Farmacologie - Curs 5+6

CURS 5 + 6

Universitatea Ovidius ConstanţaFacultatea de Farmacie

Farmacologie F III 2015-2016

FARMACODINAMIE

FARMACODINAMIA GENERALĂ. ACŢIUNEA FARMACODINAMICĂ. ASPECTE GENERALE

• Farmacodinamia generală este o ramură fundamentală a

farmacologiei generale, ce studiază faza farmacodinamică şi rezultatul

acestei faze - acţiunea farmacodinamică.

• Medicamentul acţionează asupra organismului

• Acţiunea farmacodinamică este rezultatul contactului medicament-

organism, concretizat prin modificarea unei funcţii fiziologice (în sens

stimulator sau inhibitor) sau/şi diminuarea sau înlăturarea unei

tulburări a unei funcţii fiziologice.

FARMACORECEPTORII

Receptorii pot fi situati:la suprafata membranei celulare;in citoplasma;in nucleu.

Functiile receptorilor:

enzimatice: Fizostigmina blocheaza colinesteraza;pot interveni ca mecanisme transportoare din

membrane: ATP-aza Na/K pentru digitalice (Dioxin);pot intra in structura celulelor: acizii nucleici

pentru agentii alchilanti (Ciclofosfamida)

Tipuri de receptori:

A. Receptori in serpentina;B. Receptori formati dintr-o proteina care include

un canal membranar;C. Receptori membranari cu functie enzimatica;D. Receptori intracelulari (nucleari).

Farmacoreceptori - terminologie

Afinitatea = capacitatea M de a forma un complex MR;Activitatea intrinseca = capacitatea M de

activare a sistemului receptor asociat lui;Potenta = cantitatea de M necesara pentru a

aproduce 50% din efectul maxim.

FARMACODINAMIA GENERALĂ.

• Etapele farmacodinamice

• Legarea medicamentelor de receptor (R) cu formarea complexului

medicament/receptor (MR) – etapa desfasurata la locul de actiune

• Aparitia unor modificari locale (actiune primara) care se traduce prin

aparitia efectului farmacodinamic (Ef)

M = R↔ MR→ Ef• Afinitatea pentru receptor inseamna capacitatea medicamentului de a

se lega şi forma complexul cu receptorul.• Activitatea intrinsecă = capacitatea medicamentului de a produce un

efect.

Bound Free Free Bound

LOCUS OF ACTION“RECEPTORS”

TISSUE RESERVOIRS

SYSTEMIC CIRCULATION

Free Drug

Bound Drug

ABSORPTION EXCRETION

BIOTRANSFORMATION

Cell Membrane

Unbound Endogenous Activator (Agonist) of Receptor

Inactive Cell Surface Receptor

Extracellular Compartment

Intracellular Compartment

Cell Membrane

Bound Endogenous Activator (Agonist) of Receptor

Active Cell Surface Receptor



Cellular Response

Cell Membrane

Displaced Endogenous Activator (Agonist) of Receptor

Inactive Cell Surface Receptor Upon being Bound



Bound Antagonist of Receptor (Drug)

Curs Noţiuni de farmacologie AF II 2013-2014

PARAMETRII DEFINITORII AI ACŢIUNII FARMACODINAMICE

1. Sensul2. Selectivitatea

3. Potenţa 4. Eficacitatea maximă

5. Latenţa 6. Timpul efectului maxim

7. Durata

1. SENSUL acţiunii farmacodinamice poate fi:

Stimulator sau excitant (prin stimularea unei funcţii sau prin deprimarea unei funcţii antagoniste);

Inhibitor sau deprimant (prin inhibiţia unei funcţii sau prin stimularea excesivă a funcţiei respective, până la epuizarea ei).

Aceeaşi funcţie poate fi influenţată în ambele sensuri (stimulator sau inhibitor) de acelaşi medicament, funcţie de doză şi teritoriu (Efect bisens).

