6

FARMACOLOGIE GENERALA

Competenta (C 1 ) – ANALIZEAZA NOTIUNILE DE FARMACOLOGIEGENERALA, FARMACOLOGIE, BIOFARMACIE

FARMACOCINETICA

A - NOTIUNI DE BAZA – DEFINITII: - farmacologie- medicament

FARMACOLOGIA = este stiinta interactiunii dintre medicament si organism.Numele acestei discipline vine de la PHARMAKON = MEDICAMENT

Farmacologia are sase ramuri:

1) Farmacocinetica – studiaza evolutia medicamentului in organism;2) Farmacodinamia – studiaza efectele biologice ale medicamentului in organism;3) Farmacotoxicologia – studiaza efectele adverse, intoxicatiile acute si cornice;4) Farmacografia – studiaza regulile de prescriere a medicamentelor;5) Farmacoterapia – studiaza indicatiile terapeutice;6) Farmacoepidemiologia – studiaza contraindicatiile si precautiile.

MEDICAMENTUL = reprezinta o substanta sau un amestec de substante, utilizatpentru prevenirea, ameliorarea, vindecarea si diagnosticarea unor boli sau a unortulburari functionale.

MEDICAMENTUL este alcatuit din:

1) Substanta activa (sau principiul activ, substanta medicamentoasa).2) Substante auxiliare(care pot fi excipienti, solventi, adjuvanti, aditivi,)3) Materiale de conditionare( care poate fi primara si secundara)

FORMA FARMACEUTICA _substanta activa este transformata cu ajutorulsubstantelor auxiliare, prin utilizarea diferitelor operatii farmaceutice si a articolelor deconditionare si ambalare. Forma farmaceutica faciliteaza modul de administrare si deeliberare din farmacie.

7

EFECT TERAPEUTIC _ este consecinta interactiunii dintre medicament si organismcu producerea unui stimul care determina un efect biologic care este actiuneaterapeutica sau efectul farmacodinamic.

MEDICATIA _ reprezinta utilizarea terapeutica a medicamentului intr-o afectiune, cuscopul de a produce o actiune eficace.

B - BIOFARMACIE GENERALA

BIODISPONIBILITATEA si BIOECHIVALENTA

BIODISPONIBILITATEA MEDICAMENTELOR

Reprezinta viteza si marimea absorbtiei medicamentului.Biodisponibilitatea masoara proportia de medicament disponibil pentru actiune; seapreciaza prin procentul din cantitatea de medicament care ajunge in singe si care vadezvolta reactia farmacodinamica.

FACTORII care influenteaza BIODISPONIBILITATEA

1) Factori legati de medicamenta) factori care depind de proprietatile fizico-chimice ale principiului activ.• marimea particulelor• structura chimica• stare cristalina, starea amorfa, polimorfism

b) factori care depind de proprietatile fizico-chimice ale adjuvantilorAdjuvantii pot fi din categoria:• lubrefianti• dezagreganti• lianti• diluantic) factori care depind de procesul de fabricare (tehnici de fabricare ), prin:• granulare• comprimare2) Factori legati de organism

Valorile reduse ale biodisponibilitatii pot avea urmatoarele cauze:

8

a) absorbtie incompleta datorita;• proprietatilor fizico-chimice ale moleculei de medicament• formei farmaceutice necorespunzatoare• tranzitul intestinal prea rapid• modificarilor patologice din organismb) inactivarea medicamentului in tubul digestiv, sau la prima trecere prin ficat.

BIOECHIVALENTA MEDICAMENTELOR

http://www.terapia.ro/bioechivalenta/voluntari.html#Actiunea farmacoterapeutica optima a unei substante medicamentoase depinde deeliberarea sa la locul actiunii intr-o concentratie eficienta, pe durata de timp necesara.In acest scop, forma farmaceutica in care se gaseste substanta medicamentoasa trebuiesa aiba o biodisponibilitate cunoscuta si care sa poata fi determinata.Punerea pe piata a unui medicament, este aprobata de catre Agentia Nationala aMedicamentului( A.N.M.) pe baza unui dosar farmaceutic cu studii preclinice si clinice,prin care se garanteaza calitatea si performantele medicamentului.

