647

Click here to load reader

Farmacologie - Ion Fulga

Embed Size (px)

Citation preview

Page 1: Farmacologie - Ion Fulga

CUPRINS

Introducere (Ion Fulga) 13

I. FARMACOLOGIA GENERAL..\.

1. Farmacodinamia generala (Ion Fulga) 171.1. Bazele experimentale ale mecanismului de actiune a medi-

camentelor 171.2. Tipurile morfofunctionale de receptori farmacologici 251.3. Aqiunea medicamentelor la nivelul organelor, aparate1or, siste-

melor ~i organismului in ansamblu 292. Farmacocinetica generala (Ion Fulga) 33

2.1. Traversarea membranelor biologice 332.2. Absorbtia medicamentelor 362.3. Distributia medicamentelor 382.4. Eliminarea medicamentelor 402.5. Parametrii farmacocinetici 45

3. Farmacotoxicologia generala (Ion Fulga) 534. Medicamentele in timpul sarcinii ~i alaptarii (Smaranda Stoleru) 625. Medicamentele la varstnici (Oana Andreia Coman) 65

II. INFLUENTAREA INERVATIEI PERIFERICE6. Influentarea farmacologica a sistemului nervos (Ion Fulga) 687. Sistemul colinergic (Ion Fulga) 74

7.1. Parasimpatomimeticele 847.2. Parasimpatoli ticele 907.3. Substantele nicotinice 1007.4. Ganglioplegicele 1047.5. Curarizante1e 1077.6. Anticolinesterazicele , :....... 112

8. Sistemul adrenergic (Ion Fulga) 1208.1. Simpatomimeticele 1278.2. Simpatoliticele 1378.3. Derivatii de secara cOlluta 141

III. INFLUENTAREA SISTEMULUI NERVOS CENTRAL

111.1. Modificarea globala a activitatii sistemului nervos9. Anestezicele generaIe (Aurelian Zugravu, Gabriela Zugravu) 143

9.1. Anestezicele generaIe inhalatorii 1479.2. Anestezicele generale intravenoase........................................... 153

·5

Page 2: Farmacologie - Ion Fulga

10. Anestezicele locale (Aurelian Zugravu, Gabriela Zugravu) 16110.1. Anestezicele locale cu structura amidica 16510.2. Anestezicele locale cu structura esterica............................. 167

11. Sedative - hipnotice (Aurelian Zugravu) 17011.1. Benzodiazepinele 17211.2. Barbituricele 17411.3. Alte sedative :.......................................................... 178

11.4. Alte hipnotice 17811.5. Alcoolul etilic 179

12. Stimulantele psihomotorii (Aurelian Zugravu) 182

III. 2. Infiuentarea functiei cognitive13. Antipsihoticele (Ion Fulga) 18614. Medicatia bolii Alzheimer (Ion Fulga) 19515. Nootropele (Aurelian Zugravu) 198

III. 3. Infiuentarea functiei afective16. Antidepresivele (Ion Fulga) 200

17. Antimaniacalele (Ion Fulga) 20718. Stabilizatoarele dispozitiei (Ion Fulga) 20919. Anxioliticele (Ion Fulga) 210

III. 4. Medicamente cu efecte particulare asupra sistemului nervoscentral

20. Antiparkinsonienele (Ion Fulga) 21521. Anticonvulsivantele (Ion Fulga) 22022. Miorelaxantele nervos centrale (Ion Fulga) 22823. Analgezicele opioide ~i antagoni~tii (Ion Fulga) 230

23.1. Agoni~tii receptorilor opioizi 23923.2. Agoni~tii-antagoni~ti ai receptorilor opioizi 24223.3. Antagoni~tii receptorilor opioizi 24423.4. Alti opioizi......... 244

III. 5. Toxicomania ~i dependenta24. Aspecte generale ale toxicomaniei ~i dependentei (Ion Fulga). 246

IV. INFLUENT AREA SISTEMULUI AUTACOID25. Influentarea sistemului eicosanoid (Maria Cristina Constan-

tinescu) 25926. Histamina ~i antihistaminicele (Aurelian Zugravu) 26327. Influentarea altor sisteme autacoide: serotonina, kininele,

angiotensina, monoxidul de azot, endotelina (AurelianZugravu, Maria Cristina Constantinescu) 268

6

Page 3: Farmacologie - Ion Fulga

27.1. Serotonina 26827.2. Kinine1e.................................................... 270

27.3. Angiotensina. 27127.4. Monoxidul de azot 27227.5. Endotelina 272

V. INFLUENTAREA FUNCTIEI HORMONALE28. G1ucocorticoizii ~i minera1corticoizii (Smaranda Stoleru) 274

28.1. Glucocorticoizii 274

28.2. Corticotrofina ~i tetracosactidul........................................... 28628.3. Mineralcorticoizii... 287

29. Hormonii tiroidieni ~i antitiroidienele (Smaranda Stoleru) 28929.1. Hormonii tiroidieni 28929.2. Antitiroidienele 29229.3. Iodu1 ~i iodurile 29329.4. Radioiodu1 . 294

30. Insulina, antidiabetice1e orale, glucagonu1 (Smaranda Stoleru)... 29630.1. Insu1ina 29630.2. Antidiabeticele orale 298

30.3. Glucagonu1 30131. Somatotropina, somatostatina, prolactina ~i bromocriptina (Sma-

randa Stoleru)............. 30232. Hormonii sexua1i (Smaranda Stoleru) 304

32.1. Estrogenii............................................................. 30432.2. Progestative1e........ 30732.3. Testosteronul 310

32.4. Antiestrogenii 313'\ 32.5. Antiprogestative1e 314

32.6. Antiandrogenii 31532.7. Gonadotropinele ~i gonadorelina 316

33. Substantele anabolizante (Smaranda Stoleru) 318

VI.MEDICATIA METABOLICA34. Calciul ~i fosfatii (Gana Andreia Coman) 31935. Reglatorii homeostaziei minerale osoase (Gana Andreia Coman) 321

35.1. Parathormonu1. 32135.2. Vitamina D 32235.3. Calcitonina 32435.4. Glucocorticoizii..... 325

35.5. Estrogenii.......... 32536. Medicatia osteoporozei (Gana Andreia Coman) 326

36.1. Bifosfonatii 32636.2. Fluorul 327

7

Page 4: Farmacologie - Ion Fulga

VII. MEDICATIA APARATULUI CARDIO-VASCULAR37. Digitalicele ~i alte iontrop pozitive (Maria Cristina Constanti-

nescu) 32837.1. Glicozizii digitalici 33037.2. Simpatomimeticele '" 33537.3. Inhibitorii fosfodiesterazei 336

38. Vasodilatatoarele In tratamentul insuficientei cardiace(Maria Cristina Constantinescu) 337

39. Antiaritmicele (Ion Fulga) 339

39.1. Ant~aritmicele blocante ale canalelor de sodiu (clasa I) 34539.2. Antiaritmicele blocante P adrenergice (clasa II) 35139.3. Antiaritmicele care prelungesc durata potentialului

de actiune (clasa III) 35239.4. Antiaritmicele blocante ale canalelor de calciu (clasa IV)39.5. Alte medicamente antiaritmice 353

40. Antianginoasele (Maria Cristina Constantinescu) 35440.1. Nitratii organici 35740.2. Blocantele P adrenergice 36040.3. Blocantele canalelor calciului 361

41. Antihipertensivele (Maria Cristina Constantinescu) 36341.1. Simpato li ticele 36541.2. Vasodilatatoarele directe... 37141.3. Blocantele canalelor calciului 373

41. 4. Inhibi torii sistemul ui renina-angiotensina -aldosteron 37541.5. Diureticele ca antihipertensive 379

42. Medicatia vasoactiva (Maria Cristina Constantinescu) 38042.1. Vasodilatatoare1e 38042.2. Vasoconstrictoare1e 381

VIII. DIURETICELE SI ANTIDIURETICELE43. Diureticele (Ion Flilga) 384

43.1. Diureticele de ansa 39143.2. Diureticele tiazidice 39443.3. Diureticele antialdosteronice ~9643.4. Diureticele inhibitoare ale anhidrazei carbonice 39743.5. Diureticele osmotice 397

44. Antidiuretice1e (Smaranda Stolerll) 39944.1. Vasopresina 39944.2. Alte medicamente utile In tratamentu1 diabetului insipid 401

IX. MEDICATIA APARATULUI RESPIRATOR45. Antiastmatice1e (Allrelian Zugravll) 402

45.1. Simpatomimeticele bronhodilatatoare 40345.2. Parasimpatoliticele bronhodilatatoare 408

8

Page 5: Farmacologie - Ion Fulga

45.3. Bronhodilatatoarele rnusculotrope 40945.4. Inhibitorii degranularii rnastocitare 41145.5. Glucocorticoizii in astmul bron~ic 41345.6. Antagoni~tii leucotrienelor ~i inhibitorii lipooxigenazei.. 414

46. AntitusiveIe, expectorantele ~i surfactantul (Aw'elian Zugravu) 41546.1. Antitusivele. 415

46.2. Expectorantele 41646.3. Surfactantul........... 419

X. MEDICATIA APARATULUI DIGESTIV47. Antiulceroasele (Aw'elian Zugravu) .

47.1. Antiacidele .

47.2. Inhibitorii secretiei gastrice .47.3. Protectoarele rnucoasei gastro-duodenale .47.4. Asociatiile antibacteriene anti H. pylori .

48. Substituentii ~i stirnuiantele secretiilor digestive (Aw'elianZugravu) .48.1. Substituetii ~i stirnulantele secretiei gastrice c1orhidro-

peptice .48.2. Enzirnele panereatiee .48.3. Acizii biliari .

49. Prokinetieele (Aurelian Zugravll) .49.1. Benzarnidele substituite .

49.2. Derivatii de benzirnidazol .49.3. Cornpu~ii eu aetiune colinergica folositi ca prokinetice49.4. Motilina ~i analogii .

50. Antispasticele (Allrelian Zllgravll) .50.1. Antispasticele neurotrope .50.2. Antispasticele rnuseulotrope .

51. Antivornitivele (Aureliall Zugravu) .51.1. Antihistarninicele folosite ca antivornitive .

51.2. Antagoni~tii reeeptorilor D2 doparninergici .51.3. Anticolinergicele folosite ca antivornitive .51.4. Antagoni~tii receptorilor 5-HT 3' .51.5. Canabinoizii .

52. Antidiareicele (Allreliall ZugravlI) .52.1. Opioizii folositi ea antidiareice .52.2. Parasirnpatolitieele folosite ca antidiareice .52.3. Cornpu~ii care crese vascozitatea continutului intestinal

~i au proprietiiti adsorbante ~i proteetoare .53. Laxativele ~i purgativele (Aw'elian Zllgravu) .

53.1. Laxativele de vol urn .

53.2. Purgativele saline .53.3. Purgativele stirnulante ale rnotilitatii intestinale .

Page 6: Farmacologie - Ion Fulga

53.4. Laxativele prin inmuierea scaunului 45354. Medicatia bolii Crohn ~i rectocolitei ulcerohemoragice

(Allrelian Zllgravu) , 45554.1. Antiinflamatoarele intestinale 45554.2. Glucocorticoizii....... 45654.3. Agentii imunosupresori ~i imunomodulatori 45754.4. Agentii antimicrobieni 457

XI. MEDICATIA SANGELUI55. Antianemicele (Maria Cristina Constantinescu) 459

55.1. Fierul................................................................................... 459

55.2. Vitamina BJ2 ~i acidul folic 46156. Factorii de cre~tere hematopoietici (Ion Flllga) 46357. Antitromboticele (Maria Cristina Constantinescu) 470

57.1. Antiagregantele plachetare 47057.2. Anticoagulantele................................................................. 47257.3. Fibrinoliticele 479

58. Hemostaticele (Maria Cristina Constantinescu) 48158.1. Hemostaticele locale 48158.2. Hemostaticele sistemice 481

59. Hipolipidemiantele (Maria Cristina Constantinescu) 48459.1. Fibratii 48559.2. Statinele 485

59.3. Alte hipolipidemiante 486

XII. MEDICATIA APARATULUI GENITAL60. Ocitocicele (Smaranda Stolenl) 487

60.1. Oxitocina........ 48760.2. Prostaglandinele.... 48860.3. Ergometrina........ 489

61. Tocoliticele (Smaranda Stolerll) 49161.1. Stimulantele beta-adrenergice 49161.2. Alte relaxante uterine 492

62. Medicalia disfunctiei erectile (Smaranda Stoleru, Ion Flllga).. 49363. Contraceptivele hormonale sistemice (Smaranda Stolerll) 495

63.1. Asociatiile estroprogestative 49563.2. Progestativele ca medicatie unica in scop contraceptiv 49763.3. Estrogenii ca medicatie unica in scop contraceptiv....... 499

XIII. MEDICATIA ANTIREUMATICA64. Analgezicele, antipireticele ~i antiinflamatoarele nesteroidiene

(Dana Andreia Coman) 50064.1. Salicilalii 50364.2. Derivatii de paraaminofenol 505

10

Page 7: Farmacologie - Ion Fulga

64.3. Derivatii de pirazolon 50664.4. Acizii indolacetici ~i analogii 50864.5. Acizii arilalifatici............................................................... 508

64.6. Fenamatii 50964.7. Oxicamii 50964.8. Antiinflamatoarele inhibitoare selective ale COX-2 510

65. Medicamentele cu actiune specificii in poliartrita reumatoidii(Gana Andreia Coman) 51165.1. Compu~ii de aur 51265.2. Antimalaricele 51365.3. Penicilan1ina 51465.4. Sulfasalazina....................................................................... 515

65.5. Imunosupresoarele ~i/sau citotoxicele 51565.6. Medicamentele anti -TNF -u 516

66. Medicatia antigutoasii (Gana Andreia Coman) 51766.1. Medicamentele active in criza gutoasii 51766.2. Medicamentele uricozurice 51866.3. Medicamentele uricoinhibitorii 519

XIV. CHIMIOTERAPICELE

67. Chimioterapicele antimicrobiene (Isabel Ghi{a Cristescu,Gana Andreia Coman, Ion Fulga) 52067.1. Penicilinele 536

67.2. Cefalos porinele 54467.3. Carbapenemii 54767.4. Monobactamii si tribactamii 547

67.5. Aminoglicozidele......... 54867.6. Tetraciclinele....................................................................... 55267.7. Cloramfenicol ul 55567.8. Macrolidele antibacteriene..... 55767.9. Antibioticele lincosamidice..... 560

67.1 O. Antibioticele glicopeptidice 56067.11. Antibioticele polipeptidice 56167.12. Chimioterapicele antitubercu10ase 56267.13. Chimioterapicele active in 1eprii 56867.14. Sulfamidele antibacteriene ~i trimetoprimul.................. 56967.15. Chinolonele antibacteriene 573

67.16. Antisepticele urinare 57568. Chimioterapicele antivirale (Ion Fulga) 577

68.1. Antiviralele active fatii de virusul gripa1 58168.2. Antivira1e1e active fatii de virusul herpetic 58368.3. Antiviralele active fatii de virusu1 HIV........................... 58468.4. Alte antivirale..................... 58568.5. Interferonii........................... 585

11

Page 8: Farmacologie - Ion Fulga

69. Chimioterapicele antifungice (Isabel Ghi/a Cristescu, DanaAndreia Coman) .. 587

70. Chimioterapicele antiparazitare (Isabel Ghi!a Cristescu, DanaAndreia Conlan) .. 59170.1. Chimioterapicele antimalarice........................................... 59170.2. Chimioterapicele active in amebiazli, tricomoniaza ~i

giardiozli 59370.3. Chimioterapicele antihelmintice 595

71. Chimioterapicele anticanceroase ~i imunosupresivele(Ion Fulga) .. 59771.1. Agentii alchilanti 60471.2. Alte anticancerose care afecteazii ADN-ul preformat.... 60771.3. Antimetabolitii. 60871.4. Toxicele fusului de diviziune 61071.5. Anticanceroase cu mare specificitate de actiune 61071.6. Hormonii utilizati in tratamentul cancerului 61171.7. Imunosupresivele 612

xv. MEDICATIA DERMATOLOGICA72. Particularitlitile medicamentelor utilizate in dermatologie .

(Dana Andreia Coman) 615

XVI. MEDICATIA OFTALMOLOGICA73. Particularitiiti1e medicamentelor utilizate in oftalmologie

(Lauren/iu Coman). 621

XVII. MEDICATIA STOMATOLOGICA74. Particularitiiti1e medicamentelor utilizate in stomatologie

(Iosefina Corciovei Constantinescu) 631

Index de medicamente 643

Bibliografie selectivli 655

12

Page 9: Farmacologie - Ion Fulga

1. Farmacodinamia generaHi

Farmacodinamia este 0 parte a farmacologiei care studiaza actiunile ~imecanismele de actiune ale medicamentelor.

1.1. Bazele experimentale ale mecanismului de actiune amedicamentelor

In esenta se poate afirma ca orice medicament administrat intr-un sistembiologic produce un efect sau 0 actiune. Cu cat sistemul biologic este maisimplu ~i implica mai putine variabile, cu atat studiul efectului respectiv estemai comod de realizat. De regula este mult mai comod sa se studieze efectelemedicamentelor asupra unor sisteme biologice izolate (organe izolate sau chiareelule in culturi) decat asupra unui organism intreg. In sistemele biologiceizolate intervin insa alte dificultati cum ar fi mentinerea viabilitatii ~ifunctionalitatii sistemului respectiv sau lipsa unor variabile, in general dereglare, care actioneaza numai la nivel de organism intreg. Este elementar deintuit, spre exemplu, ca asupra unui organ scos din intreg nu intervine in niciun fel controlul nervos realizat de creier sau controlul endocrin realizat de

oricare din glandele cu secretie interna.In general, cand se administreaza 0 substanta intr-un sistem biologic,

ceea ce frapeaza la un prim abord este ca efectul este dependent de doza. Cucat doza este mai mare, cu atat efectul este mai intens, pana cand se obtine unefect maxim care nu mai poate fi depa~it (fig. 1.1.). Aceasta curba corespundeunei anume relatii matematice conform careia:

unde E reprezinta efectul, C reprezinta concentratia sau doza substantei,Emax reprezinta efectul maxim care se poate obtine in sistemul respectiv, iarDE50 reprezinta doza care produce jumatate (50%) din efectul maxim ce sepoate obtine in acel sistem.

Aceasta relatie este bine cunoscuta in chimie sub numele Ie legea actiuniimaselor. Ea descrie cantitatea de enzima (E) care a fixat substratul specific,in functie de cantitatea totala de enzima capabila sa fixeze substratul (Emax),~i de concentratia in substrat (C).

17

Page 10: Farmacologie - Ion Fulga

Efect %

100 % Efect maxim

50%

Doza (C)

Fig. Nr. 1.1. Evolutia efectului unui medicament asupra unui sistem biologic,in functie de doza administrata (relatia doziilefect)

Desigur fixarea enzimei de substrat se face in mod specific datorita uneianume afinitali chimice pe care 0 au moleculele substratului fala de moleculelede enzima ~i invers, legarea facandu-se stoichiometric. Aceasta presupune ea~i in cazul medicamentelor, in sistemele biologice exista anume molecule careau anume afinitate specificii falii de moleculele de medicament formand cuacestea complexe specifice. Aceste molecule endogene cu afinitate specificafalii de medicamente se numesc molecule receptoare sau receptorifarmacologici. Daea se noteazii medicamentul cu A ~i receptorul farmacologiccu R se poate presupune cii in cazul acliunii medicamentelor asupra sistemelorbiologice are loc 0 reaclie chimicii reversibilii de formare de complexemedicament-receptor (AR) la fel cum se formeazii complexe enzimii-substrat.Se poate deci scrie:

KI

A+R ~AR • EK2

Conform acestei relatii efectul E al unui medicament A asupra unui

sistem biologic este cu atilt mai intens cu cat se formeaza mai multe complexemedicament-receptor AR prin unirea reversibilii a moleculelor de medicament

A cu molecule de receptor R. Capacitatea de a se forma complexe medicament­

receptor (AR) este cu atilt mai mare cu cat raportulintre viteza de formare acomplexelor, notatii Kl, ~i viteza de desfacere a acestora, notatii K2, este mai

mare. Acest raport se nume~te in mod obi~nuit constanta de afinitate, notatiiKa:

Ka = KlIK2

18

Page 11: Farmacologie - Ion Fulga

Corespunzator, raportul invers poarta numele de constanta de disociere,notata Kd:

Kd = K2/Kl

Pe de alta parte curba doza-efect poate fi consideratii 0 curbii cumulatiia unei curbe Gauss-Laplace (0 integralii a unei curbe Gauss-Laplace sau ariade sub 0 curba Gauss-Laplace) ca In fig. nr. 1.2.

Emax -------------------------

Fig. nr. 1.1. Reprezentarea unei relatii doza-efeet ea 0 eurba eumulatii a unei eurbe Gauss­Laplace. Se poate constata ca cele doua curbe (curba Gauss ~i curba cumulata) debuteazii in

acela~i punct ~i se terminii in acela~i punet pe axa orizontalii astfel incat se poate spune ciiefectul maxim se eoreleaza eu numarul total de reeeptori farmacologici din sistem

o astfel de curbii Gauss nu poate fi datoratii decat distributiei

particularitiitilor functionale ale receptorilor farmacologici. In acest contextminimul curbei dozii-efect se coreleazii cu sensibilitatea maximii a receptorilor

farmacologici, maximul acestei curbe se coreleaza cu numarul total de receptori,

panta acestei curbe se coreleazii cu forma curbei Gauss din care provine. Dinastfel de considerente cercetarea relatiei doza-efect ofera importante informatii

des pre receptorii farmacologici. In mod obi~nuit, se prefera indreptarea acestei

curbe doza-efect prin logaritmare, adica se reprezinta efectul procentual infunetie de logaritmul dozei utilizate. Aceasta modificii forma curbei care

dobande~te astfel aspectul unei curbe sigmoide avand 0 portiune mijlocie (intre20% ~i 80% din efectul maximal) dreapta (rectilinie). Intrucat in majoritateacazurilor se utilizeazii logaritmul in baza 2, aceasta reprezentare graficii mai

este cunoscutii ~i sub numele de reprezentare semilogaritmicii (fig. nr. 1.3).

19

Page 12: Farmacologie - Ion Fulga

Efect %

100%

50%

Log. Doza

Fig. nr. 1.3. Reprezentarea logaritrnica a relatiei doza-efect pentru doua rnedicarnentenotate a ~i b.

In asemenea conditii se poate aprecia ca doua medicamente care realizeazacurbe doza-efect cu acela~i minim, acela~i maxim ~i aceea~i panta actioneazape aceea~i populatie de receptori farmacologici, bineinteles numai daca esteyorba ~i de acela~i efect. Aceasta deoarece este greu de presupus ca pot existadoua populatii diferite de receptori farmacologici care sa aiba aceea~i afinitatemaxima, aceea~i distributie Gauss-iana a afinitlitii ~i acela~i numar in sistemulbiologic respectiv. In fig. nr. 1.3. medicamentele a ~i b sunt doua medicamentecare actioneaza pe aceea~i populatie de receptori.

De~i actioneaza pe aceea~i populatie de receptori, se poate constata capentru a obtine 0 aceea~i intensitate a efectului, de fiecare data este nevoie dedoze mai mici din substanta a decat din substanta b. Curba doza-efect asubstantei a este situata la stanga curbei doza-efect a substantei b. In legaturacu acest aspect, se descrie un parametru care poarta numele de potenta. Potentaunui medicament este cu atat mai mare cu cat, pentru a obtine un anume efect,sunt necesare doze mai mici. In practica farmacologica aprecierea potenteiunui medicament se face tinand seama de valoarea dozei care produce jumatatedin efectul maximal, doza notata obi~nuit cu DE50. Cu cat DE50 este maimica cu atat potenta este mai mare. In exemplul din fig. nr. 1.3. medicamentula are potenta mai mare decat medicamentul b. Potenta depinde in primul randde afinitatea receptorilor farmacologici pentru medicamentul respectiv. Candafinitatea este mica este nevoie de 0 concentratie mare de medicament pentru

a se forma un anume p.umar de cupluri medicament-receptor ~i deci potentaeste' mica. .

20

Page 13: Farmacologie - Ion Fulga

EfeGt%

log. Doza

Substanta b + a

/~-- - - Substanta e + a

100

50

o

Fig. nr. 104. Efectul administrarii diverselor tipuri de substante in prezenta unei substanteagoniste notate cu a. Substanta b deplaseaza curba doza-efect a substantei ala dreapta; substantad deplaseaza curba doza-efect a substantei a la stanga; substanta c pentru dozeIe mici deplaseazacuba doza-efect a substantei a la stanga iar pentru dozele mari la dreapta; substanta c deplaseazii

curba doza-efect a substantei a la dreapta dar are alt maxim al efectului.

Cu toate ca au potenta diferita, dacli se cresc dozele suficient de mult,cu oricare din cele doua medicamentele a ~i b din fig. nr. 1.3. se poate obtineoricare din intensitatile efectului de la 0 pana la maxim. Intensitatea maximade actiune a celor doua medicamente este aceea~i chiar daca potenta lor estediferita. Intensitatea de actiune este un alt parametru farmacodinamic decatpotenta ~i se poate afirma cli nu depinde de afinitatea medicament-receptor.Existenta de medicamente cu aceea~i intensitate maxima de actiune si cupotenta diferita, ca in fig. nr. 1.3., este practic 0 regula ~i ne putem imagina~i medicamente cu aceea~i potenta dar cu intensitate de actiune diferitii.

o practicli curenta ~i de foarte mare interes in farmacologie 0 reprezintastudiul asocierii de substante medicamentoase. In esenta se studiaza efectulunei substante in prezenta unei alte susbstante. In fig. nr. 1.4. este prezentatefectul a diverse substante, notate cu b, c, d, ~i e, in prezenta substantei a.

Se poate constata ca substanta d deplaseaza curba doza-efect a substanteia 1a stanga. Curba a+d are acela~i minim, aceia~i maxim ~i aceea~i panta.Deci se poate aprecia cii asociatia a+d actioneaza pe aceea~i populatie dereceptori ca ~i substanta a singura. Totu~i,in prezenta substantei d, sunt necesaredoze mai mici de substanta a pentru a produce acela~i efect comparativ cusubstanta a administrata singura. Se poate aprecia astfel cii substantele a ~i d

actioneaza in acela~i fel asupra aceleia~i populatii de receptori. Doua substante

21

Page 14: Farmacologie - Ion Fulga

care prezinta acela~i efect ~i aetioneza asupra aceleia~i popula!ii de receptorise numesc substan!e agoniste. Substan!ele a ~i d sunt agoniste.

In ceea ce prive~te substan!a b, se po ate constanta, ca in prezen!asubstantei b, curba doza-efect a substan!ei a (curba doza-efect a+b) estedeplasata la dreapta. Curba a+b are acela~i minim, acela~i maxim ~i aceea~ipanta. Deci se poate aprecia ca, chiar in prezenla substanlei b, substan!a a

ac!ioneaza pe aceea~i receptori. Totu~i, in prezenla substanlei b, de fiecaredata, sunt necesare doze mai mari de substanla a pentru a produce aceea~iintensitate a efectului comparativ cu administrarea substanlei a singure. Oecisubstan!a b practic a scazut poten!a substan!ei a. Este ca ~i cum i-ar fi scazutafinitatea pentru receptorii respectivi.

o explica!ie comoda a fenomenului este posibila daca acceptam ca, 0anume substan!a, pentru.a produce un anume efect asupra unui sistem biologic,trebuie sa aiM doua proprietali. Una din aceste proprietati poarta numele deafinitate ~i reprezinta capacitatea substan!ei respective de a se cupla cureceptorii farmacologici. 0 a doua proprietate se nume~te activitate intrinseca~i reprezinta capacitatea substan!ei de a activa acei receptori, astfel incat saproduca un anume efect. Toate substan!ele care au afinitate ~i activitateintrinseca fala de anumili receptori farmacologici se numesc substante agonisteale acelor receptori. Substantele a ~i b din fig. nr.l.3. sunt agoni~ti ai acelora~ireceptori. La fel sunt ~i substantele a ~i d din fig. nr. 1.4.

In ceea ce prive~te substanta b din fig. nr. 1.4., trebuie sa acceptam caea are afinitate fa!a de receptorii pe care se fixeaza ~i ii aetioneaza substan!aa, dar nu are activitate intrinseca. Ea se fixeaza de receptorii farmacologici aisubstan!ei a, nu ii influen!eaza in nici un fel, dar nu permite substantei a sase fixeze de receptorii respectivi. Substan!a b nu are efect asupra receptorilorsubstantei a, dar nu permite substan!ei a sa se cupleze cu receptorii respectivideoarece s-a fixat ea de ei. Substan!ele de tipul substan!ei b se numescantagoni~ti sau bloc anti ai receptorilor substanlei a.

Totu~i, se poate remarca din fig. nr. 1.4., ca, dad se administreaza dozesuficient de mari, se poate obtine efectul maximal al substanlei a, chiar inprezenta substanlei b. Deci la doze mari, substanta a este capabila sa deplasezesubstan!a b de pe receptorii farmacologici ~i sa se fixeze ea pe ei ~i sa actionezeastfel asupra intregii populatii de receptori farmacologici. Aceasta inseamnaca, pentru fix area de receptorii farmacologici, agoni~tii ~i antagoni~tii intra incompeti!ie. Fixarea medicamentelor de receptori se face competitiv. Din aceastacompetitie invinge substanta care realizeaza produsul concentratie x afinitatecu cea mai mare valoare. Oeci la doze (concentratii) suficient de mari oriceagonist reu~e~te sa deplaseze un antagonist de pe receptorii farmacologici, saii ia locul ~i sa i~i manifeste efectul. Este valabila ~i reciproca. Din acesteconsiderente, blocantele receptorilor farmacologici de tipul substanlei b semai numesc ~i antagoni~ti competitivi. Fenomenul de competitivitate estedeosebit de important in antagonizarea efectului unui medicament ~i inantidotism. Practic efectul oricarei substante care actioneaza asupra unor

22

Page 15: Farmacologie - Ion Fulga

receptori farmacologici poate fi antagonizat de substan!e care ac!ioneaza peaceia~i receptori. Efectul agoni~tilor poate fi ant<:;onizat de antagoni~ticompetitivi sau blocan!i daea sunt administra!i in doze suficient de mari, ~ireciproc, efectul blocan!ilor sau antagoni~tilor competitivi poate fi antagonizatprin administrarea de agoni~ti ai receptorilor respectivi.

In concluzie, din demersul logic de pana acum putem aprecia ca, daeao substan!a are afinitate ~i activitate intrinseca asupra unor receptorifarmacologici ea poarta numele de agonist al acelor receptori, pe dind daeaare afinitate, dar nu are activitate intrinseca ea se nume~te antagonist competitivsau blocant al acelor receptori farmacologici.

S-a putut constata ea afinitatea nu este un parametru de tip tot sau nimic.eu cat afinitatea este mai mare cu atat poten!a medicamentului respectiv estemai mare. Se pune in mod firesc intrebarea daea activitatea intrinseca este unparametru de tip tot sau nimic. Raspunsulla aceasta intrebare 11ob!inem daeaanalizam cu aten!ie efectul substan!ei a in prezen!a substan!ei c in fig. nr. 104.

Se po ate u~or constata ea substan!a c deplaseaza curba doza-efect a substan!eia la stanga, ca un agonist, daea se administreaza doze mici, ~i la dreapta, caun antagonist competitiv, daca se administreaza doze mari. Deci se poatespune ea substan!a c este agonist al substan!ei a la doze mici ~i antagonistcompetitiv al substan!ei a la doze mari. Explica!ia cea mai comoda afenomenului se ob!ine daea acceptam ca substan!a care afinitate pentrureceptorii farmacologici ai substan!ei a, dar ea activitatea sa intrinseca esteintermediara intre activitatea intrinseea a substan!ei a ~i 0, activitatea intrinsecaa unui blocant. In asemenea condi!ii, la doze mici, 0 parte din receptoriifarmacologici vor fi ocupati de substanta a care va produce efectul caracteristicstimularii acestora iar alti receptori farmacologici vor fi ocupati de substantac care va produce ~i ea un efect, mai mic dedit al substantei a, deoareceactivitatea sa intrinseea este mai mica, dar care se va adauga la efectul substanteia. Deci la doze mici asociatia a+c produce un efect mai intens dedit substantaa administratii singura, ceea ce expliea de ce substanta c, la doze mici este unagonist al substantei a. La doze mari (doze la care, daea s-ar fi administratsubstanta a singura cea mai mare parte a receptorilor farmacologici ar fi fostocupati ~i aqionati maximal de catre substanta a) substan!a c deplaseazasubstan!a a de pe unii receptori, se fixeaza ea de ei ~i ii aqioneaza mai putindedit substanta a realizand un efect mai mic decat substanta a administratasingura. In acest fel, la doze mari, efectul asociatiei substantei a cu substantac este mai mic decat efectul substan!ei a administrate singura, ceea ce face ca,la aceste doze mari, substanta c sa se manifeste ca un antagonist al substanteia. De remarcat fnsa din demersul logic, ca efectul antagonist al substantei cnu se poate manifesta dedit in prezenta substantei a. Daca s-ar fi administratnumai substanta c singura, efectul sau ar fi fost un efect de tip agonist, dar cusiguranta intensitatea maxima a efectului farmacologic ar fi fost mai mieadedit intensitatea maxima de aqiune a substantei a. Substantele de tipulsubstan!ei c care la doze mici au efect agonist iar la doze mari au efect

23

Page 16: Farmacologie - Ion Fulga

antagonist se numesc agoni§ti partiali iar pe cale de consecinta agoni~tii cuactivitate intrinsecii maxima, de tipul substantei a se mai numesc ~i agoni§tideplini. De subliniat cii efectul antagonist al agonistului partial se manifestiinumai in prezenta agonistului deplin.

In fine 0 ultima substanta studiata in fig. Of. 1.4. este substanta e. Sepoate u~or constata ca substanta e deplaseaza curba doza-efect a substantei ala dreapta, deci substanta e este un antagonist al substantei a, dar ca cele douacurbe nu seamana: efectul maximal este diferit ceea ce presupune cii numarulreceptorilor farmacologici nu este acela~i, iar curbele doza-efect nu suntparalele, ceea ce presupune ca particularitatile receptorilor farmacologici sedistribuie dupa curbe Gauss-Laplace diferite. Substantele a §i e actioneazaasupra unor populatii diferite de receptori farmacologici. In asemenea conditiise poate aprecia di substanta e este un antagonist necompetitiv al receptorilorsubstantei a.

Faptul ca legarea agoni~tilor ~i antagoni~tilor de receptorii farmacologicise face competitiv sugereaza ca medicamentele se leaga de receptoriifarmacologici prin legaturi labile: forte Van der Waals, punti de hidrog~n, etc,dar in nici un caz legaturi covalente, greu de desfacut. Pentru a se forma astfelde legaturi este in general necesara 0 potrivire intre receptor §i medicament.Astazi se accepta ca exista 0 potrivire perfecta intre receptor ~i medicament,comparatii cu potrivirea unei chei in broasca, sau a unei maini intr-o manu§a.Aceastii potrivire este datorata structurii sterice a receptorilor ~imedicamentelor.Si exista dovezi in acest sens. Legarea medicamentelor este stereospecificii. Ingeneral formele levogire sunt active farmacologic pe cand formele dextrogireale aceleia~i substante sunt lipsite de efecte farmacologice.

Pe baza considerentelor de mai sus se pot face deductii privitor la structuraanumitor receptori plecand de la structura sterica a medicamentelor care sefixeaza de ei. Daca molecula unui medicament are 0 boselura se considera cape receptor exista 0 adancitura in care patrunde boselura respectiva. Dacamolecula de medicament are un capat cationic se considera ca pe receptorexista un sediu anionic. Dacii molecula de medicament are 0 legatura estericase considera ca pe receptor exista un sediu esterofil. Si a§a mai departe.

Cercetiirile au aratat ca receptorii farmacologici sunt molecule preformatein organism. Aceste molecule au in general 0 structura de foarte mari dimensiunicomparativ cu molecula medicamentului. Pe suprafata sa receptorul contine 0anume zona, de mici dimensiuni, care se potriveste perfect cu structuramedicamentului din punct de vedere al conformatiei sterice, permitand legareamedicamentului respectiv de acea zona. Aceasta zona se numeste situs receptor.Fixarea stereospecificii a medicamentului de situsul receptor al receptoruluifarmacologic, in cazul agoni~tilor,produce, ca urmare a activitatii sale intrinseci,anumite modificiiri sterice ale macromoleculei receptoare in ansamblul sau,modificiiri responsabile de efectul farmacologic. Medicamentele blocante sauantagoni§tii competitivi se fixeaza de situsul receptor, tot stereospecific, dar,neavand activit ate intrinsecii, nu produc modificari ale structurii sterice a

24

Page 17: Farmacologie - Ion Fulga

macromoleculei receptoare, astfel incat fixarea sa este lipsita de efectfarmacologic. Dad insa, dupa administrarea unui antagonist competitiv saublocant, se administreaza un agonist, agonistul nu se mai poate fixa de situsulreceptor pentru a-~i manifesta efectul, deoarece situsul respectiv este ocupatde antagonist sau blocant.

1.2. Tipurile morfofunctionale de receptori farmacologici

In functie de structura lor morfofunctionala s-au descris 4 mari tipuri dereceptori farmacologici: eanalele ionice, reeeptori euplati eu proteinele G,reeeptori enzimatiei ~i reeeptori nucleari.

Canalele ioniee sunt structuri transmembranare formate din 4 sau 5

subunitati transmembranare care inconjoara un por prin care poate patrunde inmod specific 0 anume specie de ioni. In functie de ionul care poate strabatecanalul ionic respectiv s-au descris canale pentru sodiu, canale pentru potasiu,canale pentru calciu, canale pentru elor, etc.. De regula aceste 4 sau 5 subunitatisunt formate din cate 4-6 segmente transmembranare numite motiv~ legateintre ele prin anse intracelulare ~i extracelulare. Subunitatile transmembranarepot fi identice sau pot fi diferite, in functie de tipul de canal ionic. Uneoriaceste subunitati trasmembranare sunt cuplate cu subunitati reglatoare. Deobicei pe capatul extracelular al canalului, pe subunitatile formatoare ale poruluisau pe subunitatile reglatoare pot sa existe situsuri de legare stereospecifid aanumitor substante chimice. Exista insa ~i situatii cand situsul de legare estesituat altundeva decat la capatul extracelular al canalului. Legareamedicamentelor de situsurile de legare modifica functionalitatea canalului ionicrespectiv. Cel mai adesea deschide canalul, 11 blocheaza, sau modifidcapacitatea de influentare a functionalitatii canalului prin alte substante incadrul a~a-numitei modulari alosterice.

Un exemplu sugestiv in acest sens este receptorul nicotinic, care este uncanal pentru sodiu. Fixarea acetilcolinei de situsul sau de legare situat lacapatul extracelular al acestul canal, deschide canalul ionic. Sub influentagradientului electrochimic, ionul de sodiu patrunde prin acest canal,activandu-se un curent de sodiu care este foarte intens ~i depolarizeazamembrana celulara. Depolarizarea deschide canale de calciu voltaj-dependenteceea ce activeaza curentul de calciu. Influxul de calciu conduce la cre~tereaconcentratiei intracelulare a calciului iar concentratia intracelulara a calciuluiva determina un efect specific - contractie musculara, secretie glandularii, etc.,in functie de fiecare tip de celula in parte.

Alte substante actioneaza asupra altor canale ionice cu efecte foartevariate. Deschiderea canalului de elor spre exemplu are consecinte inhibitorii,impiedicand sau in orice caz ingreunand stimularea celulei respective,deschiderea canalului de potasiu produce hiperpolarizare membranarii, etc.

Este de remarcat ca de fiecare data actionarea unui canal ionic determinao succesiune de evenimente care se soldeaza cu un raspuns celular. Ca urmare

25

Page 18: Farmacologie - Ion Fulga

a actionarii medicamentelor asupra canalelor ionice, fenomenele se producfoarte repede ~i de obicei medicamente care aqioneaza prin intermediulcanalelor ionice au 0 latenta de actiune foarte scurta, de ordinul milisecundelor,cel mult 1 secunda.

Reeeptorii euplati ell proteinele G sunt indiscutabil cei mai raspanditireceptori in organism. Ei sunt formati din 7 segmente transmembranare, notatede la SI la SVII, unite intre ele prin 3 anse extracelulare ~i 3 anse intracelulare~i avand 0 portiune initiala libera extracelular ~i 0 portiune terminala liberaintracelular. Situsul de legare al medicamentului de receptor este situatextracelular ~i de obicei implica segmentul SIn transmembranar. Uneoriimpreuna cu segmentul SIll este implicat ~i segmentul SIV sau SV sau chiartoate trei segmentele SIll, SIV ~i Sv. Ansa a treia intrecelulara, care une~tesegmentele transmembranare SV ~i SVI este cuplata cu 0 structura specificanumita protein a G.

Protein a G este 0 structura formata din 3 subunitati notate cu a, ~, ~iy. Fixarea medicamentului de situsul receptor, modifica conformatia sterica acomplexului receptor-proteina G de a~a natura incat subunitatea a a proteineiG se decupleaza de subunitatile ~ ~i y. Subunitatea a decuplata de subunitatile~ ~i y dobande~te capacitatea de a fixa 0 molecula de guanozintrifosfat (GTP).Dupa ce a fixat 0 moleculii de GTP, subunitatea a devine capabila sa modificefunctia anumitor enzime intracelulare ~i aceasta modificare a functiei enzimelorintracelulare este responsabila de efectul asociat stimularii receptoruluirespectiv. Dar subunitatea a are ~i proprietati catalitice, ea fiind capabila sahidrolizeze molecula de GTP fixata de ea, transformand-o in guanozin­mono fosfat (GMP). In momentulin care molecula de GTP fixata pe subunitateaa a fost hidrolizata, subunitatea a se recupleaza cu subunitatile ~y ~i efectulsau de modificare a functiei enzimelor intracelulare inceteaza. Pentru uniireceptori cuplati cu proteinele G s-au descris ~i proprietati actiVe alecomplexului ~y al proteinei G. Astfel, spre exemplu, complexul ~y al proteineiG cu care sunt cuplati receptorii opioizi, atunci cand s-a separat de subunitateaa pare sii fie capabil sa deschidii anumite canale de potasiu ~i sa inchida sausa ingreuneze deschiderea anumitor canale de calciu.

Modul de functionare al proteinei G realizeaza 0 adevarata amplificarea efectului generat de stimularea receptorului dar explica de asemenea 0 anumeautolimitare a efectului farmacologic. Amplificarea se refera la faptul ca durataefectului produs de legarea medicamentului de situsul receptor este mult mailunga decat timpul cat medicamentul ramane legat de receptor, durata efectuluidepinzand in fapt de timpul cat proteina G stimulata este capabila sa modificefunctia acelor enzime intracelulare. Se apreciaza ca medicamentul ramane

legat de s~tusul receptor pentru perioade de timp de ordinul milisecundelor, pecand proteina G ramane activa perioade de timp de ordinul a cca. 10 secunde.Autolimitarea efectului declan~at de cuplarea medicamentului de situsul receptoreste datorata vitezei cu care subunitatea a a proteinei G este capabiUi sa

26

Page 19: Farmacologie - Ion Fulga

hidrolizeze molecula de GTP fixata pe ea, hidroliza acestei molecule fiind ceacare conduce la incetarea efectului.

Se apreciaza in general ca laten!a de ac!iune a medicamentelor careactioneaza prin intermediul receptorilor cupla!i Cll proteinele G este mai lungadecat in cazul medicamentelor care actioneaza prin intermediul canalelor ionice,ea fiind, cel mai adesea, de ordinul secundelor, pana la un minut.

Ini!ial au fost descrise 2 tipuri de proteine G, notate cu Gs $i Gi, ambelefiind capabile sa modifice funqia adenilatciclazei, prima stimulandu-i activitatea(s de la stimulation, stimulare), celalata inhibandu-i-o (i de la inhibition,inhibare). Ulterior s-a constatat ca exista $i alte proteine G, capabile sa modificefunc!ia altor enzime decat adenilatciclaza, $i aceste din urma proteine G aufost numite proteine Go (0 de la others, altele).

Adenilatciclaza este 0 enzima intracelulara care transforma adenozintri­

fosfatul (ATP) in adenozinmonofosfat ciclic (AMPc) produs care, ulterior estemetabolizat pana la adenozinmonofosfat (AMP) de catre enzima numitafosfodiesteraza. AMPc este capabil sa stimuleze 0 serie de proteinkinazeintracelulare. Aceste proteinkinaze sunt de obicei structuri tetramerice formatedintr-un dimer regIa tor $i un dimer efector. Fixarea AMPc de aceste protein­kinaze desface dimerul regIa tor de dimerul efector, iar dimerul efector difuzeazacu u$urin!a in mediul intracelular $i transfera molecule macroergice de ATPcatre enzime specifice car ora Ie cre$te astfel activitatea. Efectul propriu-zisdepinde de bagajul enzimatic al fiecarei celule. Spre exemplu, in ficat existacelule care con!in multa glicogensintetaza careia AMPc ii cre$te activitatea $iin consecinta se va sintetiza mult glicogen; la nivelul adipocitelor exista cantita!imari de lipazii; la nivelul fibrelor contractile exista lan!uri u$oare de miozina(a$a numita myosin light chain kinase - MLCK), etc. Exista $i posibilitatea ca,prin intermediul AMPc, receptorii cuplati cu proteinele G sa influentezefunc!ionalitatea unor canale ionice. Spre exemplu in cazul receptorului olfactiv,care este un receptor cuplat cu 0 proteina Gs, AMPc format ca urmare astimularii acestui receptor deschide unele canale de calciu care au, la capatullor intracelular, situsuri de legare pentru AMPc, prin intermediul carora AMPcpoate deschide aceste canale. Influxul de calciu generat poate depolarizamembrana celulara $i sa genereze astfel un influx nervos. In toate situaliileasemenea celor descrise, receptorii cupla!i cu proteinele Gs cresc concentra!iaintracelulara de AMPc pe cand receptorii cuplati cu proteinele Gi scadconcentratia AMPc, cu toate consecintele care decurg din aceasta.

Dintre proteinele Go mult discutata $i descrisa a fost proteina Gq careeste capabila sa stimuleze activitatea fosfolipazei C. Aceasta enzimahidrolizeaza fosfatidil-inozitol-difosfatul (PIP2), component normal almembranelor celulare, pe care il transforma in inozitoltrifosfat (IP3) $idiacilglicerol (DAG). DAG activeaza proteinkinaza C, care este 0 enzimamembranara. IP3, care este 0 substanta hidrosolubila, difuzeaza cu u$urinta incitoplasma $i elibereaza calciul din depozitele intracelulare. Cre$tereaconcentra!iei intracelulare a calciului activeaza calmodulina care, la randul

27

Page 20: Farmacologie - Ion Fulga

sau, controleaza activitatea altor proteinkinaze. Limitarea efectului este datoratarecaptarii calciului in depozite ~i hidrolizei IP3.

Este de remarcat ca, cel pUlin in cazul receptorilor cuplali cu proteineleG, efectul medicamentului este realizat datorita intervenliei unei 0 a douasubstanle, intracelulare, care la nlndul sau aclioneaza asupra unor structurispecifice. Astfel AMPc aClioneazaasupra proteinkinazelor sau deschide canalede calciu, IP3 elibereaza calciul din depozite, etc. Se poate afirma camedicamentele produc un anume efect celular deoarece transmit un anumemesaj celulelor respective. Este foarte c1arca, in realitate, celula este cea careproduce efectul, ca efectul este specific fiecarui tip de celula in parte, infunctie de particularitatile sale funclionale ~i de bagajul sau enzimatic, ~i caacest efect este dec1an~atde medicamentul care se limiteaza, practic intotdeaunain exemplele de pina acum, sa aclioneze la exteriorul celulei, transmitandu-iacesteia numai un mesaj. Medicamentul devine astfel un mesager. Dar, celputin pentru receptorii cuplati cu proteinele G, mesajul transmis de medicamenteste preluat ~i transmis intracelular de un al doilea mesager, spre exempluAMPc sau IP3. In asemenea context medicamentul devine un mesager deordinul I sau mesager prim, pe cand AMPc ~i IP3 devin mesageri de ordinulII sau mesageri secunzi.

Receptorii enzimatici sunt constituiti dintr-o portiune transmembranara,de regula de mici dimensiuni, care une~te0 portiune extracelulara ~i 0 portiuneintracelulara, relativ voluminoase. Situsul receptor este situat pe portiuneaextracelulara, iar portiunea intracelulara are proprietali enzimatice. Fixareaagonistului de portiunea extracelulara produce astfel de modificari sterice incatsunt activate proprietalile enzimatice ale capatului intracelular. Spre exempluo tirozinkinaza. Uneori receptorii enzimatici se gasesc sub forma monomericaiar fixarea agonistului de situsul receptor permite dimerizarea lor, formadimerica fiind cea care are proprietali enzimatice. Cei mai cunoscuti receptorienzimatici sunt receptorii pentru insulina.

Receptorii nucleari sunt structuri intracelulare formate din 2 subunitali:o subunitate efectoare ~i 0 subunitate reglatoare cu rol inhibitor. Cat timp cele2 subunitali sunt cuplate receptorul este inactiv. Pe subunitatea efectoare existaun situs receptor pentru medicamente. Fixarea agonistului de situsul receptorpermite desprinderea subunitatii efectoare de subunitatea reglatoare. Complexulmedicament-subunitate efectoare a receptorului patrunde in nuc1eu ~imodifica

~- ~~r'i 2 '~C'r ~roteine cu rol enzimatic. De obicei, sub influenta~dInp~~x cre~te smteza de ARN mesager, care prin intermediulribozomilor cre~te sinteza anumitor proteine. Exista insa ~i situalii cand seproduce 0 scadere a sintezei de enzime ca urmare a inhibarii formarii de ARNmessager. Modificarea cantitalii ~i funclionalitatii acestor enzime esteresponsabila de efectul farmacologic.

Este de remarcat ca fenomenele care urmeaza cuplarii medicamentuluicu receptorul farmacologic sunt foarte numeroase ~i laborioase, motiv pentrucare latenla efectului medicamentelor care actioneaza prin intermediul acestor

28

Page 21: Farmacologie - Ion Fulga

receptori este foarte mare, de obicei de ordinul a 2 ore. Sinteza unor anumeenzime reprezintii un fenomen de amplificare de mare importantii ~i de aceeaefectul acestor medicamente este de obicei foarte intens. In fine, durata efectuluiacestor medicamente nu depinde practic de timpul cat medicamentul este cuplatde receptor ci de persistenta in timp a enzimelor sintetizate sub influenta sa.Astfel se poate intampla ca efectul medicamentelor care actioneazii printr-unastfel de mecanism sii persiste multa vreme dupii disparitia medicamentuluidin organism.

Cele mai cunoscute medicamente care actioneazii prin intermediul acestorreceptori sunt hormonii steroidieni.

1.3. Actiunea medicamentelor la nivelul organelor, aparatelor,sistemelor ~i organismului in ansamblu

Actionarea unor receptori de ciitre anume medicamente declan~eaziiintotdeauna 0 succesiune de evenimente care amplificii fenomenul ~i sefinalizeazii cu un riispuns din partea celulei care contine receptorii respectivi:o contractie muscularii, 0 secretie glandularii, un proces metabolic, etc.Actionarea receptorilor mai multor celule dintr-un organ genereazii un riispunsal organului respectiv in ansamblul siiu. Riispunsul de organ se integreazii insistemul biologic reprezentat de organismul intreg astfel incat in final seinregistreazii un riispuns al organismuluila medicamentul respectiv.

De obicei receptorii farmacologici corespund unor substante chimiceendogene. Existii ~i situatii in care pentru anume receptori farmacologici nuexistii substante chimice endogene cunoscute. Istoria ne aratii cii uneori suntemin situatia in care nu au fost descoperite inca acele substante chimice endogenecorespunziitoare receptorilor luati in discutie. S-ar putea insii ca anumitemedicamente sii actioneze prin intermediul unor situsuri receptoare care nucorespund unor substante chimice endogene. Spre exemplu, nu ~tim dacii inviitor se vor descoperi sau nu unele barbiturice endogene.

De obicei, pe receptorii farmacologici existii situsuri receptoare specificeacestor substante endogene de care se fixeazii respectivele substante ~iau efectagonist asupra receptorilor in cauzii. Regula este ca receptorii farmacologicisii se denumeasca pornind de la agonistul fiziologic specific la care se adaugiisufixul ergic. Existii astfel receptori adrenergici pentru adrenalinii, receptoricolinergici pentru acetilcolinii, receptori serotononergici pentru serotoninii, etc.Atunci ciind nu se cunoa~te un agonist fiziologic al unor receptori, receptoriirespectivi se denumesc de obicei dupiiprimul agonist exogen cunoscut (exemplureceptori barbiturici). Nu este insii obi~nuit ca receptorii farmacologici sa sedenumeasca dupii un blocant sau antagonist.

Se poate vorbi de 0 clasificare a receptorilor farmacologici in functie deagonistul lor principal, de obicei agonistul fiziologic sau primul agonistdescoperit sau inventat, atunci cind nu se cunoaste un agonist fiziologic specific.Clasificarea receptorilor in functie de agonistul lor specific nu se suprapune

29

Page 22: Farmacologie - Ion Fulga

peste clasificarea receptorilor in functie de structura morfofunqionaHi areceptorilor. Exista situatii de receptori actionati de una ~i aceea~i substanta,dar care sunt foarte diferiti din punct de vedere morfo-functional. Spre exemplu,acetilcolina poate actiona atat asupra unor receptori canale ionice - receptoriinicotinici - cat ~i asupra unor receptori cuplati cu proteinele G - receptoriimuscarinici. Pe de alta parte, un acela~i tip morfofunctional de receptori poatecontine situsuri receptoare pentru mai multe tipuri de agoni~ti. Astfel, spreexemplu, pe canalul de clor exista situsuri receptoare diferite, invecinate insa,pentru acidul gamaaminobutiric (GABA), pentru benzodiazepine, pentrubarbiturice ~i pentru unii steroizi. Aceasta face ca acest canal de clor sa fie inegala masura receptor GABA-ergic, receptor benzodiazepinic, receptorbarbituric. Cele 2 clasificari sunt pur ~i simplu 2 clasificari din puncte devedere diferite.

Doua populatii de reeeptori farmacologici corespunzatoare la 2 agonistispecifici diferiti, difera intre ele in mod esential prin structura sterica a situsuluireceptor care, dupa cum se arata mai sus, trebuie sa fie complementara structuriisterice a medicamentelor. Aceste diferente corespund de obicei ~iunor diferentefunctionale. Uneori diferentele functionale sunt foarte mari, a~a cum este cazulintre receptorii muscarinici ~i receptorii nicotinici. Alteori diferentele suntmai mici din punet de vedere structural dar semnificative din punct de vederefunctional. Spre exemplu, receptorii dopaminergici sunt toti receptorii cuplaticu proteinele G, dar receptorii de tip DJ ~i D5 sunt cuplati cu proteine de tipGs pe cand receptorii de tip D2, D3 ~i D5 sunt cuplati cu proteine de tip Gi.Manipularile chimice ale diferitelor substante cu actiuni biologice ~i analizarelatiei structura chimica-activitate farmacologica a permis, de-a lungultimpului, identificarea foarte multor tipuri ~i subtipuri de receptorifarmacologici, care difera intre ele prin structura sterica a situsului receptor,dar ~i din punct de vedere functional. De obicei, tipurile de receptorifamlacologici se noteaza cu litere ale alfabetului latin in ordinea cronologiciia descoperirii lor, iar subtipurile se noteaza cu numere arabe, de asemenea inordinea cronologica a descoperirii lor.

In ultima vreme a aparut posibilitatea cunoa~terii structurii receptorilorfarmacologici ~iprin alte metode decat descoperirea sau inventarea unor agoni~tiselectivi, spre exemplu prin clonare. Prin astfel de metode a aparut posibilitateadescoperirii de subtipuri de receptori farmacologici pentru care nu se cunoscinca agoni~ti specifici, nici endogeni, nici exogeni. Pentru corecta exprimarea faptelor, atunci cand tipurile sau subtipurile receptorilor farmacologici suntnotate cu litere sau combinatii de litere si cifre, se obi~nuie~te ca tipurile ~isubtipurile pentru care se cunosc agoni~ti specifici sa fie notati cu majuscule(litere mari) iar tipurile ~i subtipurile pentru care nu se cunosc inca agoni~tispecifici sa se noteze cu minuscule (litere mici). Spre exemplu, au fost descrise5 subtipuri de receptori colinergici muscarinici notati, intr-o perioada, cu Ml,M2, M3, m4 ~i m5.

30

Page 23: Farmacologie - Ion Fulga

Cunoa~terea unor subtipuri de receptori pentru care nu se cunosc incaagoni~ti specifici a deschis posibilitatea cautarii de agoni~ti specifici pomindde la structura cunoscuta a receptorilor, invers decat in farmacologia clasica,in care exista posibilitatea cunoa~terii unor subtipuri de receptori numai inmasura in care se descopereau sau se inventau substante agoniste specifice.Aceasta noua metoda de abordare a cercetarii farmacologice este numita deunii autori farmacologie inversa. In mod evident aceasta farmacologie esteinversa numai din punctul de vedere al demersului cercetarii ~tiintifice.

In general se po ate aprecia ca 0 substanta are cu atat mai multe efectecu cat receptorii sai se gasesc in mai multe organe, iar efectul sau asupra unuianume organ este cu atat mai intens cu cat densitatea receptorilor sai in organulrespectiv este mai mare. Astfel spre exemplu, adrenalina are un foarte intensefect vasoconstrictor asupra vaselor sanguine cutanate, foarte bogate in receptorialfa-adrenergici, dar nu are practic efect vasoconstrictor asupra arterelorcoronare care nu detin astfel de receptori. Se apreciaza ca substantele care aureceptori in foarte multe organe sunt, in general, greu de manuit din punct devedere terapeutic deoarece un posibil efect favorabil asupra unui organ bolnavpoate fi insotit de multe efecte nefavorabile asupra altor organe sanatoase. Pede alta parte, 0 substanta ai caror receptori sunt distribuiti in putine zone dinorganism au in general putine utilizari terapeutice.

Substantele endogene corespunzatoare receptorilor farmacologici au rolregIa tor in organism. Ele participa in reglarea functiilor organelor, aparatelor~i sistemelor organismului prin diverse $isteme de reglare: sistemul nervos,sistemul endocrin, sistemul autacoizilor, sistemele metabolice. Dupa cum searata mai sus, aceste substante endogene sunt intotdeauna agoni~ti ai receptorilorfarmacologici. eel mai adesea exista 0 dubla reglare a functiilor organismuluiprintr-un sistem tonic care are 0 componenta care produce 0 cre~tere afunctionalitatii ~i 0 componenta care produce 0 scadere a functionalitatii.Echilibrul dinamic intre cele 2 componente asigura functionalitatea normala astructurilor organismului. Exista insa ~i situatii cand controlul anumitor functiise face de 0 maniera fazica nu tonica. In aceste din urma situatii, un anumesistem de reglare comanda 0 anume activitate pentru 0 anume perioada detimp.

Administrarea de substante agoniste produce practic acela~i efect cucre~terea cantitatii agonistului endogen. Pentru sistemele care realizeaza uncontrol tonic, administrarea agonistului are acela~i efect cu cre~terea tonusuluiagonistului fiziologic. Pentru sistemele care realizeaza un control fazic,administrarea agonistului declan~eaza activitatea specifica agonistului fiziologic.

Dupa cum se arata mai sus, antagoni~tii competitivi sau blocantii nuproduc nici un fel de efect asupra unui organ izolat. La nivel de organismintreg insa, administrarea unui blocant scoate practic din functie, sau in oricecaz diminueaza, activitatea unui anume sistem de reglare (cel pe care ilinterfera). Prin aceasta, in cazul sistemelor tonice, cre~te ponderea sistemuluicu efecte contrare. Aceasta face ca la nivel de organism intreg, blocantele

31

Page 24: Farmacologie - Ion Fulga

receptorilor farmacologici sa aiba efecte inverse agoni~tilor, daca exista uncontrol tonic al agonistului fiziologic. Astfel, spre exemplu, asupra noduluisinusal al inimii, blocantele receptorilor adrenergici au efecte inverse adrenalinei~i asemanatoare efectelor acetilcolinei, iar blocantele receptorilor colinergiciau efecte inverse acetilcolinei ~i asemanatoare adrenalinei. Efectele uneisubstante agoniste sau antagoniste asupra unui anume organ, aparat, sau sistemsunt in mare masura dependente de importanta sistemului de reglare interceptatpentru respectiva structura. Astfel, spre exemplu, substantele care intercepteazasistemul adrenergic au efecte mult mai importante asupra aparatului cardio­vascular al carui control este dominant simpatic dar au efecte putin semnificativeasupra aparatului digestiv care este controlat dominant parasimpatic. Incontrapartida, pentru medicamentele care actioneaza in domeniul colinergic,relatia este inversa.

Daea exista un control fazic blocantul nu va avea nici un efect, insa va

impiedica declan~area efectului caracteristic al agonistului fiziologic. eu altecuvinte, in astfel de situatii blocantul nu produce 0 scadere a functiei ciimpiedica stimularea acestei functii. Spre exemplu, nu este posibila stimulareasecretiei clorhidropeptice de ditre anumiti stimuli daca sunt blocati anumitireceptori farmacologici la nivelul stomacului: receptori colinergici, sau receptorihistaminergici, etc.

Uneori, la nivel de organ exista sisteme de reglare care amplifica efectulmedicamentului sau chiar n modifica din punct de vedere calitativ. Spreexemplu, 0 substanlii care produce 0 depolarizare a nodului sinusal al inimiiva genera, prin propagarea impulsului, 0 depolarizare a intregului cord ceea ceconstituie in fapt 0 amplificare a efectului la nivel de organ, iar aceastadepolarizare va genera 0 contractie cardiaca, ceea ce in fapt reprezinta un altraspuns dedit cel produs de medicament stricto sensu.

Exista situatii in care, prin sisteme, de reglare ale aparatelor sau sistemelor,actiunea unui medicament la nivelul unui organ are consecinte la nivelulintregului aparat sau sistem. Spre exemplu cre~terea foqei de contractie amiocardului poate avea drept consecinta cre~terea debitului cardiac ~i poatechiar a tensiunii arteriale. Sau vasodilatatia produsa de un medicament prinactiune la nivelul vaselor de sange poate declan~a reflexe simpaticetahicardizante, medicamentul ajungind sa influenteze cordul de~i nu actioneazadirect asupra inimii.

Uneori intervin sisteme de reglare complexe la nivel de organism intregcare fac ca actionarea asupra unui organ apaqinand unui anume aparat sausistem sa aiM consecinte funqionale asupra altor aparate sau sisteme. Astfel,spre exemplu, un medicament care cre~te foqa de contractie a miocarduluipo ate sa creasca debitul cardiac ~i prin aceasta fluxul plasmatic renal, ceea cepo ate avea drept consecinta cre~terea filtrarii glomerulare ~i a diurezei. Sauimpiedicarea reabsorbtiei tubulare a sodiului la nivel renal poate cre~te cantitateade sodiu din organism ~i astfel sa creasca tensiunea arteriala.

32

Page 25: Farmacologie - Ion Fulga

2. Farmacocinetica generaHi

Medicamentele se administreaza intr-un anume loc bine definit (la nivelultubului digestiv prin inghitire, subcutanat sau intramuscular prin injectie, etc.)dar sunt destinate sa actioneze, eel mai adesea in cu totul alt loc dedit eel incare au fost administrate (ficat, inima, creier, etc.). Este absolut evident camedicamentele parcurg un anume drum in organism. Farmacocinetica este 0parte a farmacologiei care studiaza drumul parcurs de medicamente in organismincepand cu absorbtia, continuand cu distributia, ~i terminand cu eliminarealor.

2.1. Traversarea membranelor biologice.

Organismul po ate fi considerat ca fiind format dintr-o serie decompartimente separate intre ele prin membrane biologice. Se pot delimitaastfel de compartimente incepand cu aparate ~i sisteme, continuand cu organe~i celule ~i terminand cu organitele intracelulare. Traversarea membranelorbiologice este un proces care sta la baza tuturor proceselor farmacocinetice.

Membranele biologice au proprietati foarte diferite in functie de rolullorfunctional. Unele au rol de protectie, cum este pielea, care are in mod evidentun rol de bariera, avand 0 permeabilitate mica pentru substantele venite dinexterior. Altele, dimpotriva, au 0 permeabilitate foarte crescuta, cum esteepiteliul tubului digestiv care este specializat pentru absorbtie. Exista ~i situatiide membrane biologice a caror permeabilitate este controlata, cum este epiteliultubului colector de la nivelul nefronului a carui permeabilitate pentru apa estecontrolata de vasopresina. In esenta insa, la baza tuturor membranelor biologicestau membrane Ie celulare. Acestea sunt structuri bimolecular lipidice caresepara de regula medii apoase ~i care sunt travers ate de 0 serie de pori apo~i,in general de dimensiuni mici. Medicamentele pot travers a aceste membranebiologice pe mai multe cai, pasiv sau prin mecanisme active, in functie departicularitatile lor biochimice. Pot interveni procese care nu necesita consumde energie, cum sunt filtrarea sau difuziunea pasiva, sau fenomene care necesitacon sum de energie cum sunt transportul activ, difuziunea facilitata, sau, mairar, pinocitoza.

Difuziunea pasivii presupune trecerea, tara consum de energie, amedicamentului direct prin masa bimolecular lipidica, in sensul gradientuluide concentratie, in principiu pana cand se egaleaza concentratiile de medicamentin cele doua compartimente separate de membrana biologica implicata.

33

Page 26: Farmacologie - Ion Fulga

Difuziunea este cu atat mai intensa cu cat gradientul de concentratie este maimare ~i cu cat medicamentul este mai liposolubil. Totu~i, in oarecare masuramedicamentul trebuie sa fie ~i liposolubil, altfel medieamentul se dizolva inmembrana celulara ~i ramane cantonat la acest nivel fara sa treaca in ceUilaltcompartiment apos. Difuziunea pasiva este probabil cel mai important mecanismprin care medicamentele traverseaza membranele biologice.

Filtrarea presupune trecerea, fara consum de energie, a medicamentuluiprin intermediul porilor apo~i ai membranelor, in sensul gradientului deconcentratie. Filtrarea intereseaza medicamentele hidrosolubile ~i depinde degradientul de concentratie pre cum ~i de numarul ~i de dimensiunea porilorapo~i. Majoritatea membranelor celulare au pori de dimensiuni mici (cca. 6­8 A) care permit trecerea numai pentru medicamente de dimensiuni mici, cumasa moleculara foarte mica (sub 100), ceea ce este rar intalnit in domeniulmedicamentului. Totu~i, la nivelul majoritatii capilarelor exista pori dedimensiuni relativ mari (60-80 A) care permit trecerea majoritatii medica­mentelor, daca nu sunt legate de proteinele plasmatice. Filtrarea poate fifavorizatii de existenta unui flux apos prin intermediul acestor pori. In acestsens, existenta unor diferente transmembranare de presiune osmatica poatefavoriza sau ingreuna filtrarea in functie de sensul acestor diferente.

Transportul activ, presupune existenta unui transportor specific care seleaga stereospecific cu medicamentul la una din suprafetele membranareformand un complex medicament-transportor. Acesta traverseaza membrana ~ise desface la ceHHalt pol eliberand medicamentul ~i activand transportorul.Trecerea se face cu consum de energie ~i impotriva gradientului de concentratie.Transportul activ este saturabil, avand 0 valoare maxima care nu poate fidepa~ita, in funetie de numarul de molecule transportoare disponibile.Transportul activ depinde de asemenea de disponibilul energetic al sistemului.

o forma aparte de transport activ 0 reprezinta difuziunea facilitata careeste in fapt un transport activ realizat in sensul gradientului de concentratie.

o forma rar intiilnita de travers are a membranelor biologice 0 reprezintapinocitoza care presupune formarea la exteriorul celulelor a unor veziculecare fnglobeaza medicamentul ~i internalizarea acestora cu eliberareaconsecutiva a medicamentului.

Cel putin in cazul difuziunii pasive, care este cel mai frecvent mecanismimp Iicat in traversarea membrane lor biologice, un parametru fizico-chimic deimportanta majora 11 reprezinta solubilitatea medicamentului. Cu cat unmedicament este mai nepolar, ~i prin urmare mai liposolubil, cu atilt traverseazacu mai multa u~urinta membranele prin difuziune.

o problema relativ delicata 0 pun medicamentele capabile sa disociezein solutie, caz foarte frecvent intillnit in terapeutica. Cu cilt un medicamentdisociaza mai mult, cu atilt devine mai hidrosolubil, mai putin liposolubil ~i,deci, cu ~anse mai mici de a travers a membranele biologice prin difuziune.Capacitatea de disociere depinde de coeficientul de disociere al substantei(p~) ~i de pH-ul mediului in care este dizolvata aceasta. Existenta unor

34

Page 27: Farmacologie - Ion Fulga

compartimente cu pH diferit realizeaza adevarate direetionari ale difuziuniimedicamentelor.

Pentru 0 substanta acida care disociaza In solutie apoasa conformreactiei chimice:

(1)

unde AH este substanta nedisociata (protonata), iar A- ~i H+ suntcomponentele disociate In solutie, exista ecuatia Henderson-Hasselbalch carearata ca:

log[AH]

= pKa - pH (2)

In care [AH) este concentratia formei nedisociate, iar [A) concentratiaformei disociate ~i care este echivalenta din punct de vedere matematic curelatia:

[AH]

= 10(pH-pKa) (3)

eu cat pH-ul mediului este mai mic decat pKa-ul substantei, cu atatmedicamentul este mai putin disociat, mai nepolar, adicii mai liposolubil ~ideci traverseaza cu mai multa u~urinta membranele biologice ~i invers, cu catpH-ul mediului este mai mare decat pKa-ul substantei, cu atat medicamentuldisociaza, este mai polar adica mai hidrosolubil ~i deci traverseaza mai greumembranele biologice. Daca luam exemplul acidului acetilsalicilic (AAS),care are pKa =3,5, ~i Ii calculam prop0rtia formei disociate In sucul gastric,la pH=1,5 ~i In sange la pH=7,4, obtinem urmatoarele valori:

- In sucul gastric: [AAS disociat) / [AAS redisociat) = 10(1,5-3,5)= 10(-2)= 1/100, deci 99 % din molecule sunt nedisociate, nepolare, putand sa traversezemembranele biologice.

- In sange:[AAS disociat) / [AAS nedisociat) = 10(7,4-3,5)= 10(3,9) =aprox.l 0000/1, adicii numai 1 molecula din 10000 este nedisociata, capabilasa traverseze membrana celulara, restul fiind polare, neliposolubile.

Aceasta presupune ca acidul acetilsalicilic poate trece cu u~urinta prindifuziune din lumenul gastric In sange, dar trece foarte greu invers, din sangecatre lumenul gastric.

Astfel de diferente de pH de 0 parte ~i de alta a membranelor biologicecreaza un sens al mi~carii medicamentelor In organism, prin diferentele depresiune de difuziure pe care le realizeaza. pH-ul acid cre~te gradul de disociere

35

Page 28: Farmacologie - Ion Fulga

a bazelor slabe ~i scade ionizarea acizilor slabi, iar pH-ul alcalin cre~te gradulde disociere al acizilor slabi ~i scade ionizarea bazelor slabe. Uneori estepo sibil a modificarea in scop terapeutic a pH-ului anumitor compartimente invederea dirijarii circulatiei medicamentelor.. Este foarte bine cunoscut intoxicologie ca alcalinizarea urinii favorizeaza eliminarea medicamentelor acide,pe cand acidifierea sa, pe a celor alcaline, in ambele cazuri prin cre~tereaproportiei formei polare, hidrosolubile, ~i seaderea consecutiva a reabsorbtieitubulare.

2.2. Absorbtia medicamentelor

Absorbtia medicamentelor reprezinta procesul prin care acestea parasesclocul administrarii pentru a patrunde in sange ~i este un parametru esentialpentru alegerea caii de administrare a medicamentelor. Cu exceptia situatiilorin care medicamentele se administreaza direct in torentul sanguin (intravenossau, mai rar, intraarterial), cand nu putem vorbi despre absorbtie, absorbtiapresupune traversarea unor membrane biologice. Medicamentele liposolubile~i cele cu dimensiuni mici ale moleculelor, de regula se absorb bine indiferentde calea de administrare, cu conditia sa nu fie inactivate la locul administrarii.Absorbtia este cu atat mai buna cu cat la locul administdirii realizeaza 0concentratie mai mare, suprafata de absorbtie este mai mare ~i vascularizatiaeste mai bogata.

Cel mai adesea medicamentele se administreaza pe cale orala, consideratacea mai convenabila cale de administrare. Absorbtia dupa administrare oralapoate fi influentata de 0 serie de factori locali. Unele medicamente suntinactivate de aciditatea gastriea (ex. penicilina G), altele de enzimele sucurilordigestive (polipeptidele ~i glucidele sunt digerate de pepsina, tripsina ~i,respectiv, amilaza, catecolaminele sunt distruse de 0 serie de sulfatazeintestinale, etc). Uneori pot fi inactivate chimic de medicamente sau alimenteadministrate concomitent (tetraciclinele formeaza chelati neabsorbabili cu ioniide calciu, magneziu, aluminiu ~i fier din medicamente - antiacide, antianemice- sau alimente - produse lactate). Daea sunt nepolare, liposolubile, se absorbin general repede ~i complet. Daea sunt insa polare, absorbtia lor este cu atatmai mica cu cat polaritatea este mai mare. Cand polaritatea este intermediaraabsorbtia este partiala, dar dad este suficient de buna poate permiteadministrarea orala. In aceste din urma cazuri insa absorbtia poate fi influentatade motilitatea tubului digestiv: cre~te cand tranzitul este incetinit ~i scadecand este accelerat.

Administrarea prin injectare parenterala este consideratii in generalcale de administrare altemativa, apelandu-se la ea cand nu este posibila saunu este avantajoasa administrarea orala: medicamente care nu se absorb (saunu se absorb suficient) sau sunt distruse in tubul digestiv, bolnavi necooperanti,necesitatea unui efect foarte rapid ~i intens, contraindicatie pentru administrareorala, etc. Administrarea intravenoasa nu presupune absorbtie ~i se considera

36

Page 29: Farmacologie - Ion Fulga

ca intreaga cantitate de medicament injectata ajunge in circulatia sangumachiar din momentul administrarii. Ea realizeaza concentratii sanguine Joarteinalte ~i rapide fiind considerata in general extrem de eficace in urgente, dar~i foarte periculoasa. Pentru a permite medicamentului sa se dizolve in totsangele, se recomanda de obicei ca administrarea sa se faca lent, in nici un cazin mai putin de I minut. Pe aceasta cale se administreaza numai solutii apoase(in cazul solutiilor uleioase exista risc de embolie), deci medicamentul trebuiesa fie hidrosolubil. Administrarea intramusculara ~i subcutanata presupuneabsorbtie care poate fi influentata in principal de natura medicamentului ~i devascularizatia zonei. In cazul injectarii intramusculare absorbtia este mai rapidadecat in cazul administrarii subcutanate, mu~chiul fiind mult mai binevascularizat. Scaderea timpului de circulatie in insuficienta cardiaca sau ininsuficienta circulatorie acuta poate sa scada absorbtia. Solutiile apoase seabsorb mai bine decat suspensiile sau solutiile uleioase, acestea din urmarealizand adevarate depozite la locul injectarii, din care medicamentul seabsoarbe lent, pe 0 perioada lunga de timp.

Administrarea prin aplicarea medicamentelor pe mucoase (sublingual­perlingual, intranazal, intrarectal etc) sau tegumente (trans dermic) este mairar utilizata (daca se face abstractie de medicamentele cu actiune locala) ~i seapeleaza la ea, in general, in cazul un or medicamente care se metabolizeazafoarte mult la prima trecere prin ficat, pentru a ~unta circulatia portal a (ex.nitroglicerina), sau in cazul unor substante care sunt distruse in tubul digestiv(catecolamine, vasopresina, etc). 0 absorbtie foarte rapida, daca medicamentuleste liposolubil ~i de dimensiuni mici, 0 realizeaza administrarea pe caleinhalatorie, cale de administrare de asemenea rar utilizata (in anesteziologie,de exemplu), cu exceptia unor medicamente antiastmatice inhalatorii (a carordestinatie este insa sa ramana la locul administrarii, nu sa se absoarba).

Din punctul de vedere al medicului terapeut, un parametru relativ largutilizat in legatura cu absorbtia este biodisponibilitatea. Aceasta reprezintaprocentul de medicament din cantitatea administrata disponibil pentru actiune(in principiu medicamentul ajuns in circulatia sistemica). Pentru calculareaacestui parametru se porne~te de La conventia cii in cazul administrariiintravenoase biodisponibilitatea este 100 % ~i se calculeaza cat medicamenteste disponibil pentru aqiune in cazul altor administrari, comparativ cuadministrarea intravenoasa. Atunci cand biodisponibilitatea este mai mica de100% intervin pierderi: distrugere a medicamentului La locul administrarii,absorbtie incompleta (medicamente partial polare), metabolizare a medicamen­tului La prima trecere prin ficat (fenomen de prim pasaj hepatic) in cazuladministrarii orale, etc.

Biodisponibilitatea poate fi influentata de forma farmaceutica. Solutiileau in general 0 biodisponibilitate mai bun a decat comprimatele. In cazulcomprimatelor biodisponibilitatea poate sa varieze de La0 firma producatoarela alta, cel mai adesea in functie de excipient (material inert din punct devedere biologic utilizat pentru constituirea formelor farmaceutice) sau de modul

37

Page 30: Farmacologie - Ion Fulga

de preparare a formei farmaceutice. Formele micronizate asigura in general 0absorbtie foarte buna. Uneori pot sa existe diferente chiar de la 0 ~arja defabricatie la alta in cadrul aceleia~i firme. Exista situatii in care presiunea cucare au fost comprimate pulberile pentm a se obtine comprimatele influenteazabiodisponibilitatea. Cel mai adesea ins a aceste diferente de biodisponibilitatenu sunt semnificative clinic. Pentm medicamentele susceptibile sa prezintediferente semnificative clinic in ceea ce prive~te biodisponibilitatea (in generalmedicamente partial hidrosolubile, mai ales daea sunt importante din punct devedere terapeutic) autoritiitile nationale de reglementare a medicamentului (inRomania Agentia °Nationala a Medicamentului) impun firmelor producatoarede medicamente generice sa efectueze studii de bioechivalenta prin care sademonstreze ea medicamentul propus spre autorizare realizeaza aceea~iconcentratie sanguina care persista aceea~i perioada de timp ca ~i medicamentuloriginal. In general se accepta ca medicamentele bioechivalente suntinterschimbabile. Pentm a evita diferenta de biodisponibilitate intre serii seimpune produeatorilor sa respecte Regulile de Buna Practica de Fabricatie(Good Manufactory Practice -GMP).

Biodisponibilitatea poate fi influentata ~i de starea pacientului: po ate fimodificata in afectiuni ale tubului digestiv, iar pentm medicamentele caresufera un fenomen de prim pasaj hepatic po ate fi crescuta in insuficientahepatica sau in cazul miqorarii debitului circulator al ficatului (insuficientacardica, hipertensiune portala etc.).

2.3. Distribufia medicamentelor

Dupa ajungerea lor in sange, medicamentele sunt vehiculate de acestacatre diverse aparate ~i sisteme distribuindu-Ie in intreg organismul. Rareorimedicamentele se distribuie uniform in organism. Cel mai adesea ele seconcentraza preferential in diverse compartimente ale acestuia ~i nu reu~esc sapatmnda in altele. In cazulin care medicamentele se distribuie in mod uniform,organismul poate fi considerat un singur compartiment ~i se vorbe~te depremodelul farmacocinetic monocompartimenta1. Alteori insa medicamentelese distribuie in doua sau mai multe compartimente, astfel incat se vorbe~tedespre modele bi- sau tricompartimentale. Intre aceste compartimentemedicamentele trec cu 0 anume viteza intr-un sens ~i cu aWi viteza in celalaltpana cand se instaleaza echilibre dinamice care fac ca medicamentul sa seconcentreze preferential in anumite zone realizand uneori adevarate depozite.

Unul din aceste compartimente contine locul de actiune farmacodinamica(receptorii farmacologici asupra earora aqioneaza medicamentul) ~i poartanumele de compartiment central, fiind compartimentul esential din punct devedere farmacodinamico Un alt compartiment cu mare implicare clinic a estecompartimentul care contine sangele. Daea sangele se gase~te in compartimentulcentral exista un paralelism intre evolutia concentrap.ei plasmatice ~i intensitateaefectului farmacodinamic. Daca sangele nu este in compartimentul central nu

38

Page 31: Farmacologie - Ion Fulga

mai exista un astfel de paralelism, efectul put and sa dureze mai mult sau maiputin decat persistenta medicamentului in sange. A'1tiinflamatoarele, spreexemplu, persista mai mult in zonele inflamate decat in sange. Exista ~i situatiiin care medlcamentele realizeaza depozite in diverse zone ale organismuluidin care se elibereaza lent ceea ce duce la 0 persistenta indelungata a efectului.Exista $i situatii de modele tricompartimentale. Astfel se comporta, spreexemplu, medicamentele anestezice generale intravenoase. Anestezicele generaleintravenoase sunt medicamente foarte liposolubile. Dupa administrarea saintravenoasa un astfel de medicament va patrunde ~i se va concentra foarterepede in creier care este foarte bogat in lipide ~i foarte bine vascularizat.Aceasta va realiza foarte rapid 0 concentratie foarte inalta a medicamentuluiin creier responsabila de efectul farmacologic caracteristic (anestezia generala).Ulterior insa, prin intermediul sangelui, medicamentul se va redistribui initialin tesutul muscular ~i ulterior in tesutul adipos bogate in lipide dar mult maiputin vascularizate. Aceasta redistribuire va scadea concentratia medicamentuluiin creier ceea ce va face sa inceteze efeetul farmacologic (efectul lor este descurta durata). Este de remarcat insa ca disparitia efectului farmacologic estedatorata redistribuirii medicamentului din creier catre tesutul adipos ~i nueliminarii sale din organism. Daea se administreaza doze repetate frecvent seajunge la 0 saturare a tesutului adipos care va impiedica redistribuirea, ceeace face ca efectul sa cresca periculos de mult atat in ceea ce prive~te intensitateacat ~i in ceea ce prive~te durata acestuia.

Foarte multe medicamente se leaga de proteinele plasmatice. De regulamedicamentele se leaga reversibil de albumine, iar forma legata este inactiva,disponibila pentru aetiune fiind numai forma libera, nelegata. Forma liberaeste cea care patrunde in diverse tesuturi ~i organe ~i tot ea este cea care seelimina din organism prin metabolizare sau excretie urinara. Intre forma libera~i cea legata se stabile~te insa un echilibru dinamic, astfel incat proteineleplasmatice pot fi considerate un'll din marile rezervoare de medicament dinorganism. eu cat un medicament se leaga mai mult de proteinele plasmatice,cu atat concentratia formei lib ere va fi mai mica, medicamentul va fi maiputin activ in sange ~i va trece mai putin spre tesuturi. Hipoalbuminemia (carepo ate sa apara in sindromul nefrotic, in insuficienta hepatica, etc) poate cre~tetoxicitatea medieamentelor prin ere~terea concentratiei formei libere. Deasemenea, poate cre~te concentratia formei libere in cazul administrariiconcomitente de medica mente care se leaga in procent mare de acelea~i proteine,una din substante deplasand-o pe cealaWi ~i crescandu-i efectul farmacodinamic.Spre exemplu, antiinflamatoarele nesteroidiene de tipul fenilbutazonei sauindometacinului pot sa creasea intensitatea de actiune a medicamenteloranticoagulante orale de tipul acenocumarolului, crescand riscul de sangerarigrave.

Alte depozite se constituie in funqie de particularitatile medicamentului.Medieamentele foarte liposolubile se pot depozita in tesutul adipos. Fiindslab vascularizat tesutul adipos realizeaza depozite care se satureaza lent ~i

39

Page 32: Farmacologie - Ion Fulga

elibereazii ulterior medicamentul, de asemenea lent, pe 0 perioadii lungii detimp. Medicamentele hidrosolubile se pot acumula in lichidul de edem, atunci

cand acesta existii, ceea ce poate face necesar sa se administreze doze relativmari de medicament la debutul tratamentului, cand bolnavul este edematiat,

doze care, eventual, sa devina toxice cand a disparut edemul. Asemenea treceri

de la doza eficace la doza toxica nu sunt posibile insa decat in cazul utilizariiunor doze relativ mari de medicamente cu indice terapeutic mic.

2.4. Eliminarea medicamentelor.

Majoritatea medicamentelor se elimina din organism prin excretie urinarasau metabolizare hepatica. AUe cai de eliminare sunt posibile, dar reprezintii

exceptii: metabolizarea sub influenta unor enzime sanguine (pseudocolinesterazade exemplu metabolizeaza suxametoniul), eliminarea prin fanere (par, unghii,

cu importanta toxicologica in cazul arsenicului, sau cu importantii terapeuticain cazul antimicoticelor), eliminarea prin saliva (importanta pentru tratamentulun or afectiuni stomatologice, sau pentru dozarea medicamentului), eliminarea

prin laptele matem (cu implicatii pentru sugar in cazul tratarii femeilor care

alapteaza), eliminarea prin respiratie (importanta in cazul substantelor volatilesau pentru determinarea indirecta a alcoolemiei) etc.

Eliminarea medicamentelor prin excretie urinara se supune regulilor

generale de functionare a rinichiului ~i poate interesa medicamentul ca ataresau produ~ii de metabolism ai acestuia. Excretia urinara a medicamentelor se

po ate face prin filtrare glomerularii sau/~i secretie tubulara. eu cat un

medicament se leaga mai putin de proteinele plasmatice cu atat va filtra maimult glomerular, cel mai adesea medicamentele avand molecule de dimensiuni

mici, filtrabile, daca nu sunt legate de proteinele plasmatice.

Daca medicamentul este liposolubil. va suferi procese intense dereabsorbtie tubulara, elirninarea sa urinara fiind limitata, sau invers, daca este

hidrosolubil, reabsorbtia tubulara va fi minima, ajungand sa se elimine poatechiar toata cantitatea filtrata glomerular.

In principiu se apreciaza ca excretia urinara este principalul mod deeliminare a medicamentelor hidrosolubile din organism. Acestea, pe de 0 parte

se leaga putin de proteinele plasmatice ~i filtreaza mult glomerular, pe de altaparte, fiind polare, nu se reabsorb tubular astfel incat toata cantitatea filtrata

glomerular se elimina ca atare prin urina. Aceasta face ca in caz de insufucientiirenala sa creasca riscul de toxicitate a acestor medicamente necesitand 0

adaptare a dozelor ~i a intervalului intre administrari, in functie de gradulinsuficientei renale.

Medicamentele liposolubile se elimina putin prin excretie urinara. Pe deo parte se leaga mult de proteinele plasmatice ~i nu filtreaza glomerular, pe de

40

Page 33: Farmacologie - Ion Fulga

aWi parte, fiind liposolubile, se reabsorb mult tubular astfel incat numai 0midi parte din cantitatea filtraHi glomerular ajunge sa se elimine prin urina.Medicamentele liposolubile se elimina de obicei prin metabolizare hepatica.Trebuie avut insa in vedere d nici medicamentele care se elimina prinmetabolizare hepatica nu sunt intotdeauna complet lipsite de riscuri in caz deinsuficienta renala: dad prin metabolizare rezulta produ~i activi biologic,eventual toxici, eliminarea acestora poate fi diminuata ceea ce conduce lacre~terea riscului de reactii adverse.

Medicament Jiposolubil Produs de metabolism hidrosolubil

OxidareReducereHidroliza

Medicament Iiposolubil

Medicament Jiposolubil\\Membrana celulara

Membrana rebculului

endoplasmic

Fig.m.2.I. Reprezentare schematidi a metaboliziirii medicamentelor. Medicamentul liposolubilpiitrunde in reticulul endoplasmic unde, sub influenta enzimelor microzomiale, suferii procesemetabolice de fazii I rezultfmd compu~i activi chimic care ulterior sunt conjugati In citoplasmii(face exceptie glucuronoconjugarea care are loc in reticulul endoplasmic). Compu~ii conjugati

polari se eliminii apoi prin excretie urinarii.

Metabolizarea medicamentelor poate avea loc in diverse structuri (sange,mucoasa tubului digestiv, etc.) dar in imensa majoritate a cazurilormetabolizarea are loc in ficat. Sunt eliminate prin metabolizare de obiceimedicamentele liposolubile. Pe de 0 parte deoarece acestea nu se pot eliminaprin excretie urinara (a se vedea mai sus), pe de alta parte deoarece, fiindliposolubile, strabat cu u~urinta membranele biologice ajungand astfel ininteriorul reticulului endoplasmic unde se gasesc enzimele capabile sa Iemetabolizeze.

Extrem de rar metabolizarea medicamentelor este completa, pana la bioxidde carbon ~i apa. eel mai adesea in urma metabolizarii rezulta substante cupolaritate crescuta care se pot elimina mai u~or prin excretie urinara.

De obicei, metabolizarea medicamentelor se face in 2 faze. Intr-o primafaza au loc procese de oxidare, reducere sau hidroliza in urma carora rezulta

41

Page 34: Farmacologie - Ion Fulga

compu~i mai activi din punct de vedere chimic. Aceasta faza se desta~oara deobicei in interiorul reticulului endoplasmic sub aetiunea a~a-numitelor enzimemicrozomiale (noliune de ordin experimental, microzomii fiind in faptfragmente de reticul endoplasmic oblinute prin centrifugare). De precizat caaceasta activare chimica nu presupune ~i 0 activare farmacologica, un compusactiv din punct de vedere chimic nefiind intotdeauna ~i activ din punct devedere farmacologic. Intr-o a doua faza, compu~ii activi chimic rezultati dinprima faza sunt supu~i unui proces de sinteza, care consta de regula dintr-unproces de conjugare (sulfoconjugare, glucuronoconjugare, acetilare, etc.).Aceasta a doua faza are loc de obicei in citoplasma, cu exceplia glucu­ronoconjugarii, uridindifosfat-glucuronil-transferaza fiind 0 enzima microzo­miala. Uneori, daca medicamentul este suficient de activ chimic sufera directreaetiile celei de-a doua faze, tara sa mai fie necesar un proces specific primeifaze.

Cel mai adesea, in urma metabolizarii rezultii substante inactive dinpunct de vedere biologic, deci are loc un proces de inactivare biologica. Existainsa ~i situatii dind in urma metabolizarii rezulta substanle cu aceea~i activitatebiologicii, dar mai polare, precum exista ~i situalii in care in urma metabolizariirezulta substan!e mai active biologic dedit medicamentul initial, avand deciloc un proces de bioactivare. In unele situatii avem de-a face cu substanlecomplet inactive din punct de vedere biologic care devin active in organismprin bioactivare. Aceste substante se numesc de obicei promedicamente saupro dro guri. Astfel este cazul fenacetinei, inactiva ca atare dar care se transformain paracetamol, un analgetic activ, al prednisonului, inactiv ca atare, care setransformii in prednisolon, activ, etc.

Din multitudinea de enzime implicate in procesele de metabolizare amedicamentelor un loc aparte 11 ocupa complexul cunoscut sub numele decitocrom P450. Acesta reprezinta un grup foarte numeros de izoenzime careabsorb lumina cu lungimea de unda de 450 nm codificate de gene foartediferite.

Izoenzimele citocromului P450 se noteaza de obicei cu sigla CYP urmatiide 0 cifra, apoi de 0 majuscula (A,B,C,D, etc.) ~i ulterior de alte una sau 2cifre. Prima cifra reprezinta familia de gene care codifica enzima, majusculareprezintii subfamilia de gene, iar ultima cifra reprezinta gena numerotata inordinea descoperirii sale. La om au fost descrise peste 50 de izoenzime, nuto ate implicate in metabolizarea medicamentelor, dar mult mai multe izoenzimeau fost descrise la animale ~i mai ales la plante. Multe din forme Ie descrisela animale nu exista la om, ceea ce face ca particularitalile de metabolizare amedicamentelor la animale sa nu se regaseasca la om, astfel incat dateleobtinute in farmacologia non-clinicii sa nu fie intotdeauna superpozabile cudatele de farmacocinetica clinicii. Exista ~i izoforme ale citocromului P450care exista numai la anumite populatii sau grupe de populatii umane, ceea ceexplica unele particularitali farmacocinetice care apar la anumite persoane, iaruneori chiar fenomene de idiosincrazie.

42

Page 35: Farmacologie - Ion Fulga

Familia de gene1 - 51

Citocromul P450

CYP <cifra>< litera>< cifra>

I ~

Subfamilia de gene GenaA - T E. Coli 0 gene

(pentru unele familii) M. tuberculosis 20 geneOm 55 genePlante peste 280 gene

Exemple de izoenzime ale citocromului P450 prezente la om:

CYPIAl, CYPIA2, CYPIBICYP2A6, CYP2A7, CYP2A8, CYP2A13, CYP2B6, CYP2B7, CYP2C8,CYP2C9, CYP2CIO, CYP2CI7, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6,CYP2D7, CYP2D8, CYP2El. CYP2Fl, CYP2J1CYP3A3, CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7CYP4All, CYP4Bl, CYP4F2CYP5AlCYP7AlCYP8

CYPIIAl, CYPIIBl, CYPllB2CYPl7AlCYP19

CYP21Al, CYP21A2, CYP21BCYP24CYP27

CYP51Pl, CYP51P2

Fig. ill. 2.2. Denumirea izoenzimelor citocromului P450 ~i ciiteva exemple de izoenzime alecitocromului P450 prezente la om. Sunt subliniate izoenzimele citocromului P450 implicate

in metabolizarea medicamentelor.

Activitatea citocromului P450 poate fi influentata de anumite substantechimice, medicamente sau de alta natura (toxice, poluanti atmosferici, etc).Unele din aceste substante cresc activitatea respectivelor enzime, ceea cegrabe~te metabolizarea propriei molecule sau a altor molecule, de obicei inrudite

din punct de vedere chimic. Fenomenul este cunoscut sub numele de inductieenzimatiea daea se refera la metabolizarea altor medicamente, sau autoinductie

daca se refera la metabolizarea propriei molecule. Alte substante chimice scadactivitatea enzimelor ingreunand metabolizarea anumitor medicamente,

fen omen cunoscut sub numele de inhibitie enzimatiea. Fenomenele de inductie

43

Page 36: Farmacologie - Ion Fulga

sau inhibi!ie enzimatidi se adreseaza de obieei unei anumite izoenzime ~i nueitoeromului P450 in ansamblul sau.

Tabel2.1.

Exemple de medicamente substrat ale izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 (care suntmetabolizate de aceastii izoenzimii), medicamente inductoare ale acestei izoenzime (care iicresc activitatea) ~imedica mente inhibitoare ale respectivei izoenzime (care ii scad activitatea).

Medicamente substrat al izoenzimei

Alcaloizi din VInca, Alcaloizi ergot,Alfentanil, Alprazolam, Amiodarona, Amitriptilina;Amlodipina, Anastrozol, Astemizol, Atorvastatina,Bepridil, Busulfan, Cannabinoizi, Carbamazepina,Cerivastatina, Chinidina, Chinina, Ciclofosfamida,Ciclosporina, Cimetidina, Cisaprida, Clindamicina,Clonazepam, Clorpromazina, Cocaina, Codeina,Contraceptive orale, Cortisol, Dapsona,Delavirdina, Dexametazona, Dextrometorfan,Diazepam, Diltiazem, Disopiramida, Docetaxel,Donepezil, Doxorubicina, Enalapril, Eritromicina,Estrogeni oral, Etinilestradiol, Etoposida,Etosuximida, Felodipina, Fentanil, Fluconazol,Flutamida, Granisetron, Hidrocodona,Hidrocortison, Ifosfamida, Imipramina, Indinavir,Isotretinoin (retinoizi), Isradipina, Itraconazol,Ketoconazol, Lansoprazol, Lidocaina, Loratadina,Losartan, Lovastatina, Miconazol, Midazolam,Nelfinavir, Nicardipina, Nimodipina, Nisoldpina,Nitrendipina, Ondansetron, Paclitaxel, Paracetamol,Pimozida, Pravastatina, Prednison, Progesteron,Propafenona, Rifabutina, Rifampicina, Ritonavir,Salmeterol, Saquinavir, Sertralina, Sildenafil citrat,Simvastatina, Sufentanil, Tacrolimus, Tamoxifen,Teofilina, Terfenadina, Testosteron, Tiagabina,Tretinoin, Triazolam, Troleandomicina, Verapamil,Vinblastina, Vincristina, Warfarina, Yohimbina,Zileuton

Medicamenteinductoare ale

izoenzimei

CarbamazepinaFenilbutazonaFenitoinaFenobarbitalGlucocorticoiziPrimidonaRifabutina

RifampicinaSulfinpirazona

Medicamenteinhibitoare ale. .,

lzoenZlmel

AnastrozolChinidinaCimetidinaClaritromicinaClotrimazolDanazolDelavirdinaDiltiazemEritromicinaFluconazolFluoxetinaFluvoxaminaIndinavirItraconazolKetoconazolMetronidazolMiconazolNelfinavir

NevirapinaNorfluoxetina

OmeprazolParoxetina

PropoxifenRanitidinaRitonavirSaquinavirSertindolaTroleandomicinaZafirlukastZileuton

In esen!a se poate apreeia di medieamentele eu struetura polara,l;1idrosolubile, se elimina dominant prin exere!ie urinara, iar medieamentele,nepolare, liposolubile, se elimina dominant prin metabolizare hepatidi.Capaeitatea fieatului de a metaboliza anumite medieamente depinde de bagajulenzimatie al aeestui organ ~i de struetura chimidi a medieamentului. Pentruanumite medieamente fieatul are eapaeitatea sa metabolizeze completmedieamentul respectiv la prima treeere a acestuia prin ficat, fenomen eunoseut

44

Page 37: Farmacologie - Ion Fulga

sub numele de fenomen de prim pasaj hepatic. Medicamentele care suferaun fenomen de prim pasaj hepatic sunt de regula inactive daea se administreazape cale orala (prin inghitire), deoarece prin absorbtie tree in vena porta careIe transporta la ficat unde sunt complet inactivate. Asemenea medicamente fiese administreaza pe alte cai de administrare, fie, uneori, se administreaza indoze foarte mari care depa~esc capacitatea de metabolizare a ficatului. Dacase administreaza pe cai de administrare care presupun 0 evitare a circulatieiportale (obi~nuit se spune ca scurtcircuiteaza sau ~unteaza circulatia hepatica),persistenta acestor medicamente in organism este de scurta durata (de ordinulminutelor). In asemenea situatii prelungirea duratei persistentei medicamentuluiin organism este posibila numai printr-un sistem de administrare continua ­sisteme care asigura 0 absorbtie continua controlata de la locul administrarii,perfuzie intravenoasa, etc. - ~i in general durata efectului este aproximativegala cu durata absorbtiei sau administrarii in cazul perfuziei.

2.5. Parametrii farmacocinetici.

Procesele farmacocinetice pot fi urmarite in organism cu ajutorul unorparametrii masurabili direct (parametrii farmacocinetici primari) sau calculabilipe baza masuratorilor biologice (parametrii farmacocinetici secundari). Probabilea, din punctul de vedere al clinicianului, cei mai importanti parametriifarmacocinetici sunt concentratia plasmatica, volumul aparent de distributie,clearance-ul ~i timpul de injumatatire al medicamentului.

2.5.1. Concentra{ia plasmaticii

Concentratia plasmatica (Cp) a medicamentului este principalul parametrufarmacocinetic primar, ea obtinandu-se in urma masurarii directe, prin diversemet ode (chimice, imunologice, radiochimice, etc), a concentratiei realizata demedicament in plasma.

Concentratia plasmaticii a unui medicament variaza in timp. Dupaadministrarea intravenoasa a unei doze unice Cp cre~te brusc, apoi scade treptattinzand catre 0 dupa un model exponential. Dupa 0 administrare care presupuneabsorbtie (oral, subcutanat, intramuscular, etc), Cp cre~te pe masura cemedicamentul se absoarbe de la locul administrarii, atinge un maxim ~i apoiscade progesiv ca in cazul administrarii intravenoase. Datorita acestor variatiitemporale, Cp se masoara in dinamica. Pentru comparatii intre bolnavi, intremedicamente sau intre diferite cai de administrare pentru acela~ medicamentse utilizeaza parametrii sintetici ai Cp cum ar fi varful concentratiei plasmaticesau aria de sub curba variatiei in timp a concentratiei plasmatice (ASC inlimba romana sau AVC in limba engleza). In general ASC a unui medicamenteste considerata 0 masura a expunerii unei persoane la medicamentulrespectiv.

45

Page 38: Farmacologie - Ion Fulga

CpAdministrare i.y.

j Admi.~t"". d•• ; 0 <al.<arepre'.' •• ' ab,.,b ••

Timp

Fig. TIT. 2.3. Evolutia in timp a concentratiei plasmatice a unui medicament dupa administrareaintravenoasa (i.v.) ~i dupa administrarea pe 0 cale de administrare care presupune absorbtie(orala, i.m., s.c., etc.). Se constata ca dupa administrarea pe 0 cale de administrare care presupuneabsorbtie varful concentratiei plasmatice se atinge mai tarziu dar eliminarea se face dupa aceea~i

cinetica.

Dad medicamentul se distribuie dupa un model farmacocineticmonocompartimental sau daca receptorii ~i sangele sunt in acela~i compartimentin cazul modelelor farmacocinetice bi- ~i tricompartimentale, concentratiaplasmatid a medicamentului evolueaza paralel cu intensitatea efectuluiterapeutic sau toxic, putand fi un instrument de lucru util indeosebi in cazulmedicamentelor cu indice terapeutic mic. Concentratia plasmatica permite deasemenea calcularea a 0 serie de alti parametrii farmacocinetici secundari cumar fi volumul aparent de distributie, biodisponibilitatea, clearance-ul, etc.

2.5.2. Volumul aparent de distribu{ie

Cunoscandu-se concentratia plasmatiea ~i doza administrata intravenosse poate calcula volumul aparent de distributie Vd al unui medicament dupaformula:

Vd=~Cp (5)

unde Vd = volumul aparent de distributie, D = doza administrata iar Cp= concentratia plasmatiea realizata in urma administrarii dozei D.

Acest parametru of era date informative privind distribuirea medica­mentului in organism. Daea se obtin valori egale cu ale anumitor compartimentebine cunoscute ale organismului se poate aprecia ca medicamentul se distribuie

46

Page 39: Farmacologie - Ion Fulga

in principal in acele compartimente. Spre exemplu, pentru un barbat de 70 kg,volumul plasmei este de aproximativ 3 1, volumul sangelui total de 5,5 1,volumul apei extracelulare de 12 1, iar volumul intregii ape din organism de42 1.Daca se obtin valori mult mai mari decat volumul intregii ape din organism(de pilda in jur de 700 1 in cazul digoxinei) se po ate aprecia ca medicamentulrealizeaza depozite in organism, tara sa se poata preciza unde sunt situateacele depozite.

Volumul aparent de distributie calculat pe baza concentratiei plasmaticerealizata in urma administri:irii intravenoase a unui medicament este 0 constanta

pentru medicamentul ~i bolnavul respectiv. Daea dupa administrareamedicamentului pe alta cale decat cea intravenoasa se obtin volume dedistributie mai mari, rezulta cii medicamentul inregistreaza pierderi in procesulde absorbtie, ceea ce permite calcularea biodisponibilitatii medicamentului ~iadaptarea dozelor pentru fie care cale de administrare.

2.5.3. Biodisponibilitatea

Dupa cum se arata mai sus, biodisponibilitatea reprezinta procentul, dincantitatea de medicament administrata, disponibil pentru actiune. Dacii secunoa~te concentratia plasmaticii (Cp) ~i volumul aparent de distributie (Vd)se po ate calcula cantitatea totalii de medicament din organism (Q):

Q = Vd x Cp (5)

Pentru calcularea biodisponibilitatii se porne~te de la premisa eli in cazuladministrarii intravenoase toata cantitatea de medicament administrata este

disponibila pentru actiune, deci biodisponibilitatea in acest caz este 100%. Inacest context, pentru oricare alta cale de administrare, care presupune in generalprocese de absorbtie, biodisponibilitatea procentuala (Bd%) va fi:

Bd% = Qx x 100 = Vdx CPx x 100 = CPx x 100Qiv Vd X CPiv CPiV

(6)

(7)

un de Qx ~i CPx reprezinta cantitatea ~i, respectiv, concentratia plasmaticiia medicamentului pentru calea de administrare luata in consideratie (oral,intramuscular, etc.) iar Qiv ~i CPiv , pentru calea de administrare intravenoasa.

Foarte importrant este momentul determinarii concentratiei plasmatice ~ide aceea, fie se apeleaza la varful concentratiei plasmatice, fie, cel mai bine,se face apel la aria de sub curba de varia tie in timp a concentratiei plasmatice(ASC). In acest ultim caz formula biodisponibilitatii devine:

Bd% = ASCx x 100ASCiv

47

Page 40: Farmacologie - Ion Fulga

Valori mici ale biodisponibilitatii presupun de regula pierderi demedicament, fie In procesul de absorbtie, din considerente care tin desubstanta activa, de forma farmaceutica sau de particularitatile bolnavului,fie pe parcursul drumului strabiitut de medicament de la locul administrariipana in sange (de pilda, metabolizare la primul pasaj hepatic In cazuladministrarii orale).

2.5.4. Clearance-ul medicamentului

Clearance-ul unui medicament este probabil cel mai important parametrufarmacocinetic. In clinica se lucreaza in mod obi~nuit cu clearance-ul plasmatical medicamentului care reprezinta volumul de plasma epurat complet demedicament In unitatea de timp ~i se calculeaza pe baza variatiei concentratieiplasmatice a medicamentului In timp dupa 0 administrare unica, conformformulei:

CI=~ASC (8)

unde CI este clearance-ul plasmatic al medicamentului, D este dozaadministrata, iar ASC este aria de sub curba de variatie In timp a concentratieiplasmatice.

Clearance-ul plasmatic al unui medicament permite stabilirea doze lornecesare mentinerii constante a unei anumite concentratii plasmatice demedicament. Presupunand ca dorim sa mentinem constanta concentratiaplasmatica de c mg/ml, rezulta ca In fiecare minut se elimina din organism (cx Cl) mg, care vor trebui substituite. Presupunand 0 absorbtie de 100%, dozanecesara mentinerii constante a unei concentratii c, pentru un medicament alcarui clearance plasmatic este CI, va fi:

D = c x CI x t (9)

unde teste intervalul Intre administrari masurat In minute.

A~a cum a fost prezentat mai sus clearance-ul plasmatic al unuimedicament nu tine seama de modul in care se elimina medicamentul dinorganism - prin metabolizare, prin excretie urinara,etc. - ~i de aceea se mainume~te ~i clearance total. Clearance-ul total este format din suma clearance­

urilor diferitelor organe, prin clearance de organ intelegand volumul de plasmaepurat complet de medicament in unitatea de timp de catre organul respectiv.Se apreciaza ca diferitele c1earance-uri de organ sunt aditive, astfel Incat sepoate scrie:

48

Citotal = Cirenal + CIhepatic + Cialte organe (10)

Page 41: Farmacologie - Ion Fulga

Clearance-ul de organ depinde de capacitatea intrinseca a organului de a epuraun medicament, numita In general clearance intrinsec (Clint) !?i de debitulsanguin al organului respectiv (Qs), conform ecuatiei:

CI Q Clintorg =: S X ----Q + Clint

(11)

Aceasta arata ca un organ epureaza cu atat mai mult un medicament eucat capacitate a sa de epurare este mai mare !?icu cat este mai bine irigat. Candclearance-ul intrinsec este foarte mic raportat la debitul sanguin al organuluirespectiv, practic epurarea medicamentetului prin organul respeetiv nu esteinfluentata de debitul sanguin. Daca Insa capacitatea intrinseca de epurare aunui medicament prin organul respectiv este foarte mare, epurareamedicamentului prin acel organ poate fi influentata de modificarea debituluisanguin. Astfel se explica faptul ca metabolizarea hepatica a medicamentelorcare sufera un fenomen de prim pasaj hepatic poate fi scazuta In anumite

situatii patologice care scad debitul sanguin hepatic, cum este, spre exemplu,insuficienta cardiaca sau administrarea de medicamente care deprimacontractilitatea cordului cum ar fi blocantele ~ adrenergice.

Intrucat parametrii functionali ai activitatii renale sunt mult mai u!?orde investigat decat parametrii functionali ai altor organe, obi!?nuit caracterul

aditiv al clearance-urilor de organ se exprima prin ecuatia:

Cltotal = Clrenal + Clnerenal (12)

Aceasta permite apreciarea contributiei rinichilui la eliminarea unuianumit medicament din organism. Spre exemplu, pentru digoxina, care are unclearance plasmatic de 130 ml/min !?i se elimina 60% prin excretie urinara,clearance-ul renal este:

130 x 60/100 = 78 ml/min

iar clearance-ul nerenal va fi:

130 - 78 = 52 ml/min

(13)

(14)

deci influentat mult de starea functionala a rinichiului.Comparand clearance-ul renal al unui medicament cu clearance-ul

creatininei, se poate aprecia modul In care se elimina medicamentul prin excretieurinara. Daca cele doua valori sunt egale, medicamentul se comporta la fel cucreatinina - filtreaza glomerular, dar nu se secreta !?i nici nu se reabsoarbe

49

Page 42: Farmacologie - Ion Fulga

tubular, dadi clearance-ul medicamentului este mai mare dedit clearance-ulcreatininei intervin ~i fenomene de secretie tubulara, iar daea este mai mic,medicamentul se reabsoarbe tubular.

Presupunand ca reabsorbtia tubulara se face in proportie fixa dincantitatea de medicament filtrata glomerular, putem aprecia clearance-ulmedicamentului la un anume bolnav, in functie de valoarea clearance-uluicreatininei endogene la bolnavul respectiv. In exemplul de mai sus, clearance­ul renal al digoxinei in functie de valoarea clearance-ului creatininei endogeneva fi:

Clren.dig.b = CICr.b ~

Clren.dig.n CICr.n

=> CI . = CICr.b x Clren.dig.nren.d.g.b CI Cr.n

CI d'ren.• g.n CI

CI Cr.bCr.n(15)

(17)

(16)

(18)

unde ClCr.b.este clearance-ul creatininei la bolnavul luat in consideratie,

ClCr.n.este clearance-ul normal al creatininei, Clren.dig.neste clearance-ul renalal digoxinei la normal, iar Clren.dig.b.este clearance-ul renal al digoxinei labolnavul respectiv.

Asemenea calcule permit pana la urma calcularea unor doze adaptate demedicament in functie de particularitatile functionale ale organelor de epurareale bolnavului.

2.5.5. Cinetica eliminiirii medicamentelor

Viteza eliminarii medicamentelor din organism (V) poate fi definita cavariatia cantitatii de medicament (Q) in unitatea de timp (t):

v = Qz - Q1 = IlQ = dQtz - t1 Ilt dt

ultima exprimare, sub forma derivata, referindu-se la viteza instantanee. Prinmasuratori experimentale s-a constatat ea aceasta viteza poate fi exprimataprin formula:

V = dQ = k x Cndt

unde k este 0 constanta, C este concentratia medicamentului, iar n, puterea luiC, poarta numele de ordin al ecuatiei, iar prin extrapolare, ordin al reactiei sauordin al cineticii.

Daea n = 0 se vorbe~te despre 0 cinetidi de ordinul 0, in care:

V = dQ = k x CO = kdt

50

Page 43: Farmacologie - Ion Fulga

(19)

aparent de

Conform acestei ecuatii, cantitatea de medicament eliminata in unitateade timp este constanta, indiferent cat medicament exista in organism. Eliminareaunui astfel de medicament (de exemplu etanolul) dureaza cu atat mai multtimp cu cat exista 0 cantitate mai mare de medicament in organism.

Daca n=l, vorbim despre 0 cinetidi de ordinu1 I sau 1 in care:

V = dQ = kx Cdt

Dacii tinem seama ca C = Q/Vd, in care Vd este volumuldistributie, ~i facem inlocuirea, obtinem:

dQ =kx~dt Vd

ecuatie echivalenta din punct de vedere matematic cu:

(20)

dQ

JL = ~ = constant (atat k cat ~i Vd sunt constante) (21)dt Vd

Conform acestei ecuatii raportul dQ/Q, adicii raportul intre cantitatea demedicament eliminata ~i cantitatea total a de medicament din organism, esteconstant in timp. Acest raport se exprima procentual ~i poartii numele depropoqie de epurare. Majoritatea medicamentelor se elimina dupa 0 astfel decineticii de ordinul 1.

rp_cp~Timp

Timp

Fig. nr. 2.4. Reprezentarea evolutiei concentratiei plasmatice in timp a unui medicamentcare se. elimina dupa 0 cinetica de ordinul 1, dupa 0 doza unicii ~i dupa administrari

repetate. In cazul administrarilor repetate, daca administrarea se face la intervale de timpmai mici decat de patru ori timpul de injumatatire, medicamentul se acumuleaza in

organism pana cand atinge 0 concentratie care ulterior se mentine constanta, in platou.

Faptul ca in unitatea de timp medicamentul se elimina intr-o propoqieconstanta din cantitatea totala de medicament din organism, face ca timpulnecesar epurarii complete a medicamentului sa nu depinda de cantitatea acestuiain organism. Timpul necesar epurarii complete a medicamentului din organism

51

Page 44: Farmacologie - Ion Fulga

tinde exponential ditre 0 ~i este relativ dificil de determinat experimental. Multmai comod de determinat este insa timpul de injumatatire plasmatidi (T 112)'

definit ca timpul necesar pentru a se reduce la jumatate concentratia plasmatica.In cinetica de ordinul I acest parametru are 0 valoare constanta pentru aceea~isubstanlii, indiferent de cantitatea total a de medicament din organism.

In principiu, daca dupa fiecare T 1/2 concentratia plasmatica ajunge lajumatate, teoretic aceasta nu atinge niciodata valoarea 0, ci tinde catre aceastavaloare. Dupa un timp de 4 ori mai mare dcat T 1/2 concentratia plasmaticiiajunge lnsa la 1/16 din valoarea initial a, valoare considerata in general neglijabila~i de aceea se apreciaza ca un medicament se elimina complet din organismdupa un timp de patru ori mai lung dedit timpul de injumatatire

Daca medicamentul se administreaza la intervale de timp mai mici decat4 x T 1/2' de fiecare data noua administrare se aplica peste 0 cantitate demedicament restanta, ceea ce face ca medicamentul sa se acumuleze inorganism. In aceste conditii, cantitatea total a de medicament din organismcre~te progresiv ~i, odata cu ea, cre~te de asemenea cantitatea de medicamenteliminata in unitatea de timp, deoarece propoqia de epurare nu se modi fica.Aceastii cre~tere este continua pana cand cantitatea de medicament din organismatinge 0 valoare atat de mare incat propoqia de epurare aplicata acestei valorieste egala cu doza administrata. Din acel moment, doza administrata esteegala cu cantitatea epurata intre administrari, iar cantitatea total a de medicamentdin organism se mentine constanta, in platou. Pentru digitoxina, spre exemplu,care are 0 propoqie de epurare de cca. 10% in 24 de ore, daca se administreazazilnic 0,1 mg de medicament, cantitatea totala din organism cre~te pana candatinge valoarea de 1 mg; din ace 1 moment ea se mentine in platou, deoarecezilnic se administreaza 0,1 mg ~i zilnic se elimina 10% din 1 mg, adicii1 mg xl 0/ 100 = 0,1 mg. Se apreciaza ca timpul necesar atingerii platouluieste de 4 ori mai lung dedit T 1/2.

In mod evident concentratia in platou depinde de doza administrata,intervalul intre administrari ~i proportia de epurare in intervalul de timp intreadministrari considerat ca unitate de timp. In mod obi~nuit insa, nu se lucreazacu propoqia de epurare ci cu valoarea clearance-ului plasmatic, astfel incat,concentratia in platou se caIculeaza dupa formula:

C =~pI Clxi (22)

unde prin Cp1 s-a notat concentratia in platou, D este doza administrata,i este intervalul intre administrari, iar CI este clearance-ul plasmatic almedicamentului.

Timpul de injumatatire depinde de volumul de distributie ~i de clearance­ul plasmatic al medicamentului, putand fi caIculat dupa formula:

Vd VdTII2 = (In(2)) x - = 0,696 x - (23)Cl CI

unde T 1/2 este timpul de injumatatire, Vd este volumul aparent dedistributie, iar CI este clearance-ul plasmatic al medicamentului.

52

Page 45: Farmacologie - Ion Fulga

3. Farmacotoxicologia generaHi

Farmacotoxicologia reprezinHi 0 parte a farmacologiei care studiazareactiile adverse ~i efectele nedorite ale medicamentelor.

Reactiile adverse sunt efecte cu caracter nociv pentru sanatate, care aparla dozele obi~nuit folosite in terapeutica. Ele trebuiesc deosebite atat de efectelenedorite de ordin farmacodinamic, care nu sunt daunatoare sanatatii, de ex.uscaciunea gurii provocata de atropina, cat ~i de fenomenele de intoxicatieacuta, care sunt manifestari nocive care apar la doze foarte mari, ce depa~escpe cele utilizate in terapeutica. Intoxicatiile cu substante chimice nu intra instudiul farmaeologiei, ei al toxicologiei. Acestea pot surveni in mod accidental(intoxicatia eu nicotina, aeeidente de munca), in seop criminal, sau in cazuride suicid (de ex. coma barbiturica).

Majoritatea reactiilor adverse la medicamente sunt putin importante ~isunt reversibile. Exista insa ~i reactii adverse grave, unele care pot duce lainfirmitati iar altele chiar la moarte, astfel incat astazi se vorbe~te de 0 intreagapatologie generata de medicamente numita patologie iatrogena. Sub acest aspects-a diferentiat 0 ramura a farmacologiei numita farmacoepidemiologie carestudiaza influenta medicamentelor asupra bolilor in populatie. eel mai frecventmedicamentele scad frecventa ~i gravitate a bolilor, scad frecventa complicatiilorunor boli, produc chiar modificari favorabile sub aspect semiologic, dar asistamde asemenea la aparitia de boli noi, generate, din pacate, chiar de medicamente.

Reaqiile adverse la medicamente sunt foarte variate in functie demedicament, tipul de reaqie adversa, nivelul de pregatire al doctorilor,posibilitatea de supraveghere a bolnavului, ~.a. Frecventa reactiilor adversedepinde de grupa terapeutica a medicamentului. Astfel, cele mai frecventereaqii adverse se inregistreaza la medicamentele anticanceroase iarmedicamentele cardiovasculare pot produce reactii adverse cu 0 frecventa depeste 20%. In ceea ce prive~te tipul reactiilor adverse, sunt cunoscute cafrecvente reactii adverse cum sunt, spre exemplu, cele dermatologice,neurologice sau digestive. Modul de supraveghere a bolnavului poate ~i elinfluenta frecventa reactiilor adverse. In general in mediul spitalicesc reactiileadverse sunt mai frecvente decat in tratamentul ambulatoriu, probabil datoritafaptului ca bolnavul fiind mai atent supravegheat, sunt depistate cu mai multau~urinta. Calitatea pregatirii medicului este de asemenea importanta, reactiileadverse fiind mai frecvente in cazul unei pregatiri necorespunzatoare amedicului.

53

Page 46: Farmacologie - Ion Fulga

Cand frecventa reactiilor adverse este relativ mare, aces tea sunt depistateInaintea introducerii medicamentelor In terapeuticii. Cele cu frecventa maimica de 1/1000 nu pot fi decelate decat ulterior printr-un sistem de supravegherecontinua a produselor medicamentoase. Acest sistem se nume~te farma­covigilenta. In cadrul sau, fiecare medic are obligatia de a semnala oricereac!ie adversa constatata In practica sa medicala. Practic nu se poate spunecii exista vreo corelatie Intre frecventa ~i gravitate a reaqiilor adverse produsede medicamente. Exista reactii adverse grave ~i frecvente, cum sunt cele produsede medicamentele anticanceroase, precum exista reactii adverse grave ~i foarterare ~i, In principiu, se pot stabili toate combinatiile posibile Intre gravitatea~i frecventa reactiilor adverse. Spre exemplu, cloramfenicolul poate produceaplazie medulara, 0 rec!ie adversa cu mortalitate de aprox. 80%, dar frecventaacestei reaqii adverse este de 2 - 4 cazuri la 100 000 de bolnavi tratati. 0asemenea reactie adversa nu putea fi depistata dedt dupa intrareamedicamentului In terapeuticii prin sistemul de farmacovigilenta, desupraveghere continua a medicamentului. Se apreciaza cii un medicament estebine definit aproximativ dupa 5 ani de la introducerea sa In terapeutica.

In funqie de mecanismele de producere , exista 3 categorii de reactiiadverse: reactii adverse toxice, reactii adverse idiosincrazice ~i reactii adversealergice. La aces tea se adauga toxicomania ~i dependenta care este In fond uncaz particular de reactie toxica (a se vedea 24. Aspecte generale ale toxicomaniei~i dependentei).

Reactiile adverse toxice sunt reactii dependente de doza. Ele sunt cuatat mai frecvente ~i cu atat mai grave cu cat dozele sunt mai mari. Acestereac!ii adverse pot fi depistate Inainte de introducerea medicamentelor Interapeuticii, unele chiar din faza de cercetare pe animale de laborator.

Cea mai severa reactie de tip toxic este moartea. Pe 0 populatie deanimale se po ate decela 0 relatie doza - efect letal, sensibilitatea animalelordistribuindu-se dupa curba lui Gauss. Pentru evaluarea toxicitatii acute sedetermina doza care omoara jumatate din animalele de laborator numita dozaletala 50 ( DL50 ). DL50 este considerat un parametru prin care se determinatoxicitatea unei substante. Cu cat DL50 este mai mic cu atat substanta respectivaeste mai toxicii. In fapt este foarte greu Insa de apreciat cat de toxica este 0substanta In func!ie de valoarea DL50, valoare care poate sa varieze, de la 0substanta la alta In limite foarte largi, pe un interval de multe ordine demarime, de la fractiuni de miligram pana la grame ~i chiar mai mult. Mult maiimportanta este compararea parametrului DL50 cu parametrul DE50, dozacare este eficace la 50% din subiecti. Valoarea DL50 trebuie sa fie Intotdeaunamult mai mare decat valoarea DE50 pentru a fi posibila utilizarea unuimedicament In conditii de siguranta terapeutica. Pornind de la cele 2 valori,se calculeaza un parametru numit indice terapeutic, care este raportul dintreDL50 ~i DE50.

Normele internationale prevad ca indicele terapeutic sa fie mai maredecat 10, adica dad doza letala sa fie de cel putin de 10 ori mai mare dedt

54

Page 47: Farmacologie - Ion Fulga

doza eficace, ceea ce se considera ea asigura 0 siguranta in utilizare, astfelincat medicamentele se pot folosi in terapeutiea. Per.~ru unele medicamenteutilizate in boli grave pentru care nu exista alternative, cum sunt medicamenteleanticanceroase, se accepta insa indici terapeutici mai mici de eat IO. Uneorieste util sa se calculeze ~i a1ti parametrii, cum ar fi DLl numitii ~i doza letalaminima, doza care omoara I% din animale, sau DL99 numita ~i doza letalamaxima, doza care omoara 99% din animalele de laborator. Se pot determinade asemenea limitele mortalitatii, prin diferenta intre DL99 ~i DLl (DL99 ­DLl) care permite aprecierea pantei curbei doza-mortalitate, astfel obtinandu-seinformatii suplimentare des pre riscurile medicamentelor. In cazuri speciale sepoate intampla ca panta curbei doza-efect sa fie foarte lenta, iar panta relatieidoza-mortalitate sa fie foarte abrupta ceea ce cre~te riscurile toxice pentrudozele terapeutice mari. Exista ~i situatii eand DL50 nu se po ate determina,substanta fiind atat de putin toxiea ineat nu se poate administra 0 cantitatesuficient de mare pentru a omori animalele de laborator. In astfel de situatiise determina alti parametrii, in functie de posibilitati, cum ar fi doza minimaletala (DLl) sau doza maxima tolerata (DMT).

De 0 mare importanta pentru cercetarea sigurantei unui medicament estede asemenea determinarea toxicitatii cronice. Pentru aceasta se studiaza efecteletoxice ale substantei de cercetat in cazul administrarii cronice la animale delaborator. In practiea se administreaza zilnic substanta de cercetat pe 0 anumitaperioada de timp care, in general, trebuie sa fie mai lung a decat durata prevazutapentru tratamentul cu acea substanta la om. Daea se prevede ea tratamentul laom este pentru 0 perioada pe timp nedefinita, se va studia toxicitatea aceleisubstante pe 0 perioada de cel putin doi ani. Experimentele se realizeaza pecel putin 2 specii de animale, dintre care una trebuie sa fie nerozatoare, pentrua se scoate in evidenta eventualele diferente de reactivitate dependenta despecie. Animalele se examineaza periodic ~i se studiaza functionarea diverseloraparate ~i sisteme. Se efectueaza diverse teste functionale (de exempluelectrocardiograma) ~i se recolteaza probe biologice variate pentru examenebiochimice sau de alta natura. La sfar~itul experimentului animalele se sacrifiea~i examineaza organele din punct de vedere anatomopatologic ~i histopatologic.Aceste evaluari pot pune in evidenta variate fenomene toxice pe care Ie poateproduce substanta de cercetat. Rezultatele obtinute trebuiesc tnsa confirmate~i la om, deoarece pot exista diferente intre specii. Se pot intalni efecte toxicela animale de laborator care nu se confirma la om precum ~i invers, persoaneletratate pot prezenta reactii adverse toxice care nu au fost decelate la animalelede experienta.

Exista mai multe mecanisme prin care se pot produce aceste reactiiadverse toxice.

Uneori este yorba de 0 exagerare a efectului terapeutic, in urma actiuniimedicamentului prin acela~i mecanism ~i asupra acelora~i receptori ca in cazulefectului terapeutic. Spre exemplu, medicamentele care scad frecventa cardiaea,pot fi utile pentru tratamentul tahicardiei, dar la doze mari pot produce 0

55

Page 48: Farmacologie - Ion Fulga

bradicardie excesiva ca reaqie adversa. Un alt exemplu 11 pot constltUlmedicamentele care scad tensiunea arteriala, utile pentru tratamentulhipertensiunii arteriale, dar care in doze mari ~i in anumite conditii pot producehipotensiune arteriala ca reaqie adversa.

Alteori reaqiile adverse se produc prin aqionarea acelora~i receptorifarmacoiogici ca ~i in cazul efectului terapeutic, dar este yorba de receptorisituati in alte organe decat cele a caror afectiune se trateaza. Spre exemplu,medicamentele care stimuleaza receptorii adrenergici produc bronhodilatatieprin stimularea unor receptori adrenergici la nivelul bronhiilor ~i sunt utile intratamentul astmului bron~ic, dar aces tea pot actiona ~i asupra receptoriloradrenergici de la nivelul cordului, crescand activitatea inimii ~i consumul deoxigen al miocardului ~i pot astfel sa agraveze 0 cardiopatie ischemica.

In fine, exista situatii de medicamente care pro due reactii adverse printr-unalt mecanism decat eel prin care se produce efectul terapeutic. Spre exemplu,aminoglicozidele, medicamente al caror efect terapeutic consta in distrugereaspecific a a anumitor microbi, pot fi toxice pentru rinichi ~i pentru nervulacustico-vestibular.

Exista mai multe situatii care pot explica aparitia de reactii adverse detip toxic, chiar daca medicamentele se administreaza la doze terapeutice.

Uneori este yorba de persoane mai sensibile la medicamente, care prezintafenomene toxice la dozele terapeutice mari. Alteori este yorba de 0 sensibilitatecrescuta a anumitor organe. Un organ bolnav este de regula mai sensibiliamedicamente decat un organ sanatos. Din aceste considerente nu este bine sase administreze medicamente care pot fi toxice pentru anumite organe bolnave.Spre exemplu, nu este bine sa se administreze antibiotice aminoglicozide, caresunt toxice pentru rinichi, unui bolnav care prezinta 0 patologie renal a asociatainfeqiei pentru care se administreaza aminoglicozidele, sau nu este bine sa seadministreze medicamente care pot fi toxice pentru ficat unui bolnav cusuferinta hepatica, etc.

Alteori se pot intalni situatii in care se apeleaza la marirea dozei pentrua obtine un efect mai intens.

Pot aparea ~i probleme de ordin farmacocinetic care sa creasca nivelulplasmatic al medicamentului. Uneori putem intalni fenomene care conduc laimpiedicarea eliminarii unui medicament din organism. Astfel administrareaunui medicament la un bolnav caruia ii este afectat organul implicat ineliminarea medicamentului respectiv, poate conduce la cre~terea nivelului serical medicamentului ~i implicit a toxicitatii. Medicamentele care se elimina prinexcretie urinara pot fi toxice in doze terapeutice la bolnavii cu insuficientarenal a, iar medicamentele care se elimina prin metabolizare hepatica pot fitoxice in doze terapeutice la bolnavii cu insuficienta hepatica. Asemenea scaderiale eliminarii medicamentului din organism se pot intalni ~i in situatii in carescade fluxul plasmatic al organului implicat in eliminarea medicamentului,cum ar fi scaderea metabolizarii unor medicamente in ficat in conditii deinsuficienta cardiaca sau in asociere cu medicamente care scad contractilitatea

56

Page 49: Farmacologie - Ion Fulga

miocardului cum sunt blocantele ~ adrenergice. Pot interveni, de asemenea,fenomene de inhibitie enzimatica care determina scaderea metabolizarii ~icre~terea implicita a nivelului seric al medicamentului a carui metabolizareeste inhibata.

In alte situatii se intalne~te 0 cre~tere a concentratiei formei libere amedicamentului, nelegata de proteinele plasmatice. Astfel scaderea proteinelorplasmatice, cum se poate intalni in sindromul nefrotic sau in insuficientahepatica, poate cre~te forma libera a medicamentelor care se leaga de acesteproteine, crescandu-Ie astfel toxicitatea. Pot aparea de asemenea fenomene dedeplasare a unui medicament de pe proteinele plasmatice de catre un altmedicament cresdindu-i acestuia din urma concentratia formei libere ~i implicittoxicitatea.

a reactie de tip toxic se trateaza, iar tratamentul este acela~i cu tratamentulintoxicatiei respective. Prima masura la care se apeleaza in orice intoxicatieconsta in oprirea tratamentului ~i inlaturarea toxicului. Uneori este suficientaoprirea tratamentului fenomenele fiind complet reversibile. In intoxicaWlesevere care apar dupa administrarea unor doze foarte mari de medicamentmasurile sunt multiple ~i adaptate la fiecare caz in parte. Se poate impuneuneori eliminarea toxicului din organism. Daca substanta este ingerata ~i ingestias-a realizat in mai putin de 8 ore, se pot provoca varsaturi sau se fac spalaturigastrice. Acestea nu se aplica insa pentru ingerarea de substante caustice. Sepoate apela ~i la administrarea de carbune medicinal care adsoarbemedicamentul. Administrarea de carbune medicinal precede spalatura gastrica.Uneori este utila administrarea de purgative pentru eliminarea mai rapida prinscaun. Griibirea eliminarii toxicului din organism se poate realiza uneoriprin cre~terea diurezei (se administreaza diuretice). Se poate de asemeneamodifica pH-ul urinei pentru griibirea eliminarii: pentru medicamentele caresunt baze slabe, cum sunt amfetaminele, se acidifica urina, pe cand pentrumedicamente slab acide cum sunt barbituricele, se alcalinizeaza urina. Astfelde masuri cresc polaritatea moleculelor respective in urina, ceea ce scadereabsorbtia lor tubulara ~i Ie grabe~te eliminarea urinara. Exista ~i posibilitateamodificarii metabolizarii toxicului. Spre exemplu, in intoxicatia cu metanol seadministreaza cantitati crescute de etanol. Etanolul avand afinitate mai marepentru alcooldehidrogenaza dedit metanolul, acesta scade activitatea acesteienzime in ceea ce prive~te transformarea metanolului in formaldehida,formaldehida fiind in fapt toxica pentru organism. Pentru medicamentele carese leaga putin de proteinele plasmatice se poate apela la dializa etrarenalii.Medicamentele care se leaga mult de proteinele plasmatice nu dializeaza insa.In anumite situatii se pot administra anticorpi specifici care fixeazamedicamentul. Un astfel de exemplu 11reprezinta digitalicele pentru care suntdisponibili astfel de anticorpi.

Un alt set de masuri la care se poate apela 11reprezinta administrarea deantidoturi, cel mai adesea medicamente care actioneaza invers decat toxicul,prin mecanism antagonist competitiv. Legarea antidotului, fiind competitiva,

57

Page 50: Farmacologie - Ion Fulga

inlatura toxicul de pe receptori. In intoxicatia cu agoni~ti se administreazaantagoni~ti competitivi ~i invers, in intoxicatia cu antagoni~ti se administreazaagoni~ti. Spre exemplu, in supradozarea morfinei sau heroinei se admnistreazanaloxona sau nalorfina, sau in intoxicatia cu atropina se administreazapilocarpina, etc. Uneori exista posibilitatea administrarii de substante careinactiveaza chimic toxicul. Astfel in supradozarea heparinei se administreazaprotamina care inactiveaza chimic heparina.

In functie de gravitate a intoxicatiei, de mare importanta pot fi masurilede sustinere generala a functiilor vitale (respiratie artificial a, mentinerea tensiuniiarteriale, etc.) ~i tratamentul specific al manifestarilor intoxicatiei respective(de exemplu dad apar convulsii se administreaza medicamente anticon­vulsivante ).

Aceste masuri se aplid in general in intoxicatiile propriu-zise. Reactiileadverse de tip toxic de obicei sunt mult mai putin grave decat intoxicatiilepropriu-zise iar masurile aplicate sunt in functie de gravitate a manifestarilor.In imensa majoritate a cazurilor aceste masuri se limiteaza la oprireaadministrarii medicamentului, fenomenele c1inice fiind reversibile.

Tot in categoria reactiilor adverse de tip toxic sunt inc1use unele reactiiadverse particulare cum sunt dismorfogenitatea ~i teratogenitatea, mutagenitatea~i cancerogenitatea.

Reactiile adverse dismorfogene ~i teratogene constau in aparitia deanomalii sau malformatii congenitale la copilul nascut dintr-o mama care peparcursul sarcinii a urmat un tratament cu un medicament capabil sa producaastfel de reactii adverse. Termenul de teratogen este rezervat anomaliilor severe.Este 0 reactie adversa care poate fi decelata in cercetarea de farmacologieexperimentala. Cercetarea teratogenitatii este obligatorie ~i se efectueaza prinadministrarea substantei de cercetat la animale feme1e gestante urmarindu-secalitatea puilor nascuti in aceste conditii. Din pacate, exista uneon importantediferente intre specii astfel incat pot exista situatii de medicamente teratogenela animale de laborator care sa nu fie teratogene la om ~i invers. In principiuun medicament teratogen la animale de laborator nu este admis a se utiliza laom. Datorita variabilitatii care exista intre specii medicamentele nou intrate interapie trebuiesc utilizate la femeia gravida cu foarte mare prudenta chiar dadnu s-au dovedit teratogene la animale. De altfel, ca 0 regula generala, esterecomandabil ca femeia gravida sa utilizeze cat mai putine medicamente cuputinta, mai ales in perioada de organogeneza fetala. Totu~i, exista situatii deboli grave la care mijloacele terapeutice sunt insucifiente ~i pentru care seaccepta in terapia umana medicamente teratogene. Astfel, spre exemplu,medicamentele anticanceroase sunt sigur teratogene. Pentru astfel de situatiise recomanda aplicarea de masuri anticonceptionale cel putin pe perioadatratamentului.

Reactiile adverse mutagene constau in producerea de mutatii geneticein urma administrarii medicamentelor. Expresia fenotipid a unei mutatiigenetice produse de un medicament se poate uneori manifesta dupa mai multe

58

Page 51: Farmacologie - Ion Fulga

generatii de la administrarea medicamentului, ceea ce face adesea foarte dificiliicercetarea epidemiologicii a acestui tip de reaetii adverse. Reglementiirileactuale impun cercetarea obligatorie a efectului mutagen prin studiiexperimentale efectuate de obicei pe culturi celulare. In principiu nu estepermisa administrarea de medicamente mutagene la om. Totu~i In anumitesituatii speciale se accepta In terapia umana medicamente mutagene. Spreexemplu, medicamentele anticanceroase ~i unele medicamente imunosupresivesunt sigur mutagene.

Reactiile adverse cancerigene constau In producerea de cancere subefectul medicamentelor. Este de asemenea obligatorie cercetarea cancerogenitatiila animale de laborator iar medicamentele dovedite cancerigene nu sunt permiseIn terapia umana. La fel ca In situatiile precedente Insa exista cazuri demedicamente cancerigene admise In terapia umana, cum este situatiamedicamentelor anticanceroase care sunt sigur cancerigene. Uneori se poateIntalni situatia In care un bolnav vindecat de un cancer prin tratamentanticanceros sa dezvolte un al doilea cancer posibil datorat medicamenteloranticanceroase cu care a fost tratat primul cancer.

Reactiile adverse idiosincrazice apar de obicei la doze mici, dar numaila anumite persoane care prezinta 0 sensibilitate (responsivitate) crescuta laanumite substante. De regulii, aceasta sensibilitate este determinatii genetic. Infunctie de deficitul genetic aceste reactii adverse se pot manifesta ca ~i 0intoxicatie cu medicamente, de~i s-au administrat doze mici, sau se potmanifesta complet diferit fatii de efectele obi~nuite ale medicamentului.

Cele care se manifesta ca 0 intoxicatie se datoreaza de obicei unui deficitgenetic In enzima care intervine in metabolismul medicamentului. Spre exemplu,suxametoniul este metabolizat de pseudocolinesteraza, iar deficitul In aceastiienzima Impiedicii metabolizarea medicamentului ~i pot aparea astfel fenomenetoxice grave, inclusiv paralizia musculaturii respiratorii cu apnee toxicii. Unelemedicamente se metabolizeaza prin acetilare. In funetie de viteza de acetilare(metabolizare) a medicamentului indivizii se Impart in acetilatori lenti ~iacetilatori rapizi. La acetilatorii lenti pot sii aparii reactii adverse toxice ladoze terapeutice. Exista ~i situatii cand in urma acetiliirii rezultii sub stante(produ~i de metabolism) capabile sa producii reaetii adverse, reactii care aparin acest caz mai frecvent la acetilatorii rapizi.

Alteori existii anume defecte enzimatice responsabile de reactii adversecomplet neobi~nuite comparativ cu efectele normale ale medicamentului. Astfelexista persoane care prezinta deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenaza, enzimiiimplicatii In mentinerea formei hematiei. La astfel de persoane multemedicamente pot produce anemii hemolitice.

Reactiile alergice sunt efecte nocive datorate interventiei unor mecanismeimune. Ele se produc la doze foarte mici de medicament, dad persoana a fostsensibilizata in prealabil la medicamentul respectiv. Aceste reactii implicii unmecanism imun antigen - anticorp.

59

Page 52: Farmacologie - Ion Fulga

De regula medicamentele nu sunt antigenice ca atare. Cel mai adesea elefunctioneaza ca haptene, cuplandu-se cu proteinele organismului ~i modifi­candu-le structura astfelincat nu mai sunt recunoscute ca self, devin anti gene.Aceste proteine modificate determina sinteza de anticorpi specifici. Ca haptenepot functiona ~i unii metaboliti ai medicamentelor.

Reactia alergiea nu apare la primul contact cu medicamentul, dar la acestprim contact se produce 0 sensibilizare generatoare de anticorpi. La un noucontact, de obicei dupa 0 latenta de 7-14 zile, daea anticorpii sunt in exces,se produce 0 reactie alergica. Alergia se mentine perioade lungi de timp, celmai adesea toata viata persoanei respective.

Alergia la medicamente este incruci~ata pe grupe chimice de medicamente,o persoana alergiea la un medicament fiind adesea alergiea la mai multi produ~iinruditi structural cu medicamentul respectiv. Astfel 0 persoana alergica la 0penicilina poate sa fie alergiea la toate penicilinele, iar 0 persoanii alergicii lao sulfamidii poate sii fie alergicii la toate sulfamidele, inclusiv la unele diureticecu structurii sulfamidicii sau la sulfamide antidiabetice.

In producerea reactiilor alergice pot interveni toate cele 4 mecanismeimunologice de producere a unei alergii.

Adesea alergiile la medicamente se produc prin mecanism de tip I sauanafilactic care presupune formarea de anticorpi de tip imunoglobuline E,numite ~i reagine, care se giisesc pe suprafata mastocitelor ~i bazofilelor. Candantigenul (medicamentul) se cupleaza cu anticorpii respectivi, aceste celuleelibereaza 0 serie de substante tisulare active cum sunt histamina, leucotrienele,prostglandinele etc., care provoaca simptome caracteristice. Manifestarile clinicesunt variate. Pot sa apara leziuni urticariene, febrii medicamentoasa,bronhospasm. Cea mai severii reactie anafilacticii este ~ocul anafilactic care semanifesta prin sciiderea tensiunii arteriale, panii la colaps, bronhospasm sever,edem laringotraheobron~ic, cianozii, dispnee. Evolutia este letalii daca nu seface in timp util tratamentul adecvat. ~ocul anafilactic impune administrareade adrenalina ~i cortizon.

Alteori alergiile se pot produce printr-un mecanism de tip II sau citotoxic,situatie in care medicamentul se cupleazii de anumite proteine de pe suprafatacelulelor, Ie modificii structural ~i Ie transformii in antigene. Acest fapt determinasinteza de anticorpi de tip imunoglobulinii G indreptati impotriva celulelorrespective. Astfel se produc anemii autoimune, leucopenii autoimune, lupuseritematos difuz, poliartrita reumatoida. Un exemplu in acest sens estehidralazina care poate produce uneori un sindrom lupoid sau alfametildopacare poate produce anemie hemoliticii autoimunii.

Existii ~i situatii in care reactiile alergice se produc printr-un mecanismde tip III care presupune formarea de complexe imune circulante antigen(medicament)-anticorp, care se depun la nivelul vaselor de dimensiuni mici dela nivelul rinichilor, articulatiilor, ~.a. Urmare a acestor depuneri se activeaziicomplementul care determinii fenomene inf1amatorii. Aceste complexe imuneproduc vasculite, glomerulonefrite, boala serului, urticarie, edem Quinke.

60

Page 53: Farmacologie - Ion Fulga

In fine, poate interveni un mecanism de tip IV care consta in sensibilizarealimfocitelor, produdindu-se reactii adverse de tip intarziat. Manifestarile suntde obicei cutanate, cea mai caracteristid fiind dermatita de contact, provocatade exemplu de antibiotice cu aplicare locala cum sunt neomicina, gentamicina~i altele.

Nu toate persoanele dezvoita alergii, ci exista persoane susceptibile numitepersoane atopice. Nu toate medicamentele sunt la fel de alergizante. Printrecele mai alergizante medicamente sunt peniciIineIe ~i sulfamidele. Alergia sepoate dezvoita dupa oricare cale de administrare dar cea mai sensibilizantaeste calea cutaneo-mucoasa. Din aceste considerente nu se recomanda

administrarea de medicamente alergizante pe cale cutaneomucoasa.eel mai eficace mijIoc de prevenire a aiergiiIor Ia medicamente il

reprezinta 0 anamneza minutioasa care sa deceleze dad persoana careia urmeazasa i se administreze un medicament alergizant a mai venit in contact cumedicamentul respectiv, sau cu 0 substanta inrudita chimic cu medicamentuI,~i cum I-a suportat, dad a prezentat sau nu fenomene alergice. In principiu 0astfel de anamneza poate deceia patru situatii. Uneori persona a venit in contactde mai multe ori cu medicamentul ~i I-a suportat bine. Se poate considera capersoana respectiva nu este alergica Ia acel medicament ~i nu sunt riscuri dinacest punct de vedere. Aiteori se poate constata ca persoana a mai venit incontact cu medicamentul respectiv, dar a dezvoitat 0 alergie. Se considera caeste 0 persoana alergica ~i medicamentul va fi considerat contraindicat. a atreia situatie este aceea in care persoana a venit in contact 0 singura data cumedicamentul ~i I-a suportat bine. Situatia trebuie considerata nesigura, deoareceeste posibil ca aceia sa fi fost primul contact, sensibilizant, iar orice nouaadministrare sa dezvoite alergie. In fine, exista cazuri in care persoana nu aurmat niciodata un tratament cu medicamentul respectiv. Situatia trebuieconsiderata de asemenea incerta deoarece este posibil ca persoana sa fi venitin contact cu un ait medicament din aceea~i grupa chirnica ~i nu face IegaturaCll medicamentul investigat, sau putea sa vina in contact cu un medicamentprin contaminarea unor alimente provenite de anima Ie tratate cu medicamentulrespectiv (de exempIu, penicilina poate exista in Iaptele provenit de Ia vacitratate cu acest medicament). In aceste ultime 2 situatii incerte se impuneprudenta, iar prima administrare a medicamentului in cauza este bine sa sefaca in prezenta medicului care are la dispozitie mijIoaceIe necesare pentru aputea interveni in caz de urgenta.

61

Page 54: Farmacologie - Ion Fulga

4. Medieamentele in tiInpul sarcinii ~i aHiptarii

Sarcina este 0 stare fiziologidi care implica particularita!i farmacologiceevidentiate la nivelul embrionului, fatului, mamei sau care pot afecta na~terea.

Medicamentele pot actiona direct asupra embrionului ~i fatului dupatravers area placentei, a carei permeabilitate cre~te pe masura ce sarcinaevolueaza catre termen. Pot traversa u~or bariera placentara medicamentele cumolecula liposolubiHi; procesul se realizeaza de obicei prin difuziune panacand concentratia in sangele matem ~i fn tesuturile fetale se echilibreaza.Substantele cu molecula polara, ca ~i cele care se leaga fn propor!ie mare deproteinele plasmatice traverseaza greu sau deloc bariera placentara.

In general organismul mamei asigura atat substan!ele nutritive necesarecat ~i mecanismele de protectie a embrionului ~i fatului, astfel fncat de celemai multe ori produsul de concep!ie nu sufera chiar daca mama este bolnava.Medicamentele administrate mamei in timpul sarcinii pot interfera fnsa cudezvoltarea intrauterina, determinand fie afectarea directa a fatului (tahicardie,deprimarea respira!iei, moarte fetala, defecte de dezvoltare vizibile la na~tere),fie producand defecte care apar mai tarziu in timpul vietii. Din acest motiv,administrarea medicamentelor in timpul sarcinii trebuie sa fie facuta numaidupa 0 indicatie judicioasa ~i dupa evaluarea riguroasa a raportuluibeneficiu-risc. Prescrierea este justificata de necesitatea tratarii unor staripatologice ale mamei - anemie marcata, infec!ii, epilepsie, diabet, hipertensiunearteriala, boli tromboembolice - spre beneficiul acesteia ~i, uneori, pentru aevita suferinta embriofetala. Chiar fn aceste cazuri se impune prudenta, deoareceparte dintre medicamentele recomandate reprezintii factori de rise pentrudezvoltarea intrauterina ~i la nou-nascut sau favorizeaza accidente obstetricale.

Medicamentele administrate la femeia fnsarcinatii pot actiona toxic asupraembrionului, fatului sau nou-nascutului. Unele au proprietali dismorfogene ­medicamente capabile, in anumite condi!ii, sa provoace defecte morfologicecongenitale - sau teratogene - capacitatea de producere a unor malformatiianatomice majore. Alte medicamente exercita asupra fatului actiuni toxiceasemanatoare celor produse la adult, care dauneaza vietii intrauterine sau semanifesta ca reac!ii adverse la nou-nascut. Efectele dismorfogene ~i teratogenesunt dependente de doza, de stadiul de dezvoltare a embrionului, departicularitatile genetice ale acestuia, de starea fiziologica sau patologica amamei. Aceste efecte apar cand medicamentul realizeaza concentratii mari lanivelul embrionului fn urma administrarii de doze mari la mama - dozele mari~i administrarea repetata sunt mai periculoase ~i trebuie evitate.

62

Page 55: Farmacologie - Ion Fulga

Faza in care se gase~te procesul de reproducere este un alt factor importantpentru dismorfogeneza. Aetiunea asupra gametilor poate avea drept consecintamutatii, diminuarea fertilitatii sau sterilitatea. Cand oul incepe sa sesegmenteze, dozele toxice omoara blastocitul. Efectele teratogene propriu-ziseapar in perioada embrionadi care la om se desfii~oara in primele doua lunide sarcina, cu sensibilitate maxima pentru diverse organe intr-un anumit interval:zilele 15-25 pentru creier, 24-40 pentru ochi, 20-40 pentru inima, 24-36 pentrumembre. fatuI este mai putin sensibil decat embrionul. In timpul Iunii a III-a~i mai tarziu pot aparea anomalii in diferentierea tractului genital ~i se potdezvoita diferite tipuri de encefalopatie.

Reactivitatea Ia substantele teratogene difera considerabil cu specia, probabilin functie de anumite particularitiiti metabolice. Aceasta explica dificuitiitile ininterpretarea rezuItatelor obtinute experimental ~i limiteaza transpunerea datelorde la animalele de Iaborator la om. Se apreciaza cii un medicament nou prezintarisc teratogen Ia om atunci cand, administrat in doze apropiate de celeterapeutice, provoadi malformapi congenitale Ia animale din mai muIte specii.

Riscul dismorfogen al medicamentelor este probabil mic deoarece, inconditiile folosirii terapeutice, probabilitatea sumarii tuturor factorilor cauzali~i conditionanti pentru dismorfogeneza este mica. Stabilirea etiologieimalformatiilor la om, prin studii epidemiologice retrospective ~i prospective,prezinta dificultati considerabile, iar valoarea predictiva a cercetarilorexperimentale este relativ mica.

In functie de rezultatele obtinute in studiile experimentale ~i c1inice,situatia diferitelor medicamente relativ Ia riscul embriotoxic/dismorfogen sepoate incadra in urmatoarele categorii:

- rise embriotoxic/dismorfogen evidentiat Ia om (trim.!) - medicamentede categorie X incompatibile cu sarcina (chimioterapicele anticanceroase);

- rise embriotoxic/dismorfogen dovedit Ia animale de laborator; lipsescstudii largi privind folosirea medicamentului la om, dar beneficiul in unelesituatii depa~e~te riscul - medicamente de categorie D (unele antiepileptice);

- rise embriotoxic/teratogen dovedit la animale de laborator, dar nu existastudii controlate Ia om; beneficiul utilizarii medicamentului intr-o situatiepatologicii in timpul sarcinii de obicei depa~e~te riscurile - medicament decategorie C (majoritatea medicamentelor);

- studii experimentale nu au evidentiat efecte embriotoxice/teratogene,lipsesc studii Iargi la om dar experienta utilizarii acestor medicamente nu ademonstrat existenta unor reaetii adverse - medicamente de categorie B(peniciIineIe );

- atat studii experimentale cat ~i folosirea larga la om nu au evidentiatefecte embriotoxice/teratogene - medicamente de categorie A (vitamineleprenatale ).

In stadiul actual au fost stabilite riscuri embriotoxice/teratogene certepentru parte dintre citotoxicele anticanceroase. Au fost semnalate malformatiidiverse indeosebi craniofaciale ~i osoase. Se considera ca sarcina ~itratamentulcu asemenea medicamente sunt incompatibile. Cateva medicamente

63

Page 56: Farmacologie - Ion Fulga

antiepileptice prezinta risc dismorfogen cert - fenitoina, trimetadiona, acidvalproic. Se apreciaza insa ca medicatia antiepileptica trebuie folosita ~i intimpul sarcinii (dar in dozele active cele mai mici), deoarece epilepsia in sine,mai ales cazurile grave, prezinta un risc dismorfogen considerabil. Multepreparate hormonale sexuale sunt riscante pentm sarcina. Estrogenii pot provocafeminizarea flitului masculin, malformatii ale tractului genitourinar la barbati,malformatii uterire; dietilstilbestrolul (~i posibil alti estrogeni), administrat intimpul sarcinii, poate fi cauza de adenocarcinomatoza vaginal a la fetite. Steroiziiandrogeni ~i anabolizanti, ca ~i progestative cu proprietati androgenice, potproduce masculinizarea flitului feminin daca se administreaza in ultimele 2trimestre ale sarcinii; pentm contraceptivele hormonale orale sexualitateanou-nascutului po ate fi nedefinita. Alte medicamente cu risc dismorfogen certsunt izotretinoina ~i etretinatul (lndeosebi periculoase in aceasta privinta),penicilamina, disulfiramul. Risc dismorfogen incert au amfetaminele,antidepresivele triciclice, glucocorticoizii, vitaminele A ~i D, clorochina ~ihidroxiclorochina (in doze mari).

Multe'medicamente, administrate mamei, pot produce asupra flitului ~inou-nascutului efecte toxice de tipul celor cunoscute la adult: ototoxicitatepentru antibioticele aminoglicozidice; displazie de smalt den tar pentrutetracicline; "sindrom cenu~iu" pentm cloramfenicol; hiperbilirubiremie, icternuclear, pentm unele sulfarnide; bradicardie, hipoglicemie pentm propranolol;aritmii cardiace pentru tocoliticele stimulante beta-adrenergice, introduseintravenos; deprimare centrala pentru barbiturice, benzodiazepire, morfina ~ialte opioide; sedare, tulburari motorii extrapiramidale pentm reuroleptice;bradicardie ~i deprimare centrala pentm lidocaina. Iodul ~i tioamideleantitiroidiene pot fi cauza de gu~a sau fenomene de hipotiroidism, dupa cumantidiabeticele orale pot provoca hi poglicemie. Chinina, c1orochina,hidroxiclorochina, administrate in doze mari la gravide, produc ocazionaltrombocitopenie, retinopatie sau afecteaza toxic auzul la copil.

Au fost semnalate reactii adverse idiosincrazice la flit sau la nou-nascutdupa administrarea unor medicamente in cursul sarcinii - arernie hemoliticapentm sulfamide sau nitrofurantoina la copiii cu deficit de glucozo-6-fosfatdehidrogenaza. Este posibila sensibilizarea intrauterina, cu reactii alergiceconsecutive - alergie la peniciline la copiii ale caror marne au primit antibioticulin cursul sarcinii. Au fost semnalate cazuri de dependenta, respectiv dezvoltareaunui sindrom de abstinenta sever la nou-nascut, atunci cand mamele au fosttratate prelungit cu opioide, barbiturice sau benzodiazepine in timpul sarcinii.

Unele medicamente pot produce accidente obstetric ale ~i complicatiiperinatale: ocitocicele pot fi cauza de avort, na~tere prematura sau accidentein timpul na~terii iar tocoliticele pot intarzia na~terea sau opri travaliul.

Multe medicamente se pot elimina sub forma activa prin laptele matern,de obicei prin difuziure. Aceasta cale de eliminare a medicamentelor esteimportanta in perioada de aHiptare, nu prin cantitatea de medicament care seelimina, ci prin efectele farmacologice pe care Ie pot produce acestemedicamente la sugar.

64

Page 57: Farmacologie - Ion Fulga

5. Medieamentele la varstniei

Persoanele de varsta a 3-a ~i poate chiar a 4-a (peste 65 de ani), carereprezinta un procent din ce in ce mai mare din populatia generala a globului,pun probleme speciale legate de modificarile care apar, in mod fiziologic, infunctionalitatea anumitor aparate ~i sisteme. Printre aceste modificari se numaraincidenta crescuta a anumitor boli, unele chiar asociate la acela~i individ, sauaparitia problemelor nutritionale. In plus, sunt diminuate capacitatile funqionaleale majoritatii organelor vitale - scade filtrarea glomerulara, se reduce debitulcardiac ~icapacitatea respiratorie maxima. Toate acestea influenteaza raspunsulorganismului varstnicului la medicamente, in special prin alterareafarmacocineticii ~i farmacodinamicii anumitor substante active. In plus, scade~i complianta la tratament, in sensul ca bolnavul varstnic are dificultiiti inprocurarea medicamentelor ~i chiar in administrarea lor (amnezie trecatoare,confuzii privind schema terapeutica, tulburari de inghitire, chiar fenomenedepresive cu refuzul oricarei terapii etc.).

a aWi problema tine de numarul mare de medicamente administrateconcomitent unui bolnav de mai multi doctori, pentru diferite afectiuni asociate,fapt ce cre~te mult riscul interactiunilor medicamentoase.

Polipragmazia la varstnici este 0 problema complicata, cu implicatii atatpentru pacient, cat ~i pentru societate in ansamblu, legat ~i de costul ridicatal terapiei. Statistici efectuate in SUA au aratat ca aproximativ doua treimi dinpersoanele cu varsta peste 65 de ani iau medicamente, iar numarul mediuprescris este de 5-6 substante pe reteta ~i 2 din clasa aTC (eliberabile :taraprescriptie medicala), acest numar crescand in conditiile spitalizarii. Se pareca femeile consuma mai multe medicamente decat barbatii, diferenta fiinddatorata substantelor care actioneaza ca psihotrope sau antireumatice. Ca unrezultat al polipragmaziei, aproximativ 40% din bolnavii varstnici prezintariscuri de aparitie a reactiilor adverse prin interactiuni medicamentoase.

In ceea ce prive~te modificarile farmacocineticii medicamentelor lavarstnici, ele pot afecta absorbtia, distributia, metabolizarea sau eliminareadiferitelor substante active.

Absorbtia nu este modificata semnificativ la varstnici. Totu~i, existaanumite situatii care pot interfera cu rata de absorbtie a medicamentelor, cumar fi schimbarea obiceiurilor alimentare, consumul in exces de antiacide ~ilaxative, i'ncetinirea golirii gastrice.

Distributia poate fi afectata prin unele modificari fiziologice legate devarsta: reducerea masei musculare, a apei totale din organism, cre~terea masei

65

Page 58: Farmacologie - Ion Fulga

tesutului adipos, scaderea concentratiei albuminelor serice. Astfel, poate cre~teconcentratia sanguina sau tisulara a medicamentelor hidrosolubile, precum ~itimpul de injumatatire a celor liposolubile (prin acumulare).

ModificarUe ratei de metabolizare hepatica sunt diferite In funetie demedicament, fiind afectate mai ales substantele care sunt supuse uneimetabolizari hepatice extensive. Astfel, scade fluxul sanguin hepatic ~i/sauapar modificari mai ales in reactiile de faza I, care au loc la nivelul sistemuluioxidativ microzomial hepatic. Exista medicamente a caror rata de metabolizarehepatica scade cu 30-40%, ceea ce poate determina aparitia unor reactii adversede tip toxic, prin cre~terea concentratiilor plasmatice ale substantelorincriminate. De asemenea, poate scadea metabolizarea de prim-pasaj hepaticpentm unele medicamente care trec prin acest proces. Riscul poate fi crescutpentm medicamentele a caror metabolizare determina aparitia de metabolitiactivi in concentratii relevante clinic, cum ar fi: diazepamul, amitriptilina,clorpromazina, morfina. Astfel se prelungesc ~i se amplifica atat efectelebenefice cat ~i cele toxice.

Eliminarea renala este afectata, de asemenea, de varsta. Se pare cadupa 30 de ani, clearance-ul creatininei scade constant, dar totu~i nivelulcreatininei nu cre~te in mod echivalent, deoarece productia acesteia scadeodata cu reducerea masei musculare la varstnici. Implicatiile clinice ale reduceriiclearance-ului creatininei, deci a procesului de excretie renala, sunt semnificativepentm substantele care se elimina in majoritate pe cale renal a sau pentm celecu un indice terapeutic mic, caz in care mici cre~teri ale concentratiei plasmaticepot determina reactii adverse de tip toxic. Rezultatul practic consta inprelungirea timpului de injumatatire al acestor medicamente. Ca atare, serecomanda reducerea dozei zilnice proportional cu scaderea clearance-ului lacreatinina, existand in practica 0 serie de formule matematice care pot fifolosite pentm realizarea corectiei de dozaj. 0 trasatura interesanta a involutieifunctionale la varstnici 0 reprezinta faptul ca, odatii cu inaintarea in varsta,insuficienta renal a apare mai repede de cat cea hepatica. In consecinta, initialse instaleaza 0 insuficienta renala, tara insuficienta hepatica. Ca atare, se vorelimina mai dificil medicamentele cu molecule hidrosolubile, a caror caleprincipala de excretie este cea renala. De asemenea, medicamentele liposolubile,care prin metabolizare hepatica formeaza molecule hidrosolubile, se vor eliminamai greu, cu risc de acumulare. Deci, va fi crescut riscul de aparitie al reactiiloradverse la medicamentele hidrosolubile, precum ~i la produ~ii toxici ai unormedicamente liposolubile.

Modificarile in farmacodinamia unor medicamente la varstnici pot faceca efectele unor concentratii similare de medicament la locul sau de actiunesa fie mai mari sau mai mici comparativ cu subiectii tineri, datorita maimultor cauze, cum ar fi modificarile in interactiunile medicament-receptor,efectele postreceptor, raspunsurile homeostazice adaptative diferite. Astfel,studii clinice au demonstrat ca varstnicii pot avea 0 "sensibilitate" mai marela anumite medicamente, crescandu-Ie astfel riscul de producere a unor reactii

66

Page 59: Farmacologie - Ion Fulga

adverse. Medicamente mai agresive la varstnici pot fi considerate unelesedativ-hipnotice precum ~i unele analgezice (morfina ~i derivatele).

Din toate cele de mai sus rezulta ca la varstnici poate cre~te risculapari!iei diverselor reaqii adverse la medicamente, deci ele trebuie utilizate,la aceasta categorie de pacien!i, cu pruden!a crescuta. Totu~i, exista 0 serie degrupe terapeutice la care raportul risc-beneficiu este favorabil, cum ar fiantibioticele, tromboliticele, hipoglicemiantele orale, antihipertensivele,vaccinurile antigripale. Deci, pentru a realiza 0 terapie eficienta la varstnici,in sensul ob!inerii unui maxim de efecte benefice cu un minim de reac!iiadverse, este necesara adoptarea anumitor principii terapeutice, cum ar fiefectuarea unei anamneze corecte, prescrierea selectiva, dupa 0 indica!iespecificii ~i ra!ionala, ~i dupa definirea obiectivului terapeutic. Trebuie inceputaterapia cu doze mici, care sa se creasca progresiv in func!ie de raspunsulob!inut ~i reac!iile adverse care apar. In acela~i timp, medicul trebuie sa fieinform at asupra altor medicamente pe care Ie mai ia bolnavul, pentru apreintampina apari!ia unor interaqiuni medicamentoase nefavorabile. Nu inultimul rand, este necesara evitarea polipragmaziei, cu reducerea numarului demedicamente administrate concomitent, cu simplificarea schemei deadministrare (e bine sa se administreze medicamentele in acelea~i momenteale zilei), fapt ce poate cre~te complian!a la tratament.

67

Page 60: Farmacologie - Ion Fulga

6. Influentarea farmacologica a sistemului nervos

Sistemul nervos reprezinta una din principalele structuri inforrnalionaleale organismului realizand prin activitatea sa 0 corelalie optima a activitalilororganismului bazata pe informaliile necesare unei bune des:ta~urari a acestoractivitali. Sistemul nervos poate fi impaqit din punct de vedere anatomic insistem nervos central ~i sistem nervos periferic, iar din punct de vedere fiziologicin sistem nervos somatic ~i vegetativ, la randul sau, sistemul nervos vegetativfiind impaqit in sistem nervos simpatic ~i parasimpatic.

De-a lungul neuronilor, inlelegand prin aceasta corpul neuronal cuterminaliile sale, inforrnalia circula sub forma impulsului nervos care este inesenla 0 depolarizare propagata dinspre dendrite catre corpul ce1ular ~iulteriorcatre axon intre doua sinapse. Depolarizarea membranei neuronale ~ipropagareapotenlialului de acliune este datorata in principal unor curenli de sodiu, calciu~i potasiu. Curentii de sodiu ~i calciu sunt curenli depolarizanli ~i genereazaaparilia potentialului de acliune pe cand curentul de potasiu este unulrepolarizant, readucand membrana neuronala in starea sa de repaus. Ace~ticurenli ionici sunt datorati mi~carii pasive a ionilor respectivi prin canaleionice specifice sub efectul gradienlilor e1ectrochimici transmembranari. Deobicei exista un proces dec1an~ator al potenlialului de acliune care consta indeschiderea unor canale de sodiu sau, mai rar, a unor canale de calciu.Deschiderea acestor canale de sodiu sau calciu permite trecerea ionilorrespectivi prin canaleIe specifice dec1an~andun influx de sodiu sau, mai rar,de calciu, care activeaza curenlii depolarizanti. Curenlii depolarizantidepolarizeaza membrana neuronala generand potenlialul de acliune.Depolarizarea este terminata prin inchiderea automata a canalelor respective~i trecerea lor intr-o stare inactivabila, care nu perrnite trecerea ionilor dar nicinu permite deschiderea canalelor. Repolarizarea membranei celulare esteprodusa printr-un curent de potasiu aparut ca urmare a deschideriivoltaj-dependente a canalelor de potasiu. Practic elementul care deschidecanalele de potasiu ~i activarea curentilor repolarizanti de potasiu este insa~idepolarizarea membranei neuronale, ceea ce face canalul de potasiu sa sedeschida intotdeauna ulterior deschiderii canalelor de sodiu sau calciu.Repolarizarea membranei neuronale trece de asemenea canalele de sodiu saucalciu din starea lor inactivabilii, in care nu permit trecerea ionilor dar nu potfi deschise, in starea activabila, care nu permite trecerea ionilor dar permitedeschiderea din nou a canalului respectiv pentru a genera 0 noua depolarizare.Pe de alta parte, depolarizarea membranei neuronale deschide canale de sodiu

68

Page 61: Farmacologie - Ion Fulga

voltaj-dependente din vecinatate genenind depolarizarea fibrei nervoase ~ipropagarea impulsului nervos de-a lungul intregului .i~~uron~i a terminatiilorsale. Existenta starii inactivabile a canalelor de sodiu face ca impulsul nervossa se propage intr-o singura direqie, anterograd, retrograd nefiind posibildeoarece numai anterograd canalele de sodiu sunt in stare activabila, retrogradaceste canale fiind in stare inactivabila ~i neputand fi deschise.

In sensul de circulatie obi~nuit al impulsului nervos, neuronul se terminaintotdeauna printr-o terminatie axonala, de obicei butonata, care contine 0membrana presinaptica, indiferent daca neuronul respectiv face sinapsa cu unalt neuron sau cu 0 celula efectoare. Membrana presinaptica contine canale decalciu voltaj-dependente. Depolarizarea membranei presinaptice deschide acestecanale de calciu voltaj-dependente generand un influx de calciu. Cre~tereaconcentratiei calciului in interiorul terminatiei sinaptice este un element cheiecare declan~eaza un proces de eliberare a unei substante chimice in interiorulfantei sinaptice. Aceasta substanta eliberata din terminatia sinaptica in fantasinaptica este cea care trans mite mai departe informatia specifica ~i este numitaneurotransmitator sau, mai vechi, mediator cmmic.

Neurotransmitatorul este depozitat la nivelul terminatiei sinaptice inanumite vezicule sinaptice impreuna cu alte substante chimice numitecotransmitatori' ~i al caror rol nu este foarte clar elucidat. In unele situatiineurotransmitatorul continut in terminatiile sinaptice este sintetizat chiar lanivelul terminatiilor sinaptice, in alte situatii el este sintetizat la nivelul corpuluineuronal ~i migreaza de-a lungul axonului pana la nivelul terminatiei.

Modul in care cre~terea concentratiei calciului in terminatia sinapticadetermina eliberarea neurotransmitatorului din veziculele de depozit in fantasinaptica nu este clar elucidat, dar terminatia sinaptica trebuie privita ca unaparat specializat in acest sens. Atat in membrana veziculelor de depozit cat~i in membrana presinaptica exista anumite proteine specializate in procesulde eliberare a neurotransmitatorului. Spre exemplu, in membrana veziculei dedepozit exista proteinele sinaptobrevina ~i sinaptotagmina, iar in membranapresinaptica exista proteinele neurexina ~i sintaxina care interactioneaza. Aufost descrise de asemenea interactiuni intre sinaptotagmina ~i citoschelet.Succesiunea exacta a evenimentelor la care participa aceste proteine nu secunoa~te dar prin interventia lor are loc 0 migrare a veziculelor catre membranapresinaptica ~i fixarea lor specifica de aceasta membrana. Urmeaza 0 aglomerarede constituenti membranari in jurullocului de fixare urmata de generarea uneisolutii de continuitate, probabil sub forma unui por, intre vezicula de depozit~i spatiul sinaptic prin care se elibereaza in fanta sinaptica intreg continutulunei vezicule sub forma unei a~a-numite cuante de neurotransmitator. Ulteriorcomunicarea intre vezicula de depozit ~i fanta sinapticii se inchide ~i veziculase intemalizeaza goala de continut. Procesul pare sa fie unul rapid fiind descrisfoarte plastic in literatura prin expresia "kiss and run" (saruta ~i fugi). Ulteriorvezicula goala este din nou umpluta cu neurotransmitatorul specific printr-unproces care difera in general in funqie de neurotransmitator. In mod obi~nuit

69

Page 62: Farmacologie - Ion Fulga

se elibereaza in mod continuu cuante de neurotransmitator in fanta sinapticadar cu frecventa mica, aceste descarcari asigurand mentinerea functionalitatiisinapsei. Cre~terea concentratiei calciului in interiorul terminatiei sinaptice caurmare a depolarizarii membranei presinaptice determina insa eliberareasimultana a unui numar mare de cuante de neurotransmitator, de ordinul sutelor,ceea ce va determina 0 cre~tere a concentratiei neurotransmitatorului in fantasinaptica.

Ajuns in fanta sinaptica neurotransmitatorul difuzeaza ~i ajunge sa sefixeze de receptorii specifici situati atat pe membrana postsinaptica cat ~i pemembrana presinaptica. Fixarea neurotransmitatorului de receptorii farmacolo­gici situati pe membrana postsinaptica genereaza un raspuns celular specific,in functie de fiecare neurotransmitator ~i de receptorii implicati. Uneori are locdepolarizarea membranei postsinaptice, prin deschiderea unor canale de sodiusau, mai rar, de calciu. Aceasta determina aparitia unui potential postsinapticexcitator care, daca este suficient de amplu, genereazii un influx nervos carese va propaga in continuare prin celula careia apartine membrana postsinapticii.Astfel se intamplii, spre exemplu, in cazul sinapselor interneuron ale sau lanivelul pliicii motorii. Alteori se deschid canale de elor care genereaza uninflux al ionilor de elor, sau canale de potasiu generand un eflux al acestorioni, in ambele cazuri producandu-se 0 hiperpolarizare membranara caregenereaza un potential postsinaptic inhibitor cu consecinte inhibitorii asuprasinapsei respective. Existii ~i situatii in care este generat un riispuns celularpostsinaptic care nu presupune modificarea potentialului membranar, a~a cumse intamplii adesea cu multi dintre receptorii cuplati cu proteine G.

Efectul neurotransmitiitorului se termina prin disparitia acestuia din fantasinaptica. Aceasta disparitie difera in functie de neurotransmitiitor. Uneorineurotransmitiitorul este recaptat in terminatia presinaptica ~i ulterior, dincitoplasma terminatiei presinaptice in vezicula de depozit, cum se intamplii,spre exemplu, in cazul noradrenalinei. Alteori neurotransmitatorul este degradatenzimatic in fanta sinapticii iar componentele rezultate in urma acestei degradiirisunt recaptate in terminatia presinaptica unde se constituie in precursori aisintezei neurotransmitiitorului. In terminatia presinaptica din ace~ti precursorise sintetizeaza neurotransmitiitorul care va fi captat in veziculele sinaptice.Astfel se intampla, spre exemplu, cu acetilcolina. In ambele cazuri existasisteme specifice de transport al neurotransmitiitorului sau precursorilor atat lanivelul membranei presinaptice cat ~i la nivelul veziculelor de depozit. Exista~i situatii cand neurotransmitiitorul este complet degradat in fanta sinaptica,a~a cum se intampla, spre exemplu, in cazul peptidelor neurotransmitiitori. Into ate cazurile la disparitia neurotransmitatorului din fanta sinaptica participade asemenea difuzarea acestuia in afara sinapsei. Fenomenul are 0 oarecareamploare ~i a stat la baza descoperirii neurotransmitatorilor.

Sinapsa este dotata de asemenea cu sisteme de autoreglare. Unul dinaceste sisteme este constituit chiar de existenta receptorilor presinaptici,cunoscuti uneori ~i sub numele de autoreceptori. In general prin intermediul

70

Page 63: Farmacologie - Ion Fulga

acestor autoreceptori neurotransmitatorul i~i inhiba propria eliberare in cadrulunui feeb-baek negativ, cum se intampla, spre exc~plu, cu receptorii U2

adrenergici presinaptici sau cu unii receptori colinergici sau serotoninergici.Exista insa ~i receptori prin intermediul carora unele substante pot influentaeliberarea altor neurotransmitatori. Astfel adenozina, acetilcolina, dopamina,prostaglandinele sau enkefalinele pot sa scada eliberarea de noradrenalina infanta sinaptiea, iar adrenalina poate sa scada eliberarea de acetilcolina. Daease accepta valabilitatea postulatului lui Dale, conform earuia un neuron contineun singur neurotransmitiitor (de~i postulatul este pus la indoialii uneori), trebuiesa acceptiim ca in jurul unei sinapse principale exista sinapse secundare, fie cuterminatia presinaptiea fie cu terminatia postsinaptica a sinapsei principale,care moduleaza activitatea sinapsei principale. Neuronii care fac sinapsa cuterminatia presinaptiea a sinapsei principale actioneazii fie prin facilitarea fieprin ingreunarea eliberiirii neurotransmitatorului din terminatia presinapticii asinapsei principale. Neuronii care fac sinapsii cu terminatia postsinapticii asinapsei principale actioneaza fie prin producerea de potentiale postsinapticeexcitatorii fie prin producerea de potentiale postsinaptice inhibitorii careamplifiea sau, respectiv, inhiba riispunsul postsinaptic la neurotransmitatoruleliberat din terminatia presinapticii a sinapsei principale. Existentaautoreceptorilor ~i a sinapselor secundare in jurul unei sinapse principale seconstituie in fapt intr-un sistem de reglare rapida a functiei sinaptice.

Alteori reglarea funetiei sinaptice este posibilii printr-un mecanism mailent care constii in reglarea numarului de receptori farmacologici sau asensibilitatii acestora. Numarul receptorilor farmacologici poate sa scada incazul unei stimulari prelungite a acestora sau sa creasea in cazul blociirii lorde lungii duratii. Modificarea numiirului de receptori farmacologici este posibiliifie prin modificarea sintezei lor, fie prin modificarea exprimiirii acestora lasuprafata membranei sinaptice. Spre exemplu, poate avea loc un proces deintemalizare a receptorilor farmacologici astfel incat ei nu mai sunt disponibilipe fata extemii a membranei celulare pentru a fi actionati de neurotransmitiitor.

Este de asemenea posibila modificarea sensibilitiitii receptorilor farmaco­logici la agonistul lor fiziologic. Au fost descrise fenomene de formare a unorlegiituri covalente care modifiea capacitate a receptorului de a-~i modificaconformatia stericii in urma fixiirii agonistului de situsul receptor sau 0fosforilare a terminatiei intracelulare a receptorului cuplat cu proteinele Gastfel incat aceastii terminatie se interpune intre ansa a treia a receptorului ~iproteina G de a~a naturii incat proteina G nu se mai poate fixa de receptorulpropriu-zis. In ambele situatii are loc 0 desensibilizare a receptorului numitiidesensibilizare autologii. Existii ~i situatii in care sciiderea sensibilitiitiireceptorului se produce prin modificarea functionalitiitii sistemului mesagersecund. Spre exemplu in cazul receptorilor opioizi care sunt cuplati cu 0proteinii Gi ~i care deci aetioneazii prin seaderea cantitiitii de AMPc intracelular,s-a descris 0 cre~tere a sintezei intracelulare de AMPc pe alte ciii deciitadenilatciclaza influentatii de receptor. Acest gen de desensibilizare a fost

71

Page 64: Farmacologie - Ion Fulga

denumit desensibilizare heterologa ~i poate cuprinde concomitent mai multetipuri de receptori care actioneaza prin intermediul aceluia~i tip de mesagersecund. Desensibilizarea modi fica transmiterea sinapticii. In general se produceo desensibilizare a receptorilor postsinaptici, ceea ce are drept consecintaingreunarea transmiterii sinaptice. Exista insa ~i situatii in care se produce 0desensibilizare a receptorilor presinaptici avand drept consecinta facilitareatransmisiei sinaptice, cum se intampla, spre exemplu, in urma administrarii deantidepresive inhibitoare specifice ale recaptarii serotoninei.

Sistemele de reglare ~i control al functiei sinapsei trebuiesc privite cafiind integrate unor sisteme de control complex care implica doi sau mai multineuroni. In cadrul arcului reflex spre exemplu stimularea dendritelor neuronuluisenzitiv determina cre~terea activitatii neuronului motor cu care este conectatsinaptic iar acesta, la randul sau, prin intermediul sinapsei neuroefectoare,declan~eaza activitatea efectoare specificii. Stimularea activitatii unui neuronpoate avea drept consecinta modificarea activitatii unor sinapse apartinandaltor doi neuroni. Un astfel de control extern al unui anume circuit se poateproduce in mod reflex sau sub forma unui control descendent realizat desistemul nervos central. Spre exemplu, la nivelul maduvei spinarii exista uncontrol descendent, realizat de creier, asupra intensitatii semnalului purtator alinformatiei des pre durere.

Influentarea farmacologicii a activitatii sistemului nervos este posibilapractic prin influentarea functiei moleculelor endogene care intervin infunqionarea acestuia. Spre exemplu, blocarea canalelor de sodiu impiediciidepolarizarea fibrei nervoase ~i, ca urmare, nu mai este posibila circulatiainfluxului nervos. In acest sens actioneaza tetrodotoxina, 0 toxina care segase~te in organele interne ale pe~telui balon sau fugu. Otrava este foarteputernicii ~i, prin mecanismul descris produce paralizie, moartea aparand caurmare a paraliziei mu~chilor respiratori. Cele mai multe interventiifarmacologice sunt insa posibile la nivelul sinapselor. Actionarea receptorilorpostsinaptici cu medicamente agoniste are acela~i efect cu cre~terea tonusuluifiziologic al structurii nervoase respective pe cand administrarea demedicamente care blocheaza ace~ti receptori va determina impiedicareatransmisiei sinaptice, ceea ce este echivalent cu scaderea sau chiar abolireatonusului respectivei structuri nervoase. Administrarea de medicamente carestimuleaza receptorii presinaptici va impiedica eliberarea neurotransmitatoruluiin fanta sinapticii avand efecte asemanatoare medicamentelor blocante alereceptorilor postsinaptici, pe cand blocantii acestor receptori vor avea efecteasemanatoare agoni~tilor receptorilor postsinaptici prin cre~terea cantitatii deneurotransmitator in fanta sinaptica. Cre~terea disponibilului de neurotrans­mitator in fanta sinapticii cu stimularea consecutiva a receptorilor postsinapticise poate obtine de asemenea prin medicamente care cresc eliberareaneurotransmitatorului in fanta sinaptica, medicamente care impiedicii recaptareaneurotransmitatorului in fanta sinapticii, sau medicamente care impiediciimetabolizarea neurotransmi tatorului. Toate medicamentele care cresc

72

Page 65: Farmacologie - Ion Fulga

disponibilul de neurotransmWitor in fanta sinaptica se numesc de obicei agoni~tiindirecti. lnvers, scaderea disponibilului de neurotransmitator in fanta sinaptica,cu efecte asemanatoare blocarii receptorilor postsinaptici, se mai poate obtine,in afara de stimularea receptorilor presinaptici, prin impiedicarea sintezeineurotransmitatorului, impiedicarea recaptarii neurotransmitatorului in veziculasinaptica de depozit, inhibarea mecanismului specific de eliberare aneurotransmitatorului in fanta sinaptica, sau bloc area canalelor de calciupresinaptice. In concordanta cu agoni~tii indirecti aceste medicamente s-arputea numi ant?goni~ti indirecti dar termenul nu este foarte utilizat.

Enumerea mecanismelor de interferare a functiei sinaptice descrise maisus nu cuprinde toate posibilitatile teoretice ci numai posibilWitile realizatepractic deocamdata. De asemenea nu toate posibilitatile de mai sus existapentru toate tipurile de sinapse, depinzand foarte mult de neurotransmitatorulutilizat de fiecare neuron in sinapsele sale. Spre exemplu, majoritatea neuronilorsituati in sistemul nervos central ~i ai caror axoni se constituie in terminatiinervoase periferice, utilizeaza ca neurotransmitiitor acetilcolina indiferent caeste yorba de sistemul nervos somatic sau vegetativ, simpatic sau parasimpatic.De asemenea, majoritatea neuronilor situati in ganglionii vegetativi simpaticifolsesc ca neurotransmitatori la nivelul sinapselor lor terminale noradrenalina.Din astfel de considerente, din punctul de vedere al farmacologiei se preferaimpiirtirea sistemului nervos in funetie de neurotransmitatorul utilizat insinapsele neuronilor respectivi, sub forma unor domenii apartinand unei anumesubstante biologic active. Se poate distinge astfel un domeniu colinergic carecuprinde totalitatea sinapselor care utilizeaza ca neurotransmitator acetilcolinasau un domeniul adrenergic care cuprinde totalitatea neuronilor care utilizeazaca neurotransmitator noradrenalina ~i, mai rar, adrenalina. Aceste domenii deactivitate ale respectivelor substante biologic active nu se suprapun pesteclasificarea anatomo-fiziologicii a sistemului nervos iar uneori in domeniilerespective sunt cuprinse ~i aspecte din afara sistemului nervos. Spre exemplu,in cadrul domeniului adrenergic sunt analizate de obicei ~i efectele adrenalineiasupra bronhiilor care sunt bogate in receptori adrenergici, dar foarte putininervate adrenergic.

73

Page 66: Farmacologie - Ion Fulga

7. Sistemul colinergic

Sistemul colinergic cuprinde acetilcolina Impreuna cu totalitateastructurilor care sintetizeaza, utilizeaza ~i distrug acetilcolina.

Acetilcolina este sintetizatii In citoplasma terminatiilor sinaptice aleanumitor neuroni numiti neuroni colinergici, tocmai datorita faptului casintetizeaza acetilcolina ~i 0 utilizeaza ca neurotransmitator. Sinteza are locsub influenta enzimei colinacetilaza sau acetilcolintransferaza care favorizeazaformarea unei legaturi esterice Intre acidul acetic ~i colina. Acidul acetic estefurnizat In aceasta reactie sub forma de acetil-coenzima A de catre mitocondrii,iar terminatiile presinaptice colinergice sunt bogate In mitocondrii. Colinaprovine In citoplasma terminatiei colinergice din mediul Inconjurator acesteiterminatii. Membrana presinaptica este dotata cu doua sisteme de captare acolinei din exteriorul terminatiei presinaptice In citoplasma acesteia, unul rapid~i altul lent. Sistemul rapid este influentat de concentratia extracelulari'i aionilor de sodiu. Nici unul din cele doua sisteme nu pare sa fie influentat deconcentratia intracelulara de acetilcolina. Colinacetilaza sau acetilcolin­transferaza este sintetizata la nivelul corpilor celulari ai neuronilor colinergici~i migreaza de-a lungul axonului pana la nivelul terminatiilor presinaptice.

colinacetilaza

Fig. nr. 7.1. Sinteza acetilcolinei din colina ~i radicalul acetil furnizat de acetilcoenzima A,sub influen\a enzimei numita colinacetilaza sau acetilcolintransferaza

Acetilcolina astfel sintetizata este captata in veziculele de depozitpresinaptice, printr-un mecanism transportor specific, probabil prin schimbcu ioni de hidrogen. In veziculele de depozit acetilcolina este stocata Impreunacu alti cotransmitatori printre care adenozintrifosfat (ATP), prostaglandine ~iproteoglican. Se apreciaza ca 0 vezicula de depozit contine Intre I 000 ~i50000 de molecule de acetilcolina iar Intr-o terminatie presinaptica existaprobabil peste 300 000 de vezicule de depozit. Masuratorile efectuate pe unsingur canal ionic au aratat ca 0 singura molecula de acetilcolina este capabilasa modifice potentialul membranei celulare eu 3.10-7 V (3 . 10-4 mY). AceastaInseamna ca 0 cuanta de acetilcolina eliberata In fanta sinaptica modificapotentialul membranei postsinaptice cu eel putin 0,3 mY, generand ceea ce se

74

Page 67: Farmacologie - Ion Fulga

nume~te un potential postsinaptic miniatura1. In urma depolarizarii presinapticeare loc insa 0 cre~tere a influxului de calciu prin membrana presinaptica ceeace va antrena 0 succesiune de evenimente care se vor sold a cu eliberarea

simultana a cca. 100 de cuante de acetilcolina. Acestea vor putea modificapotentialul membranei postsinaptice cu cel putin 30 mV, valoare capabilii sadeclan~eze un potential de actiune propagat.

