MASTER DE PRODUSE FARMACEUTICE I COSMETICE

FARMACOLOGIE

SISTEMUL NERVOS ADRENERGIC

Conf. Dr. Biochim. Bogdan Nicolae Manolescu

Facultatea de Chimie Aplicat i tiina MaterialelorDepartamentul de Chimie Organic C. NeniescuLaborator 013, Corp F, Campus Polizu

Sinapsa adrenergic:

mediatori:medulosuprarenal: adrenalinneuroni: noradrenalin

localizarea sinapselor adrenergice:sistemul nervos centralfibre postganglionare simpatice ceinerveaz organelereceptori adrenergici din organe

medicamentele adrenergice acioneazla nivelul:neuronilor adrenergicireceptorilor adrenergici

Neurotransmisia adrenergic etape:

sinteza:precursor:tirozina (captat de ctre un transportor dependent de Na+) (proces activ)enzime:tirozin hidroxilaz: tirozin DOPA (reacia limitant de vitez)DOPA decarboxilaz: DOPA dopamin

stocarea n vezicule citosolice:dopamina este transportat n veziculemodificarea dopaminei:neuroni: dopamin--hidroxilaz: dopamin noradrenalinmedulosuprarenal: metilarea noradrenalinei la adrenalinmedulosuprarenala elibereaz:adrenalin 80%noradrenalin 20%

Neurotransmisia adrenergic etape:

eliberarea neurotransmitorului:potenial de aciune deschiderea canalelor de Ca2+ operate de voltajinflux de Ca2+ fuziunea veziculelor cu membrana presinapticeliberarea coninutului veziculelor n:fanta sinaptic (neuroni postganglionari)snge (medulosuprarenal)

legarea neurotransmitorului la receptori:catecolaminele se fixeaz de receptori membranari:receptori -adrenergicireceptori -adrenergicise declaneaz un rspuns intracelular mediat de mesageri secunzi:receptori 1 DAG i IP3receptori 2 scade concentraia de AMPcreceptori crete concentraia de AMPc

Neurotransmisia adrenergic etape:

ndeprtarea neurotransmitorului:difuzie din fanta sinaptic n circulaiemetabolizare la derivai metilai sub aciunea COMT (catecol-O-metil transferaz)recaptat de neuronul presinaptic cu un transportor dependent de Na+

utilizarea noradrenalinei recaptate:reintroducere n veziculele de stocarestocare n citoplasmoxidare de ctre monoamin oxidaz (MAO)

forme de excreie ale catecolaminelor:acid mandelicmetanefrinnormetanefrin

Neurotransmisia adrenergic receptori adrenergici:

receptorii -adrenergici:ordinea agonitilor n funcie de poten:epinefrin > norepinefrin > izoproterenolsisteme efector utilizate:receptorii 1 sistemul fosfolipazei C (cuplare prin proteina Gq)receptorii 2 sistemul adenilat ciclazei (cuplare prin proteina Gi)

receptorii -adrenergici:ordinea agonitilor n funcie de poten:izoproterenol > epinefrin > norepinefrinsisteme efector utilizate:receptorii sistemul adenilat ciclazei (cuplare prin proteina Gs)

CLONIDIN

Receptorii adrenergici rspunsuri caracteristice:

stimularea receptorilor 1:contracia musculaturii netede din pereii arteriolelor tegumentare i ale viscerelor abdominale:crete rezistena perifericcrete presiunea sangvin (hipertensiune)contracia fibrelor musculare radiale ale irisului:crete diametrul pupilei (midriaz)relaxarea musculaturii netede intestinale i contracia sfincteruluicontracia sfincterului vezical

stimularea receptorilor 2:blocarea eliberrii de noradrenalin din fibrele preganglionareblocarea eliberrii de acetilcolinblocarea eliberrii de insulin din celulele pancreatice

Receptorii adrenergici rspunsuri caracteristice:

stimularea receptorilor 1:creterea frecvenei cardiace (tahicardie)stimularea lipolizei n esutul adipos:se hidrolizeaz triacilgliceroliiacizii grai sunt preluai de esuturile glucoindependentestimularea eliberrii de renin din celulele aparatului juxtaglomerular:crete producia de angiotensin II (hipertensiune)

stimularea receptorilor 2:relaxarea musculaturii netede din pereii:arteriolelor musculaturii scheletice crete aportul de sngebronhiilor crete volumul respirator i schimburile de gazerelaxarea musculaturii netede intestinale i uterine

