P a g i n a  | 1 

 

 

   Appunti 

Anno 2011 

Farm

acologia Generale 

Lo studio su questi appunti è a proprio rischio e pericolo :P

By Ale      

P a g i n a  | 2 

   

P a g i n a  | 3 

Farmacologia Generale – Anna Siniscalchi – 2011. 

 La  farmacologia,  come dice  il nome  stesso, è  la  scienza  che  studia  la natura e  i meccanismi degli effetti  indotti da 

sostanze chimiche sui sistemi biologici. La definizione di sostanze chimiche è molto ampia, possono essere di qualsiasi 

natura (organiche e inorganiche) purchè abbiano un effetto biologico. 

“Farmaco”  deriva  dal  greco  pharmakon  e  significa  veleno.  E’  una  sostanza  in  grado  di  determinare  variazioni 

funzionali nella materia  vivente. Considerando  l’origine del  termine  la definizione data dell’ OMS  (Organizzazione 

Mondiale della Sanità) include “con beneficio di chi la riceve” =). 

| N.B.  Il linguaggio della comunità scientifica è differente dal linguaggio del popolino ignorante :P; Potenza 

ed  Efficacia  sono  due  termini  ben  distinti.  L’efficacia  si  riferisce  all’effetto massimo  che  la  sostanza  può 

determinare... La potenza, alla dose capace di determinare quell’effetto. 

La farmacologia è molto vasta, e spazia tra in diversi settori. Noi tratteremo solo la Molecolare e Cellulare, Sistemica 

e  la  Farmacoterapia…  Peccato  per  la  Farmacovigilanza  (  Controllo  dei  farmaci  dopo  la  loro  immissione  in 

commercio; per il riconoscimento di effetti favorevoli o collaterali sconosciuti… ad esempio si è scoperto dopo decine 

d’anni dal suo utilizzo che l’aspirina è anche un ottimo antiaggregante piastrinico)…. INIZIAMOOOooooOoooo :D  

La Farmacologia generale si divide  in Farmacocinetica e 

Farmacodinamica.  La  Farmacocinetica  è  lo  studio  dei 

fattori  che determinano  la  concentrazione del  farmaco 

nei  siti  d’azione.  Per  arrivarci  prima  deve  essere 

Assorbito per poi Distribuirsi… Nel sangue sono presenti 

parecchi enzimi, per questo è altamente probabile una 

sua  eventuale  biotrasformazione.  La  Farmacodinamica 

costituisce lo studio dei meccanismi d’azione dei farmaci 

e dei loro effetti sulla materia vivente. 

La prima Fase è l’ ASSORBIMENTO, che è il passaggio di 

un  farmaco  dal  sito  di  somministrazione  al  torrente 

circolatorio.  Se  vogliamo  che  sia  assorbito  dobbiamo 

assicurarci  il  suo  passaggio  attraverso  le  membrane 

biologiche. Ci sono svariati meccanismi…   

‐ Può passare per diffusione  facilitata,  in questo 

caso si tratta sempre della forma indissociata, in 

quanto  le  molecole  polari  superano  molto 

difficilmente  lo  strato  fosfolipidico.  In base  alla 

pKa del farmaco e al pH del mezzo prevarrà una 

forma o l’altra.. 

‐ Vi  può  essere  diffusione  tramite  pori  canale 

determinati  da  proteine,  che  permettono  per 

osmosi il passaggio di piccole molecole polari... 

‐ Esiste  il  trasporto mediato da  carriers,  come  la 

diffusione  facilitata  (secondo  gradiente)  o 

trasporto attivo (contro gradiente).. Prevedono l’idrolisi di ATP.. 

‐ Infine, fagocitosi o pinocitosi per proteine o altre molecole ad elevato peso molecolare.. 

 

P a g i n a  | 4 

Considerando  che  la maggior  parte  dei  farmaci  sono  acidi  o  basi  deboli,  è 

importante  sapere  il  pH  della  zona  dove  si  presume  vengano  assorbiti,  lo 

spessore  delle membrane  e  l’irrorazione. Questo  per  prevedere  così  quanto 

facilmente un farmaco sarà assorbito  in quella zona e  la cinetica. E’ essenziale 

conoscere  quindi  le  caratteristiche  chimico‐fisiche  del  farmaco: Dissociabilità 

(henderson hasselbach), coefficiente di ripartizione e Diffusibilità (Fick).  

A digiuno ad esempio lo stomaco può raggiungere un pH di 1, mentre a stomaco pieno può essere pari a 5… questo 

può essere molto  importante per stabilire quando somministrare un  farmaco a seconda delle sue caratteristiche.  Il 

duodeno quando riceve il chimo dallo stomaco ha un pH di circa 5; successivamente può raggiungere pH di 8; ecc… La 

cute è invece particolarmente acida. 

 

LEGGE DI FICK: 

Permette di ricavare il flusso molare (una velocità); ovvero la quantità di farmaco che in 

un certo periodo di tempo attraversa una membrana. Il flusso molare è direttamente 

proporzionale alla concentrazione del farmaco e all’area di applicazione. Mentre è 

inversamente proporzionale allo spessore della membrana. 

Può  essere  scritta  come  ∙

.  Considerando  che  la  concentrazione  nel  flusso  ematico  viene 

estremamente  ridotta  rispetto  alla  conc  nel  compartimento  iniziale,  la  si  può  eliminare   ∙

  .  “A”  è  la 

superficie  di  applicazione,  “D”  è  la  costante  di  permeabilità  (dipende  dal  coefficiente  di  ripartizione  –lipofilia  o 

idrofilia– e dalla presenza o meno di trasportatori); “d” è lo spessore della membrana. Il grafico qui sopra indica che 

all’aumentare del coefficiente di ripartizione (lipofilia) aumenta la permeabilità. A parità di coefficiente di ripartizione 

la permeabilità aumenta per le molecole più piccole. 

Il COEFFICIENTE DI RIPARTIZIONE è un dato empirico e si misura tramite il rapporto di concentrazione che un farmaco 

assume  in un  solvente  apolare,  e nella  stessa quantità di  acqua.  Se  >1  la molecola  è  lipofila;  se  <1  la molecola  è 

prevalentemente idrofila. 

Oltre al coefficiente di ripartizione e il pH del compartimento in cui il farmaco 

dovrà essere assorbito è molto importante conoscere la pKa … E’ il Valore di pH 

in  cui  il  farmaco  si  trova  al  50%  il  forma  ionizzata  e  al  50%  in  forma 

indissociata. L’equazione di Henderson‐Hasselbach mette in relazione pH e pKa 

In soldoni… Un acido debole, a pH basso (acido) sarà gran poco dissociato, di 

conseguenza più facilmente assorbibile  

Il  nostro  farmaco  potrà  passare  le membrane  per  diffusione  passiva, facilitata  o  tramite  trasporto Attivo  (lo avremo ripetuto 20 volte =_=”).. infine esiste anche la pinocitosi se si tratta di liquidi  o  fagocitosi  in  caso  di  solidi;  le macromolecole  vengono  inglobate  in 

invaginazioni della membrana cellulare che si chiudono  formando una  vescicola  che  verrà poi  digerita  dagli  enzimi  citoplasmatici  e  il contenuto sarà così disponibile alla cellula.  

P a g i n a  | 5 

VIE DI SOMMINISTRAZIONE  Questo argomento ci interesserà molto anche nella farmacoterapia, in quanto la forma farmaceutica di un farmaco 

può influire notevolmente circa la sua cinetica. 

Aggiungiamo il concetto di BIODISPONIBILITA’. Non è detto che tutto il farmaco somministrato vada nel sangue, in 

quanto troverà degli ostacoli; principalmente costituiti dagli epiteli dei compartimenti e dalla presenza di enzimi 

degradanti il farmaco. Spesso il farmaco infatti subisce l’effetto del primo passaggio che ha come diretta conseguenza 

la diminuzione della sua concentrazione nel sangue. Le aree + critiche sono la mucosa‐gastrointestinale, il fegato (una 

vera e propria fucina xD) e i Polmoni…     …Ora vediamo le più comuni… 

La VIA ORALE è la più comune per la somministrazione dei farmaci, ed è la più 

scelta, anche dalle case farmaceutiche. Le barriere da superare sono le mucose 

del  tratto  gastro‐intestinale.  Il  farmaco  ovviamente  subirà  tutti  i  processi 

degradanti  che  subiscono  anche  gli  alimenti.  Generalmente  un  farmaco 

somministrato per via orale avrà un effetto sistemico; tranne alcuni casi come il 

Maalox  (antiacido)..  particolari  lassativi  e  altri  farmaci  con  bassissima 

biodisponibilità :) E’ la via più comune in quanto è la più Facile, Economica (non 

richiede per la preparazione condizioni di sterilità particolari) e poco Rischiosa 

(assorbimento  lento,  e  non  ottengo  quindi  un  picco  ematico  come  per 

l’endovenosa). Come si può vedere dalla figura, tutte  le vene reflue del tratto 

gastrointestinale  sono  tributarie  della  vena  porta  che  si  fionda  dritta  nel 

Fegato.  C’è  però  la  possibilità  di  Irritazioni,  interferenze  e  inattivazioni  da 

parte del pH acido dello stomaco, e il tipico effetto del primo passaggio =/ 

Nella via sublinguale e rettale, l’effetto del primo passaggio è notevolmente 

ridotto. 

Quindi.. ripetendo… ci sono svariati fattori che influenzano l’assorbimento per 

via orale: LogP, Area e Perfusione, Velocità di svuotamento gastrico e transito intestinale (diarrea….), interazioni con 

cibo o altre sostanze, pH del compartimento, flora batterica intestinale e riflessi difensivi (vomito e diarrea). 

Per la VIA SUBLINGUALE la barriera da superare è la mucosa sublinguale; ha un’area abbastanza ridotta; ma è 

estremamente irrorata. L’assorbimento è rapido; ovviamente il farmaco deve avere le opportune caratteristiche 

chimico‐fisiche. Porta ad effetti sistemici, e l’effetto del primo passaggio è ridotto. Si sua quando non si vuole ricorrere 

alla via parenterale; ma si vuole agire rapidamente.. come ad es la nitroglicerina per l’Angina Pectoris. 

La VIA RETTALE prevede come barriera la mucosa rettale. Può avere effetto Sistemico o locale, a seconda del 

farmaco o della formulazione. Consente la somministrazione non parenterale quando la via orale non è praticabile o 

non c’è cooperazione. Il problema principale di questa via è l’assorbimento erratico, in quanto non è possibile 

stabilire in che % il farmaco subirà l’effetto del primo passaggio. Inoltre può dare irritazione e conseguenti riflessi → 

(bleah….) 

La VIA INALATORIA incontra come barriere le mucose del tratto respiratorio e l’epitelio degli alveoli. Si può ottenere 

un effetto sistemico o locale, a seconda delle caratteristiche del farmaco. L’assorbimento è appunto direzionabile 

modificando anche solo la forma farmaceutica. Come inconvenienti abbiamo i tipici riflessi difensivi come tosse, 

starnuti o broncospasmo. I farmaci possono essere sottoforma di gas, vapori di sostanze volatili o volatilizzabili (come 

il nitrito di amile che un tempo si usava rovesciando una fialetta su un fazzoletto e respirando), o fumi e aerosol; in 

quest’ultimo caso le particelle sono “visibili”. Questa via è molto comoda, specie se si vuole avere un effetto locale nel 

tratto respiratorio. Per quanto riguarda i Gas, il passaggio nel sangue dipende unicamente dalla legge di Henry che 

mette in relazione la concentrazione ematica e la concentrazione nella fase gassosa. Se si tratta invece di particelle, 

P a g i n a  | 6 

tutto dipende dalla loro dimensione. Quelle con Ø >5 μm si fermano nel naso‐faringe.. quelle con 2<Ø<5 μm 

raggiungono i bronchi, mentre quelle con dimensioni di 1 μm arrivano fino agli alveoli. 

QUELLE VISTE FINO AD ORA SONO LE VIE DETTE → NATURALI… VEDIAMO ORA LE VIE PARENTERALI 

Questo genere di vie richiede l’uso di un dispositivo per la somministrazione nel flusso ematico.. o lì vicino :P  

Nella Via INTRAMUSCOLARE e SOTTOCUTANEA la barriera da superare è l’endotelio dei capillari. L’effetto che si 

ottiene è sistemico. La velocità di assorbimento dipende dalla concentrazione del farmaco e dalla vascolarizzazione 

del tessuto in questione. Non dobbiamo dimenticare però il sistema linfatico; le molecole molto liposolubili 

preferiranno i capillari linfatici… purtroppo questa via è un po’ più lenta… Si possono avere però reazioni 

infiammatorie come Edema, granulomi e Necrosi.  

Poi abbiamo la via ENDOVENOSA che permette di saltare la fase dell’assorbimento. Permette un effetto Rapido, a 

parità di dose aumenta l’entità dell’effetto. Ci possono però essere dei rischi dovuti a Danni endoteliali, 

contaminazioni (occorre sterilità) e il rischio di riflessi cardiocircolatori come von Bezold‐Jarish… consiste in un collasso 

ben documentato per il solo atto dell’iniezione O_o” 

C’è  quindi  la  via  PERCUTANEA..  in  questo  caso 

l’unica  barriera  da  superare  è  lo  strato 

cheratinizzato.  Si  può  avere  effetto  locale  o 

sistemico  a  seconda  del  farmaco  e  della  forma 

farmaceutica.  I  principali  fattori  che  ne 

caratterizzano  l’assorbimento  sono  la 

liposolubilità,  lo  stato  della  cute,  il  carrier..  e  la 

regione  d’applicazione.  L’assorbimento  è 

maggiore  nelle  aree  ricche  di  strutture  pilo  

sebacee. 