Acetilcolina eliberata in fanta sinaptica difuzeaza in spatiul sinaptic ~i sefixeaza de receptorii colinergici postsinaptici exercitandu-~i efectul caracteristic.Efectul acetilcolinei este insa repede terminat prin difuziunea substantei inafara spatiului sinaptic ~i, mai ales, prin metabolizarea sa rapida. Metabolizareaacetilcolinei consta in ruperea legaturii esterice ~i descompunerea acetilcolinei incele doua componente, acidul acetic ~i colina. Acidul acetic este metabolizat pecand acetilcolina este repede recaptata in citoplasma terminatiei presinapticepentru a fi reutilizaza la sinteza de noi molecule de acetilcolina. Hidrolizamoleculei de acetilcolina poate avea loc sub influenta a doua enzime, una specificapentru acetilcolina numita acetilcolinesteraza (colinesteraza sau colinesterazaadevarata) ~i alta mai putin specifica numita pseudocolinesteraza (saubutirilcolinesteraza). Efectul acetilcolinesterazei este nu numai specific dar ~ifoarte rapid, ea puHind hidroliza molecula de acetilcolina in mai putin de 0milisecunda (cca. 150 microsecunde). Acetilcolinestaraza se gase~te cu precaderein neuronii colinergici, atat in corpul celular cat ~i in terminatiile dendritice sauaxonale, dar ~i in alte tesuturi. Realizeaza concentratii relativ ridicate in jurulsinapselor colinergice. La nivelul placii motorii acetilcolinesteraza este dispusafoarte strategic pe membrana postsinaptica la periferia sinapsei. Pseudo­colinesteraza se gase~te mai putin la nivelul neuronilor dit mai ales la nivelulaltor structuri cum ar fi nevrogliile, sangele, ficatul.

De~i metabolizarea acetilcolinei este 0 cale foarte importanta de inactivarea neurotransmitatorului, nu trebuie neglijat rolul difuziunii acetilcolinei in afaraspatiului sinaptic. Acest proces a fost cel care a stat la baza descopeririiacetilcolinei ca neurotransmitator. Initial, in 1921, Otto Loewi a descoperit caperfuzatul obtinut de la un cord de broasca care a fost stimulat vagal producela 0 a doua broasca nestimulata vagal un raspuns identic cu cel ob!inut in urmastimularii vagale. Aceasta I-a tacut sa constidere ca stimularea vagal a elibereazao anume substanta chimica care a fost numita initial Vagusstoff(substanta-vag)sau parasimpatina. Ulterior, in 1926, Loewi ~i Navratil au identificat parasim­patina ca fiind acetilcolina. Aceste aspecte istorice demonstreaza ca difuziuneaacetilcolinei in afara spatiului sinaptic este atat de importanta incat realizeazain afara spa!iului sinaptic concentratii sufucient de mari pentru a produceefecte caracteristice stimularii sinaptice. Desigur la acumularea ~i persistentaacetilcolinei in afara sinapselor contribuie de asemenea faptul ca in afarasinapselor nu exista acetilcolinestaraza care sa inactiveze acetilcolina ci celmult pseudocolinesteraza care are un efect lent.

Efectele acetilcolinei se realizeaza prin intermediul unor receptori specificinumiti receptori colinergici. Efectul acetilcolinei fiind unul specific este evidentfaptul ca pe receptorul colinergic exista un situs receptor a carui structura

75

Page 68: Farmacologie - Ion Fulga

stericii trebuie sa fie complementara cu structura sterica a acetilcolinei. Plecandde la structura chimicii a acetilcolinei se pot face presupuneri privind structurasterica a situsului receptor pentru acetilcolina. Astfel, se poate aprecia cii celordoua capete boselate de pe molecula de acetilcolina (-N+(CH3)3' -O-CO-CH3)trebuie sa Ie corespunda doua adancituri pe situsul receptor, capatului cationical acetilcolinei (-N+(CH3)3) trebuie sa ii corespunda pe situsul receptor unsediu anionic, iar legaturii esterice a moleculei de acetilcolina trebuie sa iicorespunda pe situ suI receptor un sediu esterofil.

c

Acetilcolill ii

? -- Posibilii contig:ur;ltie asitnsnlui receptor colmergic

Adanc1turi cu un sediu

arnomcSedru

esterofilAdincitura

Fig. ill. 7.2. Posibila configuratie a situsului receptor colinergic plecand de la structura chimicaa acetilcolinei. Celor doua capete boselate ale acetilcolinei ar trebui sa Ie corespunda douaadancituri la nivelul situsului receptor, capatului cationic al acetilcolinei ar trebui sa ii corespundaun sediu anionic, iar legaturii esterice a acetilcolinei ar trebui sa ii corespunda un sediu esterofil.

Cercetarea efectelor diferitelor substante agoniste sau antagoniste alereceptorilor colinergici a aratat insa ca populatia receptorilor colinergici nueste omogena in ceea ce prive~te structura stericii a situsului receptor, existandprobabil importante diferente intre receptorii colinergici din acest punct devedere. Astfel, alcaloidul muscarina continut in ciuperca Amanita muscaria,reproduce numai anumite efecte ale acetilcolinei, pe cand alcaloidul nicotina,continut in planta Nicotiana tabacum (planta de tutun), reproduce alte efecteale acetilcolinei, diferite de cele reproduse de muscarina. Este astfel evidentca receptorii colinergici asupra carora aetioneaza muscarina sunt diferiti, inceea ce prive~te structura sterica a situsului receptor, de receptorii asupracarora actioneza nicotina. Receptorii asupra carora actioneaza nicotina au fostnumiti receptori colinergici de tip nicotinic sau receptori nicotinici ~i notati cuN, pe cand receptorii asupra ciirora actioneaza muscarina au fost numiti receptoricolinergici de tip muscarinic sau receptori muscarinici ~i notati cu M.

Receptorii nicotinici, plecand de la efectele pe care Ie prezinta nicotina,sunt situati in sistemul nervos central ~i in majoritatea sinapselor priferice aleneuronilor situati in sistemul nervos central ~i care trimit terminatii axonale in

76

Page 69: Farmacologie - Ion Fulga

periferie cum sunt sinapsele neuromusculare (pUicile motorii) ale fibrelor motoriisomatice, sinapsele ganglionare ale fibrelor preganglionare atat simpatice cat~i parasimpatice, sinapsele fibrelor care inerveaza glanda medulosuprarenala,considerata un mare ganglion simpatic modificat. Studierea diverselor substanteactive asupra receptorilor nicotinici a aratat ca nici populatia acestor receptorinu este omogena. Exista 0 substanta numita hexametoniu, care este activa numaila nivelul receptorilor nicotinici situati la nivelul ganglionilor vegetativi, atatsimpatici cat ~i parasimpatici, ~i asupra receptorilor nicotinici situati la nivelul

glandei medulo~uprarenale, dar nu asupra receptorilor nicotinici situati la nivelulplacii motorii. In schimb exista 0 alta substanta nurnita decametoniu care nueste activa asupra receptorilor nicotinici sensibili la hexametoniu, dar este activaasupra receptorilor nicotinici situati la nivelul placii motorii, pe care nu aqioneazahexametoniul. Deci exista cel putin doua tipuri de receptori nicotinici, uniisituati la nivelul ganglionilor vegetativi, atat simpatici cat ~i parasimpatici ~i lanivelul glandei medulosuprarenale, nurniti reeeptori nicotinici ganglionari notatieu NN (indicele N provine de la nodulus = ganglion) ~i altii situati la nivelulsinapselor neuromusculare somatice (placilor motorii), nurniti reeeptori nicotinicimuseulari notati eu NM (indicele M provenind de la musculus = mu~chi). Dinanaliza structurii chrnice a celor doua substante se pot trage concluzii privindstructura situsurilor receptoare ale celor doua tipuri de receptori nicotinici. Faptulca cele doua substante au doua capete cationice sugereaza ca pe receptorulnicotinic exista doua sedii anionice. La nivelul receptorilor NN de la nivelulganglionilor, unde actioneaza hexametoniul, distanta intre cele doua sedii anionicetrebuie sa fie aproximativ egala cu lungimea unei catene de 6 atorni de carbonpe cand la nivelul receptorilor NM de la placa motorie, unde actioneazadecametoniul, distanta intre sediile anionice trebuie sa fie aproximativ egala culungimea unei catene de 10 atorni de carbon. Acetilcolina avand un singur capatcationic rezuWi ca pentru aqionarea unui receptor nicotinic sunt necesareconcornitent 2 molecule de acetilcolina.

H3C-CO-OI

(CH3)3N+- CHz-CHzAcetilcolina

(CH3)3N+ - (CHz CHz CHz CHz CHz CHz) - N+(CH3hHexametoniu

(CH3)3N+ - (CHz CHz CHz CHz CHz CHz CHz CHz CHz CHz) - N+(CH3)3Decametoniu

CHz - CHz - N+(CH3)3I0- CO - CH3

Acetilcolina

Fig. nr. 7.3. Structura chimica comparativa a acetilcolinei, hexametoniului ~i decametoniului. Faptulca atat hexametoniul cat ~i decametoniul au 2 capete cationice sugereaza ca la nivelul receptoruluinicotinic exista 2 sedii anion ice ceea ce presupune ca pentru ac(ionarea unui astfel de receptor suntnecesare :2 molecule de acetilcolina. Distan~a intre cele doua sedii anion ice este egala cu lungimeaunei catene de 6 atomi de carbon in cazul receptorilor NN (ganglionari) pe care se fixeaza hexametoniul~i de 10 atomi de carbon in cazul receptorilor NM (musculari) pe care se fixeaza decametoniul.

77

Page 70: Farmacologie - Ion Fulga

Prin c10nare s-a putut cunoa~te cu mare exactitate structura receptoruluinicotinic. Acesta este un canal ionic pentru sodiu, receptor dependent. Structurasa este foarte asemanatoare cu structura receptorilor GABA-ergici de tipGABAA, receptorilor glicinergici ~i receptorilor serotoninergici de tip 5-HT 3'

dar structura receptorului nicotinic a fost cel mai bine studiata. El este formatdin 5 subunitati polipeptidice care pot fi de mai multe tipuri notate cu a., ~,

y, 8 ~i 8. Fiecare din aceste subunitati este constituita din patru segmentetransmembranare numite motive ~i notate cu Ml-4 numerotarea Iacandu-sedinspre capatul amio-terminal catre capatul carboxi-termina1. Ambele capetesunt situate la nivelul suprafetei externe a membranei celulare dar capatulamino-terminal este mai lung decat capatul carboxiterminal. Exista de asemeneadoua anse intracelulare, care unesc segmentele M\ ~i M2 ~i, respectiv, M3 ~iM4, pre cum ~i 0 ansa extracelulara care une~te segmentele M2 ~i M3. MotivulM2 are 0 conformatie helicoidala ~i participa la constituirea porului ionic.Cinci astfel de subunitati se asociaza pentru constituirea unui canal ionic dea~a natura inciit motivele lor M2 constituie porul ionic al canalului.

NH1

COOH

Suprafal" exlemA

Fig. nr. 7.4. Reprezentarea schematica a structurii subunitatii a areceptorului nicotinic. Capatul carboxi-teminal, ansa care une~temotivele M2 ~i M3 ~i capatul amino-terminal care este lung fiindsituate extracelular fac portiunea extracelulara a subunitatii sa fiemai voluminoasa decat portiunea sa intracelulara. Motivul M2 are 0

dispozitie helicoidala ~i contribuie la constituirea porului ionic.

Capatul extracelular al acestor subunitati fiind mai voluminos decatcapatul intracelular, receptorul prezinta un fel de boselura extracelulara avandprobabil 0 forma asemanatoare cu 0 floare de crin sau de lalea cu cinci petale.Pe subunitatea a exista situsul receptor pentru acetilcolina ~i la constituireaunui canal ionic participa intotdeauna doua subunitati a. ceea ce face ca lanivelul receptorului nicotinic sa existe doua situsuri de legare pentru

78

Page 71: Farmacologie - Ion Fulga

acetilcolina. Celelalte trei subunitati care participa la constItUlrea canaluluiionic pot fi diferite. La nivelul fibrei musculare striate receptorul nicotiniceste format din doua subunitati u ~i cate 0 subunitate f3, y ~i 8 dar cel putinin unele fibre musculare mature subunitatea y este inlocuita cu 0 subunitate c.In sistemul nervos receptorii nicotinici se pot constitui din multiple altecombinatii pentamerice, dar probabil ca intotdeauna sunt prezente douasubunitati u. A fost descrisa spre exemplu combinatia U2f33.In plus de aceastaexista cel putin 9 tipuri de subunitati u notate cu UI_9 ~i cel putin 4 subunitatif3notate cu f31-4.Mai mult decat atat, in sistemul nervos central au fost descri~ireceptori nicotinici presinaptici precum ~i receptori nicotinici care sunt canalede calciu, nu canale de sodiu. Aceasta face probabila existenta a mult maimultor tipuri de receptori nicotinici decat cele doua tipuri clasice, NN ~i NM,

descrise anterior, dar pana la ora actual a nu se cunosc liganzi specifici decatin sensul existentei acestor doua tipuri.

Fixarea concornitenta a doua molecule de acetilcolina de un receptornicotinic deschide canalul ionic respectiv ~i activeaza curentul de sodiu caredepolarizeaza membrana celulara care 11 contine. Fluxul ionilor de sodiu princanal este foarte intens, de aproximativ 5 . 107 ioni pe secunda, ceea ce aredrept consecinta aparitia unui potential postsinaptic excitator. Daea se deschidsuficient de multe canale ionice, potentialul postsinaptic excitator este suficientde amplu pentru a genera un potential propagat. Aceasta depinde de cantitateade acetilcolina eliberatii in fanta sinaptiea ~i de densitatea receptorilor nicotiniciin membrana respectiva. La nivelul placii motorii spre exemplu densitateareceptorilor nicotinici poate atinge 10 000 receptori/!J.m2.

PoruIiOllic

Fig. nr. 7.5. Reprezentarea schematicii a structurii receptorului nicotinic.Cinci subunitati, dintre care doua subunitati a care contin situsul receptorpentru acetilcolina, se asociaza pentru a delimita un canal ionic. Capatulextracelular al receptorului este de dimensiuni mai mari deciit capatulintracelular. Fixarea a doua molecule de acetilcolina pe cele doua subunitatia determina 0 asemenea modificare a conformatiei sterice a receptoruluiinciit canalul de sodiu se deschide permitiind trecerea ionilor de sodiu princanal sub influenta gradientului electrochimic ~i activarea curentului de

sodiu care va depolariza membrana care il contine.

79

Page 72: Farmacologie - Ion Fulga

Receptorii muscarinici, spre deosebire de receptorii nicotinici, fac partedin categoria receptorilor cuplati cu proteinele G. Prin donare s-a putut cunoa~tesuficient de clar structura acestor receptori. Se ~tie astazi ca exista cinci genecare codifica eel pulin einci tipuri distinete de reeeptori museariniei notate eum]_s. Toate cele cinci tipuri sunt constituite dintr-un lant polipeptidic careprezinta ~apte segmente transmembranare unite prin trei anse intracelulare ~itrei anse extracelulare ~i prezentand un capat amino-terminal extracelular ~iun capat carboxi-terminal intracelular. Capatul amino-terminal Impreuna cucele trei anse extraeelulare sunt uneori numite segmente extracelulare alereceptorului notate cu 0]-4' segmentul 0] fiind capatul amino-terminal, iarcapatul carboxi-terminal Impreuna cu cele trei anse intracelulare sunt numiteuneori segmente intracelulare ale receptorului notate cu i]_4' segmentul i4 fiindeapatul carboxi-terminal. Segmentele transmembranare contin 20-25 aminoacizihidrofobi ~i sunt practic identice pentru toti receptorii muscarinici precum ~ipentru receptorul adrenergic de tip 132~i receptorul pentru rodopsina, toti ace~tireceptori constituindu-se Intr-o aceea~i familie de receptori farmacologici. Ansaa treia intracelulara (segmentul i3 al receptorului) este foarte lunga reprezentandaproximativ 25% din Intreaga lungime a receptorului ~i este unica pentrufiecare subtip de receptor. Totu~i primii 18 aminoacizi ai acestei anse seconstituie In aceea~i succesiune pentru receptorii m], m3 ~i ms diferita desuccesiunea care exista la receptorii m2 ~i m4' Ansa a treia intracelulara estecea prin intermediul eareia receptorii se cupleaza cu proteine G. Receptoriim], m3 ~i ms se cupleaza cu 0 proteina Gs, pe cand receptorii m2 ~i m4 secupleaza cu 0 proteina Gi. A fost Insa demonstrat ca un acela~ tip de receptorise poate cupla cu mai mult decat 0 singura proteina G. Astfel unii din receptoriimuscarinici se pot cupla de asemenea cu 0 proteina Gq.

Plecand de la astfel de considerente se poate aprecia ca fixareaacetilcolinei de receptorii muscarinici determina, In functie de tipul de receptoractionat, fie 0 cre~tere a cantitatii de AMPc intracelular prin stimulareaadenilatciclazei, daea receptorul este cuplat cu 0 proteina Gs, fie 0 sddere acantitatii de AMPc intracelular, dad receptorul este cuplat cu a proteina Gi,fie 0 cre~tere a formarii de diacilglicerol ~i inozitoltrifosfat (IP3), acesta dinurma determinand eliberarea calciului din depozitele intracelulare ~i cre~tereaconcentratiei intracelulare a calciului, daea receptorul se cupleaza cu 0 proteinaGq. Receptorii cuplati cu proteine Gs ~i Gq vor avea In special efecte stimulantepe cand receptorii cuplati cu protein a Gi vor avea efecte inhibitorii. In plus,receptorii cuplati cu proteina Gi determina de asemenea 0 cre~tere a intensitatiicurentului de potasiu care este un curent inhibitor. Aceasta cre~tere a curentuluide potasiu se poate explica prin deschiderea canalelor de potasiu, fie de catresubunitatea a. a proteinei Gi desprinsa de subunitatile f3y, fie de subunitatilef3y ale acestei proteine desprinse de subunitatea a., fie de cre~terea cantitatiide ATP ca urmare a inhibarii adenilatciclazei prin activarea proteinei Gi,adenilatciclaza fiind enzima care transforma ATP In AMPc. Unul sau altul

dintre cele trei mecanisme intervin cu 0 pondere diferita la diferite specii

80

Page 73: Farmacologie - Ion Fulga

animale dar intotdeauna stimularea vagaUi determina 0 cre~tere a intensitliliicurentului de potasiu la nivelul cordului produsa de acetilcolina eliberatli caurmare a acestei stimulari, prin intermediul unor receptori muscarinici de tip m2.

De~i nu exista inca agoni~ti selectivi pentru eele 5 subtipuri de reeeptorimusearinici, exista totu~i posibilitatea manipularii lor selective din punet devedere farmacologic deoarece pentru 4 din cele 5 tipuri de reeeptori muscariniciexista antagoni~ti selectivi. Din aceste considerente se aeeepta notarea acestorreceptori cu majuscule, respeciv ei pot fi notati M1_s. Antagoni~tii seleetivipentru receptorii MI-4 sunt, in ordine, pirenzepina, tripitramina, darifenaeina~i substanta al carei nume de cod este PD 102807.

Efecte1e acetilcolinei asupra organismului depind de distributia diverselortipuri de reeeptori eolinergici in diferite aparate ~i sisteme. La nivelul sistemuluinervos central, in diverse strueturi, exista toate tipurile de reeeptori eolinergiei,atat nicotinici cat ~i museariniei. In periferie reeeptorii nieotinici de tip NN segasese eu preeadere la nivelul sinapselor din ganglionii vegetativi, atat simpatieicat ~i parasimpatici, ~i la nivelul glandei medulosuprarenale. Stimulareareceptorilor ganglionilor parasimpatici depolarizeaza neuronii ganglionariparasimpatici iar impulsul nervos astfel initiat va deterrnina eliberarea deacetileolina in sinapsele parasimpatiee terminale. Stimularea reeeptorilorganglionilor simpatiei depolarizeaza neuronii ganglionari simpatici iar impulsulnervos astfel initiat va determina eliberarea de noradrenalina in sinapselesimpatice terminale. Stimularea receptorilor nicotiniei de la nivelul glandeimedulosuprarenale determina eliberarea de adrenalina ~i noradrenalina incireulatia sanguina. Reeeptorii nicotiniei de tip NM se gasese la nivelul sinapseineuromusculare somatiee (placii motorii) ~i stimularea lor determina eontraetiamusculara

Ganglion vegetativsimpatic

Sinapsa simpaticaneuroefectoare

GlandaAch medulosuprarenalll

_.9' Gang~ion v~getativAc:,( paraSlmpatlc

Sinapsa parasimpaticaneuroefectoare

Muschi striat

Fig. Uf. 7.6. Schema inervatiei colinergice. Acetilcolina este neurotransmitator insistemul nervos central, la nivelul sinapselor periferice ale axonilor neuronilor situatiin sistemul nervos central ~i la nivelul sinapselor periferice ale axonilor neuronilorsituati in ganglionii vegetativi parasimpatici. Sistemul nervos simpatic a fostreprezentat printr-o fibra preganglionara scurta ~i 0 fibra postganglionara lunga iarsistemul nervos parasimpatic a fost reprezentat printr-o fibra preganglionara lunga~i 0 fibra postganglionara scurta. SNC = sistem nervos central. Ach = acetilcolina

81

Page 74: Farmacologie - Ion Fulga

Receptorii muscanmCl se gasesc cu predidere la nivelul sinapselorparasimpatice neuroefectorii, de~i existii ~i unele sinapse neuroefectoriisimpatice care contin receptori muscarinici. Spre deosebire de receptoriinicotinici periferici a caror stimulare produce intotdeauna dec1an~area uneiactivitati (depolarizare a neuronului ganglionar, contractia musculaturii striatesau secretia de adrenalina ~inoradrenalina) stimularea receptorilor muscariniciperiferici foarte adesea moduleaza intensitatea activitatii unor viscere. In functiede densitatea unora sau altora dintre receptorii muscarinici in diverse structuri,efectele acetilcolinei pot fi stimulante ale activitatii sau deprimante ale acesteia.La nivelul tubului digestiv acetilcolina are in general efecte stimulante. Eadetermina cre~terea secretiilor digestive, inc1usiv de acid c10rhidric ~i pepsinala nivelul stomacului, favorizeaza golirea stomacului, crescand peristalticagastrica si relaxand pilorul, accelereaza tranzitul intestinal, accelerand mi~carileperistaltice ~i relaxand sfincterele. Tot efecte stimulante prezinta acetilcolinaasupra bronhiilor, producand bronhoconstrictie ~i cre~terea secretiei traheo­bron~ice, asupra ureterelor, carora Ie cre~te peristaltica, ~i asupra organelorcavitare, vezica biliara ~i vezica urinara, carora Ie favorizeaza evacuareacontinutului prin contractia musculaturii vezicale ~i relaxarea sfincterelor.Exista de asemenea receptori muscarinici la sinapsele simpatice de la nivelulglandelor sudoripare prin intermediul carora acetilcolina determina cre~tereasecretiei sudorale. Asupra aparatului cardiovascular acetilcolina are in generalefecte deprimante. Ea scade frecventa cordului, scade excitabilitatea, scadeviteza de conducere atrioventriculara §i scade contractilitatea tibrei miocardice.Aceste efecte sunt prezente insa numai la nivelul atriilor ~iportiunii superioarea jonctiunii atrioventriculare, ventriculii nefiind inervati vagal (parasimpatic).Asupra vaselor sanguine acetilcolina produce vasodilatatie, dar acest efecteste datorat eliberarii de monoxid de azot (NO) de la nivelul celulelorendoteliale, probabil prin stimularea monoxid de azot sintetazei endoteliale(eNOS). Asupra ochiului stimularea receptorilor muscarinici determinacontractia musculaturii circulare a irisului cu producerea de mioza, contractiamusculaturii ciliare cu bombarea cristalinului ~i fixarea acestuia pentru privireade aproape, scaderea presiunii intraoculare prin favorizarea resorbtiei umoriiapoase, cre~terea secretiei lacrimale.

Exista foarte multe modalitati de interferare farmacologica a sistemuluicolinergic. Aceasta influentare se poate face prin actionarea directa areceptorilor colinergici cu medicamente agoniste sau blocante (antagoniste)ale acestor receptori, sau prin actionarea lor indirecta, prin intermediulacetilcolinei endogene.

In ceea ce prive~te actionarea directa a receptorilor colinergici, existentamai multor tipuri de receptori colinergici permite actionarea lor selectiva,diferentiata. Agoni~tii receptorilor muscarinici produce in general efecteasemanatoare cre~terii tonusului sistemului nervos parasimpatic, motiv pentrucare aceste substante se numesc de obicei substante parasimpatomimeticesau, uneori, vagomimetice, plecand de la considerentul ca principalul nerv

82

Page 75: Farmacologie - Ion Fulga

parasimpatic al organismului este nervul vag. Antagoni~tii sau blocantiireceptorilor muscarinici produc in general efecte asemanatoare cu diminuareasau inlaturarea tonusului parasimpatic, motiv pentru care se numesc de obiceisub stante parasimpatolitice sau, uneori, vagolitice. Agoni~tii receptorilornicotinici produc efecte tipice pentru nicotina ~i sunt numiti de obicei substantenicotinice. Blocantele receptorilor nicotinici de tip NN produc practic 0 paraliziechimicli a ganglionilor vegetativi ~i din acest motiv se numesc substanteganglioplegice. In fine, substantele care actioneaza selectiv asupra receptorilorNM se numesc prin traditie substante curarizante.

anticolinesterazice

o I·esalllicol

colina

'Olln"t.~-<. '" acetat

0'"

~Ach

~

( receptor\ colinergicTerminatie postsinaptica

(oxina botulinica

(oxina pdianjenuluivadUl'a neagrii

agoni§ti @

antagoni§ti 0

Fig. Dr. 7.7. Principalele modalitati de influentare farmacologica a sinapsei colinergice. Ach= aceticolina, + = stimuleaza procesul, = inhiba procesul

Actionarea indirecta a receptorilor colinergici se poate face prin cre~tereasau scaderea disponibilului de acetilcolina in fanta sinapticli. Cre~tereadisponibilului de acetilcolina in fanta sinaptica va cre~te activitatea sinapseirespective pe cand scaderea disponibilului acesteia va antrena 0 diminuare aactivitatii sinapsei care poate merge pana la paralizia acesteia. Practic existafoarte multe posibilitati in acest sens dar nu toate au implicatii terapeuticereale. In ordinea fireasca a desfli~urarii evenimentelor la nivelul sinapsei, 0prima etapa in care se poate interveni consta in blocarea canalelor de sodiuale terminatiei presinaptice prin tetrodotoxina, toxina care se gase~te in organeleinterne ale pe~telui balon sau fugu, 0 delicatesa culinara pentru japonezi.Aceasta toxina foarte puternicli impiedicli transmiterea influxului nervos catresinapse producand paralizie cu moarte care survine de obicei prin paraliziamu~chilor respiratori. Intr-o a doua etapa exista posibilitatea blocarii canalelorde calciu presinaptice cu impiedicarea influxului de calciu care sa eliberezeacetilcolina in fanta sinaptica. Acest fenomen po ate fi produs uneori de doze

83

Page 76: Farmacologie - Ion Fulga

mari de antibiotice aminoglicozidice care, prin acest mecanism, pot determinaparalizia mu~chilor respiratori, mai ales dadi aminoglicozidul a fost administratin doze mari intraoperator. De asemenea, prin acest mecanism antibioticeleaminoglicozidice pot potenta medicamentele curarizante ~i pot agrava miasteniagravis. Impiedicarea eliberarii de acetilcolina in fanta sinaptica este posibilade asemenea prin toxina botulinica dar in acest caz toxina actioneaza asupraproteinelor implicate in procesul de eliberare a acetilcolinei (a se vedea 6.Influentarea farmacologica a sistemului nervos). Prin acest mecanism toxinabotulinica produce paralizia sinapselor colinergice. In doze mari moartea seproduce prin paralizia mu~chilor respiratori. In doze mici, administrate local,toxina botulinica poate fi insa utila terapeutic. Se poate utiliza pentrutratamentul unor contracturi patologice ale musculaturii striate, cum se intiimplaspre exemplu in torticolis sau in parezele spastice, in combaterea unor staride hipersecretie sudorala, cum se intiimpla in dishidroza, sau in cosmeticapentru combaterea ridurilor. Tot asupra proteinelor implicate in procesul deeliberare a acetilcolinei in fanta sinaptica intervine toxina paianjenului numitvaduva neagra (black widow spider). Spre deosebire de toxina botulinica toxinaacestui paianjen produce insa 0 descarcare masiva de acetilcolina in fantasinaptica. La nivelul musculaturii striate se produc initial spasme muscularegeneralizate iar ulterior apare 0 paralizie generalizata, moartea survenind deasemenea prin paralizia mu~chilor respiratori. Exista ~i posibilitatea impiedicariirecaptarii, fie a colinei din fanta sinaptica in terminatia presinaptica prinhemicolinium, fie a acetilcolinei din citoplasma terminatiei presinaptice ingranula de depozit, prin vesamicol. Ambele substante determina 0 paralizie asinapselor colionergice prin epuizarea depozitelor presinaptice de acetilcolilna.In fine, exista posibilitatea cre~terii disponibilului de acetilcolina in fantasinaptica prin inhibarea metabolizarii acesteia de catre colinesteraza.Substantele care inhiba activitatea colinesterazei sunt cunoscute sub numelede substante anicolinesterazice ~i prezinta un mare interes atiit terapeutic ciit~i toxicologic.

7.1. Parasimpatomimeticele

Medicamentele parasimpatomimetice cuprind 0 serie de substantecapabile sa stimuleze receptorii colinergici muscarinici ~i care, administratedin afara organismului, pot produce in acest fel efecte asem ana tore stimulariisistemului nervos parasimpatic. In aceasta grupa sunt cuprin~i esteri ai colinei,inclusiv acetilcolina administrata din afara organismului, precum ~i 0 serie dealcaloizi agoni~ti ai receptorilor muscarinici. In principiu efectele acestormedicamente sunt asemanatoare efectelor acetilcolinei endogene dar acesteefecte pot sa difere foarte mult de la 0 substanta la alta in functie de diver~ifactori, cum ar fi sensibilitatea receptorilor colinergici la diverse medicamente,selectivitatea substantei fata de unii sau altii dintre receptorii colinergici,capacitatea substantei de a ajunge la locul in care sunt situati receptorii,

84

Page 77: Farmacologie - Ion Fulga

interventia diferitelor mecanisme de autoreglare a organismului, viteza ~i modulin care este metabolizata substanta in organism, cale~ de administrare, etc.

In mod traditional prima substanta parasimpatomimetica analizata estede obicei acetilcolina administrata din afara organismului de~i acetilcolina nueste avantajoasa ca medicament, in principal datorita spectrului foarte larg deactiuni, efectului foarte rapid ~i duratei foarte scurte a efectului. Totu~i,cunoa~terea efectelor acetilcolinei administrate din afara organismului permiteo mai buna intelegere a efectelor celorlalte substante care influenteaza sistemulcolinergic.

AcetilcoIina, avand 0 structura cuaternara de amoniu, deci polara,traverseaza cu dificultate membranele celulare ceea ce face ca substanta sa nuaiM efecte sistemice daea este administrata pe cale orala. Administrata pecale intravenoasa, acetilcolina prezinta in principal efecte muscarinice ~i maiputin efecte nicotinice, deoarece receptorii nicotinici sunt mai putin sensibilila aqiunea acetilcolinei. Practic efectele nicotinice ale acetilcolinei pot fievidentiate numai daea se fac anumite artificii experimentale. Spre exemplu,daea se administreaza acetilcolina in artera care iriga un mu~chi se po ateobtine contractia mu~chiului respectiv. Sau daea se administreaza doze maride acetilcolina la animalul tratat cu atropina, substanta care blocheaza selectivreceptorii muscarinici, se poate obtine cre~terea presiunii sanguine, ca urmarea stimularii receptorilor nicotinici de la nivelul ganglionilor vegetativi simpaticicu eliberarea de noradrenalina in sinapsele simpatice neuroefectorii ~i astimularii receptorilor nicotinici de la nivelul glandei medulosuprarenale cudescarcarea in sange de adrenalina ~i noradrenalina.

Dupa administrarea intravenoasa primii ~i cei mai accesibili receptoricolinergici sunt receptorii extrasinaptici situati la nivelul celulelor endoteliale.Prin intermediul acestor receptori acetilcolina determina sinteza ~i eliberareade monoxid de azot (NO) care difuzeaza rapid la nivelul fibrelor muscularenetede ale vaselor unde, prin intermediul unui mecanism GMPc dependent,determina relaxarea acestora ~i vasodilatatie. Daca se administreaza la un

animallipsit de endoteliul vascular acetilcolina determina vasoconstriqie prinstimularea unor receptori muscarinici situati in membrana fibrelor muscularenetede vasculare, probabil tot receptori extrasinaptici deoarece se apreciaza eapractic vasele sanguine sunt lipsite de inervatie parasimpatica. Efectulvasodilatator al acetilcolinei este de scurta durata substanta fiind relativ repedemetabolizata in sange de eatre pseudocolinesteraza. In cazul unor doze micivasodilatatia provocata de acetilcolina declan~eaza reflexe simpatice cuproducerea de tahicardie, substanta neavand timpul necesar sa actioneze ~iasupra receptorilor muscarinici de la nivelul cordului inainte de a fimetabolizata. La doze mai mari, acetilcolina ajunge sa stimuleze ~i receptoriimuscarinici de la nivelul cordului astfel incat la aceste doze vasodilatatia esteinsotita de bradicardie. Alte efecte muscarinice pot fi produse de acetilcolinala doze mari in funqie de capacitatea medicamentului de a patrunde la loculin care sunt situati receptorii. In general alte efecte ale acetilcolinei deciit cele

85

Page 78: Farmacologie - Ion Fulga

cardiovasculare, dadi apar, se manifesta pe 0 perioada de timp eel mult egalacu durata prezentei aceti1colinei in sange, deoarece la nivelul sinapselor,aceti1colinesteraza inactiveaza acetilcolina cu 0 viteza mult mai mare decat

pseudocolinesteraza. In cursul unei administrari intravenoase la om spreexemplu, pe langa efectele caracteristice vasodilatatiei, cum ar fi, scadereatensiunii arteriale, ro~eala pielii cu senzatie de· caldura sau chiar cre~tereatemperaturii cutanate ~i, eventual cefalee, se pot inregistra fenomene pre cumhipersalivatia ~i hipersudoratia care dispar practic odata cu oprirea perfuziei.Aceti1colina nu strabate bariara hematoencefalidi astfel indit substanla nuprezinta efecte nervos centrale. Dad se administreaza in instilatii conjunctivaleacetilcolina prezinta efectele oculare caracteristice aceti1colinei endogene,mioza, contractia musculaturii ciliare cu bombarea cristalinului ~i fixareaprivirii pentru vederea de aproape, sdiderea presiunii intraoculare, cre~tereasecreliei lacrimale.

Pe parcursul timpului au fost sintetizati ~i alti esteri ai colinei cu structurachimica foarte apropiata de a aceti1colinei, cum ar fi metacolina, carbacolul~i betanecolul care pastreza proprietatea de a stimula receptorii muscariniciprezentand uneori chiar 0 oarecare selectivitate fala de receptorii muscarinicicomparativ cu receptorii nicotinici. Ace~ti esteri sunt ins a mai putin sensibilila actiunea colinesterazelor ceea ce Ie asigura 0 persistenla de mai lungadurata in organism. Metacolina este practic complet rezistenta la aetiuneapseudocolinesterazei ~i este mult mai lent metabolizata de colinesteraza deditaceti1colina. In plus acliunea sa este nesemnificativa fata de receptorii nicotinici~i prezinta oarecare selectivitate fata de aparatul cardiovascular. Carbacolul ~ibetanecolul sunt practic complet rezistenti la acliunea colinesterazelor, at atcolinesteraza adevarata cat §i pseudocolinesteraza, ~i prezinta oarecareselectivitate fata de mu~chii netezi de la nivelul tubului digestiv ~i veziciiunnare.

(CH3)3N+ - CH2 - CH - 0 - CO - CH3I

CH3

(CH3)3N+ - CH2 - CH2 - 0 - CO - NHz

Acetilcolina

Metacolina

Carbacol

Betanecol

Fig. nT. 7.8. Structura chimicii comparativii a celor mai importanti esteri ai colinei.

Toti ace~ti esteri pastreaza gruparea cuatemara de amoniu care probabil esteesentialii pentru fixarea de receptorii muscarinici ~i actionarea acestora.

86

Page 79: Farmacologie - Ion Fulga

Interesul terapeutic pentru aceste sub stante este astazi limitat. Ele aufost utilizate in principal in of talmo logie, pentru trat2l'11entul glaucomului darbetanecolul a fost scos din uz, metacolina este considerata putin interesanta,singura substanta ramasa autorizata in principal pentru tratamemntulglaucomului ramanand carbacolul. Pentru tratamentul glaucomului carbacolulse administreaza in instilatii conjunctivale sub forma de solutie of tal mica deconcentratie 4%, efectul sau fiind mai persistent de cat al acetilcolinei ~i deaproximativ 30 de ori mai intens decat al pilocarpinei (un alcaloid parasim­patomimetic), dar traverseaza cu dificultate epiteliul cornean. Efectelesecundare pentru aceasta utilizare sunt foarte rare ~i cons tau in fenomeneoculare, cum ar fi dureri Gculare ~i hiperemie conjunctivala iar uneori ~iefecte sistemice cum ar fi hipersudoratie, greturi, lipotimie.

Pe cale sistemicii se folose~te la ora actuala in principal metacolina, de~ia fost scoasa din uz in multe tari, dar a ramas in continuare autorizata in uneletari cum ar fi Tarile de Jos, Marea Britanie ~i SUA. Principalele indicatii suntca vasodilatator in sindromul Raynaud, in tratamentul hipertensiunii arterialesau al tahicardiei paroxistice supraventriculare ~i secundar in glaucom ~i inintoxicatia cu beladona (planta care contine atropina, un parasimpatolitic). Inaceste boli medicamentul se administreaza pe cale orala in doze de 200-600mg de 2-3 ori pe zi, absorbtia digestiva fiind foarte variabila. Eficacitateaeste in general limitata iar efectul vasodilatator este inconstant. Ca reactiiadverse medicamentul po ate sa determine rar bronhospasm, hipersecretiebron~ica, ro~eata tegumentelor, bradicardie, eructatii, hipersudoratie. Foarterar poate determina fenomene digestive (greturi, varsaturi, sialoree), durericardiace, hipotensiune arteriala, defecatie involuntara, incontinenta urinara.Medicamentul este contraindicat in astmul bron~ic, hipertiroidie, insuficientacardiaca, ulcer gastric sau duodenal ~i necesWi prudenta in boala Adisson ~iin obstructia mecanica a intestinului (ileus mecanic). In anumite situatiimetacolina se poate utiliza de asemenea pentru evaluarea reactivitatii bron~icein vederea diagnosticiirii funqionale a astmului bron~ic.

Betanecolul se poate utiliza uneori pe cale sistemica in administrareorala sau injectabila in anumite situatii particulare ca stimulant al motilitatiitubului digestiv sau vezicii urinare, spre exemplu in atoniile postoperatorii.Poate fi util de asemenea in cre~terea secretiei salivare la bolnavi cu xerostomie(scaderea secretiei salivare).

Exista de asemenea 0 serie de substante naturale eu proprietatiparasimpatomimetke. Acestea sunt alcaloizi (substante de origine vegetal acu pH alcalin ~i care prezinta proprietati biologice) care prezinta interes istoric(muscarina), interes toxicologic (muscarina ~i arecolina) ~i interes terapeutic(pilocarpina ).

Structura chimicii a acestor substante este relativ diferita de structurachimicii a acetilcolinei. Numai muscarina prezinta 0 grupare cuaternara deamoniu, pilocarpina ~i arecolina avand structura aminica. Totu~i toti cei treiacaloizi prezinta proprietatea de a activa receptorii muscarinici. Muscarinaprezinta mare selectivitate pentru ace~ti receptori ~i aceasta selectivitate a stat

87

Page 80: Farmacologie - Ion Fulga

la baza denumirii receptorilor respectivi. Areolina ~i pilocarpina pot stimulainsa ~ireceptorii nicotinici. Pilocarpina prezinta 0 aparenta selectivitate pentruglandele sudoripare, capacitatea pilocarpinei de a cre~te secretia sudorala fiindmai mare decat a celorlalti doi alcaloizi. Este posibil ca acest efect alpilocarpinei sa fie datorat actionarii concomitente atat a receptorilor muscarinicide la nivelul glandelor sudoripare cat ~i a receptorilor nicotinici ganglionari.Receptorii nicotinici NM de la nivelul placii motorii sunt stimulati insa numaide arecolina. Spre deosebire de esterii sintetici ai colinei, toti cei trei alcaloiziprezinta de asemenea efecte nervos centrale, aceste efecte fiind mai importantepentru pilocarpina ~i arecolina decat pentru muscarina, deoarece arecolina ~ipilocarpina avand structura aminica, nepolara, stabat cu mai multa u~urintabariera hematoencefalicii. Efectele nervos centrale ale acestor alcaloizi constauin principal in cre~terea excitabilitatii sistemului nervos central cu activareasistemului reticular activator ~i producerea a~a numitei reac!ii de trezire.Caracterul nepolar al moleculei acestor alcaloizi permite de asemenea 0 bunaabsorb!ie digestiva a substantelor respective. Structura chimica relativ deosebitade structura chimica a acetilcolinei face ca ace~ti alcaloizi sa fie rezisten!i laac!iunea colinesterazelor ceea ce Ie asigura 0 persistenta in organism ~i 0durata de ac!iune mult mai lunga decat a acetilcolinei. Difuzibilitatea tisularafoarte buna ~i persisten!a lor relativ indelungata in organism face ca ace~tialcaloizi sa manifeste practic toate efectele acetilcolinei endogene asuprareceptorilor muscarinici, efecte care pot fi antagonizate de blocarea acestorreceptori, spre exemplu cu atropina, dar la care se adauga particularita!ile demai sus. Toate acestea fac ca alcaloizii parasimpatomimetici sa fie in generalmult mai toxici decat esterii de sinteza ai colinei. La toxicitatea acestorsubstan!e contribuie in mod semnificativ ~i faptul cii se absorb digestiv ~ltraverseaza bariera hematoencefalica.

Hsy-CH- CH-CH2-C - N-CH3I I I I

o=c /CH2 CH CH"0 'N"

Acetilcolina

Muscarina

Pilocarpina

Arecolinii

88

COOCH3IC-CH2,/ '"

CH N-CH3'" /

CH2-CH2

Fig. nr. 7.9. Structura chimiea a prineipalilor alcaloizi parasimpatomimeticieomparativ eu struetura ehimica a aeetilcolinei

Page 81: Farmacologie - Ion Fulga

Dintre cei trei alcaloizi citati prezinta interes terapeutic practic numaipilocarpina. Numele substantei provine din fapml ca este continuta in frunzeleunor arbu~ti din genul Pilocarpus care cresc in America de Sud. Ba~tina~ii~tiau de foarte multa vreme ca masticarea frunzelor acestor arbu~ti produceo cre~tere a salivatiei. Pilocarpina este utilizata in principal ca antiglaucomatoscfmd este administrata in instilatii conjunctivale sub forma de solutie oftalmici'ide concentratie 0,5-4%. Pe aceasta cale medicamentul produce efectemuscarinice tipice care constau in contractia mu~chiului circular al irisului cuproducerea de mioza, contraqia mu~chiului ciliar cu bombarea cristalinului ~ifixarea vederii pentru privirea de aproape (falsa miopie), ~i favorizarearezorbtiei umorii apoase cu scaderea presiunii intraoculare care este in faptefectul terapeutic cautat in tratamentul glaucomului. Pilocarpina esteconsiderata in general medicamentul antiglaucomatos de prima alegere maiales in formele u~oare de glaucom. Principalele inconveniente sunt cele legatede tulburarile de acomodatie ~i mai putin de mioza. Mioza persista diteva orepana la 0 zi dar tulburarile de acomodatie dispar in general in aproximativdoua ore de la administrare. Mai pot sa apara de asemenea hiperemieconjunctivala ~i hiperlacrimatie. Pe cale sistemica pilocarpina este putin folositadin cauza toxicitatii sale relativ mari. Exista insa studii privind utilizareapilocarpinei pe cale orala in doze de 5-10 mg pentru 0 data pentru tratamentulxerostomiei care poate sa apara dupa tratamentul radioterapic aplicat la nivelulcapului ~i gatului sau in sindromul Sjogren, cand medicamentul poate cre~tesecretia salivara.

Muscarina prezinta interes istoric ~i toxicologic. Interesul istoric serefera la faptul ca selectivitatea acestei substante pentru 0 anume categorie dereceptori colinergici a stat la baza descoperirii subtipurilor de receptoricolinergici ~i denumirea, dupa numele substantei, a receptorilor muscarinici.Denumirea substantei provine de la faptul ci'i a fost izolata initial din ciupercaAmanita muscaria. Este 0 ciuperca ro~ie cu pete albe care era utilizata inamestec cu un sos de lapte pentru a atrage mu~tele pe care, ulterior, Ie omoara.Amanita muscaria este 0 ciuperca toxici'i, necomestibila. Toxicitatea acesteiciuperci nu este insa datorata muscarinei care se gase~te in aceasta ciuperci'iin concentratii de ordinul 0,003% care sunt pre a mici pentru a produce efectebiologice. Toxicitatea acestei ciuperci este datorata continutului sau inmuscimol ~i acid ibotenic care stimuleaza receptorii prin care actioneazaaminoacizii excitatori ~i inhibitori eu producerea de fenomene nervos centraleprecum iritabilitate, ataxie, halucinatii, delir, sedare, fenomene care nu pot fiantagonizate prin blocarea reeeptorilor muscarinici. Nici alte eiuperci toxicedin genul Amanita nu contin concentratii toxice de muscarina. Spre exemplu,o ciuperci'i foarte toxica, Amanita phaloides, i~i exercita toxicitatea prin toxinelenumite amatoxine (a ~i ~-amanitina) care inhibii ARN polimeraza II cu scadereasintezei de ARNm ~i moarte celulara in special in mucoasa tubului digestiv,ficat ~i rinichi. Deci nici intoxicatia cu alte ciuperci din genul Amanita nupoate fi tratata prin blocarea receptorilor muscarinici. In schimb exista ciuperci

89

Page 82: Farmacologie - Ion Fulga

din alte genuri care contin concentratii toxice de muscariniL Astfel suntciupercile din genul Inocybe ~i Clitocybe. Prin muscarina continuHi ingestiaacestor ciuperci determina, la 30-60 minute de la ingestie, fenomenemuscarinice tipice pre cum hipersalivatie, hiperlacrimatie, greturi, varsaturi,tulburari de vedere, colici abdominale, diaree, bronhospasm, bradicardie,hipotensiune arterial a ~i ~oc, fenomene care raspund foarte bine la tratamentulcu blocanti ai receptorilor muscarinici, spre exemplu cu atropina. Intoxicatiacu ciuperci ramane 0 problema sociala ~i de sanatate mereu actuala de~ifenomenul este cunoscut de foarte multa vreme. Se cunoa~te, spre exemplu,faptul cii poetul grec Euripide ~i-a pierdut sotia ~i trei copii in urma uneiintoxicatii cu ciuperci.

Arecolina prezinta de asemenea interes toxicologic. Ea este continutain semintele plantei Areca catechu care sunt consumate in India ~i unele tariinvecinate sub forma a~anumitelor nuci de betel. Consumul de betel determinadependenta probabil in principal prin efectele nervos centrale ale arecolinei.Substanta cre~te excitabilitatea sistemului nervos central inHiturand starea deoboseala. Unii consumatori declara ca betelul ii face sa simta cii totul este

bun in viata. Este po sibil ca unele din efectele arecolinei, inclusiv dependenta,sa fie datorate cel putin in parte ~i faptului cii pe langa receptorii muscariniciarecolina stimuleaza de asemenea receptorii nicotinici la fel cum face nicotina.Mai mult deciit atat, ~i la consumatorii de betel, la fel ca la consumatorii denicotina, s-a constatat 0 cre~tere a frecventei cancerului orofaringian. Se pareinsa cii aceasta cre~tere a frecventei cancerului nu este datorata arecolinei cialtor substante continute in nucile de betel. Betelul, prin intermediul altorcomponente deciit arecolina determina de asemenea 0 colorare I'nro~u a dintilor,salivei ~i secretiilor bron~ice. Cre~terea secretiilor bron~ice ~i salivare produsade arecolina face ca utilizatorii de betel sa prezinte foarte frecvente ~i abundenteexpectoratii de culoare ro~ie. Fenomenul este atat de important la nivel socialI'nciit autoritatile din Myanmar (fosta Burma) au interzis vanzarea de betel I'ncapitala tarii Yangon (fostul Rangoon) deoarece expectoratiile ro~ii de pestrazi stricau aspectul estetic al ora~ului, ceea ce era de natura sa scadanumarul turi~tilor.

7.2. Parasimpatoliticele

Medicamentele parasimpatolitice cuprind un grup de substante chimicenaturale, de semisinteza sau sintetice care blocheaza receptorii muscarinici.Blocarea acestor receptori are in principiu efecte asemanatoare diminuarii sauinlaturarii tonusului parasimpatic al organismului.

Medicamentele parasimpatolitice, prin blocarea receptorilor muscarinici,impiedicii efectele acetilcolinei endogene asupra acestor receptori. Avand I'nvedere existenta unui tonus colinergic in organism, diminuarea acestuia estede natura sa producii efecte contrare celor produse de acetilcolina. Intensitateaacestor efecte este cu atat mai mare cu cat tonusul colinergic este mai intens.Spre exemplu, efectele parasimpatoliticelor sunt mai intense la adultul tanar

90

Page 83: Farmacologie - Ion Fulga

dedit la copil sau la persoanele in varsta. De asemenea, asupra diverseloraparate ~i sisteme intensitatea efectelor medicamentelor parasimpatolitice estecu atat mai mare cu cat tonusul colinergic este mai intens la nivelul structurilorrespective. Spre exemplu, asupra vase lor de sange medicamentele parasimpato­litice impiedica vasodilataTia produsa de substanTele parasimpatomimetice darnu produc vasoconstrietie deoarece vasele sanguine nu sunt inervate colinergic,receptorii muscarinici de la nivelul celulelor endoteliale fiind receptoriextrasinaptici. Asupra intestinului medicamentele parasimpatolitice anuleazaefectele produse prin administrarea de substanTe parasimpatomimetice dar nuanuleaza complet efectele produse in urma stimularii vagale deoarece uneledin fibrele postganglionare de la nivelul plexurilor mienterice nu utilizeaza caneurotransmiTator acetilcolina ci alTi neurotransmiTatori cum ar fi serotoninasau dopamina. Se poate face chiar 0 ierarhie a intensitatii efectelorparasimpatoliticelor asupra diverselor aparate ~i sisteme in functie de doza,relaTie care se coreleaza in general cu intensitatea tonusului colinergic asuprastructurilor respective. Astfel, spre exemplu, atropina, parasimpatoliticul dereferinTa, la doze mici produce scaderea secreTiei salivare, bron~ice ~i sudorale,la doze mai mari produce midriaza, tulburari de acomodaTie ~i blocareareflexelor cardiace vagale cu cre~terea frecventei cardiace, la doze ~i maimari scade motilitatea vezicii urinare ~i tractului gastrointestinal, iar la dozeinca mai mari determina sciiderea secreTiei ~i motili tatii gastrice. In finetermenul de intensitate a tonusului colinergic trebuie inteles in sensul prezenteiacetilcolinei la nivelul structurilor respective ~i nu in sensul inervatieiparasimpatomimetice stricto sensu. In acest sens este sugestiv faptul camedicamentele parasimpatolitice scad secretia sudorala prin blocareareceptorilor muscarinici de la nivelul glandelor sudoripare, ace~ti receptorimuscarinici apartinand insa unor fibre nervoase vegetative simpatice.

La toate aceste aspecte se adauga alte fenomene rezultate din interferareamecanismelor generale de reglare a organismului. La nivelul ganglionilorvegetativi, pe langa receptorii nicotinici exista ~i unii receptori muscarinicipostsinaptici prin intermediul carora acetilcolina produce potentialepostsinaptice excitatorii. Blocarea acestor receptori este de natura sa diminuezetransmiterea sinapticii ganglionara, ceea ce adauga un plus de efectparasimpatolitic iar la unele structuri inervate dominant simpatic, un oarecareefect simpatolitic. In plus de aceasta, unele medicamente parasimpatolitice, inprincipal cele cu structura cuaternara de amoniu, au 0 mai midi selectivitatepentru receptorii muscarinici ~i pot bloca in oarecare masura ~i receptoriinicotinici ganglionari, fenomen care este de natura sa accentueze efecteleblocarii receptorilor muscarinici dar sa aducii ~i alte efecte caracteristice blocariiganglionare cum ar fi hipotensiunea arteriala ortostatica sau impotenta sexuala,la doze mari. Exista de asemenea receptori muscarinici presinaptici atat lanivelul sinapselor colinergice cat ~i la nivelul sinapselor adrenergice. Blocareaacestor receptori presinaptici cre~te eliberarea acetilcolinei in fanta sinapticiidiminuand in oarecare masura efectul blocarii receptorilor muscarinici

91

Page 84: Farmacologie - Ion Fulga

postsinaptici ~i crescand, tot in oarecare masura, tonusul sistemului simpaticoDe asemenea ur1ele medicamente parasimpatomimetice, in special cele custructura aminica nepolara ~i mai pulin cele cu structura cuatemara de amoniupolarii, strabat bariera hematoencefalica, patrund in creier ~i blocheazareceptorii muscarinici din sistemul nervos central. Aceasta face camedicamentele respective sa aiM efecte nervos centrale, iar prin blocareaunor receptori muscarinici de la acest nivel, sa creasca tonusul vagal, ceea ceeste de natura sa contracareze partial unele din efectele blocarii receptorilormuscarinici din periferie.

eel mai vechi medicament parasimpatolitic, care este in acela~i timpparasimpatoliticul de referinla, este atropina sau hiosciamina. Este un alcaloidconlinut in unele plante cum sunt Atropa belladonna ~i Datura stramonum,iar din punct de vedere chimic este esterul acidului tropic cu 0 baza organidicomplexa numita tropina. Atropina exista in doua forme izomerice, una levogira~i alta dextrogira, dar forma levogira (l-hiosciamina) este de cel pulin 100 deori mai activa decat forma dextrogira (d-hiosciamina). Preparatele comercialesunt racemizate (conlin ambii izomeri) ~i in principiu efectul lor este cu atatmai intens cu cat forma levogirii este in proporJie mai mare. Structura aminicanepolara confera moleculei 0 liposolubilitate care ii permite sa traverseze cuu~urinla membranele biologice. Medicamentul se absoarbe bine din tubuldigestiv ~i la nivelul mucoaselor dar strabate relativ greu tegumentele cuexceplia tegumentului situat posterior de lobul urechii (sic !). Patrunde binein majoritatea lesuturilor ~i strabate bariera hematoencefalica. Eliminareamedicamentului din organism se face in proporlie de 60% prin excrelie urinararestul fiind metabolizat prin hidroliza ~i conjugare. Animalele rozatoare prezintao atropinesteraza (atropinaza) care metabolizeaza ~i elimina rapid substanladin organism, ceea ce face ca aceste animale sa suporte doze mari de atropina.Este foarte probabil un mecanism adaptativ la modul lor de hranire. Timpulde injumiWilire este in jur de 2 ore dar la nivelul ochiului medicamentulpersista mult mai multi! vreme. Toate acestea fac ca atropina sa aqionezeasupra multor organe, aparate ~i sisteme.

Asupra cordului atropina cre~te frecvenla sinusala producand tahicardie,cre~te excitabilitatea fibrelor miocardice, cre~te viteza de conducereatrioventriculara, cre~te contractilitatea fibrelor atriale ~i diminueazaintensitatea reflexelor vagale. Toate aceste efecte sunt prezente numai la nivelulatriilor ~i portiunii superioare a joncliunii atrioventriculare, restul corduluinefiind inervat vagal. In general, la doze terapeutice, efectele atropinei asupracordului nu sunt atat de importante incat sa produca modificari ale tensiuniiarteriale. Tahicardia consta in cre~terea frecvenlei cardiace de repaus dar nu~i a frecvenlei maximale de efort. Efectul tahicardizant poate fi util terapeuticin tratamentul unor bradicardii excesive, in special in bradicardia care poatefi produsa de digitalice, medicamente care cresc tonusul vagal. Uneori, ladoze mici, atropina produce 0 bradicardie paradoxala. Aceasta este foarteprobabil datorata blocarii unar receptori muscarinici nervos centrali cu cre~terea

92

Page 85: Farmacologie - Ion Fulga

consecutiva a tonusului vagal. Dozele mari produc insa intotdeauna tahicardie.Acest efect paradoxal al cre~terii tonusului vagal se poate manifesta uneori ~iasupra vitezei de conducere atrioventriculare. Totu~i efectul principal alatropinei asupra jonctiunii atrioventriculare este acela de cre~tere a vitezei deconducere ~i acest efect poate fi util teraputic in tratamentul unor blocuriatrioventriculare daca aceste blocuri intereseaza portiunea superioara ajonctiunii, care este inervata vagal. Atropina este in mod special eficace intratamentul blocului digitalic. Cre~terea vitezei de conducere atrioventriculareface ca atropina sa creasca frecventa ventriculara la bolnavii cu fibrilatieatriala sau flutter atrial. Diminuarea intensitatii reflexelor vagale permiteutilizarea atropinei pentru prevenirea stopului cardiac reflex care poate saapara in cursul unor manevre cum ar fi punctia pleurala, administrareaintravenoasa a unor substante de contrast, pre cum ~i utilizarea atropinei capreanestezic. Asupra vaselor sanguine atropina produce in doze marivasodilatatie. Mecanismul este neprecizat dar se apreciaza in general cavasodilatatia este 0 modalitate de cre~tere a termolizei compensator scaderiitermolizei ca urmare a scaderii secretiei sudorale.

Asupra aparatului digestiv efectele atropinei sunt multiple. La nivelulcavitatii bucale medicamentul scade secretia salivara, uscaciunea gurii fiindun efect nedorit comun al medicamentului. Uneori scaderea secretiei salivareeste atat de importanta in cat determina tulburari de vorbire. La nivelulstomacului inhiba secretia clorhidropeptica ~i motilitatea. Este inhibata maimult secretia bazala decat secretia provocata. Scade in principal secretiaprodusa in faza cefalica, mai putin cea produsa in faza gastrica ~i foarte putincea din faza intestinala. Aciditatea gastrica scade mai putin comparativ cuscaderea secretiei de acid clorhidric deoarece este redusa de asemenea secretiaionilor bicarbonat. Se reduce de asemenea secretia de mucus care are rolprotector pentru mucoasa gastrica dar efectul scaderii secretiei de mucus esteinsotit de scaderea secretiei de pepsina. Scaderea secretiei clorhidropepticepermite utilizarea atropinei pentru tratamentul ulcerului gastric sau duodenal.In ultima vreme insa medicamentul este tot mai putin utilizat in acest scopdatorita efectelor nedorite ~i aparitiei altor medicamente antiulceroase maiactive ~i mai bine suportate. Scaderea motilitatii propulsive a stomacului esteinsotita de cre~terea tonusului sfincterului piloric ~i mult mai putin a tonusuluisfincterului cardial. Aceasta intarzie golirea stomacului ~ favorizeaza refluxulgastroesofagian. Intarzierea golirii stomacului a fost considerata utila terapeuticin tratamentul ulcerului gastric sau duodenal deoarece prelungea timpul deactiune al medicamentelor antiacide asociate atropinei ~i care actioneaza numaila nivelul stomacului. Favorizarea refluxului gastroesofagian face ca atropinasa agraveze esofagita peptica de reflux, boala in care medicamentul estecontraindicat. Asupra intestinului atropina scade motilitatea propulsiva, cre~tetonusul sfincterelor ~i scade secretia intestinala. Scaderea motilitatii digestiveeste mai intensa decat scaderea secretiei glandelor intestinale. Diminuareatranzitului intestinal permite utilizarea atropinei ca antidiareic. In alte conditii

93

Page 86: Farmacologie - Ion Fulga

diminuarea tranzitului intestinal determina constipatie ca reaqie adversa.Diminuarea tranzitului intestinal produsa de atropina nu este fnsa niciodataatat de intensa fncat sa apara ileus paralitic, probabil datoritii faptului ciiacetilcolina nu este singurul neurotransmitator prin intermediul caruia estecontrolata motilitatea tubului digestiv.

Asupra aparatului respirator atropina scade secretiile ~i relaxeazamusculatura bron~ica. Sunt diminuate secretiile salivara, faringiana ~itraheobron~icii iar acest fapt previne aparitia laringospasmului fn cursulanesteziei generale ceea ce permite utilizarea atropinei ca preanestezic. Labolnavii respiratori sciiderea secretiilor traheobron~ice cre~te vascozitateaacestora fngreunandu-le eliminarea, ceea ce poate avea consecinte negative.Bronhodilatatia a fiicut ca atropina sa fie principalul antiastmatic utilizatfnaintea introducerii fn terapeutica a adrenalinei (1920). Efectul bronhodilatatoreste fnsotit de frecvente efecte nedorite, ceea ce face ca astazi atropina sa numai fie utilizaza ca antiastmatic. Exista fnsa alte preparate parasimpatoliticeadministrate pe cale inhalatorie care sunt folosite ca antiastmatice (ipratropiul).

Asupra organelor cavitare atropina determina relaxarea musculaturiipropulsive ~i cre~terea tonusului sfinctere1or. Efectul este bine demonstratasupra aparatului urinar, calice, bazinet, uretere ~i vezica urinara, ~i permiteutilizarea medicamentului pentru tratamentul colicilor renale sau al spasmelorvezicale aparute fn cursul infec!iilor urinare sau al unor manevre urologice.Ingreunarea golirii vezicii urinare poate fi fnsa cauza de glob vezical, fnspecial la bolnavii cu adenom de prostata, boala fn care medicamentul estecontraindicat. Asupra vezicii biliare efectele sunt probabil neglijabile astfelfncat utilizarea medicamentului pentru tratamentul colicilor biliare este probabildiscutabila. De~i uterul este inervat colinergic atropina practic nu influenteazamotilitatea uterina.

Asupra ochiului atropina determina sciiderea secretiei lacrimale, relaxareamu~chiului circular al irisului ~i al mu~chiului ciliar §i cre~terea presiuniiintraoculare. Efectele sunt prezente numai la dozele terapeutice man fn cazuladministrarii sistemice dar sunt intense ~i persista mai mult de ~apte zile fncazul administrarii locale, prin instilatii conjunctivale. Relaxarea mu~chiuluicircular al irisului determina midriaza care, de obicei, este cauza de fotofobie.Midriaza fnsotita de paralizia mu~chiului ciliar este utila pentru examenulfundului de ochi. Relaxarea mu§chiului ciliar aplatizeaza cristalinul producandtulburari de vedere. Este fmpiedicata vederea de aproape, iar obiectele parmai mici decat fn realitate. Midriaza ~i aplatizarea cristalinului prin relaxareamusculaturii ciliare departeaza irisul de cristalin, ceea ce permite utilizareaatropinei pentru profilaxia sinechiilor care pot sa apara fn cursul iritelor.Cre~terea presiunii intraoculare face ca atropina sa fie contraindicaHila bolnaviicu glaucom.

Asupra tegumentelor atropina determina sciiderea secretiei sudorale cuuscaciunea pielii. In doze mari acest efect determina fmpiedicarea termolizei,ceea ce la copii poate fi cauza de febra. Compensator se produce vasodilatatiepielea dobandind culoare ro~ie, uneori mimand 0 eruptie cutanatii.

94

Page 87: Farmacologie - Ion Fulga

Asupra sistemului nervos central efectele atropinei sunt multiple,medicamentul strabatiind bariera hematoencefalica. Prin blocarea unor receptorimuscarinici din creier medicamentul cre~te tonusul vagal, ceea ce contracareazapartial unele din efectele parasimpatolilitice periferice. Blocarea unor receptorimuscarinici din corpul striat are efecte antiparkinsoniene atiit in boala Parkinsoncat ~i in tulburarile extrapiramidale produse de medicamentele neuroleptice.Astazi atropina se folose~te putin in acest scop fiind inlocuita de altemedicamente antimuscarinice cu 0 mai buna penetrabilitate in sistemul nervoscentral. In plus, unele medica mente neuroleptice care prezinta ~i efecteantimuscarinice dezvolta un sindrom extrapiramidal de intensitate mai mica.In doze mari atropina dezvolta fenomene de hiperexcitabilitate, agitatie, uneorichiar halucinatii ~i delir.

Atropina este unul din medicamentele utilizate inca din antichitate initialsub forma unor preparate din plante care contin atropina, ulterior sub formaatropinei pure. Substanta fiind putin solubila in apa de obicei se utilizeaza subforma de saruri (suI fat, clorhidrat, metonitrat, etc). Pentru efecte sistemicemedicamentul se poate administra pe cale orala sau injectabila intravenos sausubcutanat doza variind in general Intre 0,3 mg ~i maximum 1 mg pentru 0data tara a se depii~i 2 mg pe zi, indiferent de calea de administrare. Existacomprimate de atropinii, solutie buvabila de atropina ~i solutii injectabile deatropinii de obicei In concentratie de 0,1%. Preparatele pe baza de beladona(pulbere, tinctura sau extract) sunt astazi mai putin utilizate. Principaleleindicatii sunt ca preanestezic sau pentru prevenirea reflexelor vagale in cursulunor interventii terapeutice sau diagnostice (endoscopii, punctii diverse,administrarea de substante de contrast, etc), tratamentul intoxicatiilor cusubstante organofosforice sau cu ciuperci care contin muscarina, tratamentulcolicilor sau spasmelor diverselor organe cavitare (aparat urinar, tub digestiv~i sistem biliopancreatic, aparat genital, etc.), bradicardie sau blocatrioventricular, in special cele produse de digitalice. Mai rar se utilizeaza caantidiareic sau in hipersudoratie. Utilizarea atropinei in tratamentul ulceruluigastric sau duodenal sau in tratamentul bolii Parkinson a fost practic abandonataprin aparitia unor medicamente mai eficace ~i mai bine suportate.

Cele mai frecvente efecte nedorite care pot sa apara la dozele terapeuticesunt uscaciunea gurii, constipatia, midriaza, ro~eata tegumentelor ~i tenesmelevezicale. Rar apar Insa fotofobie, cicloplegie, ~i tahicardie. Reactiile adversenervos centrale sunt rare la dozele terapeutice ~i se manifesta de obicei princonfuzie mintala, dezorientare temporospatiala, uneori halucinatii vizuale ~ifoarte rar halucinatii auditive. Alte reactii adverse sunt posibile dar sunt foarterare. Medicamentul este contraindicat in glaucom, hipertiroidie, adenom deprostata, ileus paralitic, stenoza pilorica, tahicardie, infarct miocardic acut (cuexceptia controversata a bradicardiei excesive) ~i la femeile care alapteaza(medicamentul se excreta in laptele matern). In oftalmologie atropina seutilizeaza in instilatii conjunctivale sub forma de solutie oftalmicii inconcentratie de 0,3-1 %. Solutiile of tal mice sunt in general de zece ori mai

95

Page 88: Farmacologie - Ion Fulga

concentrate deeat solutiile pentru administrare sistemidi ~i dadi suntadministrate pe cale sistemidi prezinta risc de intoxicatie acuta. Principalaindicatie este pentru profilaxia sinechiilor in irite. Pentru examenul funduluide ochi atropina se utilizeaza din ce in ce mai putin datorita duratei lungi deactiune in administrare conjunctivala. Principalele reactii adverse sunt celeoculare, fotofobie, tulburari de vedere, sdiderea secretiei lacrimale. Datoritaconcentratiei mari a solutiei utilizate exista riscul aparitiei de reactii adversesistemice ~i in cazul administrarii atropinei in instilatii conjunctivale, maiales la copii.

Intoxicatia cu atropina este posibila in cazul administrii unor doze maride atropina sau al ingestiei de plante care contin atropina. Intoxicatia estespectaculoasa ca simptomatologie, dar rareori este letala. Cea mai spectaculoasamanifestare deriva de la blocarea secretiei sudorale cu impiedicarea termolizei~i dezvoltarea unei vasodilatatii cutanate intense prin care organismul incearcasa compenseze termoliza ineficienta. La copii se poate produce febra severa,chiar peste 43°C, care poate fi periculoasa. Vasodilatatia foarte intensa faceca pielea sa fie foarte ro~ie mimand uneori 0 eruptie cutanata care, in prezentafebrei, la copii, preteaza la confuzie cu 0 boala infectioasa eruptiva. Toatecelelalte efecte ale atropinei sunt exagerate. Bolnavul prezinta uscaciuneatuturor secretiilor, lacrimal a, nazala, salivara etc., este tahicardic, midriatic cufotofobie ~i tulburari de vedere (de acomodatie) ~i prezinta in general paraliziatuturor aparatelor ~i sistemelor inervate colinergic. Fenomenele nervos centralepot fi intense ~i se manifesta prin agitatie psihomotorie, iritabilitate,dezorientare temporospatiaUi, delir, halucinatii. La doze foarte mariexcitabilitatea este inlocuita de depresie, insuficienta circulatorie ~i respiratorie,colaps, coma. Tratamentul consta in administrarea de medicamenteparasimpatomimetice. Sunt de preferat pilocarpina sau fizostigmina (unanticolinesterazic) care traverseaza bariera hematoencefalica. Daca este necesarun sedativ se prefera benzodiazepinele care sunt intotdeauna lipsite de efecteparasimpatolitice. Tabloul clinic total sau partial al intoxicatiei atropinicepoate fi int:ilnit de asemenea in cazul intoxicatiei cu alte substanteparasimpatolitice, pre cum ~i in cazul intoxicatiei cu alte medicamente careprezinta secundar proprietati parasimpatolitice cum ar fi unele antihistaminice,unele fenotiazine sau unele antidepresive tricic1ice. Au fost descrise cazuri deintoxicatie atropinica chiar ~i dupa administrarea oftalrnica de atropina, inspecial la copii.

Un alt alcaloid cu proprietati parasimpatolitice c1asice este scopolaminacare se gase~te in plante pre cum Hyosscyamus niger sau Scopolia carnicola.Din punct de vedere chirnic scopolamina este esterul acidului tropic cu scopinao baza organica ce difera de tropina numai prin faptul ca are 0 punte deoxigen intre atomii de carbon din pozitia 6 ~i 7. La fel cu atropina scopolaminablocheaza neselectiv toti receptorii muscarinici, dar strabate cu mai mareu~urinta de eat atropina membranele biologice, inclusiv bariera hemato­encefalica, ceea ce ii confera unele particularitati. In periferie efectele oculare

96

Page 89: Farmacologie - Ion Fulga

ale scopolaminei sunt prezente chiar la doze terapeutice mici iar bradicardiaapare mult mai frecvent decat in cazul atropinei, probabil ca urmare a uneimai puternice stimuliiri nervos-centrale a nervului vag. Alte particularitiiti alescopolaminei sunt in general de ordin nervos-central. Scopolamina esteconsideratii un medicament eficace in tratamentul riiului de mi~care, probabildatoritii interventiei un or mecanisme muscarinice nervos-centrale in producereaacestui fenomen. De asemenea, scopolamina poate produce tulburiiri dememorie ~i inviitare. Acest efect este bine documentat in farmacologiaexperimentalii. Pe modele animale de inviitare scopolamina deterioreaziicapacitatea de inviitare ~i memorizare a animalelor de laborator dacii esteadministrata inaintea antrenamentelor dar nu are efect dad este administrata

la mai mult de ~ase ore dupa antrenament sugerand implicarea unor receptorimuscarinici nervos-centrali in procesul de achizitie a datelor dar nu ~i inprocesele de recall (de a face apel la datele memorizate). Chiar la dozeterapeutice scopolamina deprimii sistemul nervos central producand sedare,amnezie, stare de oboseala ~i somn tara vise cu scaderea duratei somnuluirapid (REM), fenomene care pot fi utile terapeutic dad se folose~temedicamentul ca preanestezic. Uneori produce 0 stare de euforie ceea ce faceca scopolamina sa producii uneori dependenta. In prezenta durerii insascopolamina stimuleaza sistemul nervos central producand stari de excitatie,agitatie psihomotorie, halucinatii, delir, destul de asemiiniitoare cu cele produsede atropina.

Scopolamina poate fi administrata practic pe orice cale de administrare,injectabila subcutanat sau intravenos, orala, transdermica sau ocularii. In fapt,scopolamina reprezinta 0 alternativa la atropina. Multa vreme a fost utilizataca sedativ psihomotor, singura sau in asociatie. Practic la ora actuala seutilizeaza in principal pentru tratamentul raului de mi~care, cand seadministreaza de obicei trans dermic, sau uneori ca preanestezic. Dozele suntasemanatoare celor pentru atropina, intre 0,3-1 mg, indiferent de calea deadministrare. Pentru calea transdermica exista dispozitive speciale care seaplica retroauricular, care contin 1 mg scopolamina care se absoarbe in decursde aproximativ 72 de ore. Reactiile adverse sunt asemiinatoare celor produsede atropina. Au fost descrise fenomene de intoxicatie dupii administrareatranscutanatii.

o serie de alte medicamente parasimpatolitice au fost dezvoltate peparcursul timpului pentru anumite particularitiiti terapeutice, incercandu-se sase piistreze sau chiar sa se intensifice efectele utile ale atropinei dar sii sediminueze reactiile adverse ~i efectele nedorite. Cele mai multe din acestepreparate au structura cuaternarii de amoniu, ceea ce limiteazii reactiile adverse,prin diminuarea penetrabilitiitii prin membranele biologice, ~i accentueaziiunele din efectele antimuscarinice prin blocarea partial a a receptorilor nicotiniciganglionari.

Unul din cei mai utilizati compu~i cuaternari de amoniu de tip atropiniceste butilscopolamina. Este un antimuscarinic neselectiv la fel cu atropina

97

Page 90: Farmacologie - Ion Fulga

dar avand molecula polara, strabate cu dificultate membranele biologice.Principala utilizare a butilscopolaminei este ca antispastic in tratamentulcolicilor diverse cand se administraza de obicei pe cale injectabila in doza delO mg pentru 0 data. Reactiile adverse sunt cele clasice pentru atropina cuexceptia fenomenelor nervos centrale care nu apar in cazul butilscopolamineideoarece medicamentul nu strabate bariera hematoencefalica. Absorbtiadigestiva a butilscopolaminei este neglijabila astfel incat medicamentul nu arepractic efecte sistemice dacii se administraza pe cale orala. Poate fi utilizat pecale orala probabil pentru tratamentul colicilor intestinale sau ca antidiareic.Este posibil ca medicamentul sa fie de asemenea util ca antiulceros dar deobicei nu se utilizeaza pentru aceasta indicatie.

o directie urmarita in dezvoltarea medicamentelor parasimpatolitice afost utilizarea acestora ca antiulceroase. S-a urmarit in principal cre~tereaeficacitatii, cre~terea duratei de aetiune ~i diminuarea reactiilor adverse ~i aefectelor nedorite. 0 prima solutie a reprezentat-o utilizarea compu~ilor custructura cuaternara de amoniu cum sunt propantelina, metantelina,butantelina ~.a. Aceste medicamente, administrate pe cale orala, blocheazareceptorii muscarinici de la nivelul stomacului scazand astfel secretiaclorhidropeptica asemanator atropinei. In plus fata de atropina pare sa intervina~i 0 blocare partiala a unor receptori nicotinici de la nivelul plexurilormienterice ceea ce aduce un efect antisecretor suplimentar. Se apreciaza ingeneral cii efectul antisecretor al acestor medicamente este mai intens decatal atropinei. Durata efectului acestor medicamente este in general mai maredecat in cazul atropinei, de regula depa~ind 6-8 ore. Avand molecula polarase absorb greu din tubul digestiv, ceea ce face ca reactiile adverse sistemiceale atropinei sa fie foarte putin exprimate. Raman insa reactiile adverse ~iefectele nedorite caracteristice parasimpatoliticelor la nivelul tubului digestiv,cum ar fi intarzierea evacuarii stomacului ~i favorizarea refluxuluigastroesofagian sau constipatia. 0 a doua solutie in utilizarea parasimpato­liticelor ca antiulceroase a constituit-o aparitia pirenzepinei, medicament custructudi cuaternara de amoniu care blocheaza selectiv receptorii muscarinicide tip MI' Ace~ti receptori se gasesc cu preciidere la nivelul ganglionilorvegetativi parasimpatici de la nivelul stomacului. In principiu pirenzepina areefect de sciidere a secretiei clorhidropeptice de aceea~i intensitate cuparasimpatoliticele cu structura cuaternara de amoniu, dar blocand selectivreceptorii muscarinici de tip MI de la nivelul stomacului, nu prezinta practicnici una din reactiile adverse ale atropinei, nici sistemic nici la nivel digestiv.Totu~i selectivitatea de aetiune a pirenzepinei dispare la doze mari astfel incatla dozele terapeutice mari medicamentul se comporta asemanator parasimpato­liticelor cu structura cuaternara de amoniu.

o a doua directie de dezvoltare a medicamentelor parasimpatolitice areprezentat-o utilizarea acestora pentru efectele lor oculare. In acest domeniuau aparut 0 serie de medicamente antimuscarinice de tip atropinic care insa,spre deosebire de atropina ale ciirei efecte se mentin mai mult de 7 zile, au

98

Page 91: Farmacologie - Ion Fulga

o durata scurta de actiune daca se administreaza in instilatii conjunctivale.Astfel sunt homatropina, ale carei efecte oculare se mentin 1-3 zile, sautropicamida ale carei efecte se mentin aproximativ 6 ore. Aceste medicamentesunt avantajoase fat a de atropina in oftalmologie pentru examenul fundului deochi (oftalmoscopie) deoarece efectele nedorite caracteristice parasimpato­liticelor administrate in instilatii conjunctivale dispar mult mai repede. Totu~i,pentru profilaxia sinechiilor in irite, unde este necesar un efect sustinut, ramanepreferata atropina, tocmai datorita duratei sale lungi de aetiune. Parasimpato­liticele cu durata scurta de actiune pot fi utilizate insa daca se tenteaza rupereaun or sinechii deja constituite. In aceasta situatie se administreaza altemativparasimpatolitice care produc midriaza ~i parasimpatomimetice care producmioza, spre exemplu pilocarpina, in speranta ca variatiile de diametru pupilarvor conduce la ruperea sinechiilor.

o a treia directie de dezvoltare a acestor medicamente a constituit-outilizarea acestora pentru efectul lor anti parkinsonian. Au aparut in acest felmedicamente antimuscarinice neselective, cu structura de amina tertiara, carestrabat cu mare u~urinta bariera hematoencefalica cum sunt trihexifenidilul~i benztropina. Ele se utilizeaza in principal pentru tratamentul tulburarilorextrapiramidale produse de medicamentele neuroleptice ~i, mai putin in ultimavreme, in tratamentul bolii Parkinson. Sunt in general mai bine suportatedecat atropina pentru aceea~i indicatie dar nu sunt lipsite de reaetiile adversecaracteristice atropinei.

In fine 0 ultima directie de dezvoltare a medicamentelor parasimpatoliticea constituit-o utilizarea acestora ca antiastmatice. Principalul medicamentutilizat in acest scop este ipratropiul, care este un compus cu structuracuaternara de amoniu care se administreaza pe cale inhalatorie. Administratpe aceasta cale medicamentul realizeaza concentratii active la nivelul bronhiilordar, avand molecula polara, practic nu se absoarbe prin mucoasa bron~ica. Dela nivelul bronhiilor medicamentul este preluat de escalatorul mucociliar ~itransportat Ia nivelul faringelui de unde, prin inghitire, ajunge in tubul digestiv~i este in acest fel eliminat prin scaun. De~i bronhiile sunt foarte bine inervatecolinergic, eficacitatea ipratropiului in tratamentul astmului bron~ic este ingeneral mai mica decat eficacitatea simpatomimeticelor. Medicamentul esteinsa probabil foarte activ in anumite situatii de bronhospasm cu 0 importantacomponenta colinergica cum ar fi astmul reflex, astmul de efort, astmul lafrig, bronhospasmul aparut la bolnavii cu bron~ita spastica. Datorita faptuluica medicamentul nu se absoarbe el este practic lipsit de reactii adversesistemice. Singurele inconveniente sunt cele care pot sa apara la nivelulaparatului respirator, respectiv scaderea secretiilor bron~ice, cre~tereavascozitatii acestora ~i scaderea ~ctivitatii escalatorului mucociliar.

Evolutia medicamentelor parasimpatolitice nu trebuie in nici un cazconsiderata incheiata. Probabil ca 0 urmatoare etapa 0 va constitui utilizareade parasimpatolitice selective cu diverse alte indicatii terapeutice in functiede localizarea diverselor tipuri de receptori muscarinic~. Progrese considerabile

99

Page 92: Farmacologie - Ion Fulga

in acest sens au realizat anticolinergicele selective pentru receptorii M2 privindefectele lor cardiace de~i nu au aparut inea astfel de medicamente autorizate.

7.3. Substante1e nicotinice

In grupa substantelor nicotinice sunt cuprinse in general nicotina ~i altesubstante care stimuleaza ganglionii vegetativi ~i glanda medulosuprarenala.De~i la nivelul sinapselor neuromusculare din mu~chii striati exista tot receptorinicotinici, care pot fi stimulati de nicotina, substantele care stimuleaza exclusivreceptorii colinergici de tip NM nu sunt de obicei incluse in categoriasubstantelor nicotinice ci in categoria subs tan tel or curarizante.

Ganglionii vegetativi, atat simpatici cat ~i parasimpatici utilizeaza caneurotransmitator acetilcolina. Aceasta, eliberata in fanta sinaptiea, poatedetermina doua tipuri de potentiale postsinaptice. Unele sunt potentia Iepostsinaptice excitatorii rapide, care apar cu 0 latenta de aproximativ 0milisecunda ~i au 0 durata scurta, de 10 pana la 50 de milisecunde. Altelesunt potentiale postsinaptice excitatorii lente care apar cu 0 latenta de ordinulsecundelor ~i se mentin 0 perioada relativ lunga de timp, intre 30 ~i 60 desecunde. Primele sunt produse prin intermediul unor receptori nicotinici detip NN iar cea de-a doua categorie sunt produse prin intermediul unor receptorimuscarinici de tip MI. In afara acestora exista de asemenea unele potentialepostsinaptice lente tardive, care se mentin pe perioade de timp, de ordinulminutelor, ~i sunt produse prin intermediul un or receptori peptidergici, ~iunele potentiale postsinaptice inhibitorii produse prin intermediul unor receptoria adrenergici. La unii ganglioni exista ~i posibilitatea producerii unor potentia Iepostsinaptice inhibitorii prin intermediul unor receptori muscarinici de tipM2• Peptidele ~i acetilcolina sunt eliberate din acelea~i terminatii nervoase.Receptorii a adrenergici sunt actionati de noradrenalina continuta in uneleterminatii adrenergice prezente in ganglion sau de noradrenalina sau dopaminacontinuta in unele celule prezente in ganglion, al caror rol nu este foarte clarstabilit, ~i care sunt cunoscute sub numele de celule mici intens fluorescente(small intensely fluorescent SIF). In fapt transmisia sinaptica ganglionara esteextrem de complexa, la nivelul ganglionilor vegetativi indentificandu-se foartemulte substante cu rol de neurotransmitator printre care substanta P,angiotensina, peptida vasoactiva intestinal a, serotonina, acidul gamaaminobutiric, etc.

Toate aceastea fac ca transmiterea informatiei la nivelul ganglionilorvegetativi sa fie supusa unor interesante mecanisme de autoreglare complexe~i de mare finete. In principiu, un potential postsinaptic ex citator po ate declan~aun potential de actiune autopropagat in terminatia postsinaptidi, numai dacaamploarea sa este suficient de mare. Rolul de a declan~a un potential deactiune autopropagat in terminatia postsinaptica revine receptorilor postsinapticinicotinici de tip NN care produc potentialele postsinaptice excitatorii rapide.Actionarea acestor receptori va declan~a un potential autopropagat daea se

100

Page 93: Farmacologie - Ion Fulga

elibereazii 0 cantitate suficient de mare de acetilcolinii in fanta sinapticii,astfel incat potentialul postsinaptic excitator rapid s~ fie suficient de amplu,sau dad se descarcii 0 cantitate mai micii de acetilcolinii, dar intr-un momentin care membrana postsinapticii este partial depolarizatii, fie ca urmare a unuipotential postinaptic excitator lent produs anterior prin intermediul unorreceptori muscarinici, fie ca urmare a unui potential postsinaptic excitatorlent tardiv produs prin intermediul peptidelor, fie a ambelor tipuri. Potentialelepostsinaptice inhibitorii diminuii capacitatea receptorilor nicotinici de adeclan~a un potential postsinaptic autopropagat. Aceasta face ca sinapsaganglionului vegetativ sii riispundii mai amplu ~i la cantWiti mai mici deacetilcolinii dad este supusii unor stimuli repetitivi cu frecventii relativ mare~i sii raspundii mai slab ~i numai la cantitiiti relativ mari de acetilcoliniieliberatii in fanta sinapticii dacii este supusii un or stimuli care se produc rar.

Existenta acestor sisteme de reglare complexe la nivelul ganglionilorvegetativi face ca sinapsa ganglionarii sii poatii fi influentatii prin multe tipuride substanle. In capitolul anterior s-a discutat diminuarea transmiterii sinapticeprin intermediul pirenzepinei care blocheazii receptorii muscarinici MI' Ceamai puternicii influentii asupra funqiei sinapsei ganglionare 0 are insiiactionarea receptorilor nicotinici de tip NN deoarece mesajul principal estetransmis prin intermediul acestor receptori, ceilalti receptori existen!i la nivelulsinapsei ganglionare avand numai rol modulator al informatiei principale.

La nivelul ganglionilor vegetativi receptorii nicotinici sunt forma!iprobabil din 2 subunitiiti a ~i 3 subunitiili P dar au fost descrise la acest nivel3 tipuri de subunitii!i a, notate a3, as ~i a7, ~i 2 tipuri de subunitiiti p, notateP2 ~i P4' Toate combina!iile intre aceste subunitiiti sunt posibile astfel incatteoretic popula!ia receptorilor nicotinici nu este omogenii. Cu toate acesteainsii, panii la ora actualii nu s-au descris substante care sii ac!ioneze selectivasupra anumitor subtipuri de receptori nicotinici de tip NN'

Cea mai importantii substanlii care influen!eazii sinapsa ganglionarii estenicotina, un alcaloid conti nut in planta de tutun. Existii mai multe specii deplante de tutun, cele mai utilizate fiind Nicotiana tabacum ~i Nicotiana vulgaris.Nicotina este 0 substan!ii lichidii uleioasii, foarte volatilii, incolorii ~i inodorii,care in contanct cu aerul dobande~te 0 culoare brunii ~i un miros caracteristic(mirosul de tutun). Este 0 substantii foarte toxicii, doza letalii la om fiind injur de 60 mg, ceea ce corespunde aproximativ cu 0 piciiturii de nicotinii purii.Fiind foarte volatilii se apreciaza cii dad 0 persoanii inspirii profund deasupraunui vas deschis conlinfmd nicotinii purii, inhaleazii doza letalii. 0 dozii letaliide nicotinii existii de asemenea in douii tigarete obi~nuite. De obicei insii douiitigarete nu omoarii deoarece prin ardere se distruge majoritatea nicotineiconlinute, iar fumatul unei tigarete face ca nu toatii cantitatea de nicotina sapiitrundii odatii in organism, ci fum dupii fum, intre fumuri 0 parte din nicotinainhalatii elimimlndu-se din organism. Nici dad se ingerii douii tigarete obi~nuitenu se produce moartea, deoarece ingestia produce viirsiituri care eliminii tutunulingerat.

101

Page 94: Farmacologie - Ion Fulga

Din punct de vedere farmacologic nicotina stimuleaza i'n mod specificreceptorii nicotinici. Efecml este i'nsa relativ nuan!at. Receptorii nicotinici detip NN sunt stimula!i la doze mai mici deeat receptorii nicotinici de tip NM,iar la doze mari stimularea receptorilor nicotinici este i'nlocuita de blocareaacestora. Aceasta face ca efectele nicotinei asupra diverselor aparate ~i sistemesa fie foarte greu de interpretat. Spre exemplu nicotina la nivelul cordului,prin stimularea ganglionilor parasimpatici produce bradicardie, prin stimulareaganglionilor simpatici produce tahicardie, prin blocarea ganglionilorparasimpatici produce tahicardie, prin blocarea ganglionilor simpatici producebradicardie, iar prin eliberarea de catecolamine din glanda medulosuprarenalaproduce de asemenea tahicardie. Efectul propriuzis nu poate fi dedit 0 sumaalgebriea de astfel efecte contrare.

In esen!a, la doze mici, i'n acut, nicotina stimuleaza atat ganglioniivegetativi simpatici cat ~i parasimpatici ~i determina eliberarea de catecolaminei'n sange din glanda medulosuprarenala. Efectele propriu-zise asupra diverse loraparate ~i sisteme vor depinde de predominen!a unui anume tonus vegetativ.Asupra organelor inervate dominant simpatic nicotina va produce efecte de tipsimpatomimetic pe cand asupra organelor inervate dominant parasimpatic vaproduce efecte dominant parasimpatomimetice.

Astfel, spre exemplu, asupra aparatului cardiovascular, care este inervatdominant simpatic, nicotina va produce efecte de tip adrenergic cum sunttahicardia, vasoconstriqie cu paloare ~i cre~terea tensiunii arteriale, iar ladoze mari, seaderea tensiunii arteriale ~i cu ame!eli ~i chiar stare de le~in,probabil prin manifestarea unor efecte blocante ale ganglionilor simpatici.Asupra aparatului digestiv, care este inervat dominant parasimpatic, nicotinaproduce efecte parasimpatomimetice, cum ar fi cre~terea motilita!ii gastro­intestinale cu gre!uri, varsaturi, diaree, crampe abdominale. La nivelul glandelorsudoripare crqte secre!ia sudorala. Asupra aparatului respirator nicotinaproduce bronhoconstriqie ~i cre~terea secre!iilor bron~ice, greu de apreciatdaea acestea sunt produse prin stimularea ganglionilor parasimpatici sau prinirita!ia directa a mucoasei bron~ice produsa de fumul de !igara. In ansamblu,intoxica!ia acuta, care i'n forma u~oara poate sa apara la fumatul a una saudoua !igarete de eatre un nefumator sau de eatre un fumator dupa 0 pauzalunga, se manifesta prin tahicardie, palpita!ii, paloare tegumentara, gre!uri,crampe abdominale, eventual varsaturi, urmate de ame!eli, eventual stare dele~in. Prin stimularea receptorilor nicotinici musculari se poate produce tremoral extremita!ilor. La doze mari, i'ntllnite accidental, spre exemplu i'n fabricilede tutun sau la cei mare manipuleaza necorespunzator insecticide pe baza denicotina, se instaleaza paralizia i'ntregii inerva!ii vegetative cu seaderea marcataa tensiunii arteriale pana la colaps, tremorul extremita!ilor este urmat deconvulsii ~i, ulterior, paralizia musculaturii striate, inclusiv a mu~chilorrespiratori, ~i moarte.

Nicotina nu se utilizeaza ca medicament ci prezinta numai interestoxicologic. In afara de intoxica!ia acuta, prezentata mai sus, 0 importanta

102

Page 95: Farmacologie - Ion Fulga

deosebita prezinta intoxicatia cronica cunoscuta sub numele de tabagism.Probabil ca nicotina este cel mai important drog leg::L Numarul fumatorilordifera de la 0 zona geografica la alta dar In general depa~e~te 25-30% dinpopulatie. Probabil ca dependenta de tutun este una din cele mai putemicetoxicomanii ~i dependente daca tinem seama ea este singurul drog care seutilizeaza zilnic, rnra pauze, ~i ca renuntarea la fumat este extrem de dificila.Cu toate acestea sindromul de abstinenta este relativ slab. EI se manifesta ingeneral prin agitatie psihomotorie relativ slaba, cre~terea preocuparii pentruobtinerea drogului, cefalee, greturi.

Tabagismul este important in mod cu totul special pentru patologia severacu care se asociaza. Cel mai mediatizat efect este cre~terea marcata a incidenteicancerului pulmonar. Foarte probabil aceasta cre~tere a incidentei canceruluipulmonar nu se datoreaza exclusiv nicotinei, ci ~i altor substante cancerigenecontinute in fumul de tigara. Aceasta face ca a~a-numitele tigarete light carecontin cantitati mai rnici de nicotina sa nu fie mai putin cancerigene. Fumatulcre~te de asemenea frecventa cancerului de veziea urinara. Alte efecte nociveale fumatului sunt mult mai frecvente ~i foarte explicabile prin mecanismulde actiune al nicotinei. Astfel sunt agravarea cardiopatiei ischernice, bolilorvasculospastice ~i patologiei cardiovasculare in general sau agravarea ulceruluigastroduodenal ~i agravarea patologiei digestive in general. Dar cea maifrecventa patologie produsa de fumatul cronic este bron~ita tabagiea a eareifrecventa este atat de mare incat practic reprezinta 0 regula pentru toti fumatoriicronici de lunga durata. Probabil ea in producerea bron~itei cronice un folfoarte important 11au gudroanele continute in fumul de tigara nu numai nicotina.Efectele nocive ale fumatului sunt de tip toxic, dependente de doza, fiind cuatat mai frecvente cu cat numarul de tigarete fumate zilnic este mai mare. Seapreciaza in general ca frecventa bolilor provocate de tutun cre~te foarte multla cei care fumeaza mai mult de 10 tigarete pe zi. Patologia indusa de fumatse coreleaza de asemenea cu perioada de timp in care persoana a fost fumatoare.Bolile produse de fumat pot fi prezente de asemenea la a~a-nurnitii fumatoripasivi, care convietuiesc cu persoane fumatoare In spatii in care se fumeaza.

Renuntarea la fumat este 0 problema extrem de dificila, adesea sortitae~ecului. In general renunta la fumat persoanele foarte motivate, care audezvoltat, spre exemplu, 0 patologie indusa de fumat. Masurile generale deordin social, cum este interzicerea fumatului in tot mai multe spatii publice,conduc de obicei la limitarea numarului de tigarete fumate zilnic ~i la limitareanumarului de fumatori pasivi dar mai putin la renuntarea la fumat de catrefumatori. Cre~terea pretului tigaretelor nu s-a dovedit 0 masura eficace. Dintremasurile medicale cea mai utilizata ~i poate ~i cea mai etiea este administrareade nicotina transdermic. Aceasta metoda pome~te de la ideea, de altfelcontroversata, ca fumatul are drept obiectiv biologic mentinerea unei nicotinerniiconstante. Administrarea de nicotina trans dermic realizeaza 0 astfel de

nicotinemie constanta In timp, ceea ce este de natura sa scada dorintafumatorului de a fuma. In plus de aceasta fumatul unei tigarete de catre 0

103

Page 96: Farmacologie - Ion Fulga

persoana care are aplicat un dispozitiv transdermic de nicotina face ca efecteletoxice ale tigaretei sa fie exagerate prin cumul cu nicotina absorbitatransdermic. Efectele nicotinei transdermice sunt identice cu cele ale nicotinei

administrata sub forma de tigarete dar lipsesc efectele toxice ale celorlaltecomponente din tutun, gudroane, substante cancerigene, etc. In timp se speracii va fi inlaturata componenta psihologica legata de fumatul propriu-zis ~i seva ajunge la renuntarea la fumat. Succesele acestei metode sunt semnificativstatistic mai bune de cat cele obtinute cu placebo dar in cele mai optimistestudii nu depa~esc 40% din persoanele tratate.

Exista ~i alte substante nicotinice dar nici una din ele nu este utilizataca medicament ~i nici nu prezinta interesul toxicologic al nicotinei. Ele suntinteresante din punct de vedere al farmacologiei experimentale fiind utilizateca instrumente de cercetare. Mai interesanta din punct de vedere teoretic estepoate tetrametilamoniul (TMA) care, prin structura sa chimicii, intare~teconvingerea ca situsul receptor de pe receptorul nicotinic are 0 structurastericii complementara ionului amoniu, avand probabil 0 adancitura ~i unsediu anionic. Spre deosebire de nicotina TMA prezinta numai efecte stimulanteale sinapselor nicotinice tara sa prezinte efecte blocante la doze mari.

7.4. Ganglioplegicele

Ganglioplegicele cuprind 0 grupa de medicamente care paralizeazaganglionii vegetativi, atat simpatici cat ~i parasimpatici precum ~i sinapsadintre fibrele nervoase eferente ~i glanda medulosuprarenala (considerata unmare ganglion simpatic modificat). De~i transmiterea sinapticii la nivelulganglionilor vegetativi este complexa implicand multe tipuri de receptorifarmacologici ~i multi neurotransmitatori, 0 reala blocare a ganglionilorvegetativi se obtine numai prin blocarea receptorilor nicotinici de tip NN.

eu to ate ca populatia de receptori NN este inomogena, in functie de cumse organizeaza subunitatile a3, as, a7' P2 ~i P4 in grupuri de cate doua subunitatia ~i trei subunitati P, pana la ora actuala nu s-au descris substante care sablocheze selectiv subpopulatii de receptori NN. Din punct de vedere al relatieiintre structura chimica ~i activitatea farmacologicii prezinta interes mai multesub stante de~i la ora actuala unele dintre ele se utilizeaza mai putin sau chiardeloc ca medicamente. Tetraetilamoniul (TEA) este 0 substanta care blocheazareceptorii NN ~i scoate in evidenta elemente de finete ale legaturilor dintremedicament ~i situsul receptor. Prin comparatie cu tetrametilamoniul (TMA)care este un agonist al receptorilor NN se po ate deduce ca la nivelul situsuluireceptor exista nu numai un sediu anionic de care sa se fixeze azotul cuaternarcationic dar ~i 0 adancitura in care poate patrunde TMA care are efect agonist,dar nu poate patrunde TEA, mai voluminos, astfel incat TEA se fixeaza dereceptor dar nu 11 activeaza, avand in acest fel efect blocant sau antagonistcompetitiv. Structura chimicii a hexametoniului ~i pentametoniului, alteblocante ale sinapselor ganglionare, formate din doua grupari cuaternare de

104

Page 97: Farmacologie - Ion Fulga

amoniu unite intre ele printr-o catena de ~ase, respectiv cinci, atomi de carbon,a permis emiterea ipotezei conform careia distan!a intre sediile anionice de pereceptorii nicotinici ganglionari este aproximativ egala cu lungimea unei catenede cinci sau ~ase atomi de carbon. Este greu de in!eles insa de ce hexametoniulare efect blocant ~i nu efect agonist devreme ce gruparile sale cuaternare deamoniu (N+(CH3)3) pot patrunde in adancitura existenta pe situsul receptor lafel cum patrunde ~i TMA. Mult mai probabil este ca hexametoniul sa blochezein fapt canalul de sodiu reprezentat de receptorul nicotinic decat sa blochezesitusurile receptoare pentru acetilcolina ~i exista argumente experimentale inacest sens. Un medicament care blocheza competitiv situsurile receptoarepentru acetilcolina sunt pentoliniul care are doua grupari cuaternare de amoniuvoluminoase, oarecum asemanator cu TEA, situate la 0 distan!a egala cu 0catena de 5 atomi de carbon, asemanator cu pentametoniul. Alte blocante alereceptorilor nicotinici ganglionari sunt trimetafanul ~i mecamilamina, structuricomplexe de amine ter!iare ~i voluminoase, mecamilamina avand in plusparticularitatea ca, spre deosebire de celelalte, este liposolubila.

CH)1+

CH]-~ -CHJCH]

CjH2-CH]CH] -CH2-W-CH2 -CH]

ICH2-CH]

CH] CH]1 + if

CHJ -~ -CH,CH,CH,CH,CH,CH, - I - CH)CHJ CHJ

Tetrametilamoniu (TMA)

Tetraetilamoniu (TEA)

Hexametoniu

Pentoliniu

Fig. nr. 7.10. Structura chimicii comparativii a tetrametilamoniului (TMA), substantiinicotinicii, ~i a unora dintre ganglioplegice.

Ganglioplegicele diminueaza pana la anulare acti vitatea ganglionilorvegetativi scazand controlul colinergic ~i adrenergic al diferitelor structuriefectoare. Efectele acestor medicamente vor fi cu atat mai importante cu catcontrolul vegetativ tonic este mai intens. In teritoriile inervate dominantsimpatic efectele acestor medicamente vor fi asemanatoare celor produse demedicamentele simpatolitice pe cand in teritoriile inervate predominentparasimpatic efectele lor vor fi asemanatoare celor produse de medicamenteleparasimpatolitice.

Cele mai importante efecte ale medicamentelor ganglioplegice semanifesta asupra aparatului cardiovascular. Asupra vase lor sanguine, care suntinervate practic exclusiv adrenergic, inlaturarea acestui control va determina

105

Page 98: Farmacologie - Ion Fulga

o marcata sciidere a tensiunii arteriale. Hipotensiunea arteriala produsa deaceste substante are 0 importanta componenta ortostatica. La trecerea dinc1inostatism in ortostatism, in mod normal, tendinta de scadere a tensiuniiarteriale datorata efectului gravitational este contracarata de dec1an~area unorreflexe simpatice presoare care, in mod evident, implica ganglionii vegetativisimpatici. Blocarea ganglionilor simpatici impiedica functionarea acestorreflexe, ceea ce explicii caracterul ortostatic al hipotensiunii arteriale produsade ganglioplegice. Diminuarea, pana la inlaturare a tonusului simpatic interitoriile vasculare bogate in receptori P?adrenergici, cum sunt cordul, creierul~i rinichii, face ca aceste medicamente sa scada irigatia vasculara in acesteteritorii. Asupra cordului, la care in mod normal tonusul colinergic depa~e~tein intensitate tonusul adrenergic, ganglioplegicele produc tahicardie. Lapersoanele tahicardice insa, la care tonusul adrenergic este dominant, acestemedicamente produc bradicardie. In ansamblu debitul cardiac scade, probabilin principal prin scaderea intoarcerii venoase. La persoanele cu insuficientacardiacii ~i mare dilatatie de cord aceste medicamente pot insa sa creasdidebitul cardiac prin scaderea rezistentei periferice ~i cre~terea in acest fel aeficientei contractiei miocardice. Pe de alta parte, denervarea chimica produsade ganglioplegice detennina 0 cre~tere a sensibilitatii cordului la catecolaminelecirculante, ceea ce poate fi cauza de aritmii cardiace sau de agravare a uneicardiopatii ischemice.

Efectele acestor medicamente asupra altor aparate ~i sisteme sunt maiputin importante comparativ cu efectele cardiovasculare. Asupra aparatuluidigestiv, care este inervat predominant parasimpatic, ganglioplegicele au efecteasemanatoare medicamentelor parasimpatolitice. Ele diminueaza tranzitulintestinal pana la producerea de ileus paralitic ~i, in mai mica masura, scadsecretia c1orhidropepticii ~i motilitatea gastricii. Asupra aparatului urinardetermina cre~terea tonusului sfincterului vezical ~i cre~terea capacitiitii veziciiurinare intarziind mictiunea. Ingreuneaza de asemenea erectia ~i intilrzieejacularea. Asupra ochiului produc 0 midriaza incompleta, irisul fiind inervatatilt simpatic cat ~i parasimpatic, dar determina importante tulburari deacomodatie prin paralizia mu~chiului ciliar. Mecamilamina, singurulganglioplegic liposolubil, poate strabate bariera hematoencefalica ~i sa produciiefecte nervos centrale cum ar fi sedare, tremor, sau mi~cari coreiforme. Celelalteganglioplegice sunt lipsite de efecte nervos centrale.

Din punct de vedere farmacocinetic, cu exceptia mecamilaminei careeste liposolubila, medicamentele ganglioplegice strabat cu dificultatemembranele biologice astfel incat absorbtia lor digestiva este limitata ~iimpredictibila. Daea se administreaza pe cale orala scad foarte mult motilitateagastricii, astfel incat se poate ajunge ca mai multe doze administrate succesivsa se acumuleze in stomac. Cand stomacul ajunge sa evacueze mai multedoze odata in intestin, absorbtia intestinala a unei cantitati mari de medicamentpo ate determina 0 sciidere periculoasa a tensiunii arteriale pana la colaps.Aceasta face ca efectul acestor medicamente sa fie impredictibil dadi se

106

Page 99: Farmacologie - Ion Fulga

administreaza pe cale orala, existand perioade de timp tara efect altemand cuperioade de timp cu efect periculos de intens. Eliminarea lor din organism seface rapid prin excre!ie urinari'i. Mecamilamina se absoarbe mai omogen dintubul digestiv, se poate acumula in ficat ~i rinichi avand in acest fel un efectmai constant in timp ~i de mai lunga durata.

Din punct de vedere terapeutic cel mai important medicamentganglioplegic este trimetafanul. Administrat intravenos el determina 0 scaderemarcata a tensiunii arteriale care se instaleaza in 2-4 minute ~i dureaza maipu!in de 10 minute. Aceasta face ca efectul sau sa fie foarte controlabil.Medicamentul se administreaza obi~nuit in perfuzie intravenoasa continua insitua!ii in care este nevoie de 0 scadere marcata ~i rapida a tensiunii arterialecum ar fi crizele hipertensive majore, anevrismul disecant de aorta in crizadureroasa, realizarea unei hipotensiuni arteriale controlate pentru limitareasangerarilor in plaga in cursul un or interven!ii chirurgicale foarte sangenlnde.Laten!a ~i durata foarte scurta a efectului fac ca debitul perfuziei sa fie reglatin practica clinica in func!ie de efectul cautat, aducerea tensiunii arteriale lavalori normale sau la valori suficient de mici pentru a limita sangerarea inplaga sau pentru a opri durerea produsa de procesul de disec!ie a aortei.Efectul inceteaza practic odata cu incetarea perfuziei. Principalele riscuri suntcele cardiovasculare: hipotensiune arteriala pana la colaps, agravarea uneiischemii cerebrale sau miocardice, eventual aritmii cardiace. Aceste riscurisunt mult diminuate de caracterul foarte controlabil al efectului medicamentului

dar impun ca administrarea sa se faca in mediu spitalicesc sub strictasupraveghere medicala. Alte reac!ii adverse nu intra practic in discu!ie datoritafaptului ca administrarea medicamentului se face pe 0 perioada limitata detimp (nu putem vorbi spre exemplu de instalarea unei constipa!ii intr-o ora deperfuzie sau de hipotensiune ortostatica la bolnavul perfuzat). Mai suntautorizate in lume preparate de pentametoniu, cu acelea~i indica!ii ca ~itrimetafanul, sau de mecamilamina care se poate administra pe cale orala labolnavi cu hipertensiune arteriala foarte severa care nu raspund la altetratamente. Utilizarea acestora din urma este insa extrem de limitata.

7.5. Curarizantele

Curarizantele cuprind 0 clasa de substan!e care paralizeaza musculaturastriata ac!ionand asupra receptorilor nicotinici de la nivelul placii motorii.Numele acestor medicamente provine de la curara, extractul brut din plantaChondodendron t011lentosu11l, utilizat de bii~tina~ii amerindieni pentru otravireasage!ilor de vanatoare ~i care omora animalele vanate prin paralizareamusculaturii striate, inclusiv a mu~chilor respiratori. In prezent exista maimulte substan!e naturale sau de sinteza care produc 0 astfel de paralizie amusculaturii striate ~i care se utilizeaza in principal in anesteziologie.

Receptorii nicotinici de tip NM de la nivelul placii motorii sunt canaleionice pentru sodiu constituite prin asamblarea a 5 subunita!i. La formarea

107

Page 100: Farmacologie - Ion Fulga

unui receptor nicotinic muscular participa Intotdeauna 2 subunitati a alaturide 3 alte subunitati care pot fi f3, y, 8 dau f3, £, 8. Situsul receptor pentruacetilcolina este In legatura cu subunitatea a astfelindit pe un receptor nicotinicexista Intotdeauna 2 situsuri receptoare pentru acetilcolina de care se pot fixa2 molecule de acetilcolina. Foarte probabil distanta Intre cele doua situsurireceptoare pentru acetilcolina este aproximativ egala cu lungimea unei catenede 10 atomi de carbon. Fixarea a 2 molecule de acetilcolina de receptorulnicotinic deschide canalul de sodiu activand curentul de sodiu transmembranar

care produce depolarizare membranara soldata cu aparitia unui potentialpostsinaptic excitator. Odata deschis canalul de sodiu ramane in stare deschisaaproximativ 1 milisecunda dupa care se Inchide automat. Terminarea efectuluieste datorata disparitiei acetilcolinei din fanta sinaptica produsa prin difuziune~i, In special, prin metabolizarea acesteia de catre colinesteraza. Viteza cucare colinesteraza metabolizeaza acetilcolina este foarte mare, apreciindu-seca acetilcolina dispare din fanta sinaptica cu un timp de Injumatatire deaproximativ 200 de microsecunde. Aceasta face ca nu toate moleculele deacetilcolina eliberate in fanta sinaptica sa ajunga sa se fixeze pe receptoriinicotinici postsinaptici, iar la desprinderea molecule lor de acetilcolina de pereceptorii nicotinici acestea sa fie foarte rapid metabolizate astfelincat, practic,o molecula de acetilcolina apuca sa activeze un singur receptor nicotinic dupacare dispare din fanta sinaptica.

Toate medicamentele curarizante contin In structura lor chi mica douagrupari cuaternare de amoniu situate la 0 distanta aproximativ egala culungimea unei catene de 10 atomi de carbon. Legatura Intre cele doua gruparicuaternare de amoniu se poate face printr-un lant simplu, suplu ~i flexibil deatomi, situatie In care substantele sunt numite leptocurare, sau printr-o structurachimica relativ complexa, situatie In care substantele sunt numite pahicurare.

Pahicurarele actioneaza ca blocante ale receptorilor nicotinici de tipN~l'Impiedicand actionarea receptorilor respectivi de catre acetilcolinaendogena ~i, implicit, depolarizarea membranei postsinaptice. Din acestmotivpahicurarele se mai numesc ~i curarizante antidepolarizante. Aceastadetermina paralizia sinapsei neuromusculare cu scaderea marcata a tonusuluimuscular ~i paralizia musculaturii striate. Efectul poate fi antagonizatcompetitiv prin crqterea cantitatii de acetilcolina In fanta sinaptica spreexemplu, daca se administreaza substante anticolinesterazice, cum ar fineostigmina. La doze mari intervine probabil ~i 0 blocare a canalului de sodiu,posibil prin patrunderea moleculelor respective In interiorul acestui canal,astfelincat In cazul dozelor mari efectul acestor medicamente este antagonizatnumai partial de substantele anticolinesterazice.

Leptocurarele actioneaza ca agoni~ti ai receptorilor nicotinici de tipNlvl. Ele se fixeaza de ace~ti receptori ~i Ii stimuleaza ceea ce are dreptconsecinta producerea un or contractii musculare care pot fi observate clinicsub forma unor fasciculatii musculare. Leptocurarele difera insa din punct de

108

Page 101: Farmacologie - Ion Fulga

vedere al structurii lor chimice de acetilcolina ~i de aceea ele sunt metabolizatemai lent de catre colinesteraza astfel inca.t persista mult mai multa vreme infanta sinaptica. Aceasta face ca in cazul acestor substante, spre deosebire deacetilcolina, stimularea receptorilor nicotinici sa fie de lunga durata. In acesteconditii, foarte rapid stimularea musculara produsa de leptocurare este inlocuitade paralizia musculaturii respective. Fenomenul care sta la baza inlocuiriiexcitatiei cu paralizia musculara nu este clar explicat. S-au incercat diverseexplicatii cum ar fi aceea conform careia in urma stimularii prelungite amembranei postsinaptice se formeaza in jurul sinapsei 0 zona de inhibitieresponsabila de paralizie. Cert este ca acest fenomen de paralizie a sinapseiin urma stimularii prelungite este intiilnit ~i la alti receptori nicotinici. Spreexemplu, nicotina in doze mici stimuleaza ganglionii vegetativi pe cand indoze mari ii paralizeaza. Modul de actiune al leptocurarelor, ca agoni~ti delunga durata ai receptorilor nicotinici musculari, a facut ca leptocurarele safie numite ~i curarizante depolarizante. Spre deosebire de curarizanteleantidepolarizante efectul curarizantelor depolarizante nu este antagonizat deanticolinesterazice ci, dimpotriva, este potentat de acestea.

H)C H\ / HO OCHN+ )

C(CH2-o-0~. ~M-~_HO~CH-aHCO 0----- N) / \

Tubocurarina HJC eH3

/CH)

H2C1-CO-0-CH2-CH2- N+,,~:)/CH:H2C-CO-O-CH2-CH2- N+-CH3

"CH)Suxametoniu

Ico

Io

Pancuroniu

/CH)H)C-CO-0-CH,-CH2- W-CH3

"CH)Acetilcolina

Fig. nr. 7.11.Structura chimicii comparativa a unor curarizante antidepolarizante saupahicurare (tubocurarina ~i pancuroniu), a curarizantului depolarizant suxametoniu

(0 leptocurara) ~i a acetilcolinei. Sunt evidentiate in mod specialgruparile cuaternare de amoniu.

Paraliza musculaturii striate produsa de medicamentele curarizante nuintereseaza in egala masura toate grupele musculare. In general mu~chii maibine inervati, responsabili de efectuarea mi~carilor fine, sunt mai puternicinfluentati decat mu~chii mai putin bine inervati. Aceasta face ca paraliziamusculaturii striate sa se instaleze intr-o anumita ordine, incepand cu mu~chiifetei, gatului ~i miiinii, continuand cu mu~chii membrelor, ulterior mu~chii

109

Page 102: Farmacologie - Ion Fulga

trunchiului, apoi mu~chii intercostali, ultimul mu~chi paralizat fiind diafragmul.Paralizia mu~chiului diafragm poate determina moartea prin asfixie. Totu~i,dacii se menlin condilii de respiralie artificiaHi pana la disparilia efectuluicurarizant, revenirea de sub efectul curarizantelor se face in principiu taraconsecinle. Raportul intre intensitatea paralizarii mu~chilor gatului ~iintensitatea paralizarii diafragmului este intotdeauna supraunitar ~i poate ficonsiderat 0 masura a siguranlei terapeutice a acestor medicamente.

Pentru unele din aceste medicamente selectivitatea fala de receptorii NMnu este absoluta, ceea ce face ca aceste medicamente sa blocheze in oarecare

masura ~i receptorii NN de la nivelul ganglionilor vegetativi ~i sa aiba deciefect ganglioplegic. Aceasta are drept consecinla sciiderea tensiunii arteriale,ceea ce constituie 0 reaclie nedorita. De asemenea unele pahicurare pot prezentaproprietati histaminoeliberatoare. Cre~terea cantitatii de histamina eliberatain organism po ate fi cauza de bronhospasm, scaderea suplimentara a tensiuniiarteriale cu tahicardie, eventual eruptii cut an ate asemanatoare cu cele alergice.

Din punct de vedere farmacocinetic existenta celor doua gruparicuaternare de amoniu confera 0 mare polaritate moleculelor acestormedicamente, ceea ce nu le permite travers area membranelor biologice. Elenu se absorb digestiv (faptul permitea ba~tina~ilor amerindieni sa consumecarnea otravita cu curara), astfel incat se administreaza numai intravenos, ~inu patrund in general in lesuturi ~i organe. Nu strabat bariera hematoencefalica,ceea ce face ca aceste medicamente sa fie lipsite de efecte nervos centrale.Curarizantele antidepolarizante se elimina din organism in principal pe caleurinara. Efectul lor se instaleaza in general in 5-6 minute de la administrare~i dureaza in general 30-60 de minute. Suxametoniul, 0 leptocurara care areo structura chimicii foarte asemanatoare cu acetilcolina, este metabolizat foarterepede in sange de catre pseudocolinesteraza. Efectul sau se instaleaza in cca.un minut ~i dureaza aproximativ lO minute.

Curarizantele se utilizeaza in principal in anesteziologie pentru a produceparalizia musculaturii striate necesara intervenliei chirurgicale, in special inintervenliile pe abdomen ~i torace. Relaxarea musculara produsa de acestemedicamente permite scaderea necesarului de anestezice generale, ceea cecre~te siguranla actului anestezic ~i chirurgical. De obicei, pentru anesteziagenerala propriu-zisa se utilizeaza pahicurare care au 0 latenla de acliune cevamai lunga dar durata efectului este prelungita, pe cand leptocurarele, care auo latenla extrem de scurta (un minut) iar efectul este de foarte scurta durata(l 0 minute) se utilizeaza pentru a facilita intubarea pacientului. Se mai potutiliza de asemenea in alte situalii clinice care impun 0 relaxare a musculaturiistriate in afara anesteziei generale din cursul intervenliilor chirurgicale. Spreexemplu, pot fi utilizate pentru relaxarea musculara in scopul reducerii unorfracturi vechi. Pot fi utilizate pentru relaxarea musculaturii respiratorii labolnavii care necesitii respiralie asistata pentru perioade relativ lungi de timpin scopul scaderii rezistenlei opuse de cu~ca toracidi la respiralia asistata. Sepot utiliza pentru tratamentul unor stari tetanice deosebite. Sau, in fine, pot

110

Page 103: Farmacologie - Ion Fulga

fi utilizate pentru diminuarea disconfortului produs de convulsii in cazultratamentului electroconvulsivant (spre exemplu in depresia psihotid).Leptocurarele se pot utiliza de asemenea pentru a facilita intubatia trahealadind aceasta se impune in alte conditii deciit pentru anestezia generala.

Curarizantele sunt considerate medicamente cu putine reactii adversedar riscul asfixiei produse prin paralizia musculaturii respiratorii face ca acestemedicamente sa nu fie utilizate dedit in conditii de spitalizare, in sectii specialamenajate ~i dotate corespunzator, ~i de catre personal medical calificat inacest sens (in general medici specializati in anestezie ~i terapie intensiva).

Pahicurarele produc paralizia a musculaturii striate care se instaleazain aproximativ 5-6 minute ~i dureaza, in functie de medicament, intre 30-60de minute. Efectullor este, cel putin partial, antagonizat de anticolinesterazicecum ar fi neostigmina. Daca se impune administrarea de neostigmina, deexemplu in caz de supradozare, este de preferat ca neostigmina sa se asociezecu atropina pentru a contracara efectele muscarinice ale neostigminei ~i alimita astfel efectele nedorite ale neostigminei (a se vedea 7.6. Anticolineste­razicele). Tubocurarina (d-tubocurarina) este primul curarizant cunoscut ~ieste alcaloidul continut in curara. Pe langa efectul curarizant medicamentulprezinta de asemenea efecte ganglioplegice ~i proprietati histaminoeliberatoare.Aceasta face ca medicamentul sa prezinte reactii adverse cum ar fi hipotensiunearteriala, tahicardie, bronhospasm sau eruptii cutanate, ceea ce limiteazaconsiderabil utilizarea acestui curarizant. Galamina (flaxedil) este 0 pahicurarade sinteza, cu potenta mai mica deciit tubocurarina, dar care prezinta mult maislab exprimate efecte ganglioplegice ~i histaminoeliberatoare. Provoaca inschimb tahicardie, probabil printr-un mecanism parasimpatolitic, iar uneoripoate produce cre~terea presiunii arteriale. Pancuroniul (pavulon) este deasemenea un curarizant de sinteza, cu potenta mai mare decat galamina ~i cufoarte slabe efecte ganglioplegice ~i histaminoeliberatoare. Totu~i, chiar ~ipancuroniul po ate produce fenomene histaminice cum ar fi bronhospasm saueruptii cutanate. Poate produce de asemenea tahicardie ~i cre~terea tensiuniiarteriale, probabil prin stimularea ganglionilor vegetativi simpatici. Altepahicurare includ medicamente precum rocurium, mivacurium, atracurium,cisatracurium, veracurium, etc. Ele se aseamana in mare celorlalte curarizanteantidepolarizante ~i pot prezenta de asemenea, de~i rar, reaqii adversecardiovasculare sau fenomene de bronhospasm ~i eruptii cutanate.

Dintre leptocurare practic singurul medicament utilizat la ora actualaeste suxametoniul (succinilcolina). Din punct de vedere chimic substantaeste compusa din 2 molecule de acetilcolina unite la capatul opus grupariicuaternare de amoniu astfel incat prezinta doua grupari cuaternare de amoniuunite printr-un lant de 10 atomi, chiar dad nu toti sunt atomi de carbon (doidintre ei sunt atomi de oxigen). Aceasta este in foarte buna concordanta cuproprietatile agoniste asupra receptorilor nicotinici musculari ale acesteisubstante. Pe de alta parte structura chimica foarte asemanatoare cu cea aacetilcolinei face ca acest medicament sa fie metabolizat foarte rapid in sange

111

Page 104: Farmacologie - Ion Fulga

de ciitre pseudocolinesteraza. In aceste conditii efectul medicamentului seinstaleaza foarte repede, latenta paraliziei musculare fiind de aproximativ unminut, paralizia musculaturii striate este precedata de contractii muscularevizibile clinic uneori sub forma unor fasciculatii musculare, iar durata efectuluieste foarte scurta, de aproximativ 10 minute. Exista unele persoane care prezintadeficit genetic in pseudocolinesteraza. Aceste persoane metabolizeaza foartegreu medicamentul ceea ce face ca efectul suxametoniului sa fie foarte intens~ide lunga durata, dozele terapeutice obi~nuite putand sa determine 0 paraliziea mu~chilor respiratori, inclusiv a diafragmului, periculoasa. Utilizareasuxametoniului in conditii de siguranta (in conditii de spitalizare, in sectiispecializate ~i dotate corespunzator cu posibilitati de respiratie asistata, ~i decatre personal medical competent) limiteaza foarte mult consecinte1e apneeitoxice. Exista ~i posibilitatea dozarii pseudocolinesterazei serice inainteadeciziei de a se administra suxametoniul, dar frecventa deficitului genetic inpseudocolinesteraza este atat de mica incat, practic, dozarea pseudo­colinesterazei serice nu se justifica din punct de vedere economic. Fasciculatiilemusculare produse de suxametoniu pot fi cauza de dureri musculare ulterioareactului curarizarii (postanestezice). De asemenea, activitatea muscularaexagerata produsa de suxametoniu inaintea instalarii paraliziei musculare poatedetermina eliberarea unor cantitati mari de potasiu din fibra musculara striata~i cre~terea potasemiei. Exista autori care afirma cii aceste fenomene ar puteafi combiitute, cel putin partial, prin administrarea de curarizante antidepol­arizante inaintea administrarii de suxametoniu. Totu~i, daca se administreazain prelabil curarizante anidepolarizante, dozele de suxametoniu necesarecurarizarii convenabile sunt in general cu 30-50% mai mari. Suxametoniul seutilizeaza in principal pentru a facilita intubatia traheala, cel mai adesea invederea unei anestezii generale, dar ~i in alte conditii care impun 0 astfel demanevra. In caz de supradozare singura masura care poate fi luata estementinerea respiratiei asistate pana la disparitia efectului medicamentului.Dupa cum se arata mai sus anticolinesterazicele nu antagonizeaza efectulsuxametoniului ci dimpotriva, il amplifica.

7.6. Anticolinesterazicele

Anticolinesterazicele sunt un grup de substante care inhiba activitateaacetilcolinesterazei. Prima substanta cunoscuta este un alcaloid din plantaPhyzostigma venenosum, numita ezerina sau fizostigmina, utilizat prin traditiein Africa de Vest ca otrava judiciara. Ulterior au aparut substante de sinteza,mai bine suportate decat ezerina ~i cu utilizari terapeutice. In perioadapremergatoare primului razboi mondial s-au sintetizat astfel de substante, darmai toxice, utilizate ca insecticide, iar in timpul celui de al doilea razboimondial s-au sintetizat foarte multe substante anticolinesterazice extrem detoxice in scopul utilizarii lor ca substante toxice de lupta.

112

Page 105: Farmacologie - Ion Fulga

Acetilcolinesteraza (AchE) este enzima care degradeazii acetilcolina dinfanta sinapticii avand un rol extrem de important in terminarea efectuluifarmacologic al acetilcolinei. In esentii degradarea acetilcolinei se des:fii~oariiin douii etape. Intr-o primii etapa are loc hidroliza moleculei de acetilcolinii,eliberarea colinei ~i fixarea covalentii a grupiirii acetil de enzimii sub formade acetil-AchE. In a doua etapa are loc desfacerea legaturii covalente dintregruparea acetil ~i AchE cu reactivarea enzimei. Intregul proces se des:fii~oaraextrem de rapid necesitand aproximativ 150 microsecunde ().lsec.). Unele dinsubstantele anticolinesterazice sunt esteri ai acidului carbamic. Astfel suntspre exemplu ezerina, care are structura aminica ~i neostigmina, care arestructura cuatemara de amoniu. ~i aceste substante sunt hidrolizate de AchEin mod similar acetilcolinei, numai ca, de aceastii data, din proces rezultacarbamil-AchE. Defacerea legaturii covalente dintre gruparea carbamil ~ienzima este un proces mult mai dificil care necesita un timp indelungat, ingeneral in jur de 2-6 ore. Pe toata aceasta perioada cat enzima este carbamilata,AchE este inactiva. 0 a doua grupa de substante anticolinesterazice, numiteorganofosforice, au structura de dialchilfosforil. La fel ca in cazurileprecedente aceste substante sunt hidrolizate de AchE, din proces rezultanddialchilfosforil-AchE. Desfacerea legaturii covalente dintre grupareadialchilfosforil ~i enzima este extrem de dificila necesitand uneori sute de ore,perioada in care enzima este inactiva. Reactivarea AchE necesita un timp atatde indelungat incat disparitia efectului organofosforicelor are loc practic prinsinteza de noi molecule de AchE. Exista unele substante numite oxime, cumar fi obidoxima ~i pralidoxima, care accelereazii procesul de desfacere alegaturii covalente dintre gruparea dalchilfosforil ~i AchE. Aceasta reactiveaziienzima, motiv pentru care oximele mai sunt cunoscute ~i sub numele dereactivatori de colinesteraza ~i pot fi utile in tratamentul intoxicatiei cuorganofosforice. Efectul oximelor depinde de forma radicalilor alchil. Astfelspre exemplu ace~ti reactivatori sunt mult mai activi fata de dimetilfosforildedit fata de dietilfosforil. In timp este posibil ca radicalul dialchilfosforil siipiarda 0 grupare alchil, ceea ce impiedicii efectul oxime lor. Acest proces decre~tere a rezistentei fata de efectul oxime lor este denumit de obicei procesde imbatranire. De asemenea oximele nu influenteazii procesul de desfacerea altor radicali fixati pe AchE, cum ar fi de pildii radicalul carbamil. In fineexista un al treilea tip de substante anticolinesterazice cu structura de alcoolicuaternari de amoniu, care nu prezinta 0 grupare esterica, cum este spreexemplu edrofoniul. Aceste sub stante nu sunt lizate de enzima dar se fixeazareversibil de AchE de acela~ situs ca ~i acetilcolina impiedicand prin competitiefixarea acetilcolinei de enzima. Efectul lor este de foarte scurta durata. In

baza acestor mecanisme de actiune se poate aprecia ca unele anticolinesterazice,cum sunt alcoolii cuatemari de amoniu ~i carbamatii, au un efect de scurtaduratii, pe cand compu~ii organofosforici au un efect de foarte lung a durata.Prin traditie anticolinesterazicele cu durata scurta de actiune sunt numite ~ianticolinesterazice reversibile, pe cand anticolinesterazicele cu durata foarte

113

Page 106: Farmacologie - Ion Fulga

lunga de actiune sunt numite ~i anticolinesterazice ireversibile, de~i termeniireversibil ~i ireversibil nu corespund Intru totul realitatii, cel putin din punctde vedere chimic.

Carbamafi (esteri ai acidului carbamic)Carbamil : Radical R

(H'Cl2N-CO-0yO N·(CH,"NeostigIIlinA

Carbamil : Radical R CH3

(H'Cl2N-CO-oTcr:tJEzerinil I I

CH3 CH3

Acetil-AchE + R

Carbamil- AchE + R

Compu~i organofosforici

0,Alchi11- 0 II:

>P-+-RAlchil2 -0 :

Derivati fosforici

5,

Alchi11- 0 II:>P...LR

Alchi12-O :Den vati fosforotiolici

I==~Dialchilfosforil- AchE + R

~b'lT''''Monoalchilfosforil- AchE

Fig. nr. 7.12. Structura chimica a principalelor grupe de substante anticolinesterazice comparativcu structura chimica a acetilcolinei. In coloana din dreapta este prezentat schematic modul Incare aceste substante sunt degradate de acetilcolinesteraza (AchE) ~i implicit modul In careaceste substante inhiba AchE, precum ~i procesul de Imbiitranire a AchE supusa actiunii

organofosforicelor (a se vedea textul).

Farmacocinetica acestor medicamente depinde In mare masudi depolaritatea moleculei dar ~i de mecanismul de actiune, deoarece, dupa cums-a vazut mai sus, In fapt mecanismul lor de aetiune este In egala masura ~io modalitate de metabolizare a acestor substante. Substantele cu structuracuatemara de amoniu, cum este neostigmina, strabat cu dificultate membranelebiologice. Ele se absorb cu dificultate din tubul digestiv ~i nu strabat barierahematoencefalica. Disparitia lor din organism se face In principal prinmetabolizare atat de catre AchE In cadrul mecanismului lor de actiunefarmacodinamica, cat ~i de catre alte colinesteraze din sange. Durata efectuluieste corelata In buna masura cu persistenta substantei In organism. Substantelenepolare cum sunt ezerina ~i compu~ii organofosforici strabat cu u~urinta

114

Page 107: Farmacologie - Ion Fulga

membranele biologice, se absorb digestiv ~i strabat bariera hematoencefalica.Substantele organofosforice se absorb extrem de bine indiferent de calea deasministrare, arala, respiratorie, cutanata sau mucoasa, ~i patrund extrem debine in creier. Eliminarea lor din organism se face prin metabolizare de catreAchE ~i de catre alte esteraze din sange. Durata efectului ezerinei depinde inbuna masura de persistenta substantei in organism. Durata efectuluiorganofosforicelor este de obicei mult mai lunga decat persistenta substanteiin organism, durata efectului acestor substante depinzand de timpul necesarreactivarii AchE.

Efectele farmacodinamice ale acestor sub stante depind de multi factoricare tin atat de organism cat ~i de particularitatile farmacodinamice ~ifarmacocinetice ale substantei. Inhibarea activitatii AchE are drept consecintaacumularea acetilcolinei in fanta sinaptica ~i cre~terea persistentei acesteia lalocul de actiune. Aceasta face ca substantele anticolinesterazice sa prezinteefecte colinergice la nivelul tuturor sinapselor care utilizeaza acetilcolina caneurotransmitator. Efectele vor fi in principiu cu atat mai intense cu eat tonusulcolinergic este mai intens in structurile respective. Structurile care sunt practicintotdeauna influentate de catre toate anticolinesterazicele sunt musculaturastriata (efecte nicotinice prin acumularea de acetilcolina la placa motorie),tubul digestiv ~i vezica urinara (efecte muscarinice). In functie de substanta~i de doza pot sa apara insa ~i alte efecte colinergice. Medicamentele custructura cuaternara de amoniu, cum este neostigrnina, au mai putine ~i maislab exprimate efecte sistemice ~i nu prezinta efecte nervos centrale, cele maiintense efecte ale neostigrninei fiind la nivelul musculaturii striate ~i tubuluidigestiv. Medicamentele liposolubile, cum sunt ezerina ~i organofosforiceleprezinta 0 gama foarte larga de efecte sisternice precum ~i efecte nervoscentrale, ceea ce Ie cre~te toxicitatea. Compu~ii organofosforici, care au 0durata de actiune incomparabil mai lunga deeat ezerina, au efecte mult maiintense ~i de mai lunga durata deeat ezerina ceea ce Ie cre~te extrem de multtoxicitatea. Toxicitatea acestor sub stante este atat de mare incat nu pot fiutilizate ca medicamente, ele fiind interesante numai din punct de vederetoxicologic.

Utilizarea acestor substante depinde de particularitatile lor farmaco­dinamice, farmacocinetice ~i toxicologice. Neostigrnina este una din cele maiputin toxice anticolinesterazice ~i se poate utiliza ca medicament pe calesistemica, in principal pentru tratamentul miasteniei gravis dar ~i in alte situatiiclinice cum ar fi cele care impun 0 cre~tere a tranzitului intestinal, 0 cre~terea activita!ii vezicii urinare, sau pentru tratamentul intoxicatiei cu curarizanteantidepolarizante. Edrofoniul are un efect de foarte scurta durata ~i este utilizat .sistemic pentru diagnosticul functional al miasteniei gravis ~i in cardiologiepentru tratamentul tahicardiei paroxistice supraventriculare. Ezerina, datolitaliposolubilitatii ei prezinta mult mai frecvente ~i grave reactii adverse deeatneostigmina sau edrofoniul astfel ineat nu poate fi utilizata sistemic, de~iefectul sau este tot reversibil ca ~i in cazul neostigminei. Ezerina se utilizeaza

115

Page 108: Farmacologie - Ion Fulga

in instilatii conjunctivale pentru tratamentul glaucomului. Tacrina ~i donepezilulsunt anticolinesterazice care striibat cu u~urintii bariera hematoencefalicii ~i,aparent, prezintii oarecare selectivitate falii de AchE cerebral ii, ceea ce permiteutilizarea lor pentru tratamentul bolii Alzheimer (a se vedea 14. Medicatiabolii Alzheimer). In fine anticolinesterazicele organofosforice sunt foarteliposolubile, piitrund cu u~urintii in majoritatea tesuturilor ~i organelor ~i auun efect de foarte lungii duratii, ceea ce face ca toxicitatea lor sii fie extremde mare. Ele nu se pot utiliza ca medicamente. Unele se utilizeazii ca insecticideiar altele au fost sintetizate ca substante toxice de luptii.

Antieolinesterazieele eu durata seurta de aetiune, numite ~iantieolinesteraziee reversibile au ca principali reprezentanti neostigmina,edrofoniul, ~i ezerina.

Neostigmina cre~te disponibilul de acetilcolinii la nivelul sinapselorcolinergice avand in acest fel efecte colinomimetice. Aceste efecte se manifestiiin primul rand la nivelul musculaturii striate, tubului digestiv ~i vezicii urinare.

La nivelul musculaturii striate cre~terea disponibilului de acetilcolinii ~ia persistentei acetilcolinei in fanta sinaptidi neuromuscularii faciliteaziitransmisia sinapticii colinergicii. Aceasta permite utilizarea acestui medicamentpentru tratamentul 11liastelliei gravis, boalii datoratii sciiderii numiirului dereceptori NM, probabil printr-un mecanism imunologic, ~i caracterizatii printr-oobosealii muscularii patologicii. Administrarea neostigminei inliituriimanifestiirile clinice ale miasteniei. Efectul este atat de caracteristic incat

medicamentul poate fi utilizat ~i ca test diagnostic. Daea un astfel de testdiagnostic este pozitiv tratamentul cu neostigminii este pe 0 duratii lungii detimp ~i asigurii 0 activitate a musculaturii striate apropiatii de normal, :tarii siiinfluenteze insii evolutia bolii. Uneori la neostigminii se asociazii altemedicamente de naturii sii influenteze evolutia bolii, cum ar fi cortizoni saumedicamente imunosupresoare, dar aceste medicamente, de~i ar putea influentaevolutia bolii, practic nu influenteazii simptomatologia acesteia a~a cum 0face neostigmina. Neostigmina este medicamentul esential pentru tratamentulmiasteniei.

In supradozarea curarizantelor antidepolarizante cre~terea disponibiluluide acetilcolinii produsii de neostigminii determinii deplasarea prin competitiea moleculelor de curarizant de pe receptorii NM inliiturand In acest fel efecteleacestor curarizante ceea ce permite utilizarea neostigminei ca decurarizant.

Asupra tubului digestiv cre~terea disponibilului de acetilcolinii determiniiaccelerarea tranzitului gastrointestinal ~i cre~terea secretiilor digestive, inclusiva secretiei de acid clorhidric. Cre~terea tranzitului intestinal poate fi utiliiterapeutic pentru tratamentul atoniilor intestinale ~i ileusului paralitic. In ileusulmecanic ins ii, accelerarea tranzitului intestinal produsii de neostigminii poatefi at at de importantii incat sii evolueze, In conditiile prezentei unui obstacolmecanic, cu rupturii intestinal ii, astfel incat neostigmina este contraindicatii inileusul mecanic. Pe de altii parte in tratamentul miastelliei gravis diareea esteo reactie adversii frecvent fntalnitii. De asemenea prin cre~terea secretiei deacid clorhidric neostigmina poate agrava ulcerul gastric sau duodenal.

116

Page 109: Farmacologie - Ion Fulga

Asupra vezicii urinare efectele colinergiee ale neostigminei constau infavorizarea golirii vezicii urinare ~i pot fi utile pent.;,} tratamentul atoniilorvezicale cum sunt, spre exemplu, cele intillnite dupa unele interventiichirurgicale (atonii vezica1e postoperatorii).

Alte efecte ale neostigminei sunt de asemenea colinergice ~i pot constain bronhospasm, cre~terea secretiei bron~ice, bradicardie, scaderea vitezei deconducere atrioventriculare ~i mai putin scaderea fortei de contractie amiocardului (ventriculii nu sunt practic inervati vagal). Acestea se constituiein general ca reaqii adverse. De asemenea neostigmina este contraindicatare1ativ in astmul bron~ic ~i unele boli cardiace cum ar fi blocul atrioventricularsau bradicardia.

Este de remarcat ea efectele neostigminei asupra musculaturii striatesunt produse de catre acetilcolina prin intermediul receptorilor nicotinici NM

pe ca.nd celelalte efecte discutate sunt produse prin intermediul receptorilormuscarinici (M). Aceasta face ca blocarea reeeptorilor muscarinici prin atropinasa antagonizeze efectele neostigminei asupra tubului digestiv, aparatului urinar,bronhii1or ~i cordului, tara sa influenteze efectele asupra musculaturii striate.In aceste conditii uneori este utila asocierea neostigminei cu atropina intratamentul miasteniei gravis sau ca decurarizant, ceea ce cre~te semnificativsuportabilitatea neostigminei.

Din punct de vedere farmacocinetic polaritatea mare a moleculei deneostigmina face ca medicamentul sa traverseze cu dificultate membranelebiologice. Absorbtia digestiva este slaba apreciindu-se ca doza de 1 mgadministrata intravenos este aproximativ echivalenta terapeutic cu doza de 15mg administrata pe cale orala. Nu strabate practic bariera hematoencefalicaceea ce face sa fie lipsita de efecte nervos centrale. Se elimina din organismin principal prin metabolizate sub aqiunea AchE ~i a un or esteraze din sange.Pentru diagnosticul funqional a1 miasteniei gravis se administreaza obi~nuitpe cale intravenoasa. Daca administrarea intravenoasa de neostigmina inHitura(de obicei speetaculos) oboseala musculara caracteristica miasteniei, se poatetrece la tratamentul de fond al acestei boli. In tratamentul de fond neostigminase administreaza pe cale oralii pe 0 perioada nedefinita de timp. Ca decurarizantde obicei se administreaza pe cale intravenoasa. Pentru celelalte indicatiicalea de administrare este aleasa in functie de contextul clinic.

Edrofoniul are in principiu acelea~i efecte cu neostigmina dar de duratamult mai scurta ceea ce nu pennite utilizarea acestui medicament ca tratamentde fond al miasteniei gravis. De asemenea ~i pentru celelalte indicatii discutatela neostigmina edrofoniul este considerat neavantajos tot datorita duratei scurtede actiune. Edrofoniul poate fi insii foarte util pentru diagnosticul functionalal miastelliei gravis, administrarea sa intravenoasa inlaturand (de obiceispeetaculos) simptomatologia caracteristica acestei boli. Daca testul laedrofoniu este pozitiv tratamentul de fond al miasteniei se face insa tot cuneostigminii. Edrofoniul este uneori preferat neostigminei ca test diagnostictocmai datorita duratei scurte a efectului ceea ce il face mai suportabil decat

117

Page 110: Farmacologie - Ion Fulga

neostigmina In caz de test negativ. Edrofoniul este de asemenea utilizat uneoripentru tratamentul (oprirea crizei) tahicardiei paroxistice supraventriculare.Administrarea sa intravenoasii, prin cre~terea disponibilului de acetilcolina lanivelul cordului, determina modificari de aceea~i natura cu manevrele vagale,a caror eficacitate este bine documentata In oprirea unei'tahicardii paroxisticesupraventriculare, dar foarte probabil efectul edrofoniului este mult mai intensdecat efectul unei manevre vagale.

Ezerina, datorita liposolubilitatii sale, este mult mai toxica decatneostigmina sau edrofoniul astfel 1ncat substanta nu poate fi administratasistemic. Medicamentul se utilizeaza In instilatii conjunctivale pentrutratamentul glaucomului avand efecte foarte asemanatoare pilocarpinei. Spredeosebire de pilocarpina ezerina este 1nsa u~or iritanta, ceea ce face sa fie Ingeneral mai putin preferata comparativ cu pilocarpina. Au existat de asemenea1ncercari de utilizare a ezerinei pentru tratamentul bolii Alzheimer avand Invedere ca ezerina strabate bariera hematoencefalica ~i are efecte nervos centrale.Dupa aparitia tacrinei ~i donepezilului, mai bine suportate, aceasta utilizare aezerinei a fost 1nsa abandonata.

Antieolinesterazicele eu durata lunga de aetiune, cu structura organo­fosforica numite de asemenea antieolinesterazice ireversibile sunt atat de

toxice 1ncat nu se pot utiliza ca medicamente. Ele prezinta numai interestoxicologic. Unele, cum ar fi parationul sau malationul, se utilizeaza cainsecticide. Altele au fost sintetizate In timpul celui deal doilea razboi mondialca substante toxice de luptii. Astfel sunt somanul, sarinul ~i tabunul, studiatede germani, sau diizopropil fluorofosfatul (DFP), studiat de americani ~ienglezi, numite uneori impropriu gaze toxice de lupta, toxice nen;)ase, saugaze nervoase, de~i sunt lichide volatile.

Intoxicatia acutii este posibila, In principiu, accidental, In cazulpersonalului care utilizeaza necorespunzator astfel de insecticide, In caz derazboi (de~i prin conventiile intemationale sunt interzise astfel de mijloace delupta) sau daca se utilizeaza In scop terorist. Liposolubilitatea foarte mareface ca aceste substante sa se absoarbii foarte bine pe orice cale de administrare,inclusiv prin tegumente ~i mucoase. De asemenea patrund foarte bine In creier.Persoana intoxicata prezinta fenomene colinergice generalizate de 0 maregravitate, intoxicatia fiind letalii. Tipic bolnavul este In coma, prezintiihipotensiune arteriala eu bradicardie, pupilele sunt miotice ~i prezintahipersecretie abundenta a tuturor glnadelor exocrine: hipersudoratie,hiperlacrimatie, sialoree, rinoree, bronhoree, etc. Tubul digestiv este stimulatprezentand diaree, uneori cu incontinenta fecala ~i urinara. Poate prezentafasciculatii musculare ~i chiar convulsii care ulterior pot evolua catre paraliziamusculaturii striate. In funetie de cantitatea de toxic din organismsimptomatologia po ate fi exprimata partial.

Tratamentul intoxicatiei cu organofosforice presupune masuri specifice~i miisuri generale. Cea mai importanta masura specifica consta In administrareade atropina In doze foarte mari. Cel mai adesea se administreaza injectii

118

Page 111: Farmacologie - Ion Fulga

intravenoase eu 1-2 mg atropina repetate la fieeare 5-10 minute pana laaparitia fenomenelor de atropinizare (spre exemplu micriaza). Atropina inlaturatoate manifestarile museariniee ale intoxieatiei ~i are importanta vital a intratamentul aeestei intoxieatii. 0 alta masura speeificii consta in administrareade reaetivatori de colinesteraza (oxime) care sunt utili ~i necesari dar probabilimportanta lor este mai micii de cat importanta atropinei in aceasta terapie.Oximele trebuiese administrate precoee, inaintea instalarii fenomenului deimbiitrfmire. Dintre masurile generale un loc important 11 ocupa inlaturareatoxicului prin mijloace adaptate ciiii de patrundere a toxicului in organism.Intrucat eel mai adesea toxicul patrunde prin tegumente sau mueoase, un loeimportant 11 oeupa inlaturarea imbracamintii ~i spalarea tegumentelor (~i aparului eapului). Poate sa fie nevoie de asemenea de spalaturi gastrice infunctie de situatie. Alte masuri terapeutiee se aplicii in functie de necesitiiti:aspiratie traheobron~ica sau ehiar respiratie asistata, mentinerea tensiuniiarteriale, antieonvulsivante, etc. Aprecierea generala este ea acesta intoxieatieeste letala daca nu se trateaza, dar este tratabila.

119

Page 112: Farmacologie - Ion Fulga

8. Sistemul adrenergic

Sistemul adrenergic cuprinde neurotransmitatorii adrenalina ~i noradre­nalina impreuna cu total ita tea structurilor care sintetizeaza, utilizeaza ~i distrugace~ti neurotransmitatori.

Adrenalina ~i noradrenalina sunt catecolamine, formate dintr-unnucleu catecolic (ortodifenol) legat de 0 grupare aminica printr-o catena de 2atomi de carbon, sintetizate la nivelul terminatiilor nervoase simpaticeneuroefectoare, in sistemul nervos central ~i in glanda medulosuprarenala.Sinteza acestor catecolamine porne~te in citoplasma celulelor din glandamedulosuprarenala sau in terminatiile adrenergice de la aminoacidul tirozina.Sub influenta enzimei tirozinhidroxilaza tirozina dobande~te un nou oxidrillanucleu fenolic transformanduse astfel in dioxifenilalanina (dopa), aminoacidcare sub influenta enzimei dopadecarboxilaza pierde gruparea carboxil,transformanduse in dopamina. Aproximativ jumatate din dopamina astfelformata este captata in granulele de depozit unde poate suferi actiunea enzimeidopamin ~-hidroxilaza (DBH) transformandu-se in noradrenalina numita ~inorepinefrina, substanta care poate dobandi 0 grupare metil la azotul aminicsub aqiunea enzimei feniletanolamin-N-metiltransferaza, transformandu-se inacest fel in adrenalina, numita ~i epinefrina. Sinteza se poate opri la dopamina,adrenalina sau noradrenalina in functie de bagajul enzimatic al fiecarei celulein parte.

Dopa decarboxilaza

Tirozin hidroxilaza

DOPA

TIrozln"HO--@>-CH2-1H -HH2COOH

Dopamin,,~.. . / Dopamin P hidroxilaza

Noradrenalin,,)

Feniletano/amin N meWtransferaza

HO--<O'>-CH -CH -NH- CH Adrenalina.__P I 2 3HO OH

Fig. Dr. 8.1. Schema sintezei catecolaminelor

120

Page 113: Farmacologie - Ion Fulga

Tirozinhidroxilaza pare sa fie 0 enzima limitanta a capacitatii de sintezaa catecolaminelor. Stimularea nervi lor adrenergici cre~te activitatea acesteienzime astfel incat prin stimulare repetata cre~te cantitatea de catecolaminecontinute in terminatiile acestor nervi. La nivelul majoritatii terminatiilorsimpatice periferice neuroefectoare sinteza se opre~te la noradrenalina. Lanivelul glandei medulosuprarenale in foarte muite celule sinteza po ate mergepana la adrenalina. In aceste celule noradrenalina formatii in granulele dedepozit sub influenta dopamin 13 hidroxilazei este eliberaHi in citoplasma,probabil prin difuziune simpla, unde se transforma in noradrenalina care ulterioreste captata in granulele de depozit. Aceasta face sa existe cantitati mici deadrenalina ~i in citoplasma acestor celule nu numai in granulele de depozit.Se apreciaza ca glanda medulosuprarenala sintetizeaza catecolamine sub formaunui amestec care contine aproximativ 80% adrenalina ~i 20% noradrenalina.In unele sinapse periferice, ~i mai ales in sistemul nervos central, sinteza seopre~te la dopamina. In sistemul nervos central exista insa ~i sinapse careutilizeaza ca neurotransmitatori adrenalina sau noradrenalina. Toate sinapselecare utilizeaza ca neurotransmitatori adrenalina sau noradrenalina se numescsinapse adrenergice pe cand sinapsele care utilizeaza ca neurotransmitatordopamina se numesc sinapse dopaminergice. Granulele care depoziteazaadrenalina sau noradrenalina sunt numite granule cu miez dens ~i ele sunt ingeneral de dimensiuni relativ mici (450 A) Ia nivelul terminatiilor nervoaseadrenergice ~i de dimensiuni mari (1000-1500 A) la nivelul celulelor glandeimedulosuprarenale. Adrenalina sau noradrenalina este depozitata in granulelede depozit impreuna cu DBH, ATP, acid ascorbic ~i unele peptide, printre careenkefaline sau neuropeptida Y, ~i provine prin sinteza sau prin recaptare anoradrenalinei sau adrenalinei din citoplasma, aceasta din urma provenind dinrecaptarea neurotransmitatorului eliberat in fanta sinaptica.

Catecolaminele sunt eliberate din granulele de depozit prin exocitoza.Procesul de exocitoza este declan~at de influxul ionilor de calciu prin canalede calciu de tip N din membranele celulelor care contin granulele respective.Deschiderea acestor canale de calciu este produsa de depolarizarea membraneicare Ie contine. La nivelul celulelor giandei medulosuprarenale depolarizareamembranara este produsa de acetilcolina prin intennediul receptorilorcolinergini de tip NN iar catecolaminele se elibereaza in circulatia sistemiciifunqionand ca hormoni. La nivelul sinapselor adrenergice impulsul electricpropagat de-a lungul terminatiilor adrenergice ajunge sa depolarizeze membranapresinapticii ~i astfel deschide canalele de calciu voltaj dependente presinapticede tip N, iar catecolaminele sunt eliberate in fanta sinaptica respectivafunqionand ca neurotransmitatori. Odata ajunse in fanta sinapticii acestecatecolamine difuzeaza in spatiul sinaptic ~i se fixeaza pe receptorii specifici,numiti receptori adrenergici, situati pe membranele postsinaptice, dar ~i pememhranele presinaptice, producand in acest fel riispunsul caracteristic.

121

Page 114: Farmacologie - Ion Fulga

Terminarea efectului catecolaminelor este datoratii dispariliei acestorcatecolamine de la locul de acliune. La disparilia catecolaminelor participaprocese de difuziune pasiva, recaptare ~i metabolizare. Difuziunea este probabilun proces important in terminarea efectului catecolaminelor ca de altfel interminarea efectului oriciirui neurotransmilator. Recaptarea este consideratiiuna din cele mai importante modalitiili de inlaturare a catecolaminelor de lalocul de actiune. La nivelul terminatiilor nervilor adrenergici existii un, ,mecanism specific de recaptare care transportii ace~ti neurotransmitiitori dinfanta sinaptica in citop\asma termi.na}i.ei. aQ.renergi.ce.Mecani.",mu\ \'Ire1.i.nta()mare specificitate pentru noradrenalina ~i adrenalina fiind mult mai putinactiv fata de alte catecolamine cum ar fi, spre exemplu, izoprenalina.Catecolaminele ajunse in citoplasma terminaliei adrenergice sunt recaptateprintr-un alt mecanism in granula de depozit unde refac depozitele decatecolamine. Catecolaminele care nu au fost recaptate din citoplasma ingranulele de depozit sunt metabolizate in citoplasma. La nivelul altor membranededit cele ale terminatiilor adrenergice existii un alt mecanism de captare acatecolaminelor care este foarte activ fala de izoprenalinii dar mai pulin activfala de noradrenalina ~i adrenalina. Acest mecanism nu este important pentruterminarea efectului catecolaminelor eliberate in fantele sinaptice dar esteprobabil important in disparitia catecolaminelor circulante, e1iberate din glandamedulosuprarenaH'i sau administrate ca medicamente. Metabolizarea este deasemenea un mecanism important de limitare a persistentei catecolamineloreliberate in fanta sinapticii, eliberate de glanda medulosuprarenala in circulatiesau recaptate in citoplasma diverselor celule. Catecolaminele pot fi metabolizateprin intermediul a 2 enzime, una care oxideaza molecula, numita mono amino­xidaza (MAO) ~i alta care trensfera 0 grupare metil 1a oxidrilul fenolic dinpozitia 3 a nucleului catecolic numita catecol-O-metiltransferaza (COMT).MAO este 0 enzima mitocondriala ~i actioneaza primordial asupracatecolaminelor din citoplasma terminaliilor adrenergice transformandnoradrenalina in acid dihidroximande1ic pe cand COMT aetioneaza in primulrand in fanta sinaptica transformand noradrenalina in normetanefrina. In finalacidu1 dihidromandelic, format sub actiunea MAO, sufera acliunea COMT iarnormetanefrina, formata sub acliunea COMT, sufera acliunea MAO, in ambelecazuri formandu-se acidul dihidroximandelic numit ~i acid vanili1mandelic.Acidul vanililmandelic se elibereaza prin urina ~i poate fi dozat, valorile saleurinare reprezentand un marker al intensitatii activitalii adrenergice.

Receptorii adrenergici fac parte din categoria receptorilor cuplati cuproteine G (a se vedea 1.2. Tipurile morfofunqionale de receptorifarmacologici) ~i au fost bine caracterizali at at din punct de vedere alpaticularitatilor chimice de fix are specifica a unor anumiti agoni~ti ~iantagoni~ti specifici, cat ~i din punct de vedere al structurii lor molecularestabilita in buna masura prin donare. Initial au fost des crise doua tipuri dereceptori adrenergici notati cu a ~i ~. Apoi sa constatat cii existi'i 2 tipuri dereceptori a adrenergici, unii postsinaptici notati cu aj ~i altii presinaptici

122

Page 115: Farmacologie - Ion Fulga

HO----<"n----«J>--->---" CH -':H - HH__P I 2 2HO OH

Noradrenalina

HO-<B>-iH -CH2-NH - CH3HO OH

Adrenalina

1COMT

HO~CH -CH2-NH2/ I

CH30 OHNormetanefrina

HO-<B>-iH -CH2-NH - CH3CH30 OH

Metanefrina

MAO

MAO

Acid dihidroximandelic

ICOMT

Acid vanililmandelic

Fig_ nr. 8.2. Principalele ci'ii de metabolizare a catecolaminelor.MAO = monoaminoxidaza; COMT = catecol-O-metil transferaza.

notati cu a2. Cercetihile ulterioare au demonstrat ca receptorii a2 nu existaexclusiv presinaptic ci exista ~i receptori a2 postsinaptici ~i chiar extrasinaptici~i cii populatiile de receptori al ~i a2 adrenergici nu sunt omogene existandcel putin 3 tipuri de receptori a1 adrenergici, notati cu alA' alB ~i alD' ~i celputin 3 tipuri de receptori a2 adrenergici, notati cu a2A, a2B ~i a2C' La randullor receptorii P adrenergici sunt ~i ei de mai multe tipuri. Pana la ora actualiiau fost descri~i receptori PI' P2' P3 ~i se discuta de asemenea de existentaunui al patrulea tip de receptor P adrenergic notat P4' Receptorii P adrenergicisunt cuplati cu proteina Gs aqionand prin cre~terea concentratiei intracelularea AMPc pe cand receptorii a2 sunt cuplati cu proteina Gi aqionand prinscaderea AMPc intracelular. Receptorii al sunt cuplati cu proteina Gq actionandin principal prin stimularea fosfolipazei C ~i cre~terea produqiei intracelularede inozitol trifosfat ~i diacilglicerol cu marirea consecutiva a concentratieiintracelulare de calciu. Frecvent insa proteina Gq cu care sunt cuplati receptoriia1 stimuleaza fosfolipaza A2 activand in acest fel formarea de derivati aiacidului arahidonic (a se vedea 25. Influentarea sistemului eicosanoid).

Efectele stimularii acestor receptori sunt foarte diferite, adeseacontradictorii. Stimularea receptorilor a1 produce in principal vasoconstrictie,la care se adauga scaderea secretiei bron~ice, scaderea motilitatii digestive,contraqia sfincterului vezical, cre~terea motilitatii uterine, contractia capsuleisplinei, piloereqie, contraetia mu~chiului radiar al irisului, iar din punct devedere metabolic cre~te glicogenoliza ~i gluconeogeneza ~i scade secretia deinsulina. Stimularea receptorilor PI adrenergici cre~te activitatea inimii subto ate aspectele (cre~te contractilitatea, conductibilitatea, excitabilitatea ~ifrecventa sinusala) ~i stimuleaza secretia de renina la nivelul zonei

123

Page 116: Farmacologie - Ion Fulga

juxtaglomerulare a rinichiului. Stimularea receptorilor P2 adrenergici producevasodilatatie, bronhodilatatie, relaxeaza musculatura vezicii urinare ~i uterului,stimuleaza fort a musculaturii striate ~i produce tremor, iar din punct de vederemetabolic cre~te gluconeogeneza ~i glicogenoliza, cre~te secretia de insulina.Receptorii P3 ~i P4 sunt inca insuficient caracterizati dar ei intervin cu precilderein reglarea metabolismului lipidic. Receptorii u2 sunt situati in principal pemembrana presinaptica iar stimularea lor scade eliberarea de noradrenalina infanta sinaptica, acesta fiind un important mecanism de feedback prinintermediul caruia catecolaminele i~i autolimiteaza eliberarea in fanta sinapticil.Din aceste considerente receptorii u2 sunt considerati autoreceptori. Exista ~ireceptori u2 postsinaptici, care produc spre exemplu vasoconstrictie, ~iextrasinaptici, spre exemplu la nivelul trombocitelor un de sunt implicati inprocesul de agregare plachetara.

In afara sistemului de autoreglare constituit de receptorii u2 adrenergicipresinaptici, sinapsele adrenergice sunt supuse ~i altor importante mecanismede autoreglare. Dupa cum se 'arata mai sus stimularea de durata a terminatiiloradrenergice cre~te activitatea tirozinhidroxilazei crescand in acest fel depozitelepresinaptice de catecolamine. Pe de alta parte cel putin receptorii P adrenergicipar sa sufere importante procese de desensibilizare. Stimularea pre lung ita aacestor receptori prin agoni~ti specifici determina scaderea eficacitiitii acestoragoni~ti. Aceasta desensibilizare pare sa se produca in 3 etape. Prima etapii~i care poate fi initiaHi chiar dupa numai cateva ore, consta intr-o fosforilarea ansei 3 intracelulare a receptorului, ceea ce impiedica cuplarea acestuia cuproteina G specificil. Intr-o etapa ulterioara are loc un proces de internalizarea receptorilor P adrenergici astfel incat ace~tia nu mai expun pe suprafataextracelulara a membranei celulare situsul receptor de care sa se fixezeagonistul specific. In fine intr-o a treia etapa are loc 0 scadere a densitatiiacestor receptori (reglare down) foarte probabil prin scaderea sintezei lor.Succesiunea exacta a evenimentelor care stau la baza proceselor de internalizare~i de scadere a densitatii receptorilor nu sunt clar precizate.

Efectele agoni~tilor endogeni, adrenalina ~i noradrenalina, asupraorganismului depind de selectivitatea lor fatii de unii sau altii din ace~tireceptori ~i de densitatea diferitelor tipuri de receptori adrenergici in fiecareorgan in parte. Astfel spre exemplu adrenalina este 0 substanta care are efecteagoniste asupra tuturor tipurilor de receptori. Efectele acestei substante vordepinde numai de densitatea diferitelor tipuri de receptori in diferite aparatesau sisteme. La nivelul vase lor sanguine din teritoriul cutanat, mucos ~isplanchnic, unde exista 0 densitate mare de receptori Uj adrenergici adrenelinava determina vasoconstrictie pe dnd la nivelul vaselor sanguine din mu~chiistriati, de la nivelul rinichiului, vaselor coronare ~i cerebrale existii 0 densitatemai mare a receptorilor P2 adrenergici dedt u1 adrenergici ~i adrenalina vaproduce vasodilatatie. In acest fel adrenalina reorienteaza circulatia sangeluide la nivelul pielii ~i organelor interne catre musculatura striata, cord ~i creier,fenomene la care se adauga cre~terea activitatii inimii (efect P I adrenergic) ~i

124

Page 117: Farmacologie - Ion Fulga

cre~terea volemiei prin contractia capsulei splinei (efect a adrenergic), creandastfel conditii optime pentru a face fata unui stress fizic. Tensiunea arterialamaxima cre~te, in special prin cre~terea activitatii inimii ~i prin cre~tereavolerniei, tensiunea arteriala minima ~i rezistenta periferica scad u~or, ca urmarea vasodilatatiei, iar tensiunea arteriala medie cre~te. Trebuie mentionat deasemenea ca adrenalina, fiind in primul rand un hormon eliberat in sange deglanda medulosuprarenala ~i mai putin un neurotransmitator, cel putin inperiferie, aetioneaza asupra tuturor receptorilor adrenergici atat sinaptici cat ~iextrasinaptici, cum ar fi receptorii ~2 adrenergici de la nivelul bronhiilor caresunt foarte putin inervate simpatico In mare, efectele adrenalinei sunt tipicepregatirii pentru 0 lupta fizica de natura sa permita unui animal sa faca fataunui pericol. Aparatul cardiovascular este stimulat in sensul cre~terii activitatiiinimii, cre~terii tensiunii arteriale, cre~terii volemiei, toate de natura sa permitao mai buna irigare a tesuturilor, sangele este reorientat dinspre tesutul cutanat~i organele interne, a caror activitate nu este imperios necesara in astfel deconditii, catre mu~chii striati inima ~i creier, in principiu solicitate in luptafizica, bronhiile sunt dilatate ~i respiraTia este accelerata pentru 0 mai bunaoxigenare a tesuturilor, pupilele devin midriatice pentru a face fata inclusivin conditii de luminozitate scazuta, pielea devine palida, se instaleazapiloereetie, iar din punct de vedere nervos central cre~te starea de excitatie,cre~te reflexivitatea, uneori se instaleaza anxietate care, in anumite limite,este mobilizatoare. Noradrenalina, cea de-a doua catecolamina naturala

caracteristica sistemului adrenergic este practic lipsita de efecte ~2 adrenergiceiar efectele ~ 1 sunt neglijabile, substanta prezentand in principal efecte aadrenergice. Efectele sale se vor manifesta corespunzator receptorilor pe careaetioneaza. Noradrenalina va prezenta in primul rand efecte a adrenergice,efectele ~2 vor lipsi iar efectele ~ 1 vor fi contracarate de sisteme decontrareglare. Astfel noradrenalina nu produce niciodata vasodilatatie ciproduce in toate teritoriile vasculare vasoconstrictie, intensitatea vaso­constrietiei fiind mai mare in teritoriile mai bog ate in receptori a adrenergici~i produce de asemenea cre~terea volemiei prin contractia capsulei splinei. Inaceste conditii noradrenalina cre~te atat tensiunea arterial a sistolica cat ~i pecea diastolicii iar rezistenta vasculara periferica cre~te ca urmare avasoconstrictiei. Vasoconstrietia declan~eaza de obicei cre~terea reflexa atonusului parasimpatic (vagal) astfelincat inima nu este de obicei stimulata,nu se produce tahicardie, chiar dimpotriva, uneori poate sa apara bradicardie.

Acest sistem poate fi influentat chimic la foarte multe nivele. Eliberareacatecolaminelor in fanta sinaptica poate fi crescuta prin medicamente pre cumefedrina sau amfetaminele, care cresc disponibilul de catecolamine in fantasinaptica, ~i poate fi scazuta prin medicamente precum guanetidina, care scadeacest disponibil. Eliberarea noradrenalinei in fanta sinapticii po ate fi modificatade asemenea prin manipularea selectiva a receptorilor a2 presinaptici, agoni~tiiselectivi ai acestori receptori, cum este clonidina putand sa scada eliberareade catecolamine in fanta sinaptica ~i sa scada astfel disponibilul de catecolamine

125

Page 118: Farmacologie - Ion Fulga

in fanta sinapticii. Recaptarea catecoLaminelor din fanta sinapticii in citoplasmaterminatiei adrenergice poate fi ~i ea inhibata prin medicamente cum ar ficocaina sau unele antidepresive a~a-numite triciclice. ~i aceste substante crescdisponibilul de catecolamine in fanta sinapticii. La fel fac ~i medicamentelecare inhibii metabolizarea catecolaminelor cum sunt antidepresivele inhibitoarede monoaminooxidaza (antidepresive IMAO). La nivelul granulei de depozitexista posibilitatea inhibarii recaptarii catecolaminelor din citoplasmaterminatiei adrenergice in granula de depozit, de exemplu prin rezerpina.Daca nu mai este posibil acest transport, se epuizeaza depozitele presinapticede catecolamine iar sinapsele adrenergice i~i diminueaza functionalitatea. Infine exista posibilitatea actionarii specifice asupra receptorilor adrenergici cumedicamente agoniste sau cu medicamente antagoniste sau blocante, Toateaceste medicamel1te pot stimula sau bloca una sau mai multe categorii dereceptori adrenergici fiind mai mult sau mai putin selective.

COMT

E1I'.I";/I;{

,11111ctmllill'{

Tyr

~Dopa

~

DA~~ Y

'-lgotri\'ti ~j ~llJtllgoui~tj

atlr-"Il''lXid (+ Stili -)

Fig. nr. 8.3. Schema funetionala a sinapsei adrenergice ~i principalele modalitati deinfluentare farmacologica a sinapsei. Tyr = tirozina, DA = dopamina, NA = noradrenaIina,Adr. = adrenalinii, T = neurotransmitiitor (adrenalinii sau noradrenalina, dupii caz), MAO =

monoaminoxidaza, COMT = catecoIOmetiI transferaza, = inhiba, + = stimuleaza.

Medicamentele care actioneaza agonist asupra receptorilor adrenergicise apreciaza cii au efecte comparabile cu stimularea sistemului nervos vegetativsimpatic ~i de aceea se mai numesc ~i simpatomimetice directe. Acelea~iefecte asemanatoare cu stimularea sistemului nervos simpatic se obtin ~i prin

126

Page 119: Farmacologie - Ion Fulga

cre~terea disponibilului de catecolamine In fanta sinaptiea prin medicamentecum ar fi cele care cresc eliberarea de catecolamine sau Impiedidi recaptareasau metabolizarea acestora. Aceste medicamente care aqioneaza simpato­mimetic prin intermediul catecolaminelor endogene se numesc simpatomimeticeindirecte. Medicamentele care blocheaza receptorii adrenergici, avand In vederedi existii un tonus adrenergic In organism, au efecte asemiiniitoare Inliituriiriicontrolului simpatic asupra organismului, motiv pentru care se numescmedicamente simpatolitice sau blocante adrenergice. Medicamentele care scaddisponibilul de catecolamine In fanta sinaptica, cum ar fi cele care Impiediciieliberarea neurotransmiliitorului In fanta sinapticii sau cele care blocheazarecaptarea neurotransmiliitorului din citoplasma terminaliei adrenergice Ingranula de depozit epuizand depozitele de catecolamine, au efecte asemiiniitoaresimpatoliticelor dar, aqionand prin intermediul catecolaminelor endogene, senumesc simpatolitice indirecte (mai rar), neurosimpatolitice (frecvent) saublocante ale terminaliilor simpatice (mai agreat In ultima vreme). Unele dinmedicamentele care influenleaza activitatea adrenergic a se utilizeaza In specialpentru efectele lor nervos centrale, mediate desigur tot prin intermediulsistemului adrenergic, dar la nivel cerebral. Astfel sunt In primul randmedicamentele antidepresive triciclice care inhibii recaptarea neurotransmi­liitorului din fanta sinapticii In granula de depozit ~i medicamenteleantidepresive IMAO care inhiba monoaminoxidaza. Aceste medicamente sediscuta de obicei la capitolele corespunzatoare efectelor lor nervos centrale ~imai putin ca medicamente apartinnd domeniului adrenergic.

8.1. Simpatomimeticele

Medicamentele simpatomimetice sunt substanle chimice care stimuleazii,direct sau indirect, toti sau numai unii din receptorii adrenergici reproducandastfel, In oarecare masura, efectele stimularii sistemului nervos simpatico Infapt Insii efectele acestor medicamente se exercita asupra tuturor receptorilorpe care ac!ioneazii, indiferent daea ace~tia sunt receptori sinaptici sauextrasinaptici, dacii apartin sistemului nervos simpatic, sistemului endocrinsau sistemului nervos central, cu condi!ia ca substan!ele respective sa piitrundiila locul unde sunt situati ace~ti receptori.

Simpatomimeticele directe, numite uneori ~i adrenomimetice, suntsubstante care au afinitate fatii de receptorii adrenergici ~i prezinta activitateintrinseca fata de ace~tia. Efectul lor este antagonizat de medicamenteleblocante ale receptorilor adrenergici dar este de regulii crescut demedicamentele care cresc disponibilul de catecolamine In fanta sinaptica,cum ar fi medicamentele care Impiediea recaptarea sau metabolizareacatecolaminelor (cocaina, antidepresive triciclice, antidepresive IMAO) saumedicamentele care favorizeaza eliberarea catecolaminelor In fanta sinapticii(efedrina, amfetarnina). De asemenea, efectul acestor medicamente este potentatde medicamentele care scad disponibilul de catecolamine In fanta sinaptiea

127

Page 120: Farmacologie - Ion Fulga

cum ar fi medicamentele care inhibii eliberarea neurotransmitiitorilor adrenergici(guanetidina) sau medicamentele care epuizeazii depozitele de catecolamine(rezerpina). Prin scaderea disponibilului de catecolamine in fanta sinapticii seproduc modificari adaptative care cresc sensibilitatea structurilor postsinapticela catecolamine, ceea ce explicii aceastii potentare a efectului simpatomi­meticelor directe. Tot 0 astfel de potentare a efectului simpatomimeticelordirecte produc !ii medicamentele ganglioplegice prin acela!i mecanism decre!itere a sensibilitiitii structurilor postsinaptice.

Simpatomimeticele indirecte, numite uneori !ii neurosimpatomimeticesau stimulante ale terminatiilor simpatice, aqioneaza asupra receptoriloradrenergici prin intermediul noradrenalinei endogene. Aceste medicamentecresc disponibilul de catecolamine in fanta sinapticii, fie prin favorizareaeliberarii acestora in fanta sinaptica (efedrina, amfetamina), fie prinimpiedicarea recaptarii catecolaminelor din fanta sinaptica in citoplasmaterminatiei adrenergice (cocaina, antidepresive triciclice), fie prin impiedicareametabolizarii lor (antidepresive IMAO). ~i efectul acestor medicamente esteantagonizat de medicamentele blocante ale receptorilor adrenergici. Deasemenea, dupa cum se arata mai sus, efectullor este crescut de medicamentelesimpatomimetice directe. Efectul simpatomimeticelor indirecte este insaantagonizat de medicamentele care scad disponibilul de catecolamine in fantasinaptica indiferent de mecanismul prin care se produce scaderea acestuidisponibil.

Din punct de vedere chimic majoritatea simpatomimeticelor sunt derivatide feniletilamina, avand in structura lor chimicii un nucleu fenolic legat deo grupare aminica printr 0 catena de 2 atomi de carbon. In diverse pozitii aleacestei structuri chimice de baza pot exista diver!ii radicali substituiti ceea ceinfluenteaza comportamentul farmacodinamic !ii farmacocinetic al moleculei.

5 6

4< ~1 tH2-cG.H2-NH23 2 Feniletilamlna ;.

Simpatomimeticedirecte Simpatomimeticeindlrecte

Adrenalina5 6

011 a. CH3HO-4 /I ~ 1 CH -CH2-NH-~H

- I I~ 2 ~3HO OH

Izoprenallna

5 6

4~tH _CG.H-NH-CH3~-I I3 2 OH CH3

Efedrlna

5 6

4~tH2-;H -NH2~- IJ 2 CH3

Amfetamina

Fig. nr. 8.4. Structura chimica comparativa a feniletilaminei ~i a ditorvasimpatomimetice directe ~i indirecte

128

Page 121: Farmacologie - Ion Fulga

Din punet de vedere al relatiei structura chimica proprietati farmaco­dinamice, prezenta a 2 radicali oxidril (OH) in pozitiile 3 ~i 4 ale nucleuluibenzenic, care transforma nucleul benzenic in nucleu catecolic, este esentialapentru afinitatea ~i activitatea intrinseca a medicamentelor respective fata dereceptorii adrenergici. Lipsa a cel putin unuia din ace~ti oxidrili diminueazapana la anulare efectele simpatomimetice. Spre exemplu, efedrina prezintaefecte simpatomimetice directe practic neglijabile. Prezenla sau nu a unuiradicalla azotul aminic ~i volumul acestui radical este de natura sa diferentiezeintre subtipurile de receptori adrenergici. Practic prezenta unui radicalla azotulaminic cre~te efectele P adrenergice, iar cu cat acest radical este mai voluminoscu atat sunt intensificate efectele P ~i in special efectele pz. Astfel, spreexemplu, noradrenalina care nu are nici un substituent la azotul aminic estepractic lipsita de efecte pz iar efectele PI sunt slabe, adrenalina care are unsubstituent metil, prezinta activitate practic egala fata de toti receptoriiadrenergici, izoprenalina care are un substituent izopropil, deci mai voluminos,prezinta efecte P atat de intense incat efectele a sunt neglijabile, iarsimpatomimeticele selective fata de receptorii pz prezinta un radical ~i maivoluminos decat radicalul izoprenalinei. Prezenta unui oxidril la carbonul dinpozitia P a lantului etil accentueaza efectele moleculei asupra tuturorreceptorilor. In fine prezenta unui metil la carbonul din pozitia a a lantuluietil confera proprietatea de a cre~te eliberarea catecolaminelor din depozite infanta sinapticii.

Din punct de vedere al relatiei structura chimidi proprietatifarmacocinetice, oxidrilul din pozitia 3 a nucleului catecolic este locul undeactioneaza COMT, enzima care metabolizeaza catecolaminele. De asemeneaoxidrilii fenolici sunt atacati ~i de alte enzime cum ar fi unele sulfatazeintestinale. Aceasta face ca medicamentele cu structura catecolaminica sa

aiba 0 persistenta de foarte scurta durata in organism ~i sa fie inactive dacase administreaza pe cale orala. 0 parte din cantitatea administrata estemetabolizata in interiorul tubului digestiv de catre sulfataze intestinale, iar 0

alta parte este metabolizata dupa absorblie la nivelul ficatului, organ foartebogat in COMT. Pe de alta parte oxidrilii fenolici confera polaritate moleculei,ceea ce impiedicii moleculele respective sa traverseze membrane biologice.Aceasta contribuie suplimentar la lips a de eficacitate a acestor medicamentedaca se administreaza pe cale oral a (nu se absorb) ~i face ca aceste medicamentesa prezinte foarte putine efeete nervos centrale, deoarece nu strabat barierahematoencefalicii. Medicamentele lipsite de oxidrilii fenolici se absorb digestiv,au 0 persistenta de mai lung a durata in organism ~i prezinta efecte nervoscentrale. Acela~ efect de cre~tere a polaritatii moleculei il are ~i oxidrilul dinpozitia P a lantului etil al moleculei. Gruparea aminicii prezinta de asemneaimportanta farmacocinetica deoarece aceasta grupare este locul de actiune alMAO astfel incat medicamentele respective au 0 durata scurta de actiune.Prezenta unui radical metil la carbonul din pozitia a protejaza insa molecula

129

Page 122: Farmacologie - Ion Fulga

de actiunea MAO ~i de aceea medicamentele care prezintii un astfel desubstituent au 0 persistentii de mai lungii duratii in organism.

Existenta unor astfel de relatii intre structura chimica ~i proprietiitilefarmacologice a permis sinteza unei game relativ largi de medicamentesimpatomimetice cu proprietiiti relativ diferite ~i cu particularitiitifarmacologice. In funqie de proprietiitile lor farmacologice se pot distingesimpatomimetice cu spectru larg de actiune, care actioneazii practic asupratuturor receptorilor adrenergici, ~i simpatomimetice selective care actioneaziinumai asupra anumitor subpopulatii ale acestor receptori.

Adrenalina prezintii 2 oxidrili fenolici, 0 grupare metilla azotul aminic~i 0 grupare oxidrilla carbonul din pozitia 13. Aceasta face ca aceasta substantasa actioneze asupra tuturor receptorilor adrenergici, avand deci un spectrularg de actiune. Efectele medicamentului asupra diverselor teritorii se manifestain functie de densitatea diferitelor tipuri de receptori adrenergici. Asuprateritoriilor vas cuI are bogate in receptori a adrenergici adrenalina prezintapredominant efecte a adrenergice, pe cand asupra teritoriilor bogate in receptori13 adrenergici adrenalina prezinta predominent efecte 13 adrenergice. Asuprasistemului nervos central efectele adrenalinei sunt slab exprimate deoarece,fiind polara, substanta patrunde foarte put in prin bariera hematoencefalica insistemul nervos central. Asupra aparatului cardiovascular adrenalina prezintiivasoconstrictie in teritoriile subcutanat, splanchnic ~i renal ~i vasodilatatie interitoriile muscular, cardiac ~i cerebral, volumul sanguin cre~te prin contractiacapsulei splenice ~i mobilizarea rezervelor sanguine, cordul este stimulat, cucre~terea fortei de contractie a miocardului, tahicardie, cre~terea vitezei deconducere a impulsului la nivelul cordului ~i cre~terea excitabilitatii fibreimiocardice, toate acestea antrenand 0 cre~tere a consumului de oxigen almiocardului. Tensiunea arteriala medie cre~te in special pe baza cre~teriitensiunii arteriale sisto lice, tensiunea arteriala diastolica ~i rezistenta vascularaperifericii inregistnlnd 0 u~oarii scadere. La nivelul aparatului respiratoradrenalina produce bronhodilatatie. La nivelul sistemului nervos central seproduce 0 cre~tere moderata a excitabilitatii uneori cu stare de anxietate.

Din punct de vedere farmacocinetic medicamentul nu se absoarbe dintubul digestiv datorita polaritatii moleculei care impiedica absorbtia ~i faptuluica oxidrilii fenolici sunt susceptibili actiunii sulfatazelor intestinale ~i COMThepatice. Dupa administrarea injectabila medicamentul este repede epurat dinsange in special prin recaptare la nivelul terminatiilor nervoase adrenergice,dar ~i la nivelul altor celule, ~i metabolizarii sale rapide in special de catreCOMT, dar ~i de catre MAO dupa recaptarea sa in interiorul diverselor celule.Dupa administrarea subcutanata efectul este ceva mai prelungit, pana laaproximativ 0 jumatate de ora, datorita vasoconstrictiei care Incetine~teabsorbtia de la locul administriirii.

Utilizarea terapeutica a adrenalinei este limitata datorita spectrului largde aqiune, efectelor brutale ~i duratei scurte de actiune. Principal a indicatiea medicamentului 0 constituie ~ocul anafilactic in care adrenalinacoritracareaza

130

Page 123: Farmacologie - Ion Fulga

principalele manifestari ale acestei conditii patologice: redreseaza tensiuneaarteriala, inliitura bronhospasmul ~i descongestioneazii prin vasoconstrietiemucoasa laringotraheobron~icii. In acest fei, adrenalina prezintii practic efecteinverse histaminei, substanta endogenii esentialii in patogenia producerii ~oculuianafilactic, de~i mecanismul de actiune al adrenalinei este absolut altul decatmecanismul de actiune al histaminei. a aWi indicatie a adrenalinei 0 constituiecriza de astm bron~ic in care medicamentul se administreaza prin injectiesubcutanatii. In aceastii boalii adrenalina actioneazii prin bronhodilatatia 132adrenergicii la care se adaugii descongestionarea mucoasei bron~ice, ca urmarea vasoconstrictiei a adrenergice. De asemenea medicamentul mai poate fi utilin administrarea localii ca antihemoragic, ci:nd poate limita sangerarea in plagaca urmare a vasoconstrictiei, daca se aplica topic la locul sangerarii. Totpentru efectul sau vasoconstrictor local, adrenalina se utilizeazii relativ frecventpentru limitarea absorbtiei unor medicamente de la locul injectiirii. Cel maiadesea in acest scop adrenalina se asociazii la anestezice locale ciirora,Iimitandu-Ie absorbtia de Ia Iocul injectarii, Ie prelunge~te durata de actiune.

Reactiile adverse ale adrenalinei sunt numeroase ~i mai ales frecvente ~igrave. Cele mai grave reactii adverse sunt cele cardiovasculare. Cre~tereatensiunii arteriale poate determina accidente vasculare cerebrale, cre~tereaexcitabilitiitii cordului poate fi cauzii de artitmii cardiace severe, inclusivfibrilatie ventricularii, cre~terea consumului de oxigen al rniocardului poatedetermina agravarea unei cardiopatii ischemice, inclusiv declan~area unuiinfarct miocardic. Alte reaetii adverse care pot sa apara sunt mai putin severe(comparativ cu cele precedente) ~i constau in paloare, tremor al extremitatilor,durere in hipocondrul stang, ca urmare a contractiei capsulei splinei, tremoral extremitatilor, anxietate, agitatie psihomotorie.

Noradrenalina prezinta de asemenea 2 oxidrili fenolici ~i un oxidrilinpozitia 13 a lantului etil, dar nu prezinta substituent la azotul aminic. Aceastaface ca noradrenalina sa fie practic lips ita de efecte 132adrenergice, efectele131adrenergice sa fie slabe, principalele efecte ale acestei substante fiindefectele a adrenergice.

Asupra aparatului cardiovascular noradrenalina produce vasoconstrictiein toate teritoriile, efectul fiind mai intens in teritoriile mai bog ate in receptoria adrenergici de cat in cele in care densitatea acestor receptori este mai mica,dar tara sa produca vasodilatatie. Determina de asemenea contractia capsuleisplinei ~i cre~terea volemiei. Efectele asupra cordului sunt fie neglijabile, caurmare a contracararii efectelor 131adrenergice slabe de cre~terea reflexa atonusului vagal, fie, daea exista eontrareglare vagala exeesiva ~i efeetele asupraeordului sunt predorninent de natura vagala, se po ate produce ehiar bradieardie.Tensiunea arterial a ere~te, atat eea sistolica cat ~i eea diastolica, dar ere~temai putin consumul de oxigen al rnioeardului. In mod evident, noradrenalina,lipsita de efecte 132adrenergice, nu prezinta efecte bronhodilatatoare.

Din punet de vedere farmaeoeinetie, prezenta oxidrililor fenoliei, aoxidrilului din pozitia 13 ~i a gruparii aminice, face ca medicamentul sa fie

131

Page 124: Farmacologie - Ion Fulga

inactiv in administrare orala ~i sa nu strabata bariera hematoencefalica dacase administreaza injectabil.

Medicamentul se utilizeaza in principal pentru tratamentul starilor dehipotensiune arteriata acuta ~i !?oc, dnd se administreaza in perfuzieintravenoasa.

Dopamina este de asemenea 0 catecolamina, dar lipsita de grupareaoxidril din pozitia ~ a lantului etil. Aceasta face ca substanta sa aiM foarteslabe efecte asupra receptorilor adrenergici. La doze mici medicamentulactioneaza in principal asupra unor receptori specifici, numiti receptoridopaminergici, care sunt diferiti de receptorii adrenergici, sunt prezenli lanivel splanchnic ~i renal ~i mai ales in sistemul nervos central (a se vedea 13.Antipsihoticele ~i 20. Antiparkinsonienele). In periferie, prin intermediulreceptorilor dopaminergici dopamina produce vasodilatatie in teritoriulsplanchnic ~i renal. In doze mai mari medicamentul poate stimula de asemeneareceptorii ~l adrenergici crescand activitatea cordului. rar in doze ~i mai maristimuleaza ~i receptorii a adrenergici crescand foarte mult tensiunea arteriala.Medicamentul se utilizeaza in cazuri selectionate de ~oc eand se administreazain perfuzie intravenoasa, de obicei in doze mai mici deeat cele care stimuleazareceptorii a adrenergici.

Izoprenalina este 0 catecolamina de sinteza care la gruparea aminicaare un substituent izopropil. Prezenta unui radical voluminos la grupareaaminica cre~te atat de mult efectele ~ adrenergice ineat efectele a adrenergicedevin neglijabile astfel incat izoprenalina este practic un agonist selectiv alreceptorilor ~ adrenergici, atat ~l cat ~i ~2'

Efectele medicamentului se manifestii asupra acelor organe care prezintao densitate remarcabila a receptorilor ~ adrenergici. Asupra bronhiilorizoprenalina prezintii un intens efect bronhodilatator. Asupra corduluiizoprenalina are efecte stimulante producand cre~terea forlei de contractie amiocardului, a vitezei de conducere atrioventriculare, a excitabilitatii fibreimiocardice ~i a frecventei sinusale. Cre~terea fortei de contractie ~i a frecventeicordului se insotesc de cre~terea consumului de oxigen al miocardului. Asupravaselor izoprenalina produce vasodilatatie in teritoriile bogate in receptori ~2

adrenergici. In ceea ce prive~te tensiunea arteriala scade mult tensiunea arteriaHidiastolica ~i rezistenla periferica, cre~te putin tensiunea arterial a sistolica, dartensiunea arteriala medie cre~te.

