CURS 4

Universitatea Ovidius ConstanţaFacultatea de Farmacie

Curs Farmacologie F III 2015-2016

EPURAREA MEDICAMENTELOR DIN ORGANISM

Epurarea este etapa farmacocinetică în care medicamentul

este degradat şi eliminat din organism.

Epurarea medicamentelor din organism se poate face prin

două procese ce se derulează în cadrul a două subetape

farmacocinetice:

biotransformarea (metabolizarea)

eliminarea (excreţia).

Biotransformarea reprezintă etapa farmacocinetică de transformare a structurii chimice a medicamentului. Structurile chimice rezultate se numesc metaboliţi.

Biotransformarea reprezintă o reacţie de detoxifiere specifică organismului şi constituie, împreună cu eliminarea (excreţia), etapa de epurare a medicamentului din organism.

Biotransformarea se realizează prin două procese:

producerea de metaboliţi inactivi,

producerea de metaboliţi mai hidrosolubili, ce favorizează eliminarea din organism.

Biotransformarea Biotransformarea = metabolizareReprezintă conversia enzimatică a substanţelor

medicamentoase în metaboliţi mai polari, mai uşor excretabili şi de obicei mai puţin activi biologic.

Biotransformarea xenobioticelor a apărut odată cu trecerea speciilor la mediul terestruOrganismele acvatice nu posedă sisteme de

metabolizare Toţi compuşii exogeni suferă metabolizare:Excepţie: compuşii puternic polari şi cei puternic

nepolari

Locul biotransformarii

FICAT PlămâniRinichiSângeMucoasa

intestinalăPieleOchiPlasmă

Biotransformarea Biotransformarea Introducerea în moleculă a grupărilor funcţionale cu

reactivitate şi polaritate crescută ―OH, ―NH2, ―COOH, ―SH

Rc. de faza IRc. OxidareRc. ReducereRc. Hidroliză

Rc. de faza IIConjugare

Biotransformarea EnzimeleBiochimice (parametabolice): comp. endogeni şi

comp. cu asemănare structurală cu comp. endogeniXenobiotice (xenometabolice): comp. exogeni

Enzime biochimiceAlDH, AdDH, DOPA-decarboxilaza, MAO,

colinesteraza Enzime xenobioticeOFMM (oxidaze cu funcţiune mixtă microzomiale)

Biotransformarea Metaboliţii sunt mai polari dar nu întotdeanuna

sunt mai puţin activi decât compuşii părinte. Unii compuşi părinte sunt inactivi biologic dar

prim metabolizare devin activi biologic. Pot apare fenomene de inducţie enzimatică

(fenobarbitalul, etanolul) sau de inhibiţie enzimatică (fluorochinolone, cimetidina, eritromicina).

Biotransformarea –Rc. Faza I Reacţii de oxidare

N-oxidare (trimetilamina la trimetilamoniu-N-oxid) S-oxidare (clorpromazina la S-oxidul clorpromazinei) O-dezalchilare (demetilarea codeinei la morfină) N-dezalchilare (morfina la normorfină) S-dezalchilare (metiltiopurina la tiopurină) Dezaminare oxidativă (amfetamina la fenilacetonă) Epoxidare (aldrinul la dieldrin) Hidroxilare alifatică (fenazona la 3-hidroxifenazona) Hidroxilare aromatică (benzenul la fenol)

Enzimele: AlDH, AdDH, Citocrom P450, MAO, FMO, etc.

HO

HOOH

NH2

Noradrenaline(Norepinephrine)

MAO

HO

HOOH

CHOAldehyde Dehydrogenase

HO

HOOH

CO2H

COMT

HO

H3COOH

NH2

COMT

HO

H3COOH

CO2HMAO Aldehyde

Dehydrogenase

Biotransformarea –Rc. Faza I Reacţii de reducereCompuşii carbonilici la alcooliNitroderivaţii la nitrozoderivaţi, la hidroxilamine, la

amineAzoderivaţii la hidrazoderivaţi, la amineDisulfurile la tioliSaturarea compuţilor nesaturaţi

Enzimele: nitroreductaze, azoreductaze, glutationreductaza, etc.