9

Aparitia unor copii ale medicamentelor originale, numite medicamente generice,fabricate de alti producatori, impune stabilirea echivalentei cu medicamentul original.In acest scop , determinarile de bioechivalenta prin care se compara medicamentulgeneric cu medicamentul original care contin aceeasi substanta activa, reprezinta o parteimportanta a dosarului farmaceutic al noului medicament care va fi aprobat de ANM.Doua medicamente sunt bioechivalente, daca sunt echivalente, au biodisponibilitateidentica si efecte terapeutice similare.Metodologia unui studiu de bioechivalenta se bazeaza pe compararea biodisponibilitatiia doua medicamente care contin acelasi principiu activ, dintre care unul estemedicamentul original, al doilea este medicamentul de testat( generic),Studiul se efectueaza pe subiecti umani, voluntari sanatosi, cu virsta cuprinsa intre 18-55 ani in loturi de minim 12( 6 vor primi medicamentul testat, 6 vor primi placebo).Dozarea substantelor medicamentoase se face asupra probelor de singe total, plasma,urina, in faza de absorbtie si in faza de eliminare a medicamentului.Analiza farmacocinetica se bazeaza pe concentratiile substantei medicamentoase insingele circulant si se pot calcula, marimea si viteza absorbtiei medicamentului in singe.Daca doua medicamente( unul original si celalalt generic) nu difera cu mai mult de20%, sunt considerate bioechivalente.Bioechivalenta are ca scop protejarea pacientului prin garantarea calitatiimedicamentului.

C - NOTIUNI DE FARMACOCINETICATRECEREA MEDICAMENTELOR PRIN MEMBRANELE BIOLOGICE(M.B.)Traversarea M.B.de catre medicament reprezinta o etapa importanta a farmacocineticii.Considerind organismul uman ca un sistem multicompartimental, locurile prin caresubstanta medicamentoasa circula, actioneaza si se transforma, sunt separate prinmembrane.Membranele biologice sunt structuri foarte subtiri, semipermiabile, formate dincomplexe lipoproteice.Desi asemanatoare prin structura generala, membranele biologice pot fi diferite pringrosime, densitate, compozitie, ceea ce explica unele particularitati de absorbtie,difuziune si eliminare.Trecerea medicamentelor prin membranele biologice se poate face prin:

a) TRANSPORT PASIV (fara consum de energie) si se realizeaza prin:• prin filtrare( se face prin trecerea prin porii membranelor celulare).• prin difuziune simpla( trecerea prin membrana celulara a medicamentului de la

concentratie mare la concentratie mica).

10

b) TRANSPORT ACTIV (cu consum de energie)- se realizeaza cu ajutorulmoleculelor transportoare.

TIPURI DE MEMBRANE BIOLOGICE

Structura - membrana celulara

Epiteliu cubic simplu Epiteliu pavimentos simplu( la capilare )

Epiteliu cilindric simplu( la capilare )

11

Tesuturi epiteliale

Epiderma pielii

_ membrana celulara_ membrana organitelor celulare (ribozomi, aparat Golgi, vacuole, mitocondrii_ endoteliile capilarelor_ epiteliile mucoaselor_ epiderma pielii

CAILE DE ADMINISTRARE A MEDICAMENTELOR

ROLUL unui MEDICAMENT este de a trata un organ, de a repara o functie alterata.Exista multe cai de administrare pentru un medicament toate avind AVANTAJE siDEZAVANTAJE.Caile de administrare se clasifica in:# Cai NATURALE – care sunt : orala, sublinguala, intrarectala, respiratorie, oculara,intravaginala, uretrala, cutanata.# Cai ARTIFICIALE – care sunt :

- la nivel cardio- vascular : caile intravasculare : intravenoasa, intraarteriala,intracardiaca :

12

- la nivel tisular :- caile extravasculare care pot fi : subcutanata,intramusculara

-calea intraosoasa,- la nivelul seroaselor : caile intraseroase : intraperitoneala,

intrapleurala, intrapericardica, intraarticulara, intrarahidiana, intraventriculara.

Principalele cai de administrare a medicamentelor sunt:

1) Calea ORALA2) Calea PARENTERALA3) Calea TRANSMUCOZALA4) Calea CUTANATA

Calea de administrare constituie un factor important de care depinde ACTIVITATEAsubstantei medicamentoase, care se gaseste intr-o FORMA FARMACEUTICA.EFICACITATEA CAII de administrare se evalueaza in raport cu administrareaINTRAVENOASA, luata ca referinta.

1) Administrarea medicamentelor pe cale ORALA (bucala, enterala,gastrointestinala).