M fata de receptori pot fi: Agonisti (deplini/partiali); Antagonisti (competitivi/necompetitivi, reversibili/ireversibili).

Ex: adrenalina în doze mici produce vasodilataţie iar în doze medii si

mari, produce vasoconstricţie; aspirina în doze mici este antiagregant

plachetar iar în doze mari efectul devine proagregant plachetar.

2. SELECTIVITATEA este proprietatea unei substanţe medicamentoase de a influenţa un teritoriu cât mai limitat din organism şi de a avea un număr cât mai limitat de acţiuni farmacodinamice.

Acţiunea predominantă şi selectivă este consecinţa:• realizării unei concentraţii mai mari în ţesutul sau organul respectiv;

• existenţei de subtipuri de receptori specifici.

Seriile noi de medicamente au selectivitate pentru anumite subtipuri de substraturi receptoare:

• antihistaminicele H2 – antiulceroase

Din punct de vedere clinic, selectivitatea este proprietatea unui medicament de a manifesta efect benefic, terapeutic, fără efecte secundare, nedorite.

2. SELECTIVITATEA

• SELECTIVE – Beta adrenomimeticele - antiastmatice

• SALBUTAMOL• FENOTEROL

– Antihistaminicele H2 – antiulceroase• RANITIDINA• FAMOTIDINA

2. SELECTIVITATEA

• NESELECTIVE– Acetazolamina

• Inhiba exclusiv enzima anhidraza carbonica, dar mai are si alte efecte:

• Diuretic• Antiulceros• Sedativ central• Anticonvulsivant• Scade presiunea intraoculară (efect util în glaucom)

3. POTENŢA este capacitatea unei substanţe de a avea activitate biologică. Ea se exprimă prin dozele eficace 50 (DE50). Cu cât DE50 sunt mai mici cu atât potenţa este mai mare.Acţiunile farmacodinamice ale aceluiaşi medicament au potenţe diferite (apar la doze diferite):

– acţiunile sedativă şi anticonvulsivantă ale fenobarbitalului au potenţă mai mare decât acţiunea hipnotică;

– acţiunea antiagregantă plachetară a aspirinei are o potenţă mult mai mare decât acţiunea antiinflamatoare;

– acţiunea laxativă a cruşinului are potenţă mai mare decât acţiunea purgativă.

Drug effect

5

10

EC50

Emax

Drug dose

3. POTENŢA • Potenta este dependenta de:

– Proprietatile substantei• Farmaceutice• Farmacodinamice• Afinitatea pentru substrat (numarul de receptori

ocupati de substanta)– Organism

Indicele terapeutic

DL50 - doza letala 50%

IT = ------------ DE50 - doza eficace 50%

Daca IT < 10 M toxic IT > 10 M lipsit de toxicitate

Indice terapeutic – Indice de siguranţă

4. EFICACITATEA maximă (intensitatea) este capacitatea unei

substanţe medicamentoase de a avea activitate biologică cu un

anumit efect maxim posibil. Ea se exprimă prin efectul maxim

(Ef.max.).

Atingerea eficacităţii maxime este limitată, la unele substanţe

medicamentoase, de posibilitatea apariţiei efectelor adverse la doze

mari.

4. EFICACITATEA • Exemplu: eficacitati maxime diferite se inregistreaza in grupa

analgezicelor morfinomimetice.• Receptorii opioizi sunt de mai multe tipuri: μ, K, δ, σ

– Morfina– Petidina – agonisti fata de receptori: μ si K– Metadona– Naloxonul este antagonist total cu receptorii : μ, K si σ– Pentazocina este:

• antagonist pentru receptorii: μ• agonist al receptorilor K si σ

– Nalorfina:• antagonist pentru μ• agonist al receptorilor σ

5. LATENŢA (timpul de debut al efectului) este timpul scurs de la

administrarea substanţei medicamentoase până la apariţia efectului

şi se exprimă prin formula:

L = A + T + D + B,

unde: A = timpul necesar absorbţiei, T = timpul necesar

transportului, D = timpul necesar distribuţiei, B = timpul necesar

apariţiei efectelor biologice

Factorii de care depinde latenţa unui medicament sunt: calea de

administrare, factori biofarmaceutici, factori farmacocinetici, dar şi

factori farmacodinamici.