Biotransformarea –Rc. Faza I Reacţii de hidroliză

Esterii (R-COOR) Amidele (R-CO-NH2)

Enzimele de hidroliză: carboxilesteraze Colinesteraza Arilcarboxiesterazele din microzomii hepatici Altele

Localizare enzime: Sânge Microzomii hepatici Rinichi Alte ţesuturi

Biotransformarea –Rc. Faza I Hidroliza conduce la bioinactivarea toxicilor →

în cele mai multe cazuri Metaboliţii rezultaţi sunt mai hidrofili şi se

conjugă uşor Se întâlneşte la om, la toate animalele şi la

unele bacterii Viteza şi intensitatea hidrolizei prezintă variaţii

cu specia

Biotransformarea –Rc. Faza I

Aspirina se hidrolizează la acid salicilic

COOH

O C CH3

O COOH

O HCH3 C OH

OH O

H

Biotransformarea –Rc. Faza I Atropina → tropanol + acid tropicBiotransformarea diferă în funcţie de specieBT este intensă la rozătoare, iepuri, ierbivoreBT este slabă la câine, pisică, om

NCH3

O C CH2

O

H

CH2 OH

H O

HNCH3

O

H

H

C CH2

O CH2 OH

HO

Biotransformarea –Rc. Faza I

Scopolamina → scopolină + acid tropic

C CH2

O CH2 OH

HO

NCH3

O

H

H

OH O

H

NCH3

O C CH2

O

H

CH2 OH

O

Biotransformarea –Rc. Faza I

Procaina → acid p-aminobenzoic + N,N-dimetilaminoetanol

NH2

C OO CH2 CH2 N CH2

CH2

CH3

CH3

NH2

C OHO

HO CH2 CH2 N CH2

CH2

CH3

CH3H O

H

Biotransformarea –Rc. Faza I Cocaina → benzoil-ecgonină + metanol → acid

benzoic + ecgoninăNCH3

O C

O

H

CH

OCH3

O

H O

H

C

O

HO

NCH3

O C

O

H

CH

OH

O

OCH3H

H O

H

1

2

NCH3

O

H

CH

OH

O

H

Biotransformarea –Rc. Faza I Lidocaina → xilidină + etilglicină

CH3CH3

NH CO CH2 N CH2CH3

CH2CH3

CH3CH3

NH CO CH2 N H

CH2CH3

CH3CH3

NH H

CO CH2 N H

CH2CH3

HO

H O

H

Biotransformarea –Rc. Faza I

Izoniazida → acetilizoniazida → acid izonicotinic + acetilhidrazina(hepatotoxic)

N

CO NH NH2

N

CO NH NH CO CH3

N

CO OH

CH3 CO NH NH HH O

H

Biotransformarea –Rc. Faza II Reacţii de conjugareProbabil cele mai importante reacţii de BT ale

xenobioticelorDuc la creşterea hidrosolubilităţii şi deci la

creşterea posibilităţii de eliminare prin urină şi bilă

S-a crezut că în urma rc. de conjugare dispare efectul fcologic, deoarece metaboliţii polari formaţi pe lângă eliminarea crescută au o difuzie redusă în celule

Biotransformarea –Rc. Faza II Reacţii de conjugareMorfin-6-glucuronida are acţ. analgezică mai

puternică decât morfinaPrezintă caracteristici de specie mai evidente

decât reacţiile de fază ISunt consumatoare de energie şi necesită o

activare prealabilă

Biotransformarea –Rc. Faza II Glucuronoconjugarea Sulfoconjugarea Acetilarea Metilarea Conjugarea cu glutationul Conjugarea cu aminoacizi

Rc. Faza II - Glucuronoconjugarea Este calea majoră de conjugare a

xenobioticelor Responsabilă de formarea metaboliţilor

conjugaţi eliminaţi prin urină şi bilă Are loc prin condensarea directă a unui xenobiotic sau a

unui metabolit rezultat în faza I cu acidul uridin difosfat glucuronic

este catalizată de UDP-glucuronozil transferaze (ficat, rinichi, intestine, piele, creier, splină, mucoasa nazală)