AVANTAJE• automedicatia, administrare usoara• posibiltatea repetarii medicatiei• realizeaza o absorbtie fiziologica• este acceptata de majoritatea pacientilor• poate fi repetata de cite ori este nevoie

DEZAVANTAJE• riscul alterarii substantei medicamentoase de secretiile tubului digestiv la diferite

pH-uri ( 1,5-7,5)• posibilitatea iritarii tractului gastro-intestinal• probleme de absorbtie a substantei medicamentoase

ABSORBTIA substantei medicamentoase variaza in functie de:• unele substante medicamentoase nu pot fi absorbite( streptomicina, gentamicina)• forma farmaceutica administrata• ora de administrare a medicamentului

13

• prezenta sau nu a alimentelor in tractul digestiv

Se pot administra comprimate, tablete, drajeuri, capsule, siropuri, solutii pentru uzintern.

2) Administrarea medicamentelor pe cale PARENTERALA

Consta in patrunderea medicamentelor in mediul intern al organismului pe cale injectabila:subcutanat, intradermic, intramuscular, intravenos, intraarterial, intraarticular, intraosos,subarahnoidian, pe cale seroasa.

AVANTAJE• se evita contactul substantelor medicamentoase cu sucul gastric• se evita interactiunile posibile• se evita metabolizarea hepatica• absorbtia substantei medicamentoase, trecerea ei in organism este foarte rapida( mai

ales I.V.), deoarece medicamentul este plasat direct in circulatia sanguina.

DEZAVANTAJE SI CONDITII DE ADMINISTRARE• medicamentele trebuie sa fie sterile• medicamentele trebuie sa fie in solutie sau in suspensie• medicamentele trebuie sa fie absorbabile ( pentru a se evita formarea abceselor)• medicamentele sa nu lezeze si sa nu irite tesuturile• seringi si ace adecvate si sterile• durere la locul administrarii• cadru adecvat pentru administrare• cunostinte medicale pentru efectuarea tratamentului• dificultatea de a repeata injectia, numarul de puncte de injectare fiind limitat.

Forme farmaceutice administrate:_ lichide -_ solutii, suspensii, emulsii._ solide -_ pulberi liofilizate, implante, comprimate pentru solutii injectabile.

Sunt mai multe cai parenterale:a) cai intravasculare din care fac parte:• calea intravenoasa- medicamentele sunt introduse direct in singe, efectul este imediat.

Aceasta cale este folosita in urgente( exemplu- transfuzii de singe, de substituienti deplasma, de substante anestezice, de substante antidote in intoxicatii, de tonice cardiace).Nu se pot administra suspensii, emulsii, substante uleioase pe aceasta cale.

14

• calea intraarteriala- este mai rar folosita. Se injecteaza substante vasodilatatoarein arterite, insulina in gangrene diabetice, in cazul stopului cardiac, pentruarteriografii ale membrelor periferice cu substante de contrast in artere.

b) calea intramusculara- se pot administra medicamente in solutii sau suspensiiapoase si uleioase, preparate injectabile de depozit( procain-penicilina, benzatin-penicilina, hormoni).

c) caile subcutanate-• calea intradermica- se foloseste pentru testarea sensibilitatii la medicamente sau

pentru imunizari.• calea subcutanata- se administreaza medicamente hidrosolubile in solutii neutre

sau izotone in cantitati mici de 1-2 ml, substante greu solubile, care se dizolvalent in lichidul interstitial.Se pot administra hormoni sexuali ( se pot implanta subcutanat),protamin-zinc-insulina.

d) calea intracardiaca- se administreaza prin injectare direct in miocard.e) calea intraventriculara- se administreaza prin injectare direct in ventricul.f) calea intraarticulara si intrasinoviala- se administreaza prin injectare direct in

articulatii si in sinovia.g) calea intramedulara- se administreaza prin injectare direct in maduva osoasa.h) calea seroasa- seroasele sunt membrane care captusesc cavitatile inchise ale

organelor si sunt formate din doua foite( ex.: pleura, pericardul, peritoneul). Se administreaza numai pentru tratament local( antibiotice, enzime).i) caile intraspinale- este o injectare directa in spatiul subarahnoidian. Cuprinde:• calea intrarahidiana (i.r.)- permite injectarea in spatiul situat intre maduva

spinarii si coloana vertebrala.• calea intradurala- permite injectarea in spatial epidural( peridural)• calea subarahnoidiana- permite injectarea in spatiul subarahnoidian.Este folosit pentru efectuarea anesteziei peridurale cu xilina 2% sau procaina 1%.