Din punct de vedere farmacocinetic, prezenta oxidrililor fenolici, aoxidrilului din pozitia ~ a lantului etil ~i a gruparii aminice face camedicamentul sa fie inactiv pe cale orala, sa patrunda putin prin barierahematoencefalica ~i sa aiba 0 persistenta scurta in organism. Exista totu~iunele diferente de ordin farmacocinetic intre adrenalina ~i noradrenalina pe deo parte ~i izoprenalina pe de aWi parte. Dad adrenalina ~i noradrenalina sunteliminate din organism in principal prin recaptare in terminatiile adrenergice~i mai putin in alte celule, izoprenalina este eliminata din organism in prencipalprin recaptare in alte celule de eat terminatiile adrenergice, ceea ce face ca

132

Page 125: Farmacologie - Ion Fulga

persistenta in organism a izoprenalinei sa fie de durata ceva mai lunga deeatin cazul catecolaminelor naturale.

Izoprenalina se utilizeaza in principal ca antiastmatic eand se preferaadministrarea sa pe cale inhalatorie sau pe cale sublinguala pentru a seadministra direct la locul de aqiune sau, respectiv, pentru a se scurtcircuitatubul digestiv ~i ficatu1. In ultima vreme este insa din ce in ce mai putinutilizata fiind depa~ita terapeutic de simpatomimeticele ~2 selective mai binesuportate. 0 alta po sibil a utilizare a izoprenalinei este pentru tratamentultulburarilor de conducere atrioventriculare (pentru cre~terea vitezei deconducere atrioventricular1i), ~i in starile de ~oc dind medicamentul seadministreaza pe cale intravenoasa.

Principalele reactii adverse ale izoprenalizei sunt cele legate de stimulareaexcesiva a cordului. Cre~terea frecventei cordului ~i a foqei de contractie amiocardului se insote~te de 0 marcata cre~tere a consumului de oxigen almiocardului care poate agrava 0 cardiopatie ischemicii pana la declan~areaunui infarct miocardic acut. Cre~terea excitabilitatii miocardului poate fi cauzade aritmii care pot merge pana la fibrilatie ventriculara. Alte reactii adversesunt tahicardie, palpitatii, tremor al extremitatilor, agitatie psihomotorie,anxietate.

Simpatomimeticele ~2 selective sunt un grup de medicamente careprezinta un radicalla gruparea aminicii mai voluminos decat radicalul izopropil,ceea ce cre~te intensitatea efectelor P2 adrenergice atat de mult ineat celelalteefecte devin neglijabile, aceste medicamente actionand in principal asuprareceptorilor P2 adrenergici. Astfel sunt medicamente precum salbutamolul,fenoterolul, orciprenalina, terbutalina, etc.

Simpatomimeticele P2 selective au ca principal efect farmacodinamicbronhodilatatia, ceea ce permite utilizarea lor pentru tratamentul astmuluibron~ic. Produc de asemenea vasodilatatie prin stimularea receptorilor P2

adrenergici de la nivelul vaselor sanguine.Din punct de vedere farmacocinetic nu to ate aceste medicamente prezinta

oxidrili fenolici astfel ineat unele din ele sunt active ~i in administrare oral a(a se vedea 45.1. Simpatomimeticele bronhodilatatoare).

Principal a utilizare a acestor medicamente 0 reprezinta tratamentulastmului bron~ic fiind utile in aceasta boala datorita bronhodilatatiei P2

adrenergice. Spre deosebire de adrenalina care are ~i efecte a adrenergice,aceste medicamente nu descongestioneaza insa mucoasa bron~ica. Mai multde eat atat, in cazurile severe de astm bron~ic in care bronhodilatatia nu estesuficient de operanta, vasodilatatia ~2 adrenergicii poate sa fie mult maiimportanta de eat bronhodilatatia, ceea ce poate declan~a un fenomen dedezechilibru intre ventilatie ~i perfuzie la nivel pulmonar de natura sa agravezehipoxia ~i hipercapnia. De asemenea, unele din aceste medicamente, cupreciidere cele care se administreaza pe cale oral a, pot fi utile pentru tratamentulcontraqiilor uterine dureroase la femeia gravida, prin sciiderea contractilitatiiuterine, fenomen de asemenea P2 adrenergic.

133

Page 126: Farmacologie - Ion Fulga

Medicamentele P? adrenergice selective sunt mult mai bine suportatededit simpatomimeticele neselective. Reactiile adverse cardiace sunt de foartemica intensitate, aceste medicamente neactionand asupra receptorilor PI

adrenergici de la nivelul cordului. Totu~i, un grad de stimulare a cordului seintalne~te ~i in cazul acestor medicamente, deoarece, urmare a vasodilatatieiP? adrenergice sistemice, este stimulat tonusul simpatic prin intermediul caruiaeste crescuta activitatea cardiaca. Alte reactii adverse care pot fi intalnite incursul administrarii acestor medicamente sunt tremorul extremitatilor, cre~tereaexcitabilitatii sist0mului nervos central, eventual anxietate. Pentru limitareacat mai mult a reactiilor adverse sistemice, dar ~i pentru cre~terea eficacitatiilor, in tratamentul astmului bron~ic se prefera administrarea acestormedica mente pe cale inhalatorie.

Simpatomimeticele /31 selective au putini reprezentanti. Cel maiimportant este dobutamina, substanta care, administrata in perfuzieintravenoasa, stimuleaza inima sub toate aspectele, tara sa produca alte efecteadrenergice de tip a. sau /32. Cre~te mult forta de contractie a miocardului, ~imai putin frecventa cardiaca, ceea ce determina 0 cre~tere importanta adebitului cardiac insotitii de obicei de 0 cre~tere remarcabila a fluxului sanguincoronarian. Probabil datorita acestei cre~teri semnificative a fluxului sanguincoronarian cre~terea necesarului de oxigen al miocardului este mai mica decatin cazul altor simpatomimetice. Medicamentul se utilizeaza terapeutic in diversestari de ~oc, in special ~oc cardiogen, cand se administreaza in perfuzieintravenoasa.

Simpatomimeticele 0.2 selective sunt oarecum diferite de celelaltesimpatomimetice. Prin stimularea receptorilor 0.2 postsinaptici acestemedicamente ar trebui sa produca vasoconstrictie pe cand prin stimulareareceptorilor 0.2 presinaptici ar trebui sa scada eliberarea catecolaminelor infanta sinaptica ~i sa aiba in fapt efecte simpatolitice indirecte sauneurosimpatolitice. Cel mai important medicament agonist selectiv alreceptorilor 0.2 adrenergici este clonidina care a fost dezvoltata initial cavasoconstrictor in aplicare locala la nivelul mucoasei nazale. Administrata pecale intravenoasa determina 0 cre~tere a tensiunii arteriale de scurta durataurmata de 0 scadere a tensiunii arteria Ie de lunga durata. Administrata pe caleorala determina de la inceput 0 scadere de lungii durata a tensiunii arteriale.In sciiderea tensiunii arteriale produsa de clonidina intervine de asemenea 0sciidere a tonusului simpaticului periferic, ca urmare a stimularii unor receptoriadrenergici din sistemul nervos central (a se vedea 41.1.1. Inhibitoarelesimpatice prin actiune centrala). Clonidina se utilizeaza in special in tratamentulhipertensiunii arteriale.

Simpatomimeticele indirecte aetioneaza prin cre~terea disponibiluluide catecolamine in fantele sinaptice, avand in acest fel efecte practic asupratuturor receptorilor adrenergici, a~a cum au ~i catecolaminele endogene.

Efedrina este un alcaloid dintr-o serie de plante printre care Ephedravulgaris, cunoscuta din antichitate. Din punct de vedere chimic se aseamana

134

Page 127: Farmacologie - Ion Fulga

cu adrenalina, cu deosebirea ca nu prezinta oxidrili catecolici ~i are unsubstituent metil la carbonul din pozitia a a lantuki etil. Lipsa oxidrililorcatecolici f&ce ca substanta sa nu prezinte practic efecte simpatomimeticedirecte iar prezenta gruparii metil la carbonul din pozitia a face ca efedrinasa elibereze catecolaminele din depozite. Din punct de vedere farmacocineticpolaritatea moleculei este mica, conferita numai de oxidrilul din pozitia 13 alantului etil, lipsa oxidrililor fenolici 0 face rezistenta la sulfataze ~i la COMTiar prezenta metilului in pozitia a 0 face rezistenta la actiunea MAO. Aceastapresupune ca efedrina sa fie eficace in administrare oral a ~i sa strabata barierahematoencefalica. Administrata pe cale orala sau injectabila efedrina prezintapractic toate efectele adrenalinei dar de mai mica intensitate ~i de durata mailunga, la care se adauga efecte nervos centrale, in special stare de cre~tere aexcitabilitatii, inlaturarea oboselii, insomnie, anxietate. Medicamentul esteputin utilizat astazi. Principala utilizare medicala 0 constituie probabil cadecongestiv al mucoasei nazale in administrare local1i. Efectul este rapid ~iintens dar administrarea repetata la intervale scurte de timp determina 0 anularea eficacitiitii, fenomen cunoscut sub numele de tahifilaxie ~i datorat probabilepuizarii depozitelor de catecolamine. In trecut efedrina se mai utiliza deasemenea in tratamentul astmului bron~ic, boala in care avea avantajuladministrarii orale. Astazi in tratamentul astmului bron~ic se preferasimpatomimeticele 132 selective administrate pe cale irihalatorie.

Nafazolina este un alt simpatomimetic indirect al carui mecanism deactiune este practic identic cu al efedrinei. Medicamentul se utilizeaza exclusivca decongestiv al mucoasei nazale sau conjunctivale cand se admnistreaza inaplicatii locale sub forma de picaturi pentru nas sau pentru ochi (colir). La felcu efedrina, nafazolina poate induce fenomene de tahifilaxie, ceea ce impuneutilizarea ei cu prudenta, in administrari la intervale mari de timp, numai laabsoluta nevoie.

Amfetamina este un alt simpatornimetic indirect a carui structura chimicaeste foarte asemanatoare cu cea a noradrenalinei cu deosebirea ca lipsesc atiltoxidrilii fenolici cat ~i oxidrilul din pozitia 13 a lantului etil, dar prezinta 0grupare metil in pozitia a a acestui lant. Lipsa tuturor oxidrililor face caamfetamina sa fie complet lipsita de efecte simpatomimetice directe iarprezenta gruparii metil in pozitia a ii confera proprietatea de a eliberacatecolaminele din depozite. Din punct de vedere farmacocinetic medicamentuleste rezistent la sulfatazele intestinale ~i la actiunea COMT, deoarece nuprezinta oxidrili fenolici, este rezistent la actiunea MAO, deoarece prezintaun substituent metil in pozitia a, ~i are mole cui a nepolara neprezentilnd practicnici un oxidril. Aceasta face ca amfetamina sa se absoarba bine din tubul

digestiv, sa aiM 0 durata lunga de actiune in organism ~i sa strabata cuu~urinta bariera hematoencefalica. In aceste conditii amfetamina are practictoate efectele efedrinei cu deosebirea ca efectele asupra sistemului nervoscentral sunt mult mai intense de cat in cazul efedrinei.

135

Page 128: Farmacologie - Ion Fulga

Asupra sistemului nervos central amfetamina determina cre~tereaexcitabilitatii cu Inlaturarea senzatiei de oboseala ~i de somn ~i scadereaapetitului. Asupra activitatii musculaturii striate determina cre~terea fortei decontractie ~i a duratei efortului fizic, cu Inlaturarea senzatiei de obosealafi~ica, dar cu tremor. Amfetamina poate cre~te performantele unor activitatiintelectuale prin cre~terea excitabilitatii, mentinerea starii de veghe ~iInlaturarea starii de oboseala, dar cre~te frecventa erorilor. Din punct de vedereal efortului fizic, de obicei, amfetamina cre~te performantele In ceea ce prive~teefortul de lunga durata, In principal prin Inlaturarea senzatiei de oboseala, darscade semnificativ performantele In cazul In care efortul fizic presupune 0oarecare finete a mi~carilor, probabil ca urmare a tremorului. In tratament delunga durata medicamentul poate produce scadere ponderala, foarte probabilIn primul rand prin scaderea ingestiei de alimente ca urmare a diminuariiapetitului, ~i mai putin prin cre~terea intensitatii proceselor metabolice, de~icre~te ~i intensitatea acestor procese. Administrata pe termen lung efectulstimulant este Inlocuit de 0 stare de epuizare fizica ~i psihicii. La doze mariamfetamina produce importante efecte psihotoxice cum ar fi stari de anxietate,stari euforice pseudomaniacale cu bun a dispozitie exagerata ~i idei delirantede autoapreciere care pot merge pIn a la fenomene psihotice, uneori chiarInsotite de halucinatii. Produce de asemenea toxicomanie ~i dependenta. Laacestea se adauga reactiile adverse adrenergice periferice, asemanatoare celorproduse de adrenalina, caracteristice tuturor simpatomimeticelor neselective.Medicamentul este putin folosit terapeutic. Se utilizeaza Insa ilegal fie Inscop de dopaj la sportivi, fie ca toxicomanie de strada.

Alte medicamente care cresc disponibilul de catecolamine in fantasinaptidi sunt cocaina, antidepresivele triciclice ~i antidepresivele IMAO.Cocaina este un anestezic local (a se vedea 10. Anestezicele locale) careImpiedicii recaptarea catecolaminelor din fanta sinaptica In terminatiaadrenergica. Are 0 molecula nepolara ~i strabate cu u~urinta membranelebiologice, ceea ce face sa se absoarba bine indiferent de calea de administrare~i sa strabata cu u~urinta bariera hematoencefalica. In periferie produce reactiiadverse tipic adrenergice iar asupra sistemului nervos central produce fenomeneasemanatoare celor produse de amfetamina. Reactiile adverse sistemice ~inervos centrale au limitat foarte mult utilizarea cocainei ca anestezic local.

Efectele nervos centrale au facut din cocaina un drog utilizat In toxicomaniade strada. Intrucat ca drog In toxicomania de strada cocaina adesea se prizeazaprecum tabacul, frecvent cocainomania se asociaza cu perforatie de sept nazaldatorita vasoconstrictiei ~i ischemiei cu necroza consecutiva care, datoritaefectului anestezic, este In general nedureroasa. Antidepresivele tricicliceImpiedica recaptarea catecolaminelor din fanta sinapticii In terminatiaadrenergica, iar antidepresivele IMAO Impiedica metabolizarea catecola­minelor, ambele grupe de medicamente crescand disponibilul de catecolamineIn fanta sinaptica. Ele se utilizeaza pentru tratamentul depresiei endogene (ase vedea 16. Antidepresivele).

136

Page 129: Farmacologie - Ion Fulga

8.2. Simpatoliticele

Simpatoliticele sunt substante care impiedicii efectele stimularii simpato­adrenergice. Unele din aceste medicamente blocheaza receptorii adrenergici ~isunt numite simpatolitice directe sau blocante adrenergice, altele impiediciieliberarea neurotransmitatorului adrenergic in fanta sinapticii ~i sunt numitesimpatolitice indirecte, neurosimpatolitice sau blocante ale terminatiilorsimpatice. Avand in vedere cii in mod normal exista un tonus adrenergic inorganism, aceste medicamente produc in principiu efecte inverse simpatomi­meticelor, efectele lor fiind mai intense asupra organelor, aparatelor ~isistemelor asupra ciirora tonusul adrenergic este mai intens.

Simpatoliticele directe sau blocantele adrenergice au afinitate fata dereceptorii adrenergici fiira sa prezinte activitate intrinsecii. Ele se fixeaza deace~ti receptori pe care ii blocheaza impiedicand in acest fel efectul atat alsimpatomimeticelor directe cat ~i al simpatomimeticelor indirecte. Diverselesimpatolitice blocheazii selectiv unii sau altii dintre receptorii adrenergici ~i,in functie de aceasta, efectul lor se manifesta corespunzator.

Simpatoliticele indirecte numite uneori ~i neurosimpatolitice saublocante ale terminatiilor simpatice, impiedicii acumularea de catecolamine infanta sinapticii. Ele actioneaza fIe prin sciiderea eliberarii neurotransmitatoruluiin fanta sinapticii, cum este spre exemplu guanetidina, fie prin epuizareadepozitelor de catecolamine, cum este rezerpina. Efectele lor sunt in oarecaremasura asemanatoare cu cele ale simpatoliticelor directe cu deosebirea casimpatoliticele indirecte antagonizeaza numai efectul simpatomimeticelorindirecte, efectul simpatomimeticelor directe fiind potentat de acestemedicamente.

Blocantele receptorilor (I adrenergici sunt substante care au selectivitatefata de receptorii (1 adrenergiei pe care ii blocheaza fiira sa blocheze ~i receptorii~ adrenergici. Unele din aceste medicamente blocheaza neseleetiv atat receptorii(II cat ~i receptorii (12' Astfel sunt tolazolina ~ifentolamina. Efectul lor semanifesta cu preciidere asupra vaselor sanguine, care prezinta un importanttonus adrenergic exercitat prin intermediul receptorilor (I adrenergici, ~i consta,in principiu, in manifestari inverse de cat cele produse de noradrenalina.Blocarea acestor receptori de la nivelul vaselor va determina vasodilatatie.Aceasta vasodilatatie tinde sa scadii tensiunea arterial a, ceea ce declan~eaziio cre~tere a tonusului simpatoadrenergic care, prin intermediul receptorilor ~adrenergici, va determina tahicardie ~i seeretie de renina care vor contracaratendinta de scadere a tensiunii arteriale. Aceasta cre~tere a tonusului ~adrenergic este favorizata de blocarea (I., presinaptica care anuleazajeedback-ulnegativ exercitat de catecolamine asupra propriei eliberari. Practic tensiuneaarterial a nu se modificii cu exeeptia hipertensiunii arteriale din feocromocitom,tumora secretanta de catecolamine, 1n care tolazolina ~i fentolamina scadintotdeauna tensiunea arteriala. Medieamentele se utilizeaza in primul rand infeoeromocitom, fie pentru diagnosticul bolii, fie pentru tratamentul

137

Page 130: Farmacologie - Ion Fulga

hipertensiunii arteriale din aceasta boala la bolnavii inoperabili, fie pentruprofilaxia cre§terilor tensionale din cursul interven!iilor chirurgicale pentrufeocromocitom datorate cre§terii necontrolate a catecolaminelor in organismca urmare a manipularii mecanice intraoperatorii a tumorii. Dupa administrareade U blocante, in tratamentul hipertensiunii arteriale din feocromocitom s-arputea sa fie necesara asocierea de P bloc ante adrenergice pentru a combateefectele PI cardiace ale catecolaminelor produse in exces de tumora secretanta.Administrarea de P blocante inaintea u blocantelor poate fi insa periculoasadeoarece blocarea receptorilor P2 adrenergici de la nivelul vaselor poate agravahipertensiunea arteriala in aceasta boala. Se mai pot utiliza de asemenea cavasodilatatoare in tratamentul sindroamelor de ischemie periferica in care au

avantajul ca vasodilata!ia nu este inso!ita de scaderea valorilor tensionale, daraceasta utilizare este din ce in ce mai rara. Principalele reac!ii adverse suntcele datorate stimularii simpatice reflexe cu tahicardie §i palpita!ii, uneoricre§terea consumului de oxigen al miocardului, care pot genera aritmii sauagravarea unei cardiopatii ischemice. Fentolamina este de asemenea un blocantal unor receptori serotoninergici §i un agonist al receptorilor histaminergici,ceea ce poate determina apari!ia unor reac!ii adverse produse prin acestemecanisme cum ar fi agravarea ulcerului gastroduodenal sau diareea. Tolazolinaeste mai pu!in activa ca blocant u adrenergic, dar este mai bine absorbita dintubul digestiv.

Blocantele selective ale receptorilor u1 adrenergici sunt medicamentea caror structura chimica este capabila sa diferen!ieze receptorii UI de al!ireceptori adrenergici astfel incat prezinta selectivitate pentru ace§ti receptoripe care ii blocheaza. Cel mai important medicament din aceasta grupa esteprazosinul. Blocarea receptorilor ul adrenergici va determina va~odilata!ie lafel ca in cazul tolazolinei §i fentolaminei, numai ca, in situa!ia prazosinului,receptorii u2 adrenergici presinaptici raman func!ionali (nebloca!i). Aceastaface ca noradrenalina, prin intermediul receptorilor u2 sa i§i blocheze propriaeliberare, ceea ce miqoreaza intensitatea cre§terii reflexe a tonusului simpaticoIn consecin!a prazosinul, spre deosebire de tolazolina §i fentolamina, determinamult mai pu!in tahicardie §i cre§terea secre!iei de renina, iar tensiunea arterialascade sub efectul prazosinului practic in toate situa!iile, atat in feocromocitomcat §i in hipertensiunea arteria Hi de alte cauze. Medicamentul se utilizeaza inprincipal ca antihipertensiv. Se poate utiliza de asemenea pentru tratamentulbolilor vasculospastice periferice, dar cu riscul producerii hipotensiunii arterialeca reaqie adversa. Prazosinul produce mult mai pu!ine reac!ii adverse cardiaceded.t blocantele neselective ale receptorilor U adrenergici, dar hipotensiuneaarterial a produsa de medicament poate avea caracter ortostatic, in special laprimele administrari. Ulterior fenomenele de hipotensiune arteriala ortostaticadiminueaza foarte mult. De aceea ,de obicei, tratamentul se incepe cu dozemici (0,5-1 mg pentru 0 data) care se cresc ulterior in func!ie de raspunsulbolnavului (putandu-se ajunge pana la 20 mg pe zi repartizat in mai multeprize).

138

Page 131: Farmacologie - Ion Fulga

Blocantele receptorilor f3 adrenergici au selectivitate fata de ace;;tireceptori pe care ii blocheaza antagonizand in acest fel efectele exercitateprin ace;;ti receptori atat de catecolaminele endogene cat ;;i de altesimpatomimetice. Efectul lor asupra diverselor organe, aparate ;;i sistemedepinde de intensitatea tonusului adrenergic exercitat asupra acelor organe,aparate sau sisteme. La nivelul cordului, asupra caruia catecolaminele endogeneexercita un important tonus prin intermediul receptorilor ~ I adrenergici,blocantele ~ adrenergice au efecte deprimante, scazand frecventa sinusala,viteza de conducere atrioventriculara, contractilitatea ;;i excitabilitatea. Inprincipiu, la nivelul vaselor periferice aceste medicamente ar trebui sa producavasoconstrictie. Acest fenomen este insa de obicei vizibil numai in cazuri deboli vasculospastice pe care aceste medicamente Ie agraveaza. La nivelulzonei juxtaglomerulare a rinichiului determina scaderea secretiei de renina.Asupra bronhiilor ~ blocantele ar trebui sa produca bronhoconstrictie. In modobi;;nuit nu se intalne;;te insa acest fenomen, probabil datorita faptului cabronhiile, de;;i bogate in receptori ~7 adrenergici, nu sunt practic inervatesimpatico Totu;;i, prin bloc area receptorilor ~2 adrenergici de la nivelulbronhiilor aceste medicamente agraveaza astmul bron;;ic ;;i in general toatebolile care se manifesta prin bronhospasm. Asupra sistemului nervos central,cele care strabat bariera hematoencefalica, pot prezenta efecte anxiolitice.Asupra ochiului scad tensiunea intraoculara. Asupra altor aparate ;;i sistemeefectul acestor medicamente este minim, fie datorita densitatii mici areceptorilor ~ adrenergici fie datorita existen!ei unui tonus adrenergic scazut.

Principalele utilizari ale acestor medicamente sunt pentru tratamentulhipertensiunii arteriale, angorului de efort ;;i anginei pectorale. In hipertensiuneaarterial a probabil ca actioneaza in principal prin scaderea debitului cardiac caurmare a scaderii for!ei de contractie ;;i frecven!ei cordului ;;i prin scadereasecretiei de renina. Este posibil ca, cel putin pentru unele din ele, sa intervinade asemenea 0 scadere a tonusului simpatic periferic, ca urmare a blocariiun or receptori ~ adrenergici din creier. In angorul de efort efectul lor sedatoreaza protejarii cordului fa!a de cre;;terea excesiva a catecolaminelor incaz de efort sau emo!ii astfel incat, in prezen!a aces tor medicamente efortulfizic ;;i emotiile nu mai declan;;eaza criza de angor pectoris (a se vedea 40.Antianginoasele). Ca antiaritmice actioneaza in principal prin scadereaexcitabilitatii iar uneori, in cazuri seleqionate de tahiaritmii supraventriculare,se pot utiliza pentru controlul frecventei ventriculare (a se vedea 39.Antiaritmicele). Principalele reaqii adverse sunt scaderea excesiva a tensiuniiarteriale, bradicardia excesiva, blocul atrioventricular sau agravarea unui blocatrioventricular preexistent, la care se adauga agravarea unor boli preexistentecum ar fi astmul bron;;ic sau boli vasculospastice periferice. Unele din ~blocante se utilizeaza pentru tratamentul glaucomului (exemplu timolol) candse administreaza local, in instila!ii conjunctivale, fiind practic lipsite de reactiiadverse sistemice.

139

Page 132: Farmacologie - Ion Fulga

Din punct de vedere farmacocinetic unele din aceste medicamente suntliposolubile, cum sunt, spre exemplu, propranololul ~i metoprololul, altelesunt hidrosolubile, cum sunt, spre exemplu, atenololul ~i nadololul. Celeliposolubile se metabolizeaza intens la primul pasaj hepatic, ceea ce face cadoza terapeutica sa varieze foarte mult de la un bolnav la altul ~i sa impunaprudenta la bolnavii hepatici. De asemenea, cele liposolubile strabat cu u~urintabariera hematoencefalicii. Cele hidrosolubile se elimina din organism prinexcretie urinara, nu prezinta diferente mari de doza de la un bolnav la altul~i nu necesita prudenta la bolnavii hepatici, in schimb nu strabat barierahematoencefalicii ~i necesita prudenta la bolnavii renali.

Une1e din medicamentele P blocante sunt in fapt agoni~ti partiali (a sevedea 1. Farmacodinamia generala) ~i sunt numite de obicei f3 bloc ante cuactivitate simpatomimetica intrinseca. Astfel sunt medicamente precumpindololul ~i acebutololul. Si aceste medicamente protejeaza cordul fata decatecolaminele endogene crescute excesiv, dar bradicardia produsa de acestemedicamente este de mai mica intensitate decat in cazul P blocantelor lipsitede activitate simpatomimeticii intrinsecii, deoarece ele ~i stimuleaza receptoriiP adrenergici pe care ii ocupa. Au in principiu acelea~i indicatii dar sunt depreferat la bolnavii bradicardici. Exista de asemenea unele f3 bloc ante selectivepentru receptorii f31 adrenergici numite uneori ~i f3 blocante cardioselective,deoarece actioneaza numai asupra cordului ~i asupra zonei juxtaglomerularede la nivelul rinichiului. Astfel sunt medicamente precum atenololul,metoprololul, acebutololul ~. a. In general, se apreciaza ca au acelea~i indicatii~i aceea~i eficacitate cu blocantele P adrenergice neselective dar pot fi utilizate~i la bolnavii cu astm bron~ie ~i alte forme de bronhospasm, precum ~i labolnavii cu sindroame de ischemie perifericii. Totu~i, in aceste eonditiipatologice, administrarea trebuie sa se facii eu prudenta deoarece la dozeterapeutice mari selectivitatea dispare, la aeeste doze mari medicamenteleputand sa blocheze ~i receptorii p, adrenergici ~i sa agraveze bolile respective.In fine un ora din aceste medicam~nte li se atribuie, in plus de proprietatile pblocante, un efect a~a-numit chinidinic de membrana care consta in principiuin sciiderea vitezei depolarizarii sisto lice a fibrei miocardiee. Cel mai cunoscutP blocant care prezinta astfel de proprietati este propranololul, iar efectulchinidinic de membrana este datorat fie deschiderii unor canale de poatasiu,fie blociirii unor canale de sodiu, dar in orice caz independent de efectul P

blocant. Un alt P blocant cu efecte chinidinice de membrana, dar mai slabedecat ale propranololului, este acebutololul. Teoretic un astfel de efectehinidinic de membrana ar putea aduce 0 eontributie suplimentarii la efectulantiaritmic, dar acest lucru nu a fost demonstrat.

Cel mai utilizat P blocant ramane propranololul care este ~i cel maivechi medicament din grupa. Propranololul este un P blocant neselectiv,liposolubil, fiira activitate simpatomimetica intrinsecii, eu efect chinidimc demembrana. Dozele difera in functie de bolnav ~i boala tratatii putand sa variezede regulii intre 80 mg pe zi ~i 320 mg pe zi, repartizate in mai multe prize,

140

Page 133: Farmacologie - Ion Fulga

dar aceste valori pot fi depa~ite dacii raspunsul terapeutic nu este satisfiiciitor,iar medicamentul este tolerat de bolnav.

Labetalolul este un medicament care blocheaza at<1t receptorii 13

adrenergici cat ~i receptorii at adrenergici. Prin blocarea receptorilor atadrenergici produce vasodilatatie care nu este Insa insotita de tahicardie reflexadatoritii efectului 13 blocant. Medicamentul se utilizeaza In principal caantihipertensiv, inclusiv In feocromocitom, dar poate fi utilizat de asemeneaIn cazuri selectionate de insuficienta cardiacii.

8.3. Derivatii de secara corn uta

Derivatii de secara cornuta sunt primele sub stante despre care se ~tie diblocheaza receptorii a adrenergici, ele fiind studiate In acest sens Inca dinprimul deceniu al secolului al XX-lea, ~i din aceste considerente, prin traditie,aceste substante se studiaza la capitolul antagoni~ti ai receptorilor adrenergicisau adrenolitice. In fapt, secara cornuta sau mai bine spus, cornul secarei, carese mai nume~te ~i ergot, este 0 planta parazitii (0 ciupercii) a secarei, carecontine 0 serie de alcaloizi derivati ai unui compus tetraciclic numit6-metilergolini'i. Ace~ti compu~i combina In diverse grade proprietatifarmacologice variate, cum ar fi efecte simpatolitice, ~i mai ales se comportaca agoni~ti partiali ai receptorilor a adrenergici, au proprieta!i serotoninergice~i proprietati dopaminergice. In mod clar unele din aceste proprieta!i suntcontrare, spre exemplu stimularea unor receptori dopaminergici tinde sa producavasodilata!ie, pe cand stimularea unor receptori serotoninergici tinde sa producavasoconstric!ie. In plus de aceasta pentru substan!ele care au efect agonistpartial asupra receptorilor a adrenergici valoarea activitatii intrinseci diferafoarte probabil mult de la 0 substanta la alta. Aceasta face ca, In ciudaasemanarii lor din punct de vedere al structurii chimice, efectele acestoralcaloizi sa fie destul de diferite.

Din punct de vedere al structurii lor chimice se descriu alcaloizi custructura peptidica cum ar fi ergotamina, ergotoxina (un amestec deergocristina, ergocriptina ~i ergocornina) ~i bromocriptina, care este un derivatde sinteza, ~i amide ale acidului lisergic, cum ar fi ergometrina, metisergida~i lisergida sau LSD.

Alcaloizii care au cu siguranta efecte a adrenolitice sunt componenteleergotoxinei, respectiv ergocristina, ergocriptina ~i ergocornina, care auproprietati vasodilatatoare. Se apreciaza ca hidrogenarea cre~te intensitateaproprietatilor vasodilatatoare, ~i de aceea, eel mai adesea ace~ti compu~i seutilizeaza In forma dihidrogenata, cunoscuti sub numele de dihidroergotoxina.Datorita proprietatilor vasodilatatoare a adrenolitice dihidroergotoxina seutilizeaza ca vasodilatator In tratamentul bolilor vasculospastice perifericesau In tratamentul sindroamelor de ischemie cerebrala. Efectul sau este uneori

pus la Indoiala. Ergotamina ~i dihidroergotamina au un intens efectvasoconstrictor, In special In teritoriul carotidian. Aceasta face ca aceste

141

Page 134: Farmacologie - Ion Fulga

medicamente sa fie utilizate in principal pentru tratamentul crizei de migrena.Printr-un mecanism necunoscut cafeina cre~te absorbtia ergotaminei din tubuldigestiv ~i, in plus de aceasta, cafeina are ~i ea un efect vasoconstrictor interitoriul carotidian. Aceasta face ca uneori ergotamina sa se asocieze cucafeina in compozitia unor preparate antimigrenoase cu diverse denumiricomerciale cum ar fi cofedol, cafergot, etc. Bromocriptina este un agonist alreceptorilor dopaminergici din creier, ceea ce face sa fie utila in tratamentulbolii Parkinson ~i sindroamelor parkinsoniene sau in tratamentul sindroamelorde hiperprolactinemie (a se vedea 20. Antiparkinsonienele). Ergometrina ~imetilergometrina stimuleaza contractilitatea uterina ~i se folosesc ca ocitocicepentru combaterea metroragiilor. Metisergida provoaca ~i ea vasoconstric\iein teritoriul carotidian fiind utilizata pentru tratamentul crizelor de migrena.Lisergida sau LSD este un cunoscut drog halucinogen utilizat in toxicomaniade strada.

142

Page 135: Farmacologie - Ion Fulga

9. Anestezicele generale

Anestezicele generale sunt substanie care produc 0 deprimare nespecificii~i intensa a functiilor sistemului nervos central, denumita anestezie generala ~icaracterizata prin hipnoza, analgezie, suprimarea reflexelor viscerale (protectieanti~oc) ~i relaxarea musculaturii striate. Intensitatea acestor efecte variaza infunciie de anestezicul folosit ~i de profunzimea anesteziei.

Instalarea anesteziei generale se produce parcurgand 0 succesiune deperioade ~i faze. Acestea au fost descrise in cazul administrarii eterului(anestezic general ale carui efecte se dezvolta relativ lent). Evolutia acesteisuccesiuni ca ~i manifestarile clinice care apar pot sa difere in functie deanestezicul administrat ~i pot fi modificate prin medicatia preanestezica ~iasociata anesteziei. Revenirea din anestezie se face parcurgand acelea~i perioade~i faze, in sens invers.

Perioada de analgezie incepe inainte de pierderea con~tientei ~i persistapostoperator. Se caracterizeaza prin respiratie regulata ~i diametru pupilarnormal.

Perioada de excitatie se observa doar in cazul induciiei cu ageniiinhalatori dar nu ~i in cazul folosirii anestezicelor intravenoase pentru inductie.Incepe odata cu pierderea con~tieniei ~i dureaza pana la instalarea anestezieichirurgicale. Este frecvent asociata cu reactii adverse ale anesteziei generale.In aceasta perioada respiraiia este neregulata ~i poate apare apnee. Reflexelelaringiene ~i faringiene sunt active iar stimularea laringelui sau faringelui poateproduce laringospasm. Pupila este midriatica. Pe parcursul acestei perioadetonusul muscular este crescut iar pacientul poate prezenta mi~cari involuntare,poate tu~i sau po ate vomita (ceea ce poate genera laringospasm sau pneumoniede aspiratie). Pot apare tahicardie ~i hipertensiune.

Perioada de anestezie generaHi propriu zisa este caracterizata prinsomn anestezic (bolnavul nu poate fi trezit prin stimuli extemi). Analgeziaeste de buna calitate, celelalte perceptii senzoriale sunt abolite. Respiratia esteinitial regulata. Catre sfar~itul acestei perioade respiratia incepe sa fie deprimata,tensiunea arterialll scade, mecanismele de aparare homeostaticii fata de stresulchirurgical sunt deficitare. Interventiile chirurgicale se efectueaza obi~nuit lainceputul acestei perioade, completand, cand este cazul, anestezia cu altemijloace ajutatoare. Perioada de anestezie general a propriuzisa evolueaza in 3faze: faza de somn superficial, faza de somn pro fund ~i faza de alarma.

Faza de somn superficial se manifesta prin somn lini~tit, analgezievariabila, disparitia reflexului de clipire la atingerea genelor. In prima parte a

143

Page 136: Farmacologie - Ion Fulga

acestei faze maseterii sunt contractati, iar incercarea de intubare poate declan~areflexe de tuse, voma ~i spasm laringian (daca nu se administreazii uncurarizant). Incizia brusca a pielii poate provoca tahicardie sau cre~tereapresiunii arteriale.

Faza de somn profund se caracterizeazii prin disparitia treptatii a reflexelor,inclusiv a celor spinale ~i relax are musculara. Minut volumul respirator scadeprogresiv pe masura scaderii frecventei ~i cre~terii amplitudinii mi~ciirilorrespiratorii. Tensiunea arteriala poate sa scada (de exemplu in cazul folosiriihalotanului).

Faza de alarmii se manifestii prin deprimarea marcata a respiratiei ~icirculatiei.

Perioada toxidi se caracterizeaza prin colaps ~i/sau stop cardiorespirator.Evolutia diferitilor indici fiziologici (riispunsul la stimularea

chirurgicala, gradul de deprimare a respiratiei ~i circulatiei, etc.) estecaracterisiticii diferitelor perioade ~i define~te profunzimea anesteziei.

Respiratia este de obicei rapidii ~i neregulata in perioada de excitatie(datorita deprimiirii mecanismelor frenatoare, excitarii reflexe prin iritatia ciiiloraeriene superioare, stimuliirii prin hipoxia relativa ~i hipercapnie). In perioadade anestezie propriuzisii respiratia devine regulatii, apoi este deprimatii progresiv,ca urmare a sciiderii reflexivitatii, deprimiirii centrului respirator ~i inhibiiriifunctiei musculaturii respiratorii.

Circulatia este deprimata de anestezicele generale. Tensiunea arterialascade progresiv pe masurii ce profunzimea anesteziei cre~te. Incizia, manevrelechirurgicale, hipercapnia pot determina 0 stimulare a circulatiei (prin reactieadrenergicii). Unele anestezice (eterul, ciclopropanul) cresc direct functiasimpaticului, marind concentratia catecolaminelor in sange ~i mentinandpresiunea arterialii. In anestezia profunda, prin deprimarea centrilor vasomotori,prin deprimarea directa a inimii ~i a musculaturii netede vasculare, de catreanestezic, se produce scaderea progresiva a presiunii arteriale (mai ales incazul halotanului). Din acest punct de vedere, anestezicele generale pot ficonsiderate ca substante cu indice terapeutic mic, doza care opre~te circulatiafiind de numai 24 ori mai mare decat cea utilii pentru anestezie. Reflexelevagale, din fazele initiale ale anesteziei generale, pot determina bradicardie,ritm nodal ~i uneori stop cardiac.

Reflexele, hiperactive in perioada de excitatie, dispar progresiv odata cucre~terea profunzimii anesteziei. Reflexul de clipire la atingerea genelor disparela limita intre perioada de excitatie ~i cea de somn superficial, reflexul corneandispare in timpul somnului profund, iar reflexul pupilar la luminii dispare lalimita dintre faza de somn profund ~i cea de alarma. Reflexele faringiene ~ilaringiene, de asemenea cele de inghitire ~i voma dispar pe parcursul fazei desomn superficial, eel glotic la limita dintre faza de somn pro fund ~i cea dealarma. Reflexele peritoneale sunt abolite tarziu, in faza de somn profund.

Pupila, care po ate fi midriatica in perioada de excitatie, datoritii stimuliiriisimpatomedulosuprarenale (mai ales pentru eter), devine normal a sau u~or

144

Page 137: Farmacologie - Ion Fulga

miotica in somnul superficial ~i in cel profund. Ea se dilata brusc in faza dealarma, consecutiv descarciirii de adrenalina, determinata de hipoxia marcata.

Globii oculari prezintii mi~cari automate in faza de excitatie. Acesteadiminueaza in somnul superficial. In timpul somnului pro fund ochii raman cuprivirea in afara.

Tonusul muscular variaza pe parcursul anesteziei. Maseterii pot ficontractati in timpul somnului superficial. Mu~chii peretelui abdominal incepsa se relaxeze catre sf:1r~itul fazei de somn superficial.

Voma poate surveni la induetie ~i la trezire, fiind declan~ata reflex prinactiunea iritanta a un or anestezice (indeosebi eterul). Odata cu progresareaanesteziei, musculatura netedli gastrointestinala se relaxeaza. Aceastii starepoate persista in perioada postanestezica, traducandu-se prin staza gastricii ~imeteorism.

Majoritatea anestezicelor generale relaxeazii musculatura neteda uterina,diminueaza, de regula, fluxul sanguin hepatic ~i deprima functia renala (crescrezistenta vasculara renala, scad fluxul sanguin renal ~i filtrarea glomerulara).

Metabolismul general este sciizut, ceea ce, alaturi de deprimareamecanismelor termoregulatoare ~i pierderea deciildurii prin vasodilatatie,explica tendinta la hipotermie in anestezia profunda.

Electroencefalograma evolueaza de la trasee cu unde de frecventa mare~i voltaj mic, in inductie, ciitre un de cu frecventa mica ~i voltaj mare, inperioada de anestezie general a propriuzisa. La dozele toxice undele devin foartelente, de voltaj foarte mare, apar episoade de tacere electricii ~i, in final,traseul devine izoelectric.

Baza neurofiziologica a anesteziei generale ~i a fazelor ei consta indeprimarea sistemului nervos central, cu afectarea diferentiata, in functie deconcentratia anestezicului, a diver~ilor neuroni sau ciii neuronale. Deprimareainitiala a neuronilor substantei gelatinoase din coarnele dorsale ale maduveispinarii pare sa determine analgezia initiala ~i intrerupe transmiterea stimulilornociceptivi la nivelul caii spinotalamice. Fenomenele de excitatie ale perioadeide induetie se datoresc dezinhibiirii provocatii prin deprimarea celulelor Golgide tip II~i a altar neuroni rnici cu funetie inhibitorie, ca ~i facilitarii actiuniineurotransmitatorilor excitatori. Anestezia chirurgicala este caracterizata prindeprimarea progresiva a sistemului reticulat ascendent activator ~i a maduvei,cu abolirea reflexelor spinale ~i relaxarea musculaturii striate.

Electrofiziologic, anestezicele generale provoacii hiperpolarizare, scadexcitabilitatea ~i activitatea neuronilor la nivelul sistemului nevos central.Fenomenul intereseaza celulele neuronale in intregime, dar mai ales transmisiasinaptica. Din punct de vedere al mecanismului ionic, hiperpolarizarea estedeterminata de activarea curentilor de K+ la nivelul membrane lor neuronale.De asemenea, se produce 0 miqorare a duratei starii deschise a canalelorpentru Na+, cu stabilizarea acestor canale in stare inchisa (de exemplu pentruisofluran), ~i inhibarea transmisiei sinaptice. Unele anestezice (barbituricele,benzodiazepinele) favorizeaza deschiderea canalelor pentru Cl- de la nivelul

145

Page 138: Farmacologie - Ion Fulga

receptorilor GABA-ergici centrali, cu hiperpolarizare ~i inhibitie. Mecanismulmolecular al actiunii anestezice nu este precizat. Interesarea canalelor ionicese produce fie direct prin fixarea moleculelor de anestezic pe portiunilehidrofobe ale proteinelor ce includ porii apo~i, fie indirect ca urmare apatrunderii anestezicului in fosfolipidele membranare ~i modificarii functieicanalelor ionice.

Anestezia general a comporta un risc crescut de reactii adverse. Parte areaetiilor adverse sunt datorate insa~i aetiunii anestezicului asupra unor aparatesau sisteme. Unele dintre aceste reactii adverse sunt descrise in cazul utilizariiunor anestezice de pionierat (de exemplu eterul) care nu mai sunt folosite.

Anestezia generala poate produce 0 cre~tere excesiva a secretiilortraheobron~ice (datorita iritarii mucoasei de exemplu prin eter sau prinmecanism vegetativ pentru ketamina). Eliminarea secretiilor este deficitaradin cauza deprimarii mecanismelor de curatire ~i tind sa se acumuleze,favorizand obstructia cailor respiratorii. Uneori pot apare atelectazii, carefavorizeaza aparitia infectiilor pulmonare postoperatorii. Caderea limbii infundul gatului poate determina, de asemenea, fenomene obstructiveintraoperatorii. Spasmul laringian este un alt accident posibil (de exemplu incazul barbituricelor intravenoase). Un accident foarte gray care poate survenieste aspirarea lichidului de varsatura care poate duce la bronhopneumonie deaspiratie ~i detresa respiratorie a adultului.

Unele anestezice favorizeaza aparitia aritmiilor ectopice (prin mecanismcatecolaminergic), chiar fibrilatie ventriculara. Colapsul ~i stopul cardiac potapare ca urmare a supradoziirii anestezicelor.

Afectarea hepatica ~i renala pot fi produse de unele anestezice generale.Relaxarea musculaturii uterine, produsa de anestezicele generale, poate fi cauzade metroragii severe postpartum sau postabortum. Administrarea anestezicelorgenerale la femeile insarcinate cre~te riscul de avort.

Afectiunile cardiovasculare, respiratorii, hepatice, renale, miastenia gravis,sarcina impun precautii speciale in administrarea anestezicelor sau reprezintacontraindicatii pentru unele tipuri de anestezie generala.

Diminuarea riscului de reactii adverse ~i obtinerea unui confort chirurgicalcat mai bun se realizeaza prin asocierea anestezicelor generale cu alte categoriide medicamente. Actual, desfa~urarea anesteziei presupune: preanestezia,inducerea anesteziei ~i eventual intubatia orotraheala, mentinerea anesteziei(analgezie, hipnoza ~i relaxare musculara) ~i trezirea din anestezie.

o buna pregatire preanestezica este foarte importanta ~i urmare~te:calmarea bolnavului; favorizarea unei inductii rapide, placute, cu fenomene deexcitatie minima; mic~orarea necesarului de anestezic general, respectiv evitareadozelor cu risc toxic; completarea efectului analgezic al anestezicelor generale~i limitarea durerilor postoperatorii; impiedicarea stimularii vagale, a reflexelorcardioinhibitoare, a salivatiei, hipersecretiei traheobron~ice ~i vomei; evitareaaritmiilor ectopice de patogenie catecolaminergica.

146

Page 139: Farmacologie - Ion Fulga

Printre substantele folosite in preanestezie sau asociat anestezicelorgenerale sunt: benzodiazepinele, care actioneaza sedativ, tranchilizant, amnezic~i miorelaxant; fenotiazinele ~i butirofenonele, care au efect sedativ ~i combatvoma postoperatorie; atropina (~i alte anticolinegice), care atenueazahipersecretia bron~ica ~i salivara produsa de intubatie ~i de unele anestezice(ketamina), de asemenea, reduce bradicardia ~i hipotensiunea intraoperatorie(produse prin reflexe vagale); scopolamina, care produce sedare, amnezie ~iimpiedicii fenomene colinergiee nedorite; opioidele - morfina, petidina - careproduc sedare, u~ureaza inductia ~i miqoreaza necesarul de anestezice, provoacaanalgezie intraoperatorie ~i postoperatorie; unele medicamente cardiovasculare,care pot eontrola presiunea arteriala sau impiedica aritmiile. Barbituriceintravenoase (tiopental), benzodiazepine (diazepam sau, de preferinta,midazolam), ketamina sunt utile pentru obtinerea rapida a pierderii con~tientei,:tara exeitatie ~i alte fenomene suparatoare. Asoeierea substantelor eurarizanteeste utila pentru obtinerea unei bune relaxari museulare la doze reduse deanestezic; dar nu mai permite folosirea respiratiei ca indicator al profunzimiianesteziei.

Medieatia preanestezicii ~i de completare a anesteziei trebuie individua­lizata, in funetie de felul interventiei ehirurgieale, de anestezieele genera Iealese ~i de modullor de administrare, de starea bolnavului ~i de alte tratamenteprimite anterior.

Din punet de vedere al proprietatilor farmaeocinetice anestezicele generalese impart in anestezice generale inhalatorii ~i anesteziee genera Ie intravenoase.

9.1. Anestezicele generale inhalatorii

Sunt liehide volatile sau gaze eu strueturi ehimiee diferite (hidrocarburihalogenate - halotan , eteri halogenati - enfluran, isofluran, metoxifluran ,protoxidul de azot - gaz anestezic).

Administrara aeestora se face inhalator folosind diferite tehnici, in circuitdesehis (presupune apliearea liehidelor volatile pe masea), in circuit semiinchissau inehis (presupun intubarea bolnavului ~i conectarea la un aparat deanestezie ).

Concentratiile de anestezic folosite sunt in funetie de concentratiaalveolara minima (minimal alveolar concentration MAC). MAC reprezintaeoneentratia alveolara a unui agent volatil (considerata in echilibru eu cea dinsistemul nervos), la presiune de 0 atmosfera, care suprima reflexele ~i permiteineizia ehirurgieala :tara raspuns motor la 50% din pacienti. Aeest parametrureprezinta un indicator important al potentei agentului anestezie.

Datorita liposolubilitatii mari anestezicele inhalatorii se absorb bine lanivelul membranei alveolocapilare. Absorbtia anestezicelor inhalatorii este infunctie de presiunea partiala sau concentratia relativa in aerul inspirat, dedifuziunea prin membranele alveolare, de ventilatia pulmonara, de fluxul sanguinpulmonar, de solubilitatea in sange ~i de gradientul concentratiei arteriovenoase.

147

Page 140: Farmacologie - Ion Fulga

Concentratia in sange cre~te catre echilibru, care este dependent depresiunea partial a a gazului in alveole ~i de solubilitatea sa in sange.

Coeficientul de partitie sange/gaz se define~te ca raportul intre concentratiaanestezicului in sange ~i cea in amestecul gazos, in conditii de echilibru.Pentru anestezicele mai solubile in sange (metoxifluran, eter) presiunea partiaHiin sange cre~te lent, deoarece cantitatea care trebuie sa se dizolve este mare.Pentru protoxidul de azot ~i ciclopropan, cu un coeficient de partitie sange/gazmic, presiunea partiala in sange cre~te repede, cantitatea care se dizolva insange fiind mica. Enfluranul ~i halotanul ocupa 0 pozitie intermediara.Coeficientul de partitie sange/gaz este determinant pentru inductia anesteziei,aceasta fiind cu atat mai rapida cu cat coeficientul este mai mic, respectivanestezicul este mai putin solubil in sange.

Valoarea produsului dintre MAC ~i coeficientul de partitie sange/gazpermite aprecierea dozei anestezice relative, tin and seama atat de potenta, cat~i de absorbtia pulmonara.

Cre~terea concentratiei anestezicului in aerul inspirat mare~te vitezainduetiei, mai ales pentru anestezicele inhalatorii cu solubilitate moderata insange (halotan, enfluran).

Distribuirea anestezicelor din sange in tesuturi depinde de presiuneapartiala a gazului in cele 2 faze, fluxul sanguin tisular ~i solubilitatea relativain tesuturi. Captarea tisulara este mare la inceput, determinand cre~terea rapidaa presiunii partiale in tesuturi, catre valorile din sange; in continuare, cre~tereadevine lenta, pana la echilibrare. Repartizarea se face initial in creier, undeajung molecule multe de anestezic, datorita circulatiei bogate ~i unde acesteasunt retinute, datorita continutului mare in grasimi (liposolubilitateaanestezicelor fiind mare). Cantitati relativ mari se distribuie, de asemenea, inmiocard, ficat, rinichi ~i teritoriul splanchnic (organe cu un flux sanguin mare).In timpul mentinerii anesteziei se produce 0 redistribuire lenta catre alte tesuturi- mu~chi, piele - in funetie de fluxul sanguin ~i solubilitate. Distribuirea intesutul adipos se face tarziu deoarece, de~i solubilitatea anestezicelor in grasimieste mare, circulatia sangelui in acest tesut este saraca.

Cand administrarea anestezicelor inhalatorii se opre~te, eliminarea prinplamani se face repede. Ea depinde de cantitatea de sange care perfuzeazatesuturile, de solubilitate ~i de ventilatia pulmonara. Presiunea partiala scadeinitial in tesuturile bogat vascularizate - creier, ficat, rinichi, miocard -, apoimu~chi, anestezicele persistand un timp in tesutul adipos. Anestezicele cusolubilitate mare in grasimi trec mai lent din tesuturi in sange. Eliminareapulmonara este in functie de coeficientul de partitie sange/gaz, fiind mai rapid acand acesta este mic. Aceasta explica de ce revenirea din anestezie se face mairepede pentru protoxidul de azot (putin solubil) de cat pentru metoxifluran(mai solubil). Deprimarea respiratorie intarzie eliminarea pulmonara aanestezicelor inhalatorii.

Metabolizarea este un factor de importanta minora pentru epurareaanestezicelor generale inhalatorii.

148

Page 141: Farmacologie - Ion Fulga

Halotanul (hidrocarbura halogenata) este un lichid volatil, neinflamabil~i neexplozibil. Coeficientul de partitie sange/gaz (la ~7°C) este de 2,3. Esteputin stabil (trebuie conservat in sticle colorate, bine inchise, cu adaos detimol). Este compatibil cu calcea sodata (utilizata pentru adsorbtia bioxiduluide carbon in cazul circuitelor semiinchise sau inchise).

Are potenta medie (MAC este de 0,78%), administrat in concentratie de2% induce somnul anestezic superficial relativ repede (in circa 10 minute),tara fenomene neplacute.

Analgezia produsa este slaM, relaxarea musculara este incompleta,reflexele faringiene ~i laringiene sunt deprimate precoce (ceea ce u~ureazaintubarea) dar reflexele viscerale sunt in parte pastrate. Pentru imbunatatireaanesteziei este necesara asocierea de analgezice opoide, curarizant, atropina(pentru evitarea reflexelor cardioinhibitorii). In timpul anesteziei cu halotanpupila ramane miotica, iar mi~carile oculare sunt slabe.

Deprima cordul prin actiune directa ~i prin scaderea tonusului simpaticcardiostimulator (scade contractilitatea rniocardului, produce bradicardie, scadedebitul cardiac) ~i produce consecutiv hipotensiune. Hipotensiunea poate fiuneori avantajoasa datorita limitarii sangerarii intraoperatorii.

Produce vasodilatatie. Vasodilatatia cerebral a, cu cre~terea presiuniiintracraniene, este dezavantajoasa la bolnavii cu afectiuni intracraniene iarvasodilatatia periferica, datorita pierderii de caldura, poate fi cauza de frisoane.

Uneori survin aritmii ectopice, ca urmare a favorizarii automatismuluiextrasinusal sau a proceselor de reintrare. Sensibilitatea miocardului la actiuneaaritmogena a catecolaminelor este crescuta. Riscul de aritmii cardiace graveeste crescut in conditii de hipoxie, acidoza, reactii simpatice exagerate sauadministrare de simpatomimetice.

Halotanul deprima respiratia progresi v cu cre~terea concentratiei.Sensibilitatea centrului respirator la bioxidul de carbon este ~i ea miqorata.Initial deprimarea respiratorie poate fi importanta in realizarea unui controlautomat al dozei de anestezic inhalate. Deprimarea respiratorie severa impuneventilarea mecanicii a bolnavului. Halotanul scade dependent de dozaclearance-ul mucociliar, favorizand acumularea de secretii traheobron~ice.

Nu este iritant traheobron~ic, scade rezistenta traheobron~icii ~iantagonizeaza bronhospasmul (prin aqiune centrala inhibii reflexul debronhoconstrictie ~i are efecte relaxante directe asupra musculaturii netedebron~ice), ceea ce il face avantajos laastmatici.

Relaxeaza musculatura uterina. Efectul poate fi uneori util pentru u~urareatravaliului (dnd tatul are 0 prezentatie anormala sunt u~urate manevrele deversiune ~i extractie).

Revenirea din anestezie este relativ rapida, dar functiile mintale ramandeprimate dteva ore. Trezirea este, de regula, placuta. Uneori bolnavul prezintavarsaturi, cefalee, frison.

Epurarea halotanului se face predominant respirator. Metabolizareaintereseaza 15-20% din cantitatea administrata obi~nuit. Prin oxidare se

149

Page 142: Farmacologie - Ion Fulga

formeaza acid trifluoracetic ~i se elibereaza ioni de brom ~i clor. In conditiide hipoxie ia na~tere radicalul liber clorotrifluoretil, care poate reactiona cuanumite componente din membrana hepatocitelor.

Halotanul trebuie dozat in mod riguros, deoarece indicele sau terapeuticeste mic.

Halotanul provoaca rareori (0,1 %0) un sindrom gray, care survine dupaditeva zile de la anestezie ~i se manifesta prin febra, greata ~i voma, icter cunecroza hepatica. 30-60% din ace~ti bolnavi mor datorita insuficientei hepatice.Afectarea ficatului este favorizata de hipoxie ~i este mai frecventa in cazuladministrarii repetate. A fost descrisii 0 particularitate cu caracter idiosincrazica membranei hepatocitelor, care Ie face vulnerabile la halotan.

Un alt accident, rar, este hipertermia maligna care se manifesta princre~terea marcata a temperaturii ~i rigiditate musculara, are caracteridiosincrazic (este atribuit unor particularitati ale legiirii calciului ionic inmu~chi) ~i poate fi letal. Suxametoniul favorizeaza producerea acestui sindrom.

Halotanul este contraindicat la cardiaci (in prezenta aritmiilor ectopice~i tulburarilor de conducere), la cei care au pre zen tat semne de afectare hepatica~i febra la 0 anestezie anterioara cu halotan, la persoane cu antecedente dehipertermie malignii. Administrarea in timpul travaliului trebuie evitata,deoarece inhiba motilitatea uterinii ~i favorizeaza metroragia postpartum.

Este necesara prudenta sau trebuiesc evitate asocierile halotanului cu:simpato-mimetice (favorizeaza aparitia aritmiilor ectopice ventriculare grave);blocante beta-adrenergice (la bolnavii cu deficit de pompa cardiaca sau cutulburari de conducere); blocantele alfa-adrenergice, clorpromazina,tubocurarina (risc crescut de hipotensiune, mai ales la bolnavii sub tratamentantihipertensiv); antibiotice cu aqiune blocanta neuromusculara streptomicina,kanamicina ~i alte - (este favorizat blocul neuromuscular); morfina (estefavorizata deprimarea respiratorie ~i voma postoperatorie). Deoarece halotanulpotenteaza ~i prelunge~te efectul substantelor curarizante antidepolarizante(tubocurarina, galamina, pancuroniu, etc.), in cazul asocierii, aceste sub stantetrebuiesc folosite in doze reduse.

Enfluranul (un eter halogenat) este un lichid volatil, stabil ~i neinflamabil.Coeficientul de partitie sange/gaz este de 1,8. Ca anestezic general esteasemanator halotanului, dar are 0 potenta ceva mai mica (MAC este de 1,68%).

Inhalat in concentratie de 4%, provoaca somn anestezic superficial inditeva minute (ceva mai repede dedit halotanul). Analgezia produsa esteincompleta ~i necesita completarea cu opioide. Relaxarea musculara este maibuna decat pentm halotan (uneori este insa necesara asocierea de curarizante).Efectul curarizantelor antidepolarizante este potentat de enfluran. Inhibareareflexelor laringiene, ca ~i aqiunea bronhodilatatoare a anestezicului, u~ureaziiintubatia. Nu cre~te secretiile salivare ~i traheobron~ice. Revenirea din anesteziese face mai repede decat pentm halotan. Frecventa varsaturilor la trezire estemai mica.

150

Page 143: Farmacologie - Ion Fulga

Enfluranul deprima respiratia mai mult de cat halotanul, necesitand, deregula, asistarea respiratiei. Deprimarea cardiaca este mai putin importantacomparativ eu halotanul. Ritmul cardiac poate fi crescut consecutiv scaderiitensionale. Frecventa aritmiilor este mai mica. La doze mari poate producehipotensiune ca urmare a vasodilatatiei semnificative.

Toxicitatea hepatica este redusa. Prin biotransformare rezulta aciddifluormetoxifluoracetic ~i ioni de fluor, care rar pot realiza nivele toxicerenale (in special la obezi).

Un efect nedorit caracteristic consta in excitatie motorie, chiar convulsii,care pot aparea in anestezia profunda (>3%) ~i sunt favorizate de hipocapnie(hiperventilatie). Fenomenul este de natura centrala ~i contraindica anesteziculla bolnavii cu afectiuni convulsivante.

Isofluranul (un izomer al enfluranului) este un lichid volatil, neinflamabil.Are un coeficient de partitie sange/gaz de 1,4. Valoarea MAC este de 1,15%.

Este un anestezic inhalator avantajos, care tinde sa in10cuiasca halotanul~i enfluranul, datorita inductiei ~i revenirii mai rapide ca ~i toxicitatiipostanestezice de organ minore.

Pentru inductie este necesara injectarea intravenoasa initiala a unuibarbituric anestezic (deoarece isofluranu1 are un miros neplacut ~i este iritant).Analgezia este relativ slaM (se asociaza un opioid). Re1axarea musculara estemai bun a decat pentru halotan; la nevoie se asociaza un curarizant in dozamica (efectu1 curarizant este potentat).

lsofluranul deprima respiratia dependent de doza ~i scade evidentreactivitatea centrului respirator (este necesara, de regula, asistarea respiratiei).In perioada de inductie pot apare tuse, laringospasm, hipersecretietraheobron~ica (produse prin mecanisme reflexe). Provoaca vasodi1atatie cuscaderea progresiva a tensiunii arteriale. Inima este putin influentata; deprimau~or contracti1itatea, nu are efect aritmogen ~i sensibilizeaza putin cordu1 laactiunea aritmogena a catecolaminelor, poate produce u~oara tahicardie. Greata~i voma sunt rare. Musculatura uterina este relaxata (ceea ce poate constituiun dezavantaj). La doze mici nu modifica fluxul sanguin cerebral (spre deosebirede halotan ~i enfluran) ceea ce 11 face avantajos in astfel de doze inneurochirurgie. Dozele mari pot determina cre~terea fluxului sanguin cerebral(mai putin decat halotanul sau enfluranul). Nu este hepatotoxic ~i nici nefrotoxic.

Revenirea din anestezie se face mai repede decat pentru halotan.Desfluranul (analog al izofluranului de care difera printr-un substituent

fluor in locul unui atom de clor). Coeficientul de partitie sange/gaz este mic(0,42). Valoarea MAC este de 7%. Induqia ~i revenirea din anestezie sunt mairapide decat pentru izofluran. Profunzimea anesteziei poate fi controlata cuu~urinta. Provoaca deprimare respiratorie, vasodilatatie ~i hipotensiunedependente de doza. Poate fi cauza de tahicardie (de natura catecolaminergica),dar riscul de aritmii ventricu1are este nesemnificativ. Relaxeaza musculatura

suficient pentru a permite intubarea. In concentratie mare, este iritant pentrumucoasa respiratorie ~i provoaca uneori, la inceputul administrarii, tuse, apnee

151

Page 144: Farmacologie - Ion Fulga

trecatoare, laringospasm. Uneori produce greata ~i voma postoperator.Toxicitatea de organ este neglijabila.

Sevofluranul (un eter fluorurat lipsit de clor in molecula) are proprietatiasemanatoare desfluranului. Valoarea MAC este de 2%. Nu provoaca tahicardie~i este mai putin iritant pentru caile respiratorii dedit aeesta. Trezirea dinanestezie se face repede. 0 mica parte din sevofluran (36%) este metabolizatcu formarea de fluor organic. Riscul nefrotoxicitatii pare sa fie neglijabil.

Metoxifluranul (un eter halogenat) este un lichid mai putin volatil,fotosensibil, neinflamabil ~i neexplozibil, compatibil eu calcea sodata.Coefieientul de partitie sange/gaz este relativ mare - 12. Este foarte liposolubil.

Are 0 potenta foarte mare (MAC este de 0,16%). Inductia anestezica serealizeaza lent datorita solubilitatii crescute in sange a anestezieului. Uneori seproduc fenomene de exeitatie motorie (pentm induetie se prefera un barbituricintravenos). Analgezia este de buna calitate. Relaxarea musculara este bun a(la nevoie se asociaza curarizante in scopul miqorarii dozei utile de anestezic).Dozele obi~nuite nu relaxeaza uterul ~i nu-i inhiba motilitatea, de aceeametoxifluranul este avantajos, in inhalatii intermitente, pentru realizareaanalgeziei in timpul na~terii. Revenirea din anestezie se face lent. Analgeziase mentine postoperator diteva ore. Varsaturile la trezire sunt reIativ rare.

Metoxifluranul provoaca hipotensiune arteriala, dependenta de doza. lnimaeste deprimata - seade contractilitatea miocardica, se produce bradicardie(antagonizata, in parte, de atropina), scade debitul cardiac; la doze Ie mari sepoate instala un ritm nodal. Miocardul este sensibilizat la catecolamine.Metoxifluranul deprima progresiv respiratia. Hepatotoxicitatea este nesemnifi­cativa.

Are 0 toxicitate caraeteristica pentru rinichi, care se manifesm la dozemari sau la administrarea indelungata ~i este atribuita fluorurii, care se fonl1eazaprin metabolizare. Metoxifluranul actioneaza toxic la niveIul tubilor renali,ceea ce se manifesta clinic prin deficit de concentrare, cu poliurie, eventualdeshidratare, hipernatremie, cre~terea ureei ~i creatininei in sange, oxalurie.Obezitatea, varsta inaintata, bolile renale, administrarea de medicamenteinductoare enzimatice (barbiturice, fenitoina, fenilbutazona, rifampicina) suntfactori favorizanti. Asocierea de tetracicline sau antibiotice aminoglicozidicenefrotoxice cre~te riscul afectarii rinichiului. Fenomenele dispar obi~nuit dupa23 saptamiini, dar uneori pot persista iar evolutia poate fi severa. Toxicitatearenal a a limitat mult utilizarea metoxifluranului. Bolile rinichiului reprezintao contraindicatie absoluta.

Eterul (eterul dietilic) este un Iichid foarte volatil, cu miros patrunzator,iritant, care ii face inhalarea neplacuta. De~i cu toxicitate mica, este putinfolosit, deoarece este inflamabil ~i explozibil, are 0 potenta relativ mica, inductia~i revenirea din anestezie sunt lente ~i neplacute, provoaca hipersecretietraheobron~ica, greturi ~i varsaturi, produce stimulare simpatoadrenergica(daunatoare prin suprasolicitarea inimii).

152

Page 145: Farmacologie - Ion Fulga

Protoxidul de azot (oxidul azotos) este un gaz anorganic, incolor, inodor,neinflamabil ~i neexplozibil. Este putin solubil in sange - valoarea coeficientuluide partitie sange/gaz este de 0,47; solubilitatea in grasimi este relativ mica.

Potenta anestezica este midi (MAC este de 105%). Analgezia apare repedela concentratii mici de anestezic. Pierderea con~tientei se produce insa laconcentratii relativ mari. Inductia, ca ~i revenirea din anestezie sunt foarterapide. Deoarece pentru evitarea hipoxiei este necesar oxigen in proportie de30%, este recomandabil ca protoxidul de azot inhalat sa nu depa~eascaconcentratia de 70%, care realizeaza 0 anestezie insuficienta, tara relaxaremusculara ~i cu pastrarea reflexelor. De aceea, protoxidul de azot este indicatmai ales pentru suplimentarea altor anestezice (dupa inductie prealabila printr-unanestezic intravenos); aceasta permite utilizarea de concentralii mici, cu evitareadeprimarii marc ate a circulatiei ~i respiraliei.

Efectul deprimant respirator este slab. Nu irita mucoasa traheobron$ica.Are actiune deprimanta miocardica directa, dar produce 0 stimulare simpaticatrecatoare, care mascheaza tendinta la hipotensiune (la cei tara afectiunicardiace). In conditiile asocierii cu halotanul sau enfluranul, stimulareasimpatica contribuie la menlinerea presiunii arteriale.

Greata ~i voma in perioada postoperatorie sunt relativ frecvente. Poateprovoca distensia viscerelor cavitare (poate mari volumul pneumotoraxului).Administrarea prelungita po ate determina deprimare hematopoetica toxica(inhiba metioninsintetaza ~i metabolismul acidului folic ~i produce anemiemegaloblastica).

Au fost semnalate intoxicatii acute datorite unor oxizi de azot (manifestateprin methemoglobinemie cu cianoza rapida $i progresiva, care nu cedeaza lainhalarea de oxigen ~i care evolueaza in cateva ore catre edem pulmonar carese agraveaza progresiv).

Ciclopropanul, un gaz anestezic activ ~i putin toxic, este rar folositdeoarece provoaca stimulare simpatocatecolaminergica, dezavantajoasa pringenerarea de aritmii ~i suprasolicitarea inimii. Greata ~i voma sunt relativfrecvente postoperator. Uneori se produce hipotensiune arteriala. Este explozibil.

9.2. Anestezicele generale intravenoase

Sunt reprezentate de compu~i ce produc rapid 0 anestezie superficiala, ingeneral tara fenomene neplacute, iar revenirea din anestezie se produce, deasemenea rapid. Sunt administrate intravenos. Se distribuie initial in creier ~iapoi se redistribuie in tesutul muscular ~i adipos. Epurarea se face predominantprin metabolizare hepatica.

Sunt utilizate pentru inducerea anesteziei care se completeaza prinanalgezice, curarizante, eventual neuroleptice sau anestezice inhalatorii.

In aceasta grupa sunt incluse barbiturice Cll aqiune de foarte scurtadurata, unele benzodiazepine ~i cateva alte medicamente cu structuri chimicevariate.

153

Page 146: Farmacologie - Ion Fulga

Barbituricele folosite ca anestezice generale. Sunt folosite substanle cuefect de foarte scurta durata, u~or controlabil, derivali substituili ai aciduluibarbituric. Barbituricele folosite ca anestezice prezinta caracteristic un atomde sulf - tiobarbiturice (in locul atomului de oxigen din pozilia 2 a barbituricelorclasice) sau un radical metil-barbiturice Nmetilate (substituit la atomul de azotdin pozilia 1). Aceste particularitali chimice confera 0 liposolubilitate crescuta.Sarurile de sodiu ale acestor compu~i sunt bine solubile in apa ~i permitadministrarea injectabila intravenos.

Barbituricele folosite ca anestezice induc repede (10-30 secunde) unsomn anestezic. Nu au efect analgezic, doze Ie mici provocand chiar diminuareapragului la durere. Relaxarea musculara este slabii, dar este potentat efectulcurarizantelor. Produc 0 deprimare progresiva a SNC. Reflexul palpebral ~ireflexele tendinoase sunt deprimate. Pupilele sunt normale sau u~or miotice.

Barbituricele scad edemul cerebral ~i dimensiunea zonelor de infarct dincreier ~i cresc procentul de supravieruire la bolnavii cu edem ~i ischemiecerebrala (probabil secundar sciiderii metabolismului neuronal).

Trezirea se face repede, de regula fara excitalie ~i fara voma. Uneori seproduc frisoane postoperator.

Injectarea unor doze mici de barbiturice anestezice poate crqtereflexivitatea laringiana ~i traheobron~icii ~i pot apare tuse, stranut, spasmglotic, bronhospasm (mai frecvent la astmatici), fenomene atenuate prinadministrare de atropina. Dozele mari deprima respiralia, efectul este dependentde doza ~i se caracterizeaza prin sciiderea minut volumului respirator, u~oaratahipnee ~i cre~tere a PC02. La doze foarte mari se poate produce disparitiareactivitatii centrului respirator la hipercapnie ~i hipoxie. Barbituriceletraverseaza placenta, riscul deprimarii respiratorii la fat fiind mare.

Tensiunea arteriala este sciizuta (ca urmare a deprimarii cardiace, cusciiderea debitului cardiac ~i a vasodilataliei). Sub actiunea barbituricelor apareo diminuare a intoarcerii venoase, ca urmare a dilatatiei venoase produse deaceste substante. Circulatia cerebrala este redusa, presiunea intracraniana scade.La doze mari ~i cand injectarea este prea rapida se poate produce 0 deprimarecirculatorie marcata.

Barbituricele deprima sistemul reticulat la nivelul trunchiului cerebral.Efectul deprimant central se datore~te, in principal, facilitarii ~i prelungiriiraspunsului la GABA; dar dozele mari au aqiune GABA ergicii directa. Estedescrisa ~i inhibarea aetiunii neurotransmilatorilor excitatori la nivelul sinapselorcentrale.

Dupa administrare intravenoasa barbituricele anestezice se fixeaza repede~i in proportie mare de proteinele plasmatice. Moleculele libere difuzeazarepede la inceput in lesuturile bogat vascularizate (creier, ficat, rinichi, inima).Redistribuirea de la creier la mu~chi ~i alte tesuturi este principalul factor determinare a efectului anestezic. Acumularea in lesuturi de depozit (tesut adipos)poate determina prelungirea ~i intensificarea efectului deprimant central, atuncicand administrarea se repeta frecvent. Epurarea barbituricelor anestezice se

154

Page 147: Farmacologie - Ion Fulga

face predominant prin metabolizare In ficat, rezultand produ~i mai polari,inactivi sau putin activi care se elimina renal. Oxidarea catenei latera Ie constituieprincipala modalitate de bioinactivare. Prin N-dezalchilare, ca ~i prindesulfurarea tiobarbituricelor, se formeaza compu~i cu activitate mai slaM ~iprelungita.

Barbituricele intravenoase se folosesc obi~nuit pentru inducerea anesteziei,In asociatie cu un opioid ~i cu un curarizant, administrand In continuare unanestezic general inhalator. De asemenea, pot fi utile pentru controlul unorstari convulsive.

Ca reaqii adverse pot apare iritatie a endovenei, laringospasm, deprimarerespiratorie ~i circulatorie. Uneori pot produce aritmii cardiace (pot apareaextrasistole, tahicardie ventriculara, chiar fibrilatie ventriculara). Injectateparavenos produc durere intensa, chiar necroza locala. Injectarea accidentalaintraarterial a poate fi cauza de endarterita, cu spasm ~i tromboza.

Barbituricele anestezice sunt contraindicate la cei cu alergie la barbiturice,stare de rau astmatic, porfirie latenta sau manifesta (datorita proprietatiiinductoare enzimatice pot agrava boala, determinand complicatii neurologicegrave). Bolile cardiovasculare severe, hipotensiunea ~i ~ocul, boala Addison,insuficienta hepatica sau renala, uremia, mixedemul, anemia grava, astmulbron~ic ~i miastenia grava impun multa prudenta, reprezentand contraindicatiirelative.

Tiopentalul sodie provoadi pierderea cuno~tintei In 10-20 secunde;efectul este maxim dupa circa 40 de secunde, apoi scade progresiv, bolnavultrezindu-se dupa 5-8 minute. Pentru inductie se injecteaza strict intravenos3-5 mg/kg In decurs de 15 -20 secunde; daca bolnavul nu-~i pierde con~tientase administreaza Inca 50-100 mg dupa 20-40 secunde. Pentru combatereaconvulsiilor sunt necesare 75-125 mg, ciiteodata mai mult (150 mg).

Metohexitalul sodie (un barbituric Nmetilat) are actiune de foarte scurtadurata ~i potenta mare (doza folositii pentru induqie este de 1-1,5 mg/kg).Revenirea din anestezie se face rapid.

Hexobarbitalul sodie (barbituric Nmetilat) are potenta mai mica. Actualeste putin folosit.

Pe langa barbiturice cu actiune de scurta durata pentru anesteziaintravenoasa se mai folosesc preparate apartiniind la diverse grupefarmacodinamice. Acestea provoaca 0 deprimare centrala deosebita de ceacare caracterizeaza anestezia generala clasica. Realizeaza sedare marcata ~iprovoaca oarecare relaxare musculara.

BenzodiazepineJe sunt larg folosite In administrare oral a sau intra­muscular, ca premedicatie, fiind eficace ~i putin toxice.

Unele benzodiazepine (diazepam, midazolam, lorazepam) care au aqiunerelativ rapida cand sunt injectate intravenos, sunt utilizate In cadrul anestezieigenerale. Efectul deprimant central se dezvolta mai lent decat pentru barbiturice~i are 0 intensitate mai mica. Perioada postanestezica este prelungita ~i amneziaeste frecventa.

155

Page 148: Farmacologie - Ion Fulga

Deprimarea centrala produsa de benzodiazepine se datore~te facilitariiactiunii GABA la nivelul receptorilor GABA-ergici, cu marirea frecventeideschiderii canalelor ionilor de Cl-, hiperpolarizare ~i inhibitie postsinapticiiconsecutiva.

Benzodiazepinele intravenoase sunt utilizate pentru sedare intraoperatorie.Raspunsul la benzodiazepine prezinta variatii individuale mari.

Diazepamul injectat intravenos lent (0,3-0,5 mg/kg) provoacii, in 1-2minute, somnolenta, apoi pierderea con~tientei. Relaxeaza musculatura striataspastic a (prin actiune centrala), tara sa influenteze efectul curarizantelor.Influenteaza putin circulatia (produce 0 u~oara scadere a tensiunii arteriale)tara sa influenteze cordul. Deprima moderat respiratia (scade volumul respiratorcurent ~i cre~te frecventa respiratorie). Sensibilitatea centrului respirator labioxidul de carbon este miqorata proportional cu doza. Injectarea intravenoasarapida poate fi cauza de apnee treciitoare. Greturile ~i varsaturile postoperatoriisunt rare. Nu se produc fenomene vegetative nedorite. Folosirea diazepamuluipermite mic~orarea dozelor de anestezice inhalatorii.

Diazepamul, ca ~i alte benzodiazepine, traverseaza bariera placentara.Injectat inaintea na~terii poate provoca, la copil, dificultati cardiorespiratorii,deprimarea termoreglarii ~i letargie, care se pot mentine ciiteva zile.

Solutia de diazepam este iritanta (prin solventi) ~i poate provoca durere~i flebita locala.

Midazolamul cste 0 benzodiazepina cu potenta mai mare ~i efect rapid.Sedarea este mai constanta dar survine mai brusc, de aceea doza se cre~te

progresiv, cu prudenta. Produce amnezie anterograda. Nu are actiune analgezicii,insa asocierea de opioide este rareori necesara. Solutia este mai putin iritanta.

Midazolamul este utilizat ca premedicatie (5 mg intramuscular), pentrusedare ~i pentru inducerea anesteziei. Pentru inducerea anesteziei se injecteazaintravenos lent 0,1-0,2 mg/kg, cu prudenta, sub monitorizarea respiratiei ~icirculatiei.

Flumazenilul este 0 benzodiazepina care actioneaza antagonist competitivcu benzodiazepinele agoniste la nivelul receptorilor GABA-ergici. Este utilizatpentru accelerarea revenirii din deprimarea produsa de diazepam ~i alti compu~iapartimlnd aceleia~i clase. Efectul flumazenilului se instaleaza dupa 13 minutede la injectarea intravenoasa (0,1-0,2 mg) ~i se mentine pana la 0 ora. Estebine suportat.

Ketamina (un compus de sinteza derivat de fenciclidina) injectataintravenos in doza anestezicii, provoacii in primele 10-15 secunde obnubilare,deta~are de mediul exterior, perturbarea perceptiilor vizuale ~i auditive. Dupacirca 30 secunde se produce pierderea con~tientei, cu somn superficial ~ianalgezie intensa. Ochii raman deschi~i, reflexele ciliar ~i comeean nu suntintotdeauna abolite. Se produc mi~ciiri involuntare cu caracter tonicocionic,mai ales la nivelul extremitiitilor, uneori pe un fond de u~oara hipertoniemusculara. In cazul injectarii intramusculare anestezia se instaleaza mai lent.

156

Page 149: Farmacologie - Ion Fulga

Deprimarea nervos centralii produsii de ketamina este deosebita de ceaprovocatii de anestezicele generale clasice. Ea a fost numitii "anesteziedisociativii», fiind caracterizatii prin desprinderea de mediu, urmatii de somnsuperficial cu analgezie marcatii. Ketamina actioneazii asupra sistemuluitalamoneocortical stimuland sistemul limbic ~i hipocampul. Se comportii caantagonist competitiv fata de actionarea receptorilor NMDA de catre acidulglutamic, un neurotransmitator excitator din creier, ~i are ~i efecte de tipopioid asupra receptorilor 11.

In conditii clinice ketamina produce stimularea circulatiei, cu tahicardie,marirea debitului cardiac ~i cre~terea presiunii arteriale (datorate excitariisimpatice centrale cu eliberare de catecolamine in periferie). Ketamina mare~tefluxul sanguin cerebral ~i consecutiv cre~te presiunea intracraniana, efectenedorite la bolnavii cu hipertensiune intracraniana. Presiunea intraoculara are,de asemenea, tendintii la cre~tere.

Anestezicul nu deprimii obi~nuit respiratia. Reactivitatea centruluirespirator la bioxidul de carbon ~i la hipoxie nu este influentata semnificativde dozele uzuale. Reflexele faringian ~i laringian sunt pastrate de cele maimulte ori. Tonusul cailor aeriene superioare este mentinut, bron~iile sunt dilatate.Secretiile salivara ~i traheobron~icii sunt marite, ceea ce face necesara injectareaprealabila de atropina.

Greata ~i voma postoperatorii sunt relativ rare ~i pot fi evitate prinatropina. La nivelul uterului ketamina provoaca cre~terea tonusului ~i aintensitatii contractiilor, ceea ce poate constitui un dezavantaj.

Principalul efect nedorit este reprezentat de tulburarile psihice (stareonirica, halucinatii, delir, confuzie, excitatie, tulburari de comportament).Tulburarile psihice sunt mai frecvente cand injectarea intravenoasa se facerepede sau in cazul stimularii verbale, tactile sau vizuale (care trebuie evitatepostoperator). Benzodiazepinele (de ex. diazepam 0,2-0,3 mg/kg i.v. cu 5minute inainte de administrarea ketaminei), butirofenonele sau opioiziimic~oreaza frecventa tulburarilor psihice.

Dupa administrare injectabila se distribuie initial in creier ~i apoi seredistribuie in tesuturile mai putin vascularizate. Este metabolizata in ficat.Unul dintre metaboliti - norketamina - este probabil responsabil de efectulprelungit (analgezic ~i psihic).

Ketamina este indicata ca anestezic unic pentru interventii de scurtadurata, care nu necesita relaxare musculara. De asemenea, poate fi utila pentruinducerea anesteziei, inaintea administrarii altor anestezice generale sau pentrusuplimentarea unor anestezice cu potenta mica, cum este protoxidul de azot.Este de ales la bolnavii cu hipovolemie importanta ~i la astmatici.

Principalele contraindicatii sunt hipertensiunea arteriala, anevrismele,angina pectorala severa ~i infarctul miocardic recent, insuficienta cardiaca,traumatismele craniene ~i procesele expansive intracraniene, tulburarile psihice.Nu trebuie utilizata in unele interventii oftalmologice (cand cre~terea presiuniiumorii apoase nu este de dorit). Nu este recomandabila folosirea ca anestezic

157

Page 150: Farmacologie - Ion Fulga

unic in interventii1e diagnostice sau chirurgicale pe faringe sau laringe, dincauza mentinerii active a reflexelor locale (in aceste cazuri poate fi necesaraasocierea unui curarizant).

Etomidatul este un derivat de imidazol folosit ca anestezic. Injectatintravenos, provoaca foarte repede somn anestezic superficial. Durata anestezieieste scurta. In timpul inductiei ~i anesteziei pot aparea mi~cari involuntare(sunt impiedicate prin premedicatie cu diazepam sau asociatia droperidol­fentanyl). Analgezia lipse~te (este necesara asocierea unui opioid). Dozeleobi~nuite produc 0 u~oara hipotensiune tara sa influenteze frecventa cardiaca.Respiratia nu este deprimata semnificativ. In cursul revenirii din anesteziebolnavii prezinta deseori greata ~i voma. Anestezicul miqoreaza secretia dehidrocortizon, datorita deprimarii steroidogenezei corticosuprarenale laadministrare prelungita. Din acest motiv nu poate fi utilizat pentru sedareabolnavilor in terapie intensiva.

Se administreaza strict intravenos (0,15-0,30 mg/kg, fractionat, maxim80 mg). Este indicat pentru inductie, in conditiile neuroleptanalgeziei sauanesteziei prin inhalatie. Se asociaza obi~nuit cu analgezice, curarizante ~i/sauanestezice inhalatorii active.

Propofolul (un alchilfenol) are proprietati asemanatoare celor alebarbituricelor intravenoase.

Injectat intravenos (l,5-2,5 mg/kg) induce anestezia foarte repede (in 30secunde). Revenirea se face rapid cu stare confuziva minima.

Propofolul scade presiunea arterial a (datorita vasodilatatiei ~i, mai putin,deprimarii cardiace). Fluxul sanguin cerebral este redus ~i presiuneaintracraniana scade. In primele 30 de secunde· se poate produce 0 apneetrecatoare. Respiratia este deprimata ~i reactivitatea centrului respirator labioxidul de carbon este mic~orata. Functia hepatica ~i cea renalii nu suntafectate. In timpul inductiei sau revenirii se pot produce mi~cari involuntare,tremor, rareori convulsii. Injeetia este uneori dureroasa ~i poate provocafenomene de flebita locala.

Propofolul, dupa administrare intravenoasa, se distribuie rapid. Terminareaefectului anestezic se datore~te atat redistribuirii de la creier la alte tesuturi Giit~i bioinactivarii. Este metabolizat hepatic in proportie mare, formand conjugati,care se elimina urinar.

Propofolul se folose~te pentru inducerea ~i mentinerea anesteziei, inclusivin conditii ambulatorii, fiind avantajos prin efectul de scurta durata. Deasemenea, este indicat pentru sedare in vederea unor proceduri diagnostice, incursul anesteziei locale ~i in unitatile de terapie intensiva. Pentru inducereaanesteziei se injecteaza intravenos cate 40 mg la fiecare 10 secunde; doze de2-2,5 mg/kg provoaca, de regula anestezie. Pentru mentinerea anesteziei seintroduc in perfuzie intravenoasa eate 4-12 mg/kg ~i ora sau in bolus, 25-50mg intermitent. Sedarea pentru proceduri diagnostice sau chirurgicale se faceinjectand intravenos 0,5 mg/kg in decurs de 35 minute. La batrani ~i debilitatidoze Ie trebuie reduse.

158

Page 151: Farmacologie - Ion Fulga

Opioidele sunt frecvent utilizate in cadrul anesteziei generale pentrusuplimentarea analgeziei. Injectate intravenos in doze mari, pot provoca 0stare asemanatoare anesteziei, utila in anumite conditii.

Morfina injectata intravenos lent (1-2 mg/kg in decurs de 20 minute),realizeaza 0 analgezie puternica ~i pierderea con~tientei, cu deprimarecirculatorie minima, ceea ce este avantajos in interventiile pe cord sau ininterventiile chirurgicale majore. Poate produce deprimare respiratorie marcata,inclusiv postoperator, ceea ce face necesara uneori asistarea respiratiei ~iadministrarea unor antagoni~ti de tip naloxona. Deprimarea respiratorie poatefi redusa atunci cand se folosesc doze relativ mici, in asociatie cubenzodiazepine intravenos ~i cu protoxid de azot.

Fentanylul provoaca sedare, euforie ~i analgezie. Administrat repetat,dezvolta dependenta de tip morfinic. Potenta este superioara morfinei (de 100de ori). Introdus intravenos (0,1 mg) are un efect analgezic similar cu almorfinei; durata analgeziei este de circa 30 minute (mai scurta ca in cazulmorfinei). In respiratie spontana se pot administra 50 - 100 ~g. Doze mai mari(10 - 20 flg/kg) injectate intravenos lent, provoaca pierderea con~tientei ~ianalgezie marcata, perrnitand interventia chirurgicala. Obi~nuit, circulatia nueste influentata semnificativ. Ocazional se produce bradicardie dependenta dedoza (care poate fi impiedicata prin atropina) sau hipotensiune trecatoare.Fentanylul deprima respiratia proportional cu doza. Uneori (in cazul folosiriide doze peste 50 flg/kg in tehnica analgetica pura) este necesara ventilatiaartificiala cateva ore dupa interventia chirurgicala. Poate produce, ca ~i altiopioizi, greata ~i voma, obi~nuit antagonizate prin droperidol in cadrulneuroleptanalgeziei. Un efect nedorit important consta in cre~terea tonusuluimuscular, cu rigiditate, indeosebi la nivelul toracelui ~i abdomenului, careimpiedica mi~carile respiratorii. Mecanismul este probabil dopaminergic.Fenomenul este mai frecvent cand injectarea intravenoasa se face repede, labatrani ~i cand se asociaza protoxid de azot. Administrarea prealabila decurarizante poate atenua contractura.

Fentanylul se leaga mult de proteinele plasmatice. Se distribuie repedein creier datorita liposolubiliHitii marcate ~i de aici se redistribuie in altetesuturi. Este metabolizat in proportie mare.

Fentanylul adrninistrat intravenos in doza mica (5 Ilg/kg) in asociatie cudroperidolul (asociatia droperidolfentanyl), realizeaza neuroleptanalgezia,caracterizata prin sedare (datorita neurolepticului) ~i analgezie marcata (datoritaopioidului), utile pentru diverse proceduri diagnostice ~i mici interventiichirurgicale. Daca se adauga tiopental intravenos se obtine narconeurolepta­nalgezia, prin adaugarea efectului anestezic general tipic al tiopentalului, iardaca se asociaza protoxid de azot ~i, eventual, un curarizant, se obtineneuroleptanestezia, practic 0 anestezie generala completa. In doze mari(50-70 flg/kg) este utilizat pentru "anestezia analgetica», in chirurgia cardiadi~i pentru alte interventii chirurgicale majore, cu conditia asigurarii ventilatieiartificiale postoperator.

159

Page 152: Farmacologie - Ion Fulga

Sufentanylul (analgezic inrudit cu fentanylul) are 0 potenta mai marededit acesta. Durata efectului este mai scurta. Doze pana la 8 fig/kg, injectateintravenos, produc analgezie marcata; doze Ie mai mari provoacii anestezie. Ca~i fentanylul, asigura 0 buna stabilitate cardiovasculara; dozele mari producbloc simpatico Respiratia este deprimata rapid obligand instituirea ventilatiei

mecanice. Varsaturile survin mai rar decat pentru fentanyl. Riscul rigiditiitiimusculare este similar.

Sufentanylul este utilizat pentru suplimentarea analgeziei in cursulanesteziei cu protoxid de azot/oxigen sau pentru realizarea anesteziei (mai alesin chirurgia cardiovasculara ~i in neurochirurgie).

Alfentanylul are actiune analgezica mai rapida ~i de durata mai scurtadecat fentanylul, cu 0 potenla ceva mai mica decat acesta.

Droperidolul este 0 butirofenona inrudita cu haloperidolul. Efectulneuroleptic se dezvolta in 3-10 minute de la injectarea intravenoasa, estemaxim dupa circa 30 de minute ~i se menline 2-6 ore. Potenleaza efectul altordeprimante centrale. Are acliune blocanta alfa-adrenergica ~i poate scadeapresiunea arteriala. Este antiaritmic, antiemetic ~i anticonvulsivant. Poateproduce fenomene extrapiramidale.

Asociatia droperidol-fentanyl, introdusii intravenos, provoaca 0 stare delini~te, indiferenta ~i activitate motorie redusa, insotita de analgezie marcata;dupa 3-4 minute bolnavul po ate adormi. In mod obi~nuit circulatia este pUlinafectatii; se produce bradicardie (care poate fi evitata prin atropinizareprealabiUi), presiunea arteriala scade moderato Modificarile bru~te de pozitie(care trebuie evitate) pot determina 0 scadere accentuatii a presiunii arteriale,cu caracter ortostatic. Funclia respiratorie este puternic deprimata, necesitandfrecvent asistarea respiratiei.

Unii bolnavi prezinta 0 stare de rigiditate musculara, interesand mai alesmu~chii respiratori. Acest efect, mai frecvent cand injectarea intravenoasii seface prea repede, impune folosirea respiratiei asistate ~i eventual injectareaunui curarizant. Uneori survin simptome extrapiramidale care pot fi obi~nuitcontrolate prin medicatia antiparkinsonianii. Foarte rar poate apare sindromneuroleptic major manifestat prin hipertermie, rigiditate musculara ~iinstabilitate a sistemului autonom.

Preparatele folosite pentru neuroleptanalgezie conlin 2,5 mg droperidol~i 0,05 mg fentanyl la I ml. Pentru preanestezie se injecteaza intramuscular0,52 ml cu 0 ora inaintea intervenliei. In scopul inducliei anesteziei se introducintravenos 0, I ml/kg, in injeclii fraclionate sau in perfuzie.

Dozarea preparatelor de droperidol-fentanyl trebuie fiicuta cu grija lapersoanele in varstii ~i la cele debilitate. Este necesara multa prudenta la bolnaviicu insuficienla renal a sau hepatica. Existii reaclii de adilie sau potentare cubarbituricele, tranchilizantele, analgezicele opioide ~i anestezicele generale.De aceea, dozele de droperidol-fentanyl trebuie reduse la cei care au primit inprealabil asemenea medicamente, dupii cum neuroleptanalgezia impunemiqorarea dozelor altar deprimante nervoscentrale.

160

Page 153: Farmacologie - Ion Fulga

10. Anestezicele locale

Anestezicele locale sunt sub stante care, prin actiune locaHi asupraformatiunilor nervoase, provoadi perturb area pana la abolire a proceselor deexcitatie-conducere. Efectele sunt delimitate, corespunzator locului deadministrare, ~i nu implidi lezarea fibrelor nervoase.

Anestezia locala este utila pentru efectuarea unor interventii chirurgicale~i a unor manevre endoscopice, pentru calmarea durerii in anumite afectiunimedicale, pentru privarea temporara a unor structuri periferice de controlulnervos.

Anestezicele locale afecteaza oricare tip de neuron ~i fibra nervoasa.Initial sunt interesate fibrele nervoase cu diametru mic (care au 0 suprafata decontact mare), fibrele amielinice sau putin mielinizate (teaca de mielinaconstituie un obstacol pentru difuziunea anestezicului ~i, in plus, prezinta unnumar de canale membranare pentru sodiu mai mic) ~i axonii scurti (pentrucare distantele intre strangulatiile Ranvier, lipsite de teaca de mielina, suntmai mici). De asemenea, fibrele cu 0 frecventa de descarcare mare ~i potentialde aqiune durabil sunt interesate preferential. Blocarea conducerii nervoase seproduce cu urmatoarea succesiunese: initial fibrele vegetative ~i cele ale durerii~i temperaturii, apoi cele proprioceptive, cele ale senzatiilor de tact ~i presiune~i, la sfar~it, fibrele motorii somatice. Fibrele de suprafata ale nervilor suntafectate inaintea celor din profunzime, la care anestezicul ajunge pe masuradifuzarii de-a lungul cailor intrafasciculare. De aceea, anestezia progreseazade la teritoriile proximale (inervate de fibrele superficiale) la cele distale(inervate de fibrele centrale). Revenirea se face invers, moleculele anestezicefiind preluate de vasul sanguin situat in centrul nervului. Deoarece intrunchiurile nervoase mixte voluminoase fibrele motorii sunt localizate obi~nuitcircumferential, la suprafata, anestezicele locale pot provoca, in acest caz, prinexceptie, bloc motor inaintea blocului senzitiv.

Mecanismul de actiune al anestezicelor locale consta in stabilizareamembranelor fibrelor nervoase, crescand pragul excitabilitatii ~i impiedicanddepolarizarea, pana la impiedicarea dezvoltarii potentialului de actiune propagat,cu blocarea impulsului nervos. Actiunea se datore~te diminuarii permeabilitatiimembranare la ionii de sodiu.

Compu~ii utilizati clinic au molecula formata dintr-un rest aromatic lipofil~i 0 grupare amino hidrofiHi, separate printr-o catena de 4-5 atomi. Dupanatura catenei de legatura se pot distinge 2 clase chimice principale: amide ~iesteri. Conformatia restului aromatic este importanta pentru gradul de lipofilie

161

Page 154: Farmacologie - Ion Fulga

al moleculei, ca ~i pentru capacitatea de a se lega de proteine, respectiv pentrupotenta ~i pentru durata efectului anestezic. Gruparea amino-terminala poateexista sub forma neionizata (neprotonata) sau sub forma ionizata, de amoniucuaternar. Proportia relativa a celor 2 forme depinde de pKa al moleculei ~i depH-ul solutiei. Forma neionizata, foarte liposolubila, difuzeaza cu u~uhntaprin membrane, in funqie de gradientul de concentratie intre mediul intracelular~i extracelular.

Moleculele de anestezic inchid canalele membranare pentru ionii de sodiu.Este posibila blocarea directa a canalelor de sodiu prin patrundereaintracanaliculara a moleculelor de anestezic local. Este de asemenea posibilainserarea molecule lor anestezicului local in membrana celulara ~i comprimarealaterala a canalelor ionice. Stimularea repetitiva a nervilor, frecventa mare astimularii ~i potentialul membranar mai pozitiv, sunt factori care crescsensibilitatea la actiunea anestezica. In aceste conditii, canalele sodiului suntdeschise timp mai indelungat, permitand patrunderea moleculelor de anesteziccatre locurile de legare din interior. Starea inactiva a canalelor in cursulrepolarizarii, favorizeaza legarea mai puternicii a moleculelor de anestezic ~ieste stabilizata de ciitre acestea.

Gradulin care efectul este dependent de frecventa stimularii ~i de voltajeste in functie de capacitatea de disociere a moleculelor de anestezic de situsurilede legare din canalele pentru sodiu. Anestezicele cu molecula micii ~i hidrofobadisociaza repede, de aceea efectullor depinde mult de timpul cat canalele suntdeschise, respectiv de stare a de excitatie a membranei. Anestezicele care, odatapatrunse in canale, raman legate in interiorul acestora, realizeaza un bloc maistabil, efectul fiind mai putin dependent de starea de excitatie.

Anestezicele locale se folosesc sub forma de solutii acide, stabile, alesarurilor hidrosolubile (de obicei clorhidrati). Majoritatea anestezicelor localeau un pKa cuprins intre 8 ~i 9, iar la pH-ul mediului intern prezinta un procentrelativ rnic de molecule neionizate, dar suficient pentru a asigura aqiuneaanestezica.

In conditii de pH local scazut (tesuturi inflamate) sau in cazul injectariirepetate frecvent in acela~i tesut (se produce epuizarea capacitatii locale detamponare a solutiei anestezice) cantitatea de molecule neionizate este scazuta~i toto data ~i eficacitatea.

Compu~ii de felul benzocainei, care nu au in molecula gruparea aminohidrofila, au actiune anestezicii locala independenta de pH; ei patrund in cantitatemare in interiorul membranei fibrelor nervoase, de unde actioneaza blocandcanalele sodiului.

Intensitatea ~i durata efectului anestezic local depinde de substantaanestezica utilizata (de particulariHitile farmacocinetice ~i farmacodinamiceale acesteia), de concentratia ~i volumul solutiei folosite, de calea deadrninistrare, respectiv de tipul anesteziei, ca ~i de tesutul cu care vine incontact substanta activa.

162

Page 155: Farmacologie - Ion Fulga

Dupa locul de administrare anestezia locala poate fi:- anestezie de suprfatii sau de contact;- anestezie prin infiltratie;- anestezie de conducere sau regionala.Anestezia de suprafata sau de contact presupune aplicarea anestezicului

local pe piele sau mucoase. Aplicarea anestezicelor locale pe pielea intactaeste ineficace (substanta nu poate difuza pana la terminatiile nervoase). Elesunt active numai daca pielea este lezata (de exemplu in diferite dermatozeacute sau cronice). Aplicate pe diferite mucoase, majoritatea anestezicelorlocale, piitrund pana la terminatiile senzitive, realizand anestezia de suprafatiisau anestezia de contact. Astfel poate fi anesteziata orice mucoasa(conjunctivala, nazala, bucala, faringiana, esofagiana, mucoasa tractuluitraheobron~ic, mucoasa aparatului genitourinar, etc.). Anestezia realizata inacest fel este superficiala, neinteresand tesutul submucos.

Anestezia prin infiltratie consta in injectarea strat cu strat a solutiei deanestezic in tesuturi (piele, tesuturi profunde).

Anestezia de conducere (regionala) se realizeaza prin injectareaanestezicului in apropierea unei formatiuni nervoase. In aceasta categorie suntcuprinse: anestezia prin bloc nervos, rahianestezia ~i anestezia epiduraUi.

Injectarea la nivelul nervilor periferici sau al plexurilor (nervi intercostali,nervi cranieni senzitivi, nerv sciatic, nerv femural, plex brahial, plex cervicaletc.) realizeaza anestezia prin bloc nervos (tronculara sau plexalii). Se obtineinsensibilitatea ~i eventual paralizie motorie Intr-o zona situatii distal de loculinjectarii.

Rahianestezia sau anestezia spinala este produsa prin introducerea solutieianestezice In spatiul subarahnoidian, In lichidul cefalorahidian, de obicei, Intrevertebrele a 3-a ~i a 4-a lombare, realizand rahianestezia joasa, utila pentruinterventiile chirurgicale pe abdomenul inferior, perineu ~i extremitiiti.

Anestezia epidural a se realizeaza prin injectarea solutiei anestezice inspatiul epidural, de regula in zona lombarii (mai rar toracic).

Potenta anestezicelor locale depinde de liposolubilitatea lor. Compu~iifoarte liposolubili (bupivacaina, etidocaina) patrund in masura mare prinmembrana nervoasa, fiind activi in concentratii mici. Intensitatea actiuniianestezice este proportional dependenta de concentratia solutiei de anestezic.In functie de volumul formatiunilor nervoase se adapteaza concentratia solutieide anestezic.

Durata anesteziei locale depinde de capacitatea moleculelor anestezicede a se lega de proteine, de doza ~i de nivelul vascularizatiei locale. Anestezicelelocale care se leaga putemic de proteinele membranare (tetracainii, bupivacaina,etidocaina, etc.) au un efect durabil. Fluxul sanguin antreneaza moleculele dela locul de aetiune. Aetiunea vasodilatatoare, proprie majoritiitii anestezicelorlocale, sau cre~terea circulatiei locale In tesuturile inflamate favorizeaziiscurtarea efectului. Asocierea de substante simpatomimetice vasoconstrictoare(adrenalinii) prelunge~te durata anesteziei datoritii reducerii absorbtiei sistemice

163

Page 156: Farmacologie - Ion Fulga

a moleculelor de anestezic. De asemenea, este diminuaHi toxicitatea sistemiciia anestezicului ca urmare a reducerii concentratiei plasmatice. Efectul esteimportant mai ales pentru compu~ii polari Cll efect anestezic scurt sau mediu(procaina, lidocaina, mepivacaina). In cazul compu~ilor intens lipofili cu efectde lunga durata (bupivacaina, etidocaina, tetracaina) consecintele vasocon­strictiei locale sunt mai putin importante. Adrenalina in concentratie de1/200 000 - 1/20 000 este de ales in cazul anesteziei locale ce presupuneinjectarea anestezicului iar fenilefrina sau nafazolina in cazul anesteziei desuprafata sau contact.

Absorbtia anestezicelor locale de la locul administrarii depinde decaracteristieile moleculei, de eantitatea de anestezic ~i volumul solutiei, delocul administrarii. Solutiile mai concentrate realizeaza niveluri plasmatieesuperioare ~i au un risc toxic crescut. Cu cat tesuturile sunt mai binevascularizate, cu atiit absorbtia este mai mare. In sange anestezicele locale seleaga in proportie variabila de proteinele plasmatice (in general amidele seleaga mai mult decat esterii). Sunt distribuite, la ineeput ciitre tesuturile cuvascularizatie bogata (creier, plamiin, miocard, ficat, rinichi) apoi sunt treptatredistribuite la tesutul adipos ~i muscular. Trec eu u~urinta prin barierahematoencefalicii ~iprin placenta. Metabolizarea se face repede pentru compu~iicu structura esterica, care sunt hidrolizati indeosebi de colinesteraza plasmatic5.,dar ~i de esterazele din ficat. Aceasta determina durata scurta a efectelorsistemice ~i toxicitatea relativ mica a unor asemenea produ~i, indeosebi aprocainei. Compu~ii cu structura amidica sunt metaboliza\i lent la nivelulficatului prin N-deza1chilare, apoi hidroliza ~i eventual conjugare. Importantaficatului pentru bioinactivare explicii riscul toxic crescut al anestezicelor locale,mai ales cele amidice, la bolnavii hepatici. Halotanul ~i propranololul (carescad fluxul plasmatic hepatic) intarzie metabolizarea ~i prelungesc timpul deinjumatatire al anestezicelor cu structura amididi.

La dozele uzual folosite riscul producerii reactiilor adverse sistemiceeste nesemnificativ deoarece concentratiile plasmatice sunt in general mici.Aceste efecte devin evidente in conditii de supradozare absoluta, candanestezicele sunt aplicate in concentratii mari pe anumite mucoase inflamatesau daca anestezicul se injecteaza accidental intravenos. Initial apar senzatiede frig, amorteala perioral a ~ia limbii, presiune frontala ~i senzatie de cap gel.

Sistemul nervos central este initial stimulat, probabil secundar indepartariiunor influente inhibitoare. Se produe fenomene de excitatie psihomotorie, cunelini~te, hiperreflexivitate, tremor, uneori confuzie, delir ~i chiar convulsii.Ulterior pot apare fenomene de deprimare, cu somnolenta, incoordonare motorie,hiporeflexivitate, pierderea con~tientei, coma, deprimare respiratorie.Bicarbonatul de sodiu poate fi util pentru combaterea fenomenelor toxice.

In doze mari anestezicele locale deprima miocardul §i scad debitul cardiac,dilata arteriolele, scad tensiunea arteriala. Colapsul §i stopul cardiac au fostraportate rar, uneori la doze mici (au caracter idiosincrazic).

164

Page 157: Farmacologie - Ion Fulga

Reaqiile alergice survin rar, fiind mai frecvente pentru compu~ii custructurii estericii. Ele sunt incruci~ate pentru toate anestezicele de acest tip.Manifestiirile clinice constau in prurit, eruptii urticariene, eruptii eczematoase,dispnee, chiar crize astmatice, foarte rar ~oc anafilactic.

Un accident de exceptie, cu caracter idiosincrazic, este hipertermiamalignii. Accidentul poate fi provocat mai ales de anestezicele locale custructurii amidicii.

o categorie aparte de reactii adverse este datoratii substantelor auxiliarevasoconstrictoare ~i nu moleculei de anestezic. Astfel, adrenalina po ate producenelini~te, sudoratie, palpitatii, tahicardie, dureri anginoase. Sunt necesareprecautii sau se evitii folosirea adrenalinei la bolnavii cu aritmii (mai alesventriculare), hipertensiune arteriaUi, hipertiroidism; anestezie generalii cuciclopropan sau halotan. Local vasoconstrictia ~i cre~terea consumului de oxigensub influenta adrenalinei, favorizeazii hipoxia ~i poate determina leziuni tisulare.Sunt posibile fenomene ischemice, mergand panii la gangrenii, cand solutia cuadrenalinii se injecteazii in teritorii cu circulatie terminaUi (nas, urechi, degete,penis) sau subcutanat.

Anestezicele locale de sinteza pot fi clasificate dupa potenta (exprimataprin concentratia eficace) ~i dupii durata de actiune in:

- compu~i cu potenta mare (activi in concentratii mici) ~i duratii deaqiune lunga, cum sunt bupivacaina, cincocaina, etidocaina, ropivacaina ~itetracaina;

- compu~i cu potenta ~i durata de actiune medie, cum sunt lidocaina,mepivacaina ~i prilocaina;

- compu~i cu potentii micii ~i durata de actiune scurta, cum sunt procaina~i cloroprocaina.

Primele 2 grupe cuprind substante cu structura amidica (cu exceptiatetracainei), bine solubile in grasimi ~i care se leaga in proportie mare deproteinele plasmatice. Cea de-a treia grupii cuprinde esteri mai putin solubiliin griisimi ~i care se leaga limitat de proteine. Concentratiile anesteziceaproximativ echiactive sunt de 0,25% - 0,5%, I% ~i respectiv 2% pentru cele3 grupe. Durata aproximativa a efectului anestezic este de 3 ore (sau mai mult)pentru prima grupa, 1-2 ore pentru cea de-a doua ~i 20 minute-l ora pentrucea de-a treia.

Majoritatea anestezicelor se administreaza injectabil, pentru infiltratiisau anestezie regionala; unele dintre anestezicele aratate sunt active ~i in aplicatiepe mucoase. Cateva substante cum sunt ambucaina ~iproximetacaina suntutilizate ca anestezice de contact, practic numai in oftalmologie. Alte ciitevasunt indicate mai ales la nivelul pielii lezate ~i al mucoasei anorectale ~igenitale; astfel sunt chinisocaina ~i pramocaina.

10.1. Anestezicele locale cu structura amidica

Anestezicele locale din aceastii grupa chimicii au 0 potenta mare sau mijlocie~i 0 durata de actiune lunga sau medie. Riscul reactiilor alergice este mic.

165

Page 158: Farmacologie - Ion Fulga

Lidocaina este relativ bine solubila in grasimi la pH-ul fiziologic. Efectulanestezic local se instaleaza rapid ~i este de durata medie. Administrata injectabilse folose~te in concentratii de 0,5 - 1% in anestezia de infiltratie, 1 - 2% inanestezia de conducere, 4 - 5% in rahianestezie. Durata efectului este de

aproximativ 0 ora in cazul anesteziei prin infiltratie ~i rahianesteziei ~i de 1 ­2 ore in cazul anesteziei tronculare sau plexale. Asocierea adrenalinei iiprelunge~te efectul anestezic. In concentratii de 2 - 5% (solutii sau unguente)este moderat eficace ca anestezic de contact. Efectul se instaleaza in 3 - 4

minute ~i dureaza 30 - 45 de minute.Ca efecte nedorite in conditiile folosirii ca anestezic local, lidocaina

provoaca relativ frecvent somnolenta ~i ameteli. Reaqiile alergice sunt rare.Au fost raportate cazuri rare de hipertermie maligna.

Supradozarea sau injectarea intravenoasa rapida, accidental, provoaca lainceput convulsii, hipertensiune, tahicardie, tahipnee, urmate de coma, cubradicardie, hipotensiune ~i deprimarea respiratiei. Moartea poate surveni incolaps, prin fibrilatie ventriculara, mai rar prin stop respirator. In cazul folosiriide doze mari de lidocaina, este recomandabila injectarea prealabila de diazepam.

Lidocaina este contraindicata la bolnavii cu alergie la lidocaina sau laalte anestezice amidice, in caz de antecedente de hipertermie maligna, la ceicu insuficienta cardiaca severa sau cu bloc atrio-ventricular de gradul III.Doza trebuie redusa in prezenta insuficientei cardiace, a infarctului acut demiocard, la hepatici ~i la cei cu antecedente convulsive.

Mepivacaina este 0 amida asemanatoare chimic ~i farmacologiclidocainei. Efectul anestezic se instaleaza mai lent ~i este ceva mai durabil.Asocierea adrenalinei influenteaza putin durata efectului ~i nivelul plasmatical anestezicului, de aceea acesta se poate folosi tara adrenalina (este de alesla cei care nu suporta simpatomimeticele). Cu exceptia somnolentei, este, ingeneral, bine suportata. Deoarece toxicitatea pentru nou-nascut este comparativmare, folosirea pentru anestezia obstetrical a nu este recomandabiHL

Bupivacaina este asemanatoare cu mepivacaina, are potenta mare, fiindactiva in concentratii de 0,25-0,5% pentru infiltratii ~i bloc nervos periferic,0,5%-0,75% pentru anestezie epidurala ~i 0,5% pentru rahianestezie. Efectulse instaleaza lent ~i este durabil. Potenta superioara ~i durata lunga a efectuluianestezic local se explica prin liposolubilitatea marcata ~i capacitatea mare dea se lega de proteinele membranare. Asocierea adrenalinei impune prudenta. Indoze mari are aqiune deprimanti'i cardiaca marcata ~i poate provoca colapscardiovascular; fenomenele electrocardiografice cele mai frecvent senmalatein aceastii situatie cons tau in ritm idioventricular lent cu complexe QRS largi~i disociatie electromecanica. Toxicitatea cardiaca este favorizatii de hipoxemie,hipercarbie ~i acidoza. Toxicitatea, comparativ mare, a bupivacainei implicitfolosirea de concentratii mici. Toxicitatea fetala este micii. In general,bupivacaina este de ales cand se dore~te un efect pre lung it, cu bloc motorredus.

166

Page 159: Farmacologie - Ion Fulga

Etidocaina este un derivat de lidocaina cu potenta mare. Actiuneaanestezica locala este rapida ~i durabila. Capacitatea fie a bloca nervii motorieste comparativ mare, de aceea este avantajoasa pentru interventiile chirurgicalecare necesitii relaxare musculara ~i nu este recomandabila pentru anesteziaobstetricala ~i pentru analgezia postoperatorie. Se folose~te in solutie 0,5%pentru infiltratii, 0,5-1 % pentru blocare nervoasa periferica ~i 1-1,5% pentruanestezie epidurala. Nu este utilizata pentru rahianestezie.

Prilocaina are proprietati asemanatoare lidocainei. Actiunea anestezicalocala se instaleaza mai lent ~i este ceva mai durabila, mentinandu-se 1-2 ore.Actiunea vasodilatatoare este slaM, de aceea poate fi folosita :rara adausulunui vasoconstrictor. Toxicitatea pentru sistemul nervos central este comparativmica. Prilocaina se folose~te in concentratii de 0,5-1 % pentru infi1tratii, 1%pentru bloc are nervoasa periferica ~i 2-3% pentru anestezie epidurala. Poate ficauza de somnolenta. Dozele mari pot provoca methemoglobinemie (atribuitaortotoluidinei, care rezulta prin metabo1izare). Methemoglobinemia poate fidaunatoare la cardiaci ~i pulmonari; ea se trateaza prin injectarea intravenoasade albastru de metilen (sau, in lips a, de acid ascorbic), care permite refacereahemoglobinei.

Ropivacaina este un anestezic local cu efect durabil. Potenta este cevamai mica decat a bupivacainei. Are aqiune vasoconstrictoare, ceea ce contribuiela prelungirea anesteziei. Folosita in anestezia epidurala realizeaza bloc senzitiv;blocul motor se dezvolta mai tarziu, este mai slab ~i de durata mai scurta.Toxicitatea sistemica ~i cardiaca este comparativ mica. Se folose~te in specialin practica obstetricala.

Articaina se folose~te indeosebi in stomatologie, ca solutie 4% cu adausde mici cantitati de adrenalina. Solutia 1-2% este utilizata pentru infiltratii ~ianestezie regionala, solutia hiperbarica 5% este utilizata pentru rahianestezie.

Cincocaina (un derivat chinolinic) are actiune anestezica locala rapida ~idurabila. Potenta ~i toxicitatea sunt mari. Este folosita rareori, ca anestezic decontact ~i pentru rahianestezie.

10.2. Anestezicele locale cu structura esterica

Anestezicele locale, apartinand acestei grupe chimice, au 0 potenta relativmica ~i durata de actiune scurta (cu exceptia tetracainei). Frecventa reaqiiloralergice este mai mare decat in cazul compu~ilor amidici.

Procaina este esterul acidului p-aminobenzoic cu dietilaminoetanolul.Puterea de difuziune este limitata ~i actiunea anestezica locala se instaleazalent. Durata efectului este scurta (intre 20 ~i 60 de minute in funqie de tipulanesteziei). Asocierea adrenalinei prelunge~te efectul local.

Potenta procainei este mica. Concentratiile necesare pentru anestezia prininfiltratie sunt de 1%, pentru blocarea nervilor periferici 0,5 - 2%, pentruanestezia epidurala 2%. Eficacitatea ca anestezic de contact este slaM.

Aqiunea anestezica locala este utilizata in chirurgie, ca ~i pentru diferiteindicatii medicale (nevrite, nevralgii, mialgii, afectiuni articulare dureroase)cand se recomanda infiltratii locale.

167

Page 160: Farmacologie - Ion Fulga

Procaina se ahsoarhe repede de la locul injectarii. In organism este repedehidrolizata mai ales de colinesteraza plasmatica.

Anestezicul este in general bine suportat. Reactiile alergice, de~i relativrare, sunt mai frecvente decat pentru lidocaina ~i sunt incruci~ate cu alteanestezice cu structura esterica. Fenomenele toxice sunt cele obi~nuiteanestezicelor locale; pe prim plan se ami deprimarea respiratiei, cu posibilitateastopului respirator.

Proeaina este un anestezic local avantajos pentru infiltratii ~i bloc nervos.Este de ales la bolnavii eu risc de hipertermie maligna. Posibilitatea reaqiiloralergice impune investigarea hipersensibilitatii. Alergia la procaina, la alteanesteziee eu struetura esterica ~i la acidul p-aminobenzoic reprezintacontraindieatii. In general, este neeesara prudenta la bolnavii cu alergiimedicamentoase cunoseute. Se impune grija ~i scaderea dozelor la bolnavii cubloc cardiac ~i tulburari de ritm, in prezenta ~ocului, la epileptici, hepatici,debilitati, batnlni, la cei eu boli acute. Nu se administreaza la copiii sub 3 ani.

Procaina prezinta interaetiuni cu alte medicamente, care pot fisemnificative clinic. Anestezicul miqoreaza eficacitatea sulfamidelorantibacteriene, acidul p-aminobenzoic, rezultat prin metabolizare, fiind unantagonist competitiv al moleculelor sulfonamidice. Anticolinesterazicele - deexemplu neostigmina - impiedica hidrolizarea procainei de catre colinesteraze,inHirziindu-i inactivarea ~i favorizilnd acumularea de cantitati toxice deanestezic. Este necesara prudenta in asocierea cu suxametoniul, deoarece acestaeste substrat pentru colinesteraza, ca ~i procaina, ceea ce face posibila competitiaintre cele 2 substante in procesul de bioinactivare. Injectarea intravenoasa estecontraindicata la cei care au primit in prealabil un opioid.

Cloroprocaina are proprietati asemanatoare procainei. In eomparatie cuaceasta, aqiunea este mai rapid a ~i de durata scurta, potenta este ceva maimare, toxicitatea mai mica. Se folose~te pentru infiltratii, in solutie 1% ~ipentru anestezie epidurala, in solutie 2%.

Tetracaina este alt ester al acidului p-aminobenzoic. Actiunea anestezicalocala se instaleaza lent ~i dureaza mult, potenta ~i toxicitatea sunt mari, suntinteresate atilt fibrele senzitive cat ~i cele motorii. Tetracaina este metabolizatamul t mai incet decilt procaina.

Anestezicul este foarte activ in aplicatii pe mucoase, folosindu-se maiales topic, in solutie sau unguente 0,5% pentru ochi ~i solutie 2% pentrumucoasa nazala ~i faringiana. Efectul este deplin la 3-8 minute de la aplicare~i se mentine 1 ora. Tetracaina se utilizeaza limitat in infiltratii (solutie0,1-0,2%), pentru anestezie epidurala (solutie 0,4-0,5%) ~i rahianestezie (solutie1%).

Benzocaina este esterul acidului p-aminobenzoic cu etanolul. Deoareceeste putin solubila in apa, se folose~te exclusiv topic, in aplicatii pe piele saumucoase lezate. Datorita persistentei la locul administrarii ~i absorbtiei lente,efectul se mentine timp indelungat.

Benzocaina intra in compozitia unar pomezi ~i creme pentru piele(2-20%), indicate pentru lini~tirea pruritului ~i pentru combaterea durerii, in

168

Page 161: Farmacologie - Ion Fulga

eriteme solare ~i arsuri de gradul I, ragade, fisuri, intepaturi de insecte etc.Administrata in tablete pentru supt (5-10 mg) ~i in solutii de 0,5-1 %, pentrugargara sau spalaturi bucale, este utila in caz de leziuni dureroase ale mucoaseibuco-faringiene. Anestezicul este continut in supozitoare (50 mg) sau pomeziantihemoroidale (1-2%). Administrarea intema a eate 100 - 300 mg benzocaina,obi~nuit sub forma de potiune, poate realiza beneficii simptomatice inepigastralgii sau varsaturi.

Cocaina (un alca10id cu structura esterica continut in frunzele deErythroxylon coca) este singurul anestezic local de origine naturala.

Aplicata pe mucoase in solutie 4-10%, provoaca anestezie in 2-5 minute;efectul se mentine 30-45 de minute. Anestezia este insotita de vasoconstrictie,sangerarea mucoasei fiind redusa atunci eand se intervine chirurgical. Cocainase utilizeaza exclusiv topic, in chirurgia O.R.L. (vasoconstrictia locala 1imiteazamult sangerarea in plaga). Doza maxima pentru 0 data nu trebuie sa depa~easca30 mg. Nu se folose~te in oftalmo logie, din cauza riscului lezarii comeei. Nuse injecteaza, deoarece vasoconstrictia local a puternica determina fenomeneischemice iar toxicitatea sistemica este mare.

Cocaina are efecte generale importante. Provoaca vasoconstrictie ~itahicardie cu hipertensiune arteriala prin aqiune simpatomimetidi. Efecteleadrenergice se datoresc impiedicarii recaptarii noradrenalinei de catreterminatiile simpatice, cu cre~terea disponibilului de neurotransmitator pentrureceptorii adrenergici de la nivelul structurilor efectoare. Dozele mici de cocainaproduc stimulare psihomotorie cu euforie, cre~terea vigilentei difuze ~iindepartarea senzatiei de oboseala.

Cocaina se absoarbe bine prin mucoase. Este in majoritate metabolizataprin interventia esterazelor din plasma.

Intoxicatia acuta poate aparea chiar la cantitiiti relativ mici (30-50 mg),mai ales cand anestezicul se aplica, necontrolat, pe mucoasa inflamata a cailorrespiratorii. Fenomenele toxice se manifesta prin nelini~te, confuzie mintala,chiar delir, tahipnee, hipertensiune arteriala, tahicardie, hipertermie, uneoriconvulsii. Urmeaza fenomene de deprimare eentrala, eu colaps, respiratia devinerara ~i neregulata, apoi se opre~te. Persoanele idiosincraziec;: pot muri in eatevaminute. Tratamentul eonsta in injeetarea de diazepam sau barbituriee anestezice(in faza de stimulare centrala) ~i inhalarea de oxigen.

Intoxieatia eronica eu eoeaina - eoeainomania - se aseamana mult cuintoxieatia produsa de amfetamine. Se earacterizeaza prin dependenta psihicaputemidi; potentialul de toleranta ~i dependenta fiziea este mie. Drogul seautoadministreaza, de obieei prin prizare nazala. Se produe tulburari psihiee,midriaza (caracteristica), leziuni ale septului nazal, mergand pana la gangrena~i perforare (datorita vasoeonstriqiei locale excesive).

Sindromul de abstinenta este moderat ~i eonsta, in principal in oboseala,stare depresiva, hiperfagie. Tratamentul eonsta in intreruperea brusca aadministrarii drogului, sub supraveghere medieala. Reeuperarile sunt, de obieei,de seurta durata din cauza implieatiilor psihosoeiale ale eoeainomaniei.

169

Page 162: Farmacologie - Ion Fulga

11. Sedative-hipnotice

In aceasta grupa sunt incluse sub stante care produc 0 deprimare nespecifid,de diverse intensitati, dar sub toate aspectele a activitatii sistemului nervoscentral.

Deprimarea activitatii sistemului nervos este dependenta de doza folosita.Astfel, la doze mici se produce 0 deprimare cunoscuta sub numele de sedare,doze mai mari au efect hipnotic, dozele foarte mari produc somn anestezic, iarla doze ~i mai mari survine moartea.

In categoria substantelor sedativ-hipnotice sunt incluse numai medica­mentele cu aceasta destinatie. Efectul sedativ se insote~te de scaderea anxietatii.Unele medicamente au un efect anxiolitic mai intens decat efectul sedativ ~isunt considerate medicamente anxiolitice ~i nu sedativ-hipnotice (a se vedea19. Anxioliticele). Multe alte medicamente care au alte utilizari pot produceefect sedativ sau chiar hipnotic. In cazul acestor compu~i efectul sedativ-hip­notic este de obicei resimtit neplacut de bolnav ~i este considerat un efectnedorit. Aceste medicamente nu sunt incIuse in categoria sedativ-hipnoticelor.

Efectu1 sedativ consta in deprimare psihomotorie cu lini~tire, diminuareareactiilor psihovegetative, miqorarea performante1or psiho-motorii ~i uneorisomnolenta. Sunt influentate toate structurile sistemului nervos central darstructurile inhibitorii par sa fie mai sensibile dedit structurile cu funqiiexcitatorii la efectul acestor medicamente. La doze subsedative aceste substantepot deprima preferential structurile inhibitorii producand 0 stare de dezinhibitiemanifestata in fapt ca 0 stare de excitatie psihomotorie. Fenomenele se manifestamai ales la persoanele in varsta.

Datorita actiunii sedative astfel de sub stante sunt utilizate terapeuticpentru combaterea manifestarilor anxioase (in nevroze, in afeqiuni medicalecu componenta psihosomatica sau psihovegetativa), In chirurgie ca premedicatiesau in ingrijirea postoperatorie, pentru a favoriza instalarea somnului, pentrurelaxarea musculaturii striate (mai ales cind contractura musculara estesecundara starilor de tensiune psihica).

De asemenea, se produce 0 cre~tere a timpului de reactie la stimuli careintereseaza atat reflexele conditionate cat ~i reflexele neconditionate. Aceastapoate determina 0 cre~tere importanta a riscului de accidente dad suntadministrate unor persoane care desfii~oara activitati ce impun 0 reactivitateprompta (de exemplu: ~oferi, controlori de trafic aerian, etc.). Scacie deasemenea capacitatea de invatare ~i memorizare ~i implicit performanteleintelectuale.

170

Page 163: Farmacologie - Ion Fulga

Efectul hipnotic consta in producerea unei stari de somn din care bolnavulpoate fi trezit, foarte asemanator cu somnul fiziologic. La persoanele cuinsomnie aceste substanJe scad latenJa somnului, prelungesc durata totala desomn (de obicei moderat), cresc profunzimea somnului, scad timpul de veghe~i numarul de treziri peste noapte.

Somnul fiziologic se caracterizeaza prin altemanJa unor perioade de somncu unde lente cu perioade de somn cu un de rapide (somn paradoxal sau rapideye movement - REM). Somnul cu unde lente este deosebit de odihnitor ~i seasociaza cu 0 scadere a tonusului vascular periferic precum ~i a altor funeJiivegetative ale organismului. In aceasta perioada a somnului se pot producevise, frecvent cu caracter de co~mar, de care obi~nuit nu ne aducem aminte.Somnul REM se caracterizeaza printr-o activitate electrica a cortexuluiasemanatoare cu cea din starea de veghe ~i prin prezenta unor mi~cari rapideale globilor oculari. In aceasta perioada a somnului se produc visele de careulterior ne amintim. Sedativ-hipnoticele produc, in masuri diferite, cre~tereaduratei somnului lent eu scurtarea duratei totale ~i a numarului perioadelor desomn REM. Rolul fiziologic al altemantei perioadelor ~i fazelor de somn nueste cunoscut. Foarte probabil acestea sunt foarte importante in menJinereafuncJionalitatii corticale. Administrarea cronica a sedativ-hipnoticelor, mai alesa compu~ilor cu acJiune de lung a durata, poate duce la instalarea unor stari denevroza atribuite modificarii modelului electrofiziologic al somnului.

Dupa durata somnului produs, hipnoticele se c1asifica in compu~i cudurata de acJiune scurta sau medie (2-6 ore), utile mai ales la persoanele cuinsomnie prin deficit de instalare a somnului ~i compu;;i cu durata de actiunelunga (8 ore sau mai mult), utile, mai ales, la persoanele cu deficit de menJinerea somnului. Durata efectului hipnotic depinde de compus, dar ~i de doza ~icondiJiile ambiante.

Unele medicamente sedativ-hipnotice au ~i acJiune anticonvulsivanta, fiindutile pentru profilaxia ~i tratamentul starilor convulsive (a se vedea 2l.Antiepilepticele).

Sedativ-hipnoticele deprima SRAA cu diminuarea consecutiva aprocesului de vigilenJa corticala. Au fost descrise, de asemenea, actiuni lanivelul creierului limbic, ambele efecte contribuind la protejarea scoal1ei deinfluentele emoJionale excesive. Mecanismul biochimie al actiunii hipnoticeeste incomplet cunoscut. Probabil, hipnoticele interfera funqionalitatea unorcircuite neuronale la nivelul SNC (noradrenergice, dopaminergice,serotoninergice ~i GABA -ergice).

Utilizarea c1inica a sedativ-hipnoticeior poate avea aspecte nedorite. Uneledintre reactiile adverse sunt datorate actiunii deprimante nervos centrale. Potapare diminuarea performantelor psihomotorii cu ingreunarea diferiteloractivitati care presupun atentie ~i indemanare, starea de oboseala, ameTeala,buimaceala, care survin ;;i persista mai ales dupa dozele mari de sedativ-hip­notice cu actiune prelungita. Uneori, in cazul administrarii cronice asedativ-hipnoticelor, aceste simptome pot deveni permanente. Actiunea de

171

Page 164: Farmacologie - Ion Fulga

·'I•II

scurtare a perioadei de somn REM pare a fi un factor important in producereaunor astfel de reaqii adverse.

Stare a de excitatie prin dezinhibitie, care precede uneori somnul, poatefi neplacuHi pentru dozele mari ~i in prezenta stimulilor durero~i. La unelepersoane, sedativ-hipnoticele pot provoca, paradoxal, fenomene de excitatie,euforie ~i iritabilitate. La biitrani survin uneori episoade confuzive.

Repetarea administrarii sedativ-hipnoticelor (fn special a barbituricelor)determina treptat 0 "datorie" de somn REM, iar la oprirea tratamentului poateapare un "rebound" al acestuia, asociat frecvent cu co~maruri.

Reactiile alergice, relativ rare, se manifesta de obicei sub forma de eruptiicutanate morbiliforme.

Folosirea indelungata a sedativ-hipnoticelor, in doze mari, poate duce ladependenta asemanatoare celei produse de alcoo!. Sindromul de abstinentasurvine la mai putin de 24 ore dupa intreruperea medicatiei, in cazulsedativ-hipnoticelor cu aqiune de scurta durata ~i dupa mai multe zile in cazulcelor cu aCliune prelungita. Intensitatea este variabila, fiind in general maigrava pentru sedativ-hipnoticele cu actiune scurta. Simptomele constau inanxietate, senzatie de slabiciune, tremor, convulsii ~i fenomene psihotice, fiindasemanatoare celor din abstinenta alcoolica, ceea ce impune reluareatratamentului hipnotic, apoi intreruperea lui treptata.

Intoxicatia acuta cu sedativ-hipnotice se manifesta prin anestezie general aprofunda, cu caracter de coma. Tratamentul consta in favorizarea eliminariitoxicului, sustinerea funqiilor vitale ~i evitarea complicatiilor infectioase.

Este contraindicata asocierea sedativ-hipnoticelor cu bauturi alcoolicesau cu alte deprimante ale sistemului nervos (apar fenomene de potentare).

Prescrierea la persoanele care desfa~oara activitati ce necesita 0 atentiecrescuta trebuie facuta cu multa precautie.

Instalarea gradata a efectelor face posibila utilizarea unor astfel demedicamente fie ca sedative, fie ca hipnotice, in functie de doza in care seadministreaza. Pentru unele medicamente deprimarea sistemului nervos centraleste de micii intensitate astfel inciit nu pot fi utilizate decat ca sedative. Printreacestea se numara diferite bromuri ~i 0 serie de preparate vegetale (Valeriana,Passiflora, Crataegus, etc.) care sunt actualputin folosite, bromurile datoritariscului de toxicitate cumulativa iar in cazul preparatelor vegetale beneficiileterapeutice par a fi predominant de natura placebo.

Alte substante deprima sistemul nervos central de asemenea natura incatse pot utiliza numai ca hipnotice (glutetimida, zolpidemul, etc.).

Benzodiazepinele ~i mai ales barbituricele au insa utilizari nuantate, infunctie de doza, ca sedative, hipnotice sau ca anestezice generale.

11.1. Benzodiazepinele

Sunt compu~i care prezinta un nucleu benzodiazepinic, nucleu benzeniccondensat cu un heterociclu cu 7 atomi dintre care 2 atomi de azot in

172

Page 165: Farmacologie - Ion Fulga

pozitiile 1 ~i 4 (mai rar 1 ~i 5 sau 2 ~i 3), cu substituenti 5-aril ~i 7-C1, CF3

sau NOz-'

Administrate la nevrotici sau in afeqiuni insotite de tensiune psihidi ~ianxietate inlaturii atiit anxietatea ciit ~i simptome1e asociate acesteia: emotivitate,astenie, insomnie, palpita!ii, tulburiiri digestive functionale, etc.

Efectul sedativ-hipnotic implidi mecanisme1e GABA-ergice din sistemulnervos central, de la nivelul sistemului reticulat activator ascendent, a sistemului

limbic, a fascicolului medial al creierului anterior ~i al hipotalamusului. Rezultiia diminuare a procesului de vigilentii, sciiderea participiirii in procesele agresive,a deprimare a comportamentului de recompensii ~i pedeapsii precum ~i areactiilor vegetativ-endocrine la stimulii emo!ionali.

Benzodiazepinele actioneazii pe receptorii membranari GABAA fixandu-sepe un sediu de legare specific de la nive1ul subunitiiP.i a a glicoproteineireceptoare (GABA se fixeazii pe un sediu de legare a subunitii!ii ~ a aceleia~iglicoproteine receptoare). Consecutiv apar modificiiri conforma!ionale cefaciliteazii deschiderea canalelor pentru Cl-, indusii de GAB A. Benzodiazepinelesedativ-hipnotice se comportii agonist. Flumazenilul este 0 benzodiazepiniicare se comportii ca antagonist, fiind utilii pentru combaterea deprimiirii produsede dozele mari de benzodiazepine agoniste. Recent s-au descris ~i sub stante cese comportii ca agonist invers aviind efecte anxiogene.

Corelat cu efectul sedativ-hipnotic este relaxarea muscularii determinatiide inhibarea reflexelor polisinaptice medulare, iar la doze mari ~i de deprimareatransmisiei neuromusculare.

Unele benzodiazepine (diazepamul, clonazepamul) au ~i actiuneanticonvulsivantii conseeutivii deprimiirii procesului de difuzare subcorticalii adeseiireiirilor convulsivante.

Din punet de vedere farmacocinetie benzodiazepinele se absorb in generalbine din intestin. Diazepamul, medazepamul ~i triazolamul se absorb rapid,clordiazepoxidul mai lent. Se leagii in proportie mare de proteinele plasmatice.Difuzeazii bine in creier; trec prin bariera placentara ~i in lapte.

Benzodiazepinele sunt metabolizate hepatic dupa doua modele debiotransformare. Majoritatea compu~ilor (diazepamul, medazepamul,clorazepatul, etc.) sufera initial un proces de oxidare microzomiaUi cu formareade metaboli!i aetivi, urmata in timpul doi de glucuronoconjugare cu formareade compu~i inactivi. Deoarece procesul de oxidare microzomiala este mai lentla varstnici, prematuri ~i hepatici utilizarea acestui tip de benzodiazepine impuneprudentii in situatiile amintite. Uncle benzodiazepine (oxazepam, lorazepam)sunt inactivate direct prin glucuronoeonjugare. Deoarece acest proces esteputin afectat de viirstii sau hepatopatii, aceste benzodiazepine sunt de preferatin astfel de situatii.

Eliminarea produ~ilor de metabolizare se face majoritar pe cale renala.°mica parte se elimina prin secretia biliarii ~i reintra in ciclul entero-hepatic.

173

Page 166: Farmacologie - Ion Fulga

Benzodiazepinele sunt indicate In afectiuni neuropsihice Insotite deanxietate, In afeqiuni medicale cu manifestari psihosomatice sau psiho­vegetative, In tratamentul unor forme de insomnie, In pregatirea preanestezica~i Ingrijirea postoperatorie, In pregatirea manevrelor endoscopice, In alcoolismulacut, In controlarea unor stari convulsive.

Ca efecte nedorite pot produce: sedare, deprimarea performantelorpsihomotorii, sUibiciune, ataxie, cefalee, tulburari de vedere, vertij, greata,voma, neplacere epigastrica, diaree; uneori, mai ales la batrani, pot aparereactii paradoxale: anxietate, iritabilitate, agitatie motorie (chiar convulsii),stari confuzionale.

Sunt contraindicate In miastenia grava (sunt miorelaxante). Trebuieadministrate cu prudent a la ~oferi, dispeceri, ~i In generalla cei care manuiescma~ini de precizie sau periculoase.

Trebuie evitata asocierea altor deprimante centrale ~i Indeosebi a bauturiloralcoolice.

Nitrazepamul (5 - 10 mg seara la culcare), flurazepamul (15 - 30 mgseara la culcare), flunitrazepamul (1 - 2 mg seara la culcare) ~i triazolamul(0,25 - 1 mg seara la culcare) sunt derivati benzodiazepinici cu actiune sedativa~i hipnotica rapida, de durata medie. Sunt preferate ca hipnotice deoarecereduc mai putin somnul paradoxal, realizand un sonm asemanator somnuluifiziologic. Unele substante (flunitrazepamul) sunt folosite ~i pentru inducereaanesteziei sau pentru narcoanalgezie. Provoaca de asemenea relaxare musculara.Nu detemlina inductie enzimaticii semnificativa. Au toxicitate redusa iar risculde dependenta este considerat mai mic comparativ Cll barbituricele.

Alte benzodiazepine (diazepamul, clordiazepoxidul, bromazepamul,oxazepamul, lorazepamul, etc.) sunt preferate ca anxiolitice (a se vedea 19.Anxioliticele)

11.2. Barbituricele

Barbituricele sunt derivati ai acidului barbituric (compus cu nucleupirimidinic, rezultat din condensarea ureei cu acid malonic) (fig. nr. 11.1).

Barbitalul, primul compus utilizat terapeutic (In 1903 de catre Fisher ~iyon Mering), astazi nu mai este folosit.

Actual sunt folositi numero~i derivati obtinuti prin diferite substituiri laCs, C2 sau la N-ul nucleului de baza. Compu~ii activi ca hipnotice prezintaradicali alifatici, aliciclici sau aromatici la Cs; numarul optim de atomi aicelor doi radicali este de 5-8. Prezenta unor radicali asimetrici nesaturati sauhalogenati cre~te actiunea hipnotica. Substituentul 5-fenil confera proprietatianticonvulsivante. Cand radicalii substituenti au catena ramificata sau custructllra aliciclica actiunea este de scurta durata. In general, modificarilestructurale care cresc liposolubilitatea cresc intensitatea efectului hipnotic, darscurteaza inductia ~i durata aqiunii ~i griibesc metabolizarea.

174

Page 167: Farmacologie - Ion Fulga

H aI IIN-C R

/ '\../1O=C C

'\.. /'\..N-C ~I IIH a

Fig. Uf. ILL Nucleul barbituric de baza. Substituentii R1 ~i Rz la Csprecum ~i substituirea la Cz ~i N influenteaza proprietatile compusului.

A se vedea textul.

Inlocuirea cu sulf a oxigenului de la C2 (tiobarbiturice) sau metilarea laN cre~te liposolubilitatea ~i scurteaza durata actiunii. Astfel de derivati sefolosesc ca anestezice intravenoase (a se vedea 9.2. Anestezicele generaleintravenoase ).

In functie de doza barbituricele au actiune sedativa, hipnotica sauanestezica generala.

Deprimarea sistemului nervos central are caracter nespecific ~i semanifestii la nivelul scoartei cerebrale, sistemului limbic, hipotalamusului,talamusului. Chiar la doze mici este deprimat sistemul reticular activatorascendent. In principal, barbituricele faciliteaza ~i prelungesc efectele inhibitoarecentrale ale GABA. La dozele uzuale se fixeaza pe receptorii GABA-ergici,probabil pe alte sedii decat cele pentru GABA ~i benzodiazepine, inducandmodificari conformationale ce favorizeaza starea deschisa a canalelor pentruelor, cu hiperpolarizare ~i inhibitie consecutiva. Dozele mari ar activa directcanalele de clor. In plus, barbituricele diminua actiunea depolarizanta aglutamatului (neurotransmitator excitator in SNC).

In functie de compus ~i de necesitatile terapeutice barbituricele pot fiadministrate intern, intrarectal sau injectabil intravenos sau intramuscular (sefolosesc saruri de sodiu ale formei lactim - acida -).

Absorbtia barbituricelor este in general buna. Compu~i cu durata deactiune scurta sau intermediara (ciclobarbital, amobarbital), se absorb mai binededit cei cu durata de actiune lunga (fenobarbital).

Compu~ii cu solubilitate buna se leaga partial de proteinele plasmatice,se distribuie repede in sistemul nervos, redistribuirea catre alte tesuturi se facerelativ repede, epurarea se realizeaza predominant prin metabolizare hepatica.Compu~ii cu liposolubilitate redusa se leaga putin de proteinele plasmatice, sedistribuie mai lent la creier, redistribuirea catre alte tesuturi ~i apoi epurareaeste de asemenea mai lenta. Epurarea acestora se face atiit prin metabolizarehepatica ciit ~i prin eliminare renala.

Barbituricele trec u~or in sangele fetal; in proportie micii sunt secretatein laptele matern.

175

Page 168: Farmacologie - Ion Fulga

Metabolizarea, predominant hepatica, se face in principal prin oxidarearadicalului la Cs cu formarea de compu~i carboxi, hidroxi, ceto ~i prindeschiderea nucleului barbituric, N-dezalchilarea compu~ilor N-metilati ~iN-glucozilarea reprezintii ciii metabolice secundare. Metabolitii inactivi se

elimina renal. Fenobarbitalul se eliminii urinar 20-30% nemodificat. Proportiaeliminiirii barbituricelor cre~te prin alcalinizarea urinii, fapt important practicin tratamentul intoxicatiei acute cu barbiturice.

Cantitiiti mici de barbiturice se eliminii prin bilii, fecale ~i secretia lactatii.Barbituricele, mai ales compu~ii cu timp de injumiitiitire lu"ng (feno­

barbitalul), au actiune inductoare asupra enzimelor microzomiale ~i a altorenzime hepatice (exceptie face secobarbitalul). Efectul se instaleaza in catevazile de la inceperea tratamentului ~i se mentine un timp (zile-siiptiimani) dupiiintreruperea acestuia. Se produce 0 cre~tere caracteristica a cantitatii de citocromP450, glucuronil-transferazii, ALS-sintetazii (enzimii mitocond;iala cu rol insinteza porftrinelor), aldehid-dehidrogenazii. Consecutiv crqte vitezametabolizarii hepatice a unor compu~i fiziologici, a unar medicamenteadministrate concomitent, pre cum ~i a insu~i barbituricului (autoinductieenzimatic3.).

Fenobarbitalul are anumite particulariHiti privind metabolizarea hepatica~i anume cre~te metabolismul sarurilor biliare ~i are aqiune colereticii, putandfi folosit in cazuri selectionate de colestaza. Deoarece miire~te prin induqieenzimatica actiunea glucuroniltransferazei hepatice ~i cantitatea de proteinii Y(care intervin in conjugare ~i transportul bilirubinei), este indicat in tratamentulstiirilor de hiperbilirubinemie neeonjugatii ~i pentru profilaxia icterului nuclear.

Actiunea inductoare a enzimelor metabolizante trebuie avuta in vedereatunci cand fenobarbitalul se asociazii altor medicamente - hipnoticul seadeactivitatea anticoagulantelor orale, a digitoxinei, griseofulvinei ~i a unor honnonisteroizi (se recomandii doze mai mari din aeesta din urmii, iar la oprireaadministriirii barbituricului, sciiderea dozelor).

Ca hipnotice, barbiturieele sunt indicate in tratamentul insomniilor ~i capremedicatie in anesteziologie. In insomnii trebuie administrate in cure scurte,intermitente, pentru a evita dereglarea tipului fiziologic de somn ~i aparitiatolerantei ~i a dependentei.

In funqie de durata efectului hipnotic (care este direct proportional cutimpul de injumiitiitire plasmatic al compusului) barbituricele se clasifica in:barbiturice cu actiune de duratii lungii (peste 8 ore - fenobarbitalul, barbitalul);barbiturice cu actiune de durata medie (2-7 ore - amobarbitalul, eiclobarbitalul)~i barbituriee eu actiune de duratii seurtii (pentobarbitalul).

Barbiturieele, in doze mici, pot fi indicate ~i pentru aetiune sedativii instiiri de anxietate, agitatie, ca medicatie adjuvantii in afectiuni care necesitiisedare (hipertensiune arterialii, tulburari digestive, tireotoxicoza, hi per­excitabilitate, sindrom nevrotic in menopauza), in stiiri de agitatie psihomotorieindusa de diferite medicamente (stimulante psihomotorii, simpatomimeticeetc.). In toate aceste situatii benzodiazepinele sau alte sedative sunt insii depreferat.

176

___ ~c~ •••• - •.. ------.-.--.---- ..

Page 169: Farmacologie - Ion Fulga

Efectul anticonvulsivant face utile barbituricele ca antiepileptice sau inalte stari convulsive (intoxicatii cu excitante centrale, tetanos, eclampsie).

Ca reaetii adverse, barbituricele pot produce somnolenta ~i diminuareaperformantelor, nelini~te ~i iritabilitate. La batnlni, sau in prezenta durerii,barbituricele pot provoca 0 stare confuzionala. Tratamentul prelungit ducedeseori la dereglarea modelului fiziologic de somn. La intreruperea medicatieipot apare fenomene de rebound (insomnie, somn neodihnitor cu co~maruri,tulburari psihice ~i de afect). Reaetiile alergice, destul de rare, se pot manifestaprin dermatita (mai ales eruptii morbiliforme), rareori leziuni hepatice (carepot fi grave).

Administrarea zilnica de barbiturice dezvolta toleranta datorita in partemetabolizarii mai rapide, in parte miqorarii sensibilitatii neuronale. Efectulhipnotic scade dupa 1-2 saptamani de tratament, dozele eficace crescandprogresiv. Sensibilitatea la actiunea toxica se pastreaza in mare masura.Toleranta este incruci~ata pentru hipnotice, alcool, anestezice generale ~i partialpentru alte sedative. Tratamentul indelungat cu doze mari (400 - 800 mg/zi)provoaca relativ frecvent fenomene de intoxicatie cronica, cu stare confuziva,tulburari afective, nistagmus, dizartrie, ataxie, hiporeflexie. Bolnavul poateprezenta dependenta fizica ~i psihica; sindromul de abstinenta este uneori gray(mai ales pentru compu~ii cu durata scurta de actiune) ~i consta in modificarielectroencefalografice, nervozitate, agitatie, insomnie, tremor, iar in cazurilegrave chiar delir ~i convulsii.

Toxicitatea acuta, urmare a intoxicatiei in scop suicidar, sau prinsupradozare terapeutica (favorizata de dezvoltarea tolerantei ~i de stareaconfuziva) este frecventa. Insuficienta hepatica ~i renala marcate cresctoxicitatea, interferand in functie de compus cu procesul de inactivare ~ieliminare. Dozele care produc intoxicatie grava sunt de aproximativ 20 de orimai mari decat cele terapeutice; dozele mortale sunt cuprinse intre 3 - 109,uneori mai mari. Bolnavul prezinta initial 0 stare precomatoasa (bolnavul i~ipierde con~tienta ~i trece in somn anestezic superficial), care evolueaza catrecoma, cu deprimarea respiratiei ~i circulatiei. Uneori apar leziuni buloase alepielii cu necroza glandelor sudoripare. Daca doza este foarte mare moarteapoate surveni prin stop respirator ~i colaps circulator cu insuficienta renalaacuHi. Diagnosticul se pune in functie de imprejurarile intoxicatiei ~i prindeterminarea compusului sau a metabolitilor sai in siinge sau urina. In functiede conditiile producerii intoxicatiei, de timpul scurs ~i de compusul cu cares-a produs intoxicatia pot fi utile diferite masuri terapeutice: provocarea vomei,eventual spalaturi gastrice (daca toxicul a fost inghitit); sustinerea respiratiei(intubatie, aspirarea secretiilor, respiratie artificiala), sustinerea circulatiei ~i afunctiei renale (perfuzie cu cristaloide sau substituenti coloidali, eventualnoradrenalina sau dopamina); alcalinizarea urinei (favorizeaza eliminarea un orbarbituricele - de ex. fenobarbital); diureza osmotica (se administreaza manito!);dializa peritoneal a sau hemodializa; antibioterapie (scade frecventacomplicatiilor infectioase pulmonare). Folosirea analepticelor (pentetrazol,

177

Page 170: Farmacologie - Ion Fulga

Aler' ••

nicetamida, bemegrida) cre~te mortalitatea, datorita depa~irii frecvente a dozelorutile.

Barbituricele sunt contraindicate la persoane cu alergie specifica, cuinsuficienta renal a sau hepatica avansate, pre cum ~i la bolnavi cu porfiriehepatica (poate fi declan~ata 0 criza severa, mergand pana la paralizie ~imoarte, datorita stimularii sintezei porfirinelor prin actiune inductoareenzimatica hepatica).

Fenobarbitalul este un barbituric cu actiune lenta ~i pre lung ita (efectulapare la circa 1 ora de la administrarea orala ~i se mentine 8 ore sau mai mult).Este folosit ca hipnotic pentru mentinerea somnului (100 mg la culcare), casedativ (15-30 mg de 2 - 3 ori/zi) ~i ca anticonvulsivant in tratamentul epilepsiei(in marele rau) sau in alte stari convulsive acute (injectat intramuscular sauintravenos - ! nu in cazul preparatului romanesc).

Amobarbitalul, ciclobarbitalul, secobarbitalul sunt barbiturice cu 0durata de actiune medie sau scurta. Efectul se instaleaza in 15 - 30 minute ~idureaza 2-7 ore (in funetie de doza ~i de conditii). Sunt de preferatfenobarbitalului, atunci cand insomnia se datoreaza dificultatii de adormire.

11.3. AUe sedative

Benzoctamina are proprietati sedative, anxiolitice ~i hipnotice. Este binesuportata chiar de batrani ~i nu deprima respiratia. Doza oratii este de 10 mgde 3 ori/zi ca sedativ sau anxiolitic ~i 20 mg la culcare ca hipnotic. Se po ateinjecta intramuscular sau intravenos lent, 10 - 20 mg.

Hidroxizina are proprietati sedative, anxiolitice, antiemetice ~iantihistaminice, efecte ce dureaza 6-8 ore. Se administreaza obi~nuit oral50 - 100 mg/zi. La nevoie poate fi injectata intramuscular, chiar intravenoslent.

11.4. AUe hipnotice

In aceasta grupa sunt incluse substante cu structuri chimice diferite:derivati piperidindionici, chinazolone, ureide, carbonati alcooli, aldehide, etericiclici, cu proprietati hipnotice asemanatoare celor ale substantelor barbiturice.

Zolpidemul (derivat imidazopiridinic) este folosit ca hipnotic adrninistratintern (5 - 10 mg, inainte de culcare). Grabe~te instalarea, cre~te durata ~iamelioreaza calitatea somnului. Nu are efect anxiolitic, anticonvulsivant,

miorelaxant. De~i structural diferit, mecanismul actiunii este asemanatorbenzodiazepinelor la nivelul receptorului GABA-ergic. Are toleranta buna,risc de dependenta mic.

Zopiclona (0 ciclopirolona) este folosita ca hipnotic (7,5 mg; 3,75 mgla varstnici ~i hepatici; inainte de culcare). Are proprietati asemanatoarebenzodiazepinelor ~i actioneaza de asemenea asupra receptorilor GABA-ergici.

178

Page 171: Farmacologie - Ion Fulga

Are efect hipnotic, sedativ, anxiolitic, miorelaxant ~i anticonvulsivant. Nuproduce inductie enzimaticii.

Glutetimida (derivat piperidindionic inrudit cu barbituricele) se folose~teca sedativ ~i hipnotic (doza hipnoticii este 250-500 mg). Efectul se instaleaziirapid (20 - 30 minute) ~i dureazii 6-7 ore. Nu are actiuni fetale. Este inductorenzimatic, este contraindicatii in porfiria hepaticii.

Metaqualona (derivat chinazolonic) are proprietiiti hipnotice, sedative~i anxiolitice, este antispastic, antitusiv, anestezic local ~i slab antihistaminic.Efectele sunt de duratii scurtii-medie.

Bromizovalul (ureida acidului bromizovalerianic) este un sedativ ~ihipnotic, cu actiune slabii, care se mentine 4-5 ore. Nu dii efecte secundare.

Cloralhidratul (un alcool) are actiune hipnoticii rapidii (20-30 minute)~i duratii medie (5-7 ore). Doza hipnoticii este de I g. Produce un somn lini~tit,foarte asemiiniitor celui fiziologic deoarece practic nu influenteazii somnulparadoxal. Are ~i efect anticonvulsivant. Dupii administrare, cloralhidratul esteconvertit in tricloretanol (C 13C - CH20H), care este cauza imediatii a somnului.Acesta este metabolizat in ficat ~i eliminat urinar conjugat cu acidul glucuronic,sub formii de acid urocloralic, ca acid tricloracetic sau ca atare. Se administreaziioral ~i in clisme (asociat cu protectoare ale mucoaselor deoarece are efecteiritante putemice). Produce tolerantii rapid. Este contraindicat la cardiaci, inbolile hepatice ~i bolile renale grave (are oarecare toxicitate pentru miocard,parenchim hepatic ~i renal). Este actualmente putin folosit.

Paraldehida (poliester rezultat din condensarea a trei molecule deacetaldehidii) este un sedativ ~i hipnotic eficace, are ~i efecte anticonvulsivante.Are gust nepliicut ~i imprimii un miros dezagreabil respiratiei. Este folositrareori, mai ales in stiiri de excitatie ale alcoolicilor ~i pentru combatereaconvulsiilor acute. Este contraindicat la pulmonari ~i hepatici.

11.5. Alcoolul etilic

Alcoolul etilic sau etanolul este 0 substantii sedativ-hipnoticii care numai prezintii astiizi interes ca medicament, dad facem abstraqie de utilizareasa ca solvent pentru prepararea anumitor forme farmaceutice.

Alcoolul etilic prezintii insii interes toxicologic putandu-se vorbi de 0intoxicatie acutii (betia acutii) ~i de 0 intoxicatie cronicii (alcoolismul). Cato ate substantele din aceastii grupii dezvoltii dependentii fiind unul dinprincipalele droguri admise legal.

Alcoolul piitrunde in organism in principal prin ingestie. Se absoarbepartial la nivel gastric (aprox. 20%), restul absorbindu-se la nivel intestinal.Se distribuie bine in toate compartimentele organismului, inclusiv in sistemulnervos central. Eliminarea din organism a etanolului se realizeazii predominantprin metabolizare, viteza maximii a acestui proces este de 100 - 125 mg/kg/orii. Metabolizarea constii in transformarea initialii sub actiunea alcool­dehidrogenazei in aldehidii aceticii, care ulterior este rapid transformatii inacid acetic sub actiunea aldehid-dehidrogenazei.

179

Page 172: Farmacologie - Ion Fulga

Intoxicatia acuta se manifesta diferit in funqie de doza. La doze micidezvolta 0 stare de euforie u~oara ~i fenomene dezinhibitorii. De obicei acestefenomene dezinhibitorii determina comp0l1amente diferite in functie de profilulpsihologic al consumatorului. Unele persoane devin foarte vesele, altele triste,altele agresive, etc. Prin dezinhibitie scade de asemenea discretia ~i capacitateade a pastra secrete.

La doze mai mari urmeaza 0 stare de sedare cu diminuarea progresivaa activitatii psihomotorii, cu tulburari de echilibru ~i cu instalarea ulterioaraa unei stari de somn hipnotic. Dozele foarte mari pro due stare de comaasemanatoare celei produse de barbiturice. Mecanismul de actiune nu estecunoscut. Unii autori considera ca etanolul afecteaza membranele neuronale

printr-un mecanism asemanator celui al anestezicelor generale.Tratamentul intoxicatiei acute cu etanol este, in principiu, asemanator cu

tratamentul intoxicatiei acute cu barbiturice. 0 particularitate 0 constituie faptulcii frecvent intoxicatia acuta cu etanol se insote~te de fenomene hipoglicemice,necesitiind adesea administrarea de glucoza in perfuzie. De asemenea, varsatura~i eventual aspiratia bron~ica a acesteia sunt mult mai frecvente in cazulcomei alcoolice ceea ce cre~te semnificativ riscul complicatiilor infectioase.La aceasta contribuie ~i mediul social in care se produce intoxicatia acuta cualcool.

Intoxicatia cronica sau etilismul cronic este frecvent ~i se asociaza cu 0cre~tere remarcabila a frecventei unor boli cronice. Se pot produce cirozahepatica, tulburari digestive, ulcer, sindrom Korsakoff. In cazul sindromuluiKorsakoff simptomul cardinal este incapacitatea de a-~i reaminti informatiinoi in conditiile unui nivel normal al starii de con~tienta. Memoria imediata~i atentia sunt normale. De asemenea, memoria date lor dinaintea debutuluibolii este relativ intacta, dar memoria pentru evenimentele noi este severtulburata. Bolnavii sunt dezorientati in timp ~i spatiu ~i incapabili sa-~ireaminteasca informatii mai mult timp deciit tine memoria imediata.

Intoxicatia cronicii se caracterizeaza prin instalarea unei stari dedependenta foarte asemanatoare celei produse de sedativ-hipnotice.

Oprirea administrarii etanolului la un etilic cronic po ate duce la apariliasindromului de abstinenta. Sindromul de abstinenta la alcool este incruci~at cusindromul de abstinenta la sedativ-hipnotice. Pentru combaterea sindromuluide abstinenta la alcool se prefera inlocuirea alcoolului cu sedativ-hipnotice ~iinterzicerea consumului de alcool.

In cazul alcoolicilor cronici se poate face tratament de aversiune cudisulfiram. Tratamentul se face numai in spital ~i se poate incepe numai dupaminim 12 ore de abstinenta la alcoo!. Acest tratament este uti 1numai ca suportin cazul celor care vor sa renunte la alcoo!. Disulfiramul este 0 substanta putintoxica dar care blocheaza ireversibil aldehid-dehidrogenazele. Intensitateaefectului depinde de dozele de disulfiram folosite iar la producerea acestuiaparticipa ~i unii metaboliti ai disulfiramului. Administrarea de alcool lapersoanele tratate in prealabil cu disulfiram duce la 0 acumulare excesiva in

180

Page 173: Farmacologie - Ion Fulga

organism a acetaldehidei manifestata clinic prin sindromul acetaldehidei (fatafierbinte, greta, varsaturi, sete, dificultati respiratorii, dureri toracice,hipotensiune marcata predominant in ortostatism, vertij, inceto~area vederii,stari confuzive) dupa care apare 0 stare de extenuare ~i se poate instal a unsomn profund.

Rolul administrarii disulfiramului este de a sensibiliza persoana la alcool~i de a 0 face sa nu-~i mai doreasca 0 experienta atat de neplacuta cum estesindromul acetaldehidic ~i, In consecinta, sa nu mai doreasca sa consumealcoo!.

Efecte similare cu ale disulfiramului produc ~i alte substante ca:metronidazolul, hipoglicemiantele sulfonilureice, unele cefalosporine saucarbunele animal.

Pe liinga disulfiram, naltrexona ~i tiaprida s-au mai dovedit utile intratamentul etilismului cronic, intervenind prin mecanisme care nu suntdeocamdata clare.

181

Page 174: Farmacologie - Ion Fulga

12. Stimulantele psihomotorii

Substantele din aceasta grupa cresc global activitatea sistemului nervoscentral. Ele stimuleaza activitatea mintaHi ~i pe cea motorie. De asemenea potameliora performantele diminuate de oboseala. La animalele de laboratorprovoaca agitatie ~i cresc motilitatea spontana. Activitatea psihomotorie ramanecoordonata chiar pentru dozele mari. Totu~i cre~te semnificativ riscul de erori.Modificarile electroencefalografice sunt asemanatoare reactiei de trezire.

Stimularea psihomotorie ~i indepartarea oboselii se datoreaza excitariiscoaqei cerebrale, direct sau prin intermediul sistemului reticulat activatorascendent. Functiile neuronilor sunt crescute, dar metabolismul lor nu esteameliorat, rezultand 0 acumulare excesiva de cataboliti. Ace~tia determinacaracterul nociv al abuzului de stimulante psihomotorii.

Principalele grupe de sub stante cu efecte stimulante psihomotorii suntamfetaminele ~i derivatii xantinici.

Amfetaminele sau aminele de trezire sunt medicamente de sinteza,

asemanatoare chimic efedrinei. Au efecte stimulante psihomotorii, anorexigene~i simpatomimetice.

Amfetamina (fenilizopropilaminii) este un stimulant psihomotor cuactiune intensa. Dupa administrare intema efectul apare la circa I ora ~i dureaza5-8 ore, constand, la om, in fenomene de excitatie psihica cu senzatie de minteproaspata, buna dispozitie, posibilitate de concentrare marita, nevoie de avorbi, activitate motorie sporita, diminuarea nevoii de somn ~i a duratei acestuia,miqorarea apetitului (efect anorexigen). Dozele mari pot imbunatatirandamentul sportiv (indeosebi la inotatori, alergatori, halterofili). Existadiferente individuale mari in raspuns, iar doza utila poate varia de cateva ori.

Efectele nervos centrale se datoreaza interventiei la nivelul sinapselorcatecolaminergice centrale. Amfetamina favorizeaza eliberarea de catecolaminedin terminatiile presinaptice, diminua recaptarea acestora din fanta ~i inhibainactivarea acestora prin monoaminooxidaza intraneuronala.

Stimularea psihomotorie corespunde cre~terii activitatii sistemului reticulatactivator ascendent, respectiv favorizarii procesului de vigilenta. Reactiile detrezire, evidentiate in comportament ~i electroencefalografic sunt amplificate,iar efectul barbituricelor, de deprimare a substantei reticulate, este antagonizat.Starea de alerta a fost pusa in legatura cu aetiunea electiva asupra neuronilornoradrenergici, cu eliberare de noradrenalina la nivelul un or sinapse centrale.Euforia ~i alte simptome cu caracter emotional arata eliberarea probabila de

182

Page 175: Farmacologie - Ion Fulga

dopamina la nivelul sistemului limbic. Anorexia s-ar datora unei actiuni deeliberare a dopaminei, indeosebi la nivelul centrului alim,:,ntatiei din hipotalamus.

Amfetamina are efecte simpatomimetice indirecte, de exemplu cre~tepresiunea aneriala ~i provoaca tahicardie. Pentru efectul stimulant psihomotoramfetamina poate fi folosita in situatii deosebite ce impun cre~tereaperformante1or psihomotorii ~i indepart area oboselii. Poate fi de asemeneautila in narcolepsie, sindromul hiperkinetic la copii, ca medicatie adjuvanta inparkinsonism (la persoanele ce nu suporta levodopa), in unele crize epilepticede "mic rau", in enurezisul nocturn (unde actioneaza prin diminuareaprofunzimii somnului ~i cre~terea tonusului sfincterului vezical).

Folosirea clinica este deseori insotita de efecte nedorite, uneori severe,unele se datoreaza stimularii centrale excesive: anxietate, tremuraturi, insomnie,somn neodihnitor; altele sunt de tip simpatomimetic: hipertensiune arteriala,palpitatii, dureri anginoase, flatulenta, constipatie. Curele prelungite cu dozemari duc la scaderea performantelor prin acumularea fenomenului de oboseala.Pot apare tulburari de comportament cu caracter depresiv, anxietate, nelini~te,senzatie de depersonalizare ~i alterarea perceptiei, ajungandu-se in finalla unsindrom psihotic de tip schizofrenie paranoida. Abuzul cronic dezvolta toleranta~i dependenta. Comportamentul este dominat de preocuparea de a obtine droguri,concomitent cu degradarea progresiva a personalitatii. Dependenta fizica esteslaM, intreruperea brusca a tratamentului determina somn prelungit, hiperfagie,eventual stare depresiva.

Intoxicatia acuta cu amfetamina se caracterizeaza prin simptomevegetative (hipertensiune arteriala, paloare, dureri anginoase, aritmii, frisoane,sudoratie) ~i reactii psihotice de tip paranoid. Tratamentul intoxicatiei acuteeste simptomatic - sedare prin hipnotice, combaterea fenomenelor psihoticeprin neuroleptice, diminuarea reactiilor de tip simpatic prin a-adrenolitice.Trebuie, de asemenea, favorizata eliminarea toxicului prin fortarea diurezei(furosemid, manitol) ~i acidifierea urinei (dorura de amoniu).

Utilizarea amfetaminei pentru dopaj de catre sportivi prezinta riscuri cedepa~esc cu mult eventualul beneficiu, indepartarea oboselii favorizeazaprelungirea excesiva a efortului, iar stimularea simpatica favorizeaza aparitiahipertermiei. Epuizarea extrema a rezervelor poate determina prabu~ireaneuroendocrina.

Dexamfetamina ~i metamfetamina sunt derivati de amfetamina cu efectestimulante psihomotorii comparabile dar cu efecte secundare mai slabe.

Metilfenidatul este stimulent psihomotor ~i simpatomimetic modest.o serie de substante cu structura chimica relativ asemanatoare amfetaminei

au proprietati anorexigene. Administrate la obezi sub dieta hipocalorica,determina scadere ponderala progresiva, insa eficacitatea tratamentului estelimitata de instal area dupa 6-8 saptamani a tolerantei. Efectul anorexigen sedatoreaza in principal unei aetiuni specifice de tip dopaminergic sauserotoninergic la nivelul centrilor alimentatiei sau satietatii din hipotalamus,cu diminuarea consecutiva a impulsurilor ce comanda actul de a manca ~i

183

Page 176: Farmacologie - Ion Fulga

aparitia mai rapida a senzatiei de satietate. Reaetiile adverse de tip amfetaminic,indeosebi riscul de tulburari psihice, limiteaza mult utilitatea terapeutica.

Amfepramona este un anorexigen activ, stimulent psihomotor moderat~i simpatomimetic slab.

Anorexigene mai recente sunt mefenorexul, cathina, fentermina,fenmetrazina ~i fendimetrazina cu structura ~i efecte farmacodinamiceasemanatoare amfetaminei dar efecte adverse mai reduse.

Fenfluramina, de asemenea asemanatoare structural amfetaminei

actioneaza la nivelul centrului satietatii din hipotalamus favorizand mediereaserotoninergica.

Cafeina, teofilina ~i teobromina sunt alcaloizi cu structura metil­xantinica, care se gasesc intr-o serie de plante, in principal CofJea arabica(cafea), Thea sinensis (ceai) ~i Theobroma cacao (cacao). Au proprietatistimulente psihomotorii, stimulente miocardice, diuretice ~i bronhodilatatoare,diferite ca intensitate in functie de compus.

Cafeina sau cofeina (1-3-7 -trimetilxantina) se gase~te in principal inboabele de cafea ~i in frunzele de ceai.

Cafeina este un stimulent psihomotor de intensitate moderata, efect carese mentine pana la 8 ore. Dozele obi~nuite 100 - 200 mg - provoaca senzatiede vioiciune, atenueaza oboseala, cresc capacitate a de efort intelectual ~i fizic.Performantele psihomotorii pot fi ameliorate (nu ~i cele care presupun activitatimotorii de mare finete). Alte aetiuni farmacodinamice sunt: stimularearespiratiei deprimate (de exemplu in intoxicatia alcoolica acuta) cu cre~tereaminut-volumului respirator; stimularea contractiei cardiace insotita de cre~tereaconsumului de oxigen; vasodilatatie arteriolara cu scaderea rezistentei periferice,uneori cre~terea fluxului coronarian, vasoconstriqie in teritoriul cerebral;stimularea secretiei gastrice clorhidropeptice; u~or efect diuretic prin cre~tereacirculatiei renale ~i inhibarea reabsorbtiei tubulare a sarii.

Efectele cafeinei sunt rezultatul unor aetiuni directe ~i indirecte,consecutive eliberarii de adrenalina ~i noradrenalina de catre sistemulsimpato-medulo-suprarenal. Stimularea psihomotorie se datoreaza probabil,cre~terii proceselor excitatorii la nivelul scoartei cerebrale. Concentratiile maride alcaloizi xantinici provoaca 0 marire a cantitatii de AMPc din celule, caunnare a inhibarii fosfodiesterazei (enzima responsabila de inactivareaadenilatului ciclic). La concentratii apropiate de cele terapeutice, cafeina (ca~i teofilina) antagonizeaza competitiv actiunile adenozinei (metabolit fiziologiccu functii multiple). De asemenea, cafeina elibereaza ioni de calciu dincitoplasma reticulului sarcoplasmic, ceea ce explica favorizarea contractieimu~chilor striati. Nu este clar apreciata relatia dintre aceste actiuni metabolice~i efectele farmacodinamice.

Cafeina, administreaza oral sau in injectii subcutanate, se absoarbe bine.Se distribuie in tot organismul. Realizeaza concentratii mari in sistemul nervos.Este epurata prin metabolizare hepatica.

184

Page 177: Farmacologie - Ion Fulga

Pentru aqiunea excitanta centralii cafeina este indicata limitat Intratamentul intoxicatiei acute cu biiuturi alcoolice (l00 - 500 mg 0 datasubcutanat). De asemenea poate fi utila pentru tratamentul migrenei ~i a altortipuri de cefalee vasculara, unde beneficiul se datoreaza vasoconstrictiei Interitoriul carotidei. Pentru aceasta actiune este avantajoasa asocierea cuergotamina (careia Ii favorizeaza absorbtia intestinala) - preparatul Cofedol.

o serie de biiuturi stimulante sunt active prin cafeina. 0 cea~ca de cafeatare contine aproximativ 100 mg cafeina. Abuzul de cafea provoaca un gradde toleranta cu fenomene u~oare de dependenta. Cantitatile mari pot producenervozitate, insomnie, tremor, palpitatii ~i tahicardie sau extrasistole, u~oaracre~tere a presiunii arteriale, pirozis ~i alte fenomene de iritatie gastrica. Esteposibila favorizarea procesului aterogen. Cafeaua este contraindicata Incardiopatiile ischemice, In aritmiile cardiace, la ulcero~i, la persoanele care auinsomnie, la copii (la care efectul excitant este marcat).

Cocaina, un alcaloid cu structura esterica. ce se gase~te In Elythroxylollcoca, la doze mici are efecte stimulante psihomotorii cu euforie, cre~tereavigilentei ~i diminuarea senzatiei de oboseala. Efectele sunt puse pe seamacapacitatii compusului de a Impiedica recaptarea mediatorilor adrenergici, cucre~terea disponibilului acestora la nivelul sinapselor adrenergice centrale.Substanta nu este folosita sistemic datorita riscului mare de reactii adverse (ase vedea 10.2. Anestezicele locale cu structura esterica).

185

Page 178: Farmacologie - Ion Fulga

13. Antipsihoticele

Antipsihoticele sau neurolepticele sunt un grup de medicamente utilizatein tratamentul unor boli psihiatrice grave, cum ar fi schizofrenia, paranoia sauparafrenia, caracterizate, intre altele, prin importante tulburari cognitive ~i decon~tiinta cu pierderea capacitatii de autoapreciere a bolii. Termenul deantipsihotic se refera tocmai la capacitatea acestor medicamente de a fi eficacein tratamentul psihozelor. Termenul de neuroleptic se refera la faptul ea acestemedicamente, daea se administreaza in doze suficient de mari, cum sunt celeutilizate in tratamentul psihozelor, determina 0 serie de semne ~i simptomecaracteristice, incadrate in ceea ce s-a numit sindrom neuroleptic. In generalse accepta ca termenii antipsihotic ~i neuroleptic sunt sinonimi, dar in literaruraanglo-saxona se prefera termenul de antipsihotic pe cand in literatura de limbiifranceza se prefera termenul de neuroleptic.

Sindromul neuroleptic se caracterizeaza in principal prin 4 tipuri demanifestari: efect antipsihotie, efeet sedativ, un sindrom extrapiramidal ~i unsindrom vegetativo-litie ~i endocrin.

Efectul antipsihotic se refera la faptul ea aceste medieamente inlaturao serie de manifestari psihiatrice severe cum ar fi iluziile patologice (perceptiideformate ale realitatii), halucinatiile (pereeptii ura obiect), ideile delirante(idei patologice care contrazie realitatea) ~i delirul (tulburare eomplexa agandirii care intereseaza intreaga personalitate a individului), autismul (0 izolarea bolnavului psihic in lumea sa patologica care este in discordanta eu lumeareala obiectiva), catatonia (flexibilitatea eeroasa), etc. Aceste manifestari suntinlaturate de neuroleptice practic nespecific, indiferent de boala sau entitateapatologica in care apar. Indiscutabil efectul antipsihotic este util terapeutic,beneficiul terapeutic devenind evident dupa aproximativ 3 saptamani detratament ~i fiind maxim dupa cca. 2-6 luni, mai ales in schizofrenie ~i paranoia.

Efectul sedativ consta intr-o diminuare globala a activitatii psihomotoriisub to ate aspectele. Sedarea produsa de medicamentele antipsihotice diferainsa calitativ de sedarea produsa de medicamentele sedative-hipnotice. In cazulneurolepticelor sedarea pare sa fie datorata in special unei stari de indiferentismprodusa de aceste medicamente. Bolnavul este foarte putin preocupat de stimuliiexteriori ~i reaqioneaza foarte put in la ace§tia eu exceptia stimulilor durero~i§i in general nocivi. Reaetivitatea este mai slabii la stimulii conditionati ~iinvatati decat la stimulii neconditionati, fenomen care poate fi demonstrat ~ila anima Ie de laborator in teste experimentale speeifice. Totu~i, la fel camedicamentele sedative-hipnotiee, medicamentele neuroleptice eresc timpul

186

Page 179: Farmacologie - Ion Fulga

de reaqie, putand fi foarte daunatoare la persoanele care desfii~oara activitaticare necesita 0 reactivitate de buna calitate (cum ar fi conduci'itorii auto) ~ipotenteaza efectul sedativ sau hipnotic al altar medicamente sau al alcooluluietilic. Neurolepticele nu pro due insa, administrate singure, somn anestezic. 0caracteristica aproape definitorie a efectului sedativ al medicamentelorneuroleptice este scaderea marcata a agresiviHitii. Acest efect este vizibilpractic in toate cazurile ~i poate fi demonstrat ~i la animale de laborator inteste specifice. Efectul sedativ este benefic la bolnavii psihici agitati, dar lapersoanele norma Ie el este in general neplacut resimtit, aparand ca reaqieadversa. Scaderea agresivitiitii este intotdeuna utilii la bolnavii psihici agresivi.

Sindromul extrapiramidal este practic intotdeauna prezent la dozelemari utilizate in psihiatrie (apare la peste 50-80% din bolnavii tratati). Tipicse manifesta sub forma unui sindrom hiperton hipokinetic, asemanator boliiParkinson, care apare din prima luna de tratament ~i diminueaza u~or inintensitate in urmatoarele 2-4 luni. Uneori se manifesta partial, ca acatisie(nelini~te ~i agitatie motorie cu tendinta de a mi~ca in continuu picoarele), saulocalizat sub forma de reactii distonice - extensia cefei, crize oculogire,torticolis, protruzia limbii, etc. De obicei aceste fenomene localizate disparrelativ repede. La un numar important de bolnavi, cca. 40 %, dupa mai multiani de tratament pot sa apara fenomene de dischinezie tardiva care sunt ingeneral severe ~i de regula nu raspund la tratament. Un numar foarte mic debolnavi pot prezenta un sindrom extrapiramidal extrem de sever cunoscut subnumele de sindrom malign caracterizat prin rigiditate musculara severa,hipertermie, transpiratie ~i deshidratare care impune oprirea de urgenta a oricaruitratament neuroleptic. Manifestarile extrapiramidale sunt indiscutabildaunatoare. eu exceptia diskineziilor tardive, ele sunt insa de obicei reversibilela oprirea tratamentului, diminueaza in intensitate in timp ~i sunt partialreversibile prin administrarea de medicamente anticolinergice centrale. Dinpacate, aceste efecte extrapiramidale nu pot fi privite la ora actuala dedit caun pret pe care trebuie sa il plateasca bolnavul psihic pentru tratamentul boliide care sufera.

Fenomenele vegetativo-litice ~i endocrine sunt multiple ~i de importantafoarte variabila. Multe dintre ele sunt daunatoare, aparand ea reaqii adverse,altele pot fi utile terapeutic in diverse contexte clinice. Aceste efecte difera dela un preparat la altul ~i se manifesta dominant prin efecte a-adrenolitice sauantimuscarinice. Unul din cele mai frecvente efecte simpatolitice constii inproducerea unei hipotensiuni arteriale eu un foarte pronuntat caracter ortostatic.Fenomenul este important putand fi cauza de accidente. EI po ate fi atenuatprin informarea bolnavului de a se ridica lent din pozitia orizontala in pozitieverticala, dar bolnavul psihic este de regula mai putin cooperant. Fenomeneleparasimpatolitice sunt in general tipic atropinice constand in uscaciunea gurii,tulburari de vedere, constipatie, tahicardie, agravarea glaucomului sauproducerea de retentie acuta de urinii cu glob vezical, in special la bolnavii cuadenom de prostata. Un fenomen vegetativo-litic important este considerat

187

Page 180: Farmacologie - Ion Fulga

efectul antivomitiv. El este prezent la toate medicamentele neuroleptice ~iapare la doze mult mai mici dedit efectul antipsihotic. Spre exemplu, pentmclorpromazina, medicamentul antipsihotic de referinta, efectul anivomitiv aparela doze cuprinse intre 25-100 mg pe zi, pe cand pentm efectul antipsihoticacest medicament se utilizeaza in doze care merg catre valori cuprinse intre600-800 mg pe zi. La doze Ie mici la care apare efectul anivomitiv de obiceinu se manifesta efectul extrapiramidal, ceea ce permite utilizarea unora dintremedicamentele neuroleptice ca anti vomitive in medicina interna. Totu~i, chiar~i la aceste doze mici utilizate ca antivomitive, uneori se pot produce efecteextrapiramidale in special la adolescenti. Ele se manifesta sub forma unorcrize distonice partiale la nivelul capului ~i gatului, tranzitorii ~i lipsite depericulozitate, de~i uneori sunt spectaculoase. Un alt efect incadrat in aceastacategorie consta in deprimarea centrului termoreglator hipotalamic. Aceastatransforma organismul, intr-o oarecare masura, din homeoterm in poichiloterm,astfel incat temperatura corpului se modifica, sub influenta acestormedicamente, in functie de temperatura mediului inconjurator. Dad temperaturamediului inconjurator este crescuta, temperatura corpului cre~te, pe cand dadtemperatura mediului inconjurator este scazuta, temperatura organismului scade.Efectul de scadere a temperaturii organismului sub influenta neurolepticelor ~ia temperaturii ambientale scazute este cunoscut sub numele de efecthipotermizant al neurolepticelor. El poate fi util in anumite situatii clinice.Spre exemplu, acest efect este util pentru producerea hipotermiei controlate labolnavii care necesita interventii chirurgicale pe cord deschis. Scadereatemperaturii organismului scade intensitatea proceselor metabolice, ceea cepermite cre~terea rezistentei organismului la hipoxie in cursul interventiilorchimrgicale pe cord deschis. De asemenea acest efect hipotennizant po ate fiutil terapeutic in anumite situatii exceptionale de hiperpirexie care nu cedeazala medicamente antipiretice. Administrarea de neuroleptice asociata cuimpachetari reci sau cu du~uri reci permite intotdeauna scaderea temperaturiiorganismului. Efectul hipotermizant al neurolepticelor trebuie insa diferentiatfoarte clar de efectul atipiretic al medicamentelor analgetice, antipiretice,antiinflamatorii. Medicamentele antipiretice scad temperatura organismuluinumai dad este crescuta patologic, numai pana la normal ~i indiferent detemperatura mediului ambiant. Medicamentele neuroleptice scad temperaturaorganismului indiferent de valoarea acesteia, dar numai dad temperaturamediului ambiant este scazuta. Dintre efectele endocrine eel mai importantconsta in cre~terea secretiei de prolactina. Acest efect apare la to ateneurolepticele iar consecintele sale difera la biirbati fata de femei. La barbatiapar ginecomastie, scaderea libidoului ~i a potentei sexuale. Fenomenele potfi accentuate prin scaderea capacitatii de erectie, ca urmare a efectelorvegetativo-litice. La femei se pro due fenomene precum oligomenoree,galactoree, angorjarea sanilor. Unele din medicamentele neuroleptice producde asemenea, in funqie de preparat, scaderea secretiei de STH sau deprimareafunqiei corticosuprarenale in condilii de stress.

188

Page 181: Farmacologie - Ion Fulga

Nu toate componentele sindromului neuroleptic sunt la fel de importantepentru toate medicamentele antipsihotice. Unele din aceste medicamenteprezintii un foarte intens efect sedativ ~i un mai putin exprimat sindromextrapiramidal, pe cand alte medicamente prezintii un foarte intens exprimatsindrom extrapiramidal cu un mai putin intens efect sedativ. Medicamenteledin prima categorie sunt numite de obicei neuroleptice de tip sedativ pe candcele din a doua categorie sunt numite neuroleptice de tip incisiv.

Mecanismul de actiune al acestor medicamente este greu de studiat inspecial datoritii lipsei modelelor experimentale de boalii psihicii la animale delaborator. Este greu de spus dacii animalele de laborator prezintii iluziipatologice sau halucinatii ~i este greu de spus dacii animalele de laboratorgandesc pentru a putea decide dacii prezintii elemente de gfmdire patologidiprecum ideile delirante ~i delirul. Numai unele din efectele specifice acestormedicamente pot fi testate prin metode experimentale la animale de laboratorcum este de pildii efectul antiagresiv sau capacitatea acestor medicamente dea influenta mai mult reflexele conditionate decat reflexele neconditionate. Dinpunct de vedere al receptorilor farmacologici implicati, medicamenteleantipsihotice, cu mari diferente de la un preparat la altul, blocheazii foartemulti dintre receptorii farmacologici din creier printre care receptoridopaminergici, receptori adrenergici, receptori colinergici, receptorihistaminergici, receptori serotoninergici, etc. Singurii receptori farmacologicicare sunt blocati de absolut to ate medicamentele antipsihotice sunt insiireceptorii dopaminergici ~i la ora actualii se acceptii cii efectul antipsihoticeste datorat blocarii receptorilor dopaminergici din creier. In sprijinulacestei teorii, unanim acceptata, vin de asemenea 0 serie de alte fapte cum arfi acelea cii medicamentele care cresc disponibilul de dopamina din creier potfi cauza de fenomene psihotomimetice, inclusiv halucinatii, sau faptul cii increierul bolnavilor psihotici decedati ~i care nu au urmat un tratament cumedicamente neuroleptice s-a decelat 0 concentratie crescuta de receptoridoparninergici. Un alt argument in favoarea implicarii receptorilor doparninergiciin patogenia psihozelor 11 constituie de asemenea efectul antipsihotic alrezerpinei, medicament care epuizeaza depozitele de dopamina din creier.Rezerpina nu se mai utilizeazii insa ca antipsihotic. Teoria conform ciireiaefectul antipsihotic este datorat blociirii receptorilor dopaminergici din creiereste atat de acceptatii incat la ora actuala testarea experimentaHi amedicamentelor antipsihotice pe animale de laborator se efectueaza pe bazade teste care evalueaza in ce masura aceste sub stante blocheaza receptoriidopaminergici din creier. In sistemul nervos central exista eel putin 3 zonebogate in receptori dopaminergici: creierul limbic, sistemul nigro-striat ~isistemul hipotalamic. Se considera cii blocarea receptorilor dopaminergici dela nivelul creierului limbic este responsabila de efectul antipsihotic, blocareareceptorilor dopaminergici de la nivelul sistemului nigro-striat este responsabilade efectele extrapiramidale, iar blocarea receptorilor dopaminergici de la nivelhipotalamic este responsabila de efectele vegetativo-litice ~i endocrine ale

189

Page 182: Farmacologie - Ion Fulga

acestor medicamente. Aceasta inseamna ca, din pacate, efectul antipsihoticeste obligatoriu asociat cu efecte extrapiramidale ~i cu efecte vegetativo-litice~i endocrine. Spre deosebire de sistemul limbic ~i sistemul hipotalamic, lanivelul sistemului nigro-striat dopamina este probabil intr-un echilibru dinamiccu acetilclolina. Aceasta face ca asocierea de medicamente anticolinergicecentrale, de tipul trihexifenidilului, la medicamemntele antipsihotice, sadiminueze efectele extrapiramidale ale neurolepticelor, :fara sa influentezeefectul lor antipsihotic.

Au fost descrise pana la ora actual a 5 tipuri de receptori dopaminergicinotate cu DI_5, toti din categoria receptorilor cuplati cu proteine G. ReceptoriiDI ~i D5 sunt cuplati cu proteine de tip Gs, actioneaza prin cre~terea sintezeide AMPc intracelular ~i sunt numiti receptori de tip D1 CD] like) iar receptoriiD2, D3 ~i D4 sunt cuplati cu proteine de tip Gi, actioneaza prin scadereacantitatii de AMPc intracelular ~i sunt numiti receptori de tip D2 CD] like).Pentru efectul antipsihotic sunt importanti foarte probabil numai receptorii detip D2, ~i in special receptorii D2, dar din pacate tot ace~ti receptori suntimplicati ~i in efectele extrapiramidale ~i efectele vegetativo-litice ~i endocrine.In masura in care medicamentele antipsihotice, pe langa receptoriidopaminergici de tip D2, blocheaza ~i unii receptori colinergici de tip muscarinicdin creier, sindromul extrapiramidal este mai putin exprimat.