Rc. Faza II - Glucuronoconjugarea

Are loc la nivelul unui heteroatom nucleofil bogat în electroniOxigenAzotSulf

Compuşii care pot fi glucuronoconjugaţiAlcooli alifatici, fenoli (O-glucuronide)Acizi carboxilici (O-glucuronide esteri)Amine aromatice şi alifatice (N-glucuronide)Grupări tiol libere (S-glucuronide)

Rc. Faza II - Glucuronoconjugarea Experimentele pe şobolaniAgliconul are M < 250 → glucuronoconjugaţii

se excretă preferenţial prin urinăAgliconul are M > 350 → glucuronoconjugaţii

se excretă preferenţial prin bilă

Rc. Faza II - Sulfoconjugarea Creşte solubilitatea în apă şi excreţia

xenobioticelor Sulfoconjugaţii pot fi total hidrolizaţi în condiţii

fiziologice Au un volum de distribuţie mai mic decât al

compuşilor neconjugaţi Este catalizată de sulfotransferaze (ficat,

mucoasa gastrointestinală, rinichi) Necesită activarea prealabilă a ionilor sulfat cu

formarea PAPS (3’-fosfoadenozin-5’-fosfosulfat)

Rc. Faza II - Sulfoconjugarea Gruparea sulfat → aa (metionină, cisteină), mai

puţin din sulfatul mineral SulfoconjugareaLimitată cantitativRestul se glucuronoconjugă

Xenobioticele care se sulfoconjugăAlcooli (R-OH)Aminele aromatice (Ar-NH2)Fenolii (Ar-OH)Hidroxilaminele aromatice (Ar-NH-OH)

Rc. Faza II - Sulfoconjugarea

O

NH CO CH3

H

SULFOTRANSFERAZA

PAPSPAP

O

NH CO CH3

SO3

paracetamol

Rc. Faza II – Acetilarea Aminele exogeneAmine aromatice primare (Ar-NH2)Hidrazine, hidrazide (R-NH-NH2, R-CO-HN-NH2)Sulfonamide (R-SO2-NH2)Unele amine alifatice primare (R-NH2)

Enzimele → N-acetil-transferaze (ficat, mucoasă gastrică, limfocite)

Donorul grupări acetil → coenzima A Are efect de reducere a solubilităţii

Rc. Faza II – Acetilarea

N

CO NH NH H

N

CO NH NH CO CH3

N ACETIL TRANSFERAZA

izoniazida

Rc. Faza II – Metilarea Compuşi mai ales endogeni şi mai puţin cei

exogeni → grupări hidroxil, amino, tiol Enzimele → metiltransferaze Donorul de grupări metil → S-adenozin-

metionina (SAM) → metionină + ATP Are efect de reducere a solubilităţii

Rc.Faza II–Conjugarea cu glutationul

Se mai numeşte → conjugare mercapturică Adiţia glutationului la xenobiotic Catalizat de glutation-S-transferaze Glutationul (GSH) → rol protector major datorită

proprietăţilor oxido-reducătoare → inactivarea compuşilor reactivi faţă de proteinele tisulare şi acizi nucleici

Rc.Faza II–Conjugarea cu glutationul

Xenobiotice EpoxiziiDerivaţi halogenaţi aromatici (Ar-X)Derivaţi halogenaţi alifatici (R-X)Nitroderivaţi aromatici (Ar-NO2)Compuşi alifatici nesaturaţi

Rc.Faza II–Conjugarea cu aminoacizi Importantă pentru acizii carboxiliciAromatici (Ar-COOH)Aril-alifatici (Ar-R-COOH)Heterociclici (Het-COOH)

Glicina, glutamina → conjugaţi hidrosolubili Se formează o legătură amidică sau peptidică → xenobiotic + grupare amino (aa)

Xenobioticul → activare cu coenzima A → tioester

Rc.Faza II–Conjugarea cu aminoacizi

C OH

O

H HN CH2 COOH

C HN CH2 COOH

O

H OH

acid benzoic acid hipuric

ACIL SINTETAZA

ELIMINAREA MEDICAMENTELOR

Eliminarea este etapa farmacocinetică în care structurile active medicamentoase şi metaboliţii acestora sunt îndepărtate din organism. Reprezintă, alături de etapa de metabolizare, etapa de epurare a medicamentului în organism.

Căile de eliminare ale medicamentului din organism sunt căile fiziologice utilizate de organism pentru eliminarea substanţelor nocive sau inutile provenite din procesele metabolice.