3) Administrarea medicamentelor pe cale TRANSMUCOZALA

Mucoasele sunt tesuturi care limiteaza unele cavitati ale organismului, deschise spreexterior, bogat vascularizate, sensibile, fragile, usor iritabile.Administrarea este direct pe mucoasa( nas, ureche, ochi), sau prin absorbtiasubstantei medicamentoase prin peretii mucoaselor( calea rectala, perilinguala ).Folosirea acestor cai sunt pentru actiune sistemica(generala)- ( calea vaginala, caleauretrala).a) caile mucoaselor buco-faringiene

15

• calea sublinguala (perilinguala)- medicamentele se plaseaza sub limba.Are avantajul :

- se evita primul pasaj, evitindu-se degradarea medicamentului- se evita gustul neplacut al medicamentului- forme farmaceutice administrate: solutii, comprimate

retard(Nitroglicerina), granule, globule homeopate.• calea bucofaringiana- se foloseste pentru actiune locala, pentru spalarea gurii, a

gitului sau pentru badijonare in cazul unor infectii microbiene.- forme farmaceutice administrate: gargarisme, solutii, comprimate.

• calea gingivala- se foloseste pentru actiune locala. Este destinata administrarii,aplicarii de preparate viscoase(pe baza de glicerina).

- forme farmaceutice administrate: comprimate.• calea buco-dentara- se foloseste pentru actiune locala cit si sistemica. Se

foloseste in tratamentul infectiilor stomatologice.Preparatele sunt aplicate direct in alveola dentara, care este bogat vascularizata.

- forme farmaceutice administrate: solutii, geluri, unguente,pudre,alveoconuri, microcomprimate.

b) calea rectala.Aceasta cale este folosita pentru actiune locala si sistemica. Este o zona puternicvascularizata.Avantaje:

- se pot administra medicamente cu miros si gust neplacut- se foloseste aceasta cale in caz de greata ,vomismente si intoleranta

gastrica.- aplicarea in rect total vid, altfel absorbtia este incompleta.- forme farmaceutice: spalaturi, microclisme, supozitoare, capsule rectale,

unguente, aerosoli.c) calea vaginala.

Aceasta cale este folosita pentru administrarea medicamentelor direct in vagin.Este o cale mai putin folosita, pentru actiune locala si sistemica.

- forme farmaceutice administrate: - spalaturi, ovule, comprimate, capsulegelatinoase, unguente, aerosoli.

d) calea uretralaSe administreaza solutii sterile pentru instilatii, hidrogeluri.

e) calea nazalaEste destinata tratarii afectiunilor sferei nazale, deci pentru actiune locala, dar sigenerala.

- forme farmaceutice- erine, spray-uri, unguente, pudre.f) calea oftalmica

Este destinata actiunii locale si generale. Se administreaza medicamente sterile.

16

- forme farmaceutice- colire, inserte, minipompe, latexuri. g) calea auriculara

Mucoasa otica este destinata administrarii de medicamente in ureche, pentru oactiune locala.

- forme farmaceutice- solutii viscoase pe baza de glicerina sau forme solide(pudre, otoconuri).

g) calea pulmonaraAdministrare se face in tractul pulmonar prin calea nazala( fose nazale, faringe,laringe, trahee, bronhii, bronhiole, alveole pulmonare).Administrarea se realizeaza cu dispozitive speciale, permitind generarea departicule numite aerosoli.

- forme farmaceutice- inhalatii, pulverizatii, aerosoli,spray-uri.

4) Administrarea medicamentelor pe cale CUTANATA

Este o cale de aplicare externa, topica, locala. Medicamentul este plasat pe piele in vederea unei actiuni locale sau

generale ( sistemica). Se evita primul pasaj hepatic. Sunt forme farmaceutice adaptate la penetratia transcutanata. AVANTAJE:

- medicamentele sunt aplicate direct la locul unde ele trebuie sa actioneze incazul unei actiuni locale, sau in zona de absorbtie care este fragila, pentru oactiune generala( pielea din spatele urechii).

- forme farmaceutice- solutii, suspensii, sisteme adezive cutanate, emulsii,aerosoli, pudre.