Un rol deosebit de important in determinarea profilului farmacologic almedicamentelor neuroleptice par sa 11aiM receptorii serotoninergici. Receptoriiserotoninergici sunt grupati in 7 tipuri notate cu 5-HT 1-7' Unele din acestetipuri prezinta subtipuri. Receptorul 5-HT I prezinta 5 subtipuri notate cu5-HT IA-F' enumerarea sarind peste subtipul 5-HT IC care, pe baza structuriisale, este astazi denumit 5-HT 2C" Receptorul 5-HT 2 prezinta 3 subtipuri notatecu 5HT 2A-C' Receptorii serotoninergici fac parte din categoria receptorilor cuplaticu proteinele G, cu exceptia receptorilor 5-HT 3 care sunt de tip canale ionicepentru sodiu, potasiu ~i calciu. Receptorii 5-HT I sunt cuplati cu proteine de tipGi, actionand prin scaderea cantitatii de AMPc intracelular, receptorii de tip5-HT4_7 sunt cuplati cu proteine de tip Gs, aqionand prin cre~terea cantitatiide AMPc intracelular, iar receptorii de tip 5-HT 2 sunt cuplati cu proteine detip Gq, actionand prin cre~terea activitatii fosfolipazei C ~i, prin urmare, adiacilglicerolului ~i inozitoltrifosfatului intracelular.

Cel mai mare interes pentru efectul antipsihotic par sa prezinte la oraactuala receptorii 5-HT2A, in special legat de faptul ca noile antipsihotice,numite atipice, care sunt mai bine suportate in terapeutica in ceea ce prive~temanifestarile extrapiramidale, pe langa receptorii dopaminergici, blocheaza ~ireceptorii serotoninergici de acest tip. In principiu, se aduc doua explicatii.Una din aceste explicatii are in vedere posibilitatea ca blocarea receptorilor5-HT2A sa aduca un plus de efect antipsihotic :fara un efect extrapiramidal, iaro a doua explicatie, mult mai probabila, sustine posibilitatea diminuarii efectelorextra pirami dale datorate blocarii dopaminergice prin blocarea serotoninergica,avand in vedere ca blocarea receptorilor 5-HT 2A cre~te eliberarea de dopaminain corpul striat.

190

Page 183: Farmacologie - Ion Fulga

Receptorii serotoninergici au fost implicati insa in variate functii alesistemului nervos central. Receptorii de tip 5-HT1 au fost implicati in producereaefectului antidepresiv, in special receptorii 5-HT lA ~i 5-HT lB' Receptorii 5-HT 2

sunt bine reprezentati in cortex ~i in sistemul extrapiramidal iar receptorii5-HT 2C par sa fie implicati in mod special in fenomenele de anxietate, avandin vedere ca agoni~tii selectivi ai acestor receptori sunt capabili sa producaanxietate ~i panica la om, iar blocantii selectivi ai acestor receptori prezintaproprietati anxiolitice la animale de laborator. In functie de tipul de receptoriserotoninergici blocati concomitent cu blocarea receptorilor dopaminergici,noile medicamente antipsihotice dobiindesc, pe langa efectul neuroleptic clasic,o serie de proprietati suplimentare cum ar fi un efect antidepresiv, sau un efectanxiolitic, etc., ceea ce Ie particularizeaza.

Farmacocinetica medicamentelor neuroleptice este foarte variabila de laun preparat la altul. In general se absorb digestiv suficient de bine pentru aputea fi administrate pe cale oral a dar uneori, administrarea intramusculararealizeaza concentratii sanguine de pana la 4 ori mai mari decat administrareaorala. Medicamentele neuroleptice se leaga in general mult de proteineleplasmatice ~i de structurile lipidice ~i patrund cu u~urinta in structurile bogatein lipide ~i in special in creier. Traverseaza cu u~urinta majoritatea membrane lorbiologice, inclusiv bariera feto-placentara. Eliminarea lor din organism prinhemodializa in general nu este posibila. In mod normal ele se elimina dinorganism prin metabolizare hepatica, iar aceasta metabolizare este de obiceifoarte complexa generand foarte multi metaboliti, uneori peste 20. De regulametabolitii sunt inactivi din punct de vedere farmacologic ~i hidrosolubiliputandu-se elimina pe cale urinara dar exista ~i situatii cand prin metabolizarerezulta produ~i de metabolism activi farmacologic. Timpul de injumatatireeste in general lung ~i de obicei efectul farmacologic dureaza mai mult de 24de ore, ceea ce incurajeaza administrarea lor intr-o singura priza pe 24 de ore,fapt care este foarte avantajos din punct de vedere al terapiei bolnavuluipsihic. Exista ~i preparate farmacologice retard sau de depozit al caror efectse mentine relativ indelungat, ceea ce permite utilizarea lor ca tratament deintretinere.

Utilizarea terapeutidi principala a medicamentelor neuroleptice estepentru tratamentul psihozelor, situatie in care inlatura manifestarilepsihopatologice indiferent de boala psihica in care apar. Pana la aparitia acestormedicamente bolile psihice nu puteau fi tratate, iar bolnavii psihici erau practicincarcerati ~i supu~i la tratamente uneori inumane. In cazul bolnavilor psihiciagitati sau agresivi se prefera medicamentele neuroleptice de tip sedativ,eventual administrate injectabil in faza acuta severa a bolii. Acestea au redusfoarte mult necesitatea unor metode foarte dure cum ar fi cama~a de forta. Labolnavii mai putin agitati ~i care nu sunt agresivi se poate asocia un neurolepticde tip sedativ cu un neuroleptic de tip incisiv pentru obtinerea unui maxim deefect antipsihotic cu un minim de reaetii adverse de tip sedativ ~i extrapiramidal.Pentru diminuarea reactiilor adverse extrapiramidale se pot asocia medicamenteblocante ale receptorilor colinergici de tip muscarinic din creier, de tipul

191

Page 184: Farmacologie - Ion Fulga

trihexifenidilului. Medicamentele antipsihotice atipice, care produc un sindromextrapiramidal mai slab exprimat se pot administra singure. De obicei,medicamentele antipsihotice se administreaza in tratamentul antipsihotic indoze care se cresc progresiv pana la limita suportabilitatii dupa care acestedoze mari de mentin con stante pana la obtinerea maximului de remisiuneposibila. Ulterior dozele se scad progresiv pana la atingerea unei doze minimecapabile sa mentina stare a de normalitate a bolnavului. Aceasta doza mica sepoate mentine ca tratament de intretinere pe 0 perioada lunga de timp ceea ceeste in masura sa evite recaderile. In medicina interna, medicamenteleneuroleptice se folosesc de obicei ca anti vomitive cand se administreaza indoze foarte mici, in general foarte bine suportate comparativ cu dozele mariutilizate in psihiatrie.

Reactiile adverse cele mai frecvente au fost deja descrise ~i apar inspecial la doze Ie mari utilizate in psihiatrie. Dezechilibrele vegetative ~iendocrine, hipotensiunea ortostatica ~i tulburarile extrapiramidale apar in acestecazuri la peste 50-80% din bolnavii tratati. La dozele mici folosite caanti vomitive aceste reactii adverse apar foarte rar ~i sunt tranzitorii ~i putinsemnificative. Mai pot aparea reactii adverse alergice sau, pentru unele dinele, importante efecte antimuscarinice indusiv agravarea glaucomului sauproducerea de glob vezical la bolnavii cu adenom de prostata. Necesita multaprudenta in asociere cu medicamente sedative ~i sunt contraindicate in comabarbituric a pe care 0 agraveaza. Pot agrava de asemenea boala Parkinson ~iepilepsia. La bolnavii cu insuficienja hepatica sau renala trebuiesc administratein doze mai mici. Sunt de evitat in sarcina ~i la femeia care alapteaza.

Structura chimidi a medicamentelor neuroleptice po ate fi foarte variata:fenotiazine, tioxantene, butirofenone, difenilbutilpiperidine, dibenzoxazepine,dibenzotiazepine, indolone, benzamide, ~i altele.

Fenotiazinele sunt una din structurile chimice de referinja In domeniulneurolepticelor. Nudeul fenotiazinic este 0 structura tricidica constituita dindoua nudee fenolice (fen 0) unite printr-un atom de sulf (fia) ~i un atom deazot (azo). Atomul de azot situat in pozijia lOa nucleului fenotiazic prezintaun substituent cunoscut sub numele de catena lateral a ~i care poate fi alifatic,piperidinic sau piperazinic. La unul din inelele benzenice, in pozitia 2 anucleului fenotiazinic, exista uneori un radical avid de electroni ~i care cre~teeficacitatea. Se apreciaza ca aceasta structura se suprapune partial peste structuradopaminei, ceea ce explica faptul ca aceste medicamente blocheaza receptoriidopaminergici. Toate antipsihoticele fenotiazinice au proprietajile caracteristicemedicamentelor neuroleptice dar exista unele particularitaji legate in specialde natura catenei laterale. Neurolepticele cu catena lateral a alifatica, careprezinta la azotul din pozitia 10 0 catena propilaminica, sunt neuroleptice detip sedativ ~i au in general potenta mica. Blocarea a-adrenergica este relativputernica ceea ce face ca hipotensiunea arteriala ortostatica sa fie relativfrecventa. Cele mai cunoscute medicamente din aceasta grupa suntclorpromazina ~i levomepromazina. Medicamentul de referinja esteclorpromazina ~i are ca unitate de doza 25 mg. Ca antipsihotic se utilizeaza

192

Page 185: Farmacologie - Ion Fulga

in doze de ordinul 200-800 mg pe zi. Ca antivomitiv se utilizeaza in doza de25 mg la nevoie, putandu-se merge pana la cel mult lOO mg pe zi. Fenotiazinelecu nucleu piperidinic la catena lateral:'i sunt de asemenea neuroleptice de tipsedativ dar cu potenta medie. Efectele lor vegetativo-litice sunt relativ slabexprimate ~i se caracterizeaza printr-un important efect anxiolitic. Cel maiimportant medicament din aceasta grupa este tioridazina. Neurolepticele cunucleu piperazinic la catena lateral:'i sunt neuroleptice de tip incisiv. Ele aupotenta mare fiind active in doze mici. Provoaca frecvent un marcat sindromextrapiramidal dar efectul sedativ ~i efectele vegetativo-litice sunt relativ slabexprimate. Din aceasta grupa fac parte medicamente cum ar fi trifluoperazina~i flufenazina. Flufenazina exista ~i sub 0 forma retard, flufenazina decanoat(exemplu preparatul comercial moditen depot), care se administreaza la intervalemari de timp, ceea ce poate fi avantajos la bolnavii care nu coopereaza sau catratament de intretinere.

Neurolepticele tioxantenice au structura chimicii asemanatoarefenotiazinelor numai ca atomul de azot din pozitia 10 este inlocuit de un atomde carbon iar de acest atom se leaga 0 catena lateral a printr-o dubla legatura.Cele cu catena lateral a alifatica, cum este clorprotixenul sunt neurolepticede tip sedativ foarte asemanatoare clorpromazinei. Cele cu catena lateralapiperazinica, cum sunt clopentixolul ~i flupentixolul sunt neuroleptice de tipincisiv, au potenta mare, dar uneori pot prezenta ~i efecte sedative semnificative.Flupentixolul prezinta de asemenea importante efecte anxiolitice ~i exista ~i informe farmaceutice de depozit cum este flupentixolul decanoat care are 0durata lunga de aetiune (de exemplu preparatul comercial fluanxol depot).

@:S)2}:0 :, 0:.

9 N 1 2 00HNucleu fe~:liaZiniC 0OH

@:s)2} CH2

6 5 I

7 0 0 3 r:2 Dopamina8 10 2 R 2

9 1 2C"R1

Nucleu tioxanlenic

Fig. nr. 13. I. Structura ehimica a nueleului tenotiazinie ~i a nueleului tioxanteniecomparativ eu structura chi mica a dopaminei. NucleuI fenotiazinic este constituit dindoua inele benzenice unite intre ele printr-un atom de sulf ~i un atom de azot. La!,lucleul tioxantenic atomul de azot din pozitia 10 este inloeuit cu un atom de carbon.In pozitia 10 a nucleului se gase~te un radical notat in figura R1 ~i numit catenalaterala iar in pozitia 2 poate sa existe un radical avid de electroni notat in figura Re.

Neurolepticele butirofenonice sunt reprezentate in primul rand dehaloperidol care este un neuroleptic de tip incisiv, cu potenta mare, foarte

193

Page 186: Farmacologie - Ion Fulga

activ ca antipsihotic, cu proprieHiti sedative relativ slabe, dar care prezintafrecvent fenomene extrapiramidale.

Sulpirida este un neuroleptic cu structura de aminoetilbenzamida.Medicamentul prezinta interes de farmacologie fundamentaHi pentru ea, spredeosebire de alte neuroleptice, este un blocant selectiv al receptorilordopaminergici de tip D2, fara sa blocheze practic receptorii de tip D1. Caantipsihotic sulpirida se manifesta ca un neuroleptic de tip incisiv cu potentaasemanatoare cu a clorpromazinei. Practic sulpirida este 0 dovada ea subtipulD2 de receptori dopaminergici sunt implicati atat in efectul antipsihotic cat ~iin producerea reaqiilor adverse caracteristice neurolepticelor.

Neurolepticele atipice, numite uneori ~i antipsihotice atipice, sauneuroleptice de generatia a II-a, sunt 0 serie de medicamente relativ recentintrate in terapeutiea, care prezinta efect antipsihotic, probabil de aceea~iintensitate ca ~i neurolepticele clasice, dar un sindorm extrapiramidal relativslab exprimat. Daca la neurolepticele clasice sindromul extrapiramidal aparecu 0 frecventa de aproximativ 50-80% din bolnavii tratati, in cazulneurolepticelor atipice frecventa de aparitie a sindromului extrapiramidal esteprobabil in jur de 20% din bolnavii tratati. Exista ~i studii care incearca saacrediteze idee a ca ar exista ~i unele diferente de eficacitate, nu numai desiguranta, intre neurolepticele clasice ~i neurolepticele atipice. Spre exemplu,se afirma uneori ea toate neurolepticele sunt la fel de active fata de manifestarilepozitive ale psihozelor (de exemplu halucinatiile) dar ca neurolepticele atipicesunt mai eficace decat neurolepticele clasice fata de manifestarile negative alebolii psihice (de exemplu autismul). S-au emis foarte multe ipoteze privindmecanismul de actiune al acestor medicamente ~i posibilitatea ca efectulantipsihotic sa poata fi obtinut ~i printr-un alt mecanism de actiune deeatblocarea receptorilor dopaminergici de tip D2. Cel mai probabil este insa caefectul antipsihotic sa fie produs ~i de aceste medicamente tot prin blocareareceptorilor dopaminergici de tip D2 dar sindromul extrapiramidal sa fieantagonizat prin blocarea altor receptori' farmacologici ~i in special a receptorilorserotoninergici de tip 5-HT 2A- Astfel, spre exemplu, daea pentru neurolepticeleclasice, pre cum clorpromazina ~i haloperidolul, raportul intre blocareareceptorilor serotoninergici ~i a eel or dopaminergici este de 0,3 ~i respective0,016, pentru neurolepticele atipice acest raport este mult mai mare, fiind de11 pentru ziprasidona, 6,9 pentru pentru risperidona, 5,5 pentru clozapina, 4,4pentru olanzapina, ziprasidona, risperidona, clozapina ~i olanzapina facindparte din categoria neurolepticelor atipice. In plus de aceasta, unele dinneurolepticele atipice blocheaza de asemenea receptorii serotoninergici de tip5-HT1A ~i 5-HTIB sau impiedica recaptarea serotoninei sau a noradrenalinei,ceea ce Ie asigura in plus un efect antidepresiv, uneori de mare importanta intratamentul anumitor forme de psihoze. Probabil ca acest caracter atipic esteasigurat tocmai de faptul ca aceste medicamente actioneaza concomitent asupramai multor tipuri de receptori farmacologici ceea ce este semnalat uneori inliteratura de specialitate prin sigla MARTA (multi acting receptor targetedan tipsyc ho tic).

194

Page 187: Farmacologie - Ion Fulga

14. Medieatia bolii Alzheimer,

Boala Alzheimer sau dementa presenila este 0 stare de dementa instalataprecoce, cu debutul Intre 45-65 de ani ~i care evolueaza In principal cudeteriorarea funqiei mnezice. In fazele mai precoce ale bolii este afectata Inprincipal memoria de scurta durata, amintirile vechi fiind inca piistrate, pentruca in fazele avansate ale bolii memoria sa fie profund alterata bolnavulajungand sii se riitiiceascii pe striizi cunoscute sau chiar In propria locuinta, sanu i~i mai recunoasca membrii familiei sau sa nu mai fie capabil sa desfii~oareactivitati cotidiene. Din punct de vedere biologic boala se caracterizeaza printr-oatrofie cerebralii practic difuzii cu pierdere marcatii de neuroni, in specialcolinergici, ~i cu acumulare a unei proteine patologice numita 0-amiloid. Acest~-amiloid provine din degradarea patologicii a unei proteine normale numitiiprecursorul proteinei ~-amiloid, proteina al carei rol fiziologic nu se cunoa~te.Din punct de vedere biochimic se remarcii 0 scadere marcata a unorneurotransmitiitori cerebrali printre care acetilcolina, acidul glutamic, serotonina,unele neuropeptide.

La ora actuala se considera cii cei mai importanti neurotransmitatoriimplicati in patogenia bolii Alzheimer prin diminuarea lor cantitativii sunt inprimul rand aceticolina ~i, in al doilea rand, acidul glutamic. Acetilcolina esteconsiderata importantii ~i prin faptul ca bloc area receptorilor colinergici de tipmuscarinic cerebrali la animale de laborator, in special prin scopolamina,determinii deterioarea capacitiitii de invatare ~i memorizare. Scopolaminaadministratii Inaintea antrenamentelor unor animale de laborator Ie scade

acestora capacitate a de a invata un anume comportament. Dacii se administreazala cca. 6 ore dupii antrenament nu scade Insa performantele. Deci acetilcolinapare sii intervina mai ales In procesele de inviitare ~i memorizare ~i mai putinin procesele de apelare la notiuni memorate (recall). Acidul glutamic esteconsiderat de asemenea un neurotransmitator important pentru procesele dememorizare in special prin interventia sa, prin intermediul unor receptorispeciali numiti receptori NMDA (sensibili la N-metil-D-aspartat), in a~a-numitulfenomen de potentate de lunga duratii (long term potentiation - LTP). Acestfenomen constii in principiu In faptul cii daca se aplicii presinaptic un stimulcu frecventii mare, ulterior, un stimul presinaptic de intensitate mica va declan~aun raspuns postsinaptic de mare amplitudine pentru 0 perioadii lungii de timp,fenomen considerat suport al proceselor de invatare.

Tratamentul bolii Alzheimer este la ora actualii putin spectaculos,eficacitatea medicatiei fiind relativ slabii.

195

Page 188: Farmacologie - Ion Fulga

Cea mai agreata ipoteza terapeutica este deocamdata ipoteza colinergica.S-a incercat suplimentarea cantitatii de acetilcolina cerebralii prin administrareade precursori ai acetilcolinei cum ar fi fosfatidilcolina, mai cunoscuta subnumele de lecitina. Din pac ate studiile clinice controlate nu au demonstrateficacitatea acestui medicament in boala Alzheimer. 0 a doua abordare a

constat in administrarea de inhibitori de colinesteraza care sa impiedicedegradarea acetilcolinei ~i sa creasca in acest fel disponibilul cerebral deacetilcolina. Se utilizeaza anticolinesterazice cu oarecare selectivitate cerebrala

de actiune. Unul din aceste medicamente este tacrina care inhiba mai multacetilcolinesteraza cerebrala dedit acetilcolinesteraza sistemicii. Exista studii

care arata ca medicamentul are oarecare eficacitate in ameliorarea functiilorcognitive, dar exista de asemenea unele studii care arata ca medicamentul estelipsit de eficacitate semnificativa statistic. Studiile privind asocierea tacrineicu lecitina nu au demonstrat ca lecitina ar cre~te efectul tacrinei. Tacrina seutilizeaza actualmente in fazele precoce ale bolii ~i se apreciaza ca amelioreazafunetiile cognitive, incetinind astfel evolutia bolii. Reactiile adverse ale tacrineisunt de tip colinergic periferic, cele mai des intalnite fiind crampele abdominale,greturile, varsaturile, diareea, care pot sa apara la aproximativ la 30% dinbolnavi. Tacrina poate afecta de asemenea ficatul, la cca. 20% din bolnaviitratati putand sa apara cre~teri ale transaminazelor serice. Un alt medicamentinhibitor al colinesterazei cu specificitate cerebrala utilizat in tratamentul boliiAlzheimer este donepezilul, mai nou introdus in terapeutica. Exista studiiclinice care demonstreaza 0 ameliorare a functiilor mnezice la bolnavii deboala Alzheimer tratati cu donepezil, tara sa existe studii care sa arate lipsaeficacitatii (ca in cazul tacrinei), dar numarul bolnavilor pe care s-a studiatdonepezilul este mai mic decat numarul bolnavilor pe care s-a studiat tacrina.Nu exista studii clinice comparative intre tacrina ~i donepezil, dar probabil caare aceea~i eficacitate ca ~i tacrina. Reaetiile adverse de tip colinergic suntaparent mai putin exprimate in cazul donepezilului comparativ cu tacrina ~i nua fost descrisa 0 afectare hepatica in cazul donepezilului. Ipoteza colinergicaa bolii Alzheimer ridica de asemenea problema teoretica conform careia inaceasHi boala sunt contraindicate medicamentele blocante ale receptorilormuscarinici.

Calea acidului glutamic a fost abordata deocamdata printr-un medicament

c~re se nume~te memantina. Memantina este un antagonist potential-dependentnecompetitiv al receptorilor NMDA cu afinitate moderata pentru ace~ti receptori.Teoretic blocarea receptorilor NMDA ar trebui sa inrautateasca capacitatea deinvatare ~i memorizare. Memantina ins a este un antagonist slab care blocheazareceptorii NMDA in functie de potentialul membranei care ii contine. Probabilca aceasta face ca medicamentul sa impiedice a~a-numitul fenomen deexcitotoxicitate prin intermediul caruia acidul glutamic po ate distruge neuroni~i in acest feI sa previna distructia neuronala incetinind evolutia bolii. Existiiunele studii clinice in care se arata ca acest medicament amelioreaza, in oarecare

196

Page 189: Farmacologie - Ion Fulga

miisurii, evolutia bolii in stadii avansate de boalii. Aceste rezultate trebuiescinsii confirmate prin studii ulterioare.

Alte medicamente pentru care s-au raportat eventuale beneficii In boalaAlzeimer sunt unele antiinflamatoare nesteroidiene. Indometacina, inhibitornespecific de ciclooxigenazii, ~i rofecoxibul, inxibitor specific de COX2, auariitat beneficii in unele studii. Aceste rezultate trebuie Insa confirmate prinstudii ulterioare. In etapa actualii este greu de spus daea eficacitatea lor esterealii ~i dadi aceasta eventualii eficacitate este datoratii efectului antiinflamatorsau unui efect specific moleculelor respective ~i independent de efectulantiinflamator. Dacii existii un efect real al antiinflamatoarelor nesteroidiene In

boala AIzeheimer ~i daea acest efect este datorat inhibiirii ciclooxigenazei,probabil ea este implicata ciclooxigenaza de tip 2 (COX2).

197

Page 190: Farmacologie - Ion Fulga

15. Nootropele

Substantele nootrope mai sunt numite neurotrope, neurodinamice sauactivatoare ale metabolismului cerebral. Astfel de substante pot imbunatatiprocesele metabolice neuronale ~i pot proteja creierul de agresiuni (traumatisme,hipoxie, agresiuni chimice, etc.). De asemenea pot imbunatati proceselecognitive, u~urand invatarea, memorizarea, marind performantele psihice,fenomene atribuite ameliorarii funqionalitatii conexiunilor intercorticale ~icorticosubcorticale. In general aceste efecte sunt putin sustinute de studii cliniceconvingatoare. Eficacitatea lor este mai degrabii ipoteticii, constituita pe bazaunor deduqii plecand de la unele cecetari experimentale. Probabil efectulplacebo are un rol foarte important.

Piracetamul (derivat ciclizat al acidului gama-aminobutiric - mediatorchimic la nivelul unor sinapse din sistemul nervos central) cre~te rezistentacreierului la diferite agresiuni ~i amelioreaza procesele de invatare ~imemorizare. Au fost semnalate unele beneficii terapeutice in sindroamelepsiho-organice involutive ~i in sindroamele de suferinta cerebrala acuta saucronica. La copii au fost semnalate unele rezultate bune in tulburarile decomportament ~i adaptare la mediul familial ~i ~colar, in sechelele psiho-afectiveale encefalopatiilor, in starile de intarziere a dezvoltarii psihomotorii.

Mecanismul exact de aetiune nu este cunoscut. Se afirma ca piracetamulfaciliteaza transferul interemisferic de informaIie, cre~te activitatea circuitelorcolinergice ~i catecolaminergice la nivel cortical ~i produce modificari alemetabolismului neuronal: diminua consumul neuronal de oxigen, favorizeazaarderea glucozei, favorizeaza formarea de AlP ~i activitatea G-6- PD :taracre~terea producerii de lactat.

Ca reaqii adverse, s-au semnalat, rareori: agitatie psihomotorie,agresivitate, insomnie.

Piritinolul (compus asemanator cu piridoxina - vitamina B6), amelioreazacoordonarea psihomotorie, cre~te atentia ~i concentratia, diminuate sub influentaoboselii. Clinic, au fost semnalate unele rezultate bune in diferitele manifestari

ale aterosclerozei cerebrale, astenia psihicii, sindromul functional altraumatismelor cerebrale etc. La copii poate fi util in caz de instabilitate fizidi~i psihomotorie, tulburari de comportament, intarzierea dezvoltarii psihomotorii.Mecanismul intim de aetiune nu se cunoa~te dar au fost descrise actiunimetabolice cerebrale - favorizarea trecerii glucozei prin bariera hemato­encefalica ~i a utilizarii ei de catre neuroni.

198

Page 191: Farmacologie - Ion Fulga

Pramiraeetamulimbuniitate$te capacitate a de memorare $i de invatare.Este descrisa 0 cre$tere a captarii colinei $i a activitatii neuronale la nivelulcircuitelor cerebrale colinergice. Este indicat in tratamentul tulburarilor dememorie sou de concentrare, de cauza degenerativa sau vasculara, la varstnici.Ca reactii adverse poate determina agitatie psihomotorie, insomnie, disforie,ameteli, tremor, confuzie, indigestie, greata, anorexie, epigastralgii, uscaciuneagurii, crampe musculare. Este contraindicat la cei cu hipersensibilitate lapramiracetam sau la excipientii din componenta preparatului.

Leeitina este 0 fosfolipida ce intervine favorabilin procesele metaboliceneuronale $i cre$te disponibilul de colina. Poate fi utila pentru ameliorareaproceselor de invatare-memorizare, la bolnavii cu nevroze sau la cei cuateroscleroza. Ca reactii adverse pot apare insomnie, modificiiri ale apetitului,hipersalivatie.

Extraetele de Ginkgo biloba imbunatatesc procesele de atentie $imemorizare $i pot aduce beneficii simptomatice in unele tulburari psihocompor­tamentale mai ales la varstnici (exceptand boala Alzheimer sau alte demente).Efectele sunt foarte probabil secundare imbunatatirii circulatiei la myel cortical.Au mai fos,t descrise efecte asupra metabolismului neuronal (cre$terea cantitatiide ATP ~i lactat, cre~terea captiirii glucozei $i oxigenului); inf1uentareaeliberarii, recaptiirii ~i catabolismului un or neurotransmitatori (noradrenalina,dopamina, acetilcolina, etc.) precum $i scaderea producerii radicalilor liberi.Ca reaetii adverse preparatele continand extracte de Ginkgo bi/oba pot produce:tulburari digestive, cefalee, eruptii cutanate.

199

Page 192: Farmacologie - Ion Fulga

16. Antidepresivele

Depresia este 0 stare de tristete exagerata insotita de afectarea gandirii,care devine lenta ~i orientata spre elemente care justificii stare a afectiva alterata,~i diminuarea marcata a activitatii psiho-motorii ~i a initiativei. Intensitateastarilor depresive este variabila, de la tristetea normala (nepatologica), trecandprin depresia de intensitate nevroticii (in gereral suparatoare ~i care 11determinape bolnav sa se adreseze uneori frecvent medicului), pana la depresia deintensitate psihoticii in care stare a de tristete poate fi resimtita ca 0 dureremorala, gandirea prezinta elemente de idei ~i interpretari delirante, in specialidei de inutilitate ~i autoacuzare, iar bolnavul nu i~i recunoa~te boala. Foartefrecvent depresia asociaza ideea de suicid insa de obicei bolnavul depresiveste abulic (nu poate trece de la idee la fapta) nefiind capabil sa i~i puna inpracticii ideile. Totu~i riscul de suicid este real la bolnavul depresiv ~i dinacest motiv depresia trebuie considerata 0 boala cu rise vital. Depresia poatefi intalnita la cca. 10% din populatie. In aproximativ 60% din cazuri depresiaeste indusa de diver~i factori patologici (exemplu boli organice diverse) saupsiho-sociali (situatii de stress sau remultumiri profesionale, familiale sausociale), situatie in care se vorbe~te despre depresie reactiva sau depresieexogena. In aproximnativ 25% din cazuri nu pot fi decelati factori exogenicare sa justifice depresia, situatie in care se vorbe~te despre depresie endogena.In fine in cca. 15% din cazuri depresia alterneaza cu mania, situatie in care sevorbe~te de psihoza maniaco-depresiva. Medicamentele antidepresive sunteficace in toate tipurile de depresie. In depresia exogena pot fi eficace nunumai medicamentele antidepresive ci ~i medicamentele neuroleptice,medicamentele sedative, sau medicamentele anxiolitice. In depresia endogena~i in depresia din psihoza maniaco-depresiva sunt eficace insa numaimedicamentele antidepresive.

Efectul antidepresiv a fost descoperit intiimplator studiindu-se efecteleclinice ale unor derivati de fenotiazine. Cu aceasta ocazie s-a constatat ciiinlocuirea atomului de sulf al nucleului fenotiazinic cu 0 grupare etil genereazamolecule lipsite de proprietati reuroleptice, dar care poseda efecte antidepresive.In acest fel a luat na~tere 0 gama larga de medicamente antidepresive numite,in acord cu structura lor chimicii, antidepresive triciclice. Ulterior au aparut ~imedicamente antidepresive cu alte structuri chimice dar antidepresivele numitetriciclice raman medicamentele de referinta in domeniu.

Antidepresivele sunt eficace fata de to ate manifestarile clinice aledepresiei iar eficacitatea lor in depresia endogena este probabil in jur de

200

Page 193: Farmacologie - Ion Fulga

70-80% din bolnavii tratati. Efectul antidepresiv se instaleaza in general dupa2-3 saptamani de tratament. Probabil nu toate manifestarile depresiei raspundla fel de prompt la tratamentul cu medicamente antidepresive. Una dinmanifestarile depresiei care raspunde prompt la tratamentul cu antidepresiveeste abulia, ceea ce cre~te capacitatea de initiativii a bolnavului, situatie carepoate cre~te riscul de suicid in primele saptamiini de tratament. Din acesteconsiderente bolnavul cu depresie endogena tratat cu antidepresive trebuiesupravegheat foarte atent cel putin in primele saptamfmi de tratament. Progresivstarea timicii a bolnavului se amelioreaza, dispare suferinta ~i manifestarilelegate de acesta, cre~te activitatea psihomotorie ~i capacitatea bolnavului dea comunica cu cei din jur. Ideile delirante raspund ceva mai greu la tratamentulcu antidepresive. Uneori dupa un tratament suficient de indelungat stareabolnavului poate evolua catre 0 manie u~oara, cunoscuta sub numele dehipomanie ~i care constituie 0 reacrie adversa a acestor medicamente. In afarade inlaturarea manifestarilor depresiei, in funqie de preparat, acestemedicamente pot avea ~i alte efecte psihofarmacologice. Unele au efect sedativ~i anxiolitic ~i sunt numite antidepresive sedative, altele, invers au efectepsihostimulante ~i chiar anxiogene ~i sunt numite antidepresive psihotone.Efectul sedativ sau cel stimulant psihomotor se instaleaza de regula precoce,dupa primele administrari, cu mult inaintea instaHirii efectului antidepresiv.Medicamentele antidepresive triciclice prezinta de asemenea, in funcrie depreparat, ~i unele efecte somatice. Cel mai adesea acestea constau in manifestariparasimpatolitice de tip atropinic - uscaciunea gurii, tulburari de vedere,constipatie, agravarea glaucomului, sau retentie de urina la bolnavii cu adenomde prostata - efecte a-adrenolitice - hipotensiune ortostatica - sau efectesimpatominetice indirecte - tahicardie, aritmii cardiace, cre~terea consumuluide oxigen al miocardului. Medicamentele antidepresive mai noi sunt insa multmai bine suportate din punct de vedere al efectelor somatice.

Mecanismul de actiune al medicamentelor antidepresive nu este la oraactuala suficient de clar elucidat. Modelele de farmacologie experimentalasunt in general purine. Cele mai sensibile sunt 0 serie de teste in cadrul caroramedicamentele antidepresive inlatura fenomenele a~a-numite de neputin{alnva{ata. Este yorba de 0 serie de teste in care animalele sunt supuse unorstimului durero~i, nocivi sau cu periculozitate vitala, tara a Ie oferi nici 0posibilitate de a sdipa de sub influenta acestor stimuli. Dupa 0 perioada delupta, animalul renunra la orice incercare de a mai scapa de sub influentastimulilor respectivi. Sub efectul medicamentelor antidepresive cre~tecapacitatea de lupta a animalelor.

Din punct de vedere al neurotransmitatorilor cerebrali influenrati demedicamentele antidepresive, cre~te disponibilul unor neurotransmitatori infanta sinaptica, cum ar fi serotonina, noradrenalina sau dopamina, fie prinimpiedicarea recaptarii acestora, fie prin impiedicarea metabolizarii lor. Deasemenea, in functie de preparat, antidepresivele blocheaza uneori receptoricolinergici de tip muscarinic, receptori a-adrenergici sau histaminergici. La

201

Page 194: Farmacologie - Ion Fulga

ora actualii se apreciazii ca miirirea disponibilului noradrenalinei ~i a serotonineiin fantele sinaptice corespunziitoare este responsabilii de efectul antidepresiv.In sprijinul acestei teorii vine ~i faptul cii rezerpina, medicament care epuizeazadepozitele de noradrenalina ~i serotonina, cu scaderea consecutiva adisponibilului neurotransmi!atorilor respectivi, produce stari depresive ca reac!iiadverse. 0 problema delicata in interpretarea acestei teorii consta in faptul cadisponibilul de noradrenalina ~i serotoninii cresc in sinapse dupa primeleadministrari, pe cand efectul antidepresiv se instaleaza dupa 2-3 sptamani detratament. In aceste condi!ii s-a apreciat cii acesta cre~tere a disponibilului deneurotransmi!atori determina modificiiri adaptative in sensu 1scaderii numaruluide receptori pentru neurotransmi!atorii respectivi ~i tocmai aceasta scadere anumarului de receptori ar fi responsabila de efectul antidepresiv. Deci efectulantidepresiv s-ar datora unei ingreunari a transmisiei sinaptice. In sprijinulacestei teorii vine constatarea experimentala ca medicamentele antidepresivetriciclice determina 0 sciidere a numarului de receptori J3-adrenergici ca ~iterapia electroconvulsivanta, categoric eficace in tratamentul depresiei. 0problema delicata a acestei teorii 0 constituie faptul ca medicamenteleJ3-blocante nu au efect antidepresiv, astfel incat nu se poate afirma ca scadereanumarului acestor receptori ar fi responsabila de efectul antidepresiv. In fine,in ultima vreme se afirma ca medicamentele antidepresive, prin cre~tereadisponibilului de neurotransmitatori in fanta sinapticii, ar detennina fenomeneadaptative in sensul scaderii numarului de receptori presinaptici pentruneurotransmi!atorii respectivi, ~i in special al receptorilor serotoninergici detip 5-HI 1.'\ ~i 5 HI 1D (a se vedea neuroleptice) ~i a receptorilor a2-adrenergicipresinaptici. ceea ce a ~i fost demonstrat experimental. Deci pana la urma paresa fie yorba de 0 facilitare a transmiterii sinaptice in sinapsele serotoninergicesau noradrenergice. Unele din medicamentele antidepresive numite atipice arputea aqiona nu prin cre~terea disponibilului serotoninei sau noradrenalinei ciprin blocarea receptorilor serotoninergici sau noradrenergici presinaptici.

Farmacocinetica medicamentelor antidepresive se caracterizeaza inprimul rand prin faptul cii aceste medicamente se absorb in general bine dintubul digestiv. Absorb!ia buna ~i latenTa mare a efectului antidepresiv fac sanu fie interesanta administrarea injectabila astfel incat aceste medicamente seadministreaza practic numai pe cale orala. Legarea de proteinele plasmatice seface in proporrie n:are, de cca. 90%, iar distributia este in general larga.Eliminarea din organism se face predominant prin metabolizare hepaticarezultand de regula compu~i inactivi din punct de vedere biologic. Exista insa~i situatii de metaboli!i activi. Iimpul de injumatatire este in general lung de20-80 de ore, ceea ce permite 0 administrare unicii pe 24 de ore. In modobi~nuit insa aceste medicamente se administreaza in doze relativ mari lainceputul tratamentului, cel mai adesea in 3 prize pe 24 de ore, iar ulterior,dupa atingerea obiectivului terapeutic, aceste doze se scad la aproximativ 0treime, doza care se administreaza 0 data pe zi.

202

Page 195: Farmacologie - Ion Fulga

Indicatia terapeuticii principala a medicamentelor antidepresive 0reprezinta depresia endogena ~i depresia din psihoza maniaco-depresiva. Indepresia reactiva se prefera de obicei medicamentele anxiolitice saumedicamentele sedative care prezinta mai putine reactii adverse. Eficacitateaeste in jur de 70-80% din bolnavii tratati, iar bolnavii care nu raspund latratamentul cu medicamente antidepresive sunt supu~i unei terapii electro­convulsivante. In afara de depresie existii insa ~i 0 serie de alte indicatii ~iutilizari ale medicamentelor antidepresive. Raspund de obicei la tratamentantidepresiv fobiile de orice fel, inclusiv fobia de ~coala a copiilor hiperactivicu rezultate slabe la invatatura. Tot la copii medicamentele antidepresive potfi utile in tratamentul enurezisului nocturn, mecanismul prin care se produceacest efect nefiind precizat. Raspund de asemenea la tratamentul cu medicamenteantidepresive unele dureri cronice, probabil cele in care este implicata mult 0componenta afectiva. Si, in fine, aceste medica mente se mai utilizeaza intratamentul cenestopatiilor ~i al bolilor psihosomatice. Este posibil ca unelecenestopatii sa fie in fapt stari de depresie mascata, care nu se manifesta prindeteriorarea starii afective, ci printr-o suferinta a unui organ in lipsa leziunilororganice. In ceea ce prive~te bolile psihosomatice este cunoscut rolul factoruluipsihic in intretinerea unor astfel de boli ~i inlaturarea suferintei depresivepoate contribui la ameliorarea bolii.

Reactiile adverse au fost in mare prezentate mai sus. Cele care tin deefectul antidepresiv, cum ar fi cre~terea riscului de suicid ~i hipomania, suntprezente practic pentru toate medicamentele antidepresive. De asemeneamedicamentele antidepresive pot produce, cam la 30% din bolnavi, tremor,tulburari de vorbire ~i, foarte rar, crize convulsive, care nll impun oprireatratamentului, ci supravegherea atenta a bolnavului. Diminuarea sau cre~tereaactivitatii psihomotorii ~i chiar efecte anxiogene se pot manifesta in functie depreparat. In special antidepresivele triciclice pot produce tulburari de memorie.Se discuta in literatura de specialitate posibilitatea ca aceste tulbudiri dememorie sa fie datorate in fapt proprietatilor antimuscarinice ale medica­mentelor respective ~i deci sa nu fie legate stricto sensu de efectul antidepresiv.De asemenea, antidepresivele triciclice prezinta frecvente reactii adversesomatice de tip parasimpatolitic, a-adrenolitic sau simpatomimetic. Cele maiimportante sunt probabil hipotensiunea ortostatica ~i aritmiile cardiace. Laacestea se adauga fenomenele anticolinergice precum uscaciunea gurii, tulburaride vedere, constipatie, risc de glob vezical la bolnavii cu adenom de prostata,agravarea glaucomului.

Clasificarea antidepresivelor este relativ dificila deoarece nu exista uncriteriu bine definit dupa care sa se efectueze 0 astfel de c1asificare. Au fost

descrise mai multe fllul{e d.e medi..catReQJ..e ~~(~<i~»'\.~q,\.,-\~\.~ ~~~iTh~~\.\l~ \~'g,'a\:.~ mccanismul lor de aqiune. In general se vorbe~te la ora actuala despre:.:-.:,depresive triciclice, antidepresive inhibitoare specifice ale recaptariio-,:,':'toninei, antidepresive atipice ~i antidepresive inhibitoare ale mono amino­,.:.iazei (IMAO).

203

Page 196: Farmacologie - Ion Fulga

Antidepresivele triciclice, numite astfel dupa structura lor chimiea, suntprimele introduse in terapeutiea. Ele aqioneaza prin inhibarea recaptariinoradrenalinei ~i serotoninei iar unele din ele inhiba recaptarea dopaminei ~iau efecte parasimpatolitice ~i a-adrenolitice. Efieacitatea lor clinica a fost clardemonstrata. Capaeitatea lor de a bloca receptorii muscarinici ~i receptoriia-adrenergici face ca aceste medicamente sa prezinte frecvent reaqii adversesomatice: hipotensiune arteriala, tahicardie ~i aritmii, fenomene atropiniee.Din punct de vedere al starii de vigilen!a, unele sunt de tip sedativ, cum ar fiamitriptilina, trimipramina ~i doxepina, care produe sedare ~i efecteanxiolitice, iar altele sunt de tip psihoton, cum sunt protriptilina, fenoxetina,amfebupramona, producand cre~terea starii de vigilen!a, uneori ehiar anxietate.Antidepresivele triciclice sunt medicamente de prima alegere, in toate indiea!iilespecifice acestei grupe de medicamente. Efieaeitatea lor este practic maximapentru grupa terapeutica din care fae parte (70-80% din bolnavii cu depresieendogena). In caz de e~ec terapeutie la bolnavii eu depresie endogena sau lacei cu depresie in cadrul psihozei maniaco-depresive se apeleaza de regula latratament eleetroconvulsivant. Se apeleaza la alte medicamente antidepresivede obicei numai din considerente de siguran!a, respectiv daca la antidepresiveletriciclice au aparut reaqii adverse grave. In depresiile anxiogene se preferaantidepresivele de tip sedativ care au ~i efeet anxiolitie. Daca se utilizeazaantidepresive psihotone, in general mai bine suportate din punet de vedere alstarii de vigilen!a, de obicei se asociaza medicamente anxiolitice pentru acontracara proprieta!ile anxiogene ale acestui tip de antidepresive. Medica­mentele se administreaza obi~nuit in doze progresiv ere seato are timp de 2-3zile, pana la doza de atac care este in general in jur de 150-250 mg pe zi,repartizate in 2-3 prize. Dupa 2-3 saptamani de tratament, odata cu ameliorareastarii bolnavului, se poate trece la doza de intre!inere care este 1/3 - 1/4 dindoza de intre!inere intr-o singura priza pe zi.

Antidepresivele inhibitoare specifice ale recaptarii serotoninei cuprindo serie de medicamente, mai recent intrate in terapeutica, care inhiba in modspecific recaptarea serotoninei, tara sa inhibe recaptarea noradrenalinei, ~i deobicei tara sa aiM efecte antimuscarinice sau a-adrenoliotice. Astfel sunt

medicamente precum fluoxetina, setralina, paroxetina, fluvoxamina,citalopramul, trazodona etc. Eficacitatea acestor medicamente in tratamentuldepresiei endogene este probabil comparabila cu a medicamentelor antidepresivetriciclice. Exista unele studii clinice care sugereaza ea aceste medicamente arputea fi mai eficace dedit antidepresivele triciclice in tratamentul fobiilorsociale, insa aceste studii trebuiesc confirmate. Neinfluen!and insa media!iaadrenergica ~i dopaminergiea, aeeste medicamente sunt mult mai bine suportatede bolnav ~i prezinta mult mai pu!ine reac!ii adverse comparativ cuantidepresivele triciclice. Avand in vedere ca sunt in general medicamentemult mai scumpe decat antidepresivele triciclice ele se utilizeaza de obiceiatunci cand medicamentele antidepresive triciclice nu pot fi suportate dincauza reac!iilor adverse.

204

Page 197: Farmacologie - Ion Fulga

Antidepresivele atipice sunt 0 serie de medicamete care au efectantidepresiv comparabil cu al celorlalte medicamente antidepresive, dar spredeosebire de antidepresivele triciclice, prezinta foarte puJine reaqii adverse detip simpatomimetic (tahicardie, aritmii) sau parasimpatolitice, iar mecanismullor de aqiune este necunoscut ~i in orice caz nu implica inhibarea recaptariineurotransmilatorilor din fanta sinaptiea. Oarecum asemanator cu neurolepticeleatipice aceste medicamente au fost denumite antidepresive atipice sauantidepresive de generalia a II-a. Intre timp 0 mare parte din aceste medicamentes-au dovedit a fi inhibitoare specifice ale recaptarii serotoninei. Raman insa 0serie de medicamente antidepresive care nu pot fi incadrate. Astfel este, spreexemplu, mianserina, medicament care prezinta efecte antidepresive care seinstaleaza foarte repede comparativ cu antidepresivele c1asice, dupa numai 2-3zile de tratament, ~i care nu inhiba recaptarea nici unui neurotransmitator. Esteposibil ca efectul antidepresiv al mianserinei sa fie datorat blocarii receptorilora.2-presinaptici cu facilitarea transmisiei sinaptice, oarecum asemanator curezultatul final al administrarii de inhibitoare ale recaptorii noradrenalinei,daea se accepta teoria conform careia efectul antidepresiv al medicamentelorcare inhiba recaptarea noradrenalinei este datorat in ultima instanla scaderiinumarului de receptori a.2-adrenergici presinaptici. Un alt medicament dinaceea~i categorie este nafazodona, medicament care inhiba receptorii

serotoninergici presinaptici de tip 5-HT lA: Efectul sau antidepresiv ar putea fidatorat unui mecanism oarecum asemanator mianserinei dar implidindneurotransmiJatorul serotonina, nu noradrenalina.

Antidepresivele IMAO sunt medicamente care inhiba cea de-a douacale de eliminare a neurotransmitatorilor noradrenalina, dopamina ~i serotoninadin fanta sinaptica, metabolizarea acestora de catre monoaminoxidaze (MAO).Efectullor antidepresiv este probabil de aceea~i intensitate cu al antidepresivelortricic1ice ~i se instaleaza cu aceea~i latenta de 2-3 saptarnini ca ~i in cazulantidepresivelor triciclice. Aceasta ne face sa putem aprecia ca ~i in cazulantidepresivelor IMAO efectul antidepresiv este datorat cre~terii disponibiluluide neurotransmiJator in fanta sinaptica cu producerea de modificari adaptativein sensul scaderii numarului de receptori presinaptici ~i facilitarea transmisieisinaptice. Unele din aceste medicamente inhiba ireversibil MAO, cum estefenelzina, altele 0 inhiba ireversibil, cum este tranilcipromina. Cele reversibileau un efect putin mai rapid, dar de mai scurta durata. Aceste medicamenteinhiba monoaminoxidazele in general, nu numai pe cele din terminaliileneuronale. Inhibil, spre exemplu, inclusiv monoaminoxidazele hepaticeimpiediciind in acest fel metabolizarea unor substanle endogene sau exogene.Crqterea disponibilului monoaminelor in organism sub influenla aces tormedicamente face ca reactiile adverse ale acestor medicamente sa fie maifrecvente decat in cazul antidepresivelor triciclice. Ele pot produce fenomenede hipotensiune arteriala, mai ales la varstnici, sau, dimpotriva, crizehipertensive, afectare hepatica, polinevrite, agitatie, hiperreflexie, delir,convulsii. In prezenla lor tiramina, un amino acid care este un simpatomimetic

205

Page 198: Farmacologie - Ion Fulga

indirect care determina eliberarea de catecolamine in fantele sinaptice, poatedetermina crize severe de hipertensiune arteriala. Or tiramina se gase~te intr-oserie de alimente fermentate cum sunt branzeturile fermentate, berea, vinul,etc. Bolnavii sub tratament cu antidepresive IMAO trebuie sfiituiti sa nuconsume astfel de alimente.

Au fost descrise 2 tipuri de monoaminoxidaza, 0 monoaminoxidaza numitaMAO A specifica pentru serotonina, ~i 0 monoaminoxidaza B (MAO B)specifica pentru dopamina ~i in buna masura ~i pentru noradrenalina. In ultimavreme au aparut medicamente inhibitoare specifice pentru una sau alta dincele doua monoaminoxidaze. Medicamentele inhibitoare specifice pentrumonoaminoxidaza A cum sunt clorgilina ~imoclobemida au efect antidepresiv,fiind ins a mult mai bine suportate deciit inhibitoarele nespecifice demonoaminoxidaza fenelzina ~i tranilcipromina. Inhibitoarele specifice de MAOB, cum este selegilina, se folosesc in principal ca antiparkinsoniene, nu caantidepresive. Antidepresivele IMAO au probabil aceea~i eficacitate ca ~iantidepresivele triciclice dar in principiu sunt mult mai greu suportate debolnav. Din aceste considerente aceste medicamente se utilizeaza de obicei

pentru acelea~i indicatii ca ~i antidepresivele triciclice, dar numai la bolnaviila care antidepresivele triciclice nu au avut efect ~i care au in acela~i timpcontraindicatii pentru terapia electroconvulsivanta.

206

Page 199: Farmacologie - Ion Fulga

17. Antimaniaealele

Mania este 0 stare oarecum opusa depresiei, caracterizata printr-odispozitie afectiva pozitiva exagerata, insotita de 0 cre~tere exagerata a activitatiipsihice ~i motorii. Ideile se succed cu 0 viteza adesea mai mare de eat pot fiexprimate verbal, uneori au caracter delirant, sunt intotdeauna idei pozitive ~i,de regula, bolnavul nu i~i recunoa~te boala. Frecvent starea de manie alterneaza,la distante de luni de zile, cu starea de depresie, in cadrul bolii numita psihozamaniaco-depresiva.

Pentru tratamentul maniei exista practic un singur medicament, litiul.Litiul amendeaza to ate manifestarile maniei fara sa aiM alte efecte

psihofarmacologice. Practic litiul nu produce nici sedare, nici stimulare aactivitatii sistemului nervos central, iar la omul normal, in doze netoxice, estepractic lipsit de efecte. Nici la animale de laborator litiul nu produce efectepsihofarmacologice notabile. Numai la doze mari poate determina, la animalelede laborator, sedare ~i scaderea agresivitatii. Este insa greu de corel at acesteefecte cu efectul antimaniacal pe care II exercita litiulla om. Bolnavulin atacacut de manie nu este agresiv ci, dimpotriva, este vesel ~i jovial.

Mecanismul de actiune al litiului nu este cunoscut. Este un ionmonovalent care exista in mod normal in organism in cantitati foarte mici, daral carui rol nu se cunoa~te. S-au investigat posibilitati de interventie a acestuiion in activitatea altor ioni monovalenli, cum ar fi potasiul ~i mai ales sodiul,posibilitatea intervenliei sale in funqiile unor neurotransmilatori cu rolimportant in activitatea psihica, cum ar fi acetilcolina, dopamina, noradrenalina,etc, precum ~i posibilitatea interventiei litiului in activitatea unor mediatorisecundari cum ar fi adenozinmonofosfatul ciclic (AMPc) sau inozitoltrifosfatul(IP3). Rezultatele tuturor cercetarilor sunt departe de a elucida mecanismul deaqiune al litiului.

Din punet de vedere farmacocinetic litiul se absoarbe practic completdin tubul digestiv, se distribuie in toata apa din organism, nu se metabolizeaza~i se elimina ca atare prin urina. Timpul de injumatatire este probabil in jurde 20 de ore, astfel incat po ate fi administrat 0 singura data pe 24 de ore.Dozele reeomandate sunt in limite largi, intre 10 ~i 70 mEq/zi. Se administreazasub forma de saruri cum ar fi carbonatul de litiu sau, mai rar, sulfat, acetat,aspartat. 300 mg carbonat de litiu contin aproximativ 8 mEq litiu asrfel ineatdoze Ie de carbonat de litiu variaza intre 600 ~i 3600 mg/zi.

Reactiile adverse ale litiului pot fi relativ numeroase iar unele din elesunt chiar periculoase. Din punct de vedere al sistemului nervos central cea

207

Page 200: Farmacologie - Ion Fulga

mai frecventa reactie adversa este tremorul extremitatilor, care poate sa aparachiar la concentratii terapeutice. Litiul afecteaza de asemenea tiroida. Probabilca litiul afecteaza tiroida la toti bolnavii in tratament cu acest medicament, darafectarea este de regula subclinica ~i neevolutiva. In anumite situatii insii,medicamentul poate produce insuficienta tiroidiana ~i chiar marirea de voluma tiroidei. La nivelul rinichiului litiul poate afecta functia tubulara renal acrescand diureza pana la producerea unui diabet insipid nefrogen. Poate producede asemenea 0 nefropatie interstitiala ~i chiar sindrom nefrotic. La nivelulcordului poate produce boala de nod sinusal, cu tahicardie altemand cubradicardie. Edemele sunt de asemenea 0 reactie adversa posibiHi in cursultratamentului cu acest medicament. Toate aceste reactii adverse sunt aparentde tip toxic ~i, avand in vedere intervalul foarte larg de doze in care seadministreazii medicamentul, se recomanda ca tratamentul oral cu litiu sa sefaca numai pe baza monitorizarii concentratiei sanguine a ionului (litemiei).

Litiul se utilizeaza in principal pentru tratamentul maniei, latentaefectelor sale clinice fiind de cca. 5-10 zile. Uneori in aceasta perioada detimp bolnavul se poate realmente epuiza datorita hiperactivitiitii. In acesteconditii la inceputul tratamentului crizei de manie acuta, la litiu se asociazamedicamente neuroleptice de tip sedativ sau alte sedative putemice. Dupa5-10 zile cand litiul i~i manifesta efectele ~i stare a afectiva s-a corectat, sepoate renunta la sedare bolnavul ramamlnd numai in tratament eu litiu. Alteindicatii ale medieamentului sunt probabil discutabile. Exista, spre exemplu,un numar important de bolnavi cu psihoza maniaco-depresiva care sunt ~ialcoolici. Administrarea de litiu determina nu numai ameliorarea bolii afective

dar ~i sciiderea consumului de alcoo!. La alcoolieii care nu prezinta psihozamaniaeo-depresiva litiul nu determina insa seaderea eonsumului de alcoo!. 0alta posibila utilizare a litiului, diseutata in literatura de speeialitate, ar fiscaderea agresivitatii detinutilor, dar aceasta posibila utilizare a medicamentuluiintampinii multe opozitii din punet de vedere etie.

208

Page 201: Farmacologie - Ion Fulga

18. Stabilizatoarele dispozitiei

Litiul nu este eficace numai in tratamentul crizei de manie ci administrat

pe termen lung, intercritic, la bolnavii cu psihoza maniaco-depresiva, litiulscade frecventa acceselor atat de manie cat ~i de depresie. In aceste conditiise afirma despre litiu ca este nu numai un medicament antimaniacal ci ~i unstabilizator al dispozitiei (starii timice). Din aceste considerente litiul serecomanda nu numai pentru tratamentul crizei de manie ci ~i ca tratament defond administrat intercritic la bolnavul cu psihoza maniaco-depresiva.Tratamentul cu litiu ca stabilizator al dispozitiei este pe 0 perioada nedefinitade timp. Exista unele studii clinice care arata ca oprirea unui tratamentindelungat cu litiu este urmata in 3-6 luni de 0 cre~tere a frecventei suicidului,po sibil prin declan~area unei crize de depresie. 0 problema relativ delicata 0reprezinta momentulin care trebuie Inceput tratamentul cu litiu, ca stabilizatoral dispozitiei, la bolnavul cu depresie acuta. Exista autori care afirma ea labolnavii cu depresie acuta In cadrul unei psihoze maniaco-depresive litiultrebuie asociat medicatiei antidepresive, ormand ca dupa ameliorarea stariidepresive bolnavul sa ramana in tratament cronic cu litiu. Argumentul principalal acestor autori este acela ca hipomania produsa ca reaqie adversa demedicamente antidepresive ar putea declan~a 0 stare de manie propriu-zisa labolnavul cu psihoza maniaco-depresiva. Nu exista insa studii clinice care sademonstreze ea medicamentele antidepresive accelereaza ciclurile timice labolnavii cu psihoza maniaco-depresiva.

Mecanismul de actiune al litiului ca stabilizator al dispozitiei nu estecunoscut, a~a cum nu este cunoscut nici mecanismul de acfiune al litiului caantimaniacal. In afara de litiu, cercetari clinice arata ea ~i alte medicamentear putea fi utile ca stabilizatoare ale dispozitiei. Printre cele mai vechi sesitueaza doua antiepileptice, carbamazepina ~i acidul valproic. Dozele utilizateca stabilizatoare ale dispozitiei sunt asemanatoare cu dozele utilizate caantiepileptice. Este greu de spus daea la baza efectului lor ca stabilizatoare aledispozitiei sta acela~i mecanism de aqiune cu cel implicat In efectul lorantiepileptic. Un alt medicament care s-a dovedit In studii clinice ca ar aveaproprietati stabilizatoare ale dispozitiei este olanzapina, care este un neurolepticatipic. Este posibil ca efectele olanzapinei asupra starii timice sa fie datorateproprietatilor sale de a bloca unii receptori serotoninergici.

209

Page 202: Farmacologie - Ion Fulga

19. Anxioliticele

Anxietatea a fost definita ca 0 teama tara motiv, 0 emotie traita penibildin punct de vedere afectiv, fn legatura cu un eventual pericol despre care nuse ~tie nici cand va veni, nici daea va veni. Anxietatea trebuie deosebilta deo serie de alte trairi afective oarecum asemanatoare. Prin friea fntelegem fngeneral 0 teama justificata fata de un obiect real. Angoasa este 0 stare deanxietate sau frica resimtita organic, de obicei ca 0 constrictie asupra unuiorgan, cel mai frecvent inima. Fobia este 0 teama nejustificatii fata de unobiect real care fn mod normal nu produce teama.

Medicamentele anxiolitice fnlaturii anxietatea. Prin fnlaturarea anxietatiiele lini~tesc bolnavul ~i din aceste considerente au mai fost denumitemedicamente tranchilizante. In lucriirile mai vechi, prin tranchilizante sefntelegeau fnsa toate medicamentele care lini~tesc bolnavul indiferent daeaaceasta lini~tire este datorata fnlaturarii anxietatii, sedarii (ca fn cazulmedicamentelor sedative-hipnotice) sau efectului neuroleptic. In aceasta viziunemedicamentele sedative-hipnotice fn doze sedative ~i medicamentele anxioliticeerau denumite tranchilizante minore iar medicamentele neuroleptice eraudenumite tranchilizante majore. In acest context, termenul de tranchilizant nueste folosit fntotdeauna cu sensul de anxiolitic ~i apare ca fiind mai putin clardefinit decat termenul anxiolitic: exista situatii fn care se considera ea anxiolitic~i tranchilizant sunt termeni sinonimi, exista situatii fn care prin tranchilizantese fnteleg toate medicamentele care lini~tesc bolnavul, indiferent daea aceastalini~tire se datoreaza sau nu fnlaturarii anxietatii.

In mod obi~nuit anxietatea este mult diminuata prin sedare astfel fncat,practic, toate medicamentele sedative sunt ~i anxiolitice. Medicamenteleanxiolitice propriu-zise se caracterizeaza fnsa prin aceea ea au efect anxioliticla doze care sunt foarte putin sedative, astfel fncat la aceste medicamentefnlaturarea anxietatii apare ca fiind efectul principal. Daea efectul anxioliticeste caracteristic acestor medicamente, ele nu fnlatura fnsa fobiile, manifestari

afective care raspund de obicei la tratamentul cu antidepresive, nu la tratamentulcu anxiolitice. In schimb medicamentele antidepresive nu fnlatura anxietateadecat daca sunt de tip sedativ. Altfel antidepresivele de tip psihoton pot chiarproduce anxietate ca reaqie adversa. Intrucat anxietatea fnsote~te adeseadepresia, medicamentele anxiolitice se asociaza adesea medicamentelorantidepresive. Este greu de spus daea medicamentele anxiolitice fnlatura saudiminua frica propriu-zisa la om, fn sensul cre~terii curajului.

210

Page 203: Farmacologie - Ion Fulga

Evaluarea experimentalii a medicamentelor anxiolitice la animale delaborator se po ate face prin foarte multe teste psihocomportamentale. Esteadevarat ca nu se poate ~ti daca animalele prezinta stari de anxietate, definitaca teama :tara motiv real, dar se pot produce stari de frica animalelor delaborator, iar medicamentele anxiolitice Inlatura stare a de frica produsa Inconditii experimentale. Stimulii prin intermediul carora se induce fricaanimalelor de laborator sunt numiti, poate impropriu, stimuli anxiogeni ~i eipot fi foarte variati: stimuli durero~i sau alti stimuli nocivi, frica de Inaltime,tipatul sau mirosul pradatorilor naturali, etc. Practic se produce animalelor delaborator 0 stare de frica care inhiba, franeaza, un anume comportament spontansau Invatat al animalelor de laborator. In prezenta medicamentelor anxioliticeacest comportament este defrenat ~i se des:ta~oara ca ~i cum nu s-ar fi exercitatnici un stimul anxiogen asupra lor. Defrenarea comportamentala exercitata demedicamentele anxiolitice se poate manifesta ~i In conditii de comportamentsocial. Spre exemplu, medicamentele anxiolitice cresc agresivitatea animalelordominate fata de animalele dominante ca ~i cum nu le-ar mai fi frica de ele,fara ca medicamentele anxiolitice sa creasca agresivitatea animalelor In alteconditii.

Mecanismul de actiune al medicamentelor anxiolitice este greu deprecizat cu exactitate. Cele mai importante medicamente anxiolitice disponibilela ora actuala au ca mecanism de actiune stimularea receptorilor benzo­diazepinici sau blocarea unar receptori serotoninergici. De asemenea se potobtine efecte anxiolitice prin blocarea unor receptori ~-adrenergici. Este greude spus Insa In ce masura medicamentele simpatolitice fnliitura anxietateastricto sensu sau numai manifestiirile somatice ale acesteia ceea ce face ca,sub efectul acestor medicamnte, anxietatea sa fie mai degrabii mai bine suportatadedit Inlaturata.

Indicatia terapeuticii principalii a acestor medicamente este fnlaturareaanxietatii. Anxietatea nu este neaparat un fenomen patologic, astfel fncat nutrebuie tratata Intotdeauna cu medicamente. Se pune problema tratamentuluimedicamentos al anxietiitii numai atunci cand aceasta atinge intensitatipatologice. Foarte adesea anxietatea Insote~te stiirile depresive realizandu-sea~a-numitele stari anxios-depresive. In depresiile reactive medicamenteleanxiolitice pe langa Inlaturarea anxietatii amelioreaza, de asemenea, depresia.In depresiile endogene anxioliticele se asociaza medicamentelor antidepresivefie pentru a Inliitura 0 stare anxioasii care Insote~te depresia, fie pentru apreveni efectul anxiogen al eventualelor antidepresive psihotone. Exista ~isituatii In care psihozele cognitive pot prezenta stiiri anxioase a~a cum pot fifnsotite ~i de manifestiiri depresive. 0 utilizare frecventa a medicamenteloranxiolitice 0 reprezinta starile anxioase reactive la diverse alte patologiiorganice. Foarte adesea bolnavul care a dezvoltat 0 patologie, oricare ar fiaceasta, prezintii 0 teamii mai mult sau mai putin justificata, In legatura cuevolutia ~i prognosticul bolii sale, stare ce poate fi ameliorata prin medicamenteanxiolitice. Si, In fine, relativ frecvent medicamentele anxiolitice se folosesc

211

Page 204: Farmacologie - Ion Fulga

ca hipnoinductoare, insa se apreciaza efi sunt eficace pentru inducerea somnuluinumai la bolnavii care prezinta insomnie de inductie datorata unei stari deanxietate care nu Ie permite sa adoarma.

Reactiile adverse cele mai frecvcllte ale acestor medicamente sunt legatede proprietatile lor sedative. Chiar daca efectul anxiolitic se manifesta la dozecare sunt foarte putin sedative, astfel incat aceste medicamente se pot administra~i in timpul zilei, efectul sedativ este 0 realitate, el poate diminua reflexivitateacrescand riscul de accidente in special in anumite profesii (~oferi de exemplu)~i potenteaza efectul altor substante sedative, inclusiv al acoolului etilic. Efectulsedativ al medicamentelor anxiolitice este de aceea~i natura cu cel dezvoltatde medicamentele sedative-hipnotice astfel incat prezinta toate neajunsurilecorespunzatoare (a se vedea 11. Sedative - hipnotice). in ceea ce prive~tecapacitatea de invatare ~i memorizare, desigur ca efectul sedativ se asociazacu 0 diminuare a acesteia, dar la bolnavii cu anxietate severa, la care anxietatea

nu permite invatarea ~i memorizarea, probabil prin distragerea atentiei,inlaturarea anxietatii cre~te capacitate a de invatare ~i memorizare. Dad. insa'anxietatea nu este atat de puternica incat sa perturbe invatarea, prin efectul lorsedativ medicamentele anxiolitice pot inriiutiiti capacitate a de inviitare ~imemorizare. in fine, inlaturarea anxietiitii produce probabil 0 stare de binecare preteaza la abuz, astfel incat aceste medicamente prezintii un oarecarerisc de toxicomanie ~i dependenta. Dependenta este slaM dar comporta toateaspectele, poate cu exceptia psihotoxicitatii care este foarte slab exprimata.Toleranta este insa realii in utilizarea pe termen lung, iar la oprirea brusca aadministriirii dupa 0 utilizare foarte indelungatii se poate decla~a un sindromde abstinentii, relativ slab exprimat, caracterizat prin agitatie psihomotorie cuanxietate, tremor, iar in cazuri grave chiar convulsii.

Benzodiazepinele reprezinta la ora actualii principala grupa chimicii cuproprietati anxiolitice. Nu toate medicamentele cu structura benzodiazepinicapot fi incadrate insa categoric in categoria medicamentelor anxiolitice, insensul cii inlatura anxietatea la doze care sunt slab sedative. Cele mai tipiceanxiolitice cu structura benzodiazepinica sunt considerate clordiazepoxidul,diazepamul, oxazepamul, medazepamul ~i altele pre cum lorazepamul,prazepamul, alprazolamul, halazolamul, clobazamul, etc. Toate benzodiazepineleposeda ~i alte proprietati farmacodinamice cum ar fi sedarea, relaxareamusculaturii striate, sau efectul anticonvulsivant, ~i deci este de a~teptat cainclusiv benzodiazepinele anxiolitice sa posede aceste proprietati, de~i indicatialor principala 0 reprezinta starile de anxietate. Pentru unele din medicamentelerespective unele din celelalte proprietati sunt clar exprimate. Spre exemplu,diazepamul este categoric ~i un bun anticonvulsivant. Cel mai utilzat anxioliticramine probabil diazepamul care se administreaza obi~nuit in doze 5-10 mg de3 ori pe zi, de~i are un timp de injumatatire lung, iar ca hipnoinductor in dozade 10 mg seara la culcare. Celelalte anxiolitice se administreaza dupa unregim asemanator dar in doze corespunzatoare fiecarui produs in parte.

212

Page 205: Farmacologie - Ion Fulga

Mecanismul de actiune al benzodiazepinelor 11 reprezinta categoriccapacitatea lor de a stimula receptorii benzodiazepinici. Situsul receptorbenzodiazepinic este situat la nivelul canalelor de clor reprezentate de receptoriiGABA-ergici de tip GABAA. Fixarea benzodiazepinelor de situsul receptorbenzodiazepinic de pe receptorii GABA-ergici determina modificarea alostericaa aces tor receptori de asemenea natura i'ncat favorizeaza actiunea GABA asuprareceptorilor GABA-ergici cu consecinte inhibitoare, ceea ce explicii efecteleanxiolitice. Agonistii inver~i ai receptorilor GABA-ergici, cum suntj3-carbolinele, care se fixeaza de situsul receptor GABA-ergic i'ngreunandaetiunea GABA asupra receptorilor GABA-ergici, au efecte anxiogene. Maimult decat atat, au fost descri~i agoni~ti endogeni ai receptorilor GABA-ergicicare aetioneaza ca agoni~ti de tip invers, asemanator j3-carbolinelor, ~i care aufost gasiti i'n cantitati mari i'n organism i'n anumite stari de anxietate fiziologica,cum sum sunt cele din timpul examenelor studente~ti. Este posibil ca i'ntr-unviitor, blocantele receptorilor GABA-ergici sa fie utilizate ca medicamenteanxiolitice. Motivul pentru care unele benzodiazepine au efect predominantanxiolitic, altele predominant sedativ, iar altele predominant anticonvulsivantnu este i'nsa elucidat la ora actuala. Au fost descrise mai multe tipuri dereceptori benzodiazepinici notate cu BZI_3 iar uneori ffil_3, ~i este posibil cadiferite benzodiazepine sa actioneze diferentiat asupra diferitelor tipuri dereceptori benzodiazepinici. Un argument i'n acest sens 11 poate reprezentamedicamentul zolpidem care actioneaza selectiv asupra receptorilorbenzodiazepinici de tip BZ I (ffil) ~i are proprietati sedative-hipnotice fiira saexercite practic deloc efecte anxiolitice.

Buspirona este un anxiolitic relativ recent introdus i'n terapeuticii ~i carepune interesante probleme privind mecanismul de actiune al medicamentelorpsihotrope. Dezvoltat initial ca medicament antipsihotic care blocheazareceptorii serotoninergici de tip 5-HT IA fiira sa blocheze semnificativ receptoriidopaminergici, buspirona s-a dovedit lipsita de efecte antipsihotice dar prezintaefecte anxiolitice. Efectul se exercita exclusiv asupra anxietatii, medicamentulnefiind eficace i'n fobii. Efectul sedativ este slab. Neactionand asuprareceptorilor GABA-ergici, buspirona este lipsita de efecte anticonvulsivante,nu produce dependenta ~i nu antagonizeaza sindromul de abstinenta labenzodiazepine. Potentarea medicamentelor sedative este prezenta, dar de slabaintensitate. Medicamentul se absoarbe bine din tubul digestiv dar semetabolizeaza intens la primul pasaj hepatic. Obi~nuit se administreaza pecale orala i'n doze mici, de ordinul a 5 mg de trei ori pe zi, care se crescprogresiv putandu-se ajunge pana la 60 mg pe zi. Efectul anxiolitic se instaleazade obicei dupa 2-3 zile de tratament. Cele mai importante reactii adverse suntgreata, cefaleea, ametelile iar uneori stari de hiperexcitabilitate.

Beta-blocantele adrenergice, ~i mai ales propranololul, sunt deasemenea utilizate uneori ca anxiolitice. Se prefera propranololul, probabil ~idatorita faptului ca, fiind un J3-blocant Iiposolubil, strabate barierahemato-encefalica. Efectele sedative ale propranololului sunt practic nule, nu

213

Page 206: Farmacologie - Ion Fulga

influenteaza capacitatea de invatare ~i memorizare, iar diminuarea anxietatiiar putea fi datorata in mare masura inlaturarii manifestarilor somaticesimpato-adrenergice ale anxiet,ltii, cum ar fi tahicardia, senzatia de constriqietoracica sau tremorul extremitatilor, deeat unui efect anxiolitic stricto sensu.Exista studii care demonstreaza ca propranololul poate cre~te unele performantemotorii sau intelectuale perturbate de anxietate, mai ales daea este yorba deperformate motorii implieand mi~eari de mare precizie. Aceasta s-ar puteadatora nu neaparat inlaturarii anxietatii cat a manifestarilor simpato-adrenergiceale acesteia ~i tremorului. Efectul anxiolitic propriu-zis al propranololului nupoate fi insa exclus, mai ales ca medicamentele care cresc nivelulcatecolaminelor in creier ~i chiar adrenalina ~i noradrenalina administratesistemic, pot produce stari de anxietate. Ca anxiolitic propranololul se utilizeazape cale orala, de obicei in doze mici care sunt bine suportate, eel mult 40 mgde doua ori pe zi.

Alte tranchilizante includ meprobamatul ~ihidroxizina, medicamentecare prezinta efecte anxiolitice, sedative ~i miorelaxante. Meprobamatul areproprietiiti asemanatoare barbituricelor, scade perfonnantele psiho-intelectuale,potenteaza bauturile alcoolice, dezvolta toleranta ~i dependenta, iar sindromulde abstinenFi este de tip acool-barbiturice. Este de asemenea inductor enzimatic.Este considerat in general mai putin avantajos decat benzodiazepinele.Hidroxizina are de asemenea proprietati anxiolitice ~i sedative ~i este de obiceipreferata in starile de anxietate generate de bolile dermatologice cum ar fi,spre exemplu, urticaria sau alte dermatoze pruriginoase eu importantaeomponenta afectiva.

214

Page 207: Farmacologie - Ion Fulga

20. Antiparkinsonienele

Boala Parkinson este caracterizata printr-un sindrom hiperton hipokineticdatorat dinstrugerii idiopatice a unor neuroni dopaminergici din corpul striat.In principal boala se manifesta prin hipertonie generalizata a musculaturiistriate, hipokinezie cu pierderea suple!ei mi~carilor voluntare, uneori chiar cuamimie, ~i tremor fin al extremita!ilor. Fiziopatologia bolii Parkinson estecunoscuta din anii 1950-1960 cfmd s-a constatat cu claritate pierderea neuronilordopaminergici caracteristidi acestei boli ~i s-a statu at ca intreaga simpto­matologie a bolii este datorata deficitului in dopamina la nivelul corpuluistriat. Teoria este sus!inuta ~i de faptul ca blocarea farmacologica a activita!iidopaminergice in corpul striat, de exemplu prin medicamente neurolepticecare blocheaza receptorii doparninergici sau prin rezerpina care epuizeazadepozitele presinaptice de dopamina, genereaza manifestari foarte asemanatoarebolii Parkinson, adica un sindrom parkinsonian, de~i neuronii dopaminergicinu sunt distru~i. In producerea bolii Parkinson ~i a sindroamelor parkinsonienesunt implica!i in principal receptorii dopaminergici D2 ~i probabil in mult maimica masura receptorii dopaminergici D] (a se vedea 13. Antipsihoticele).

In mod clasic se considera ca la nivelul corpului striat exista un echilibrudinamic intre dopamina ~i acetilcolina responsabil de bun a desfii~urare aactivitatii motorii voluntare. Dezechilibrarea acestui sistem in sensul scaderiirelative a activita!ii dopaminergice fa!a de activitatea colinergica, fie prindistrugerea neuroni1or dopaminergici fie prin blocarea sinapselor dopaminergice,ar fi responsabila de apari!ia bolii Parkinson sau sindroamelor parkinsoniene,pe cand dezechilibrarea sistemului in sensul scaderii relative a activita!iiacetilcolinei fa!a de activitatea dopaminergicii, de exemplu prin distrugereaidiopatica a neuronilor colinergici cum se intiimpla in coree, ar fi responsabilade apari!ia mi~ciirilor coreice, atetozice sau mixte, coreo-atetozice. Aceastateorie presupune ca in abordarea terapeuticii a bolii Parkinson !inta trebuie safie reechilibrarea raportului intre dopamina ~i acetilcolina, fie prin cre~tereaactivita!ii dopaminergice cerebrale (cre~terea disponibilului de dopamina saustimularea directa a receptorilor dopaminergici cerebrali) fie prin sciidereaactivita!ii colinergice (cu ajutorul medicamentelor blocante ale receptorilorcolinergici). In realitate cre~terea activita!ii dopaminergice este mult mai eficacein tratamentul bolii Parkinson deciit sciiderea activita!ii colinergice, ceea ceridica importante semne de intrebare privind realitatea existen!ei echilibruluiintre dopamina ~i acetilcolina, cu atiit mai mult cu cat la nivelul corpului striatexista ~i al!i neurotransmitatori printre care acidul glutamic, GABA ~i unele

215

Page 208: Farmacologie - Ion Fulga

neuropeptide. Pe de aWl parte insa, cre~terea exagerata a disponibilului dedopamina in creier po ate inlocui manifestarile parkinsoniene cu manifestaricoreo-atetozice.

In aceste conditii principal a modalitate de tratament al bolii Parkinsonconsta in cre~terea activitatii dopaminergice cerebrale. Dopamina ca atare nuse poate utiliza deoarece nu strabate bariera hemato-encefalicii. pentru a ajungein creier. Pentru cre~terea activitafii dopaminergice cerebrale se utilizeaza unprecursor al dopaminei, levodopa, medicamente care impiedica degradareadopaminei (inhibitoare ale MAO cum ar fi selegilina ~i ale COMT cum ar fientacapona), medica mente care cresc eliberarea sinaptica de dopamina(amantadina) sau medicamente agoniste directe ale receptorilor dopaminergici(bromocriptina). Pentru blocarea receptorilor colinergici se utilizeazamedicamente care blocheaza cu oarecare selectivitate receptorii muscarinicicerebrali (ex. trixehifenidilul) dar eficacitatea acestora este mai micii..

Levodopa este un precursor al dopaminei. Ea se absoarbe digestiv prinintermediul unui mecanism transportor specific. In organism sub influentaenzimei dopadecarboxilaza se transforma in dopamina. Transformarea are locin principal la nivelul teminatiilor sinaptice care poseda aceasta enzima. Ceamai mare cantitate din levodopa administrata este metabolizata in periferie lanivelul sinapselor dopaminergice ~i adrenergice unde, in functie de bagajulenzimatic continut de terminatiile sinaptice respective, substanta se transfonnafie in dopamina, fie dopamina sufera in continuare transformari pana lanoradrenalina sau adrenalina. Aceasta face ca numai 0 mica parte din levodopaadministrata, cca. 1-2%, sa ajunga in creier pentru a cre~te disponibilul cerebralde dopamina. Se apreciaza ca in corpul striat al bolnavilor de boala Parkinsontratati cu levodopa cantitatile de dopamina sunt de 8-10 ori mai mari deeat incazul bolnavilor netratati. Probabil ca in creier transformarea levodopei indopamina are loc la nivelul un or terminatii colinergice, avand in vedere cii.neuronii dopaminergici sunt in buna parte distru~i in boala Parkinson. Pe dealta parte fonnarea unor cantitati mari de dopamina, noradrenalina ~i adrenalinain periferie face la levodopa sa prezinte importante reactii adverse sistemicede natura catecolaminergicii., in principal la nivelul aparatului cardio-vascular,cum ar fi tahicardie, aritmii cardiace, cre~terea consumului de oxigen almiocardului sau hipotensiune ortostaticii., ultima produsa probabil de dopaminaprin intennediul unor receptori dopaminergici din periferie. Piridoxina este uncofactor in procesul dopadecarboxilarii levodopei favorizand transformareaacesteia in dopamina in periferie, motiv pentru care asocierea acestei vitamineeste contraindicata in cursul tratamentului cu levodopa.

Aceste inconveniente au putut fi depa~ite prin asocierea levodopei cucarbidopa sau benserazida, doua sub stante care inhibii dopadecarboxilazadar nu strabat bariera hematoencefalicii.. Benserazida ~i carbidopa, inhibanddopadecarboxilaza din periferie, cresc proportia de levodopa care ajunge sastrabata bariera hematoencefalicii. de la 1-2% pana la cca. 10%, ceea ce permitescaderea cantitatilor de levodopa administrate cu aproximativ 75-80%. Aceasta

216

Page 209: Farmacologie - Ion Fulga

pe de 0 parte cre~te eficaeitatea levodopei in ceea ce prive~te cre~tereadisponibilului cerebral in doparnina, pe de alta parte scade frecvenla ~i gravitateareactiilor adverse periferice ale levodopei prin sciiderea producerii in periferiede dopamina, noradrenalina ~i adrenalinei La ora actualii practic levodopa intratamentul bolii Parkinson nu se mai utilizeaza dedit in asociere fie cu

earbidopa fie eu benserazida.Levodopa (in asociere cu carbidopa sau benserazida) corecteaza toate

manifestarile patologice ale bolii Parkinson. Hipertonia ~i hipokinezia pot sadispara, tremorul diminueaza foarte mult ~i bolnavii pot chiar sa i~i reiaactivitatea. Efectul devine net manifest dupa 2-3 saptamiini de tratament ~ieste maxim dupa cca. 2 luni sau mai mult. Eficacitatea este apreciata laaproximativ 50-80% din bolnavii tratati. Efectul se datoreaza indiscutabilcre~terii disponibilului de dopamina in corpul striat cu stimularea receptorilordopaminergici ~i reluarea controlului fin al mi~ciirilor voluntare. Efectullevodopei este antagonizat in mod specific de medicamentele neuroleptice.Dupa caliva ani de tratament efectul levodopei diminueaza progresiv ~i poatechiar sa dispara, probabil prin continuarea distrugerilor de neuroni doparninergicicerebrali. Medicamentul nu incetine~te in nici un fel procesul de distrugere aneuronilor dopaminergici caraeteristic bolii Parkinson. Aceasta diminuareprogresiva a eficacitatii medicamentuluii datorata progresiei bolii impune adeseacre~terea progresiva a dozelor de levodopa, ceea ce se asociaza cu cre~tereafrecventei ~i gravitatii reaqiilor adverse. Uneori, in fazele avansate ale boliidupa 0 ameliorare spectaculoasa a simptomatologiei produsa de administrareafiecarei doze de medicament urmeaza in scurt timp 0 revenire, de asemeneaspectaculoasa, a manifestarilor caracteristice acestei boli. Fenomenele se petrecca ~i cum ar functiona un sistem de cuplare ~i decuplare aItemativa a bolnavuluila boala sa, motiv pentru care aceste manifestari sunt cunoscute in literaturaanglo-saxona prin expresia manifestari "on-off' (ca ~i cum s-ar cupla ~i s-ardecupla un intrerupator). De obicei aceste manifestari "on-off' dispar prinadministrarea mai frecventa a medicamentului in sensul cre~terii numarului dedoze fiira sa se creasca doza totala pe 24 de ore. 0 ameliorare a aces torfenomene se poate obtine de asemenea dad se asociaza la levodopamedicamente care prelungesc durata de viala a dopaminei prin impiedicareaeliminarii acesteia din fanta sinaptica.

Reactiile adverse ale levodopei sunt de tip toxic ~i sunt datorate stimulariiexagerate a receptorilor dopaminergici periferici sau centrali. Reactiile adverseperiferice, reprezentate in special prin fenomene catecolaminergice cum ar fihipotensiunea ortostatica, tahicardia, aritmiile, cre:;;terea consumului de oxigenal miocardului, sunt putin frecvente in cazul asocierii levodopei cu carbidopasau benserazida, dar pot fi prezente. Reactiile adverse nervos centrale suntmanifestari in oarecare masura inverse efectelor produse de medicamenteleneuroleptice (a se vedea 13. Antipsihoticele). Cele mai frecvente sunt greturile~i varsaturile. Sunt dependente de doza :;;inu pot fi tratate prin medicamenteantivomitive deoarece majoritatea medicamentelor anti vomitive blocheaza

217

Page 210: Farmacologie - Ion Fulga

receptorii dopaminergici din creier antagoniziind efectul anti parkinsonian allevodopei. Dozele mari de levodopa, intalnite mai ales la bolnavii in stadiiavansate de boaHi, pot produce mi~cari coreo-atetozice sau chiar tulburaripsihotice. Medicamentul este contraindicat la bolnavii cardiaci, hepatici, renali,psihotici. Este contraindicat de asemenea la bolnavii cu melanom caruia iifavorizeaza dezvoltarea.

Selegilina este un medicament care inhiba monoaminoxidaza B (MAOB ), enzima responsabila de degradarea dopaminei in creier. Inhiband MAO Bselegilina cre~te disponibilul de dopamina in corpul striat, ceea ce face camedicamentul sa aiM efect anti parkinsonian. Eficacitatea selegilinei esteapreciata ca fiind mai mica decat eficacitatea levodopei in tratamentul boliiParkinson, selegilina fiind eficace in principal in formele u~oare ~i moderatede boala ~i mai putin in stadiile avansate ale bolii, dar selegilina potenteazaefectul antiparkinsoniuan allevodopei, atit in ceea ce prive~te intensitatea cat~i durata acestuia. Pe de alta parte insa exista unele studii care arata ca efectulselegilinei se metine pe 0 perioada de timp mult mai lungii (mai multi ani)decat efectullevodopei. Aceasta a permis lansarea unei ipoteze conform careiadistmgerea neuronilor dopaminergici cerebrali ar fi datoratii in boala Parkinsonprodu~ilor de metabolism ai dopaminei ~i din aceste considerente, selegilina,care impiedica metabolizarea dopaminei, ar incetini evolutia bolii. Nu existainsa argumente suficient de convingatoare pentru aceasta teorie. Selegilinaeste un medicament bine suportat prezentiind aproximativ acelea~i reactiiadverse ca ~i levodopa dar mai putin intens exprimate. La doze care depa~esc10 mg pe zi selectivitatea selegilinei pentm MAO B dispare, medicamentulputand inhiba ~i MAO A ~i put and prezenta toate inconvenientele caracteristiceantidepresivelor IMAO (a se vedea 16. Antidepresivele). Selegilina se utilizeazafie in formele u~oare ~i moderate de boala ca tratament de prima intentie, inideea incetinirii evolutiei bolii, fie se asociaza ulterior la levodopa cand efectulacesteia incepe sa diminueze, pentm potentarea efectului levodopei.

Bromocriptina este un compus asemiinator chimic cu alcaloiziiergotoxinici (din secara cornutii) care este un agonist al receptorilordopaminergici in special al celor de tip D2. Are proprietati antiparkinsonieneasemanatoare levodopei, dar de mai mica intensitate. Reaetiile adverse sunt deasemenea asemanatoare levodopei, dar mai putin exprimate. In periferie poatesa produca hipotensiune ortostatica prin stimularea receptorilor dopaminergicidar reactiile adverse cardiace sunt mult mai rare. Bromocriptina se utilizeazamai putin in tratamentul bolii Parkinson. Medicamentul se utilizeaza de obiceiin endocrinologie pentm scaderea secretiei de prolactina (invers decat in cazulneurolepticelor care blocheaza receptorii dopaminergici ~i prin acest mecanismcresc secretia de prolactina, stimularea acestor receptori scade secretiahormonului).

Entacapona este un alt medicament utilizat in tratamentul bolii Parkinsoncare inhibia COMT crescand astfel disponibilul de dopamina in fanta sinaptica.Se apreciaza ca efectul sau este asemanator bromocriptinei ~i se folose~te

218

Page 211: Farmacologie - Ion Fulga

limitat, in asociere la levodopa, in special pentm ameliorarea fenomenelor detip "on-off'. Reaqiile adverse sunt asemanatoare levodopei.

Amantadina este 0 amina triciclica care are efect anti parkinsonianprobabil prin cre~terea eliberarii de dopamina in fanta sinaptica. Efecmlanti parkinsonian este de mai mica intensitate decat efectullevodopei iar reaqiileadverse sunt asemanatoare levodopei dar mai putin intens exprimate.Eficacitatea este considerata relativ slaba ~i diminueaza progresiv dupa catevaluni de tratament. In afara de efectul anti parkinsonian ~i independent de acesta

amantadina are de asemenea proprietati antivirale.Anticolinergicele utilizate ca antiparkinsoniene sunt medicamente care

blocheaza cu oarecare selectivitate receptorii muscarinici cerebrali. Eficacitatealor este mai mica decat in cazul levodopei. Ele influenteaza in principalhipertonia, mai putin tremorul ~i aproape deloc hipokinezia. Utilizarea lor inboala Parkinson este limitatiL De obicei se folosesc ca adjuvante la medicatiadopaminergica daca se considera necesara 0 scadere suplimentara a hipertoniei.Principala utilizare a acestor medicamente 0 constituie tratamentulmanifestarilor extrapiramidale produse de medicamentele neuroleptice, deoareceefectul lor antiparkinsonian nu presupune diminuarea efectului neuroleptic a~acum s-ar intampla daea manifestarile extrapiramidale produse de medicamenteleneuroleptice ar fi tratate cu medicamente dopaminergice. Reaqiile adverse aleacestor medicamente sunt cele caracteristice atropinei cum ar fi constipatia,uscaciunea gurii, tahicardia, agravarea glaucomului, favorizarea globului vezicalla bolnavii cu adenom de prostata, etc. eel mai utilizat medicamentanticolinergic in boala Parkinson este trihexifenidilul (romparkin). Alteanticolinergice utilizate in tratamentul bolii Parkinson ~i sindroamelorparkinsoniene sunt benzotropina ~i difenhidramina. In afara de anticolinergicelepropriu-zise pot avea acela~i tip de efecte antiparkinsoniene ~i uneleantidepresive triciclice care prezinta proprietati antimuscarinice, cum ar fi, deexemplu, imipramina. Este po sibil ca in cazul unar antidepresive triciclice, pelanga blocarea receptorilor muscarinici, sa intervina de asemenea cre~tereadisponibilului sinaptic in dopamina prin impiedicarea recaptarii neurotrans­mitatorului din fanta sinaptiea. Asocierea de astfel de antidepresive intratamentul bolii Parkinson, daca bolnavii parkinsonieni prezinta ~i fenomenedepresive, este considerata in general bine venita.

219

Page 212: Farmacologie - Ion Fulga

21. Anticonvulsivantele

Convulsiile reprezintii disfunqii paroxistice ale neuronilor cerebrali (aparbrusc, incontrolabil ~i sunt tranzitorii), care pot fi focalizate sau generalizate,datorate unor activitati paroxistice sincrone ~i cu frecventa mare a acestora.Manifestiirile unei astfel de disfunctii pot fi motorii, sub forma unor contractiitonice, c10nice sau tonico-c1onice, senzoriale, sau de alta natura, in funqie derolul fiziologic al neuronilor implicati in aceasta disfunctie. In limba romanade obicei numai manifestarile motorii sunt numite convulsii, cele senzorialesau de alta natura fiind considerate echivalente ale convulsiilor. In cele ce

urmeaza vor fi numite convulsii atat convulsiile tonico-c1onice (motorii) ci't ~iechivalentele senzoriale sau de alta natura. La baza aparitiei unei convulsiieste un focar cerebral, numit de obicei focar epileptogen, care incepe la unmoment dat ~i imprevizibil sa descarce impulsuri sincron ~i cu a frecventamare. Focarul de excitatie astfel constituit se extinde din aproape in aproape,in pata de ulei, put and cuprinde zone cerebrale mai mult sau mai putin extinse,pana la intreg creierul, ~i in funqie de aceasta crizele pot fi partiale saugeneralizate. Cele generalizate se insotesc practic intotdeauna de pierdereacuno~tintei. Crizele partiale pot evolua tara pierderea cuno~tintei, situatie incare se numesc crize partiale simple, sau cu pierderea cuno~tintei, situatie incare se numesc crize partiale complexe. Cel mai adesea convulsiile sunt intalnitein cadrul bolii numita epilepsie, caracterizata prin aparitia imprevizibilii deconvulsii. Exista insa ~i numeroase situatii de convulsii care apar in afaraepilepsiei, cum ar fi convulsiile febrile ale copiilor mici, convulsiile care aparuneori in meningite, in tulburarile metabolice grave, convulsiile produse dediverse substante chimice, etc. Unele crize generalizate se manifesta sub formaunor contraqii tonice urmate de contractii tonico-c1onice generalizate pe fondde pierdere a cuno~tintei ~i ciiderea bolnavului ~i sunt numite mare rau epileptic(grand mal) sau, uneori, crize majore. Alte crize generalizate nu sunt insotitede convulsii sau cadere ci se manifesta sub forma intreruperii bru~te a activitatiiobi~nuite cu pierderea contactului cu mediul exterior pentru a perioada scurtade timp, dupa care bolnavul i~i reia activitatea ca ~i cum nu s-ar fi intamplatnimic. Aceste crize sunt numite absente, mic rau epileptic (petit mal) sau,. . .uneon, cnze mmore.

Medieamentele antieonvulsivante sunt substante care impiediciiaparitia convulsiilor, iar uneori opresc a criza convulsiva, ~i sunt utilizate intratamentul epilepsiei, motiv pentru care se mai numesc ~i medicamenteantiepileptice.

220

Page 213: Farmacologie - Ion Fulga

Mecanismul de actiune al acestor medicamente se apreciaza a consta infaptul ca opresc sau impiedica aparilia focarului epileptogen ~i impiedicaextinderea excitaliei de la focarul epileptogen catre restul creierului. In principiuaceste medicamente interfera mecanismele patogenice de producere aconvulsiilor, dar aceste mecanisme sunt complexe ~i, foarte probabil, difera dela un tip de convulsii 1a altul. Cel mai adesea aceste medicamente blocheazacanale de sodiu (carbamazepina, fenitoina) sau canale de calciu de tip T(etosuximida), diminuand in acest fel fenomenele de excitatie, sau potenteazaactivitatea sistemului GABA-ergic (barbiturice, benzodiazepine, vigabatrina,gabapentina), favorizand fenomenele de inhibitie. Exista ~i medicamenteantiepileptice care scad activitatea aminoacizilor excitatori in creier, in speciala acidului glutamic (lamotrigina). Aceste mecanisme fac ca practic toatemedicamentele anticonvulsivante sa aiM ~i efect sedativ ~i sa potenteze efectulsedativ al altor sub stante, inclusiv alcoolul etilic. Efectul sedativ alanticonvulsivantelor care blocheaza canale de sodiu sau de calciu este insa

mai slab decat efectul sedativ al anticonvulsivantelor care potenteaza sistemulGABA-ergic. in cazul blocarii canalelor de sodiu se apreciaza ca blocantelecanalelor de sodiu care au efect antiepileptic actioneaza numai asupra canalelorde sodiu deschise (efectul lor este dependent de voltaj) ~i prelungesc stareainactivabila a canalelor ionice respective. Aceasta face ca aceste medicamentesa actioneze preponderent asupra neuronilor care descarca impulsuri cu frecventamare, cum se intampla in timpul unei crize epileptice, ~i mai putin asupraneuronilor cu activitate normala. De regula medicamentele care blocheazacanalele de sodiu (carbamazepina, fenitoina) sunt eficace fata de convulsiiletonico-c1onice ~i fata de marele rau epileptic, fara sa fie eficace in micul rauepileptic pe care, uneori, chiar il agraveaza, pe cand medicamentele careblocheaza canale de calciu (etosuximida) sunt eficace fata de micul rau epileptic,tara sa fie eficace in convulsiile tonico-c1onice ~i in marele rau epileptic. Seapreciaza ca la nivelul talamusului existii un pace-maker responsabil dedec1an~area crizelor de l11icrau epileptic a carui activitate este dependenta decanale de calciu de tip T. Blocarea acestor canale de calciu de tip T prinetosuximida ar avea drept consecinta scaderea activitatii acestui pace-maker~i ar fi responsabila de eficacitatea sa in micul rau epileptic. Exista insa ~imedicamente care sunt eficace atat in convulsiile tonico-c1onice ~i in marelerau epileptic cat ~i in l11iculrau epileptic (acidul valproic), ceea ce arata 0 datain plus complexitatea fenomenului.

Cercetarea experimentaHi a acestor medicamente este posibila prinevaluarea masurii in care medicamentele il11piedica producerea experimentalade convulsii la animalele de laborator. Corelatia intre efectele experimentale~i efectele c1inice nu este insa intotdeauna foarte buna. Cel mai adesea inevaluarea experil11entala a medicamentelor antiepileptice se utilizeaza douatipuri de convulsii produse la animalele de laborator, fie prin aplicarea deelectro~ocuri cerebrale (convulsii electrice), fie prin administrarea de diversesubstante convulsivante (convulsii chimice), de exemplu pentetrazol. In ceea

221

Page 214: Farmacologie - Ion Fulga

ce prive~te convulsiile electrice, daca. se aplica cerebral un electro~oc cufrecventa sub 6 Hz ~i intensitate mica, animalele intra intr-o stare de stupoareasemanatoare micului rau epileptic la om, acest gen de electro~oc fiind cunoscutsub numele de electro~oc psihomotor, iar daca electro~ocul este cu 0 frecventamai mare de 20 Hz ~i intensitate mare, animalele prezinta convulsiitonico-clonice generalizate asemanatoare marelui rau epileptic la om, acestgen de electro~oc fiind denumit electro~oc supramaximal. De obiceimedicamentele eficace fata de electro~ocul supra maximal sunt eficace fata deconvulsiile tonico-clonice ~i fata de marele rau epileptic la om, dar nuintotdeauna medicamentele eficace fata de electro~ocul psihomotor sunt eficacefata de micul rau epileptic la om. In ceea ce prive~te convulsiile chimice,acestea se prezinta sub forma unor contractii tonico-clonice generalizateasemanatoare marelui rau epileptic la om, dar de obicei medicamentele caresunt eficace fata de convulsiile chimice la animal sunt eficace fata de micul, ,rau epileptic la om.

Din punet de vedere farmaeoeinetic medicamentele antiepileptice secomporta in general ca multe alte medicamente liposolubile. Ele fiind destinatesa actioneze la nivelul creierului, trebuie sa traverseze bariera hematoencefalica,ceea ce necesita ca aceste medicamente sa fie liposolubile. Absorbtia digestivaeste in general bun a sau foarte buna, majoritatea absorbindu-se in proportie de80-100%. Legarea de proteinele plasmatice este variabila de la un medicamentla altul. Unele din anticonvulsivante, cum ar fi fenitoina, acidul valproic ~ibenzodiazepinele se leaga mult de proteinele plasmatice put and suferiinterferente farmacocinetice daca se administreaza concomitent cu altemedicamente care se leaga de asemenea de proteinele plasmatice, in sensuldeplasarii reciproce de pe aceste proteine ~i cre~terea atat a efectului terapeuticcat ~i a celui toxic. Eliminarea din organism se face lent in principal prinmetabolizare hepatica, timpul de injumatatire fiind in general lung, cel maiadesea peste l2 ore. Unele din aceste medicamente se pot elimina de asemeneala nivel bihar sub forma de metaboliti glucuronoconjugati. Metabolizareaacestor medicamente se face in principal prin intermediul citocromului P450~i multe dintre ele sunt inductoare enzimatice.

Indicatia terapeutidi principala a medicamentelor anticonvulsivante 0reprezinta epilepsia. Efectul lor in aceasta boala consta in scaderea progresivaa frecventei de aparitie a convulsiilor pana la disparitia acestora, permitand inacest fel controlul bolii, eficacitatea terapeutica fiind apreciata la aproximativ80% din bolnavii tratati. Alegerea medicamentului optim se face in funetie detipul epilepsiei, unele fiind eficace in marele rau epileptic ~i in convulsiiletonico-clonice (carbamazepina, fenitoina, fenobarbital), altele in micul rauepileptic (etosuximida), iar altele in toate formele de epilepsie (acid valproic,lamotrigina), dar ~i in funetie de reaetiile advese, respectiv de raportul risc/beneficiu. De obicei, pentru tratamentul crizelor convulsive tonico-clonice,generalizate sau nu, ~i a marelui rau epileptic se apeleaza la carbamazepinasau fenitoina, mai rar la fenobarbital datorita efectului sau sedativ. Pentru

222

Page 215: Farmacologie - Ion Fulga

tratamentul micului rau epileptic cel mai adesea se apeleaza la etosuximida,medicament eficace ~i in general foarte bine tolerat de bolnavi. In situa!ii carecombina fenomene de mic rau epileptic cu fenomene convulsive propriu-zisese apeleazii la un medicament anti epileptic cu spectru larg cum ar fi acidulvalproic, mai rar lamotrigina. In situatii de urgenta sau in status epilepticus seapeleaza la un antiepileptic injectabil, de obicei diazepam, mai rar fenobarbital.Se incearcii introducerea unui singur medicament in terapie dar, in functie deevolutia clinicii a bolii se poate ajunge ~i la asocieri de medicamenteanticonvulsivante. Tratamentul este de lunga durata apreciindu-se in generalca se poate tenta oprirea unui tratament antiepileptic la 3-5 ani de la ultimacriza. Fiind un tratament de lunga durata, medicamentele se administreaza pecale orala, dar exista ~i unele medicamente antiepileptice care se pot utiliza pecale injectabila pentru oprirea unei crize epileptice sau pentru tratamentulstatus-u!ui epileptic. De asemenea unele anticonvulsivante se pot utiliza pentrutratamentul altor tipuri de convulsii decat cele epileptice. Convulsiile din afaraepilepsiei cel mai adesea se trateaza cu fenobarbital.

Reactiile adverse ale medicamentelor antiepileptice sunt relativ frecvente,probabil in buna masura ~i datorita faptului ca se utilizeaza pe perioade foartelungi de timp. Probabil cea mai frecventa reaetie adversa este sedarea ~ipotentarea efectului sedativ al altor substan!e. Efectul sedativ este mai importantpentru barbiturice ~i pentru benzodiazepine decat pentru celelalte antiepileptice.In timp bolnavul dezvolta insa toleranta fata de efectul sedativ astfel incatacesta diminueaza in intensitate. Toleranta fata de efectul sedativ nu pare safie incruci~ata cu toleranta fata de efectul anticonvulsivant, cu excep!iabenzodiazepinelor. Un aspect negativ al tuturor medicamenteleor sedative estescaderea capacitatii de invatare ~i memorizare. Exista insa studii popula!ionaleample care demonstreaza cii bolnavii epileptici tratati cronic cu medicamenteanticonvulsivante nu prezinta in medie performante intelectuale sub mediapopulatiei generale. Tot la nivelul sistemului nervos central pot fi intalnite,mai rar, ~i reactii adverse precum nistagmusul, diplopia, ataxia, etc. 0 altacategorie de rectii adverse frecvent intalnite la medicamentele antiepilepticederiva din proprietiitile lor inductoare enzimatice. Prin acest mecanism elepot grabi eliminarea din organism a altor medicamente administrate concomitentdar ~i a unor substante fiziologice cum ar fi unele vitamine, in special vitamineleB, D ~i K. Astfel se face di bolnavii epileptici tratati cu medicamenteanticonvulsivante prezinta anemie megaloblastica prin deficit de acid folic,osteoporoza prin deficit in vitamina D, sau fenomene hemoragice prin deficitde vitamina K. Suplimentarea aportului vitaminic la bolnavii epileptici intratament cronic cu anticonvulsivante este probabil bine venita. Tot prin inductieenzimaticii medicamentele antiepileptice pot agrava porfiria. Cele mai putemiceinductoare enzimatice sunt barbituricele ~i fenitoina. Alte reactii adversefrecvente includ fenomene digestive pre cum greturi ~i varsiituri ~i reactiiadverse dermatologice precum erup!ii cutanate diverse. In fine medicamenteleantiepileptice sunt teratogene. Problema delicata in aprecierea raportului risc/

223

Page 216: Farmacologie - Ion Fulga

beneficiu 0 reprezinHi faptul ca ~i epilepsia in sine este teratogena. In acesteconditii se apreciaza ca atitudinea terapeuticii optima este ca la femeia gravidasa nu se intrerupa tratamentul anti epileptic, dar sa se administreze dozeleminime necesare, efectul teratogen fiind un efect de tip toxic, deci dependentde doza.

Structura chimica a medicamentelor antiepileptice este foarte diferita dela un medicament la altul. Nu exista practic la ora actual a 0 clasificare unanimacceptata a medicamentelor antiepileptice.

Carbamazepina este un anticonvulsivant cu structura chimicaasemanatoare imipraminei ~i altor antidepresive triciclice fiind eficace inconvulsiile tonico-clonice ~i in marele rau epileptic, tara sa fie insa eficacein micul rau epileptic, pe care 11 agraveaza chiaro In afara de epilepsiecarbamazepina este de asemenea eficace in tratamentul unor dureri nevralgice,in special in nevralgia de trigemen ~i glosofaringian ~i in durerile tabetice.Mecanismul de actiune consta in blocarea canalelor de sodiu voltaj-dependente,ceea ce determina scaderea fenomenelor de excitatie la nivelul sistemuluinervos central in cazul epilepsiei ~i diminuarea conducerii impulsului durerosin cazul nevralgiilor. Principalele reactii adverse sunt cele caracteristicemedicamentelor antiepileptice. Sedarea este considerata slaba. Totu~icarbamazepina scade viteza de reaqie, impunand prudenta la conducatoriiauto, potenteaza efectul altor sedative ~i al biiuturilor alcoolice iar uneori, ladoze mari, sedarea este insotita de alte fenomene neurologice precum ameteli,diplopie, ataxie. Are de asemenea efecte inductoare enzimatice mai ales intratament de lunga durata. In afara de aceasta carbamazepina poate produceunele reactii adverse de tip idiosincrazic precum eruptii cutanate, discraziisanguine, afectare toxica a ficatului. Se administreaza pe cale orala in dozecare merg de la 100 mg de 2 ori pe zi pana la 600 mg pe zi repartizate in 2-4prize. In nevralgii se administreaza dozele mini me necesare. Este considerataunul din antiepilepticele de prima alegere ~i se prefera sa se administreze inmonoterapie. La nevoie se poate insa asocia ~i cu alte medicamente in functiede tipul de epilepsie tratat.

Fenitoina este un antiepileptic cu structura chimica asemanatoarebarbituricelor eficace in marele rau epileptic ~i in crizele convulsivetonico-clonice, tara sa fie eficace in micul rau epileptic. Mecanismul de actiuneconsta, la fel ca in cazul carbamazepinei, in blocarea canale lor de sodiuvoltaj-dependente. La fel cu carbamazepina fenitoina poate fi eficace intratamentul unor dureri nevralgice. Fenitoina prezinta de asemenea proprietatiantiaritrnice (a se vedea 39. Antiaritmicele). Din punct de vedere farmacocineticmedicamentul se absoarbe mult (90-100%) din tubul digestiv, dar lent, seleaga mult de proteinele plasmatice, se elimina prin metabolizare hepatica ~iare proprietati inductoare enzimatice. Sedarea este considerata de micaintensitate dar sunt relativ frecvente alte reactii adverse neurologice pre cumataxie, diplopie, vertij, nistagmus, nevrite, mi~cari coreiforme. in afara reactiiloradverse caracteristice tuturor antiepilepticelor, fenitoina produce frecvent 0

224

Page 217: Farmacologie - Ion Fulga

hipertrofie gingivala, reactii adverse cutanate precum eruptii, acnee sauhirsutism. Foarte rar poate prezenta reaqii adverse imunologice grave precumsindrom lupoid, limfadenopatie mimand boala Hodgkin, discrazii sanguinediverse. Practic fenitoina reprezinta 0 altemativa la carbamazepina fiind utilizatade obicei in monoterapie, dar se poate asocia de asemenea cu alte antiepilepticein funetie de raspunsul bolnavului la terapie. Dozele administrate variaza intre100 mg de doua ori pe zi pana la 500 mg pe zi repartizate in mai multe prize.

Fenobarbitalul este principalul barbituric utilizat ca anti epileptic, fiindeficace in convulsiile tonico-c1onice ~i in marele fiiu epileptic. Spre deosebirede carbamazepina ~i fenitoina, fenobarbitalul nu agraveaza micul rau epileptic,fiind uneori chiar eficace in aceasta boala. Mecanismul de aqiune consta inpotentarea alosterica a actiunii GABA asupra receptorilor GABA-ergici. Seabsoarbe complet din tubul digestiv, se leaga moderat de proteinele plasmatice~i se elimina din organism prin metabolizare hepatica fiind un foarte putemicinductor enzimatic. Principalul efect nedorit este sedarea care este de maimare intensitate decat in cazul carbamazepinei ~i fenitoinei dar, in timp, bolnavuldezvolta toleranta fata de efectul sedativ, tara sa dezvolte toleranta fata deefectul anticonvulsivant. Fenomenele inductoare enzimatice sunt frecvent

intalnite. Este de asemenea considerat unul din antiepilepticele de prima alegerefiind utilizat in principal in monoterapie la bolnavii cu mare rau epileptic saucrize convulsive tonico-c1onice. Este de preferat la bolnavii care prezintasimptomatologie mixta asociind fenomene tonico-c1onice cu manifestari demic rau epileptic. Este de asemenea unul din anticonvulsivantele preferatepentru tratamentul convulsiilor neepileptice cum ar fi convulsiile febrile alecopilului mic. La nevoie se poate asocia cu alte antiepileptice. Dozele obi~nuitutilizaze in tratamentul epilepsiei sunt intre 60 mg ~i 300 mg pe zi repartizatein mai multe prize.

Primidona este un anti epileptic eficace in crizele convulsivetonico-c1onice ~i in marele diu epileptic, tara sa fie eficace in l11icul rauepileptic. Din punct de vedere chimic este un analog de fenobarbital care, prinmetabolizare hepatica, se transforma in fenobarbital. Mecanismul de actiune alprimidonei consta in blocarea canalelor de sodiu voltaj-dependente, la fel cain cazul carbamazepinei ~i fenitoinei, la care se adauga potentarea efectelorGABA-ergice prin fenobarbitalul rezultat in organism prin metabolizareapril11idonei. Eficacitatea este sil11ilara medicamentelor descrise mai sus wrreaqiile adverse sunt cele caracteristice blocantelor canalelor de sodiu ~ifenobarbitalului, cumulate.

Etosuximida este un medicament eficace in micul diu epileptic, tara safie eficace in crizele convulsive tonico-c1onice sau in marele rau epileptic.Mecanismul de actiune consta in blocarea canalelor de calciu de tip T.Medicamentul este foarte bine suportat. Rareori pot sa apara tulburari digestive,cum ar fi greturi ~i varsaturi, dar acestea sunt foarte mult atenuate dacatratamentul se incepe cu doze mici care se cresc progresiv. Foarte rar

225

Page 218: Farmacologie - Ion Fulga

medicamentul determina reaetii adverse idiosincrazice cum ar fi eruptii cutanatesau discrazii sanguine.

Acidul valproic este un antiepileptic cu spectru larg fiind eficace atiltin crizele convulsive tonico-c1onice ~i marele diu epileptic cat ~i in miculrau epileptic. Mecanismul de actiune nu este foarte clar precizat. In conditiiexperimentale acidul valproic blocheaza canalele de sodiu voltaj-dependente~i canalele de calciu de tip T, cre~te disponibilul de GABA in sinapseleGABA-ergice probabil prin inhibarea GABA-transaminazei, enzima caredegradeaza GABA, ~i scade disponibilul sinaptic de acid glutamic. Nu toateaceste efecte sunt produse insa la concentratii terapeutice, unele din ele fiindproduse la concentratii mult mai mari dedit cele eficace terapeutic, ceea cerididi serioase semne de intrebare privind implicarea acestor fenomene inproducerea efectului anticonvulsivant. Medicamentul este relativ bine suportatdar poate sa produca relativ frecvent tulburari digestive, cum ar fi greturi ~ivarsiHuri, cre~terea transaminazelor serice ~i chiar afectarea toxica a ficatului,care poate merge pana la hepatita toxid, discrazii sanguine. Se apreciaza caacidul valproic prezinta 0 toxicitate relativ apropiata ca frecventa ~i gravitatecu fenitoina ~i carbamazepina dar mai mare deeat a etosuximidei. In acesteconditii medicamentul se utilizeaza ca alternativa la fenitoina ~i carbamazepinain tratamentul crizelor convulsive tonico-c1onice ~i marelui rau epileptic. Inmicul rau epileptic se prefera etosuximida apelandu-se la acid valproic numaidad etosuximida nu a avut efect sau nu a fost suportata de bolnav. Acidulvalproic reprezinta insa un medicament de electie pentru tratamentul bolnavilorcare asociaza crize de mic rau epileptic cu convulsii tonico-donice. Deasemenea medicamentul se poate asocia la alte antiepileptice dad monoterapiacu alte antiepileptice nu s-a dovedit satistadtoare.

Lamotrigina este un alt antiepileptic cu spectru larg, eficace atilt inconvulsiile tonico-c1onice ~i marele rau epileptic cat ~i in micul rau epileptic.Medicamentul actioneaza atat prin blocarea canalelor de sodiu voltaj-dependenteeat ~i prin scaderea disponibilului sinaptic de acid glutamic, probabil prindiminuarea eliberarii acestuia in fanta sinaptica. Reactiile adverse sunt inprincipiu cele caracteristice medicamentelor antiepileptice. Sedarea esteapreciata ca fiind de mica intensitate dar au fost semnalate fenomene neurologiceprecum ameteli ~i tulburari de vedere ~i fenomene dermatologice ~i reactiiadverse digestive, in special greturi ~i varsaturi. Medicamentul se utilizeazade preferinta in tratamentul crizelor convulsive partiale cu sau tara generalizaresecundara ~i mai ales in asociere la alte antiepileptice, dad acestea s-audovedit nesatistacatoare in monoterapie.

Benzodiazepinele in principiu au toate efect anticonvulsivant, insa efectulantiepileptic al acestor medicamente este autolimitat in timp putand sa disparapractic complet dupa 2-3 luni de tratament, ceea ce limiteaza utilizarea lor petermen lung. eel mai frecvent se utilizeaza diazepamul in administrareinjectabila, de obicei intravenoasa, pentru tratamentul crizei convulsive saupentru tratamentul status-ului epileptic. In afara de diazepam se utilizeaza

226

Page 219: Farmacologie - Ion Fulga

relativ frecvent ca antiepileptic clonazepamuI, care este un anti epileptic cuspectru larg fiind eficace atat in convulsiile tonico-clonice cat ~i in micul rauepileptic. Clonazepamul se utilizeaza in principal pentru tratamentul crizelormioclonice. Pentru tratamentul micului rau epileptic clonazepamul esteconsiderat de obicei un medicament de a treia alegere, dupa etosuximida ~iacid valproic. Un alt benzodiazepinic considerat antiepileptic cu spectru largeste clobazamul. Mecanismul de actiune al benzodiazepinelor consta inmodificarea alosterica a receptorului GABA-ergic de asemenea natura incatfavorizeaza fixarea GABA de acest receptor.

Aite medicamente care influenteaza sistemul GABA-ergic includvigabatrina ~i gabapentina. Ambele medicamente cresc disponibilul de GABAin sinapsele GABA-ergice, vigabatrina inhiband GABA-transaminaza, enzimacare metabolizeaza GABA la nivelul sinapselor, iar gabapentina favorizandeliberarea GABA in sinapsele GABA-ergice. Medicamentele sunt consideratela ora actuala ca antiepileptice de rezerva fiind utilizate in asociere la alteantiepileptice dind acestea s-au dovedit insuficient de eficace in monoterapie.Efectele pe termen lung sunt deocamdata pu!in cunoscute. Unele experimentepe animale de laborator arata ca aceste medicamente administrate pe term enlung ar putea produce unele vacuolizari neuronale a caror semnifica!ie nu estedeocamdata cunoscuta.

Acetazolamida este un medicament eficace rata de micul rau epilepticfiira sa fie eficace in alte tipuri de convulsii, dar eficacitatea sa este autolimitatain timp. Mecanismul prin care ac!ioneaza acetazolamida ca anti epileptic esteneclar. Medicamentul inhibii anhidraza carbonica, e'nzima care favorizeaza

formarea acidului carbonic din bioxid de carbon ~i apa, ~i este posibil cainhibarea acestei enzime la nivel cerebral sa fie responsabila de efectul sauanticonvulsivant. S-ar putea de asemenea ca prin inhibarea anhidrazei carboniceacetazolamida sa modifice pH-ul in anumite zone din creier ~i in acest fel safie modificata functionalitatea receptorilor glutamatergici, cunoscut fiind caace~ti receptori sunt foarte sensibili la varia!iile de pH ~i di pH-ul la nivelcerebral poate suferi mari varia!ii. Acetazolamida este pu!in utilizatii caantiepileptic, numai in micul rau epileptic ~i numai pe perioade scurte detimp, de pana la 3 luni de tratament.

227

Page 220: Farmacologie - Ion Fulga

22. Miorelaxantele nervos centrale

In limbajul medical curent, fn limba romana, prin miorelaxante sefnteleg medicamentele care relaxeaza musculatura scheletica contractata spastic.Ele se deosebesc atat de curarizante care paralizeaza musculatura striataindiferent daca aceasta este contractata spastic sau este fntr-o stare normala decontractura, cat ~ide medieamentele care relaxeaza alte tipuri de fibre muscularedecat cele scheletice. Medieamentele care relaxeaza alte fibre musculare decat

eele scheletiee contractate spastic se numesc fie antispastice (spre exemplupapaverina este un antispastic musculotrop iar atropina este un antispastieneurotrop), fie poarta denumiri fn acord cu organul asupra caruia actioneazii(bronhodilatatoare, vasodilatatoare, tocolitice, etc.). Cele mai multemiorelaxante actioneaza prin intermediul sistemului nervos central, dar de obicei,fn aceasta grupa este discutat ~i dandrolenul care are efeet miorelaxant prinaqiune periferica, direct asupra fibrei musculare striate.

In principiu toate medicamentele sedative-hipnotice ~itoate medicamenteanxiolitice au efeet miorelaxant. Efectul miorelaxant este atat de caracteristicasociat efectului anxiolitic fncat au existat autori care au afirmat di fnlaturarea

anxietatii de catre medicamentele anxiolitice este rezultatul miorelaxarii,aducandu-se drept argument faptul cii se poate obtine fnlaturarea anxietatiiprin tehnici de autorelaxare in care pacientuli~i propune sa-~i relaxeze (sa-~idecontractureze) prin propria vointa musculatura striata. Totu~i se pare ciiunele din medicamentele anxiolitice au un efect miorelaxant mai intens. In

acest sens se afirma in general ca diazepamul are unul din eele mai intense. efecte miorelaxante chiar la doze care sunt foarte putin anxiolitice ~i aproapedeloc sedative. Este posibil ca efeetul miorelaxant al diazepamului sa fiedatorat faptului ca, aparent ~i spre deosebire de alte benzodiazepine, diazepamulse leaga complet nespecific de toate tipurile de receptori benzodiazepinici.Efectul miorelaxant al diazepamului incepe la doze de ordinul a 4 mg pe zidar la nevoie, in functie de rezultatul terapeutie, se poate merge pana la dozede ordinul a 60 mg pe zi. Se utilizeaza in mod eurent ca miorelaxant intratamentul spondilozei lombare ~i a altor dureri de cauza vertebrala. Seapreciaza cii beneficiul este datorat intreruperii unui cerc vicios, deoarecemiorelaxarea inlatura accentuarea suplimentara a durerii vertebrale princompresia radacinilor nervilor spinali intre 2 vertebre adiacente, ca urmare aunei contracturi paravertebrale reflexe. Diazepamul este de asemenea util ~i inalte tipuri de contracturi spastice ale musculaturii striate care pot sa apara fn

228

Page 221: Farmacologie - Ion Fulga

diverse boli neurologice, cum ar fi leziunile vechi de neuron motor central sauscleroza lateraHi amiotrofica. Principala reactie adversa este reprezentata desedare. In durerile de tip spondilozic pe de 0 parte sunt necesare doze relativmici de diazepam, pe de alta parte limitarea activitatii motorii ca urmare asedarii este benefica pentru evolutia bolii. In boli neurologice propru-zise insa,in care sunt necesare doze mari, sedarea po ate constitui 0 reactie adversaimportanta.

Baclofenul este un alt medicament miorelaxant cu actiune nervos centrala.Mecanismul de actiune al baclofenului implica de asemenea receptoriiGABA-ergici ca ~i in cazul diazepamului, numai ca baclofenul este un agonistcu oarecare selectivitate pentru receptorii GABAB• Miorelaxarea se produceprobabil in principal prin actionarea acestor receptori la nivelul sistemuluinervos central, inclusiv la nivelul maduvei spinarii. Efectul miorelaxant esteintens ~i este util in contracturi spastice ale musculaturii striate produse inafectari patologice ale coloanei vertebrale, in leziuni de neuron motor central,in scleroza laterala amiotrofica, etc. In leziunile de cauza vertebrala bacIofenulpare sa aiM ~i efect analgetic exercitat probabil prin intermediul subastanteiP, cunoscut neurotransmitator al durerii. Principala reactie adversa 0 constituiesedarea ~i deprimarea activitatii sistemului nervos central in general, care, ladoze mari poate merge pana la coma.

Dandrolenul este 0 alta substanta cu efecte miorelaxante dar care, spredeosebire de celelalte medicamente discutate, actioneaza printr-un mecanismperiferic. Foarte probabil dandrolenul impiedica eliberarea ealciului dindepozitele intracelulare la nivelul fibrelor musculare striate impiedicand inacest fel cuplarea excitatiei cu contraqia. Probabil meeanismul este interferatintr-o maniera specifica fibrei musculare striate deoarece dandrolenul nuafecteaza nici fibrele musculare cardiace, nici fibrele musculare netede. Efectulpare sa fie foarte intens ~i nu depinde de natura mecanismului care a produsstarea de contractura a fibrei musculare striate. Medicamentul este util atat intratamentul starilor de contractura a musculaturii striate descrise mai sus cat

~i in situatii speciale cum ar fi starile de hipertermie maligna induse deanestezice generale sau de suxametoniu. In general, este considerat unmedicament de exceptie, rezervat cazurilor speciale, care nu raspund la eelelaltetratamente.

229

Page 222: Farmacologie - Ion Fulga

23. Analgezicele opioide ~i antagoni~tii

Prin analgezice opioide se inteleg 0 serie de medicamente care combatdurerea ~i care se constituie intr-o clasa al carei cap de serie este opiul ~imorfina. Gpiul este latexul uscat obtinut prin crestarea capsulelor imature demac (Papaver somniferum). ProprieHitile analgezice ale opiului sunt cunoscutede multe secole, chiar milenii, dar prin 1803-1805 Serturner a demonstrat caefectele opiului sunt datorate unei anume substante chimiee pe care el adenumit-o morfina, dupa MOI/eus, numele zeului grec al viselor. Ulterior s-adezvoltat 0 gama larga de substante cu structura ~i proprietati asemanatoaremorfinei sau numai cu proprietati asemanatoare acesteia. Aeeste substante senumesc opioizi sau opiacee. In unele lucrari se face distinctie intre termeniide opioizi ~i opiacee. Prin opiacee se inteleg substante cu struetura fenantrenicacontinute in opiu ~i care au proprietati analgetice, cum ar fi morfina, prezentain opiu in eoncentratie de aproximativ 10% sau codeina prezenta in opiu inconcentratie de aproximativ 0,5%, dar nu alcaloizii cu structura izochinolinicadin opiu cum ar fi noscapina prezenta in opiu in concentratie de cca. 6% saupapaverina, prezenta in opiu in eoneentratie de cca. I%, ~i care nu au efecteanalgezice. Termenul de opioizi este rezervat multoI' substante chimice a carol'structura chimica este relativ diferita, iar uneori foarte diferita de structuraehimica a morfinei, dar care prezinta proprietati foarte asemanatoare cu aceasta.Foarte adesea insa termenii opiacee ~i opioizi se considera a fi sinonimi. Inaceasta categorie de substante se discuta de obicei ~i 0 serie de substantenaturale eu structura peptidica dar care au proprietati de opioizi endogeni ~iantagoni~tii opioizilor care nu au efecte analgezice ci antagonizeaza efectulanalgezic al opioizilor. Reprezentantul prototip al opioizilor ramane incontinuare morfina.

Principalul efect al marfinei este indiscutabil efectul analgezic, adicaacela de a combate durerea, iar morfina este cel mai intens analgezic de caredispune medicina la ora actuala. Durerea este 0 notiune primara ce nu se poatedefini, dar se po ate spune ca exista 2 tipuri de durere, 0 durere fazica ~i 0durere tonica. Durerea fazicii apare brusc datorita anumitor leziuni, are caracterascutit, intensitatea sa este direct proportionala eu intensitatea produceriileziunilor ~i dispare odata cu incetarea producerii leziunilor. Durerea tonicaeste 0 durere de lunga durata a carei intensitate nu este proportionala euintensitatea unar leziuni, iar uneori nici macar nu se pot decela astfel deleziuni care sa explice aceasta durere, ~i este insotita de 0 foarte il11portantacOl11ponenta afectiva. Morfina este mult l11ai eficace fata de durerea tonica

230

Page 223: Farmacologie - Ion Fulga

dedit fata de durerea fazica. in conditii clinice este mult mai eficace fata dedurerea provocata de 0 boala decat fata de durerea ~rovocata experimental.Efectul analgezic al morfinei se manifesta mai putin asupra inensitatii perceptieidureroase cat mai ales asupra componentelor afective ale durerii. Foarte adeseabolnavii sub tratament cu morfina declara ca percep in continuare durerea daraceasta nu ii mai deranjeaza. Eficacitatea foarte mare a morfinei fata de durereatonica ar putea fi datorata in buna masura inliiturarii componentei afective aacestei dureri ~i mai putin ridiciirii pragului sensibilitatii dureroase. Asemeneadisociatie poate fi demonstrata chiar ~i in conditii experimentale, la animalede laborator. Morfina nu diminueaza numai intensitatea componentei afectivea durerii ci intensitatea oricarui stimul negativ din punct de vedere afectiv.Astfel spre exemplu, puii de animale separati de mama lor plang mai putindacii Ii se administreaza morfina. in plus de aceasta, morfina cre~te intensitateastimulilor pozitivi din punct de vedere afectiv. Spre exemplu, puii de animalese joaca mai mult daca li se administreaza morfina. Morfina are de asemeneaun foarte intens efect anxiolitic fiind practic cel mai putemic anxiolitic decare dispune medicina. Efectul anxiolitic se insote~te de un important efectsedativ care poate merge pana la efect hipnotic, dar practic niciodata pana laefect anestezic. De asemenea morfina cre~te foarte mult capacitatea deimaginatie, acesta mergand uneori pana la vizualizarea efectiva a fenomenelorimaginate, ~i cre~te remarcabil de mult capacitatea de a accepta absurdul.Toate aceste fenomene se insotesc, de obicei, de 0 stare de foarte mare binecunoscuta sub numele de euforie. Este foarte interesant de remarcat cii la

prime Ie administrari utilizatorul traiqte 0 stare foarte neplacuta, cunoscutasub numele de disforie. in timp insa, prin antrenament ~i utilizari repetate,starea de disforie este inlocuita de starea de euforie.

in afara efectelor psihofannacologice morfina determina de asemenea 0

serie de efeete somatiee. La nivelul aparatului respirator morfina determinadeprimarea centrului respirator cu scaderea frecventei respiratiilor ~i cre~tereaamplitudinii acestora. La doze mari deprimarea respiratorie este atat deimportanta incat poate produce oprirea respiratiei ~i moartea bolnavului prinasfixie. Deprimarea respiratiei este probabil cea mai importanta reaetie adversade tip toxic a morfinei in administrare acuta. Determina de asemenea deprimareacentrului bulbar al tusei, fiind cel mai putemic antitusiv de care dispunemedicina, determina miqorarea secretiilor bron~ice, iar prin eliberare dehistamina poate determina bronhospasm. La nivelul aparatului digestiv morfinaproduce scaderea contraqiilor propulsive ~i cre~terea contractiilor sfincterelorprovocand diminuarea tranzitului intestinal ~i constipatie. Aceste efecte suntfoarte intense la doze foarte mici, mult mai mici decat dozele care producefecte psihofarmacologice, inclusiv analgezie. Aceasta permite utilizareamorfinei ~i opioizilor pentru combaterea diareei, iar intr-un alt context,constipatia este una din cele mai frecvente reaqii adverse ale opioizilor. Lanivelul sfincterului biliar (Odi) ~i ureterelor morfina determina cre~tereatonusului acestora. Din aceste considerente morfina pune unele probleme in

231

Page 224: Farmacologie - Ion Fulga

utilizarea sa ca analgezic pentru tratamentului colicilor. Prin efectul sauanalgezic este diminuata durerea din colici °dar cre~terea tonusului sfincterelorpoate crea probleme de genul cre~terii amilazelor la bolnavii cu colici biliarela care exista un canal coledoc ~i pancreatic comun. Din aceste considerenteIn tratamentul colicilor morfina se folose~te numai In asociatie cu antispasticeeficace, cum ar fi atropina. La nivelul aparatului cardio-vascular morfinadetermina vasodilatatie sistemica ~i deprimarea cordului. La doze foarte maripoate produce chiar hipotensiune arteriala ~i colaps. Vasodilatatia cerebraHipoate fi cauza de cre~tere a presiunii intracraniene ~i din aceste considerentemorfina poate pune serioase probleme la bolnavii cu accidente vascularecerebrale ~i boli neurologice In general. Asupra ochiului morfina determinamioza, asupra aparatului urinal' determina cre~terea diurezei. Stimuleaza zonachemoreceptoare dec1an~atoare a vomei producand uneori greturi ~ivarsaturi.La anumiti bolnavi morfina are efect histaminoeliberator ~i prin acest mecanismpoate determina brohoconstriqie ~i scaderea marcata a tensiunii arteriale precum~i fenomene cutanate precum prurit ~i urticarie, dar aceasta se Intampla relativrar.

Dadi In administrare acuta principala reaqie adversa a morfinei 0

reprezinta deprimarea respiratiei, In administrare cronidi principala reactieadversa a morfinei 0 reprezinta toxicomania ~i dependenta, foarte cunoscutasub numele de morfinomanie. Toxicomania ~i dependenta este categoric 0

reaqie adversa de tip toxic care este cu atat mai frecventa cu cat dozeleadministrate sunt mai mari iar administrarea se face cu 0 frecventa mai mare.In principiu toxicomania ~i dependenta se poate deja instala dupa 0 saptamanade utilizare zilnidi. In cazul morfinei, toxicomania ~i dependenta Imbracaforma completa implicand dependenta fizica, dependent a psihidi, toleranta ~ipsihotoxicitate.

Dependenta psihica este caracterizata prin dorinta foarte mare autilizatorului de a-~i administra mereu drogul. Probabil dependenta psihicaeste core1ata In foarte mare masura cu efectele psihofarmacologice ale droguluipercepute de utilizator ca favorabile: starea de euforie, Inlaturarea anxietatii,cre~terea capacitatii de imaginatie ~i a capacitatii de a accepta absurdul,cre~terea intensitatii stimulilor pozitivi din punct de vedere afectiv ~i diminuareaintensitatii stimuli lor negativi din punct de vedere afectiv, care fac ca ceea ceeste rau sa para mai putin rau iar ceea ce este bun sa para ~i mai bun. Indiscutabilaceasta dependenta psihica deprinde foarte mult de factori de ordin social, deanturaj, de incapacitate a de adaptare a individului la societate. Un exemplusugestiv In acest sens este faptul ca initial morfina produce disforie, 0 starefoarte neplacuta din punct de vedere psihic. eu toate acestea, sub inf1uentaanturajului utilizatorul continua sa-~i administreze drogul pana cand starea dedisforie este Inlocuita cu stare a de euforie. Probabil pe acest fenomen sebazeaza ~i vanzatorii c1andestini de droguri care initial of era gratuit drogulpana cand utilizatorul devine dependent.

232

Page 225: Farmacologie - Ion Fulga

Dependenta fizica se refera la faptul ca oprirea brusca a administrariidrogului dupa un timp suficient de indelungat determina 0 serie de manifestariobiective incadrate in ceea ce se nume~te sindrom de abstinenta. In cazulmorfinei, ~i opioizilor in general, sindromul de abstinenta este sever, spectaculos~i periculos. In principiu manifestarile sindromului de abstinenta sunt inversefata de efectele morfinei. Bolnavulin sindrom de abstinenta este agitat, anxios,cu pupile midriatice, tahipneic, cu piloerectie. Tensiunea arteriala poate fi u~orcrescuta ~i este tahicardic. Prezinta dureri generalizate, crampe abdominale ~idiaree. Manifestarile pot fi uneori foarte severe ~i se pot instala fenomene dedeshidratare, hipotensiune arteriala ~i chiar colaps ~i moarte. Toate acestemanifestari apar la citeva ore de la oprirea administrarii drogului, sunt maxi mela 24-48 de ore ~i dispar progresiv in aproximativ 0 saptamana. Ele disparintotdeauna spectaculos la administrarea de morfina sau un alt opioid. In faptseveritatea sindromului de abstinenta este foarte dificil de apreciat deoarecepractic intotdeauna morfinomanul exagereaza simptomatologia pentru a-~iconvinge anturajul ca el are nevoie de 0 noua administrare a drogului. Sindromulde abstinenta este indiscutabil un important factor care il determina petoxic oman sa nu renunte la drog. In cazuri severe, primele manifestari alesindromului de abstinenta incep sa se manifeste la 2-4 ore de la ultimaadministrare ceea ce il face pe morfinoman sa i~i administreze foarte freeventdrogul. Sindromul de abstinenta este incruci~at pentru toti opioizii, se manifestaoarecum asemanator pentru toti opioizii, ~i un sindrom de abstinenta declan~atla oprirea unui opioid poate fi intrerupt prin administrarea altuia. In principiuseveritatea sindromului de abstinenta este eu atat mai mica cu cat timpul deinjumatatire al toxicului este mai lung. Administrarea unui antagonist opioidla un morfinoman declan~eaza de obicei un sindrom de abstinenta foarte sever.

Toleranta consta in faptul ca, in timp, pentru a se obtine anumite efecteale drogului trebuie administrate doze din ee in ce mai mari. In cazul opioizilortoleranta po ate atinge uneori valori absolut impresionante. Daca doza obi~nuitade heroina este in jur de 5 mg, un morfinoman tolerant poate ajunge sa suportedoze de pana la 5 g de heroina pe 24 de ore. Toleranta in cazul opioizilor esteincruci~ata pentru toti opioizii ~i este 0 toleranta de tip farmaeodinamie,organismul obi~nuindu-se efectiv cu efectele drogului. Toleranta nu se instaleazaehiar pentru toate efectele morfinei. Se instaleaza toleranta pentru majoritateaefectelor psihofarmaeologice ale morfinei, cum ar fi euforia, efectul anxiolitic,cre~terea capacitatii de imaginatie ~i a capacitatii de a accepta absurdul.Fenomenul este foarte important pentru ca acestea sunt in fapt efectele cautatede morfinoman ~i pentru atingerea lor morfinomanul este tentat sa utilizezedoze din ce in ce mai mari. Se instaleaza de asemenea toleranta fata de reactiile" ,adverse ale drogului cum ar fi efectul de deprimare a respiratiei ~i efectulvomitiv. Aceasta este de asemenea important pentru ca morfinomanul nu numaicii dore~te sa-~i administreze doze din ce in ce mai mari, dar ~i po ate sarealizeze acest lucru prin cre~terea suportabilitatii drogului. In ceea ce prive~teefectul analgezic se dezvolta toleranta fata de efectul morfinei in durerea

233

Page 226: Farmacologie - Ion Fulga

fazica, dar toleranta este extrem de slaM fat a de efectul analgezic al morfineiin durerea tonica. Fenomenul este deosebit de important pentru utilizarea clinicaa morfinei pentru tratamentul durerilor cronice. Pe termen lung in tratamentuldurerilor cronice practic nu trebuie crescute dozele, deoarece nu se instaleazatoleranta fata de efectul analgezic, dar morfina devine din ce in ce mai binesuportata, deoarece organismul devine tolerant fata de reactiile adverse alemedicamentului. Exista studii clinice care demonstreaza ca, utilizata pe tennentlung in tratamentul durerilor neoplazice, nu este nevoie de cre~terea dozelor demorfina mai mult decat s-ar putea explica prin agravarea bolii. Toleranta lamorfina se instaleaza relativ reprede, incepand cu a doua saptamana de utilizare.La oprirea administrarii toleranta scade de asemenea relativ repede, fiind multdiminuata dupa 3 zile de pauza ~i dispanlnd practic dupa cca. 10 zile. Aceastadiminuare rapida a tolerantei este unul din cei mai importanti factori care faceca in toxicomania de strada sa se intalneasca, relativ frecvent, fenomenul desupradoza. Morfinomanul care este constrans, din considerente diverse, safaca 0 pauza de cateva zile in administrarea drogului (spre exemplu nu arebani sau nu i~i gase~te dealer-ul), la reluarea administrarii, daca i~iadministreaza aceea~i doza cu care era obi~nuit inainte de pauza, prin disparitiatolerantei se poate intampla ca aceasta doza sa fie pre a mare ~i sa aparafenomene de intoxicatie acuta, inclusiv cu oprirea respiratiei ~i moarte.Tratamentul intoxicatiei acute cu morfina sau cu alti opioizi consta in principalin administrarea de antagoni~ti opioizi.

Psihotoxicitatea, dupa cum ii spune numele, consta in producerea unorfenomene psihice de tip toxic. Unele din aceste aspecte au fost deja prezentate.Cre~terea exagerata a imaginatiei ~i chiar euforia, spre exemplu, sunt in faptefecte psihotoxice. Un aspect, probabil foarte important, de tip psihotoxic esteinsa sciiderea remarcabila a discemamantului. Morfinomanul nu mai este capabilsa aprecieze valoarea exacta a lucrurilor, faptelor, fenomenelor sociale, etc.Practic, pentru morfinomanul in sindrom de abstinenta, singurul lucru careprezinta importanta este procurarea drogului ~i intregul sau comportamenteste orientat catre atingerea acestui scop. Pentru atingerea scopului respectivel nu ezita, uneori, sa apeleze la fapte antisociale cum ar fi furtul, prostitutia~i chiar crima. Aceasta face ca delincventa sa fie foarte frecventa in randulmorfinomanilor.

Tratamentul morfinomaniei este 0 problema delicata. El comporta inprincipiu 2 etape. Intr-o prima etapa se pune problema intreruperii administrariidrogului in conditii de siguranta pentru pacient, iar in cea de-a doua etapa seimpun masuri care sa impiedice utilizatorul sa revina la toxicomanie. Primaetapa este una pur medicala, este de durata relativ scurta ~i nu presupunefoarte mari dificultati. In principiu se poate apela la 2 metode. Una din acestemetode consta in inloeuirea toxicului, de obicei heroina, mai rar morfina, euun opioid cu durata lunga de aqiune, de obieei metadona, ~i ulterior oprireaadministrarii metadonei. Metadona, avand un timp de injumatatire lung,determina, la oprirea administrarii ei, un sindrom de abstinenta mai slab

234

Page 227: Farmacologie - Ion Fulga

1

I

j,

exprimat, mai bine suportat ~i mult mai putin periculos. Ce-a de-a doua metodaconsta in oprirea brusca a administarii dragului ~i tratamentul simptomatic almanifestarilor sindromului de abstinenta. Starea de excitatie psihomotorie sepoate trata cu medicamente sedative sau anxiolitice de tip diazepam, durerilegeneralizate se pot trata cu analgezice neopioide de tip paracetamol, diareea sepoate trata cu antidiareice obi~nuite, spre exemplu codeina. In generai dupa7-10 zile manifestarile sindromului de abstinenta dispar complet. Incercarilede diminuare progresiva a dozelor de opioid ~i ulterior incetarea administrariide obicei nu dau rezultate bune. In ceea ce prive~te ce-a de-a doua etapa detratament al morfinomaniei, care presupune masuri care sa impiedice reluareatoxicomaniei, este 0 etapa de durata lunga, extrem de dificila ~i, in general, curezultate slabe. Aceasta presupune mai putin masuri medicale cat mai alesmasuri psihologice ~i sociale, scoaterea din anturaj, etc. Diverse incercari deutilizare a unoI' medicamente care sa impiedice revenirea la toxicomanie, cumar fi administrarea cronica de antagoni~ti ai opioizilor, in general nu au datrezultate.

Mecanismul de actiune al morfinei ~i al celorlalti opioizi consta inactionarea unoI' receptori specifici care au fost numiti receptori opioizi. Initialau fost descrise 3 tipuri de receptori opioizi notati cu }-l, k ~i a. Ulterior s-aconstatat ca receptorii a nu sunt de fapt receptori opioizi ci receptori pentrufenciclidina, un alt drag utilizat in toxicomania de strada, dar care nu esteopioid. In schimb a fost descrisa 0 noua categorie de receptori opioizi notatacu 8. Astazi se considera ca exista eel putin 3 tipuri de receptori opioizi, }-l,

k ~i 8, dar se discuta de asemenea posibilitatea existentei ~i a altora. In aricecaz receptorii }-l, k ~i 8 au fost relativ bine descri~i atat din punct de vedereal efectelor specifice, al agoni~tilor ~i antagoni~tilor selectivi, cat ~i din punctde vedere al structurii lor determinata prin clonare. Morfina aetioneaza agonistasupra tuturor acestor receptori. In mare aqionarea receptorilor }-l determinaanagezie supraspinala, deprimare respiratorie marcata, constipatie, euforie,dependentii fizicii, deprimarea activitatii tubului digestiv ~i mioza, iar actionareareceptorilor k determina analgezie spinal a, deprimare respiratorie slabii, disforie~i halucinatii. Aqionarea receptorilor 8 favorizeaza efectele actionariireceptorilor }-l ~i k astfel incat in unele lucrari se vorbe~te de 0 cooperare }-l-8,

respectiv k-o. In ceea ce prive~te analgezia, opioizii intervin in controluldescendent al intensitatii informatiei referitoare la durere transmise prinintermediul sinapselor din maduva spinarii catre creier. La nivelul acestorsinapse medulare, creierul, prin intennediul unor axoni descendenti ai unorneuroni situati in principal in substanta cenu~ie din jurul apeductului lui Silvius(substanta cenu~ie periapeductala), contraleaza intensitatea informatieireferitoare la sensibilitatea dureroasii. Aceastii intensitate po ate fi diminuatiiprin intermediul unor receptori opioizi de tip }-l situati in substanta cenu~ieperiapeductalii, realizandu-se a~a-numita analgezie supraspinala, sau prinintennediul unor receptori opioizi de tip k situati la nivelul maduvei spinarii,realizandu-se a~a-numita analgezie spinalii. Alte substante endogene care

235

Page 228: Farmacologie - Ion Fulga

exercita un astfel de control spinal asupra intensitatii semnalului purtator alinformatiei dureroase sunt probabil serotonina ~i noradrenalina. Receptoriiopioizi fac parte din categoria receptorilor cuplati cu preteinele Gi, actionarealor determinand inhibarea activitatii adenilatciclazei cu scaderea consecutivaconcentratiei intracelulare de AMPc. Subunitatile Pr, desprinse de subunitateaa a proteinei G In urma fixarii opioizilor de receptorii lor specifici, potdetermina de asemenea deschiderea unor canale de potasiu sau Inchidereaunor canale de calciu voltaj-dependente. Referitor la scaderea concentratieiintracelulare a AMPc exista autori care considera ca administrarea cronidi de

opioizi ar determina 0 cre~tere a sintezei de AMPc intracelular pe alte caidecat adenilatciclaza inhibata de opioizi. Aceasta cre~tere compensatorie deAMPc ar explica atat fenomenele de toleranta - ar fi necesare doze de opioizidin ce In ce mai mari pentru a scadea cantitatea de AMPc - cat ~i sindromulde abstinenta - la Intreruperea administrarii drogului celulele ar avea Ininteriorullor prea mult AMPc ~i ar desfii~ura 0 activitate inversa celei produsede opioid.

Prin clonare s-au descris mai multe subtipuri de receptori opioizi.Pentru receptorii de tip )..I. au fost descrise 2 subtipuri notate )..1.1 ~i )..1.2' De~i uniiautori descriu posibilitatea existentei de substante care sa actioneze selectivasupra celor doua subtipuri de receptori )..I., datele obtinute prin clonare arataca diferenta de structura Intre cele doua subtipuri de receptori )..I. nu este situataIn zona In care se afla situsul receptor, ceea ce exclude posibilitatea aetionariiselective a subtipurilor de receptori )..I.. Pentru receptorii ° au fast descrise deasemenea doua tipuri de receptori notati °1 ~i °2, Unele cercetari au aratat careceptorii °2 sunt combinati, fie cu receptori )..l., fie cu receptori k, ~i mai suntnumiti ~i receptori complexati, notati 8c:1' pe cand receptorii °1 sunt distincti~i mai sunt numiti receptori necomplexati, notati 0ncx' Este posibil ca tocmaiaceasta complexare sa fie responsabila de a~a-numita cooperare )..1.-8 respectivk-o. Pentru receptorii k au fast descrise foarte multe subtipuri ~i sub-sub-tipuri.Se vorbe~te despre subtipurile k" k2 ~i k3. Subtipurile k1 ~i k2 pot fi de tip kla

~i klb, respectiv k2a ~i k2b. Receptorii k2a pot fi de tip k2a1 ~i k2a2 ~.a.m.d.Evaluarea structurii chimice a receptorilor opioizi prin clonare a scos deasemenea In evidenta faptul ca, In afara receptorilor opioizi propriu-zi~i, existaunii receptori care se aseamana foarte mult ca structura cu receptorii opioizi,dar de ace~ti receptori nu se fixa nici una din substantele opioide cunoscutela vremea respectiva. Motivul consta In faptul ca diferentele de structurafoarte mici sunt situate chiar In zona situsului receptor. Ace~ti receptori suntnumiti fie receptori orfani, deoarece la vremea la care au fast descoperiti nuse cuno~tea nici un agonist sau antagonist al lor, fie receptori de tip opioid,notati ORL (opioid receptor like).

Receptorii opioizi corespund unor substante endogene cu structurapeptidica numite opioizi endogeni care sunt agoni~tii fiziologici ai acestorreceptori. Unele din aceste substan!e endogene sunt penta peptide numiteenkefaline ~i sunt formate din succesiunea de aminoacizi tirozina, glicina,

236

Page 229: Farmacologie - Ion Fulga

Iglicina, fenilalanina (tyr-gly-gly-phe), al cincilea aminoacid fiind fie metionina(met), situatie in care enkefalina respectiva se nume~te metenkefalina, fieleucina (leu), situatie in care enkefalina respectiva se nume~te leuenkefalina.Enkefalinele aqioneaza asupra receptorilor ~l ~i 8, dar foarte putin asuprareceptorilor k. In afara de enkefaline exista unele lanturi mai mari de aminoacizicare contin in structura lor secventa de 4 aminoacizi tyr-gly-gly-phe ~i carepot actiona asupra receptorilor opioizi 11 ~i 8 tara sa fie nevoie sa fie lizate lapentapeptidele numite enkefaline. Aceste polipeptide au fost numite endorfine.Au fost descrise de asemenea unele peptide care actioneaza asupra receptorilork ~i foarte putin asupra receptorilor 11 ~i d. $i aceste peptide au in structuralor tetrapeptida tyr-glz-gly-phe ~i au fost numite dinorfine. In fine s-au descris~i substante endogene cu structura peptidicii care actioneaza asupra receptorilorORL, numiti initial orfani. Aceste substante au fost numite nociceptine ~i nucontin in structura lor secventa tyr-gly-gly-phe. Toate aceste peptide endogenecare actioneaza asupra receptorilor opioizi se produc in organism sub formaun or precursori polipeptidici de dimensiuni mari care sunt lizati de enzimespecifice generfmd astfel peptidele opioide. Enkefalinele au ca precursoriproenkefalinele, dinorfinele au ca precursori prodinorfinele, nociceptinele auca precursori pronociceptinele, iar endorfinele au ca precursor proopio­melanocortina (POMC). POMC contine in structura sa, ~i genereaza, endorfina,hormonul adenocorticotrop (ACTH) ~ihormonul melanostimulant (MSH) astfelincat endorfina ~i ACTH se elibereaza in organism in cantitati echimoleculare.

Asupra acestui sistem complex de reglare a organismului pot aqionamai multe medicamente cunoscute sub numele de opioizi indiferent de structuralor chimid. Unele din aceste substante actioneaza agonist, altele sunt agoni~tipaqiali, iar altele actioneaza antagonist asupra tuturor sau numai unora dinreceptorii opioizi. Exista unele substante care aqioneaza agonist asupra un orreceptori opioizi ~i antagonist asupra altor receptori opioizi. Aceste substantesunt cunoscute sub numele de agoni~ti-antagoni~ti.

Utilizarea morfinei ~i a altor opioizi este mult restrictionata datorWiriscului de a dezvolta toxicomanie ~i dependenta, ceea ce a tacut ca acestesubstante sa fie considerate substante toxice ~i stupefiante sau droguri demare rise fapt care a impus restrictionarea utilizarii lor. Prin legi specificeeste interzisa utilizarea nemedicala a acestor substante iar utilizarea medicalapresupune respectarea unor rigori legislative foarte severe, care sa impiedicedetumarea acestor substante de la utilizarea lor medicala legal a ciitre utilizarealor nemedicala ilegala (ilicita), iar nerespectarea aces tor legi se pedepse~teaspru. Aceasta nu inseamna ins a cii medicamentele respective nu trebuiepres crise dad bolnavul are realmente nevoie de ele ~i dad beneficiile depa~escriscurile.

Principala indicatie terapeutica pentru care sunt utilizate acestemedicamente 0 reprezinta efectul analgetic foarte intens. In principiu morfina~i alti opioizi sunt indicate in tratamentul durerilor foarte intense care nu potfi calmate prin alte mijloace. Dintre durerile acute opioizii sunt indicati in

237

Page 230: Farmacologie - Ion Fulga

tratamentul durerilor din infarctul miocardic acut, pancreatita acuta, colicibiliare sau renale care nu cedeaza la alte mijloace de tratament, In timpulinterventiilor chirurgicale pentru a completa efectul analgezic al anestezicelor~i a scadea astfel dozele de anestezice, pentru tratamentul durerilorpostoperatorii, durerilor traumatice intense, etc. Nu se utilizeaza Insa Intratamentul unor dureri acute care pot fi calmate prin alte mijloace, oridit deintense ar fi aceste dureri, spre exemplu durerile dentare, evitandu-se astfelriscul de a dezvolta dependenta. In colici sau In pancreatita de obicei seasociaza cu un antispastic putemic deoarece exista riscul prelungirii spasmuluisub efectul opioizilor, iar la bolnavii cu pancreatita ~i canal biliopancreaticcomun exista riscul agravarii pancreatitei prin cre~terea tonusului sfincteruluiOdi. La bolnavii cu dureri posttraumatice se va avea In vedere ca acestemedicamente pot cre~te presiunea intracraniana ~i vor fi evitate la cei culeziuni cranio-cerebrale. Utilizarea morfinei sau altor opioizi pentru combatereadurerilor la na~tere impune prudenta datorita riseului de deprimare respiratoriea nou-naseutului, opioizii tredind In general bariera fetoplacentara. Existii Insastudii privind utilizarea morfinei In administrare intrarahidiana sau peridural aca analgezic la na~tere, aceasta cale de administrare oferind un efect analgezicintens cu riscuri extrem de mici pentru nou-nascut. Dintre durerile cronice celmai adesea opioizii sunt indieati In tratamentul durerilor de lunga durata alebolnavilor neoplazici. In asemenea cazuri tendinta este, nu sa se recomandeopioidul la nevoie, ci sa se administreze In mod continuu pentru a realiza 0

concentratie aproape constanta de medicament In organism, ceea ce asiguraconfortul bolnavului, lipsindu-l de durere. Se apreeiaza ca In aceste condi!iitoleranta este mica pentru efectul analgezic astfel incat nu este nevoie decre~terea progresiva a dozelor dedit la intervale mari de timp prin agravareabolii, iar medicamentul devine din ce In ce mai bine suportat. Se preferaformele orale de opioizi care sunt mai comod de adrninistrat pe termen lung.In cazuri excep!ionale se apeleaza insa ~i la alte modalitati de administrare, deexemplu pompe automate de perfuzie pentru administrarea continua de morfina,pe cale sistemica sau peridural. ~i alte dureri cronice pot beneficia deadministrarea de opioizi pe termen lung Insa se apeleaza la opioizi numai dacadurerile nu pot fi calmate prin alte mijloaee. Nu se utilizeaza opioizii pentrutratamentul durerilor reumatice care raspund de obicei slab la opioizi, iarriscul de toxicomanie ~i dependen!a este foarte mare. Alte indicatii ale opioizilorsunt probabil de mai mica importanta. Morfina este indicata, probabil maimult prin traditie, in tratamentul edemului pulmonar acut. In aceasta eonditieclinica medicamentul actioneaza probabil prin deprimarea respiratiei ~i scadereaconsumului de oxigen al mu~chilor respiratori, ceea ce previne agravarea brutal aa hipoxemiei datorata inundarii alveolelor pulmonare eu revarsat caracteristicedemului pulmonar acut. Probabil ca morfina nu este indispensabila In edemulpulmonar acut. Opioizii pot fi utili de asemenea ca antidiareice. De obiceipentru aceasta indica!ie se folosesc doze foarte mici in administrare oraUi;absorbtia digestiva este mica, efectele sistemice sunt neglijabile iar aceasta

238

Page 231: Farmacologie - Ion Fulga

face ca riscul toxicomaniei ~i dependentei practic sa lipseasca. La noi in tarase utilizeaza, prin traditie, ca antidiareic tinctura Davila. In fine, 0 aha indicatieo reprezinta efectul antitusiv. De obicei ca antitusiv se utilizeaza codeina, unopioid care prezinta un risc minim de a dezvolta toxicomanie ~i dependenta.Morfina se poate utiliza ca antitusiv numai in cazuri foarte speciale cand estenevoie de un efect antitusiv foarte intens iar riscurile pe care Ie prezinta tuseasunt mari. Spre exemplu se poate administra morfina ca antitusiv la bolnaviicu fractura costala la care tusea poate mobiliza coastele rupte cu lezareapleurei ~i eventual producerea de pneumotorax sau hemotorax.

Cele mai importante reactii adverse sunt deprimarea respiratorie inadministrare acuta ~i toxicomania ~i dependenta in administrare cronica.Deprimarea respiratorie este 0 reactie adversa de tip toxic ~i apare numai dadse administreaza doze mari, in general impuse de faptul ca durerea bolnavuluicedeaza greu ~i necesita repetarea frecventa a administrarilor. La dozeleobi~nuite este relativ rar intalnita ~i raspunde foarte prompt la administrareade antagoni~ti opioizi. Mai frecvent intalnita este in anesteziologie ~i, desigur,in supradozarea care apare in toxicomania de strada. Dependenta, de~i extremde periculoasa in toxicomania de strada, este neglijabila in cazul utilizariimedicale corecte a opioizilor. In tratamentul durerilor acute medicamentul seadministreaza pe durate foarte scurte de timp, in tratamentul durerilorneoplazice, principalul obiectiv este calmarea durerii, iar pentru atingerea acestuiobiectiv nu este nevoie de cre~terea progresiva a dozelor.

23.1. Agoni~tii receptorilor opioizi

Aceasta grupa cuprinde 0 serie de substante agoniste ale tuturor saunumai un ora din receptorii opioizi folosite in principal ca analgezice.

Morfina este nu numai cea mai veche dar poate ~i cea mai importantasubstanta opioidiL Toate celelalte substante opioide se analizeaza de obiceiprin comparatie cu morfina. Ea aqioneaza agonist asupra tuturor tipurilor dereceptori opioizi cu exceptia receptorilor ORL, dar are un efect mai intensasupra receptorilor opioizi de tip 11. Principala utilizare terapeuticii a morfineieste ca analgezic. Este cel mai putemic analgezic ~i este mai eficace in durerilecronice decat in durerile acute. Efectul analgezic al morfinei este maxim lacca. 0 ora de la administrare ~i se mentine aproximativ 4-6 ore. Dintre durerilecronice raspund relativ slab la morfina durerile reumatice, care raspund multmai bine la analgezice-antiinflamatoare. Doza analgezica obi~nuita este de 10mg administrata de obicei pe cale subcutanata. Absorbtia digestiva a morfineieste relativ slaM ~i variabila. Se apreciaza ca doza de 10 mg adrninistrata prininjeqie subcutanata este aproximativ echivalenta din punct de vedere analgeziccu doza de 60 mg administrata pe cale orala. Administrata la intervale regulatede timp pe cale orala, absorbtia digestiva a morfinei cre~te astfel incat se poateajunge ca doza de 10 mg morfiml administrata prin injectie subcutanata sa fieechivalenta cu doza de 30 mg morfina administrata pe cale orala. Eliminarea

239

Page 232: Farmacologie - Ion Fulga

morfinei din organism se face prin metabolizare hepatica, avand un timp deinjumatatire de aproximativ 3 ore. Unul din metabolitii sai, glucuronilmorfina,are efect analgezic mai intens decat morfina dar se elimina rapid pe caleurinara. Morfina se utilizeaza in principal ca analgezic pentru tratamentuldurerilor intense care nu raspund la alte mijloace terapeutice. Obi~nuit seadministreza prin injectii subcutanate in doza de 10 mg pentru 0 data. Exista~i preparate orale de morfina utilizate in general in tratamentul durerilor cronice.Dozele sunt de regula de 60 mg pentru 0 data, daca medicamentul seadministreaza rar, la nevoie, sau de 30 mg pentru 0 data dad medicamentu1se adrninistreaza pe termen lung la intervale regulate de timp. Exista ~i preparateorale de morfina cu absorbtie controlata care se pot administra la intervale de12 ore. In durerile neoplazice cronice morfina se poate administra de asemeneain mod continuu cu ajutorul pompelor automate de perfuzie, fie pe calesistemid, fie peridural. Exista ~i posibilitatea administrarii morfinei pe caleoralii sub forma de preparate galenice standardizate de opiu cum ar fi pulbereade opiu care contine 10% morfina sau tinctura de opiu care contine 1% morfina.In ultima vreme aceste preparate sunt din ce in ce mai putin fo10site caanalgezice. Ele pot fi insa utile ca antidiareice in cazuri selectionate de boala.La noi in tara se utilizeaza prin traditie tinctura Davila care contine 0,17%morfina ~i care, utilizatii pe cale orala, are efect antidiareic fiind practic lipsitiide reactii adverse datorita absorbtiei reduse a morfinei.

Hidromorfona este un derivat semisintetic al morfinei care are practicacelea~i proprietati cu morfina. Are ins a potenta mai mare decat morfina, inadministrare injectabila doza de 10 mg morfina fiind echivalenta din punct devedere analgezic cu doza de 1,5 mg hidromorfona. Datorita potentei mai marivo1umul injectabil este mai mic, ceea ce poate constitui un avantaj in cazuladministrarii pe termen lung de injeqii subcutanate sau intramusculare.

Heroina este de asemenea un opioid agonist asupra tuturor receptoriloropioizi avand practic toate efectele morfinei, cu unele particularitati. Potentaheroinei este aproximativ de 2 ori mai mare dedit potenta morfinei, doza de10 mg morfina fiind echivalenta cu aproximativ 5 mg de heroina. In plusheroin a pare sa strabata mai bine dedit morfina bariera hemato-encefalica.Acesta este probabil motivul pentru care heroina dezvo1ta mai repede decatmorfina toleranta ~i sindrom de abstinentii. Riscul ca heroina sa dezvo1te mairepede toxicomanie ~i dependenta face ca in une1e tari, inclusiv Romania,heroin a sa nu fie autorizata pentru a fi utilizata ca medicament. Este posibilca acesta sa fie de asemenea motivul pentru care heroina este preferata morfineiin toxicomania de strada. In alte tari, spre exemplu in Anglia, heroina esteutilizata ca analgezic fiind 0 altemativii a morfinei.

Metadona este de asemenea un agonist a1 tuturor receptorilor opioiziavand 0 potenta analgezica asemanatoare morfinei. Spre deosebire de morfinainsa, metadona se absoarbe mult mai bine digestiv dozele administrate pe caleinjectabilli ~i dozele administrate pe cale orala fiind aproximativ egale dinpunct de vedere al efectului analgezic. De asemenea spre deosebire de morfina

240

Page 233: Farmacologie - Ion Fulga

meta dona are un timp de 1njumiHatire mai lung, 1n jur de 35 de ore. Efectulsau are 0 durata de aproximativ 3-5 ore dupa 0 singura administrare dar 1nadministrari repetate durata efectului se alunge~te mull. Aceasta durata mailunga de actiune ~i absorbtia orala buna sunt unele avantaje 1n utilizareametadonei ca analgezic comparativ cu morfina. Timpul de 1njumatatire lungface de asemenea ca metadona, dacii se intrerupe brusc 0 administrare delunga durata, sa dezvolte un sindrom de abstinentii care se instaleaza maitardiv ~i este mai bine suportat. Aceasta pennite utilizarea metadonei in curade dezintoxicare a morfinomanilor. Practic se 1nlocuie~te morfina sau heroinacu metadona ~i ulterior se opre~te brusc administrarea metadonei, sindromulde abstinenta fiind astfel mai tardiv, mai putin spectaculos, mai putin periculos~i mai u~or de contracaral. Exista ~i tari 1n care metadona se distribuie gratuitmorfinomanilor dependenti de morfina sau heroinii. Administrarea de metadonaproduce practic acelea~i efecte ca ~i administrarea de morfina sau heroina.Metadona administrandu-se gratuit ~i pe cale oralii, sunt foarte mult dirniuate1n5a alte riscuri legate de toxicomanie: scade traficul ilicit de morfina ~i heroinii,scade frecventa infeqiilor grave asociate administrarii injectabile necontrolatea drogurilor cum ar fi SIDA ~i hepatita viralii ~i, 1n oarecare masura, scade ~icriminalitatea asociata morfinomaniei. Din punct de vedere strict medical ~ifannacologic 1nsa, 1nlocuirea morfinei sau heroinei cu meta dona 1nseamnapractic 1nlocuirea toxicomaniei la morfina sau heroinii cu toxicomania lametadona, morfina, heroina ~i metadona avand practic acelea~i efecte.

Petidina (meperidina) este de asemenea un opioid agonist asupra tuturorreceptorilor opioizi dar cu alta structura chimica decat morfina, petidina avando structura chimicii oarecum intermediara 1ntre morfina ~i atropina. Potent?analgezica a petidinei este de aproximativ 10 ori mai micii decat potentaanalgezica a morfinei, doza de 10 mg morfina fiind echivalentii din punct devedere analgezic cu doza de 100 mg petidina. In plus fata de morfina 1nsapetidina are ~i efect parasimpatolitic. Aceasta face ca, spre deosebire de morfina,petidina sa nu produca mioza, uneori poate produce chiar midriaza u~oara, iaradministrata 1n tratamentul colicilor sa nu agraveze spasmul sfincterelor a~acum face morfina. Petidina este utilizata ca analgezic, avand practic acelea~iindicatii ca ~i morfina. Este 1nsa preferata morfinei 1n tratamentul colicilor.

Codeina este un agonist al tuturor receptorilor opioizi care seamanafoarte bine din punct de vedere al structurii chimice cu morfina. Practic codeinaeste metilmorfina. Codeina se gase~te ca atare 1n opiu dar obi~nuit se preparaindustrial plecand de la morfina. In organism codeina se poate transforma inmorfina prin demetilare ~i este po sibil ca unele efecte ale codeinei sa fie defapt efecte ale morfinei formata in organism prin demetilarea codeinei. Codeinadifera relativ mult de morfina din punct de vedere al efectelor sale asupraorganismului. Efectul analgezic al codeinei este slab comparativ cu al morfinei,apreciindu-se ca efectul analgezic al codeinei este aproximativ de aceea~iintensitate cu efectul analgezic al paracetamolului sau aspirinei, iar risculcodeinei de a produce toxicomanie ~i dependenlii este practic neglijabil. Aufost semnalate ~i cazuri de toxicomanie ~i dependenta la codeinii dar aces tea

241

Page 234: Farmacologie - Ion Fulga

sunt foarte rare, apar numai la utilizarea indelungata a unor doze foarte mari~i este posibil sa fie datorate morfinei formate in organism prin metabolizareacodeinei. In schimb codeina mentine un intens efect antitusiv ~i un efect deincetinire a tranzitului intestinal. Efectul antitusiv al codeinei se manifesta la

doze mai mici decat efectul analgezic, dozele de codeina utilizata ca antitusivfiind de 15-30 mg pe dind dozele de codeina utilizate ca analgezic sunt de30-60 mg. Efectul antitusiv constituie principala utilizare terapeutica a codeinei,medicamentul fiind indicat in tratamentul tusei seci, spastice, iritative. Efectulde incetinire a tranzitului intestinal permite utilizarea codeinei in tratamentulanumitor cazuri seleetionate de boli diareice iar intr-un alt context, constipatiaeste una din reactiile adverse comune ale codeinei. Codeina este de asemeneautilizata ca analgezic, fie in compozitia unor preparate numite antinevralgice,cand medicamentul se utilizeaza in general in doze mici de lO-30 mg incombinatie cu alte anlgezice de tip antipiretic antiinflamator, fie ca atare, deregula in oncologie, cand se utilizeaza in doze relativ mari, de 30-60 mgpentru 0 data, de regula inaintea introducerii morfinei ca analgezic curent interapia acestor bolnavi.

Fentanilul (fentanyl), spre deosebire de opioizii de mai sus, este unagonist selectiv asupra receptorilor opioizi de tip ~, ~i are 0 potenta deaproximativ 100 de ori mai mare de cat morfina. Faptul ca fentanilul nuactioneaza pe receptorii k face ca medicamentul sa nu prezinte efecte specificeacestor receptori precum disforia, halucinatiile sau cre~terea diurezei. Este deasemenea un medicament foarte liposolubil ~i se elimina din organism prinmetabolizare foarte lenta la nivelul ficatului. Daca se administreaza pe caleinjectabila intravenoasa patrunde foarte repede in creier, ceea ce face sa aiMun efect foarte rapid ~i intens dar de scurta durata, deoarece medicamentuleste repede redistribuit din creier catre tesutul adipos. Aceasta permite utilizareasa in anesteziologie in asociatie cu droperidolul. Ca analgezic fentanilul seutilizeaza in administrare transdermica cu ajutorul unor dispozitive care permitabsorbtia lenta ~i controlata in mod continuu pentru 0 perioada de aproximativ3 zile (72 de ore). Aceasta absorbtie lenta continua face ca medicamentul sarealizeze concentratii progresiv crescatoare in paralel in tesutul adipos ~i increier, pana la valori care ulterior se stabilizeaza in platou. In aceasta formade utilizare efectul analgezic al medicamentului se instaleaza lent, in 24-48 deore de la aplicarea dispozitivului transdermic, se mentine constant pe perioadaciit exista un astfel de dispozitiv aplicat pe tegumente ~i dispare dupaaproximativ 12-24 de ore de la inlaturarea dispozitivului transdermic. Subaceasta forma fentanilul se utilizeaza pentru tratamentul durerilor cronice ~icontinue ale bolnavilor neoplazici.

23.2. Agoni~tii-antagoni~ti ai receptorilor opioizi

Substantele din aceasta grupa actioneaza agonist asupra receptorilor opiozide tip k ~i antagonist asupra receptorilor opioizi de tip ~. Ele se utilizeaza caanalgezice sau pentru a antagoniza deprimarea respiratorie produsa de agoni~tii

242

Page 235: Farmacologie - Ion Fulga

receptorilor ~, in funqie de raportul intre doza care stimuleaza receptorii k ~idoza care blocheazii receptorii ~.

Pentazocina (fortral) este un medicament opioid care este agonist asuprareceptorilor opioizi de tip k ~i antagonist asupra receptorilor opioizi de tip ~.Efectul agonist asupra receptorilor k este probabil mai intens decat efectulantagonist asupra receptorilor ~ astfel inc~lt, ac!ionand asupra receptorilor k,pentazocina prezintii efect de analgezie spinalii. Poten!a sa este mai mid decatpoten!a morfinei, doza de 10 mg morfinii fiind aproximativ echivalentii cudoza 50 mg pentazocinii in administrare parenteralii. In administrare oraliiefectul analgezic al pentazocinei este mai slab, probabil datoritii biodispo­nibilitii!ii reduse ca urmare a metaboliziirii sale la primul pasaj hepatic. Neavandefecte agoniste asupra receptorilor ~ pentazocina nu prezintii efectele specificemorfinei ~i datorate stimuliirii acestor receptori. In schimb prezintii efectecaracteristice stimuliirii receptorilor k pnntre care, la doze mari, stare de disfone~i halucinatii, iar deprimarea respiratorie este slaM. Riscul de dependen!ii estemai mic decat in cazul morfinei dar nu este neglijabil. Dad se administreaziimorfinomanilor sau la persoane in tratament cronic cu opioizi agoni~ti aireceptorilor ~, prin blocarea acestora pentazocina poate declan~a un seversindrom de abstinen!ii. Pentazocina poate de asemenea sii diminueze deprimarearespiratorie acutii produsii de dozele mari de agoni~ti ai receptorilor ~ dar deobicei se utilizeazii rar pentru aceastii indica!ie. De obicei, pentazocina seutilizeazii ca analgezic avand aproximativ acelea~i indica!ii ca ~i morfina ~ireprezentiind in general 0 etapii de analgezie premergatoare deciziei de a seapela la morfina.

Nalorfina este de asemenea un agonist al receptorilor opoizi de tip k ~iun antagonist al receptorilor opioizi de tip ~. Spre deosebire de pentazocina,in cazul nalorfinei efectele blocante ale receptorilor opioizi de tip ~ se manifestiila doze de aproximativ lO ori mai mici decat efectele agoniste asuprareceptorilor opioizi de tip k. Aceasta face ca nalorfina sa se utilizeze in principalpentru combaterea deprimarii respiratorii acute la persoanele cu intoxica!ieacuta cu agoni~ti ai receptorilor opioizi de tip ~. Se utilizeaza in tratamentulsupradoziirilor de opioizi intalnite in toxicomania de strada ~i in combatereadeprimiirii respira!iei produsii eventual prin administrarea intraoperatorie deopioizi. Efectul analgezic produs prin stimularea receptorilor k face camedicamentul administrat postoperator la bolnavii care au primit intra operatormorfina sau un alt agonist al receptorilor ~, sa combata semnificativ deprimarearespiratorie fiira sa antagonizeze complet efectul analgezic, ceea ce prezintaun avantaj pentru acesta indica!ie. Administrat la morfinomani sau la bolnaviin tratament cronic cu opioizi agoni~ti ai receptorilor opioizi de tip ~ nalorfinadeclan~eaza un sever sindrom de abstinen!a. Uneori poate declan~a un astfelde sindrom de abstinen!ii ~i la morfinomanii care sunt trata!i cu nalorfinapentru combaterea unui fenomen de supradozii. Dozele la care nalorfina prezintaefecte analgezice sunt mai mari decat dozele la care medicamentulantagonizeazii deprimarea respiratorie produsa de opioizi astfel incat nalorfina

. 243

Page 236: Farmacologie - Ion Fulga

nu se utilizeaza ca analgezic. In doze mari nalorfina poate produce efectetipice stimularii receptorilor opioizi de tip k cum ar fi stare de disforie sauhalucinatii.

23.3. Antagoni~tii receptorilor opioizi

In aceasta grupa sunt cuprinse substante care blocheaza receptorii opioizi.Naloxona este medicamentul prototip al acestei grupe. Ea este un blocant

pur al tuturor receptorilor opioizi cu exceptia receptorilor ORL. Administratala omul normal nalorfina nu produce practic nici un efect, dar antagonizeazatoate efectele tuturor opioizilor, atat ale agoni~tilor (de tipul morfinei) cat ~iefectele k ale agoni~tilor-antagoni~ti (de tipul pentazocinei). La persoaneledependente de opioizi naloxona declan~eaza un sever sindrom de abstinenta.Faptul ca naloxona nu are efecte la omul normal sugereaza ca opioizii endogenise elibereaza In organism mai degraba de 0 maniera fazica, :tara sa existeprobabil un tonus opioidergic. Naloxona se utilizeaza pentru tratamentulintoxicatiei acute cu opioizi eum ar fi supradozarea aparuta la morfinomani Intoxicomania de strada, deprimarea respiratorie a nou-nascutului din mamacare a primit opioizi la na~tere sau deprimarea respiratorie produsa de opioiziadministrati intra operator. In cazul administrarii postoperatorii pentrucombaterea deprimarii respiratorii prod usa de opioizii administrati intraoperator,naloxona, spre deosebire de nalorfina, are dezavantajul ea Inlatura nu numaideprimarea respiratorie ci ~i efeetul analgezic. Naloxona se administreazainjeetabil intravenos sau intramuscular, In doze In jur de 0,5 mg ~i antagonizeazatoate efectele agoni~tilor opioizi. Efectul naloxonei se instaleaza In 1-2 minutede la administrare ~i dureaza eea. 2-4 ore.

Naltrexona este un alt antagonist pur al tuturor receptorilor opioizi careantagonizeaza prompt to ate efectele agoni~tilor opioizi :tara sa aiM practicefecte proprii daea se administreaza la omul normal. Spre deosebire denaloxona, naltrexona se absoarbe bine din tubul digestiv ~i se po ate administrape cale oral a, iar efectul sau este de relativ lung a durata mentinandu-seaproximativ 24 de ore. Aceste particularitati farmacocinetice au permis utilizareanaltrexonei pentru combaterea morfinomaniei pe termen lung. Practic seconsidera ea un tratament de lunga durata cu naltrexona, aplieat toxieomanilordupa cura de dezintoxicare, ar impiedica revenirea toxieomanului lamorfinomanie, deoareee administrarea unui opioid In prezenta blocantuluireceptorilor opioizi nu ar mai avea efecte psihofarmacologice. Din paeate Insastudiile clinice au aratat cii naltrexona nu amelioreaza rata de revenire latoxicomanie.

23.4. A1ti opioizi

Levorfanolul ~i dextrometorfanul sunt doi izomeri OptiCl ai uneisubstan!e asemanatoare codeinei. Levorfanolul este izomerul levogir ~i are

244

Page 237: Farmacologie - Ion Fulga

proprietati foarte asemanatoare morfinei. Dextrometorfanul este izomeruldextrogir, este complet lips it de efect analgezic, nu produce deioc dependenta,dar poseda proprietati antitusive de aceea~i intensitate ca ~i codeina. Efectulantitusiv al dextrometorfanului se exercita foarte probabil printr-un altmecanism de cat stimularea receptorilor opioizi.

Propoxifenul este un opioid asemanator structural cu metadona. Areproprietati de tip opioid numai izomerul dextrogir, numit dextropropoxifen.Izomerul levogir, levopropoxifenul, este lipsit de proprietati analgezice darprezinta proprietati antitusive.

Loperamida este un opioid asemanator petidinei, dar spre deosebire deaceasta, se absoarbe foarte putin din tubul digestiv ~i nu strabate barierahemato-encefalica. Loperamida se utilizeaza numai in administrare orala caantidiareic. Riscul de toxicomanie ~i dependenta este practic nul.

245

Page 238: Farmacologie - Ion Fulga

24. Aspecte generale ale toxicomaniei ~idependentei

Toxicomania ~i dependenta reprezinta un caz particular de reaqii adversetoxice. Dependenta este in fapt 0 stare de intoxicatie cronica, fiind cu atat maifrecventa ~i mai grava cu cat doze Ie utilizate sunt mai mari ~i durataadministrarii este mai lunga.

Starea de toxicomanie ~i dependenta este greu de definit. Ea presupunein orice caz un anume comportament in cadrul caruia 0 persoana i~iadministreaza 0 anume substanta farmacologic activa care produce unele efectepsihofarmacologice percepute de utilizator ca favorabile, :tara ca acea persoanasa aiM motive medicale care sa justifice administrarea substantei respective~i in ciuda faptului ca persoana este con~tienta ca prin aceasta se expune unorriscuri de ordin medical. In esenta, 0 astfel de substanta se utilizeaza pentrupropria satisfaqie a utilizatorului. Toxicomania ~i dependenta trebuie in oricecaz diferentiata de situatia in care bolnavul este obligat de 0 anume boala saurmeze un tratament indelungat care permite mentinerea sub control a bolii.Un epileptic in tr<.,ament cronic cu medicamente anticonvulsivante, spreexemplu, nu poate fi considerat un toxicoman. Notiunea de toxicomanie serefera la faptul ca respectiva persoana se intoxica in mod voluntar ~i con~tient.Notiunea de dependenta se refera la faptul ca, aparent cel putin, persoana esteputin capabila sa renunte la toxic astfel incat depinde de el. Probabil cii termeniitoxicomanie ~i dependenta trebuiesc utilizati impreuna in limba romana pentrua defini mai apropiat de realitate starea despre care se vorbe~te. Altfel existafoarte multe tipuri de dependenta de cu totul alta natura, cum ar fi dependentade alimente, dependenta de anumite medica mente care tin sub control boala(medicamente antihipertensive, medicatia insuficientei cardiace, medicatia desubstitutie in anumite deficiente hormonale, etc.), dependenta de un anumemediu social (dependenta copilului de familie, de exemplu), ~.a., situatii carenu pot fi incadrate in ceea ce numim in mod obi~nuit toxicomanie ~i dependenta.

In aite limbi exista ~i alti termeni corelati cu fenomenul de toxicomanie~i dependenta, mai U$or de in!eles din punct de vedere biologic. Termenulreinforcement din limba engleza ~i termenul renforcement din limba francezase refera la un fenomen biologic in cadrul ciiruia anume substan!e producasemenea modificari psihocomportamentale incat obliga la administrarearepetata, in principiu cu frecventa din ce in ce mai mare. Fenomenul poate fidemonstrat ~i la animale de laborator care, in anumite modele experimentale

246

Page 239: Farmacologie - Ion Fulga

i~i autoadministreaza, repetat ~i eu freeventa mare, prin lllJeetie, anumitesubstante ehimiee eapabile sa producii toxieomanie ~i dependenta.

Substantele eapabile sa provoace toxieomanie ~i dependenta au actiunipsihofarmacologice variate. Unele din ele sunt sedative, cum ar fi barbiturieele,benzodiazepinele, alcoolul etilic, etc. Altele, invers, sunt stimulante alesistemului nervos central, cum ar fi amfetaminele, cocaina, cafeina sau nicotina.Altele sunt halucinogene, spre exemplu dietilamida acidului lisergic (LSD)sau fenciclidina (PCP). Altele produc modificiiri disociative greu de incadratcum este, spre exemplu, tetrahidrocanabinolul continut in ha~i~ sau marijuana.Exista ~i situatii intermediare, de substante care ar putea fi incadrateconcomitent in mai multe grupe. Spre exemplu unele stimulante psihomotorii,in doze mari sau in adrninistrari (intravenos sau inhalator) care realizeazaconcentratii man intr-un timp scurt, produc halucinatii. Astfel sunt amfetarnirelein doze mari, cocaina administrata pe cale inhalatorie (crack), sau unelefeniletilamine de tipul MDMA (ecstasy). Greu de incadrat prin efectele lorspecifice sunt de asemenea opioizii ~i ketamina.

Denumirile sub care se utilizeaza aceste substante in scop de toxicomanie~i dependenta sunt extrem de variate. Uneori sunt idilice, spre exemplu angeldust (praful ingerilor) pentru feneiclidina, sau ecstasy pentru MDMA. Alteorisunt banale, poate chiar pejorative, cum ar fi iarba pentru canabis (marijuana,ha~i~), sau crack pentru cocaina administrata pe cale inhalatorie (crack vineprobabil de la zgomotul pe care il face ruperea fiolei care contine astfel decocaina). Exista in acest domeniu ~i dispute de terminologie. Spre exemplutermenii halucinogen, psihotomimetic ~i psihede1ic trebuie considerati sinonimi~i se refera la acela~i grup de substante, dar au semnificatie diferita. Termenulhalucinogen are semnificatia ca produce halueinatii, termenul psihotomimeticsemnificii faptul cii respectiva substanta produce modifican care mimeaza 0boala psihidi majora (0 psihoza), iar termenul de psihedelic are in esentasemnificatia de a deschide mintea (psihicul) sau de a face mintea vizibila.Utilizatorii, care au cultura corespunzatoare, prefera termenul de psihedelic,mai departat de idee a de boala, decat termenul de psihotornimetic.

Mecanismul de actiune al acestor substante este foarte diferit. Fenciclidinaactioneaza prin intermediul unor receptori specifici notati (J ~i eonsideratiinitial receptori opioizi, tetrahidrocanabinolul aqioneaza prin intermediul un orreeeptori specifici numiti receptori canabinoizi, LSD este posibil sa aqionezeprin intermediul unor reeeptori serotoninergiei de tip 5-HTz, iar alte mecanismede aqiune au fost descrise in eapitolele preeedente. Este posibil insa ca into ate cazurile sa intervina 0 stimulare dopaminergica nervos centralaresponsabiHi de toxicomanie ~i dependenta, distineta dar corelata eu mecanismulprin care se produc foarte variatele efecte psihofarmacologice. Aceasta stimularedopaminergicii ar putea fi responsabila de toxicomanie ~i dependenta in general,indiferent de efeetele psihofarmacologiee ale drogului, ~i poate chiar ~i dedependenta de alti factori dedit substantele chimice (spre exemplu, dependentade jocurile de noroc). La animale de laborator s-a constatat ea foarte multe din

247

Page 240: Farmacologie - Ion Fulga

substantele care produc fenomenul numit In iimba engleza reinforcement crescactivitatea dopaminergicii In nucleul accumbens. Asemenea fenomene au fostobservate de asemenea la ~obolan dad. acesta este pus In contact cu un alimentdulce sau cu un partener sexual.

Atitudinea juridicii fata de aceste substante este foarte diferita. Unele dinele sunt complet interzise de lege. Astfel sunt, spre exemplu, canabinoizii sauLSD. Altele sunt premise a se utiliza legal ca medicamente dar nu In scop detoxicomanie ~i dependenta (de exemplu majoritatea medicamentelorsedative-hipnotice sau chiar droguri dure, cum este morfina). In fine, exista ~isituatii de substante pentru care este permisa utilizarea legala in scop detoxicomanie ~i dependenta cum este, spre exemplu, situatia alcoolului etilicsau a nicotinei, care nu se folosesc ca medicamente. Nu numai cii este permisautilizarea lor dar uneori Ii se face chiar reclama. Aceasta atitudine juridicii nuse coreleaza cu grupa chimicii din care fac parte respectivele substante. Spreexemplu, In grupa opioizilor morfina este permisa a se utiliza ca medicamentdar nu In scop de toxicomanie ~i dependenta, heroina este complet interzisade lege, metadona In unele tari se administreaza gratuit toxicomanilor In cadrulunor programe speciale de sanatate, iar codeina sub forma unor preparateantinevralgice se poate elibera fiira reteta. Si din punct de vedere socialatitudinea este diferitii de la un drog la altul ~i de la 0 cultura la alta. In Europaexista 0 foarte mare toleranta fata de alcoolul etilic, invers dedit in tarilemusulmane care nu tolereaza in general alcoolul, in India se consumacanabinoizi in anume scopuri cultural-religioase, in America Latina se consumaIn mod traditional frunze de coca care contin cocaina, etc. Dependenta esteuneori atat de importanta incat toxicomanii, in conditiile interdictiilor legale~i lipsurilor materiale, recurg la metode substitutive ale drogului care seconstituie in fapt in dezvoltarea de noi toxicomanii. Astfel este, spre exemplu,utilizarea in scop de toxicomanie ~i dependenta a un or substante neobi~nuiteIn acest sens, ~i prin aceasta mai putin restrictionate de lege, cum ar fitrihexifenidilul dintre medicamente sau solventii unor vopsele (aurolac), dintresubstantele cu alte utilizari.

In general, fenomenul de toxicomanie ~i dependenta presupune 4 tipuride manifestari - dependenta psihicii, dependenta fizica, toleranta sipsihotoxicitate. Nu in toate cazurile se dezvolta toate cele patru manifestariale toxicomaniei ~i dependentei, iar intensitatea acestora depinde de la un cazla altul .

Dependenta psihicii este 0 stare psihicii particulara care 11determina peutilizator sa apeleze mereu la toxic pentru a obtine un anume efect consideratde el ca favorabil. Dependenta psihica este determinata de interactiunea unuicomplex de factori de ordin farmacologic, psihologic ~i social. Ea esteinfluentata ~i de 0 serie de manifestari patologice inlaturate prin administrare.Efectul placut, direct sau indirect, consecutiv calmarii un or simptome neplacuteca durerea sau anxietatea, 11 obliga pe toxicoman sa recurga la repetareaadministrarii drogului respectiv. Foarte frecvente sunt efectele apreciate ca

248

Page 241: Farmacologie - Ion Fulga

placute ~i favorabile pe care Ie are drogul. Spre exemplu, amfetaminele inHituraoboseala ~i indue 0 senzatie de buna-dispozitie, benzodiazepinele produc 0stare de lini~te, etc. Starile placute provocate de diverse droguri sunt deintensitati foarte variabile. Despre opioizi se spune cii produc 0 stare de euforiecare este asemanatoare cu un orgasm generalizat in intreg organismul. Desprecanabinoizi (ha~i~, marijuana) se spune cii provoacii 0 euforie asemanatoare cucea produsa de consumul a 2 stide de bere. Uneori efectele despre care spunemea sunt placute sunt imperceptibile pentru utilizator. Spre exemplu, foarteputini fumatori descriu 0 stare de reala placere produsa de fumat. In orice cazaceastii dependenta psihicii este responsabila in bun a masura de faptul catoxicomanul i~i administreaza drogul de~i nu are nevoie de el ~i de~i estecon~tient ca se expune un or riscuri. eel putin aparent drogul este administratpentru propria pliicere.