Latenţa - exemple:• În administrarea i.v., latenţa este mai mică:

L = T + D + B, pentru că A = 0;• Formele farmaceutice retard au latenţă mai mare decât cele cu cedare

rapidă;• Pentru substanţele care acţionează printr-un metabolit activ, latenţa

creşte, pentru că apare şi timpul de metabolizare (M): L = A + T + D + M + B;

• Medicam. cu mecanism indirect au latenţa mare pentru că B creşte.• În aceeaşi grupă farmacodinamică de medicamente, latenţa poate fi

diferită:– în grupa barbituricelor se face o clasificare terapeutică după latenţă şi durată:

lungă (fenobarbital); medie (ciclobarbital); scurtă (tiopental);– în grupa heterozidelor cardiotonice se face aceeaşi clasificare terapeutică după

latenţă şi durată: lungă (digitoxina); medie (digoxina); scurtă (strofantina).

Cunoaşterea latenţei are importanţă terapeutică în alegerea medicamentelor de urgenţă, în aceste cazuri alegându-se medicamente cu latenţă scurtă şi foarte scurtă.

Exemplu:

-Digoxina nu poate reprezenta un cardiotonic de urgenţă, în edemul pulmonar acut, deoarece are latenţă lungă, indiferent de calea de administrare, ca urmare a legării de proteinele plasmatice într-un procent de 95%. În acest caz se va alege calea i.v., strofantina (0,25 mg/fiola).

6. TIMPUL EFECTULUI MAXIM (T ef. max.) este important când se administrează medicamente de urgenţă (cardiotonice, anticoagulante).

7. DURATA ACŢIUNII FARMACODINAMICE (D) este

intervalul de timp în care se menţine efectul. Ea se exprimă printr-

un parametru farmacocinetic: timpul de înjumătăţire (T 1/2).

Cunoaşterea T 1/2 este importantă în terapeutică pentru reglarea

intervalului dintre prize, în sensul realizării şi menţinerii efectului

terapeutic în stare staţionară, precum şi în sensul evitării cumulării

şi incidenţei efectelor adverse şi toxicităţii.

7. DURATA ACŢIUNII FARMACODINAMICE

T ½ prezinta o mare variabilitate individuala mai ales in

urmatoarele situatii:

Stări fiziologice particulare

La nou nascut T ½ pentru cloramfenicol este mult mai lung faţă de

adult, deoarece nou născutul nu are enzime de metabolizare.

T ½ prezinta variabilitate in cazul insuficienţei căilor de epurare

Ex., T 1/2 al antibioticelor aminoglicozide creste foarte mult în

insuficienţa renală, aceste substante fiind nefrotoxice (gentamicina,

streptomicina)

FARMACODINAMIA GENERALĂ. FACTORII CARE INFLUENŢEAZĂ ACŢIUNEA FARMACODINAMICĂ

• Sunt dependenti de:– substanţa medicamentoasă– organism– mediu– asocierea medicamentelor

Factori dependenţi de substanţa

DozaStructura chimicăProprietăţile fizico-chimiceCalea şi viteza de administrare Interacţiuni


DozaPentru majoritatea medicamentelor există

o proporţionalitate între doză şi efect între anumite limite

Doza medie eficace (DE50)

Indice terapeutic – Indice de siguranţă


Structura chimicăEfectul biologicRezultatul interacţiunii medicament-moleculă ţintăQSAR