17

FAZELE EVOLUTIEI MEDICAMENTULUI IN ORGANISM DELA LOCUL DE ADMINISTRARE PINA LA APARITIA

EFECTULUI TERAPEUTIC

FAZA BIOFARMACEUTICA

ELIBERAREA din formafarmaceutica (dezintegrarea )

Medicament disponibil pentruDIZOLVAREA substantei ABSORBTIEmedicamentoase (disponibilitate farmaceutica)

FAZA FARMACOCINETICA

ABSORBTIA

DISTRIBUTIA - TRANSPORTUL- DIFUZIUNEA IN TESUT- DISTRIBUIREA PROPRIU-ZISA- STOCAREA

EPURAREA - METABOLIZAREA ( BIOTRANSFORMAREA )- ELIMINAREA

FAZA FARMACODINAMICAMedicament disponibil pentru

ACTIUNE(disponibilitate biologica )

FIXAREA moleculei de substantaactiva de substanta reactiva

INTERACTIUNEAMEDICAMENT- RECEPTORin tesut EFECTDECLANSAREA ACTIUNII ------------------ FARMACODINAMICFARMACODINAMICE ( efect terapeutic )

18

FAZA BIOFARMACEUTICA

Are loc la locul administrarii medicamentului si are doua faze:

- Eliberarea din forma farmaceutica - este punerea la dispozitia organismului asubstantei medicamentoase. Este un proces de cedare a substanteimedicamentoase din preparat dupa administrarea sa.

Eliberarea depinde de factorii urmatori:

Ø Proprietatile fizico-chimice ale substantei medicamentoaseØ Proprietatile fizico-chimice ale excipientilorØ Tehnologia de fabricareØ Forma farmaceutica

Eliberarea se realizeaza prin dezintegrarea formei solide apoi dezagregarea inparticule mici, pentru a facilita dizolvarea.

- Dizolvarea este trecerea substantei medicamentoase intr-o forma dizolvatapentru a fi absorbita. Pentru a traversa membranele biologice, substanta

19

medicamentoasa trebuie sa fie dispersata in stare moleculara in lichidelebiologice de absorbtie. Viteza de dizolvare a substantei medicamentoase este infunctie de caracteristicile fizico-chimice si de PH-ul mediului de absorbtie.

FAZA FARMACOCINETICA

ABSORBTIA reprezinta faza farmacocinetica in care substanta medicamentoasaadministrata ca forma farmaceutica pe cai naturale sau artificiale, trec de la locul deadministrare in sange, strabatind membranele biologice.

Viteza de absorbtie depinde de:

Ø Desfacerea formelor farmaceutice administrateØ Solubilizarea substantelor active in lichidele organismului la locul administrariiØ Trecerea prin membrane biologice

Absorbtia medicamentelor este influentata de factori multipli unii depinzind desubstanta administrata, altii de organism.

1. factori care depind de substanta administrata

Ø forma administrata – medicamentele administrate pe cale parenterala seabsorb mai repede decit cele administrate pe care orala.

Ø Dimensiunea particulelor solide – cu cit particulele sunt mai mici, au osuprafata de absorbtie mai mare si sunt solubilizati mai repede.

Ø Concentratia substanteiØ Proprietatile fizico-chimice ale substantei administrate.

2. factori care depind de organism

Ø calea de administrare – absorbtia este mai mare in cazul substanteloradministrate pe cale inhalatorie datorita suprafetei mari de absorbtie aplaminului.

Ø Conditii circulatorii particulare (absorbtia este mai rapida in zonele intensvascularizate)

Ø Stari patologice ale organismului (insuficienta hepatica, renala, tulburariale motilitatii gastrice)

Ø La varstnici pot aparea situatii deosebite, datorita diminuarii secretieigastrice, modificarii vascularizatiei mucoasei gastrice si intestinale,scaderii proceselor de transport activ.

20

DISTRIBUTIA

I. TRANSPORTUL reprezinta vehicularea substantei medicamentoase de catresinge si poate fi transportata dizolvata in plasma sau legata de proteineleplasmatice.

II. DIFUZIUNEA reprezinta trecerea medicamentului din compartimentulintravascular in compartimentul interstitial prin membrana capilara si incompartimentul intracelular prin membrana celulara. Este trecereamedicamentului din sange in tesuturi. Peretele capilarelor este o membranalipidica cu pori mari care permite schimburile gazoase ( de oxigen-hidrogen),schimburile nutritive (de glucoza, vitamine) si schimburile de aminoacizi.Astfel plaminii, rinichii, ficatul, inima si creierul avand circulatiefoarte bogata si flux sanguin ridicat, ele primesc in primele momenteale administrarii intravenoase majoritatea substantei medicamentoase.