Medicamentele se pot elimina simultan pe mai multe căi, dar există o cale de eliminare predominantă, electivă, pentru fiecare substanţă.

Căile fiziologice de eliminare sunt:

Renală, de elecţie pentru substanţele hidrosolubile absorbite;

Digestivă, de elecţie pentru substanţe neabsorbabile, administrate pe cale orală;

Respiratorie, de elecţie pentru substanţele gazoase şi volatile;

Cutanată, pentru substanţele volatile şi lipofile;

Prin secreţii, corespunzător mecanismelor specifice de secreţie: lacrimi; salivă; secreţie biliară; secreţie lactată.

Mecanismele de eliminare sunt cele fiziologice, specifice fiecărei căi

(aceleaşi care intervin pentru excreţia produselor de metabolism) şi pot fi

pasive şi active.

Medicamentele se pot elimina sub două forme:

substanţe medicamentoase netransformate;

metaboliţi.

Efectele la locul de eliminare pot fi:

absente,

utile terapeutic

nedorite (adverse).

Ele pot fi produse de substanţele medicamentoase netransformate sau/şi de

metaboliţi.

EXEMPLE:

Substanţe medicamentoase netransformate, active farmacodinamic la nivelul căii de eliminare şi utilizate în terapeutică pentru efectul la nivelul căii de eliminare:

Rinichi:

antibiotice şi chimioterapice;

sulfamide antimicrobiene (tip sulfafurazol);

diureticele.

Tub digestiv:

purgative (ulei de parafină, sulfat de sodiu);

antihelmintice;

sulfamidele intestinale (tip ftalilsulfatiazol):

antibioticele eliminate prin bilă (tetraciclină, rifampicina), în infecţiile biliare;

Glande bronşice:

expectorante (benzoat de sodiu, ioduri, săruri de amoniu).

Substanţe medicamentoase netransformate, cu efecte toxice la nivelul căii de eliminare (când dozele administrate sunt mari; în cazul substanţelor cu anumite structuri sau proprietăţi fizico-chimice care le permit acumularea la nivelul căii de eliminare; în insuficienţa funcţională a căii de eliminare):

Rinichi:

uleiurile eterice şi diureticele mercuriale sunt iritante;

antibioticele aminoglicozide sunt nefrotoxice;

Tub digestiv:

antibioticele cu spectru larg (ca tetraciclină) produc dismicrobism intestinal;

antiacidele (ca săruri de Bi sau Al, carbonat de calciu) produc constipaţie;

Glandele bronşice:

iodurile sunt congestive.

Metaboliţi activi la nivelul căii de eliminare:Tub digestiv:

acidul ricinoleic (hidrolizat din uleiul de ricin) este metabolitul activ cu acţiune purgativă;

Metaboliţi cu efect toxic pentru calea de eliminare:Rinichi:

sulfamidele acetilate, greu solubile la pH-ul acid al urinei, precipită şi produc cristalurie, cu iritaţie.

La asocierea medicamentelor sunt posibile interacţiuni care pot influenţa viteza de eliminare.

Interacţiunile la nivelul căii de eliminare au următoarele mecanisme:

In cazul în care medicamentele asociate se elimină prin mecanisme active, intervine competiţia: la eliminarea renală a penicilinei în prezenţa probenecidului

intervine competiţia, cu întârzierea eliminării penicilinei, deoarece se elimină amândouă prin secreţia renală tubulară activă.

Modificarea pH-ului la locul de eliminare de către un medicament poate influenţa procesul de ionizare pentru un alt medicament şi eliminarea:

o perfuzie cu carbonat acid de sodiu poate grăbi eliminarea unor medicamente acide (barbiturice, sulfamide), datorită alcalinizării urinei, cu favorizarea disocierii şi cu reducerea reabsorbţiei tubulare renale.

Eliminarea pe cale renală

Eliminarea renală are loc ia nivelul rinichiului, şi anume la nivelul nefronilor

(unitatea morfofuncţională a rinichiului)

Mecanismele eliminării renale sunt:

filtrarea glomerulară, pasivă;

secreţia tubulară, pasivă şi activă (cel mai rapid mecanism de eliminare

renală);

reabsorbţia tubulară, pasivă şi activă.