Starea de oxidare: H3PO4<H3PO3<H3P<P


Structura chimicăStereoizomeriaDetermină variaţii în intesitatea şi tipul de acţiuneReceptorii sunt optic activi Izomerii optici Izomerii geometrici

Factori dependenţi de substanţaStructura chimică Nucleul de baza – confera afinitate selectiva

pentru un anumit tip de receptori Gruparile functionale “farmacofore”:

Grupari farmacofore “accesorii” influenteaza:

profilul farmacodinamic afinitatea pentru receptori activitatea intrinseca

Factori dependenţi de substanţaStructura chimică Gruparile functionale “farmacofore”:Grupări farmacofore “distribuitoare” influenteaza:

profilul farmacocinetic distributia în organism modificarea

caracterului polar al moleculelor ceficientul de partaj lipide/apa (L/A)


Structura chimicăDistribuţia şi conformaţia electronică Influenţează acţiuneaElectronii activi biologici – electronii πConformaţia electronică determină un anumit tip

de activitate


Proprietăţi fizico-chimiceStarea de agregare (calea de pătrundere)Dimensiunea moleculei (absorbţia)PolimorfismulLipo- şi hidro-solubilitateaGradul de ionizare


Calea şi viteza de administrareCalea de pătrundere: i.v., respirator, s.c., i.m.,

oral, cutanatRapiditatea administrăriiConcentraţia


Interacţiuni medicamentoaseAbsorbţie, distribuţie, metabolizare, eliminare,

receptoriAsocierea cu alte substanţeEfect sinergicEfect aditivEfect de potenţareEfect antagonist

Factori dependenţi de organism

SpeciaRasaSexul, starea hormonală şi gestaţiaVârsta Factorii geneticiStarea patologicăEfortul fizic şi starea de obosealăBioritmul


SpeciaActivitatea unei substanţe diferă de la o

specie la alta, datorită în general, diferenţelor de farmacocinetică.

Uneori activitatea depinde şi de factori fiziologici

TalidomidaTeratogenă la om şi iepure, nu la hamster


RasaAsiaticii şi amerindienii sunt mai puţin

sensibili la acţiunea izoniazidei, deoarece o detoxifică (prin acetilare) mai rapid decât albii şi negrii


Sexul, starea hormonală, gestaţiaŞobolanii masculi metabolizează mai rapid

xenobioticele decât femeleleUnele dezechilibre hormonale modifică

răspunsul la acţiunea medicamentelorStarea de gestaţie creşte în general

sensibilitatea la substanţele medicamentoase


VârstaNou-născuţii, copii şi bătrânii sunt mai

sensibili la acţiunea medicamentelor


Factorii geneticiPriveşte echipamentul enzimatic care

intervine în procesul de biotransformareEnzimopatiiPolimorfismul enzimatic


Factorii geneticiGlucozo-6-fosfat dehidrogenaza (G-6-PD) Deficitul afectează 3% din populaţia globului

Alcool dehidrogenaza (AlDH)Existenţa polimorfismului enzimatic la om


Starea patologicăAfecţiunile hepatice (cloramfenicol)Afecţiunile renale (antibiotice, digitalice)Afecţiunile cardiaceAfecţiunile aparatului respirator


Efortul fizic şi starea de obosealăEfortul fizicCreşte volumul respirator

Starea de obosealăMăreşte sensibilitatea la substanţele

medicamentoase


BioritmulCronofarmacologie Activităţile biologice ale organismului

oscilează ritmic între valori maxime şi minime, dirijate de factori externi şi interni

Ritmuri ultradiene (peste 24h), circadiene (24h) şi infradiene (sub 24h)

Ritmurile ultradieneSăptămânale, lunare, anuale

Factori dependenţi de mediu

Regimul alimentar Lumina TemperaturaPresiunea atmosfericăPrezenţa unor poluanţiRadiaţiile ionizante

Documents

Farmacologie - Curs 5+6