Difuziunea prezinta si trei aspecte particulare:Ø Difuzia hemato- encefalica (sange-creier, sange-lichid cefalorahidian)Ø Difuzia prin placentaØ Difuzia sange-lapte

Difuzia, in aceste trei situatii se produce foarte usor datorita structurii lipoproteicecu pori mari ai membranei capilare.

III. DISTRIBUTIA PROPRIU-ZISA - medicamentele ajunse in singe se distribuiein organism in functie de unii factori fiziologici si de proprietatile fizico-chimiceale medicamentelor.In procesul distributiei medicamentelor in organism se deosebesc urmatoareleaspecte:Ø Unele medicamente se distribuie uniform in toate tesuturile (ex:

narcoticele, alcoolul)Ø Cele mai multe medicamente au o distributie neuniforma in tesuturile

organismului datorita interventiei unor factor multipli. Unele medicamenteau o distributie selectiva pentru anumite tesuturi (ex: calciul si fosforul sedistribuie selectiv in tesutul osos, sarurile de mercur in rinichi, fanere,iodul se acumuleaza selectiv in tiroida, fierul in hematii, vitamina B12 inficat, tetraciclina in dinti).

Ø Unele medicamente difuzeaza initial, conform proprietatilor fizico-chimice, apoi se redistribuie (ex: tiobarbituricele – ex: Tiopentalul –derivat barbituric, cu distributie rapida in SNC si redistribuire si stocare intesutul adipos).

21

Distributia TIOPENTALULUI in diferite compartimente tisulare ale organismului

Distributia medicamentelor in organism este influentata de mai multi factori:a) Factori care depind de tesuturi

- Vascularizatia bogata- Continutul in lipide- Afinitatea selectiva a proteinelor tisulare pentru anumite

grupe de medicamente.

b) Factori care depind de medicamente- Structura chimica- Dozele de medicament folosite- Viteza absorbtiei, metabolizarii si eliminarii medicamentului

respectiv.Distributia medicamentelor in organism poate fi exprimata prin calculareavolumului aparent de distributie care reprezinta volumul in care acea substanta sedistribuie uniform, la o concentratie egala cu cea plasmatica.

Exista unele particularitati:

22

a) Substantele cu molecula mare, care ramin in spatiul intravascular (ex:dextranii )

b) Substantele care difuzeaza in apa extracelulara (ex: manitol, sodium, clor)c) Substantele care se distribuie uniform in toata apa din organism (ex: saruri

de litiu, uree, alcool)d) La gravide, distributia medicamentelor se modifica in functie de starea de

hidremie si de cresterea spatiului extravascular.e) La virstnici apar modificari in marimea compartimentelor organismului

comparativ cu adultul, si de aceea concentratiile sanguine alemedicamentelor ating valori mai mari (ex: diazepamul are un volum dedistributie la virstnici si se elimina mai lent decat la tineri)

Cand medicamentele sunt distribuite in organism, unele dintre ele pot fi retinute inficat. O substanta medicamentoasa care ajunge la nivel hepatic poate fi excretata inbila, ajungind in intestine, de unde substanta respectiva poate urma doua cai:

- Se elimina prin scaun- Este reabsorbita prin mucoasa intestinala si trece din nou in circulatie,

realizindu-se astfel circuitul enterohepatic al substantei respective.Unele substante trec din hepatocit in limfa sau in singe, reluindcircuitul in sistemul vascular.

Fixarea medicamentelor in tesuturi poate fi:

1. fixarea reversibila care permite eliminarea treptata a substantei active.2. fixarea ireversibila este rar intalnita (ex: arseniul in piele si fanere, seleniul in

oase)

Fixarea medicamentelor in tesuturi se poate realiza prin:Ø legarea de proteinele tisulare – depinde de stabilitatea legaturii dintre

medicament si proteine, deci de afinitate. Prin desfacerea treptata a legaturilorinitiale se poate mentine un anumit nivel sanguin.