Filtrarea glomerulară şi secreţia tubulară se desfăşoară în sensul eliminării

(trecerea medicamentelor din sânge în urină), în timp ce reabsorbţia

tubulară se desfăşoară în sens invers (trecerea medicamentelor din urina

primară, prin epiteliul tubular, către interstiţiu şi sânge) şi întârzie eliminarea.

Formele de eliminare sunt:

substanţe medicamentoase netransformate;

metaboliţi.

Pe cale renală se elimină:

substanţele hidrosolubile, prin filtrare glomerulară;

substanţe liposolubile, prin secreţie tubulară pasivă;

substanţele cu structuri speciale, prin secreţie tubulară activă, cu ajutorul

sistemelor membranare active, nespecifice, specializate pentru substanţe

acide şi substanţe bazice;

substanţele nedisociate la pH-ul acid urinar se pot reabsorbi tubular, din

urina primară, în funcţie de coeficientul de partaj lipide-apă şi au o eliminare

lentă; sunt în general acizii slabi.

Eliminarea pe cale digestivă

Mecanismele eliminării pe cale digestivă sunt:

eliminarea rectală a substanţelor neabsorbite la

administrare orală;

eliminarea prin secreţia salivară;

eliminarea prin mucoasa gastrică;

eliminarea prin secreţia biliară.

Substanţe administrate oral şi neabsorbite prin

mucoasele tubului digestiv

substanţele insolubile: ex.: cărbune: ulei de parafină;

antiacide adsorbante (ca sărurile bazice de bismut.

caolin); sulfamide antimicrobiene intestinale (ca

ftalilsulfatiazol şi salazopirina);

substanţe solubile administrate oral dar neabsorbite;

ex.: MgSO4 aminoglicozide (tip streptomicină).

Substanţe eliminate prin secreţia salivară

Pe această cale se elimină: ioduri, alcaloizi, teofilină, fenitoină.

Această cale de eliminare este utilă:

în supravegherea farmacoterapiei pe criteriul farmacocinetic

(monitorizarea farmacoterapiei), în cazul medicamentelor ce

realizează în salivă concentraţii asemănătoare cu cele din plasmă, se

dozează medicamente în salivă, în următoarele situaţii:

când recoltarea sângelui din venă este dificilă (în special în

pediatrie - dozarea teofilinei);

când este nevoie să se dozeze forma liberă, nelegată de

proteinele plasmatice (dozarea fenitoinei).

Substanţe eliminate prin mucoasa gastrică

Substanţele medicamentoase bazice nedisociate la pH-ul de 7,4 al

plasmei se elimină prin mucoasa gastrică, prin difuziune simplă

(reserpina se absoarbe bine per os, dar se elimină totuşi 60%

digestiv. în primele zile, ca urmare a eliminării prin mucoasa gastrică).

Posibilitatea participării la circuitul entero-gastric. cu prelungirea

duratei de acţiune.

Utilitatea terapeutică a eliminării prin mucoasa gastrică: în intoxicaţiile

cu alcaloizi, care se concentrează sub forma disociată, în sucul

gastric acid şi pot fi eliminaţi din stomac prin spălaturi gastrice (ex. în

intoxicaţia cu morfină).

Substanţe eliminate prin bilă

Eliminarea are loc la nivelul hepatocitului, prin mecanisme fiziologice active pentru:

antibiotice - penicilina, eritromicina, rifampicina, tetraciclină;

derivaţi iodaţi utilizaţi în radiologie;

glicozizii cardiotonici;

Utilitate farmacoterapeutică:

utilizarea antibioticelor eliminate prin bilă, în infecţiile biliare;

colecistografia.

Aspecte particulare ale eliminării medicamentelor prin bilă:

concentrarea medicamentului în vezica biliară, în perioada dintre mese;

posibilitatea participării la circuitul enterohepatic;

întârzierea eliminării, în obstrucţia biliară şi concentrarea dozelor toxice, în ficat.

Consecinţe care apar sunt de ordin:

farmacocinetic: realizarea unei concentraţii mari de

medicament şi prelungirea timpului de înjumătăţire;

farmacodinamic: prelungirea duratei de acţiune şi mărirea

intensităţii acţiunii;

farmacotoxicologic: rifampicina, în obstrucţiile biliare, produce

efecte toxice hepatice.