 

Infine.. ci sono altre vie di somministrazione meno comuni… 

Via introarteriosa → per cer  an tumorali Via intraarticolare → per alcuni analgesici Via intratecale → es la puntura lombare Via Intracardiaca → probabilmente l’ul ma è stata fatta in KillBill xD Via intraperitoneale → molto usata per gli animali da laboratorio.. facile ed efficace Via Congiuntivale → Ad es colliri… in caso di infiammazioni si può avere assorbimento ed effetti anche sistemici. Via vaginale, uretrale… vescicale O_o” Via Nasale → gcc deconges onan     

P a g i n a  | 7 

La DISTRIBUZIONE consiste nel trasferimento del farmaco dal torrente circolatorio ai vari compartimenti 

dell’organismo. Questo trasferimento può essere irreversibile (rari casi) o reversibile (+ comune ). Che cosa influenza 

la distribuzione?? Ovviamente l’irrorazione del distretto, le caratteristiche chimico‐fisiche del farmaco in questione, 

il legame a proteine plasmatiche o tissutali e le barriere anatomo‐funzionali (es: barriera ematoencefalica). 

E’ importante introdurre il concetto di Volume di Distribuzione “Vd”.. o meglio… Volume APPARENTE di distribuzione; 

definito come il volume di acqua necessario per contenere la quantità di farmaco, supponendo che la sua 

concentrazione sia uguale e uniforme in tutto il corpo e pari alla conc plasmatica.  

  

Il Volume di distribuzione si esprime in Litri; Il suo calcolo è empirico, Per trovarlo si deve fare una prova sperimentale: 

Si inietta una quantità nota di farmaco (D) nell’organismo; Al “tempo zero” si preleva del sangue e si rileva la sua 

concentrazione plasmatica. Il nostro corpo è prevalentemente formato da acqua; dalla fisiologia risulta che in un 

uomo adulto di 70 Kg l’acqua plasmatica costituisce il 4‐5% del peso corporeo, l’acqua extracellulare il 13% e l’acqua 

intracellulare il 41% O_O. 

Come diavolo sono state calcolate queste percentuali??  Sono state usate delle sostanze di riferimento. Le grosse 

molecole come l’albumina, riescono a distribuirsi solo nel plasma; il mannitolo e l’inulina prevalentemente finiranno a 

livello extracellulare, mentre l’acqua deuterata finirà in tutti i distretti dell’organismo :) Un tempo al posto 

dell’albumina si usava il Blu di Evans… O_o.. ora si preferisce la 131Albumina. 

Guardiamo  la  Tabella…  Abbiamo 

somministrato una dose di 10 mg/kg (in 

totale 700 mg) di una certa sostanza a 

un paziente.. dopo un breve tempo, si è 

prelevato del sangue e si è rilevata, per 

l’albumina  ad  esempio,  una  conc 

plasmatica di 250 mg/L‐>

2.8  

→  considerando  che  l’albumina  si 

distribuisce  solo  a  livello  del  torrente 

circolatorio possiamo dire che il volume 

di  sangue  circolante  è  pari  a  2,8  L. 

Stessi  calcoli  con mannitolo,  inulina  e 

acqua deuterata.. Ora… a che cacchio ci serve tutto questo?? Beh, guardiamo il Decametonio… ha un Vd pari a 12.6 

L…  molto  simile  al  valore  del  riferimento  Mannitolo...  Si  può  quindi  pensare  che  il  decametonio  si  accumuli  

prevalentemente nel liquido extracellulare.. idem per l’antipirina… ha un Vd simile all’acqua deuterata.. si può supporre 

che  si  distribuisca  abbastanza  uniformemente  in  tutto  l’organismo…  Arriviamo  però  alla  meperidina  e  alla 

clorpromazina… risultano livelli plasmatici estremamente bassi che fanno risultare un volume di 1400 o 7000 Litri 

O_o  decisamente  troppi  da  contenere  nel  corpo  perfino  per  “Obelix”…  Perché  questo  valore  così 

abnorme? → semplicemente per il fa o che quelle molecole sono estremamente liposolubili e 

presentano un forte tropismo per il tessuto adiposo :D  

Quando il Vd è molto ampio significa che il farmaco ha una particolare 

affinità  per  qualcosa…  Quella  qui  affianco  è  l’elettroforesi  delle 

principali proteine plasmatiche. Le proteine che a noi  interessano possono essere circolanti 

nel  plasma  o  tissutali…  Agiscono  come  una  sorta  di  deposito;  il  farmaco  attivo  è  quello 

libero… questa forma è in equilibrio dinamico con la forma legata: [F] + [P]        [FP]. I farmaci 

a  carattere  acido  tendono  a  legarsi  alle  albumine,  mentre  quelli  a  carattere  basico 

preferiscono la glicoproteina α.  

N

O

O

CH3

CH3

N

S

N

Cl

CH3

CH3

P a g i n a  | 8 

Ovviamente  le  proteine  non  hanno  lo  scopo  di  legare  i  farmaci… 

Semplicemente molti farmaci hanno strutture simili a ligandi endogeni. →→ 

Il  farmaco  non  fa  altro  che  sfruttare  i  sistemi  biologici  dell’organismo. 

Prendiamo l’Albumina che è la frazione più rappresentata; ha un elevato PM 

(65000 Da)e un Punto isoelettrico di 4.9… quindi ha una carica negativa a pH 

plasmatico (7.4). Sull’albumina si possono riconoscere vari siti di legame… Il 

sito  della  Warfarina  (ligando  endogeno→bilirubina),  il  sito  degli  indoli‐

benzodiazepine  (ligando  endogeno→  Tirosina)    e  il  sito  della  Digitossina 

(L.E.→  acidi  biliari).  Teoricamente  dovremmo  chiamarli  con  il  nome  dei 

ligandi endogeni… ma ormai è di uso comune il nome dei farmaci .. bah.. 

Per i farmaci poco solubili, il legame alle proteine plasmatiche è estremamente utile, in quanto vede un aumento della 

solubilità  e  un  aumento  della  durata  d’azione.  Ad  esempio…  la  digitossina  lega  molto  fortemente  le  proteine 

plasmatiche eha un  t/2 di 7 giorni… al contrario  la k‐strofantina ha un emività di 12 ore… Questo aspetto è molto 

comodo anche per una terapia… uso la k‐strofantina se devo agire rapidamente… successivamente la digitossina per il 

mantenimento :D 

Un elemento interessante però è lo SPIAZZAMENTO; generalmente si verifica in associazione terapia cronica + nuovo 

farmaco per evento acuto… es pratico: Un nonnetto prende degli anticoagulanti… gli viene un mal di testa.. e decide di 

prendersi  una  bella  aspirina…  →→…Disastro  xD  Prendiamo  il  Warfarin…  solo  il  10%  è  libero  nel  plasma…  se 

aggiungiamo  l’aspirina..  questa  andrà  a  legarsi  all’albumina,  spiazzando  il  warfarin  e  aumentando  la  sua 

concentrazione  nel  torrente  circolatorio… Ora…  se  il  farmaco  ha  un’ampia  finestra  terapeutica→No  problem…  Se 

invece la finestra terapeutica è molto ridotta la cosa diventa particolarmente rischiosa. 

Ci sono poi altri componenti tissutali con elevata affinità per alcuni  farmaci… come  il glutatione per  i cortisonici..  il 

DNA per alcuni antitumorali, la cheratina per la griseofulvina… ecc… :D 

Un  altro  fattore  che  può  portare  a  disomogeneità  è  l’IRRORAZIONE…  generalmente  però  questo  fattore  è  solo 

temporaneo… coinvolge la portata cardiaca, il flusso sanguigno nel distretto, il raggio di pertinenza dei capillari e la 

loro  permeabilità.  La  tabella mostra  il  tempo  in  secondi  per  raggiungere  l’equilibrio  emato/tissutale.  A  parità  di 

coefficiente  di  diffusione  è  più  veloce, 

minore  è  il  raggio  di  pertinenza…  Tenendo 

però  costante  il  raggio  di  pertinenza 

l’equilibrio  si  raggiunge più velocemente  se 

il LogP del farmaco tende verso la lipofilia  

Infine  c’è  il  fenomeno  della 

RIDISTRIBUZIONE. Es del Pentothal nel cane… Come si può vedere dalla figura dopo quasi 5 

minuti dalla  somministrazione e.v.  si ha una netta  riduzione della  conc 

nel plasma e un netto aumento della conc nel cervello, fegato e reni… a 

questo  punto  il  cane  dorme..  Dopo  60 minuti  il  farmaco  permane  abb 

concentrato  in  fegato  e  reni,  perché  sono  organi molto  irrorati,  diminuisce  nel 

cervello, e si sarà prevalentemente distribuito nel tessuto adiposo. I farmaci 

con distribuzione omogenea sono gran pochi; sono caratterizzati da un 

debole  legame  alle  Prot  Plasm  e 

tissutali;  basso  PM  e  adeguate 

caratteristiche di LogP. 

 

P a g i n a  | 9 

I farmaci con distribuzione disomogenea sono caratterizzati da buona dissociabilità, alta idrosolubilità e elevato PM 

oppure alta lipofilia… legame a prot plasm o tissut, l’incapacità di superare determinate barriere  

   

BARRIERE  

La  Barriera  Ematoencefalica  (BEE)  è  l’insieme  di  strutture  e 

meccanismi che si oppongono al libero passaggio delle sostanze dal 

sangue al cervello. Non esiste una vera e propria barriera o filtro… 

è  la  costituzione  stessa  delle  cellule  endoteliali  dei  capillari  del 

cervello..  caratterizzate  da  giunzioni  strette  (tight  junction). 

L’endotelio  è  ulteriormente  protetto  dalle  cellule  gliali.  Ci  sono 

però  alcune  aree  del  cervello  prive  di  barriera  ematoencefalica, 

come  l’epifisi,  l’eminenza mediana,  il CTZ  (Chemoreceptor Trigger 

Zone) ecc… Aree che controllano alcune risposte difensive.. come il 

vomito.  Solo  quindi  opportune  molecole  sono  in  grado  di 

attraversare la BEE.. quelle dotate di trasportatori… quelle piccole e 

polari  tramite  opportuni  pori  canale,  o molecole  particolarmente 

lipofile  .  Es…  il  tiopentale    è  un  farmaco  relativamente  poco 

biodisponibile,  in  quanto  si  lega  per  il  75%  alle  proteine 

plasmatiche..  in  compenso  è  estremamente  lipofilo,  e  attraversa 

facilmente  la  BEE…  Il  barbital  invece  è molto  biodisponibile..  in 

compenso ha caratteristiche chimico fisiche che pregiudicano il suo 

passaggio attraverso la barriera :) 

Molecole  particolarmente  lipofile,  ma  con  forte  legame  alle 

proteine  plasmatiche  difficilmente  superano  la  BEE  →  es: 

Loperamide. 

Ci sono poi dei fattori che modificano la BEE; prima di tutto l’età.. nel neonato per esempio è incompleta; per questo molti 

bambini soffrono di  ittero, che se controllato non causa alcun problema. Se  la bilirubina penetra e si accumula nei nuclei 

della base può dare neurotossicità. Per questo motivo è +  rischioso  somministrare medicinali ai bambini…  c’è un  rischio 

maggiore che possano superare la BEE. 

Infine ci sono condizioni patologiche che rendono la Bee + permeabile e generalmente coinvolgono degli stati infiammatori 

che  aumentano  appunto  afflusso  e  permeabilità  dei  vasi…  come  traumi,  tumori  e meningiti..  questo  non  sempre  è  da 

considerarsi dannoso… in quanto se alcuni antibiotici penetrano la bee in caso di necessità è solo per questa ragione :D 

 

La Placenta non è una vera e propria Barriera; è un annesso embrionario deputato alla 

nutrizione ed ossigenazione del feto e all’eliminazione dei suoi prodotti di catabolismo. 

C’è  bisogno  di  questo  organo  per  tenere  separato  il  feto  dalla madre..  in  compenso 

permette degli scambi tra sangue materno e fetale senza che questi entrino in contatto. 

Possono passare sostanze per diffusione passiva, trasporto attivo o facilitato.. e per  le 

molecole molto grosse  interviene  la pinocitosi  (es: per  le  immunoglobuline).  Il sangue 

proveniente dal feto per mezzo delle arteriole ombelicali scorre nei villi e ritorna al feto 

tramite la vena ombelicale. Il sangue materno entra nello spazio intervilloso attraverso 

le arterie spiraliformi e ritorna  in circolo attraverso numerose vene.  Il sangue  fetale e 

materno NON si mescolano. 

P a g i n a  | 10 

I  fattori che  influenzano  il passaggio transplacentare sono  la  liposolubilità… e  la  ionizzazione..  in quanto  il pH del plasma 

fetale è  leggermente più acido di quello materno.  Importante è anche  il PM delle sostanze.. e  la possibilità di  legame a 

proteine plasmatiche.  Infine  vi è anche  il  fumo..  che a  causa della nicotina provoca un  certo grado di  vasocostrizione e 

riduce  il  flusso  sanguigno  utero‐placentare.  Con  l’invecchiamento  la  permeabilità  della  placenta,  tenderà  ad  aumentare; 

questo è dovuto a una riduzione dello spessore e a un aumento della superficie di scambio. 

  

BIOTRASFORMAZIONI  

Bene bene.. ora ci occuperemo di questo argomento molto “paccoso”… A volte quando si parla di biotrasformazione, 

si tende a menzionare sempre il metabolismo.. o la detossificazione dei farmaci O_o.. termini sostanzialmente 

ERRATI… ma se li useremo è solo per semplicità xD Per biotrasformazioni intendiamo la rimozione di xeno biotici 

tramite l’utilizzo di meccanismi chimici. Per xenobiotico si intende una generica sostanza esterna all’organismo.. che 

verrà riconosciuta come una generica sostanza esterna e verrà attaccata da opportuni enzimi :) 

Per l’organismo lo scopo delle biotrasformazioni è mantenere una composizione fisiologica del mezzo intra‐ ed 

extracellulare; per farlo tende a rendere le molecole + polari.. quindi più idrosolubili e più facilmente eliminabili. 