Ø fixarea de farmacoreceptori tisulari. Receptorii celulari sunt moleculespecifice sau complexe biochimice situate pe suprafata sau in interiorul celulelor,pe care se pot fixa reversibil sau ireversibil, diferite substante, rezultand o actiunefarmacodinamica.Interactiunea medicament-receptor, are ca rezultat formarea complexelor medicament-receptor, prin interventia legaturilorcovalente, legaturilor ionice, legaturilor Vander Waals.

23

IV. STOCAREA

Ea poate fi o modalitate de terminare a efectului medicamentului .Stocarea are uneori efecte toxice locale sau poate intretine o intoxicatie cronica.Exemple de substante care se depoziteaza in tesuturi sunt tiopentalul, barbituricelecare se depoziteaza in tesutul adipos, tetraciclinele si plumbul care se depoziteaza inoase, clorochina care se depoziteaza in ficat, unde se leaga de ADN.

Variatia in timp a concentratiei plasmatice (Cp a unui medicament)

V. EPURAREA

METABOLIZAREA (BIOTRANSFORMAREA) MEDICAMENTELOR

Unele medicamente isi mentin neschimbata structura initiala dupa administrare ,fiind eliminate neschimbate din organism (ex: Penicilina, Acizii organici, Stricnina).Cele mai multe medicamente sufera modificari structurale, dupa ce sunt introduse inorganism, avind ca rezultat formarea unor metaboliti activi sau inactivi aimedicamentelor respective.Ex: - Fenacetina este activata prin transformare in Paracetamol.

- Diazepamul este transformat in Oxazepam, metabolit activ, cu effecttranchilizant.

- Fe + HCl = Fe ²- care este activat- medicamentele injectabile – Penicilina G, Insulina, Gentamicina,

Amicacina – se administreaza injectabil, deoarece sunt inactivate la

24

nivelul tubului digestiv daca ar fi administrate pe cale orala.Inactivarea medicamentelor ca rezultat al biotransformarii poate fi totalasau partiala. In majoritatea cazurilor, ca rezultat al biotransformarii se obtinprodusi cu toxicitate redusa sau care se elimina mai usor.Biotransformarea se poate realiza la nivele diferite :

a) Unele medicamente sunt transformate la locul de administrare , mai ales lanivelul tubului digestiv, avind ca rezultat :Ø Activarea medicamentuluiØ Neutralizarea (ex: substantele alcalinizante)Ø SolubilizareaØ Descompunerea medicamentului (ex: Insulina, Penicilina G, Adrenalina

daca ar fi administrate pe cale orala)b) in singec) in tesuturi au loc majoritatea biotransformarilor

Ø principalul organ cu rol in detoxifiere este ficatulØ biotransformari au loc la nivelul rinichiului, plaminilor, intestinului Importanta mai mica in procesul biotransformarii medicamentului auglandele suprarenale, creierul, muschii, splina, tegumentul.

Factori care influenteaza biotransformarea:

1. structura chimica a medicamentului2. specia- exista deosebiri in comportarea metabolica fata de medicamente, intre om si

animale. Deosebirile intre specii, explica dificultatea corelarii datelorfarmacocinetice de la animalele de laborator la om si necesitatea demonstrariimetabolizarii medicamentelor la om.

3. varsta- la fat metabolizarea medicamentelor nu exista sau este foarte lenta, datoritalipsei sau insuficientei dezvoltarii a enzimelor microzomiale.

4. starea fiziologica sau patologica- postul prelungit sau starea de stres modifica metabolizarea medicamentelor- graviditatea influenteaza procesele de biotransformare la nivel hepatic datorita

existentei unor cantitati crescute de hormoni sexuali, care sunt metabolizati prinintermediul unor sintetaze.

- In hepatita sau ciroza metabolizarea medicamentelor este influentata.5. bioritmul-exista un ritm circadian de metabolizare, viteza maxima se inregistreaza in

jurul orei 2, iar cea minima la ora 14.6. diferentele individuale- impun individualizarea tratamentului medicamentos.

25

ELIMINAREA medicamentelor

Este ultima etapa a farmacocineticii si se realizeaza in principal la nivel renal, prinurina, dar medicamentele se pot elimina si pe alte cai: prin saliva, bila, piele, plamini, intestin.