Medicaia adrenergic:

agoniti adrenergici (ageni simpatomimetici):cu aciune direct: Adrenalin, Noradrenalin, Izoproterenol, Dopamin, Clonidin, Albuterol, Terbutalincu aciune indirect: Cocain, Amfetamincu aciune mixt: Efedrin, Pseudoefedrin

antagoniti adrenergici (ageni simpatolitici):blocante adrenergice:antagoniti -adrenergici: Fenoxibenzaminantagoniti -adrenergici: Propranololblocantele terminaiilor adrenergice: Rezerpin

Agoniti adrenergici caracteristici generale:

deriv de la -feniletilamin:varietate mare de compui:substituirea nucleului aromaticsubstituirea atomilor i substituirea atomului de azotafinitate diferit fa de receptorii i -adrenergicicapacitate diferit de a ptrunde n SNC

diferene structurale:numrul gruprilor OH fenolicelocalizarea gruprilor OH fenolicenumrul i natura gruprilor alchil de la atomul de N

clasificarea agonitilor adrenergici:catecolamine: Adrenalin, Noradrenalin, Izoproterenol, Dopaminnon-catecolamine: Fenilefrin, Efedrin, Amfetamin

Agoniti adrenergici corelaii structur-activitate biologic:

substituirea nucleului benzenic:confer activitatea adrenergic maximeliminarea OH de la C3 scade potena (fenilefrin < adrenalin)absena lor crete biodisponibilitatea

substituirea carbonului :blocheaz degradarea de ctre MAOcrete timpul de njumtire

substituirea atomului de azot:grupare alchil voluminoas crete afinitatea pentru receptorii izopropil (izoproterenol) > metil (adrenalin)

Agoniti adrenergici catecolamine:

poten nalt:derivaii de catecol au afinitatea cea mai mare fa de receptorii i

inactivare rapid:metabolizare de ctre:COMT spaiul extracelularMAO intraneuronalmetabolizare n esuturi:catecolaminele au durat scurt de aciune la administrarea parenteralcatecolaminele sunt ineficiente la administrarea oral

ptrundere redus n SNC:caracter polar limiteaz traversarea barierei hematoencefalice

Agoniti adrenergici non-catecolamine:

inactivare lent:absena gruprilor OH fenolice scade inactivarea de ctre COMT

ptrundere crescut n SNC:caracter liposolubil traverseaz bariera hematoencefalic

Mecanisme de aciune ale agonitilor adrenergici:

agoniti cu aciune direct:acioneaz direct asupra receptorilor i induc efecte similare cu cele ale:stimulrii simpaticeeliberrii adrenalinei din medulosuprarenalexemple: Adrenalin, Noradrenalin, Izoproterenol

agoniti cu aciune indirect:acioneaz prin:blocarea reciclrii de noradrenalin de ctre neuroniinducerea eliberrii de noradrenalin de ctre neuroniexemple: Cocain, Amfetamine

agoniti cu aciune mixt:utilizeaz ambele mecanismeexemple: Efedrin, Pseudoefedrin

Agoniti adrenergici simpatomimetice directe (Adrenalina):

efecte biologice:cardiovasculare:crete contractilitatea miocardului i frecvena de contracieinduce eliberarea de renin vasoconstricievasoconstricie arteriole cutanate, mucoase, viscere (receptori 1)vasodilataie arteriole miocardice, muchi scheletic (receptori 2) respiratorii:bronhodilataie puternic (receptori 2)crete volumul respiratormetabolice:stimuleaz glicogenolizastimuleaz gluconeogenezastimuleaz lipolizala nivelul organelor cavitare:relaxeaz musculatura neted digestiv (cu excepia sfincterelor)relaxeaz musculatura neted vezical (cu excepia sfincterului vezical)HIPERGLICEMIERISC DE ACCIDENT VASCULAR CEREBRAL

Agoniti adrenergici simpatomimetice directe (Adrenalina):

efecte biologice:oftalmologice:midriazendocrine:induce sinteza de ACTH

indicaii terapeutice:tratamentul bronhospasmului:crize acute de spasmoc anafilactictratamentul stopului cardiac:restabilete ritmul cardiacanestezie local:vasoconstricie local (risc de ischemie local)persistena local a anesteziculuisoluii 1:100.000

Agoniti adrenergici simpatomimetice directe:

Nafazolin (Rinofug):acioneaz predominant pe receptori 1soluii diluate aplicate localdecongestiv nazalnu se administreaz la copii absorbie intens din mucoasa nazal deprimarea SNCutilizare limitat risc de tahifilaxie

Izoproterenol:acioneaz predominant pe receptori lips marcat de selectivitateindicaii terapeutice:stimularea cordului n situaii de urgen

Agoniti adrenergici simpatomimetice directe:Clonidin antihipertensivAgonist 2 blocheaz eliberarea de NAScade tonusul simpatic!