Perché è importante studiare le Biotrasformazioni? 

Beh, ovviamente per stabilire un’adeguata posologia; per sapere se un farmaco subisce .. e in che percentuale l’effetto 

del primo passaggio; quanto è biodisponibile e per quanto tempo? Ci serve inoltre per identificare la formazione di 

metaboliti attivi, inattivi.. o peggio.. tossici =( .. o per prevedere interferenze con altri farmaci che usano le stesse vie 

biochimiche di trasformazione. 

Le  biotrasformazioni  si  dividono  in  2 

fasi:  Reazioni  di  Fase  I  e  Reazioni  di 

Fase  II.  Il  nome  non  implica  che  si 

verifichino  in quest’ordine e nemmeno 

che avvengano entrambe…  

Le  reazioni  di  Fase  I  Prevedono 

l’esposizione  o  l’aggiunta  di  gruppi 

funzionali polari. 

 Quelle di Fase II permettono il legame con un substrato biologico che deve essere stato preventivamente ATTIVATO 

con dispendio di Energia. Un farmaco può avere variati destini…  

‐ può essere escreto così com’è.. es: etere etilico… 

‐ Una sostanza di per se inattiva (definita profarmaco) viene attivata dai nostri sistemi enzimatici 

‐ Un farmaco attivo è biotrasformato in un altro metabolita attivo.. es: codeina → morfina :DD 

‐ Un farmaco Attivo è trasformato in un metabolita Tossico… E’ il caso della tachipirina.. farmaco 

estremamente diffuso e sicuro.. la dose prodotta di metabolita tossico è generalmente molto bassa.. a meno 

che i sistemi di “detossificazione” usuali non siano saturati.. e di conseguenza questa via sarà favorita… 

‐ Poi c’è il caso “Più Logico”… un farmaco è Attivo…  viene inattivato e poi escreto… 

‐ E per finire, in linea generale, un farmaco può subire molteplici trasformazioni (fase 1 + 2) 

REAZIONI DI FASE I:     (in breve….) 

Portano alla liberazione o all’inserimento di un gruppo polare.. Possono essere quindi delle Ossidazioni ad alcoli, 

introduzione di gruppi ossidrilici o carbossilici, riduzione di punti disolfuro (S—S) a (S—H H—S).. poi ci sono le 

innumerevoli reazioni di idrolisi e meccanismi di delachilazione :D 

P a g i n a  | 11 

REAZIONI DI FASE II: 

Come abbiamo già detto, prevedono la coniugazione con ligandi endogeni attivati con dispendio di energia… Es: Acido 

glucuronico, acido solforico o Acetico… Metionina, cisteina o Glicina… o il “famoso” Glutatione :P 

MA DOVE AVVENGONO TUTTE QUESTE REAZIONI??? 

→ in base alla sede abbiamo un metabolismo PRE‐SISTEMICO e uno SISTEMICO. 

Il metabolismo Pre‐Sistemico avviene prima dell’assorbimento.. come le reazioni di idrolisi a livello dello stomaco.. 

causate dal pH molto Acido di questo… 

Il Metabolismo Sistemico avviene a livello del plasma o nei tessuti ad opera di enzimi e può essere: 

‐ Extracellulare: nel caso gli enzimi fossero plasmatici (come esterasi e peptidasi) o 

‐ Intracellulare: ad opera di enzimi microsmiali ed extramicrosomiali. 

I principali organi deputati al metabolismo dei farmaci sono Fegato, Polmoni, e reni… ci sarebbe da dire che anche la 

flora batterica intestinale  molto importante; in quanto ha una capacità metabolica circa pari a quella del fegato… 

L’unico problema è dovuto al fatto che è costituita da oltre 400 specie batteriche differenti.. ulteriormente selezionate 

in base alla nostra dieta.. a causa di questa grande variabilità è pressoché impossibile stabilire quali saranno, e in che 

concentrazione, i prodotti del metabolismo =/ 

Sistema Microsomiale Epatico:  

Comprende una  famiglia di enzimi  che  fanno parte 

delle  reazioni  di  Fase  I   le  monoossigenasi  del 

Citocromo P450, abbreviato  come  “CYP” o  “P450”. 

Un  citocromo  è  un’emoproteina  (che  contiene  il 

gruppo  ‐EME).  Il  suo  compito principale è quello di 

introdurre  dell’ossigeno  nel  farmaco  per  renderlo 

più polare. Il nome deriva da una Lunghezza d’onda 

rilevata quando il citocromo è legato a una molecola 

di Monossido  di  carbonio  →  Si  osserva  un  picco  a 

450 nm. Non esiste un solo citocromo, ma esistono 

una  lunga  serie  di  isoenzimi  (con  nomi  assurdi)… 

Cmq….Queste  monoossigenasi  non  lavorano  da 

sole..  hanno  bisogno  del  contributo  del  NADPH 

(riducente) e della NADPH‐reduttasi (che permette di ripristinarlo)  . Questa serie di enzimi si trovano sulla membrana del 

reticolo endoplasmatico degli epatociti  (e non solo)..  l’emoproteina si  trova vicina alla NADPH‐reduttasi… vediamo  il ciclo 

passaggio per passaggio…. → → → 

La molecola RIDOTTA di partenza (RH) si lega al Cyt P450 e il ferro si trova in forma ossidata 3+. La molecola RH‐CytP450 nel 

secondo passaggio acquisisce un elettrone che gli viene fornito dal contatto con la flavoproteina, la quale passa dalla forma 

ridotta alla forma ossidata (NADPH diventa NADP+). A questo punto, il ferro all'interno del gruppo ‐EME non è più in forma 

3+ ma è  in  forma 2+. Nel  terzo passaggio  c'è  l'interazione  con  l'ossigeno molecolare e  con un altro elettrone,  che viene 

fornito da un'altra reduttasi; si formerà un complesso altamente instabile con presenza di ossigeno all'interno della molecola 

del farmaco. A questo punto si ha una forma chimica instabile ricca di energia che ha bisogno di scindersi per passare a delle 

forme energicamente più stabili. Nel penultimo passaggio la molecola instabile si degrada e si origina il Cyt P450 con il ferro 

3+,  viene  liberata  una molecola  d'acqua.  Infine  viene  liberata  la  nostra molecola  di  partenza  con  attaccato  un  gruppo 

ossidrile (RH‐OH), quindi molto più polare. Perché avvenga la reazione di ossidazione in questo ciclo deve esservi una stretta 

collaborazione tra citocromo P450 e NADPH‐reduttasi. 

P a g i n a  | 12 

I  sistemi  microsomiali  possono  essere  ipoattivati  od  iperattivati;  nel  caso  di  iperattività il  fegato  aumenta  di  peso, 

portando ad una proliferazione del reticolo endoplasmatico, e a un aumento della trascrizione e traduzione proteica. Nel 

caso di repressione dell'attività enzimatica abbiamo una riduzione dell'efficacia di metabolizzazione del farmaco, viceversa 

succede con l'induzione. 

La  repressione  enzimatica  è meno  frequente,  anche  se  alcuni  farmaci  possono  inibire  l'attività  enzimatica  del  sistema 

microsomiale  epatico.  L'inibizione  produce  un  rallentamento  del metabolismo,  con  un  conseguente  aumento  dei  livelli 

plasmatici del farmaco originario ed  infine un aumento dell'incidenza di tossicità. Si è notato che  l'attività repressiva è un 

processo che è tutto l'inverso dell'induzione enzimatica e può produrre persino degli effetti tossici (prevalentemente effetti 

epatotossici). Gli effetti sono tossici perché il farmaco non viene metabolizzato ed allontanato velocemente dall'organismo, 

di conseguenza rimane per lungo tempo in circolazione. 

Tutto questo possiamo dimostrarlo con un semplice esperimento fatto su dei topolini da laboratorio: 

Abbiamo 2 linee di topolini… una linea è trattata con Fenobarbital, un’altra (di controllo) è trattata con soluzione fisiologica 

(devono  essere  messi  nelle  stesse  condizioni  di  stress).  Questo  trattamento  dura  per  una  settimana…  Il  fenobarbital 

sostanzialmente fa Dormire :) 

 

 

 

Il giorno seguente alla settimana di trattamento vengono somministrati a TUTTI i topolini 125 mg/kg di Esobarbital… Come 

conseguenza?  I  topolini  di  controllo  dormiranno  più  a  lungo..  questo  perché  quelli  sottoposti  a  fenobarbital  avevano 

incrementato la loro capacità di metabolismo ad opera dei citocromi epatici :) 

Alcuni farmaci INDUTTORI sono… quelli in tabellaaaa →→ 

Alcuni INIBITORI sono invece: Morfina, CIMETIDINA e degli Estrogeni. 

Dunque… riassumendo, Quali sono i fattori che influenzano le 

biotrasformazioni? 

Innanzitutto la variabilità genetica, come abbiamo visto c’è una 

grandissima gamma di isoforme del citocromo P450. L’Età è un 

altro dei punti fermi; il neonato come al solito è ancora 

“incompleto” e quindi ha minore capacità di biotrasformazione… 

Lo stesso vale per gli anziani che possono magari avere 

insufficienza renale o epatica… Gli ormoni sessuali possono avere delle interferenze sull’attività dei Citocromi e quindi 

modulare il metabolismo dei farmaci.. le differenze riguardanti il genere sessuale sono risultate evidenti negli animali 

da laboratorio.. un po’ meno negli esseri umani… In gravidanza… la donna è soggetta a “tempeste ormonali” :P Anche 

la Dieta può influire, ad esempio in caso di carenze alimentari e vitaminiche che provocano un abbassamento 

dell’attività dei citocromi… Oppure dal tipo di dieta.. ad esempio l’assunzone di indoli (tramite cavoli, broccoli ecc) o .. 

peggio… IPA (idrocarburi policiclici aromatici) che provocano un’oversaturazione dei citocromi…  in seguito alla 

biotrasformazione tramite il citocromo si ha la produzione controllata di specie radicaliche… in caso di eccesso di IPA o 

di sostanze indoliche, per un lungo tempo, si può avere un eccesso di specie radicaliche che, se non contenute, 

possono potenzialmente portare a cancerogenesi. Poi naturalmente ci sono gli stati patologici come infezioni, 

neoplasie o cirrosi epatica↘. Contribuiscono anche Fumo e altri inquinanti ambientali e i Farmaci. 

 

 

…Passiamo ora all’ultimo quadro della farmacocinetica.. l’eliminazione… 

P a g i n a  | 13 

  

ELIMINAZIONE ‐ RIASSORBIMENTO  

Il nostro farmaco è ora idrosolubile…e si trova prevalentemente nel torrente circolatorio… 

Occorre eliminarlo..Tramite i normali sistemi fisiologici (nessuna ulteriore trasformazione 

chimica). Le principali vie di Eliminazione sono quella RENALE tramite le urine, quella 

GASTROINTESTINALE ed EPATICA tramite le Feci e Sali biliari. Anche la via POLMONARE 

può essere un sistema di eliminazione di xenobiotici; abbiamo visto l’etere etilico (che 

viene espulso tale e quale a come è entrato).. ma possono usare questa via anche prodotti del metabolismo degli 

xenobiotici.. Es: Aglio e Cipolla :DD Vi sono poi la via CUTANEA, tramite Sudore e Sebo.. la via MAMMARIA tramite il 

latte; oppure ALTRE vie come la Saliva e le Lacrime… queste ultime non sono molto importanti dal punto di vista 

farmacocinetico.. ma lo sono particolarmente per quanto riguarda la medicina Legale. 

VIA RENALE: 

Il Nefrone è l’elemento costitutivo e funzionale del Rene… (ma va..??) ..come 

è  fatto? È una struttura microscopica costituita dal corpuscolo e dal tubulo 

renale. Il corpuscolo renale è a sua volta costituito da una parte vascolare (il 

glomerulo)  e  una  parte  epiteliale  (la  capsula  di  Bowman);  Il  glomerulo  è 

costituito da un ciuffo di capillari definito rete mirabilis, proveniente da una 

arteriola afferente che confluiscono  in una arteriola efferente più piccola.  Il 

tubulo renale fa seguito al glomerulo e si può dividere  in 3 porzioni: Tubulo 

contorto Prossimale, l’Ansa di Henle e il Tubulo contorto Distale. Il complesso 

di arteriole circondano questa struttura  

Attraverso il rene passano circa 650 mL/min di plasma… il volume del filtrato 

glomerulare è di 125 mL/min → circa 180 L al giorno… Risulta evidente che è 

impossibile che tutto il filtrato vada a costituire le urine xD Il 95% viene infatti 

riassorbito. 

La  velocità  di  eliminazione  urinaria  dipende  dalla  filtrazione  glomerulare,  dal  riassorbimento  e  dalla  secrezione 

tubulare. 

Prendiamo l’immagine qui a fianco; sopra abbiamo 

il  flusso  sanguigno;  sotto  abbiamo  il  Filtrato.  A 

livello del glomerulo passano circa 1,2 L di sangue 

al minuto.. Si ha così  il passaggio di acqua e soluti 

nel  Filtrato…  Molecole  ad  elevatissimo  peso 

molecolare  come  le  proteine  plasmatiche,  di 

norma,  non  vengono  filtrate…  Proseguendo  nel 

tubulo  prossimale  abbiamo  in  contemporanea  la 

fase  di  secrezione  e  riassorbimento  attivo.  In 

questa porzione vengono  riassorbiti circa  l’80% di 

acqua  e  soluti..  Proseguendo  nel  tubulo  distale 

abbiamo il riassorbimento passivo del restante 10‐

20%. 