In general, substantele hidrosolubile se elimina prin rinichi cele administrate pe caleorala si reabsorbabile se elimina prin tubul digestiv, cele gazoase si volatile se eliminaprin plamani. Un medicament se poate elimina simultan pe mai multe cai, dar in general exista ocale de eliminare predominanta pentru fiecare substanta. Forma sub care medicamentele se elimina din organism depinde de procesul debiotransformare.-- -- Unele medicamente se pot elimina netransformate, fiind active din punct devedere farmacodinamic, la nivelul caii de eliminare;Acestea sunt medicamentele utile terapeutic la nivelul caii de eliminare-ex: diureticele- (Furosemid, Tertensif) si laxativele( Sulfat de magneziu ).------ Cele mai multe medicamente se elimina sub forma transformata, sub forma demetaboliti care pot fi activi farmacodinamic sau pot fi inactivi. Din aceasta categorie facparte – Streptomicina care la nivelul cailor de eliminare produce supratoxicitate siantiacidele pe baza de saruri de Ca, Al care produc constipatie.

Viteza eliminarii renale a medicamentelor este influentata de mai multi factori :a) structura chimica a substanteib) starea functionala a rinichiului – la varstnici se constata scaderea filtrarii

glomerulare si a fluxului plasmatic renal.c) PH urinard) Diurezae) Asocierea cu alte medicamentef) Legarea medicamentelor de proteinele plasmatice

Viteza eliminarii medicamentelor pe cale digestiva depinde de tranzitulintestinal:Exemple de medicamente care se elimina prin bila:

- hormoni steroidieni- eritromicina- tetraciclinele- rifampicina- digitoxina- ampicilina- chinina.

26

Prezenta medicamentelor in bila are importanta terapeutica in special in cazul infectiilorbiliare.

Eliminarea medicamentelor pe cale cutanata completeaza de obicei eliminarearenala. Substantele sunt eliminate prin secretie sudorala sau odata cu celulele stratuluicarnos si prin fanere.Exemple: - arsen, bromuri, ioduri, uleiuri volatile, metale grele.Acest mod de eliminare poate prezenta importanta toxicologica– de exemplu mercurulsi arseniul sunt mult timp detectabile in par dupa moartea prin intoxicatie.

Eliminarea medicamentelor pe cale pulmonara . la nivelul epiteliului alveolar seelimina, prin difuziune, substante gazoase si volatile, in special anestezicele generale.Unele substante se pot elimina prin secretiile bronsice (ex: ioduri, benzoat, saruri deamoniu).

Eliminarea medicamanetelor - prin secretia lactata medicamentele pot actionaasupra organismului sugarului.Exemple:- atropina, acidul acetilsalicilic, alcool, amphetamine, bromuri, cafeina, calciu,metronidazol , codeina, fenobarbital, morfina.

Prin secretii nazale se pot elimina ioduri. Prin secretii conjunctivale se pot elimina ioduri si alte substante.

Prin saliva se pot elimina droguri.

PARAMETRI FARMACEUTICI

1. Clearance-ul medicamentelorArata raportul dintre viteza de epurare si concentratia unei substante in lichidele

biologice.Astfel, cunoscind clearance-ul si concentratia plasmatica a substantei se poate calculadoza necesara mentinerii efectului terapeutic al substantei respective.

2. Timpul de injumatatire (T ½ ) Reprezinta timpul necesar scaderii cu 50% a concentratiei plasmatice a

medicamentului.T ½ depinde de volumul de distributie si de procesul de epurare amedicamentului.

Cunoasterea T ½ are urmatoarele consecinte:

27

Ø Permite aprecierea timpului cand se realizeaza o concentratie constanta amedicamentului, dupa administrari repetate;

Ø Permite aprecierea timpului cand concentratia plasmatica a medicamantului scade,odata cu oprirea administrarii medicamentului.

Ø Este util pentru stabilirea dozelor si a intervalului dintre doze.

3. Concentratia plasmatica Exprima disponibilul de medicament pentru actiune. Efectul biologic depinde deconcentratia medicamentului la nivelul tesutului tinta. Monitorizarea concentratieiplasmatice a medicamentelor este necesara pentru medicamentele cu indiciterapeutici cu valori mici sau cu variatii mari de disponibilitate, ca si in cazul candexista riscul acumularii medicamentelor (ex: - in caz de insuficienta hepatica saurenala). Cele mai cunoscute cazuri de medicamente la care determinarea concentratieiplasmatice este utila sunt antibioticele aminoglicozidice, antiepilepticele in specialFenitoina si Digoxina.

Curba - concentratie plasmatica – timp, dupa administrarea orala a unuimedicament