In anumite situatii, factorii sociali pot fi importanti. Pentru unele toxice,ale caror actiuni pot avea initial un caracter predominant neplacut (disforic),este necesara invatarea componentei placute a efectului psihic :Iacand abstractiede reaetiile neplacute. Astfel de exemplu, opioizii (morfina ~i heroina) producla primele administrari disforie ~i numai ulterior produc euforie. In oarecaremasura asemanator, nicotina (fumatul) dezvolta dependenta, de~i provoaciiinitial fenomene neplacute, greata, diaree, paloare, stare de le~in, etc. Probabilea grupul din care face parte toxicomanul, ~i chiar societatea, realizeaza un felde presiune sociala responsabila de continuarea administrarii de la prima dozacare a produs efecte neplacute pana cand se ajunge in situatia ca drogul saproducii efecte placute. Influentele de grup, nivelul cultural, dezvoltarea sociala~i acceptarea sociala a drogului respectiv au 0 contributie importanta. Alcoolul,spre exemplu, este extrem de tolerat de societate.

Dependenta fizica consta in aparitia, la oprirea bruscii a administriirii,a unui compex de semne ~i simptome caracteristice fieciirui drog, denumitsindrom de abstinenta. Procesul este favorizat de prezenta continua a un orconcentratii mari de substanta activii la nivelul tesuturilor. Sindromul deabstinenta este caracteristic pentru fiecare grupa de medicamente care dezvoltadependenta. Majoritatea simptomelor corespund unor efecte inverse decat celeprovocate de drog. Spre exemplu la alcool ~i barbiturice, sindromul de abstinentase manifesta prin tremor, delir, convulsii, la benzodiazepine prin anxietatesevera, la amfetamine prin oboseala exagerata ~i hiperfagie, la opioide,manifestarile sunt severe putand merge pana la colaps ~i chiar deces. Sindromulde abstinenta cedeaza in mod spectaculos daea se administreaza drogul. Frecventeste dificil de apreciat severitatea sindromului de abstinentii deoarecetoxicomanul are tendinta de a exagera manifestiirile acestuia pentru a convingeanturajul ea el are nevoie de drog.

De regula sindromul de abstinenta este incruci~at pe grupe farmaco­dinamice de substante. Aceasta presupune ca pentru aceea~i grupa farmaco­dinamiea manifestarile sindromului de abstinenta sunt asemanatoare ~i cedeazala administrarea unei substante din grupa respectiva indiferent de substanta

249

Page 242: Farmacologie - Ion Fulga

care a produs respectivul sindrom de abstinenta. In general substantele cudurata scurta de actiune produc un sindrom de abstinenta mai sever deditsubstantele cu durata lunga de actiune. De aceea, 0 modalitate de detoxifierea toxicomanului consta in inlocuirea unui toxic cu durata scurta de actiune cuun toxic cu durata lunga de actiune din aceea~i grupa farmacodinamicii ~i,ulterior, oprirea admininistrarii acestuia.

Sindromul de abstinenta are intotdeauna 0 evolutie autolimitata. Dupaatingerea unei intensitati maxime el diminueaza progresiv in intensitate ~i nureapare daca toxicomanul renunta la drog. Practic durata unui sindrom deabstinenta, chiar sever, nu depa~e~te niciodata 1-2 saptamiini. Sindromul deabstinenta trebuie diferentiat foarte clar de decompensarea unei boli (revenireasimptomatologiei bolii tratate cu medicamente) sau de fenomenele de rebound(exagerarea simptomatologiei bolii tratate) care apar la oprirea unui tratamentcu anumite medicamente. Astfel, spre exemplu, aparitia fenomenelor dehipocorticism la bolnavul cu boala Addison care ~i-a intrerupt tratamentulcortizonic de substitutie, sau decompensarea unei insuficiente cardiace labolnavul care ~i-a intrerupt tratamentul digitalic, nu sunt sindroame de abstinentaci decompensari ale bolii scapate de sub control. Nici cre~terea exagerata avalorilor tensionale la oprirea brusca a unui tratament antihipertensiv cuclonidina, sau agravarea periculoasa a cardiopatiei ischemice la oprirea bruscaa unui tratament antianginos cu propranolol, nu sunt sindroame de abstinentaci fenomene de rebound. In ambele situatii este yorba de manifestari patologicecare existau inaintea introducerii medicamentului in terapie, care rea par cu 0

intensitate mai mare sau mai mica ~i care, de obicei, nu cedeaza spontan.Indiscutabil, dependenta fizica ~i sindromul de abstinenta creaza 0 presiune

psihologica de natura sa 11 oblige pe toxicoman sa continue toxicomania. Intimp manifestari minore ale sindromului de abstinenta apar tot mai precocedupa ultma administrare a drogului ceea ce 11 obliga pe toxic oman sa i~icreasca progresiv frecventa de administrare. Morfinomanii ajung sa i~iadministreze morfina din 4 in 4 ore.

Toleranta consta in necesitatea ll1aririi progresive a dozei pentru a ohtineun anume efect. Experimente pe animale ~i cercetari pe om au aratat ca toleranta~i dependenta fizica incep sa se dezvolte de la prill1ele doze ~i se ll1arescprogresiv in decurs de zile, saptamiini sau lurri, in funetie de cantitatea demedicament ~i de frecventa administrarii. Fenomenul prezinta specificitate degrupa chimica, dar mai ales farmacodinamica. Frecvent toleranta intereseazaatiit efectele psihofarll1acologice cautate de utilizator cat ~i efectele toxice.Toleranta fata de efectele psihofarmacologice il determina pe toxicoman sa i~iadll1inistreze doze din ce in ce mai mari perrtru a obtine efectul cautat iartoleranta fata de efectele toxice ii permite sa-~i creasca dozele. Uneori, tolerantaeste absolut impresionanta. In cazul heroinei, spre exemplu, se poate ajungeprin dezvoltarea tolerantei la administrarea unor doze de ordinul gramelor pe24 de ore, doza obi~nuitii de heroina fiind de 5 mg pentru 0 data.

250

Page 243: Farmacologie - Ion Fulga

Acest gen de toleranta intiHnit in toxicomanie ~i dependenta trebuiedeosebit de necesitatea cre~terii dozelor ca urmare a progesiei ~i agravihiibolii. Spre exemplu, necesitatea cre~terii dozelor de levodopa ca urmare acontinuarii distrugerii neuronilor dopaminergici din boala Parkinson, necesitateacre~terii doze lor de neostigmina la bolnavii cu miastenia gravis ca urmare adiminuarii numarului de receptori nicotinici musculari prin progresia bolii,sau necesitatea cre~terii dozelor de morfina la bolnavii cu dureri neoplazice caurmare a agravarii cancerului, nu sunt fenomene de toleranta in sensul celorspecifice toxicomaniei ~i dependentei.

Toleranta poate avea 0 explicatie farmacocinetica. Astfel, administrarearepetata de alcool, barbiturice ~i alte hipnotice, face ca aceea~i doza sa realizezeprogresiv, concentratii sanguine mai mici datorita stimularii procesului demetabolizare a medicamentului respectiv, prin autoinduqie enzimatica. Deregula, insa, toleranta este in principal de natura farmacodinamica, fiind produsaprintr-o scadere a reactivitatii neuronilor respectivi, ca urmare a interventieiunor mecanisme adptative. Deci, acelea~i concentratii de medicament producprogresiv raspunsuri mai slabe. Componenta farmacodinamica explica aparitiasindromului de abstinenta. Drogul determina efecte prin care organismul seopune aqiunilor lui, iar dind administrarea se opre~te brusc, mecanismeleopuse sunt in exces ~i detennina manifestarile legate de sindromul de abstinenta,manifestari care sunt astfel inverse efectelor produse de drog.

Uneori toleranta dispare relativ repede, in numai cateva zile. Pentrudrogurile la care toleranta este atat de mare incat toxicomanul ajunge sa i~iadministreze doze care sunt toxice la 0 persoana netoleranta, disparitia toleranteiface ca administrarea de doze mari dupa 0 pauza involuntara, sa producafenomene de intoxicatie acuta, cunoscute in general sub numele de fenomenede supradoza. Aceste fenomene de supradoza sunt intalnite mai ales lamorfinomani.

Psihotoxicitatea consta in principiu in producerea de manifestari toxicede ordin psihofarmacologic. Ea se manifesta prin tulburari de comportament,mergand de la 0 modificare a ierarhiei valorilor pana la manifestari cu aspectpsihotic, care apar in cazul folosirii indelungate de substante care dezvoltiitoxicomanie ~i dependenta. Modificarea ierarhiei valorilor este intotdeauna insensul cre~terii importantei procurarii drogului. Pentru droguri u~oare, cum arIi nicotina, se manifestii de obicei prin a cere 0 doza (de exemplu 0 tigara)atunci cand nu dispune, manifestare prezenta practic intotdeauna, indiferent deconditia sociala a utilizatorului. Pentru drogurile de mare risc, de tipul heroineisau morfinei, important a procuriirii drogului devine atiit de mare incatutilizatorul nu se abtine de la a comite acte antisociale cum ar fi prostitutia,furtul sau chiar crima.

Alte modificiiri de tip psihotoxic depind de fiecare substantii in parte.Unele produc 0 stare de bine de 0 intensitate cu totul speciala numitii euforie,cum este cazul opioizilor, altele produc haJl1cinatii cum este cazul LSD, iaruneori chiar al amfetaminelor, altele produc fenomene de tip maniacal, ca in

251

Page 244: Farmacologie - Ion Fulga

cazul dozelor mari de stimulante psihomotorii. Exista ~i cazuri cu totul speciale,ca cel al ketarninei care poate produce trairi foarte asemanatoare cu cele descrisede persoanele care au revenit din moarte clinica.

Tratamentul toxicomaniei ~i dependentei este foarte dificil ~i urmare~tein principal 2 aspecte - un aspect medical ~i un aspect psiho-social.

Aspectul medical se refera la inlaturarea utilizarii drogului tara riscurilelegate de aparitia sindromului de abstinenta. Tratamentul curativ al dependenteise face in conditii de spitalizare, cu supraveghere medicala stricta. Se potutiliza diverse metode cum ar fi scaderea progresiva a dozelor pana la renuntareala administrare, inlocuirea unui drog cu altul, la a carui oprire sindromul deabstinenta este mai bland, mai putin zgomotos, de exemplu morfina sau heroinase inlocuie~te cu metadona, sau oprirea brusca a administrarii insotita detratamentul simptomatic al manifestarilor sindromului de abstinenta.

Aspectele psihosociale depa~esc, in general, sfera de activitate medicala,ele constand intr-o serie de masuri de ordin social ~i psihosocial care, aplicatesustinut pe term en lung, sa impiedice revenirea la utilizarea de droguri. Dinpunct de vedere medical, uneori se poate apela la un tratament de aversiune,utilizandu-se medicamente care fac neplacuta administrarea drogului. Spreexemplu, administrarea de acool etilic la un bolnav in tratament cu disulfiramdetermina 0 serie de manifestari neplacute de natura sa 11 convinga pe utilizatorca alcoolul este nociv pentru el. Alteori se poate apela la administrarea deantagoni~ti in speranta ca lipsa de efect al drogului administrat la 0 persoanasub tratament cu antagoni~ti va conduce la renuntarea la drog. Si, in fine,exista situatii in care se administreaza substituenti ai drogului. Astfel, spreexemplu, fumatul se substituie cu administrarea transdermicii de nicotina, saumorfina ~i heroina sunt substituite prin administrarea gratuita de metadona incadrul unor programe nationale aplicate in unele tari occidentale. Administrareade antagoni~ti a fost practic lipsita de efect. Tratamentul cu nicotina adrninistratatrans dermic are un efect mai degraba modest. Cele mai bune rezultate s-auobtinut prin administrarea gratuita de metadona la toxicomani. In acest cazinsa nu este yorba de renuntarea la toxicomanie ci la inlocuirea toxicomanieila un drog ilegal cu 0 toxicomanie de acela~i tip dar la un drog legal, gratuit~i mai simplu de administrat, pe cale orala nu injectabil ca morfina sau heroina.Totu~i, rezultatele medicale ~i sociale sunt remarcabile. Administrarea gratuitade metadona la morfinomani in cadrul unor programe nationale a redusfrecventa bolilor infectioase asociate toxicomaniei de strada, precum SIDA ~ihepatita viral a, a redus frecventa fenomenelor de supradoza, a scazut amploareatraficului ilicit ~i a redus criminalitatea in randul toxicomanilor, fenomenecare nu sunt de neglijat. Si, nu in ultimul rand, fenomenul este tinut subcontrol. In cadrul programelor nationale respective, metadona se po ate procUl·anumai de la anumite centre specializate, pe baza unor documente de identitate,ceea ce permite mentinerea unei evidente a toxicomanilor la nivel national. Pede alta parte toxicomanii sunt interesati sa fie 1uati in evidenta pentru a puteaprocura gratuit drogul.

252

Page 245: Farmacologie - Ion Fulga

Tabel nr.24.1. Lista substantelor interzise de Legea nr. 143 din 26/07/2000 privind combaterea traficului si consumului ilicit de droguri. Substantelesunt trecute 1n forma ~i 1n ordinea prevazuta 1n lege.

1. Droguri de mare risco Utilizarea lor se pedepse$te cu inchisoare de la 2 ani la 5 ani,

iar prescrierea lor, cu intentie, de catre medic, tara ca aceasta sa fie necesara din punct de vedere

medical, se pedepsqte cu inchisoare de la 1 an la 5 ani.

Acetorphine - derivat de tebaina = 3-0-acetyltetrahydro-7-alpha-(I-hydroxy-I-methylbutyl)­

6, 14-endoetheno-oripavine

Acetyl-al pha-methy lfentanyl = N -[ 1-(alpha-methy Iphenethy 1)-4-pi peridyl)acetanilideAcetylmethadol = 3-acetoxy-6-dimethylamino-4,4-diphenylheptaneAlphacetylmethadol = alpha-3-acetoxy-6-dimethylamino-4, 4-diphenylheptaneAl phamethylfentany I = N -[ I (alpha-methy Iphenethy l)-4-pi peridy! )propionanilideBenzoylmorphineBeta-hydroxyfentanyl = N-[ l-(beta-hydroxyphenethy 1)-4-pi peridy I)propionanilideBeta-hydroxy-methyl-3-fentanyl = N -[ 1-(beta-hydroxyphencthyl)-3-methyl-4-piperidyl]pro­pionanilide

Brolamfetamine (DOB) = 2,5-dimethoxy-4-bromoamphetamineCathinone = (-)-alpha-aminopropiophenoneCodeine-N-oxide

Desomorphine = dihydrodeoxymorphineDET = N,N-diethyltryptamine

2,5-dimethoxyamfetamine (DMA) = dl-2,5-dimethoxy-alpha-methylphenylethylamineDMHP 3-(1 ,2-dimethylhepthyl)-I-hydroxy- 7,8,9,1 O-tetrahydro-6,6,9-trimethy1-6H-dibenzo[b,d]pyranDMT = N,N-dimethyltryptamine

2 ,5-dimethoxy-4-ethyl amfetamine (DOET) = dl-2,5 -dimethoxy-4-ethyl-al pha-methyl­phenylethylamineDioxaphetyl butyrate = ethyl-4-morpholino-2,2-diphenylbutyrateEticyclidine (PCE) = N-ethyl-l-phenylcyclohexylamine

N-ethyl methylenedioxyamfetamine (N-ethyl MDA) = (+!-)-N-ethyl-alpha-methyl-3,4-(methyl­enediox y)pheneth ylamine

Etorphine = tetrahydro-7-alpha-( I-hydroxy-l-methylbuthyl)-6, 14-endoetheno-oripavineEtryptamine = 3-(2-aminobutyl) indoleHeroin = DiacethylmorphineN-hydroxy methylenedioxyamfetamine

(N-hydroxy-MDA) = (+!- )-N-[ alpha-methyl-3,4-(methylencdioxy)phenethyl]hydroxylamineKetobemidone = 4-meta-hydroxyphenyl-l-methyl-4-propionylpiperidine(+ )-Lysergide (LSD) = (+ )N,N-diethyllysergamidc (d-lysergic acid diethylamide)Methadone intermediar = 4-cyano-2-dimethylamino-4,4-diphenylbutaneMethcathinone = 2-(methylamino )-l-phenylpropan-l-one

3,4-Methylenedioxymetamfetamine (MDMA) = dl-3,4-methylenedioxy-N, alpha-dimethyl­phenylethylamine

5-Methoxy-3,4-methylenedioxyamfetamine (MMDA) = dl-5-methoxy-3,4-methylene­

dioxy -al pha -methy Ipheny Iethylamine

Mescaline = 3,4,5-trimethoxyphenethylamine

Methyl-4 aminorex = (+1- )-cis-2-amino-4-methyl-5-phenyl-2-oxazoline

Methyl-3- fentanyl = N-(3-methyl-I-phenethyl-4-piperidyl)propionanilide

253

I-·---------··--·---------·-.001

Page 246: Farmacologie - Ion Fulga

Methyl-3-tiofentanyl = N-[ 3-methyl-l-[2-(2-thienyl)ethyl)-4-piperidyl)propionanilideMorphine-N-oxideMPPP = l-methyl-4-phenyl-4-piperidinol propionate (ester)Oxycodone = 14-hydroxydihydrocodeinonePara- fluorofentanyl = 4'- fluoro- N-( l-phencthyl-4-piperidy l)propionanilide

Parahe-xyI = 3-hexyl-I-hydroxy-7,8,9, IO-tetrahydro-6,6,9-trimethyl-6H-dibenzo[b,d)pyranParamethoxyamfetaminc (PMA) = 4-methoxy-alpha-methylphenylethylaminePEPAP = I-phencthyl-4-phenyl-4-piperidinol acetate (ester)Psilocine = 3-(2 dimethylaminoethyl)-4-hydroxyindole

Psilocybinc = 3-(2 dimethylaminoethyl)indol-4-yl dihydrogen phosphateRolicyclidine = I-(l-phenylcyclohexyl)pyrrolidineSTP, DOM = 2-amino-I-(2,5-dimethoxy-4-methyl)phcnylpropane

Tenamfetaminc (MDA) = 3,4-methylenedioxyamphetamineTenocyclidine (TCP) = 1-[ 1-(2-thienyl)cyclohexyl)piperidineTetrahydrocannabinolThiofentanyl = N -[ 1-[2-(2-thienyl)ethyl)-4-piperidyl]propionanilide

3,4,5-Trimethoxyamfetaminc (TMA) = dl-3,4,5-trimethoxy-alpha-methylphenylethylamineAcetyldihydrocodeine

Acetylmethadol = 3-acetoxy-6-dimethylamino-4,4-diphenylheptancAlfentanil = N -[ 1-[2-( 4-ethyl-4,5-dihydro-5-oxo-1 H-tetrazol-I-yl)ethyl)-4-(methoxy­

methy I)-4- piperi -diny 1)-N -pheny Ipropanamide

Allylprodinc = 3-allil-I-methyl-4-phenyl-4-propionoxypiperidineAlphameprodine = alpha-3-ethyl-I-methyl-4-phenyl-4-propionoxypiperidineAlphamethadol = alpha-6-dimethylamino-4,4-diphenyl-3-heptanolAlphamethylthiofentanyl = N-[ 1-[ l-methyl-2-(2-thienyl)ethyl)-4-piperidyl]propionanilide

Alphaprodine = alpha-I,3-dimethyl-4-phenyl-4-propionoxypiperidineAmfetamine == (+/- )-2-amino-I-phenylpropane

Anileridine = l-para-aminophenethyl-4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid ethyl esterBenzethidinc = 1-(2-benzyloxyethyl)-4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid ethyl esterBenzylmorphine = 3-benzylmorphineBetacety Imethado I = beta -3-acetoxy -6-dimethy lamino-4, 4-di pheny lheptane

Betameprodine = beta-3-ethyl-I-methyl-4-propionoxypiperidineBetamethadol = beta-6-dimethylamino-4,4-diphenyl-3-heptanolBetaprodine = beta-I,3-dimethyl-4-phenyl-4-propionoxypiperidine

Bezitramine = 1-(3-cyano-3,3-diphenylpropyl)-4-(2-oxo-3-propionyl-I-benzimidazolinyl)pipe­ridine

Clonitazene = (2-para-chlorbenzyl)-I-diethylaminoethy l-5-nitrobenzimidazoleCoca frunze

Cocaine = methyl ester de benzoylecgonineCodeine = 3-methylmorphine

Codoxime = dihydrocodeinone-6-carboxymethyloximeConcentrat de tulpini de macDexamfetamine = (+ )-2-amino-l-phenylpropane

Dextromoramide = (+)-4-[2-methyl-4-oxo-3 ,3-diphenyl-4-( I-pyrrol idiny I)butyl )morpholineDiampromide = N-[2-methylphenethylamino propyl]propionanilide

Dextropropoxyphene = alpha-( +)-4-dimethylamino-1 ,2-diphenyl-3-methyl-2-butanol propionateDiehylthiambutene = 3-diethylamino-l, l-di-(2'-thienyl)-I-butereDifenoxine = 1-(3-cyano-3,3-diphenylpropyl)-4-phenylisonipecotic acidDihydrocodeineDihydromorphineDimenoxadol = 2-dimcthylaminoethyl-l-ethoxy-l, I-diphenylacetate

Dimepheptanol = 6-dimethylamino-4,4-diphenyl-3-heptanol

254

Page 247: Farmacologie - Ion Fulga

Dimethylthiambutene = 3-dimethylamino-l, I-di-(2'-thienyl)-I-butene,Dioxaphetyl butyrate = ethyl-4-morpholino-2,2-diphenylbutyrateDiphenoxylate = 1-(3-cyano-3,3-diphenylpropyl)-4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid ethyl esterDipipanone = 4,4-diphenyl-6-piperidine-3-heptanoneDrotebanol = 3,4-dimethoxy-17-methylmorphinan-6 beta, 14 diolEcgonine

Ethylmethyltiambutene = 3-ethylmethylamino-l, I-di-(2'-thienyl)-I-buteneEthylmorphine = 3-ethylmorphineEtonitazene = I-diethylaminoethyl- 2-para-ethoxybenzyl-5-nitrobenzimidazoleEtoxeridine = 1-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid ethyl esterFenetylline = dl-3,7 -dihydro-l ,3-dimethyl-7-(2-[( l-methyl-2-phenylethyl)amino ]ethyl)­IH-purine- 2,6-dioneFentanyl = I-phenethyl-4-N-propionylanilinopiperidineFurethidine = 1-(2-tetrahydrofurfuryloxyethyl)-4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid ethyl esterHidrocodone = dihydrocodeinoneHydromorphinol = 14-hydroxydihydromorphineHydromorphone = dihydromorphinoneHydroxypethidine = 4-meta-hydroxyphenyl-l-methylpiperidine-4-carboxylic acid ethyl esterIsomethadone = 6-dimethy lamino- 5-methy 1-4,4-di phenyl- 3-hexanone

Levamfetamine = l-alpha-methylphenylethylamineLevometamfetamine = I-N-alpha-dimethylphenylethylamine

Levomethorphane = (-)-3-methoxy-N-methylmorphinanLevomoramide = (-)-4-[2-methyl-4-oxo-3,3-diphenyl-4-( I-pyrrolidinyl) butyl]morpholineLevophenacylmorphane = (-)-3-hydroxy-N-phenacylmorphinanLevorphanol = (-)-3-hydroxy-N-methylmorphinanMecloqualone = 3-(-chlorophenyl)2-methyl-4-(3H)-quinazolinoneMetamfetamine = (+ )-2-methylamino-l-phenylpropaneMetamfetamine racemate = (+I-)-N, alpha-dimethylphenethylamine

Methaqualone = 2-methyl-3-o-tolyl-4(3H)-quinazolinoneMethylphenidate = 2-phenyl-2-(2-piperidy1)acetic acid methyl esterMetazocine = 2'-hydroxy-2,5,9-trimethyl-6,7-benzomorphanMethadone = 6-dimethylamino-4,4-diphenyl-3-heptanone

Methyldesorphine = 6-methyl-delta-6-deoxymorphineMethyldihydromorphine = 6-methyldihydromorphineMetopon = 5-methyldihydromorphinone

Moramide intermediate = 2-methyl-3-morpholino-l, I-diphenylpropane carboxylic acidMorpheridine = 1-(2-morpholinoethyl)-4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid ethyl esterMorphine ~i saruri

Myrophine = myristylbenzylmorphineNicocodine = 6-nicitinylcodeineNicodicodinc = 6-nicotinyldihydrocodeine

Nicomorphine = 3,6-dinicotinylmorphine

Noracymethadol = (+1- )-alpha- 3-acetoxy-6-methy lamino-4,4-diphenyl-heptanNorcodeine = N-demethylcodeine

Norlevorphanol = (-)-3-hidroxymorphinanNormethadone = 6-dimethylamino-4,4-diphenyl-3-hexanoneNormorphine = demethylmorphineNorpipanone = 4,4-diphenyl-6-piperidino-3-hexanoneN-oxymorhineOpium

Oxycodone = 14-hydroxydihydrocodeinoneOxymorphone = 14-hydroxydihydromorphinone

Pethidine = l-methyl-4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid ethyl ester

255

Page 248: Farmacologie - Ion Fulga

Pethidire intermediar A = 4-cyano-l-methyl-4-phenylpiperidinePethidire intermediar B = 4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid ethyl esterPethidire intermediar C = l-methyl-4-phenylpiperidine-4-carboxylic acidPhenadoxone = 6-morpholino-4,4-diphenyl-3-heptanone

Phenampromide = N-( l-methyl-2-piperidinoethyl)-propionanilidePhenazocine = 2' -hydroxy-5,9-dimethyl- 2-phenethyl-6, 7-benzomorphanPhcncyclidire = l-(l-phencyclohexyl)piperidine

Phenmetrazine = 3-methyl-2-phenylmorpholinePhenomorphane = 3-hydroxy-N-phenethylmorphinanPhenoperidine = 1-(3-hydroxy-3-phenylpropyl)-4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid ethyl esterPholcodine = morpholinylethylmorphinePiminodine = 4-phenyl-I-(3-phenylaminopropyl)piperidine-4-carboxyJic acid ethyl esterPiritramide = 1-(3-cyano-3,3diphenylpropyl)-4-(l-piperidino )-piperidine-4-carboxylic acid amide

Proheptazine = 1,3-dimetyl-4-phenyl-4-propionoxyazacycloheptaneProperidine = l-methyl-4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid isopropyl esterPropiram = N-( l-methyJ-2-piperidinoethyl)-N-2-pyridylpropionamide

Racemethorphane = (+/- )-3-hydroxy-N-methylmorphinanRacemoramide = (+/- )-4-[2-methyl-4-oxo-3)-diphenyl-4-(1-pyrroJidinyl) butyl] morpholine

Racemorphane = (+/ -)-3-hydroxy- N -methylmorphinanSecobarbital = 5-allyl-5-( l-methylbutyl)barbituric acidSufentanil = N-[4-(methoxymethyl)-I-[2-(2-thienyl)-ethyl]-4-piperidyl] propionanilideThebacone = acetyldihydrocodeinoneThebaine

Tilidine = (+/- )-ethyl-trans-2-( dimethylamino )-I-phenyl-3-cyclohexene-I-carboxylateTrimeperidine = 1,2,5-trimethyJ-4-phenyl-4-propionoxypiperidine

Zipeprol = alpha-(alpha-methoxybenzyl)-4-(beta-methoxyphenethyl)-1-pipenazineethanol

2. Droguri de rise. Consumul ilegal se pedepse~te cu lnchisoare de la 2 la 5 ani.

Allobarbital = 5,5-diallylbarbituric acid

Alprazolam = 8-chloro-I-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[ 4,3-a][ 1,4]benzodiazepine

Amfepramone = 2-( diethylamino )propiophenoneAmobarbital = 5-ethyl-5-(3-methylbutyl)barbituric acidAminorex = 2-amino-5-phenyJ-2-oxazoline

Barbital = 5,5-diethylbarbituric acidBenzfetamine = N-benzyl-N-alpha-dimethylpherethylamine

Bromazepam = 7-bromo-1 ,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-I ,4-benzodiazepin-2-oreBrotizolam = 2-bromo-4-(o-chlorophenyl)-9-methyl-6H-thienol[3,2-fJ-s-triazolo [4,3-a][1 ,4]diazepine

Buprenorphine = 21-cyclopropyl-7-alpha-[(S)-1-hydroxy-l ,2,2-trimethylpropyl]-6, 14-endo­ethano-6,7 ,8, 14-tetrahydrooripavineButobarbital = 5-butyl-5-ethylbarbituric acidButalbital = 5-allyl-5-isobutylbarbituric acidCannabis, rezina de cannabis ~i ulei de cannabis

Cathine = d-threo-2-amino-l-hydroxy-l-phenylpropaneCyelobarbital = 5-(l-cyclohexan-l-yl)-5-ethylbarbituric acid

Camazepam = 7-chloro-l ,3-dihydro-3-hydroxy-l-methyl-5-phenyl-2H-l ,4-benzodiaze­pin-2-one-dimethylcarbamate (ester)Chlordiazepoxide = 7-chloro-2-(methylamino )-5-phenyl-3H -1 ,4-benzodiazepine-4-oxide

Clobazam = 7-chloro-l-methyl-5-phenyl-1 H-l,5-benzodiazepinc 2,4(3H,5H)-dioneClonazepam = 5-(o-chlorophenyl)-1 ,3-dihydro-7-nitro-2H-l,4- benzodiazepin-2-one

Clorazepate = 7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l ,4- benzodiazepine 3-carboxylic acid

256

Page 249: Farmacologie - Ion Fulga

Clotiazepam = 5-(o-chlorophenyl)-7-ethyl-1 ,3-dihydro-I-methyl-2H-thieno[2,3-e J-I ,4-dia­zepin-2-oneCloxazolam = I O-chloro-II b-( o-chlorophenyl)-2,3, 7, II b-tetrahydro-oxazolo-[3,2-dJ [1,4Jbenzodia -zepin -6( 5H)-one

Delorazepam = 7-chloro-5-(o-chlorophenyl)-1 ,3-dihydro-2H -I ,4-benzodiazepin-2-oncDiazepam = 7-chloro-1 ,3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-oneEstazolam = 8-chloro-6-phenyl-4H-s-triazolo[ 4,3-a J[ 1,4J benzodiazcpineEthchlorvynol = ethyl-2-chlorovinylethinylcarbinolEthinamate = I-ethylcyclohexanolcarbamateEthyl Ioflazepate = ethyl-7-chloro-5-( o-fluorophenyl)-2,3-dihydro-2-oxo-1 H-I ,4-henzo­diazepine- 3-carboxylateEtilamfetamine = dl-N-cthyl-alpha-mcthylphenylethylamineFcncamfamine = dl-N-ethyl-3-phenylbicyclo(2,2,1 )-heptan-2-amine

Fenproporex = dl-3-[(alpha-methylphenylethyl)amino JpropionitrileFludiazepam = 7-chloro-5-( 0- fluorophenyl)-1 ,3-dihydro-I-mcthyl-2H-I ,4-benzodiazepin-2-oneFlunitrazepam = 5-(0-fluorophenyl)-1 ,3-dihydro-I-methyl-7-nitro-2H-I ,4-benzodiazepin-2-oneFlurazepam = 7-chloro-I-[2-( diethylamino )ethylJ-5-( o-fluorophenyl)-I ,3-dihydro-2H-I ,4-ben­zodia-zepin-2-oneGlutethimide = 2-ethyl-2-phenylglutarimide

Halazepam = 7-chloro-1 ,3-dihydro-5-phenyl-I-(2,2,2-trifluoroethyl)-2H-l ,4-benzodiazepin-2-oneHaloxazolam = 1O-bromo-II b-(o-fluorophenyl)2,3, 7, II b-tetrahydrooxazolo[3,2-dJ [1,4 J

benzod ia-ze pin -6( 5H)-oneKetazolam = II-chloro-8, 12b-dihydro-2,8-dimethyl-12b-phenyl-4H-[ I,3]-oxazinol[3,::'d] [I AJbenzo-diazepine-4, 7( 6H)-dioneLefetamine = (-)-I-dimethylamino-I ,3-diphenylethaneLoprazolam = 6-( o-chlorophenyl)-2,4-dihydro-2-[(4-methyl-I-piperazinyl) methylene J-8-nitro­1H-imi-dazo[1 ,2-aJ[ I ,4]benzodiazepin-I-one

Lorazepam = 7-chloro-5-(0-chlorophenyl)-1 ,3-dihydro-3-hydroxy-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-oneLormetazepam = 7-chloro-5-( o-chlorophenyl )-1 ,3-dihydro-3-hydroxy-l-methyl-2H-I ,4-ben­zodiaze-pin-2-one

Mazindol = 5-(p-chlorophenyl)-2,5-dihydro-3H-imidazo-(2, l-a)-isoindol-5-01

Medazepam = 7-chloro-2,3-dihydro-l-methy 1-5-phenyl-1 H-I ,4-benzodiazepineMefenorex = dl-N-(3-chloropropyl)-alpha-methylphencthylamine

Meprobamate = 2-methyl-2-propyl-I,3-propanediol dicarbamateMesocarbe = 3-(alpha-methylphenethyl)-N-(phenylcarbamoyl)sydnone imineMethylphenobarbital = 5-ethyl-I-methyl-5-phenylbarbituric acidMethyprylone = 3,3-diethyl-5-methyl-2,4-piperidine-dioncMidazolam = 8-chloro-6-( o-fluorophenyl)-I-methyl-4H-imidazol( 1,5-a) (l,4) benzodiazepineNimetazepam = 1,3-dihydro-l-methyl-7-nitro-5-phenyl-2H-I ,4-benzodiazepin-2-oneNitrazepam = 1,3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-l ,4-benzodiazepin-2-one

Nordazepam = 7-chloro-1 ,3-dihydro-5-phenyl-2H-l ,4-benzodiazepin-2-oneOxazepam = 7-chloro-1 J-dihidro-3-hydroxy-5-phenyl-2-H-l ,4-bcnzodiazepin-2-onc

Oxazolam = I 0-chloro-2,3, 7, II b-tetrahydro-2-methyl-11 b-phenyloxazolo(3,2-d) (l,4)

benzod iaze- pin -6( 5H)- one

Pentazocine = 1,2,3 ,4,5,6-hexahydro-6, Il-dimethyl-3-(3-methyl-2-butenyl)-2,6-me­thano-3-benza-zocin-8-01

Pentobarbital = 5-ethyl-5-(l-methylbutyl) barbituric acidPemoline = 2-amino-5-phenyl-2-oxazolin-4-one

Phendimetrazine = (+)-3,4-dimethyl-2-phenylmorpholinePhenobarbital = 5-ethyl-5-phenylbarbituric acidPhentermine = alpha-alpha-dimethylphenethylamine

Pinazepam = 7-chloro-1 ,3-dihydro-5-phenyl-I-(2-propynyl)-2H-l ,4-benzodiazepin-2-one

257

Page 250: Farmacologie - Ion Fulga

Pipradrol = 1, l-diphenyl-l-(2-piperidyl)-methanol

Prazepam = 7-chloro-l-( cyclopropylmethyl)-l ,3-dihydro-5-phenyl-2H-l ,4-benzodiazepin-2-onePyrovalerone = dl-l-( 4-methylphenyl)-2-( I-pyrrolidinyl)-l-pentanoneSecobutabarbital = 5-sec-butyl-5-ethylbarbituric acid

Temazepam = 7-chloro-l ,3-dihydro-3-hydroxy-I-methyl-5-phenyl-2H-I,4-benzodiazepin-2-oneTetrazepam = 7-chloro-5-( cyclohexen-I-yl)-l ,3-dihydro-I-methyl-2H-I ,4-benzodiazepin-2-oneTriazolam = 8-chloro-6-( o-chlorophenyl)-I-methyl-4H-s-triazolo[ 4,3-a] [1,4 ]benzodiazepineVinylbital = 5-(l-methylbuthyl)-5-vinylbarbituric acid

258

Page 251: Farmacologie - Ion Fulga

25. Influentarea sistemului eicosanoid,

lipooxigenaza

inhjbi~ie

Acid acetilsaliciJic,antiinflamatoarenesteroidiene

Eicosanoidele - prostaglandine, prostaciclinii, tromboxan Az, leucotriene~i factorul activator plachetar sunt autacoizi din clasa lipidelor, provcniti dinfosfolipidele membranare.

Eicosanoidele sunt derivati ai unor acizi gra~i polinesaturati esentialicu 20 de atomi de carbon, indeosebi ai acidului arahidonic. Punctul deplecare al sintezei celulare de eicosanoide constii in activarea prin diferitistimuli chimici sau mecanici a unor enzime lipolitice, indeosebi fosfolipazaAz ~i fosfolipaza C, care desfac acidul arahidonic din glicerofosfolipidelemembranare. In continuare, se produce 0 cascadii de reaetii metabolice, carese ramificii in 2 ciii: a ciclooxigenazei ~i a lipooxigenazei ( a se vedea fig.nr. 25.1: Formarea metabolicii a eicosanoidelor ~i actiunea inhibitoare aglucocorticoizilor, acidului aceti1sa1icilic ~i antiinflamatoarelor nesteroidiene).

Glicerofosfolipidemembranare

1 . inhibare [fosfobpaza AJ~ \Glucocorticoizi

arahidonic

Endopcroxizi ciclici Hidroperoxizi(PG~, PGH1) (HPETE)

. ;) \ tromboxan / ~

lzornera:ao "

pr,:,slacic~n smtetazasmtetaza Hidroxizi Lcucotriene

\ (HETE) (LTB., L4Il"C4,LTD4, etc.)

Prostaglandinc Tromboxani(PG&, PG~, etc.) (TXA2 etc.)

Prostaciclina(PG~

Fig. ill. 25.1: Forrnarea rnetabolica a eicosanoidelor ~i aqiunea inhibitoare aglucocorticoizilor, acidului acetilsalicilic ~i antiinflarnatoarelor nesteroidiene

Ciclooxigenaza (COX), 0 enzimii membranarii, determinii formareaun or endoperoxizi instabili (PGGz ~i PGHz), care apoi formeazii alti derivati

259

Page 252: Farmacologie - Ion Fulga

ciclici - prostaglandine (PG), prostaciclina ~i tromboxan (TX). Eicosa­noidele ciclice se clasifica in diferite grupe, notate CLl litere mari de la A laI pentru prostaglandine, respecti v prostaciclina (PGI21 ~i A sau B pentrutomboxani; aceste grupe sunt caracterizate prin anumite particularitati alestructurii inelare. Fiecare grupa cuprinde diferite serii, notate cu 1-3, infunetie de numarul dublelor legaturi ale celor 2 catene laterale. Cu sigurantaexista mai multe tipuri de ciclooxigenaza. S-a descris existenta uneiciclooxigenaze constitutive, notata COX 1 ~i a unei ciclooxigenaze inductibile,notata COX 2. COX I functioneaza in permanent a ~i este responsabila inprincipal de efectele de mentinere a integritatii mucoasei digestive ~i de efecteleasupra agregabilitatii plachetare. COX 2 intra in functie numai sub influentaanumitor stimuli ~i este responsabila in principal de fenomenele de inflamatie,durere ~i febra. Unii autori nu au ezitat sa numeasca COX 1 ciclooxigenazabuna, iar COX 2 ciclooxigenaza rea.

Lipooxigenaza, 0 enzima din citosol, transfonna acidul arahidonic inderivati hidroperoxieicosatetraenoici (HPETE). Ace~tia se reduc in analogihidroxieicosatetraenoici (HETE) sau formeaza leucotriene - in principal LTB4,

LTC4 ~i LTD4. Se fonneaza initialleucotriena A4, care se transfonna in leucotrieneB4 ~i C4, iar ulterior leucotriena C4 se transforma in leucotriena D4. Exista maimuIte tipuri de lipooxigenaza, unele inactive ca atare, dar care pot fi activateprin cre~terea concentratiei calciului intracelular. Astfel este, spre exemplu,lipooxigenaza 5, care poate fi activata de 0 proteina specifica, numita proteinaactivatoare a lipooxigenazei 5 (five lipooxigenase activator protein - FLAP).

Eicosanoidele sunt repede inactivate metabolic, plamanii avand, inaceasta privintii, 0 importantii majora. Timpul de injumatiitire pentru PGEz~i PGF, este de 36 de secunde.

Eicosanoidele au un spectru larg de actiuni, diferite calitativ ~i cantitativ,in funetie de compus. Majoritatea prostaglandinelor provoaca vasodilatatie inmuIte teritorii; prostaciclina are actiune vasodilatatoare, tromboxanul Az

are aetiune vasoconstrictoare, LTC4 ~i LTD4 scad tensiunea arteriala, probabildatorita deprimiirii inimii (prin vasoconstrietie coronariana) ~i diminuariivolemiei (prin favorizarea exudiirii plasmei); dozele mari provoacaarterioloconstrictie ~i reduc exudarea plasmei; TXA favorizeaza agregareaplachetara, iar prostaciclina 0 inhibii. LTB4 aqioneaza chimiotactic fata deleucocitele polimorfonucleare, monocite ~i eozinofile. Prostaglandinele Fcontracta musculatura neteda bron~ica, iar prostaglandinele E ~i prostaciclineleo relaxeaza; efectele sunt variabile la astmatici. Musculatura uterului gravideste contractata de prostaglandinele F ~i de concentratiile mici de PGE2.

PGEz in doze mari ~i prostaciclina relaxeaza miometru1. Musculaturaintestinal a este in general contractatii. Prostaglandinele E ~i prostaciclinainhiba secretia gastrica de acid clorhidric, cresc secretia de mucus,amelioreaza circulatia locala, protejeaza fata de agresiuni ~i favorizeazaprocesele de vindecare a ulceratiilor, exercitand un "efect citoprotector" fatade mucoasa gastroduodenala. Prostaglandinele influenteaza circulatia renala~i excretia de electroliti ~i apii. PGEz cre~te fluxul sanguin renal, mare~te

260

Page 253: Farmacologie - Ion Fulga

salureza ~i stimuleaza secretia de renina. Prostaglandinele E, prostaciclina~i LTB4 au efect algogen, sensibilizand terminatiile nervoase pentru durere ladiver~i stimuli nociceptivi, mecanici sau chimici.

Efectele eicosanoidelor se datoreaza aqionarii unor receptori specifici,cuplati cu proteine G. Formarea complexelor eicosanoid - receptor stimuleazaadenilat ciclaza, cu form are de AMPc (pentru inhibarea agregarii plachetareprin prostaciclina) sau fosfolipaza C cu formare de inozitol-trifosfat,diacilglicerol ~i cre~terea concentratiei Ca2+ (pentru contraetia mu~chilor neteziprin unele prostaglandine sau pentru actiunile leucotrienelor). Receptorii pentruprostaglandine sunt notati, de obicei, cu litera P precedata de initial aprostaglandinelor care Ii activeaza (spre exemplu receptorii EP pentru PGE,receptorii TP pentru tromboxan, etc).

Eicosanoidele sunt sintetizate in funetie de nevoie ~i nu se depoziteazaintracelular. Ele sunt factori de reglare ~i modulare a unei multitudini defunqii celulare, intervenind In situatii fiziologice sau patologice. Astfel,peptidoleucotrienele ~i LTB4, ca ~i PGE2 ~i prostaciclina au un rol importantin patogenia biochimicii a inflamatiei favorizand vasodilatatia, exudarea ~iacumularea leucocitelor. Reactia antigen-anticorp stimuleaza sintezadiferitelor prostaglandine ~i leucotriene; bronhoconstrictia ~i reactivitateacrescuta timp Indelungat a musculaturii netede bron~ice la bolnavii astmaticisunt atribuite formarii locale de leucotriene. PGE2 ~i prostaciclina intervin caautacoizi vasodilatatori loeali, In conditii de vasoconstriqie sistemicii, deasemenea, contribuie la mentinerea fluxului sanguin ~i functiei rinichiului,atunci cand circulatia renala este diminuata (prin actiunea simpaticului ~i aangiotensinei). Interaqiunea plachete-endoteliu vascular, formarea trombusuluiplachetar sunt control ate de sistemul tromboxan - prostaciclina. Este posibil caprostaglandinele sa favorizeze conceptia u~uriind ajungerea spermatozoizilor laovul; de asemenea, contribuie la sustinerea contractiilor uterine initiate deoxitocina. Prin aqiunea vasodilatatoare, PGE2 ~i prostaciclina, In exces, pot ficauza persistentei canalului arterial la nou-nascuti.

Interventii medicamentoase la nivelul sistemului eicosanoidelor pot aveaimplicatii terapeutice de interes. PGF2 - dinoprost - ~i PGE2 -dinoprostona- sunt folosite ca ocitocice, in scopul provociirii avortului terapeutic In trimestrul2 al sarcinii ~i In caz de avort incomplet. PGE1 - alprostadil ~i prostaciclina- epoprostenol - sunt recomandate pentru actiunea vasodilatatoare, la bolnaviieu obstructie arteriala periferica severa. Injectarea intravenoasa de PGE1provoacii erectie, fiind indieata In cazuri seleetionate de impotentii. Diferitianalogi ai PGE1, cum este misoprostolul ~i ai PGE2 -de ex. enprostil - suntfolositi datorWi efectului citoprotector ~i de inhibare a secretiei acide, pentruprofilaxia ulcerului gastroduodenal in cursul tratamentului indelungat cuantiinflamatoare nesteroidiene. Prostaciclina poate fi utilii pentru inhibareaagregarii plachetare In sistemele de circulatie extraeorporala ~i In tratamentulhipertensiunii pulmonare primitive.

Antagonizarea eicosanoidelor poate prezenta, de asemenea, interesterapeutic. Principalele efecte ale acidului acetilsalicilic, respectiv al anti-

261

Page 254: Farmacologie - Ion Fulga

inflamatoarelor nesteroidiene In general, sunt atribuite deficitului de prosta­glandine, secundar inhibarii ciclooxigenazei de ciitre medicamentele dinaceasta clasa; a~a pot fi explicate efectele antiinflamator, analgezic, antipiretic,antiplachetar ~i ulcerigen. Au fost sintetizate medicamente inhibitoareselective ale COX 2, numite In general coxibi. Acestea au efect analgezic,antipiretic ~i antiinflamator, dar au mai putine reactii adverse digestive. Deasemenea, coxibii sunt lipsiti de efecte plachetare (a se vedea 64.Analgezicele, antipireticele ~i antiinflamatoarele nesteroidiene). La eficacitateaglucocorticoizilor in afeqiunile inflamatorii ~i In astmul bron~ic contribuieImpiedicarea formarii de eicosanoide, ca urmare a inhibiirii fosfolipazei Azprin proteinele din sistemul lipocortinei (a se vedea 28.1. Glucocorticoizii).Inhibarea sistemului leucotrienelor are, de asemenea, interes terapeutic. Astfeleficacitatea zafirlukast ~i rnontelukast In tratamentul astmului bron~ic estedatorata antagonizarii receptorilor pentru leucotriene, iar zileutonul esteeficace ca antiastmatic datorita capacitatii lui de a inhiba lipooxigenaza prinintermediul FLAP (a se vedea 45.6. Antagoni~tiii leucotrienelor ~i inhibitoriilipooxigenazei).

Factorul activator plachetar (PAF) se fOffileaza din fosfatidilcolina. El seformeaza ~i se elibereaza din leucocitele polimorfonucleare In cursul fagocitozeiparticulelor opsonizate, din macrofagele sensibilizate ~i din bazofile, ca urmare areaqiei cu antigenul, din trombocitele stimulate prin trombina. Are actiunevasodilatatoare (cu exceptia vaselor pulmonare ~i a coronarelor, care suntcontractate, in mod caractenstic la doze man), cre~te permeabilitatea capilara ~ifavonzeaza exudarea, induce agregarea plachetarii, cu formare ~i eliberare detromboxan, provoaca acumularea neutrofilelor, apoi a mononuclearelor, cu agregarealor, stimuleaza fonnarea ~i eliberarea de eicosanoide. Are efect spasmogen lanivelul bronhiilor, intestinului ~i uterului. Este algogen la concentratii mari.

Efectele PAF sunt datorate actionarii unor receptori membranari specifici,cu activarea fosfolipazei C ~i a sistemului fosfatidil inozitol, ~i cu activareafosfolipazei Az ~i, corespunzator, desfacerea acidului arahidonic ~i sinteza deprostanoizi. In cazul plachetelor, formarea complexului PAF-receptor permiteexprimarea unor proteine membranare responsabile de aderarea plachetelor laendoteliu.

PAF este un factor important In aparitia fenomenelor inflamatorii, fiindprodus de celulele inflamatorii ~i provociind local congestie, edem, infiltratiecelulara ~i durere. De asemenea, intervine In fenomenele alergice. In astmulbron~ic contribuie la procesul obstructiv prin bronhoconstrictie, edem almucoasei, hipersecretie de mucus ~i hiperreactivitate bron~ica. Participa laprocesul de tromboza, in special la initierea trombozei arteriale, gratiefavorizarii procesului de agregare plachetara.

Implicarea PAF In inflamatie, astm, In agregarea plachetara arata interesulposibil al antagoni~tilor specifici. Eficacitatea cromoglicatului In astmul alergiceste atribuita in parte ~i unui asemenea mecanism de actiune. De asemenea,efectul antiinflamator al glucocorticoizilor, ca ~i beneficiul lor terapeutic Inastm sunt datorate In parte inhibiirii formarii PAF.

262

Page 255: Farmacologie - Ion Fulga

26. Histamina ~i antihistaminicele

Histamina, imidazoletilamina, este 0 amina biogena care se gase$te intesuturile animale, in unele plante, bacterii, ca $i in multe veninuri ~i secretiiiritante. La om, 0 cantitate mare este continuta in plamiini, piele $i mucoasagastrointestinala. Histamina endogena rezultii prin decarboxilarea histidinei,reactie catalizata de 0 enzima specifica histidindecarboxilaza.

Majoritatea histaminei este formata in mastocite ~i in leucocitele bazofile,unde se gase$te depozitata in forma!iuni granulare (impreuna cu heparina $iATP). Cantita!i mai mici se formeaza in alte celule - epiderm, mucoasa gastrica,in anumiti neuroni ~i in tesuturile care se dezvolta repede; aceasta histaminaare un turnover rapid ~i este secretata pe masura formarii. Histamina ingeratasau cea provenita de la bacteriile intestinale este repede epurata In organism.

Principalele cai de metabolizare a histaminei la om constau in: N-metilare,urmata in parte de dezaminare oxidativa (sub influen!a MAO), cu formare deacid N-metilimizadol acetic; dezaminare oxidativa (sub influen!a DAO), cuform are de acid imidazol acetic, care este in parte ribozoconjugat. Metabolizarease face repede, ceea ce explica durata scurta a aqiunii. In cazul administrariiorale amina este practic in intregime inactivata de catre flora intestinala (seformeaza N-acetilhistamina), in mucoasa intestinului $i la primul pasaj hepatic.

Funqiile histaminei nu sunt bine precizate. Ea intervine cu certitudine castimulator al secre!iei gastrice (fmpreuna cu acetilcolina vagal a ~i cu gastrina).Funqioneaza probabil ca factor de reglare local a a microcircula!iei. I se atribuie,de asemenea, un rol de favorizare a proceselor anabolice ale cre~terii $i reparariitisulare. Stimuleaza termina!iiie senzitive responsabile de prurit ~i durere.Exista dovezi indirecte privind existen!a unor sinapse histaminergice in creier.

Histamina are aqiuni circulatorii importante. Introdusa intravenos, laom, provoaca congestia pielii, mai ales la nivelul capului $i trunchiului, tendin!ala hipotensiune ~i tahicardie reflexa, cefalee pulsatila. Dozele mari scad marcatpresiunea arteriala prin vasodilata!ie ~i hipovolemie, determinand 0 stare de$OC.Histamina produce dilata!ia marcata a arteriolelor terminale $i a venulelorpostcapilare $i constriqia slaM a arteriolelor $i venulelor ceva mai largi.Permeabilitatea capilara cre~te ~i 0 cantitate sporita de lichid trece In afaravaselor. Ac!iunea, de altfel slaM, de stimulare a secre!iei medulosuprarenale,se manifesta, la bolnavii cu feocromocitom, prin cre$terea presiunii arterialela injectarea intravenoasa de histamina. Introducerea intradermic a provoacadurere, prurit $i dezvolta rapid 0 reaqie vasculara caracteristica "tripla reac!ie"(descrisa de Lewis), asemanatoare papulei Ul1icariene; la locul injectarii apare,

263

Page 256: Farmacologie - Ion Fulga

datorita dilatatiei directe a arteriolelor ~i venulelor mici, 0 pata ro~ie circulara;aceasta este repede inlocuita printr-o papula, formata prin transudarea lichiduluidin capilarele permeabilizate, inconjurata de 0 areola ro~ie neregulata, datoritadilatatiei arteriolare prin reflex de axon.

Histamina provoaca bronhoconstrictie, efect slab la omul normal.Astmaticii sunt extrem de sensibili la aceasta actiune, doze foarte miciprovocand dispnee marcata.

o alta actiune importanta consta in stimularea secretiei gastrice de acidclorhidric ~i pepsina.

Efectele histaminei se datoreaza aetionarii unor receptori specifici,

apartinand la trei subtipuri: HI; a carar stimulare este responsabila debronhoconstrictie ~i vasodilatatie; H2, care pravoadi hipersecretie gastricii deacid clorhidric ~i, in oarecare miisura, vasodilatatie; H3, care funqioneaza caautoreceptori presinaptici cu funetie inhibitorie la nivelul unor terminatiihistaminergice din sistemul nervos central. Anumiti compu~i, illfuditi chimiccu histamina, stimuleaza specific receptorii HI (2-metilhistarnina) sau receptoriiH2 (4-metilhistamina). Ca mecanism intim, aetionarea receptorilor HI implidiactivitatea sistemului fosfatidilinozitol/Ca2+, iar cea a receptorilor H3 inhibareaadenilat ciclazei ~i se interpun ~i proteine G reglatoare. Pentru anumite efecte,mecanismele intime sunt complexe, in cazul vasodilatatiei, de exemplu,actionarea receptorilor HI stimuleaza, secundar, producerea locala de factorendotelial relaxant (EDRF) ~i de prostaciclina, care contribuie la relaxareamusculaturii netede vasculare.

Agresiunile fizice sau chimice pot determina eliberarea de histaminii, cufenomene patologice locale sau generale. Histamina este unul dintre principaliimediatori chimici ai alergiilor de tip I sau anafilactice (alaturi de substantalent reactiva a anafilaxiei, bradikinina, prostaglandine), fiind eliberata demastocite prin reaqia antigen-anticorp. Manifestiirile clinice ale acestui tip dealergie - urticarie, edem angioneurotic, rinita seroasa, bronhospasm cu dispnee,~oc anafilactic - sunt datorate, cel putin in parte, histaminei. Eliberareahistaminei prin reaetia antigen-anticorp este atribuitii activarii un or proteaze,miqorarii sintezei de AMPc, cre~terii concentratiei ionilor de calciu dincitoplasma sau activarii metabolismului acidului arahidronic.

o serie de substante sunt capabile sa elibereze histarnina. A~a reactioneazaunele medicamente - morfina, tubocurarina, polimixine, dextrani etc.; deasemenea, unele polipeptide bazice, proteine, ca ~i diferite enzime proteolitice,veninuri, endotoxine bacteriene. Acestea pot produce fenomene de tip histaminic,ca bronhospasm, hipotensiune, uneori severe.

Histamina este putin folosita clinic. Ea poate fi utila pentru testareacapacitatii secretorii acide a stomacului.

Antihistaminicele (btocante HI) sunt folosite in unele reactii alergicede tip I, unde actioneaza prin bloc area receptorilor histaminergici, cuimpiedicarea consecutiva a aqiunilor HI ale histaminei eliberate prin reaqiaantigen-anticorp.

264

Page 257: Farmacologie - Ion Fulga

Reaqiile alergice ~i alte stari patologice inrudite, de felul bolilorautoimune, pot fi combatute printr-o serie de medicamente apaI1iniind diferitelorgrupe farmacodinamice.

Substantele citotoxice, din categoria chimioterapicelor anticanceroase,deprima procesul imun, ca urmare a inhibarii proliferarii limfocitare determinatede stimulul antigenic. Ele au un potential toxic mare, fiind rezervate unoI' boliautoimune ~i pentm profilaxia rejetului de greta.

Inhibitoarele degranularii mastocitelor, de felul cromoglicatului disodic~i al ketotifenului, impiedid eliberarea histaminei ~i altoI' autacoide dinmas tocite prin reactia antigen-anti corp. Ele aqioneaza mai ales la nivelulplamiinului ~i sunt utile pentru profilaxia de durata a crizelor de astm bron~icalergic.

Glucocorticoizii sunt foarte eficace fata de un spectru larg de reaqiialergice ~i autoimune. Efectullor se datoreaza, in principal, combaterii efecteloralergice prin actiunea antiinflamatorie ~i antilimfokinica.

Antagoni~tii fiziologici ai histaminei ~i ai altoI' autacoide, care mediazareaqia alergicii, ocupa un loc insemnat in tratamentul reactiilor alergice de tip1. Exemplul cel mai cunoscut este adrenalina, medicament esential intratamentul ~ocului anafilactic, de asemenea indicata pentm combaterea crizelorde astm bron~ic.

Antihistaminicele clasice, cunoscute sub denumirea de blocante HI' suntcompu~i de sinteza care blocheaza receptorii histaminei. Ele trebuie deosebitede 0 alta grupa de antihistaminice, introduse in terapeutica in ultimii ani ­blocantele H2, de felul cimetidinei ~i ranitidinei - care impiedica efecteleexcitosecretorii gastrice ale histaminei, fiind indicate pentm tratamentul boliiulceroase.

Structura chimici'i a antihistaminicelor blocante HI cuprinde 0 catenaetilenamino (liberii sau incadrata intr-un ciclu), prezenta ~i in moleculahistaminei. Dupa nucleul lor de baza, aceste antihistaminice se pot clasifica in:etilendiamine, etanolamine, arilalkilamine, imidazoline, fenotiazine, piperazine~i piperidine.

Antihistaminicele blocante HI impiedica efectul bronhoconstrictor ~istimularea altoI' mu~chi netezi de catre histamina. Reaqia exagerata aastmaticilor la histamina este atenuata. Efectele circulatorii - permeabilizareacapilarelor ~i, in mare parte, vasodilatatia la nivelul microcirculatiei sunt, deasemenea, inhibate, ceea ce se traduce prin protejarea partiala fata dehipotensiunea histaminica ~i prin impiedicarea triplei reac!ii la injectareaintradermica de hi stamina.

Efectul antihistaminic are drept consecinte protectia paI1iala sau totalafata de unele simptome ale reactiilor alergice de tip I, care implica eliberareade histamina. Eficacitatea fata de diferitele manifestari clinice ale acestui tipde alergie este variabila, in funqie de ponderea histaminei (fata de alti autacoizieliberati) in generarea fenomenelor patologice respective, ca ~i de masura incare actiunile histaminei sunt de tip HI' La om, antihistaminicele sunt, de

265

Page 258: Farmacologie - Ion Fulga

regula, deplin eficace fata de edemele alergice, influenteaza limitathipotensiunea de natura anafilactica ~i nu impiedica accesul de astm bron~icalergic (bronhoconstrictia in astmul alergic este atribuita, in principal, substanteilent reactive a anafilaxiei, eliberate prin reactia antigen-anticorp).

Maj oritatea antihistaminicelor au proprietati sedative de intensitatevariabila, in funetie de medicament ~i de bolnav. Antihistaminicele apartinandcelei de a 2-a generatii sunt lipsite de efect sedativ. Parte dintre antihistaminicesunt anti vomitive, active, mai ales, in raul de mi~care. Unele au proprietatiantitusive. Majoritatea au efecte anticolinergice periferice ~i centrale. Efectulanestezic local este evident pentru ciiteva dintre aceste medicamente.

Antihistaminicele se absorb bine din intestin, fiind eficace pe cale orala.Proprietatile farmacocinetice variaza cu compusul. In general, sunt epuratepredominant prin metabolizare. Durata efectului, pentru dozele terapeutice,este obi~nuit de 4 - 6 ore, pentru unele, se prelunge~te pana la 24 de ore.

In conditii clinice, antihistaminicele sunt eficace intr-o serie de afeqiunialergice, mai ales cand acestea se manifesta acut, prin procese exudative.Beneficiul este simptomatic ~i paleativ, efectul fiind limitat numai la una dincomponentele patogenice ale alergiei - actiunea histaminei asupra structurilorefectoare (mai exact asupra receptorilor HI)' Rezultate bune se obtin in rinitele~i conjunctivitele din cadrul febrei de fan ~i polinozei ~i in urticarie, mai alescea acuta. Pruritul cutanat poate fi atenuat, la aceasta contribuind ~i efectulsedativ. Edemullaringian ~i edemul Quincke justifica tratamentul antihistaminicatunci cand sunt moderate; in formele grave este obligatorie injectarea deadrenalina, eventual de glucocorticoizi, antihistaminicul injectat intravenosreprezentand doar 0 medicatie adjuvanta. ~ocul anafilactic impune, de asemenea,injectarea de adrenalina ~i glucocorticoizi, eficacitatea antihistaminicelor fiindslaM. Alte indicatii sunt reprezentate de fenomenele histaminice provocate decatre medicamentele histaminoeliberatoare, de intepaturile de insecte, ca ~i deatingerea unor plante.

Antihistaminicele cu actiune sedativa marcata pot fi utilizate in starile denelini~te ~i agitatie, ca ~i pentru u~urarea instalarii sonmului. Unele medicamentedin aceasta grupa sunt indicate pentru combaterea vomei ~i a raului de mi~care;de asemenea, pot fi utile in diferite tulburari vestibulare, de felul bolii Meniere~i vertijelor.

Antihistaminicele sunt, de obicei, bine suportate. Sedarea ~i somnolentapot aparea uneori ca efecte nedorite. Cele cu efect sedativ intens trebuie evitatein tratament ambulator, in timpul zilei, de unde denumirea de "antihistaminicede noapte"; ele pot provoca diminuarea performantelor, senzatie de oboseala~i potenteaza efectul deprimant al bauturilor alcoolice.

Diferite medicamente antihistaminice au eficacitate asemanatoare.

Raspunsul individual variabil, ca ~i necesitatea de a alege intre compu~:i maimult sau mai putin sedativi, cu efect de durata mai scurta sau mai lunga,explica gama larga de medicamente din aceasta grupa.

266

Page 259: Farmacologie - Ion Fulga

Prometazina (derivat de fenotiazina inrudit cu neurolepticele) are efecteantihistaminice ce se instaleaza relativ lent ~i sunt durabile, mentimlndu-se 12ore sau mai mult. Are actiune sedativa marcata, este un antivomitiv eficace,are oarecare aqiune anticolinergica §i antiserotoninergica, este anestezic local~i analgezic. In afeqiunile alergice se administreaza oral 25 mg seara la culcare,alteori este necesara adaugarea a inca 1-2 doze a 25 I11gIn cursul zilei (lamese), in cazurile de urgenta, se introduc 50 I11gintramuscular sau in perfuzieintravenoasa (sub forma de clorhidrat). Este folosita ca medicatie preanestezica,50 I11gintramuscular. Se poate utiliza ca sedativ ~i pentru combaterea insomniei,25 - 50 mg seara. Este indicata in raul de mi~care, in administrare orala,inaintea calatoriei sau, la nevoie, pe parcursul acesteia, la intervale de 12 ore.De asemenea, este utila ca antivomitiv, injectat intramuscular sau administratoral. Ca reaqii adverse poate produce sedare excesiva. Este contraindicata la§oferi §i la cei care manuiesc ma§inile. Consumul biiuturilor alcoolice trebuieevitat.

Cloropiramina (0 etilendiamina) are efect sedativ mai slab.Clemastina (0 etanolamina) are potenta mare ~i efect prelungit. Este

sedativ §i anticolinergic.Cetirizina (0 piperazina), astemizolul, loratadina, terfenadina (col11pu§i

piperidinici) sunt antihistal11inice active de a 2-a generatie, caracterizate prinefect de lunga durata - se administreaza 0 data/zi - ~i prin lipsa efectelorsedativ ~i anticolinergic.

267

Page 260: Farmacologie - Ion Fulga

27. Influentarea altor sisteme autacoide,

In aceasta grupa sunt incluse 0 serie de substanle biologic active careintervin in diverse procese fiziologice sau patologice, precum ~i antagoni~tiiacestora.

Ele se formeaza prin procese metabolice la nivelul diverselor structuri ~iaetioneaza de regula local. Unele din aces tea insa pot patrunde in circulalie ~isa produca efecte la distanla de locul formarii. Termenul de autacoid se referatocmai la faptul ca aclioneaza la locul de formare. 0 alta denumire a acestorsubstanle este cea de hormoni locali. S-au mai numit ~i substanle autocrine,termenul avand semnificalia ca aclioneaza asupra structurilor care Ie-au format,sau substanle paracrine, termenul avand semnificalia ca aclioneaza asuprastructurilor din vecinatatea celor care Ie-au format. Probabil ca termenul de

autacoizi este cel mai potrivit. In orice caz, ele reprezinta un sistem de reglareal organismului care poate fi interferat prin medicamente.

27.1. Serotonina ~i antiserotoninicele

Serotonina (5-hidroxitriptamina) este 0 amina derivata de indoL largraspandita in lesuturile vegetale, animale ~i in veninuri. La om se formeazadin triptofan prin hidroxilare ~i decarboxilare. Se gase~te mai ales la nivelulperetelui intestinal, sistemul nervos central ~i in plachete. Este catabolizataprin dezaminare oxidativa (catalizata de MAG), apoi dehidrogenare, rezultandacid 5-hidroxiindolacetic.

Serotonina aclioneaza ca autocoid, in periferie. Ea intervine in diverseprocese fiziologice ~i fiziopatologice. Se gase~te in celulele enterocromafinedin mucoasa intestinala, controland stimulator peristaltismul intestinal.Sindromul provocat de carcinoid - tumora cu celule enterocromafine - semanifesta prin diaree ~i colici, bronhonstriclie, vasodilatalie cu congestie,edeme. Aceste fenomene, atribuite excesului de serotonina, pot fi combatuteprin metisergida, un antagonist 5-HT 2 serotoninergic. Plachetele capteazaserotonina ~i 0 elibereaza in cadrul procesului de agregare. Serotonina eliberatadin plachete in anumite condilii patologice poate fi cauza de vasoconstrietiein ateroscleroza, sindromul Raynaud ~i unele forme de hipertensiune esenliala.

Serotonina funclioneaza ~i ca neurotransmilator in sistemul nervos central,avand funetii importante: intervine in producerea somnului, in unele procesemintale ~i afective, in funcliile motorii ~i senzitivo-senzoriale, in tennoreglare,

268

Page 261: Farmacologie - Ion Fulga

in reglarea presiunii arteriale, in actul VOlllel, in functiile horlllonale alehipotalal11usului.

Efectele farl11acologice ale serotoninei sunt complexe ~i variaza cu specia.La om, stimuleaza peristaltisl11ul intestinal ~i produce colici ~i diaree, provoacahipotensiune ~i tahicardie, bronhoconstriqie ~i dispnee. Aceste fenomene apar,sub forma de crize, in carcinoidoza intestinal a cu celule argenta fine secretoriide serotonina.

Serotonina actioneaza asupra unor receptori specifici, provoc5.nd efectelecaracteristice. Au fost descrise 4 tipuri de receptori serotoninergici, notati cu

5-HT ]-5-HT 4; receptorii 5-HT I sunt clasificati in 4 subtipuri - 5-HT lA-D'Aqionarea receptorilor serotoninergici 5-HT lA deterl11ina cre~terea conductanteipentru clor sau pentru potasiu (prin intermediul unei proteine reglatoare G), cu

consecinte inhibitorii. In cazul receptorilor 5-HT1C se produce stimulareafosfolipazei C (tot prin interl11ediul unei proteine G), cu implicarea consecutiva

a sistemului mesager fosfatidilinozitollcalciu. Actionarea receptorilor 5-HT 2

~i 5-HT 3 provoaca fenomene excitatorii, atribuite blocarii canalelor potasiuluipentru primii, respectiv cre~terii conductantei cationice, pentru ultimii.

Metisergida (compus de sinteza asemanator cu alcaloizii din secara

cornuta ~i cu lisergida) este un agonist serotoninergic partial. Dozele miciprovoacii vasoconstrictie carotidiana (prin actiune agonista la nivelul receptorilorserotoninici de la nivelul vaselor), fiind indicate pentru profilaxia acceselormigrenoase. La bolnavii cu carcinoid (tumora secretoare de serotonina)

realizeaza beneficiu simptomatic prin aqiune antagonista. Provoaca frecvent

efecte nedorite. Administrarea indelungata poate fi cauza de fibrozaretroperitoneala (probabil ca urmare a vasoconstrictiei prelungite), careevolueaza uneori spre obstructie ureterala; pentru a evita acest accident gray,

se recomanda ca tratamentul de durata (necesar pentru profilaxia migrenei) safie intrerupt prin pauze. Metisergida este contraindicata in sarcina (are aqiune

ocitocica) ~i in afeqiunile vas cuIare (provoaca vasoconstrictie).Ergotamina ~i ciproheptadina interfera, de asemenea, sistemul

serotoninergic. Ergotamina aqioneaza ca agonist partial iar ciproheptadina ca

antagonist la nivelul receptorilor serotoninergici 5-HT 2' Ambele substante suntutile ca antillligrenoase, ergotamina fiind utila mai ales pentru cOlllbatereacrizelor acute iar ciproheptadina ca tratament profilactic al crizelor.

Sumatriptanul, substanta care aqioneazii ca agonist al receptorilor

'I5-HT]BIJD' este ~i acesta uti I pentru tratamentul crizelor migrenoase.Buspirona este un compus care aqioneaza ca agonist partial la nivelul

receptorilor serotoninergici 5-HT 1A ~i care este util ca anxiolitic (a se vedea19. Anxioliticele).

Ondansetronul, un antagonist al receptorilor 5-HT 3' este folosit caantiemetic mai ales pentru combaterea vomei produsii de l11edicatia citostatica.

269

Page 262: Farmacologie - Ion Fulga

27.2. Kininele

Kininele sunt un grup de peptide vasoactive care se formeaza in plasma~i in tesuturi din kininogeni sub aetiunea enzimatica a kalicreinelor. Kinogeniisunt prezenti in plasma sub 2 forme: un kininogen cu greutate molecularamare ~i altul cu greutate moleculara mica; tisular este prezent cel cu greutatemoleculara mica.

Kalicreinele sunt enzime glicoproteice prezente in plasma ~i diferitetesuturi, inclusiv pancreas, intestin, rinichi, glande salivare ~i sudoripare.

Exista 2 kinine principale: kalidina, care se formeaza din kininogenul cugreutate moleculara mica sub actiunea kalicreinelor tisulare ~i bradikinina,care se formeaza din kininogenul cu greutate moleculara mare, sub aetiuneakalicreinei plasmatic. Kininele sunt transformate rapid (t Y2 <15 secunde), infragmente peptidice inactive, de 2 kininaze, kininaza I ~i kininaza II. KininazaII este prezenta in plasma ~i in celulele endoteliului vascular ~i este identicacu enzima de conversie a angiotensinei I.

Kininele au efect arteriolodilatator ~i venoconstrictor. Arteriolodilatatia

poate fi provocata prin efectul relaxant direct asupra musculaturii netedearteriolare sau mediate prin factorul de relaxare endotelial (monoxidul de

azot) ~i prostaglandine vasodilatatoare (PGE2, PGI2) a caror eliberare estefavorizata de kinine. Venoconstrietia poate fi determinatii prin stimulare directii

sau prin eliberare de PGF2u. Dilatatia arteriolarii produsii determinii cre~tereafluxului sanguin in patul capilar, favorizand astfel transvazarea ~i aparitiaedemelor. Acest efect este favorizat ~i de cre~terea presiunii venoase consecutivvenoconstrictiei. Kininele joacii un rol important in procesul inflamator,participarea lor fiind doveditii in manifestarile de rinitii, in inflamatia gutoasii,in fenomenele inflamatorii ale ~ocului endotoxinic. Kininele au proprietiitialgogene prin stimularea aferentelor nociceptive tegumentare ~i viscerale. Seatribuie kininelor, in plus, functie reglatoare a motiliHitii gastrointestinale ~ia activitatii secretorii salivare, pancreatice ~i a altor glande exocrine.

Efectele kininelor sunt datorate actiunii a 3 tipuri de receptorimembranari, notati BI_3 ~i, in special actioniirii receptorilor B2. Ace~tia facparte din familia receptorilor cuplati cu proteine G. Consecutiv legarii dereceptorul specific, kininele declan~eaza activarea unor sisteme de mesageri

secunzi (diferite in functie de tesut): stimuleazii fosfolipaza C, fosfolipaza A2,

adenilatciclaza ~i formarea de monoxid de azot.

Influentarea medicamentoasa a sistemului kininelor este, deocamdata, deimportantii limitatii. Inhibitorii enzimei de conversie favorizeazii acumularea

de bradikininii gratie inhibiirii kininazei II (a se vedea 41. Antihipertensivele).Aprotinina, 0 polipeptidii tisulara, inhibii kalicreinele ~i alte enzime

proteolitice ~i este utilizata cu rezultate discutabile in tratamentul pancreatiteiacute.

270

Page 263: Farmacologie - Ion Fulga

27.3. Angiotensina

Sub denumirea de "angiotensina" se Intelege de obicei la angiotensinaII, octapeptida activa biologic, desprinsa din angiotensina I, care, la randul ei,se formeaza din angiotensinogen, sub aqiunea reninei. Renina este 0 proteazade origine renala care catalizeaza reactia de desfacere a decapeptideiangiotensina I din angiotensinogen (glicoproteina de origine hepatica). Rata lacare renina este secretata de rinichi reprezinta determinantul primar al activitatiisistemului renina-angiotensina.

Renina este sintetizata la nivelul aparatului juxtaglomerular, iar secretiaei este stimulata de scaderea presiunii de perfuzie renala (prin intermediulunui receptor de presiune, situat cel mai probabilla nivelul arteriolei aferente);de scaderea concentratiei urinare de clorura de sodiu la nivelul tubului contortdistal (prin intermediul unui chemoreceptor din macula densa); de stimulareasimpatica (prin intermediul PI receptorilor).

Angiotensina II, vasopresina ~i hiperkaliemia scad secretia de renina.Angiotensina I (inactiva biologic) este transformata In angiotensina II

(octapeptida) activa sub aetiunea enzimei de conversie (EC, peptidildipeptidaza, aceea~i enzima cu cea denumita in alt context kininaza II) (a sevedea 27.2. Kininele). EC, care participa ~i la inactivarea bradikininei, estelarg raspandita In organism, localizata pe suprafata luminal a a celulelorendoteliale vasculare. In prezent este cunoscut faptul ca exista ~i alte caimetabolice de formare a angiotensinei II, dependente de alte enzime - proteazeserice, decat EC ~i a caror importanta este deocamdata insuficient clarificata.Angiotensina II are un timp de Injumatatire de 15 - 60 secunde, fiind rapidmetabolizata In fragmente peptidice de catre angiotensinaze.

Angiotensina II aqioneaza prin intermediul receptorilor membranarispecifici. Au fast descrise 2 tipuri de receptori ai angiotensinei II, notati AT 1

~i AT 2' larg raspanditi In organism. Majoritatea efectelor sunt datorate activarii

receptorilor AT l' cu stimularea, prin intermediul proteinelor Gq a sistemuluifosfolipaza C - inozitol trifosfat - diacilglicerol ~i cre~terea consecutiva aconcentratiei intracelulare de calciu. Astfel este explicata contractia mu~chiuluineted. In alte tesuturi stimularea AT I determina inhibarea adenilat ciclazei, cuscaderea cantitatii de AMPc.

Angiotensina II determina arterioloconstrictie, fiind practic cel maiputernic agent pres or endogen (de cca. 40 de ori mai puternic decatnoradrenalina). Efectul este at at direct, cat ~i prin cre~terea influenteisimpatice vasomotorii. La nivel corticosuprarenal, angiotensina II stimuleazadirect sinteza de aldosteron, contribuind astfel la reglarea echilibruluihidroelectrolitic ~i, odata In plus, a tensiunii arteriale. La nivel renalangiotensina II determina vasoconstrictie (cre~te presiunea intraglomerulara),cre~terea reabsorbtiei de sodiu In tubul contort proximal ~i inhibarea secretieide renina. Angiotensina II stimuleaza ingestia de apa (efect dipsogen) ~istimuleaza secretia de ACTH ~i vasopresina.

271

Page 264: Farmacologie - Ion Fulga

In afara sistemului renina - angiotensina cu functie endocrina, existiiastfel de sisteme ~i la nivel local, tisular. Astfel, angiotensina II este factormitogen pentru celulele musculare cardiace ~i vasculare, contribuind, dacaeste prezenta in exces, la procesul de remodelare vasculara ~i miocardica ~ifavorizand hipertrofia ventriculului stang.

lnfluentarea prin medicamente a sistemului renina - angiotensina se facepentru a scadea efectele nefavorabile ale excesului de angiotensina II. Astfel,efectele angiotensinei II sunt scazute (direct sau indirect) prin: 131 blocante (detip Propranolol, Atenolol, Metoprolol) - care inhibii secretia de renina lanivelul aparatului juxtaglomerular; prin inhibitori ai enzimei de conversie(Captopril, Enalapril) care scad rata de transformare a angiotensinei I inangiotensina II; prin antagoni~ti ai receptorilor pentru angiotensina II ­Saralazina antagonist neselectiv, ~i sartanii (Losartan, Valsartan, etc) antagoni~tiselectivi AT I' care blocheaza specific aetiunile angiotensinei II.

Toate aceste medicamente au efect hipotensor ~i sunt utilizate (mai putinsaralazina - utilizata rar doar pentru diagnosticul hipertensiunii arteriale cuactivitate reninica plasmaticii crescutii) in tratamentul hipertensiunii arteriale(a se vedea 41. Antihipertensivele).

27.4. Monoxidul de azot

Monoxidul de azot - NO - , cunoscut ~i sub denumirea de factor endotetialrelaxant sau endothelial derived relaxing factor - EDRF, este sintetizat incelulele endoteliului vascular ~i in alte celule (neuroni, plachete, celulepancreatice beta, macrofage, neutrofile).

Monoxidul de azot format de endoteliul vascular actioneaza paracrin,provocand vasodilatatie marcata, inhiband functiile plachetare ~i impiedicandproliferarea celulelor musculare netede vasculare. La nivelul molecular a fostdescrisii 0 stimulare a guanilat ciclazei, cu cre~terea cantitatii de GMPc'

Actiunea vasodilatatoare a acetilcolinei, ATP-ului, bradikininei se exercitaprin intermediul monoxidului de azo1. De asemenea, nitratii organici formeazain organism monoxid de azot, responsabil de actiunea lor vasodilatatoare.

Monoxidul de azot, a carui sinteza este indusa in macrofage ~i neutrofilede catre unele citokine, contribuie la citotoxicitatea acestor celule fata detumori, germeni bacterieni ~i virusuri.

27.5. Endotelinele

Endotelinele sunt peptide produse in organism plecand de la precursoripolipeptidici (preproendoteline) care sunt tranformati in proendoteline ~i apoiin endoteline sub actiunea enzimei de conversie a endotelinei. Actual au fostidentificate 3 izopeptide de acest tip numite endotelina 1-3 (ET-1-3). Enzimade conversie a endotelinei se gase~te la nivelul a numeroase structuri aleoraganismului (celule endoteliale vasculare, sistem endocrin, sistem nervos,

272

Page 265: Farmacologie - Ion Fulga

aparat de reproducere, etc.). La nivelul vaselor sanguine endotelina producevasoconstrictie, prin aqiune direcHi asupra l11usculaturii netede vasculare,precedata, in anumite conditii, de vasodilatatie datorata eliberarii de l11onoxidde azot. Efectul vasoconstrictor al endotelinei este mult mai intens decat cel

al noradrenalinei (de aproximativ 100 de ori). Pe langa efectele vasculareendotelinele l11aiproduc cre~terea contractilitatii l11iocardice, bronhoconstriqie~i constrictie traheala, contraqia l11usculaturii intrestinale, contraqia uterului,eliberare de hormon natriuretic atrial, proliferarea celulelor musculare netede,etc. De asemenea, endotelinele au un 1'01 important in procesele de organogeneza(mai ales in formarea aparatului respirator ~i cardiovascular).

Efectele endotelinelor sunt datorate actionarii un or receptori specifici.Sunt descrise 3 subtipuri de receptori endotelinici notati ETA_C. ETA sunt

cuplati cu proteine Gs ~i Gq ~i la nivel vascular produc vasoconstrictie. ET B

sunt cuplati cu proteine Gj sau Gq ~i la nivel vascular produc vasodilatatie princre~terea formarii ~i eliberarii de monoxid de azot sau a diferite prostaglandine.

Afinitatea diferitelor endoteline pentru subtipurile receptoare este diferita.De asemenea, distributia tisulara a diferitelor subtipuri receptoare este foartediferita.

Bosentanul este un antagonist al receptorilor endotelinei de tip ETA ~iET B, avand 0 afinitate mai mare pentru receptorii ETA. Medicamentul esteactual aprobat pentru utilizare terapeutica in hipertensiunea arteriala pulmonaraprimitiva ~i in hipertensiunea arteriala pulmonara asociata cu sclerodermie,fiira patologie interstitiala semnificativa asociata. Administrat la gravide poatedeterl11ina malformatii congenitale.

273

Page 266: Farmacologie - Ion Fulga

28. Glucocorticoizii ~i mineralocorticoizii

Corticosuprarenala secreta glucocorticoizii in zona fasciculata a glandei,mineralocorticoizii, din zona glomerulosa ~i hormonii sexuali din zonareticularis. Secretia corticosuprarenala de glucocorticoizi ~i mineralocorticoizieste controlata sistemul hipotalamo-hipofizar prin intermediul corticotrofinei~i al hormonului de eliberare a corticotrofinei. In continuare vor fi prezentatemodalitatile de influentare farmacologicii a acestui sistem prin hormoni folositica medicament, analogi ai hormonilor ~i medicamente care influenteazaactivitatea acestor hormoni.

28.1. Glucocorticoizii

Glucocorticoizii sunt hormoni corticosuprarenali natura Ii ~i analogi desinteza ai acestora, cu actiuni importante asupra metabolismului glucidic ~iproteic ~i cu proprietati antiinflamatorii marcate.

Principalul glucocorticoid natural este hidrocortizonul sau cortizolul.Cortizonul este un metabolit al acestuia, care se produce in cantitati mici inorgarusm.

Secretia de glucocorticoizi este controlata de sistemul hipotalamohipofizarprin intermediul corticotrofinei ~i al hormonului de eliberare a corticotrofinei.Glucocorticoizii in exces inhiba secretia celor 2 hormoni, ceea ce are dreptrezultat mic~orarea secretiei de hidrocortizon; deficitul de glucocorticoizistimuleaza secretia de hormon eliberator al corticotrofinei ~i de corticotrofina.

Atat hormonii naturali cat ~i 0 serie de analogi de sinteza ai acestoraprezinta 0 multitudine de efecte asupra organismului manifestate mai alesdaca se administreaza doze mai mari decat cele fiziologice, numite de obieeidoze farmacologice.

Glucocorticoizii au efeete antiinflamatorii intense, indiferent de stimulul

provocator al inflamatiei - agenti fizici, chimici sau biologici (infectii, reactiialergiee), fiind acti vi in toate fazele inflamatiei: exsudativa, necrotiea,proliferativa. Se acumuleaza in tesutul in flam at, inhiba migrarea leucocitelor~i proeesul de fagocitoza, stabilizeaza capilarele ~i Ie impiedicii permeabilizarea,scad formarea edemului local ~i mentin reaetivitatea vaselor la eatecolamine.In faze Ie tarzii ale inflamatiei, fenomenele de regenerare sunt intarziate ­seade numarul ~i proliferarea fibrobla~tilor, formarea colagenului esteperturbata, proliferarea eapilarelor este limitata.

274

Page 267: Farmacologie - Ion Fulga

Glucocorticoizii au efeete antialergice marcate indiferent de stimululprovocator. Sunt eficace ~i in eombaterea unor manifesHiri alergice, prinefectul imunosupresor ~i actiunea antiinflamatorie. Pot fi inhibate reactii de tipanafilactic, reaqii prin complexe imune circulante, reactii de tip intiirziat (reactiala tuberculina, rejetul grefelor, teste de hipersensibilitate intiirziata in vitro).Glucocorticoizii deprima predominant imunitatea mediata celular; inhibaeliberarea de catre limfocitele T activate a interleukinei 2 ~i actiunea acesteiade stimulare a limfocitelor T activate ~i po sibil a limfocitelor citotoxice; inhibaeliberarea interleukinei 1 ~i a factorului de necroza tumoral a de catre monociteleactivate prin antigen; miqoreaza proliferarea limfocitelor T ~i inhiba inflamatiagenerata de reactia antigen-anticorp. 0 contributie majora la efectul antialergico are ~i aqiunea antiinflamatorie.

Glucocorticoizii au proprieHiti limfolitice: produc tulburari metabolicela nivelul celulelor limfatice, cu diminuarea sintezei proteice, dezintegrareanucleului ~i revarsarea citoplasmei. Sunt mai vulnerabile limfocitele din zonacorticala a timusului, foliculii germinativi ai ganglionilor limfatici ~i ai splinei~i limfocitele circulante. Limfocitele sensibilizate sunt putin influentate.Glucocorticoizii provoaca limfopenie evidenta dar trecatoare datorata, in mareparte, redistribuirii acestor elemente figurate din siinge catre tesutul limfoid.Sub actiunea glucocorticoizilor scade numarul monocitelor, eozinofilelor ~ibazofilelor din siinge, datorita redistribuirii ~i cre~te numarul neutrofilelor, atiitprin sporirea trecerii din maduva hematopoietica catre siinge, cat ~i prinmiqorarea migrarii dinspre siinge spre tesuturi. Leucoeitoza poate pune uneoriprobleme dificile de diagnostic. Cre~te ~i numarul hematiilor precum ~iconcentratia hemoglobinei; durata vietii hematiilor este prelungita.

Glucocorticoizii au actiuni metaboliee importante, fiind esentiali pentrumentinerea homeostaziei In conditii de criza. Sunt indispensabili pentruconservarea homeostaziei glucidice, asiguriind mentinerea glicemiei fiziologice~i aprovizionarea normalii a creierului eu glucoza. Favorizeaza gluconeogenezape seama aminoacizilor ~i scad utilizarea tisulara a glucozei. Stimuleazaglicogenogeneza hepatica ~i museularil ~i favorizeaza lipoliza prin favorizareadesfaeerii triglieeridelor din tesutul adipos sub influenta catecolaminelor,glucagonului, hormonului de cre~tere ~i hormonilor tiroidieni; in schimbcre~terea reactiva a secretiei de insulina (ca raspuns la tendinta dehiperglicemie), stimuleaza lipogeneza favorizand depunerea de grasimi ~iredistribuirea caracteristica a tesutului adipos, cu depunere tronculara, la nivelulgiitului ~i la nivelul fetei. Catabolismul proteie este crescut la nivelul mu~chilor,oaselor, pielii, tesutului conjunctiv, tesutului limfoid. Sinteza proteidi estemihita In fica!.

In afara acestor actiuni metabolice, de tip glucocorticoid, hidrocortizonulare ~i efecte de tip mineralcorticoid, determinand retentie hidrosalina ~i excretieurinara de ioni de potasiu ~i protoni, prin stimularea reabsorbtiei tubulare aNa+ ~i a secretiei (prin schimb) de K+ ~i H+. Concentratiile fiziologice dehidrocortizon conditioneaza functia renala normala, Indeosebi filtrareaglomerulara ~i eliminarea excesului de apa.

275

Page 268: Farmacologie - Ion Fulga

Glucocorticoizii aetioneaza la nivelul un or receptori specifici care facparte din categoria receptorilor nucleari (a se vedea 1. Fannacodinamiagenerala). Receptorii au 0 portiune specificii conferita de 3 domenii functionale:domeniul de legare a moleculelor de glucocorticoizi, domeniul prin carereceptorul activat se leaga de ADN ~i domeniul de reglare a transcriptieigenice. Receptorul, situat in citoplasma, este mentinut in stare inactiva prinasocierea cu doua proteine de ~oc termic - HSP 90 ~i HSP 70 (heat shockprotein) ~i 0 proteina din familia imunofilinelor (imunofilina 56 kDa). HSP 90favorizeaza legarea glucocorticoizilor; fixarea hormonului de receptor determinadesfacerea proteinelor de ~oc caloric ~i a imunofilinei. Complexul gluco­corticoid-receptor intra in nucleu ~i se fixeaza de ADN la nivelul unui situsspecific denumit element care raspunde la glucocorticoid - GRE (<<gluco­corticoid responsive element»). Complexul hormon-receptor actioneaza asupraunor gene regland activitatea ARN-polimerazei, enzima responsabiH'i de initiereatranscriptiei ~i forma rea de ARN mesager. Reglarea pozitiva a un or gene decatre glucocorticoizi determina sinteza de proteine enzimatice ~i alte proteineimportante pentru metabolismul celular. Lipocortina, 0 proteina sintetizatasub actiunea glucocorticoizilor, inhiba functia fosfolipazei A2, enzimaresponsabila de initierea cascadei metabolice a acidului arahidonic, cu formareade eicosanoide - prostaglandine (PG) ~i leucotriene (LT) - ~i de sinteza PAF.Atat eicosanoidele, cat ~i PAF sunt metaboliti proinflamatori, impiedicareaformarii lor, avand efect antiinflamator.

Instalarea lenta a efectelor glucocorticoizilor se explicii prin complexitateamare a mecanismului de aetiune. In conditii clinice, efectele sunt vizibile dupa2-8 ore de la administrare.

Ajuns in sange, hidrocortizonul se fixeaza de proteine in proportie depeste 90%. Legarea se face, in primul rand, de 0 globulina specificii (CBG ­corticosteroid binding globulin), fata de care are 0 afinitate mare. Candconcentratia hormonului cre~te, depa~ind capacitate a sediilor de legare de peglobulina, fixarea se face, in continuare, de 0 albumina, fata de care afinitateaeste micii, dar care are 0 capacitate de legare mare. Forma lib era este singuraactiva. Metabolizarea hidrocortizonului se produce predominant In ficat; rezultaderivati hidroxilati care se elimina prin urina, fn parte sub forma conjugata.

Terapeutic, glucocorticoizii se pot folosi ca medicatie de substitutie ininsuficienta corticosuprarenala ~i ca agenti farmacologici in multipleafectiuni in principal datorita proprietatilor antiint1amatorii ~i antialergice.

Insuficienta corticosuprarenala cronicii sau boala Addison, produsa prindistrugerea treptatii a tesutului glandular (datorata unor procese autoimune,infeetiei, cancerului) este caracterizata prin deficitul de glucocorticoizi ~imineralcorticoizi. Pentru tratament se folosesc cortizonul sau hidrocortizonul,

glucocorticoizi naturali, care substituie secretia insuficienta. In majoritateacazurilor este necesara ~i asocierea unui mineral corticoid. Insuficientacorticosuprarenala acuta poate aparea pe un fond de insuficienta cronicii, fiind

276

Page 269: Farmacologie - Ion Fulga

precipitata de stress; situatia, care are caracter de urgenta, impune folosireaunor doze mari de preparate de hidrocortizon injectabile intravenos.

Glucocorticoizii sunt larg folositi pentru efectele antiinflamator ~iantialergic. Dozele necesare sunt In general mai mari dedit cele corespunzatoaresecretiei fiziologice. Beneficiul terapeutic are caracter simptomatic ~i paliativ.Cortizonii nu vindedi, ci atenueaza reactiile la agentul cauzal, evitand sauIntarziind leziunile biochimice ~i prevenind complicatiile fibrotice.

Efectul antiinflamator poate fi util In unele boli reumatice severe. Inpoliartrita reumatoida cortizonii atenueaza inflamatia sinoviala ~i amelioreazafunctia articulatiilor. Sunt indicati In cazurile grave, invalidante, rebele la altetratamente (a se vedea 65. Medicamentele cu actiune specifica In poliartritareumatoida). Alte indicatii sunt reprezentate de cazurile grave de reumatismpoliarticular acut care nu raspund la salicilati ~i/sau care intereseaza inima, delupusul eritematos diseminat acut, poliserozita lupica, nefrita lupica, lupusulnervos central, ca ~i alte colagenoze - polimiozitii, poliarterita nodoasa,granulomatozii Wegener. Medicatia cortizonica este utilii ~i pentru combatereaartritei acute gutoase.

Glucocorticoizii sunt indicati in necroza hepatica subacuta, In hepatitacronica activii severa, In formele grave de hepatita alcoolica, In unele cazuride ciroza ~i In formele grave de ileita ~i colita ulceroasa. Mai pot fi utilizatiIn glomerulonefrita rapid progresiva ~i in cazuri seleqionate de sindrom nefrotic.

Medicatia cortizonica este utila In cazuri selectionate de infectii ­infectiile grave insotite de ~oc, unele cazuri de tromboflebita toxica, febratifoida cu complicatii viscerale severe, formele grave de tuberculoza pulmonaraacuta, anumite cazuri de tuberculoza a seroaselor ~i meningita tuberculoasa ­unde ac!ioneaza favorabil prin cre~terea rezistentei organismului ~i/sau prinefectul antiinflamator. Antibioticele ~i chimioterapicele antiinfectioase specificetrebuie administrate obligatoriu. In encefalitele virale acute glucocorticoiziipot atenua inflamatia ~i reduc edemul cerebral.

Glucocorticoizii se pot folosi in tratamentul unor reactii alergice grave.In ~ocul anafilactic, dupa injectia de adrenalina care rezolva situatia de urgenta,se injecteaza intravenos un preparat cortizonic care preia controlul simptomelordupa un interval de 2 ore (necesar inceperii efectului glucocorticoid). Stareade rau astmatic ~i formele severe de astm bron~ic, rebele la alte tratamente,necesita administrarea de doze mari de cortizoni (a se vedea 45.5Glucocorticoizii In astmul bron~ic). Dermatozele alergice grave de tip boalaserului - sindrom Stevens-Johnson, necroliza epidermica - beneficiaza detratament cortizonic. In rinita alergica severa, cu edem mare al mucoaseinazale, se pot utiliza glucocorticoizi administrati oral, ca ~i preparate locale.Reactiile alergice grave la medicamente pot fi tratate de asemenea de cortizoni.Pentru profilaxia rejetului de greta, se folosesc doze mari de glucocorticioziimediat inaintea ~i dupa transplantele de organe (rinichi, inima), continuandapoi timp Indelungat cu doze de Intretinere.

277

Page 270: Farmacologie - Ion Fulga

Anemia hemoliticii imuna ~i formele grave de purpura trombocitopeniciiidiopatica reprezinta alte indicatii.

Glucocorticoizii pot fi utili pentru prevenirea na~terii premature, in scopulrealizarii maturarii pulmonare ~i al producerii fiziologice de surfactant.Administrarea la mama a unui preparat cortizonic, care trece in proportie mareprin bariera placentara (dexametazona), realizeaza profilaxia sindromul dedetresa respiratorie la noul-nascut prematur.

Corticoizii, in aplicatie locala sau pe cale sistemicii, sunt larg folositiintr-o serie de boli oftalmologice cu componenta inf1amatorie sau/~i alergicii.

Cortizonii sunt de mare utili tate in tratamentul afectiunilor dermatologice- exeme de contact, exeme lichenificate, dermatita atopicii, psoriazis, lichenplan, lupus eritematos diseminat. Ei pot fi folositi in aplicare local a sau, incazurile grave, pe cale sistemicii.

Hidrocortizonul ~i alti glucocorticoizi pot ameliora starea bolnavilorcu ~oc-colaps. In acest caz intervin atat proprietatea fiziologica de sustinerea organismului in conditii de stress, cat ~i unele actiuni farmacologice, propriidozelor mari: protejarea endoteliului capilar ~i mentinerea reactivitatii vaselorla catecolamine, stabilizarea membrane lor celulare ~i lizozomale, impiedicareaformarii un or metaboliti toxici, protejarea fata de actiunea nociva aendotoxinelor.

La bolnavii cu tumora cerebral a ~i hipertensiune intracranina, dozelemari de glucocorticoizi, injectate intravenos, favorizeaza ie~irea din coma,actionand prin diminuarea edemului cerebral.

Datorita proprietatii limfolitice, glucocorticoizii sunt utili in leucemiaacuta la copii ~i in limfoamele maligne. In leucemie tratamentul se incepecu doze mari (0bi~nui t in asociatie cu vincristina), ceea ce permi te inducerearemlSlUllll.

Dozarea glucocorticoizilor urmare~te realizarea eficacitatii terapeuticecu reactii adverse minime ~i evitarea corticodependentei. In situatii care nupun viata in pericol, se incepe cu doze mici, care se cresc progresiv pana laobtinerea unui beneficiu terapeutic convenabil. In continuare, doza se reducetreptat pana la reaparitia simptomelor, stabilind doza minima de intretinere. Ineazurile grave tratamentul se incepe cu doze mari, in scopul controlului rapidal situatiei, apoi dozele se reduc progresiv pana la doza de intretinere. Dozelemari administrate pe durata scurta (eel mult 0 saptamana) sunt de regulalip site de nocivitate, dar riscurile eresc pe masura prelungirii administrarii.Dozele de intretinere trebuie administrate intr-o singura priza zilnicii, dimineata,incercand eventual 0 schema alternativa (administrare 0 data la 2 zile). Inconditiile obtinerii efectului dorit se ineearcii oprirea treptata a medieatiei.Intreruperea brusea a tratamentului indelungat poate declan~a fenomene deinsufieienta suprarenala.

Glucoeorticoizii sunt 0 grupa de medicamente greu de manuit din cauzafreeven!ei mari a reactiilor adverse, ea ~i din cauza riscului de dezvoltare acorticodependentei.

278

Page 271: Farmacologie - Ion Fulga

Dintre reactiile adverse cele mai frecvente pot fi amintite: retentiahidrosalinii cu sau tarii hipokaliemie, hipertensiu!'~a arterialii, tulburiirilepsihotice (mai ales la doze mari), hiperglicemia, tulburiirile gastrointestinale.Reactiile adverse cronice depind de doza ~i de durata tratamentului ~i semanifestii prin simptome de tip Cushing iatrogen ~i/sau prin fenomene deinsuficientii suprarenalii (relevante clinic i11anumite conditii).

Glucocorticoizii utilizati terapeutic in doze mari, timp indelungat potproduce fenomene de hipercorticism exogen. Aspectul bolnavului sugereaziiun sindrom Cushing iatrogen: redistribuirea tesutului adipos la trunchi ~ifatii, pilozitate, acnee, insomnie, cre~terea apetitului. Mai pot apiirea obezitate,diabet, osteoporozii, obosealii muscularii; cre~te tensiunea arterial ii, se producedeme. La copil este intreruptii cre~terea. Tratamentul trebuie intrerupt incii dela primele semne de hipercorticism, cu exceptia situatiilor cand medicatiacortizonicii este obligatorie.

Corticoterapia sistemicii poate realiza niveluri plasmatice mari, cu actiuneinhibitorie asupra sistemului hipotalamo-hipofizar, determinand mic~orarea

secretiei factorului de eliberare a corticotrofinei ~i a secretiei de corticotrofina.Consecutiv apare insuficienta functionalii a corticosuprarenalelor, cu fenomenede hipocorticism endogen. Inhibarea hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenaliiapare dupii primele zile de tratament, dar este relevantii clinic, de regulii, dupiimai mult de 3 siiptiimani de tratament cu doze mari. Cu timpul se po ateproduce hipotrofia sau atrofia corticosuprarenalei cu insuficientii glandulariiireversi bilii.

Insuficienta corticosuprarenaBi iatrogena, obi~nuit mascata princorticoterapie, poate deveni manifestii in caz de agresiuni - infectii,traumatisme, interventii chirurgicale, anestezie generalii - care solicitiicorticosuprarenala; simptomatologia este evidentii atiit in timpul tratamentuluicu doze mici de glucocorticoizi, cat ~i timp de siiptiimani sau luni dupii oprireaacestuia. Intreruperea brusea a corticoterapiei de lungii duratii poate declan~afenomene de insuficientii suprarenala; bolnavul devine corticodependent nudin cauza bolii care necesitii terapie cortizonicii, ci din cauza insuficienteicorticosuprarenale induse. Prevenirea insuficientei corticosuprarenale serealizeazii prin indicarea corectii a corticoterapiei ~i prin evitarea tratamentuluiprelungit cu doze mari.

In cursul tratamentului cu glucocorticoizi seade apararea organismuluila infeetii precum ~i capacitatea de localizare a acestora din cauza efectuluiantiinflamator ~i imunosupresor. Sunt inhibate reaetia inflamatorie, acumulareamacrofagelor, fagocitoza, reaqia febrilii, ca ~i procesele de reparare a tesuturilorlezate, prin proliferare celularii ~i cicatrizare. In conditii clinice, sub tratamentcortizonic cresc frecventa ~i gravitate a diferitelor infectii bacteriene, virale,micotice ~i parazitare. Astfel, infeetii bacteriene localizate se pot generaliza.In general, corticoterapia este contraindicatii in toate infectiile bacteriene ~imicotice, care nu pot fi controlate prin tratament specific, ca ~i in unele virozein evolutie - indeosebi herpesul ~i zona cu manifestiiri oculare. Daea survine

279

Page 272: Farmacologie - Ion Fulga

o infectie in timpul tratamentului cortizonic, este obligatorie instituireatratamentului antiinfectios specific ~i marirea dozei de hormon (tinand seamaca infectia genereaza 0 stare de stress). Vaccinarea In timpul corticoterapieieste interzisa.

In cursul tratamentului cu doze mari de glucocorticoizi administrati timpindelungat, se pot dezvolta ulcere gastrice sau duodenale. Ulcerul este maifrecvent la bolnavii reumatici, care primesc asociat antiinflamatoriinesteroidiene. Dezvoltarea ulcerului cortizonic este consecinta scaderiirezistentei mucoasei la agresiunea clorhidropeptica prin inhibarea proliferariicelulelor epiteliale ~i diminuarea barierei mucoase (blocarea sintezei deprostagiandine la nivelul mucoasei gastrice) ~i cre~terea secretiei de acidclorhidric. Leziunea are un aspect caracteristic - uicerul este moale, tarafenomene inflamatorii, cu tendinta mica la fibroza. In general, cortizonii suntcontraindicati In boala ulceroasa (atunci cand nu sunt indispensabili), pe careo pot activa sau agrava. La nevoie se asociaza un inhibitor al secretiei gastrice- un H2-blocant.

Osteoporoza este 0 complicatie relativ frecventa ~i uneori severafavorizata de tratamentul prelungit (mai mult de I an), varsta inaintata, stareade postmenopauza, regimul sarac in proteine ~i in calciu, poliartrita reumatoida~i aite afectiuni Insotite de osteoporoza, imobilizarea prelungita la pat. Suntinteresate Indeosebi coastele ~i vertebrele, care au 0 structura trabecularaaccentuata. Uneori se produc tasari ~i fracturi. La producerea osteoporozeicontribuie cre~terea proceselor de catabolizare a matricei proteice osteoide,scaderea absorbtiei intestinale a calciului ~i marirea eliminarii sale urinare,inhibarea activitatii osteobla~tilor (prin actiune directa a cortizonilor), stimulareaosteocla~tilor. Pentru profilaxia osteoporozei cortizonice se recomanda folosireade doze cat mai mici, evitarea preparatelor cu efect de lunga durata, 0 dietabogata in proteine ~i mentinerea activitatii fizice; de asemenea se pot administravitamina D, calcitonina, bifosfonati, estrogeni (la femeia in menopauza). Lacopii, cortizonii inhibii maturarea osoasa ~i pot intarzia sau opri cre~terea.Acest efect poate fi minimalizat prin marirea intervalului intre doze (atuncicand este posibil).

Mu~chii pot fi de asemenea afectati, ca urmare a cre~terii catabolismuluiproteic - «miopatia cortizonica», cu atrofia masei musculare mai ales lacoapse ~i brate. Bolnavii se plang de oboseala musculara ~i slabiciune Inextremitati.

La nivelul pie Iii pot aparea striuri ~i vergeturi, telangiectazii, echimoze,leziuni purpurice, fenomene atrofice de tip senil. Aceste tulburari sunt maifrecvente in conditiile apliciirii locale prelungite de preparate cortizonice pentruuz dermatologic.

Diabetul steroidic de novo este de obicei u~or ~i reversibil la oprireamedicatiei; poate fi evitat printr-o dieta bogata in proteine ~i saraca in glucide~i lipide, atunci cand se face un tratament cortizonic prelungit. Diabetul latentpoate fi activat; diabetul manifest reprezinta 0 contraindicatie relativa -

280

Page 273: Farmacologie - Ion Fulga

glucocorticoizii se pot administra la nevoie cu reevaluarea tratamentuluiantidiabetic, pentru a mentine glicemia sub control.

Glucocorticoizii naturali, mai putin cei de sinteza, favorizeaza retentiahidrosalina ~i pot cre~te presiunea arteriala. Aceste actiuni - de tipmineralcorticoid - sunt dezavantajoase in prezenta hipertensiunii arteriale ~i ainsuficientei cardiace ~i impun dieta hiposodata. Pierderea de potasiu poatedetermina hipokaliemie, insotita uneori de alcaloza (datorita eliminarii simultanede ioni de hidrogen).

Stimularea sistemului nervos central se po ate manifesta prin stari deexcitatie, insomnie, tulburari psihotice - aeeese de tip maniacal, stariconfuzionale ~i onirice. Rareori se produe eonvulsii. La bolnavii cu anteeedentepsihotiee se reeomanda evitarea administrarii glueoeortieoizilor, tin and seamade posibilitatea reactivarii tulburarilor psihiee.

Preparatele eortizoniee pot determina cre~terea presiunii intraoculareprin diminuarea drenarii umorii apoase. Fenomenul poate aparea dupa catevasaptamani, in conditiile aplicarii locale, sau dupa luni sau ani de tratamentsistemie ~i este de obieei reversibil la oprirea tratamentului. Glueoeorticoiziitrebuie evitati la bolnavii cu glaueom. 0 alta eomplieatie este cataractasubcapsulara posterioara, care apare uneori dupa tratament inde1ungat ~ieste mai frecventa la copii. Cataracta steroidica este de obieei ireversibila.

Informatiile privind riseurile fetale ale glucoeorticoizilor sunt saraee. Ingeneral, se apreciaza ca prescrierea acestei medieatii la femeile insareinateimpune prudenta, mai ales in primul trimestru. Nou-nascutul trebuiesupravegheat cu atentie daca mama a primit doze mari de eortizoni in timpulsareinii, pentru a decela eventualele semne de insufieienta suprarenala. Mameleobligate sa ia glucoeortieoizi in doze mari nu trebuie sa alapteze, deoareeehormonii tree in lapte ~i pot afeeta funetia eortieosuprarenalei sugarului; deasemenea pot inhiba ere~terea.

Utilizarea terapeutica a glueoeortieoizilor se face diferentiat, in functiede particularitatile de ordin farmaeodinamie, farmaeoeinetie ~i farmaeeutic alediferitelor preparate. Compu~ii disponibili aetualmente euprind un nucleupregnan (steroid C 21), eu 0 dubla legatura 4,5, 0 funetie oxigen in pozitia 11,o grupare hidroxil in pozitia 17 alfa ~i alta in pozitia 21. Prezenta unei dublelegaturi 1,2 - in eazul eompu~ilor de tip L\l-glueoeortieoizi - ere~te efeetulantiinflamator ~i glucoreglator (dar nu pe eel de retentie hidrosalina).Substituirea 6 alfa-metil ~i 9 alfa-fluor marese potenta privind toate efeeteleglueocortieoizilor; 16 alfa-metilarea anuleaza praetic efeetul de tipmineral corticoid. Existenta un or astfel de relatii intre struetura ehimica ~iproprietatile farmaeologiee a permis sinteza unui numar important deglueoeortieoizi de sinteza cu anumite particularitati.

Din punet de vedere al potentei antiinflamatorii, glucoeortieoizii folosititerapeutie se impart in 3 eategorii;

- eu potenta mica, unitate de doza 20-25 mg - eortizonul ~i hidroeortizonul;

281

Page 274: Farmacologie - Ion Fulga

- cu potenta medie, unitate de doza 4-5 mg - prednisonul, prednisolonul,metilprednisolonul ~i triamcinolona;

- cu potenta mare, unitate de doza 0,75 mg - dexametazona ~ibetametazona.

De~i potenta este diferita, intensitatea de aqiune ca antiinflamatoare ~iin ceea ce prive~te efectul de tip glucocorticoid este practic aceea~i pentrutoate preparatele cortizonice. In aceste conditii, cunoa~terea potentei este inmod special necesara atunci cand se decide schimbarea unui preparat cortizoniccu un altul cu potenta diferita. Spre exemplu, un bolnav care a fost tratat cu100 mg hidrocortizon pe zi, care are unitatea de doza de 25 mg va necesitao doza de 20 mg de prednison, care are unitatea de doza de 5 mg, pentru ase mentine aceea~i intensitate de aqiune.

Din punct de vedere al retentiei hidrosaline se impart in:- glucocorticoizi care au efect de retentie hidrosalina marcat - cortizonul

~i hidrocortizonul;- glucocorticoizi cu efect de retentie hidrosalina slab - prednisonul,

prednisolonul ~i metilprednisolonul;- glucocorticoizi tara efect de retentie hidrosalina - triamcinolona,

dexametazona ~i betametazona.Steroizii naturali - cortizonul ~i hidrocortizonul - care au intreg spectrul

de actiune al hormonilor corticosuprarenali, sunt de ales ca medicatie desubstitutie in insuficienta suprarenala. De asemenea sunt avantajo~i in conditiide ~oc-colaps, unde actiunea de retentie hidrosalina este favorabila. Ei trebuieevitati in to ate situatiile in care retentia hidrosalina este daunatoare ­hipertensiune arteriala, insuficienta cardiaca. Steroizii de sinteza, care au efectde retentie hidrosalina slab sau nul, sunt avantajo~i in bolile inflamatorii ~i potfi utilizati (cu grija) la hipertensivi ~i cardiaci.

In conditii clinice efectul glucocorticoizilor se instaleaza relativ lent ­apare dupa cel putin 2 ore de la administrare (chiar atunci cand se injecteazaintravenos) ~i este maxim dupa circa 6 ore. Durata efectului difera astfel:

- durata scurta (timp de injumatatire de 8-12 ore) pentru cortizon ~ihidrocortizon;

- durata medie (timp de injumatiitire 12-36 ore) pentru prednison,prednisolon, metilprednisolon ~i triamcinolona;

- durata lunga (timp de injumiHatire 36-54 ore) pentru dexametazona ~ibetametazona.

In general steroizii cu durata de actiune medie sunt mai avantajo~i pentrutratamentul de duratii, in afeqiuni inflamatorii ~i alergice. Durata lunga deaqiune determina 0 deprimare marcata a sistemului hipotalamo-hipo­fizo-corticosuprarenal, deci risc mare de insuficienta suprarenala ~icorticodependenta - glucocorticoizii din aceasta categorie nu sunt potrivitipentru tratamente prelungite.

Glucocorticoizii de tip ll-hidroxi: hidrocortizon, prednisolon, metilpred­nisolon, triamcinolona, dexametazona, betametazona sunt activi ca atare. Ei

282

Page 275: Farmacologie - Ion Fulga

pot fi folositi atat in administrarea sisterniea cat ~i topic - injectii intraarticulare,unguente, lotiuni, colire, sprayuri nazale, aerosoli pentru inhalatie. Cortizonul~i prednisonul, care au 0 grupare ceto in pozitia 11, nu sunt activi ca atare.Ei devin eficace abia dupa ce sunt 11-hidroxilati enzimatic la nivelul ficatului.De aceea ei pot fi folositi numai pe cale sistemica (fiind practic inactivi local).

Cortizonul este un glucocorticoid fiziologic. Administrat oral camedicament, se absoarbe bine din tubul digestiv, realizand concentratiaplasmatiea maxima dupa 0 ora de la administrare. Injectat intramuscular, subforma de suspensie, se absoarbe mai lent, realizand concentratia plasmaticiimaxima dupa 2-4 ore. In organism este transformat la nivelul ficatului inhidrocortizon, forma activii biologic. Posedii toate aqiunile caracteristicehormonilor naturali: actiuni asupra metabolismului glucoproteic, actiune deretinere a sarii ~i apei, aqiune antiinflamatorie. Este avantajos ca medicatie desubstitutie in insuficienta corticosuprarenala, in administrare interna. Sefolose~te ca atare ~i sub forma de acetat (la oxidrilul din pozitia 21). Insituatii1e in care nu este posibila fo1osirea ciiii orale (de exemplu ingastroenterite severe), se injecteaza intramuscular, sub forma de suspensieapoasa. Cortizonul este practic inactiv in aplicatii sau injectii locale.Contraindicatiile obi~nuite nu sunt valabile sau au un caracter relativ, inconditiile tratamentului cortizonic in scop substitutiv.

Hidrocortizonul este principalul glucocorticoid fiziologic. Administratoral, ca medicament, se absoarbe bine, realizand concentratia plasmaticii maximadupa 1 ora. Efectul se men tine 8-12 ore. Are aqiune asupra metabolismuluiglucoproteic, actiune antiinflamatorie ~i produce retentie hidrosalina. Utilizareaeste limitata la tratamentul de substitutie al insuficientei corticosuprarenale.Contraindicatiile obi~nuite nu sunt valabile sau sunt relative in cazultratamentului de substitutie. Hidrocortizonul ace tat se folose~te sub forma desuspensie apoasa in injeqii locale. Se absoarbe lent, realizand un efect localprelungit. Este indicat pentru efectul antiinflamator, in injectii intraarticulare,intraligamentare, periarticulare, epidurale, intrarahidiene, la nivelul ochiului ­subconjunctival, intracamerular sau retrobulbar, transtimpanic, intrasinuzal,submucos, in seroase. Injeqiile trebuie fie ute in conditii de asepsie riguroasa.Contraindicatiile sunt eele obi~nuite pentru glucocorticoizi, considerandabsorbtia de la locul injectiei. Exista preparate de hidrocortizon acetat pentruaplicatii locale, de uz dermatologic ~i of talmo logic. Hidrocortizonul sodiusuccinat sau hidrocortizonul hemisuccinat, ester la gruparea oxidril din pozitia21, este un preparat hidrosolubi1 (la pH alcalin). Se introduce intravenos ininjectii sau perfuzii, fiind de ales in situatiile de urgenta. Este indicat in starilede ~oc, edem laringian, insuficienta respiratorie acuta, rau astmatic, edempulmonar toxic, edem Quincke, encefalita acuta, meningita acuta, crizaaddisoniana. In general, tratamentul este de scuIta durata, trecand, in continuare,daea este cazu1, 1a administrarea orala. Deoarece efectul se dezvo1ta in 2-6

ore, in anumite situatii este necesara asocierea altor medicamente, cu aqiunerapida - de exemp1u adrenalina in ~oc.tl anafi1actic. Hidrocortizonul

283

Page 276: Farmacologie - Ion Fulga

hemisuccinat este practic ineficace local (devine activ numai dupa desfacereametabolica a hidrocortizonului).

Administrarea hidrocortizonului timp scurt, chiar in doze foarte mari, nuprovoacii obi~nuit reactii adverse. Este necesara supravegherea glicemiei ~iglicozuriei, iar in caz de infectii este obligatoriu tratamentul antibiotic-chimio­terapic potrivit. Contraindicatiile sunt relative, considerand riscurile mari legatede gravitate a afectiunii tratate. Diabetul gray, ulcerul evolutiv, psihozele,tuberculoza activa, unele infectii virotice (varicela, herpes corneean, zona)impun evaluarea atenta a raportului beneficiu-risc.

Prednisonul, ~l-cortizonul, se obtine prin semisinteza din steroizi deorigine vegetala. Are 0 potenta mai mare dedit cortizonul ~i hidrocortizonul,privind efectul antiinflamator ~i glucoreglator - 5 mg prednison au aceea~iintensitate de actiune ca 20 mg hidrocortizon ~i 25 mg cortizon (administrateoral). Efectul de retentie hidrosalina, de tip mineralcorticoid, este slab. Duratade aqiune este ceva mai lunga dedit cea a glucocorticoizilor naturali.Prednisonul este practic ineficace topic. Se absoarbe bine din intestin. Timpulde injumatatire plasmatic este de 36 ore. Forma activa in organism esteprednisolonul, in care se transforma in ficat. Prednisonul este larg folositpentru efectele generale antiinflamator ~i antialergic, limfolitic, de sustinere aorganismului in conditii de criza. Reactiile adverse ~i contraindicatiile suntcele obi~nuite medicatiei cortizonice. Datorita efectului mineralcorticoid slab,dezavantajele care ar putea decurge din acesta sunt neglijabile. Prednisonulacetat are acelea~i proprietati ca prednisonul. Se administreaza oral in acelea~idoze.

Prednisolonul, ~l-hidrocortizonul, are proprietati asemanatoareprednisonului, fiind utilizat indeosebi pentru efectul antiinflamator. Durataefectului este de 12-36 ore. Se administreaza oral, in acelea~i doze. Esteeficace ~i in aplicatii locale - preparate pentru uz dem1atologic sau oftalmo logic.Prednisolonul acetat se administreaza oral, se injecteaza local - sub forma desuspensie sau se aplica la nivelul pielii sau ochilor - unguente sau colire.Prednisolonul sodiu succinat ~i prednisolonul sodiu fosfat sunt preparatehidrosolubile, care pot fi administrate intravenos. Sunt de ales in situatii deurgentii.

Metilprednisolonul, derivat 6 alfa-metil al prednisolonului are acelea~iproprietati ca acesta. Potenta este ceva mai mare, dozele echiactive fiind de4 mg metilprednisolon ~i 5 mg prednisolon. Se administreaza oral.Metilprednisolonul acetat se folose~te sub forma de suspensie apoasa. Injectatintramuscular profund se absoarbe lent, constituind un pre par at retard. Esteavantajos pentru tratamente de durata relativ scurtii (diteva siiptamani) - deexemplu in scopul depa~irii etapelor de agravare a bolii, in poliartritareumatoida, astmul bron~ic etc. Nu trebuie folosit timp indelungat deoarece,datoritii inhibiirii permanente a sistemului hipotalamo-hipofizo-cortico­suprarenal, riscul insuficientei corticosuprarenalei ~i al corticodependentei este

284

Page 277: Farmacologie - Ion Fulga

mare. Metilprednisolonul acetat poate fi injectat ~i local, in articulatii ~iperiarticular, intralezional, In sinusuri. Metilprednisolonul ciclopen­tilpropionat se utilizeaza in suspensie apoasa, injectat intramuscular ca preparatretard. Metilprednisolonul sodiu succinat este hidrosolubil, administnlndu-sein injeqii intravenoase sau intramusculare. Este de ales in situatii de urgenta.

Triamcinolona este derivatul 9 alfa-fluoro, 16 alfa-hidroxi al

prednisolonului. Potenta este ceva mai mare, dozele echivalente fiind de 4 mgtriamcinolona ~i 5 mg prednisolon. Este practic lipsita de efecte de tipmineralcorticoid. Durata de actiune este ceva mai mare dedit pentru prednisolon.Provoaca efectele nedorite ~i are contraindicatiile obi~nuite medicatieicortizonice. Riscurile legate de retentia hidrosalina sunt neglijabile. S-a semnalato frecventa mai mare a fenomenelor de miopatie. Triamcinolona diacetat areproprietati similare triamcinolonei. Se administreaza oral, in acelea~i doze.Sub forma de suspensie apoasa se injecteaza intramuscular, avand efectprelungit. Triamcinolona acetonid, In suspensie apoasa, injectata intramuscular,are efect prelungit. Exista ~i preparate locale dermatologice - unguente, creme,lotiuni - care contin triamcinolona acetonid. Triamcinolona hexaacetonid sefolose~te sub forma de suspensie, indeosebi In injectii intraarticulare; efectuldureaza mai mull de 2 luni. Poate fi injectata ~i intralezional sau sublezional,In diferite afectiuni cutanate inflamatorii. In injectie intramusculara are efectmai Indelungat decat triamcinolona acetonid.

Dexametazona este un glucocorticoid de sinteza cu potenta mare - efectulantiinflamator al unei doze de 0,75 mg este echivalent cu cel a 5 mg prednison.Nu provoaca practic retentie hidrosalina. Timpul de injumatatire plasmaticeste de 3 ore. Are efect de lunga durata - 36-54 ore - deprimand continuufunqia hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenala, ceea ce face ca administrareaIndelungata sa nu fie recomandabila. Dexametazona este utila ca test diagnosticpentru hiperfunqia corticosuprarenala - testul de supresie. Dexametazonaacetat in suspensie apoasa poate fi injectata local. Dexametazona sodiu fosfateste un derivat hidrosolubil. Se injecteaza intravenos sau intramuscular, fiindindicata in cazurile care necesita tratament cortizonic de urgenta. Dupa obtinereaefectului dorit se trece la calea orala. Solutia poate fi injectata ~i local ­intraarticular, intralezional sau in infiltratii ale tesuturilor moi. Exista ~ipreparate pentru uz of talmo logic ~i dermatologic.

Betametazona un izomer al dexametazonei (cu substituent metil In pozitia16 beta) are proprietati similare acesteia. Se folose~te ca atare sau sub formade fosfat (cu 0 disponibilitate mai buna pentru absorbtie), in administrareorala, In acelea~i doze ca dexametazona. Betametazona so diu fosfathidrosolubila, se injecteaza intravenos sau intramuscular, In urgente. Poate fifolosita ~i in injeqii locale. Preparatele diprophos suspensie injectabila ~iflosteron asociaza betametzona sodiu fosfat, care actioneaza rapid ~ibetametazona dipropionat, respectiv acetat, care au actiune de lunga durata (sementine 3-5 saptamani). Se injecteaza intramuscular sau intraarticular.

285

Page 278: Farmacologie - Ion Fulga

28.2. Corticotrofina ~i tetracosactidul

Corticotrofina sau ACTH-ul, este un hormon cu structura peptidicasecretat de celule corticotrofe ale hipofizei anterioare.

Secretia de corticotrofina prezinta un ritm circadian, fiind maxima inprimele ore ale diminetii ~i minima la inceputul serii. Controlul activitatiisecretorii a adenohipofizei este realizat prin hormonul eliberator alcorticotrofinei (CRH), care este produs de hipotalamus ~i secretat in sistemulport hipofizar. Corticotrofina stimuleaza secretia de hidrocortizon, aldosteron~i steroizi androgeni, actionand asupra unor receptori membranari specifici.Aceasta are consecinte stimulatoare asupra steroidogenezei corticosuprarenale.Hormonii, formati in cantitate mare, sunt secretati (nu se pot depozita).

Utilizata terapeutic, efectele corticotrotinei se suprapun, in mare masura,celor ale hidrocortizonului prin intermediul caruia actioneaza. Aceasta explicaproprietatile metabolice ~i antiinflamatorii. Au fost descrise ~i efecte in afaracelor datorate stimularii corticosuprarenalei: pigmentarea pielii (apare la dozemari ~i se datore~te stimularii melanocitelor), lipoliza la nivelul tesutului adipos(pentru dozele mari).

Corticotrofina, administrata oral, este inactivata de catre sucurile digestive(ineficacitatea orala este un dezavantaj in conditii clinice). Se absoarbe lent dela locul injectiei intramusculare.

Hormonul este utilizat in scop diagnostic pentru testarea capacitatiisecretorii a corticosuprarenalei in boala Addison ~i in hipopituitarism. Raspunsulcorticosuprarenal se masoara prin dozarea corticosteroizilor in urina.Corticotrofina are indicatiile terapeutice ale glucocorticoizilor, constituind 0modalitate de corticoterapie endogena. Eficacitatea ~i intensitatea actiunii suntlimitate de capacitate a secretorie a cortieosuprarenalei. Corticotrofina estefolosita pentru tratamentul insuficientei corticosuprarenale, cand aceasta estedatorata hipopituitarismului. De asemenea, este indicata in diferite afectiuniinflamatorii, dar beneficiul terapeutic nu este superior celui obtinut princortizoni.

Reactiile adverse sunt asemanatoare eelor produse de medicatiaeortizonica. Curele prelungite cu doze mari provoaca un sindrom Cushingiatrogen ~i melanodermie. Retentia hidrosalina este frecventa ~i reprezinta undezavantaj la bolnavii eu hipertensiune arteriala, insuficienta cardiaca ~i larenali. Frecventa uIcerului este mai mica dedit pentru eortizoni. De asemenea,efectele nedorite legate de cre~terea catabolismului proteic - osteoporoza, atrofiapielii - sunt mai putin importante, probabil datorita stimularii simultane asecretiei de steroizi androgeni, care au proprietati anabolizante. Riscul inhibariicre~terii la copii este acela~i ca ~i pentru glucocorticoizi.

Tratamentul prelungit cu corticotrofina provoaca inhibarea sistemuluihipotalmo-hipofizar, ca urmare a secretiei excesive de hidrocortizon.Intreruperea brusca a medicatiei poate declan~a fenomene de sevraj, care semanifesta prin simptome de insuficienta suprarenala. Aceasta se poate evita

286

Page 279: Farmacologie - Ion Fulga

prin diminuarea treptata a dozelor ~i cre~terea intervalului intre doze, in vedereaopririi tratamentului. Reactiile adverse alergice sunt posibile. Au fost semnalatecazuri rare de ~oc anafilactic.

Tetracosactidul este 0 peptidii de sintezii, care cuprinde secventa primilor24 aminoacizi din structura corticotrofinei naturale. Se folose~te ca acetat, in

injectii intramusculare sau intravenoase, pentru diagnosticul insuficienteicorticosuprarenale. Riscul reactiilor alergice este ceva mai mic decat pentrucorticotrofina naturala. Preparate de tetracosactid retard cuprind suspensii detetracosactid acetat cu hidroxid de zinc. Se injecteaza intramuscular, fiindindicate in afectiuni reumatice inflamatorii, accesul de guta, colagenoze,episoade acute ale sclerozei in pliici, sindrom dureros radicular, unele formede epilepsie la copii.

28.3. Mineralocorticoizii

Mineralocorticoizii sunt hormoni suprarenali sau substituenti de sintezacu actiuni asupra metabolismului hidrornineral. Hormonii stimuleaza reabsorbtiaactiva a ionilor de sodiu din tubul contort distal ~i tubul colector, ca ~i secretiatubulara concomitenta a ionilor de potasiu ~i ionilor de hidrogen, in schimbulsodiului reabsorbit. In conditii de hiperfunctie corticosuprarenalii se produceretentie sodica, cu expansiunea lichidului extracelular. Natriemia este normaliisau uneori crescuta, kaliemia este scazuta, exista tendinta la alcaloza, urinaeste bogata in potasiu ~i acida. Presiunea arterial a cre~te, probabil datoritamaririi reactivitatii vase lor la catecolamine ~i angiotensina. Administrarea dealdosteron sau alti mineralcorticoizi reproduce aceste fenomene. Cu timpulefectul de retentie a sodiului dispare ~i echilibrul sodiului se reface, darhipokaliemia persistii. In insuficienta corticosuprarenala se producehiponatriemie, hiperkaliernie, scade volumul lichidului extracelular ~i cre~tevolumul intracelular. Presiunea arteriala se miqoreaza, bolnavul este astenic.

In afara efectelor renale, rnineralocorticoizii (mai ales aldosteronul) producvasoconstrietie ~i favorizeaza remodelarea miocardului, contribuind probabilla tulburarile functionale ~i structurale ale vaselor inimii, care se dezvolta incursul hipertensiunii arteriale ~i insuficientei cardiace.

Aldosteronul este este principalul mineralocorticoid; se formeaza in zonaglomerulara a corticosuprarenlei ~i are actiuni importante asupra echilibruluihidroelectrolitic. Reglarea secretiei se realizeaza in functie de volemie (variatiilevolumului circulant controleaza sistemul renina-angiotensina-aldosteron), debilantul sodic ~i de bilantul potasic. Corticotrofina exercita un efectexci tosecretor.

Se poate folosi limitat in boala Addison cand cortizonul sau hidrocor­tizonul (care au efecte atat de tip glucocorticoid cat ~i mineralcorticoid) nusunt suficienti pentru a limita pierderea de sodiu. Cazurile de hipoaldosteronismizolat sunt foarte rare.

287

Page 280: Farmacologie - Ion Fulga

Aldosteronul nu este practic utilizat ca medicament.Dezoxicortonul ace tat sau dezoxicorticosteronul, unul dintre hormonii

mineralcorticoizi, este putin important fiziologic, deoarece are 0 potenta miciiin comparatie cu aldosteronul. Ca medicament injectat intramuscular, sub formade solutie uleioasa sau de suspensie apoasa po ate fi util in insuficientasuprarenala acuta (ca 0 suplimentare a injeqiilor cu cortizon acetat). Estefolosit limitat ~i in insuficienta suprarenal a cronica. Mai poate fi utilizat instarile de deshidratare marcata prin voma, diaree, postoperator sau in toxicozasugarului.

Fludrocortizonul, 9 alfa-fluorohidrocortizonul, steroid de sinteza, areefecte de tip mineralcorticoid putemice ~i efecte de tip glucocorticoid moderate.Este indicat in insuficienta suprarenala cronica asociat cortizonului sauhidrocortizonului. Poate realiza beneficii ~i in hipotensiunea arteriala esentialasau in sindromul ortostatic. Fludrocortizonul acetat, in suspensie, esterecomandat pentru actiunea antiinflamatorie, in injectii peri- ~i intraarticulare~i sub forma de colire ~i unguente of tal mice.

288

Page 281: Farmacologie - Ion Fulga

29. Hormonii tiroidieni ~i antitiroidienele

Tiroida este sursa principalii pentru douii categorii diferite de hormoni:tiroxina (T4) ~i triiodotironina (T3)' implicati in procese de cre~tere ~i dezvoltare~i calcitonina, secretatii de celulele parafoliculare C, hormon implicat inmetabolismul fosfo-calcic. (a se vedea 35.3. Calcitonina). Ace~ti hormoni potfi utilizati ca medicament ~i existii de asemenea posibilitatea interferariifarmacologice a activitiitii lor.

29.1. Hormonii tiroidieni

Triiodotironina ~i tetraiodotironina - aminoacizi iodati - se formeaziiin celulele foliculare active ale glandei, pornind de la tirozinii. Iodul ionicnecesar este captat de celulele foliculare, prin interventia unui meeanismtransportor, apoi oxidat, cu formarea de radicali liberi (I+); ace~tia iodeazaradiealii tirozil din constitutia tiroglobulinei, realizand organificarea iodului.Oxidarea ~i organificarea se realizeaza sub actiunea unei peroxidaze tiroidiene~i a apei oxigenate. Se formeazii monoiodotirozinii ~i diiodotirozina care sepot cupla in cursul un or reaqii oxidative catalizate de peroxidaza tiroidiana,formand tetraiodotironina sau levotiroxina (T 4) ~i cantitati mici detriiodotironina sau liotironina (T 3)' cuprinse in tiroglobulina. In continuare,tiroglobulina depozitatii in folieulii glandulari suferii un proces de proteolizain urma earuia se elibereazii T3' T4 ~i iodotirozina.

Tetraiodotironina ~i triiodotironina sunt metabolizate predominant in fie at,suferind procese de deiodare, dezaminare oxidativa ~i conjugare. Se elil11inaprin bilii iar parte din metaboliti sunt reabsorbiti in cireulatia enterohepatica.Timpul de injumiitiitire al T4 este de 7 zile la eutiroidieni, 3 zile la hipertiroidieni~i 14 zile la hipotiroidieni; timpul de injumiitatire al T3 este de 1-2 zile.

Iodocaptarea, sinteza ~ieliberarea hormonilor sunt stimulate de tirotrofinahipofizara (TSH). Secretia de tirotrofinii este controlatii de hormonuI deeliberare a tirotrofinei (TRH), produs de hipotalamus. Nivelul sangvin alhormonilor tiroidieni influenteazii, de asemenea, seeretia de tirotrofina, printr-unmecanism feedback negativ. Scaderea cantitatii de iod din tiroida determinacre~terea iodocaptiirii in glandii; administrarea de ioduri in exees 0 inhiba.

Iodarea tirozinei este impiedicatii de 0 serie de tioamide antitiroidiene, ca~i de sarurile de litiu. Hipertiroidisl11ul accelereazii ~i hipotiroidisl11ul incetine~temetabolizarea hormonilor tiroidieni, l110difidndu-le til11pul de injul11atatireplasmaticii. Fenitoina, carbamazepina, rifal11picina cresc metabolizarea T4'

289

Page 282: Farmacologie - Ion Fulga

Patrunderea in celulele tinta a hormonilor tiroidieni este inhibata de propranolol,amiodarona, substante iodate de contrast ~i corticosteroizi, iar conversiaperifericii a T4 in T3 este inhibata de tioamide, amiodarona ~i substante iodatede contrast.

Hormonii tiroidieni stimuleaza cre~terea ~i dezvoltarea ~i intervin inmaturarea sistemului nervos. Cre~terea oaselor, ca ~i procesul de osteoliza,sunt stimulate, iar raspunsul la hormonul paratiroidian ~i la calcitonina estefavorizat.

Hormonii tiroidieni cresc metabolismul bazal - efect calorigen - ~imaresc consumul de oxigen al unor tesuturi (miocard, diafragm, parenchimhepatic ~i renal, mucoasa gastricii). La doze mari determina cre~terea activitatiiunor enzime microzomiale cu degajare sporita de ciildura - ceea ce poateexplica interventia in termoreglare, respectiv hiperfunctia tiroidiana in procesulde adaptare la frig. Prin efectele calorigen ~i de stimulare a cre~terii ~idezvoltarii pot fi explicate ~i modificarile metabolismului proteic, glucidic ~ilipidic. Hormonii tiroidieni favorizeaza sinteza proteicii (inclusiv sinteza unorproteine enzimatice), cresc absorbtia intestinala a glucozei ~i utilizarea satisulara, accelereaza gluconeogeneza, ~i metabolismul lipidic, cu marirealipolizei, sciiderea colesterolemiei ~imic~orarea rezervelor de lipide. Necesarulde calorii ~i de vitamine, mai ales cele din complexul B, este mai mare. Lanivelul cordului provoaca tahicardie ~i cresc forta contractila a miocardului,cu marirea debitului sistolic ~i a debitului pe minut ca urmare a cre~teriicerintelor metabolice. Sistemul nervos este stimulat, dozele mari de hormoniprovocand iritabilitate, anxietate, hipereflectivitate, hiperfunctie simpaticii.Inhibil secretia de tirotrofina hipofizara - efect supresiv; acest efect corespundemecanismului fiziologic de autoreglare a functiei tiroidei.

Receptorii hormonilor tiroidieni sunt de tip nuclear ~ise gasesc in cantitatimari in hipofiza, ficat, rinichi, miocard, mu~chi striati, plamani, intestin, creier.Afinitatea T3 pentru receptori este de 10 ori mai mare decat cea a T4' Complexulhormon tiroidian-receptor actioneaza in nucleu, legandu-se de secvente specificeale ADN-ului ~i moduland initierea transcriptiei anumitor gene. (a se vedea 1.Farmacodinamia generala)

Hipertiroidismul insotit de gu~a difuza - boala Graves-Basedow saugu~a toxica difuza - este 0 afectiune autoimuna, care apare mai ales la adultiitineri. La persoanele mai in varsta se poate dezvolta 0 alta forma de hipertiroidie- gu~atoxica nodulara. Simptomele hipertiroidismului sunt provocate de excesulde hormoni tiroidieni ~i constau, in principal, in nervozitate, nelini~te, pierdereponderala, apetit crescut, intoleranta la caldura, tremor, tahicardie cu palpitatii,diaree, oftalmopatie cu edem periorbitar, palpebral ~i exoftalmie.

Hipotiroidismul se datore~te afectarii primare a glandei tiroide sau lipseitirotrofinei (hipotiroidism secundar) sau a hormonului hipotalamic de eliberarea tirotrofinei (hipotiroidism tertiar).

Hormonii tiroidieni sunt indicati, in principal, ca medicatie de substitutiein hipotiroidism.

290

Page 283: Farmacologie - Ion Fulga

Levotiroxina sodidi substituie hormonul corespunzator ~i asiguraformarea tisulara de triiodotironina. Efectul este maxim dupa 10 zile ~i dureaza2-3 saptamani. Alimentele miqoreaza biodisponibilitatea, uneori absorbtia fiindfoarte redusa. Din acest motiv, In mixedemul sever se folosesc forme injectabile.

Liotironina sodidi are potenta mai mare, efect mai rapid ~i de duratamai scurta de cat levotiroxina. Dozele echivalente sunt de 25 /lg liotironina ~i100 I-lglevotiroxina. Biodisponibilitatea dupa administrarea orala este de 95%.Efectul se instaleaza dupa 4-6 ore, este maxim dupa 1-2 zile ~i se termina Incirca 1 saptamana. Poate fi folosita pentru tratamentul comei mixedematoase~i pentru supresia pe termen scurt a secretiei de tirotrofina, inclusiv In scopdiagnostic.

Exista preparate care asociaza levotiroxina ~i liotironina In pro portiacuprinsa obi~nuit In pulberea de tiroida (411-511). Palpitatiile sunt frecvente ~i,uneori, suparatoare.

Tiroida pulbere este un preparat de origine animala, care cuprindelevotiroxina ~i liotironina. Preparatele brute ~i extractele naturale de tiroidasunt actualmente putin folosite deoarece au dezavantaje importante: efectbiologic inegal (continutul In iod nu se suprapune deplin celui In hormoniactivi), compozitie variata In levotiroxina ~i liotironina (ceea ce determinafluctuatii nefiziologice ale liotironinei serice), prezenta de impuritati proteicecu risc alergen.

Preparatele hormonale tiroidiene agraveaza cardiopatia ischemicii ~i potprovoca sau agrava tulburarile de ritm cardiac. Supradozarea hormonilortiroidieni determina fenomene de hipertiroidism ca: tahicardie, palpitatii,intoleranta la caldura, iritabilitate, cefalee, cre~terea temperaturii, sudoratie,pierdere In greutate, diaree. Aceste simptome impun oprirea tratamentuluicateva zile, apoi reluarea cu doze mai mici. Nu trebuie folosite aceste preparatehormonale la bolnavii cu insuficienta cardiaca decompensata, boala coronariana~i aritmii ectopice (ultimele 2 sunt contraindicatii relative). Este necesara muItaprudenta In caz de hipertensiune arteriala, insuficienta corticosuprarenala,anorexie cu denutritie, tuberculoza, diabet.

Protirelina - hormonul eliberator al tirotrofinei secretat de hipotalamus,la nivelul hipofizei anterioare provoaca cre~terea productiei ~i eliberarii detirotrofina ~i prolactina. Stimularea secretiei de tirotrofina poate fi Impiedicatade hormonii tiroidieni, corticosteroizi sau somatostatina. Se folosesc preparateobtinute prin sinteza, administrate intravenos, pentru diagnosticul disfunetiilortiroidiene. Ca reaqii adverse poate provoca gust metalic, greata, hipertensiunearterial a, nevoie de a urina, confuzie - In general minore ~i rapid reversibile.

Tirotrofina este un hormon secretat de hipofiza anterioara, carecontroleaza stimulator funqia tiroidei; actioneaza la nivelul celulelor tiroidiene,crescand captarea iodului, sinteza hormonilor tiroidieni ~i eliberarea lor dincoloid. In exces provoaca hipertrofia, hiperplazia ~i cre~terea vascularizatieiglandei. Se poate utiliza ca medicament pentru diagnosticul diferential alhipotiroidismului primar sau secundar sau In tratamentul un or cazuri selectionate

291

Page 284: Farmacologie - Ion Fulga

de carcinom tiroidian, In scopul favorizarii capHirii iodului, cu manreaconsecutiva a acjiunii distructive a radioiodului asupra tumorii. Ca efectenedorite au fost semnalate greaja, voma, reacjii alergice, fenomene dehipertiroidism; prudenja la cardiaci.

29.2. Antitiroidienele

Compu~i cu structura tioamidica - metiltiouracil, propiltiouracil,metimazol, earbimazol - au proprietaji antitiroidiene sau tireostatice, fiindutilizaji In tratamentul hipertiroidismului.

Administrate la bolnavii cu hipertiroidism, tioamidele pot readuce funcjiatiroidei la normal, scazand nivelul hormonal tiroidian. Efectul apare dupacateva zile pana la cateva saptamani de la Inceputul tratamentului. In general,pentru realizarea efectului deplin sunt necesare 6-8 saptamani de tratament.Asocierea cu propranololul grabe~te disparijia tahicardiei, tulburarilorvasomotorii ~i tremorul (fenomene predominant adrenergice).

Tioamidele inhibii reactiile eatalizate de peroxidaza tiroidiana,respectiv oxidarea ~i organificarea iodului, ca ~i procesul de cuplare,Impiedicand formarea de tiroxina ~i triiodotironina. Propiltiouracilul inhibaeonversia periferica a tiroxinei in triiodotironina, iar tiamazolul inhibasinteza antieorpilor eu tropism pentru reeeptorii tirotrofinci din boalaGraves.

Tioamidele se absorb repede din intestin. Se distribuie preferenjial intiroida. Trec prin bariera placentara ~i In lapte. Timpul de Injumatajire plasmaticvariaza cu compusul, Injumatajirea In tiroida se face mai lent, ceea ce explicaefectul relativ durabil. Sunt epurate prin metabolizare hepatica ~i eliminareurinara.

Tioamidele se folosesc In tratamentul bolii Graves-Basedow ~i In alteforme de tireotoxicoza cu hiperfunejie tiroidiana global a pre cum ~i ca medica!ieadjuvanta a tratamentului radical al hipertiroidismului, prin tiroidectomie sauprin radioiod.

In cursul tratamentului cu tioamide antitiroidiene pot sa apara erupjiicutanate urticariene sau purpurice, reversibile la oprirea medicajiei, leucopenie,care impune Intreruperea tratamentului cand leucocitele ajung la mai pujin de3000/mm3, agranulocitoza cu caracter idiosincrazic ~i evolujie severa. Alteefecte nedorite, rare, sunt cefaleea, artralgiile, febra alergica, icterul, tulburarilede tip colagenoza (reversibile). Administrarea de tioamide la femeia Insarcinata,dupa luna a 3-a, poate fi cauza de hipotiroidism la copil; administrarea lamama In timpul alaptarii nu este recomandabila, din cauza riscului dehipotiroidism la sugari. Pentru unele tioamide antitiroidiene (propiltiouracil)au fost semnalate efecte teratogene. Cancerul de tiroida, dependent de tirotrofina,contraindica tioamidele.

Efectul antitiroidian poate fi crescut de catre sulfamidele antidiabetice,iod ~i ioduri, hidantoinele antiepileptice. Asocierea substanjelor cu potenjialtoxic hematopoietic este contraindicata.

292

Page 285: Farmacologie - Ion Fulga

Propiltiouracilul impiedicii sinteza hormonilor tiroidieni ~i inhibiimonodeiodarea extraglandularii a tiroxinei, respectiv impiedicii formareatriiodotironinei in periferie.

Absorbtia dupa administrarea oraUi este rapidii. Timpul de injumatatireplasmatic este de circa 2 ore, dar efectul medicamentului acumulat in tiroidiieste mai durabil - 0 dozii unicii de 100 mg inhiba organificarea iodului inproportie de 65-70% timp de 7 ore. Se leagii putemic de proteinele plasmatice,de aceea trecerea prin bariera placentarii ~i in laptele mat em este limitatii ­propiltiouracilul este tioamida de ales la femeile insarcinate sau care alapteaza.Propiltiouracilul este relativ bine tolerat.

Metiltiouracilul este actualmente putin folosit deoarece efectele nedoritesunt relativ frecvente.

Tiamazolul este un antitiroidian tioamidic care, pe langii inhibarea sintezeihormonilor tiroidieni, are proprietati imunodepresive specifice, crescandactivitatea limfocitelor T supresoare ~i miqorand concentratia serid aimunoglobulinelor stimulatoare ale tiroidei. Beneficiul terapeutic se evidentiaziiceva mai repede decat pentru propiltiouracil. Este bine suportat, risculagranulocitozei este mai mic decat pentm propiltiouracil ~i alte antitiroidienede sintezii.

Carbimazolul se transfonna in organism in tiamazol activo

29.3. Iodul ~i iodurile

Iodurile in doze mici, corespunziitoare necesamlui de iod pentm formareahormonilor tiroidieni, se folosesc in scopul substituirii iodului insuficient dinapa ~i alimente, respectiv pentm profilaxia ~i tratamentul gu~ii endemice simple.Se recomanda utilizarea sarii de bucatarie iodate (20 mg iodura la fiecare kgde sare) sau administrarea de comprimate continand I mg iodura de potasiu,astfel incat sii se asigure aportul a cel put in 100-200 Ilg iod zilnic. In acest felse poate realiza eradicarea gu~ii. Ca efect nedorit, pot aparea uneori fenomenede hipertiroidism.

Dozele mari de ioduri administrate la bolnavi cu hipertiroidism provoacarapid 0 scadere a metabolismului bazal ~i corecteaza simptomele patologice.Efectul apare in circa 24 ore ~i este maxim dupa 10-15 zile; daca tratamentulcontinua, fenomenele de hipertiroidism revin, uneori cu 0 intensitate mai maredecat cea initialii. Iodurile in exces inhibii mecanismul transportor care asiguraiodocaptarea tiroidiana, impiedica sinteza iodotirozinelor ~i iodotironinelor ~iblocheaza procesul de eliberare a hormonilor tiroidieni. De aceea tratamentulcu ioduri se face pe tennen scurt, pentru pregatirea tiroidectomiei, dupaadministrarea de radioiod sau pentm combatere crizei tireotoxice. La persoanelenormale starea de eutiroidie nu este de obicei modificata prin administrare deioduri.

Iodurile ~i iodul (care se transforma in ioduri in tubul digestiv) se absorbrepede din intestin. Se concentreaza in tiroida (indeosebi la bolnavii cu

293

Page 286: Farmacologie - Ion Fulga

hipertiroidism) ~1 1ll glandele salivare. Trec in saliva, sudoratie ~i lapte;difuzeaza prin bariera placentara. Eliminarea se face predominant prin urina.

Iodurile sunt indicate pentru pregatirea tiroidectomiei ~i in tratamentulmedical al hipertiroidismului asociate cu tioamide ~i propranolol pentru blocarearapida a secretiei hormonale. Se pot folosi ~i in boala Graves-Basedow cuexoftalmie marcata sau in criza tireotoxicii.

Administrarea de ioduri determina cre~terea depozitelor de iod in tiroida~i intarzie efectul tioamidelor - nu se administreaza iodura inaintea acestora.De asemenea iodurile trebuie evitate dacii se preconizeaza administrarea deradioiod in saptamanile care urmeaza, deoarece inhiba iodocaptarea.

In afara interferarii funqiei tiroidei, iodurile se folosesc ca expectorante.(a se vedea 46.2 Expectorantele)

Fenomenele de intoxicatie cronicii, relativ rare, sunt cunoscute sub numelede iodism ~i se manifesta prin: hipersalivatie, rinita ~i conjunctivita seroasa,eruptii cutanate acneiforme. Sunt posibile reaetii alergice, manifestate obi~nuitprin prurit ~i eruptii urticariene (in cazul produ~ilor iodati radioopaci, injectatiintravenos, alergia la iod poate provoca fenomene severe de tip anafilactic sauboala serului). Administrat la gravida, iodul poate determina dezvoltarea gu~iila fat.

29.4. Radioiodul

Izotopul radioactiv I 13l, administrat oral sub forma de solutie de iodurade sodiu, se absoarbe repede ~i se acumuleaza in tiroida un de emite raze beta~i gamma; are un timp de injumatalire de 8 zile.

Radioiodul este util in tratamentul hipertiroidismului ~i al canceruluitiroidian. Ameliorarea simptomatica se produce dupa ciiteva zile sau catevasaptamani ~i este deplina dupa minim 3 luni de la inceperea tratamentului. Inhipertiroidie este necesara evaluarea evolutiei bolii, inclusiv monitorizareavalorilor tiroxinei ~i tirotrofinei in plasma. In anumite situatii clinice ­tireotoxicoza grava, boli cardiace, varsta inaintata - este recomandabilacorectarea prealabila a hipertiroidiei prin tioamide; administrarea acestoratrebuie intrerupta cu 5-7 zile inaintea administrarii iodului radioactiv. Folosireade ioduri este contraindicata, deoarece inhibii captarea iodului radioactiv. Incancerul tiroidian, radioiodul este util pentru tratamentul tumorilor recurentesau al metastazelor in cazul in care tesutul este capabil sa capteze iodul

Aproximativ 50% dintre bolnavii cu gu~a toxica difuza, tratati cu radioiod,dezvolta in curs de ciitiva ani fenomene de hipotiroidism. Riscul hipotiroi­dismului face ca tratamentul cu iod radioactiv sa nu fie recomandabil la copii~i tineri. La femeile insarcinate administrarea de radioiod poate afecta fatuI ­poate leza tiroida copilului dupa primul trimestru de sarcina. Au mai fostsemnalate cre~teri ale frecventei cancerului gastric ~i de san la distanta mare(l0-30 ani) de la tratamentul cu iod radioactiv.

294

Page 287: Farmacologie - Ion Fulga

Razele beta, care au 0 penetrabilitate midi, realizeaza iradierea locala atiroidei cu actiune toxidi asupra celulelor foliculare si distrugerea glandei.

Razele X emise de radioiod au putere de patrundere mare ~i servesc

drept trasor. Masurarea ~i localizarea acumuliirii dozei mici de radioiod, folositain scop diagnostic, permite explorarea ~i evaluarea unor tulburiiri ale tiroidei- hiperfunqie, hipofunqie, gu~ii, riispuns modificat la tirotrofina sau supresieprodusii de hormonii tiroidieni.

295

Page 288: Farmacologie - Ion Fulga

30. Insulina, antidiabetieele orale, glueagonul

Pancreasul endocrin (insular) secreta insulina ~i glucagonul, hormonicare controleaza disponibilitatea glucozei ~i a altor principii nutritive la nivelulcelulelor, fiind il1lplicati In l1lentinerea homeostaziei glueidice.

30.1. Insulina

Insulina este seeretata de eelulele beta ale insulelor pancreatiee; a fostinitial dozata biologic, 0 unitate fiind definita drept eantitatea neeesara, laiepure, pentru a scadea glicemia pe nel1lancate la 45 l1lg/l 00 m!. Pentrupreparatele moderne, purificate, unitatea se define~te la greutate - 1 mg deinsulina standard contine 24-28 u.

Principalul stimul pentru secretia insulinei, la om, este ere~terea glicemieiIn url1la ingestiei de glucide. Glueoza patrunde prin transport facilitat In eelulelebeta-insulare, unde este fosforilata de catre glucokinaza; acest proees metaboliceste, probabil, determinant pentru stil1lularea secretiei de insulina. Aminoacizii,grasimile ~i corpii cetonici au de asemenea actiune stimulanHi. Tractul digestivcontroleaza stimulator secretia honnonului beta-insular prin polipeptidainhibitoare gastrica, secretina, gastrina, glucagonul intestinal ~i colecistokinina.Alti hormoni care cresc secretia insulinei, sunt glucagonul, hormonul de cre~tere,corticotrofina, lactogenul placentar ~i adrenalina (aetiune betaTadrenergica).Stimularea alfa-adrenergica scade secretia de insulina; stimularea beta2-adre­nergica cre~te secretia.

Aetiunile metabolice ale insulinei sunt: asigurarea utilizarii tisulare aglucozei prin u~urarea patrunderii sale In celulele musculare ~i In adipocite;cre~terea depozitelor de glicogen prin favorizarea transformarii glueozei Inglicogen ~i miqorarea procesului de glicogenoliza hepatica; favorizareasintezei proteice musculare datorita cre~terii disponibilului de aminoacizi (caurl1lare a inhibiirii glueoneogenezei hepatice) ~i maririi sintezei ribozomale Incelulele museulare; cre~terea anabolismului lipidic datorita maririidisponibilului de aeizi gra~i (prin hidroliza lipoproteinelor de catrelipoproteinlipaza), favorizarii sintezei trigliceridelor (prin glucofosfati) ~imic~orarii lipolizei (prin inhibarea lipazei din adipocite); cre~terea influxuluicelular al ionilor de potasiu (datorita stimularii Na+,K+-ATP-azei membranare).

Insulina aetioneaza asupra unor receptori membranari specifici formatidin 2 heterodimeri, fiecare compus dintr-o subunitate alfa ~i 0 subunitate betareunite printr-o legatura disulfidica. Subunitatile alfa proemina la suprafata

296

Page 289: Farmacologie - Ion Fulga

membranei, In mediul extracelular ~i poseda sediul de legare a insulinei Intimp ce subunitaJile beta traverseaza membrana ~i proemina intracelular.Legarea insulinei la nivelul subunitaJilor alfa activeaza subunitaJile beta,determinand activarea tirozinkinazei, cu fosforilari In cascada ~i reglareafuncJiilor unor proteine.

Diabetul zaharat este caracterizat printr-un deficit relativ sau absolut deinsulina. Diabetul adultului, non-insulino-dependent sau de tip II, sedatore~te unui deficit relativ al hormonului. Insulina circulanta este suficientapentm evitarea cetoacidozei, dar raspunsul tisular la hormon este inadecvat ~ireactivitatea celulelor beta la glucoza este subnormala. In diabetul juvenil,insulino-dependent sau de tip I, In general mai sever decat eel al adultului,exista 0 lipsa importanta a hormonului, datorita incapacitatii secretorii apancreasului beta-insular. Insulina circulanta este practic absenta, celulelebeta-insulare nu raspund la stimulii insulinogeni, nivelul plasmatic alglucagonului este crescut. Administrarea de insulina este obligatorie pentm areduce hiperglicemia, pentm a combate starea catabolicii ~i a preveni cetoza.

Tratamentul de baza al diabetului este reprezentat de insulina, care seadministreaza pentru suplimentarea sau substituirea hormonului endogendeficitar, urmarind controlul glicemiei pentm a evita simptomele diabetice,pentm a preveni complicatiile diabetului cronic ~i pentm a prelungi viatabolnavului. Insulina injectata subcutanat este indicata In diabetul de tip I sauinsulino-dependent, ca ~i In cazurile de diabet de tip II, insulino-independent,care nu poate fi controlat satisfaciitor prin dieta ~i antidiabetice orale. Alteindicatii sunt diabetul gestational ~i cel care urmeaza pancreatectomiei.Tratamentul medicamentos trebuie corelat riguros cu 0 dieta corecta ~i controlulefortului fizic. Scopul maximal este obtirerea urei glicemii de 90-120 mg/lOO mlpe nemancate; In situatiile clinice mai dificile pot fi considerate ca acceptabileconcentraJii ale glucozei sanguine In jurul a 140 mgll 00 m!. Insulina solubilase poate introduce intravenos pentm tratamentul cetoacidozei sau al comeihiperglicemice necetozice.

Insulinele folosite In terapie se obtin de la diferite specii animale ­insuline din pancreasul de bovine sau porcine - ~i insulina umana. Insulinabovina se deosebe~te de cea umana prin 3 aminoacizi, cea porcina printr-unsingur aminoacid. Actualmente insulina umana se prepara In cantitati mariprin inginerie genetica - insulina umana biosintetica - fiind produsa de tulpininepatogene de E.coli la care s-a inserat gena specifica pentm insulina.

Dupa rapiditatea ~i durata aetiunii, preparatele de insulina pot fi Impartiteconventional In 3 grupe:

- insuline cu aCJiune rapida ~i de scurta durata, care Incepe In 15-30minute, este maxima dupa 2-3 ore ~i se mentine 6-8 ore; se administreaza de2-4 ori In 24 ore;

- insuline cu actiune intermediara: efectul Incepe In 1-2 ore, este maximla 6-12 ore ~i se men tine 18-24 ore; se administreaza obi~nuit de 2 ori/zi;

297

Page 290: Farmacologie - Ion Fulga

- insuline cu actiune lenta ~i durabila care incepe in 4-6 ore, este maximala 14-20 ore ~i se mentine 20-36 ore; se injecteaza obi~nuit 0 datalzi.

In timpul tratamentului insulinic pot aparea reactii hipoglicemice. Acesteapot fi provoeate prin supradozarea hormonului, se pot datora unei scaderispontane a necesarului de insulina (fenomen frecvent in forma labila adiabetului) sau apar ocazional, cand bolnavul nu consuma cantitatea cuvenitade glucide, nu mananca la timp sau face un efort fizie neobi~nuit. Hipoglicemiase combate eu ingestie de zahar (in solutie) sau sucuri de fructe. In comahipoglicemica se introduce intravenos 0 solutie de glucoza 30%, 100-150 ml(sau mai mult), continuand, cand bolnavul se treze~te, cu 0 perfuzie cu glucoza5% (prelungita 48 ore, daca hipoglicemia a fost provocata prin supradozareaunui preparat insulinic cu efect de lunga durata).

Injectarea subcutanata de insulina produce uneori fenomene Iipodistroficelocale, provocate mai ales de insulinele traditionale cand insulina este injectatafrecvent in acela~i Ioc. Lipoatrofia dispare progresiv cand se trece la un preparatpurificat; grasimea subcutanata se reface cand insulina purificata se injecteazain zona afectata. Insulina umana provoaca exceptionallipoatrofie ~i amelioreazaspectaculos leziunea produsa de insulinele mai imunogene.

Alergia la preparatele de insulina este relativ rara. Se manifesta prinfenomene de tip anafilactic: urticarie, edem Quincke, ehiar ~oc ~i apar in cazulutilizarii insulinelor putin purificate ~i preparatelor de insulina bovina. Insulinelepurificate moderne produc foarte rar reactii alergice, iar insulina umana aeliminat acest risc aproape in totalitate.

o serie de medicamente pot produce modificari ale raspunsului la insulina.Asocierea de blocante alfa-adrenergice, metildopa, amfetamina, IMAO, steroizianabolizanti, fenilbutazona, clofibrat, tetraciclina ~i bauturi alcoolice,favorizeaza reaqiile hipoglicemice. Propranololul ~i alte blocante betaadrenergice mascheaza semnele simpato-adrenergice ale hipoglicemiei ~i 0prelungesc. Glucocorticoizii, estrogenii ~i progestativele, hormonii tiroidieni,fenitoina, diazoxidul, diureticele tiazidice, heparina, miqoreaza efectul insulinei~i favorizeaza hiperglicemia.

30.2. Antidiabetieele orale

Antidiabeticele orale - sulfamide ~i biguanide - sunt compu~i de sintezaactivi pe cale orala, care pot fi eficace in unele forme u~oare sau medii dediabet, atunci cand boala nu po ate fi controlata numaiprin dieta iar injectareainsulinei nu este indispensabila.

30.2.1. Sulfamidele alltidiabetice

Sulfamidele antidiabetice sunt medicamente cu proprietati hipogli­cemiante, utile in cazuri selectionate de diabet la adulti sau varstnici cu diabetnon-insulino-dependent, avand hiperglicemie mica sau moderata care nu pot

298

Page 291: Farmacologie - Ion Fulga

I

~

I,

fi echilibrati numai prin dieta, in scopul evitarii complicatiilor acute ~i croniceale diabetului ~i sdiderii greutatii corporale catre normal.

Scaderea glicemiei se datore~te, in principal, aqiunii de stimulare a secretieipancreatice de insulina, eficacitatea fiind conditionata de pastrarea, in oarecaremasura, a capacitati secretorii betainsulare. Acest tip de actiune este avantajosla diabeticii non-insulino-dependenti, dar nu este eficace in diabetul juvenil,diabetul insulino-dependent ~i la bolnavii cu pancreatectomie totala.

Sulfamidele antidiabetice se absorb rapid ~i complet dupa adlllinistrareaorala; epurarea se face prin metabolizare hepatica.

Sulfamidele antidiabetice pot fi responsabile de reactii hipoglicemice.Acestea survin in caz de supradozare sau in conditii de insuficienta renala sauhepatica. Varsta inaintata favorizeaza de asemenea accidentele hipoglicemice,dozele necesare la batrani fiind mai mici. Ca reactii adverse pot apiirea anorexie,greata, voma, diaree, dureri abdominale, reaqii cutanate - prurit, eruptiimaculopapulare. Au fost semnalate cazuri rare de icter colestatic, pentru unelepreparate, la doze mari. Folosirea in timpul sarcinii impune multa prudentasau trebuie evitata, deoarece existii risc de anomalii fetale. Adlllinistrarea lastar~itul sarcinii poate fi cauza de hipoglicemie la nou-nascut.

Riscul reaqiilor hipoglicemice este crescut prin asocierea de anticoa­gulante cumarinice, fenilbutazona, sulfafenazol, cloramfenicol (deplaseaza depe proteine, inhiba metabolizarea), acid acetilsalicilic ~i in general salicilati indoze mari, clofibrat (deplaseaza de pe proteine). Alte medicamente scadeficacitatea sulfamidelor - astfel aqioneaza barbituricele, mai ales fenobarbitalul(favorizeaza metabolizarea prin inductie enzimaticii), diureticele tiazidice(inhibii functia pancreasului beta-insular), simpatomimeticele, glucocorticoizii,estrogenii (au aqiuni metabolice contrarii). Ingestia de alcool sub tratamentulcu sulfamide antidiabetice determina, in circa 30% din cazuri, congestia fetei,anxietate, cefalee, tahicardie, greata, voma, mai rar hipotensiune - reactii detip disulfiram; de aceea bauturile alcoolice trebuie evitate.

Tolbutamida, 0 sulfoniluree din prima generatie, se absoarbe repede ~icomplet din tubul digestiv. Este inactivata prin metabolizare hepatica.Tolbutarnida este avantajoasa la varstnici, deoarece efectul este u~or controlabil.Reactiile adverse obi~nuite pentru sulfamidele antidiabetice sunt relativ rare.Asocierea cu anticoagulantele cumarinice sau fenilbutazona poate favorizadezvoltarea de reactii hipoglicemice prelungite datorita inhibarii metabolizariitolbutamidei (competitie pentru enzilllele oxidative hepatice).

Clorpropamida se absoarbe bine ~i complet din intestin. Are efect delunga durata. Foiosirea la bolnavii cu insuficienta hepatica sau insuficientarenala prezinta risc de toxicitate cumulativa. Poate provoca hipoglicemieprelungitii, mai ales la batrani.

Glibenclamida este 0 sulfoniluree de generatia a 2-a, cu potenta mare ~iefect de lunga durata. Se absoarbe bine din tubul digestiv. Poate provocahipoglicernie; ingestia de alcool poate provoca reaqii congestive la unele persoane.

Glipizida are efect de durata scurta. Se absoarbe bine ~i repede dinintestin, dar absorbtia este intarziata de alimente. Datorita duratei scurte aefectului, riscul de reaqii hipoglicemice severe este Illic.

299

Page 292: Farmacologie - Ion Fulga

Gliclazida are proprietati asemanatoare glibenclamidei, dar potenta maimica. Amelioreaza evolutia retinopatiei diabetice. Insuficienta hepatica ~iinsuficienta renala maresc riscul toxicitatii cumulative. Ca reaclii adverse potaparea tulburari digestive, reaetii cutanate minore ~i tulburari sangvine(reversibile la oprirea medicatiei).

Gliquidona este 0 sulfamida din generalia a 2-a cu efect de scurta durata- se mentine circa 3 ore. Se absoarbe repede din intestin. Este metabolizata inficat, rezultand metaboliti tara efect hipoglicemiant semnificativ. Ca reaetiiadverse, au fost semnalate hipoglicemie, eruptii cutanate ~i fenomene de iritatiegastrica. Folosirea la bolnavii cu insuficienta hepatica sau renala impuneprudenla sau trebuie evitata.

Glibonurida este 0 sulfamida antidiabetica cu efect de durata relativ

scurtii - 6-12 ore. Este epurata prin metabolizare hepatica ~i se elimina urinarca metabolili putin activi. Ca reaclii adverse au fost semnalate tulburarigastrointestinale ~i eruptii cutanate.

30.2.2. Biguullidele ulltidiubetice

Biguanidele antidiabetice scad glicemia crescuHi a diabeticilor, tara samodifice practic glicemia normala - se comporta ca substante antihiper­glicemiante (spre deosebire de insulina ~i sulfamidele antidiabetice, care sunthipoglicemiante). Odatii cu miqorarea hiperglicemiei se produce ~i scadereanivelului plasmatic al insulinei. Pot reduce excesul ponderal la diabetici ~iscad concentratia plasmatidi a trigliceridelor ~i VLDL.

Efectul biguanidelor este conditionat de pastrarea unei funclionalitiitilimita a pancreasului. Biguanidele miqoreaza capacitatea ficatului de a produceglucoza, prin inhibarea gluconeogenezei de catre insulina ~i inhibarea stimulariigluconeogenezei de catre glucagon. La nivelul mu~chilor este favorizatii captareaglucozei sub influenta insulinei. De asemenea, tesutul adipos capteazii ~ioxideaza mai mult glucoza. Cre~te capacitatea insulinei de a se fixa de receptori~i de a-i acliona. In plus, biguanidele intarzie absorblia glucozei din intestin,crescand toleranla la glucoza administrata oral. Metabolismul lipidic esteinfluentat in sensul scaderii oxidarii acizilor gra~i. Tratamentul prelungitprovoaca sciiderea trigliceridelor plasmatice, datoritii sciiderii sintezei hepaticea lipoproteinelor cu densitate foarte mica. 0 alta actiune metabolica consta incre~terea modestii a lactacidemiei.

Indicalia principaHi a biguanidelor este diabetulla adultul obez. Diabetulgray ~i diabetul juvenil nu pot fi controlate, biguanidele fiind contraindicatein aceste situalii.

Biguanidele provoaca relativ frecvent tulburari digestive, mai ales lainceputul tratamentului: anorexie marcata, gust metalic, greata, voma, mai rardiaree. Tratamentul indelungat poate determina 0 absorbtie deficitara a vitamineiB 12 ~i acidului folic. Un accident rar, dar foarte periculos, este acidoza lactidifavorizata de dozele mari de biguanide, diabetul neechilibrat, cetoza diabetica,

300

Page 293: Farmacologie - Ion Fulga

insuficienla renal a organicii sau funqionala, insuficien!a hepatica. Evitareadozelor mari de biguanide, contraindicarea acestor medicamente in insuficien!arenala, in insuficienJa hepaticii severa, miqoreaza mult riscul dezvoltariiacidozei lactice.

Metformina, dimetilbiguanida, se absoarbe repede dupa administrareaorala. La bolnavii insulino-dependenti tratamentul cu metformina nu esterecomandabil. Poate produce diaree, anorexie, grea!a, voma.

Buformina, 0 alta biguanida antidiabeticii, reprezinta 0 alternativa ametforminei.

30.2.3. Illhibitorii de aldoreductazii !ji de alfa-glicozidazii

Medicamentele inhibitoare ale aldoreductazei ac!ioneaza prin impiedicareatransformarii glucozei in sorbitol. Inhibitorii alfa-glicozidazei ac!ioneaza prinlimitarea absorbJiei glucidelor din intestin.

Tolrestatul este un derivat de glicina care inhibii aldoreductaza ~imic~oreaza formarea de sorbitolla diabetici. Efectul se instaleaza lent dar estedurabil. Poate produce ame!eli ~i cre~terea tranzitorie a transaminazelor hepatice

Epalrestatul este alt inhibitor de aldoreductaza recomandat pentrutratamentul neuropatiei diabetice.

Acarboza scade absorb!ia glucidelor din intestinul sublire, atenuandefectul hiperglicemiant al excesului glucidic alimentar prin inhibareaalfa-glicozidazei din peretele intestinal. Poate provoca tulburari digestive, dureriabdominale, diaree, cre~teri ale transaminazelor.

30.3. Glucagonul

Glucagonul este un hormon cu structura polipeptidicii secretat de celulelealfa2 ale insulelor pancreatice. Hipoglicemia. stressul, absorb!ia alimentelorfavorizeaza secrelia de glucagon. Hiperglicemia inhibii secre!ia. Intre insulina~i glucagon exista interrelatii, in sensul stimularii secretiei de insulina pringlucagon ~i al inhibarii secretiei de glucagon prin insulina.

Glucagonul cre~te glicemia prin intensificarea proceselor de glicogenoliza~i gluconeogeneza hepatica. Cre~te disponibilul de acizi gra~i ~i corpi cetonici,ca urmare a stimularii lipolizei ~i a cetogenezei. Stimuleaza miocardul, cre~teforta contractila ~i frecven!a sinusala. Miqoreaza motilitatea gastro-intestinala.

Glucagonul se fixeaza pe receptorii specifici determinand activareaadenilat ciclazei, cu cre~terea AMPc intracelular, responsabil de efectelemetabolice ~i miocardice ale horn1onului.

Principal a indica!ie terapeutica a glucagonului este hipoglicemia.Glucagonul poate fi eficace pentru combaterea deprimarii cardiace produsaprin doze excesive de bloc ante beta-adrenergice. Este folosit de asemenea inscop diagnostic, in cadrul examenului radiologic al tractului gastro-intestinal.

Dozele mari, injectate intravenos, pot produce greata, voma, hipokaliemiemoderata.

301

Page 294: Farmacologie - Ion Fulga

31. Somatotropina, somatostatina, prolactina ~ibromocriptina

Somatotropina, hormonul somatotrop (STH) sau hormonul de cre~tere(GH), are structura polipeptidicii; este secretata de adenohipofiza ~i sedepoziteaza in granule intracelulare la nivelul glandei. Secre!ia are caracterpulsatil ~i se realizeaza sub ac!iunea unor factori fiziologici: efort, stress,somn (la copii), hipoglicemie; la adult secre!ia scade semnificativ. Secre!iaeste controlata de 2 hormoni hipotalamici: hormonul e1iberator al somatotropinei(GH-RH) ~i somatostatina sau hormonul inhibitor al eliberarii somatotropinei.

Somatotropina favorizeaza cre~terea !esuturilor ~i organelor, ac!iomlnd inrela!ie cu androgenii ~i hormonii tiroidieni; stimuleaza proliferarea cartilajelor,cu cre~terea in lungime a oaselor. Acest efect se exercita prin intermediulsomatomedinelor - factori de cre~tere, asemanatori insulinei (insulin-like growthfactors - IGF) - sintetiza!i mai ales in ficat sub influen!a somatotropinei.Somatotropina are ~i efecte metabolice care variaza in timp. Ini!ial se produceun efect de tip insulinic, cu marirea captarii tisulare a glucozei ~i aminoacizilor~i scaderea lipolizei; dupa diteva ore apar efecte de tip antiinsulinic, cu mic~orareacaptarii glucozei ~i cre~terea lipolizei. Aceste fenomene sunt importante pentroadaptarea la post, la starile de hipoglicemie, la efort ~i la stress.

Secre!ia insuficienta de somatotropina este, de regula, congenitala ~i sedatore~te unor leziuni hipofizare sau deficitului de hormon hipotalamiceliberator. Lipsa somatotropinei se traduce clinic, la copil, prin nanismulhipofizar. Hipersecre!ia de somatotropina apare ca urmare a unei tummihipofizare ~i se manifesta, la copil prin gigantism ~i la adult prin acromegalie.

Somatropina se administreaza intramuscular in tratamentul copiilor cunanism hipofizar, la nevoie in asociere cu levotiroxina.

Ca efecte nedorite se pot produce fenomene de intoleran!a la glucozaprin rezisten!a la insulina, hipotiroidism, edeme, hipertensiune intracranianabenigna. Uneori se produc eritem, prurit, noduli sau fenomene de lipoatrofiela locul injec!iilor.

Tratamentul hormonal este contraindicat dad epifizele sunt inchise, inprezen!a neoplasmelor, in caz de leziuni intracraniene; la diabetici este necesarapruden!a ~i ajustarea medica!iei antidiabetice.

Somatostatina, ca medicament se poate folosi limitat pentru tratamentulacromegaliei din cauza efectului de durata scurta ~i a spectrolui larg al ac!iunilorfarmacologice. Somatostatina acetat, in perfuzie intravenoasa, poate fi utilizatapentro tratamentul hemoragiilor digestive superioare.

302

Page 295: Farmacologie - Ion Fulga

Octreotida are proprieta!i similare somatostatinei. Poate fi utilizata intratamentul acromegaliei, in caz de adenom hipofizar voluminos. Inhiba secre!iapeptidelor apar!inand sistemului endocrin gastroenterohepatic, fiind utilasimptomatic in diferite tumori ale sistemului endocrin gastroenteropancreatic:insulinom, gastrinom (respectiv sindromul Zollinger-Ellison), tumori secretantede glucagon.

Ca reac!ii adverse mai frecvente pot fi amintite: tulburari digestive ­anorexie, grea!a, voma, colici, flatulen!a diaree, seaderea toleran!ei la glucozacu hiperglicemie, cazuri rare de hepatita acuta, hiperbilirubinemie ~i cre~tereaenzimelor hepatice, calculoza biliara.

Prolactina este un hormon secretat de celulele acidofile lactotrofe din

adenohipofiza ~i din !esutul placentar. Secre!ia hipofizara este controlaHi de unhormon inhibitor al eliberarii de prolactina (P-RIH), produs de neuroni dinhipotalamus, la randul lor stimula!i dopaminergic. Efortul, stressul, somnul,hipoglicemia maresc secre!ia de prolactina; concentra!ia hormonului cre~te intimpul sarcinii (sub influen!a estrogenilor ~i a secre!iei placentare) ~i in cursulalaptarii (suptul stimuleaza reflex secre!ia de prolactina). Rezerpina,neurolepticele fenotiazinice ~i butirofenonice, metildopa cresc secre!ia deprolactina; secre!ia este diminuata de levodopa ~i bromocriptina.

Principala ac!iune a prolactinei se eviden!iaza, la femei, prin dezvoltareasanilor in timpul sarcinii ~i alaptarii ~i favorizarea secre!iei lactate. In plus,prolactina are efect supresiv asupra secre!iei de gonadotrofine, cu inhibareaconsecutiva a func!iei ovariene.

Hipoprolactinemia se manifesta prin imposibilitatea alaptarii sau deficital fazei luteale. Hiperprolactinemia provoaca la femei sindrom amenoree-galac­toree, iar la barba!i seaderea libidoului, impoten!a ~i uneori galactoree. Poatefi cauzata iatrogen, de hipotiroidism, de leziuni hipotalamice sau de uneletumori hipofizare. Sindromul amenoree-galactoree se poate trata cubromocriptina, care corecteaza hiperprolactinemia ~i indeparteaza simptomeleclinice ale bolii.

Bromocriptina inhiba secre!ia de prolactina posibil prin ac!iunea agonistala nivelul receptorilor dopaminergici (a se vedea 20. Antiparkinsonienele).

Se administreaza la femei in stari de hiperprolactinemie ~i infertilitateprin sindrom amenoree-galactoree; la barb at se poate utiliza in tratamentulhipogonadismului cu impoten!a ~i oligospermie, dependent de prolactina. Laacromegali, atenueaza caracteristicile somatice ale bolii ~i amelioreaza toleran!ala glucide.

Bromocriptina poate fi utila ca anti parkinsonian, ac!ionand prin stimularedopaminergiea la nivelul corpului striat.

Ca efecte nedorite, in primele zile pot aparea grea!a, ame!eli ~i oboseala.Uneori, mai ales daea tratamentul se incepe cu doze mari, pot surveni voma~i hipotensiune ortostatiea. Alte reaqii adverse, semnalate mai ales la doze Iemari sunt: constipa!ie (relativ frecvent), useaciunea gurii, tulburari vizuale,ulcer ~i sangerari digestive, hiperkinezie ~i tulburari psihice; aceste reaqii,dependente de doza, sunt de obicei control ate prin reducerea acesteia.

303

Page 296: Farmacologie - Ion Fulga

32. Hormonii sexuali

a serie de medicamente hormonale ~i antihormonale, naturale sau ob!inuteprin sinteza, pot interveni specific in dezvoltarea ~i maturarea organelor sexuale,a caracterelor ~i comportamentului sexual.

32.1. Estrogenii

Aceasta grupii cuprinde hormoni steroizi naturali ~i compu~i de sintezii,cu proprietiiti feminizante, care contribuie la asigurarea ciclului menstrualnormal, pregatind tractul genital feminin pentru fertilizare.

Principalul estrogen natural- estradiolul - se formeazii in ovar, in folicululGraff avand precursor testosteronul, din care rezultii prin aromatizarea ineluluiA al nucleului steroidic. Aromataza este localizata in ovar, testicul, placenta,piele (mai ales in regiunea genital a), creier, tesut adipos, ca ~i in blastocist.Alti doi estrogeni naturali, mai putin activi - estrona ~i estriolul - se formeazadin estradiol mai ales in ficat ~i din steroizi androgeni, in alte !esuturi.

Estradiolul incepe sa fie secretat de ovar la pubertate, sub influentahormonului foliculostimulant (FSH). Secre!ia prezinta variatii in cursul cicluluimenstrual, fiind maxima imediat inaintea zilei a l4-a, atunci cand se produceovulatia. Modificarile ciclice ale secretiei de estrogen (~i progesteron) suntdeterminate de descarcarile cu caracter pulsatil ale sistemului gonadorelina ­gonadotropine. Acestea sunt raspunzatoare de ciclurile menstruale ovulatorii,ca ~i de modificarile corespunzatoare de la nivelul trompelor, uterului ~ivaginului, menite sa asigure fertilizarea ~i nidarea. Estrogenii ~i progesteronulexercita un control retroaferent negativ asupra sistemului hipotalmo-hipofizar.In timpul sarcinii, estrogenii sunt produ~i mai ales de catre placenta, in cantita!iprogresiv crescande pana la na~tere, cand valorile ajung de circa 100 de orimai mari decat in afara sarcinii. Principalul estrogen secretat de placenta esteestriolul.

Estrogenii naturali circula in sange ca atare ~i sub forma de conjugati,legati de 0 globulina - SHBP (<<sexhormone-binding protein») ~i de albumina.Sunt inactivati predominant in ficat ~i se elimina prin urina su forma glucurono­~i sulfoconjugata.

Estrogenii provoaca maturarea organelor sexuale, dezvoltareacaracterelor sexuale secundare ~i determina comportamentul sexualfeminin. In cursul ciclului menstrual stimuleaza proliferarea mucoasei uterine~i secre!ia glandelor endocervicale ~i favorizeaza maturarea epiteliului vaginal;

304

Page 297: Farmacologie - Ion Fulga

pregatesc tractul genital ~i glanda mamara in vederea sarcinii. Sdidereaactivitatii estrogenice ~i progestative la sfaqitul ciclului menstrual declan~eazamenstruatia. Cre~terea cantitatii de estrogeni exercita un control inhibitor asuprasecretiei de hormon foliculostimulant.

Estrogenii aqioneaza asupra unar receptori specifici de tip nuclear dinuter, vag in, glanda mamara, sistel11ul hipotalal11o-hipofizar, oase. Estrogenii sefixeaza prin inelul aromatic A de un sediu de legare de pe receptor. Complexulformat interaqioneaza cu ADN l110duland expresia unor gene, respectiv functiaARN-polimerazei ~i procesul de transcriptie.

Administrati in doze terapeutice, estrogenii pot produce ~i alte efectesemnificative clinic. Inhiba resorbtia osoasa (prin antagonizarea horl11onuluiparatiroidian), intervin in mentinerea structurii normale a pielii la femei, cresccantitatea de factori ai coagularii II, VII, IX ~i X in sange ~i scad cantitateade antitrombina III, favorizand coagularea sangelui; cresc nivelul fibrinogenului~i plasminogenului ~i scad adezivitatea plachetara; cresc debitul cardiac, scadrezistenta periferidi ~i favorizeaza vasodilatatia. Sub aqiunea estrogenilor cre~tecantitatea de HDL ~i scade cantitatea de LDL ~i colesterol. Favorizeaza retentiahidrosalina cu aparitia edemelor.

Estrogenii sunt utilizati terapeutic pentru corectarea deficitului hormonalin unele stari patologice. La menopauza scade producerea de estrogeni avanddrept consecinta atrofierea genitala, tulburari cardiovasculare ischemice, aparitiaosteoporozei; tratamentul de substitutie hormonala cu estrogeni poate atenuatulburarile cardiovasculare ~i osteoporoza (a se vedea 35. Reglatoriihomeostaziei minerale osoase)

In amenoreea prin insuficienta estrogenica, ca ~i in sangerarile uterineanormale din cadrul ciclurilor anovulatorii se recomandii administrarea unui

estrogen asociat cu un progestativ in cure ciclice.Estrogenii pot fi utili ~i in cazuri selectionate de neoplazii hormono­

dependente (cancerul de prostata).Estrogenii provoadi greata, anorexie, diaree, cefalee, iritabilitate, depresie,

cre~tere in greutate, tensiune mamara, cloasma, modificarea libidoului,candidoza vaginala. La biirbat estrogenii pot provoca scaderea libidoului,ginecomastie, atrofie testiculara. In caz de tratament prelungit cu doze mari,pot aparea reaqii adverse grave care impun uneori intreruperea tratamentului:tromboflebite, tromboembolii, accidente coronariene ~i cerebrovasculare,afectare hepatica cu cre~terea valorilor bilirubinemiei, transaminazelor ~ifosfatazei alcaline. Tratamentul indelungat cu estrogeni provoaca hiperplaziea endometrului cu sangerari uterine ~i risc de carcinom endometrial.

Estrogenii sunt contraindicati in timpul sarcinii, mai ales in primultrimestru, deoarece pot provoca malfonnatii la nivelul tractului genital, inimii~i membrelor; sunt contraindicati ~i in perioada de alaptare. Trebuie evitati inbolile hepatice severe, in caz de antecedente tromboembolice, tulburaricerebrovasculare, valvulopatii, hipertensiune arteriala, cancer mamar, sangerarigenitale nediagnosticate. Cefaleea severa, tulburarile oculare, cre$terea presiunii

305

Page 298: Farmacologie - Ion Fulga

arteriale impun oprirea medicatiei. Estrogenii nu trebuie folositi la bolnavii cuporfirie (deoarece stimuleaza sinteza porfirinelor).

Administrarea concomitenta de inductoare enzimatice - barbiturice,

rifampicina, fenitoina - scade eficacitatea tratamentului estrogenic prinaccelerarea metabolizarii hormonilor.

Estrogenii folositi terapeutic cuprind:- steroizi naturali - estradiol, estrona, estriol;

- steroizi sintetici derivati de estradiol - etinilestradiol, mestranol;- steroizi sintetici derivati de stilben - dietilstilbestrol, dienestrol,

hexestrol, benzestrol, clorotrianisen.

Estradiolul este principalul estrogen secretat de ovar. Administrat camedicament se absoarbe repede din tractul digestiv ~i este rapid metabolizathepatic. Se utilizeaza in tulburarile de menopauza, pentru tratamentul vaginiteiatrofice sau in cancerul de prostata.

Estriolul este un estrogen natural activ indeosebi la nivelul vaginului.Se administreaza oral, in injectii intramusculare sau in aplicatii locale. Esteavantajos pentru combaterea tulburarilor trofice vulvovaginale, in menopauzasau dupa castrare.

Estrona, hormon natural, are proprietati asemanatoare estradiolului. Sefolose~te in injeqii intramusculare sau in aplicatii locale (la nivelul vaginului).

Etinilestradiolul un derivat sintetic al estradiolului, este activ pe caleorala. Este inactivat lent in ficat ~i alte tesuturi spre deosebire de hormonulnatural. Se utilizeaza ca tratament de substitutie la menopauza, inmenometroragii severe. Etinilestradiolul intra in compozitia a numeroasepreparate estro-progestative.

Mestranolul se transforma in organism in etinilestradiol. Se folose~te inpreparate care asociaza estrogeni cu progestative.

Dietilstilbestrolul este un compus de sinteza nesteroidic, asemanatorsteric cu estradiolul. Inactivat lent in ficat, este foarte eficace pe cale orala.Reactiile adverse sunt frecvente. Daca se administreaza in cursul sarciniifavorizeaza dezvoltarea tumorilor estrogeno-dependente, indeosebi a canceruluivaginal la fetii de sex feminin. Este recomandat in principal in cancerul deprostata.

Fosfestrol, dietilstilbestrol fosfat, formeaza in organism dietilstilbestrol.Este folosit pentru tratamentul cancerului de prostata.

Hexestrolul, estrogen de sinteza inrudit cu dietilstilbestrolul, areproprietati asemanatoare. Este eficace pe cale orala, potenta este mai mica;este ceva mai bine suportat.

Clorotrianisenul, compus nesteroidic de sinteza, are efect estrogenicrelativ slab. Se depoziteaza in tesutul adipos ~i are efect de lunga durata. Seadministreaza oral in tratamentul cancerului de prostata ~i in tulburarile demenopauza.

306

Page 299: Farmacologie - Ion Fulga

32.2. Progestativele

Progesteronul, principalul progestativ natural, este un hormonindispensabil pentru nidare ~i mentinerea sarcinii. Progesteronul este secretatde corpul galben ovarian ~i de ditre placenta ~i in cantitati mici decorticosuprarenala ~i testicul. Se formeaza pornind de la colesterol ~i esteprecursor pentru estrogeni, androgeni ~i corticosteroizi.