La Filtrazione Glomerulare: dipende dalla 

permeabilità della capsula glomerulare e dalla 

pressione sanguigna. Le sostanze con PM elevato 

(>60k) non vengono filtrate… sono quindi la 

P a g i n a  | 14 

stragrande maggioranza delle proteine plasmatiche e tutte le sostanze legate ad esse  Ne consegue che i farmaci che 

presentano un forte legame a queste hanno un’eliminazione più lenta e una prolungata durata dell’effetto (Es: 

Loperamide → E cago o… Addiooooo xP) 

Il Riassorbimento: segue le leggi che regolano il trasporto dei farmaci attraverso le membrane; quindi si può avere 

secondo gradiente di concentrazione per diffusione passiva o trasporto facilitato; occorre prendere in considerazione 

il pH del compartimento e la pKa della molecola… ma non basta.. è importante anche il LogP (coefficiente di 

ripartizione Olio‐Acqua) ovvero la liposolubilità della forma in dissociata e il trasporto Attivo… quest’ultimo non è di 

grande interesse perché riguarda prevalentemente molecole come il glucosio… 

Facciamo un esempio pratico… questo qui affianco è un grafico dell’escrezione di 

metamfetamina  in  regime di pH  controllato.  La metamfetamina è una  sostanza 

leggermente basica, di conseguenza si troverà nella sua  forma DISSOCIATA a pH 

Acidi… Al pH dell’urina  (neutro‐acido) viene escreta molto  lentamente. Nel caso 

fosse necessaria una rapida escrezione basta abbassare  il pH del sangue tramite 

Cloruro d’ammonio… Per basificare le urine invece si può usare il bicarbonato :D 

La  Secrezione:  avviene nel  tubulo prossimale  ad opera di  sistemi  di  trasporto.. 

questi sistemi sono dei carrier abbastanza aspecifici.. ne esistono almeno di due 

tipi:  Degli  ACIDI  e  delle  BASI  xD  Questo  sistema  di  trasporto  è  saturabile…  di 

conseguenza  vi  può  essere  competizione  tra  farmaci  e  altre  molecole  che 

condividono  lo  stesso  carrier.  Ad  ogni  modo,  questa  competizione  è/è  stata 

sfruttata in terapia… Ad esempio anni e anni or sono con le Penicilline, che all’epoca erano particolarmente prezione e 

non andavano sprecate… Un problema della penicillina originaria era  la sua rapida escrezione.. di conseguenza, per 

aumentare  la  sua  permanenza  nel  torrente  circolatrio  venne  associata  al  Probenecid  che  compete  per  lo  stesso 

trasportatore :) 

  

CLEARANCE  

Ogni volta che si è introdotto un argomento di farmacocinetica, si sono date anche delle unità di misura.. Bene.. 

l’Unità di misura del processo di Eliminazione è la Clearance..→ Il volume di plasma depurato dal farmaco nell’unità 

di tempo. Può essere espressa come:  ∙ /  .. dove “U” è la concentrazione Urinaria del Farmaco; “V” 

è il volume di urina escreta al minuto e “P” è la concentrazione plasmatica del Farmaco. 

Come si è fatto a calcolare la velocità di filtrazione glomerulare, del riassorbimento e della secrezione?  Come 

abbiamo già visto per il volume di distribuzione… Sono state usate delle sostanze di riferimento (..Più di un centinaio di anni 

fa… ora si usano metodi più efficienti :P).  

Prendiamo l’ INULINA (quella che ci permetteva di calcolare il volume extracellulare insieme al mannitolo)… ha delle 

caratteristiche che le permettono di essere completamente eliminata senza subire il fenomeno del riassorbimento 

(dato il suo PM) e nemmeno quello della Secrezione. Valutando la sua Clearance si può stabilire quindi il la velocità di 

filtrazione glomerulare  130 mL/min 

Come sostanza di riferimento per il riassorbimento usiamo il GLUCOSIO.. abbastanza prezioso per il nostro corpo, di 

conseguenza, in condizioni fisiologiche normali.. NON viene eliminato nelle urine.. la sua Cl quindi sarà uguale a 0 

mL/min. 

Per la Secrezione usiamo il PAI acido‐paraammino‐ippurico che sfrutta un trasportatore… si è così calcolata una Cl di 

650 mL/min. 

 

P a g i n a  | 15 

A questo punto possiamo sapere a quali meccanismi di eliminazione una sostanza va incontro … Si fa sempre 

riferimento allo standard INULINA. Se facciamo un rapporto tra la Cl del nostro farmaco e la Cl dell’Inulina.. 

 otteniamo un certo valore “R”… se  

‐ R = 1, significa che la Cl del farmaco è uguale alla Cl dell’inulina.. quindi il farmaco viene totalmente escreto, 

senza riassorbimento o secrezione. 

‐ R  <  1,  significa  che  la  Cl  del  farmaco  è  inferiore  a  quella  dell’Inulina…  quindi  vi  è  un  riassorbimento  nel 

torrente circolatorio. 

‐ R > 1, vuole dire che la Cl della sostanza è Superiore a quella dello standard di riferimento… quindi oltre alla 

filtrazione glomerulare, vi è la secrezione :D 

Easy né?? … bene.. tutto questo lo possiamo mettere su grafico → → 

Semplicemente rappresenta il variare della velocità di eliminazione 

all’aumentare della concentrazione plasmatica.. in determinate condizioni.. 

A) Nel caso il farmaco fosse Filtrato e Secreto 

B) Se il farmaco venisse solo Filtrato..e… 

C) Se il farmaco subisse Filtrazione e Riassorbimento. 

Tendenzialmente quando si parla di eliminazione, si intende sempre quella 

Renale… ma ovviamente ci sono altre vie.. più o meno importanti…. Forse più interessanti :P 

L’escrezione SALIVARE è importante dal punto di vista medico legale.. in quanto all’interno della saliva possono finire 

molte sostanze d’abuso come la morfina e l’amfetamina (e un tampone ficcato in bocca è certamente più comodo di 

un prelievo di sangue da qualche infermiera incapace U_u) 

Esiste anche l’ ESCREZIONE GASTRICA… dove prevalentemente finiscono in piccola quantità le sostanze che a quelle 

concentrazioni di pH sono DISSOCIATE.. quindi le basi deboli  

Nei Succhi INNTESTINALI possono essere eliminati altri farmaci.. come la Fenitoina. 

Bene… indipendentemente dalla via di somministrazione; presto o tardi TUTTI i farmaci sono destinati a passare dal 

Fegato.. dove saranno processati  Alcuni, verranno trasportati all’intestino tramite la BILE. Ed eccoci all’ ESCREZIONE 

BILIARE, che insieme a quella renale è tra le più importanti. Quanta bile si produce?  da 0,5 a 1 L al Giorno.. tramite i 

soliti meccanismi che valgono per le urine: Ultrafiltrazione.. Secrezione… Eeeeee???... Riassorbimento…  

E’ composta prevalentemente da H2O, poi vi sono ioni, glucosio, proteine e lipidi nella stessa concentrazione di quella 

plasmatica… e composti organici con PM > 400 con una concentrazione superiore a quella plasmatica. 

Anche di questa via esiste una Clearance Epatica.. La Cl totale di un  farmaco è data 

dalla somma delle Cl di tutti i processi di eliminazione in cui il farmaco è coinvolto. 

Sono escreti attraverso questa via moltissimi  farmaci..  come anioni organici  in 

seguito a glucuronazione; cationi organici come  la destro‐curarina; e sostanze 

non ionizzate, come i digitalici che hanno lo scheletro carbonioso di base uguale 

a quello dei Sali biliari → Ciclopentano‐peridro‐fenantrene… 

 

Sempre a proposito dell’escrezione biliare, esiste un meccanismo abbastanza 

interessante… il Circolo Entero‐Epatico. 

P a g i n a  | 16 

 Il  farmaco,  assunto  per  via  orale  o  tramite  altre  vie, 

arriva al fegato.. viene metabolizzato (glucuronazione) e 

tramite  dei  trasportatori  viene  escreto  con  la  bile..  fa 

una  tappa  nella  cistifellea..e  finisce  nell’intestino…  A 

questo  punto  trova  una  vasta  flora  batterica…  alcune 

specie  producono  degli  enzimi  chiamati  β‐

glucuronidasi…  il  farmaco  subisce  quindi  un’ulteriore 

processamento  e  viene  idrolizzato.  Ritorna  quindi 

biodisponibile, e una parte sarà riassorbita nel torrente 

circolatorio, aumentando così la latenza dell’effetto del 

farmaco :D Questo meccanismo si applica ad esempio per i glucosidi antrachinonici. 

Infine,  parliamo  dell’Eliminazione  con  il  LATTE.  Non  ha  particolare  importanza  quantitativa…  ma  può  essere 

interessante…  prima  di  tutto  cos’è  il  Latte?  È  un’emulsione  di  lipidi  in  una  soluzione  acquosa  di  proteine..  Di 

conseguenza può contenere quasi ogni genere di composto… quelli polari.. quelli liposolubili.. e quelli con particolare 

legame per determinate proteine.. 

Quantitativamente il farmaco che va a finire nel latte è decisamente poco.. ma può avere degli effetti sul lattante, che 

ha  sistema  renale  e metabolismo  immaturi… Nel  latte  possono  finire Antibiotici, Ormoni  Steroidei... Neurotropi.. 

(lamamma agitata prende un calmante.. e il bimbo dorme come un angioletto xD)… possono passare anche sostanze 

balsamiche contenute ad esempio in caramelle… (e a quel punto si vede il povero bambino schifato per il sapore che il 

latte ha assunto)… Alcuni Lassativi…  (e  si purga anche  il bambino…) … e  infine Alcol e Nicotina…  (povero.. xD non 

ancora in grado di intendere e di volere e già è alcolista e fumatore). 

Non dimentichiamoci che  il  latte è un alimento.. quasi  tutti noi assumiamo  latte e derivati.. …Eee….. se  la mucca è 

stata  trattata?  Con  ormoni?  In  america  fino  a  poco  tempo  fa  era  normale..  poco  importava  che  contenessero 

estrogeni femminilizzanti xD Un bel problema è  legato agli antibiotici..  in quanto sono presenti  in tracce; e possono 

indurre  il  fenomeno della  resistenza, selezionando  i patogeni  resistenti all’antibiotico. Non sono quindi più di  tanto 

pericolosi per la salute dell’individuo… lo sono per la salute pubblica. 

  

FARMACOCINETICA 

 

La  farmacocinetica è una valutazione  con modelli matematici degli eventi 

che concorrono a determinare  le curve della concentrazione ematica di un 

farmaco rispetto al tempo. Abbiamo principalmente 3 parametri farmacocinetici 

di  interesse:  AUC  →  è  l’area  sottesa  alla  curva;  Cmax  →  Picco  di 

concentrazione massima;  Tmax  →  tempo  necessario  per  arrivare  alla 

Cmax .. Questi 3 parametri sono diversi da farmaco a farmaco.. 

e  dipendono  dalla  velocità  di  Assorbimento, 

Distribuzione  ed  Eliminazione.  Possiamo  così 

fare  delle  relazioni  tra  dose  somministrata,  concentrazione 

plasmatica e  intensità edurata dell’effetto  :) Tutto questo allo  scopo di  saper predire,  controllare o,  in particolare, 

aggiustare la posologia in base al paziente. Altri importanti parametri farmacocinetici sono:  

‐  L’EMIVITA (T/2).. che può essere definito Biologicamente come la metà del tempo in cui il nostro farmaco si 

trova  nell’organismo…  o,  per  la  Farmacodinamica  è  il  tempo  richiesto  affinche  la metà  della  quantità  di 

farmaco nel torrente circolatorio sia eliminata.. (O_o) 

‐ Il Volume di Distribuzione (Vd) 

‐ Clearance Totale (Cl) 

P a g i n a  | 17 

Rispetto al grafico precedente  l’unica differenza è che  in ordinata non c’è più  la concentrazione 

plasmatica… ma  l’Intensità..  Avremo  sempre  un  picco max  di  effetto..  e  ci  vorrà  sempre  del 

tempo  per  raggiungerlo.  Notiamo  l’aggiunta  di  un  ulteriore  parametro;  il  livello minimo  di 

risposta misurabile.  Il  tempo  impiegato affinche si al  livello Minimo misurabile di  risposta è 

definito  Latenza  (T1‐T0)  ..  da  questo  punto  fino  ad  arrivare  nuovamente  al  minimo  di 

risposta si definisce come  la Durata  (T3‐T1)…  In generale  l’andamento 

temporale  dell’effetto  corrisponde  a  quello  dei  livelli  ematici  del 

farmaco… PERO’…. Ci sono sempre eccezioni alla regola :P 

Riprendiamo  ad  esempio  il  Fenobarbital…  e  facciamo  una 

somministrazione  nel  nostro  animale  da  laboratorio  via  endovena…  (quindi 

partiamo subito da una Cmax).. però l’animale non dorme immediatamente.. passa un 

po’ di tempo… Esattamente quello necessario affinchè  il farmaco raggiunga una 

determinata concentrazione nel cervello… 

Abbiamo quindi che  l’aumentare dell’effetto NON dipende dalla concentrazione 

plasmatica…  ma  dalla  concentrazione  che  raggiunge  in  un  determinato 

compartimento… 

Questo si verifica Sempre per farmaci soggetti a RIDISTRIBUZIONE. (pag 8) 

...Dato  che  la  farmacocinetica  si  basa  su  modelli  matematici…  parliamo  di 

“matematica” :P Definiamo quindi delle equazioni cinetiche, che possono essere 

utilizzate  sia  per  l’assorbimento  che  per  l’eliminazione.  L’equazione  generale 

della velocità è:  ∙  . La x è “0” per le cinetiche di ordine Zero; significa quindi che la velocità NON dipende 

dalla concentrazione del farmaco → ad esempio quando un farmaco può penetrare le membrane solo utilizzando dei 

trasportatori che sono saturabili… di conseguenza la velocità dipende solo dall’efficienza del trasportatore  

La x vale “1” per le cinetiche di Primo Ordine. La velocità in questo caso dipende dalla concentrazione del farmaco. Si 

applica quindi tutte le volte che il farmaco penetra per diffusione passiva… 

Vale “2” nelle cinetiche di Secondo Ordine… dipende dal quadrato della concentrazione e si verifica per intervento di 

sistemi addizionali o per la saturazione dei sistemi di recupero. 