Viteza de eliminare pe cale digestivă este influenţată în mod

particular de tranzitul intestinal şi este mărită la asocierea cu

purgative.

Eliminarea pe cale respiratorie

Pe această cale se elimină netransformate:

iodurile - prin secreţiile nazale;

substanţe volatile şi sublimabile ca expectorantele administrate oral (săruri

de amoniu, benzoaţi, ioduri) - prin secreţia glandelor bronşice;

narcoticele gazoase sau volatile - prin epiteliul alveolar.

Efectele care apar la locul căii de eliminare respiratorie, pot fi:

utile:

expectorantele care, prin alcalinizare, fluidifică secreţia bronşică;

dăunătoare:

iodul care produce congestii pulmonare;

eterul care produce iritaţia mucoaselor.

Eliminarea pe cale cutanată

Eliminarea la nivelul căii cutanate se realizează pentru substanţe

volatile, uree, ioduri, arsen, metale grele, griseofulvina, etc:

prin secreţia glandelor sudoripare (mecanismul principal);

o dată cu celulele cornoase ale pielii şi cu fanerele.

Importanţa eliminării cutanate:

importanţa terapeutică - utilizarea griseofulvinei în micoze cutanate

se datorează fixării griseofulvinei în celulele cornoase ale pielii, cu

care se elimină în urma descuamării.

importanţa toxicologică - prezenţa în piele, fanere, păr a diferitelor

toxice, în timpul şi mult timp după intoxicarea cu acele toxice şi chiar

după deces (Hg, As).

Eliminarea prin secreţia lactată

Eliminarea multor medicamente are loc la nivelul glandelor mamare, în procesul lactaţiei, fiind o cale nedorită de eliminare a medicamentelor.

Substanţe medicamentoase ce se elimină prin lapte sunt numeroase, atât liposolubile, cât şi hidrosolubile, cele bazice concentrându-se datorită faptului că laptele este mai acid decât plasma.

Exemple: alcool, alcaloizi (cafeina, nicotină, codeina, morfina, atropină), bromuri sedative, hipnotice (barbiturice), purgative (antracenozide, fenol-ftaleina), antibiotice şi chimioterapice (penicilina, sulfamide, streptomicină, tetraciclină), antiepileptice (fenitoină, fenobarbital).

La doze mari pot să apară consecinţe farmacodinamice şi farmacotoxicologice la sugar.

Parametrii farmacocinetici

Faza biofarmaceutica:

COMPRIMAT DEZINTEGRARE DIZOLVARE

Biodisponibilitatea (Bd)

Este definita ca fiind viteza si cantitatea in care SM dintr-un produs farmaceutic este absorbita in circulatia sistemica.Bd intravenos = 100%Bd oral < 100%

Curba concentratie plasmatica - timp dupa administrarea orala a unui medicament

Factorii care modifica biodisponibilitatea:

forma farmaceutica;forma farmaceutica;calea de administrare;calea de administrare;motilitatea tractului gastro-intestinal;motilitatea tractului gastro-intestinal;prezenta alimentelor/altor medicamente;prezenta alimentelor/altor medicamente;disfunctia hepaticadisfunctia hepatica..

Distributia M in organism se poate realiza in trei moduri:

uniform;neuniform;prin redistributie.

Volumul aparent de distributie (Vd) Calculul Vd:

D (mg)Vd = ----------------------- x 100

C(mg)/l

Volumele de distributie ale unor M in diferite compartimente lichidiene ale organismului

NeostigminaParacetamolXilina, Morfina

1 – 2

2 - 5

apa totala din organism

Tubocurarina0,2 – 0,4interstitial

HeparinaInsulinaFenilbutazonaAcid acetilsalicilic

0,05 – 0,1

0,1 – 0,2

lichidul plasmatic

MedicamentVd (l/kgcorp)Compartiment

Timpul de injumatatireSe poate determina in doua moduri:- grafic, din curba concentratiei plasmatice / timp;- Prin calcul cu formula

0,693 x Vdt1/2 = ------------------

ClImportanta practica:Calculul C plasmatica (platou) = 4 x t1/2