Secretia ovariana are caracter ciclic: incepe sa creasca imediat inainteaovulatiei sub influenta hormonului luteinizant (LH), atinge un maxim la mijloculfazei luteale, care se mentine circa 5 zile, apoi scade mult in ultimele 2 zileinaintea debutului menstruatiei. Daca femeia ramane insarcinata corpul galbencontinua sa secrete hormonul timp de 4-6 saptamani, dupa care activitateasecretorie este preluata de ciitre placenta, crescand progresiv pana la na~tere.

Progesteronul secretat de corpul galben determina transformareasecretorie a endometrului, devenit proliferativ sub actiunea estradiolului,mucoasa fiind favorabila nidarii. Se produce, de asemenea, ingro~are ~irarefierea glerei cervicale. Cre~terea temperaturii corpului (cu 0,5°C), incepandde la jumatatea ciclului pana la inceperea menstruatiei, se datore~te totprogesteronului. Nidarea ~i mentinerea sarcinii depind de secretia progeste­ronului, la inceput de catre corpul gal ben, apoi de ciitre placenta. Volumuluterului cre~te, se mare~te continutul miometrului in acizi nucleici, glicogen,lipide ~i colagen; de asemenea, este impiedicat efectul ocitocic al oxitocinei.La nivelul glandei mamare se produce dezvoltarea alveolelor secretorii.Insuficienta luteala in primele saptamani de sarcina determina avortul, carepoate fi evitat prin administrarea hormonului. In continuare, riscul pierderiisarcinii prin deficit de progesteron scade, datorita producerii hormonului incantitati mari de catre placenta.

Progesteronul actioneaza asupra unor receptori nucleari. Patruns in celula,se leaga de 0 proteina specifica din citosol. Complexul activ format se fixeaziipe 0 anumita portiune de ADN ~i se comporta ca factor de transcriptie, modulandexpresla unor gene.

Progesteronul are ~i actiune antiestrogenica manifestata prin mic~orareaproliferarii endometriale, sciiderea secretiei glandelor endocervicale,transformarea epiteliului vaginal. Injectarea de progesteron inhibii cre~tereafoliculara ~i ovulatia. Antagonismul fata de estrogeni se realizeaza prin scadereacantitatii de receptori estrogenici, sinteza unor produ~i care scad reactivitateacelulara la estrogeni ~i favorizarea inactivarii metabolice a estrogenilor.

Progesteronul are actiuni metabolice multiple: stimuleaza lipoproteinlipaza~i favorizeaza depunerea grasimilor; provoaca scaderea nivelului plasmatic alHDL, cre~terea insulinemiei ~i favorizeaza depunerea glicogenului, scade nivelulplasmatic al unor aminoacizi ~i mare~te azoturia, favorizeaza excretia renal aa sodiului (impiedicand competitiv actiunea tubulara a aldosteronului), ceea cedetermina secretia reactiva de aldosteron, scade PCOz in sangele arterial (prinsensibilizarea centrului respirator la bioxidul de carbon).

307

Page 300: Farmacologie - Ion Fulga

Progesteronul este folosit limitat ca medicament; este inactiv inadministrare orala, deoarece este metabolizat la primul pasaj hepatic. Esteindicat ocazional pentru tratamentul sangerarilor uterine disfunctionale prininsuficienta luteala.

Progestativele de sinteza, care au inlocuit practic progesteronul interapeutica, au mole cuIa derivata de la pregnan sau de la estran. Derivatii depregnan au activitate progestativa ~i antiestrogenica marcata ~i pot inhibaovulatia. Derivatii de estran au activitate progestativa ~i antiestrogenidi maislabe dar inhibii marcat eliberarea de hormon luteinizant ~i ovulatia.Progestativele de sinteza au ~i efecte androgenice slabe. Progestativele desinteza sunt active pe cale arala.

Indicatia principala este contraceptia hormonaHi. De asemenea, suntlarg folosite, in asociatie cu un estrogen, ca terapie substitutiva inpostmenopauza ~i pentru a reduce riscurile tratamentului estrogenic indelungat.Se mai folosesc pentru tratamentul menometroragiilor functionale care survinmai ales la fetele tinere inaintea instaliirii ciclurilor ovulatorii regulate sau lafemei inaintea menopauzei ~i care se datoresc hiperplaziei uterine sub influentacontinua a estrogenilor, in conditiile insuficientei secretiei de progesteron.Tratamentul progestativ urmare~te oprirea sangerarii, evitarea recurentelor ~iregularizarea ciclurilor. In endometrioze dozele maTi de progestative,administrate indelungat, realizeaza frecvent atenuarea simptomelor ~i permitfertilizarea in circa 50% din cazuri. In cancerul endometrial recurent sau

metastatic doze mari de progestativ determina ameliorarea simptomatidi lajumatate din bolnave. Beneficii paliative pot fi obtinute in cancerul de san ~iin cancerul renal. Anumite progestative, administrate in primul trimestru desarcina, pot fi utile in cazuri selectionate de avort habitual prin deficit doveditde progesteron.

Hidroxiprogesteronul caproat are proprietati asemanatoare progeste­ronului, dar efectul este prelungit - se mentine circa 10 zile in conditiileinjectarii intramusculare. Este recomandat in tulburarile menstruale prininsuficienta luteinica sau pentru prevenirea avortului habitual.

Gestonorona caproat este un progestativ de sinteza derivat de 17alfa-hidroxiprogesteron, cu efect marcat ~i durabil. Nu are actiune androgenica~i estrogenica. Este folosit ca tratament adjuvant in cancerul endometrial.

Medroxiprogesteronul derivat al 17 afla-acetoxiprogesteronului, folositsub forma de acetat, este un progestativ activ cu aqiune antiestrogenicamoderata; inhiba marcat ovulatia, are actiune androgenica slaM dar relevantaclinic. Este eficace pe cale orala. Epurarea se face prin catabolizare hepaticalenta. Este unul dintre cele mai folosite progestative in menometroragiilefunctionale la adolescente sau in conditiile ciclurilor anovulatorii prininsuficienta stimulare a ovarului de catre hipofiza. Se mai poate utiliza incancerul endometrial ~i in endometrioza. Medroxiprogesteronul acetat, ca ~ialte progestative cu actiune androgenica, este contraindicat in timpul sarcinii.

308

Page 301: Farmacologie - Ion Fulga

Clormadinona, derivat de pregnan, are proprietati progestative marc ate,actiune antiestrogenica ~i inhibitoare a ovulatiei moderate ~i efecte androgeniceslabe. Se administreaza pe cale intern a In tulburarile ginecologice datorateinsuficientei luteinice absolute sau relative. Nu trebuie folosita In timpul sarcinii.

Megestrolul, compus Inrudit cu clormadinona, este un progestativ eficacepe cale orala folosit In cancerul endometrial.

Noretisteronul este un derivat de estran de tip 19-nortestosteron. Inhibaeliberarea de gonadotrofine hipofizare ~i ovulatia. Se administreaza pe caleoralii, fiind folosit In scop contraceptiv, In asociatie cu un estrogen, precum ~ipentru tratamentul menometroragiilor.

Levonorgestrelul ~i noretinodrelul, progestative de sinteza derivate de19-nortestosteron, au proprietati asemanatoare noretisteronului, fiind inhibitoriputernici ai secretiei de gonadotrofine ~i ai ovulatiei. Intra In compozitia unorasociatii estroprogestative contraceptive.

Etinodiolul folosit ca diacetat, are de asemenea proprietati asemanatoarenoretisteronului. Are activitate progestativa, antiestrogenica ~i androgenicaslaba. Scade secretia de hormon luteinizant. Se utilizeaza In tratamentulsiingerarilor uterine funetionale ~i al altor afectiuni ginecologice caracterizateprin insuficienta luteinica, In endometrioza ~i ca tratament complementar Informele avansate de cancer de endometru. Nu trebuie folosit In timpul sarcinii.

Linestrenolul, derivat de 19-nortestosteron, are efecte progestativemoderate, efecte estrogenice, antiestrogenice ~i androgenice slabe, inhibaovulatia. Intra In compozitia unar asociatii estroprogestative contraceptive; sefolose~te ~i In insuficienta luteal a ~i endometrioza. Sarcina constituie 0contraindicatie.

Desogestrelul, norgestimatul ~i gestodenul sunt progestative derivatede 19-nortestosteron Inrudite cu levonorgestrelul, lipsite practic de aetiuniandrogenice. Intra In compozitia un or asociatii estroprogestative contraceptive.

Alilestrenolul, derivat de 19-nortestosteron, are proprietati asemanatoareprogesteronului. In plus, stimuleaza secretia placentara de oxitocinaza, marindnivelul seric al acestei enzime, care inactiveaza oxitocina. Este utilizat In cazde avort habitual.

Ca reactii adverse, progestativele de sinteza provoaca, rareori, greata,varsaturi, epigastralgii, cefalee, iritabilitate, cloasma, cre~tere ponderala,seboree, acnee, hipercolesterolemie, stari depresive, mai frecvente cand sefolosesc doze mari. In conditiile folosirii sub forma de asociatii estropro­gestative contraceptive orale, se pot produce modificarea nefavorabiHi alipoproteinelor plasmatice ~i cre~teri ale presiunii arteriale. Atunci ciind suntutilizate singure, pentru mentinerea endometrului, pot genera siingerari uterine,neregulate, iar oprirea tratamentului este urmata de 0 hemoragie de privatie.Folosirea In hemoragiile uterine nu este permisa filra un diagnostic precis alacestora. Progestativele derivate de 19-nortestosteron, care au efecteandrogenice, pot provoca fenomene de virilizare. Administrarea la femeileInsarcinate poate determina virilizarea filtului feminin ~i malformatii genitale

309

Page 302: Farmacologie - Ion Fulga

la fatuI masculin sau feminin. De aceea, In timpul sarcinii folosireaprogestativelor cu acliune androgenica este contraindicata, iar eelelalteprogestative nu trebuie recomandate dedit daca pericolul de avort este datoratcu certitudioo insuficienlei progesteronului endogen. 0 alta contraindicalieeste insuficienla hepatica grava (consideriind rolul ficatului In epurareaprogestativelor). Pentru noretisteron ~i alli steroizi 17-alchilsubstituiti, au fostsemnalate ciiteva cazuri de icter colestatic.

32.3. Steroizii androgeni

Steroizii hormonali androgeni sunt secretati de testicul ~i, In masuramica, de ovar ~i de corticosuprarenala.

Testosteronul, principalul hormon androgen, se formeaza ~i este secretatde catre celulele interstitiale sau celulele Leydig din testicul, pornind de lacolesterol, prin intermediul progesteronului ~i androstendionei. Circula legatde 0 globulina care leaga hormoni sexuali (SHBG), de trans cortina (globulinacare fixeaza hidrocortizonul) ~i de 0 albumina. Inainte de pubertate secretia detestosteron este minima. La femei, ovarul produce mici cantitati de testosteron.In timpul sarcinii concentralia plasmatica cre~te progresiv ajungiind, la termen,la nivelul celei de la barbati ~i revenind la normal dupa 1-2 saptamani de lana~tere. In unele tesuturi extraglandulare, testosteronul este aromatizat,transformiindu-se In estradiol, proces responsabil de sinteza estrogenului lafemeile In menopauza ~i la barbali; de asemeooa, explica uoole efecte estrogeniceale testosteronului folosit ca medicament (de exemplul gioocomastia).

In afara testosteronului, alli steroizi cu activitate androgenica, comparativslaba, sunt androstendiona, androstandiona, androsteronul ~i dehidroepian­drosteronul, compu~i cu structura 17-cetonica.

Steroidogeneza testiculara este sub controlul gonadotrofinelor adenohipo­fizare. Hormonul luteinizant (LH) este In acela~i timp stimulant al celulelorinterstitiale testiculare (ICSH), crescand formarea androgenilor. Hormonulfoliculostimulant (FSH) are, de asemeooa, oarecare acliune de stimulare asecretiei de testosteron ~i favorizeaza actiuooa hormonului luteinizant. La riindulsau, testosteronul, In cantitali mari, suprima secretia de gonadotrofine.

Testosteronul ~i alti androgeni provoaca doua categorii principale deefecte: virilizante ~i anabolizante.

Testosteronul, care lncepe sa fie secretat In cantitati mari la pubertate(sub influenta LH), provoaca maturarea organelor genitale masculine ~idezvoltarea caracterelor sexuale secundare caracteristice. Se producecre~terea organelor genitale externe ~i a prostatei, cre~terea ~i distribuirea detip mas cuIin a parului, modificarea laringelui cu lngro~area vocii, dezvoltareamusculaturii de tip maseulin, maturarea oaselor cu cre~terea In lungime, apoilnchiderea epifizelor, eu oprirea ere~terii. Este stimulata cre~terea ~i aetivitateaseeretorie a glandelor sebaeee ~i uneori apare 0 acnee earaeteristica.Comportamentul sexual al barbalilor, vigoarea fizica sunt de asemenea Inlegatura cu secrelia androgenilor.

310

Page 303: Farmacologie - Ion Fulga

Efectul anabolizant este evident mai ales la nivelul mu~chilor striati ~ial oaselor. In afara dezvoltarii mu~chilor In cadrul caracterelor sexuale secundaremasculine, testosteronul ~i alti steroizi Inruditi determina marirea maseimusculare a adultului. Acest efect este favorizat de exercitiul muscular intens~i prelungit, a~a cum a fost dovedit la atleti. Hormonul u~ureaza fixarea calciuluiIn oase, probabil datorita dezvoltarii matricei proteice osteoide; este posibila~i miqorarea reactivitatii tesutului osos la hormonul paratiroidian. Metabolic,se produce 0 retenlie de azot, potasiu ~i fosfat, cre~te anabolismul proteic ~iscade catabolismul aminoacizilor.

Testosteronul ~i alli androgeni stimuleaza hematopoieza, Indeosebieritropoieza. Efectul se datore~te stimularii formarii de eritropoietina. Este deasemenea favorizata leucopoieza ~i formarea trombocitelor.

Testosteronul aclioneaza la nivelul organelor genitale masculine mai alessub forma de dihidrotestosteron, care se formeaza local. Glandele pilo-sebaceesunt capabile sa foloseasea un precursor l7-cetonic - androstendiona, careeste slab activa, dar se transforma In testosteron, apoi In dihidrotestosteron. Lanivelul mu~chilor striali ~i maduvei hematopoietice, testosteronul este activ caatare ~i sub forma unor metabolili diferiti de dihidrotestosteron. In hipotalamus~i hipofiza este posibil ca metabolitul activ sa fie un estrogen format dintestosteron.

Testosteronul ~i alli steroizi androgenici ~i anabolizanli actioneaza asupraunor receptori nucleari speeifici. Afinitatea pentru receptori este mare ~ilegarea este mai stabila pentru dihidrotestosteron, In comparalie cu testosteronul.Complexul activ format cu receptorul se leaga de ADN ~i se comporta cafactor de transeriplie, determinand ere~terea sintezei de ARN ~i de proteinespeeifiee importante pentru funeliile testosteronului - diferenlierea ~i maturareasexuala, spermatogeneza, reglarea seeretiei gonadotropinice.

Testosteronul ~i alli steroizi androgeni sunt indieali pentru aetiunilevirilizanta ~i anabolizanta, In primul rand In seopul eoreetarii hipogonadismuluimaseulin. In hipogonadismul peripubertar primar tratamentul androgenicstimuleaza proeesul de dezvoltare a earacterelor sexuale secundare ~i alibidoului. La eopiii cu hipopituitarism, androgenii se adauga tratamentuluinumai la pubertate, Ineepand eu doze mici, care se crese progresiv. Inhipogonadismul dobandit, la adult, tratamentul androgenic permite normalizareacaracterelor sexuale ~i a libidoului.

Androgenii In doze mari sunt indicati In cancerul de san hormono­dependent la femeia In premenopauza, mai ales In caz de recurenta saumetastaza. Sunt de preferat eompu~i sintetiei eu proprietati androgenice relativslabe - inclusiv steroizi anabolizanti - ~i cu efect de scurta durata.

Anumiti steroizi Inruditi cu testosteronul, care au predominant proprietatianabolizante, se folosesc In situatiile clinice caracterizate prin bilant azotatnegativ, datorit carentei, consumului exagerat sau pierderii de proteine.Tratamentul androgenic ~i anabolizant poate realiza beneficii ~i In osteoporoza,eventual asociat estrogenilor.

311

Page 304: Farmacologie - Ion Fulga

Steroizii androgeni ~i anabolizanti administrati in doze mari timpindelungat sunt utili in tratamentul hipoplaziilor ~i aplaziilor maduveihematopoietice, in anemia din boala canceroasa, limfoame ~i leucemie, inanemia insuficiemei renale cronice, ca ~i in anemiile hemolitice cronice.

Efectele androgenilor In sfera sexuala pot avea consecinte nedorite. Lafemei se produc fenomene de virilizare, uneori chiar la doze mai mici: acnee,ingro~area vocii, hirsutism, mai rar calvi tie temporala sau difuza, cre~terealibidoului, tulburari menstruale, chiar amenoree (prin inhibarea secretiei degonadotrofine), hipertrofia clitorisului, dezvoltarea musculaturii. Biirbatii seplang uneori de priapism, ll1ai ales la inceputul tratamentului. Administrareaindelungata determina diminuarea spermatogenezei (secundar mic~orariistimulului gonadotrofinic); Intreruperea medicatiei poate fi urmatii demic~orarea potentei sexuale (prin insuficienta testosteronului endogen). Labarbatii in varsta se poate produce hipertrofia prostatei. Ginecomastia, careapare uneori la barbati (mai ales in prezenta insuficientei hepatice) sau labiiieti, este atribuita formarii de estradiol. La copii exista riscul opririi cre~terii.Baietii pot prezenta 0 dezvoltare sexuala precoce. La fetite, administrarea deandrogeni in primii ani de viata poate provoca modificari profunde aleprocesului de maturare a centrilor nervo~i, care comanda ~i regleaza dezvoltareasexuala fiziologicii. In timpul sarcinii androgenii pot provoca virilizarea flituluifeminin. Favorizeaza retentia hidrosalina, iar la dozele mari pot aparea edeme.La bolnavele cu cancer de san, ca ~i la persoanele care stau la pat timpindelungat, androgenii pot produce 0 cre~tere a calcemiei, care impune oprireatratall1entului.

Testosteronul are actiuni virilizante ~i anabolizante intense. Este putinfolosit ca atare, din cauza cineticii sale neprielnice - cand este injectatintramuscular se absoarbe, se metabolizeazii ~i se elimina repede (timpul deinjumatatire este de 10-20 minute), iar cand se administreaza oral este inactivat,in majoritate, la primul pasaj hepatic. Pentru tratamentul hipogonadismuluill1asculin este avantajoasa folosirea sub forma de implant subcutanat careasigura nivelele fiziologice de testosteron timp de 4-5 luni. Existii, de asemenea,un preparat de eliberare transdermicii, care contine 15 mg testosteron. Aplicatpe pielea scrotului, furnizeaza circa 3,6 mg hormon pentru 24 ore.

Esterii testosteronului la gruparea l7-0H - acetat, propionat, enantat,cipionat, fenilacetat, fenilpropionat - sunt mai putin polari, avand un tranzitmai lent in organism. Injectati intramuscular in solutie uleioasa, se absorbincet, avand aqiune prelungita.

Testosteronul propionat se injecteaza intramuscular in hipogonadism ~iin cancerul mamar. Testosteronul fenilpropionat se injecteaza intramuscularin hipogonadism, in cancerul' de san la femeie ~i in aplazia medularii.Testosteronul enantat este un ester cu efect mult prelungit. Se utilizeazii inhipogonadism, in cancerul de san al femeii ~i in aplazia medulara. Testosteronulundeeilat administrat oral, se absoarbe predominant in ciiile lill1fatice, ceea cereduce fenomenul de prim pasaj hepatic. Se folose~te in administrare oraliiprntru tratamentul hipogonadismului masculin.

312

Page 305: Farmacologie - Ion Fulga

t

jI

Metiltestosteronul este mai putin activ decat preparatele injectabile detestosteron, dar este mai lent metabolizat hepatic. Se administreaza pe caleoraUi sau perlingual In tratamentul hipogonadismului sau al cancerului de san.Poate provoca icter colestatic.

Fluoximesteronul derivat fluorat al metiltestosteronului, are 0 potenta

de 5 ori mai mare decat acesta. Nu formeaza estradiol In organism. Se ztilizeazapentru tratamentul hipogonadismului ~i ca stimulant al hematopoiezei. Poateprovoca icter colestatic.

Mesterolona derivatul I alfa-metil al 5 alfa-dihidrotestosteronului este

mai activ decat testosteronul. Deprima mai putin spermatogeneza, nu formeazaestradiol ~i nu inhiba secretia de gonadotropine. Este indicat pentru tratamentulhipogonadismului mascuLin, mai ales In prezenta oligospermiei.

Danazolul este derivatul izoxazol de 17a-etiniltestosteronului (etisteron).Are proprietati androgenice ~i progestative slabe. Inhiba secretia hipofizara degonadotrofine. Principala indicatie este endometrioza, danazolul determinandinactivitatea ~i atrofia tesutului endometrial normal ~i ectopic.

Danazolul este utilizat ~i pentru prevenirea crizelor la bolnavii cu edemangioneurotic ereditar deoarece favorizeaza sinteza hepatica a unei proteineinhibitoare a primei componente a complementului, corectl'ind tulburareametabolica generatoare a crizelor de angioedem.

Reaqiile adverse sunt frecvente: cre~tere ponderala, edeme, miqorareasanilor, piele grasa ~i acnee, hirsutism, Ingro~area vocii, modificari de libido,bufeuri, cefalee, crampe musculare. Dozele mari pot afecta ficatul, provocandcre~terea enzimelor serice sau icter. Danazolul poate produce virilizarea flituluifeminin, de aceea tratamentul este incompatibil cu sarcina. Nu se administreazaIn timpul alaptarii. Sangerarile uterine nediagnosticate, insuficienta hepatica,renal a sau cardiaca marc ate reprezinta contraindicatii. Inaintea Inceperiitratamentului mastozei fibrochistice trebuie exclusa posibilitatea canceruluide san.

32.4. Antiestrogenii

Medicamentele din aceasta grupa antagonizeaza specific estrogenii ~idetermina 0 cre~tere a secretiei de gonadotrofine. Ele actioneaza antagonistcompetitiv cu estrogenii fata de receptorii specifici de la nivelul sistemuluihipotalamo-hipofizar ~i din celulele cancerului de san la femeie. Se folosescpentru tratamentul amenoreei ~i pentru inducerea ovulatiei, In scopul fertilizarii.De asemenea, pot fi utile In cazuri selectionate de cancer mamar.

Clomifenul provoaca marirea ovarului, induce ovulatia ~i permitefertilizarea. 0 cura de tratament provoaca 0 singura ovulatie, de aceea trebuierepetata pana la obtinerea sarcinii. In conditiile In care sistemul hipotalmo-hipo­fizo-ovarian este functional, clomifenul induce ovulatia la circa 80% din femeilecu tulburari de ovulatie, iar sarcina survine la jumatate din acestea. Clomifenulaqioneaza ca agonist partial, Impiedicand stimularea receptorilor hipotalamici

313

Page 306: Farmacologie - Ion Fulga

specifici de catre estrogenii endogeni (care se comporta ca agoni~ti deplini).Consecutiv cre~te secretia de gonadotropine hipofizare ~i este stimulata functiaovarului. Antagonismul competitiv se exercita ~i la nivelul celulelor canceruluide san. Indicatia principala consta in inducerea fertilitatii, cand ovulatia lipse~tedar functia hipofizei este pastrata. Tratamentul se face obligatoriu dupa undiagnostic precis ~i obliga la un control strict, medical ~i biologic (dozarihormonale ).

Clomifenul este contraindicat la femeile insarcinate; absenta menstruatieisub tratament obliga la investigarea sarcinii. Hemoragiile genitale nediagnos­ticate, chisturile de ovar (cu exceptia ovaritei polichistice), cancerele organelorgenitale, insuficienta ovariana reprezinta alte contraindicatii. Medicamentultrebuie evitat in afeetiunile hepatice.

Tamoxifenul un antagonist al estrogenilor, este folosit pentru tratamentulcancerului de san metastatic, la femeie. Este eficace mai ales cand tumoracontine receptori estrogenici, situatie mai frecventa dupa menopauza. Poate fifolosit ~i in perioada genitala, dar rezultatele sunt mai slabe. Se administreazaoral. Provoaca relativ frecvent reactii adverse.

Aminoglutetimida impiedica sinteza estrogenilor action and prin inhibareaaromatazei. Este folosita pentru tratamentul cancerului mamar metastatic lafemeia in postmenopauza.

Formestanul un alt inhibitor al sintezei estrogenilor, este folosit camedicatie adjuvanta la femeile cu cancer de san.

32.5. Antiprogestativele

Antagoni~tii progesteronului impiedica actiunile hormonului la niveluluterului, importante pentru nidare ~i dezvoltarea sarcinii. Consecutiv poate fiprovocat avortul.

Mifepristona un derivat 19-norsteoridic, actioneaza ca antagonistcompetitiv la nivelul receptorilor progesteronului ~i glucocorticoizilor.

Blocarea receptorilor progesteronului are consecinte luteolitice la 80%din femeile carora Ii s-a administrat medicamentul la mijlocul fazei luteale.Actiurea antiprogestativa poate fi utilizata pentru provocarea avortului in primultrimestru de sarcina; asocierea de prostaglandina E[, introdusa intravaginal inscopul inmuierii colului ~i stimularii contractiilor uterine, cre~te proportiaavortului la 95%. Acest procedeu abortiv de inceput de sarcina este eficace ~iputin nociv. Mifepristona poate fi utila ~i pentru inducerea avortului in trimestrulII de sarcina. Reactiile adverse care pot fi produse de asociatia mife­pristona-prostaglandina sunt: greata, voma, dureri abdominale, ameteli, astenie,sangerari uterine.

Mifepristona este utilizata ca anticonceptional, inclusiv pentru contraceptiapostcoitala, dar are dezavantajul de a deregla ciclul menstrual. Alte indicatiisunt endometrioza, leiomioamele, cancerul de san ~i alte cancere care continreceptori pentru progesteron ~i glucocorticoizi, sindromul Cushing.

314

Page 307: Farmacologie - Ion Fulga

32.6. Antiandrogenii

In afara antagoni~tilor fiziologici ai testosteronului - estrogenii ~iprogesteronul - efectele hormonului androgen pot fi impiedicate prinantagonism competitiv la nivelul receptorilor specifici.

Ciproterona acetat este un derivat de clormadinona (progestativ desinteza) cu activitate antiandrogenicii marcata ~i proprietiiti progestative; inhibasecretia de gonadotropine, cu sciiderea consecutiva a nivelului plasmatic altestosteronului. Actiunea antiandrogenica se realizeaza prin blocarea competitivaa receptorilor dihidrotestosteronului.

Ciproterona este utila la biirbati pentru combaterea deviatiilor sexuale cuhipersexualitate ~i a sexualitatii psihopatice de natura hormonala, provocandsciiderea libidoului ~i a capacitatii functionale sexuale. 0 alta indicatie estecancerul de prostata la bolnavii la care alte medicamente s-au dovedit ineficacesau nu sunt suportate, ca ~i pentru a impiedica unele efecte ale analogi lorantagoni~ti ai gonadorelinei. La femeie, ciproterona este uneori indicata pentrucombaterea fenomenelor de virilizare, ca hirsutismul excesiv, alopeciaandrogenicii, formele severe de acnee ~i seboree. In caz de hirsutism, cre~tereaparului diminueaza dupa 4-5 luni de tratament, iar parul epilat nu mai apare.Pentru aceasta indicatie se recomanda doze mici in asociatie cu un estrogen(exista combinatii fixe de ciproterona ~i etinilestradiol care au ~i proprietaticontraceptive). La baieti se folose~te in caz de pubertate precoce idiopatica.Impiedicii dezvoltarea sexuala precoce, miqoreaza impulsurile sexuale ~ipermite dezvoltarea somatica normala.

Ca efect nedorit, ciproterona inhiba spermatogeneza, cu oligospermie,chiar azoospermie consecutive, reversibile doar dupa cateva luni de la oprireatratamentului. De asemenea, uneori se dezvolta 0 ginecomastie. Unii bolnavise plang de adinamie. La femei pot aparea tulburari menstruale sau amenoree.

Ciproterona este contraindicata la femeia insarcinata, deoarece impiedicadezvoltarea organelor genitale exteme ~i poate feminiza fatuI masculin; dinacela~i motiv utilizarea trebuie evitata la femeile in perioada de activitategenitala.

Flutamida 0 anilida substituita, are efect anti androgenic asemanator celuial ciproteronei. Se folose~te in cancerul de prostata, in asociatie cu analogi aigonadorelinei. Administrata pe cale general a provoaca frecvent ginecomastie~i poate afecta toxic ficatul.

Finasterida impiedicii formarea dihidrotestosteronului actionand prininhibarea 5a-reductazei. Este utila pentru tratamentul medical al adenomuluide prostata. Eficacitatea se evidentiaza lent - uneori dupa 6 luni - ~i constain miqorarea volumului prostatei ~i, in oarecare masura, ameliorareasimptomatologiei. Asocierea cu un alfa-blocant poate realiza beneficiisuplimentare. Ca efecte nedorite au fost semnalate sciiderea libidoului, reducereavolumului ejacularii, impotenta, ginecomastie. Folosirea la bolnavii cu cancerde prostata trebuie evitata, deoarece medicamentul poate diminua nivelul serical markerilor specifici. Finasterida este prezenta in sperma ~i poate fi cauza de

315

Page 308: Farmacologie - Ion Fulga

malformatii genitale la copiii rezultati din contactul sexual cu barbati sub tratament;aceasta face necesara folosirea de mijloace contraceptive de catre partenera.

32.7. Gonadotropinele ~i gonadorelina

Gonadotropinele ~i gonadorelina (hormonul de eliberare a gonadotro­pinelor) stimuleaza dezvoltarea ~i functia ovarelor ~i a testiculelor. Sunt indicate,in principal, pentru tratamentul starilor de hipogonadism de originehipotalamo-hi pofizari'i.

32.7.1. Gonadotropinele

Gonadotropinele sunt hormoni cu structura glicoproteica cu rol importantin reglarea functiei ovariene ~i testiculare. Hormonul foliculostimulant (FSH)~i hormonul luteinizant (LH) sunt secretati de adenohipofiza; gonadotrofinacorionica este secretata de placenta.

Hormonul foliculostimulant induce dezvoltarea ~i maturarea foliculilorovarieni ~i, impreuna cu hormonul luteinizant, stimuleaza sinteza ~i secretiaestrogenilor de catre celulele foliculare. Hormonul luteinizant declan~eazaovulatia, induce formarea corpului galben ~i stimuleaza sinteza ~i secretiaprogesteronului de catre celulele luteinice. Gondotrofina corionica arepredominant actiune de tip LH, favorizand mentinerea corpului galben ~i secretiaprogesteronului pana in luna a 3-a a sarcinii cand secretia de hormoni sexualifeminini este preluata de placenta. La barbati, hormonul foliculostimulantstimuleaza gametogeneza iar hormonul luteinizant stimuleaza producerea ~isecretia de testosteron de catre celulele interstitiale - hormon stimulant alcelulelor interstitiale (ICSH).

Efectele asupra gonadelor se datoresc fixarii de receptorii specifici, urmatade activarea adenilat ciclazei ~i cre~terea consecutiva a cantitatii de adenilatciclic la nivelul celulelor tinta din ovar ~i testicul.

Secretia hipofizara de gonadotrofine este controlata stimulator de catrehipotalmus, prin intermediul unui hormon eliberator specific - gonadorelina(LH/FSH-RH). Estradiolul ~i testosteronul exercita 0 actiune inhibitoare asuprasecretiei hipotalamice de gonadorelina.

Gonadotrofina umana de menopauza (HMG) este obtinuta din urinafemeilor la menopauza, perioada cand se elimina cantitati mari de gonadotropinedin cauza lipsei actiunii inhibitoare a estrogenilor. Menotropina este un preparatde gonadotrofina umana de menopauza, care consta intr-un amestec de FSH~i LH, cu predominanta actiunii foliculostimulante. Urofolitropina un alt extractdin urina de menopauza, are practic numai actiune foliculostimulanta.

Gonadotrofina corionidi se obtine din urina de femeie gravida, la careplacenta secreta cantitati mari de gonadotropine. Preparatele de acest tip auactivitate luteinizanta.

Gonadotropinele folosite ca medicamente sunt indicate pentru tratamentulsterilitatii. La femeie favorizeaza dezvoltarea foliculului ovarian, ovulatia ~i

316

Page 309: Farmacologie - Ion Fulga

nidarea, la barbat stimuleaza spermatogeneza ~i producerea de testosteron.Gonadotropinele sunt utilizate ~i pentru pregatirea femeilor sterile in vedereafertilizarii in vitro sau pentru tratamentul amenoreei la bolnavele cu amenoreesau cicluri anovulatorii asociate cu galactoree sau hirsutism. Gonadotropinelesunt indicate la barbati pentru tratamentul hipogonadismului prin hipopituitarism~i la baietii cu criptorhidism, mai ales bilateral.

Gonadotrofinele pot provoca reaqii adverse severe. Pericolul principaldecurge din stimularea excesiva a ovarelor, in conditii de supradozare, cueliminarea in urina a unei cantitati mari de estrogen ~i pregnandiol ~i marireavolumului ovarelor, care devin dureroase, cu formare de chisturi foliculinicesau luteale. Exista riscul rupturii de ovar, care impune interventia chirurgicalade urgenta.

32.7.2. GOlladorelilla :ji allalogii sai

Gonadorelina sau honnonul de eliberare a gonadotropinei (GnRH) estea decapeptidii produsa la nivelul hipotalamusului. Preparatele folosite camedicamente cantin gonadorelina obtinuta prin sinteza.

Gonadorelina controleaza producerea ~i eliberarea gonadotropinelorhipofizare. Este secretata periodic de hipotalamus asigurand eliberarea ritmicaa gonadotrofinelor de catre hipofiza - hormonul foliculo-stimulant (FSH) ~ihormonul luteinizant (LH) - cu controlul secretiei de estrogeni ~i progesteroni~i men!inerea ciclurilor menstruale ovulatorii.

Administrarea continua de gonadorelina determina reducerea secre!ieide hormoni sexuali, ca urmare a unui fenomen de "down regulation", cusinteza scazuta de proteine receptoare ale gonadorelinei de la nivelul hipofizei.

Gonadorelina se leaga de receptorii specifici ai celulelor de la nivelulcelulelor gonadotrofe, stimuland procesul de biosinteza a gonadotropinelor.

Cand este utilizata ca medicament, gonadorelina stimuleaza secre!ia degonadotropine ~i poate provoca ovulatia. In acest scop, gonadorelina se folose~tela femeile cu amenoree ~i infertilitate prin hipogonadism hipogonadotropic ~iovare multifoliculare. Gonadorelina este indicata ~i pentru diagnosticulhipogonadismului hipogonadotrop la adolescentii cu pubertate intarziata.

Analogii gonadorelinei ob!inuti prin sinteza au a poten!a superioara ~iefect mai durabil, datorita afinitatii mai mari pentru receptori ~i stabilitatiimoleculare. Se folosesc ca medicamente buserelina, goserelina, nafarelina,deslorelina, leuprorelina ~i triptorelina.

Analogii gonadorelinei sunt utilizati la bolnavii cu cancer de prostata,inhiband secretia de androgeni, respectiv provocand a castrare biochimica.Alte indicatii sunt endometrioza ~i pubertatea precoce.

Analogii gonadorelinei pot provoca bufeuri, uscarea mucoasei vaginale,dispareunie, osteoporoza. In cancerul de prostata, in primele 2-3 saptamani detratament se poate produce exacerbarea durerilor osoase (datorita cre~teriitrecatoare a secretiei de testosteron). La femei, tratamentul prelungit mai multde 6 luni nu este recomandabil din cauza riscului mare de osteoporoza.

317

Page 310: Farmacologie - Ion Fulga

33. Substantele anabolizante,

Cativa steroizi de sinteza, derivati de testosteron, 19-nortestosteron ~i 5alfa-dihidrotestosteron, prezinta 0 predominanta a efectelor anabolizante fatade cele virilizante.

In conditii clinice, sunt indicati la batranii cu stare de denutritie ~i ca~exie,dupa interventiile chirurgicale majore, in caz de arsuri intinse ~i escare, inosteoporoza. Eficacitatea terapeutica este slaM iar beneficiul este conditionatde 0 alimentatie suficienta ~i echilibrata.

Steroizii anabolizanti ca ~i testosteronul, cresc masa musculara, mai alesin conditii de antrenament sustinut. Utilizarea abuziva de doze mari careprezinta rise important de reaqii adverse a determinat trecerea steroiziloranabolizanti printre substantele dopante, interzise sportivilor.

Steroizii anabolizanti utilizati terapeutic au efecte virilizante de tipulcelor ale testosteronului. Nu trebuie folositi inaintea pubertatii, la femeiletinere, in timpul sarcinii.

Metandienona se administreaza oral. Poate provoca icter colestatic, maiales cand se administreaza in doze mari, pre lung it. Potenteaza efectulanticoagulantelor cumarinice.

Nandrolona decanoat ester de 19-nortestosteron, este un preparat cuefect prelungit pana la 3 saptamani. Datorita activitatii antiestrogenice poatefi cauza de tulburari menstruale ~i anovulatie. Scade toleranta la glucide ~ipotenteaza efectul medicamentelor hipoglicemiante. La bolnavii cuhiperlipidemie poate determina cre~terea trigliceridelor serice.

Stanozololul un derivat de 17 alfa-metildihidrotestosteron, are proprietatianabolizante ~i androgenice. Este indicat pentru tratamentul angioedemuluiereditar ~i al manifestarilor vasculare din sindromul Behyet. Ca ~i alti derivati17 alfa-alchilati, trebuie evitat la hepatici.

318

Page 311: Farmacologie - Ion Fulga

34. Calciul ~i fosfatii

Calciul ~i fosfatii, constituenti minerali majori ai osului ~i care prezintade asemenea roluri importante pentru functionarea celulara in ansamblu, suntelemente esentiale in remodelarea osoasa.

Peste 95% din cantitatea totala de calciu (1-2 kg) din organismul unuiadult ~i 85% din cea de fosfati (1 kg) se afla in oase, principalul rezervor alacestor minerale. Restul se gase~te in sange, in lichidul extra- ~i intracelular,fiind in echilibru cu cel osos.

Calciul ~i fosfatii sunt absorbiti la nivel intestinal (duoden ~i jejunulproximal) intr-un procent de aproximativ 30% din cantitatea ingerata. Suntexcretate renal ~i in mare parte (peste 85%) reabsorbite in tubii contorti distali.

Concentratia serica normal a a calciului este de 8,5 -10,4 mg/dl, din careaproximativ 50% 0 reprezintii calciul ionizat, responsabil de activitatea biologica(reaqii enzimatice, functia mitocondriilor, comunicare intracelularii, transmisiesinaptica, contraqie musculara, coagularea sangelui).

Dinamica osoasa este complexa, suferind remodeliiri constante in timpulvietii, sub influenta diferitilor factori umorali ~i hormonali, dintre ace~tiahormonii sexuali fiind cei esentiali. Remodelarea fiziologica a osului este unproces de reglare locala ~i se realizeaza prin interventia principalelor tipuri decelule osoase: osteoblastele, riispunziitoare de formarea osului ~i osteoclastele,responsabile de resorbtia osoasa. Secventa continua sinteza-distruqie(remodel area osoasii) evolueaza sub forma de cic1uri de 6 luni ~i este influentatade diver~i stimuli (dieta, hormoni, medicamente) care influenteaza astfel masatotala a osului.

Hipocalcemia de multiple cauze (hipoparatiroidism, hipovitaminoza D,sindroame de malabsorbtie, insuficienta renal a) se manifesta prin tetanie cuhiperexcitabilitate musculara, parestezii, convulsii, confuzie mintalii. Este 0indicatie majora de administrare de saruri de calciu, pe cale parenterala sauoraHi.

Preparatele parenterale de calciu (Ca) sunt gluconatul de calciu,glubionatul de calciu, levulinatul de calciu ~i clorura de calciu; ultima, datoritaefectului iritant, nu se injecteaza deeat pe eale intravenoasa.

Dintre formele orale, exista carbonatul de calciu (40% Ca), lactatul decalciu (13% Ca), glubionatul de calciu (6,5% Ca), gluconatul de calciu (9%Ca), levulinatul de calciu, citratul de calciu (17% Ca).

In esenta, pentru tratamentul injectabil se prefera gluconatul de calciu,deoarece are cel mai redus efect iritant asupra venelor, iar pentru tratamentul

319

Page 312: Farmacologie - Ion Fulga

oral se prefera carbonatul de calciu, datorita con!inutului crescut in calciu(40%), a efectelor antiacide suplimentare ~i a unui pre! scazut. Are dezavanta julefectului constipant la doze de peste 2 g Ca/zi. Alaturi de indicatia majora inhipocalcemii, sarurile de calciu pot fi indicate ~i in osteoporoza, definita cao distruqie osoasa anormaHi, cu predispozi!ie la fracturi, pre cum ~i inhiperkaliemie, caz in care care calciul combate unele efecte miocardice aleconcentra!iilor serice mari de potasiu.

320

Page 313: Farmacologie - Ion Fulga

35. Reglatorii homeostaziei minerale osoase

Principalii reglatori ai homeostaziei calciului ~i fosfatilor suntparathormonul sau paratirina (PTH), vitamina D ~i calcitonina, prin interventialor asupra organelor tinta: oase, intestin, rinichi. Alti hormoni - prolactina,hormonul de cre~tere (GH), insulin a, hormonii tiroidieni (T3 ~i T4),glucocorticoizii ~i hormonii sexuali pot fi considerati reglatori secundari aihomeostaziei calciului ~i fosfatilor.

35.1. Parathormonul (paratirina)

Paratirina (PTH) este un hormon peptidic secretat de paratiroide. Secretiasa este stimulata de scaderea nivelului calcemiei. Regleaza fluxul de calciu ~ifosfati prin membrane Ie celulare de la nivel intestinal, osos ~i renal, rezultatulfiind cre~terea nivelului calcemiei serice ~i scaderea potasemiei.

La mvel intestinal, cre~te absorbtia calciului ~i fosfatului, prin intermediulcalcitriolului (forma activa a vitaminei D).

La myel renal cre~te reabsorbtia tubulara a calciului ~i scade reabsorbtiafosfatului, rezultatul final fiind de reducere a excretiei calciului ~i de cre~terea eliminarii fosfatului. In plus, stimuleaza, prin actiunea sa la nivel renal,productia de calcitriol (l,25 dihidroxivitamina D) - a se vedea fig. 35.l.

La nivel osos efectele difera in functie de nivelul plasmatic al PTH.Astfel, in doze mici stimuleaza formarea osoasa, prin cre~terea activitatiiosteobla~tilor. In prezent, sunt in studiu analogi ai PTH pentru utilizarea intratamentul osteoporozei. In doze mari stimuleaza activitatea ~i numarulosteocla~tilor, responsabili de resorbtia osoasa, cu eliberare de calciu ~i fosfatiin circulatie.

Efectul osos global al PTH este de cre~tere a turnover-ului osos sau destimulare a remodelarii osoase (a se vedea tabel ill. 35.1)

Actiunile paratirinei se datoreaza in principal activarii adenilat ciclazei,cu cre~terea cantitatii de AMPc in celulele tinta mentionate anterior.

Utilizarile sale terapeutice au fost initial ca tratament de substitutie alstarilor acute de hipoparatiroidism cu tetanie. Actualmente se folosesc analogide sinteza, cum ar fi teriparatida, polipeptida ce contine doar 34 aminoacizidin structura paratirinei; aceasta este utilizata in scop diagnostic alhipoparatiroidismului ~i, recent, in terapia osteoporozei.

321

Page 314: Farmacologie - Ion Fulga

Tabel Ill: 35.1.

Actiunile PTH, vitaminei D ~i calcitoninei asupra metabolismului fosfocalcil ~i aprocesului de mineralizare osoasa

ParathormonVitamina DCalcitonina

(PTH)Intestin

Cre~te absorbtia eal-Cre~te absorbtia eal-Cre~te absorbtia eal-eiului ~i fosfa\ilor (prin

eiului ~i fosfatilor-prineiului (prin stimulareaaetivarea ealcifediol in

forma eea mai aelivaformarii de ealcitriol in

ealcitriol)

(ealcitriol)riniehi)

Riniehi

Seade exere\ia de ealciuSeade exeretia de ealciuCre~te exere\ia de ealciu

(favorizand reabsorbtia

~ifosfati prin stimularea~i fosfati prin inhibareatubulara distal a) In doze

reabsorb\iei tubularereabsorbtiei lor tubulare

miei ere~te exeretia de

proximale (ealeifediol ~i

fosfati (inhiba reab-

ealcitriol)sorbtia tubulara)Oase

Indozemanere~teStimuleaza osteogenezaInhiba osteoliza prinosteoliza prin stimularea

~i mineralizarea osoasaseadereaaetivitatiiaetivitatii osteoela~tilor,

normal a (ealcifediol ~iosteoelastelor

eu eliberare de ealciu ~i

ealcitriol); in doze mari

fosfati In eireulatie

stimuleaza osteocla~tii,eu mobilizarea ealciuluidin oase (ealcitriol)

Efeetele asupra nive-

Cre~te ealcemia, seadeCre~te ealcemia ~i fosfa-Seade ealcemia ~i fos-leIor seriee de ealeiu si

fosfatemiatemiafatemia

fosfati

35.2. Vitamina D

Vitamina D este, aHituri de parathormon, un reglator principal alhomeostaziei calciului ~i fosfatilor. Este un secosteroid produs in piele din4-dehidrocolesterol sub influenta razelor ultraviolete (a se vedea fig. 35.1.),rezultand colecalciferolul (vitamina D3). Exista ~i un alt precursor continutin mucegaiuri ~i fungi, ergosterolul, care, tot sub influenta radiatiilor UV,formeaza ergocalciferolul (vitamin a D2). Vitamina D (in speta formele D2 ~iD3) sunt prohormoni-calciferoli, servind ca precursori unor metaboliti biologicactivi. Aceste procese de activare au loc in ficat, unde sufera 0 prima hidroxilarein pozitia 25 ~i se formeaza 25-hidroxivitamina D (25-0H-calciferol =calcifediol). Acest calcifediol sufera, in rinichi, 0 noua activare, printr-ohidroxilare fie in pozitia I, rezultand 1,25 dihidroxivitamina D (1,25-dihidro­xicalciferol-calcitriol) fie in pozitia 24, rezultand 24,25 dihidroxivitamina D(24,25-dihidroxicalciferol-secalciferol). Dintre toti ace~ti compu~i, calcitrioluleste cel mai activ, ceilalti avand un efect biologic mai redus.

Calciferolii se absorb in intestinul proximal in prezenta bilei, apoi sunttransportati la ficat inclu~i in chilomicroni. Circulatia in sange se face subforma legata de 0 alfa globulina specifica, iar depozitarea are loc in ficat ~i

322

Page 315: Farmacologie - Ion Fulga

tesutul gras, pentru mai multe lurn. Eliminarea se face in special pe calebiliara.

Dupa cum se ~tie, vitamina D, sub toate formele sale, este esentia1a inhomeostazia calciului ~i fosfatilor, asigurand cre~terea calcemiei ~i a fosfatemiei.Fiind derivati steroidieni, actioneaza asupra unor receptori nucleari care apartinsuperfamiliei receptorilor steroidieni ~i, dupa fixarea de ADN, moduleazatranscriptia genicii.

Dupa cum se observa in tabelul nr. 35.1 vitamina D actioneaza la toatecele 3 nivele - intestin, rinichi, oase - pentru a mentine homeostaziafosfocalcicii.

7 dehidrocolesterol

UV (in pie Ie)

colecalciferol (vitamina DJ)

(endogen)

ergosterol (origine vegetalii)

ergocalciferol (vitamina Dz)

(exogen)

~c I·f( I·· . /a CI era I clrculantl

(vitaminele DJ ~i Dz)

~ ~Ficatforma activii 25-0H-calciferoli (calcifediol)

Rinichi

PTH

24,25 (OHh calciferol(secalciferol)

je1,25 (OHh calciferol

calcitriol (forma cea mai activii)

~Actioneazii pe - rinichi

- intestin

- oasei calcemiai fosfatemia

Fig. nr. 35.1. Calea de activare a vitaminei D ~i mecanismele de control(a se vedea textul)

Legenda: EB stimuleaza; e inhiba; i cre~te; UV - ultraviolete

323

Page 316: Farmacologie - Ion Fulga

In plus fata de efectele mentionate In tabel, derivatii de vitamina Dfavorizeaza actiunea PTH pe rinichi (calcifediolul), irL~iba sinteza de ARNmpentru PTH (realizeaza un control de tip feed-back negativ - calcitriolul),regleaza sinteza de citokine, cu stimularea diferentierii celulare (calcipotriolulutilizat In tratamentul psoriazisului).

Derivatii de vitamina D au indicatii variate:- profilaxia §i tratamentul rahitismului §i osteomalaciei. Acestea sunt

datorate unui deficit de vitamina D, manifestiindu-se prin scaderea mineralizariiosoase la copii (rahitism) sau la adulti (osteomalacie). Profilaxia rahitismuluila sugari se face prin suplimentarea a 400 u.i. vitamina D zilnic. Curativ, Inhipovitaminoze, se dau intre 4000 u.i./zi la copii §i 2000 u.i./zi la adulti, Inasociere cu preparate de calciu §i fosfati §i cu 0 dieta hipercalcica. Se folosescmai ales colecalciferolul (vitamina D3) sau ergocalciferolul (vitamina D2), mairar calcifediolul. In formele severe, cu tulburari digestive, sau In urgente, sepot utiliza preparate injectabile i.m. In doze mari (fntre 50 000 - 200 000 u.i./zi) cateva zile, cu scaderea ulterioara a dozelor.

- hipoparatiroidism - se folose§te vitamina D (25 000 - 100 000 u.i.de 3 ori/saptamana) In asociere cu preparate orale de calciu. Se poate folosi§i calcitriolul, cu efect mai rapid de cre§tere a calcemiei sau dihidrotahisterolul(derivat de ergosterol) cu actiune semnificativa la nivel osos §i care nu necesitaactivare renala, controlata §i de PTH.

- osteoporoza - vitamina D (400-800 u.i./zi) in asociatie cu suplimenteorale de calciu pot fi utilizate cu oarecare succes pentru a stimula absorbtiaintestinala a calciului, deficitara frecvent In caz de osteoporoza. In plus, inhibasecretia de PTH §i stimularea tum-over-ului osos de ditre acesta. Studii recenteau aratat ca atiit calcitriolul ciit §i analogul sau I a (OH) D3 -alfacalcidol ­cresc mas a osoasa §i reduc incidenta fracturilor.

- osteodistrofia din insuficienta renaHi cronicii este data de inhibareaformarii de calcitriol, cu perturbarea homeostaziei calciului al carui nivelplasmatic scade, §i a fosfatilor carora Ie cresc nivelurile serice, cu stimulareasecundara a secretiei de PTH. Se folose§te dihidrotahisterol, alfacalcidol saucalcitriol, compu§i care nu necesita activare renala.

- psoriazis - se folose§te calcipotriolul, un analog sintetic al calcitriolului,in aplicatii topice, in formele u§oare sau medii de psoriazis vulgar.

35.3. Calcitonina

Este un hormon peptidic secretat de celulele parafoliculare ale tiroideimamiferelor. Ca atare, cre§terea concentratiei serice a calciului determinacre§terea secretiei sale.

Ca §i pentru PTH §i vitamina D, actiunile sale se manifesta la cele 3niveluri: intestinal, renal §i osos, a§a cum se observa In tabelul 35.1.

In ansamblu, este un harmon de crutare a calciului, cu inhibarea eliberariisale din oase §i protectia acestora. Actiunea sa fiziologicii este importanta maiales la copiii In cre§tere, fiind minora la adulti.

324

Page 317: Farmacologie - Ion Fulga

Principalele indicatii terapeutice sunt boala Paget, in care exista unturn-over as as exagerat, cu cre~terea numarului de osteocla~ti ~i osteobla~ti;osteoporoza postmenopauza, in care calcitonina este eficienta mai ales candtum-over-ul as as este mare. Nu se cunoa~te exact dacii are un efect cert, petermen lung, asupra cre~terii masei osoase ~i a reducerii numarului de fracturi.Sunt indicate ~i in starile de hipercalcemie de diverse cauze precum ~i inpancreatita acuta, pentru cii inhibii secretia gastricii ~i pancreaticii.

Se folosesc terapeutic calcitonina umana sau de somon (cu durata deaqiune mai lunga ~i potenta mai mare). Acestea se administreaza in urgentesubcutanat, intramuscular sau in tratamentul de intretinere, sub forma de spraynazal.

35.4. Glucocorticoizii

Altereaza homeostazia minerala osoasa prin antagonizarea actiuniivitaminei D de cre~tere a transportului intestinal de calciu, prin stimulareaexcretiei renale de calciu, prin blocarea sintezei de colagen osos ~i prin cre~tereaactiunii PTH de tip osteolitic (efect incert). Se ~tie cii administrarea prelungitade glucocorticoizi induce osteoporoza la adulti ~i afecteaza cre~terea scheletuluila copii. (a se vedea 28.1. Glucocorticoizii).

35.5. Estrogenii

Pomind de la observatia cii estrogenii pot preveni pierderea osoasaaccelerata imediat in postmenopauza, s-a avansat ipoteza cii ace~tia reducaqiunea de cre~tere a resorbtiei osoase a PTH. Prezenta de receptori estrogenicila nivel osos sugereaza cii ace~ti hormoni sexuali au un efect direct asupraprocesului de remaniere osoasa. Din aceste considerente, principal a utilizareterapeuticii a estrogenilor in ceea ce privesc tulburarile homeostaziei mineraleosoase este osteoporoza postmenopauza.

325

Page 318: Farmacologie - Ion Fulga

36. Medicafia osteoporozei

Osteoporoza, afectiune caracterizata printr-o distructie anormala a matriceiosoase, are multiple cauze, cea mai frecventa fiind scaderea marcata a secretieide estrogeni la femeile in postmenopauza sau care au suferit 0 castrarechirurgicala. Medicatia osteoporozei este complexa, toate substantele mentionateanterior fiind active practic in profilaxia sau tratarea acestei afeetiuni. In celece urmeaza vor fi analizati bifosfonatii ~i fluorul.

36.1. Bifosfonatii

Sunt analogi ai pirofosfatului, reglator fiziologic al remanierii osoase, cecontin in molecula gruparea P-C-P nonhidrolizabila. Utilitatea lor clinica sedatoreaza capacitatii de a inhiba selectiv procesul de resorbtie osoasa, cuscaderea numarului ~i activitatii osteoclastelor. In plus, este intarziata atatforma rea cat ~i dizolvarea cristalelor de hidroxiapatita, crescandu-Ie stabilitatea.

Exista in uz clinic mai multe forme: etinodratul din prima generatie,utilizat in boala Paget, alendronatul, de generatie mai recenta, alaturi derisedronat, utilizati ~i in osteoporoza.

Bifosfonatii au 0 farmacocinetica aparte, in sensul ca doar lO% din dozaorala se absoarbe, procent redus de alimentele administrate concomitent.Aproximativ jumatate din doza absorbita se acumuleaza in oase, timp de maimulte luni, ~i restul este excretat neschimbat in urina. Principalele lorcontraindicatii sunt insuficienta renal a ~i ulcerul gastric sau esofagian.

Etidronatul sodie este indicat in boala Paget deoarece inhiba resorbtiaosoasa. Alte indicatii sunt hipercalcemia din bolile maligne sau calcificarileectopice. Utilizarea sa este limitata de faptul ca poate induce defecte demineralizare a osului neoformat, cu risc crescut de fracturi.

Alendronatul sodie are avantajul ca nu are practic actiune demine­ralizanta, impiedicand in schimb resorbtia osoasa. De aceea, este bifosfonatulde ales pentru tratamentul osteoporozei la femeile in postmenopauza. Deoarecese absoarbe putin, se administreaza cu minim 0 jumatate de ora inaintea meseide dimineatii, pacientul pastrandu-~i in acest interval de timp pozitia ortostatica.Se poate administra zilnic 10 mg, sau 0 data pe siiptamana, forma retard de70 mg. In doze mai mari, de 40 mg/zi, este indicat in boala Paget, cu risccrescut de iritatie gastrica. Studii clinice aflate in curs indica faptul caalendronatul poate fi util ~i in alte forme de osteoporozii, inclusiv cea indusiide terapia cu glucocorticoizi.

326

Page 319: Farmacologie - Ion Fulga

Risedronatul sodic este aprobat in SUA, alaturi de alendronat, pentrutratamentul osteoporozei.

36.2. Fluorul

Fluorul se concentreaza la nivelul oaselor ~i al dintilor, unde formeazacristale de hidroxiapatita. Sub forma de fluorura de sodiu este demonstrat afi eficient in profilaxia cariei dentare ~i se afla sub investigatii clinice interapia osteoporozei.

Suplimentarea aportului de fluor fie prin imbogalirea apei, fie princomprimate zilnice, este cel mai eficient mod de preventie a cariilor dentare,cu conditia consumului inaintea eruptiei dentitiei permanente. Aplicatia topic ade preparate de fluor are eficacitate maxima dad se face in momentul eruptieidentare.

eu toate ca fluorul este singurul agent cunoscut pana in prezent carepoate stimula direct formarea masei osoase, indeosebi a celei trabeculare, cucre~terea progresiva a densitatii osoase, utilizarea fluorurilor in prevenlia sautratamentul osteoporozei de postmenopauza este controversata. Aceasta sedatoreaza indicelui lor terapeutic redus, cu 0 frecvenla mare de aparitie areaqiilor adverse la doze terapeutice (greata, varsaturi, sangerari gastro­intestinale, artralgii ~i chiar artrite). In prezent, in SUA sunt in curs studiiclinice care utilizeaza un nou preparat de fluor cu eliberare lenta, prelungita~i dozaj mai redus. Oricum, folosirea fluorurilor in terapia osteoporozei trebuiefiicuta prin asocierea preparatelor de calciu, pentru a preveni apariliaosteomalaciei.

327

Page 320: Farmacologie - Ion Fulga

37. Digitalicele ~i alte inotrop pozitive

Medicamentele cu efect inotrop pozitiv cresc forta ~i viteza de contractiea fibre lor miocardului ~i sunt utile in tratamentul de fond sau de urgenta alinsuficientei cardiace cronice sau acute.

Debitul cardiac, ca expresie a functiei pompei cardiace, este determinatde interrelatia intre 4 parametri fiziologici: frecventa cardiaea, presarcina,postsarcina ~i contractilitatea miocardiea. Ace~tia se afla sub controlul unorfactori nervo~i ~i umorali care asigura mentinerea unui debit cardiac adecvatnecesitatilor periferice.

Cre~terea frecventei cardiace reprezinta modul cel mai rapid de cre~terea debitului cardiac, dar cu eficienta limitata ~i cu pretul cre~terii importantea consumului de oxigen al miocardului. Presarcina reprezinta inearcareaventriculara de la care porne~te efortul sistolic. Este exprimata prin tensiuneaparietala telediastoliea ~i este influenlata de proprietalile diastolice ventriculare(complianta), volumul sanguin circulant ~i tonusul venos. Postsarcina reprezintarezistenta pe care trebuie sa 0 invinga ventriculul in sistola ~i se exprima printensiunea parietal a sistolici'i dezvoltata de contraqia ventriculara. Estedeterminata de impedanla aortiea, volumul ~i viiscozitatea siingelui ~i de factoriparietali ventriculari. Cre~terea postsarcinii cre~te consumul de oxigen almiocardului ~i poate sci'idea performanla cardiaca. Contractilitatea este calitateaproprie a fibrelor musculare de a genera presiune.

Determinantii debitului cardiac (~i, prin ei, insu~i debitul cardiac) se aflaprin influenle multiple sub control vegetativ simpatic ~i umoral (predominantsistemul renina - angiotensina - aldosteron).

Insuficienla cardiaea (IC) apare cand debitul cardiac nu reu~e~te sa asigurenecesarul de oxigen al organismului. Daci'i necesarul este foarte mare, in catnici chiar un debit cardiac crescut nu reu~e~te sa 11asigure, se vorbe~te des pre"Ie cu debit crescut". Este 0 situatie mai rar intiilnita (hipertiroidism, beriberi,anemie severa, ~unturi arteriovenoase) ~i care de obicei nu raspunde (sauraspunde prost) la tratamentul cu agenli inotrop pozitivi, fiind necesaraindepartarea sau corectarea cauzei declan~atoare. Mult mai frecvent esteintalnita IC cu debit seazut, care poate implica 0 disfunclie a ventricululuistang, drept, sau biventriculara. Disfunqia ventriculara poate fi primar sistoliea- ventriculul este incapabil sa genereze 0 forta suficienta pentru expulzareanormalii a siingelui, ceea ce conduce la sci'iderea fractiei de ejectie. Disfuncliaventriculara poate fi primar diastolici'i - ventriculul nu este capabil de relaxarediastolici'i sau are complianta seazuta ~i, consecutiv, umplerea este defectuoasa;

328

Page 321: Farmacologie - Ion Fulga

1

frecvent apare in urma hipertrofiei ventriculare ~i, de~i debitul cardiac estesciizut, fraqia de ejeqie poate fi normalii. IC prin disfunctie diastolicii nuriispunde, de obicei, sau riispunde prost la tratamentul inotrop pozitiv.

Manifestarile clinice ale IC sunt parte consecinta directa a debituluicardiac scazut (sciiderea tolerantei la efortul fizic, oboseala musculara), partesunt consecinta mecanisme lor compensatorii (cardiace ~i extracardiace) princare organismul tinde sa corecteze debitul cardiac scazut. Pe scurt: mecanismelecompensatorii cardiace ("centrale") sunt reprezentate de tahicardie, dilatatia ~ihipertrofia ventriculara. Extracardiac ("periferic") are loc redistribuirea debituluicardiac, cre~terea desaturarii hemoglobinei, retentie hidrosalina. Declan~area~i coordonarea tuturor mecanismelor compensatorii la nivel central ~i perifericsunt consecinta activarii unor mecanisme neuroumorale complexe, printre carecele mai importante sunt reprezentate de stimularea simpaticii ~i stimulareasistemului renina - angiotensina - aldosteron (RAA). Stimularea neuroendocrinaduce la: vasoconstriqie sistemicii (atiit in teritoriul arteriolar cat ~i venos), cucre~terea consecutiva a pre ~i postsarcinii ~i ingreunarea muncii inimii; laretentie hidrosalina; la tahicardie (cu cre~terea consumului de oxigen almiocarduluil) ~i la aparitia efectelor locale cardiace (accentuarea ischemiei,favorizarea fibrozei ~i remodelarii miocardice).

Mecanismele compensatorii sunt initial benefice, reu~ind sa readucadebitul cardiac la valori apropiate de normal. Ulterior, insa, aceste mecanismeajung sa fie depa~ite ~i sa reprezinte ele insele cauza de mentinere ~i agravarea starii clinice a bolnavului.

Este logic, astfel, ca tratamentul patogenic al IC sa se adreseze nu numaicre~terii contractilitatii miocardului (prin agenti inotrop pozitivi), ci ~iameliorarii conditiilor de lucru ale inimii, prin: sciiderea pre ~i postsarcinii ­prin vasodilatatoare ~i diuretice ~i sciiderea volumului sanguin circulant - prindiuretice.

Un alt obiectiv important al tratamentului patogenic al IC este reprezentatde corectarea efectelor activarii excesive a mecanisme!or neuroendocrine, cu:~ bloc ante (In anumite tipuri de IC, in doze initial mici, crescute lent, inspecial ~ blocante cu efect a blocant - de tip carvedilol, dar ~i ~l blocantede tip metoprolol, dovedite a ameliora simptomatologia ~i a cre~te durata desupravietuire a bolnavilor); inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensineiI in angiotensina II (IEC), utilizate atiit pentru efectul lor vasodilatator, cat ~ipentru efectul de inhibare a remodelarii cardiace ~i vasculare - efect carepoate fi responsabil de sciiderea mortalitatii ~i a morbiditatii dovedita in studiiclinice la bolnavii cu Ie care primesc IEe (a se vedea 38: Vasodilatatoarelein tratamentul insuficientei cardiace).

Agentii inotrop pozitiv se impart in mai multe clase: glicozizi digitalici;simpatomimetice ~i inhibitori ai fosfodiesterazei (In principal bipiridine).

Fiecare dintre agentii inotrop pozitivi i~i datoresc efectul de stimulare ascurtarii sarcomerilor miocardici cre~terii (In diferite moduri) a disponibiluluide ioni de caIciu din sarcoplasma. Ionii de caIciu sunt esentiali pentrumodificarile ciclice care asigura contractia ~i relaxarea miocardului.

329

Page 322: Farmacologie - Ion Fulga

37.1 Glicozizii digifalici

Glicozizii digitalici, sau digitalicele, sau glicozizii cardiaci sautonicardiacele, substan!e de origine exclusiv vegetala, sunt utilizate terapeuticsistematic de mai bine de 200 de ani (Withering 1785). Ele stimuleaza contrac!iamiocardica ~i deprima conducerea atrioventriculara, fiind utile terapeutic ininsuficien!a cardiaca ~i tahiaritmiile supraventriculare.

Principalele medica mente din aceasti'i clasa sunt: digoxina (care poate ficonsiderata prototipul clasei), Ianatozida C ~i deslanozida - extrase dinfrunzele de Digitalis lanata; digitoxina - extras a din frunzele de Digitalispurpureea; strofantina G sau ouabaina ~i strofantina K, extrase din semin!elede Strophantus gratus, respectiv S. kombe (in prezent cu valoare, practic, doaristorica ).

Structura digitalicelor (a se vedea fig. ill. 37.1: Structura chimica aprincipalelor glicozide cardiace) cuprinde: un aglicon steroidic (genina)substituit in pozi!ia 17 cu un inel lactonic nesaturat (esenliale pentru aqiune)~i cu 1-5 grupari hidroxil substituite in diferite pozi!ii - importante din punctde vedere farmacocinetic ~i 0 portiune glucidica alcatuita din 1-4 inele zaharidicespecifice ~i care adauga unele particularita!i de solubilitate ~i poten!a.

R

o/(digitoxoza)3

OH

o

R = H digitoxim.R = OH digoxim.

Fig. Dr. 37.1: Structura chimicii a principalelor glicozide cardiace

Principala ac!iune a digitalicelor este reprezentata de cre~terea vitezei ~ifortei de contrac!ie a fibrelor miocardice - efectul inotrop pozitiv. Acest efectse manifesta in tot miocardul contractil, fiind mai evident la nivel ventricular~i in condi!ii de insuficien!a cardiaca. Aqiunea inotrop pozitivii estepropoqionala cu doza, dar stimularea miocardica este condilionata de existenlaunei rezerve contractile miocardice, ceea ce explica eficacitatea slaba in condi!iide insuficienla cardiaca terminala. Efectul stimulant se manifesta ~i asupramusculaturii netede vasculare, dar pentru dozele utilizate in practiciivasconstriqia este nesernnificativa.

Digitalicele au acliune cronotrop negativa - scad frecvenla de descarcarea nodului sinusal. Pentru dozele uzuale efectul este de natura parasimpatica,

330

Page 323: Farmacologie - Ion Fulga

fiind blocat de atropina ~i neexistand la bolnavii cu cord transplantat. In dozetoxice digitalicele pot determina bradicardie importanta.

Asupra inimii normale digitalicele au efecte nesemnificative. In conditiide insuficienta cardiacii crqterea contractilitatii miocardice determina cre~tereadebitului bataie, cu ameliorarea consecutiva a perfuziei tisulare. Indirect scadetonusul simpatic periferic, ceea ce duce la vasodilatatie arteriolara ~i venoasa,cu reducerea pre ~i postsarcinii ~i imbunatatirea conditiilor de lucru ale inimii.Cre~terea inotropismului poate fi insa daunatoare in prezenta stenozei aorticesau a cardiomiopatiei hipertrofice, cand accentueaza gradul de obstructie laejeetia sangelui din ventriculul stang (digitalicele sunt contraindicate in astfelde afectiuni).

Digitalicele au efect dromotrop negativ - incetinesc conducerea la nivelulnodului atrioventricular. Aqiunea este datorata in parte stimularii vagale (po atefi indepartata prin atropina), in parte influentarii directe a noduluiatrioventricular. Efectul dromotrop negativ este util in tratamentul fibrilatiei~i flutterului atrial, determinand scaderea frecventei ventriculare ~i ameliorandastfel conditile hemodinamice. Pe de alta parte, insa, efectul dromotrop negativpo ate duce la aparitia blocului atrioventricular. Datorita efectului dromotropnegativ, digitalicele sunt contraindicate in prezenta blocului atrioventricular,pe care 11pot agrava. In anumite cazuri de sindrom de preexcitatie cu fibrilatieatriala digitalizarea po ate favoriza conducerea anterograda prin fascicolulanormal (datorita cre~terii funqiei de frana a nodului atrioventricular) ~i poateastfel precipita fibrilatia ventriculariL Din acest motiv digitalicele suntcontraindicate in sindroamele de preexcitatie.

Digitalicele au efect batmotrop pozitiv - favorizeaza automatismulectopic. La nivelul miocardului atrial ~i ventricular se produce cre~tereaexcitabilitatii ~i sciiderea perioadei refractare. Dozele toxice sau anumite conditiiparticulare care modificii sensibilitatea miocardului la digoxin sunt capabile sagenereze aritmii ectopice atriale sau ventriculare prin grabirea depolarizihiispontane diastolice sau prin postdepolarizari intarziate. Astfel, digitalicele potproduce in doze toxice: tahicardie atriala, ritm jonctional, extrasistoleventriculare, bigeminism ventricular, tahicardie sau fibrilatie ventriculara.

Pe electrocardiograma semnele de "impregnare" digitalicii sunt: sciidereafrecventei sinusale, alungirea intervalului PR (prin dromotropism negativ),miqorarea intervalului QT (surtarea potentialului de actiune in miocardulventricular), subdenivelarea segmentului ST ~i aplatizarea sau inversarea undeiT (modificare de repolarizare).

Digitalicele au actiuni vegetative ~i centrale importante. Pe langa efectelede tip parasimpatic au fost descrise 0 inhibare simpatica reflexa, 0 stimularesimpaticii centrala ~i 0 componenta mediata adrenergic a efectului vaso­constrictor.

Mecanismul molecular de actiune al digitalicelor este reprezentat deinhibarea ATP-azei Na+/K+. Au fost identificate izoforme diferite ale enzimei,ceea ce explicii variabilitatea afinitatii fata de digital ice a diverselor altortesuturi.

331

Page 324: Farmacologie - Ion Fulga

Consecutiv inhibiirii ATP-azei Na+/K+ cre~te concentratia intracelulara aionilor de Na+ ~i scade cea a ionilor de K+. Cre~terea concentratiei de sodiuintracelular determina activarea pompei de Na+/Ca2+, cu favorizarea efluxuluide sodiu ~i a influxului de calciu; procesul este electrogen; se schimba 3 ionide sodiu contra un ion de calciu.

Cu alte cuvinte: digitalicele stimuleaza patrunderea calciului in celulelemiocardice secundar inhibiirii ATP-azei Na+/K+ ~i cre~terii concentratiei sodiuluiintracelular. Concentratia mare de calciu intracelular determina, mai departe,eliberare suplimentara de calciu din reticulul sarcoplasmic, precum ~i cre~tereainfluxului de calciu prin canalele lente transmembranare. Cre~tereadisponibilului de calciu pentru mecanismul contractil explica aqiunea inotroppo ziti va a digitalicelor. Modificarile potentialului membranar de repaus indusede cre~terea calciului ~i sdiderea potasiului intracelular explica favorizareaautomatismului ectopic.

Prin inhibarea ATP-azei Na+/K+ de la nivel renal digitalicele determinainhibarea secretiei de renina. Tot inhibarea ATP-azei Na+/K+ dar de la nivelocular sta la baza tulburarii perceptiei culorilor, cu vedere cu halouri coloratein verde sau galben (discromatopsie), care apare ca reaqie adversa in cadrulintoxicatiei digitalice. Inhibarea ATP-azei Na+/K+ de la nivelul musculaturiistriate determina scaderea concentratiei potasiului in fibra musculara, ceea ceexplica durerile musculare care apar ca reaqii adverse in cadrul intoxicatieidigitalice.

Comportarea farmacocinetidi a glicozidelor este in functie deproprietatile lor fizicochimice, in special de polaritatea moleculei. Digitoxinaare 0 singura grupare hidroxil la nivelul nucleului sterolic, astfel incat ea esteintens liposolubila; digoxina are 2 grupari hidroxil, iar strofantina 5 grupiiri,fiind intens polarii ~i deci hidrosolubila. Principalele caracteristici farmaco­cinetice ale glicozidelor cardiace sunt prezentate in tabelul ill. 37.1.

Tabel Ill: 37.1

Principalele caracteristici farmacocinetice ale digitalicelor.

D1GITOXIN..\DIGOXIN..\STROFANTIN..\ G

Liposolubilitate

InaltaMedicJoasa

Abs.oralii (%)

>90-750

t Yz (ore)

1684021

Legare prot plasmatice (%)

>9020-400

Volum de distributie (I/Kg)

0,66,318

Nivel plasmatic terapeutic (ng/m))

>100,5-1,50,4-0,6

Nivel plasmatic toxic (ng/ml)

>20>2

Metabolizare (%)

>80<200

Eliminare renalii

2080Integral

332

Page 325: Farmacologie - Ion Fulga

Absorbtia intestinal a se face mai mult prin difuziune decat prin transportactiv, de aceea este in foarte mare masura dependenta de liposolubilitate. Launele persoane (aproximativ 10% din populatie) preparatele digital ice pot fiinactivate de flora intestinala (Eubacterium tel/tum converte~te digoxina indihidrodigoxina inactivii). Legarea de proteinele plasmatice in propoqie mareexplica instalarea lentii ~i durata mare a efectului. Exista 0 corelatieaproximativa intre concentratia plasmaticii ~i efectele terapeutice ~i toxice aledigitalicelor. In conditii de hipokaliemie, de exemplu, pot aparea fenomenetoxice cardiace la concentra!ii plasmatice considerate terapeutice. In prezentexistii posibilitatea monitorizarii concentratiei plasmatice a digoxinului.Epurarea glicozidelor se face prin metabolizare ~i eliminare (a se vedea tabelulill. 37.1: Principalele caracteristici farmacocinetice ale digitalicelor). Decurgedupa 0 cineticii de ordinul I, cantitatea epuratii fiind propoqionalii cu cantitateatotalii din organism.

Administrarea digitalicelor se face oral sau injectabil in func!ie depreparat ~i de starea clinicii a bolnavului. Pentru atingerea concentra!ieiplasmatice de platou care sii fie eficientii terapeutic se poate opta pentru unadin urmiitoarele variante: digitalizare rapidii - tratament de atac - adiciiadministrarea unor doze mari in timp scurt (urmate de tratamentul deintretinere); digitalizare lenta - cu doze relativ mici, care realizeazii digitalizareain ciiteva zile. Dozele de intre!inere administrate dupa atingerea platouluicorespund cantitii!ii eliminate in 24 ore, !inand cont de cantitatea totalii dinorganism in condi!ii de compensare ~i de proportia de epurare - proprii fiecareiglicozide.

Indicatiile clinice majore ale digitalicelor sunt insuficienta cardiadi(pentru efectul lor inotrop pozitiv) ~i tulburarile de ritm atriale (pentruefectul lor dromotrop negativ).

Dintre formele de Ie, cea cu disfunctie sistolidi importantii (± dilata!ieventriculara) reprezinta categoria cu raspuns evident favorabil la digitalice.Efectul lor este aditiv cu cel al diureticelor ~i al vasodilatatoarelor. Dintrearitmii, fibrilatia atriala cronica este principala care beneficiazii de tratamentuldigitalic pentru sciiderea frecven!ei ventriculare ~i astfel ameliorarehemodinamicii. In flutter-ul atrial cronic digitalicele permit ob!inerea unuigrad mare de bloc atrioventricular (3-4/1) ~i, deci, 0 frecven!a cardiacaacceptabilii.

Toxicitatea digitalicelor este relativ mare. Frecventa reactiilor adversela bolnavii digitaliza!i este cuprinsa intre 12-20%. Principalele tulburari cucaracter toxic sunt reprezentate de anorexie, greata, varsaturi, durerimusculare, discromatopsie, tulburari psihice (mai ales la varstnici), aritmii~i tulburari de conducere diverse la nivel miocardic (a se vedea mai sus).Factorii favorizanti ai aritmiilor sunt miocardul hiperexcitabil (cu ischemiesau necroza) ~i hipokaliemia (posibil favorizatii de asocierea diureticelorsaluretice). De~i in mod clasic instalarea manifestarilor intoxicatiei digitalicese face in ordinea de mai sus, este de retinut cii in mod practic, oricare dintre

333

Page 326: Farmacologie - Ion Fulga

aceste manifesHiri (inclusiv aritmiile maligne!) poate aparea ca prim simptomal intoxicatiei digitalice. Tratamentul intoxicatiei digitalice depinde In maremasura de severitatea manifesHirilor. Prima masura, logicii, este oprireatemporara a digitalicului, la care de obicei raspunde supradozajul cu manifestariu~oare, urmand ca tratamentul sa fie ulterior reluat cu doze mai mici.Hipokaliemia, mai ales In prezenta aritmiilor cu potential malign, impuneadministrarea In perfuzie intravenoasa a potasiului. Gradul de blocatrioventricular scade la administrarea de atropina, dau uneori poate fi nec-esaraaplicarea unui stimulator electric temporar. Prezenta aritmiilor impune tratamentspecific, ~i anume se administreaza lidocaina sau fenitoina, antiaritmice dinclasa IB, care nu afecteaza semnificativ conducerea atrioventriculara. In cazulintoxicatiei digitalice extrem de severe, care pune In pericol viata bolnavului,se administreaza anticorpi specifici antidigoxin (sunt numiti astfel de~i ei suntactivi fata de toate digitalicele). Efectullor este rapid ~i lipsit de reaetii adverse,dar poate fi Insotit de hipokaliemie (activitatea ATP-azei este reluata ~i potasiuleste "pompat" din sange In musculatura scheletica).

Medicatia digitalica este contraindicata la bolnavii cu bradicardiesinusala, cu bloc atrioventricular, cu aritmie ventriculara preexistenta, cusindrom de preexcitatie, In prezenta unui obstacol la ejectia din ventricululstang, In cazul hipokaliemiei severe.

De~i tonicardiacele au proprietati farmacodinamice similare, ele sefolosesc diferentiat. Selectia glicozidului depinde de situatia clinica, respectivde viteza dorita pentru instalarea actiunii ~i de durata estimata a administrarii.

Pentru preparatele cu actiune ~i timp de Injumatatire lung riscul deintoxicatie este mai mare ~i timpul de eliminare la un bolnav intoxicat multmai lung. De aceea, In prezent, preparatele lente de tip digitoxina sunt practicInlocuite cu preparate cu parametri medii, de tip digoxin. Preparatele cu actiunefoarte rapid a ~i de scurta durata (strofantina) nu prezinta avantaje deosbite fatiide digoxina In urgente (lnceputul actiunii In administrare intravenoasa 5 - 10minute fata de 15 - 30 minute, efect maxim la 1 - 2 ore pentru ambelepreparate), dar au un risc de intoxicatie acutii grava foarte mare. De aceea elenu mai sunt astazi In uzul curent.

Digitoxina se administreaza doar oral, avand efect lent ~i durabil.Cantitatea de glicozidii care realizeaza compensarea este de cca Img Inorganism, deci doza de Intretinere este de cca 0,1 mg/zi (considerand proportiade epurare 10%). Daca se administreaza de la Inceput 0,1 mg/zi, concentratiade platou se realizeaza abia dupii aproximativ 28 zile. De aceea, tratamentulse Ineepe cu 0 doza de atac de 0,3mglzi, timp de 3 - 4 zile, dupii care se trecela tratamentul de Intretinere. Este de evitat la bolnavii cu afectare a functieihepatice.

Digoxina se administreaza atat oral cat ~i injectabil. In prezent digoxinaeste cel mai frecvent utilizata. Doza de Intretinere In cazul tratamentului cudigoxina este de 0,25mg/zi. Digitalizarea rapida a bolnavului eu ICdecompensatii poate fi obtinutii prin administrarea dozelor de Incarcare: oral:

334

Page 327: Farmacologie - Ion Fulga

O,5mg de 3 ori pe zi timp de 1 zi sau O,5mg injectabil iv + O,25mg oral (2prize) timp de 1 zi. Digoxina se administreaza in priza uniea, eventual seara,pentru ca dimineata (de obicei dupa 12 ore) sa se poata recolta probe pentruevaluarea digoxinemiei. Deoarece eliminarea digoxinei se face preponderentrenal, la bolnavii cu insuficienta renala este necesara ajustarea dozelor dupanivelul digoxinemiei plasmatice sau, daea acest lucru nu este posibil; seadministreaza digitoxina.

37.2. Simpatomimeticele

Medicatia simpatomimetica este utila doar in tratamentul IC acute, inadministrare injectabila intravenoasa.

Simpatomimeticele au efect inotrop pozitiv datorat in principal stimulariireceptorilor ~ I adrenergici, cu stimularea consecutiva a adenilat ciclazei ~icre~terea cantitatii de AMPc. Acesta, la randul lui, determina - in ultimainstantii - fosforilarea unei proteine reglatoare de la nivelul membraneisarcolemale care comanda deschiderea canalelor lente de calciu, cu influx de

ioni de calciu ~i cre~terea consecutivii a concentratiei sarcoplasmice a acestora.Cre~terea disponibilului de calciu pentru mecanismul contractil explica actiuneainotrop pozitiva a simpatomimeticelor. Simpatomimeticele au, de asemenea,efecte de stimulare cardiaca globala: efecte cronotrop, dromotrop ~ibatmotrop pozitive.

Dobutamina este un agonist ~l adrenergic relativ selectiv care,administrata in perfuzie intravenoasa 5 - 20 Ilg/Kg ~i min este utilii ininsuficienta ventriculara stanga acuta, in ~ocul cardiogen ~i in episoadele deacutizare reversibila a IC cronice. Efectul inotrop pozitiv 11depa~e~te net caintensitate pe cel cronotrop pozitiv (deci consumul de oxigen al miocarduluinu cre~te excesiv) din motive insuficient elucidate, posibil ~i datorita scaderiitonusului simpatic in urma ameliorarii perfuziei tisulare sub tratament.Dobutamina este contraindicata in prezenta stenozei aortice ~i a cardiomiopatieihipertrofice (datoritii cre~terii fortei de contraqie a ventriculului stang poatecre~te gradul de obstruetie la ejectia sangelui din ventricul). Perfuzia indelungata(3 - 4 zile) cu dobutamina dezvolta toleranta la efectul inotrop pozitiv, probabildatorita unui fenomen de hiposensibilizare ("down regulation") provocat deprezenta continua a unei cantitati mari de agonist la nivelul receptorilor, alciiror numar scade compensator. Poate fi cauza de aritmii ~i ischemiemiocardiea.

Dopamina este 0 amina simpatomimeticii cu efecte diferentiate in funqiede doza: dozele mici (1,5 - 7,5Ilg/Kg ~i min ) provoacii vasodilatatiemezenterica, cerebrala ~i, caracteristic, renala - prin actionarea receptorilordopaminergici periferici; dozele mari (10 - l5llg/Kg ~i min) provoaciipredominant vasoconstriqie mediata a adrenergic. Dozele uzuale, in jur de10Ilg/Kg ~i min, stimuleaza miocardul prin efect ~ I adrenergic direct ~i prinstimularea eliberarii de noradrenalina - indirect. Este indicata in tratamentul

335

Page 328: Farmacologie - Ion Fulga

§ocului cardiogen §i non cardiogen. Poate fi cauza de aritmii ventriculare,ischemie miocardicii, greata §i varsaturi.

Adrenalina §i izoprenalina au efect inotrop pozitiv, dar acesta se obtinecu pretul unei stimulari adrenergice globale, fiira cardioselectivitate. Inconsecinta, riscul de aparitie a aritmiilor §i a ischemiei miocardice severe,chiar a infarctului acut de miocard, este cu mult mai mare dedit in cazuldobutaminei §i dopaminei.

37.3. Inhibitorii fosfodiesterazei

Sub aceasta denumire sunt cuprinse teofilina §i aminofilina, derivatiibipiridinici (amrinona, milrinona) §i altele. Ele inhibii degradarea AMPc decatre fosfodiesteraza, favorizand acumularea lui intracelularii. Cre§tereacantitatii de AMPc in celula miocardicii se soldeaza in ultima instanta cucre§terea cantitatii de calciu intracelular disponibil pentru contractie, fiindexplicat astfel efectul inotrop pozitiv. Teofilina §i aminofilina au aqiuneinhibitoare putin selectiva §i efect inotrop pozitiv slab, insotit de tahicardizare,cre§tere a consumului de oxigen al miocardului §i efect proaritmogen important.Sunt utilizate extrem de rar pentru efectul lor inotrop pozitiv. Derivatiibipiridinici actioneaza specific asupra fosfodiesterazei III, prezenta la nivelulcelulelor miocardice §i a mu§chiului neted vascular. Ele au proprietati inotroppozitive §i vasodilatatoare. Se administreaza pentru tratamentul pe termenscurt (48 ore) al IC acute, sub stricta monitorizare, intrucat exista risc aritmicimportant (ceva mai mare pentru milrinona). Efectul amrinonei persista intre50 - 120 minute, iar al milrinonei intre 3 - 5 ore.

Amrinona este mai prost tolerata decat milrinona, putand determinagreata §i varsaturi (relativ freevent), tromboeitopenie §i modifiearea enzimelorhepatiee.

Milrinona administrata oral pe termen lung a fost asociata cu cre§tereaincidentei aritmiilor ventriculare §i a mortalitatii.

Sunt contraindicate in cazurile de IC cu obstructie la ejeqia ventricululuistang.

336

Page 329: Farmacologie - Ion Fulga

,

38. Vasodilatatoarele in tratamentul insuficientei,cardiace

Activarea mecanismelor compensatorii in insuficicn!a cardiaca (IC)determina, a~a cum am mai aratat, ~i vasoconstriqic in teritoriul de rezistenla(arteriolar) ~i in cel de capacitate (venos). Cre~terea pre- ~i a postsarciniiimpun inimii 0 munca suplimentara ~i Ii accentueaza deficitul. Corectareaacestui mecanism compensator, atunci cand depa~e~te limitele de adaptabilitate,se poate face prin veno- ~i arteriolodilatatie.

Venodilatatoarele cresc volumul vaselor de capacitanta ~i determinasciiderea presarcinii cu men!inerea debitului cardiac ~i ameliorareasimptomatologiei determinate de staza In sistemul venos pulll1onar. Consecutiv,dispneea se amelioreaza semnificativ, efect oarecull1 asemanator diureticclor.Aceasta spre deosebire de administrarea de venodilatatoare la subiectulnormal,la care scaderea presarcinii poate detennina scaderea debitului cardiac, uneorisimptomatica (ex. hipotensiunea arterial a indusa de nitra!i).

Arteriolodilatatoarele scad rezisten!a periferiea (scad rezistenta la ejeqiel~i pennit marirea debitului cardiac la bolnavul cu insuficienta cardiaca, filraa cre~te forta de contraetie ~i fiira 0 scadere importanta a tensiunii arteriale.Aceasta spre deosebire de subiectul normal, la care induc scaderea tensiuniiarteriale, cu tahicardie consecutiva ~i cre~terea consumului de oxigen miocardic.La subiectul normal tendin!a de a scadea tensiunea arteriala prin vasodilatatiegenereaza reflexe simpatice presoare cu producerea de tahicardie. La bolnavulcu IC, insa, tendinta de a seadea tensiunea arterial a ca urmare a vasodilatatieieste compensata de cre~terea debitului cardiac, ca urmare a scaderii rezistenteiperiferice, astfel Incat nu se mai declan~eaza reflexe simpatice. Crqtereadebitului cardiac amelioreaza, practic, toata simptomatologia IC, dar, In primulrand a~a-numitele fenomene de debit ll1ic: dispare astenia, se rei a diureza, etc.

Ameliorarea evoluliei bolnavilor cu insuficientii cardiaca tratati euvasodilatatoare a fost eviden!iata ~i prin numeroase studii clinice, controlate,care au aratat cre~terea sperantei de viata la ace~tia.

Tratall1entul vasodilatator este indicat In insuficientele cardiace eusdiderea contractilita!ii ~i In cele provocate sau asociate cu regurgitari valvulare.Bolnavii cu insuficienta cardiaca datorata unor stenoze valvulare nu beneficiaziide tratament vasodilatator (este chiar contraindicat) deoarece vasodilatatia ilU

poate determina cre~terea debitului cardiac datorita obstacolului mecanic.In tratamentul insuficientei cardiace se utilizeaza arteriolodilatatoare,

venodilatatoare ~i a~a numitele vasodilatatoare "balansate", care produc atat

337

Page 330: Farmacologie - Ion Fulga

arteriolo- cilt ~i venodilatatie, sau asociatii de venodilatatoare cu arteriolo­dilatatoare. In principiu se apreciaza clinic ca dispneea indica mai degrabavenodilatatoare, pe cand astenia impune mai degraba un arteriolodilatator.

In prezent cea mai utilizata clasa de vasodilatatoare in insuficienta cardiacaeste cea a inhibitorilor enzimei de conversie (IEC), atilt pentru evidentaameliorare simptomatica pe care 0 produc, dit ~i pentru efectele beneficedovedite asupra mortali tarii (a se vedea 41.4. Inhibitorii sistemuluirenina-angiotensina-aldosteron). Antagoni~tii receptorilor pentru angio­tensina II (sartanii) au efecte similare IEC in tratamentul insuficientei cardiace.Ambele grupe terapeutice apartin clasei vasodilatatoarelor balansate.

o aWL grupa de vasodilatatoare balansate 0 reprezinta blocantele 0.1

adrenergice selective de tipul prazosinului. Eficacitatea lor clinica a fost clardemonstrata, dar dispare in timp (2 - 3 luni de tratament).

Nitratii organici au efect predominant venodilatator ~i scad presiunilede umplere (presarcina) atilt in insuficienta cardiaca acuta, cat ~i in cea cronicii.Se utilizeaza cu precadere nitratii cu durata lunga de actiune, de tipul izosorbiddinitratului sau izosorbid mononitratului. In insuficienta cardiaca acuta seprefera, insa, nitroglicerina in perfuzie intravenoasa.

Hidralazina are actiune vasodilatatoare predominant arteriolara; este utilamai ales la bolnavii care asociaza ~i disfunctie renala la insuficienta cardiaca~i nu pot tolera inhibitorii enzimei de conversie.

Dintre blocantele cananelor calciului - in tratamentul insuficienteicardiace prin disfunctie sistolica se pot folosi doar dihidropiridinele lipsite,practic, de efect inotrop negativ (a se vedea 41.3. Blocantele canalelor calciului).

Combinatia hidralazina + izosorbid dinitrat asigura atilt dilatatia arteriala,cat ~i venoasa ~i a fost dovedita ca superioara placebo sau prazosinului in ceeace prive~te prelungirea duratei de supravietuire la bolnavii cu insuficientacardiaca.

338

Page 331: Farmacologie - Ion Fulga

39. Antiaritmicele

Medicamentele antiaritmice sunt substante capabile sii opreascii 0 artimiecardiacii. In afara antiaritmicelor in tratamentul aritmiilor supraventriculare sepot utiliza de asemenea medicamente digitalice care insii nu opresc aritmia ci,prin cre~terea funetiei de franii a jonetiunii atrio-ventriculare, scad frecventaventricularii de~i aritmia se mentine (a se vedea medicamente digital ice).

Antiaritmicele actioneazii prin influentarea activitiitii electrice a fibreimiocardice caracterizatii prin aparitia periodicii a unor potentiale de actiune.Potentialul de actiune debuteazii cu 0 depolarizare rapidii a fibrei miocardicecare genereazii sistola inimii, numitii depolarizare rapidii sistolicii sau faza 0a potentialului de actiune. Dupii aceastii depolarizare rapidii urmeazarepolaritarea care se produce in 3 faze, 0 repolarizare rapidii ~i de scurtadurata numita faza l, urmata de 0 perioada in care potentialul fibrei miocardicese mentine relativ constant numitii faza 2 sau de platou ~i, in final, 0 nouarepolarizare rapida numitii faza 3, care aduce potentialul fibrei miocardice lavalorile dinaintea debutului fazei O. Intre doua astfel de depolarizari potentialulfibrei miocardice de lucru se mentine constant. La nivelul fibrelor miocardicedotate cu automatism propriu, din nodul sinusal ~i nodul atrio-ventricular, inrepaus fibra miocardicii se depolarizeaza lent panii cand potentialul fibreimiocardice atinge 0 valoare capabilii sa declan~eze un nou potential de actiune.Aceasta depolarizare lenta care se produce in diastola este numita faza 4 saudepolarizare lentil diastolica.

Aceastii evolutie ciclica a potentialului de aetiune este datorata unorcurenti ionici care apar la un moment dat bine definit (se activeaza) ~i dispar,de asemenea la un moment dat bine definit (se inactiveaza). Sunt importantetrei tipuri de curenti ionici, un curent de sodiu ~i un curent de calciu, care suntcurenti depolarizanti, ~i un curent de potasiu care este un curent repolarizant.Faza 0 a potentialului de actiune, la nivelul fibrei miocardice de lucru, esteprodusii printr-un curent de sodiu notat iNa, care este de mare intensitate darde duratii scurta ~i depolarizeaza foarte rapid fibra miocardica, motiv pentrucare aceste fibre miocardice se mai numesc ~i fibre cu raspuns rapid. Lanivelul fibrelor dotate cu automatism propriu, faza 0 a potentialului de aetiuneeste produsii printr-un curent de calciu notat iCa' care este de intensitate maimicii dar de durata mai lunga ~i depolarizeaza lent fibra miocardicii, motivpentru care aceste fibre se mai numesc ~i fibre cu riispuns lent. Faza 1 apotentialului de actiune este produsa printr-un curent de potasiu repolarizant

339

Page 332: Farmacologie - Ion Fulga

notat i10]' In faza 2 exista concomitcnt un eurent de calciu depolarizant (iea)

$i un curent de potasiu repolarizant (i,) care sunt e,,:'ji din punct de vedereal intensita!ii electrice, ceca ce !Lentine potentialu: fj brei miocardice relativconstant. Faza 3 este produsa printr-ul1 curcnt repoiarizant de potasiu, iK. Inceea ce prive$te faza 4, acolo unde ca exist:'!, este produsa printr-un curentcomplex numit curent Je pace-m?ker, la formarea caruia participa un curentde sodiu, un curent de potasiu, iar in ultima portiune a fazei 4 $i un curent decalciu.

Ace$ti curenti ionici sunt produ$i prin mi$carea ionilor respectivi subinfluenta gradientului electro-chimic membranar prin unele structuri specificenumite canale ianice. Canalele ionice prezinta selectivitate pentru diferitii ioniimplicati in proces existfmd astfel canale de sodiu, canale de potasiu $i canalede calciu. Toate aceste canale ionice sunt voltaj-dependente funqia lor fiinddependenta de poten!ialul electric transmemvranar, probabil datoritii existen!eiunui senzor de voltaj in componenta acestof canale. Cre~lcrca potenfialuluielectric transmembranar deschide aceste canale aeti vand emen(ii ionicicorespunzatori. Dupa ce au fost desehise volwj-dependent, cel pu!in canal dede sodiu $i calciu, se inchid automat $i tree intr-o stare inaetivabiHi in carecanalul nu poate permite trecerea ionilor dar nici nu poate fi deschis. Perioadade timp cat un canal ionic poate ramane deschis este numitil constanta de timpa canalului ~i ea este de aproximativ 0,5 msec. pentru canalul de sodiu, de cca.50 m.sec. pentru canalul de calciu si foarte iunga, de cca. 500 msec., pentrucanalul de potasiu. Practic canalele ionice au 3 stari posibile, 0 stare activabilii,In care canalul nu permite trecerea ionilor dar poate 1'ideschls, 0 stare deschisasan activa in care canalul pennite trecerea ionilor, $i 0 stare inaetivabilii, incare canalul nu permite trecerea ionilor dar nici nu poate fi deschis.

In tenneni de canale ionice evolutia potentialului de aqiune se produceaproximativ dupa cum urmeaza. Cre$terea potemialului transmembranardeschide canalele de sodiu ~i activeaza cureutul de sodiu care dcpolarizeazarapid fibra miocardicii ~i se produce astfel faza 0 a potemialului de aqiune.Dupa aproximativ 0,5 msec., conSTanta de timp a eanalului de sodiu, canalelede sodiu se inchid automat ~i tree in stare inactivabilii, ceea ce opre$tedepolarizarea sistolica. Depolarizarea sisto1icii deschide canalele de potasiu $icalciu. Canalele de calciu sunt insa a~a-numite canale lente, care se deschidde aproximativ lO ori mai lent decat canalele de potasiu, astfel incit putinavre'l1e dupa inchiderea canalelor de sodiu, singurele canale deschise sunteanalele de potasiu, curentul de potasiu fiind responsabil de producerea fazei1. La sfar~itul fazei 1, corespunzator latentei canalului lent de cakiu, se deschid?! aeeste canale activand curentul de calciu, curentul de potasiu repolarizantfiind astfel contraearat de curentul de ealciu depolarizant ~i realizandu-seastfel faza 2, de platou. Dupa 50 msee., constanta de timp a canaluJui decalciu, se inchid automat canalele de calei II $i tree In stare inactivabila. Aeeastainac~iveaza curentul de calciu depolarizant, singurul curent ionic ramas activfiind curentul de potasiu care repolarizeaza membrana eelularil realizand in

340

Page 333: Farmacologie - Ion Fulga

acest fel faza 3 a potentialului de aqiune. Repolarizarea din faza 3 trececanaleie de sodiu ~i caiciu din starea inactivabilii in stare activabilii ~i aceea~irepolarizare inchide canalele de potasiu chiar dad nu a fast atinsii constantade timp.

Clueont d~ ~odl11

I __ ...-'

J,.'.

eM',I

I (';mal dE' sorliu

1 taltal de' {"J(lll

~ --'- ~~~-'ICan,,1 dE' potaj'Oin

Fig. m. 39.1. Reprezentare schematica a evolu\iei In timp poten;ialului deac;iune al unci fibre miocardice cu raspuins rapid. Se remarca cele 4 fazecaracteristice ale poten;ialuJui de aqiune, faza 0 sau depolarizarea sistolica,faza ] de repoiarizare initiala, faza 2 sau de platou ~i faza 3 de repolarizarepropriu-zisa. Intre 2 depolarizari poten;ialul fibrei miocardice de lucru semen;ine constant astfel incat la aceste fibre nu exista 0 faza 4 sau dedepoJarizare Ienta diastolica. Aceste faze corespund unor curen;i ionici acaror evolu;ie este prezentata imediat sub reprezentarea poten\iaJului deaqiunc. Curen;ii de sodiu ~i calciu depoJarizan;i sunt reprezenta\i cu valoripozitive iar curentul de potasiu repolarizant este rcprezentat cu valorinegative. Corespunzator acestor curen;i ionici este reprezentata evolulia Intimp a starilor funqionale ale canalelor ionice, starea activa In care esteactiv curentu] ionic, starea activabilii sau de repaus ~i starea inactivabilii incare canalul nu pennite trecerea ionilor (curentul ionic este inactiv) dar nici

nu poate fi activat (a se vedea textul).

Aceste proprietiiri electrofiziologice ale fibrei miocardice stau la bazaproprietiirilor electrofiziologice ale cordului in ansamblu.

Cordul poate fi considerat un sincitiu funqional. Depolarizarea unei fibremiocardice deschide canalele de sodiu ale fibreior miocardiee vecine, fibrele

vecine se depolarizeazii ~i in acest fel impulsul circulii in intreg miocardul.Viteza cu care impulsul circulii in miocard este cu atiit mai mare eu cat vitezadepolariziirii sistolice este mai mare. Unele medicamente care scad vitezadepolarizarii sistolice scad implicit conductibilitatea.

Perioada refractara efectiva este definita ca a perioadii de timp in careo fibra miocardica nu poate fi depolarizatii. In termeni de canale ionice perioadarefractara efectiva este corelatacu existenta starii inactivabile a canalelor

ionice. Unele medicamente care ingreuneazii trecerea canalelor ionice din stareainactivabila in starea activabilii cresc durata perioadei refractare efective.Trecerea canale10r din starea inactivabilii in starea activabilii este realizata

341

Page 334: Farmacologie - Ion Fulga

Insa de repolarizarea fibrei miocardice In faza 3. Cu cat aceasta repolarizarese produce mai tardiv, cu atat perioada refractara efectiva este mai lunga ~iinvers. Unele medicamente care alungesc durata potentialului de aqiunedetermina astfel inclusiv 0 cre~tere a perioadei refractare efective pe candmedicamentele care scurteaza durata potentialului de aqiune produc implicito scurtare a perioadei refractare efective.

Excitabilitatea fibrei miocardice este, In principiu, cu atat mai mare cucat canalele de sodiu (sau de calciu In cazul fibrelor cu raspuns lent) sedeschid mai u~or. Unele medicamente Ingreuneaza deschiderea canalelor desodiu sau de calciu (lngreuneaza trecerea lor din stare a activabila In stareactiva) ~i In acest fei scad excitabilitatea.

In fine 0 alta proprietate electrofiziologica a cordului este responsivitateamembranara. Legea responsivitatii membranare spune ca viteza depolarizariisisto lice este cu atat mai mica cu cat depolarizarea Incepe de la un potentialmembranar mai electropozitiv. In acest context medicamentele care produc 0depolarizare paqiala a fibrei miocardice In repaus scad viteza depolarizariisisto lice ~i implicit conductibilitatea. Astfel se explica, spre exemplu, scadereaconductibilitatii produsa de digitalice (a se vedea 37.1. Glicozizii digitalici).

Echilibrul dinamic Intre parametrii electrofiziologici ai cordului, ~i Inspecial Intre conductibilitate ~i perioada refractara efectiva asigura bunafunqionare a cordului. Cand ace~ti parametrii sunt In echilibru impulsul careia na~tere In nodul sino-atrial circula exclusiv anterograd deoarece retrogradfibrele miocardice sunt In perioada refractara efectiva ~i nu pot fi depolarizate.Pe parcursul evolutiei sale impulsul poate merge pe cai divergente care ulteriorse Intalnesc realizand adevarate circuite functionale. Cand pe parcursul unorastfel de circuite apar dezechilibre Intre conductibilitate ~i perioada refractadiefectiva pot lua na~tere aritmii, a~a-numite prin reintrare. Daca, spre exemplu,pe una din ramurile unui astfel de circuit apare 0 zona de fibre miocardice lacare perioada refractara efectiva a crescut mult, de pilda datorita unei ischemiilocale, stimulul care circula anterograd poate gasi aceste fibre In perioadarefractara efectiva ~i va fi bloc at. Stimulul care circula pe celalta ramura acircuitului, cand ajunge In zona de Intalnire a celor doua ramuri poate evoluaretrograd, deoarece fibrele miocardice din aceasta zona nu au fost depolarizate~i nu sunt In perioada refractara. Pana cand stimulul ajunge In zona patologica,fibrele din aceasta zona pot ie~i din perioada refractara efectiva astfel Incatstimulul este condus retrograd ~i evolueaza In continuare circular genenlnd 0aritmie prin reintrare cu frecventa mare. Astfel de aritmii prin reintrare pot fideclan~ate In zone cu l110dificari patologice minime de catre depolarizarimiocardice precoce (extrasistole).

Medicamentele antiaritmice pot opri 0 aritmie prin reintrare, dar esteinteresant de semnalat ca aceste medicamente nu refac practic dezechilibrulstricat ci produc dezechilibre suplimentare incompatibile cu existenta circuitului.Unele din aceste medicamente cresc durata perioadei refractare efective tarasa modifice semnificativ conductibilitatea. In aceste conditii stimulul care

342

Page 335: Farmacologie - Ion Fulga

Cilnut llonn"lCil-nut pe tnieO"ul dlllU" s-a illst"l"tlilt blo( flill((ioll"l \midirectioll"l

Fig_ nT. 39.2. Scema de reprezentare a mecanismului de formare a aritmiilor prinreintrare. Se remarca in imaginca din stanga evolulia fiziologicii a stimulului caredupa ce a parcurs doua ciii divergente la reunirea acestora evolueazii in continuarc

anterograd. in imaginea din dreapta pc una din caile latcrale (cea din dreapta) estereprezentat un bloc functional unidirectional. Acest bloc nu permite stimululuianterograd sa cvolueze in mod fiziologic (este blocat), dar stimulul retrogradpoate fi condus astfel incat impulsul circulii in mod continuu pe traicctul unui

astfel de circuit (a se vedea textul).

circula retrograd va gasi fibre Ie din zona patologica a circuitului in perioadarefractara efectiva iar blocul care era unidirectional se transforma in blocbidirectional. Circuitul se intrerupe iar aritmia dispare. Alte medicamenteantiaritmice scad conductibilitatea fara sa modifice semnificativ perioadarefractara efectiva. In aceste conditii stimulului care circula anterograd ii vatrebui un timp mai lung pana sa ajunga in zona patologica, atat de lung incatfibrele din zona patologica apuca sa iasa din perioada refractara efectiva ~istimulul este condus la fel ca in conditii normale. Practic blocul unidirectionala fost astfel anulat. Circuitul se intrerupe ~i aritmia dispare de asemenea.

Medicamentele antiaritmice sunt capabile de asemenea sa opreasca 0

aritmie prin focar ectopic. De obicei in aceasta situatie aceste l11edical11entescad frecventa de deascarcare a impulsurilor in focarul ectopic sub frecventade descarcare a impulsurilor in nodul sino-atrial astfel incat nodul sino-atriali~i poate relua functia sa de pace-maker fiziologic. Unele din medicamenteleantiaritmice scad viteza depolarizarii lente diastolice (faza 4). In aceste conditiiva fi necesar un timp l11ai indelungat pentru atingerea potentialului prag dedeclan~are a unui potential de aetiune ~i in astfel scade frecventa de descarcarea impulsurilor in focarul ectopic. Alte medical11ente ingreuneaza deschiderea

343

Page 336: Farmacologie - Ion Fulga

canalului de sodiu sau de calciu sci'izand deci excitabilitatea. Aceasta presupuneca acest canal poate fi deschis numai la potentiale membranare mai inalte ceeace necesita un timp mai indelungat chiar in conditiile unei viteze nonnale dedepolarizare lentil diastolica. De asemenea frecventa de descarcare aimpulsurilor in focarul ectopic scade.

A

Tim!,

TnnI' >

Fig. ill. 39.3. Reprezentare schematica a mecanismului de aqiune al antiaritmicelor in aritmiileprin t(xar ectopic. Este prezentat mecanismul prin care aceste medicamente scad frecventadesdircarilor de impulsuri in focaru! ectopic. In partea de sus (A) se arata evolutia in timp apotentialelor de ac;iune sub intluen(a unui antiaritmic eare scade viteza depolariziirii lentediastolice. Aceastii sciidere a pantei fazei 4 tace sa fie necesar un timp mai lung pentru a seatinge potentialul prag de declan~are a unui potential de aqiune astfel incat urmiitorul stimulse produce mai tardiv decat s-ar produce in lipsa antiaritmicului. In partea de jos (8) se aratiievolu!ia in timp a potentialelor de aqiune sub influen!a unui antiaritmic care scade excitabilitateaceea ce intr-o astfel de reprezentare graticii este echivalent cu iniil\area poten\ialului prag dedee!an~are a unui potential de aqiune. Sub intluenta antiaritmicului urmatorul stimu! se producemai tardiv decat s-ar produce in lipsa antiaritmicului. Este reprezentata punctat evolu(ia in timpa poten\ialului de ac\iune in absen(a antiaritmicului iar cu linie continua evolu\ia in timp apotentialului de aqiune sub influen\a antiaritmicu!ui. p.p.d.p.a. = poten\ialul prag de declan~area lInui potential de aqiune. p.p.d.p.a.i. = poten\ialu! prag de declan~are a unui potential de

aqillne ina!(at de antiaritmic (sciiderea excitabilitiitii) (a se vedea textlll).

Principalele mecanisme de aqiune ale medicamentelor antiaritmiceconstau in blocarea canelelor de sodiu, blocarea canalelor de calciu, cre~tereaduratei potentialului de actiune sau blocarea receptorilor ~l-adrenergici. Foarteadesea ele se clasificii in patru mari clase de medicamente antiaritmice dupao clasificare initiata de Vaughan-Williams ~i modificata ulterior. Clasa Icuprinde medicamente care bloeheaza canalele de sodiu, clasa II euprindemedieamente care bloeheaza receptorii ~-adrenergici, clasa III cuprindemedieamente care crese durata potentialului de aqiune, iar clasa IV cuprindemedicamente care blocheaza canalele de calciu.

344

Page 337: Farmacologie - Ion Fulga

39.1. Antiaritmicele blocante ale canalelor de sodiu (clasa I)

Aceasta clasa cuprinde multe medicamente care blocheazii canalele desodiu voltaj-dependente ~i au efect antiaritmic. Ele au multe proprietiiti illcomun dar prezinta ~i unele particularitiiti.

Canalul de sodiu voltaj-dependent prezinta doua porti, una situatiiintracanalicular, numitii poarta m, iar alta situata la capiitul intracelular alcanalului, numita poarta h. In starea sa activabilii canalul este cu poarta minehisa ~i eu poarta h desehisa. Cre~terea potentialului membranar comandamodifiearea pozitiei eel or doua porti, dar poarta h raspundc la stimul cu 0

latenta mai mare decat poarta m. In aceste conditii initial se deschide poartam, canalul tred.nd in stare activa, cu ambele por!i deschise ~i, ulterior, inacord cu constanta sa de timp (0,5 msec.), se inchide poarta h, canalul trecandin stare inactivabilii, cu poarta m deschisii ~i poarta h inchisa. In acest felstimulul care deschide canalul este unul ~i acela~i cu cel care trece canalul dinstarea activa in starea inaetivabila. Pentru trecerea canalului din starea

inactivabila in sta;'ea activabilii este nevoie de un al doilea stimul ~i acesta esterepolarizarea membranara. Repolarizarea membranara i'nchide poarta m ~ideschide poarta h. Situsul de legare al blocantului canalului de sodiu de canalulde sodiu este situ at intracanalicular i'ntre cele doua poni.

Fixarea blocantului canalului de sodiu de situsul sau receptor detenninascaderea intensita!ii curentului de sodiu (scade viteza de circulatie a ionilor desodiu prin canalele de sodiu) ~i ingreuneazii trecerea canalelor de sodiu dintr-ostare in alta. Sciiderea intensitatii curentului de sodiu scade viteza depolarizariisisto lice (panta fazei 0), ceea ce are drept consecintii sciiderea conductibilita!ii.Toate blocantele canalelor de sodiu scad conductibilitatea de~i nu cu aceea~iintensitate. Ingreunarea trecerii canalul ui din stare a activabila in starea activii(ingreunarea deschiderii canalului) scade excitabilitatea, iar i'ngreunarea treceriicanalului din starea inactivabila in starea activabila (prelungirea duratei stariiinactivabile) are drept consecinta alungirea perioadei refractare efective. Dupacum se arata mai sus insii, perioada refractara efectiva depinde de asemeneade durata potentialului de aqiune astfel ind.t unele dintre blocantele canalelorde sodiu, care scad durata potentialului de actiune (printr-un alt mecanismdecat blocarea canalelor de sodiu), nu vor modifica perioada refractara efectivain ciuda cre~terii duratei starii inactivabile a canalelor ionice sau, daca scurtareaduratei potentialului de actiune este suficient de mare, perioada refractaraefectivii po ate chiar sa scada, in ciuda cre~terii duratei starii inactivabile acanelelor ionice. Toate blocantele canalelor de sodiu cresc insa raportul intredurata perioadei refractare efective ~i durata poten!ialului de actiune (pcrioadarefractara efectiva devine mai lunga decat ar fi de a~teptat sa fie corespunzatorduratei potentialului de actiune). Sciiderea excitabilitiitii este responsabilii deeficacitatea acestor medicamente in aritmiile prin focar ectopic iar modifiearearaportului intre conductibilitate ~i perioada refractarii efectiva este responsabiliide eficacitatea acestor medicamente in aritmiile prin reintrare.

345

Page 338: Farmacologie - Ion Fulga

~ 1I-Ioj(>{\u:\. dli' blo! ~ltt -M (~llallllui dli' sown

Fig. nr. 4. Reprezentare schematica a eanalelor de sodiu voltaj-dependentede la nivelul fibrelor miocardice. Se remarca eele doua poqi m ~i h ~i

situsuI de Iegare a bloeantelor de sodiu situat intracanalicular intre cele

doua portio Se remarca de asemenea modul de legare a blocantelor canalelorde sodiu de canale Ie de sodiu in [unc(ie de starea acestor canale. In stare

activa legarea este maxima (reprezentata printr-o sageata continua) in stareainactivabila legarea este de mai mica importanl:'i (reprezentat:'i printr-o s:'igeatadiscontinua) iar in stare a activabiI:'i legarea nu este posibiI:'i (reprezentat:'i

printr-o s:'igeata blocat:'i de poarta m).

Faptul ca situsul de legare al blocantelor canalelor de sodiu de canalelede sodiu este situat intracanalicular Intre cele 2 poTti face ca blocantul sa nuse poata fixa oricand de canal. El se fixeaza foarte bine de canalul ionic candacesta este in stare activa, cu ambele pOTti deschise, se fixeaza mai putin binecand canalul este in stare inactivabila, cu poarta m deschisa ~i poarta h inehisa,~i practic nu se fixeaza deloc ciind canalul este in stare activabila, cu poartam inchisa ~i poarta h deschisa. Aceasta face ca fixarea moleeulelor de blocantde eanalele ionice sa se produca practic numai in timpul cand fibra miocardicaeste depolarizata ~i sa fie eu atat mai intensa cu cat depolarizarile sunt maifrecvente. Toate acestea confera blocantelor eanalelor de sodiu oarecare

selectivitate fata de tahiaritmii. Practic de la 0 depolarizare la alta numarul decanale de sodiu de care s-a fixat antiaritmicul cre~te pana cand se ajunge laun echilibru in functie de constanta de disociere medicament-canal ionic.Intensitatea efeetului aces tor medicamente va depinde astfel nu numai defrecventa cordului dar ~i de viteza cu care disociaza medicamentul de pecanalul ionic. Medicamentele care disociaza foarte u~or de pe canelele ionice,cum este spre exemplu lidocaina, vor influenta putin proprietatile electro­fiziologice ale inimii, deoarece in buna masura moleculele de medicamentcare s-au fixat de canalele ionice la deschiderea lor precedenta se vor desprindede aceste canale la deschiderea lor urmatoare. Medicamentele care disociaza

greu de pe canalele ionice, cum este spre exemplu encainida, vor aveadimpotriva efecte electrofiziologice foarte intense deoarece de la 0 depolarizarela alta numarul canalelor ionice blocate cre~te progresiv.

Pe de alta parte se poate aprecia di imediat dupa terminarea unui potentialde actiune va exista 0 inomogenitate a canalelor de sodiu din punct de vederefunctional. Vor exista canale de sodiu de care nu s-a fixat antiaritmicul ~i pe

346

Page 339: Farmacologie - Ion Fulga

care repolarizarea le-a trecut din stare a inactivabilii in starea activabiliiconcomitent cu canale de sodiu de care s-a fix at antiaritmicul ~i pe carerepolarizarea nu le-a trecut inca in stare activabila, deoarece antiaritmiculingreuneaza acesta trecere. Pe masura ce inaintam in timp tot mai multe canalede sodiu trec din starea inactivabila in starea activabila. Aceasta face ca, dad

urmiitorul stimul cade in apropiere de stimulul precedent, sa gaseasca foartemulte canale de sodiu in stare inactivabila ~i sa nu poata produce 0 depolarizare,pe cand daca el cade la distanta in timp de stimulul precedent sa gaseascatoate canalele de sodiu in stare activabila ~i sa se valideze intr-o depolarizare.Toate acestea fac ca blocantele canalelor de sodiu sa prezinte selectivitate fat ade biitiiile precoce (extrasistole) pe care Ie inhiba preferential.

In funqie de modul cum influenteaza viteza depolariziirii sistolice (faza0) ~i durata potentialului de actiune, au fost descrise trei tipuri de antiaritmicebloc ante ale canale lor de sodiu care corespund la trei subclase in clasificareainitiatii de Vaughan-Williams, notate lA, IE ~i Ie. Subclasa IA de antiaritmicecuprinde blocante ale canalelor de sodiu care deprimii moderat vitezadepolarizarii sistolice ~i alungesc durata potentialului de actiune, subclasa IEcuprinde blocante ale canalelor de sodiu care deprimii slab viteza depolariziiriisistolice ~i scurteazii durata potentialului de actiune, iar subclasa Ie cuprindeblocante ale canalelor de sodiu care deprimii mult viteza depolarizarii sistolice~i nu modifid semnificativ durata potentialului de aqiune.

Subclasa IA are ca reprezentant principal chinidina, un alcaloid dinscoarta arborelui cinchona. Medicamentul deprima moderat viteza depolariziiriisisto lice ~i alunge~te durata potentialului de actiune prin blocarea canalelor desodiu. Prin aceste mecanisme chinidina determinii sciiderea conductibilitiitii(ca urmare a sciiderii vitezei depolariziirii sistolice), scaderea excitabilitiitii(ca urmare a ingreunarii deschiderii canalelor de sodiu), cre~terea perioadeirefractare efective (atH prin cre~terea raportului intre perioada refractara efectiva~i durata potentialului de aqiune cat ~i prin alungirea duratei potentialului deaqiune). Scaderea excitabilitatii este responsabila de eficacitatea chinidinei inaritmiile prin focar ectopic, iar modificarea raportului lntre conductibilitate ~iperioada refractara efectivii este responsabilii de eficacitatea chinidinei inaritmiile prin reintrare. In afarii de efectele directe asupra fibrei miocardicechinidina are de asemenea slabe efecte parasimpatolitice (de tip atropinic) caretind sa antagonizeze unele din efectele directe, mai ales pentru dozele mici(efectul parasimpatolitic are intensitate mica astfel incat la doze mari estedepa~it in intensitate de efectul direct). Astfel, spre exemplu, la doze micichinidina produce u~oara tahicardie prin efect parasimpatolitic pe cand la dozemari produce intotdeuna bradicardie. Asupra nodului atrio-ventricular, la dozemici tendinta de scadere a vitezei de conducere atrio-ventriculara prin efectdirect este contracarata de tendinta de cre~tere a vitezei de conducere prinefect parasimpatolitic, astfelincat conductibilitatea practic nu este modificata,in timp ce pentru dozele mari se produce intotdeauna 0 scadere a vitezei deconducere atrio-ventriculare (efectul parasimpatolitic este slab).

347

Page 340: Farmacologie - Ion Fulga

Aceste efecte ale chinidinei pot fi evaluate ~i electrocardiografic. Seadereavitezei de conducere atrio-ventriculara are drept expresie electrocardiograficaalungirea intervalului PQ sau PR pe electrocardiograma iar alungirea durateipotentialului de aetiune are ca expresie electrocardiografica alungireaintervalului QT.

Chinidina este un antiartimic cu spectru larg fiind indicata in foartemulte tipuri de aritmii atriale sau ventriculare: extrasistole ventriculare sausupraventriculare, tahicardii paroxistice ventriculare sau supraventriculare,flutter atrial paroxistic, fibrilatie atriali'i paroxistidi, etc. Eficacitatea esteconsiderata convenabila put and ajunge in jur de 75% din bolnavii trata!i.

Chinidina prezinta insa frecvente reac!ii adverse, frecventa acestoraatingand cca. 25% din bolnavii trata!i, ceea ce face ca medicamentul sa nu fiefoarte u~or de manuit. Chinidina este relativ greu suportata digestiv putandproduce disconfort abdominal, gre!uri, varsaturi, crampe abdominale. Asuprasistemului nervos central chinidina poate produce ame!eli, cefalee, tulburaride auz, tulburari de vedere. Asupra cordului poate produce bloc atrio-ventricularsau agravarea unui bloc atrio-ventricular, deprimarea funqiei de pompa ainimii, scaderea tensiunii arteriale. Aceste fenomene toxice, intalnite insa uneorichiar la doze mici la persoanele sensibile, sunt in general cunoscute sub numelede cinconism. Chinidina poate produce de asemenea reac!ii adverse de tipalergic.

Chinidina este considerata absolut contraindicata la bolnavii cu bloc

atrio-ventricular complet. La ace~ti bolnavi, ca urmare a efectului sauantiaritmic, chinidina poate opri activitatea focarului idioventricular astfel incatbolnavul sa intre in asistolie. Prezinta de asemenea risc de asistolie administrarea

chinidinei la bolnavii cu bloc atrio-ventricular de gradul II deoarece sub efectulchinidinei blocul de gradul II poate evolua catre bloc complet (de gradul III)~i datorita efectului alltiaritmic al chinidinei nu este posibila intrarea In functiea unui focal' idio-ventricular.

De asemenea chinidina necesitii pruden!ii la bolnavii cu fibrilatia atrialacronica veche. La ace~ti bolnavi administrarea chinidinei poate opri fibrila!iaiar ritmul sinusal astfel instalat po ate mobiliza eventuale cheaguri de siingeprezente In atrii eu produeerea de embolii.

Chinidina se administreazii numai pe cale oral a (administrareaintravenoasa este eonsiderata extrem de periculoasa). Obi~nuit se administreazainitial doze relativ mari ca tratament de atac (de exemplu intre 200-600 mgla 6 ore) iar ulterior se administreazii un tratament de Intretinere eu doze maimici (de exemplu 200-400 mg la 8 ore).

Procainamida este un alt antiaritmic din subclasa IA foarte asemanator

chinidinei. Practic procainamida are acelea~i efecte farmaeodinamice cuchinidina cu excep!ia faptului ca proprietatile parasimpatolitice sunt mult maislab exprimate. Aceasta face ca procainamida sa nu produca niciodatii tahicardie~i sa scada intotdeauna viteza de conducere atrio-ventriculara. Efieaeitateaeste similara cu cea a ehinidinei dar reaqiile adverse, In cazul administrarii

348

Page 341: Farmacologie - Ion Fulga

orale pe termen lung, sunt mult mai trecvente putand atinge 80% din bolnaviitratati. In principiu sunt tot reactii adverse digestive, cardiace ~i neurologice.In plus procainamida poate produce unele reac!ii adverse imunologice sistemicecum ar fi un sindrom lupoid care este insa rar inta1nit. Spre deosebire dechinidina procainamida se poate administra pe cale parenterala. Obi~nuitprocainamida se administreaza pe cale intravenoasa pentru tratamentuldiverselor aritmii care reprezinta urgente cardiologice. Administrarea este deobicei de scurta durata, pana la rezolvarea situatiei de urgenta, dupa care,eventual, se continua tratamentul cu un alt antiaritmic.

Subclasa IB de antiaritmice are ca medicament prototip lidocaina.Lidocaina este un blocant al canalelor de sodiu care disociaza foarte repedede situsul de legare. In principiu se apreciaza ca moleculele care s-au fixat decanalele de sodiu la 0 prima depolarizare membranara se desprind de canalelede sodiu la depolarizarea Uflnatoare. Aceasta face ca lidocaina sa deprimepUfin viteza depolarizarii sisto lice ~i pe cale de consecintii sa scada putinconductibilitatea. Probabil ca nici excitabilitatea nu este mult scazuta ~i niciraportul intre perioada retractara efectiva ~i durata potentialul ui de aetiune nucrqte mult. Durata poten!ialului de aqiune este insa scurtata probabil prindeschiderea unor canale de potasiu. Peioada refractara efectiva este putinintluentatii in sensul reducerii acesteia. Toate acestea fac ca lidocaina sa fie

practic "lipsitii de efecte asupra miocardului normal. In conditii patologiceinsa, cand fibrele miocardice sunt partial depolarizate ~i canalele de sodiuraman deschise perioade mai lungi de timp, medicamentul este un bunantiaritmic in special fata de artimiile vcntriculare.

Din punct de vedere farmacocinetic lidocaina este practic completmetabolizata la prima trecere prin ficat a5tfel incat nu este eficace ca antiaritmicin administrare orala. In administrare intravenoasa durata persistentei lidocaineiin organism este foarte scurta (de ordinul minute lor). In cazul administrarii inperfuzie intravenoasa continua durata efectului lidocainei este aproximativegalii. cu durata perfuziei.

Lidocaina se utilizeaza ca antiaritmic pentru tratamentul aritmiilorventriculare. eel mai adesea este recomandata in tratamentul arit111iilO1"produsede infarctul miocardic acut recent instalat. In asemenea situatii de obicei seadministreaza 0 doza intravenos in bolus de 50-100 mg ~i daea aritmia raspundela administrarea de lidocaina se instaleazii 0 perfuzie intravenoasa continuacare sa nu depa~easea 2-4 g lidocaina pe 24 de ore. In artimiile din infarctulmiocardic aeut durata perfuziei este de obicei in jur de 24-48 de ore dupa care,prin stabilizarea ~i cicatrizarea zonei infarctizate, de obicei aritmiile nu maiapaL

Medicamcntul este bine tolera!. Principalele reactii adverse sunt reactiide tip toxic care intereseaza sistemul nervos central. Pot sa apara parestezii,convulsii, deprimare nervos centrala, coma. Medieamentul este contraindicatla bolnavii ell bloc atrio-ventricular total (rise de asistolie ca ~i in cazulchinidinei) $i necesita prudenta la bolnavii hepatici ~i la bolnavii cu insuficientii

349

Page 342: Farmacologie - Ion Fulga

eardiaca la care metabolizarea hepatica este scazuta (in insuficienta cardiacaprin scaderea debitului sanguin hepatic), la care se vor administra doze maimlC!.

Fenitoina este un alt medicament din subclasa IE ale carui proprietatiantiaritmice sunt foarte asemanatoare lidocainei. Difera insa de lidocaina din

punet de vedere farmacocinetic. Medicamentul se absoarbe complet dar lentdin tubul digestiv. Este utilizat de obicei pentru tratamentul aritmiilor digitalice(care sunt aritmii ventriculare). In aritmiile digitalice, pe langa eficacitatea safata de artimiile ventriculare, fenitoina ofera avantajul ca nu int1uenteaza practiceonducerea atrio-ventriculara scazuta adesea de digitaliee. Lidocaina nu esteavantajoasa in tratamentul aritmiilor digitalice in principal datoritafarmacocineticii (trebuie administrata in perfuzie) iar alte antiaritmice deprimain general conductibilitatea. Reactiile adverse constau in afectarea tubuluidigestiv ~i a sistemului nervos central.

Mexiletina este un antiaritmic oarecum intermediar intre lidocaina ~ichinidina. Mexiletina deprima moderat viteza depolarizarii sistolice, la fel cuchinidina, dar scurteaza durata potentialului de actiune, la fel cu lidocaina. Dinpunct de vedere al efectului antiaritmic mexiletina se comporta ca un antiaritmicdin clasa IE fiind eficace fata de aritmiile ventriculare. Farmacocineticamedicamentului permite administrarea sa atat pe cale orala cat ~i in perfuzieintravenoasa. Mexiletina este utilizata pentru tratamentul aritmiilor ventriculare.In aritmiile din infarctul miocardic acut recent instal at de obicei se

administreaza in perfuzie intravenoasa. In aritmiile digitalice de obicei seadministreaza pe cale orala.

Subclasa Ie are ca prototip medicamentul encainidii care deprima multviteza depolarizarii sisto lice, ~i prin urmare scade mult conductibilitatea, :tarasa modifice semnificativ durata potentialului de actiune ~i prin urmare niciperioada refractara efectiva. In aceste conditii encainida produce un marc atdezechilibru intre conductibilitate, care scade mult, ~i perioada refractaraefectiva, care este putin influentata. Aceasta face ca encainida sa fie foarteeficace in aritmiile prin reintrare la care blocul functional unidirectional carea stat la baza aritmiei este anulat. Dar intrucat asemenea dezechilibre stau la

baza aparitiei aritmiilor prin reintrare, encainida poate produce ea insa astfelde aritmii. Frecventa aritmiilor ventriculare produse de encainida este in jurde 8% iar uneori acestea sunt severe, cum ar fi torsada varfurilor. Encainidaeste de asemenea foarte eficace in aritmiile prin focar ectopic, probabil prinscaderea marcata a excitabilitatii, medicamentul disociind greu de pe situsulde legare. Se apreciaza ca eficacitatea encainidei, ~i a altor medicamente dinaceasta grupa este de peste 90% din bolnavii tratati. In ciuda eficacitatii foartemari, riscul reactiilor adverse, in special al aritmiilor, face ca encainida sa fieconsiderata un antiaritmic de rezerva utilizabil numai in tratamentul aritmiilor

maligne, amenintatoare de viata.Flecainida este un alt medicament blocant al canalelor de sodiu care

deprima mult viteza depolarizarii sistolice. Spre deosebire de encainida

350

Page 343: Farmacologie - Ion Fulga

flecainida alunge~te Insa durata potentialului de aqiune, ceea ce 0 apropie Inoarecare masura de antiaritmicele din clasa III. Din punct de vedere clinicflecainida se comporta ca un medicament din subclasa Ie, fiind un foarteeficace antiaritmic atat fa!a de aritmiile prin reintrare dt ~i fata de aritmiileprin focar ectopic, dar prezentand riscul de a produce aritmii ventricularesevere ca reaetii adverse, inclusiv torsada varfurilor. Si encainida esteconsiderata tot un antiaritmic de rezerva utilizabil numai pentru tratamentularitmiilor maligne, amenintatoare de viata.

Alte antiaritmice din aceasta clasa, foarte eficace dar cu risc aritmogen~i rezervate tratamentului aritmiilor maligne, includ, tocainida, lorcainida,propafenona, ~.a.

39.2. Antiaritmicele blocante ~ adrenergice (clasa II)

Toate blocantele ~ I adrenergice deprima activitatea miocardica Inansamblul sau produdnd scaderea excitabilitatii, scaderea conductibilita!ii,scaderea frecventei sinusale ~i scaderea contractilitatii. Scaderea frecven!eisinusale permite utilizarea aces tor medicamente pentru tratamentul tahicardiilorsinusale. Sciiderea excitabilita!ii face ca aceste medicamente sa fie utile Intratamentul aritmiilor prin focar ectopic. Eficacitatea acestor medicamenteeste cu atat mai mare cu dt In producerea aritmiei intervine un mecanismsimpatoadrenergic. Astfel se considera, spre exemplu, ca ~-blocantele suntmedicamente de ales la bolnavii cu tahicardie sinusala, In extrasistolia adultului

tanar ~i la bolnavii cu aritmii cardiace pe fond de hipertiroidism (hormoniitiroidieni poten!eaza catecolaminele). Se apreciaza di exista de asemenea aritmiicardiace datorate un or modificari foarte focalizate ale inerva!iei adrenergice,greu de identificat clinic, dar care raspund foarte bine la tratament cu ~-blocante.Scaderea vitezei de conducere atrio-ventriculare permite utilizarea acestormedicamente pentru controlul frecven!ei ventriculare la bolnavii cu tahiaritmiisupraventriculare, de regula asociate digitalicelor, cand digitalicul singur nurealizeaza un control satisfilcator din punct de vedere clinic.

Se apreciaza In general ca toate blocantele ~-adrenergice au eficacitateantiaritmicii similara. Teoretic ~-blocantele cu activitate simpatomimeticaintrinseca (agoni~ti par!iali ai receptorilor ~-adrenergici cum sunt pindololul~i acebutololul) ar putea avea efect antiaritmic mai slab dedt ~-blocantelefilra activitate simpatomimeticii intrinseca. Unele p-blocante prezinta deasemenea un slab efect chinidinic de membrana (propranololul, acebutololul)constand In sciiderea u~oara a vitezei depolarizarii sistolice (probabil prinblocarea canalelor de sodiu sau prin deschiderea canalelor de potasiu). Teoreticacest efect chinidinic de membrana ar putea aduce un plus de eficacitateantiaritmica dar acest fenomen nu a fost demonstrat.

Se considera ca p-blocantele sunt foarte bine suportate ca antiaritmice.Reactiile adverse sunt cele datorate blocarii receptorilor P2-adrenergici(agravarea astmului bron~ic sau a arteritelor periferice) sau blocarii receptorilor

351

Page 344: Farmacologie - Ion Fulga

~I-adrenergici (bradicardie excesiva, bloc atrio-ventricuiar sau agravarea unuibloc atrio-ventricular preexistent, scaderea functiei de pompa a miocardului ~idecompensarea unei insuficiente cardiace, hipotensiune arteriala). La bolnaviipulmonari sau la cei cu fenomene de ischemie perifericii sunt de prefer atblocantele adrenergice ~I selective (~ blocantele cardio-selective) care necesitiitotu~i prudentii.

Obi~nuit In tratamentul aritmiilor se preferii administrarea oralii a~-blocantelor, spre exemplu, propranolol In doze variind Intre 80 mg ~i 320mg pe 24 de ore, repartizat In 2-4 prize, In funqie de raspunsul clinic albolnavului, sau un alt ~-blocant In doze echivalente. Pentru tratamentulurgentelor cardiologice se prefera de obicci esmololul care este un ~ blocantCll 0 durata foarte scurta de aetiune, el fiind metabolizat foarte rapid (timp deinjumiitatire de aproximativ 9 minute) prin intermediul unor esteraze la nivelulhematiilor. Efectul esmololului fiind controlabil. medicamentul se poateadministra intravenos.

39.3. Antiaritmicele care prelungesc durata potentiaiului deactiune (clasa Ill)

Aceasta grupii cuprinde un numar de 3 medicamente antiaritmice(amiodarona, sotalolul ~i bretiliul) care cresc mult cturata potentialului deactiune, lara sa modifice semnificativ viteza depolarizarii sistolice. Este posibilca aceastii prelungire a duratei potentialului de actiune sa fie datorata blocariicanalelor de potasiu. Prin cre~terea duratei potentialului de aqiune acestemedicamente prelungesc mult perioada refractara efectiva. Datoritii faptuluica nu modifica substantial viteza depolarizarii sistolice, conductibilitatea esteinsa putin influentata. Acest dezechilibru intre conductibilitate, care este putininf1uentata, ~i perioada refractara efectiva, care este l11ult crescuta, expliciieficacitatea foarte mare a acestor l11edical11entein tratamentul aritmiilor prinreintrare, ele transformand blocul functional unidirectional in bloc bidirectionaLEficacitatea lor in aritmiile prin reintrare este similara antiaritmicelor dinclasa IC (de tip encainidii). La fel ca in cazul antiaritmicelor din clasa Ie Insa,~i aceste medicamente pot prezenta risc aritmogen, putand produce cu 0frecventa de pana la 8% aritmii ventriculare, uneori severe. cum este spreexemplu torsada varfurilor. Din aceste considerente ~i antiaritmicele din clasaIll. la fel ca antiaritmicele din clasa IC, sunt considerate antiaritmice de rezervii,utile numai in tratamentul aritmiilor maligne, amenill!iitoare de viata.

Amiodarona, pe langii proprietatile clasei din care face parte, prezilltaefecte bradicardizante ~i este de asemenea un foarte bun antianginos. Nu seutilizeaza ca antianginos datoritii riscurilor pe care Ie prezinta ~i care sunt maimari decat ale altoI' medicamente antianginoase, dar probabil cii este de alesla bolnavii cu aritmii amenintatoare de via!a care sunt In acela~i timp angjno~i.Farmaeocinetica amiodaronei se caracterizeazii printr-o eliminare lenta euacumularea sa in organism. Uneori po ate realiza depozite in allumite zone ale

352

Page 345: Farmacologie - Ion Fulga

organismului. Poate realiza astfel depozite pigmentare la nivelul corueei cuproducerea de tulburari de vedere. Depozitarea la nivelul tegumentelor poatefi cauza de fenomene de fotosensibilizare. Amiodarona poate de asel1leneaafecta glanda tiroida, uneori producand fenol1lene de hipotiroidisll1, alteorifenomene de hipertiroidism. Foarte rar a fost descrisa de asemenea 0 afectarea ficatului.

Sotalolul este un ~ blocant, dar pe langa efectul ~ blocant prelunge~temult durata potentialului de actiune astfel incat proprietatile lui antiaritl1licecorespund acestei clasei III. In cazul sotalolului insa, riscul aritmiilorventriculare cre~te paralel cu intensitatea efectului ~ blocant. Monitorizareaintensitatii blocarii ~ adrenergice (de exemplu, prin monitorizarea durateiintervalului PQ sau PR pe electrocardiograll1a) ca expresie a riscului aritlllogen,poate crqte siguranta utilizarii clinice a acestui antiaritlllic.

Bretiliul este un antiaritmic de administrare intravenoasa care cre~tefoarte mult pragul fibrilatiei ventriculare. Este util in tratamentul urgentelorcardiologice. Pe langa efectele caracteristice grupei din care face parte bretiliuldetennina de asemenea eliberarea de catecolallline in fanta sinaptica astfelincat este tahicardizant.

39.4. Antiaritmicele blocante ale canalelor de calciu (clasa IV)

In aceasta grupa sunt incluse medicamente care blocheaza canalele decaIciu de la nivelul cordului cum ar fi blocantele de calciu cu structura

fenilalchilaminica, de tipul verapamilului, sau blocantele de calciu cu structurabenzotiazepinica, de tipul diltiazemului. Nu sunt incluse 1nsa blocante1e decalciu cu structura dihidropiridinica, de tipul nifedipinei, care, in conditii c1inice,practic nu au efecte asupra cordului. Blocarea canalelor de calciu face caaceste medicamente sa produca asupra fibrelor miocardice cu raspuns lent, acaror depolarizare sistolica se produce prin intermediul unui curent de ca1ciu,efecte asemanatoare cu cele produse de blocantele canalelor de sodiu asnprafibrelor miocardice cn raspuns rapid, a caror depolarizare sistolica se produceprin intermediul unor canale de sodiu. Asupra fibrelor miocardice cu raspunslent, situate supraventricular, aceste medicall1ente scad viteza depolarizariisisto lice ~i deci scad conductibilitatea, scad excitabilitatea, prin ingreunareadeschiderii canalelor de calciu, ~i alungesc perioada refractara efectiva, priningreunarea trecerii canalului de calciu din starea inactivabila in stareaactivabila. Asupra fibrelor miocardice cu raspuns rapid blocantele canalelorde calciu scad intensitatea curentului de calciu in faza de platou, ceea ce aredrept consecinta scaderea contractilitatii. In concIuzie aceste medicamentedeprima activitatea cardiaca in ansamblul sau scazand frecventa cal"diaca,excitabilitatea, conductibilitatea ~i contractilitatea ~i crescand perioada refractaraefectiva. Asupra vaselor de sange produc vasodilatatie. Vasodilatatia ~ideprimarea cordului determina scaderea tensi'.lnii arteriale. Ele sunt antiaritmiceeficace in toate tipurile de aritmii supraventriculare dar sunt considerate ingeneral ineficace in aritmiile ventriculare.

353

Page 346: Farmacologie - Ion Fulga

Verapamilul este medicamentul cel mai utilizat din aceasta grupa. Sepoate utiliza ca antiaritmic in toate tipurile de aritmii supraventriculare. Intratament de fond se administreaza pe cale oral a iar in urgente se administreazape cale intravenoasa. Principalele reaqii adverse constau in cele care rezultadin deprimarea activitatii cardiace (bradicardie excesiva, bloc atrio-ventricularsau agravarea unui bloc atrio-ventricular preexistent, deprimarea contractilitatii~i eventual decompensarea unei insuficiente cardiace) ~i hipotensiune arteriala(se apreciaza ca este contraindicata administrarea de verapamil daca tensiuneaarterial a sistolica este mai mica de 100 mm Hg.). Avand in vedere ca efecteleverapamilului sunt foarte asemanatoare eu efectele P blocantelor, asociereacelor doua tipuri de medicamente necesitii foarte multa prudentii datorita cre~teriiriscului de reaetii adverse.

Diltiazemul este un medicament in buna masura as em ana tor cu

verapamilul. Se apreeiaza insa ca deprimarea cardiaea produsa de verapamileste mai slaM dar vasodilatatia sistemica este mai intensa.

39.5. Alte medicamente antiaritmice

Exista unele substante ale caror efecte antiaritmice sunt recunoscute darcare nu pot fi incadrate in nici una din cele 4 clase ale clasificarii initiata deVaughan- Williams. Din punct de vedere istoric ~i de exemplaritate se impunediscutarea initial a acetilcolinei.

Acetilcolina deprima cordul sub toate aspectele scazand conductibilitatea,excitabilitatea, contractilitatea ~i frecventa cardiaca la nivel supraventricular(ventriculii nu sunt inervati vagal). Aceste efecte se manifesta prin intermediulunor receptori muscarinici, probabil in special receptori de tip M2 (a se vedea7. Sistemul colinergic). Prin intermediul acestor receptori acetilcolina deschidecanale de potasiu crescand intensitatea curentului transmembranar de potasiu.Aceasta determina hiperpolarizare membranarii in repaus, diminuarea vitezeidepolarizarii sistolice ~i scurtarea duratei potentialului de actiune. Hiper­polarizarea este probabil responsabila de sciiderea excitabilitatii, sciiderea vitezeidepolarizarii sistolice de scaderea conductibilita!ii, iar scurtarea durateipoten!ialului de actiune determina scurtarea duratei perioadei refractare efective.Sdiderea excitabilitatii poate fi la baza unui efect antiaritmic in aritmiile prinfocar ectopic. Dezechilibrul intre conductibilitate ~i perioada refractara efectivaface ca acetilcolina sa fie eficace in artimiile prin reintrare. Acetilcolina a fostutilizata ca antiaritmic dar astazi nu mai este interesantii ca medicament. Prin

intennediul acetilcolinei endogene aqioneaza insa a~a-numitele manevre vagale,manevre prin care se stimuleaza reflex nervul vag, ceea ce determina eliberareade acetilcolina in sinapsele parasimpatice neuroefectorii de la nivelul cordului.Aceste manevre vagale sunt considerate cert eficace in oprirea unor aritmiiparoxistice supraventriculare.

Tot prin intermediul acetilcolinei actioncazii edrofoniul, un anticoli­nesterazic a§a-zis reversibil cu durata foarte scurta de aqiune (a se vedea 7.6.

354

Page 347: Farmacologie - Ion Fulga

Anticolinesterazicele). Edrofoniul cre~te disponibilul de acetilcolina in sinapseleparasimpatice neuroefectorii de la nivelul cordului put and opri 0 aritmieparoxistica supraventriculara. Efectul edrofoniului este considerat mai intensdecat cel produs prin manevrele vagale, de aceea se administreaza de obiceidaca manevre1e vag ale s-au dovedit ineficace (de aItfel manevrele vagale sunt~i mai simplu de administrat ~i sunt mai bine suportate de cat edrofoniul).

Adenozina este de asemenea un medicament eficace ca antiaritmic in

special in tahiaritmiile paroxistice supraventriculare prin reintrare. Mecanismulde aetiune al adenozinei ca antiaritmic nu este cIar explicat. Medicamentulaetioneaza prin intermediul unor receptori specifici, numiti receptori adenozinici~i care sunt din categoria receptorilor cupla!i cu proteine G, ~i deschide canalelede potasiu dependente de aceti1colina. Prin deschiderea aces tor canale producehiperpolarizare membranara de repaus, scade viteza depolarizarii sistolice ~iscurteaza durata potentialului de ac!iune ~i, implicit, durata perioadei refractareefective. Durata scurta a efectului face ca adenozina sa nu implice riscurimajore. eel mai important risc este oprirea cordului. Se apreciaza insa caoprirea activitatii cardiace nu depa~e~te niciodata 6 secunde ~i chiar este unelement important in oprirea aritmiei.

In fine, trebuie amintit de digitalice. Glicozidele tonieardiaee suntmedieamente utilizate in tratamentul tahiaritmiilor supraventriculare pentruscaderea frecventei ventriculare, in principiu eu mentinerea aritmiei. Digitalicelesunt in primul rand medieamente aritmogene (a se vedea 37.1. Glicoziziidigitaliei). In anumite situatii insa digitalieele pot opri 0 aritmie. Aceasta sedatoreaza probabil dezechilibrului intre conduetibilitate, care scade, ~i perioadarefraetara efeetiva, care este scurtata prin scurtarea duratei potentialului deactiune.

Page 348: Farmacologie - Ion Fulga

40. Antianginoasele

In aceasta grupa terapeutica sunt cuprinse medicamentele capabile saopreasca sau sa impiedice aparitia crizelor de angina pectorala.

Angina pectorala este manifestarea cardinala a cardiopatiei ischemice ~ireprezinta durerea toracica severa care apare atunci cand fluxul sanguincoronarian este insuficient pentru asigurarea consumului de oxigen almiocardului. Cea mai frecventa cauza a bolii coronariene ischemice este

obstructia ateromatoasa a coronarelor man. In aceste conditii cre~terea activitatiicardiace determina 0 cre~tere a nevoilor de oxigen ale miocardului mai maridecat posibilitatile de aport ale circulatiei coronariene, stramtorata ~inedilatabila. Apare astfel a~a-numita "angina de efort". Uneori poate interveni~i un spasm focal al coronarelor (angina Prinzmeta\, angina vasospastica), saudisfunctia endoteliala coronariana, cu deficit de sinteza ~i eliberare a factoruluide relaxare endoteliala (EDRF), reprezentat de monoxidul de azot - NO.

Medicamentele antianginoase real eficace sunt cuprinse in trei grupemajore: nitratii organici, blocantele 13 adrenergice ~i blocantele canalelorcalciului.

In angina de efort medicatia antianginoasa aqioneaza in principal prinsdiderea necesarului de oxigen al miocardului. In principiu, crqterea activitatiicordului ~i, implicit, a necesarului de oxigen al miocardului, este realizata prinstimularea sistemului simpato-adrenergic prod usa de efort, emotii sau alteechivalente ale efortului. Medicamentele 13 blocante impiedica prin bloc areareceptorilor 131adrenergici stimularea cardiaca indus a de catecholamine.Medicamentele blocante ale canalelor calciului, de tipul fenilalchilaminelor ~ibenzotiazepinelor, decupleaza, practic, excitatia de contractie, prin scadereaconcentratiei calciului intracelular ~i prin aceasta impiedica stimularea corduluide catre catecholamine - in principiu asemanator 13 blocantelor (dar prin altmecanism).

In cazul anginei vasospastice, medicamentele antianginoase aqioneazaprin inlaturarea spasmului coronar ~i prevenirea aparitiei acestuia. Astfelaqioneaza nitratii organici ~i toate blocantele canalelor calciului.

Scaderea necesarului de oxigen al miocardului in angina de efort esteposibila, de asemenea, prin scaderea muncii cordului ca urmare a vasodilatatieisistemice. Nitratii produc in acest sens in principal venodilatatie sistemica, cuscaderea intoarcerii venoase, iar blocantele canalelor calciului produc inprincipal arteriolodilatatie, cu scaderea rezistentei periferice.

356

Page 349: Farmacologie - Ion Fulga

In ambele tipuri de angina un efect favorabil pe termen lung este, probabil,datorat imbunatatirii globale a irigatiei miocardice. Aceasta este produsa deciitre nitrati ~i blocantele canalelor calciului prin dilatatia coronarelor mari.Blocantele calciului de tip fenilalchilamine ~i benzotiazepine ~i P blocantelepot produce, de asemenea, 0 imbunatatire globala a irigatiei miocardului.Aceasta datorita cre~terii duratei diastolei, ca urmare a bradicardiei pe care 0

determina, avand in vedere cii arterele coronare sunt umplute cu sange indiastola. In tabelul Uf. 40.1 este prezentat sintetic modul de actiune a medicatieiantianginoase.

Tabel Ill: 40.1.

Modul de actiune a medicatiei antianginoase.

I. CRESTEREA APORTULUI DE OXIGEN prin:a. Coronarodilatatie prin nitrati organici ~i blocante ale canalelor calciuluib. Ameliorarea presiunii de perfuzie (prelungirea diastolei) prin blocante P adrenergice

~i blocante ale canalelor calciului

2. SCADEREA CONSUMULUI DE OXIGEN prin:

iL Deprimarea cordului (bradicardie ~i scaderea contractilitiitii) pnn blocante P

adrenergice ~i blocante ale canalelor calciuluiQ, Ameliorarea conditiilor de muncii ale inimii prin nitrati organici ~i blocante ale

canalelor calciului.

40.1. Nitratii organici

Nitratii organici sunt esteri polialcoolici ai acidului azotic sau azotos.Nitroglicerina poate fi considerata prototipul acestei grope de medicamente.De~i este utilizata industrial pentru fabricarea dinamitei, preparatele denitroglicerina utilizate terapeutic nu sunt explozive.

Nitratii sunt medicamente real eficace in tratamentul anginei pectorale.Administrati in timpul crizei 0 opresc in mod caracteristic. In angina pectoralade efort, administrati inaintea efortului declan~ator, impiedica aparitia crizei.Administrati pe tennen lung scad frecventa de aparitie a crizelor anginoase,uneori pana la disparitia lor completa.

Eficacitatea nitratilor in angina pectoral a este datorata efectului lorvasodilatator. In angina pectorala vasospastic a actioneaza prin inlaturareaspasmului coronar ~i prevenirea aparitiei lui. In angina de efort actioneaza prinvenodilatatie sistemica, cu sciiderea consecutiva a muncii inimii. In ambeletipuri de angina pectoral a trebuie sa intervina favorabil imbunatatirea globalaa irigatiei miocardice, descrisa mai sus.

Mecanismul prin care se produce vasodilatatia consta in eliberarea deoxid nitric (NO) din molecula nitratilor. Pentru a elibera NO nitratii se fixeazala nivel celular de unele grupari tiolice, realizand nitrozo-tioli, din care ulteriorse elibereaza NO. Tinand seama de acest mecanism de actiune, se poateconsidera cii in angina produsa ca urmare a disfunctiei endoteliale nitratii seapropie de caracteristicile unei medicatii substitutive. NO stimuleaza guanilat

357

Page 350: Farmacologie - Ion Fulga

ciclaza ~i intensifidi producerea de guanozinmonofosfat ciclic (GMPc).GMPc comanda procesele de defosforilare a complexului actomiozinic ~ifavorizeaza astfel relaxarea musculara. Sensibilitatea mare a mu~chiului neted

vascular fata de aetiunea relaxanta a nitratilor pare sa tin a de disponibilulmare de grupari tiol de la acest nivel, respectiv de rata mare de conversie anitratilor in NO. Numarul de grupari tiol este, insa, finit, astfel incatadministrarea unor cantitati mari de nitrati la intervale scurte le satureaza.Aceasta face imposibila eliberarea de noi molecule de NO, instalandu-se inacest fel un fenomen de toleranta la nitrali. Aceasta are, insa, uneleparticularitati: apare foarte repede (de indata ce s-au ocupat toate grupariletiol), dispare foarte repede (de indata ce nitratul s-a eliminat ~i a eliberatgruparile tiol) ~i se instaleaza numai in cazul nitratilor cu durata lung a deactiune (nitratii care dispar repede din organism nu au cum sa mentina grupariletiol ocupate). Toleranla este incruci~ata pentru toti nitratii. Molsidominaelibereaza NO printr-un alt mecanism, independent de gruparile tiol.

Din punct de vedere farmacocinetic, nitratii fiind substante foarteliposolubile, se absorb foarte bine, indiferent de calea de administrare - oral,sublingual, transdermic. Se elimina din organism prin metabolizare hepatica.Dozele mici de nitrati sunt complet metabolizate la prima trecere prin fical.Aceasta face ca dozele mici de nitrati sa fie complet inactive dad seadministreaza pe cale orala. Daea se administreaza pe 0 cale carescurtcircuiteaza circulatia hepatica sunt activi, dar persista foarte putina vremein organism, fiind complet metabolizati dupa ce sangele a trecut 0 singuradata prin fical. In cazul administrarii sublinguale durata efectului este deordinul minute lor. In cazul administrarii intravenoase, durata efectului este

aproximativ egala cu durata perfuziei. In cazul administrarii transdermice,durata efectului este aproximativ egala cu timpul cat dispozitivul trans dermica fost mentinut pe piele. Capacitatea ficatului de a metaboliza nitratii estelimitata ~i poate fi depa~ita dad se administreaza doze mari de nitrati. Acestedoze mari administrate pe cale orala sunt active ca antianginoase ~i persistain organism un timp relativ indelungat (4-6 ore). Sub aceasta forma nitratii seutilizeaza ca tratament de fond al anginei pectorale. Aceste doze mari nutrebuie administrate, insa, pe cale sublinguala.

Nitratii sunt medicamente relativ bine suportate. Principalele lor reactiiadverse sunt datorate vasodilatatiei. Cea mai frecventa reactie adversa estecefaleea. De obicei este de mica intensitate ~i dispare dupa 1-2 saptamani detratament, prin obi~nuinta bolnavului cu medicamentul. Uneori, insa, cefaleeaeste foarte intensa, cu caracter pulsatil ~i aspect migrenoid. Cefaleea este 0reactie adversa de tip toxic, deci dependenta de doza. Exista situatii in caresdderea dozei de nitrat face sa nu mai apara cefalee, de~i efectul antianginosse mentine. Alte reactii adverse sunt mai rare ~i constau in inro~ireategumentelor, tahicardie, palpitalii, scaderea tensiunii arteriale. De obiceisunt tranzitorii ~i apar numai la inceputul tratamentului. Scaderea tensiunii

358

Page 351: Farmacologie - Ion Fulga

arteriale poate fi importanta in cazul administrarii intravenoase a nitroglicerinei.Toleranta la nitrati poate fi considerata, de aseme~~a, 0 reaetie adversa lanitrati. Avand in vedere caracterele acestei tolerante, ea poate fi evitata prina~a-numita administrare asimetridi a nitratilor: dimineata ~i la pranz, sau lapranz ~i seara.

Nitratii organici se utilizeaza sub fonna de preparate pentru absorbtieprin mueoasa buealii (tablete sublinguale sau pentru mesteeat, spray-uri),preparate pentru administrare orala (comprimate, capsule obi~nuite sau retard),preparate topice pentru administrare transdermicii ~i solutii pentru administrareintravenoasa. Se utilizeaza in tratamentul de fond al anginei pectorale clasiee(aterosclerotice), al anginei vasospastiee ~i al infaretului acut de miocard.

Nitroglicerina (nitroglicerina, trinitrosan, nitroderm TTS) administratasublingual reprezinta in prezent unicul mijloc de tratament eficace ~i rapid alerizei de angina peetorala. Biodisponibilitatea ei dupa administrare sublingualaeste de aproape 40%, dar mai micii de 1% pentru administrarea orala, dincauza metabolizarii la primul pasaj hepatic. Durerea anginoasii eedeaza inmod caracteristic in interval de 2-5 minute de la dizolvarea completa acomprimatului sublingual. Deoarece nitroglicerina este volatila ~i se pierdedupa un timp in aer, comprimatele au un termen de valabilitate limitat, trebuiepastrate in flaeoane bine inchise ~i trebuie innoite periodic. Spray-ul sublingualcu nitroglicerina este mai sigur din aeest punet de vedere. Nitroglicerina sepoate administra ~i intern, eate 2,5 - 6mg odata, pentru a satura capacitateahepatica de metabolizare. Preparatele de nitroglicerina pentru uz transdermic(unguente ~i plasturi retard sau diseuri autoadezive) se aplicii pe piele ~ielibereaza treptat substanta activa, avand efeet lent ~i persistent. Nitroglicerinapoate fi introdusa in perfuzie intravenoasa, aceasta cale fiind de ales intratamentul infarctului mioeardic acut ~i al insuficientei cardiace acute. Inacest tip de administrare riseul de aparitie a hipotensiunii cu tahicardieconsecutiva este mai mare ~i deci tensiunea arterial a a bolnavului trebuiemonitorizata.

Izosorbid dinitratul (iso Mack, maycor, isoket, isodinit,isodinitrat) ~iizosorbid mononitratul (mono Mack, monocord, olicard) sunt preparate retard,administrate de obicei oral, asimetric, pentru tratamentul de fond al boliicoronariene ischemice. Izosorbid mononitratul are biodisponibilitate mai maredupa administrarea orala decat dinitratul deoarece nu este metabolizat intensivla primul pasaj hepatic. Pentaeritritil tetranitratul (pentalong, nitropeetor)este tot un preparat retard cu administrare orala.

Molsidomina impreuna cu nitratii organici ~i cu nitroprusiatul de sodiuface parte din grupa nitrovasodilatatoarelor. Are proprietati farmacodinamiceasemanatoare nitratilor. Mecanismul intim de aetiune este asemanator cu celal nitratilor, dar transforInarile metaboliee prin care molsidomina stimuleazaguanilat ciclaza nu sunt tiol dependente ~i, ca atare, molsidomina nu dezvoltatoleranta.

359

Page 352: Farmacologie - Ion Fulga

40.2. Blocantele ~ adrenergice

Blocantele ~ adrenergice (a se vedea ~i 39. Antiaritmicele $i 40.Antihi pertensivele) reprezinta "piatra de incercare" pentru tratamentul boliicoronariene ischemice, fiind utile in terapia tuturor tipurilor de angina pectorala,cu exceptia anginei vasospastice. Exista nUl11eroasestudii clinice care au doveditfaptul ca adl11inistrarea ~ blocantelor precoce in infarctul miocardic acut ~i intratal11entul de fond al anginei pectorale deterl11ina scaderea mortalitatii ~i ariscului de reinfarctizare. In plus, ~ blocantele sunt valoroase in tratamentulantihipertensiv ~i antiaritl11ic ~i, in ultima vrel11e, s-au dovedit a fi utile, inanumite conditii, ~i in tratamentul de fond al insuficientei cardiace (unde scadmortalitatea pe tennen lung).

Efectele favorabile in tratamentul cardiopatiei ischemice deriva dinblocarea receptorilor ~l adrenergici, cu decuplarea consecutiva a cordului destimularea sil11pato-catecholaminergica produsa de efort, emotii sau alteechivalente ale efortului (explicfmd astfel utilizarea~ blocantelor in tratal11entulde fond al anginei de efort). ~ blocarea are consecinte inhibitorii asupranodului sinusal (efect cronotrop negativ - bradicardizant), asupra noduluiatrioventricular (efect dromotrop negativ - de scadere a conduceriiatrioventriculare) ~i asupra contractilitatii miocardice (efect inotrop negativ ­de scadere a vi tezei ~i foqei de contractie a fibrelor miocardice). Prin sdidereafrecventei cardiace (mai ales in timpul efortului) ~i prin deprimareacontractilitatii miocardice ~ blocantele adrenergice reduc necesarul miocardicde oxigen. In plus, ele sunt capabile sa amelioreze ~i aportul de oxigen lanivelul miocardului. Aceasta se realizeaza NU prin vasodilatatie, ci prinprelungirea diastolei ~i in acest fel cre~terea perfuziei coronariene. Este dementionat faptul ca ~ blocantele NU produc nici vasoconstriqie coronariana,deoarece a] receptorii adrenergici lipsesc de la nivel coronarian, astfel in catblocarea receptorilor ~2 adrenergici ramane :lara consecinte la acest nivel.Aceasta explica de ce ~ blocantele nu sunt contraindicate in angina vasospastica,dar ~i de ce ele nu sunt considerate medicamente de prima intentie, fiindlipsite de efect coronarodilatator.

Pe de aha parte, insii, privarea cordului de stimularea simpatica po ateduce la aparitia reactiilor adverse, de fapt 0 exagerare nedorita a efectului lorterapeutic. Astfel ele pot produce bradicardie excesiva, bloc atrioventricular,agravarea insuficientei cardiace, gratie blocarii receptorilor ~l adrenergici.Din aceste motive ~ blocantele sunt contraindicate la bolnavii cu disfunctiecronotropa (bradicardie sinusala, boalii de nod sinusal) ~i la bolnavii cu blocatrioventricular preexistent. Administrarea ~ blocantelor in anumite tipuride insuficienta cardiaca se face cu foarte multii prudentii, eu initiereatratamentului sub strictii supraveghere medicala. ~ blocantele pot induce sauagrava bronhospasmul ~i pot agrava bolile vasculospastice periferice gratieblocarii reeeptorilor ~2 adrenergiei, cu at dominanta relativa. Ca 0 eonseeintii,bloeantele ~ adrenergice neselective sunt contraindicate la bolnavii astmatici

360

Page 353: Farmacologie - Ion Fulga

sau cu bronhospasm important, iar administrarea lor in boli vasculare perifericepre cum sindromul Raynaud trebuie facuta cu atentie. La bolnavii diabeticisub tratament hipoglicemiant cresc riscul reactiilor hipoglicemice ~i pot mascatahicardia tipica pentru hipoglicemie, drept pentru care administrarea 13blocantelor la bolnavul diabetic trebuie tacuta cu grija. Tratamentul cronic cu13 blocante poate altera profilullipidic, cu cre~terea trigliceridelor ~i scadereaHDL colesterolului. Blocarea 13 receptorilor de la nivel central poate detenninasenzatie de C'boseala ~i poate agrava (in cazull3 bloeantelor intens liposolubile,care traverseaza bine bariera hematoeneefalica) fenomenele depresive maiales la varstniei ~i la bolnavii deja depresivi.

Intreruperea brusca a tratamentului eu 13bloeante poate agrava stareabolnavilor angino~i, cu cre~terea frecventei ~i a intensitatii erizelor anginoase~i de aeeea aeeste medieamente trebuie intrerupte treptat. Meeanismul aparitieiacestui fenomen nu este pe deplin elueidat: este posibil sa apara 0 ere~tere asensibilitiitii cordului la aqiunea cateeholaminelor ca urmare a denervariichimice realizate de 13bloeante.

Toate 13 bloeantele au in principiu eficaeitate similara in tratamentulanginei pectorale, inclusiv eele eu proprietati simpatomimetice intrinseci care,de~i stimuleaza intr-o oarecare masura cordul, il protejeaza, totu~i, de actiuneacatecholaminelor circulante.

Propranololul (propranolol, inderal) este eel mai veehi 13blocant utilizatin practica medicala. Antagonizeaza neselectiv receptorii 13 adrenergici. Seadministreaza oral, in doze de 40-60mg de 2-4 ori pe zi.

Atenolulul (atenolol, vascoten, tenormin) este un 131blocant selectiv, euactiune prelungita ~i liposolubilitate relativ mica. Se administreaza de regulaoral, in priza unica, 50-l00mg/zi. Este avantajos la viirstnici ~i depresivi,datorita traversarii in propoqie micii a barierei hematoencefalice.

Metoprololul (metoprolol, bloxan, betaloc, egylok) este un 13, blocantselectiv, mai liposolubil decat atenololul, care se administreaza in condiliicronice oral, in doze de 100-200mg/zi, in 2 prize.

40.3. Blocantele canalelor calciului

Medicamentele din aceasta clasa (a se vedea ~i 39. Antiaritmicele ~i 40.Antihipertensivele) au efect antianginos aqioniind atiit prin cre~terea aportuluide oxigen la inima, cat ~i prin sciiderea necesarului de oxigen miocardic. Elescad disponibilul de calciu la nivel miocardic ~i la nivelul mu~chiului netedvascular prin bloearea eanalelor lente ale calciului (canale de tip L) de lanivelulmembranei eelulare. Produc vasodilatatie coronariana cu ameliorareaconsecutivii a fluxului coronarian ~i vasodilatatie sistemica, scazand necesarulde oxigen al miocardului prin reducerea pre- ~i a postsarcinii, u~uriind conditiilede lucru ale inimii. Sciiderea necesarului de oxigen miocardic este obtinuta ~iprin efectul deprimant miocardic (scaderea contractilitatii ~i a frecvenleicardiace) secundaI' scaderii disponibilului de ioni de calciu pentru procesul

361

.~~--~~ ----_._---- ~--~--

Page 354: Farmacologie - Ion Fulga

contractil. Toate blocantele canalelor calciului au proprietati antianginoase ~ipot fi utilizate in tratamentul oriciirui tip de angina pectorala, chiar dacii intreele existii 0 oarecare diferenta. Astfel dihidropiridinele actioneaza in principalprin vasodilatatie (sistemicii ~i partial coronariana), asemanandu-se din acestpunct de vedere cu nitratii organici. Ele sunt practic lipsite de aqiune deprimantamiocardica. Fenilalehilaminele ~i benzotiazepinele, cu aetiune direeta asupramioeardului, decupleaza, practic, excitatia de contraqie gratie scaderiiconcentratiei calciului intracelular. Aqiunea lor, din acest punct de vedere,este intrucatva asemanatoare ~ blocantelor. In acela~i timp, insa, ele au ~iproprietati vasodilatatoare, astfel incat se aseamana ca efect ~i nitratilororgamcl.

Blocantele canalelor calciului se utilizeaza in tratamentul tuturor

formelor de angina, dar au 0 eficacitate clinica deosebita in tratamentulanginei vasospastiee, un de realizeaza profilaxia crizelor anginoase ~i suntcapabile sa previna spasmul coronarian indus de ergonovina. Sunt utile dinpricina proprietatilor lor vasodilatatoare ~i in tratamentul bolilor vasculospasticeperiferice.

Blocantele canalelor calciului sunt de evitat la bolnavii cu insuficientacardiaca, la cei cu bradicardie sinusala sau bloc atrioventricular. Este de evitatasocierea cu ~ blocante, mai ales pentru verapamil, datorita riscului de potentarea efectelor deprimante miocardice.

Diltiazemul (diltiazem, diacordin, dilzem) este cel mai des utilizat caantianginos, in administrare orala, ciite 30-60mg de 3 ori pe zi.

Amlodipina (norvasc) este 0 dihidropiridina retard ~i este eficace caantianginos, in administrare unica zilnicii.

Nifedipina, prototipul clasei dihidropiridinelor, se utilizeaza sub formaretard in special ca antihipertensiv.

Verapamilul (verapamil, isoptin) are efectul deprimant miocardic celmai important ~i este utilizat mai ales ca antiaritmic.

362

Page 355: Farmacologie - Ion Fulga

41. Antihipertensivele

Hipertensiunea arteriala (HTA) reprezinta afecliunea cardiovasculara ceamai raspandita in masa populaliei ~i una dintre cele mai importante problemede sanatate publica, ea fiind factor de risc major pentru ateroscleroza culocalizare in special coronariana, cerebrala ~i renala.

Se considera ca valori normale ale tensiunii arteriale (TA) valorile situateintre 110 - 130 mmHg pentru TA sistolica (TAs) ~i intre 65 - 85 mmHgpentru TA diastolicii (TAd). In timp valorile tensionale considerate nonnale auinregistrat 0 scadere treptata; aceasta tendinla este justificata de cre~tereaincidenlei bolilor cardiovasculare la persoane cu TA foarte u~or crescuta (> 140/90 mmHg).

HTA este definita ca 0 cre~tere persistenta a TAs ~i TAd peste valorilede 140/90 mmHg. Pentru diagnosticul corect de HTA este necesarii oblinereaa minimum 3 seturi de valori tensionale crescute peste normal, masurate (curespectarea anumitor norme) la interval de cel pulin 0 saptamana.

HTA astfel diagnosticata po ate fi clasificatii dupa 2 criterii majore: criteriuletiologic: HTA esenliala (primara sau idiopatica), fiira 0 cauza cunoscuta ~icare este cea mai frecventa (75 - 90%) ~i HTA secundara - unei varietali decauze; criteriul cantitativ al valorilor TA, care clasifica HTA in functie deseveritatea ei. Dupa acest criteriu existii mai multe tipuri de clasificari, pentrupractica fiind mai folosita 0 clasificare bazata pe valorile TAd: HTA u~oara =90-104mmHg, HTA moderata = 105-ll4mmHg, HTA severa = peste 115mmHg.

Obiectivele generale ale tratamentului antihipertensiv sunt: reducereavalorilor TA catre limite nonnale; reducerea morbiditatii ~i mortalitalii asociateHTA, incIusiv prevenirea afectarii organelor tinta; controlul altor factori derisc cardiovasculari modificabili, care pot influenla evolutia bolnavuluihipertensiv. Durata tratamentului antihipertensiv trebuie sa fie indefinita.Oprirea terapiei duce, mai devreme sau mai tarziu, la revenirea la valorilepretratament ale TA.

Terapia antihipertensivii este administrata unui bolnav de obiceiasimptomatic (HTA nu "doare"!) caruia nu numai ca nu ii imbunatale~tecalitatea vietii prezente, dar i-o poate chiar afecta pe alocuri, ca urmare aefectelor secundare ale medicatiei administrate. Din aceste motive este strictnecesar ca la inceputul oricarui tratament antihipertensiv bolnavului sa i seexplice gravitate a HTA, complicatiile posibile cu implicaliile lor socio-profe­sionale ~i necesitatea respectarii tratamentului farmacologic ~i non fam1acologic.Pe de alta parte, medicul trebuie sa aleaga din nenumaratele variante terapeutice

363

Page 356: Farmacologie - Ion Fulga

pe care Ie are la dispozitie pe cea care are raportul beneficiu/"risc" (efectesecundare pe termen scurt ~i lung, pre!) cel mai bun. Doar astfel se va asiguracomplianta (cooperarea la tratament) bolnavului, esentiaHi pentru atingereaobiectivelor initiale propuse.

TA este direct propoqionalii cu produsul dintre debitul cardiac (DC) ~irezistenta vascularii perifericii (RVP): TA = DC x RVP. In mod normal TA estementinutii, atat la norma cat ~i la hipertensiv prin reglarea, moment de moment,a DC ~i a RVP prin intermediul a 3 niveluri anatomice: arteriole (vase derezistentii), venule (vase de capacitantii) ~i inimii. Rinichiul, al 4-lea nivel decontrol, contribuie la reglarea de duratii a TA, prin reglarea volumului sanguincirculant.

Sciiderea tensionalii de orice cauzii este urmatii de obicei, mai repede saumai lent, de 0 reaetie in lant in care sunt implicate nivelurile anatomicementionate ~i care are drept efect readucerea TA ciitre valorile normale.

A~a dupii cum am mentionat deja, etiologia HTA esentiale nu estecunoscutii, deci un tratament etiologic este imposibil. TA la bolnavul hipertensiveste reglatii prin acelea~i mecanisme ca la normotensiv, dar la hipertensivbaroreceptorii ~i sistemul renal de control par sii fie "setati" pentru un nivelsuperior al TA. Toate antihipertensivele aetioneazii prin interferarea unuia saumai multor mecanisme dintre cele fiziologice enumerate mai sus.

Astfel, efectul antihipertensiv poate fi obtinut prin: (a se vedea fig. nrAl.l)1. Simpatolitice - care scad TA (direct sau indirect) prin reducerea RVP,

sciiderea DC ~i cre~terea capacitantei venulare;2. Vasodilatatoare directe care scad TA prin relaxarea mu~chiului peted

vascular;

3. Blocante ale canalelor calciului - care scad TA prin sciiderea RVP ~ia DC;

4. Medicamente care blocheazii producerea sau actiunea angiotensinei II- care scad TA prin sciiderea RVP ~i (potential) a volumului sanguin circulant;

5. Diuretice - care scad TA prin sciiderea volumului sanguin ~i depletionarede sodiu.

y-----l1=====321---4,5~ 6

0======-9-8-7

1 = Inhibitori sirnpatici centrili2 = Ga.nglioplegice3 = Blocante ale tenninatiilor sirnpatice4 = Alfa b10cant e .a.drenergice5 = Beta blocante adrenergice6 = B10cant e ale c.a.n.a.le10r calc iu1J.ri7 = Vasodihtato.a.re direete8 = Diuretice9 = Inhibitori .a.ienzintei de comooersiesi

antag.:;.nisti .a.ireceptorilor pentruangiotensina

Fig. nr. 41.1. Locul de aCliune pentru principalele antihipertensive

364

Page 357: Farmacologie - Ion Fulga

41.1. Simpatolitice

Aceasta grupa de medicamente antihipertensive cuprinde mai multe tipuride sub stante care au drept aqiune comuna inhibarea sistemului nervos simpaticoEle pot fi grupate in mai multe clase:

I.Inhibitoare simpatice prin actiune centrala;2. Ganglioplegice;3. Blocante ale terminatiilor simpatice;4. Blocante u adrenergice;5. Blocante /3 adrenergice.

41.1.1. Illhibitoarele simpatice prill ac{iulle celltralii.

In aceasta clasa intra medicamente care, prin actiune asupra unor receptoride la niveIuI sistemului nervos central, determina scaderea tonusului simpatic

periferic.Clonidina (cloriidina, haemiton) este un derivat imidazolinic cu mecanism

de aqiune partial elucidat. Se comporta ca un agonist Uz adrenergic Cll actiunepredominant centrala, dar ~i periferica. Sciiderea TA este datorata, probabil inprincipal, aqiunii centrale la nivelul centrului vasomotor, cu sciidereaconsecutiva a tonusului simpatic periferic. Componenta perifericii de actiunerezulta de asemenea din actionarea receptorilor U2 presinaptici, cu scadereaconsecutiva a eliberarii de noradrenalina in fanta sinaptica. Nivelul plasmatical noradrenalinei scade accentuat (cu aproximativ 80%). Clonidina aqioneaza~i asupra unor receptori non-adrenergici - receptorii imidazolinici - de lanivelul centrului vasomotor (nudeul reticulat lateral) ceea ce mediaza, deasemenea, efectul hipotensor. Ca 0 consecinta a scaderii tonusului simpaticperiferic ~i in oarecare masura a favorizarii efectelor vagale, in afara scaderiitensiunii arteriale, cionidina mai determina bradicardizare, scadereainotropismului ~i a debitului cardiac. Fluxul sanguin scade Ia nivel splahnic,cerebral, in mu~chii striati ~i in piele, dar se mentine la nivel renal. Secretiade renina este inhibata.

Clonidina este un antihipertensiv cu eficacitate moderata, dar poate sciideaTA Ia bolnavii care nu raspund la aite tratamente. Se administreaza oral, 0,10- O,60mg/zi, impartit de obicei in 2-3 prize, Ia bolnavii cu HTA moderata ~isevera. Efectul se instaleaza dupa aproximativ 0 ora de la administrare ~ipoate dura intre 8-12 ore. Clonidina este rar administrata ca terapie unica; deobicei se utlizeaza in asociatii antihipertensive. Poate fi administrata ~itransdermic. Este utila ~i in tratamentul urgentelor hipertensive, in administrareintravenoasa, cand efectul este rapid ~i de scurta durata. La injectareaintravenoasa efectul hipotensor poate fi precedat de 0 cre~tere tranzitorie aTA. 0 explicatie posibiia a acestui fenomen este reprezentata de faptul cadozele mari de clonidina i~i pierd selectivitatea fata de receptorii U2 adrenergici~i actioneaza tranzitor ~i asupra u] receptorilor de la nivelul mu~chiului neted

365

Page 358: Farmacologie - Ion Fulga

vascular cu vasoconstrietie ~i cre~tere tensionaHi consecutiva. 0 alta explicatiear putea fi stimularea receptorilor Uz postsinaptici periferici, de asemenea cuvasoconstrictie tranzitorie consecutiva.

Clonidina este in general bine suportata. Probabil ca reaetia adversaintalnita cel mai frecvent in conditii clinice este xerostomia (provoacli inhibareasecretiei salivare prin mecanism central). Mai poate da sedare, somnolenta,constipatie; hipotensiunea ortostaticli este rara. Oprirea bruscli a medicatiei(mai ales in cazul administrarii dozelor mari) determina aparitia unui reboundhipertensiv (cu valori ale IA peste cele de la inceputul tratamentului), insotitde cefalee, sudoratie, tahicardie, agitatie, tremor. Tratamentul este reprezentatde reintroducerea clonidinei ~i, dacli TA nu poate fi controlata, administrareade fentolamina in perfuzie intravenoasa. De mentionat ca administrarea de ~blocante (sau mentinerea tratamentului preexistent) in aceasta situatie agraveazasimptomatologia.

Este de evitat asocierea clonidinei cu alte medicamente bradicardizante

(mai ales cu ~ blocante). In timpul tratamentului cu clonidina se recomandaevitarea bauturilor alcoolice ~i prudenta in administrarea barbituricelor (efectedeprimante centrale sinergice).

Metildopa (dopegyt, aldomet) este un analog alfametil al dopa - precursoral noradrenalinei. Actiunea hipotensoare este datorata, probabil, unor metabolitiai metil dopei - u metilnoradrenalina ~i u metiladrenalina. Ace~tia au actiunestimulanta mai putemica decat a catecholaminelor fiziologice asupra unorreceptori Uz adrenergici de la nivelul nucleului solitar ~i, posibil, al altorformatiuni centrale care controleaza inhibitor simpaticul periferic.

Si metildopa determina scaderea frecventei ~i debitului cardiac (dar intr-omasura mult mai mica decat clonidina); rezistenta perifericli totala scade,fluxul sanguin renal nu este modificat. Medicamentul produce scaderea niveluluiplasmatic al noradrenalinei ~i determina 0 slaM inhibitie a secretiei de renina.

Se administreaza de regula oral, in doze de 500mg - 2g pe zi, impartitein 2 - 3 prize la bolnavii cu RTA moderata ~i severa, de obicei in asociere cualte antihipertensive. Este avantajoasa in RIA cu insuficienta renala.

Metildopa poate determina rar sedare (mai des decat clonidina), tulburaridepresive, tulburari extrapiramidale, hiperprolactinemie cu ginecomastie ~igalactoree. Uscaciunea gurii, congestia nazala ~i constipatia sunt mai rarededit in cazul clonidinei. Iratamentul cu doze mari (peste 19/zi) timp de 6lurn sau mai mult duce la pozitivarea testului Coombs, tara semnificatie clinica.Sub 5% din cei cu test Coombs direct pozitiv dezvolta anemie hemolitica,reactie adversa care impune oprirea tratamentului. Rar, metildopa po ate producetulburari hepatice, de obicei reversibile, dar care pot merge pana la necrozaparenchimatoasa. Aparilia necrozei hepatice impune oprirea tratamentului.Metildopa este contraindicata la bolnavii cu suferinte hepatice (hepatita acuta,ciroza) ~i la cei cu depresie.

Moxonidina (physiotens) este un derivat imidazolinic pirimidinic a caruiactiune antihipertensiva este datorata actionarii receptorilor imidazolinici I] dela nivelul bulbului. Consecutiv are loc 0 scadere a tonusului simpatic periferic

366

Page 359: Farmacologie - Ion Fulga

~i a concentratiei plasmatice a cater.olaminelor. In plus, moxonidina are ~i 0

aqiune agonista u2 centrala, de mai mica importanta decat a clonidinei, darcare explica parte dintre reactiile adverse, precum sedarea ~i xerostomia. Efectuldeprimant miocardic al moxonidinei este de mai mica importanta decat alclonidinei, dar asocierea cu medicamente bradicardizante, precum 13 blocantele,impune prudenta.

Se administreaza oral in formele u~oare ~i moderate de HTA in dozazilnica de 0,2 - 0,6mg in 1 - 2 prize. Reactiile adverse - mai frecvente lainceputul tratamentului, sunt reprezentate de sedare, somnolenta, uscaciuneagurii. Moxonidina este de evitat in cazul bradicardiei sinusale severe, al bloculuiatrioventricular, al bolii de nod sinusal.

41.1.2 Ganglioplegicele

Ganglioplegicele antagonizeaza competItIv (cu acetilcolina) receptoriicolinergici nicotinici de la nivelul neuronilor ganglionari. Ele impiedica astfeltransmisia impulsului nervos prin ganglionii vegetativi simpatici ~iparasimpatici. Paralizia ganglionilor simpatici anuleaza controlul simpaticvasomotor (tonic ~i reflex) ~i cardiostimulator. In urma administrariiganglioplegicelor are loc 0 scadere dramatica a TA, in special in ortostatism,insotita de prabu~irea fluxului sanguin cerebral, splahnic ~i renal ~i posibilaischemie consecutiva (mai ales in teritoriile afectate de ateroscleroza).Ganglioplegicele sensibilizeaza cordulla actiunea catecholaminelor, cu cre~tereariscului de ischemie miocardica ~i de aritmii. Ca urmare a blocarii vegetativeneselective, reactiile adverse ale ganglioplegicelor sunt foarte variate ~i uneorisevere, iar contraindicatiile multiple: anemie, insuficienta respiratorie,ateroscleroza. Din aceste motive ganglioplegicele sunt utilizate limitat.Trimetafanul este ganglioplegicul utilizat in prezent pentru tratamentul deurgenta al disectiei acute de aorta (cand este util ~i pentru efetul luibradicardizant). Un dezavantaj al trimetafanului este reprezentat de dezvoltareatolerantei dupa primele de 48 h de tratament (In parte datorata dezvoltariiretentiei hidrosaline). Trimetafanul se mai poate utiliza pentru hipotensiuneacontrolata in timpul unor interventii chirurgicale, pentru reducerea sangerariiin plaga, reducerea pierderilor de sange in diferite interventii ortopedice ~ipentru u~urarea interventiilor de chirurgie vasculara.

Trimetafanul se administreaza in perfuzie intravenoasa 0,3 - 6mg; debitulperfuziei se regleaza in functie de raspunsul hipotensor, efectul fiind astfelrelativ u~or controlabil. Intrucat poate stimula eliberarea de histamina,trimetafanul trebuie utilizat cu precautie la bolnavii cu istoric de alergii.

41.1.3. Blocantele termina(iilor simpatice

Substantele acestei grupe blocheaza terminatiile simpatice perifericedatorita interferarii disponibilitatii neurotransmitiitorului pentru transmiterea

367

Page 360: Farmacologie - Ion Fulga

impulsului nervos, cu scaderea (sau suprimarea) controlului simpatic vasomotor~i cardiostimulator ~i hipotensiune consecutivii. Principalele reprezentante alegrupei sunt guanetidina ~i rezerpina.

Guanetidina patrunde in terminatiile simpatice periferice folosindmecanismul transportor care asigurii recaptarea noradrenalinei. Ulteriorguanetidina acumulatii stabilizeaza membrana presinaptica, impiedicandeliberarea mediatorului in fanta sinaptica. Imediat dupa prima administrare sepoate produce 0 acumulare de noradrenalina in fanta (ca urmare a ocuparii decatre guanetidina a sistemului transportor), tradusa printr-un episod de cre~terea TA (evident mai ales in cazul administrarii intravenoase a guanetidinei). Cao consecinta a blocului presinaptic realizat de guanetidina, in afara scaderii TAmai apar bradicardie, sciiderea debitului cardiac, ~i scaderea fluxului plasmaticin teritoriul renal, splahnic ~i cerebral. Reflexele posturale de adaptare suntinhibate, ceea ce explica aparitia hipotensiunii ortostatice ~i de efort.

Guanetidina este un antihipertensiv greu de manuit terapeutic. Dozele demedicament care realizeaza 0 scadere minima a TA in clinostatism potdetermina hipotensiune ortostatica severa. Din acest motiv, precum ~i din cauzareaqiilor adverse frecvente (unele severe) ~i a contraindicatiilor foarte largi,guanetidina este in prezent extrem de rar folosita in tratamentul HTA severesau rezistente la alte tratamente ~i, de regula, in asociere medicamentoasa.Reaqiile adverse sunt frecvente: ischemie in teritoriile vasculare aterosclerotice,lipotimie, inhibarea ejacularii ~i scaderea libidoului, retentie hidrosalina(mecanism compensator al sciiderii TA), congestie nazala, diaree, bradicardie.Cre~te sensibilitatea cordului la actiunea catecholaminelor fiziologice, cucre~terea riscului de aparitie a aritmiilor ~i a ischemiei miocardice. Guanetidinaeste contraindicata in feocromocitom, la bolnavii cu ateroscleroza (po atedetermina ischemie cerebrala, miocardica sau insuficienta renala), astmatici,sau cu insuficienta cardiacii.

Rezerpina inhibii recaptarea noradrenalinei ~i a precursorilor ei metaboliciin granule Ie de depozit din terminatia presinaptica, ceea ce duce la depletionareadepozitelor. Efectul hipotensor este datorat, probabil, interferarii sinapseloratat periferice, cat ~i centrale. Dozele uzuale folosite realizeaza doar depletiapartiala a neurotransmitatorului, astfel incat reflexele simpatice compensatoriinu sunt complet abolite, ca in cazul guanetidinei. Rezerpina traverseaza barierahematoencefalica; este posibil ca scaderea depozitelor de noradrenalina de lanivelul hipotalamusului posterior sa contribuie la scaderea TA. Sciidereadepozitelor centrale de noradrenalina, dopamina ~i serotonina explica ~i alteefecte ale rezerpinei (percepute ca reaetii adverse): sedare - depresie, tulburariextrapiramidale, hiperprolactinemie.