Il grafico qui affianco rappresenta una cinetica di primo Ordine… “A” è su scala 

aritmetica. Raffigura  l’andamento della  concentrazione  rispetto al  tempo; 

come si vede è il grafico di un’iperbole, tendente a zero. Nelle cinetiche di 

primo ordine  la velocità dipende dalla concentrazione.. quindi diminuirà 

al  diminuire  di  questa.  Se  poniamo  le  concentrazioni  su  scala 

semilogaritmica  otteniamo  una  retta→”B”…  (molto  più  comoda  per 

fare  tutte  le varie elaborazioni). Detto questo.. come si può notare 

dal grafico  il tempo di dimezzamento rimane COSTANTE, che sia 

in scala aritmetica o semilogaritmica. 

 

Quest’altro grafico rappresenta l’eliminazione dell’etanolo dal sangue, che segue una 

cinetica  di  ordine  Zero.  In  questo  caso  non  si  tratta  di  un  sistema  di  trasporto 

saturabile; ma di un Enzima: L’Alcol deidrogenasi e poi l’Aldeide deidrogenasi. Ad alte 

concentrazione di Alcol questi enzimi  sono  saturati… per concentrazioni al di  sotto 

della km dell’enzima si passa da un andamento lineare della velocità a una cinetica di 

Primo Ordine. 

P a g i n a  | 18 

Fino ad ora abbiamo considerato  l’organismo  in modo molto semplificato; come 

se  fosse  costituito da un unico  compartimento.. ma  la  realtà è ben diversa e gli 

studi farmacocinetici sono complicati proprio per la presenza di più compartimenti che 

presentano diverse caratteristiche di lipofilia‐idrofilia.. o che possono essere più o meno 

perfusi. 

L’equazione  cinetica  della  velocità  è: ∙

,   quindi…  facendo 

tutti i vari passaggi di biofarmaceutica →  ∙

,  → 

∙

, → 

∙

, .. ora poniamo che la “C” sia la metà di quella iniziale:  …e otteniamo: 

∙

, → Semplifico→  2

∙

, → 0,693  quindi… finalmente… 

, … risulta evidente che il tempo 

di dimezzamento NON dipende dalla concentrazione… ma c’è un’altra considerazione che possiamo fare… La K=Cl/Vd 

Quindi otteniamo ,

∙  … Questo serve per farci capire che + il farmaco si distribuisce, più tempo ci metterà 

per essere eliminato…  al  contrario,  all’aumentare della Clearance  (velocità di depurazione del  sangue) diminuirà  il 

tempo di dimezzamento :D 

Conoscendo quindi  la Clearance di un farmaco e  il suo volume 

di distribuzione.. si può calcolare teoricamente  il suo tempo di 

dimezzamento  Ad esempio.. a grandi linee.. se un farmaco ha 

le caratteristiche per distribuirsi nel  liquido extracellulare e va 

incontro a sola filtrazione glomerulare; possiamo supporre che 

il suo tempo di dimezzamento sia di 64 minuti *_* Es: inulina 

e mannitolo. 

Un aspetto importante della farmacocinetica è l’influenza della 

via di somministrazione. Per semplificarci la vita usiamo sempre 

la via endovenosa; ma c’è da dire che una buona parte di farmaci vengono preferibilmente assunti tramite altre vie. In 

questo caso c’è da tenere presente l’assorbimento e l’effetto di primo passaggio… il picco risulta essere più basso.. ma 

la latenza dell’effetto è maggiore U_u 

In Linea teorica un processo di eliminazione che segue una cinetica di 

primo ordine, non avrà mai fine,  in quanto si hanno  infiniti tempi di 

emivita.  La  comunità  scientifica  ha  stabilito  che  un  processo  di 

eliminazione è  completo quando  si arriva al 95% del processo → 5 

tempi di emivita (Figura 1). 

Poniamo il caso di una terapia Cronica; occorre non andare mai al di 

sotto della dose minima efficace; per questo occorrerà fare ripetute 

somministrazioni.  Ovviamente  la  concentrazione  di  farmaco  non 

dovrà superare la finestra terapeutica. 

Figura 1 

P a g i n a  | 19 

Dopo 4 somministrazioni si arriva a uno stato stazionario in cui si raggiunge un plateau di equilibrio… in pratica, ogni 

nuova dose somministrata corrisponde alla quantità di farmaco eliminato nell’unità di tempo tra una dose e l’altra :D 

Per velocizzare i tempi si può decidere di somministrare 

immediatamente una DOSE DI CARICO per arrivare immediatamente 

in condizioni di plateau e proseguire con le concentrazioni 

farmacologiche prestabilite… O alternativamente si possono 

effettuare più somministrazioni ravvicinate con la dose prestabilita e 

quindi proseguire nei tempi usuali  

Ad ogni modo, non è facile estendere i dati sperimentali a Tutta la 

popolazione; questo perché esistono innumerevoli fattori che influenzano la farmacocinetica… I Trattamenti cronici, 

tendono ad adattare l’organismo.. che cerca di per se di mantenere sempre uno stato di equilibrio (anche quando 

questo è patologico); le interazioni con altri farmaci… La dieta è molto importante.. in particolare nel caso di carenze 

alimentari… Quindi in funzione dello stato Fisiologico e Patologico. 

  

FARMACODINAMICA  

Il secondo capitolo della farmacologia generale è la Farmacodinamica… ora 

prendiamo in esame i meccanismi d’azione dei farmaci e dei loro effetti sugli 

organismi viventi. Prima di tutto occorre chiarire alcuni punti della terminologia: 

‐ Effetto del farmaco: Significa ciò che esso produce… 

‐ Azione del Farmaco: è la modifica di funzioni o processi biochimici per                                                          . .     

ottenere l’effetto 

Un farmaco può avere un’ Azione specifica, e quindi agire sull’agente eziologico della malattia; o avere un’azione aspecifica, 

e agire quindi sui sintomi. 

Abbiamo poi da definire il sito d’azione.. che è un’organo, un tessuto, una cellula.. su cui il farmaco agisce per dare poi 

origine a una catena di eventi che portano all’Effetto :D A seconda di quello che ci interessa in un determinato momento può 

trattarsi dell’organismo in toto, di un solo compartimento… fino ad arrivare a livello molecolare. 

Ancora alcune definizioni.. (per la gioia di chi adora questo ca^^o di argomento) 

Gli effetti farmacologici possono eessere classificati in base a ciò che possono determinare: 

Un effetto Locale, che si manifesta nel punto di applicazione (es un anestetico come la lidocaina).. A questo si contrappone 

l’effetto Sistemico, che si manifesta Dopo l’assorbimento e distribuzione.. (ad es l’aspirina) 

Gli effetti possono essere Reversibili, come nella maggior parte dei farmaci, dove l’effetto scompare alla sospensione del 

trattamento… In alcuni casi possono però essere Irreversibili.. come per il cloramfenicolo che causa ototossicità… o per 

esteri organofosforici (insetticidi) che bloccano irreversibilmente il sito attivo delle colinesterasi. 

Oppure possono essere Immediati, in cui l’effetto è immediato dopo la prima somministrazione (come il diazepam).. o 

Ritardati, per i quali l’effetto si manifesta dopo un certo periodo di tempo (es: antidepressivi). 

Non sempre un farmaco agisce su dei recettori, ma può anche espletare il suo effetto in virtù delle elementari proprietà 

chimico‐fisiche.. Può agire per Osmosi (diuretici e purganti), in base all’ Acidità o Basicità (antiacidi), ci sono gli ossidanti e 

riducenti (disinfettanti, blu di metilene→per ridurre l’emoglobina ossidata).. emollienti, adsorbenti (antidiarroici) 

stabilizzanti di membrana, radioattivi, chelanti.. ecc…. ecc :P 

 

P a g i n a  | 20 

Altri farmaci agiscono interagendo con macromolecole dell’organismo.. tutte le biomolecole sono potenziali bersagli.. 

proteine, acidi nucleici, lipidi… tra questi vi sono anche gli enzimi; bersaglio di inibitori reversibili o irreversibili, falsi 

substrati (che portano a un prodotto della funzione enzimatica falso) o ad esempio induttori e reprssori del sistema 

microsomiale. Altri target possono essere le proteine di trasporto e i canali ionici e i recettori :D 

IL RECETTORE è una macromolecola coinvolta nei segnali chimici fra e dentro le cellule. La combinazione di un 

ligando (endogeno o esogeno) al recettore provoca generalmente una cascata di reazioni che portano a un “evento” 

cellulare definito effetto. Queste molecole si legano nei siti di roconoscimento del recettore. 

Quindi, abbiamo il nostro “farmaco” che si lega al recettore.. dando origine al complesso Farmaco‐Recettore che avrà 

uan  sua  costante  di  Associazione  e  Dissociazione.  Successivamente  all’interazione  può  avvenire  un  cambio 

conformazionale  che  da  inizio  all’evento  biochimco  responsabile  dell’effetto  finale…  riassumendo  tutto  possiamo 

scrivere:    I legami che i recettori instaurano con il ligando sono generalmente di tipo debole 

come i legami Ionici, di Van der Waals, idrofobici e Idrogeno. Queste interazioni a bassa energia rendono il legame al 

recettore Reversibile.  

A volte però capita che si instauri un legame covalente (ad alta energia), questo lo rende Irreversibile. Questo è tipico 

degli antagonisti; Non ci sono agonisti che possono formare legami covalenti con il recettore (→tu e balle… esistono eccome) 

Generalmente  sono  pochi  i  farmaci  che  agiscono  da  agonisti 

puri..  la maggior  parte  agisce  come  agonista  parziale;  ovvero 

inducono un cambiamento conformazionale minore  rispetto a 

un agonista pieno, riducendo anche  la mole della risposta. Un 

agonista  puro  è  invece  in  grado  di  indurre  un  cambiamento 

della  struttura  3D  tale  da  ottenere  un  elevato  effetto  finale. 

L’antagonista è quella molecola  che non  induce alcun  cambio 

conformazionale  nel  recettore.  Esistono  anche  gli  Agonisti 

inversi;  c’è da  sapere  che molti  recettori  sono dotati di una 

certa attività  intrinseca anche  in assenza del  ligando.. questo 

è stata una scoperta molto  importante,  in quanto suggerisce 

che i recettori siano in equilibrio tra una conformazione attiva 

e  diverse  conformazioni  inattive.  In  questo  equilibrio  gran 

parte  della  popolazione  recettoriale  è  nella  forma  inattiva, 

mentre  una  piccola  porzione  è  in  quella  attiva.  L’azione  di 

agonisti  e  antagonisti  è  spiegata  appunto  dall’esistenza  di 

legami  preferenziali  che  influenzano  l’equilibrio  tra  le 

conformazioni recettoriali…  

Guardando  lo  schema a  lato possiamo dire che Un Agonista  si  leghi preferibilmente alla conformazione attiva e  la 

stabilizzi, spostando l’equilibrio verso la conformazione attiva e provocando così un incremento dell’attività biologica. 

Un  Antagonista  al  contrario  può  legarsi  indifferentemente  alla  conformazione  attiva  o  alle  verie  confromazioni 

inattive.. non ci sono variazioni dell’attività biologica in quanto l’equilibrio non è influenzato.  

Un Agonista inverso dovrebbe mostrare un legame preferenziale per una conformazione inattiva.. 

stabilizzandola.. e  spostando  così  l’equilibrio da quella  attiva  a quelle  inattive e portando  a una 

caduta dell’attività biologica intrinseca. 

Un  agonista  parziale  ha  invece  delle  piccole  preferenze  per  la  forma  aattiva,  spostando 

leggermente  l’equilibrio verso questa  forma. Questo equilibrio evidentemente non è della stessa 

entità di un agonista puro e quindi l’incremento dell’attività biologica è minore. 

P a g i n a  | 21 

 

Nei primi anni del ‘900, quando si è capito che molti farmaci agiscono con il meccanismo recettoriale, si è cercato di 

prevedere il loro effetto tramite modelli matematici; E si sono postulate varie teorie. 

La prima fu la teoria dell’occupazione di Clark, secondo la quale l’effetto di un farmaco è proporzionale al numero di 

recettori occupati.  La  teoria di Clark è però una patacca,  in quanto non  considerava  che un  recettore può essere 

occupato  senza  essere  perturbato.  Ad  ogni modo  questa  teoria  ci  permette  di  dare  una  definizione  di  potenza. 

L’associazione/dissociazione  del  farmaco  al  recettore  dipende  da  delle  costanti…  il  rapporto  della  costante  di 

dissociazione e la costante di associazione ci fornisce un valore che chiameremo Kd  che misura l’affinità di legame. 

Minore è  la Kd.. maggiore è  l’affinità… se ho 2 agonisti che agiscono sullo stesso recettore, posso  individuare  il più 

POTENTE misurando le Kd… Il più potente è ovviamente quello che a minore concentrazione porta al maggiore effetto. 