Agoniti adrenergici simpatomimetice directe:

Albuterol i Terbutalin:agoniti 2 cu durat scurt de aciunebronhodilatatoare inhalatoriidurat de aciune < 3 ore

Salmeterol i Formoterol:agoniti 2 cu durat lung de aciunebronhodilatatoare inhalatoriidurat de aciune > 12 orese asociaz cu corticosteroizi

indicaii terapeutice:astmboal pulmonar obstructiv cronic (BPOC)

Mecanism de aciune al agenilor iritani ai cilor respiratoriiStimulare parasimpatic:

bronhoconstricie

Mecanisme implicate n controlul tonusului bronhiilor

Agoniti adrenergici simpatomimetice mixte (Efedrin, Pseudoefed.):

mecanisme de aciune:determin eliberarea noradrenalinei din neuroniinteracioneaz direct cu receptorii i

particulariti farmacocinetice:caracter hidrofil sczut:se absorb excelent la nivel intestinalajung la nivelul SNCsunt lipsite de grupele OH fenolice:nu sunt substrate bune pentru COMT i MAOau durat lung de aciune

efecte biologice:vasoconstricie creterea tensiunii arterialestimulare cardiacstimulare psihomotorie ndeprtarea strii de oboseal2-metilamino-1-fenilpropan-1-ol:

efedrin R,S pseudoefedrin S,STAHIFILAXIE

Antagoniti adrenergici blocante -adrenergice:

caracteristici generale:blocheaz receptorii 1 i 2 adrenergiciinverseaz efectele adrenalineiefecte biologice:prevenia vasoconstriciei adrenergic mediat 1scderea rezistenei vasculare periferice scderea presiunii sangvine tahicardie reflexnu mpiedic vasodilataia mediat 2 adrenergicmpiedic aciunile adrenalinei i noradrenalinei

Antagoniti adrenergici blocante -adrenergice:

Fenoxibenzamin:se leag covalent la receptorii 1 i 2 (aciune necompetitiv)efecte persistent ( 24 h):organismul trebuie s sintetizeze noi receptoriindicaii terapeutice:tratamentul feocromocitomului

Fentolamin:se leag necovalent la receptorii 1 i 2 (aciune competitiv)efecte de scurt durat ( 4 h)indicaii terapeutice:diagnosticul i tratamentul feocromocitomului

Antagoniti adrenergici blocante -adrenergice:

caracteristici generale:blocheaz receptorii adrenergiciefecte biologice:bradicardiescderea presiunii sangvineantianginoase diminuarea frecvenei i intensitiicrizelor dureroase la bolnavii cu angin pectoralefecte adverse:agravarea astmului bronichipoglicemie marcat la pacienii cu diabet de tip I

denumirea tuturor -blocantelor se termin n -olol(cu cteva excepii)DE CE OARE?!

Antagoniti adrenergici blocante -adrenergice (Propranolol):

antagonist -adrenergic reprezentativ

efecte biologice:cardiovasculare:determin bradicardieblocheaz tahicardia de efort sau indus simpatic n condiii de stresreduce debitul cardiac hipotensiune vasoconstricie perifericmpiedic vasodilataiapulmonare:produce contracia musculaturii netede a bronhiiloragravarea BPOC i astmuluirenale:hipotensiune retenie de Na+ i H2O creterea volemieipropranololul se asociaz cu diuretice pentru a preveni retenia de Na+metabolice:diminuarea glicogenolizei i a secreiei de glucagon

Antagoniti adrenergici blocante -adrenergice (Propranolol):

indicaii terapeutice:corectarea tensiunii la hipertensivireducerea episoadelor migrenoase la pacienii cumigren cronictratamentul pacienilor cu angin stabilprotejarea miocardului la pacienii care au suferitun infarct miocardic acut (prevenia recurenei infarctului)

contraindicaii:bronhoconstriciearitmii cardiace severe (nu se oprete brusc tratamentul)tulburri metabolice crize hipoglicemice (la diabetici)tulburri la nivelul SNC: oboseal, ameeal, depresie, letargie, tulburri vizuale