Rezerpina are un efect hipotensor modest, care se instaleaza lent (estemaxim dupa cca 2 saptamani de tratament) ~i este persistent. Deprimareacardiaca este de mai mica importanta decat pentru guanetidina. Rezerpinascade secretia de renina ~i favorizeaza retentia hidrosalina (mecanismcompensator). Se administreaza de obicei oral, in tratamentul HTA u~oare ~i

368

Page 361: Farmacologie - Ion Fulga

moderate, In doze de 0,25 - 0,50 mg/zi In priza unica, de obicei In asocierecu alte antihipertensive. Datorita efectului de lunga durata, rezerpina poate fiadministrata ~i intermitent, creseand astfel aderen!a bolnavilor la tratament.

Rezerpina provoaca relativ free vent reac!ii adverse: sedare, tulburari alesomnului, depresie, tulburari extrapiramidale, colici abdominale, diaree,reactivarea ulcerului gastroduodenal, congestie nazala. Este contraindicata labolnavii depresivi, ulcero~i, In timpul sarcinii ~i alaptarii.

4J.l.4.Blocalltele a adrellerg;ce.

In tratamentul cronic al HTA se utilizeaza In prezent doar u] blocanteadrenergice selective pre cum prazosin, terazosin sau doxazosin. Blocantele uadrenergice clasice (fentolamina, fenoxibenzamina) nu sunt folosite Intratamentul HTA esen!iale deoarece nu sunt eficiente; nu scad TA datoritamecanismelor compensatorii reflexe - In special datorita tahicardiei induse,care determina cre~terea debitului cardiac. Se utilizeaza pentru diagnosticareafeocromocitomului, pentru tratamentul bolnavilor cu tumora inoperabila ~ipentru prevenirea acceselor hipertensive intraoperatorii datorate manevrariitumorii. In tratamentul cronic al feocromocitomului este utila asocierea cu P

blocante adrenergice, dar ele trebuie introduse In terapie dupa u blocant.Administrarea P blocantelor Ia.ra u bloc ante In feocromocitom poate cre~tepericulos de mult TA (prin dominan!a efectelor de tip u] adrenergic, ramaseneechi librate prin blocarea receptorilor P2).

Prazosin (prazosin, minipress) ac!ioneaza antagonist selectiv la nivelulreceptorilor u] adrenergici de la nivelul musculaturii netede vasculare, cusciiderea rezisten!ei periferice arteriale ~i a tonusului venos. Lipsa de aqiunea prazosinului asupra receptorilor u2 presinaptici explica lipsa relativa atahicardiei ~i a hipersecre!iei de renina (prezente la u blocantele neselective).Aceasta face ca prazosinul sa scada TA In to ate situatiile, nu doar Infeocromoci tom.

Prazosinul realizeaza 0 scadere moderata a TA, mai pregnanta Inortostatism, datorita dilatatiei venulare ~i a inhibarii partiale a reflexelorsimpatice. Hipotensiunea ortostaticii indus a de prazosin este de mult mai micaimportanta de eat In cazul guanetidinei. Fluxul plasmatic renal nu este, practic,influentat; dupa ciiteva zile de tratament apare tendinta de retentie hidrosalina(ca mecanism compensator al sciiderii TA). Prazosinul influenteaza favorabilprofilul lipidelor plasmatice: scade concentratia colesterolului total ~i a LDLcolesterolului ~i cre~te concentratia HDL colesterolului, efect metabolic carecontribuie la reducerea riscului aterogen.

Se administreaza oral In HTA esentiala ~i renoparenchimatoasa, de obiceiIn asociere cu un P blocant, un diuretic, sau ambele, In doze care variaza Intre5 - 20 mg/zi, In 3 prize. La Inceputul tratamentului, In primele 30 - 60 deminute dupa prima administrare se poate Inregistra a~a-numitul "fenomen deprima doza", caracterizat prin ameteli, palpitatii, lipotimie, rareori sincopa, ~i

369

Page 362: Farmacologie - Ion Fulga

provocat de hipotensiunea ortostatica aparuta. Din acest motiv este recomandatca prima doza sa fie de Img ~i sa fie administrata seara la culcare, astfel ineatbolnavul sa ramana in clinostatism.

In general prazosinul este bine suportat; poate provoca hipotensiuneortostatica, cefalee, somnolenta, greata, xerostomie, poliartralgii. Rareori stareaclinicii a bolnavilor angino~i se poate agrava; din acest motiv prazosinul seadministreaza in asociatie cu un P blocant.

Urapidilul este un u] blocant selectiv cu actiuni agoniste u2 adrenergice,slab PI blocante ~i agoniste la nivelul receptorilor 5HT IA (relativ slabe). Esteuti I oral ca monoterapie (60 - 90mg/zi in priza unica) in tratamentul HTAesentiale moderate ~i in administrare intravenoasa in tratamentul urgentelorhipertensive.

41.1.5. Blocalltele ~ adrellergice

Blocantele P adrenergice (a se vedea 39. Antiaritmicele ~i 40.Antianginoasele) au efect hipotensor moderat, maxim dupa aproximativ 0saptamana de tratament.

Mecanismul prin care P blocantele scad TA este doar partial elucidat.Printre factorii care contribuie la efectul antihipertensiv al P blocantelor suntsciiderea contractilitatii miocardice ~i a debitului cardiac; scaderea secretiei derenina, cu scaderea consecutiva a nivelului plasmatic de angiotensina II; inplus - par a interveni in mecanismul hipotensor modularea activitatii simpaticela nivel central (cu sciiderea tonusului simpaticului periferic); modificareasensibilitatii baroreceptorilor ~i, po sibil, cre~terea biosintezei de prostaciclina.

Blocantele P adrenergice se utilizeaza in tratamentul HTA u~oara panala severa; sunt deosebit de eficace in tratamentul HTA la tineri, in sindroamele

hiperkinetice. Sunt de ales la bolnavii care asociaza HTA ~i boala coronarianaischernica. Se pot utiliza singure sau in asociatii medicamentoase (cu un diuretic,un blocant al canalelor de calciu sau un inhibitor al enzimei de conversie). Inprezent mai des folosite sunt PI blocantele selective pre cum atenololul saumetoprololul.

Aparent toate P blocantele au aceea~i eficacitate antihipertensiva. Elesunt considerate printre cele mai bine tolerate antihipertensive; reactiile adversesunt relativ rare ~i putin periculoase. P blocantele cardioselective sunt depreferat la bolnavii care prezinta 0 patologie de natura sa fie agravata prinefectele P2 blocante (astm bron~ic, boli vasculospastice periferice). Suntconsiderate a fi antihipertensive de prima alegere, putand fi utilizate singurein formele u~oare de boala, sau in asociere cu alte antihipertensive in formelemoderate ~i severe. In mod cu totul special asocierea cu vasodilatatoareledirecte, pe langa plusul de efect antihipertensiv, antagonizeaza unele dintrereactiile adverse ale vasodilatatoarelor (a se vedea mai jos).

370

Page 363: Farmacologie - Ion Fulga

41.2. Vasodilatatoare directe

Vasodilatatoarele directe, musculotrope, sunt printre primele medicamenteutilizate in tratamentul HTA, hidralazina fiind utilizatii din 1953. Aceastii

clasii cuprinde medicamente active oral, precum hidralazinele ~i minoxidilul,folosite pentru tratamentul cronic, ~i medicamente active parenteral, pre cumdiazoxidul ~i nitroprusiatul de sodiu, folosite pentru tratamentul urgentelorhipertensive. Toate vasodilatatoarele directe relaxeaza musculatura netedaarteriolara, scazand astfel rezistenta vasculara perifericii. Nitroprusiatul desodiu relaxeaza ~i vasele de capacitanta. Mecanismul vasodilatator nu este pedeplin precizat, dar este atribuabil, cel putin in parte, stimularii guanilatciclazei, cu cre~terea consecutivii a GMPc in celula musculara netedii vasculara(pentru hidralazine ~i nitroprusiat - pentru acesta posibil ~i prin monoxidul deazot eliberat) ~i deschiderii canalelor potasiului, cu stabilizarea potentialuluimembranar de repaus (pentru minoxidil ~i diazoxid).

Scaderea RVP ~i a TA medii consecutiv vasodilatatiei declan~eazamecanisme compensatorii, mediate prin baroreflex ~i activare simpatica (a sevedea fig. Dr. 41.2), care se opun efectului hipotensor ~i tind sa readuca TAla valorile initiale. Fluxul sanguin in teritoriile splahnic, renal, coronarian ~icerebral este crescut. Miirirea perfuziei renale este avantajoasii la bolnavii cu

-J, VASODILATATOARE DIRECTE

-J, excre!iarenala de

sodiu

t aldosteron

Fig. m. 41.2. Mecanismele compensatorii declan~ate de vasodilatatoarele directe ~i blocarea

lor medicamentoasa. t cre~te; -J, scade; frecv frecven!a; capacit capacitan!a; 1 diuretice; 2 ~blocante.

371

Page 364: Farmacologie - Ion Fulga

insuficienta renala. Apare retentie hidrosalina compensatorie. Cre~terea fluxuluicoronarian nu este utila terapeutic; mai mult: consumul de oxigen al miocarduluicre~te sub actiunea vasodilatatoarelor datorita tahicardiei semnificative indusereflex ~i, ca atare, acestea sunt contraindicate ca medicatie unica la bolnaviicu cardiopatie ischemiea (pot determina angina pectorala). Cre~terea fluxuluiin extremitatea cefalicii po ate determina eritem facial, congestie nazala ~icefalee. Se poate produce agravarea edemului cerebral la bolnavii cuencefalopatie hipertensiva. Pentro contracararea mecanismelor compensatoriivasodilatatoarele directe se administreaza de obicei in asociere cu diuretice

~i f3 blocante.Hidralazina ~i dihidralazina (hipopresol) se administreaza oral, avand

o biodisponibilitate micii (30 - 35%) datorita metabolizarii la primul pasajhepatic. Metabolizarea se face predominant prin acetilare. Activitatea enzimeiacetilante are a distributie bimodala in populatie, la acetilatorii lentibiodisponibilitatea ~i concentratia plasmaticii fiind mai mari. Tratamentulprelungit cu doze mari poate da polinevrite periferice (reversibile, se trateazacu piridoxina) ~i un sindrom lupoid caracteristic, mai frecvent la acetilatoriilenti. Mai rar pot aparea anemie, leucopenie sau trombocitopenie.

Minoxidilul este un vasodilatator oral foarte eficace, al ciiroi efect

terapeutic se mentine 10 - 12 ore. Reactiile adverse sunt frecvente ~i uneoripot fi severe (retentie hidrosalina majora). Poate provoca hipertricoza care,de~i reversibila, poate fi neplacuta, dar minoxidilul poate fi folosit, din acestmotiv, pentro tratamentul local al alopeciei. Poate determina pericardita, maiales la bolnavii cu insuficienta cardiaca sau renala.

Diazoxidul este imudit chimic cu diureticele tiazidice, se utilizeaza doar

pentro tratamentul urgentelor hipertensive. Are efect hiperglicemiant - prininhibarea secretiei pancreatice de insulina (~i, ca atare este contraindica t ladiabetici) ~i favorizeaza hiperoricemia. Retentia hidrosalina este mai putinimportanta fata de celelalte vasodilatatoare, dar diazoxidul poate determinahipotensiune ortostaticii importanta. Se administreaza in injeqie unicaintravenoasa in urgentele hipertensive, cand scade TA in cateva minute. Efectulse mentine 4-24 h.

Nitroprusiatul de sodiu este un antihipertensiv valoros, dar relativ dificilde manui t, intrucat administrarea trebuie :lacuta intr-un ritm riguros, cumonitorizarea stricta a TA. Este de electie in disectia acuta de aorta (impreunacu un f3 blocant). Actiunea este rapid a dar de scurta durata; ca atare seadministreaza in perfuzie intravenoasii. Vasodilatatia produsa de nitroprosiateste de mare intensitate, ca atare ~i reactiile adverse consecutive sunt intense.In doze mari poate determina methemoglobinemie. Solutia de nitroprusiat seprepara extemporaneu; nu trebuie pastrata mai mult de 4 ore ~i trebuie feritade lumina (este fotosensibila). Virarea culorii in albastru inchis, ro~u sauverde semnaleaza alterarea solutiei.

372

Page 365: Farmacologie - Ion Fulga

41.3. Blocantele canalelor calciului

Aceste medicamente (a se vedea 39. Antiaritmicele ~i 40. Antianginoasele)inhiba fluxul ionilor de calciu prin canalele membranare. Exista 3 grupestructurale de blocante ale canalelor calciului: dihidropiridine (DHP);benzotiazepine ~i fenilalchilamine.

Canalele de calciu pot fi impaqite in canale receptor-dependente(aqionate prin intermediul unor substante agoniste) ~i voltaj-dependente(activate ca urmare a modificarii potentialului membranei care Ie contine).Unele din canalele voltaj dependente pot ramane deschise 0 perioada relativlunga de timp (au constanta de timp lunga) ~i sunt denumite canale de calciu.de tip L ("long time activated calcium channels). Alte canale de calciu potramane deschise 0 perioada mai scurta de timp ~i au fost denumite canale decalciu de tip T ("transient time activated calcium channels"). Separat de acesteaeste categoria canalelor de calciu continute in membrane Ie presinaptice numitecanale de calciu de tip N ("neuronal calcium channels").

Medicamentele numite bloc ante ale canalelor calciului actioneaza numaiasupra canalelor de calciu de tip L, dar exista situsuri de legare distinctepentru dihidropiridine, benzotiazepine ~i fenilalchilamine. Situsurile de leg arepentru DHP sunt exprimate in functie de potentialul membranar de repaus. Lanivelul fibrei musculare netede vasculare, al carei potential membranar este injur de -30 - 40mV, sunt exprimate foarte multe situsuri de legare pentru DHP,pe cand la nivelul celulelor miocardice, la care potentialul membranar derepaus este in jur de -70-90m V, numarul acestor situsuri este foarte mic.Aceasta face ca DHP sa actioneze foarte putin la nivelul cordului. In anumiteconditii, insa, dind fibrele miocardice sunt partial depolarizate in repaus (prinmedicamente, ischemie, etc.) densitatea situsurilor pentru DHP poate cre~te,astfel incat, in aceste conditii speciale, DHP pot avea ~i efecte cardiace directe.Situsurile de legare pentru benzotiazepine ~i fenilalchilamine nu sunt dependentede potentialul membranar de repaus.

Blocarea canalelor de calciu, prin scaderea influxului transmembranarde calciu, scade concentratia citoplasmaticii a acestui ion, ceea ce are dreptconsecinta relaxarea fibrelor musculare netede. Cel mai intens efect semanifesta la nive!ul fibrelor musculare netede vasculare, cu producerea devasodilatatie, responsabila in foarte mare masura de scaderea tensiunii arteriale.In cazul DHP, care in conditii normale actioneaza foarte putin asupra cordului,vasodilatatia poate declan~a 0 cre~tere u~oara a mecanismelor compensatorii.Se poate produce tahicardie ~i retentie de sodiu ~i apa. Tahicardia este insade mica intensitate, iar reflexele declan~ate nu antagonizeaza tendinta de scaderea tensiunii arteriale (ca in cazul vasodilatatoarelor directe).

In cazul celorlalte blocante de calciu (benzotiazepine ~i fenilalchilamine)blocarea canalelor de calciu de la nivelul cordului este intensa. Prin acest

mecanism ele deprima cordul in ansamblu: scad excitabilitatea, scadconductibilitatea, scad contractilitatea ~i scad frecventa cardiaca (a sevedea 39. Antiaritmicele).

373

Page 366: Farmacologie - Ion Fulga

~i alte fibre musculare netede pot fi relaxate de blocantele de calciu, darefectul lor este de mai midi intensitate dedit efectele manifestate la nivelul

aparatului cardiovascular. Relaxarea musculaturii bron~ice poate fi utila labolnavii cu astm bron~ic, tara ca aceste medica mente sa fie considerateantiastmatice. Relaxarea musculaturii uterine po ate fi utila la gravidele cucontractii uterine dureroase ~i la persoanele cu dismenoree. Relaxareamusculaturii gastro-intestinale poate fi cauza de constipatie.

Dintre blocantele de calciu, cele mai utilizate in tratamentul HTA suntdihidropiridinele care sunt mai bine suportate, in special datorita faptului caaetioneaza foarte putin asupra cordului. Fenilalchilaminele ~i benzotiazepinelese utilizeaza ea antihipertensive de obieei la bolnavii care asociaza la HTA ~io patologie cardiaca stricto sensu (de exemplu aritmii supraventriculare). DHPsunt considerate antihipertensive de prima alegere, fiind utilizate atat inmonoterapie ca tratament de prima intentie in forme Ie u~oare de HTA, dit ~iin asociere cu alte antihipertensive, in formele moderate ~i severe de boala.Sunt de preferat la hipertensivii care prezinta ~i alte indicatii pentru DHP - deexemplu cardiopatie ischemicii.

Reactiile adverse sunt in general rare ~i putin periculoase. Cea maifrecventa reaqie adversa este, probabil, aparitia edemelor gambiere. Cel putinin cazul DHP acestea nu sunt datorate decompensarii unei insuficiente cardiace.Este posibil ca edemele sa fie datorate unei arteriolodilatatii foarte eficiente,care cre~te fluxul sanguin capilar mai mult dedit poate prelua sistemul venos.Aceste edeme gambiere sunt produse, de asemenea, de catre benzotiazepine ~ifenilalchilamine. In cazul acestora, insa, poate interveni ~i 0 decompensare afunctiei de pompa a miocardului, prin sciiderea contractilitatii. Alte reactiiadverse produse de DHP ca urmare a vasodilatatiei sunt mult mai rare ~i elese pot manifesta prin flush, cefalee, tahicardie reflexa u~oara.

In cazul fenilalchilaminelor ~i benzotiazepinelor, la cele de mai sus seadauga reactii adverse cardiace: bradicardie excesiva, scaderea conducti­bilitatii, cu bloc atrioventricular sau agravarea unui bloc atrioventricularpreexistent, deprimarea contractilitatii, eventual cu decompensarea uneiinsuficiente cardiace. Este de remarcat cii aceste reactii adverse sunt identieecu cele produse de p bloeante la nivelul inimii. Din aeeste considerentebenzotiazepinele ~i fenilalchilaminele necesita foarte multa prudenta in asocierecu p bloeantele. DHP, insa, se pot asocia P bloeantelor.

Nifedipina (nifedipina, adalat, corinfar) - este prima DHP utilizata inpracticii. In prezent este recomandata folosirea preparatelor retard (lO mg x 2/ zi) deoarece exista studii care au demonstrat cre~terea riscului de infarctmiocardic ~i a mortalitatii la bolnavii care au primit nifedipina eu aetiunescurta ca antihipertensiv. Nifedipina cu actiune de scurta durata in administraresublinguala este utilizata in tratamentul urgentelor hipertensive (dind i~i incepeefectul in mai putin de 3 minute).

Amlodipina (norvasc) felodipina (plendil), isradipina (lomir, prescal)~i lacidipina (laeipil) sunt DHP de generatie noua, cu actiune prelungita,

374

Page 367: Farmacologie - Ion Fulga

administrate curent in prezent, in doza unica zilnica, in tratamentul cronic alhipertensiunii arteriale. Nicardipina (antagonil, loxen) 'ldministrata intravenos(initial in boius lent, ulterior in perfuzie) se utilizeaza in tratamentul urgentelorhipertensive.

Verapamilul (verapamil, isoptin, falicard) - principalul reprezentant algrupei fenilalchilaminelor are efect antihipertensiv predominant prin scadereadebitului cardiac, dar ~i prin scaderea rezistentei vasculare periferice. Areefectul deprimant cardiac eel mai important dintre toate blocantele canalelorcalciului, fiind strict contraindicat in prezenta insuficientei cardiace.

Diltiazemul (dilzem, diacordin) se situeaza farmacodinamic intredihidropiridine ~i verapamil. Actiunea deprimanta miocardica este mai putinimportanta decat pentru verapamil ~i mai pregnanta dedit pentru dihidropiridine.Actiunea vasodilatatoare este mai puternica dedit pentru verapamil ~i maislabii dedit pentru dihidropiridine. Se utilizeaza terapeutic ca antianginos ~iantihi pertensiv.

41.4. Inhibitori ai sistemului renina - angiotensina - aldosteron

Sistemul renina - angiotensina - aldosteron ~i rolurile lui fiziologice ~ifiziopatologice au fost prezentate in detaliu (a se vedea 27.3. Angiotensina).EI poate fi interferat medicamentos la 4 niveluri in prezent: inhibarea secretieide renina - prin P blocante ~i alte simpatolitice; inhibarea enzimei de conversie(EC) a angiotensinei I in angiotensina II - prin medicamente inhibitoare aleenzimei de conversie (IEC); bloc area receptorilor pentru angiotensina II - prinantagoni~tii receptorilor pentru angiotensina ~i inhibarea efectelor aldosteronuluiprin medicamente antialdosteronice (efectele antihipertensive ale acestora suntnesemnificative ).

41.4.J.lnhibitorii enzimei de conversie

In cei aproape 30 de ani care au trecut de la descrierea primului inhibitoral enzimei de conversie (captoprilul, in 1977), IEC au ajuns sa reprezinte"moneda forte" in tratamentul HTA ~i al insuficientei cardiace , dar s-audovedit utili (in urma a nenumarate, mari ~i riguroase studii clinice) in preventiaprimara ~i secundara a bolilor cardiovasculare.

IEC, a~a dupa cum ii arata ~i numele, blocheaza enzima de conversie aangiotensinei I in angiotensina II, enzima care are rol ~i in degradareabradikininei (a se vedea 27.2. Kininele ~i 27.3. Angiotensina).

Consecinta blocarii EC este scaderea cantitatii de angiotensina IIplasmatice, cu vasodilatatie periferica ~i scaderea RVP, dar ~i cu reducereasintezei de aldosteron.

IEC inhibii, de asemenea, ~i sinteza locala de angiotensina II la nivelulmiocardului ~i al peretilor vasculari. Este explicata astfel ~i capacitatea IECde a induce regresia hipertrofiei ventriculare stiingi ~i a remodelarii vasculare

375

Page 368: Farmacologie - Ion Fulga

..---1 Reninii I

Angiotensinii I t sinteza PG

~ Enzima de convcrsie

I Inactivii I

Vasodilata\ie

t rezisten\aperifericii

J, TA

Fig. 41.3. Sistcmul reninii - angiotensinii ~i sistemu! kininelor ~i interferarea lor prininhibitorii enzimei de eonversie. t ere~te; t seade.

~i miocardice, angiotensina II fiind cunoscuta ca factor mitogen la nivelulfibrei musculare miocardice ~i netede vasculare.

lEC induc cre~terea nivelului de renina plasmaticii ~i, implicit, cre~tereanivelului de angiotensinii I, datoratii mecanismului de feed-back negativ exercitatde angiotensina II asupra reninei. Acumularea de bradikinina contribuie laefectul vasodilatator ~i explicii alte efecte (terapeutice sau percepute ca reaqiiadverse) ale IEe. Astfel, bradikinina: la nivelul endoteliului vascular favorizeaziisinteza de monoxid de azot ~i prostaciclinii - ceea ce explicii ~i efectul deprotectie endotelialii al IEC; la nivelul tractului respirator - favorizeaza sintezade prostaglandine, expliciind astfel (partial) tusea ~i angioedemul care pot fiinduse de IEe. La dozele administrate in prezent tahicardia produsa deinhibitorii enzimei de conversie este nesemnificativa.

Pe scurt, IEC determina sciiderea TA in principal prin: inhibarea formariide angiotensina II plasmaticii, actiune la care se adauga ~i - indirect - reducereasecretiei de aldosteron, cu inducerea natriurezei; inhibarea degradariibradikininei ~i inhibarea locala (miocard ~i mu~chi neted vascular) a sintezeide angiotensina II.

Potenta IEC din punct de vedere al efectului hipotensor este diferita dela un compus la altul.

376

Page 369: Farmacologie - Ion Fulga

Tofi lEC se absorb bine dupa administrare orala, dar pentru captopril ~iperindopril absorbfia este scazuta de alimente. Captoprilul este activ ca atare,toate celelalte lEC sunt prodroguri (necesita transformare hepatica pentruaCfiune). TOfi lEC sunt eliminafi predominant renal, cu excepfia fosinoprilului~i trandolaprilului, care se elimina ~i biliar.

Indicatiile majore ale lEC sunt: insuficienta cardiaca, hipertensiuneaarteriaHi, infarctul de miocard, renoprotectia.

lEC sunt utili in tratamentul HTA, ca medica tie unica sau in asocieriantihipertensive, atat in tratamentul de fond, cat ~i in tratamentul urgentelorhipertensive.

IEC sunt utili in tratamentul insuficientei cardiace deoarece scad pre­~i postsarcina (prin vasodilatatie) ~i amelioreaza modificarile neurohom10naleprezente in insuficienta cardiaca congestivii. In plus, prin studii clinice ample~i riguroase (SOLVD, V-HeFT II, CONSENSUS, ~i altele) s-a dovedit ca IECadministrati la bolnavii cu insuficienta cardiaca sunt capabili sa previniiagravarea bolii, sa scada durata de spitalizare ~i sa scada mortalitatea.

IEC sunt indicati in tratamentul post infarct acut de miocard - atat precocecat ~i in tratamentul pe termen lung, datorita efectului de atenuare a procesuluide remodelare post infarct a ventriculului stang, pre cum ~i datorita reduceriiriscului de reinfarctare ~i reducerii mortalitiitii (SAVE, AIRE, TRACE, HOPE).

Renoprotectia exercitata de lEC a devenit 0 certitudine, atat in cazul (~imai ales) bolnavului diabetic (hipertensiv sau nu, cu nefropatie manifestii saudoar cu microalbuminurie - studiile REIN, MICRO-HOPE), cat ~i la bolnavulcu suferintii renalii de orice cauzii (REIN). La ace~ti bolnavi lEC au sciizutproteinuria, rata de progresie a insuficientei renale ~i mortalitatea. Efectele, nuin totalitate legate de scaderea TA, ar putea fi explicate prin dilatatia (de catrelEe) a arteriolei eferente, cu sciiderea consecutive a presiunii glomerulare (anu se confunda acest efect cu posibila alterare a functiei renale - ca reactieadversa - a se vedea mai jos).

Se contureaza din in ce mai clar rolul de protectie cardiovasculara pecare n au IEe. Studii precum HOPE ~i PROGRESS au dovedit reducereamortalitiitii, a riscului accidente vasculare cerebrale ~i infarct acut de miocardla bolnavii cu risc inalt de evenimente cardiovasculare ~i care primeau IEC.

In tabelul ill. 41.1 sunt prezentati (orientativ) cativa dintre cei mai folositilEe.

Tabellll: 41.1.

Prezentare orientativa a clitorva IEC

Medicament Subst.HTA (doza zilnicii ICC

Activauzualii - mg)Doza initiaia mgIntretinere mg

Captopril

Captopril25-50(2x sau 3x)6,25Panii ia 50 (3x)

Enaiapril

Enalaprilat5-20 in 1-2 prize2,5Panii la 20x2

Fosinopril

Fosinoprilat10-40(1x sau2x)1020-40

Perindopril

Perindoprilat4-8(1x)24

Quinapril

Quinaprilat10-40 in 1-2 prize510-40(2x)

Ramipril

Ramiprilat2,5-10 in 1-2 prize2,52,5-5 (2x)

377

Page 370: Farmacologie - Ion Fulga

lEC sunt printre cele mai bine tolerate antihipertensive, reactiile adverseimpunand oprirea tratamentului la mai putin de 5% dintre bolnavi.

Tusea seacii este a reaetie adversa relativ frecventa, caracteristicii grupei.Este atribuita excesului de bradikinina ~i prostaglandine.

Hipotensiunea ~i hipotensiunea ortostatidi (aceasta mai ales la bolnaviicare asociaza ~i insuficienta cardiacii) pot impune reducerea dozelor sau chiaroprirea tratamentului. Hipotensiunea este favorizata de hiponatremie ~i dietahiposodata, precum ~i de terapia diureticii concomitenta. Pentru evitarea acesteireaetii adverse, administrarea lEC se face incepand cu doze mici ~i dupaintreruperea (temporara) a tratamentului diuretic.

Alterarea functiei renale mergand pana la insuficienta renala(reversibila la intreruperea tratamentului) poate fi precipitata de hipotensiune.Factorul predispozant este reprezentat de fluxul plasmatic renal scazut(premergator), precum in insuficienta cardiaca congestiva severa, in hipovolemie~i hiponatremie severe, sau in prezenta unei boli renale subiacente, inclusiv instenoza de artera renala. In aceste conditii filtrarea glomerulara este strictconditionata de constriqia arteriolei eferente, realizata prin angiotensina II.Accentuarea vasodilatatiei arteriolei aferente (sensibila la actiunea bradikinineiprin monoxid de azot ~i prostaciclina) ~i lipsa vasoconstrictiei arteriolei eferente(prin sciiderea nivelului de angiotensina II) duc la sciiderea presiunii de filtrare,care mai departe conduce la prabu~irea filtriirii glomerulare ~i insuficientarenal a consecutiva.

Hiperkaliemia poate surveni la administrarea concomitenta de suplimentede potasiu, a unor doze mari de diuretice antialdosteronice sau in cazulinsuficientei renale.

Angioedemul este 0 reactie adversa rara (0,5%), dar care poate pune inpericol viata bolnavului. Este atribuit excesului de bradikinina. Este posibilaaparitia unor eruptii tegumentare autolimitate, in special la administrareacaptopril ului.

Neutropenia (pana la agranulocitoza) a fost raportata pentru dozele maride captoprilla bolnavii care asociaza insuficienta renala ~i mai ales colagenoze.

Tulburari ale gustului (disgeuzie) cu gust metalic, scaderea sau absentadiscriminarii gustului au fost descrise pentru captopril ~i sunt atribuite prezenteigruparii sulfhidril in molecula.

IEC administrati in trimestrele II ~i III de sarcina provoacii oligohidra­mnios, incetinirea sau oprirea cre~terii fetale, moarte fetala - motive pentrucare sunt strict contraindicate in sarcina.

Mai sunt contraindicatii pentru IEC: insuficienta renal a severa (creatininapeste 2,5 - 3mg/dl), stenoza bilateral a de artera renala sau leziuni echivalente,hipotensiunea preexistenta (TAs <90mmHg), stenoza aortica severa saucardiomiopatia hipertroficii obstructiva (scad presarcina), hiperkaliemiapreexistenta.

378

Page 371: Farmacologie - Ion Fulga

41.4.2. Antagoni$tii receptorilor pentru angiotensina II

Primul antagonist al receptorilor pentru angiotensina a fost saralazina,dar care nu a fost utilizata in tratamentul HTA deoarece este ineficientii pccare orala ~i are proprietari agoniste parriale semnificative.

In prezent, sub denumirea de "antagoni~ti ai receptorilor pentruangiotensina II" este cunoscuta clasa sartaniIor: losartan, valsartan, irbesartan,candesartan, telmisartan. Sartanii blocheaza receptorii AT I ai angiotensinei II(a se vedea 27.3. Angiotensina), tara sa aiM efect asupra metabolismuluibradikininei, fiind astfel blocanti mai selectivi decat IEC ai efectelorangiotensinei II. In acela~i timp au' capacitate mai mare decat IEC in a blocaefectele angiotensinei II deoarece exist a ~i alte cai metabolice de generare aangiotensinei II, independente de enzima de conversie.

In prezent sartanii au indicarie certa ca medicarie antihipertensiva ~i suntdin ce In ce mai des utilizari ~i In tratamentul insuficienrei cardiace la bolnaviicare nu tolereaza lEe.

Antagoni~tii receptorilor angiotensinei sunt mai bine tolerari decat IECdeoarece ei nu dau tuse ~i edem angioneurotic. In rest, au practic acelea~iefecte secundare ~i contraindicarii ca lEe.

41.5. Diureticele ca antihipertensive

Diureticele scad TA prin sciiderea volemiei ~i deci ~i a debitului cardiac.In plus, ele scad cantitatea totalii de sodiu din organism, ceea ce este doveditcii se Insore~te ~i de scaderea TA. Unele diuretice au ~i acriune vasodilatatoaredirecta, determinand astfel sdidere tensionala prin scaderea rezistenrei vasculareperiferice. Indapamida (tertensif) este un diuretic tiazidic non-sulfonamidiccu aqiune at&t diuretica cat ~i vasodilatatoare.

Diureticele reduc TA cu 10-15mmHg 1a majoritatea bo1navilor ~i pot fieficace ca terapie unidi iniriala In HTA u~oarii. In tratamentu1 HTA moderate~i severe se utilizeaza In asociere cu alte antihipertensive.

Farmacodinamia, farmacocinetica ~i principale1e diuretice sunt prezentateIn capitolul 43, special rezervat diureticelor.

Diureticele tiazidice sunt utile (In afara contraindicariilor) la bolnavii cuHTA u~oara ~i moderata cu funcrie cardiacii ~i renala normale. Diureticele deansa se folosesc de obicei la bo1navii cu HTA severa sau la bolnavii hipertensivicare asociaza insuficienra renalacu 0 rata a filtrarii glomerulare sub 30 ­40mllmin. Furosemidul injectabil intravenos sau intramuscular este util Intratamentul urgenrelor hipertensive. Diureticele antialdosteronice au efecthipotensor modest, dar sunt utile pentru potenrarea efectelor natriuretice alecelorlaIte diuretice ~i, eventual, pentru evitarea hipokaliemiei induse de acestea.

In cursul tratamentului antihipertensiv cel mai frecvent efect secundar aldiureticelor (cu excepria celor antialdosteronice) este hipokaliemia. Ele pot,de asemenea, determina hipomagneziemie, pot aItera toleranra la glucoza, potcre~te concentraria lipide lor serice ~i a acidului uric. Contraindicariilediureticelor sunt prezentate pe larg In capitolul 43.

379

Page 372: Farmacologie - Ion Fulga

42. Medieatia vasoaetiva,

Aceasta grupa de medicamente cuprinde sub stante cu actiune asupravaselor sanguine, atat artere cat ~i vene, care sunt capabile sa Ie modificeacestora tonusul. Ele pot avea efecte atat locale cat ~i sistemice, fiind utilizatediferentiat in functie de situatia clinica. Eficacitatea lor variazii de la 0 substantiila alta.

42.1. Vasodilatatoarele

In aceasta categorie terapeutica sunt cuprinse medicamente cu proprietiitivasodilatatoare slabe, limitate la anumite teritorii, care nu au efect hipotensor,dar care sunt capabile sa amelioreze irigatia deficitarii mai ales la nivelulmembrelor ~i cerebrala. Vasodilatatia determinata de ele poate fi consecinta a2 mecanisme generale de actiune: fie este consecutiva interferarii influentelorvegetative asupra vaselor (prin a blocante sau P stimulante), fie este consecutivaactiunii directe musculotrope. Eficacitatea lor este limitata.

42.1.1. Blocantele a adrenergice

Tolazolina are actiune vasodilatatoare periferica slaM atat prin a blocare,cat ~i prin interesare directa a musculaturii netede vasculare. Este utilizata intratamentul sindromului Raynaud ~i al altor boli vasculospastice periferice, cueficacitate limitatii. Reaqiile adverse sunt frecvente datorita spectrului larg deaetiune (are ~i proprietati parasimpatomimetice, histaminice ~i ~ adrenergice).Provoaca tahicardie, dureri anginoase, greata, varsaturi.

Fentolamina are actiune a blocanta mai selectiva decat tolazolina ~i, caatare, are un spectru mai Ingust de reactii adverse. Este folosita Infeocromocitom, atat in scop diagnostic (scade in mod caracteristic tensiuneaarterial a), cat ~i pentru impiedicarea efectelor vasoconstrictoare ~i hipertensiveale catecholaminelor, care se pot elibera In cantitiiti mari In cursul manipuliiriichirurgicale a tumorii.

Dihidroergotoxina (secatoxin, ergoceps, redergin) este un amestec dealcaloizi din secara cornutii (ergocornina, ergocristinii, ergocriptinii) careprovoacii vasodilatatie prin blocare a adrenergicii ~i actiune centralii, caredeterminii inhibitie simpaticii periferica ~i cre~terea influentelor vagale. Este,de asemenea, un stimulant serotoninergic, dopaminergic ~i determina la nivelcerebral modificari metabolice (cre~terea consumului de oxigen, cre~terea

380

Page 373: Farmacologie - Ion Fulga

cantitatii de AMPc), care contribuie probabil la beneficiul terapeutic. Esteutilizata ca vasodilatator cerebral in tratamentul geriatric, in tulburarilecirculatiei retiniene ~i cohleovestibulare. Poate determina greata ~i varsaturi.

Nicergolina (sermion, nicerium) are proprietati asemanatoare dihidro­ergotoxinei, determinand vasodilatatie, cre~terea circulatiei ~i stimularemetaboliea cerebrala. Vasodilatatia este secundara a blocarii dar ~i relaxariidirecte a musculaturii netede vasculare. Poate fi cauza de ameteli, hipotensiuneortostatica, somnolenta.

42.1.2. Vasodilatatoarele musculotrope directe

Acidul nicotinic este un vasodilatator musculotrop direct, cu actiuneslaM ~i de scurta durata. Dozele mari au ~i efect hipolipemiant (a se vedea59.3. Alte hipolipidemiante).

Xantinol nicotinatul este un derivat de acid nicotinic utilizat pentrucombaterea tulburarilor de irigatie cerebrala, in retinopatiile vasculare, intulburarile ischemice labirintice ~i vestibulare. Are eficacitate discutabilii.

Pentoxifilina (pentoxifilin, trental) este mult folositii ca vasodilatatorantiischemic. Intensifica circulatia la nivel cerebral ~i la nivelul membrelor,tadi sa modifice, practic, tensiunea arteriala. Se administreaza de obicei orallOO-200mg de 3 ori pe zi. Se poate administra ~i injectabil intramuscular sauintravenos (lent sau in perfuzie), 200-600mg/zi. Este indicata pentm tratamentulsimptomatic al arteriopatiilor obliterante. Este in general bine suportata, daradministrarea parenteral a poate fi cauza de ameteli ~i hipotensiune. Asociereacu medicamente antihipertensive impune supraveghere.

42.2. Vasoconstrictoarele

Exista 0 serie de medicamente cu actiune vasoconstrictoare, utileterapeutic in mod diferentiat, in funetie de tipul lor specific de actiune.Medicamentele vasoconstrictoare pot actiona sistemic sau limitat la anumiteteritorii. Ca mecanism, vasoconstrietia medicamentoasa po ate fi consecintaaetiunii simpatomimetice (amine simpatomimetice ~i, in parte, pentruergotamina ~i dihidroergotamina) sau consecinta aetiunii musculotrope directe(ca pentm angiotensina ~i vasopresina).

42.2.1. Vasoconstrictoarele cu ac1;ulle s;stemicii

Medicamentele vasoconstrictoare cu aetiune sistemica actioneaza asupramajoritatii teritoriilor vasculare ~i determina cre~terea tensiunii arteriale. Acesteefecte sunt utile in situatiile in care exista hipotensiune arteriala acuta severasau colaps (tensiune arteriala sistolica sub 50mmHg), cand presiunea de perfuziea majoritatii tesuturilor este compromisa. Trebuie tinut cant de faptul ea incele mai multe situatii tratamentul vasoconstrictor este unul simptomatic ~i nu

381

Page 374: Farmacologie - Ion Fulga

unul etiologic, astfel i'ncat este obligatorie i'ncercarea de i'ndepartare saucorectare a cauzei hipotensiunii acute.

In afara hipotensiunii acute, vasoconstrictoarele sistemice mai pot fiutile uneori pentru ameliorarea starilor hipotensive cronice ~i a hipotensiuniiortostatice.

Aminele simpatomimetice (a se vedea 37. Digitalicele ~i alte inotroppozitive) pot fi utile i'n tratamentul hipotensiunii acute datorita efectelor de tipa adrenergic, ~ adrenergic sau dopaminergic exercitate asupra inimii ~i a vaselor.Vasoconstrictia este un efect de tip a adrenergic.

Noradrenalina provoacii constrictia arteriolelor ~i venulelor prin actiunede tip a adrenergic, determinand cre~terea rezistentei periferice totale ~i crescandtensiunea arteriala. Actiunea stimulanta cardiacii, de tip ~l adrenergic estemascata de reflexele vagale inhibitorii declan~ate de cre~terea tensionala. Fluxulsanguin este sciizut la nivel hepatic, pancreatic ~i renal, dar se mentine la nivelcoronarian. Sciiderea perfuziei renale este dezavantajoasa. Noradrenalina seutilizeaza sub forma levogira - levarterenol (noratrinal) ~i se introduce i'nperfuzie intravenoasa (i'ntr-o vena mare) i'n solutie de 4mg/l000ml glucoza5%. Efectul se instaleaza imediat ~i se mentine 1-2 minute dupa oprirea perfuzieideoarece noradrenalina este rapid inactivata. La oprirea perfuziei prelungitepoate surveni uneori hipotensiune de rebound. Este relativ greu de manuitterapeutic, deoarece dozele excesive pot produce hipertensiune brutaHi, carepoate fi cauza de accidente vasculare sau cardiace. Daca ajunge paravenosnoradrenalina po ate determina fenomene ischemice, chiar necroza locala (seadministreaza local i'n infiltratii solutie salina izotona cu un a blocantadrenergic ).

Adrenalina in doze terapeutice provoacii stimularea initnii, vasoconstrictiearterial a ~i venoasa, cu sciiderea fluxului sanguin la nivel splahnic ~i renal ~icre~terea circulatiei cerebrale, pulmonare ~i coronariene, prin redistribuireasangelui ciitre aceste teritorii. Se inregistreaza 0 cre~tere a tensiunii arterialesistolice (prin efect aI ~i ~l adrenergic) ~i 0 u~oara sciidere a tensiunii arterialediastolice (prin efect ~2 adrenergic). Principala indicatie a adrenalinei estereprezentata de ~ocul anafilactic, unde combate hipotensiunea arteriala,deprimarea inimii, bronhoconstrictia ~i edemul laringian. Se injecteazaintravenos diluat, 0, 1-0,5mg i'n 10 ml solutie salina izotona. Tahicardia sinusala~i aritmiile sunt contraindicatii relative i'n situatia de urgenta reprezentata de~ocul anafilactic.

Fenilefrina, etilefrina, metoxamina ~i metaraminolul sunt simpato­mimetice cu efect mai lung decat al noradrenalinei sau al adrenalinei.Mecanismul de actiune este agonist direct al receptorilor adrenergici (pentruprimele doua) ~i at:1t direct cat ~i prin stimularea eliberarii de noradrenalinadin terminatiile simpatice. Se administreaza i'n injeqii subcutanate,intramusculare sau i'n perfuzie intravenoasa, fiind indicate i'n hipotensiuneaacuta ~i i'n alte stari hipotensive (fenilefrina se poate administra ~i oral).Efedrina este un simpatomimetic cu aCTiune indirecta, care are efect

382

Page 375: Farmacologie - Ion Fulga

antihipotensiv moderat ~i relativ durabil. Se administreaza oral, 15mg de 4 oripe zi In hipotensiunea cronica.

Angiotensina are proprietati vasoconstrictoare (mai ales arteriolare) ~istimulante miocardice, prin cre~terea influxului de ioni de calciu pentm procesulcontractil ~i, Intr-o oarecare masura, prin stimulare simpatica. Se utilizeazarar, In perfuzie intravenoasa, In starile de colaps care nu raspund la aminelesimpatomimetice. Vasoconstriqia puternica poate agrava conditiile hemodi­namice ~i tulburarile metabolice ale colapsului.

Dihidroergotamina este un derivat semisintetic al ergotaminei, alcaloiddin secara cornuta cu actiune vasoconstrictoare a adrenergica (agonist partial)care intereseaza In special teritoriul venos. Se administreaza In hipotensiuneaortostatica ~i In stari hipotensive cronice.

42.2.2. Vasocollstrictoarele cu ac!iulle localii

Nafazolina (rinofug) este 0 amina simpatomimetica indirecta, carestimuleaza eliberarea de noradrenalina din terminatiile simpatice. Se utilizeazaca decongestionant al mucoasei nazale ~i conjunctivale (proculin) In instilatiilocale In solutie de 0,25-1 %. Este utila In tratamentullocal al rinitelor alergice~i al conjunctivitelor. La disparitia efectului poate determina congestie reactiva.Administrarea prea frecventa, la intervale de timp prea mici determina aparitiatahifilaxiei.

Ergotamina (ergomet) este un alcaloid din secara cornuta care secomporta ca un agonist partial sau antagonist In domeniile noradrenergic ~iserotoninergic. In dozele utilizate, ergotamina determina 0 u~oara vasoconstrictieatiit arteriala ciit ~i venoasa. Vasoconstriqia In teritoriile carotidiene, secundarastimularii receptorilor serotoninergici ~i adrenergici, 0 face utila In tratamentulcrizelor migrenoase. Se administreaza oral cate 2mg de 2-3 ori pe zi (cel mult6mg/zi ~i l2mg/saptamiina) dar da frecvent greata ~i varsaturi. Este unmedicament care nu trebuie folosit cronic; vasoconstrictia cronica poate ficauza de tulburari ischemice. Bolile vasculospastice periferice, cardiopatiaischemica ~i hipertensiunea arteriala sunt contraindicatii. Este contraindicataIn timpul sarcinii deoarece are actiune ocitocica uterotonica.

Dihidroergotamina are ~i ea proprietati antimigrenoase ~i se utilizeazapentm profilaxia crizelor migrenoase.

Metisergida este un compus Inrudit cu acidul lisergic ~i care are efectantiserotoninergic. Se utilizeaza In tratament prelungit pentm profilaxia crizelormigrenoase, dar are reactii adverse relativ frecvente ~i uneori severe. Dintreacestea cele mai periculoase sunt reprezentate de fibroza retroperitoneala,pleuropulmonara ~i cardiaca.

Vasopresina ~i felipresina sunt vasoconstrictoare prin actiunemusculotropa directa. Se utilizeaza pentm tratamentul de urgentii al hemoragiilordigestive deoarece reduc fluxul sanguin cu precadere la nivelul tubului digestiv.

383

Page 376: Farmacologie - Ion Fulga

43. Diureticele

Medicamentele diuretice sunt substante capabile sa creasca procesul deformare a urinii marind In acest fel diureza.

Unitatea morfofunctionaHi a rinichiului responsabila pentru procesul deformare a urinii este nefronul situat In cea mai mare parte a sa In corticalarinichiului cu exceptia ansei Henle ~i tubului colector care trec din corticalaIn medulara renala, ceea ce are implicatii asupra functionalitatii acestei structuri.Formarea urinii debuteaza prin procesul de filtrare glomerulara In unna caruiaia na~tere urina primara In capsula Bowman. Se apreciaza d urina primara areaproximativ compozitia plasmei deproteinizate ~i d filtreaza glomerular circa180 1 de urina primara In 24 de ore (dad Inmultim clearance-ul creatinineiendogene cu numarul de minute dintr-o zi rezulta: 120 ml/min x 1440 min/24h =172 800 m1l24 de ore). In continuare urina primara este supusii unui foarteintens proces de reabsorbtie tubulara, In special a sodiului ~i apei, astfellncatIn final diureza este In jur de 1,5 1 pe 24 de ore. Deci se reabsoarbe tubularaproximativ 99% din urina primarii filtratii glomerular. La definitivarea uriniiparticipii de asemenea procese de secretie tubulara.

Reabsorbtia tubulara consta In principiu In trecerea ionilor de Na+ ~i aapei din lumenul tubular In lichidul interstitial peritubular. Aceastii reabsorbtiese face de-a lungul nefronului prin mai multe mecanisme diferite din punct devedere al localiziirii, al modului de functionare ~i al sensibilitiitii lamedicamente. Existii mecanisme pasive ~i mecanisme active. Unele din acestemecanisme sunt de tip simport, presupunand trecerea unor perechi de ioni.Altele sunt de tip antiport, presupum'ind schimburi ionice. In principiu,reabsorbtia ionilor de Na+ se face In 2 etape. Intr-o prima etapii ionii de Na+traverseazii membrana luminalii a celulei tubulare trecand din lumenul tubular

In citoplasma celulei tubulare. In cea de-a doua etapii ionii de Na+ traverseaziimembrana bazalii a celulei tubulare trecand din citoplasma acesteia in lichidulinterstitial peritubular. Existii ~i posibilitatea reabsorbtiei prin spatiul intercelular(paracelular), dar probabil cii acest proces este de mai micii importantii.

Cea de-a doua etapa de travers are a membranei bazale a celulei tubularede catre ionii de Na+ este realizatii de Na+/K+-ATP-aza membranarii sau pompade Na+/K+ care In mod normal scoate ionii de Na+ din celulii. Aceasta pompaionid este foarte activii pe toata lungimea tubului renal ~i poate fi inhibataprin digitalice. In anumite conditii experimentale digitalicele cresc diurezaprin acest mecanism.

384

Page 377: Farmacologie - Ion Fulga

Prima etapa, de travers are a membranei luminale a celulei tubulare deciitre ionii de Na+, se face prin mai multe mecanisme. Procesul de reabsorbtiea ionilor de Na+ debuteaza la nivelul tubului contort proximal unde se reabsorbaproximativ 70% din totalitatea ionilor de Na + reabsorbiti tubular. La acestnivel ionii de Na+ se reabsorb in principal pasiv sub influenta gradientuluielectrochimic transmembranar. Ionii de Na+ astfel reabsorbiti atrag echivalentulelectrochimic de CI-, iar NaCl atrage echivalentul osmotic de apa. Aceastaface ca la nivelul tubului contort proximal sa existe 0 reabsorbtie izoosmoticiia sarii ~i apei. Urina care ajunge la debutul ansei Henle descendente este multmai putina din punct de vedre cantitativ, dar are aceea~i osmolaritate cu urinadin capsula Bowman. Alte procese prin care se reabsorb ionii de Na+ la nivelultubului contort proximal sunt prin schimb cu ionii de H+ ~i prin mecanismesimport cuplati cu anioni organici, cu glucoza, sau cu anioni fosfat, dar acesteprocese sunt de mai mica intensitate decat reabsorbtia pasiva a sodiului. Unal doilea proces intens de reabsorbtie a ionilor de Na+ are loc la nivelulportiunii ascendente a ansei Henlse un de se reabsorb aproximativ 25% dintotalitatea ionilor de sodiu reabsorbiti tubular. La acest nivel ionii de Na+ sereabsorb prin 2 mecanisme simport, unul care presupune reabsorbtia a grupede cate patru ioni, un ion de Na+, un ion de K+ ~i 2 ioni de Cl-, care functioneazape tot parcursul ansei Henle ascendente, ~i altul care presupune reabsorbtiaunui ion de Na+ cuplat cu un ion de Cl-, care functioneaza in poqiunea terminalaa ansei Henle ascendente. Epiteliul ansei Henle este insa impermeabil pentruapa, astfel incat, la acest nivel, are loc 0 reabsorbtie a sarii tara apa. Sareatrece din lumenul ansei Henle ascendente in medulara renala unde realizeaza

un mediu hiperosmolar, iar din medulara renalii ionii de Na+ pot trece incontinuare in segmentul descendent al ansei Henle. Aceasta face ca pe parcursulansei Henle descendente concentratia urinii sa creasca spre varful ansei, iar peparcusrul ansei Henle ascendente concentratia urinii sa scada spre baza ansei.La varful ansei Henle ascendente concentraTia urinii este mai mare decat incapsula Bowman, motiv pentru care acest segment se mai nume~te ~i segmentde concentrare a urinii, iar la baza ansei Henle ascedente concentratia uriniieste mai micii decat in capsula Bowman, motiv pentru care aceasta portiunese mai nume~te ~i segment de diluare sau de dilutie a urinii. Ultimul procesde reabsorbtie a ionilor de Na+ are loc la nivelul tubului contort distal undese reabsorb restul de 5% din totalitatea ionilor de Na+ reabsorbiti tubular. Laacest nivel ionii de Na+ se reabsorb in principal prin schimb cu ioni de K+ saucu ioni de H+. Aceste schimburi ionice sunt controlate de aldosteron, carefavorizeaza reabsorbtia sodiului ~i retentia acestuia in organism. In ceea ceprive~te schimbul sodiu/hidrogen, ionii de H+ necesari acestui schimb provindin disocierea acidului carbonic care, la randul sau, se formeaza din bioxid decarbon ~i apa sub influenta anhidrazei carbonice. De asemenea, aceste schimburisunt cu atat mai intense cu cat concentratia ionilor de Na+ in lumenul tubuluicontort distal este mai mare. Din tubul contort distal urina ajunge in tubulcolector, care patrunde in medulara renala. In portiunea medulara a tubului

385

Page 378: Farmacologie - Ion Fulga

colector exista 0 importanta diferenta de osmolaritate intre lumenul tubuluicolector ~i medulara renal a hiperosmolara ca urmare a activitatii ansei Henle.Aceasta determina 0 reabsorbtie a apei lara sare care are drept consecintadefinitivarea compozitiei urinii finale. Permeabilitatea epiteliului tubuluicolector pentru apa este controlata de hormonul antidiuretic (ADH) numit ~ivasopresina. Lipsa acestui hormon determina eliminarea unor cantitiiti foartemari de urinii apoasii, hipoosmolarii, in cadrul bolii numita diabet insipid.

In principiu este posibila cre~terea procesului de fonnare a urinii prin 2mecanisme - fie prin cre~terea filtrarii glomerulare, fie prin scadereareabsorbtiei tubulare. Avand in vedere ca se reabsoarbe tubular aproximativ99% din urina primara, rezulta ca medicamentele care cresc filtrareaglomerulara vor avea un efect diuretic mult mai slab deeat medicamentelecare inhiba reabsorbtia tubulara. Pe de alta parte cre~terea filtrarii glomerulareva determina in principal 0 diurezii apoasii, pe cata vreme inhibarea reabsorbtieitubulare va determina cre~terea eliminarii urinare atat a apei cat ~i a sarii.Medicamentele diuretice care cresc eliminarea de apa ~i sare sunt uneori numitediuretice saluretice.

Cre~terea filtrarii glomerulare este posibilii in principal prin ingestiaunor cantitati crescute de apa sau prin administrarea de medicamentevasodilatatoare. Ingestia de apa determina 0 cre~tere modesta a diurezei cueliminarea unei urini apoase. Aceasta este uneori utila terapeutic, spre exempluin anumite infectii urinare, in calculoze renale, sau pentru a preveni precipitareala nivelul tubilor renali a unor medicamente mai putin hidrosolubile (de exemplusulfamide). Se poate administra apa ca atare sau sub forma diferitelor a~a-ziseceaiuri diuretice (spre exemplu ceai din matase de porumb, ceai din cozi decire~e, etc.). In ceea ce prive~te cre~terea filtriirii glomerulare cu medicamentevasodilatatoare, aceasta are drept rezultat 0 cre~tere modesta a diurezei. Celmai adesea medicamentele vasodilatatoare se adrninistreaza pentru alte indicatii,dar se obtine ~i un efect diuretic asociat efectului vasodilatator. Acestemedicamente nu sunt folosite in scop pur diuretic ~i nici nu sunt incluse inmod obi~nuit in grupa medicamentelor diuretice. Astfel, pot cre~te diurezaunele antihipertensive vasodilatatoare, unele medicamente utilizate intratamentul unor boli vasculo-spastice, teofilina, cafeina, etc.

Medicamentele diuretice care influenteaza reabsorbtia tubularii a sodiuluiactioneaza prin inhibarea diferitelor procese de reabsorbtie a ionilor de Na+din lumenul tubular in citoplasma celulei tubulare. In principiu efectul acestordiuretice este cu atilt mai intens cu eat actioneaza mai prococe pe traiectultubului renal, avand in vedere cii procesul de reabsorbtie tubulara este multmai intens la debutul tubului renal ~i mult mai putin intens spre sfar~itulacestuia (sodiul se reabsoarbe 70% in tubul contort proximal, 25% in segmentulascendent al ansei Henle ~i 5% in tubul contort distal).

o prima grupa din aceste medicamente inhibii procesul simport dereabsorbtie a grupelor de 4 ioni formate din un ion de Na+, un ion de K+ ~idoi ioni de Cl-, care functioneaza pe parcursul intregii portiuni ascendente a

386

Page 379: Farmacologie - Ion Fulga

ansei Henle. La acest nivel se reabsorb aproximativ 25% din totalul ionilor desodiu reabsorbiti tubular astfel fncat aceste medicamente au un efect diureticfoarte intens. Ele cresc foarte mult eliminarea urinara de sare ~i apa. Deoareceactioneaza pe tot parcursul ansei Henle ascendente ele mai sunt numite ~idiuretice de ansa.

Tot la nivelul ansei Henle ascendente, dar fn segmentul de dilutie alacesteia actioneaza 0 aha grupa de medicamente diuretice, numite diureticetiazidice, care inhibii mecanismul simport de transport al unui ion de Na+cuplat cu un ion de CI-. Impiedieand reabsorbtia sarii, tiazidele, vor determinade asemenea 0 cre~tere a eliminarii urinare de sare ~i apa, dar efectul tiazidelorva fi mai mic dedit efectul diureticelor de ansa deoarece ele actioneaza maitardiv de-a lungul nefronului. Pana sa apuce sa actioneze tiazidele, s-au reabsorbitdeja aproximativ 90% din ionii de sodiu. In fine diureticele tiazidice inhibaprocesul de diluare a urinii astfel fncat, spre deosebire de diureticele de ansa,ele determina 0 diureza cu urina hiperosmolara.

Ambele tipuri de diuretice, ~i diureticele de ansa ~i diureticele tiazidice,cresc concentratia ionilor de sodiu fn lumenul tubului contort distal ceea ceaccelereaza schimburile Na+/K+ ~i Na+/H+. Aceasta determina 0 cre~tere aeliminarii urinare a ionilor de K+ ~i a ionilor de H+, cre~terea eliminarii urinarea ionilor de H+ avand drept consecinta acidifierea urinii.

Exista ~i unele diuretice care inhiba schimburilor Na+/K+. Acestea suntnumite de obicei diuretice antialdosteronice. Unele din aceste diuretice

blocheaza receptorii pentru aldosteron, cum este spironolactona, alteleactioneaza invers aldosteronului, cum sunt triamterenul ~i amiloridul. In ambelecazuri este inhibata reabsorbtia tubulara a sodiului ~i este seazuta eliminareaurinara a potasiului. Scaderea reabsorbtiei tubulare a sodiului are dreptconsecinta cre~terea diurezei. Efectul diuretic al acestor medicamente estefnsa slab deoarece la nivelul tubului contort distal, unde actioneaza ele, sereabsorb numai aproximativ 5% din ionii de sodiu. Impiedicarea eliminariiurinare a potasiului poate determina fnsa cre~terea cantitatii totale de potasiudin organism.

Tot la nivelul tubului contort distal actioneaza de asemenea diureticelecare inhibii anhidraza carboniea, cum este acetazolamida. Inhibarea anhidrazeicarbonice scade formarea de acid carbonic din bioxid de carbon ~i apa ~i, prinaceasta, scade disponibilul de ioni de H+ pentru schimburile Na+/H+ care auloc fn principal la nivelul tubului contort distal (de~i se pro due ~i la nivelultubului contort proximal). Consecutiv, are loc 0 seadere a reabsorbtiei tubularea sodiului ~i 0 scadere a secretiei tubulare de ioni de H+. Seaderea reabsorbtieiionilor de Na+ are drept consecinta cre~terea diurezei, dar efectul diuretic esteslab deoarece aceste medicamente actioneaza tardiv pe parcursul nefronului iarschimburile Na+/H+ sunt probabil mai putin importante cantitativ decat aheschimburi ionice. Sciiderea eliminarii urinare a ionilor de H+ va avea dreptconsecintii alcalinizarea urinii.

387

Page 380: Farmacologie - Ion Fulga

In fine, 0 ultima modalitate prin care pot actiona diureticele este prinmecanism osmotic. Unele substante hiperosmolare cum ar fi spre exemplumanitolul, filtreaza glomerular, nu se reabsorb tubular ~i se elimina ca atareprin urina Impreuna cu echivalentullor osmotic de apa. Probabil cii efectullorosmotic se exercita pe tot traiectu! nefronului dar este de a~teptat sa fie maximla nivelul tubului colector unde atenueaza diferentele de osmolaritate Intrelumenul tubului colector ~i medulara renala.

Prin mecanismul lor de actiune diureticele intervin In mod activ asupraechilibrului hidroelectrolitic ~i, In oarecare masura, ~i acido-bazic alorganismului, consecintele fiind variabile In functie de conditiile patologice Incare se administreaza ~i de alte variabile.

In ceea ce prive~te echilibrul hidric medicamentele diuretice determinaIntotdeauna cre~terea, mai mare sau mai mica, a cantitatii de apa eliminata dinorganism. Aceasta va avea drept consecinta cre~terea osmolaritatii sangelui,iar cre~terea presiunii osmotice a sangelui va determina 0 migrare a apei .dinspre tesuturi catre patul vascular, fenomen extrem de favorabil In rezorbtiaedemelor. Tratamentul edemelor reprezinta una din cele mai importante indicatiiale medicatiei diuretice. Practic diureticele sunt indicate In tratamentul tuturortipurilor de edem, edeme cardiace, hepatice sau renale, cu exceptia edemuluiinflamator. De asemenea, cre~terea eliminarii urinare a apei poate determinasciiderea volemiei ~i eventual a tensiunii arteriale. Sciiderea tensiunii arterialeprin sciiderea volemiei este evidenta In cazul diureticelor cu efect rapid ~iintens ~i este utila pentru tratamentul urgentelor hipertensive. Aceasta scaderebrusca a tensiunii arteriale produsa de diureticele cu efect rapid ~i intens poatefi Insa uneori neplacut resimtita de bolnav sub forma unor stari de le~in sauneputere. Sciiderea brusca a volemiei ~i, implicit a presiunii hidrostatice asangelui, asociata cre~terii presiunii coloidosmotice a sangelui face dindiureticele cu efect rapid ~i intens medicamente foarte eficace In tratamentuledemului pulmonar acut. De asemenea, scaderea volemiei produsa demedicamentele diuretice scade Intoarcerea venoasa a sangelui la inima ceea ceu~ureaza munca inimii, fenomen foarte utilla bolnavii cu insuficienta cardiacii,mai ales In diminuarea dispneei caracteristice acestor bolnavi. Insuficientacardiaca reprezinta, alaturi de edeme ~ihipertensiunea arteriala, 0 aWiindicatiemajora a medicamentelor diuretice. Pe de alta parte Insa hemoconcentratiaprodusa de diuretice administrate In doze mari ~i eventual pe perioade lungide timp poate favoriza trombozele vasculare. In situatii extreme, administrareaunor doze excesive de diuretice poate produce sHiride deshidratare care poatemerge pana la fenomene de letargie cu disparitia turgorului tegumentar.

Referitor la echilibrul electrolitic cel mai frecvent implicati sunt ionii desodiu ~i mai ales de potasiu. Practic toate diureticele cresc eliminarea urinaraa sodiului. Acesta este un fenomen util la bolnavii cu edeme, la bolnavii cuinsuficienta cardiacii ~i la bolnavii cu hipertensiune arteriala. Sodiul esteindiscutabil important In patogenia hipertensiunii arteriale, avand In vederecii, practic Intotdeuna, scaderea cantitatii de sodiu din organism determina

388

Page 381: Farmacologie - Ion Fulga

sciiderea valorilor tensiunii arteriale. Probabil ca efectul antihipertensiv peterm en lung al diureticelor se datoreaza i'n primul rand scaderii cantitatii totalede sodiu din organism. In cazuri extreme i'nsa se po ate ajunge la fenomene depierderi acute sau cronice de sodiu. Pierderea acuta de sodiu poate aparea i'nurma unei salureze abundente, provocata de diuretice cu actiune intensa labolnavii cu regim hiposodat. Ea se caracterizeaza prin somnolenta, chiarletargie, hipotensiune arterial a, turgor sciizut, natremie normala, uneori valoricrescute ale ureei ~i creatininei serice. Pierderea cronic a de sodiu apare printratament diuretic prelungit la bolnavii cu dieta restrictiva. Ea se manifestaprin somnolenta ~i hipotensiune arteriala iar natremia este sciizuta. Pentrucorectare i'n ambele cazuri este necesara liberalizarea dietei, la nevoie

suplimentarea dorurii de sodiu.In ceea ce prive~te potasiul unele diuretice cum sunt diureticele de ansa

~i tizidele, cresc eliminarea urinara a potasiului ceea ce poate avea dreptconscinta producere de hipopotasemie (hipokaliemie). Ea se manifesta prinslabiciune musculara, parestezii, hiporeflexie, somnolenta, anorexie, greata,constipatie, modificari electrocardiografice relativ caracteristice (subdenivelarede segment ST, unde T aplatizate sau inversate) ~i chiar aritmii ectopice.Hipokaliemia este mai frecventa ~i mai grava in cazul diureticelor de ansa,care au un efect mai intens, decat in cazul tiazidelor, care au un efect moderat,~i este mai frecventa la debutul tratamentului cand efectul diuretic este ingeneral mai intens. De asemenea, poate fi agravata de diverse patologii asociate,cum ar fi de pilda, diareea care determina ~i ea pierderi de potasiu din organism.Tratamentul consta in suplimentarea aportului in potasiu. Se poate recomandainitial cre~terea aportului alimentar prin consumul de alimente vegetale caresunt in general bogate in potasiu, administrarea de dorura de potasiu subforma de aliment ca a~a-numita "sare fiira sodiu", sau dorura de potasiu camedicament, spre exemplu sub forma de comprimate (este preferabil sa fiedizolvate in apa inainte de administrare pentru a nu irita mucoasa gastricii). Incazul unui tratament discontinuu cu diuretice este probabil de dorit sa seadministreze dorura de potasiu in zilele in care nu se administreaza diureticulpentru a favoriza retinerea ei in organism. Exista i'nsa ~i unele diuretice careimpiedicii eliminarea potasiului din organism a~a cum sunt diureticeleantialdosteronice. Aceste diuretice pot determina fenomene de hiperpotasemie.Riscul este mare la bolnavii care asociaza mai multe diuretice antialdosteronice,daca diureticele antialdosteronice se asociaza cu dorura de potasiu ~i la bolnaviicu insuficienta renala. Hiperpotasemia se poate manifesta prin stare deslabiciune muscularii, parestezii, hiporeflexie, hipotensiune arteriala, modificarielectrocardiografice caracteristice (unde P joase, complexe QRS largite, un deT i'nalte), bradicardie, in cazuri severe chiar fibrilatie ventriculara ~i oprireacordului. Tratamentul consta i'n administrarea de perfuzii cu bicarbonat desodiu, glucoza (asociata cu insulina pentru a nu cre~te glicemia) ~i gluconatde calciu, substante care probabil favorizeaza patrunderea potasiului in interiorulcelulelor. La nevoie se poate recurge la hemodializa.

389

Page 382: Farmacologie - Ion Fulga

Alti electroliti sunt influentati variabil de diuretice. Excretia urinara acalciului este ere scuta de catre diureticele de ansa, putand fi cauza de fenomenede hipocalcemie, dar este scazuta de diureticele tiazidice. Cloml este de regulascazut in organism de diuretice. Excretia clomlui este in general crescuta dediuretice, apreciindu-se ca, de regula, cantitatea de clor eliminata urinar esteegala suma cantitatilor de sodiu ~i potasiu eliminate, daca aceste cantitati seexprima in miliechivalenti.

Diureticele sunt de asemenea in masura sa influenteze echilibrulacido-bazic prin influentarea excretiei ionilor de hidrogen. Diureticele de ansa,prin accelerarea schimburilor Na+/H+ la nivelul tubului contort distal, cresceliminarea urinara a ionilor de hidrogen acidifiind urina, ceea ce in cazuriextreme poate conduce la stari de alcaloza sistemica. De obicei, este 0 alcalozahipocloremica asociata cu hipopotasemie deoarece apare la doze care determina~i cre~terea eliminarilor urinare de potasiu ~i clor. Inhibitoarele anhidrazeicarbonice, invers, scad excretia urinara a ionilor de H+ producand alcalinizareaurinii, ceea ce, in situatii extreme, poate fi cauza de acidoza sistemica.

Daca se administreaza in mod regulat pe intervale relativ lungi de timpefectul diureticelor de ansa ~i al tiazidelor po ate diminua sau chiar sa dispara.Aceasta autolimitare in timp a efectului diuretic este datorata cre~teriicompensatorii a reabsorbtiei tubulare a sodiului, in buna masura prin dezvoltareaunui hiperaldosteronism secundar. In aceste conditii efectul diureticelor deansa ~i al tiazidelor cre~te considerabil daca se asociaza diureticeantialdosteronice pentru a combate hiperaldosteronismul secundar. Asociereadiureticelor de ansa sau tiazidelor cu diuretice antialdosteronice of era de

asemenea avantajul diminuarii considerabile a riscurilor legate de dezechilibrelepotasiului in organism. Diureticele de ansa ~i tiazidele tind sa scada potasemiape dind diureticele antialdosteronice tind sa 0 creasca compensator. 0 altamodalitate de evitare a hiperaldosteronismului secundar este considerataadministrarea discontinua a diureticelor. Se apreciaza in general ca 0 pauza de1-2 zile este in masura sa readuca secretia de aldosteron la valori normale. Inacest sens exista numeroase scheme terapeutice de administrare discontinua adiureticelor aplicate in functie de situatia clinica. Se pot administra diureticele,spre exemplu, de 2 ori pe saptamana, 0 zi da una nu, sau 5 zile pe saptamanacu 2 zile de pauza. Aceasta administrare discontinua, in special de 2 ori pesaptamana, of era in plus ~i 0 cre~tere a aderentei bolnavului la tratament princomoditatea administrarii, ceea ce poate fi extrem de util in unele boli carenecesita tratamente de foarte lunga durata, cum este spre exemplu hipertensiuneaarteriala ..

Din punct de vedere farmacocinetic medicamentele diuretice de obicei seabsorb bine din tubul digestiv, cu exceptia diureticelor osmotice. Se eliminadin organism pe cale urinara astfel incat pot realiza concentratii active inlumenul tubului renal ~i astfel sa aetioneze asupra polului luminal al celuleitubulare. Timpul de injumatatire este variabil de la un medicament la altul dar,de obicei, insuficienta renal a ingreuneaza eliminarea medicamentului dinorgamsm.

390

Page 383: Farmacologie - Ion Fulga

43.1. Diureticele de ansa

Diureticele de ansa sunt medicamente care inhiba reabsorblia sarii taraapa la nivelul intregii porliuni ascendente a ansei Henle inhiband mecanismulde transport al grupelor de 4 ioni Na+K+I2Cl". Medicamentul proto tip al acesteigrupe este furosemidul.

Furosemidul este un diuretic al carui efect este foarte intens, se producecu 0 latenia scurta ~i este de durata scurta. Urina eliminata sub efectul acestuimedicament este hipotonii, bogata in sodiu, potasiu, clor ~i calciu, iar pH-ulurinar este acid. 0 doza obi~nuita de furosemid de 40 mg administrata pe caleorala, la un bolnav hidratat normal, po ate cre~te de 5 ori volumul urinar ~icantitatea ionilor de sodiu ~i clor eliminaii prin urina In decurs de 4 ore. Inpre zenia edemelor diureza poate cre~te pana la 10 1 pe 24 de ore, uneori chiarmai mult. Efectul cre~te cu doza dupa 0 relarie doza/efect al carei grafic areo panta abrupta, ~i pe un interval foarte larg de doze. Practic furosemidul sepoate administra in doze cuprinse intre 20 mg ~i 2 g pe 24 de ore, dozele marifiind utilizate desigur numai in cazurile care raspund foarte greu la medicament,altfel putand produce grave dezechilibre hidroelectrolitice ~i chiar colaps.Efectul medicamentului Incepe la 20-60 de minute dupa administrarea orala ~ila 3-15 minute dupa administrarea intravenoasa, este maxim dupa 2-3 ore incazul administrarii orale ~i dupa 15-30 de minute in cazul administrariiintravenoase ~i dureaza aproximativ 4-6 ore dupa administrarea orala ~i 2-5ore dupa administrarea intravenoasa. De asemenea efectul diuretic alfurosemidului se menline ~i in stadii avansate de insuficienta renala,apreciindu-se ca acesta este inca prezent la bolnavii al caror clearance alcreatininei endogene este de 10 ml/min. Este posi bil ca aceasta eficacitatemare pe care 0 are furosemidul la bolnavii cu insuficienra renala avansata safie corelata cu faptul ca medicamentul cre~te fluxul plasmatic renal. Nu secunoa~te exact mecanismul prin care se produce acest fenomen dar el pare saimplice unele prostaglandine ~i are 0 oarecare importanra in producerea efectuluidiuretic In ansamblul sau. Astfel medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene,care inhibii sinteza de prostaglandine, scad u~or efectul diuretic al furosemidului.

Efectul diuretic foarte intens ~i foarte rapid al furosemidului administratintravenos face ca medicamentul sa scada brusc volemia ~i tensiunea arterialaceea ce permite utilizarea medicamentului pentru tratamentul urgenrelorhipertensive. Furosemidul administrat intravenos este unul din medicamentelede prima alegere pentru tratamentul crizei hipertensive. De asemenea, efectulsau rapid ~i intens permite utilizarea furosemidului administrat intravenospentru tratamentul edemului pulmonar acut. In aceasta condilie patologicamedicamentul determina brusc scaderea presiunii hidrostatice in capilarelepulmonare ~i cre~terea presiunii coloid osmotice a sangelui prin hemocon­centralie, ceea ce are drept consecinia rezorbiia revarsatului alveolarcaracteristic edemului pulmonar acut. Se apreciaza uneori ca furosemidul estemai eficace decat digoxina administrata intravenos in tratamentul edemului

391

Page 384: Farmacologie - Ion Fulga

pulmonar acut. Totu~i, de obicei, cele doua medicamente se asociaza IIItratamentul edemului pulmonar acut (dar nu in aceea~i seringa) daca nu exsWicontraargumente pentru digoxina (spre exemplu, edemul pulmonar acut labolnavii cu stenoza mitrala nu raspunde practic la digoxina, ci numai lafurosemid).

Adminstrat pe cale orala efectul furosemidului este mai putin brutal.Totu~i, uneori poate produce sciideri u~oare ale tensiunii arteriale resimtite debolnav sub forma unor stari de le~in sau de neputere care uneori apar dupafiecare doza in cursul unui tratament cronic. ~i in cazul administrarii oralefurosemidul determina insa 0 seadere a tensiunii arteriale dar aceasta se

instaleaza lent, dupa 2-4 saptamani de tratament, ~i este probabil datorata inprincipal seaderii cantita!ii de sodiu din organim. Aceasta face ca furosemiduladministrat pe cale orala sa fie unul din medicamentele antihipertensive deprima alegere pentru tratamentul cronic al hipertensiunii arteriale. Se poateadministra singur, ca tratament de prima intentie, in formele u~oare dehipertensiune arteriala, sau in diverse asociatii antihipertensive, in formelemoderate ~i severe de boala. De asemenea furosemidul este indicat intratamentul tuturor formelor de edem, cu exceptia edemului inflamator. Esteutil in tratamentul edemelor cardiace, hepatice sau renale. La bolnavii renalise poate utiliza chiar in stadii avansate de insuficienta renala. Bolnavii cuinsuficienta renala necesita uneori doze mari de furosemid insa, iar in situatiide insuficienta renala acuta se poate administra chiar in perfuzie intravenoasain tentativa de a forta reluarea diurezei. 0 aha indicatie majora a furosemiduluio reprezinta tratamentul insuficientei cardiace cronice. In aceasta situatieactioneaza probabil prin depletia organismului in sodiu ~i scaderea volemieicu mic~orarea intoarcerii venoase astfel incat scade munca inimii, ameliorand

astfel manifestarile insuficientei cardiace, in special edemele periferice ~idispneea. In fine furosemidul po ate fi util uneori in tratamentul unor intoxicatiimedicamentoase cand, prin cre~terea diurezei, po ate grabi eliminarea toxiculuidin organism (cu conditia ca toxicul sa se elimine din organism prin excretieurinara).

Efectul foarte intens face ca furosemidul, ca de ahfel toate diureticele de

ansa, sa prezinte un important rise de dezechilibre electrolitice. Hipopotasemiaeste de obicei frecventa iar uneori poate fi grava. La bolnavii cu insuficientacardiaea, hipopotasemia poate agrava 0 intoxicatie digitalica (furosemidul nuse administreaza in intoxicatia digitalica). Frecvent furosemidul impunesuplimentarea aportului alimentar in potasiu, uneori fiind necesara chiaradministrarea de clorura de potasiu ca medicament. La bolnavii in tratamentdiscontinuu cu furosemid, daea se impune administrarea de clorura de potasiu,este de preferat ca aceasta sa se administreze in zilele in care nu seadministreaza furosemid. Este de preferat masurarea periodiea a potasemiei labolnavii in tratament cronic cu furosemid. Alte dezechilibre electrolitice sunt

392

Page 385: Farmacologie - Ion Fulga

posibile dar apar mult mai rar. Este posibila, spre exemplu, sca,derea calcemiei~i agravarea unei eventuale tetanii latente. Foarte rar furosemidul poatedetermina de asemenea cre~terea uricemiei (dar extrem de rar determina guta),sau a glicemiei. 0 reaqie adversa caracteristica furosemidului 0 reprezintaproducerea unei surditati trecatoare sau definitive. Aceasta apare insa foarterar ~i numai la doze foarte mari, de obicei la bolnavii cu insuficienta renala,care, pe de 0 parte necesita doze mari de furosemid, pe de alta parte eliminamai greu furosemidul din organism. Totu~i, se impune prudenta in asociereafurosemidului cu alte medicamente care pot afecta auzul, cum sunt spre exempluantibioticele aminoglicozidice.

Furosemidul se utilizeaza cel mai adesea ca tratament de urgenta pentruedemul pulmonar acut ~i pentru criza hipertensiva, cand se administreaza pecale intravenoasa, sau ca tratament cronic pentru edeme, hipertensiune arterialasau insuficienta cardiaca. In tratamentul cronic al edemelor, insuficienteicardiace sau hipertensiunii arteriale se prefera de obicei diureticele cu eficacitatemoderata, de tipul tiazidelor, care sunt in general mai bine suportate. Se apeleazala furosemid cel mai adesea atunci clnd eficacitatea diureticelor cu activitate

moderata nu este suficienta sau cand bolnavii prezinta contraindicatii pentrudiureticele cu eficacitate moderata. Dozele obi~nuite de furosemid sunt de 20

mg pentru 0 data pe cale intravenoasa sau 40 mg pentru 0 data pe cale orala.La nevoie aceste doze se cresc insa pana la obtinerea raspunsului terapeuticscontat. In cazuri extreme de insuficienta renal a severa se poate ajunge panala 1-2 g furosemid pe zi administrate in perfuzie intravenoasa. In principiudisfunctiile electrolitice sunt produse de intensitatea diurezei, nu de marimeadozei. La doze mari cre~te insa semnificativ riscul de surditate. Administrarea

regulata, tara pauze, poate determina diminuarea intensitatii efectului diureticin principal prin dezvoltarea unui hiperaldosteronism secundar. Asocierea dediuretice antialdosteronice cre~te semnificativ efectul diuretic al furosemidului

~i miqoreaza riscul dezechilibrelor potasiului. De obicei insa aceasta asocierese evita, in principal datorita costurilor man ale diureticelor antialdosteronice.

Alte diuretice de ansa au efecte foarte asemanatoare furosemidului ~i

sunt mai putin utilizate. Ele difera de furosemid in special prin potenta, carepoate sa varieze foarte mult, cum este cazul bumetanidului care are 0 potentade 40 de ori mai mare decat a furosemidului, dar nu prin intensitatea deactiune. Timpul de injumatatire este aproximativ acela~i pentru toate diureticelede ansa, de regula intre 0,3 ~i 1,5 ore, ~i implicit durata efectului este

comparabila, cu exceptia torsemidului care are un timp de injumatatire lungde pana la 6 ore ~i implicit 0 durata de aqiune lunga. Dnul din cele maifolosite diuretice de ansa, dupa furosemid, este acidul etacrinic care are 0

potenta de aproximativ 0,7 din potenta furosemidului (aproximativ asemanatoarefurosemidului) ~i un timp de injumatatire, ~i implicit 0 durata a efectului, deasemenea asemanatoare furosemidului.

393

Page 386: Farmacologie - Ion Fulga

43.2. Diureticele tiazidice

Diureticele tiazidice cuprind un grup de medicamente cu structura desulfonamide benzotiadiazinice, care inhiba reabsorbtia sarii :rara apa la nivelulsegmentului de dilutie al ansei Henle ascendente, inhiband mecanismul simportde transport al grupelor de 2 ioni, Na+/Cl-. Ele au un efect diuretic moderat,care se instaleaza cu 0 latenta relativ mare ~i persista pe 0 perioada relativlung a de timp. Urina eliminata sub efectul acestor medicamente estehiperosmolara sau cu osmolaritate normala, bogata in sodiu, potasiu, clor, darsaracii in calciu, iar pH-ul urinar este acid pentru dozele mici ~i alcalin pentrudozele mari. Hiperosmolaritatea urinii eliminate sub efectul tiazidelor se expliciiprin inhibarea procesului de dilutie la nivelul portiunii terminale a ansei Henleascendente. La doze mici urina are pH acid prin stimularea schimburilor Na+/H+ in tubul contort distal ca urmare a cre~terii concentratiei ionilor de sodiuin lumenul tubular (la fel ca in cazul diureticelor de ansa), dar la doze maritiazidele inhiba anhidraza carbonicii, ceea ce explica alcalinizarea urinii prod usade aceste doze (tiazidele au aparut ca urmare a eforturilor de a dezvoltainhibitoare ale anhidrazei carbonice cu mare potenta diureticii). Tiazidele diferaintre ele din punct de vedere al potentei ~i al duratei efectului dar nu diferadin punct de vedere al intensitatii de actiune. 0 doza obi~nuita de tiazideadministrata pe cale orala, la un bolnav hidratat normal, poate cre~te de 3 orivolumul urinar ~i cantitatea ionilor de sodiu ~i clor eliminati prin urina. Efectulmedicamentului incepe la 1-2 ore de la administrare ~i se mentine 8-12 ore infunctie de preparat, uneori chiar 24 de ore. Efectul diuretic al tiazidelor scadefoarte mult in conditii de insuficienta renal a apreciindu-se cii dispare la unclearance al creatininei endogene mai mic de 30 mllmin., posibil prin sciidereafiltrarii glomerulare, iar insuficienta renala se poate chiar agrava.

Efectul moderat ~i instal at relativ lent face ca tiazidele sa nu poata fiutilizate ca tratament de urgenta. in administrare cronicii insa ele suntmedicamente utile in tratamentul edemelor cardiace, renale, sau hepatice, alinsuficientei cardiace sau al hipertensiunii arteria1e cronice, situatii in careintervin practic asemanator diureticelor de ansa. in insuficienta cardiaca ~i,mai ales in hipertensiunea arteriala, are probabil importanta ~i faptul cii tiazideleprezinta un efect vasodilatator musculotrop. Acest efect vasodilatator pare safie un efect de clasa al tiazidelor dar este foarte variabil de la 0 tiazida la alta

in raport cu efectul diuretic. Pentru hidroclorotiazida este considerat slab ladozele diuretice, pe cand pentru diazoxid este extrem de intens la doze la careefectul diuretic practic nu se manifesta. in afara acestor indicatii tipice pentruun diuretic, tiazidele pot fi utile ~i pentru alte indicatii particulare. Sciidereaeliminarii urinare a calciului permite utilizarea tiazidelor pentru profilaxiacalculozei renale calcice recurente. Faptul cii inhiba procesul de diluare aurinii ~i detennina eliminarea unei urini hiperosmolare, permite utilizareaacestor diuretice ca adjuvanti in tratamentul diabetului insipid.

394

Page 387: Farmacologie - Ion Fulga

La fel cu diureticele de ansa ~i tiazidele pot produce fenomene dehipopotasemie insa de obicei acestea apar mai rar ~i sunt de intensitate maislaM. In ceea ce prive~te homeostazia calciului, aceasta este influentata detiazide invers de cat in cazul diureticelor de ansa. Tiazidele pot cre~te calcemia.Scaderea tensiunii anteriale produsa de tiazide se instaleaza intotdeauna lent,in general in 2-4 saptamani de tratament, probabil in primul rand ca Uffilarea spolierii organismului in sodiu, astfel incat, spre deosebire de diureticele deansa, tiazidele nu produc fenomene de hipovolemie cu hipotensiune arterialaacuta ~i stari de le~in sau de neputere. In schimb, tiazidele pot cre~te uricemia,agravand starea bolnavilor cu guta, pot cre~te glicemia, agravand stareabolnavilor diabetici, ~i, dupa cum s-a aratat mai sus, nu sunt eficace la bolnaviicu insuficienta renalli ~i pot chiar sa agraveze insuficienta renalli.

In general, tiazidele sunt considerate mai bine suportate decat diureticelede ansa, astfel incat sunt considerate diureticele de prima alegere pentrutratamentul edemelor, insuficientei cardiace ~i hipertensiunii arterialecomparativ cu diureticele de ansa (in tratamentul diabetului insipid ~i calculozeirenale calcice recurente, comparatia tiazidelor cu diureticele de ansa nu i~i arerostul). De regula, se apeleaza la diuretice de ansa numai in urgente (crizahipertensiva, edem pulmonar acut), daca tiazidele s-au dovedit nesatistacatoareprin severitatea bolii, sau daca bolnavul prezinta contraindicatii pentru tiazide(guta, diabet zaharat, insuficienta renala). In caz de eficacitate necorespunzatoareexista ~i posibilitatea asocierii diureticelor tiazidice cu diuretice de ansa. Efectulasocierii lor este probabil cel putin aditiv, cele doua grupe de medicamenteinhiband cele doua mecanisme simport de reabsorbtie a sarii tara apa la nivelulansei Henle ascendente, mecanismul de reabsorbtie a grupelor de 4 ioni ­Na+K+I2CI- - in cazul diureticelor de ansa ~i mecanismul de reabsorbtie agrupelor de 2 ioni - Na+/Cl- - in cazul tiazidelor. La fel ca in cazul diureticelorde ansa, efectul diureticelor tiazidice poate sa scada in timp prin aparitiafenomenelor de hiperaldosteronism secundar. In aceste conditii, asociereatiazidelor cu diuretice antialdosteronice poate cre~te semnificativ efectuldiuretic. Apare de asemenea logicii ~i tripla asociere lie medicamente diuretice- tiazide, diuretice de ansa, diuretice antialdosteronice. De obicei, insa,secventialitatea evolutiei tratamentului diuretic in funetie de eficacitatea acestuiacomporta 3 etape. Intr-o prima etapa se administreaza un diuretic tiazidic,intr-o a doua etapa se inlocuie~te diureticul tiazidic cu un diuretic de ansa, deobicei furosemid, iar intr-o a treia etapa se asociaza un diuretic antialdosteronic,de obicei spironolactona, la furosemid. Asocierile diureticelor tiazidice cudiuretice antialdosteronice sau cu diuretice de ansa sunt putin utilizate inpractica terapeuticii curenta.

Una din cele mai utilizate tiazide este hidroclorotiazida (nefrix) careare ca unitate de doza 25 mg, efectul incepe dupa 0 ora de la administrare estemaxim dupa 2-4 ore ~i se mentine 8-12 ore. 0 alta tiazida relati v frecventfolosita este butizida care are ca unitate de doza 5 mg, avand deci potenta mai

395

Page 388: Farmacologie - Ion Fulga

mare, restul parametrilor fiind aceia~i ca in cazul hidroclorotiazidei.Ciclotiazida ~ipolitiazida au un efect prelungit in jur de 24 de ore.

In ultima vreme au aparut 0 serie de medicamente diuretice a carorstructura chimica nu este tiazidica dar care au toate proprietatile diuretice aletiazidelor, inelusiv mecanismul de aetiune. Aceste medicamente sunt numiteuneori false tiazide, alteori sunt considerate diuretice de tip tiazidic, iar alteorisunt considerate pur ~i simplu tiazide, de~i au alta structura chimica. Principalalor diferenta farmacologica fata de tiazidele adevarate este durata lunga aefectului diuretic la care se adauga, uneori, un efect vasodilatator mai intensdedit al tiazidelor utilizate ca diuretice. Astfel sunt clortalidona, clopamida,indapamida ~.a., a diror durata de actiune este mai lunga de 24 de ore. Acestemedicamente sunt considerate de preferat in tratamentul de fond alhipertensiunii arteriale atiit prin durata lunga a efectului ciit ~i prin intensitateaefectului vasodilatator. Pentru indapamida se considera spre exemplu ca ladoze Ie obi~nuite (2,5 mg) actioneaza in hipertensiunea arteriala in principalprin vasodilatatie ~i numai la doze mai mari, impuse de evolutia bolii, seadauga un efect diuretic tipic tiazidic, la efectul vasodilatator.

43.3. Diureticele antialdosteronice

Diureticele antialdosteronice cuprind un grup de medicamente care inhibiireabsorbtia ionilor de sodiu prin schimb cu ionii de potasiu sau hidrogen, lanivelul tubului contort distal. Ele au un efect diuretic slab, care se instaleazacu 0 latenta foarte mare ~i persista pe 0 perioada foarte lunga de timp. Urinaeliminata sub efectul acestor medicamente este bogata in sodiu ~i elor, darsaraca in potasiu, iar pH-ul urinar este alcalin. Efectul diuretic este slab, seinstaleaza cu 0 latenta de 3-4 zile ~i persista 2-3 zile. Intensitatea efectuluidiuretic al acestor medicamente cre~te insa semnificativ in cazul cre~teriicantitatii de aldosteron din organism.

Unele din aceste diuretice blocheaza receptorii pentru aldosteron,actioniind ca antagoni~ti competitivi ai aldosteronului caruia ii inhiba in acestfel activitatea. Ele nu au efect in lipsa aldosteronului dar efectul lor cre~tefoarte mult cu cre~terea cantitatii de aldosteron din organism. Astfel estespironolactona. Alte diuretice din acest grup, cum sunt triamterenul ~i amiloridulau efect invers aldosteronului. La nivelul tubului contort distal reabsortiasodiului se face prin travers area membranei polului luminal al celulei tubularede catre ionii de sodiu, prin intermediul unor canale ionice pentru sodiu, subinfluenta gradientului electrochimic transmembranar. Acest influx pasiv desodiu modificii potentialul electric transmembranar de asemenea natura(depolarizeaza partial celula tubulara) inciit favorizeata efluxul ionilor de potasiu~i de hidrogen, in acest fel aviind loc schimburile ionice Intre sodiu pe de 0parte, ~i potasiu ~i hidrogen pe de alta parte. Triamterenul ~i amiloridulblocheaza aceste canale de sodiu ceea ce scade atiit reabsorbtia tubulara asodiului, dit ~i eliminarea potential-dependenta a ionilor de potasiu ~i hidrogen.

396

Page 389: Farmacologie - Ion Fulga

Efectul lor este slab in mod obi~nuit, este prezent ~i in lipsa aldosteronului,dar cre~te mult cu cre~terea cantiHitii de aldosteron din organism.

Diureticele antialdosteronice se utilizeaza in cazul starilor de

hiperaldosteronism. In hiperaldosteronismul primar (boala Conn) se utilizeazain monoterapie ~i se prefera spironolactona. Hiperaldosteronismul secundarpoate fi datorat fie unor anumite boli, cum ar fi ciroza hepatica sau sindromulnefrotic, fie poate fi dezvoltat de administrarea de diuretice de ansa sau dediuretice tiazidice. In aceasta situatie de obicei diureticele antialdosteronice seasociaza diureticelor tiazidice, dar mai ales diureticelor de ansa, in specialfurosemidului.

Principal a reactie adversa produsa de diureticele antialdosteronice estehiperpotasemia. Este mai frecventa daca aceste diuretice se asociaza intre elesau cu administrarea de dorura de potasiu.

Cel mai folosit diuretic antialdosteronic este spironolactona care seadministreaza pe cale orala in doze de 10-50 mg pe zi de obicei repartizate in1-4 prize. In afara de riscul de hiperpotasemie medicamentul poate producerar ginecomastie ~i impotenta sexuala la barbati, sau tulburari menstruale lafemei. Canrenoatul de potasiu poate fi considerat 0 forma injectabila despironolactona avand exact acelea~i proprietati cu aceasta. Triamterenul ~iamiloridul se comporta similar spironolactonei avand acelea~i indicafij cuaceasta.

43.4. Diureticele inhibitoare ale anhidrazei carbonice

Principalul diuretic inhibitor al anhidrazei carbonice este acetazolamida.Inhiband anhidraza carbonidi scade formarea de acid carbonic din bioxid de

carbon ~i apa, ceea ce are drept consecinta scaderea disponibilului de iom dehidrogen (produ~i prin disocierea acidului carbonic) pentm schimburile Na+/H+ de la nivelul tubului contort distal ~i, in mai mica masura, la nivelultubului contort proximal. Efectul diuretic este slab, deoarece importanta acestorschimburi este redusa din punct de vedere cantitativ (raportat la totalitateaionilor de sodiu reabsorbiti tubular), dar prin scaderea eliminarii ionilor de H+cre~te pH -ul urinar, urina devenind alcalina. Acetazolamida se utilizezeazaputin ca diuretic. Este utila in situatii selectionate in care este nevoie dealcalinizarea urinii, poate fi utila in criza acuta de glaucom ~i uneori intratamentul micului rau epileptic.

43.5. Diureticele osmotice

Diureticele osmotice sunt substante coloid-osmotice care nu traverseaziiperetii capilarelor sanguine in general (sunt retinute in patul vascular) darfiltreaza glomerular, nu se reabsorb tubular ~i se elimina ca atare prin urinaimpreunii cu echivalentul osmotic de apa. Probabil efectul maxim se exercitii

397

Page 390: Farmacologie - Ion Fulga

la nivelul tubului colector unde mic~oreazii diferenta de presiune coloid-osmo­ticii Intre lumenul tubului colector ~i medulara renalii.

eel mai important medicament din aceastii grupii este manitolul.Administrat In perfuzie intravenoasii el este retinut In patul vascular, unde princre~terea presiunii coloid-osmotice a sangelui, extrage apa din tesuturi fiinddeosebit de utilin reducerea unor edeme de mare importantii, cum ar fi edemulcerebral, sau In reducerea presiunii intraoculare In criza de glaucom acut.Medicamentul filtreazii glomerular ~i retine echivalentul osmotic de apii Inintreg tubul renal. Aceasta permite mentinerea functionalitiitii nefronilor Instadii avansate de insuficientii renalii acutii. Prin acest mecanism manitolulImpiedicii evolutia nefavorabilii a bolnavilor cu insuficientii renalii acutii. Totu~i,in caz de insuficientii renalii, medicamentul se eliminii putin prin rinichi,riimanand In patul vascular impreunii cu echivalentul osmotic de apii ceea cecre~te semnificativ volemia, putand fi cauzii de hipertensiune arterialii,decompensarea unei insuficiente cardiace, chiar edem pulmonar acut. Seadministreaza de obicei la bolnavii cu edem cerebral, criza acutii de glaueom,~i necesitii foarte multii prudenta la bolnavii hipertensivi ~i la cei eu insuficientiieardiacii pe care 0 poate decompensa, inclusiv pana la declan~area unui edempulmonar aeut. La bolnavii eu insufieientii renalii acuta previn agravarea boliidar necesita multa prudenta prin riscul ereseut de hipertensiune arteriala,deeompensarea unei insuficiente cardiaee chiar declan~area unui edem pulmonaracut.

In afara de manitol se mai pot utiliza ~i alte diuretiee osmotice cum arfi ureea sau izosorbidul care au avantajul cii se pot administra pe cale orala,dar efectul lor este mai lent ~i de intensitate mai mica.

398

Page 391: Farmacologie - Ion Fulga

44. Antidiureticele

Diabetul insipid este caracterizat prin diureza apoasa excesiva ~l

polidipsie, care apar din cauza incapacitatii rinichiului de a dilua urina.

Tratamentul medicamentos consta In administrarea de vasopresina, sau alte

preparate hormonale asemanatoare. Diureticele tiazidice, clorpropamida,

clofibratul, carbamazepina pot fi uneori utile.

44.1. Vasopresina

Vasopresina sau hormonul antidiuretic este 0 nonapeptida secretata de

neurohipofiza. Stimulii majori ai secretiei de vasopresina sunt hiperosmolaritatea

plasmei ~i hipovolemia. In conditii de deshidratare sau de hipovolemie,

concentratia plasmaticii a hormonului cre~te; stimularea parasimpaticii ~i areceptorilor beta-adrenergici determina eliberarea hormonului, stimularea

receptorilor alfa-adrenergici 0 inhiba.

Vasopresina actioneaza predominant la nivelul rinichiului, determinand

reabsorbtia apei ~i concentrarea urinii. Prostaglandinele, care se formeaza In

interstitiul medular, exercita un control inhibitor asupra aetiunii renale ahormonului. Efectul antidiuretic este favorizat de blocantele sintezei

prostaglandinelor - inhibitori ai ciclooxigenazei.

In afara actiunii renale, dozele mari de vasopresina cresc presiuneaarteriala prin vasoconstrietie generalizata. Efectul se datore~te stimularii directe

a musculaturii netede vasculare. La nivelul inimii vasoconstrictia coronarianapoate determina fenomene ischemice - cardiopatia ischemica severa ~i infarctul

miocardic constituie contraindicatii. De asemenea, pot fi favorizate aritmiile.Musculatura neteda digestiva este stimulata, cu cre~terea consecutiva a

peristaltismului intestinal - efect care poate fi util pentru combaterea distensiei

abdominale ~i In ileusul postoperator.

Vasopresina administrata oral este inactivata In tubul digestiv sub influentaenzimelor proteolitice. Dupa injectarea intravenoasa este repede inactivata,

mai ales la nivelul rinichiului, prin interventia unor peptidaze. Timpul deInjumatatire este de circa 20 minute.

Vasopresina actioneaza la nivelul unor receptori specifici - receptori V

- care au doua subtipuri: VI ~i V2. Stimularea receptorilor V2 de la nivelul

399

Page 392: Farmacologie - Ion Fulga

celulelor epiteliului tubilor renali activeaza adenilat ciclaza, cu cre~tereadisponibilului de AMPc ~i activarea unor protein-kinaze care determinamodificari ale membranei luminale ~i cre~terea permeabilitatii pentru apa a

tubilor colectori. Receptorii V I se gasesc la nivelul musculaturii netedevasculare; stimularea lor determina activarea sistemului mesager secund

fosfatidilinozitol/Ca2+, favorizand actiunea vasoconstrictoare.Hipersecretia de vasopresinii se poate datora fie stimularii sistemului

hipotalamo-hipofizar, fie producerii ectopice a hormonului, in unele cazuri decancer pulmonar. Retentia de apii ~i hiponatriemia de dilutie, consecutive,impun limitarea ingestiei de apa, eventual administrarea unui mineralcorticoid.

Pulberea de retrohipofiza, obtinuta din hipofiza de bovine, seadministreaza in prize nazale, ciite 10-50 mg la fiecare 4-8 ore (1 mg = 0

unitate). Eficacitatea este slaba ~i inegala. Poate provoca iritatia mucoaseinazale, rinitii alergica, astm bron~ic, fenomene de alveolita ~i fibroza pulmonara.

Vasopresina utilizata terapeutic poate fi de origine naturala (extract dinhipofiza de bovine ~i porcine) ~i constii dintr-un amestec de 8-arginin ~i 8-lizin

vasopresina. Exista ~i preparate de vasopresina obtinuta prin sinteza care con tin8-arginin vasopresina (pitressin).

Se folose~te ca preparat de depozit, util in diabetul insipid central cuevolutie cronica. Doza obi~nuita, de 1,5-5 U., inhiba diureza dupa 2-4 ore,efectul mentinandu-se 1-3 zile. Injectarea la intervale prea mici poate favoriza

intoxicatia cu apa, prin sum area efectului dozelor succesive. Poate provocadureri abdominale (prin spasme intestinale sau uterine), greata, tenesme. Rareori

se produce cre~terea presiunii arteriale. Vasoconstriqia coronariana se manifestala doze man insa boala coronariana poate fi agravata chiar la doze mici.

Lipresina se folose~te in spray-uri pentru inhalatie nazala. Efectul, descurta durata - se mentine 3-4 ore - impune administrarea a 4-6 doze/zi,

ultima imediat inainte de culcare. Este de ales in formele grave de diabetinsipid. Ca reactii adverse au fost semnalate crampe abdominale, cefalee ~i,pentru dozele mari, hipertensiune arterialii. Reactiile alergice sunt rare. Localse po ate produce uscaciunea mucoasei ~i senzatie de intepaturi. Estecontraindicata la coronarieni. Lipresina in solutie injectabila este recomandatiipentru combaterea ileusului paralitic.

Desmopresina diacetat, un analog al vasopresinei, este actual mente

considerata ca medicament de eleqie in tratamentul diabetului insipid central.

Efectul antidiuretic este selectiv, corespunzator unei afinitati specifice fata dereceptorii V2. Introdusa in instilatie nazalii ca solutie apoasii sau inhalatii subformii de spray, are efect antidiuretic intens ~i de lunga durata - se instaleaza

intr-o ora ~i se mentine 8-24 ore. Administrarea pe cale orala poate realizabeneficii la copiii cu enuresis. Rareori survin cefalee, greata, crampeabdominale, congestie nazala.

400

Page 393: Farmacologie - Ion Fulga

44.2. Alte medicamente utile in tratamentul diabetului insipid

Hidroclorotiazida, ca ~i alte diuretice tiazidice, provoadi concentrareaurinii, miqorand reabsorbtia sarii din segmentul terminal, cortical, al portiuniiascendente a ansei Henle, cu impiedicarea consecutiva a procesului de diluarea urinii. (a se vedea 43. Diureticele). Este de ales in cazurile de diabet insipidcentral care nu pot fi tratate cu preparate de vasopresina (coronarieni, bolnavicu alergie la hormon). Efectele nedorite sunt cele obi~nuite tratamentuluiindelungat cu tiazide - indeosebi hipokaliemie ~i hiperuricemie.

Clorpropamida, 0 sulfamida antidiabetica, stimuleaza secretia devasopresina ~i favorizeaza aqiunea asupra rinichiului. Este avantajoasa in cazuride diabet insipid central incomplet cu hipernatriemie. Dozele mari pot fi cauzade reactii hipoglicemice.

401

Page 394: Farmacologie - Ion Fulga

45. Antiastmaticeie

In aceasta grupa terapeutica sunt cuprinse substante utile in tratamentulprofilactic sau curativ al crizelor de astm bron~ic fiind utile, in masura diferita,pentru controlul variatelor forme clinice de astm bron~ic (astm intrinsec, astmextrinsec, astm mixt, sindroame astmatice).

Indiferent de tipul clinic astmul bron~ic se caracterizeaza printr-o scadereparmanenta a diametrului bron~ic cu exacerbari in perioadele de criza ca urmarea unui proces inflamator la nivelul cailor aeriene pulmonare. Fenomenulpatogenic primar este reprezentat de 0 hiperreactivitate a musculaturii netedebron~ice manifestata printr-o reaqie acuta (apare in primele 1-2 ore ~i secaracterizeaza prin bronhoconstrictie) ~i una tardiva (survine dupa 2-3 ore, sementine timp indelungat, se caracterizeaza prin exacerbarea inflamatiei) ~icare detrmina un raspuns bronhospastic important la stimuli tolerati depersoanele normale (alergeni, aer rece, efort, etc.).

In producerea ~i men!inerea la nivel respirator a inflamatiei, bronhospas­mului precum ~i a hipersecretiei bron~ice vascoase (componente incriminatein astmul bron~ic) intervin factori patogeni multipli: aglomerare de celuleinflamatorii diverse ~i chimicale produse de acestea, leziuni epiteliale,permeabilitate crescuta a capilarelor, dezechilibre neurovegetative.

Printre autacoizii formati sau eliberati din diferite celule inflamatorii lanivel bron~ic care au un rol important in mentinerea inflamatiei ~i producereabranhospasmului se pot enumera: histamina, prostanoizii (prostaciclina,prostaglandinele E, tromboxanul), leucotrienele (LTB4, LTC4, LTD4, LTE4),

factorul de agregare plachetar (PAF), ~.a.In ceea ce prive~te dezechilibrele vegetative incriminate in fiziopatologia

astmului, musculatura neteda bron~ica este influentata atat colinergic cat ~iadrenergic. Influentele adrenergice sunt datorate predominant adrenalineicirculante (musculatura bron~ica este slab inervata simpatic) care prinintermediul receptorilor ~2 produce bronhodilatatie. Influentele colinergice caresunt predominant vagale prin intermediul receptorilor colinergici de tip M,determina bronhoconstriqie ~i hipersecretie bron~ica ~i presupun, in principal,reflexe locale cu punct de plecare traheobron~ic. Reflexele parasimpatice suntimportante mai ales la astmaticii cu hipertonie vagala. Pe langa mecanismeleadrenergice ~i colinergice, mecanisme nervoase peptidergice care folosesc caneurotransmitatori peptida intestinal a vasoactiva, substanta P, ~i po ate ~i alteneuropeptide, intervin in controlul activitatii musculaturii netede ~i al activitatii

402

Page 395: Farmacologie - Ion Fulga

secretorii la nivel bron~ic. Importanta unor astefel de circuite de control esteinsa incerta in etiopatogenia astmului bron~ic.

La bolnavii cu astm bron~ic au fost descrise un deficit al receptoriloradrenergici ~2 la nivelul bronhiilor, 0 eliberare inadecvata a adrenalinei, 0

hipertonie vagal a pre cum ~i 0 modificare a raporturilor intre diferiti mesagerisecunzi, mai ales In ceea ce prive~te nucleotizii ciclici (raportul AMP /GMP c

este deviat in favoarea GMP J.Actual in tratamentul astmului bron~ic se folosesc mai ales substante cu

actiune bronhodilatatoare ~i substante cu aqiune antiinflamatoare la nivelbron~ic. Pe langa astfel de substante in astmul bron~ic, in funqie de situatiaclinica, mai pot fi utile diferite masuri terapeutice: evitarea expunerii la stimulideclan~atori, desensibilizarea specifica, administrarea de antibiotice,administrarea de expectorante, oxigenoterapia, combaterea dezechilibreloracidobazice (acidozei).

Substantele cu actiune bronhodilatatoare folosite actual pot fi impaqite,dupa mecanismul de aqiune, in: bronhodilatatoare simpatomimetice,bronhodilatatoare parasimpatolitice ~i bronhodilatatoare musculotrope. Cuactiune antiinflamatoare in tratamentul astmului bron~ic se folosesc in principalglucocorticoizii. In profilaxia crizelor de astm bron~ic se folosesc inhibitori aidegranularii mastocitelor. La aceste grupe terapeutice se mai adauga antagoni~tiireceptorilor pentru leucotriene ~i inhibitorii de lipooxigenaza.

Blocantele canalelor calciului, compu~i care elibereaza oxid nitric saucompu~i care deshid canalele de potasiu sunt actual in studiu privind posibileefecte bronhodilatatoare.

45.1. Simpatomimeticele bronhodilatatoare

Simpatomimeticele sunt printre cele mai active substante in tratamentul~i pentru profilaxia crizelor de astm bron~ic. Asemenea compu~i sunt inclu~iin majoritatea schemelor de tratament antiastmatic.

Beneficiul terapeutic in astmul bron~ic este datorat in principal stimulariireceptorilor ~2 adrenergici care provoaca bronhodilatatie. Tot la nivel pulmonarstimularea ~2 adrenergic a mai produce: cre~terea clearance-ului mucociliar,inhibarea neurotransmisiei colinergice, mentinerea integritatii vase lor miciprecum ~i inhibarea degranularii mastocitelor. Este impiedicata formarea ~i/sau eliberarea de histamina, leucotriene, prostaglandine din mastocite, bazofile~i posibil din alte celule pulmonare. Aceste actiuni nu influenteaza insasemnificativ inflamatia cronica de fond.

Efectele betaz-adrenergice sunt produse ca urmare a stimularii adenilat­ciclazei ~i cre~terii consecutive a APMc intracelular. Adenilatul ciclie prinintermediul unei proteinkinaze ere~te activitatea Na+, K+ - ATP-azei membranare~i seade nivelul de Na+ eitoplasmatic. Consecutiv este activat sehimbul Na+/Caz+, eu mic~orarea disponibilului de Ca2+ intracelular. Scaderea Caz+

403

Page 396: Farmacologie - Ion Fulga

intracelular ducand la relaxarea musculaturii netede bron~ice ~i la inhibareadegranularii mastocitelor.

Stimu1area a adrenergica, produsa de simpatomimetice1e nese1ective, cuvasoconstrictie ~i descongestionarea mucoasei, de asemenea poate fi uti1a inastm, contribuind la dezobstruarea bronhiilor. Efectu1 bronhoconstrictor aadrenergic a1 simpatomimeticelor neselective este nesemnificativ (la nivelulbronhii1or receptorii P2 sunt predominanti).

In conditii clinice Pz stimu1area poate fn1atura criza astmatica, poateimpiedica producerea crize10r previzibile ~i realizeaza profilaxia de durata acrizelor de astm bron~ic, mic~onlnd intensitatea ~i frecventa acestora. Probe1espirometrice ~i ventilatia sunt ameliorate, presiunea CO2 in sange1e arterialscade.

Simpatomimeticele folosite ca antiastmatice prezinta afinitati diferitepentru receptorii adrenergici. Sunt folosite simpatomimetice cu actiuni a ~i P

adrenergice - de felul adrenalinei -, cu aqiuni beta, dar lipsite de actiuni alfa- de exemplu izoprena1ina - sau agoni~ti pz selectivi - de exemp1u sa1butamo1,fenoterol, etc. - acestea din urma au avantajul unui risc redus de reactii adverse.

Un alt aspect cu repercusiuni importante in utilizarea terapeutica abronhodilatatoarelor simpatomimetice este durata de aetiune a compusu1ui.Adrenalina ~i izoprenalina, cu durata scurta de aqiune, sunt fo1osite numaipentru tratamentul curativ a1 crizei astmatice, In timp ce sa1butamo1u1,terbutalina ~i fenoterolu1, cu durata medie de aqiune, sunt avantajoase atiltpentru tratamentu1 crize10r cat ~i pentru profilaxia acestora. Sa1meterolul, careare durata lunga de actiune, este folosit exclusiv profilactic.

Bronhodilatatoarele simpatomimetice sunt conditionate in forme pentruadministrare inhalatorie, intema sau injectabila.

Administrarea inhalatorie poate fi utila atat curativ cat ~i profilactic,contribuie la bronhoselectivitate ~i mic~oreaza importanta reactiilor adversesistemice. Acesta reprezinta modul cel mai frecvent de administrare a P2

simpatomimeticelor. Se pot folosi: aerosoli presurizati dozati, dispozitive cupulbere uscata sau dispozitive de aerosolizare (nebulizare). Cele mai largutilizate sunt flacoanele presutizate dozate continand substanta activamicronizata in particule de 1 - 5 11m(particu1e1e mai mari se depun 1a nive1ulorofaringe1ui ~i sunt inghitite iar ce1e mai mici nu se depun 1a nive1 bron~ic~i sunt expirate). Pentru un beneficiu terapeutic maxim, pentru evitareasupradozarii acute ~i dezvoltarea tolerantei in conditii cronice fo1osireaflacoane1or presurizate dozate trebuie Ia.cuta corect (se agita energic flaconulinainte de intrebuintare; se scoate capacul de protectie a piesei buca1e; se tinepiesa buca1a a inhalatorului 1a 4 cm in fata gurii deschise; se expira lent ~icomplet, apoi se inspira lent ~i, 1a mij10cul inspirului, se descarca inhalatoru1,continuand inspirul; 1a sIa.r~itu1 inspiratiei se opre~te respiratia timp de 8-10secunde, dupa care se expira lent pe nas; se pune capacul de protectie a pieseibuca1e).

404

Page 397: Farmacologie - Ion Fulga

Principalul dezavantaj al utilizarii flacoanelor presurizate dozate estereprezentat de importanta sincronizarii respiratiei cu momentul administrarii.Acest inconvenient este inlaturat prin utilizarea unui dispozitiv de expansiune("spacer"), un cilindru sau un rezervor (de circa 750 ml) interpus intre flacon~i gura, care cre~te disponibilitatea substantei active pentru bron~iile mici ~imic~oreaza cantitatea depusa in gura ~i faringe.

Administrarea interna poate fi utila in cazul unui tratament profilactic dedurata al crizelor de astm, mai ales la copii mici sau cand aesrosolii nu potfi utilizati. In acest caz efectul se instaleaza mai lent dar este de durata mailunga. Dezavantajul principal este reprezentat de riscul mai mare de reactiiadverse comparativ cu aerosolii (concentratiile plasmatice realizate sunt multmai mari ceea ce poate duce la pierderea P2 selectivitatii).

Injectarea, subcutanat sau intramuscular, este folosita preponderent pentruoprirea crizei astmatice. De asemenea, poate fi utila in astmul sever, in scopulrealizarii bronhodilatatiei maxime posibile. Reactiile adverse sunt frecvente ~ipot fi severe.

Folosirea simpatomimeticelor in tratamentul astmului poate duce laaparitia unor reactii adverse. Numarul, frecventa ~i intensitatea acestora estecu atat mai mare cu cat substanta folosita are un grad mai mic de selectivitatepentru receptorii P2 adrenergici. Dupa cum s-a mai aratat, calea de administrarea compusului are ~i ea importanta in ceea ce prive~te producerea reactiiloradverse.

Simpatomimeticele pot produce: vasoconstrictie ~i hipertensiune arteriala(efecte a adrenergice), stimulare cardiaca cu tahiaritmii, palpitatii ~i crizeanginoase (efecte PI adrenergice), vasodilatatie, relaxarea uterului, stimulareamu~chilor striati, cre~terea glicemiei (efecte P2 adrenergice). De asemenea,simpatomimeticele pot produce stimulare psiholl1otorie cu anxietate ~inervozitate de natura P adrenergica. Cefaleea, ametelile sau tremorul fin aldegetelor mainii sunt alte reactii adverse ce pot fi produse de simpatomimeticecare uneori pot fi suparatoare.

Simpatomimeticele P2 selective sunt mult mai bine suportate prin lipsareactiilor adverse caracteristice simpatomimeticelor neselective ~i mediate prinreceptori a ~i PI adrenergici. Totu~i, ~i simpatomimeticele P2 selective potproduce un grad de stimulare cardiaca, probabil datorita cre~terii reflexe atonusului simpatoadrenergic ca urmare a vasodilatatiei sistemice pz adrenergice.Aceste reactii adverse sistemice sunt mult mai slabe in cazul administrarii pecale inhalatorie, situatie in care nivelele sistemice de simpatomimetic suntfoarte joase. Practic cele mai frecvente reactii adverse ale simpatomimeticelorP7 selective administrate sitemic sau administrate inhalator in doze mari sunttremorul extremitatilor ~i cre~terea excitabilitatii sistemului nervos central.

o problema a tratamentului cronic cu P2 stimulante este reprezentatade diminuarea duratei efecteului bronhodilatator in timp, mai putinmiqorarea intensitatii acestuia. Toleranta se datore~te, in principal,

405

Page 398: Farmacologie - Ion Fulga

mic~orarii cantitatii de receptori adrenergici prin inhibarea sintezei acestora(fenomen de "down regulation"). Cortizonii refac cu repeziciune (I:n 6-8ore) aceasta reactivi tate.

La unii bolnavi cu astm administrarea de simpatomimetice, mai ales celeselective, poate determina initial mic~orarea saturarii I:n oxigen a sangeluiarterial. Acest efect nedorit este consecinta dezechilibrului I:ntre ventilatie ~iperfuzie - arteriolele, dilatate prin actiunea beta2-adrenergiea, furnizeaza 0cantitate sporita de sange alveolelor, I:nea insuficient ventilate, daeabronhodilatatia nu este suficient de operanta (crize severe).

Prezenta tahiaritmiilor, anginei pectorale, infarctului miocardic,hipertensiunii arteriale, a hipertiroidismului, a diabetului zaharat la bolnaviiastmatici necesita prudenta in administrare sau contraindica administrareasimpatomimeticelor. Varstnicii reprezinta, de asemenea, 0 categorie sociala lacare aceste substante trebuiesc administrate cu precautie.

Simpatomimeticele antiastmatice folosite actual fac partel:n principaldin trei grupe structurale: catecolamine, rezorcinoli ~i saligenine.

De asemenea marimea substituentilor de la gruparea amino sunt importantipentru actiunea asupra diferitilor receptori adrenergici. Cre~terea dimensiuniisubstituentului determina cre~terea selectivitatii pentru receptorii P sau P2

adrenergici.Catecolaminele - adrenalina, izoprenalina, - datorita caracterului polar

al substituentilor, trec greu prin membrane (absorbtia intestinala este slaM,tree putin bariera hematoencefalica). Administrate intern eatecolaminele suntin mare parte inactivate prin sulfatare I:n intestin, iar cantitatea mica absorbitaeste practic I:n totalitate degradata prin metilare la gruparea oxidril din pozitia3. Aceasta expliea inefieacitatea caii orale. Durata de aetiune este scurta atatpentru adrenalina injectata cat ~i pentru preparatele introduse prin inhalatie,datorita inactivarii I:n organism prin captare tisulara ~i metabolizare de catreCOMT §i MAO.

Rezorcinolii - orciprenalina, terbutalina, fenoterolul; prezinta 2 gruparioxidril substituite in pozitia 3 ~i 5 a nucleului benzenic - au selectivitate mai

mare pentru receptorii p2. Moleeula este mai stabila ceea ce face cadisponibilitatea dupa administrare orala sa fie mai buna ~i prelunge§te durataefectului.

Saligeninele - salbutamol, prezinta un substituent -CH20H in pozitia 3§i 0 grupare -OH in pozitia 4. Au actiuni P2 adrenergice intense. Molecula estestabila, ceea ce confera posibilitatea administrarii orale §i prelunge§te efectul.

Compu~ii catecolaminici sunt actual putin folositi I:n astmul bron§ic,deoarece spectrul farmacodinamic este prea larg, efectul este de scurta durata§i riscul reactiilor adverse este mare.

Stimulantele P2 adrenergice sunt larg utilizate, mai ales I:n administrareprin inhalatie. Compu~ii cu efect de durata medie sunt avantajo~i in astmul

406

Page 399: Farmacologie - Ion Fulga

u~or sau moderat ca tratament curativ al crizelor ~i profilaxia crizelorprevizibile. Cei cu efect de lunga durata (salmetercl) sunt recomandati labolnavii cu astm moderat sau sever, in administrare zilnica, completand lanevoie (pemru oprirea crizei) cu un P2 stimulant cu efect de durata medie.

Adrenalina (epinefrina) se folose~te pentru tratamentul de urgenta alcrizei astmatice injectabil subcutanat, 0,2-0,3 ml din solutia 1%0. Se poateadministra ~i in aerosoli (solutie 1%). In ambele situatii efectul se instaleazarapid ~i este de durata scurta.

Izoprenalina - catecolamina de sinteza cu actiuni predominantbeta-adrenergice - administrata inhalator (0,1 mg/doza - 3 - 4 doze/zi) sausublingual (10 mg 0 data) poate fi folosita ca tratament simptomatic al crizeiastmatice sau al altor situatii de bronhospasm (in bron~ite, bron~iectazie cuemfizem). Efectul survine rapid in cazul administrarii inhalatorii, ceva mailent pentru administrarea sublingual a, ~i dureaza 112-2 ore. Administratasublingual se absoarbe inegal ~i limitat.

Orciprenalina (analogul rezorcinol al izoprenalinei) are un efect maidurabil. Este folosita pentm profilaxia crizelor, administrata inhalator (1-2pufuri de 3 ori/zi). Beneficiul terapeutic survine rapid ~i se mentine 3-4 ore.Se poate administra ~i intern (efectul apare dupa 15-30 minute ~i dureaza circa4 ore).

Terbutalina (analog tertiar al orciprenalinei) are 0 P2 selectivitate maimare ~i efect ceva mai durabil. Se poate administra inhalator (1 - 2 pufuri de3 - 4 orilzi), efectul se instaleaza dupa 5-30 minute ~i dureaza 3-6 ore. Incazul administrarii orale (2,5 mg de 3-4 orilzi) efectul apare dupa 112 ora ~idureaza 4-8 ore. Administrata injectabil subcutanat (0,24 mg/doza) efectul seevidentiaza dupa 6-15 minute ~i se mentine 1,5-4 ore. Administrata inhalatoreste indicata pentru tratamentul ~i profilaxia crizelor in astmul de intensitatemedie. Administrarea orala este adecvata atunci cand crizele sunt frecvente

sau dispneea este continua. Administrarea injectabila este recomanda pentrutratamentul de urgenta al crizei astmatice.

Fenoterolul (derivat de rezorcinol) are un efect bronhodilatator maidurabil. Se administreaza inhalator (un puf a 0,2 mg in criza sau 1-2 pufuride 2-3 ori/zi, pentru profilaxia crizelor) sau intern (2,5-5 mg de 3 orilzi).

Salbutamolul (derivat de saligenina) are aetiune P2 selectiva ~i efectrelativ durabil. Se poate administra inhalator sau intern. In cazul administrariiinhalatorii bronhodilatatia este evidenta dupa 15 minute ;;i se mentine 3-4 ore;dupa administrarea interna efectul incepe in 30 minute ;;i dureaza 3-4 ore.Aerosolii sunt utili in astmul de intensitate medie (un puf a 0, I mg in criza,repetand, la nevoie, dupa 1-2 minute sau, pentru profilaxia crizelor, cate unpuf la fiecare 4-6 ore). In astmul cu dispnee continua se recomandaadministrarea interna (I comprimat a 2 mg de 3 orilzi).

Salmeterolul (compus asemanator salbutamolului) are efect relativ lent;;i de lunga durata. Efectul apare dupa 10-20 minute de la inhalare ~i dureaza

407

Page 400: Farmacologie - Ion Fulga

circa 12 ore. Este avantajos pentru profilaxia de duratii a crize10r de astm, darnu pentru Inliiturarea crizelor odatii produse. Durata lungii a efectului sedatoreazii fixarii stabile a catenei laterale la nivelul unui situs de pe receptorulP2 adrenergic apropiat de sediul activ al acestuia.

Se administreazii inhalator (2 pufuri de 1 - 2 ori/zi).

45.2. Parasimpatoliticele bronhodilatatoare

Parasimpatoliticele inhibii bronhoconstrictia directii ~i cea reflexii mediatiivagal, avand predominant efect asupra bronhiilor mari. De asemenea, inhibiidegranularea mastocitelor atunci cand este produsii de aeetilcolinii. Efecte1esunt datorate antagoniziirii receptorilor colinergici muscarinici cu modificareaeehilibrului nucleotizilor cielici intraeelulari In favoarea AMPe (a se vedea7.2. Parasimpatoliticele).

Atropina este putin avantajoasii ca antiastmatic deoarece, In conditiiclinice, efectul bronhodilatator apare la doze mari, greu suportabile.

Ipratropiul (un antieolinergic de sintezii) administrat In aerosoli areefect bronhodilatator de intensitate moderatii, care se instaleazii ceva mai lent

decat pentru simpatomimetice ~i este relativ durabil; clearance-ul mucociliar,volumul ~i vascozitatea secretiilor traheobron~iee nu sunt modificatesemnificativ. Efectele sunt datorate blocarii receptorilor muscarinici la nivelrespirator.

Beneficiul terapeutic este evident la astmaticii la care bronhospasmul areo componentii vagalii reflexii importantii. Bolnavii cu riispuns slab lastimulantele P2 adrenergiee ~i cei eu contraindicatii 1a acestea precum ~ibron~iticii cronici (datoritii componentei reflexe vag ale importante) reprezintiiindicatii ale compusului.

Ipratropiul are 0 moleculii polarii ~i se absoarbe putin prin mucoasatraheobron~icii. Este preluat de escalatorul mucociliar iar la nivelul faringeluieste Inghitit. Nu se absoarbe din tubu1 digestiv ~i se eliminii prin scaun.Absorbtia redusii explica limitarea efectu1ui la bronhii ~i lipsa efectelor adversesistemice de tip atropinic.

Se administreaza inhalator sub forma de aerosoli presurizati dozati (1-2pufuri de 3 ori/zi maxim 12 pufuri/zi). Se poate folosi ~i In solutie aerosolizatii.

Ipratropiul este In general bine suportat. Usciiciunea gurii ~i senzatie degust amar sunt printre reaetiile adverse mai frecvente. La bolnavii cu glaucomeu unghi Ingust sau cu adenom de prostatii este totu~i necesarii prudentii.

Asocierea fenoterol-ipratropiu este avantajoasa datoritii actiuniibronhodilatatoare sinergice a celor 2 componente. In aceastii situatie efectulbronhodilatator intereseazii atat bronhiile mici (prin agonistul P2 adrenergic)cat ~i bronhiile mari (prin ipratropiu). Preparatele continand asemenea asocierese administreaza In aerosoli ~i sunt indicate mai ales pentru Inliiturarea crizelorde dispnee In perioadele de exacerbare a astmului.

408

Page 401: Farmacologie - Ion Fulga

OxitropiuI are proprietati asemanatoare celor ale ipratropiului. Seadministreaza inhalator (2 pufuri de 2-3 ori/zi).

45.3. Bronhodilatatoarele musculotrope

Teofilina (alcaloid xantinic asemanator cafeinei), relaxeaza musculaturabronhiilor ~i alti mu~chi netezi, stimuleaza miocardul, stimuleaza secretiagastrica acida, cre§te diureza ~i excita sistemul nervos central.

Poate fi folosita In tratamentul astmului bron~ic administrata ca ataresau sub forma de aminofilina (un complex de teofilina cu etilendiamina) careeste mai solubila ~i are 0 disponibilitate mai mare.

Teofilina are efect bronhodilatator (de intensitate mai micii decat pentrusimpatomimetice) putand fi eficaee la bolnavii la care simpatomimeticele audevenit inactive. Relaxarea bronhiilor se datore~te unei actiuni directe asupramusculaturii netede. In afara bronhodilatatiei intervine favorabil stimulareaclearance-ului mucociliar.

Pe langa aceste efecte teofilina intervine favorabil In astmul bron§ic §iprintr-un efect antiinflamator ~i imunomodulator (atribuit miqorarii actiuniiLTD4 asupra reeeptorilor speeifiei ~i bloearii eliberarii de substanteproinflamatorii din mastocite de ciitre adenozina) ~i printr-un efect stimulantcentral care poate avea consecinte favorabile In astmul bron~ic nocturn (ere~teminut volumul respirator §i reaetivitatea centrilor respiratori la bioxidul decarbon). Inlaturarea oboselii §i ere§terea contractilitatii diafragmului pot fi deasemenea avantajoase. Efecte hemodinamice ale compusului (mare§te fortaeontractila a mioeardului, seade presareina §i mie~oreaza presiunea venoasa deumplere, dilata arterele pulmonare) pot fi de asemenea favorabile la bolnaviiastmatiei.

Mecanismul de aqiune al teofilinei este incomplet elucidat, dar, un rolimportant par a avea inhibarea nespecifica a fosfodiesterazelor §i actiuneaantagonista fata de adenozina la nivelul receptorilor membranari ai acesteia.Efectul bronhodilatator, dilatarea arterelor pulmonare, efectul antiinflamator~i imunomodulator, stimularea centrala a respiratiei sunt atribuite inhibariiunor diferite tipuri de fosfodiesteraze. Antagonismul fata de adenozina este,probabil, responsabil de cre§terea ventilatiei In timpul hipoxiei, InHiturareaoboselii musculaturii diafragmului §i Impiediearea eliberarii autacoizilorproinflamatori din mastocite.

Proprietatile farmacoeinetice ale teofilinei, In contextul unui indiceterapeutic mic §i a unei variabilitati individuale mari, sunt cu atat maiimportante.

Dupa administrare oral a, teofilina §i aminofilina, se absorb repede §icomplet din tubul digestiv. Concentratia plasmatica maxima se atinge dupaaproximativ 2 ore. Efectul terapeutic este evident la concentratii plasmatiee deteofilina de 10-15 Ilg/ml. La concentratii mai mari de 20 Ilg/ml reactiile adversedevin frecvente ~i pot fi severe. Teofilina se leaga moderat de proteinele

409

Page 402: Farmacologie - Ion Fulga

plasmatice. Epurarea se face predominant prin metabolizare hepatica cuinterventia izoenzimelor citocrom P450. Capacitatea de llletabolizare a ficatuluieste limitata, ceea ce face ca cinetica epurarii sa fie dependenta de doza.Timpul de injulllatatire mediu este de 8-9 ore. Unii din metabolitii rezultatipastreaza parte din activitatea farmacodinamica. Metabolitii se elimina urinar.Ciroza avansata, insuficienta cardiaca ~i hipotiroidismul cresc timpul deinjumatatire. Antibioticele macrolidice (eritromicina) ~i cimetidina inhibiimetabolizarea teofilinei. FUlllatul, biiuturile alcoolice, fenobarbitalul ~ifenilbutazona cresc metabolizarea cOlllpusului.

Utilizarea teofilinei ca antiastmatic este actual controversata. In principiu,se considera ca eficacitatea teofilinei este similara simpatomimeticelor darteofilina prezinta mai multe ~i mai frecvente reaetii adverse, cel putin princomparatie cu simpatomimeticele administrate pe cale inhalatorie. Teofilinapoate fi insa utila la bolnavii care nu raspund la stimulantele p adrenergice.De asemenea, poate fi avantajoasa asociata glucocorticoizilor inhalatori, incazurile de astm care nu raspund la ace~tia sau la persoanele care nu Ii potfolosi. In general, teofilina reprezinta 0 alternativa valabila In toate situa!iilein care medicatia orala este de preferat celei inhalatorii. Administrata injectabilintravenos teofilina este un medicament eficace In oprirea crizei de astm bron~icprecum ~i la bolnavii In stare de rau astmatic.

Teofilina este folosita predominant administrata intern sau injectabil. Incazul administnlrii interne se incepe cu doze de 10 mg/kg ~i zi care pot ficrescute treptat pana la maxim I g/zi, in funetie de nivelul concentratieiplasmatice. Administrarea injectabila intravenoasa poate fi utila In crizeleastmatice care nu cedeaza la silllpatomimetice ~i la bolnavii In stare de rauastmatic. Administrarea intravenoasa trebuie fiicuta lent (In 10 - 20 minute),se folosesc uzual doze de 5 mg/kg.

Dozarea teofilinei, respectiv a am.inofilin:i, trebuie individualizata ~i fiicutacu atentie, pentru a evita accidentele grave; injectarea intravenoasa se facelent ~i impune multa grija. Toxicitatea este favorizata de anoxie ~i acidoza.

Reactiile adverse sunt frecvente: anorexie, grea!a, palpitatii, cefalee,nervozitate, insomnii. La doze Ie excesive pot aparea tahicardie, aritmii,convulsii. Injectarea intravenoasa rapida poate fi cauza de congestie a pielii,hipotensiune, aritmii severe, dureri precordiale, greata ~i varsaturi, nelini~temarcata, convulsii. Au fost semnalate cazuri de moarte subitii.

Teofilina este considerata contraindicata la bolnavii cu epilepsie, infarctmiocardic acut ~i la cei cu alergie la teofilina. Ulcerul gastroduodenal reprezintao contraindicatie relativa. Folosirea la cardiaci, hipertensivi, hipertiroidieni,hepatici, la batrani ~i la nou-nascuti impune prudenta.

Nu se administreaza concomitent cu alte preparate xantinice. Asociereaefedrinei sau altor simpatomimetice cre~te riscul reaetiilor toxice. Administrareade halotan sub tratament cu aminofilina poate fi cauza de aritmii ventriculare,iar ketamina cre~te riscul convulsiilor. Teofilina scade efectul sedati v aldeprimantelor nervos centrale ~i se comporta antagonist fata de curarizantele

410

Page 403: Farmacologie - Ion Fulga

antidepolarizante. Dozele de teofilina sau al11inofilina trebuie mic~orate subtratamentul cu eritromicina, troleandomicina, clindamicina sau cil11etidina. Lafumatori sunt necesare, de obicei, doze l11aimari. Teofilina l11are~teeliminareapreparatelor de litiu ~i antagonizeaza efectele propranololului.

Diprofilina este un derivat de teofilina cu solubilitate mare in apa, cevamai putin iritant decat al11inofilina. Se adl11inistreaza oral ~i parenteral.

45.4. Inhibitorii degranularii mastocitare

Aceasta grupa terapeuticii include substante capabile sa impiediceeliberarea ~i/sau producerea de mediatori chimici ai procesului inflamator decatre mastocite ~i alte celule implicate in inflamatia l11ucoasei bron~ice ~i caresunt eficace profilactic in astl11ul bron~ic, indeosebi in cel alergic, situatie incare determina scaderea frecventei crizelor. Inhibitorii degranularii mastocitelornu sunt utili ca tratament curativ al crizei de astm bron~ic odata declan~ata ~inu au efect bronhodilatator.

Acidul cromoglicic este folosit ca medicament sub forma de cromoglicatsodic (sare disodica), un derivat biscromonic inrudit cu kelina (compus vegetalcu proprietati antispastice slabe). Actioneaza ca antiastmatic datoritaproprietatiIor antialergice ~i antiinflamatorii.

Administrat inaintea contactului antigenic, impiedicii declan~area crizeide astm alergic. Impiedicii, de asel11enea, crizele produse de efort, frig ~isubstante iritante. Administrarea cronica la bolnavii cu astm u~or sau moderatamelioreaza functia pulmonara ~i evita crizele de dispnee provocate deexpunerea la antigen ~i crizele la efort. Frecventa ~i intensitatea crizelor scade,necesarul de bronhodilatatoare simpatomimetice sau de glucocorticoizi poatefi redus. Beneficiile terapeutice se obtin la majoritatea bolnavilor cu astmalergic, indeosebi la copii. Eficacitatea deplina se manifesta dupa 3-4 saptamanide tratament. La bolnavii cu astm intrinsec sau cu bron~ita astmatiformaeficacitatea este mai mica.

Acidul cromoglicic este de asemenea util in rinita alergicii ~i inconjunctivita alergica, adl11inistrat topic. Administrat intern poate fi util indiferite alergii alimentare, cat ~i la bolnavii cu l11astocitoza sistemica ~i tulburarigastro- intestinale.

Cromoglicatul stabilizeaza membrana mastocitelor pulmonare ~i inhibaeliberarea de histamina din acestea preCUl11~i forl11area excesiva de leucotrienede catre leucocite, mastocite ~i epiteliul traheal, declan~ate de IgE in astl11ulalergic sau de diferiti stimuli in astmul de aWi patogenie. Aceste efecte suntpuse pe seal11a scaderii disponibilului de ioni de calciu in mastocitelesensibilizate, fosforilarii unei proteine specifice ~i inhibiirii fosfodiesterazei cucre~terea cantitatii de adenilat ciclic. Unele actiuni ale factorului de agregarea plachetelor - PAF - (acul11ularea eozinofilelor la nivel pu1l110nar ~ibronhospasmul) sunt de asel11enea impiedicate sub actiunea cromoglicatului.

411

Page 404: Farmacologie - Ion Fulga

Pentru tratamentul astmului bron~ic cromoglicatul se administreaza

inhalator sub forma de aerosoli presurizati dozati (2-5 mg de 4 ori/zi) sau subforma de pulbere inhalata cu ajutorul unui turboinhalator (20 mg de 4 maxim8 ori/zi).

In rinita alergica se folose~te solutia pentru instilatii (2,5-5 mg de 4-6ori/zi), sau se fac insuflatii cu pulbere (10 mg de 4 ori/zi). Exista ~i solutiioftalmice utilizate in afectiuni alergice ale ochiului. La bolnavii cu alergiealimentara sau mastocitoza se administreaza oral (200 mg de 4 orilzi).

Cromoglicatul trece putin prin membrane Ie biologice. Dupa administrareinterna se absoarbe nesemnificativ. Dupa administrare inhalatorie se absoarbe

de asemenea putin. Medicamentul absorbit se elimina neschimbat prin bila ~iurina. Timpul de injumatatire este scurt.

Ca reaetii adverse au fost raportate: greata, gust neplacut, artralgii, urti­carie, infiltratie pulmonara cu eozinofile, disurie. Administrat inhalator poateproduce: bronhospasm trecator, tuse, wheezing (datorate iritatiei locale) carecedeaza la administrarea unui bronhodilatator parasimpatolitic sau simpato­mimetic. Foarte rar se pot produce reactii anafilactice sau anafilactoide severe.

Nedocromilul (un derivat de acid cromoglicic), are proprietatiasemanatoare acidului cromoglicic dar 0 potenta mai mare. Este indicat, asociat,in formele u~oare ~i moderate de astm, de asemenea ca 0 alternativa astimulantelor beta-adrenergice sau a teofilinei administrate oral. La astmaticise administreaza in inhalatii (4 mg de 4 ori/zi). Ulterior pentru intretinereaefectului poate fi suficienta 0 singura doza/zi. Se folose~te ~i in rinitele ~iconjunctivitele alergice, administrat local. Ca reac!ii adverse au fost raportate:cefalee, gust amar, greata, disconfort abdominal, de regula minore ~i trecatoare.

Ketotifenul (un derivat de benzocicloheptatiofen) are proprietatiantianafilactice ~i antihistaminice. La nivel respirator prezinta proprietatisimilare cu acidul cromoglicic la care se adauga blocarea prelungita a

receptorilor histaminergici de tip HI care poate contribui la efectul antiastmatic.Ketotifenul se absoarbe aproape complet din intestin. Aproximativ

jumatate din cantitatea absorbita este inactivata la primul pasaj hepatic. Estemetabolizat in majoritate. Are un timp de injumatatire mediu.

Ketotifenul se administreaza intern (l mg dimineata ~i seara sau 2 mgseara, pentru capsulele retard). Beneficiul terapeutic deplin necesita 4 saptamanide tratament.

Medicamentul nu s-a dovedit eficace in astmul intrinsec ~i in astmul laefort.

Printre reac!iile adverse raportate se pot enumera: sedare ~i somnolenta,uscaciunea gurii, greata, anorexie, epigastralgii, constipatie, rareori ameteli. Afost semnalata, ocazional, 0 crqtere in greutate. Asocierea cu sedative ~ihipnotice nu este recomandata (potentarea deprimarii centrale). Administrareasimultanta de ketotifen ~i antidiabetice orale poate fi cauza de trombocitopenie.

412

Page 405: Farmacologie - Ion Fulga

45.5. Glucocorticoizii in astmul bron~ic

Glucocorticoizii sunt foarte eficace in astmul brom~ic, dar reprezinta unmijloc terapeutic de rezervii, considenlnd riscul mare al reaqiilor adverse.

Provoaca, de regula, 0 ameliorare spectaculoasii clinica ~i a functieipulmonare, refac reactivitatea la simpatomimetice. Efectul este evident labolnavii care nu riispund la bronhodilatatoare ~i in cazurile grave de astmbron~ic.

Beneficiul terapeutic se datoreaza, in principal, aqiunii antiinf1amatoriiprecum ~i capacitatii acestor compu~i de a inhiba forma rea a numeroasechimicale importante in patogenia astmului bron~ic (a se vedea 28.1.Glucocorticoizii).

Preparatele cortizonice pentru inhalatie, sub forma de aerosoli, defelul beclometazonei dipropionat, au actiune, in mare parte, limitata la bron~ii.Sunt utile pentru profilaxia crizelor de astm ~i evitarea exacerbarilor in astmulcronic, permit and evitarea cortizonilor pe cale sistemica. Sunt, de regula, binesuportati; favorizeaza uneori dezvoltarea candidozei orofaringiene ~i pot producedisfonii.

Preparatele administrate pe cale oraHi sunt oportune in astmul cronicrefractar la bronhodilatatoare. Se folose~te obi~nuit prednisonul, initial 20-60mg/zi, reducand apoi cate 5 mg in fiecare saptamana, pana la 10 mg. Seincearca intreruperea medicatiei prin reducerea, in continuare, eu 1 - 2 mg lafiecare 10 zile. Daea intreruperea nu este posibila, se administreaza doza deintretinere, 5-10 mg/zi, intr-o singura priza, dimineata la sculare; se incearca,eventual, introducerea schemei alternative - 0 zi doza dubla, 0 zi pauza. Reactiileadverse ~i contraindicatiile sunt cele obi~nuite cortizonilor. Problema principalaa tratamentului de durata 0 reprezinta deprimarea functiei corticosuprarenalelor,care face ca multi bolnavi, carora Ii se recomanda glucocorticoizi cu intentiaunei cure limitate, sa devina corticodependenti. De aceea, folosirea acesteimedicatii in astmul cronic impune mult diseernamant ~i supraveghere medicala.

Preparatele injectabile intravenos, cu aqiune relativ rapida, sunt indicatein crizele de astm severe, in starea de rau astmatic. Probele respiratorii incepsa se amelioreze dupa cea. 2 ore de la injectare ~i efectul este evident clinicdupa 6-12 ore. Se recomanda doze mari, administrate precoce ~i pentru scurttimp. Se folosesc preparate hidrosolubile, de felul hemisuccinatului dehidrocortizoll (100 - 500 mg injectate lent, la fiecare 2-8 ore, timp de 1 - 2zile ).

Preparatele injectabile intramuscular, cu aqiune lenta ~i prelungita,sunt avantajoase pentru cure de cateva saptamani, atunci cand boala seagraveaza sau la bolnavii care necesita un tratament oral, dar nu coopereaza.Se pot utiliza metilprednisolonul acetat sau triamcinolona acetonid, insuspensie apoasa, cate 40-80 mg la fiecare 1- 4 saptamani. Ace~ti glucocorticoiziprovoaea reactiile adverse obi~nuite medicatiei cortizonice (a se vedea 28.1.

413

Page 406: Farmacologie - Ion Fulga

Glucocorticoizii). Deoarece realiz~aza concentratii sanguine active timpindelungat, pericolul deprimarii functiei hipofizocorticosuprarenalei este mare,de aceea curele de acest fel trebuie sa aiM un caracter ocazional (fac exceptiebolnavii deja corticodependenti).

45.6. Antagoni~tii leucotrienelor ~i inhibitorii lipooxigenazei

Leucotrienele, mai ales LTD4 ~i LTE4 (peptidiloleucotriene cunoscute caSRS-A, substanta lent reactiva a anafilaxiei) sunt autacoide importantre inpatogenia astmului bron~ic, avand efecte proinflamatorii ~i bronhoconstrictoare.

Impiedicarea sintezei sau a actiunii unor asemenea substante apare ca 0posibilitate importanta in controlul medicamentos al astmului bron~ic.

Montelukastul ~i Zafirlukastul sunt antagoni~ti competitivi aipeptidiloleucotrienelor, blocand receptorii acestora. Sunt recomandate,administrate intern, pentru profilaxia de durata a crizelor de astm u~or saumoderat. Eficacitatea ~i riscul reactiilor adverse nu sunt complet evaluate.

Zileutonul inhiM 5-lipooxigenaza, enzima ce intervine in sintezaleucotrienelor. Substanta inhibii producerea leucotrienelor implicate in aparitiabronhospasmului (LTC4 ~i LTD4) precum ~i a LTB4, autacoid cu actiunechemotaxic1i ~i de activare a leucocitelor la nivelul mucoasei bron~ice. Esteindicat ca tratament profilactic de durata in astmul u~or-moderat. Seadministreaza intern.

414

Page 407: Farmacologie - Ion Fulga

46. Antitusivele, expectorantele ~i surfactantul

Numeroase afectiuni respiratorii sunt insotite de hipersecretie traheo­bron~ica, cu secretii vascoase greu de eliminat. In astfel de situatii diferiteexpectorante pot fi utile pentru scaderea vascozitatii sputei cu u~urareaeliminarii acesteia, impiedicarea producerii complicatiilor secundare acumulariisecretiilor la nivelul arborelui bron~ic ~i pentru imbunatatirea confortuluibonavului. Acumularea de secretii traheobron~ice po ate declan~a secundarreflexul de tuse. De asemenea, tusea poate apare ~i in cazul un or afectiunirespiratorii neansotite de cre~terea secretiilor traheobron~ice sau poate aveacauze non-respiratorii. Combaterea tusei in unele situatii reprezinta 0 masuraterapeutica ce poate aduce beneficii importante. In afara antitusivelorpropriu-zise, expectorantele pot contribui la calmarea tusei prin atenuareairitatiei zonelor reflexogene endobron~ice. Bronhodilatatoarele actioneaza deasemenea, indirect, ca antitusive, impiedicand bronhoconstrictia generatoare areflexului de tuse.

Diferitele preparate comerciale sau retete magistrale asociaza expecto­rante, antitusive, bronhodilatatoare, vasoconstrictoare-decongestive, antihista­minice, analgezice antipiretice, etc. Asemenea medicamente, destinatetratamentului polisimptomatic al unor afectiuni catarale ale ciiilor respiratoriisuperioare, nu au, de multe ori, 0 fundamentare farmacodinamica, relatiile deantagonism sau incompatibilitatile intre diferitele componente sunt frecvente,iar dozele con tin ute sunt, de regula, pre a mici. Asocierea expectorantelor cuantitusivele este irationaHi, ultimele impiediciind eliminarea secretiilor, crescutesub influenta primelor.

Surfactantul scade tensiunea superficiala la suprafata alveolelor permitanddeschiderea acestora ~i evitiind colabarea alveolelor ~i colapsul pulmonar ~i,in plus, impiedica trecerea lichidelor din interstitiu ~i capilare spre lumenulalveolelor cu scaderea transsudatului alveolar in anumite situatii patologice.

46.1. Antitusivele

Sunt medicamente capabile sa calmeze tusea. Efectullor se datoreaza, inprincipal, deprimarii formatiunilor centrale ale reflexului de tuse (centrul tusei).Este posibila ~i 0 actiune periferica, de deprimare a func!iei receptorilor senzitivide la nivelul mucoasei cailor aeriene.

Antitusivele reprezinta 0 medicatie simptomatica utila in toate situatiilein care tusea este daunatoare: tusea neproductiva care obose~te bolnavul,

415

Page 408: Farmacologie - Ion Fulga

impiedica somnul, accentueaza iritatia mucoasei laringiene ~i traheobron~ice,favorizeaza bronhospasmul, contribuie la dezvoltarea emfizemului, poatedeclan~a hemoptizia, favorizeaza diseminarea aerogena a un or infectii.

In cazul tusei intense sau la tu~itorii cronici se recomandii antitusivele

centrale, de preferinta cele care nu dezvolta dependenta. Tusea u~oara, careinsote~te deseori infectiile aeriene superioare, nu necesita de obicei antitusive;se recomanda ceaiuri conti nand mucilagii - de exemplu ceaiul de tei - carecalmeaza mucoasa faringiana iritata. In tusea spastica ~i la astmatici sunt,suficiente, de regula, bronhodilatatoare.

Tratamentul antitusiv trebuie sa tina seama ca reflexul de tuse are ~icaracter de aparare, reprezentand un mecanism important pentru curatirea ~idrenarea arborelui traheobron~ic. Staza secretiilor, provocata de folosireanejudicioasii a antitusivelor, poate fi mai daunatoare decat tusea.

Dpiul ~i morfina sunt antitusive active, deprimand centrul tusei ~ilini~tind implicatiile psihoafective ale tusei suparatoare. Sunt folosite limitat,deoarece au efecte nedorite importante: risc de dependenta, deprimarearespiratiei, favorizarea bronhospasmului, ingro~area secretiei traheobron~ice,paralizia cililor vibratili. Pot fi utile in situatii speciale, in care este de doritasocierea actiunii antitusive, cu cea analgezica intensa ~i cu cea sedativa - deexemplu la bolnavii cu cancer pulmonar, fracturi de coasta, pneumotorace,infarct pulmonar, hemoptizii.

Codeina, derivatul metilat al morfinei, se gase~te in cantitati mici inopiu; se obtine obi~nuit prin sinteza. Are efect antitusiv marcat. Ca ~i morfina,deprima respiratia, usuca secretiile bron~ice, favorizeaza bronhospasmul,provoaca constipatie, dar are mare Ie avantaj ca potentialul de a dezvoltadependenta este mult mai mic. Se administreaza oral, 15-30 mg la 4-6 ore,fiind antitusivul cel mai larg folosit.

Are actiune analgezica de intensitate moderata, pentru care se asociazauneori analgezicelor antipiretice, indeosebi acidului acetilsalicilic.

Codeina trebuie evitata la bolnavii cu insuficienta respiratorie marcata.Folosirea la copiii mici impune prudenta (dozele mari pot provoca convulsii).

Noscapina, alcaloid izochinolinic din opiu (inrudit cu papaverina), areaqiune antitusiva, este slab bronhodilatatoare, stimuleaza respiratia. Nu areproprietati analgezice, nu provoaca dependenta.

Clofedanolul, compus de sinteza, este un antitusiv cu actiune relativslaM, dar ceva mai durabila de cat pentru codeina.

46.2. Expectorantele

Sunt substante medicamentoase care favorizeaza expectoratia, crescandcantitatea secretiilor traheobron~ice ~i/sau fluidificiindu-le. Aetiuneaexpectoranta se datoreaza fie stimularii activitatii secretorii a glandelor

416

Page 409: Farmacologie - Ion Fulga

mucoasei traheobron~ice, fie fluidificarii directe a secretiilor mucoasei.Expectorantele se folosesc, cu beneficiu variabil, in diferite actiunibronhopulmonare cu sputa vascoasii, care nu poate fi eliminata prin mi~ciirilecililor ~i prin tuse.

Expector~ntele secretostimulante i~i datoresc efectul stimuHirii activitiitiiglandelor seroase din mucoasa bron~ica ~i cre~terii transudarii plasmatice laacest nivel. Unele, administrate oral, au aqiune iritanta slaM asupra mucoaseigastrice, declan~iind reflex 0 hipersecretie traheo-bron~ica. Altele se absorb,apoi se elimina in parte prin mucoasa cailor respiratorii, aqioniind directasupra celulelor secretorii. In afara secretiei, expectorantele pot stimulamotilitatea celulelor mucoasei ~i peristaltismul bron~ic, favorizand eliminareasecretiilor.

Eficacitatea terapeutica a acestor expectorante clasice este relativ slaM,pentru unele indoielnica. Ele se administreaza obi~nuit asociate, in potiuni sauslropun.

Clorura de amoniu ~i alte saruri de amoniu, stimuleaza reflex secretiabron~icii. Are, in plus, proprietati acidifiante ~i diuretice slabe. Se administreazaoral 0,3 g de 4 - 5 ori/zi. Clorura de amoniu poate provoca greata ~i voma(irita mucoasa gastrica). Este contraindicata la bolnavii cu intoxicatieamoniacala - in uremie ~i in insuficienta hepatica grava - in starile de acidoza~i in caz de insuficienta respiratorie severa.

Iodura de potasiu ~i iodura de sodiu stimuleaza reflex ~i direct secretiabron~ica. Sunt utilizate mai ales in bron~itele cronice, ciite 0,3 g de 4 ori/zi.

Spectrul aqiunilor farmacologice al iodurilor mai cuprinde: influentareafunctiei tiroidiene, favorizarea vindecarii proceselor inflamatorii cronice,proprietati antiseptice.

Ca reactii adverse, iodurile pot produce iritatie gastrica cu greata ~ivoma. Administrarea prelungita sau primele doze, la idiosincrazici, pot provocafenomene toxice minore, cunoscute sub numele de iodism: catar oculonazal,cefalee, eruptii acneiforme. Iodurile interfera testele tiroidiene timp indelungat(ciiteva luni) ~i, rareori, favorizeaza dezvoltarea gu~ei. Trebuie evitate la bolnaviicu tuberculoza pulmonara, deoarece, datorita actiunii iritante ~i congestive,pot favoriza activarea bolii.

Guaiacolul, guaiacol sulfonatul de potasiu ~i guaifenezina au actiuneexpectoranta slabii.

Ipeca (radacina uscata de Ipecacuanha) are actiune expectoranta reflexa.Se utilizeaza ca infuzie 0,5/1 00, introdusa in diferite potiuni expectorante.Dozele mari provoaca greata, voma ~i diaree.

Primula, Saponarina, Senega sunt plante care contin glicozide saponinicecu proprietati iritante gastrice ~i expectorante. Se folosesc in infuzie sau decoct1-5/1 00. Eficacitatea este slaM.

Expectorantele secretoliticele actioneaza direct asupra secretiilorbron~ice, fluidificiindu-le. Aceasta grupa cuprinde substante mucolitice, enzimeproteolitice, agenti tensioactivi ~i hidratanti.

417

Page 410: Farmacologie - Ion Fulga

Mucoliticele actioneaza asupra secretiei mucoase, desfiidind diferite tipuride legaturi responsabile de agregarea macromoleculelor proteoglucidice careformeaza scheletul mucusului, cu fluidificare consecutiva ~i u~urarea

expectoratiei.Acetilcisteina este un mucolitic cu structura tiolica. Efectul expectorant

se datoreaza gruparii -SR, care des face puntile disulfidice inter- ~i intracaternareale agregatului mucos, formand noi legaturi -S-S- intre medicament ~ifragmentele de mucoproteine. Se administreaza intern (uzual cate 200 mg de2 ori/zi), injectabil intramuscular sau intravenos lent (obi~nuit 300 mg de 1-2ori/zi), in aerosoli sau in instilatii directe, fiind indicatii in sindroamehipersecretorii cu inciircarea arborelui respirator: infectii bronhopulmonare,bronhopneumopatii cronice obstructive, mucoviscidozii.

Particular, acetilcisteina este folositii ~i in tratamentul intoxicatiei acutecu paracetamol. In acest caz se administreaza in perfuzie intravenoasa, in dozatotalii de 300 mg/kg, pe parcursul a 20 de ore. Actioneazii ca hepatoprotectorprin cre~terea nivelului de glutation ~i prin impiedicarea formarii metabolitilorhepatotoxici ai paracetamolului.

Fluidificarea brutalii a secretiilor po ate determina inundarea bron~iilor labolnavii incapabili sa expectoreze (ceea ce impune bronhoaspiratia de urgentii).Acetilcisteina trebuie administratii cu prudentii la astmatici, deoarece poatefavoriza bronhospasmul.

Bromhexina, un compus de sintezii cu structura cuaternarii de amoniu,are proprietiiti mucolitice. Efectul se exercitii, probabil, prin intermediulenzimelor lizozomiale, a caror activit ate cre~te la suprafata mucoasei.Bromhexina se administreazii oral (8-16 mg de 3 ori/zi), injectabil subcutanat,intramuscular sau intravenos (8 mg de 2-3 ori/zi) sau in inhalatii, fiind indicatain bron~ite ~i in bron~iectazii. Administratii intern poate produce greatii. Solutiainjectabilii nu trebuie amestecatii cu preparate alcaline (glucocorticoizi,ampicilina, etc.).

Enzimele proteolitice - tripsina, chimiotripsina ~i alte preparateenzimatice cu actiune proteoliticii, introduse in aerosoli sau instilatii - fluidificiisecretiile purulente, vascoase, din infeqiile bronhopulmonare. Actioneazii lizandpuroiul, materialul necrotic ~i fibre Ie de ADN, care ingroa~ii mucusul ~iingreuneaza expectoratia. Actiunea iritantii asupra mucoasei traheobron~icelimiteazii mult utilitatea terapeuticii.

Agentii tensioactivi ~i hidratanti ai secretiilor. Tiloxapolul, un polimertensioactiv, are proprietaJi expectorante slabe.

Vaporii de apii inhalati, ca ~i apa ingerata in cantitati mari hidrateazii ~ifluidificii secretiile bron~ice uscate, umidifica mucoasa ~i u~ureazii mi~ciirilecililor. Se recomanda inhalarea vaporilor de apa deasupra unui vas cu apafierbinte sau administrarea de aerosoli dintr-o solutie salina izotona, inciilzitala 50°C.

418

Page 411: Farmacologie - Ion Fulga

46.3. Surfactantul

Surfactantul, cunoscut ~i sub denumirile de factor surfactant sau factorantiatelectazic, consta dintr-un film tensioactiv, interpus Intre aer ~i stratullichidian la nivelul alveole1or pulmonare. EI scade considerabil tensiuneasuperficiala la suprafata de contact dintre aer ~i apa, permitand deschidereaalveolelor ~i expansiunea pulmonara in timpul inspiratiei ~i evitand colabareaalveolelor ~i colapsul pulmonar In timpul expiratiei. In plus, impiedica trecerealichidelor din interstitiu ~i capilare spre lumenul alveole1or. De asemenea,favorizeaza emulsionarea particulelor straine inhalate, u~urandu-Ie fagocitarea.

In terapeutica sunt disponibile preparate de surfactant natural ~i surfactantde sinteza destinate, in primul rand, profilaxiei ~i tratamentului sindromuluide detresa respiratorie la nou-nascutii imaturi. Preparatele de surfactant naturalse obtin din plamani de mamifere ~i au compozitii asemanatoare surfactantuluifiziologic. Diferite preparate farmaceutice de surfactant, introduse prin instilatietraheala, inlocuiesc surfactantul fiziologic ~i restaureaza functia pulmonara lanou-nascutii imaturi cu defect de surfactant. Efectele clinice acute lanou-nascutii cu imaturitate pulmonara constau in cre~terea oxigenarii, uneorimarcata, care poate surveni In primele minute ~i ameliorarea semnificativa araportului 02 arterial/02 alveolar.

Principala reactie adversa a tratamentului cu surfactant consta in cre~tereariscului de hemoragie pulmonara (printr-un mecanism necunoscut). A fostraportata ~i cre~tera riscului de hemoragii intracraniene. Alte efecte nedorite,posibile constau in refluxul in tubul endotraheal sau formarea de dopuri demucus in interiorul acestuia, ceea ce obliga la aspiratie.

Administrarea surfactantului trebuie fiicuta cu multa prudenta, deoareceefectul tensioactiv implica posibilitatea supradistensiei plamanilor, scaparilorde aer pulmonar, hiperoxiei ~i hipocarbiei. Alte fenomene nedorite, care potaparea in timpul administrarii, sunt: bradicardie, vasoconstrietie, paloare,hipotensiune, apnee trecatoare.

419

Page 412: Farmacologie - Ion Fulga

47. Antiulceroasele

In aceasta grupa terapeutica sunt incluse substante utilizate, in principal,in tratamentul ulcerului gastric sau duodenal.

Medicamentele antiulceroase actioneaza patogenic, comblitand dezechili­brul dintre factorii agresivi asupra mucoasei gastro-duodenale - hipersecretiegastrica clorhidro-pepticli, reflux biliar, infectia cu H. pylori - ~i factorii pro­tectori ai mucoasei gastroduodenale - bariera de mucus, secretia de bicarbo­nat, capacitate de reannoire a celulelor mucoasei ~i de cicatrizare a leziunilormucoasel.

Fiziologic stomacul secreta 0 cantitate mare de acid clorhidric la un pHin jur de 1. Secretia acida este rezultatul activitatii celulelor parietale aleepiteliului fundic. Celulele parietale sunt prevazute cu canalicule secretorii cumicrovilozitati, incorporand un sistem transportor specific - H+/K+-ATP-aza.Aceasta ATP-aza functioneaza ca pompa protonicli, transportand ioni de hidro­gen din citosol in lumenul stomacului, in schimb stoichiometric cu ioni depotasiu.

Activitatea secretorie a celulelor parietale este stimulata fiziologic prininterventia, in principal, a trei mecanisme: control nervos vagal, control endo­crin - prin intermediul gastrinei eliberata din celulele antrele de tip G - ~icontrol paracrin - de exemplu prin intermediul histaminei eliberata din celule­Ie enterocromafine -.

Rolul principal 11 are histamina care prin intermediul receptorilor spe­cifici H2 activeaza sistemul adenilat ciclaza/ AMP C. Vagul ~i gastrina stimulea­za secretia acida la nivelul celulelor parietale atat printr-o interventie directaasupra acestora, interventie ce implica receptori M ~i respectiv receptori pen­tru gastrina, iar ca mesager secund ionii de Ca, cat ~i indirecta prin interme­diu I cre~terii eliberarii histaminei din celulele paracrine ~i din mastocite. Atatcre~terea AMP c cat ~i cea a CaH la nivelul celulelor parietale determina ac­tivarea H+/K+-ATP-azei cu cre~terea secretiei de H+ in canalicul. Ionii de H+necesari acestui proces provin, eel putin partial, din disocierea acidului car­bonic produs la nivel citosolic sub aetiunea carboanhidrazei prin reactia dintreCO2 ~i H20. Concomitent, activitatea pompei protonice este acompaniata deo cre~tere a permeabilitatii membranei apicale a celulei parietale pentru K+ ~iCl-, ceea ce are ca rezultat final formarea unei mari cantitati de HCl in lu­menul secretor.

Cu rol inhibitor asupra secretiei acide intervin prostaglandinele, mai aleseele din seria E, ~i somatostatina. Interventia reglatoare a acestora se realizea-

420

Page 413: Farmacologie - Ion Fulga

za prin intermediul unei cuplari negative cu adenilat ciclaza ceea ce are caurmare scaderea disponibilului de AMP c la nivelul celulei parietale. Atat pros­taglandinele cat ~i somatoatatina intervin pozitiv in reglarea secretiei de mu­cus, bicarbonat, precum ~i in mentinerea troficitatii mucoasei prin reglareafluxului sanguin local.

Dezechilibrul dintre factorii agresivi ~i cei protectori duce la aparitiabolii ulceroase. Ulcerul gastric cu localizare inalta (tip I) este asociat mai rarcu 0 hipersecretie acida u~oara, in acest caz incapacitatea factorilor protectoripar and sa aibii 0 importanta majora. Spre deosebire, in ulcerul gastric eulocalizare antrala ~i in ulcerul duodenal hipersecretia acida este mereu prezenta~i are probabil rol determinant in producerea bolii.

H. pylori, prin influentarea negativa a factorilor protectori ai mucoasei,po ate contribui la aparitia ulcerului gastric sau duodenal.

In tratamentul bolii ulceroase sunt folosite: substante antiacide; inhi­bitori ai secretiei gastrice acide; protectoare ale mucoasei; asociatii antimicro­biene anti H. pylori.

Aceste medicamente grabesc vindecarea leziunii ulceroase, scad incidentacomplicatiilor ~i reduc frecventa recurentelor episoadelor active. Multe dintresubstantele folosite ca antiulceroase sunt utile ~i in tratamentul esofagitei dereflux ~i in sindromul Zollinger-Ellison.

47.1. Antiacidele

Antiacidele sunt baze slabe a caror aetiune consta in neutralizarea acidiHitiigastrice. Secundar cre~terii pH-ului gastric la valori mai mari ca 5 are loc ~io inhibare a activitatii proteolitice a pepsinei. Ca urmare, antiacidele lini~tescdurerea ulceroasa ~i grabesc vindecarea ulcerului, fiind eficace in special inulcerul duodenal. Cele mai folosite sunt hidroxidul de aluminiu ~i magneziu,bicarbonatul de sodiu ~i carbonatul de calciu pre cum ~i alti carbonti, silicati~i fosfati.

Eficacitatea antiacidelor depinde de capacitatea de neutralizare a HCI, dehidrosolubilitatea compusului, de timpul de contact dintre antiacid ~i secretiaacida gastrica ~i posibil ~i de efectele fiziologice ale cationilor folositi. Reaetiachimicii rapida intre antiacid ~i HCl din stomac determina un efect intens dartreciitor, in timp ce reactia lenta produce un efect de tamponare durabil.Reaetioneaza rapid cu acidul clorhidric antiacidele cu hidrosolubilitate mare,cum este bicarbonatul de sodiu, care insa dispar repede din stomac. Carbona­tul de calciu neutralizeaza rapid aciditatea gastrica, dar este posibil ca ionii decalciu sa determine 0 stimulare a secretiei de gastina ~i de acid clorhidric.Hidroxidul de aluminiu actioneaza lent ~i are efect indelungat. Timpul degolire al stomacului limiteaza efectul antiacidelor la 15 - 60 min. iI' conditiileadministrarii pe nemancate. Prezenta alimentelor sau asocierea cu sllbstantecare scad viteza de golire a stomacului (de exemplu: parasimpatolitice) maresctimpul de contact mentinand efectul antiacid pe 0 durata de 1-2 ore.

421

Page 414: Farmacologie - Ion Fulga

Consecutiv cre~terii pH-ului antiacidele diminueaza activitatea proteoliticiia pepsinei precum ~i transformarea pepsinogenului In pepsina, efecte ce inter­vin In determinarea beneficiului terapeutic. In schimb, cre~terea pH-ului gas­tric determina 0 cre~tere In continuare a secretiei gas trice acide ceea ce estedezavantajos.

Pe Hinga efectul de tamponare a aciditatii gastrice antiacidele pot pro­duce ~i modificari ale motilitatii gastrice ~i intestinale. Astfel, compu~ii demagneziu cresc motilitatea gastro-intestinala iar cei de aluminiu 0 scad.Cre~terea motiliHitii gastrice este datorata In parte ~i unei cre~teri a secretieide gastrina ca urmare a alcalinizarii continutului antral.

In functie de gradul In care antiacidele sunt absorbite, In forma nemo­dificata, la nivel intestinal acestea se impart In antiacide sistemice ~i nesis­temice. Antiacidele nesistemice, la dozele uzual folosite, nu modi fica echili­brul acidobazic deoarece formeaza In intestin saruri insolubile care nu se

absorb. In doze mari chiar ~i antiacidele nesistemice se pot absorbi. Ele nudetermina alcaloza dar pot alcaliniza urina. Antiacidele sistemice, datoritaabsorbtiei intestinale de bicarbonat de sodiu, pot produce alcaloza metabolicii~i alcalinizarea urinei. Alcaloza metabolicii este favorizata de dozele mari deantiacid ~i de prezenta insuficientei renale. In conditiile ingestiei unor cantitatimari de calciu ~i fosfati antiacidele sistemice pot produce sindromulcalciu-alcalii, caracterizat prin alcaloza, hipercalcemie, retentie de fosfati, preci­pitare a calciului la nivel renal ~i insuficienta renala. Alcalinizarea urinei, caurmare a administrarii excesive de antiacide, poate favoriza dezvoltarea nefro­litiazei.

Antiacidele pot produce interactiuni medicamentoase. Prin modificareapH-ului gastro-intestinal pot modi fica biodisponibilitatea unor medicamenteadministrate oral iar prin modificarea pH-ului urinar pot influenta viteza epurariirenale a acizilor sau bazelor slabe. In plus, compu~ii care modificii vitezatranzitului gastro-intestinal influenteaza absorbtia la acest nivel a unor medi­camente administrate concomitent. Pentru evitarea acestor interactiuni esterecomandabil ca Intre administrarea antiacidului ~i a altor compu~imedicamento~i sa fie Hisat un interval de aproximativ 2 ore.

Pe Hinga utilizarea antiacidelor In tratamentul ulcerului duodenal ace~ticompu~i pot fi utili ~i In tratamentul refluxlilui gastroesofagian (se folosescmai ales preparate care asociaza agenti spumogeni), In tratamentul sindromu­lui Zollinger-Ellison (ca medicatie adjuvanta) ~i pentru profilaxia pneumonieide aspiratie In cazul pacientilor anesteziati, comato~i sau supu~i examenelorendoscopice.

Antiacidele se administreaza, obi~nuit, asociate Intre ele, sub forma decomprimate, pulberi sau suspensii apoase. Asocierea antiacidelor urmare~teobtinerea unui efect rapid ~i persistent ~i, totodata, diminuarea posibilitiitiiun or reactii adverse cum ar fi modificiirile de tranzit intestinal. Frecvent an­tiacidele sunt asociate cu anticolinergice sau cu agenti spumogeni, ace~tiaavand rolul de a mari timpul de reten~ie gastrica al antiacidelor.

422

Page 415: Farmacologie - Ion Fulga

Antiacide sunt folosite uzual in doze cu 0 capacitate de neutralizare aaciditatii gastrice de 500 - lOOOmEg/zi. Diferentele btre cantitatile adminis­trate zilnic din diferite preparate antiacide sunt datorate diferentelor de masamoleculara intre compu~ii folositi.

Administrarea rationala a antiacidelor presupune administrarea unei primedoze de antiacid la 0 ora dupa ingestia alimentelor, 0 a doua doza se adminis­treaza dupa alte 2 ore, urmand ca, dupa 0 ora, sa se reia ciclul masa-antiacid.o ultima doza se administreaza seara, la culcare.

Daca se administreaza rational antiacidele sunt considerate medicamentecu eficacitate egala cu a celorlalte antiulceroase considerate eficace in ulcerulobi~nuit. Eficacitatea lor este insa slaba in ulcerele produse de secretii clorhi­dropeptice foarte abundente cum ar fi spre exemplu sindromul Zollinger-Ellison.Modul de administrare este relativ incomod ~i complianta este redusa. Dinaceste considerente antiacidele au in ultima vreme 0 utilizare relativ limitata.

Adesea insa aceste medicamente se utilizeaza simptomatic, in asociere cu alteantiulceroase.

Compu~ii de aluminiu. Hidroxidul de aluminiu este cel mai folosit.Este un antiacid nesistemic cu actiune slaba ~i lenta. La beneficiul terapeuticcontribuie ~i legarea acizilor biliari din bila refluata, agresivi pentru mucoasagastricii ~i esofagiana.

Ca reactii adverse hidroxidul de aluminiu poate fi cauza de constipatiedatorita inhibarii motilitatii gastro-intestinale, sarurile insolubile de aluminiupot forma concretiuni obstructive, datorita formarii de fosfati neabsorbabili,tratamentul indelungat, poate fi cauza de carenta fosfatica ~i osteoporoza.Compu~ii de aluminiu mai pot produce, in conditiile insufucientei renale,encefalopatie ~i miopatie proximala.

Pe Hinga interactiunile medicamentoase produse prin alcalinizareacontinutului gastric ~i a urinei, trebuie avut in vedere cii hidroxidul de alumi­niu miqoreaza disponibilitatea pentru absorbtie a multor medicamente: izoni­azida, unele sulfamide, tetraciclina, indometacina, clorpromazina, digoxina,propranolol, anticolinergice (administrarea acestora se face la distanta de prizade antiacid).

Hidroxidul de aluminiu se folose~te ca gel in suspensie apoasa, cate 5-30ml, sau ca gel uscat, cate 0,5 g 0 data.

Compu~ii de magneziu. Hidroxidul de megneziu este un antiacid pre­dominant nesistemic, cu actiune rapida, intensa ~i de duratli medie. La per­soanele tara insuficienta renala, nu se produce alcaloza, dar urina poate devenialcalina.

Ionii de magneziu au proprietati laxative (a se vedea 53.2. Purgativelesaline). Pentru impiedicarea acestui efect este avantajoasa asocierea preparatelorde magneziu cu antiacide constipante. In prezenta insuficientei renale, magne­ziul absorbit din intestin - in cantitati mici in conditii normale - se poateacumula atingand nivele toxice ~i provocand fenomene de deprimare centrala.

423

Page 416: Farmacologie - Ion Fulga

Pentru actiunea antiacida, se folose~te suspensia apoasa (laptele demagneziu), cate 5-15 ml, sau pulbere de hidroxid de magneziu, 500 - 750 mgo data.

Oxidul de magneziu formeaza in apa hidroxid de magneziu avandproprietati similare cu acesta. Se folose~te, ca antiacid, in doze de 0,25 - 1 go data.

Carbonatul de magneziu ~i trisilicatul de magneziu au efect antiacidmai slab, mai lent dar mai durabil.

Compu~ii de calciu. Carbonatul de calciu sau creta preparata este unantiacid predominant nesistemic cu actiune relativ rapida, intensa ~i de duratamedie.

Ionii de calciu, la nivel antral, stimuleaza secretia de gastrina, provocandun rebound al secretiei acide (fenomenul poate fi impiedicat prin administra­rea frecventa a antiacidului).

Calciul precipita in intestin, cu consecinte constipante ~i uneori poateduce la formarea de concretiuni fecale. Calciul absorbit din intestin duce lacre~terea cronica a calcemiei care poate deveni periculoasa in prezentainsuficientei renale. Utilizarea excesiva poate fi cauza de hipercalcemie cualcaloza ~i calcinoza. Produce, de asemenea, 0 cre~tere a calciuriei care favo­rizeaza formarea calculilor renali.

Dozele uzuale de carbonat de calciu sunt de 1-2 g 0 data.Bicarbonatul de sodiu. Este un antiacid sistemic cu actiune rapida,

intensa ~i de scurta durata. Administrarea bicarbonatului de sodiu determinao cre~tere rapida a pH-ului gastric la 7-8, realizand un beneficiu terapeuticimediat. Dupa incetarea efectului se produce insa un rebound moderat alsecretiei acide.

Bicarbonatul de sodiu este 0 sare alcalina solubila, din acest motiv risculalcalozei este semnificativ atunci cand preparatul este administrat timpindelungat in doze mari. Uneori poate duce la sindrom calciu-alcalii. Pentruevitarea acestor reactii adverse este recomandat sa nu fie folosit cronic. Sodiulabsorbit poate duce la cre~terea natremiei ~i a volemiei, ceea ce face capreparatul sa fie contraindicat la bolnavii care asociaza insuficienta cardiaca,hipertensiune arteriala sau/~i insuficienta renala. Bicarbonatul de sodiualcalinizeaza urina.

Ca antiacid este folosit in doze de 0,5-4 g 0 data, maxim 16 g zilnic (8g/zi la varstnici).

47.2. Inhibitorii secretiei gastrice

Numeroase medicamente determina reducerea secretlel gas trice acideintervenind fie la nivelul mecanismelor de reglare a acesteia fie asupra meta­bolismului celulei parietale.

Aceasta grupa cuprinde: blocante Hrhistaminergice (cimetidina, raniti­dina, famotidina, etc.); inhibitori ai pompei protonice (omeprazol, etc.);

424

Page 417: Farmacologie - Ion Fulga

substante parasimpatolitice (pirenzepina); substante antigastrinice (proglumi­da); inhibitori ai carboanhidrazei (acetazolamida); analogi ai prostaglandinelor(misoprostol, enprostil); analogi ai somatostatinei (octreotid).

47.2.1. Blocantele Hrlzistaminergice

Blocantele receptorilor H2 au adus 0 importanta transformare In trata­mentul bolii ulceroase. Ele impiedica efectul excitosecretor gastric al histami­nei, autacoid, care reprezinta 0 veriga finala indispensabila In controlul activitatiisecretorii a celulelor parietale. Secretia acida stimulata prin gastrina ~i, maiputin, prin agoni~ti muscarinici, este de asemenea inhibata de compu~ii dinaceasta clasa. Ace~ti compu~i au 0 selectivitate crescuta pentru receptorii H2

~i nu au deloc sau au efecte foarte slabe la nivelul receptorilor H I' De~ireceptori H2 exista ~i la nivelul altor tesuturi (musculatura neteda vascularasau bronhiolara) aceste substante nu produc modificari funqionale importantela nivelul acestora.

Beneficiul terapeutic este datorat In principal scaderii secretiei acidebazale ~i a celei nocturne. De asemenea este inhibata ~i secretia gastrica acidastimulata prin diverse mecanisme (alimente, priinz fictiv, distensie fundica,etc.). Antagoni~tii receptorilor H2 produc sciiderea volumului, a activitatiipeptice, ciit ~i a aciditatii secretiei gastrice. 0 sciidere a secretiei de factorintrinsec este de asemenea produsa, dar, tara a avea importanta In ceea ceprive~te absorbtia vitaminei B12.

La bolnavii cu ulcer peptic antagoni~tii receptorilor H2 produc u~urareasimptomatologiei, scad necesarul de antiacide, reduc frecventa complicatiilor~i grabesc vindecarea. Administrarea timp Indelungat este utila pentru profilaxiareciiderilor. Administrarea profilactica este utiHi pentru prevenirea ulcerului destres, a celui produs prin administrarea de antiinflamatorii nesteroidiene (detipul acidului acetilsalicilic), prin ligatura pilorica, prin parasimpatomimetice,etc.

Din puct de vedere structural compu~ii folositi actual, pot fi Impartiti In:- derivati imidazolinici (ca ~i histamina): cimetidina,- derivati furanici: ranitidina,- derivati tiazolici: famotidina, nizatidina.Biodisponibilitatea dupa administrare orala este In general buna, un maxim

al concentratiei plasmatice atingiindu-se dupa 1-2 ore. Pentru majoritateacompu~ilor, exceptiind nizatidina, datorita unei metabolizari la primul pasajhepatic valorile biodisponibilitatii dupa administrare orala sunt de aproxima­tiv 50%. Eliminarea se face atiit renal sub forma nemodificata, cat ~i prinmetabolizare hepatica. Insuficienta renala sau hepaticii face, in general, nece­sara scaderea dozelor sau ajustarea intervalului dintre administrari.

Blocantele receptorilor H2, la fel ca toate substantele care cresc pH-ulgastric, modifidi absorbtia digestiva ~i biodisponibilitatea a numeroase altemedicamente (a se vedea 2. Farmacocineticii generala). Cimetidina inhiba

425

Page 418: Farmacologie - Ion Fulga

activitatea citocromului P450, determiniind scaderea metabolizarii hapatice aaltor medicamente administrate concomitent. Ranitidina, famotidina sau

nizatidina produc nesemnificativ sau nu produc deloc un astfel de efect. Prinacest mecanism cimetidina produce cre~terea timpului de injumatatire anumeroase medicamente printre care: fenitoina, teofilina, fenobarbital, unelebenzodiazepine, ciclosporina, carbamazepina, blocante ale canalelor calciului,propranolol, warfarina, antidepresive triciclice, ~.a. atunci ciind aces tea suntadministrate concomitent cu inhibitorul secretiei gastrice. De asemenea,cimetidina cre~te concentratia plasmatica a procainamidei prin scaderea secretieitubulare a acesteia.

Utilizarea terapeutica a blocantelor H2, mai ales a cimetidinei, poatedetermina aparitia unor reactii adverse. Frecventa producerii acestora este ingeneral mica iar gravitatea lor este minora deoarece receptorii H2 au importantaredusa la nivelul altor organe ~i, in plus, blocantele H2 traverseaza putin barierahemato-encefalica. Mai frecvent pot apare: cefalee, greata, ameteala, mialgii,rash cutanat, prurit, tulburari de lactatie. La viirstnici sau la bolnavii cuinsuficienta renala pot apare somnolenta ~i stari confuzive. Administrareaindelungata a cimetidinei po ate produce impotenta, scaderea libidoului ~iginecomastie. Aceste efecte adverse sunt datorate cre~terii secretiei deprolactina, aqionarii receptorilor androgenici de catre medicament ~i inhibariihidroxilarii estradiolului de catre sistemul citocromului P450. eu frecventaredusa au mai fost raportate: pancitopenie, deprimarea sistemului imunitar,hepatita, ~oc anafilactic, cre~terea creatininei serice prin inhibarea secretieitubulare. Administrarea intravenoasa rapida poate produce bradicardie.

Dupa cum s-a mai aratat principala indicatie terapeutica a blocantelorreceptorilor H2 0 reprezinta tratamentul curativ sau pentru profilaxia recaderilorin ulcerul duodenal. In acest caz sunt necesare uzual 800 mg/zi cimetidina saualti compu~i H2 blocanti in doze echipotente (300 mg/zi ranitidina saunizatidina, 40 mg/zi famotidina), pentru 0 durata de 4 - 8 saptamiini. Doza seadministreaza obi~nuit intern 0 data pe zi, seara inainte de culcare, sau impartitain doua administrari dimineata ~i seara. Blocantele H2 sunt conditionate ~ipentru administrare injectabila.

In ulcerul gastric H2 blocantele sunt de asemenea active dar mai putin cain ulcerul duodenal. Durata tratamentului in acest caz este mai lunga. Asociereacu chimioterapice anti H. pylori este avantajoasa.

Pe liinga aceste utilizari terapeutice medicamentele din aceasta grupamai sunt utile in tratamentul refluxului gastro-esofagian (in acest caz estemai avantajoasa administrarea fragmentata in doua prize dimineata ~i seara),in tratamentul sindromului Zollinger-Ellison (se administreaza doze maimari), in preanestezie pentru diminuarea riscului aspirarii continutuluigastric acid, precum ~i in alte situatii in care reducerea aciditatii gastriceeste necesara (sindromul de ansa scurta, mastocitoza sistemicii cuhiperhistaminemie, etc.).

426

Page 419: Farmacologie - Ion Fulga

47.2.2. Inhibitorii pompei protonice (Ir/K+-ATP-aza)

In aceasta grupa sunt cuprinse substante care blocheaza pompa protonicade la nivelul membranei apicale a celulelor parietale. Inhibitorii H+/K+-ATP-azeiau efecte specifice (deoarece H+/K+-ATP-aza se gase~te numai la nivelul ce­lulei parietale) ~i marc ate de scadere a secretiei acide gastrice. Volumul secretieigastrice, secretia de pepsina, factor intrinsec ~i viteza de golire a stomaculuinu sunt modificate.

Prineipalii reprezentanti ai acestei clase sunt derivatii de benzimidazol,omeprazolul fiind primul medicament din aceasta serie. Din punet de vederefarmacologic ~i terapeutic proprietatile aces tor compu~i sunt foarte asemana­toare, existand insa ~i unele diferente.

Inhibitorii H+/K+-ATP-azei ajun~i, din sange, in canaliculii secretori aicelulei parietale, sub aqiunea mediului intens acid, sufera un proces deprotonare, se acumuleaza local ~i sunt transformati intr-o sulfenamida, formaactiva biologic. Din acest motiv aeeste substante pot fi considerate prodroguri.Sulfenamida se leaga covalent de gruparile tiol ale resturilor de cisteina de lanivelul subunitatii a (de pe suprafata canaliculadi) a H+/K+-ATP-azei.Consecutiv pompa protonica este blocata ireversibil in cazul omeprazolului.Refacerea aqivitatii seeretorii impliea sinteza de noi molecule de proteinaenzimatica. Deoareee timpul de injumatatire al H+IK+-ATP-azei este de 18 oreaetivitatea secretorie a celulelor parietale este inhibata pentru mai mult de 24de ore de~i timpul de injumatatire al omeprazolului este de numai 60 minute.In cazullansoprazolului blocarea pompei protoniee pare sa fie reversibila prininterventia glutationului.

Inhibitorii pompei protonice sunt conditionati sub forma de preparateenterosolubile (sunt inactivati de aciditatea gastrica) pentru administrare oralasau in forme pentru administre injectabila.

Dupa administrare orala a primelor doze biodisponibilitatea este bun adar atinge un maxim abia dupa cateva zile, datorita inhibarii secretiei gastriceaeide prin actiunea medicamentului. Este avantajoasa asocierea cu antiacide.In sange sunt transportate legat de proteinele plasmatice. Epurarea se face prinmetabolizare hepatica ~i eliminare renala a metabolitilor.

Inhibitorii pompei protonice sunt indicati in tratamentul ulcerului duode­nal ~i in tratamentul ulcerului gastric. In aceste situatii sunt de ales la bolnavii

care nu au raspuns la tratamentul cu blocante H2. Asocierea chimioterapieianti H. pylori este avantajoasa. Omeprazolul se administreaza uzual in dozede 20 mg/zi iar lansoprazolul 15 - 30 mg/zi.

Esofagita de reflux reprezinta 0 alta indicatie a acestei grupe. In acestcaz eficacitatea fiind mai mare comparativ cu H2 blocantele.

Omeprazolul ~i celelalte medicamente din grupa reprezinta prima alegerein tratamentul sindromului Zollinger-Ellison, in acest caz dozele folosite suntmai mari ca cele folosite in tratamentul antiulceros.

427

Page 420: Farmacologie - Ion Fulga

Omeprazolul ~i lansoprazolul sunt in general bine tolerate chiar ~i ladoze mari folosite in tratamentul sindromului Zollinger Ellison. Printre reactiileadverse raportate se numara tulburari gastrointestinale (greata, diaree, coliciabdominale), tul burari nervos centrale (cefalee, ameteli, somnolenta), eruptiicutanate, cre~teri temporare ale nivelului plasmatic al aminotransferazelorhepatice. Datorita cre~terii pH-ului gastric, tratamentul indelungat, poate fa­voriza dezvoltarea infectiilor de tract digestiv sau a pneumoniilor nosocomi­ale. Prin cre~terea secretiei de gastrina, datoratii lipsei acidului clorhidric, potduce la hiperplazia celulelor parietale ~i chiar la dezvoltarea de tumori carci­noide, efecte care au fost evidentiate la ani male de laborator. De~i la om nuau fast semnalate astfel de reactii, tratamentul de lunga durata trebuie facut cuprudenta ~i sub supraveghere atenta considen'ind riscurile tumorale legate dehipergastrinemie ~i de valorile crescute de nitrozamine formate la nivel gastricin conditii de aclorhidrie.

Atat omeprazolul cat ~i lansoprazolul inhibii sistemul citocromului P450hepatic ~i diminuii metabolizarea unor medicamente administrate asocial. Prinacest mecanism omeprazolul produce interactiuni cu fenitoina, diazepamul ~iwarfarina. Administrarea asociata a acestora cu omeprazol necesita sciidereadozelor ~i 0 atenta supraveghere clinicii.