Successivamente fu formulata da Ariens la teoria dell’efficacia; secondo la quale l’effetto di un farmaco è 

proporzionale alla sua attività intrinseca: Effetto =α * [FR] . I valori di α vanno da 0 a 1… Quando vale 0 significa che si 

tratta di un Antagonista. Quando vale 1 significa che abbiamo a che fare con un Agonista puro. Tutti i valori intermedi 

indicano che stiamo trattando con agonisti parziali. Se troviamo un valore negativo.. significa che il nostro è un 

Agonista inverso. 

Infine fu postulata la teoria della velocità di Paton. L’intensità della risposta è proporzionale alla velocità di 

associazione e dissociazione del complesso Farmaco‐Recettore. Per spiegare meglio questa teoria associò il farmaco 

a un dito.. e il pulsante del pianoforte al recettore. Se il dito preme sul pulsante ottengo un suono… Ma NON potrò 

ottenere altri suoni da quel tasto fino a quando non lo avrò liberato del dito. Maggiore è la velocità con cui il dito si 

stacca e preme sul pulsante.. maggiore è l’intensità del suono :D (lo stesso applicato ai farmaci)… 

Lo studio dell’interazione Farmaco Recettore segue le stesse leggi dell’interazione Enzima Substrato. L’Effetto è 

 Dove Emax è l’effetto massimo e Kd è la conc capace di indurre metà dell’effetto max. Farmaci con diverso 

Emax hanno diversa Efficacia. 

L’interazione farmaco recettore può avere varie rappresentazioni grafiche: 

Questo è il grafico su scala aritmetica; L’effetto segue l’andamento di un 

esponenziale fino ad arrivare a plateau. 

Per rendere l’interpretazione dei grafici più facile è stato (come al solito) 

sviluppato il grafico in scala semilogaritmica ↘ ↘ ↘ 

Otteniamo il grafico di una 

sigmoide; già più semplice da 

analizzare e confrontare con 

altre curve.. Infine è stato sviluppato anche il grafico dei doppi reciproci di 

lineweaver‐burk che permette di ottenere una retta ↙↙↙ 

dove l’intersezione con l’asse 

delle ordinate rappresenta 

1/Emax e quella con le ascisse 

il reciproco negativo della Kd. 

Il grafico a Sigmoide probabilmente è più comodo e intuitivo per 

prevedere cosa sta accadendo nel nostro sistema… 

 

 

P a g i n a  | 22 

OH Recettore

H O

RecettoreH

O

OLigando

Prendiamo ad esempio questo grafico e vediamo tutte le possibili 

interpretazioni :D 

X e Y possono essere 2 agonisti diversi con efficacia simile ma Diversa 

POTENZA. Questo perché a parità di Effetto, Y richiede una 

concentrazione superiore di agonista per raggiungerlo. 

X e Z possono essere 2 agonisti con potenza simile.. Ma diversa 

efficacia, questo perché Z non arriva all’ Emax =/ 

Possiamo vedere queste curve anche in modo alternativo.. ad esempio X e Y rappresentano lo stesso Agonista; ma in 

Y vi è la presenza di un antagonista NON COMPETITIVO → è necessaria una maggiore concentrazione dell’agonista 

per spodestare l’antagonista e quindi la conc necessaria per ottenere l’Emac è shiftata verso destra. 

O ancora.. X e Z sono anche in questo caso lo stesso agonista; ma con l’aggiunta in Z di un Antagonista COMPETITIVO. 

In questi casi NON si potrà MAI raggiungere l’Emax, in quanto la concentrazione di agonista non influenza 

minimamente l’equilibrio verso la forma attiva del recettore  

Fino ad ora abbiamo fatto esperimenti in Vitro… ma prima o poi 

dovremo arrivare ad esperimenti invivo.. Definiamo l’Indice 

terapeutico e la ED‐50. L’ED‐50 è la dose di farmaco necessaria per 

ottenere un effetto terapeutico nel 50% degli individui testati. 

L’indice terapeutico (in farmacologia) è il rapporto fra la ED‐50 per un 

effetto tossico e l’ ED‐50 per un effetto terapeutico. 

 

In questo caso devo usare una dose 100 volte più alta per 

ottenere un effetto tossico… quindi ho un alto indice terapeutico… 

Per quanto riguarda Biofarmaceutica, l’indice terapeutico è il rapporto tra Cmax e Cmin :D 

 

 

INTERAZIONI – Farmaco Recettore  

Per una buona interazione Ligando‐Recettore è necessaria una disposizione dei gruppi funzionali adeguata a formare 

un n° di legami con sufficiente forza e per un sufficiente tempo per creare una risposta biologica. Questa disposizione 

spaziale può eventualmente permettere di modificare la conformazione 3D di uno o entrambi i partecipanti 

all’interazione. Come abbiamo già detto in queste interazioni intervengono vari tipi di legame: 

‐ Legame covalente: Molto Forte – 50/100 Kcal/mol .. può intervenire 

in diversi processi come l’acilazione, la fosforilazione, l’alchilazione 

ecc.. 

‐ Legame ionico: E’ un legame forte – 5‐10 Kcal/mol.. la forza di 

legame diminuisce al quadrato della distanza.. 

‐ Legame Idrogeno: E’ un legame medio – 2‐5 Kcal/mol e richiede la vicinanza di 2 

gruppi adatti (Donatore e Accettorre) 

NH2 Recettore

O-

OLigando

NH3+ Recettore

P a g i n a  | 23 

‐ Legame di van der Waals: E’ un’interazione debole – 2‐5 Kcal/mol.. Questo  legame è molto  sensibile alla 

distanza;  la  sua  importanza  risiede  nel  numero  elevato  di  possibili  interazioni  e  nella  presenza  di  tasche 

idrofobiche nella struttura del recettore. 

La parte strutturale di un farmaco, essenziale per ottenere l’interazione con il recettore è chiamata Farmacoforo. 

Oltre a questi  legami possono avvenire 2 tipi di  interazioni: Dipolo‐

Dipolo  e Dipolo‐Dipolo  indotto. Queste  interazioni permettono di 

allineare  il  substrato  al  sito  attivo  dell’enzima,  per  rendere  + 

ottimale ed efficiente l’interazione  

 

 

Per 

quanto  riguarda  le  interazioni  Dipolo‐Dipolo  indotto 

coinvolgono ad esempio un benzene e uno  ione ammonio 

quaternario..  questa  interazione  causa  una  distorsione 

della nube elettronica sull’anello, aumentando la densità elettronica al centro di questo e una riduzione sui bordi. 

Vediamo ora di chiarire l’attività del ligando che interagisce con il nostro recettore… 

ANTAGONISMO  COMPETITIVO:  Questo  antagonista  blocca  l’azione  di  un  agonista, 

legandosi  al  suo  stesso  recettore  senza  perturbarlo..  senza  indurre  quindi  quei  famosi 

cambi conformazionali che portano a un “effetto”. Ad ogni modo, con una dose adeguata 

di  agonista  è  sempre  possibile  spodestare  l’antagonista  e  ottenere  l’Emax  (effetto 

massimo). Il grafico rappresenta appunto questo;  la curva a sinistra è  l’agonista da solo… 

Le altre rappresentano l’agonista in presenza di antagonista competitivo… Gli antagonisti 

competitivi diminuiscono la POTENZA dell’agonista. Non cambiano l’Efficacia.  

Due agonisti potevo confrontarli tramite la Kd… ma come metto a confronto 2 antagonisti simili? → tramite il pA2, che 

rappresenta  il  logaritmo  negativo  della  concentrazione  di  antagonista  che  rende  necessario  un  raddoppio  della 

concentrazione di agonista per ottenere l’usuale Emax. 

ANTAGONISMO NON COMPETITIVO: In questo caso non riusciamo a raggiungere l’Effetto 

max.  L’antagonista  non  diminuisce  più  la  potenza  dell’agonista  ma  la  sua  EFFICACIA. 

Possiamo  valutare  la  potenza  di  un  anatagonista  non  competitivo  con  l’  IC50  che 

rappresenta  la  concentrazione di antagonista necessaria per ottenere  la metà dell’Emax. 

Dosi  maggiori  di  agonista  non  riescono  ad  allontanare 

l’antagonista dal recettore. Come mai? →Ci sono vari possibili 

meccanismi..  inibizione allosterica  (l’antagonista si  lega  in un 

punto  diverso  dall’agonista  e  induce  un  cambio 

conformazionale  che  impedisce  l’ingresso  di  questo); 

Formazione di Legami Covalenti con il sito attivo del recettore 

che bloccano  il sito di  legame per  ingombro sterico.. e poi ci 

sono dei sistemi  indiretti che possono portare a curve simili a 

quelle di un antagonismo non competitivo come il blocco della 

trasmissione  dell’infromazione  o  la  variazione  di  processi 

metabolici.  

 Il  grafico  qui  affianco  rappresenta  i  rapporti  fra  farmaco 

recettore ed effetto biologico. → → 

P a g i n a  | 24 

I SINERGISMI:  

Prendiamo  in  considerazione  l’idea  di  usare  +  farmaci  contemporaneamente  per  ottenere  un  effetto..  possiamo 

parlare  di  Sinergismo,  che  si  contrappone  all’antagonismo.  Esistono  3  tipi:  Sinergismo  di  Somma,  Sinergismo  di 

potenziamento e sinergismo di decremento. 

Nel Sinergismo di Somma i due farmaci agiscono sullo stesso recettore. L’effetto che si ottiene è uguale alla somma 

degli effetti dei due farmaci presi separatamente.. Questo sinergismo può essere utile solo se gli effetti collaterali di 

un farmaco vengono annullati dell’altro… ma esempi pratici veri e propri non ce ne sono molti… Il MAALOX potrebbe 

essere un esempio di sinergismo di somma.. peccato solo che non agisca per via recettoriale =/ 

Con  Il  Sinergismo  di  Potenziamento  I  due  Farmaci  agiscono  con meccanismi  d’azione  differenti;  l’effetto  finale  è 

maggiore della somma degli effetti dei 2 farmaci presi separatamente. Ad esempio, prima di un intervento chirurgico è 

necessario un rilasciamento della muscolatura striata… questo lo fa di per se l’anestetico.. ma richiede dosi elevate.. 

possiamo allora somministrare nel sito d’azione un curarico e diminuire la dose di anestetico  Un altro esempio può 

essere  con  adrenalina  e  la  teofillina…  L’adrenalina  stimola  l’aumento  della  concentrazione  di  cAMP…  la  teofillina 

inibisce le fosfodiesterasi, diminuendo la concentrazione di cAMP degradata =) 

Per quanto riguarda il Sinergismo di Decremento i due farmaci agiscono sullo stesso recettore ma almeno uno dei due 

è un agonista parziale.. l’effetto che si ottiene è minore della somma degli effetti presi separatamente. 

Ora.. facciamo un esperimento… →  

Abbiamo  un  agonista..  facciamo  la 

prima prova.. e otteniamo un effetto.. 

aggiungiamo  un  antagonista, 

facciamo  una  seconda  prova..  e 

otteniamo  la  seconda  curva... 

incrementiamo  le  concentrazioni  di 

antagonista  e  facciamo  anche  la 

terza..  Da  come  appaiono  le  prime 

curve  si potrebbe pensare di avere a 

che  fare  con  un  antagonista 

COMPETITIVO…  si  raggiunge  sempre 

l’effetto  Max  :)  …  Ma  proseguendo 

con  l’esperimento  si  può  notare  anche  un  decremento  dell’efficacia…  l’antagonista  ora  agisce  come  NON 

Competitivo… come è mai possibilie??  

Sono  stati  ipotizzati  i Recettori di Riserva. Con questa  teoria  si  suppone  che  talvolta  si  raggiunga l’Emax  senza  occupare  tutti  i  recettori.  In  certi  sistemi  quindi  possono  esserci  più  recettori  di  quanti  ne 

servano per ottenere  l’effetto massimo. A basse  concentrazioni di  antagonista NON  competitivo  è quindi 

ancora  possibile  raggiungere  l’Emax  in  quanto  l’agonista  va  ad  agire  sui  recettori  di  riserva  non  ancora 

occupati :) 

 

 

 

 

  

P a g i n a  | 25 

I RECETTORI  

I diversi tipi di recettori di cui ci occupiamo sono 4; 

‐  I recettori Canale,  

‐ Quelli accoppiati a proteine G,  

‐ Recettori accoppiati a chinasi e i 

‐ Recettori Nucleari.  

I primi tre sono recettori di membrana, mentre nell’ultimo caso l’agonista deve entrare nella cellula per poter 

interagire con esso. Il primo tipo determina un controllo diretto del canale ionico e la risposta si ha nel giro di 

millisecondi. Il secondo prevede invece l’accoppiamento con una proteina G, quindi la latenza dell’effetto aumenta 

leggermente; infatti l’intervello di tempo ha come unità di misura i secondi. Nel terzo caso occorrono reazioni di 

fosforilazione, l’effetto si ha dopo “minuti” dall’interazione con l’agonista; infine nel quarto caso possono passare ORE 

prima dell’effetto; in quanto il nostro agonista deve entrare nella cellula, interagire con il recettore…si innescano 

quindi una serie di cascate enzimatiche che portano all’attivazione di una o più proteine che agiscono (NEL NUCLEO) 

da modulatore positivo o negativo di un determinato gene… La risposta è una modifica quindi dell’espressione genica, 

e chiaramente ci vuole molto più tempo per ottenere tutto questo processo :) 

C’è quindi una scala temporale di attivazione dei recettori 

(importante da ricordare) 

 

 

I Recettori – CANALE  

Ovviamente come al solito le cose sono più complicate di 

quello che sembrano, per esempio i recettori canale 

esistono in 4 diverse classi. Insomma.. di un recettore 

esistono diversi tipi; ciascuno dei quali con vari sottotipi 

identificati spesso da numeri o lettere.. (non entreremo 

molto nel dettaglio) 

Tutti questi canali sono costituiti da subunità (α,β,γ…1,2..), 

e a sua volta ognuna di queste subunità è costituita da 

proteine con un certo numero di domini trans membrana.  

Le principali differenze tra le classi di recettori canale 

consistono nella composizione delle diverse subunità  e nel 

sito di legame che il ligando instaura con queste subunità 

Nel primo esempio si vede che servono 2 molecole di 

Acetilcolina per attivare il recettore canale…  

 

 

 

 

 

P a g i n a  | 26 

I Recettori – Accoppiati a Proteine G:  

 Questi recettori sono a centinaia, ma hanno in comune 

una cosa, il fatto di avere domini a 7 Trans‐Membrana… Ce ne sono ovviamente di diversi tipi.. La figura mette in 

evidenza la separazione tra la parte extracellulare (in cui si trova la porzione amino‐terminale) e quella intracellulare 

(carbossi‐terminale) con i siti di legame per la proteina G deputata alla trasduzione del segnale. All’esterno sono 

invece presenti gli opportuni siti consenso per l’interazione con un determinato ligando..  

Che cos’è la proteina G? → E’una proteina eterotrimerica, in grado di legare i nucleo di guaninici… come dice appunto 

il nome è formata da TRE diverse subunità, una α, una β e una γ… Bene, esistono numerose varianti delle proteine G 

che si differenziano soprattutto per la subunità α. Ad esempio esiste la subunità αs e la proteina G prenderà il nome di 

Gs ; αi → proteine Gi   ...ecc… :D La subunità α è quella che lega i nucleotidi guaninici; allo stato di riposo lega il GDP; 

all’attivazione dell’enzima vi è uno scambio del GDP con GTP.. α stessa ha anche attività idrolitica per il GTP, 

riportandolo a GDP di modo che si chiuda il cerchio, riportando così la proteina a uno stato di riposo. 

Invece Le subunità β e γ si mettono insieme e sono generalmente molto simili nelle 

differenti G proteins; e funzionano come sistema di ancoraggio per la subunità α… In 

realtà esistono anche dei sistemi in cui è il complesso β‐γ il responsabile della 

trasduzione del segnale..  

Lo schema rappresenta il legame dell’agonista al recettore, in seguito a questo legame 

si ha lo scambio fra il GDP e il GTP. Nel momento in cui α lega il GTP si ha la sua 

separazione dal complesso β‐γ, e sia l’una che l’altra subunità si possono legare al 

rispettivo effettore che generalmente è un enzima :) Quando l’attività di α ha 

provocato l’idrolisi del GTP in GDP, riacquista l’affinità di legame per il complesso β‐γ e 

vi si lega, ritornando al punto di partenza. 

Questo  è  lo  schema  dell’adenilato  ciclasi…  dove  sono 

presenti 2  recettori  accoppiati  a una proteina Gs e  a 

una  Gi.  La  funzione  dell’adenilato  ciclasi  è  quella  di 

formare cAMP a partire dall’ATP. Questo enzima può 

essere  modulato  in  senso  positivo  da  una  Gs…  o 

negativo  da  una  Gi.  In  seguito  al  legame 

dell’adrenalina  si  ha  l’attivazione  di  Gs..  che  attiva 

l’adenilato ciclasi..  la quale  inizia a produrre cAMP che 

principalmente ha come  target  la Protein Chinasi A  (PKA). 

In caso di  legame dell’acetilcolina si ha  l’effetto opposto→ 

inibizione.  

Prima abbiamo attribuito al complesso β‐γ solo funzione di ancoraggio… in realtà, come 

si vede nella parte  finale dello schema, questo complesso può modulare  l’attività 

del  canale  del  potassio..  quindi  esistono  dei  canali  attivati  da  proteine  G.  Quando 

diciamo che un’azione è mediata da una differenza di conduttanza non necessariamente si tratta allora di un controllo 

diretto del  canale  (che avveniva nel giro di millisecondi), ma può  richiedere  il  sistema accoppiato a proteine G.. e 

ovviamente la risposta sarà più lenta… 

Tra le proteine G abbiamo anche le Gq, che hanno come effettore la fosfolipasi C; enzimi che sono capaci di idrolizzare 

il fosfatidil inositolo della membrana cellulare. Da questa idrolisi viene fuori Inositolo trifosfato (IP3) e Diacil glicerolo 

(DAG).  In  seguito alla  formazione di questi messaggeri  si ha una  serie di  reazioni  che portano a un aumento della 

concentrazione di calcio. 

P a g i n a  | 27 

Questo  è  uno  schema  riassuntivo  del  ruolo  delle  proteine G.  Come 

abbiamo visto possono avere come effettore delle Adenilato ciclasi, le 

guanilato  ciclasi..  le  fosfolipasi  e  anche  canali  ionici.  Sono  anche 

indicati  i  secondi messaggeri,  cAMP,cGMP,  IP3, Ca…  i quali,  come  si 

vede,  attivano  delle  chinasi,  le  quali  a  seconda  del  substrato  che 

troveranno e per il quale hanno affinità lo fosforileranno producendo 

substrati che determineranno diversi effetti biologici. 

Complichiamo  leggermente  le  cose…  Ci  sono  recettori  che  possono 

interagire  con  più  proteine  G…  questo  fenomeno  è  chiamato 

Promiscuità del Recettore  :P Che succede quindi? → Succede che 

lo  stesso  recettore  in un certo  tessuto può avere a disposizione una 

sola proteina G di quelle a cui potrebbe accoppiarsi…  in questo caso 

non  ci  sono  complicazioni…  però  c’è  anche  la  possibilità  che  le 

proteine  g  disponibili  siano  più  di  una,  e  in  questo  caso  allora  il 

recettore  potrà  interagire  con  queste…  determinando  variate 

risposte. 

Ricordando la teoria della selezione recettoriale (pag 20), riguardante gli agonisti inversi, vediamo che può accadere una cosa simile con i recettori nei confronti delle G proteins. Agonisti diversi possono dirigere i recettori verso G proteins diverse :D L’agonista rosso e quello giallo si legano allo stesso recettore e stabilizzano il recettore in una conformazione attiva diversa che lega differenti proteine G. Questi due agonisti producono due diversi profili di risposte cellulari nello stesso tessuto.  

Abbiamo poi i Recettori con Attività TIROSIN‐CHINASICA 

In  questo  caso,  non  abbiamo  una  proteina  G  che  trasduce  il  segnale  dal 

recettore alla chinasi… ma è  il  recettore stesso ad avere attività chinasica.  In 

condizioni  di  riposo  il  recettore  si  trova  sotto  forma  di monomeri  inattivi. 

Questi  sono  delle  proteine  trans  membrana,  dotati  di  una  regione  Tyr‐

Chinasica. Quando arriva una determinata molecola di segnale  (L’agonista) si 

lega al sito di legame e provoca la dimerizzazione del recettore. Le porzioni con 

attività Tyr‐chinasica vengono a contatto e si  fosforilano a vicenda.  Il dimero 

fosforilato assume una conformazione tale da rendere  favorevole  il  legame a 

delle proteine plasmatiche inattive che verranno fosforilate; attivate… e a loro 

volta  daranno  origine  a  una  cascata  di  fosforilazioni  che  porteranno  alla 

risposta biologica. 

Questa  serie  di  reazioni  generalmente  comporta  l’ingresso  nel  nucleo  di  un 

fattore  attivato  che  promuove  la  sintesi  proteica  di  un  determinato  gene. 

Questi  recettori  sono  ad  esempio  quelli  dell’insulina..  dei  fattori di  crescità 

ecc.. 

Un po’ diverse sono le cose per i recettori delle Citochine. L’attività Tyr‐K non 

è  intrinseca al recettore, ma è dovuta a proteine (JAK) associate ad esso; che 

fosforilano il recettore una volta che ha dimerizzato. A questo punto si legano 

le  proteine  STAT  che  verrano  fosforilate,  per  poi 

dimerizzare  e  agire  a  livello  nucleare  modulando 

l’espressione genica. →  →   

P a g i n a  | 28 

Recettori – per gli Steroidi: 

Li possiamo trovare nel citoplasma o nel Nucleo. Questi recettori NON sono di membrana  ……. 

ma  Intracellulari   Anche  in  questo  caso  avviene  la  dimerizzazione  del  recettore;  il 

ligando generalmente è un ormone steroideo, abbastanza liposolubile da entrare da solo 

nella cellula. Il recettore intracellulare è reso inattivo dal legame a proteine chiamate 

HSP (Heat shock proteins).. ma  la combinazione Agonista + Recettore  induce un 

cambio conformazionale che riduce l’affinità per queste proteine e dimerizza. Questo 

complesso presenta una buona affinità per delle sequenze HRE  (elemento responsivo del DNA). Questa  interazione 

porterà a un aumento o a una riduzione della trascrizione genica. Il processo è molto lungo (ORE), in quanto ci vuole 

parecchio tempo prima che il ligando penetri la cellula, incontri il recettore e comporti una modulazione della sintesi 

proteica. 

 

 

VARIATE RISPOSTE  

E  finalmente  siamo  all’ultimo  capitolo  della 

Farmacologia Generale: Le variate risposte a Farmaci e 

Xenobiotici. Poniamo di somministrare un farmaco a un 

paziente..  Potremmo  ottenere  una  riposta  che  non  ci 

aspettavamo,  sia  qualitativa  che  quantitativa.  Ad  esempio 

somministriamo l’aspirina a un poveretto e questo svilupperà un rash cutaneo.  ………. 

Tra le Variate riposte ci sono anche le Allergie. Ma da cosa dipendono? Come si  …….. 

vede nello schema ci possono essere svariati fattori che incidono sulla risposta.  .. 

Possono  essere  fattori  relativi  all’Ambiente,  All’Organismo  o  relativi  allo 

Xneobiotico stesso. 

‐ Partiamo dai Fattori Relativi All’AMBIENTE… possono essere: 

 

Fisici:  Ci  sono  ad  esempio  alcuni  alcaloidi  che  agiscono  in  modo  differente  a  seconda  della 

temperatura ambientale. 

Chimici: come le interazioni con altri farmaci o sostanze assimilate con l’alimentazione… 

Sociali: Ad esempio il famoso “TRIP” (viaggio) associato alla LSD… ci possono essere “Good Trip” and 

“Bad Trip”… Spesso a seconda del contesto sociale in cui si usa ;) 

 

‐ Più interessanti sono i Fattori Legati All’ORGANISMO… ci sono delle variabili.. 

 

Fisiologiche.. Come la: 

Specie (importante negli esperimenti di laboratorio),  

la Razza,  

Il  Sesso  (di  cui  si  è  iniziata  a  considerare  l’importanza  da  poco..  una  donna  ha  un  ciclo 

ormonale completamente diverso da quello di un uomo),  

L’Età  (Abbiamo  visto  che  nei  bambini  e  negli  anziani  si  possono  avere  effetti  diversi  e 

quantitativamente rilevanti)… poi sono importanti  

lo stato di Gravidanza e  

la digestione. 

…. E poi ovviamente le variabili…. 

P a g i n a  | 29 

Patologiche: 

La malnutrizione: per la carenza di fattori nutritivi e vitaminici.. 

Le Epatopatie, 

Le Nefropatie, 

Le Tireopatie… → tutto quello che coinvolge l’organismo e le capacità di biotrasformazione 

può chiaramente modificare le risposte ai farmaci.. poi ci sono… 

Le Allergie, che hanno altri meccanismi… (che avremmo dovuto fare in patologia… bah) 

Hanno poi una buna importanza anche le Variabili… 

Genetiche: In particolare trattiamo l’ IDIOSINCRASIA, che nella farmacologia significa di per se “risposta 

inattesa alla PRIMA somministrazione” … se ho una reazione alla prima somministrazione significa 

che non è stato coinvolto  il sistema  immunitario. L’idiosincrasia ha quindi delle Basi Genetiche. Si 

divide  in QUANTITATIVA… anche  se quella  vera e propria è quella QUALITATIVA  (ho una  risposta 

diversa a quella che mi attendevo…) 

Quantitativa:  Io mi aspetto, quando  somministro un  farmaco, che  la maggior parte degli 

individui risponda a una dose media di questo.. La sensibilità della popolazione 

a  un  farmaco ha  una  distribuzione  a Gaussiana…  Il  95%  della  popolazione  è 

costituito da  individui normosensibili  (che daranno una risposta al  farmaco  in 

un certo intervallo di dosi…) il 2,5% è invece ipersensibile (quindi risponderà a 

una dose più bassa) e poi ci sono gli  Iposensibili  (2,5%) che hanno bisogno di 

una dose superiore alla media per ottenere il normale effetto farmacologico.  

In  alcuni  casi  possiamo  avere  una  curva  con  2  picchi…  cosa 

significa? → la mia popolazione si divide in 2 so opopolazioni… una 

……..  con  una  certa  sensibilità..  e  una  con  un’altra  sensibilità…  Questo  dipende  da  fattori 

genetici.. ad esempio da enzimi che sono espressi di più o di meno in una delle 2 popolazioni. Vediamo quindi i.. 

Fattori Ereditari che determinano una Ridotta o Amplificata Risposta:  

Per esempio  ci  sono  individui  che hanno un deficit di  Fattore  intrinseco, essenziale per  l’assorbimento di 

Vitamina B12.. queste persone quindi avranno bisogno di una quantità  superiore di vitamina B12 proprio 

perché non riescono ad assorbirla. 

Un altro esempio è quello della resistenza alla Succinilcolina.. sfruttata per  la sua azione curaro‐simile, per 

indurre  il  rilasciamento della muscolatura  striata  in occasione di operazioni  chirurgiche. E’ un estere della 

colina.. quindi viene idrolizzata dalle colinesterasi plasmatiche. Se ho molte esterasi, questa verrà idrolizzata 

molto velocemente.. e  la sua azione sarà modesta. Nei pazienti con un eccesso di esterasi sarà necessario 

dare una dose superiore al normale di succinilcolina.. Viceversa… ci sono dei pazienti che hanno un deficit di 

esterasi.. e quindi  rischiano di  avere un effetto eccessivo  alla  succinilcolina.. e  rischierebbero di  rimanere 

paralizzati. → Uno dei test  infa  prima di un’operazione chirurgica è quello delle colinesterasi; per sapere 

appunto che dose somministrare al paziente per l’intervento. 

Un terzo esempio  interessante è quello dei Lentoacetilanti; che hanno una capacità di acetilare  inferiore al 

normale.  L’abbiamo  vista  tra  le  biotrasformazioni;  i  composti  che  contengono  un  –NH2  o  simili  sono 

metabolizzati per acetilazione.. e generalmente in questo modo sono inattivati. Se ho una capacità acetilante 

NORMALE non ho problemi… ma se è MINORE,  il farmaco rimarrà attivo per più TEMPO… somministrando 

una  seconda dose  troppo presto,  rischio di  sforare dalla  finestra  terapeutica  col  rischio di gravi danni. Un 

esempio  è  quello  dell’  INI  →  “Isoniazide”..  o  “Idrazide  dell’acido  isonicotinico”:  E’  un  farmaco 

antitubercolare di prima scelta… ma con una finestra terapeutica ristretta… Le popolazioni caucasiche sono 

prevalentemente Normoacetilanti con un 15‐20% di lento acetilanti; queste proporzioni sono invertite nelle 

popolazioni asiatiche. Risulta necessaria una profilassi contro la tubercolosi a seconda dell’individuo. 

P a g i n a  | 30 

Dal punto di vista Qualitativo, possiamo fare qualche esempio.. 

 

Le persone con un Deficit di Glucosio 6 Fosfato deidrogenasi, il cosiddetto Favismo, hanno 

delle capacità metaboliche diverse, e la membrana degli eritrociti è più sensibile agli insulti 

di  tipo ossidativo..  Sostanze  che possono determinare un aumento di  composti  radicalici 

possono determinare emolisi…  E questo è un effetto comune a moltissimi farmaci. 

 

‐ E infine i fattori Relativi al FARMACO stesso:  

 

Per quale ragione un farmaco può dare una risposta che dal punto di vista QUALITATIVO o QUANTITATIVO 

è Diversa da quello che io mi aspettavo? 

 

→ Dal punto di vista quantitativo può essere diversa perché ho  sbagliato  la dose,  la  formulazione.. o non 

conosco  la biodisponibilità del mio farmaco… Ma queste sono cose che si dovrebbero sapere a priori… Non 

sono Inattese… Queste risposte sono più che prevedibili.. es: se una sostanza determina Tolleranza.. io lo SO 

a priori.. e di conseguenza posso preparami  

 

Che cosa intendo per tolleranza? 

 

→ Dopo la somministrazione del mio farmaco ho una ridotta sensibilità… Prima ottenevo una certa risposta… 

successivamente ne ottengo una minore =/ … Se questo meccanismo si instaura immediatamente (una o due 

somministrazioni) parlo di  TACHIFILASSI..  che  vuol dire  tolleranza  a breve  termine. Quando parlo  solo di 

tolleranza, senza aggiungere agettivi, mi riferisco alla tolleranza CRONICA, ovvero la ridotta sensibilità che si 

manifesta dopo svariate somministrazioni.. Ad es: dopo una settimana dall’inizio del trattamento..  

Sia  la  tolleranza  acuta  che  cronica  possono  essere  determinate  da 

ragioni  farmacocinetiche  o  farmacodinamiche…  Per  determinati 

farmaci,  la tolleranza non si ferma alla necessità di aumentare  la dose, 

ma si instaura un’abitudine che può degenerare in dipendenza Fisica e/o 

Psichica,  a  seconda  che  alla  sospensione  del  farmaco  si  manifesti 

soltanto  con  fenomeni  psichici  o  come  vera  e  propria  Sindrome  da 

Astinenza.  Come  si  vede  dallo  schema  sia  la  tolleranza Acuta  che  Cronica hanno 

come  base  dei  meccanismi  farmacocinetici  o 

farmacodinamici. Per quanto riguarda la.. 

TOLLERANZA ACUTA: 

Basi  Farmacocinetiche:  Possiamo  prendere  ad 

esempio  il  caso  dell’istamina.  L’Istamina  non  ha  applicazioni 

terapeutiche, ma si usa come controllo nelle allergie. Il nostro corpo è  in grado 

di  produrla, ed è altrettanto in grado di inattivarla e degradarla tramite le istaminasi. 

Questi  enzimi  sono  attivati  dall’istamina  stessa,  per  evitare  una 

permanenza  eccessiva  di  questa.  Alla  prima 

“somministrazione” di istamina questa agisce e si verifica la 

reazione  che  ci  si  aspetta,  Successivamente,  se  faccio  una 

seconda  applicazione  poco  dopo,  non  otterrò  nulla  o  una 

risposta nettamente ridotta.. Questo perché gli enzimi sono Già attivi. 

 

P a g i n a  | 31 

Basi Farmacodinamiche:     … possiamo fare alcuni esempi… 

 

Desensibilizzazione del recettore Nicotinico: 

 

Il recettore Nicotinico è un recettore canale che a riposo è chiuso. 

Successivamente al legame di 2 agonisti si attiva e si apre. Il recettore è però 

in  rapido equilibrio  con  la  forma  inattiva  (più  stabile), di  conseguenza un  legame 

prolungato  con  l’agonista  provoca  l’effetto  opposto.  (Chi  fuma  spesso  non 

permette ai recettori di riattivarsi; di conseguenza gli effetti sono minori).  

R = Riposo, A = Attivo, I = Desensibilizzato (fase rapida), D = Desensibilizzato (fase 

lenta).. i quattro stati sono interconvertibili e l’acetilcolina sposta l’equilibrio 

verso la forma D. 

 

Esaurimento del composto endogeno che media l’effetto. Es: Efedrina 

 

L’efedrina è un’amina simpaticomimetica Indiretta, e mima gli effetti della norepinefrina. Agisce 

spiazzando la noradrenalina dai depositi e liberandola nella porzione sinaptica. In seguito a una 

successiva somministrazione ravvicinata di efedrina non accadrà nulla, in quanto i depositi di 

noradrenalina non sono ancora stati ricostituiti. 

 

TOLLERANZA A LUNGO TERMINE: 

Come abbiamo già visto è una ridotta risposta dopo somministrazioni croniche. Questa condizione può essere causata 

da molte sostanze.. ma non da tutte e generalmente scompare dopo la sospensione delle somministrazioni, anche se 

spesso gli effetti si possono osservare anche MOLTO tempo dopo la sospensione. Come per la tachifilassi può avere 

basi Farmacocinetiche (come ad es. il caso dei barbiturici) o Farmacodinamiche (Es. morfina) 

Basi Farmacocinetiche: Alcuni farmaci ipnotici tra i quali i Barbiturici causano un forte effetto di Induzione 

Enzimatica, di conseguenza il sistema microsomiale epatico viene reso progressivamente più attivo. 

L’accelerazione del metabolismo del farmaco può provocare sia il fenomeno della tolleranza, per il quale è 

necessario aumentare la dose per poter ottenere lo stesso effetto clinico, sia i gravi fenomeni di astinenza 

alla sua sospensione. Oltre che per i barbiturici questo fenomeno si manifesta per numerose altre sostanze, 

tra le quali anche l’Alcol… Per questo motivo una persona che assume abitualmente alcol lo metabolizza più 

in fretta e lo tollera meglio  

 

Basi farmacodinamiche:     DESENSITIZZAZIONE DEI RECETTORI ACCOPPIATI A PROTEINE G 

 

Prendiamo  in considerazione  la Morfina, è un ottimo analgesico e viene dato contro  il dolore. Purtroppo  la 

morfina  causa  anche  una  riduzione  della  sensibilità  dei  centri  respiratori  all’anidride  carbonica,  di 

conseguenza depressione respiratoria. Un altro problema rilevante è  il fenomeno di Tolleranza che porta a 

una necessità di aumentare la dose… Per poter ottenere sempre lo stesso effetto.. arriveremo a un punto di 

overdose che può causare la morte. =/ 

Quando  il  recettore  e  attivato  dall’agonista  per  un  dato  tempo,  il  legame  induce  una  modificazione 

conformazionale del  recettore, che viene  riconosciuto dalla  famiglia delle chinasi dei  recettori accoppiati a 

proteine G, e da quest’ultime fosforilato. Il recettore fosforilato, a questo punto, viene riconosciuto dalla β‐

arrestina  che  lo  lega  ed  interferisce  per  ingombro  sterico  con  il  legame  alle  proteine  G:  il  recettore  e 

desensitizzato.  Inoltre  la  β‐arrestina  funziona  da  adattatore,  facilitando  il  collegamento  con  la macchina 

endocitotica  della  cellula  e  promuovendo  la  rimozione  del  recettore  dalla  superficie  cellulare.  Dopo 

l’endocitosi  i  recettori  possono  essere  defosforilati  e  riportati  sulla  membrana  per  un  nuovo  ciclo  di 

funzionamento o possono essere degradati. 

P a g i n a  | 32 

 

La desensitizzazione e  l’internalizzazione,  sebbene eventi collegati, non devono pero essere considerati un 

unico fenomeno: la desensitizzazione funzionale è distinta e precede l’internalizzazione. Dunque.. ripetiamo.. 

Il  trattamento  cronico  con  farmaci  attivi  sulle  proteine  G  può  indurre  un  fenomeno  di tolleranza 

farmacologica su base farmacodinamica, prettamente legato al meccanismo d’azione dei farmaci e correlato 

alle modificazioni dei recettori che vengono esposti cronicamente ad un  farmaco. La desensitizzazione può 

essere: 

Omologa, quando la perdita di attività dell'agonista è specifica per il recettore attivato. 

Eterologa, se  l'attivazione prolungata di un sistema recettoriale può  indurre  la desensitizzazione di 

un altro sistema recettoriale presente sulla stessa membrana e che utilizza lo stesso meccanismo di 

attivazione del segnale oppure gli stessi effettori. 

 

I  meccanismi  responsabili  sono  la  fosforilazione  del  recettore  su  residui  di  serina  e  treonina  e 

l’internalizzazione del complesso recettore‐ligando. 

 

Il processo di fosforilazione, che è la prima tappa del processo, è mediato da protein‐kinasi A e C; è 

seguito  dalla  perdita  della  capacità  del  recettore  di  attivare  la  proteina G  (disaccoppiamento  tra 

recettore e proteina G); non viene così trasdotto il segnale fino ad arrivare alla riduzione del numero 

di  recettori  di membrana  col  fenomeno  seguente  della down‐regulation cioè  quel  fenomeno  che 

porta alla riduzione del numero dei recettori di membrana. 

 

Dopo che il complesso recettore‐ligando è stato fosforilato ed internalizzato, può essere degradato o 

riciclato  sulla  membrana  (risensitizzazione).  Il  dimero beta/gamma recluta chinasi  specifiche  dei 

recettori  accoppiati  alla proteina G (le GRK);  le GRK  fosforilano  il  recettore  su  residui di  serina  e 

treonina  sulla  parte  intracellulare  del  recettore. Questa  fosforilazione  fa  aumentare  l'affinità  del 

recettore per una proteina citoplasmatica denominatebeta‐arrestina che trasloca sulla membrana e 

determina  il  distacco  del  recettore  dalla  proteina  G.  A  questo  punto  il  recettore  può  essere 

internalizzato in endosomi dopo essere stato rivestito da clatrina. Il recettore può essere degradato 

da  enzimi  lisosomiali  (quindi  si  ha  down‐regulation)  o  può  ritornare  sulla  membrana  cellulare 

(risensitizzazione). In questo secondo caso, le pompe ATP‐dipendenti che mantengono costante il pH 

degli endosomi fosforilano il recettore provocando il distacco della beta‐arrestina. 

 

 

P a g i n a  | 33 

 In seguito all’instaurarsi della Tolleranza può verificarsi il fenomeno della DIPENDENZA, che può essere FISICA e/o PSICOLOGICA. 

Dipendenza FISICA: 

Privare  un  recettore  del  suo  normale  neurotrasmettitore  (quindi  con  l’uso  di  antagonisti)  può  indurre  la  cellula  a 

sintetizzare nuovi  recettori.  I nuovi  recettori  ripristinano  la  capacità di  interazione con  il messaggero  che vogliamo 

inibire (e si avrà tolleranza al farmaco).. Occorre a questo punto somministrare una dose superiore di antagonista per 

inibire i recettori neo sintetizzati =)  

Poniamo  ora  di  Sospendere  di  botto  la 

somministrazione  di  antagonista…  La  nostra 

cellulina  si  ritroverà  ad  avere  un  numero  di 

recettori  liberi  nettamente  superiore  al  normale; 

questo  provoca  un’ipersensibilità  al  messaggero 

che,  in  condizioni  fisiologiche,  può  determinare 

una  risposta abnorme…  (sindrome da astinenza)… 

Occorre  quindi  somministrare  ancora  il  farmaco 

per  eliminare  i  sintomi  (e  siamo  così  arrivati  alla 

dipendenza) 

 

Dipendenza PSICOLOGICA: 

Non  è  altro  che  il  desiderio  di  sperimentare 

nuovamente  gli  effetti  “piacevoli”  del  farmaco… 

Questa definizione si presta molto per  le sostanze 

d’abuso…. Se vogliamo metterla  in un altro modo, 

possiamo definirla come il desiderio di non provare 

gli effetti spiacevoli dovuti all’assenza del farmaco 

:) 

 

 

…… E finalmente è finita la Farmacologia Generaleeeeee‼