47.2.3. Substan,ele parasimpatolitice

Parasimpatoliticele (antagoni~tii receptorilor muscarinici) scad secretiabazalii ~i secretia stimulata prin mecanisme nervoase (faza cefalicii, gastricii,intestinala, etc.) de acid clorhidric paralel cu scaderea volumului secretieigastrice. De asemenea, antagoni~tii muscarinici inhibii secretia de pepsina ~igastrina (a se vedea 7.2. Parasimpatolitice). Aceste efecte au facut ca parasim­patoliticele neselective (amine sau derivati cuatemari de amoniu) sa fie utili­zate in tratamentul bolii ulceroase. Parasimpatoliticele scad viteza de golire astomacului ceea ce constituie un avantaj in ulcerul duodenal, dar nu ~i inulcerul gastric. Acest efect este util in conditiile asocierii parasimpatoliticelorcu antiacide, crescand perioada de contact a antiacidului cu sucul gastric ~iimplicit beneficiul terapeutic. Parasimpatoliticele determina ~i sciiderea secretieide mucus ~i bicarbonat ceea ce constituie un dezavantaj in conditiile folosiriilor ca antiulceroase.

Antagoni~tii muscarinici neselectivi (atropina ~i compu~ii inruditi) sunteficace in tratamentul ulcerului duodenal ~i al ulcerului gastric, putand fifolositi atat in tratament curativ cat ~i profilactic.

Ace~ti compu~i sunt dezavantajo~i la bolnavii cu esofagita de refluxdeoarece datorita sciiderii vitezei de golire a stomacului ~i relaxarii sfincteruluiesofagian inferior favorizeaza refluxul gastroesofagian. In sindromul Zollinger­Ellison, in care trebuiesc administrate doze mari, parasimpatoliticele neselectivesunt, de asemenea, dezavantajoase datorita reactiilor adverse sistemice

428

Page 421: Farmacologie - Ion Fulga

importante. In astfel de situatii pot fi folositi antagoni~tii M, selectivi cumsunt pirenzepina ~i telenzepina.

Atropina, alcaloid cu structura aminici'i din Atropa belladona ~i altesolanacee, are un efect antisecretor gastric putin selectiv ~i de scurta durata,este actual rar indicata in boala ulceroasa. Ca antiulceros se administreaza oral

0,5 - Img de 3 - 4 ori pe zi. Pot fi folosite ~i preparatele de belladona in dozeechivalente.

Reactiile adverse sunt frecvente ~i determina 0 complianta redusa latratament. Printre efectele adverse mai frecvente se numara: uscaciunea gurii,tulburari de vedere (fotofobie, incapacitate de acomodare), constipatie,dificultati de mictiune, tahicardie.

Glaucomul, adenomul de prostata, stenoza pilorici'i reprezinta situatiicare contraindica administrarea atropinei sau a antagoni~tilor muscarinici ne­selectivi inruditi.

Pirenzepina ~i telenzepina sunt compu~i cu actiune anticolinergica maiselectiva pentru secretia gastrica acidiL Aceasta se datoreaza blocarii selec­tive, la dozele uzuale, a receptorilor M] la nivelul celulelor ganglionare dinplexul intramural gastric ~i in tenninaTiile colinergice presinaptice (a se vedea7.2. Parasimpatolitice). De~i reduc secretia acida mai puTin decat blocanteleleH2 determina 0 u~urare simptomatologica ~i 0 vindecare a ulcerului duodenalsau gastric similara cu acestea. De asemenea eficacitatea in profilaxia recurenteibolii ulceroase este comparabila intre cele doua grupe terapeutice.

Terapeutic, pirenzepina ~i telenzepina, sunt utile in ulcerul duodenal saugastric, 50 mg administrate oral de 2 - 3 ori pe zi pentru pirenzepina ~i 3 mg/zi, oral, pentru telenzepina. Alte indictii sunt esofagita de reflux ~i sindromulZollinger-Ellison (se folosesc doze mari care pot duce la pierderea selectivitaTiiMj).

Datorita caracterului hidrofil al acestor compu~i absorbtia digestiva estelimitata, se leaga putin de proteinele plasmatice, trec nesemnificativ barierahematoencefalica (nu produc reaqii adverse nervos centrale). Eliminarea piren­zepinei se face lent prin secretie biliara, scaun ~i renal in forma neschimbata.

Efectele nedorite sunt mai rare ~i mai putin importante. Pot apare uscaciu­nea gurii, tulburari de acomodare, eruptii cutanate. Glaucomul cu unghi in­gust, insuficienta renala, adenomul de prostata reprezinta contraindicatii.

47.2.4. Substan!ele antigastrinice

In acesta grupa sunt cuprinse substante cu actiune antigastrinica maimult sau mai putin selectiva. Datorita blocarii receptorilor gastrinei la nivelulcelulelor parietale, compu~ii din aceasta clasa au proprietati antisecretorii gas­trice, in general de intensitate modesta. Sunt utilizati limitat in tratamentululcerului activ, in gastrite, pentru combaterea iritatiei gastrice iatrogene, deobicei in asociere cu preparate antiacide.

429

Page 422: Farmacologie - Ion Fulga

Proglumida, derivat de acid izoglutamic, este un antagonist al receptorilorgastrinei ~i al colecistokininei. Este folosita limitat, administrata oral cate 400mg de 3 ori pe zi, inainte de mese.

47.2.5. Inhibitorii carboanhidrazei

Compu~ii din aceasta grupa se caracterizeaza prin capacitatea de a inhibacarboanhidraza, enzimii implicata in formarea ionilor de hidrogen necesariproducerii de acid clorhidric la nivelul celulelor parietale. Prin acest mecanismace~ti compu~i ar putea inhiba secretia gastrica acidii bazala ~ipe cea stimulataprin histamina, insulina sau pentagastrina. La bolnavii cu ulcer gastric sauduodenal duc la ameliorarea durerii ~igrabesc vindecarea leziunii. Eficacitateain tratamentul bolii ulceroase este mai slabii comparativ cu cea a H2 blocantelorsau a parasimpatoliticelor iar riscul de reactii adverse severe este mai mare.

Acetazolamida este 0 sulfonamida heterociclic1i cu proprietatiantiulceroase care are ~i efect diuretic slab ~i alcalinizeaza urina (a se vedea43. Diureticele), scade presiunea intraoculara (este indicata in glaucom), areproprietati antiepileptice (poate fi utila in micul rau epileptic, a se vedea 21.Antiepilepticele). Toate aceste proprietati sunt datorate capacitatii compusuluide a inhiba carboanhidraza.

Ca antiu1ceros se administreaza oral, 20 - 25 mg/kg ~i zi.In cursul tratamentului cu acetazolamidii pot apare ca reactii adverse:

parestezii ale extremitiitilor, astenie, somnolentii, dureri musculare, rareorireactii alergice ~i discrazii sanguine.

La diabetici sau la cei cu acidozii administrarea trebuie fiicutiicu prudentii,sub supraveghere atenta, sau evitatii. Acetazolamida este contraindicatii la ceicu insuficienta renala sau suprarenala grava ~i la cei cu alergie la compu~isulfonamidici.

47.2.6. Analogii prostaglandinelor

Mucoasa gastricii secreta in principal prostaglandine E2 ~i 12 care, ca ~iprostaglandinele E1, inhibii secretia gastrica acida ~i au proprietalicitoprotectoare datorate cre~terii secreliei de bicarbonat ~i de mucus. Subactiunea acestor autacoizi este, in plus, imbuniitiititii capacitatea protectoare amucusului ~icapacitatea de regenerare a mucoasei datoritii ameliorarii circulatieilocale. Efectul antisecretor este datorat actionarii receptorilor specifici de lanivelul celulelor parietale, avand drept consecintii inhibarea adenilatciclazei ~isciiderea AMPc celular.

Analogii sintetici ai acestor prostaglandine scad secretia acidii stimulata~i, mai putin, secretia acidii bazalii. Compu~ii din aceasta clasa sunt utili intratamentul ulcerului duodenal, in ulcerul gastric, in hemoragiile secundareulcerului, gastritei sau esofagitei. Principala utilizare terapeutica este insa in

430

Page 423: Farmacologie - Ion Fulga

profilaxia ulcerului iatrogen determinat de administrarea indelungata de anti­infiamatorii nesteroidiene.

Dupa administrare orala absorbtia se produce rapid, concentratia plas­matica maxima atingiindu-se dupa aproximativ 30 minute.

Ca reactii adverse ce pot apare in cursu I administrarii derivatilor sinteticide prostaglandine se pot mentiona: diaree, greata, meteorism, dureri abdom­inale, uneori colici, cefalee, ameteli.

Deoarece ace~ti compu~i au ~i efecte ocitocice (a se vedea 60. Ocitoci­cele) sunt contraindicati la femei gravide sau posibil gravide. Aterosclerozacerebrala avansata ~i boala coronariana impun prudenta in administrare da­torita efectului hipotensiv al derivatilor de prostaglandina E[. In insuficientarenala ~i in insuficienta hepatica este de asemenea necesara prudenta.

Misoprostolul este un derivat de PGE]. Se administreaza intern in dozade 0,4 - 0,8 mg/zi fragmentata in 2 - 4 prize.

Enprostilul este un derivat de PGEz cu proprietati asemanatoare miso­prostolului. Nu trebuie asociat cu cimetidinii deoarece ii scade concentratiaplasmaticii.

47.2.7. Analogii somatostatinei

Somatostatina, hormon secretat de hipotalamus ~i de celulele D pancre­atice, inhibii secretia peptidelor sistemului endocrin gastroenteropancreatic(gastrina, serotoninii, VIP, glucagon, insulinii), secretia hormonului de cre~tere~i a hormonului eliberator al hormonului de cre~tere.

Terapeutic se folose~te octreotidul, 0 octapeptidii sinteticii, analog alsomatostatinei.

Octreotidul este indicat ca tratament simptomatic in acromegalie ~i indiferite tumori endocrine gastroenteropancreatice (vipom, glucagonom, gastri­nom - sindrom Zollinger-Ellison).

In sindromul Zollinger-Ellison, in care caz este avantajoasa asocierea cuHz blocante, diminuii hipersecretia acidii, inliiturii diareea ~i alte simptomedatorate hipersecretiei de gastrina. La beneficiul terapeutic, pe liinga inhibareasecretiei de gastrinii, contribuie ~i inhibarea activitiitii secretorii a celulelorparietale (care prezintii receptori membranari pentru somatostatinii, cuplatinegativ cu sistemul adenilatciclazii/ AMP c).

Administrarea octreotidului se face injectabil subcutanat. Absorbtia seproduce rapid, maximul concentratiei plasmatice se atinge dupa 30 minute.Eliminarea se face biliar sub forma nemodificatii, timpul de injumatiitire plas­matic este de aproximativ 1,5 ore.

Ca efecte adverse pot apare anorexie, greatii, vomii, meteorism, dureriabdominale, diaree. Poate modifica toleranta la glucozii, la bolnavii diabeticiinsulino-dependenti poate produce hipoglicemie, este necesar controlulglicemiei. Rar pot apare hepatita, cre~terea enzimelor hepatice,

431

Page 424: Farmacologie - Ion Fulga

hi perbilirubinemie, cre~terea incidentei calculozei biliare. Local, la loculinjectarii, produce iritatie cu durere ~i inflamatie.

Octreotidul miqoreaza biodisponibilitatea dupa administrare orala acimetidinei ~i a ciclosporinei.

47.3. Protectoarele mucoasei gastro-duodenale

Aceasta grupa cuprinde medicamente al caror beneficiu terapeuticantiulceros este datorat In principal unei aqiuni citoprotectoare ~i favorizariifactorilor de protectie ~i aparare la nivelul mucoasei gastrice sau duodenale.

In aceasta grupa sunt incluse: sarurile de bismut; sucralfatul;carbenoxolona.

Siirurile de bismut nu au efecte de neutralizare a aciditatii gastriceimportante dar determina cre~terea secretiei de mucus ~i bicarbonat, scadactivitatea proteolitica a pepsinei ~i formeaza In mediu acid un depozit cristalinaderent de resturile proteice de pe suprafata leziunii ulceroase care Impiedidiretrodifuzia ionilor de hidrogen ~i agresiunea peptica. Un rol important esteatribuit actiunii antibacteriene fata de H. pylori. A fost descrisa ~i 0 actiune destimulare a secretiei de prostaglandine cu efecte citoprotectoare. Prin toateaceste mecanisme sarurile de bismut se fac utile ca medicatie curativa Inspecial In ulcerul duodenal ~i mai putin In cel gastric. Unii derivati pot fi utili~i In tratamentul esofagitei de reflux pre cum ~i ca antidiareice.

Actual sunt folositi derivati cu un continut mic de bismut cum suntsubcitratul de bismut eoloidal ~i subsalieilatul de bismut, administrate oralIn 2 sau 4 prize, cu jumatate de ora Inaintea meselor. Asocierea cu antiacideeste dezavantajoasa.

o mica parte din bismutul administrat se absoarbe, majoritatea Insa ramaneIn intestin ~i este excretat ca saruri insolubile In fecale. Bismutul absorbit seelimina prin saliva, urina sau bila.

Compu~ii de bismut nu trebuiesc asociati cu tetracic1ina deoarece Ii scadbiodisponibilitatea dupa administrare orala.

Reaqiile adverse severe ca ataxia, encefalopatia mioclonica sauosteodistrofia sunt rare In cazul compu~ilor folositi actual. Pot apare Innegrireascaunului sau, uneori, ~i a limbii, greatii, voma, modifidiri de tranzit.

Preparatele de bismut sunt contraindicate la bolnavii cu insuficienta renal a(exista risc de acumulare a bismutului In organism) ~i In timpul sarcinii.Subsalicilatul de bismut este contraindicat la persoanele alergice la salicilati.

Sueralfatul are 0 molecula complexa foramta din sucroza octasulfatcuplata cu hidroxid de aluminiu.

Substanta, insolubila In apa, In mediu acid elibereaza aluminiu ~ipolimerizeaza tridimensional formand un gel vascos, aderent de suprafatamucoasei ~i mai ales la nivelul leziunii ulceroase. Capacitatea de aderare estemai mare In cazulleziunilor ulceroase du()denale dedit In cele gastrice. Acestareprezinta mecanismul principal de producere a efectului antiulceros. Pe liinga

432

Page 425: Farmacologie - Ion Fulga

acesta au mai fost descrise stimularea formarii de prostaglandine citoprotectoare,adsorbtia pepsinei, cre~terea secretiei de mucus ~i imbunatatirea compozitieiacestuia, favorizarea formarii factorului de cre~tere epitelial, mecanisme acaror influentare de catre sucralfat este insa incerta. Beneficiul terapeutic semai datoreaza fnsa ~i fixarii de catre sucralfat a sarurilor biliare care reflueazadin duoden ~i a diror importanta in patogenia ulcerului gastric este certiL

Sucralfatul este indicat in principal fn ulcerul duodenal dar ~i in eelgastric ca tratament curativ sau pentru profilaxia recurentelor. In profilaxiaulcerului de stress este de asemenea indicat ~i poate aduce beneficii terapeuticela bolnavii cu reflux gastroesofagian.

Efectele adverse care pot apare fn cursul tratamentului sunt rare ~i putinimportante. Cel mai frecvent poate produce constipatie. Mai rar apar uscaciuneagurii, greata, voma, cefalee, eruptii cutanate. Intoxicatia cu aluminiu poateapare fn cazul tratamentelor prelungite, cu doze mari , la bolnavii cu insuficientarenala. Riscul hipofosfatemie este in general mic.

Administrat concomitent cu alte medicamente sucralfatul Ie poate reducebiodisponibilitatea datorita adsorbtiei acestora. Dintre medica mente Ie eu eareproduce astfel de interaetiuni se pot nota: tetraeiclinele, cimetidina, fenitoina,digoxina, teofilina, amitriptilina, fluoroehinolone. Intre administrarea unor astfelde substante ~i momentul administrarii sucralfatului trebuie lasat un intervalliber de 2 ore.

In tratamentul ulcerului activ sucralfatul se administreaza in doza de 1

g cu 0 ora inaintea fiecarei mese. Ca tratament profilactie sunt suficiente douadoze a cate 1 g administrate cu 0 ora inaintea meselor. Antiaeidele ca ~ialimentele, datorita scaderii acidita!ii gastrice, impiedica activarea sucralfatului.Intre administrarea sucralfatului ~i cea a antiacidelor trebuie lasat un intervalde minim 30 minute.

Carbenoxolona, un derivat al acidului gliceretinic (enoxo10na), este activa

fn tr.rtamentul u1cerului m~i llmlt comparah~-~u placeI;o~'aatmar'pulincompatativ 'cuRlot()cantele. .- . . . .

Mecanismul de aqiune este incert dar pare sa fie in legatura cu calitatea,compusului de a imbunatati capacitatea protectoare a mucusului, de a inhibapepsina ~i de a stimula secretia gastrica de glieoproteine.

Beneficii terapeutice maxime sunt obtinute in ulcerul gastric. In ulcerulduodenal ~i fn esofagita de reflux eficacitatea carbenoxolonei este mai mica.

Principala problema terapeutica 0 reprezinta efectele mineralocorticoideale substantei (retentie hidrosalina, edeme, hipertensiune, slabiciune musculara,hipokaliemie, scaderea tolerantei al glucoza). Spironolactona ~i alte diureticeantialdosteronice impiedica atat efectele mineralocorticoide cat ~i efectulantiulceros al carbenoxolonei.

Carbenoxolona este contraindicata la varstnici, 1a femei gravide, in cazde hipokaliemie. Bolile cardiace, hipertensiunea, afectarea hepatica sau renaliiimpun prudenta.

433

Page 426: Farmacologie - Ion Fulga

Ca antiulceros carbenoxolona se administreazii oral, eate 100 mg de 3ori pe zi. Dupii prima siiptamana de tratament dozele pot fi reduse la jumatate.

47.4. Asociatiile antibacteriene anti H. pylori

H. pylori este un bacil gram negativ care frecvent colonizeazii mucusulde la suprafata epiteliului gastric. Bacilul produce gastritii inflamatorie ~i scadecapacitatea de apiirare a mucoasei, factori ce sunt incriminati In patogeniabolii ulceroase, a limfomului gastric ~i adenocarcinomului gastric. Prezentainfectiei cu H. pylori poate fi dovedita prin cultura sau prin anticorpii circulanti.

Deoarece majoritatea bolnavilor ulcero~i prezinta infectie cu H. pylori,eradicarea bacilului este considerata 0 modalitate utila de tratament ~i profilaxiea ulcerului. Inlaturarea bacilului favorizeazii vindecarea leziunii ulceroase,

cre~te beneficiul terapeutic realizat prin administrarea de Hz blocant sau blo­cante ale pompei protonice ~i, mai ales, scade riscul recurentelor ulceroase.

Deoarece bacilul dezvolta rapid rezistenta tratamentul antibacterian seface folosind asociatii terapeutice. "Triterapia", din punct de vedere al reu~iteiefectului antibacterian, este cea mai avantajoasa. Sunt asociate: saruri debismut (carora Ii se atribuie ~i proprietati anti H. pylori), metronidazol sautinidazol ~i tetraciclina sau amoxicilina sau c1aritromicina (a se vedea 67.Chimioterapicele antimicrobiene). Asociatiile anti H. pylori sunt administratepe durata a 2 saptamani in asociere cu medicatie antisecretorie, de obicei Hzblocante sau blocante ale pompei protonice. Dupa aceastii perioadii se poatecontinua tratamentul antisecretor pe 0 durata de pana la 6 luni.

Utilizarea "triterapiei" este limitatii de complianta redusa, costul ridicatal medicamentelor ~i de aparitia reaetiilor adverse (greata, ameteli, diaree - ase vedea 67. Chimioterapicele antimicrobiene). In cazulin care "triterapia" nupoate fi utilizata se poate recurge la sheme mai simple care asociaza un an­tisecretor (de ex.: omeprazol sau ranitidinii) ~i un antibiotic (de ex.: claritro­micina sau amoxicilina) la care se poate adiiuga eventual ~i un preparat debismut (de ex.: bismut subcitrat).

434

Page 427: Farmacologie - Ion Fulga

48. Substituentii ~i stimulantele secretiilordigestive

In acesta grupa terapeuticii sunt incluse: stimulantele sau substituentelesecre!ie gastrice clorhidro-peptice; enzimele pancreatice; acizii biliari.

48.1. Substituentii ~i stimulantele secretiei gastrice clorhidro­peptice

Astfel de substante pot fi utile terapeutic la persoane cu hipo sauaclorhidrie sau sunt utilizate diagnostic pentru evaluarea capacitatii secretoriigastrice. Eficacitatea terapeuticii este limitata astfelincat aceste medicamentesunt tot mai putin utilizate in ultimii ani.

Amarele, substante cu gust amar, stimuleaza reflex secretia salivara ~ipe cea gastrica. Beneficiul terapeutic este, foarte probabil, de naturii placebo.Sunt folosite diverse tincturi amare care administrate intern, ca atare sau diluate

in vinuri tonice, inainte de mese, stimuleazii apetitul ~i imbuniitiitesc confortulpostprandialla bolnavii cu insuficienta secretorie gastricii. Pot fi folosite tincturade China (contine chinina), tinctura de Cola (contine cafeinii), tinctura deGen{iana, tinctura de Nuca vomica (aceasta este dezavantajoasii datoritii risculuireactiilor adverse importante produse de stricnina continutii, trebuiescadministrate maxim I g tinctura pentru 0 data).

Acidul clorhidric diluat, preparat oficinal (contine 10% acid clorhidric),poate fi folosit ca medicatie de substitutie la bolnavii cu tulburari dispepticedatorate aclorhidriei. Beneficiul terapeutic este indoielnic deoarece, la doze Iefolosite, aciditatea libera la nivel gastric nu este crescuta. Uzual se administreaza2,5 - 10 ml din solu!ia oficinalii diluati in 200 - 250 ml apa. Adminstrarea seface fractionat in timpul meselor. Solutia este agresivii pentru smaltul dentar~i poate determina producerea cariilor, din acest motiv trebuie supta cu paiulpentru a miqora timpul de contact cu smaltul dentar. Pot fi folosite ~i betainaclorhidrat sau acidul glutamic clorhidrat care, in mediu apos, eliberaza acidclorhidric.

Pepsin a, endopeptidaza din sucul gastric, poate fi folositii substitutiv labolnavii cu ahilie gastricii, in asociere cu acid clorhidric. Beneficiul terapeuticeste indoielnic deoarece digestia proteinelor se realizeazii, in special, prininterventia enzimelor pancreatice ~i, in plus, la pH gastric crescut enzima esteputin activa.

435

Page 428: Farmacologie - Ion Fulga

Pentru evaluarea activitatii secretorii parietale gastrice pot fi folositeinsulina (cu actiune indirecta) sau substante cu actiune stimulanta directa lanivelul celulelor parietale cum sunt histamina, gastrin a sau analogi ai acestora.

Histamina, 0 amina biogena, are numeroase efecte la nivelul organismului(a se vedea 26. Histamina ~i antihistaminicele). Printre aceste efecte se numara~i stimularea secretiei de acid clorhidric ~i pepsina la nivel gastric prin actiuneasupra receptorilor H2. Ea poate fi folosita pentru testarea capacitatii secretoriiacide gastrice. Actual este putin folosita datorita riscului mare de reactii adverse(hipotensiune, tahicardie, bronhospasm, etc.).

Pentagastrina, 0 pentapeptida de sinteza, analog al gastrinei, este celmai frecvent folosita pentru testarea functionalitatii gastrice. Pentagastrina,comparativ cu agoni~tii muscarinici sau ai receptorilor histaminergici HI sauH2, este mai avantajoasa datorita unui risc mai mic de reactii adverse.Administrarea, subcutanata, de pentagastrina determina: stimularea secre!ieigastrice clorhidro-peptice ~i de factor intrinsec, cre~te fluxul sanguin la nivelulmucoasei gastrice, scade viteza de golire a stomacului, stimuleaza secre!iapancreaticii, relaxeaza sfincterul Oddi ~i scade absorbtia apei ~i electrolitilorla nivelul ileonului. Efectul gastrosecretor se manifesta la 0 ora de laadministrare ~i este maxim dupa aproximativ 20 - 30 minute.

Administrarea de pentagastrina poate determina reactii adverse in generalminore: greata, ameteala, tahicardie, foarte rar alergie.

48.2. Enzimele pancreatice

Pancreatina ~i pancrelipaza sunt preparate de enzime pancreatice carecontin amilaza, proteaze ~i lipaza (con!inutul in lipaza este mai mare pentrupancrelipaza). Preparatele con!inand pancreatina sau pancrelipaza sunt indicatein tratamentul insuficien!ei secretorii pancreatice ~i in pancreatita cronica.

In insuficien!a pancreatica exocrina administrarea unor astfel de preparatedetermina atenuarea tulburarilor dispeptice, creatoreea ~i steatoreea diminuasau pot dispare. Pentru ob!inerea beneficiului terapeutic enzimele pancreaticese administreaza oral in doze mari dupa mese. 0 problema 0 constituieinactivarea enzimelor de catre aciditatea gastrica. Din acest motiv esteavantajoasa utilizarea de forme enterosolubile sau asocierea preparatelorenzimatice cu substan!e anticolinergice sau cu H2 blocante care scad secretiagastrica acida.

Enzimele pancreatice administrate oral, datorita inhibarii secretiei decolecistokinina ~i secretiei pancreatice exocrine, scad presiunea in canalulWirsung ~i lini~tesc durerea la bolnavii cu pancreatita. Pentru aceste motiveastfel de preparate pot fi utile in tratamentul pancreatitei cronice idiopaticenon-alcoolice.

Enzimele pancreatice sunt in general bine suportate. Ca reac!ii adversepot produce: grea!a, diaree, hiperuricemie. In cazul utilizarii la copii au fost

436

Page 429: Farmacologie - Ion Fulga

raportate ulceratii bucale, stomatita angulara (probabil datorita retineriipreparatelor in gura), stricturi ale colonului, leziuni perianale.

Printre preparatele ce contin enzime pancreatice se pot exemplifica diferitepreparate comerciale cum ar fi: triferment, combizim, cotazim, nutrizim,etc.

48.3. Acizii biliari

Acizii biliari ~i sarurile lor sunt principalii constituenti ai bilei. Sintezaacestora se face din colesterol. Acidul colic, acidul chenodeoxicolic ~iaciduldeoxicolic sunt principalii acizi biliari la care se mai pot adauga ~i acidullito colic ~iacidul ursodeoxicolic.

Fiziologic acizii biliari produc stimularea fluxului biliar ~i intervin inreglarea sintezei de acizi biliari, intervin in reglarea sintezei de colesterol ~ia eliminarii acestuia, intervin in absorbtia intestinala a lipidelor ~i a vitaminelorliposolubile.

Acizii biliari naturali, dar nu ~i sarurile biliare, cresc cantitatea de bilaformata in ficat (efect coleretic). De asemenea, unii derivati semisintetici, cumeste acidul dehidrocolic, pot provoca 0 secretie biliara abundenta, apoasa (efecthidrocoleretic). Aceste efecte sunt datorate cre~terii eliminarii la nivel hepatica excesului de acizi biliari absorbiti la nivelul ileonului ~i nu unui efect directde stimulare a secretiei biliare hepatice.

Preparatele de bila ~i saruri biliare sunt folosite ca medicatie substitutivain caz de deficit de bila prin fistula biliara, afectiuni ileale sau rezectie deileon (apare deficit de acizi biliari deoarece ace~tia nu se mai reabsoarbintestinal), colestaza hepaticii sau extrahepaticii.

Preparatele cu actiune coleretica sau hidrocoleretica sunt folosite pentrudrenarea bilei ~i pentru spalarea ciiilor biliare atunci cand acestea contin nisipsau calculi mici. De asemenea, sunt utile pentru drenarea bilei dupa interventiichirurgicale la nivelul veziculei biliare ~i pot u~ura vizualizarea radiologica aveziculei sau a cailor biliare dupa administrarea subs tan tel or de contrast.

Acidul chenodeoxicolic ~i acidul ursodeoxicolic favorizeaza dizolvareacalculilor biliari de colesterol ~i pot fi utili ca tratament medicamentos allitiazei biliare cu calculi de colesterol, mici, radiotransparenti. Scadereanivelului colesterolului in bila se datoreaza inhibarii 3-hidroximetilglutaril-CoAreductazei sub actiunea acidului chenodeoxicolic ~i, respectiv inhibarii absorbtieiintestinale a colesterolului sub actiunea acidului ursodeoxicolic.

Ca reactii adverse administrarea arala, mai ales pe term en lung, a acizilor~i sarurilor biliare poate provoca diaree, colica biliara (prin mobilizareacalculilor), esofagita, gastrita sau ulcer gastroduodenal (prin sciiderea rezistenteimucoasei esofago-gastro-duodenale), cre~terea transaminazelor ~i colesteroluluiin plasma. Pentru acidul chenodeoxicolic au fost descrise efecte teratogene laanimalele de laborator. Administrarea injectabila intravenos a acizilor biliaripoate produce hipotensiune ~i bradicardie.

437

Page 430: Farmacologie - Ion Fulga

Din aceste motive administrarea timp Indelungat a unor astfel de preparatetrebuie evitata iar acidul chenodeoxicolic este contraindicat la femeile gravide.

Extractul de bila de bou se administreaza oral 200 - 500 mg dupa meseleprincipale ca tratament al deficitului biliar.

Acidul dehidrocolic administrat intern sau injectabil este utilizat maiales pentru drenarea dilor biliare sau pentru grabirea opacifierii acestora.Administrarea intravenoasa poate fi folosita pentru determinarea timpului decirculatie brat-limbii.

Acidul ursodeoxicolic ~i acidul chenodeoxicolic se administreaza interntimp Indelungat (6 luni - 2 ani) ca tratament al calculozei biliare colesterolice.Pentru limitarea riscului reactiilor adverse este preferabila utilizarea aciduluiursodeoxicolic sau a terapiei combinate: acid chenodeoxicolic cu acidursodeoxicolic. Acidul ursodeoxicolic mai poate aduce beneficii In tratamentulcirozei primare ~i In tratamentul complicatiilor hepatobiliare ale fibrozei cistice.

Fenilpropanolul ~i alti compu~i de sinteza, precum ~i unele preparatevegetale (extractul de Cynara SCOlilll11S) au, de asemenea, efecte coleretice, Ingeneral slabe, dar nu produc reactii adverse.

Fenobarbitalul, barbituric folosit ca sedativ, hipnotic ~i anticonvulsivant(a se vedea 11. Sedative-hipnotice), are ~i efecte coleretice datorate induqieicolesterol 7alfa-hidroxilazei care intervine In transformarea colesterolului In

saruri biliare. In plus, datorita inductiei bilirubin-UDP-glucuroniltransferazei,cre~te clearance-ul hepatic al bilirubinei ~i poate fi util pentru profilaxia icteruluinuclear la nou-nascutii cu hiperbilirubinemie sau In alte forme de icter.

438

Page 431: Farmacologie - Ion Fulga

49. Prokineticele

Medicamentele prokinetice stimuleaza predominant motilitatea gastro­intestinala fiind utile In principal In tratamentul hipomotilita!ii gastrice candInlatura neplacerea epigastrica, grea!a, voma, pirozisul, refluxul gastroesofagian,senza!ia de dispnee ~i alte simptome prezente In acest sindrom.

Un mecanism antidopaminergic ~i/sau colinergic sta, In principal la bazaproducerii aqiunii prokinetice.

Prin modificarea vitezei tranzitului gastrointestinal ace~ti compu~i potscadea biodisponibilitatea dupa administrare orala a altar medicamenteadministrate asociat.

In aceasta grupa sunt incluse: benzamide substituite (metoclopramida,cisaprida); deriva!i de benzimidazol (domperidona); compu~i cu aqiunecolinergica (neostigmina, betanecol); motilina ~i analogii.

49.1. Benzamidele substituite

Metoclopramida stimuleaza motilitatea stomacului ~i a intestinuluisub!ire (efecte ce se manifesta ~i la bolnavii cu vagotomie), In plus mai producecre~terea tonusului esofagian inferior, Impiedica relaxarea por!iunii superioarea stomacului, relaxeaza pilorul ~i duodenul. Secre!ia gastrica ~i motilitateacolonului nu sunt influentate.

Efectele par a fi urmarea blocarii, de catre medicament, a receptorilordopaminergici D2 ~i cre~terii eliberarii de acetilcolina din neuronii plexuluimienteric. Asocierea cu antimuscarinice este contraindicata deoarece Impiediciiefectul prokinetic al metoclopramidei.

Metoclopramida are efecte prokinetice ~i antiemetice. Datorita ac!iuniiprokinetice este folosita In sindromul de hipomotilitate gastricii, esofagita dereflux precum ~i In cazul unor procedee diagnostice (intubarea duodenului,examen radiologic gastrointestinal).

Se administreaza intern (5 - 10 mg de 3 ori/zi), intrarectal (20 mg de 1- 2 ori/zi) sau injectabil subcutanat sau intravenos (10 mg/doza).

Dupa administrare interna se absoarbe rapid dar metabolizarea la primulpasaj hepatic face ca biodisponibilitatea medicamentului dupa administrareoral a sa fie doar de aproximativ 70%. Se distribuie larg In organism inclusivla nivelul SNC. Epurarea se face predominant prin metabolizare hepatica.Aproximativ 30% se elimina urinar nemodificata.

439

Page 432: Farmacologie - Ion Fulga

DatorWi accelerarii tranzitului intestinal metoclopramida poate reduceabsorbtia unor medicamente administrate asociat (ex. digoxina).

Reactiile adverse ce po at apare in cursul administrarii de metoclopramidacuprind: somnolenta, nervozitate, cefalee, diaree, sindrom extrapiramidal,diskinezii tardive, hiperprolactinemie (galactoree, ginecomastie, amenoree).

Metoclopramida este conraindicata in caz de ileus mecanic, hemoragiisau perforatii gastrointestinale, in caz de feocromocitom, la epileptici, la ceicu dikinezie tardiva, la femeile cu cancer de san.

Cisaprida, un alt derivat benzamidic, stimuleaza motilitatea gastrica, aintestinului subtire dar ~i a colonului. Mecanismul de aqiune implica eliberareade acetilcolina la nivelul plexului mienteric dar nu ~i antagonizarea receptorilordopaminergici. Indicatiile terapeutice sunt cele ale metoclopramidei la care sepoate adauga utilitatea cisapridei in tratamentul constipatiei cronice idiopatice~i in sindromul de hipomotilitate a colonului.

Ca reaqii adverse au fost semnalate colici abdominale ~i diaree. Foarterar cisaprida poate sa produca aritmii cardiace foarte severe ceea ce a limitatfoarte mult utilizarea acestui medicament, in unele tari fiind chiar interzisa.

49.2. Derivatii de benzimidazol

Domperidona are proprietati asemanatoare metoclopramidei, cre~temotilitatea gastrica ~i a intestinului sub!ire ~i are efecte antiemetice. Actioneazaprin blocarea receptorilor dopaminergici. Spre deosebire de metoclopramidanu cre~te eliberarea de acetilcolina la nivelul tubului digestiv, efecteledomperidonei nu sunt impiedicate prin asocierea cu antimuscarinice.

Are acelea~i indicatii ca ~i metoclopramida dar este mai avantajoasa incazul tratamentelor cronice deoarece nu produce reac!ii adverse nervos centrale.

Dupa administrare intern a biodisponibilitatea este destul de mica datoritametabolizarii la primul pasaj hepatic. Eliminarea se face prin scaun sub formade metaboli!i. Nu trece bariera hematoencefalica din acest motiv nu producereaqii adverse nervos centrale ~i nu interfera cu medicatia bolii Parkinson.

Ca reactii adverse poate produce cefalee ~i cre~terea nivelului seric alprolactinei cu manifestarile clinice derivate (galactoree, amenoree, ginecomastie,etc.).

49.3. Compu~ii eu aetiune eolinergidi folositi ea prokinetiee

Neostigmina, un anticolinesterazic cu ac!iune reversibila (a se vedea 7.6.Anticolinesterazice), are 0 ac!iune marcata de stimulare a motilitatii esofaguluiinferior, stomacului, intestinului subtire ~i colonului. In plus produce cre~tereasecretiei acide gastrice. Vagotomia bilaterala impiedica producerea efectelordigestive ale neostigminei.

Ca prokinetic neostigmina este utila in cazuri severe de distensieabdominala ~i in ileusul paralitic postoperator.

440

Page 433: Farmacologie - Ion Fulga

Datoritii structurii sale polare neostigmina se absoarbe putin dupiiadministrare internii. Ca prokinetic se administreazii obi~nuit injectabilsubcutanat sau intravenos in doze de 0,25 - 0,5 mg care pot fi repetate dupii4 - 5 ore. Este metabolizatii la nivel hepatic ~i prin interventia colinesterazelorplasmatice.

Ca reactii adverse in urma administriirii de neostigminii pot apare: greatii,vomii, colici abdominale, diaree, hipersudoratie, hipersalivatie, hipersecretiebron~icii, crampe ~i fasciculatii musculare.

Neostigmina este contraindicatii la astmatici, in boala Parkinson, in cazde obstruqii mecanice ale tubului digestiv sau ale ciiilor urinare. La femeilegravide trebuie evitatii.

Betanecolul este un derivat de colinii eu actiuni predominant muscariniee.Produce stimularea museulaturii netede digestive ~i a ciiilor urinare. Efectelese manifestii ~i la bolnavii vagotomizati bilateral.

Este indicat in tratamentul atoniei gastrice postopreratorii ~i in tratamentulretentiei urinare postoperatorii sau postpartum.

Se administreazii de obicei injectabil subcutanat. Administrarea oaraliieste mai putin efieientii. Efectele sunt persistente (comparativ cu acetilcolina)deoarece compusul nu este metabolizat de ciitre colinesteraze.

In cursul tratamentului cu betanecol au fost raportate reactii adverse ca:nepliicere abdominal ii, sudoratie, congestia fetei, cefalee, colici, diaree, dispnee,hipotensiune.

Ulcerul, obstructiile mecanice de tub digestiv sau ciii urinare, astmulbron~ic, hipotensiunea, bradicardia, boala coraonarianii, epilepsia, parkinsonul,sarcina, hipertiroidismul reprezintii contraindicatii pentru administraracompusului.

49.4. Motilina ~i analogii

Motilina este 0 peptidii gastrointestinalii care stimuleazii contractiilegastrice postprandial $i griibe$te evacuarea stomacului. Efectele sunt datorateactioniirii unor receptori peptidergici la nivel antral $i duodenal.

Unele clase de compu~i cum sunt anti bioticele macrolidice (ex.eritromicina) au efecte asemiiniitoare aqionand ca agoni~ti la nivelul receptorilorpentru motilinii.

Acest efect face utilii eritromicina, sau alte macrolide, la bolnavii cuparezii gastricii diabeticii, la care macrolidele produc accelerarea goliriistomacului.

441

Page 434: Farmacologie - Ion Fulga

50. Antispasticele

In aceasta grupa terapeuticii sunt cuprinse substanle capabile sa impiedicespas me Ie musculaturii netede gastrointestinale, biliare, a tractului urinar ~i aaparatului genital feminin.

Aceste substanle sunt utile in principal in tratamentul colicilor digestive,biliare, urinare, pentru profilaxia sau combaterea spasmelor musculaturii netedeinduse medicamentos (de exemplu prin administrarea de morfina) ~i intratamentul dismenoreei. Sfera efectelor ~i intensitatea acestora difera in funetiede compusul folosit.

In funclie de mecanismul de producere a efectului antispasticele suntimpartite in doua elase: antispastiee neurotrope (parasimpatolitiee) ~iantispastiee museulotrope.

50.1. Antispasticele neurotrope

Substanlele din aeeasta grupa aetioneaza, in principal, ca antagom~tlmuscarinici ~i produe relaxarea musculaturii netede prin bloearea inervatieiexeitomotoare parasimpatice. Ace~ti compu~i produc relaxarea musculaturiinetede gastrointestinale, biliare, a ciiilor ~i vezicii urinare. Efectele asupratractului genital feminin sunt mai putin importante.

Pentru efectul antispastic pot fi folositi alcaloizii naturali cu efecteparasimpatolitice cum sunt atropina ~i scopolamina dar mai ale sunt utilizatiderivali cu structura aminicii sau cuatemari de amoniu ai acestora. In cazulderivatilor eu structura aminica efectul antispastic este produs prin actiuneparasimpatoliticii ~i, pentru unii compu~i, ~i printr-o actiune directa de relaxarea musculaturii netede. Compu~ii cuatemari de amoniu actioneaza atat caanticolinergice cat ~i printr-un efect ganglioplegic la nivelul plexurilorintramurale gastrointestinale ceea ce Ie confera 0 mai mare selectivitate deactiune la nivelul tractului digestiv.

Parasimpatoliticele sunt indicate in combaterea spasmelor digestive(produse de insulina, marfina, parasimpatamimetice sau a celar care apar inulcer, diskinezii antrale, afeqiuni inflamatorii sau functionale ale intestinuluisubtire, colon iritabil, etc.), a spasmelor biliare sau urinare de diferite etiologii(de exemplu spasmele produse de opiaizi). Datorita relaxarii fundului veziciiurinare ~i favorizarii contractiei sfincterului vezical sunt indicate in stari dehipertonie vezicala, in enurezisul infantil sau in paraplegia spastica.

Dupa administrare orala biodisponibilitatea este buna in cazul compu~ilorcu structura aminica. Derivatii euatemari de amoniu se absorb pUlin din tractuldigestiv datorita structurii polare.

442

Page 435: Farmacologie - Ion Fulga

Utilizarea antispasticelor parasimpatolitice poate determina aparitia dereactii adverse de tip atropinic (constipatie, uscarea gurii, tulburari de vedere,tulburari de rnictiune). Aceste reactii adverse sunt mai frecvente in cazul folosiriicompu~ilor aminici sau a derivatilor cuaternari de amoniu administrati injectabil.Administrarea interna a compu~ilor cu structura cuaternara de amoniu detenninain principal constipatie, riscul altor reaqii adverse sistemice de tip atropiniceste mic (a se vedea 7.2. Parasimpatolitice).

Ca antispastic atropina se poate administra intern sau injectabil subcutanatin doze de 0,3 - 1 mg care pot fi repetate la nevoie de maxim 3 - 4 ori/zi.Pot fi folosite ~i preparate de belladona administrate intern in doze echipotente.

Dintre derivatii cu structura aminica mai larg folositi in tratamentulcolicilor digestive sunt: piperidolatul (se administreaza intern 50 mg de 4 orilzi) ~i dicicloverina (se administreaza intern 10 - 20 mg de 3 - 4 ori/zi).

Butilscopc~amina (administrata intern 10 - 20 mg de 4 ori/zi sauinjectabil intramuscular sau intravenos 20 mg/doza), oxifenoniul (administratintern 5 - 10 mg de 4 ori/zi), metantelina (administrata intern 50 - 100 mgde 4 ori/zi), propantelina (administrata intern 15 mg de 4 ori/zi) sunt ciitevaexemple de compu~i cuaternari de amoniu folositi in tratamentul starilor spasticeale aparatului digestiv sau a cailor biliare.

50.2. Antispasticele musculotrope

Efectul antispastie al acestor substante este datorat in principal unei aqiunidirecte asupra musculaturii netede viscerale.

Papaverina, alcaloid din opiu cu structura izochinolinica, are efeeteantispastice ~i vasodilatatoare de tip musculotrop. Efectul antispastic este datoratinhibarii fosfodiesterazei la nivelul celulelor musculare netede (cu acumularede AMPc) ~i blocarii unor canale ale calciului.

Este indicata in colici digestive, biliare, ureterale ~i In dismenoree.Se administreaza intern 100 mg de 3 - 5 ori/zi, injectabil intramuscular

40 mg de 2 - 3 ori/zi sau in perfuzie intravenoasa.Constipatia, hipotensiunea arteriala, tahicardia, somnolenta, eongestia

fetei, cre~terea transaminazelor ~i fosfatazei alcaline in plasma sunt printrereaqiile adverse raportate in urma administrarii papaverinei. Administrareaintravenoasa poate determina aritmii, blocuri cardiace, moarte subita; din acestemotive este contraindicata. Administrarea papaverinei este contraindicata sauimpune prudenta la bolnavii cu bloc atrioventricular, la cei cu hipertensiuneintracraniana, glaucom sau adenom de prostata.

Mebeverina, derivat sintetic, est util in tratamentul colonului iritabil ~iin colopatiile functionale. Se administreza intern.

Drotaverina, ca antispastic, poate fi utila la bolnavi eu afectiuni spasticedigestive ~i biliare. Deoarece are ~i efecte vasodilatatoare ~i Pl-blocante poatefi utila in tratamentul sindroamelor vasculospastice (inclusiv la cei cu spas mecoronariene). Se administreaza intern, injectabil intramuscular sau intravenos.

443

Page 436: Farmacologie - Ion Fulga

51. Antivomitivele

Antivomitivele sunt medicamente capabile sa lini~teasca greata ~i saImpiedice producerea vomei.

Greata ~i voma pot apare In numeroase situatii cum sunt: administraraunor medicamente ~i mai ales de chimioterapice anticanceroase, anesteziagenerala, afeqiuni gastrointestinale infeqioase sau neinfectioase, sarcina, raulde mi~care, etc.

Voma este un proces complex coordonat de centrul vomei situat la nivelultractului solitar din bulb. Acesta primqte aferente de la nivelul zoneichemoreceptoare localizata In area postrema, de la nivelul aparatului vestibular,de la scoarta cerebrala, talamus ~i hipotalamus ~i de la nivelul tractuluigastrointestinal ~i alte viscere. Area postrema este slab protejata de barierahematoencefalica ceea ce face ca zona chemoreceptoare sa fie accesibilasubstantelor circulante emetogene.

De~i incomplet elucidat, se cunoa~te ca In declan~area ~i producereavomei sunt implicati 0 serie de neurotransmitatori. Astfel, dopamina intervineprin intermediul receptorilor Dz, serotonina intervine prin intermediulreceptorilor 5-HT3, histamina prin intermediul receptorilor HI' acetilcolinaprin intermediul receptorilor muscarinici M1 iar enkefalinele prin intermediulreceptorilor cS ~i K au efect proemetizant In timp ce receptorii de tip 11 par amedia efecte antiemetice.

Actual, cu indicatii terapeutice diferite, ca antiemetice sunt folosite:substante antidopaminergice, sub stante antiserotoninice, canabinoizi, substanteantihistaminice, substante antimuscarinice la care se pot adauga glucocorticoizii~i benzodiazepinele, substante utilizate In diferite conditii pentru potentareaefectului antiemetic al altor compu~i.

51.1. Antihistaminicele folosite ca antivomitive

Antagoni~tii receptorilor HI sunt utili In profilaxia raului de mi~care, Intulburarile vestibulare din boala Meniere, In varsaturile din sarcina ~i In vomaprodusa medicamentos (de opioide, de anestezice generale). Efectul antiemeticeste datorat unei actiuni HI blocante ~i probabil ~i anticolinergica la nivelulcentrului vomei ~i la nivelul nucleilor vestibulari.

Utilizarea terapeutica a unor astfel de compu~i poate determina reactiiadverse ca: sedare, somnolenta (mai putin importanta In cazul derivatilor

444

Page 437: Farmacologie - Ion Fulga

piperazinici), tulburari atropinice (uscarea gurii, etc.) (a se vedea 26. Histamina~i antihistaminicele).

Printre antihistaminicele folosite ca antiemetice sunt: prometazina,difenhidramina, feniramina, ciclizina, buclizina, meclozina.

51.2. Antagoni~tii receptorilor D2 dopaminergici

Un numar de compu~i, din clase structurale diferite, intervin ca antiemeticein principal prin blocarea receptorilor D2 dopaminergici predominant la nivelulzonei chemoreceptoare declan~atoare. Astfel actioneaza neurolepticele. Dintrecele mai folosite ca antivomitive sunt: neurolepticele fenotiazinice ~ibutirofenonice, benzamidele substituite ~i derivatii de benzimidazol.

Astfel de substante sunt utile in combaterea varsaturilor postoperatorii ~ipostanestezice, in uremie, in boala de iradiere, in varsaturile produsemedicamentos inclusiv in cea produsa de citotoxicele anticanceroase.Eficacitatea este imbunatatita prin asocierea cu glucocorticoizi. Antagoni~tiiD2 dopaminergici sunt putin eficace in combaterea vomei din raul de mi~care.

Fenotiazinele neuroleptice folosite ca antiemetice sunt in general binesuportate. Pot produce somnolenta, hipotensiune ortostaticii, rar tulburariextrapiramidale (a se vedea 13. Antipsihoticele). In cazul utilizarii in vomaprodusa de anestezice sau de opioizi este nesara prudenta deoarece potenteazaefectele deprimante nervos centrale. Insuficienta hepatica sau renala pre cum ~iateroscleroza cerebrala impun prudenta in utilizare.

Clorpromazina po ate fi folosita ca antiemetic administrata oral,intrarectal sau injectabil intramuscular. Dozele variaza intre 10 - 50 mg 0 dataiar frecventa admiiiistrarii intre 2 ~i 6 ori pe zi.

Proclorperazina se administreaza oral 5 - 10 mg de 3 - 4 orilzi, intrarectal2 - 5 mg de 2 ori/zi sau injectabil intramuscular 5 - 10 mg la 3 - 4 ore.

Tietilperazina - fenotiazina folosita exclusiv ca antiemetic - seadministreza oral 10 mg de 3 ori/zi, intrarectal 10 mg de 1 - 3 ori pe zi sauinjectabil intramuscular 10 - 20 mg de 1 - 3 ori pe zi.

Butirofenonele folosite - haloperidolul, droperidolul - au proprietatiasemanatoare cu fenotiazinele avand avnatajul un or efecte sedative ~ihipotensive mai putin importante (a se vedea 13. Antipsihoticele).

Haloperidolul se administreaza obi~nuit injectabil intramuscular 0,5 - 2mg/zi.

Benzamidele substituite - metoclopramida, trimetobenzamida - suntutiele ca antiemetice in acelea~i conditii ca ~i neurolepticele. Efectul antiemetical acestor compu~i este datorat blocarii receptorilor D2 la nivelul zoneichemoreceptoare declan~atoare, blocarii receptorilor 5-HT 3 ~i unei actiuniprokinetice la nivel gastrointestinal (a se vedea 49. Prokineticele).

Ca antiemetic metoclopramida se poate administra intern 5 - 10 mg de3 orilzi, injectabil intramuscular sau subcutanat 10 mg 0 data sau, la nevoie,po ate fi administrata injectabil intravenos. Dupa administrare orala are 0

445

Page 438: Farmacologie - Ion Fulga

biodisponibilitate destul de buna de~i este metabolizata partial la primul pasajhepatic. Concentratia plasmatica maxima se atinge la 0,5 - 2 ore. Epurarea seface predominant prin metabolizare hepatica ~i partial prin eliminare renal a informa nemodificata. Timpul de injumatatire plasmatic este de 5 ore.

Somnolenta ~i nervozitatea apar frecvent ca reactii adverse. Reactiiledistonice sau tulburarile extrapiramidale sunt mult mai rare deciit laneurolepticele propriu-zise. Este contraindicata in conditii de obstructiemecanica la nivelul tubului digestiv ~i la bolnavii cu feocromocitom.

Dintre derivatii de benzimidazoI, domperidona este compusul cel maifolosit ca antiemetic. Are proprietati asemanatoare metoclopramidei.

51.3. Anticolinergicele folosite ca antivomitive

Scopolamina, alcaloid asemanator structural cu atropina, are proprietatiparasimpatolitice ~i deprimante psihomotorii (a se vedea 7.2. Parasimpatolitice).

Ca antiemetic este utila predominant in profilaxia raului de mi~care. Seadministreaza intern sau cutanat sub forma de sisteme TDS. Ca reactii adversepoate produce sedare ~i uscarea gurii.

Este contraindicata la cei cu glaucom sau cu adenom de prostata.

51.4. Antagoni~tii receptorilor 5-HT 3

Antagoni~tii receptorilor 5-HT 3 sunt real eficace in combaterea vomeiprodusa medicamentos (mai ales ca urmare a administrarii de citostatice) ~i avomei produsa prin iradiere. Astfel de substante sunt considerate, in general,anti vomitive de rezerva.

Ondansetronul ~i granisetronuI sunt compu~ii cei mai larg folositi dinaceasta clasa. Ambii computi sunt conditionati in forme pentru administrareorala ~i injectabila.

Pentru combaterea vomei ondansetronul se administreaza in doza de

aproximativ 32 mg/zi fractionat. Dupa administrare orala ondansetronul are 0biodisponibilitate de aproximativ 60% iar atingerea concentratiei plasmaticeeficace are loc dupa 30 - 60 minute. Epurarea se face predominant prinmetabolizare hepatica, avand un timp de injumatatire de 3 - 4 ore.

Ca reactii adverse poate produce: cefalee, constipatie, ameteli, tulburaride vedere (in cazul administrarii intravenoase). In cazul administrariiindelungate la ~obolani au fost semnalate reactii carcinogene.

Granisetronul se administreaza uzual in doze de I mg de doua ori pe zi,oral. Biodisponibilitatea dupa administrare orala este buna. Epurarea se faceprin metabolizare hepatica iar metabolitii sunt eliminati predominant renal.Asocierea cu dexametazona ii imbunatate~te semnificativ efectul antiemetic.

Utilizarea terapeutica a granisetronului poate fi insotita de reactii adverseca: cefalee, somnolenta, diaree sau constipatie.

446

Page 439: Farmacologie - Ion Fulga

Alte antiemetice din aceasta clasa sunt: tropisetron, alosetron, azasetron,etc.

51.5. Canabinoizii

!'J.9 tetrahidrocanabinolul ~i unii derivati - nabilona, dronabinolul - potfi utile in combaterea vomei de intensitate medie produsa de citostatice.Utilizarea terapeutica este limitata de riscul un or reactii adverse nervos centraleimportante: somnolentii, euforie, disforie, dezorientare, halucinatii, la care sepot adiiuga hipotensiune posturala ~i tahicardie. Asocierea cu proclorperazinapoate reduce incidenta producerii disforiei.

Mecanismul producerii efectului antiemetic nu este clar, dar implidiactionarea de catre canabinoizi a unor receptori specifici.

Utilizarea canabinoizilor nu este recomandatii la persoanele caredesfii~oarii activitiiti ce necesitii atentie crescuta pre cum ~i la cei cu insufucientahepatica avansata.

Asociat medicamentelor prezentate, in tratamentul vomei de diferite cauze,poate fi utila folosirea de benzodiazepine (de exemplu: lorazepam saualprazolam in tratamentul vomei cu componenta anticipativii importantii) sauglucocorticoizi (de exemplu: prednison, metilprednisolon sau dexametazonain tratamentul vomei produsii de citostatice).

447

Page 440: Farmacologie - Ion Fulga

52. Antidiareicele

Diareea, emisiuni fecale repetate cu scaune moi, poate avea etiopatogenicmultiple cauze: sindroame infectioase sau inflamatorii digestive, cauzeosmotice, malabsorbtia, secretia excesiva de factori care stimuleazaperistaltismul ~i secretiile intestinale, etc.

In functie de cauzele care determina sindromul diareic in combatereaacestuia se poate interveni prin: administrare de antibacteriene (a se vedea 67.Chimioterapicele antibacteriene), administrare de antiiflamatoare intestinale(derivati de acid 5-aminosalicilic, glucocorticoizi), administrare de analogi aisomatostatinei (octreotid), etc. Un rol important in tratamentul diareilor severe,care due la pierderi hidroelectrolitice importante, il are rehidratarea ~i cre~tereaaportului salin. Pentru limitarea depletiei hidrice ~i electrolitice ca ~i pentruimbunatatirea confortului pacientului este utila frecvent administrarea deantidiareice simptomatice, asociate medicatiei etiopatogenice dar care, in cazuriputin severe, pot fi suficiente in monoterapie.

In acest capitol vor fi discutate doar antidiareicele prin actiunesimptomatica, grupa terapeutica ce cuprinde substante care scad vitezatranzitului intestinal (opioizi, parasimpatolitice) ~i substante care crescvascozitatea continutului intestinal ~i au proprietati adsorbante ~i protectoare.

52.1. Opioizii folositi ca antidiareice

Opiul ~i unii alcaloizi din opiu (morfina, codeina) au proprietatiantidiareice. Astfel de substante inhiba activitatea secretorie la nivelul tubuluidigestiv, produc scaderea motilitatii gastroduodenale, cre~terea tonusuluisfincterelor piloric, ileocecal ~i anal ~i inhiba reflexul anal de defecatie.

Efectele digestive apar la doze mai mici ca cele analgezice ~i sunt produseprin interferarea unor mecanisme colinergice ~i noncolinergice (mediate deenkefaline - implicand receptori fl, serotonina, etc.) la nivelul musculaturiinetede digestive sau la nivelul plexului mienteric.

Sunt indicati simptomatic in controlul diareilor severe care nu cedeazala alte antidiareice, la bolnavii cu ileostomie sau colostomie.

Utilizarea ca antidiareice a derivalilor naturali este limitata de risculproducerii dependentei. Acest risc este mic sau absent in cazul derivatilorsintetici sau semisintetici.

Greata, voma, dureri abdominale, constipatia, ameteli, nelini~te, rar reactiialergice reprezinta reaclii adverse mai frecvent senmalate.

448

Page 441: Farmacologie - Ion Fulga

Opioizii sunt contraindica!i la bolnavii cu colitii ulceroasii (risc demegacolon toxic), in colita pseudomembranoasa, in diareile acute infectioase,in bolile inflamatorii ale intestinului, la bolnavii cu sindrom subocluziv sau cu

ocluzie intestinalii, in prezenta icterului sau la cei cu insuficien!a hepatica.Utilizarea la copii nu este recomandatii. De asemenea, nu este recomandata

asocierea cu alcool sau alte deprimante nervos centrale.Opiul ~i morfina se folosesc ca antidiareice sub fonna de tinctura de

opiu (l ml contine 10 mg morfina) administratii intern 10 - 15 piciituri de 3- 4 ori/zi.

Codeina, derivatul metilat al morfinei, administrata intern 15 - 20 mgde 4 ori/zi este utilii ca antidiareic.

DifenoxilatuI, un derivat piperidinic folosit ca antidiareic, seadministreazii intern, initial 10 mg ~i apoi cate 5 mg la 6 - 8 ore. Nu producepractic dependenta.

Loperamida, un alt derivat piperidinic sintetic :rara efecte centrale, estefolosita ca atidiareic administratii intern initial 4 mg ~i apoi cate 2 mg, maxim16 mg/zi. Are proprietiiti asemanatoare cu difenoxilatul dar efectele sunt maiintense ~i de duratii mai lunga. Este mai bine suportatii ~i nu dezvoltiidependenta.

52.2. Parasimpatoliticele folosite ca antidiareice

Parasimpatoliticele prin blocarea la nivelul tractului digestiv a influentelorcolinergice stimulatoare produc sciiderea motilitiitii gastrointestinale ~i scadsecretiile (a se vedea 7.2. Parasimpatolitice).

Datoritii acestor modificiiri antagoni~tii muscarinici pot fi utili intratamentul cazurilor u~oare sau medii de diaree.

Pot fi folosite ca antidiareice: atropina (administratii intern 0,5 mg de3 - 4 ori/zi, sau doze echivalente de preparate de belladona), sau derivatisintetici: butiiscopolamina, propanteIina, etc. (a se vedea 7.2. Parasim­patolitice ).

52.3. Compu~ii care cresc vascozitatea conlinutului intestinal

~i au proprietali adsorbante ~i protectoare

Caolinul, silicat de aluminiu hidratat natural, are efecte antidiareice

datoritii capacitii!ii sale de a adsorbi toxinele, produ~ii de fermentatie ~iputrefaetie intestinala ~i de cre~tere a vascozitiitii continutului intestinal. Seadministreaza intern, 5 - 15 glzi, fractionat, inaintea meselor. Administrareatrebuie :racutii la distantii de administrarea altar medicamente deoarece caolinulpo ate mic~ora absorb!ia digestivii a acestora.

Este contraindicat la bolnavii eu afectiuni obstructive la nivelul tubuluidigestiv.

449

Page 442: Farmacologie - Ion Fulga

Subsalieilatul de bismut este util in tratamentul diareilor de intensitate

mica sau moderata. Efeetul antidiareie este pus pe seama eapaeitatii adsorbantepentru toxine a sarurilor de bismut ~i aetiunii antiinflamatorii digestive asalieilatului. Se administreaza intern 520 mg de 4 ori/zi

In eazurile severe de diaree este avantajoasa asoeierea subsalieilatului debismut la alte antidiareiee (loperamida, antimierobiene, ete).

Carbunele medicinal, un carbune vegetal aetivat, este uti I pentrueombaterea diareei, distensiei abdominale, flatulentei ~i in tratamentulintoxieatiilor digestive. Efeetele sunt datorate eapaeitatii adsorbante aeompusului. Se administreaza intern 2 - 8 g/zi, fractional.

Peetinele, polizaharide vegetale extrase din mar sau unele citrice, inmediu apos formeaza un mueilagiu eu proprietati adsorbante ~i proteetoare.Sunt utile ca antidiareiee, in diverse asoeiatii terapeutice, administrate intern.

450

Page 443: Farmacologie - Ion Fulga

53. Laxativele ~i purgativele

Laxativele ~i purgativele sunt medicamente care favorizeaza eliminareascaunului. Sub influenta laxativelor, scaunul este moale ~i format; sub influentapurgativelor, scaunele sunt multiple, de consistenta lichida sau semilichida.

Efectul se datoreaza grabirii tranzitului intestinal ~i/sau maririicontinutului in apa al materiilor fecale prin: stimularea directa a motilitatii;cre~terea difuziunii ~i secretiei active a apei ~i elecrolitilor in lumenul intestinal;retinerea apei in intestin prin forte hidrofile sau osmotice; inmuierea directaa scaunului.

Pentru anumite molecule este posibila ~i interventia unor hormoni aitractului digestiv - de exemplu colecistokinina.

Laxativele ~i purgativele au indicatii limitate. Pot fi utile in constipatiafunctionala, ca 0 suplimentare a recomandarilor igienodietetice, cand acesteanu sunt suficiente. Sunt uneori necesare, pentru a evita efortul de defecatie, labolnavii cu hernie, la cei cu insuficienta cardiaca sau boala coronariana, inprezenta hemoroizilor, fisurilor ~i altor afectiuni anorectale. Golirea colonuluisau a intregului intestin printr-un purgativ se recomanda inaintea unor interventiichirurgicale pe colon ~i pentru pregatirea examenului radiologie. De asemenea,purgativele pot fi utile in unele intoxicatii alimentare sau medicamentoase, ca~i dupa unele antihelmintice (pentru a u~ura eliminarea viermilor intestinali).

Purgativele sunt intrebuintate mult ~i abuziv, in afara recomandarilormedicale, datorita opiniei gre~ite ca scaunul zilnic este obligatoriu.Autoadministrarea repetata poate accentua constipatia, deoarece golireacolonului nu mai permite stimularea peristaltismului de catre conti nut, ceea cefavorizeaza, in continuare, abuzul de purgative. Utilizarea indelungata poateduce la pierderi de apa, electroliti, vitamine ~i po ate provoca fenomene decolita, uneori severe - "boala laxativelor". Purgativele sunt contraindicate labolnavii cu apendicita ~i, in general, in prezenta durerilor abdominale, deoarecepot provoca accidente grave. Obstructia Ia nivelul intestinului reprezinta 0 aImcontraindicatie importanta.

53.1. Laxativele de volum

In aceasta grupa sunt cuprinse fibre vegetale nedigerabile ~i coloizihidrofili eu struetura polizaharidica, care cresc continutul colonului, stimulandeonsecutiv peristaltismul. Inmuierea scaunului se produce dupa 1-3 zile detratament. Laxativele de volum sunt de ales in caz de constipatie functionaIa,

451

Page 444: Farmacologie - Ion Fulga

la bolnavii cu anorexie ~i la cei cu obiceiuri sau restrictii alimentare, care nupermit realizarea unui eontinut intestinal neeesar sustinerii peristaltismului.

Metilceluloza, carboxirnetilceluloza sodidi, agarul (geloza), sernintelede Payllium, sernintele de in, ingerate impreuna eu apa, actioneaza cu laxativede volum.

53.2. Purgativele saline (purgative osmotice)

Diferite saruri, administrate oral, au efect purgativ sau laxativ, in functiede doza. Ele se absorb in mica rnasura rarnanand in intestin unde retin apa prinosrnoza; rezultli un continut intestinal lichid, de volurn crescut, ceea cedeterminli, secundar, cre~terea peristaltisrnului. Dozele terapeutice obi~nuiteprovoacli evacuarea de scaune lichide la 1-3 ore de la adrninistrare; dozelemici aqioneaza laxativ, dupa un interval rnai mare.

Purgativele saline sunt folosite atunci cand este necesara evacuarea rapidaa intestinului - inaintea examenului radiologie sau a interventiilor chirurgicalepe intestin, ca ~i In unele intoxicatii.

Solutiile foarte concentrate au actiune iritanta, provocand greata ~i vorna.De asemenea, pot produce deshidratare (atrag apa din organism in intestin).Uneori, reactiile adverse sunt provocate de cationii absorbiti - de exemplumagneziul poate fi cauza de deprimare central a marcata la bolnavii cuinsuficienta renala sau la copiii mici, aportul mare de sodiu poate fi daunatorIn insuficienta cardiaca.

Sulfatul de sodiu se folose~te ca purgativ, in doza de 15 g (cu rnultaapa). Are gust neplacut. Trebuie evitat la bolnavii cu insuficientli cardiaca(aport de sodiu).

53.3. Purgativele stimulante ale motilitatii intestinale (purgativeiritante)

Aceste purgative stimuleaza rni~carile propulsive ale intestinului subtiresau ale colonului. Efectul se datoreaza iritarii rnucoasei, cu declan~area dereflexe mediate de plexul submucos. In plus, favorizeaza difuziunea ~i secretiaelectrolitilor ~i a apei in intestin, crescand volumul ~i dand 0 consistentlimoale sau semi lichida continutului intestinal.

Purgativele iritante sunt utile atunci cand este necesara evacuarea rapidaa intestinului - prepararea pentru exarnenul radiologic, pentru endoscopie saupentru interventii chirurgicale. Folosirea in constipatia habituala este indicatanumai In cazurile refractare la masurile igieno-dietetice ~i la purgativele devolum. Apendicita acuta ~i orice situatie care po ate evolua spre abdomenulacut reprezinta contraindicatii absolute.

Oleul de ricin, se obtine din semintele de Ricinus comunis. AdministratIn doze terapeutice, provoaca In 1-6 ore eliminarea a 1 - 2 scaune semilichide,

452

Page 445: Farmacologie - Ion Fulga

urmatii de 0 perioadii de constipatie. Efectul se datoreazii acidului ricinoleic,care se elibereazii sub influenta lipazei pancreatice ~i actioneazii asupraintestinului subtire, stimulandu-i intens peristaltismul. Dozele utile sunt de 15- 30 ml la adulti ~i 5 - 15 ml la copii. Gustul nepliicut poate fi mascat partialprin adiiugare de zeamii de lamaie. Este indicat In cazurile cand este nevoie deo singurii purgatie.

Provoaca rareori colici intestinale. Poate decIan~a travaliul, cand seadministreaza la femeile Insarcinate, aproape de termen.

Purgativele antrachinonice sunt reprezentate de cateva produse vegetale:frangula (scoafla de cru~in), rubarba (rizomul de revent), aloesul, senna,cascara.

Provoacii, dupa 6-8 ore, eliminarea a 1 - 2 scaune moi sau semilichide.Actiunea se datoreaza unor compu~i antrachinonici (emodina, acid crizofanic),care se elibereaza In colon sub influenta florei intestinale.

Antrachinonele sunt folosite pentru evacuarea rapidl'i a colonului ~i Incazuri rebele de constipatie functionala. Se administreaza oral, sub forma deextracte vegetale.

Pot provoca colici intestinale. Purgatia este urmata de 0 scurta perioadade constipatie (mai marcata pentru rubarba, care contine cantitati relativ maride tanin). Folosirea prelungita poate fi cauzii de colita ~i pierderi de electroliti,vitamine ~i apa. Se elimina prin lapte, In cantitiiti mici, dar suficiente pentrua provoca uneori diaree la sugari.

Dantronul este un derivat antrachinonic de sinteza cu proprietatiasemanatoare preparatelor antrachinonice vegetale.

Fenolftaleina, un compus de sinteza derivat de difenilmetan, actioneaziica purgativ iritant de tipul antrachinonelor. Efectul este prelungit, probabildatorita intriirii In ciclul enterohepatic a parte din medicament. Coloreazaurina ~i fecalele In ro~u, dad reactia este alcalina. In afara efectelor nedorite,obi~nuite pentru purgativele iritante, produce uneori reactii alergice, mai aleseruptii cutanate pigmentare.

Oxifenisatina ~i bisaeodilul sunt alti derivati de difenilmetan cuproprietati purgative. Oxifenisatina po ate afecta toxic ficatul.

53.4. Laxativele prin inmuierea scaunului

Aceste laxative u~ureaza progresia continutului intestinal ~i Inmoaie directscaunul. Sunt de ales la persoanele care elimina greu scaunul - biitrani, bolnavila pat -, In afectiunile anale acute - hemoroizi, fisuri - ~i In toate situatiile careimpun evitarea efortului de defecare.

Doeusatul sodie are un efect laxativ slab, care se evidentiaza dupa 2 ­3 zile de tratament. Aqioneazii ca agent tensioactiv, u~urand patrunderea apei~i grasimilor In bolul fecal. Se administreaza oral sau rectal.

453

Page 446: Farmacologie - Ion Fulga

Oleul de parafina, administrat oral, inmoaie scaunul. Este nedigerabil ~iramane in cea mai mare parte in intestin, patrunzand in bolul fecal, u~urandu-iprogresiunea ~i eliminarea. Doza uzuala este 15 - 45 ml, seara, la culcare(eventual cu suc de lamaie).

In general, este bine suportat. Provoaca uneori prurit anal. Administratindelungat, interfedi absorbtia unor factori alimentari liposolubili, inclusiv avitaminelor liposolubile. Micile cantitati absorbite se pot depune in ganglioniimezenterici ~i in tesutul reticuloendotelial (in ficat, in splina), unde provoacareactii granulomatoase.

454

Page 447: Farmacologie - Ion Fulga

54. Medicafia bolii Crohn ~i rectocoliteiulcerohemoragice

Boala Crohn ~i rectocolita ulcerohemoragica sunt forme de boalainflamatorie intestinala a caror etiologie este necunoscuta.

Tratamentul acestor afectiuni se face folosind: agenti antiinflamatoriintestinali (acid 5-aminosalicilic (5-ASA) sau derivati); glucocorticoizi(hidrocortizon, prednisolon, beclometazona, etc.); agenti imunosupresori(mercaptopurina, azatioprina, ciclosporina) ~i imunomodulatori (infliximab);agenti antimicrobieni (metronidazol, ciprofloxacina).

54.1. Acidul 5-aminosalicilic ~i derivatii

Acidul 5-aminosalicilic ~i derivatii sai reprezinta 0 linie terapeuticaimportanta in controlul afectiunilor inflamatorii intestinale. Sunt folositesulfasalazina, olsalazina ~i mesalazina.

Sulfasalazina este un dimer, acidul 5-aminosalicilic fiind cuplat diazocu sulfapiridina. Componenta activa este reprezentata de 5-ASA, sulfasalazinaservind doar ca transportor al 5-ASA la nivelul colonului.

Este indicata in formele u~oare sau moderate ale bolii inflamatorii aintestinului cu localizare colonica. In aceste cazuri influenteaza favorabildiareea, sangerarile, aspectul mucoasei ~i starea clinica. In colita hemoragicaeste util atat in scop curativ cat ~i profilactic. In boala Crohn au fost realizatebeneficii terapeutice mai ales in cazul administrarii curative, utilizarea pentruprofilaxia recaderilor nu a realizat beneficii.

5-ASA inhiba formarea ciclooxigenazei, PAF sintetazei, tromboxansintetazei ~i interleukinei 1 de catre macrofage, diminua producerea de catreplasmocite a imunoglobulinelor, inhibii formarea ~i favorizeaza epurareaspeciilor reactive ale oxigenului. Prin toate aceste procese 5-ASA intervine inblocarea proceselor metabolice implicate in inflamatia mucoasei intestinale.

Dupa administrare intema sulfasalazina se absoarbe putin din intestinulsubtire. La nivelul colonului este destacuta in cele doua componente sub actiuneaflorei locale. Sulfapiridina se absoarbe ~i este degrabata hepatic. 5-ASA ramanein colon ~i se elimina prin scaun.

Sulfasalazina se administreaza obi~nuit oral, in funqie de indicatie ~i degravitatea afectiunii se folosesc doze de 2 - 6 g/zi fraqionate in 2 - 4 prize.

455

Page 448: Farmacologie - Ion Fulga

Administrarea sub forma de clisme (concentratie 3%) sau supozitoare (l g 0data) este utila in rectite, proctite ~i rectocolite cu localizare joasa.

Tratamentul cu sulfosalazina po ate fi cauza unor reactii adverse inmajoritate datorate sulfonamidei. Ca reaqii adverse au fost raportate: greata,cefalee, oboseala, reactii alergice cu manifestari variate (febra, eruptii eutanate,artralgii, anemie hemolitica). Pe pareursul tratamentului este necesar controlulperiodic al elementelor figurate sanguine.

Deficitul de G-6-PDH ~i alergia la sulfonamide contraindicii medica­mentul. In insuficienta renala sau hepatica dozele trebuiesc reduse. Este necesaraprudenta cand se asociaza cu anticoagulante cumariniee, antidiabetice orale,~.a. In cazul asocierii eu digoxina poate fi necesara cre~terea dozei detonicardiac.

Olsalazina este formata din doua molecule de 5-ASA cuplate diazo.Dupa administrare interna eele doua molecule de 5-ASA sunt elibarate lanivelul colonului ~i aqioneaza dupa modelul descris la sulfasalazina.

Este indicata in special pentru profilaxia reciiderilor la bolnavii curectocolita hemoragicii. Se administreaza intern 1 g de 2 ori/zi.

Ca reactii adverse au fost raportate: cefalee, diaree, iritabilitate, reactiialergice. Ca ~i in cazul sulfasalazinei este necesara prudenta in caz deinsuficienta renala sau hepatica sau in cazul asocierii cu anticoagulante,antidiabetice, glucocorticoizi.

Mesalazina contine 5-ASA. Este conditionata in forme enterosolubilepentru administrare internii.

Este indicata, curativ sau profilactic, in forme u~oare sau medii derectocolita hemoragicii, in boala Chron cu localizare colonicii dar, unelepreparate, pot fi utile ~i in ileita terminala.

Ca reactii adverse pot apare grata, voma, diaree, rar reaqii alergice.Este eontraindicata la cei cu alergie la salieilati, la renali, la copiii mici.

54.2. Glucocorticoizii

Datorita efectelor antiinflamatorii sunt utili in tJatamentul bolii Chron cu

localizare ileala sau ileoeolicii ~i in rectocolita.Efectele sunt datorate blociirii sintezei de autaeoizi prin inhibarea

activitatii fosfolipazei Az (a se vedea 28.1. Glucocorticoizii).Diverse preparate cortizonice pot fi utile terapeutic administrate fie

sistemic fie topic. Sistemic po ate fi folosit prednisonul administrat intern 40- 60 mg/zi, hidrocortizonul hemisuccinat administrat injectabil intravenos100 mg, sau alte preparate cortizonice in doze echipotente. Clismele cuhidrocortizon, prednisolon, beclometazona dipropionat, budesonida, saual!i glucocorticoizi activi, pot fi utile in tratamentul proctosigmoiditelor.

Risculmare ~i severitatea reaqiilor adverse reprezinta principala limitarea tratamentului eu glueocortieoizi (a se vedea 28.1. Glucocorticoizii).

456

Page 449: Farmacologie - Ion Fulga

Perfuzia intravenoasa cu ACTH poate fi avantajoasa la bolnavii spitalizatipentm tratamentul colitei ulcerohemoragice.

54.3. Agentii imunosupresori ~i imunomooulatori

Azatioprina, mercaptopurina, ciclosporina sunt compu~i cu efectedeprimante imunitare care pot fi utili in tratamentul bolii Crohn severe, cufistulizare sau refractara. Uneori pentm obtinerea beneficiilor terapeutice estenecesara 0 perioada de c:iteva luni de tratament ceea ce favorizeaza producereareactiilor adverse. Printre reactiile adverse severe se pot cita: imunosupresiemarcata cu cre~terea riscului de infectii sistemice, pancreatita, eventualcarcinogenitate (a se vedea 71. Anticanceroase ~i imunosupresoare). Var fievitate pe parcursul sarcinii.

Infliximab, un anti corp monoclonal chimeric IgGI cu actiune imuno­modulatoare, poate fi util in tratamentul bolii Crohn activa ~i severa, cu fistule,ca ~i la cei care nu au raspuns la terapia conventionala. Se administreaza inperfuzie intravenoasa, dozele ~i frecventa de administrare variind in functie desituatia clinica. Efectele imunomodulatoare sunt datorate capacitatii compusuluide a se lega cu 0 mare afinitate de formele solubile ~i de cele transmembranareale TNFa ducand la inhibarea activitatii acestuia (a se vedea 65. Medicatia cuaetiune specificii in poliartrita reumatoidii).

Ca reactii adverse au fost raportate: amorteli, parestezii, convulsii,neuropatii, exacerbari ale demineralizarii, pancitopenie, hepatita, reactii alergice,infectii oportuniste, pneumonie interstitial a, etc.

Printre situtiile care contraindicii medicamentul se pot enumera:tuberculoza sau alte infectii severe ~i insuficienta cardiaca congestiva severa.

54.4. Agentii antimicrobieni

Metronidazolul po ate aduce beneficii in tratamentul bolii Crohn culocalizare colonicii ~i perianala. Se administreaza intern 500 - 1500 mg. Careactii adverse poate produce neuropatie periferica, gust metalic, posibilcarcinogenitate, etc. Este contraindicat la femei gravide (a se vedea 67.Chimioterapicele antimicrobiene).

Ciprofloxacina poate fi utila in tratamentul bolii Crohn cu localizareileala terminal a ~i perianala, iar in colitele fulminante pot fi utile antibioticecu spectm larg administrate intravenos.

Substantele medicamentoase pre zen tate pot fi folosite ca monoterapie informele u~oare de boala. In formele mai grave se folosesc de cele mai multeori asocieri de medicamente in diferite scheme terapeutice.

In formele u~oare-moderate de colita ulcerohemoragicii se folose~tefrecvent aminosalicilat administrat intern. In formele severe se folose~te unglucocorticoid oral, iar in formele foarte severe se administreaza glucocorticoidasociat cu ciclosporina injectabil intravenos. Pentm mentinerea remisiunii se

457

Page 450: Farmacologie - Ion Fulga

administreazii intern un aminosalieilat ~i se asoeiazii, in eazurile refraetare ~ila eortieodependenti, azatioprinii sau mereaptopurinii. In eazul loealizarilordistale aminosalieilatul sau glueoeorticoidul pot fi administrate intrareetal.

Ca tratament curativ in boala Crohn se poate administra in formele u~oareun aminosalicilat asociat cu metronidazol administrate intern, in formelemoderate se asoeiaza glucocorticoid cu azatioprina sau mercaptopurinaadministrate intern, iar in formele grave se poate asoeia glucocorticoid ~ieiclosporina administrate injeetabil. Pentru mentinerea remisiunii se poate asociaaminosalicilat eu azatioprina sau aminosalicilat eu mercaptopurina.

458

Page 451: Farmacologie - Ion Fulga

55. Antianemicele

Fierul, vitamina B12 ~i acidul folic sunt substante neinrudite din punct devedere chimic, dar care sunt indispensabile unei eritropoieze normale. Deficituloricareia dintre ele conduce la aparitia anemiei. In deficitul de fier hematiilesunt mici (microcite) ~i palide, cu hemoglobina putina (hipocrome), dandna~tere anemiei :lipocrome microcitare, sau feriprive. Deficitul de vitaminaB12 ~i de acid folic (necesare pentru sinteza normala de ADN) determina 0

hematopoieza anormala, cu afectarea tuturor liniilor celulare ~i cu aparitiaanemiei caracteristice - anemia megaloblastica.

55.1. Fierul

Metabolismul fierului este "inchis", in sensul ca, practic, nu existamecanisme pentru excretia fierului din organism; metalul este recirculat ~irefolosit in cea mai mare parte. Cantitatea totalii de fier din organism este de2-4g, din care aproximativ 70% este continut in hemoglobina, 10-20% estecuprins in depozite, sub forma de feritina ~i hemosiderina, ~i aproximativ10% este continut in mioglobina. Aportul zilnic de fier alimentar este intre8-20mg, din care se absorb mai putin de 10% la individul normal, dar cantitateaacopera necesarul zilnic de fier, care se situeaza intre l-l,5mg. Absorbtia seface la nivelul duodenului ~i jejunului proximal, sub forma feroasa (Fe2+)

printr-un mecanism transportor specific, care are ~i functie reglatoare aprocesului. Ionul feros absorbit este transformat in celulele intestinale in ionferic (Fe3+). Fierul neabsorbit se depoziteaza la nivelul celulei intestinale, deunde se va elimina odata cu exfolierea fiziologica a mucoasei intestinale.Fierul feric circula in sange legat de 0 13 globulina, transferina, catre maduvahematoformatoare, care 11incorporeazii in hemoglobina. Pentru cre~terea cuIg a nivelului hemoglobinei sunt necesare 150 mg de fier. Daea nu este retinutin maduva, fierul este captat de macrofage ~i depozitat sub forma de feritina~i hemosiderina in ficat, splina ~i miiduva osoasa.

Fierul medicamentos este indicat pentru tratamentul anemiilor feriprivecare sunt datorate, de cele mai multe ori, pierderilor patologice, prin sangerare.Rareori deficitul de fier apare in urma sindroamelor de malabsorbtie sau prindeficit de aport. De asemeni, fierul medicamentos este indicat profilactic, intrimestrele II ~i III de sarcina ~i la copiii aflati in perioada de cre~tere, candnecesarul este sporit. La bolnavul anemic rata de absorbtie a fierului de lanivel intestinal este sporita, in conformitate cu necesarul organismului.

459

Page 452: Farmacologie - Ion Fulga

Concentratia hemoglobinei cre~te cu aproximativ 0, 1-0,3g/l OOml zilnic;hematopoieza se intensifidi, ceea ce se traduce prin "criza reticulocitara" ­maxima dupa 5-10 zile de tratament. Dupa corectarea anemiei sideremia incepesa creascii, iar continuarea tratamentului cu fier permite ~i refacerea depozitelor.Cantitatea total a de fier pe care ar trebui sa 0 primeascii un bolnav cu anemieferipriva se calculeaza tinand cont ca pentru fiecare gram de hemoglobinalips a sunt necesare 150mg de fier, la care se mai adauga 400mg-l g pentrurefacerea depozitelor.

De obicei administrarea fierului se face oral. Se utilizeaza saruri feroase,care se absorb mai bine decat cele ferice. Pentru dozare trebuie avuta in

vedere prop0rtia metalului in molecula ~i proportia de absorbtie a acestuia,care la bolnavul anemic poate fi de pana la 30%. Doza optimala pentru adulteste de 180-200mg de fier zilnic, fractionat in 3 prize (pentru a evita saturareaprocesului de absorbtie ~i transport plasmatic) ~i administrat pe stomacul gol,pentru 0 absorbtie cat mai buna. Dintre preparatele pentru administrare oralasulfatul feros contine 20% fier, iar glutamatul feros (glubifer) 21-22%fier.

Preparatele orale de fier pot provoca fenomene de iritatie gastro­intestinala, cu greata ~i dureri epigastrice, cu atat mai frecvente ~i maiimportante cu cat dozele administrate sunt mai mari. Fierul oral poate determinaconstipatie deoarece fixeaza hidrogenul sulfurat, care este un stimulantfiziologic al peristaltismului.Scaunul devine foarte inchis la culoare, pretandla diagnostic diferential cu melena. Uneori poate surveni diaree, dar easemnaleaza iritatia mucoasei intestinale in conditiile acoperirii nevoilor de fiersau ale unui sindrom de malabsorbtie. Intoxicatia acuta cu fier survineaccidental, mai ales la copiii care au ingerat un numar mare de drajeuri. Seproduc fenomene de iritatie intensa a mucoasei gastrointestinale ~i fenomenetoxice sistemice (fierul patrunde prin mucoasa lezata): gastroenterita acuta,afectare toxica a ficatului, acidoza, coma. Ca anti dot specific se folose~tedesferioxamina care cheleaza specific fierul. In conditiile tratamentului rationalnu exista, practic, riscul intoxicatiei cronice cu fier datorita saturarii procesuluide absorbtie ~i transport plasmatic.

Fierul medicamentos poate fi administrat ~i parenteral, intramuscularsau intravenos. Administrarea parenteral a a fierului este recomandata in situatiide exceptie, cand nu este po sibil a administrarea oral a: deficit de absorb!ie,boli inflamatorii intestinale, intoleranta la fierul oral. Fierul administratintravenos este captat in sistemul reticuloendotelial de unde reajunge in sange~i apoi la maduva hematopoietica, unde este folosit. Preparatele introduseintramuscular pot fi retinute un timp la locul injectarii ~i pot colora tegumentelesupraiacente. Administrarea parenterala nu asigura refacerea mai rapida aanemiei, dar depozitele de fier se refac mai repede. Se utilizeaza complexecoloidale neionizate (care nu precipita proteinele): dextriferon, fierpolimaltozat, fier dextran. Injectarea de cantitati excesive de fier poatedetermina intoxica!ie cronicii cu fier - hemocromatoza. Injectarea impune muItaprudenta din cauza riscului reactiilor anafilactice - trebuie testata sensibilitatea.

460

Page 453: Farmacologie - Ion Fulga

55.2. Vitamin a B12 ~i acidul folic

Vitamina Bl2 ~i acidul folic sunt substante neinrudite din punct de vederechimic ~i care sunt esentiale pentru sinteza normalii de ADN. Deficitul lorduce la sintezii defectuoasa a ADN, inhibarea mitozei normale cu maturare ~ifunctionare celularii anormalii. Tesuturile cele mai vulnerabile la deficitul de, 'vitamina B]2 ~i de acid folic sunt cele care au un turn-over rapid, a~a cum suntmiiduva hematoformatoare ~i mucoasa gastrointestinalii. In deficitul de vitaminii

B]2 survin ~i leziuni neurologice.Necesarul zilnic de vitamin a B12 la om este de 1-2,5j.lg, iar aportul

alimentar este de 3-5j.lg/zi (vitamina Bl2 este prezentii exclusiv in produseanimale). Absorbtia intestinaHi este conditionata de legarea de 0 glicoproteinasecretata de celulele parietale gastrice - factorul intrinsec. Complexul vitaminaB]2-factor intrinsec se absoarbe la nivelul ileonului terminal, unde existiireceptori specifici. Se depoziteaza in cantitiiti mari in ficat, intre 5-10mg.Vitamina Br2 participii in unele procese metabolice de mare importantii. Astfel,transforma metil-malonil coenzima A in succinil coenzima A, reactieconsiderata importanta pentru metabolismul mielinei ~i mentinerea integritatiifunctionale a nervilor. In lipsa vitaminei B 12 cre~te excretia urinara a aciduluimetil malonic, metilmaloniluria putand fi considerata un element de diagnostical deficitului de vitamina B]2. 0 alta reactie biochimicii este transformareahomocisteinei in metionina prin metilare, radicalul metil necesar fiind furnizatde acidul metil tetrahidrofolic. Acidul metil tetrahidrofolic este forma de

depozit, inactiva, a acidului folic ~i prin aceasta reactie are loc, de asemenea,activarea acidului folic. Acidul folic activat participa la sinteza acizilor nucleici,transformand uridilatul in timidilat. In lips a vitaminei Br2, acidul folic estefixat sub forma de depozit ("capcana metil tetrahidrofolatului"), ceea ce aredrept consecintii aparitia unei desincroniziiri de maturare nucleo-citoplasmaticii,responsabilii de aparitia anemiei megaloblastice. Asemenea deficit de maturatienucleo-citoplasmaticii apare, de asemenea, cand exista un deficit de acid folic.Vitarnina B12, ca atare, poate corecta ~i anemiile prin deficit de acid folic, daradministrarea acidului folic singur nu le poate corecta pe cele prin deficit devitamin a B]2.

Deficitul de vitamina Br2 apare in general prin lipsii de aport: fie datoritaincapacitatii mucoasei gastrice de a secreta factor intrinsec, fie la bolnaviigastrectomizati sau cu rezectie de ileon terminal, fie la persoanele strictvegetariene. Avitaminoza se manifesta prin anemie megaloblastic a (hematiicu volum corpuscular mediu peste 11OfL) ~i leziuni neurologice de tip nevritaperiferica (datorate sintezei deficitare a lipidelor care alcatuiesc teaca demielina). Administrarea de vitamina Bl2 provoaca foarte repede (2-3 zile)ameliorare spectaculoasii. Transformarea normoblasticii a miiduvei incepe la12 ore de la prima administrare; criza reticulocitara se inregistreazii intre 5-10zile de la inceputul tratamentului. Leziunile neurologice se corecteazii in catevasaptamani, dar cele vechi pot uneori sa nu fie influentate. Vitamina BI2 se

461

Page 454: Farmacologie - Ion Fulga

administreaza injectabil intramuscular sau subcutanat, IOO~g zilnic 1-2saptamani, apoi intervalul se poate cre~te, dar este necesar ca pacientul saprimeasca 2000~g In primele 6 saptamani. Nu exista rise de intoxicatie deoarecesurplusul se elimina urinar. Tratamentul se continua toata viata, cu cate IOO~glunar. Exista ~i preparate orale de vitamina B12, complexate cu factor intrinsec,dar s-a observat ca bolnavii tratati astfel dezvolta rapid anticorpi anti factorintrinsec, ~i tratamentul devine ineficient.

Acidul folic se gase~te In legume (este distrus Insa prin fierbere), oua,came, care asigura la om un aport zilnic de O,05-2mg, cantitate ce acoperanecesarul (O,05-0,2mg) ~i contribuie la formarea depozitelor (5-20mg In ficat~i alte tesuturi). Carenta de folati apare de obicei prin deficit de aport ~i semanifesta prin anemie megaloblastica. Corectarea ei dupa administrarea deacid folic este prompta (fncepe dupa 2 zile); criza reticulocitara apare dupa5-7 zile; deficitul neurologic nu este coreetat de simpla administrare de acidfolic. Acidul folic se administreaza oral 1-5mg/zi. Nu exista risc de intoxicatiedeoarece surplusul se elimina urinar.

462

Page 455: Farmacologie - Ion Fulga

56. Factori de cre~tere hematopoietici

Factorii de cre~tere hematopoietici sunt substante naturale cu rol incre~terea ~i dezvoltarea celulelor hematopoietice. Unii din ace~tia au fostreprodu~i prin inginerie genetica Ia scadi industriala ~i sunt utilizati camedicamente.

Elementele figurate ale sangelui se produc in mod continuu In organism.La baza formarii tuturor celulelor hematopoietice stau celulele stem pluripotentedin miiduva oaselor care reprezinta aproximativ 0,0 1% din totalul celulelorhematopoietice. Acestea se divid in continuu in doua scopuri: mentinereaconstanta a numarului lor ~i mentinerea constanta a numarului tuturor celorlaltecelule hematopoietice. Avand in vedere ca formarea celulelor hematopoieticese realizeaza cu viteze foarte diferite, in funetie de tipul de celulahematopoietica, exista un sistem de specializare a celulelor hematopoietice peparcursul maturarii lor. Aceasta specializare presupune evolutia ireversibila aacestor celule catre 0 anume directie cu bifurcari ~i trifurcari ulterioare dedirectii pana la punctul final, care este reprezentat de celula sanguina perifericamatura. Evolutia de Ia celula stem pluripotenta catre celula sanguina perifericaadulta este de asemenea natura incat presupune atat elemente de directionaretintita, ca un fel de decizie (In limba engleza committed), cat ~i elemente deaccelerare ~i franare a vitezei de diviziune, in functie de calea pe care aevoluat fiecare celula In parte. Odata decisa (committed) directia evolutiei uneilinii celulare, acest tip de celula exprima pe suprafata sa receptori specificipentru anumite sub stante glicoproteice, in general din categoria citokinelor.Aceste citokine moduleaza dezvoltarea coloniilor specifice ~i, pe cale deconsecinta, va fi modulata evolutia tuturor tipurilor de celule care deriva dinaceste colonii.

Interventia acestor citokine in dezvoltarea celulelor hematopoietice seproduce oarecum secvential. Astfel, celulele stem pluripotente se dezvolta subinfluenta factorului de stimulare a celulelor stem pluripotente (stem cell factor- SCF) ~i sub influenta interleukinei 3 (1L-3), putand evolua fie catreprogenitorul de Iimfocite, fie catre coloniile formatoare de granulocite,eritrocite, monocite ~i megacariocite (colony forming units - granumocyte,elytlzrocyte, monocyte and megakariocyte CFU-GEMM). Progenitorul delimfocite se dezvolta sub actiunea multor interleukine, printre care interleukinele1, 2, 3, 4 ~i 6 (IL-I, IL-2, IL-3, IL-4 ~i IL-6). Coloniile CFU-GEMM suferain continuare influenta interleukinei 3 (1L-3), dar in plus aceste colonii sunt

463

Page 456: Farmacologie - Ion Fulga

stimulate de un factor de cre~tere specific numit factorul de stimulare acoloniilor formatoare de granulocite ~i macrofage (granulocyte, macrofage ­colony stimulating factor GM-CSF), putand evolua in trei directii: catre coloniileformatoare de megacariocite, catre coloniile formatoare de granulocite ~imacrofage, sau catre coloniile formatoare de eritrocite. La randul lor fiecaredin aceste ultime colonii sufera actiunea unor factori specifici de cre~tere.Coloniile formatoare de eritrocite sufera aetiunea eritropoietinei. Coloniileformatoare de megacariocite sufera actiunea interleukinelor 6 ~i 11 (IL-6 ~iIL-ll) ~i trombopoietinei. Coloniile formatoare de granuloci te ~i macrofage,sub actiunea GM-CSF ~i IL-3, pot evolua fie catre coloniile formatoare degranulocite, fie catre coloniile formatoare de monocite/macrofage. Aceste ultimedoua colonii sufera in continuare actiunea factorului de cre~tere GM-CSF, dar,in functie de evolutia decisa (committed), sufera ~i actiunea unor factori decre~tere specifici, factorul de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite(granulocyte - colony stimulating factor G-CSF) ~i, respectiv, factorul destimulare a coloniilor formatoare de monocite/macrofage (monocytelmacl'Ofage- colony stimulating factor M-CSF) notat uneori ~i CSF-I.

In acest fel, se remarca faptul ca unii factori de cre~tere au efecte asupramai multor tipuri de colonii, pe cand alti factori de cre~tere au actiune specificaasupra anumitor tipuri de colonii, numai dupa ce a fost decisa evolutia lorfinaHi. Din prima categorie este factorul GM-CSF care stimuleaza coloniileCFU-GEMM, dar ~i coloniile decise (committed) catre granulocite ~i macrofage,pana la aparitia celulelor mature periferice din seriile respective. Din a douacategorie sunt factori de cre~tere, precum eritropoietina care stimuleaza coloniileformatoare de eritrocite, G-CSF care stimuleaza coloniile forma to are degranulocite, M-CSF care stimuleaza coloniile formatoare de monocite/macrofage, trombopoietina care stimuleaza coloniile formatoare demegacariocite ~i trombocite. Factorul de stimulare a celulelor stem pluripotente,SCF, actioneaza numai asupra acestor celule stem pluripotente, tara sa actionezedupa ce evolutia lor a fost decisa in ceea ce prive~te directia de urmat. Inmomentul in care celulele stem pluripotente s-au transformat fie in progenitoripentru limfocite, fie in CFV-GEMM, receptorii pentru SCF dispar.

Totu~i se accepta ideea ca ace~ti factori de crqtere, ~i citokinele ingeneral, aetioneaza in interdependenta unii cu altii, unii factori de cre~teredeterminand eliberarea altor factori de cre~tere, astfel incat, in fapt, actiunealor nu se limiteaza la 0 singura linie celulara. Pe de alta parte, se consideraca exista chiar 0 "colaborare" ~i 0 "cooperare" intre ace~ti factori de cre~tere.Vnii autori vorbesc chiar de adevarate retele ale citokinelor (cytokine networks).Sub acest aspect se presupune ca maximul de efect ar putea fi obtinut prinasocierea mai multor factori de cre~tere. Intr-o astfel de asociatie ar trebuiprobabil sa fie prezenti SCF, care stimuleaza coloniile de celule stempluripotente, interleukina 3 (IL-3) care actioneaza asupra mai multor tipuri decolonii ~i un factor specific pentru tipul de celula periferica a carei cre~terese dore~te efectiv a fi stimulata.

464

Page 457: Farmacologie - Ion Fulga

SCF

IL-3

Celule stem

p1uripotente

G~I-CSFIL-3

cn:-GDlNI

IL-l,IL-2,IL-3,IL-4

Proge:tlitoc delimfocrte

G~I-CSFIL-3

CFV-G:\I

CFU-E

IL-6, !L-ilTrombopoietina

Colooo finnatoare de

megacariocite

CFU-:\I

G-CSF

GM-CSF

CFV-G

Fig. nr. 56.1. Prezentare schematica a hematopoiezei cu factorii de cre~tere hematopoietici implicati

In proces. SCF = factorul de stimulare a celulelor stem pluripotente, IL=interleukina, GM-CSF= factorul de stimulare a coloniilor de granulocite ~i macrofage, G-CSF = factorul de stimulare

a coloniilor de "''fanulocite, CFU-GEMM = colonii forrnatoare de granulocite, eritrocite, macrofage~i monocite, CFU-GM = colonii formatoare de granulocite ~i macrofage, CFU-E = coloniiformatoare de eritrocite, M-CSF = factorul de stimulare a coloniilor forrnatoare de monocite/

macrofage, CFU-M = colonii formatoare de monocite/macrofage. Sunt subliniati factorii de

cre~tere utiliza\i ca medicament.

Pana la ora actuala au fost reprodu~i la scara industriala ~i se utilizeazaca medicamente eritropoietina, factorul de stimulare a coloniilor formatoarede granulocite (G-CSF) ~i factorul de stimulare a coloniilor formatoare degranulocite ~i macrofage (GM-CSF).

Eritropoietina este, dupa cum se arata mai sus, factorul de cre~terespecific pentru celulele hematopoietice, a caror evolulie a fost decisa spreformarea de eritrocite (colony forming units - erythrocyte, CFU-E). De~ieritropoietina nu este singurul factor de cre~tere a eritrocitelor, ea este esenlialain producerea hematiilor, deoarece scaderea productiei de eritropoietina seinsole~te intotdeauna de anemie.

Eritropoietina este produsa in principal de celulele peritubulare alerinichiului ~i, in mai mica masura, de catre fical. La nivelul rinichiuluifunqioneaza un sistem foarte sensibilIa capacitatea sangelui de a furnizaoxigen, cand aceasta capacitate scade, fiind declan~ata 0 cre~tere a sintezei deeritropoietina. Gena care codifica eritropoietina comanda sinteza unei proteinecontinand 193 de aminoacizi, dintre care primii 27 sunt eliminali, neregasindu-sein forma finala a proteinei. Forma finala a eritropoietinei are 0 greutatemoleculara de 30 400 Da, fiind puternic glicozilata. Gradul de glicozilare alproteinei se pare ca influenteaza farmacocinetica moleculei, dar nu proprietalile

465

Page 458: Farmacologie - Ion Fulga

sale farmaeodinamiee. Eritropoietina aetioneaza prin intennediul unor reeeptorispeeifiei de tip reeeptori enzimatiei, eonstituiti din tirozinkinaza (a se vedea1. Farmaeodinamia generala).

Eritropoietina a fost pentru prima data purifieata din urina umana in1977. In 1980 s-a pus la punet posibilitatea sintezei de eritropoietina umanaprin inginerie genetica (genomic a) pe eelule de ovar de hamster ehinezese.Eritropoietina umana obtinuta prin inginerie genetica este denumita in generalepoetina. Prima epoetina sintetizata a fost denumita epoetina a1fa. Ulterior,eelela1te epoetine au fost denumite in eontinuare in sueeesiunea fireasca aliterelor greee~ti: beta, gama, delta. Diverse1e epoetine nu difera intre ele prinnumaru1 ~i sueeesiunea aminoaeizilor care eompun mo1eeu1a, aces tea fiindidentice cu cele din eritropoietina izo1ata din urina umana, ci prin procesul defabricatie ~i, eventual, prin gradu1 de glicozilare. Diverse1e epoetine nu diferaintre ele din punet de vedere farmacodinamie iar eventualele diferentefarmacocinetice sunt probabil neglijabile.

Efectul eritropoietinei este acela de a ere~te numarul de hematii, estemaxim la bolnavii cu deficit in eritropoietina ~i este strict conditionat deexistenta coloniilor CFU-E. Eritropoietina actioneaza numai asupra celu1e1ora caror evo1utie a fost decisa (committed) catre producerea de eritrocite, CFU-E,ceea ce face ea anemii1e aplastice ~i mielodisp1aziile, in care exista un deficitde formare a CFU-E, sa fie de regula insensibile la eritropoietina. Pe de aItaparte, eritropoietina se integreaza in sistemul general de functionare alcitokinelor (cytokine networks), efectul sau putand fi inhibat de unele citokine,cum ar fi citokinele inflamatorii - de tipul factorului de necroza tumoral a(tumor necrosis factor - TNF) sau interleukinei 1 (IL-1) - ~i interferonii alfa~l gama.

Principala indicatie a epoetinei, indiferent de provenienta sa, 0 reprezintaanemiile prin deficit de eritropoietina ~i, eel mai adesea, aceste anemii seintalnesc la bolnavii cu insuficienta renala eronica. Administrarea deeritropoietina coreeteaza anemia bolnavilor renali cronici ~i a celor anefrici incca. 3-4 luni de tratament, dupa care este de obicei nevoie de un tratament deintretinere, in doze aproximativ la jumatatea eel or care au corectat anemia.Epoetina poate fi utilizata de asemenea in tratamentul anemiilor produse deunele medieamente, cum ar fi unele medicamente anti SIDA, ca de pildazidovudina, sau unele medicamente anticanceroase. Raspunsul este eu atat maibun eu cat eantitatea de eritropoietina circulanta determinata inaintea inceperiiadministrarii de epoetina este mai mica. Pe de aIta parte, raspunsul depinde decantitatea de celule hematopoietice a caror evolutie a fost decisa (committed)catre eritrocite (CFU-E). Daca medicamentele citostatice au determinat 0 aplaziemedularii, in sensul scaderii numarului de CFU-E, raspunsul anemiei la epoetinava fi slab, daca, invers, exista sufieiente CFU-E, epoetina poate recuperafoarte bine anemia produsa de eitostatice. Pentru medicamentele anticanceroasecare pro due anemie prin scaderea numarului de CFU-E, probabil ca optim arfi ea epoetina sa se asoeieze ~i eu alti factori de ere~tere hematopoietici, cum

466

Page 459: Farmacologie - Ion Fulga

ar fi spre exemplu, GM-CSF, cu atat mai mult cu cat, de obicei in astfel desituatii, nu scade nUl11ainumarul de hel11atii. De asemenea, epoetina s-a dovediteficace ~i in tratamentul anemiei copiilor prel11aturi.

Epoetina poate fi utilizata ~i pentru cre~terea numarului de hematii pestenormal dad acest lucru este necesar din punct de vedere terapeutic. In acestsens, s-a utilizat epoetina preoperator in scopul evitarii aparitiei anemiilordatorate unor pierderi de sange intraoperatorii. In unele tipuri de interventiichirurgicale cre~terea numarului de hel11atii produsa de administrareapreoperatorie a epoetinei este suficienta pentru a compensa pierderileintraoperatorii de sange, astfelincat postoperator bolnavul nu dezvolta anemie.Alteori, cand se preconizeaza interventii chirurgicale foarte sangerande, sepoate recolta preoperator sange de la bolnavul tratat cu epoetina ~i, ulterior,postoperator, acel sange se poate administra ca autotransfuzie pentru corectareapierderilor intraoperatorii de sange.

In toate situatiile, eficacitatea epoetinei depinde de contextul general incare actioneaza, diver~i factori cum ar fi 0 afectare patologicii a maduveiosoase hematopoietice, sau eventuale deficiente in fier, vitamine, diverseminerale, putand impiedica raspunsul organismului la epoetina. Uneori poatefi necesara suplimentarea acestor factori in cursul tratamentului cu epoetina.Un aport inadecvat de fier poate face ca l11aduvahematopoieticii sa nu raspundanici la doze mari de epoetina. De asemenea, dupa cum se arata mai sus, in boliinflamatorii, anumite citokine inflamatorii, cum sunt 1L-1, intreferonii sau

TNF, pot diminua raspunsul maduvei hematopoietice, fiind nevoie de tratamentantiinflamator ~i, dupa caz, antiinfeqios pentru a se obtine un raspuns adecvatal organismului la epoetina.

Se apreciaza cii epoetina este un medicament bine suportat. Singurelereactii adverse sunt cele datorate efectului farmacologic al medicamentului.Cre~terea numarului de hematii ~i a hematocritului pot fi uneori atat de rapideincat nu apucii sa intre in functie mecanismele adaptative specifice. In acestfel, prin cre~terea volemiei, a vascozitatii sangelui ~i a rezistentei vasculareperiferice, se poate produce 0 agravare a hipertensiunii arteriale, care poatemerge pana la encefalopatie hipertensiva cu convulsii ~i chiar accident vascularcerebral, iar cre~terea vascozitatii sangelui ~i hematocritului pot favorizatrombozele. Asemenea fenomene au fost raportate practic numai la bolnavii cuinsuficienta renala ~i pot pune serioase probleme, avand in vedere, pe de 0parte, ca bolnavii cu insuficienta renal a cronicii prezinta de obicei afectiunicardiovasculare, iar pe de alta parte, ea predispozitia la tromboze ridicaproblema unei bune adaptari a heparinoterapiei indispensabila pentm dializaextrarenala. Din aceste considerente, se impune 0 monitorizare foarte atenta ahematocritului in cursul tratamentului cu epoetina. Se recomanda de obicei cahematocritul sa se determine saptamanal, iar daea hematocritul cre~te cu peste4% in de curs de 2 saptamani, este recomandabil sa se ajusteze doza deeritropoietina.

467

Page 460: Farmacologie - Ion Fulga

Factorul de stimulare a coloniilor de granulocite (G-CSF) a fost pentruprima data identificat ~i purificat la ~oarece in Australia in 1983 ~i, ulteriora fost clonat factorul omolog la om in SUA ~i Japonia in 1986. EI are structuraglicoproteicii ~i la om exista in doua izoforme, una formata din 174 deaminoacizi ~i aha formata din 177 de aminoacizi. Forma continand 174 deaminoacizi este cea mai abundentii ~i cea mai activa ~i, de asemenea, este ceacare, prin clonare, a stat la baza producerii formelor farmaceutice de G-CSF.G-CSF uman sintetizat pe culturi de E. coli este numit filgrastim, iar G-CSFuman sintetizat pe culturi de celule ovariene de hamster chinezesc este numitlenograstim. Lenograstimul nu difera in nici un fel de G-CSF uman cu 174de aminoacizi, pe cand filgrastimul difera u~or de aceasta forma. Se afirmainsa ca din punct de vedere clinic ~i terapeutic nu existii diferente intre celedoua forme.

G-CSF este in general utilizat terapeutic pentru a cre~te numarul degranulocite, cand este nevoie de un astfel de efect: cand numarul granulociteloreste sciizut, a~a cum se intampla in unele cancere, in transplantul de maduvaosoasa, pentru colectarea de sange inaintea inceperii unei chimioterapii, inneutropenii severe de diverse cauze.

Una din situatiile clinice in care s-a demonstrat utilitatea G-CSF 0constituie neutropenia febrila provocata de chimioterapicele anticanceroaseutilizate in tratamentul diverselor forme de cancer nemielocitar. In astfel de

situatii G-CSF cre~te numarul de neutrofile circulante, scade febra ~i scade deasemenea necesarul de antibiotice. Totu~i, din considerente teoretice, nu serecomanda utilizarea G-CSF pentru prevenirea sau remiterea neutropenieiaparute la bolnavii cu leucemie mieloida, avand in vedere posibilitatea caG-CSF sa favorizeze dezvoltarea acestei boli.

o alta indicatie 0 reprezinta transplantul de maduva osoasa. G-CSF esteindicat pentru a reduce durata neutropeniei ~i sechelele clinice la bolnavii careau urmat doze supraletale de chimioterapice anticanceroase, ulterior carora lis-au adrninistrat trans plante de miiduva autologa (reinfuzie de maduva autologa).o idee interesanta in curs de investigatie pome~te de la proprietatea G-CSF dea cre~te numarul celulelor stem circulante in sangele periferic. In aceste conditii,administrarea de G-CSF inaintea unui tratament citotoxic supraletal, ar permiterecoltarea de sange periferic bogat in astfel de celule, care, reintroduse ulteriorbolnavului, ar permite refacerea elementelor figurate ale sangelui prinautotransfuzie, adjuvant la transplantul medular.

De asemenea au fost raportate studii clinice in care aceste medicamenteau redus atat durata infectiilor intercurente, cat ~i necesarul de antibiotice labolnavii cu neutropenii severe cronice, dar nu ~i durata spitalizarii. In acesteconditii se pune problema raportului cost/eficienta in legatura cu asociereaG-CSF la bolnavii cu neutropenie febrila, aceste medicamente fiind totu~ifoarte scumpe.

Cele mai frecvente reactii adverse raportate in studiile clinice au fostdurerile osoase, care apar eu 0 frecventa de eea. 20-30% ~i eare sunt datorate,

468

Page 461: Farmacologie - Ion Fulga

foarte probabil, stimuHirii cre~terii maduvei oaselor. Intensitatea acestor durerieste, in general u~oara pana la moderata ~i, de regula, raspund bine la analgeziceobi~nuite de tipul paracetamolului, la care se poate, eventual, asocia codeina.Au fost semnalate de asemenea cre~teri u~oare pana la moderate aleconcentratiilor serice ale acidului uric, fosfatazei alcaline ~i lacticdehidrogenazei, datorate, foarte probabil, tUnl-over-ului creseut al celulelorsanguine. A mai fost observata frecvent durere la locul injectiei ~i greturi.Cre~terea numarului de neutrofile se asociaza adesea cu splenomegalie, deobicei asimptomatid. Totu~i 0 ruptura de splina trebuie avuta in vedere incursul unui astfel de tratament.

Cre~terea numarului de neutrofile sub efectul G-CSF nu este insotita ~ide 0 cre~tere a numarului de trombocite ~i hematii. De aceea, in cursultratamentului citostatic, bolnavul trebuie supravegheat hematologic complet.Medicamentele citostatice pot sa nu afecteze numarul de neutrofile, ca urmarea asocierii G-CSF, dar pot produce anemii sau trombocitopenii severe.

Este de a~teptat ca G-CSF sa creasca sensibilitatea neutrofilelor la efectulcitotoxic al medicamentelor anticaneeroase, atat prin ere~terea vitezei demultiplieare a neutrofilelor cat ~i prin cre~terea gradului de sineronizare amultiplidrii acestor eelule. Din astfel de eonsiderente se recomanda ca factorulde cre~tere sa se administreze la cca. 24 de ore de la terminarea unei cureeitotoxice.

Factorul de stimulare a coloniiIor formatoare de granulocite ~imacrofage (GM-CSF) uman este 0 glicoproteina cu 127 de aminoaeizi.GM-CSF uman reprodus prin inginerie genetidi difera u~or de GM-CSF naturalprin substituirea unui aminoacid, ~i se nume~te sargramostim. Cel putin inculturi de eelule insa sargramostim are acelea~i proprietati cu GM-CSF deorigine umana, el stimuland mielogeneza. Medicamentul este uti I pentrucre~terea productiei de celule derivate din coloniile formatoare de granuloeiteeritrocite, monocite ~i macrofage (CFU-GEMM) cand acest lucru este necesar.S-au obtinut rezultate bune la bolnavii eu autotransplant de miiduva osoasa lacare a produs 0 ameliorare remarcabila a evolutiei bolii. Mai putin categoricesunt rezultatele in transplantul heterolog de maduva osoasa. Este discutabilautilizarea acestui medicament la bolnavii care prezinta reactie grefon contragazda. De asemenea, sargramostimul poate fi uti I in tratamentul discraziilorsanguine produse de unele medicamente cum ar fi medieamentele anticanceroasesau unele medicamente anti SIDA, mai ales dad discraziile sanguine presupunsciiderea numarului unor colonii formatoare de elemente figurate ale sangelui(spre exemplu, anemii prin scaderea numarului de E-CFU).

Page 462: Farmacologie - Ion Fulga

57. Antitrombotieele

Aceasta gropa cuprinde medicamente utile pentro tratamentul ~i profilaxiaafeqiunilor tromboembolice. Ele sunt indicate diferentiat, profilactic sau curativ,Impotriva trombozelor arteriale sau venoase, In conditii acute sau cronice, Infunqie de mecanismul fiziopatologic al procesului trombogen ~i de modulinterventiei lor In desfii~urarea acestuia.

Mecanismul de producere a trombozei difera pentro vene ~i pentro artere.In cazul trombozei arteriale, fenomenul primar consta In agregarea plachetelor,declan~at1i de leziunea endoteliului vascular, care determina formareatrombusului alb. In cazul trombozei venoase, factorul determinant estecoagularea, activata de staza, cu formarea trombusului ro~u. Procesul fibrinoliticse opune procesului trombogen.

57.1. Antiagregantele plachetare

Antiagregantele plachetare inhiba diferite funqii plachetare ~i Impiedicaconsecutiv formarea trombusului plachetar. Ele sunt cunoscute sub denumireade inhibitoare ale funqiilor plachetare, antiagregante plachetare sauantiplachetare. Ele pot alungi timpul de sangerare, pot Impiedica adeziurea ~iagregarea plachetelor, Ie pot prelungi viata (mai scurta In bolile arterialetromboembolice ~i la purtatorii de materiale protetice valvulare sau vasculare).

Plachetele intervin direct in formarea trombusului arterial, intrand Incomponenta acestuia. Procesul de tromboza consta In formarea initiala atrombusului alb, plachetar, care se extinde, In continuare, prin coagulare,rezultand un trombus mixt, alb ~i ro~u.

Tromboza arteriala este initiata de lezarea endoteliului vascular.Plachetele adera de colagenul ramas descoperit ~i de alte glicoproteine.Plachetele aderate elibereaza acid arahidonic, din care se formeaza tromboxan

A2 (TXA2).Acesta se fixeaza de receptori specifici, provociind inhibarea adenilatciclazei ~i miqorarea disponibilului de AMPc In plachete. Prin interventiatromboxanului ~i a altor mecanisme (adenozin difosfat - ADP, factor de agregareplachetar - PAF, serotonina) se produce expunerea unor receptori glicoproteicimembranari plachetari specifici - GP lIb/IlIa, de care se fixeaza fibrinogenul,legand plachetele Intre ele, ceea ce explica procesul de agregare.

La nivelul endoteliului vascular intact se formeaza prostaciclina, 0prostaglandina (PGI2) care inhiba formarea trombusului plachetar ~i are aqiunevasodilatatoare. Prostaciclina actioneaza asupra unor receptori membranari

470

Page 463: Farmacologie - Ion Fulga

plachetari, -stimuUind consecutiv adenilat ciclaza ~i marind disponibilul deAMPc, cu inhibarea agregarii plachetare.

Antiagregantele plachetare sunt folosite mai ales pentru profilaxiatrombozelor arteriale ~i a trombozei pe materiale protetice. Eficacitatealor este reala. Sunt indicate astfel in tratamentul cardiopatiei ischemice (Inangina stabila, sindroame coronariene acute) in urmarirea post-infarct acut demiocard, post by-pass aortocoronarian, post angioplastie coronariana percutana,in accidentele vasculare cerebrale ischemice.

Acidul acetilsalicilic (aspirin), analgezic, antiinflamator ~i antipireticdin grupa salicilatilor (a se vedea 64.1. Salicilatii), are aqiune antiagregantaplachetara de lung a durata. Administrat oral, in doza mica, prelunge~te timpulde sangerare cateva zile .

Inhibarea functiilor plachetare este datorata inactivarii ireversibile, prinacetilare, a ciclooxigenazei 1, cu blocarea consecutiva a sintezei tromboxanuluiA~. Acidul acetilsalicilic inhiM atat formarea tromboxanului, cat ~i formareaprostaciclinei. Plachetele sunt foarte sensibile, deoarece fiind celule lipsite denucleu nu pot reface ciclooxigenaza compromisa ireversibil, astfel incat nuvor mai reu~i sa sintetizeze tromboxan. In cazul administrarii dozelor mici deacid acetilsalicilic, celula endoteliala, fiind nucleata, i~i resintetizeazaciclooxigenaza ~i i~i po ate continua astfel sinteza de prostaciclina.

Indicatiile sunt acelea~i ca pentru toate antiagregantele plachetare. Caantiagregant plachetar, acidul acetilsalicilic se administreaza in doze intre75-325 mg/zi. Se poate administra, de asemenea, discontinuu, de exemplu250 mg de 2 ori pe saptamana.

Dozele mici de acid acetilsalicilic, folosite pentru efectul antiplachetarin bolile cardiovasculare, sunt bine suportate. Fenomenele de iritatie gastricasunt rare. R~actiile alergice severe, sangerarile gastrointestinale importanterecente, ulcerul in evolutie constituie contraindicatii.

Dipiridamolul este putin eficace. Concentratiile mari impiedicii agregareaplachetelor in vitro. Eficacitatea fata de adeziunea ~i agregarea plachetarastimulata este slaM sau nula ex vivo, concentratiile realizate prin doze Ieobi~nuite fiind insuficiente. Singurul efect evident produs de dipiridamol, candeste administrat oral, consta in prelungirea vietii plachetelor. La nivel moleculara fost descrisa 0 aqiune de inhibare a fosfodiesterazei plachetare, cu marireacantitatii de AMPc in plachete. Dipiridamolul se administreaza de obicei inasociere cu acidul acetilsalicilic. Ca reaqii adverse au fost semnalate cefaleevasculara, greata ~i voma, care sunt frecvente la dozele mari.

Ticlopidina (ipaton, ticlid), un compus de sinteza cu structura tienopiridinica,are actiune marcata de inhibare a funqiilor plachetare - impiedica adeziunea~i agregarea. Efectul se datore~te, probabil, impiediciirii expunerii receptorilormembranari plachetari GP IIb/IIIa ~i/sau blocarii acestora, ceea ce nu maipermite fibrinogenului sa se fixeze de plachete ~i sa Ie lege intre ele. Aqiuneaeste slaM in vitro, dar intensa in vivo. In conditii clinice efectul apare dupa

471

Page 464: Farmacologie - Ion Fulga

2-3 zile de tratament. Func!ionalitatea fiziologidi a plachetelor revine dupiicateva zile de la oprirea medica!iei.

Ticlopidina se administreazii oral, doza uzualii fiind de 250 mg de 2 ori/zi (la mese).

Ticlopidina provoacii frecvent (20%) diaree, uneori grea!ii, dureriabdominale, tulburiiri dispeptice, rareori ulcer ~i sangeriiri. Unii bolnavi prezintiineutropenie, care survine in primele 2-3 luni de tratament (cand este necesarcontrolul hemoleucogramei la interval de 2 siiptamani), po ate fi severa, dareste reversibila la oprirea medica!iei. Poate da, de asemenea, trombocitopenie,care de obicei nu este severa. Ticlopidina trebuie evitata in prezen!a diatezelorhemoragice ~i a afeqiunilor cu risc hemoragic, a ulcerului in evolu!ie ~i labolnavii cu insuficien!ii hepaticii severa.

Clopidogrelul (plavix) este asemanator structural cu ticlopidina. In modcaracteristic determina mai rar decat ticlopidina neutropenie, iar trombocitopeniaeste mult mai rara. Aqioneazii in mod asemiiniitor cu ticlopidina, impiedicandexprimarea receptorilor GPIIb/IIIa (prin inhibarea ireversibila a legarii adenozindifosfatului de receptorul sau plachetar). Este indicat pentru reducereaevenimentelor aterosclerotice (infarct acut de miocard, accident vascularcerebral ischemic) la bolnavii cu ateroscleroza documentata. Este medicamentulde eleqie post angioplastie cu stent (pe orice tip de artera). Se administreaziioral in doza unicii zilnica de 75 mg. Are reac!ii adverse similare cu ticlopidina.Este contraindicat in prezen!a sangeriirilor active.

Antagoni~tii receptorilor glicoproteici lIb/IlIa precum abciximab(reo-pro), eptifibatide (integrilin) ~i tirofiban (aggrastat) inhiba func!iapiache tara prin blocarea receptorilor membranari glicoproteici IIb/IlIa. Suntsubstan!e relativ recent introduse in practicii. Se administreazii doar intravenos,in sindroamele coronariene acute (nu ~i in infarctul miocardic acut transmural)~i in angioplastiile coronariene percutane dificile. Utilizarea lor este asociatacu un rise crescut de sangerare ~i pot da trombocitopenie severa (rar).Eficacitatea lor in sindroamele coronariene acute (rura infarctul transmural) afost dovedita in studii clinice ample (CAPTURE, EPISTENT, PURSUIT,PRISM ~i altele).

57.2. Anticoagulantele

Anticoagulantele sunt medicamente care impiedica procesul coagularii,aqionand la nivelul sistemului plasmatic responsabil de coagularea sangelui.Ele sunt utile indeosebi pentru profilaxia primara a trombozei venoase,impiedicand generarea trombusului, ca ~i pentru profilaxia secundara,impiedicand extinderea cheagului ~i accidentele embolice. Sunt folosite ~i lapurtatorii de valve cardiace protetice. Tratamentul cu anticoagulante trebuiecontrolat clinic ~i biologic, atat in scopul realizarii beneficiului terapeutic, cat~i pentru a evita accidentele hemoragice prin supradozare. Complica!ia majoraa tratamentului cu anticoagulante este reprezentata de hemoragii. Riscul este

472

Page 465: Farmacologie - Ion Fulga

facton ai coagularii a caror activare esteimpieclicata de anticoagulante cumarinice

•facton ai co agularii inactiva!i prin hep anna•

mult crescut in caz de deficit al hemostazei, dobandit sau congenital, careconstituie 0 contraindicatie absoluta. Varsta inaintata, preexistenta unor leziunicare sangereaza sau pot sangera (ulcer gastroduodenal In evolutie, accidentevasculare cerebrale etc.), interventiile chirurgicale, traumatismele, insuficientahepatica ~i renala contraindica relativ medicatia anticoagulanta sau impunprudenta, dupa caz.

Sistemul plasmatic al coagularii este format dintr-un grup de 13 proteine~i glicoproteine, activate treptat in cadrul unor reactii in cascadii. Coagulareaconstii Intr-o suita de reactii proteolitice, In care un zimogen activat transformiiun alt zimogen intr-o proteazii activii. Reactiile implicate pot fi realizate prinfactori cuprin~i exclusiv in plasma - cale intrinseca - sau cu participarea unorfactori tisulari din afara sangelui - cale extrinsecii. In figura nr. 57.1. esteprezentatii schematic calea intrinseca a coagularii ~i influentarea ei prinanticoagulantele injectabile sau orale.

r--~XII XIla·~.

XI XIa

~ .• IX IXa

~X·.X a

I~IIa •• Proll'ombina Trombina

~II F.ab .•Fibrinogen 1 nna

Fig. nr. 57.1. Schema procesului de coagulare ~i influentarea lui prin anticoagulante. V, VIII,IX, X, XI, XII : factori inactivi ai coaguliirii; Va, VIIIa, IXa, Xa, XI a, XIIa : factori activati

ai coaguliirii.

57.2.1. Anticoagulantele injectabile

Medicamentele anticoagulante cu administrare injectabilii (intravenoasii sausubcutanatii) sunt reprezentate de heparinii ~iheparinoizi (comp~i derivati de heparina).

Heparina se giise~te in granulele din mastocite, ca un polizaharid acid complexlegat de 0 proteinii. Din aceastii moleculii se desfac fragmente polizaharidiceacide, active biologic.

Heparina standard, heparina conventionalii sau heparina nefractionatiiutilizatii ca medicament are 0 greutate molecularii cuprinsii intre 2000 ~i 40000.Portiunea responsabilii de aqiunea anticoagulantii este 0 secventii pentazaha­ridica specifica cu greutate molecularii de 1700.

Actiunea anticoagulantii a heparinei este de tip fiziologic, imediatii ~i dedurata relativ scurtii. Se exercita direct asupra unor factori plasmatici ai

473

Page 466: Farmacologie - Ion Fulga

coagularii, ~i se eviden~iaza atat in vitro cat ~i in vivo. Inhibarea coagulariieste consecin~a cuplarii heparinei cu un cofactor, 0 u2-globulina plasmatica,antitrombina III. Complexul heparina-antitrombina III inactiveaza trombina~i factorii activali X, XII, XI, IX. Cea mai sensibila este trombina, urmeazafactorul Xa (activat). Fixarea de antitrombina III este condilionata de prezenlasecvenlei pentazaharidice specifice a heparinei. Pentru inactivarea trombineieste necesar ca heparina sa se fixeze atat de antitrombina III, cat ~i de trombina.Legarea de trombina este posibila cand lungimea catenei este de cel pUlin 16unitali monozaharidice. Inactivarea factorului Xa necesita numai legareaheparinei de antitrombina III, pentru care este suficient un numar mai mic deunitali monozaharidice.

Efectul anticoagulant al heparinei poate fi modificat de 0 serie de factori.Fibrina din componenla cheagului de sange leaga trombina ~i 0 poate protejade inactivare prin complexul heparina-antitrombina III. Pentru inactivareatrombinei legata de fibrina sunt necesare concentra~ii de heparina de aproximativ20 de ori mai mari de cat pentru inactivarea trombinei libere. Aceasta explicade ce dozele necesare curativ, atunci cand trombusul este constituit, sunt maimari decat cele necesare profilactic.

Heparina interfera diferite componente ale sistemului fibrinolitic, darconsecin~ele globale nu au practic implica~ii clinice. Agregarea plachetadipoate fi stimulata sau inhibata in vitro, in funclie de condiliile experimentale.Clinic, dozele mari inhiba agregarea plachetelor, ceea ce poate contribui lafavorizarea hemoragiilor. Heparina standard clarifidi plasma lipemidL Efectuleste datorat eliberarii lipoproteinlipazei din lesuturi.

Deoarece compozilia diferitelor preparate de heparina este diferita, aceastase dozeaza obi~nuit biologic. In mod obi~nuit se considera ca 100 unitalicorespund la I mg.

Heparina nu se absoarbe prin mucoasa bucala, deoarece este polara. Inintestin heparina este degradata ~i inactivata prin digestie, de aceea este ineficacecand este administrata oral. In cazul injectiirii subcutanate biodisponibilitateaheparinei standard este limitata la 25-30%. Heparina este captata de celuleleendoteliale (printr-un proces saturabil), care 0 depolimerizeaza ~i, in masuramai mica, de fagocitele mononucleare, care 0 desulfateaza. 0 parte se eliminaurinar in forma depolimerizata ~i partial desulfatata, care pastreaza aproximativ50% din activitate.Clearance-ul heparinei scade in prezenla insuficienlei renale.

Heparina standard se folose~te ca medicament sub forma de sare sodicasau sare calcica. Se administreaza fie intravenos in bolus sau, de preferinla,in perfuzie, fie in injeqii subcutanate. Pentru administrarea subcutanata seprefera soluliile concentrate de heparina (25000UI/ml, fala de 5000UI/ml,pentru administrarea intravenoasa). Este posibila, astfel, administrarea un orvolume mici de solulie, care limiteaza riscul apariliei hematoamelor la loculinjectarii.

Pentru verificarea eficacitalii ~i siguranlei tratamentului anticoagulant cuheparina este necesar controlul de laborator al coagularii sangelui. Testul eel

474

Page 467: Farmacologie - Ion Fulga

mai sensibil, recomandat actualmente, este timpul de tromboplastina partialactivat (<<activated partial-thromboplastin time» - APTT), care masoara inansamblu capacitatea de coagulare intrinseca ~i care este int1uentat in modesential de trombina. APTT trebuie mentinut la valori de 1,5-2,5 ori mai maridedit cea normala.

Heparina este indicata in administrare intravenoasa pentru tratamentulcurativ al trombozei venoase profunde ~i al emboliei pulmonare. Dozele seajusteaza in funetie de valoarea APTT. Durata tratamentului este variabila (5- 10 zile) in funqie de situ alia clinica. De regula, in continuare se recomanda unanticoagulant oral. Heparina in administrare intravenoasa este recomandata ~iin tratamentul sindroamelor coronariene acute, in asociere cu acidul

acetilsalicilic ~i in sindromul de ischemie periferica acuta fara indicatieoperatorie imedi,,:ii. 0 alta indicatie importanta este profilaxia trombozeivenoase profunde ~i a emboliei pulmonare cu heparina administrata subcutanat.

Heparina provoaca hemoragii relativ frecvent. Insuficienta renala, varstainaintata ~i asocierea cu acidul acetilsalicilic favorizeaza sangerarile. Antidotulspecific in hemoragiile severe prin supradozarea heparinei este sulfatul deprotamina. Un alt efect nedorit este trombocitopenia (probabil alergica),rareori severa; ~i care este reversibilii la oprirea tratamentului. Heparina nupo ate traversa bariera placentara ~i nu este daunatoare pentm fat, fiind de alesatunci dind este necesara administrarea unui anticoagulant in timpul sarcinii.

Heparina este contraindicata in prezenta hemoragiilor sau a sindroamelorhemoragipare, a ulcemlui gastric sau duodenal activo Este necesara pmdentala bolnavii cu hipertensiune arteriala, insuficienta hepatica ~i renala, antecedenteulceroase, varsta inaintata.

Heparinele cu masa moleculara mica (HMMM) au masa molecularacuprinsa intre 3000-1 0000 ~i sunt fragmente de heparina produse prindepolimerizarea chimica sau enzimatica a acesteia. Caracteristica biologicaprincipala consta in aqiurea marcatii de inhibare a factorului Xa. Actiunea deinhibare a trombinei este slaM sau nula - aceasta nu se poate lega de moleculade heparinii de dimensiune mica. Activitatea heparinelor cu Mr mica se exprimala greutate sau in unitali anti-factor Xa (uAXA). Biodisponibilitatea estesuperioara ~i timpul de injumatatire mai lung deeat pentru heparina standard.Efectul este prelungit; se mentine in juml a 16-18 ore.

Heparinele cu mas a moleculara mica sunt indicate, in pril11ul rand, pentruprofilaxia trombozelor venoase ~i a emboliilor de cauza medical a sauchirurgicala. Sunt indicate, de asel11enea, in tratamentul trombozei venoaseprofunde ~i in sindroamele coronariene acute (angina instabila ~i infarctulmiocardic netransl11ural), ca 0 alternativa a tratal11entului cu heparinaconventionala. Se adl11inistreaza in injectH subcutanate, in priza unica zilnicain scop profilactic ~i la interval de 12 ore in scop curativ. Dozele utile suntdiferite pentm fiecare preparat in parte ~i pentm fiecare indicatie terapeutica.

Datorita predileqiei heparinelor cu masa moleculara mica pentruinactivarea factorului Xa, ele nu l110difica sel11nificativ APTT, un test de

475

Page 468: Farmacologie - Ion Fulga

coagulare care depinde in mod particular de trombina. Din acest motivmonitorizarea tratamentului cu HMMM prin intermediul APTT nu este utilasau necesara. Reactiile adverse ale heparinelor cu mas a moleculara mica suntrelativ limitate. Incidenta hemoragiilor este mai micii decat pentru heparinaconventionala datorita efectului antiplachetar minim. De asemenea,trombocitopenia este mai rara. Au acela~i profil de siguranta la gravide caheparina nefractionata. Actualmente sunt disponibile multiple preparatecomerciale de HMMM, dintre care exemple sunt: dalteparina (fragmin),enoxaparina (clexane), nadroparina (fraxiparine), reviparina (clivarin),tinzaparina (innohep).

Exista ~i un anticoagulant de sinteza, numit fondaparina care este, defapt, pentazaharidul implicat in efectul farmacologic al heparinelor. Probabilproprietatile lui sunt similare cu cele ale HMMM.

Heparinoizii sunt derivati de heparina cu structura de mucopolizaharizisulfatati. Hirudina ~i bivalirudina inhiba direct (fiira ca actiunea loranticoagulanta sa fie conditionata de legarea prealabila de antitrombina III)trombina solubila sau pe cea legata de fibrina (din componenta cheagului desange).

57.2.2. Anticoagulantele orale

In aceasta grupa sunt cuprin~i cativa derivati de 4-hidroxicumarina ~i deindan-I,3-diona, cunoscuti sub denumirea de anticoagulante cumarinice, careactioneaza ca antivitamine K ~i sunt activi p~ cale orala. Actiuneaanticoagulantelor cumarinice este prezenta numai in vivo. Ea se instaleaza lent~i este de durata lunga. Dupa administrarea unui asemenea anticoagulant seproduce diminuarea progresiva a concentratiei de protrombina (factor II) ~i afactorilor VII, IX ~i X. Sunt necesare 3-7 zile pentru mic~orarea semnificativaa activitiitii globale a factorilor coagularii. Durata efectului anticoagulant este de2-10 zile dupa intreruperea tratamentului, interval necesar refacerii factorilorcoagularii.

Anticoagulantele cumarinice inhiba sinteza hepatica a factorilor coagulariidependenta de vitamina K. Vitamina K este activa sub forma redusa (formahidroxichinonicii). Oxidarea ei, cu trecere in forma epoxid, inactiva, esteasociata la nivel hepatic cu activarea glicoproteinelor care functioneaza cafactori ai coagularii: protrombina (factorul II), factorii VII, IX ~i X. Deci deforma redusa a vitaminei K este dependenta activarea factorilor coagularii.Ulterior are loc revenirea formei epoxid la forma hidroxichinonicii a vitamineiK, sub actiunea epoxireductazei vitaminei K, cu refacerea formei reduse ~icontinuarea procesului de activare a factorilor coagularii (a se vedea fig. nr.57.2:Interventia vitaminei K in activarea factorilor coagularii ~i interferarea prinanticoagulante cumarinice). Anticoagulantele cumarinice inhiba refacereaformei active a vitaminei K actionand, probabil, competitiv cu ea (prin analogiestructural a) la nivelul epoxireductazei. Ca urmare a deficitului de vitamina K

476

Page 469: Farmacologie - Ion Fulga

activii, in plasmii apar precursori inactivi ai factorilor coaguliirii, cunoscutisub denumirea de PIVKA ("protein induced by vitamin K absence").

facto!' II in.achy factor II actiyat

-----------------------~Vitamina K redus a Vitanlina K oxidata

----

~~~-)

antic 0 a~antecumann1ce

Fig. nr, 57.2. Interven\ia vitaminei K In activarea factorilor coaguHirii ~i interferarca prinanticoagulante cumarinicc

Anticoagulantele cumarinice se absorb bine din tubul digestiv. In plasmase leagii in propoqie mare de albuminii (90-99%). Sunt in majoritatemetabolizate in ficat; cu variatii individuale mari ale vitezei de biotransformare.Trec prin bariera placentara ~i in lapte.

Administrarea se face pe cale orala. In general, se folosesc initial doze deatac, 2-3 zile, apoi se continua cu doze de intretinere. Controlul efectuluianticoagulantelor cumarinice se face, in mod clasic, prin miisurarea timpuluide protrombina sau a timpului Quick, care evalueaza activitatea complexuluiprotombinic, fiind sensibil indeosebi in lips a factorilor II, VII ~i X. Intrucattromboplastinele necesare efectuiirii timpului de protrombinii au sensibilitatefoarte diferitii (in funqie de tesutul de provenientii), in prezent este recomandatiiutilizarea raportului INR (<<international normalised ratio»). INR se obtinefolosind un reactiv tromboplastinic de referintii (preparat in conditii specialedin creier uman). Se considera cii INR la 0 persoana cu activitate normala afactorilor coagularii trebuie sa fie de 1. Pentru un tratament eficace dar ~isigur, INR trebuie sa fie intre 2-3 (intensitatea anticoaguUirii depinde ~i deafeqiunea de bazii a bolnavului). In perioada de incarcare cu anticoagulanteorale, INR trebuie masurat zilnic timp de 0 siiptiimana; dupa atingereaobiectivului terapeutic, INR se masoara de 3 ori pe saptamana in primele 2saptamani, iar ulterior se poate reduce la 0 determinare pe luna. Frecventadeterminarilor trebuie crescuta de ciite ori se introduc medicamente noi care

ar putea influenta eficacitatea anticoagularii.Anticoagulantele cumarinice sunt indicate in tratamentul profilactic ~i

curativ al tromboflebitei profunde ~i a tromboemboliei pulmonare,

477

Page 470: Farmacologie - Ion Fulga

succedand tratamentului anticoagulant injectabil. De asemenea, sunt indicateIn profilaxia ~i tratamentul complica!iilor tromboembolice In infarctulmiocardic acut, In profilaxia trombozei protezelor valvulare mecanicecardiace, In profilaxia primara ~i secundara a tromboemboIiiIor cu origineatriaHi In fibrila!ia atriala cronica, ~i In alte situa!ii.

Accidentele hemoragice sunt frecvente In cursul tratamentului cuanticoagulante cumarinice. Ele sunt favorizate de posibilitatea supradozarii,de diferite stari patologice ~i de anumite interac!iuni medicamentoase. Pericoluleste mare !inand seama de efectul anticoagulant prelungit. Hemoragiileprovocate de anticoagulantele orale se trateaza cu fitomenadiona, care este antidotulspecific. In cazuri grave se fac transfuzii cu plasma proaspata sau se introducintravenos concentrate de complex protrombinic.

Alte reaqii adverse, rare, constau In erup!ii cutanate, febra, leucopenie,probabil de natura alergica. Foarte rar pot aparea leziuni necrotice ale pielii,mai ales la nivelul sanilor, de patogenie neprecizata. Anticoagulanteleadministrate in timpul sarcinii pot provoca hemoragii letale la nit. In timpulprimului trimestru pot fi cauza de malformatii. Au fost semnalate, de asemenea,diverse malforma!ii ale sistemului nervos central pentru folosirea in oriceperioada a sarcinii. Din aceste motive, anticoagulantele cumarinice sunt deevitat la gravide, fiind contraindicate in primul trimestru ~i in ultimaluna de sarcina.

Anticoagulantele orale sunt contraindicate in prezen!a sindroamelorhemoragice, a leziunilor susceptibile de sangerare, in caz de interven!iichirurgicale, stomatologice, la bolnavii cu ulcer gastroduodenal in evolu!iesau recent, cu hipertensiune arterialii malignii sau cu accidente vascularecerebrale. Nu trebuie folosite in caz de insuficien!ii hepatica sau insuficien!iirenalii gravii; in general se impune prudentii la hepatici ~i la renali. Injec!iileintramusculare, infiltra!iile, punc!ia seroaselor sunt interzise. Lipsa posibilitii!iide control periodic al coaguliirii reprezintii 0 contraindicatie absoluta.

Efectul anticoagulantelor cumarinice poate fi modificat de 0 serie destari patologice. Starile de deficit de vitamina K, bolile hepatice, hipertiroi­dismul, insuficien!a cardiaca cresc efectul anticoagulant. Hiperlipidemiile,diabetul, hipotiroidismul il miqoreaza. Interacpunile medicamentoase pot aveaconsecin!e nedorite, favorizand accidentele hemoragice, sau invers, crescandriscul trombozarii. Exemplele cele mai importante sunt acidul acetilsalicilic,fenilbutazona ~i alte antiinfiamatorii nesteroidiene care pot declan~a accidentehemoragice, intervenind prin mecanisme multiple (inhibarea funqiilorplachetare, deplasarea moleculelor de anticoagulant de pe proteinele plasmatice,inhibarea inactivarii lor metabolice). Pe de alta parte fenobarbitalul ~i altebarbiturice scad efectul anticoagulant ca urmare a efectului inductor enzimatic.La randul lor, anticoagulantele cumarinice pot influen!a efectele altormedicamente: sulfamide antidiabetice (favorizarea reaqiilor hipoglicemice)fenitoina (cre~terea toxicita!ii), datorita probabil competi!iei pentru acelea~imecanisme biochimice de inactivare.

478

Page 471: Farmacologie - Ion Fulga

In prezent se folosesc cateva preparate anticoagulante cu structuracumarinidi ~i indandionidi, care difera prin dozele active, timpul de instalare~i durata efectului.

Acenocumarolul (sintrom, trombostop) are potenta mare. Efectulanticoagulant incepe la 24-36 ore de la administrarea primei doze ~i este dedurata relativ scurta - se men!ine 36-72 ore dupa oprirea tratamentului. Dozeleobi~nuite sunt de 4 mg/zi, primele 2 zile, apoi 1-2 mgl zi (1ntr-o singurapriza), in funqie de activitatea protrombinidi.

Warfarina (coumadin) este un derivat cumarinic cu efect lent ~i delunga durata - se instaleaza in 37-60 ore ~i se mentine 5-7 zile. Dozelerecomandate sunt de 10-15 mg/zi in primele zile, apoi intrelirere cu 2-15 mg.

57.3. Fibrinoliticele

Fibrinoliticele sau tromboliticele sunt medicamente capabile sa lizezecheagul de fibrina. Ele aqioneazii prin transformarea plasminogenului inplasmina, enzima fibrinolitidi fiziologica.

Medicamentele fibrinolitice, introduse in circula!ia sistemica, se leagade plasminogenul fix at pe cheagul de fibrina ~i lizeaza fibrina, desflicandcheagul. Aceasta are deseori drept consecin!a recanalizarea vasului obstruatprin trombus, cu restabilirea circulatiei locale.

Tromboliza este mai eficace in primele zile, cand trombusul este proaspat,friabil §i flexibil. Trombusul vechi, devenit insolubil ireversibil este greu dedesflicut, de~i liza nu este imposibila. Trombu~ii localizati in zone cu circula!iestagnanta sunt afecta!i mai lent de catre trombolitice.

Efectul trombolitic poate fi util terapeutic in infarctul acut de miocard,embolia pulmonara, tromboza venoasa profunda ~i ocluzia arteriaHiperiferica. Cu cat tratamentul este mai precoce, cu atat probabilitatea recanalizariivasului cre~te. De asemenea, cand tratamentul este precoce posibilitatearecuperarii zonei ischemice este mare.

Complicatia principala ~i comuna tuturor medicamentelor trombolitice estehemoragia. Aceasta se datore~te, in primul rand, efectului trombolitic, care nupoate discerne intre trombusul ocluziv §i cel hemostatic.

Sangerarile grave impun oprirea medica!iei, perfuzia cu plasma, la nevoiese administreaza medicamente antifibrinolitice, de felul acidului epsilona­minocaproic ~i aprotininei. In timpul tratamentului este necesara evitareametodelor invazive. Situa!iile care favorizeaza hemoragiile, antecedentelerecente de accident vascular cerebral, traumatismele craniene recente, cancerul

cerebral, hipertensiunea arteriala netratata, ulcerul gastro duodenal activ ­reprezinta contraindicatii.

Tromboliticele se administreaza pe cale intravenoasa. Majoritatea au untimp de injumatii!ire scurt, de aceea se introduc in perfuzie, pentru a men!ineefectul in timp.

479

Page 472: Farmacologie - Ion Fulga

Streptokinaza ~iurokinaza sunt tromboliticele clasice, la care se adaugamedicamente noi apaI1inand acestei clase - anistreplaza (APSAC), ~i alteplaza(rt-PA).

Streptokinaza (streptase) este 0 proteinii obtinuta din filtratul culturii destreptococi beta-hemolitici. Formeaza un complex echimolecular cuplasminogenul, care are actiune proteoliticii specificii asupra plasminogenuluiliber, transformandu-l in plasmina, ceea ce ii confera proprietati trombolitice.Are selectivitate micii pentru fibrina ~i pentru trombus, afecteazii fibrinogenul~i detennina scaderea vascozitatii sangelui.

Un efect nedorit (in plus fata de hemoragii) este hipotensiunea datoritavasodilatatiei. Deoarece are proprietati antigenice, streptokinaza poate provocareaqii alergice. Antecedentele de reactii alergice grave la streptokinazacontraindicii medicamentul.

Exista posibilitatea rezistentei la streptokinaza, datorita prezentei deanticorpi specifici, in caz de infeqii streptococice in antecedente, faringite,reumatism articular acut, glomerulonefritii secundara infectiei streptococice.

Anistreplaza sau APSAC (<<acylated plasminogen-streptokinase-activatorcomplex») este un complex activator cuprinzand streptokinaza cuplata cuplasminogen (uman) acilat. Dupa injectarea intravenoasa se fixeaza de lanturilede fibrina ~i desface gruparea acil, ceea ce permite initierea treptata aproteolizei. Ca ~i streptokinaza, anistreplaza are 0 selectivitate mica pentmfibrina din continutul trombusului, actiunea fiind putin crescutii in prezenlafibrinei. Afecteaza fibrinogenul provocand sindromul litic caracteristic, Cll

sciiderea vascozita!ii sangelui. Anistreplaza este folosita pentru tratamentulprecoce al infarctului miocardic acut, avand avantajul efectului comparativdurabil fata de aite trombolitice. Aceasta face posibila injectarea intravenoasain bolus, ceea ce u~ureaza interven!ia terapeuticii.

Urokinaza este 0 protein a sintetizata in rinichi (de asemenea in culturilede celule renale). Este un activator direct al piasminogcnuIui, pe care iltransforma in plasmina. Prezen!a fibrinei ii cre~te in oarecare masura activitatea.Proteoliza plasmatica este ceva mai slaba decat pentm streptokinaza. Ca reactiiadverse sunt posibile hemoragii ~i episoade febrile. Urokinaza nu este antigenicii.Costul tratamentului este mare.

Alteplaza sau activatorul tisular al piasminogenului (t-PA) este 0serinproteaza secretata de endoteliu. Alteplaza are selectivitate mare de actiuneasupra fibrinei proteoliza plasmaticii fiind slaba. Alteplaza nu provoacii modificarihemodinamice. Nu este antigenicii. Riscul hemoragiilor este similar cu cel semnalatpentm streptokinaza ~i alte trombolitice.

Costul tratamentului cu alteplaza este mare.

480

Page 473: Farmacologie - Ion Fulga

58. Hemostatieele

Hemostaticele sunt medicamente capabile sa opreasca sangerarea. Efectullor este datorat fie influentarii vasculare - vasoconstriqie, cre~terea rezistenteicapilare - fie favorizarii procesului de coagulare. Unele hemostatice se aplicalocal, pe suprafata sangeranda, altele se administreaza pe cale generaHi, pentmefectul lor sistemic.

58.1. Hemostaticele locale

Aceasta grupa cuprinde substante care se folosesc in aplicare locala,pentm oprirea hemoragiilor de suprafata, capilare ~i venoase.

Adrenalina in solutie 1/100000-1/2000, aplicata pe supra fete sfmgeriinde,poate controla hemoragiile capilare pentm 1/2-2 ore in caz de epistaxis, extractiidentare, interventii O.R.L.

Trombina transforma fibrinogenul in monomeri de fibrina, favorizandcoagularea sangelui. Trombina este utila pentm controlul local al sangerarilordin vase mici, la nivelul tesuturilor parenchimatoase expuse sau in cazulinterventiilor dentare, O.R.L., de chirurgie plastica ~i de neurochirurgie.Preparatele de trombina nu se injecteaza deoarece provoaca coagulareintravasculara masiva.

Gelatina (gelaspon), sub forma de burete, se aplica pe suprafetesangerande; absoarbe sangele ~i favorizeaza coagularea.

58.2. Hemostaticele sistemice

Hemostaticele utilizate sistemic i~i datoresc efectul corectarii Ullordeficiente ale procesului coagularii, impiedicarii fibrinolizei sau aqiunii deconsolidare a peretelui capilar.

Deficitul diferitilor factori ai coagularii poate fi corectat specific prinaportul lor exogen, a~a cum 0 realizeaza diferitele preparate de sange uman.Vitaminele K favorizeaza coagularea prin stil11ularea sintezei hepatice deficitarede factori ai coagularii. Protamina aqioneaza ca antagonist al heparinei.Fosfolipidele tromboplastinice ~i extractele de venin sunt folosite pentmprofilaxia ~i tratamentul unor sangerari din capilare ~i vase l11ici.

Acidul aminocaproic ~i aprotinina sunt inhibitoare ale fibrinolizei ~l

sunt utilizate in sangerarile secundare fibrinolizei sistel11ice sau locale.

481

Page 474: Farmacologie - Ion Fulga

Vitaminele K sunt compu~i naturali (vitamina K, sau fitomenadiona ­din plante, vitamina K, produsa de flora saprofita intestinal a) sau analogi desinteza (vitamina K3 sau menadiona). Ele sunt indispensabile sintezei unorfactori ai coagularii in ficat.

Vitaminele K aqioneaza la nivelul ficatului, fiind indispensabile pentruactivarea unar glicoproteine, care functioneaza ca factori ai coagularii:protrombina (sau factorul II), proconvertina (factorul VII), factorulChristmas (factorul IX), factorul Stuart-Prower (factorul X). Vitamineleintervin in calitate de coenzima, carboxiliind radicalii glutamici de pe suprafataacestor glicoproteine, ceea ce duce mai departe, prin etape succesive, la formareacomplexelor active in cadrul coagularii. In cadrul reactiei de carboxilarevitaminele K se oxideaza in epoxidul corespunzator, iar acesta se transformadin nou, in prezenta unei alte enzime, in forma redusa, activa, a vitaminei.

Fitomenadiona (vitamina Kj) are un efect care se instaleaza relativrepede ~i este durabil. lndicatia principala a vitaminei K1 este reprezentata dehemoragiile prin supradozaj cumarinic. Doza de fitomenadiona necesara estede 20-40 mg intramuscular sau intravenos lent (in administrare rapid a existarisc de hipotensiune), repetat eventual dupa 24 de ore. In cazurile mai putingrave se administreaza 5-15 mg oral sau intramuscular. 0 alta indicatieimportanta este boala hemoragica a nou-nascutului ~i sugarului. La bolnaviicu icter mecanic sau fistula biliara, fitomenadiona se injecteaza intramuscularsau se administreaza oral (impreuna cu saruri biliare) ciite 10 mg/zi. Insindroamele de ma1absorbtie vitamina trebuie administrata parenteral (nu seabsoarbe). Hipoprotrombinemia care apare in bolile hepatocelulare raspundeslab sau nu raspunde la tratamentul cu vitamina K, deoarece aceasta nu poatefi folosita de catre hepatocite pentru sinteza factorilor coagularii.

Menadiona (vitamina K3) este un analog de sinteza, liposolubil, alvitaminelor K naturale. Se administreaza oral sau in injectii intramusculare(solutie uleioasa), in acelea~i doze ca fitomenadiona. Trebuie evitata lanou-nascuti (mai ales la prematuri) ~i la sugari, deoarece, in doze obi~nuite,poate produce anemie hemolitica, hiperbilirubinemie ~i favorizeaza icterulnuclear. Cre~terea bilirubinemiei se datore~te, in principal, competitiei intrepigmentii biliari ~i menadiona pentru procesul de glucuronoconjugare, careare 0 capacitate limitata la na~tere ~i in primele luni de viata. Hemoliza estefavorizata de deficitul hematiilor in glucozo-6-fosfat dehidrogenaza. Exista ~iderivati ai menadionei hidrosolubili, care pot fi administrati oral ~i se absorb~i in absenta sarurilor biliare.

Protamina sulfat neutralizeaza specific moleculele de heparina, fiindfolosita ca antidot al acesteia. Efectul se instaleaza in 30-60 secunde de la

injectarea intravenoasa. Protamina trebuie dozata eu grija, deoarece depa~ireacantitatilor necesare implica un risc de coagulare intravasculara ~i tromboza,datorita inhibarii functiei heparinice endogene. Injectarea intravenoasa provoacauneori congestia pielii, bradicardie, hipotensiune, dispnee.

482

Page 475: Farmacologie - Ion Fulga

Extractele din veninul unor ~erpi au proprieta!i hemostatice datorita uneiactivita!i enzimatice de tip trombinic. Preparate de acest fel (reptilase, venostat)sunt folosite in injeqii intravenoase sau intramusculare pentru tratamentulmenoragiilor ~i pentru profilaxia sangerarilor in chirurgia plastid, O.R.L., saudupa prostatectomie.

Acidul aminocaproic este activ in hemoragiile prin hiperfibrinoliza.Efectul este datorat inhibiirii activatorilor plasminogenului, respectivimpiedicarii formarii plasminei ~i, in masura mai mica, inhibiirii directe aplasminei. Insuficien!a renala severa, starile de coagulare intravasculara activa,hemoragiile intracavitare reprezinta contraindica!ii. Folosirea la cardiaci,hepatici ~i renali impune grija. Preparatul trebuie evitat in primul trimestru desarcina.

Acidul tranexamic este un inhibitor al fibrinolizei cu potenta mai mare~i mai bine suportat decat acidul aminocaproic. Are acelea~i indicatii ~icontraindica!ii. Provoaca rareori greata, voma, ameteli, hipotensiune.

Aprotinina (aprotinin, gordox, trasylol) este 0 pblipeptida care actioneazainhibitor asupra diferitelor enzime proteolitice, 1ndeosebi plasmina ~i activatoriiplasminogenului, kalicreinele, tripsina ~i chimiotripsina. Este recomandata,curativ ~i profilactic, 1ntr-o serie de afeqiuni provocate sau conditionate defenomene de proteoliza patologica: sindroame hemoragice prin fibrinoliza,stari de ~oc, pancreatita acuta, dermatite buloase. Poate provoca reactii alergice.

Carbazocroma (adrenostazin) scurteaza timpul de sangerare, cre~terezistenta ~i miqoreaza permeabilitatea capilara, dar aceste efecte sunt slabe.A fost incercata, curativ ~i profilactic, pentru combaterea sangerarilor din vasemlCl.

Etamsilatul (etamsylate, dicynone) cre~te rezistenta ~i miqoreazapermeabilitatea capilara, mare~te tonusul venos. Este recomandat pentrucombaterea sangerarilor prin friabilitate capilara ~i a hemoragiilor minore inunele interventii chirurgicale. De asemenea poate fi util in boala venoasa.Eficacitatea terapeuticii este inegala.

483

Page 476: Farmacologie - Ion Fulga

59. Hipolipidemiantele

Medicamentele hipolipidemiante au capacitatea de a readuce catre valorileplasmatice normale lipoproteinele ~i lipidele crescute In mod patologic.

Lipidele sunt transportate In plasma sub forma de lipoproteine:chilomicroni, VLDL, IDL, LDL, HDL. Lipoproteinele contin proteinespecifice, care permit fixarea de receptorii de pe membrana hepatocitelor §i aaltor celule, cu patrunderea consecutiva I'n celula §i metabolizare. Numarulacestor receptori pentru lipoproteire este reglat, prin mecanism de tip feeed-baeknegativ de cantitatea de cole sterol rezultat din metabolizarea lipoproteinelor.VLDL, IDL ~i LDL sunt lipoproteine cu densitate foarte mica, intermediarii,respectiv mica, de dimensiuni mari sau relativ mari. VLDL contine predominanttrigliceride, IDL §i LDL contin mai ales colesterol de origine exogena. Esteriicolesterolului din LDL sunt hidrolizati, iar colesterolul rezultat serve§te laformarea membrane lor, la sinteza un or hormoni §i a acizilor biliari sau este

depozitat. Tot el regleaza formarea receptorilor pentru LDL - plusul decolesterol inhiba iar minusul stimuleaza formarea acestor receptori.Lipoproteinele din categoria LDL, ca ~i trigliceridelc intervin I'n procesul deaterogeneza ~i favorizeaza dezvoltarea bolii coronariene. Dieta hiperlipidicasau defectul receptorilor pentru LDL (determinat genetic) detenl1ina cre~terea

eoncentratiei LDL In plasma. In plus concentratiile mari de trigliceride potgenera fenomere de pancreatita acuta. HDL sunt lipoproteine cu densitatemare §i dimensiuni mici, care transporta surplusul de colesterol din tesuturi .HDL exercita un rol protector fata de aterogereza. Mic§orarea cantitatii HDLIn plasma este corelata cu 0 frecventa sporita a accidentelor coronariene.

Hiperlipoproteinemiile pot fi primare sau secundare. Hiperlipo­proteinemiile primare sunt datorate unor defecte ereditare. Hiperlipro­proteinemiile secundare pot fi asociate diabetului, hipotiroidismului, sindromuluinefrotic, etc. Hiperlipoproteinemiile, indiferent daca sunt primare sau secundare,necesita tratament hipolipemiant, pentru reducerea riscului de aterogeneza §ia riscului de boala coronariana §i cerebrovasculara. Tratamentul consta In

regim dietetic (hipocalorie ~i sarac In grasimi) §i administrarea medieamentelorhipolipidemiante.

Medieamentele hipolipidemiante diseutate In acest capitol sunt capabilenu numai sa scada lipemia, dar ~i sa imbunatateasdi profilul lipidic, in sensulscaderii preferentiale a lipoproteinelor aterogene.

484

Page 477: Farmacologie - Ion Fulga

59.1. Fibratii

Fibratii au efeet mareat de seadere a trigliceridelor, respectiv a VLDL ~iLDL, fiind indicati in dislipemiile caracterizate prin valori crescute ale acestuitip de lipoproteine. Efectul hipocolesterolemiant este in general, mai slab ~iinegal. 0 aetiune avantajoasa consta in cre~terea concentratiei HDL.

Aetiunea primara consta in stimularea lipoproteinlipazei, mai ales inmu~ehi, cu cre~terea catabolismului VLDL, respectiv a hidrolizeitriglieeridelor VLDL. Plusul de lOL, care rezulta prin desfacerea VLDL, estemetabolizat sau se transforma in LDL. La mie~orarea nivelului trigliceridelorVLDL contribuie, de asemenea, inhibarea sintezei ~i favorizarea oxidarii

acizilor gra~i in ficat. Biosinteza colesterolului nu este modificatii, dar secretiade colesterol in bila este mai mare. Reducerea disponibilului de triglicerideeste, probabil, responsabilii de u~oara cre~tere a colesterolului HDL. Cloflbratul(primul fibrat folosit, 1967), fenofibratul, gemfibrozilul ~i bezafibratul suntexemple de fibrati. Dintre ace~tia, in prezent cel mai utilizat clinic estefenofibratul .

Fenofibratul (lipanthyl), un analog al clofibratului, este un hipolipide­miant mai activ ~i eu spectru mai larg ca aeesta. Dozele eficace (100 mg de3 ori/zi) scad trigliceridemia in medie eu 40-60% ~i eolesterolemia eu 20-25%.Concentratia HDL cre~te cu 10-15%. Fenofibratul se absoarbe bine din intestin,absorbtia fiind favorizata de prezenta alimentelor. Se po ate acumula in caz deinsuficientii renala. Este in general bine suportat. Provoaca uneori tulburaridispeptice, mai rar cre~terea transaminazelor, fenomene de miozitii, sciiderealibidoului, reactii alergice. Este contraindicat in insuficienta hepatica,insuficienta renalii, in timpul sarcinii ~i alaptihii. Asocierea cu anticoagulantecumarinice impune prudentii.

59.2. Statinele

Statinele sunt substante naturale produse de anumite ciuperci sau analogide sinteza a caror aetiune primarii constii in diminuarea sintezei colesteroluluiprin inhibarea hidroximetilglutaril coenzima A reductazei (HMO CoAreductazii).

Mecanismul de actiune este complex. Statinele inhiba competitiv HMGCoA reductaza, enzima care catalizeaza 0 reactie limitativa, care intervineprecoce in biosinteza colesterolului la nivelul ficatului. Consecutiv, scade nivelulplasmatic al colesterolului ~i LDL. Se produce ~i 0 cre~tere reactiva a numaruluireceptorilor LDL din fieat, cu epurare sporita a LDL ~i, in oarecare masura,a lOL ~i VLDL.

Statinele reprezintii medieatia de ales pentru corectarea hiperlipo­proteinemiilor cu hipercolesterolemie. Eficacitatea diferitilor compu~i esteasemanatoare dar exista diferente de potenta.

485

Page 478: Farmacologie - Ion Fulga

In prezent sunt descrise pentru statine ~i unele efecte care s-ar puteaproduce tara modificarca lipidelor circulante, numite uneori efecte "nonlipidice". Astfel, statinelor Ie sunt atribuite efecte precum: ameliorarea functieiendoteliale, stabilizare plachetara, inhibarea raspunsului inflamator asociataterogenezei. Cert este cii in marile studii clinice desta~urate pana acum (CARE,LIPID, 4S, AVERT, sau mai recentul studiu ASCOT sunt numai cateva exemple)utilizarea statinelor a fost asociata cu reducerea semnificativa a mortalitatii ~ia evenimentelor cardiovasculare, efecte care nu sunt strict legate de scadereanivelului colesterolului seric.

Statinele se administreaza oral, in priza unicii, de preferinta (dar nuobligatoriu) seara. Ele sunt de regula bine suportate. Principalele efecte nedoriteposibile cons tau in cre~terea transaminazelor hepatice ~i cre~tereacreatinfosfokinazei, uneori cu fenomene de miozita. Aceasta face necesarcontrolul enzimelor hepatice ~i al creatinfosfokinazei 0 data la 2-3 luni inprimele 6 luni de tratament, apoi de 2 ori/an. Asocierea cu fibrati sau acidnicotinic cre~te riscul miopatiei - este necesara prudenta, miqorarea dozei destatine ~i urmarirea mai frecventa a creatinfosfokinazei. Statinele suntincompatibile cu sarcina.

Cele mai utilizate statine in prezent sunt: simvastatina (zacor, vasilip),atorvastatina (sortis), fluvastatina (lescol), 10vastatina (mevacor),pravastatina (lipostat). Cerivastatina a fost scoasa din uz datoritarhabdomiolizei intense pe care 0 produce (cu risc de aparitie a insuficienteirenale).

59.3. AUe hipolipidemiante

Ra~inile fixatoare de acizi biliari precum colestiramina ~i colestipolulsunt polimeri neabsorbabili care fixeaza acizii biliari din intestin, impie­dicandu-le absorbtia. Deficitul de acizi biliari determina stimularea sintezeilor pe seama colesterolului, al carui disponibil scade consecutiv. Colestiraminaare un indice risc/beneficiu mic, dar administrarea. orala a dozelor mari, necesarein tratamentul hipercolesterolemiilor, este neplacuta ~i poate fi cauza de greata,constipatie, flatulenta. Colestiramina fixeaza in intestin medicamentele acide,mic~onlndu-Ie disponibilitatea pentru absorbtie.

Addu1 nicotinic, vitamina din complexul B cunoscuta impreuna cunicotinamida sub numele de vitamina PP, administrat in doze mari scade

concentratia trigliceridelor (mai ales) ~i colesterolului in plasma. Actioneazaprin inhibarea lipolizei, cu scaderea disponibilului de acizi gra~i ~i triglicerlde;de asemenea favorizeaza epurarea VLDL. Este indicat in dislipidemiile severe,fiind considerat un medicament de rezerva deoarece doze Ie mari necesare

provoacii frecvent reaqii adverse: iritatie gastrointestinala, flush.

486

Page 479: Farmacologie - Ion Fulga

60. Ocitocieele

Ocitocicele sunt medicamente care stimuleaza contraqia miometruluiprin aqionarea unor receptori specifici. Oxitocina ~i prostaglandinele crescpredominant contraqiile fazice, ritmice, ale uterului, fiind utilizate pentruinducerea ~i sustinerea travaliului sau pentru provocarea avortului (prosta­glandinele). Ergometrina ~i metilergometrina cresc predominant tonusul uter­in, fiind utilizate pentru tratamentul ~i profilaxia metroragiilor postpartum.

Aqiunea ocitocidi se datore~te stimularii unor receptori specifici, caredetermina excitarea celulelor musculare netede ale miometrului: receptori pentruoxitocina, receptori prostaglandinici, receptori alfa-adrenergici (in cazul ergo­metrinei). In general uterul gravid este mai sensibil, reactivitatea fiind maximain preajma na~terii.

60.1. Oxitocina

Oxitocina este 0 nonapeptida secretata de neurohipofiza, hormon impor­tant pentru declan~area travaliului ~i a reflexului de ejectie a laptelui.

Administrata ca medicament, stimuleaza motilitatea fazicii a uterului,crescand frecventa ~i forta contraqiilor ritmice. Sensibilitatea uterului la oxi­tocinii este dependentii de prezenta estrogenilor. In ultimele 9 siiptamani desarcina reactivitatea miometrului cre~te progresiv, prin cre~terea importanta asecretiei de estrogeni care favorizeaza cre~terea numarului de receptori pentruoxitocina. Injectarea de oxitocina unei gravide la termen declan~eaza contractiiritmice de tip fiziologic, care vor avea tendinta de expulzie a fatului. Presiuneatinde sa ~tearga ~i sa dilate cervixul, u~urand expulzia. Efectul ocitocic apareimediat dupa injectarea intramusculara; durata sa este scurta. Oxitocinaactioneaza asupra miometrului atat direct, cat ~i prin cre~terea producerii deprostaglandine.

Oxitocina contracta formatiunile musculare care inconjura ramificatiilealveolare ale glandei mamare, favorizand ejeetia laptelui ~i u~urand suptul.

Oxitocina se folose~te pentru sustinerea contraetiilor uterine, cand aces­tea sunt insuficiente, la inceputul ~i in timpul na~terii sau pentru inducereatravaliului in conditii de sarcina cu rise pentru mama sau fat (hipertensiunearteriala, diabet, anemie, izoimunizare, sarcina prelungita cu insuficienta pla­centara). Administrarea trebuie sa se faca cu mare prudenta deoarece oxitoci­na poate determina uneori reactii adverse grave: hipoxie fetala, rupturi uterine,na~terea unui copil imatur.

487

Page 480: Farmacologie - Ion Fulga

Demoxitocina, compus de sinteza, are acelea~i proprietati farmacodi­namice ca oxitocina. Efectul ocitocic estemaiintens~imaiprelungit.Seabsoarbe relativ bine prin mucoasa bucala. Se administreaza sub forma decomprimate pentru supt care se introduc in ~an!UI gingivo-jugal, apoi se de­plaseaza pana se termina absorbtia. Lactatia poate fi favorizata administrand112 comprimat cu 30 minute inaintea suptului.

Supradozarea provoacii suferinta fetala - tahicardie, asfixie - ~i materna- hipertonie, tetanie, chiar ruptura uterului. Are acelea~i contraindicatii ca ~ioxitocina.

60.2. Prostaglandinele

Prostaglandinele sunt autacoide produse in multe tesuturi, pornind de laacidul arahidonic, pe calea ciclooxigenazei. (a se vedea 25. Influentarea sistemu­lui eicosanoid). Prostaglandinele E ~i F au actiune ocitociea. Provoaea contractiiuterine fazice puternice pe tot parcursul sarcinii, avand drept urmare avortulsau na~terea; inmoaie cervixul ~i favorizeaza deschiderea colului uterin.

Sunt indicate pentru provocarea avortului terapeutic, indeosebi in tri­mestrul II de sarcina. In ultima perioada a sarcinii pot perfecta maturareacervicala, cand aceasta este insuficienta sau cand exista indicatia medicala dedeclan~are a na~terii (filra caracter de urgenta). Se mai folosesc pentru in­ducerea travaliului in sarcina la termen precum ~i pentru tonificarea uterului~i profilaxia metroragiilor post partum.

Prostaglandinele pot fi cauza de suferinta fetal a ~i spasme uterine, daeadoza administrata pentru inducerea travaliului este prea mare. Alte reactiiadverse, relativ frecvente, sunt: greata, voma, diaree, frisoane, cefalee, ameteli.Distociile, interventia cezariana in antecedente, suferinta fetala, reprezintacontraindicatii. De asemenea, prostaglandinele nu trebuie utilizate la femeilecu astm bron~ic sau cu glaucom.

Dinoprostona sau PGE2 este 0 prostaglandina natural a folosita in ad­ministrare intravenoasa pentru provocarea avortului terapeutic in trimestrul IIde sarcina, in caz de avort incomplet sau mola hidatiforma. Pentru maturareacervixului, dupa ruperea membranelor sau pentru inducerea travaliului seadministreaza un gel vaginal cu dinoprostona.

Reaqiile adverse sunt frecvente, indeosebi pentru perfuzia intravenoasa- se pot produce greata, voma, diaree, dureri abdominale, uneori hipotensiune,febra. Dozele mari provoacii stimulare uterina excesiva, cu suferinta fetala ~i/sau materna.

Dinoprostul sau PGF2a este indicat pentru provocarea avortului in tri­mestrul II de sarcina administrat intraamniotic. In eaz de avort ineomplet saumoLi hidatiforma se administreaza intravenos. Dinoprostul este folosit limitatin scopul inducerii travaliului in sarcina la termen, in perfuzie intravenoasa.

Reactiile adverse sunt asemanatoare celor ale dinoprostonei. In plus, sepoate produce bronhospasm ~i dispnee, mai freevent la bolnavii astmatiei.

488

Page 481: Farmacologie - Ion Fulga

Sulprostona este un derivat de sinteza al PGE2. Se folose~te pentrudilatarea eolului inaintea intreruperii ehirurgieale a sareinii in trimestrul I,pentru provoearea avortului in trimestrul II ~i pentru eontrolul metroragieipost partum. Este administrata obi~nuit in perfuzie intravenoasa. Reaetiileadverse ~i riscurile sunt acelea~i ca pentru dinoprostona.

Metenoprostul este alt derivat sintetic al PGE2 folosit pentru provocareaavortului in trimestrul II de sarcina.

Carboprostul un analog de sinteza al PGF2a mai stabil ~i eu efect maidurabil, se folose~te pentru provocarea avortului in trimestrul II de sarcina ~ipentru controlul hemoragiilor post partum. Reactiile adverse sunt asemana­toare celor ale dinoprostonei. Provoacii uneori cre~teri tensionale ~i dispneeprin bronhospasm ~i edem.

Gemeprostul este un analog de sinteza al PGEI folosit pentru provoca­rea avortului terapeutic in trimestrul I de sarcina. Este indicat, de asemenea,pentru intreruperea sareinii in trimestrul II ~i chiar in caz de moarte fetal aintrauterina. Se administreaza de obicei intravaginal.

Gemeprostul este relativ bine suportat, efectele sistemice fiind compa­rativ mai putin importante in conditiile administrarii intravaginale. Poateprovoea greata, voma, diaree, relativ u~oare, mai rar eefalee, ameteli, senzatiede eongestie, palpitatii, dispnee, dureri toraeiee, sHibieiune musculara. Uneorise produc sangerari vaginale ~i erampe uterine.

Misoprostolul este un derivat de sinteza al PGEI folosit mai ales pentruprofilaxia ~i tratamentul ulcerului iatrogen. Se po ate administra oral pentruprovocarea avortului terapeutie in trimestrul I de sarcina.

60.3. Ergometrina

Ergometrina este un alcaloid de secara comuta cu actiune stimulantaasupra miometrului. Dozele terapeutice influenteaza pozitiv toti cei 3 parametriai contraetilitatii uterine: frecventa, amplitudinea ~i tonusul. Este caraeteristiciicre~terea tonusului bazal - aqiune uterotonicii. Consecutiv maririi tonusuluisunt inehise sinusurile venoase din miometru ~i po ate fi oprita hemoragia ­actiune hemostaticii uterina. Uterul gravid este foarte sensibil. Initial se dez­volta 0 contraqie tetanicii prelungita, cu mi~eari contractile ritmice slabe,suprapuse, apoi se produce 0 relaxare progresiva, contractiile ritmice devenindmai intense. Stimularea motilitatii uterine prin ergometrina se datore~te, proba­bil, aetionarii reeeptorilor alfa-adrenergici. Alcaloidul este indicat pentruprofilaxia ~i tratamentul hemoragiilor post-partum ~i post-abortum. De aseme­nea poate fi util in caz de involutie uterina imperfecta ~i retentie de lohii.Ergometrina, mai mult decat oxitocina sau prostaglandinele, poate provocatetanie uterina, eu diminuarea marcata a circulatiei utero-placentare, rupturauterina, embolie de lichid amniotic, traumatizarea fiitului (hipoxie, hemoragieintracraniana). Ea nu trebuie injectata inaintea eliberarii umarului anterior alcopilului. Este necesara urmarirea presiunii arteriale, a pulsului ~i a raspunsu-

489

Page 482: Farmacologie - Ion Fulga

lui uterin. Alte reactii adverse, rare, sunt: greata ~i voma, cre~terea presiuniiarteriale (favorizata de anestezia regionala, vasoconstrictoare sau asociereaaltor ocitocice), fenomene alergice (chiar ~oc).

Ergometrina nu este indicata pentru inducerea travaliului sau In caz deiminenta de avort spontan, deoarece poate fi cauza de accidente grave.Hipertensiunea arteriala, bolile cardiace, bolile vasculare obliterante, starileseptice, tulburarile hepatice sau renale impun prudenta.

Metilergometrina obtinuta prin sinteza, are proprietati asemanatoareergometrinei, dar potenta mai mare. Efectul uterotonic apare imediat dupainjectarea intravenoasa, la 2-5 minute dupa injectarea intramusculara ~i la5-10 minute dupa administrarea orala. Se folose~te sub fonna de maleat sautartrat. Obi~nuit se injecteaza intramuscular dupa eliberarea umarului anterioral fiitului; se poate repeta dupa 2-4 ore. Administrarea intravenoasa (In aceea~idoza) se recomanda numai In situatii de mare gravitate; injectarea se face lent(In eel putin 1 minut), sub controlul presiunii arteriale, deoarece sunt posibilecre~teri bru~te ale presiunii, chiar accidente cerebrovasculare.

490

Page 483: Farmacologie - Ion Fulga

61. Tocoliticele

Tocoliticele sunt medicamente care provoaca relaxare uterina ~i impiedicacontractiile miometrului, fiind utile pentru profilaxia ~i tratamentul iminenteide avort ~i a na~terii premature. Din aceasta grupa fac parte: stimulantelebeta-adrenergice, indeosebi cele beta2-selective, alcoolul etilic, sulfatul demagneziu ~i unde antiinflamatorii nesteroidiene, care inhiba sintezaprostaglandinelor.

61.1. 8timulantele beta-adrenergice

Simpaticul exercita 0 dubla influenta asupra uterului: stimuleazamotilitatea prin intermediul receptorilor alfa-adrenergici ~i 0 inhiba prinintermediul receptorilor beta-adrenergici. (a se vedea 8. Sistemul adrenergic).In timpul sarcinii predomina controlul beta-adrenergic, stimularea simpaticuluiprovodnd inhibare uterina. Medicamentele stimulante beta-adrenergicerelaxeaza uterul ~i inhiba contractiile ritmice, daunatoare in conditii de iminentade avort sau na~tere prematura. De asemenea pot fi utile in caz de hiperkineziein cursul travaliului, cu suferinta fetala. Sunt folosite ~i pentru pregatireaoperatiei cezariene sau a altor interventii chirurgicale pe uterul gravid - deexemplu cerclajul colului. In urgente se introduc in perfuzie intravenoasa, iarpentru intretinerea efectului, in injectii intramusculare, subcutanate, inadministrare orala sau rectala. Reactiile adverse sunt cele obi~nuite stimulariibeta-adrenergice: tahicardie, palpitatii, tremor, anxietate, mai rar inro~irea fetei,sudoratie, greata ~i voma. Se poate produse retentie hidrosalina (prin cre~tereasecretiei de renina), ceea ce, in conditii de hidratare excesiva, poate duce laedem pulmonar ~i contribuie la suprasolicitrea inimii. Alte fenomene metabolicenedorite posibile sunt hiperglicemia (diabetul este 0 contraindicatie relativa,eventual se suplimenteaza insulina) ~i hipokaliemia.

Stimulantele adrenergice, indicate ca tocolitice, au predominant actiunibeta2-adrenergice (relaxare uterina, bronhodilatatie, vasodilatatie), risculreactiilor adverse cardiace, de tip betal, fiind relativ mic. Totu~i, aceste substantesunt greu de manuit terapeutic, mai ales dnd se introduc intravenos, situatiein care, datorita concentratiilor plasmatice mari realizate, beta2 selectivitateaeste in mare parte pierduta. Ele trebuie folosite in spital sau, in orice caz, subsupraveghere medicala. Este necesar ca starea hemodinamica a gravidei sa fiesatisfacatoare. Trebuie urmarite frecventa cardiaca (nu este recomandabila 0

frecventa mai mare de l30-l40/minut, in conditiile inimii normale), presiunea

491

Page 484: Farmacologie - Ion Fulga

arteriala ~i activitatea uterului. In timpul introducerii intravenoase se recomandiica gravida sa stea in de cubit lateral stang pentru a asigura 0 intoarcere venoasasatisflicatoare. Infarctul acut de miocard, angina pectorala instabila, dispneeacardiaca, aritmiile ~i in general bolile cardiace dobandite sau congenitale,diabetul insulino-dependent, tireotoxicoza, hemoragiile sau riscul de hemoragieconstituie contraindicatii. Utilizarea la bolnavele cu insuficienta coronarianiistabila impune prudenta. Nu se asociaza eu vasodilatatoare. Administrarea ladiabetice se face sub controlul glicemiei, reajustiind dupa caz, doza de insulinasau de antidiabetice orale.

Sa1butamo1u1 este un stimulant adrenergic beta2-selectiv. In situa!ii deurgenta se introduce in perfuzie intravenoasa apoi se trece La injectareaintramusculara sau la administrarea rectala. Calea orala este avantajoasa pentrutratamentul de durata.

Terbutalina, stimulant adrenergic beta2-selectiv, se administreaza inperfuzie intravenoasa pan a la instal area tocolizei. Se continua cu injec!iisubcutanate; administrarea orala este utila pentru tratamentul de durata.

Fenotero1u1, alt beta2-simulant, se introduce in perfuzie intravenoasa,1-3 Ilg/minut sau se administreaza oral, 5 flg la intervale de 3-6 ore.

Hexoprenalina este de asemenea un beta2-stimulant cu proprietatitocolitice. Se utilizeazii pentru prevenirea travaliului prematur sau pentru oprireatravaliului.

Ritodrinu1 este alt stimulant beta-adrenergic folosit ca uterorelaxant.

61.2. AUe relaxante uterine

Alcoo1u1 etHic, in doze relativ mari, are proprietati tocolitice evidente.Se poate utiliza pentru prevenirea na~terii premature sau pentru tratamentulspasmelor uterine ale dismenoreei. Reactiile adverse sunt cele cunoscute pentrubiiuturile alcoolice.

Sulfatu1 de magneziu are efect tocolitic la doze mari ~i se utilizeaza maiales pentru combaterea convulsiilor din eclampsie. Se poate folosi la bolnavelecare nu tolereaza agoni~tii beta2-adrenergici. In caz de supradozare poateproduce deprimare cardiorespiratorie grava ~i bloc neuromuscular la mama;poate, de asemenea, deprima circulatia ~i respiratia la nou-nascut (se folose~teca antidot calciul).

Nifedipina, ca ~i celelalte blocante ale canalelor calciului, are aqiunetocolitica, putand fi utilizata pentru prevenirea travaliului prematur.

Antiinflamatoriile nesteroidiene inhibii motilitatea uterina prin sciidereasintezei de prostaglandine prin inhibarea ciclooxigenazei. Indometacina po atefi utilii pentru prevenirea na~terii premature. Ibuprofenul, acidul mefenamic,naproxenul, sunt eficace in tratamentul dismenoreei.

492

Page 485: Farmacologie - Ion Fulga

62. Medicatia disfunctiei erectile, ,

Disfunctia erectiIa este definita ca incapacitatea permaneneta a biirbatuluide a ob!ine ~i/sau men!ine 0 ereqie suficienta pentru a finaliza un act sexualsatisfaciitor.

Cele mai eficiente mijloace de tratament intern al disfunc!iei erectilesunt inhibitorii de fosfodiesteraza.

Fosfodiesterazele sunt enzime care inactiveaza nucleotizii ciclici - AMPc

(adenozinmonofosfat ciclic) ~i GMPc (guanozinmonofosfat ciclic) - mediatoriimportanri pentru procesele fiziologice. Multe substan!e endogene ~imedicamente modifica nivelul celor doi nucleotizi prin actionarea, de exemplu,a receptorilor cuplati cu proteinele G (proteina Gs stimuleaza adenilatciclaza~i cre~te AMPc in timp ce proteina Gi inhiba adenilatciclaza ~i scade AMPc).AMPc este metabolizat de fosfodiesteraza.

o substanta endogena care actioneaza prin intermediul nucleotizilor ciclicieste monooxidul de azot (NO), mesager secund fiind GMPc. Monooxidul deazot se formeaza in organism sub acriunea monooxid de azot sintetazei (NOsyntlzases, NOS). Au fost descrise trei tipuri de NOS. Doua dintre enzime suntconstitutive. avand activitate permanenta: 0 enzima se gase~te la nivel neuronal- nNOS - iar cealalta la nivel endotelial - eNOS. Al treilea tip de enzima esteiNOS. enzima inductibila in diverse celule sub actiunea unor stimuli caendotoxinele sau unele citokine; cand este stimulata, aceasta enzima are 0activitate mai intensa decat enzimele constitutive. Monooxidul de azot difuzeaza

rapid, patrunde intracelular ~i stimuleaza activitatea guanilatciclazei caretransforma GTP in GMPc, responsabil de aqiunile specifice ale monooxiduluide azot. GMPc este hidrolizat de fosfodiesteraza (PDE); inhibareafosfodiesterazei cre~te efectele monooxidului de azot.

Au fost descrise mai multe tipuri de fosfodiesteraze, notate in funetie degenele care Ie codifica de la PDE-I la PDE-ll.

Inhibitorii de fosfodiesteraza utilizari in tratamentul disfunc!iei erectilesunt inhibitori selectivi ai fosfodiesterazei 5 (PDE-5), enzima specificii pentrudegradarea GMPc, distribuita in corpii caverno~i, mu~chii netezi vaseulari ~iviscerali, mu~chii striati, trombocite, rinichi, plamani ~i cerebel. Stimulareasexuala determina eliberarea NO la nivelul corpilor caverno~i, vasele sangvinepeniene ~i eorpul cavernos se dilata ~i se produce erec!ia. Inhibitorii de PDE-5- sildenafil, vardenafil si tadalafil - amplificii efectul vasodilatator al NOprin inhibarea degradarii GMPe, eu restabilirea capaeita!ii de a ob!ine eree!iela pacien!ii cu disfunqie ereetiHi.

493

Page 486: Farmacologie - Ion Fulga

Inhibitorii competitivi ai PDE-5 au structura chimidi foarteasemanatoare cu GMPc.

Sildenafil ~i vardenafil difera minim ca structura, in timp ce structuratadalafilului este foarte diferita de a celorlalte doua substan!e, fapt care iiconfera ~i proprietati farmacocinetice diferite. Toate cele trei substante seabsorb bine din tractul digestiv, nivelul plasmatic maxim fiind atins dupa 0 orain cazul sildenafil ~i vardenafil ~i dupa doua ore in cazul tadalafil. Timpul deinjumatatire este de aproximativ 3-4 ore pentru sildenafil ~i vardenafil ~i de18 ore pentru tadalafil. Sunt metabolizate hepatic in propoqie de 50% la nivelhepatic sub ac!iunea citocromului P450 (CYP3A4). Timpul mediu de instalarea efectului este de aproximativ 30 minute pentru sildenafil, 20 minute pentruvardenafil ~i 10-15 minute pentru tadalafil. Eficacitatea maxima a tadalafiluluia fost inregistrata la 30-120 minute, dar unele efecte sunt inca prezente chiarla 24 de ore dupa administrare.

Toti inhibitorii de PDE-5 sunt eficace; nu exista studii comparative directepentru compararea efectelor clinice ale celor trei substan!e.

Reactiile adverse caracteristice inhibitorilor de PDE-S sunt cefaleea,inro~irea fetei, congestia nazala, dispepsia. Sildenafil ~i vardenafil inhiba ~iPDE-6, enzima care se gase~te la nivelul retinei ~i intervine in functionalitateareceptorilor vizuali; tulburarile de vedere apar rar, pentru ambele medicamente,la doze mari. Nu se folosesc sildenafil ~i vardenafil la pacien!ii cu retinitapigmentara.

Asocierea inhibitorilor de PDE-5 cu nitratii organici poten!eaza efectulhipotensor ~i anticoagulant al nitratilor, astfel de recomandari nefiindrecomandate. De asemenea, este necesara prudenta (ajustarea doze lor) laasocierea inhibitorilor de PDE-5 cu inhibitori enzimatici deoarece toti inhibitoriide PDE-5 sunt metaboliza!i prin intermediul citocromului P450.

Inhibitorii de PDE-5 sunt contraindicati la bolnavii cu afectiunicardiovasculare severe, cu antecedente de infarct miocardic acut, cu stenozaaortica sau cu cardiomiopatie hipertroficii obstructiva, in aceste cazuri evitareaactivitatii sexuale putand chiar salva viata acestor bolnavi. Nu se administreazala persoane cu hipotensiune arteriala marcata sau la bolnavi cu retinitapigmentara.

Un alt medicament utilizat pe cale oralli pentru tratamentul disfunc!ieierectile este apomorfina care actioneaza prin stimularea receptorilordopaminergici centrali (mai ales receptorii D2 din nucleul paraventricularhipotalamic), determinand activarea ciiii de stimulare ~i, implicit, producereaereqiei. Studiile dublu orb placebo-control nu au dovedit insa rezultatesatisfiicatoare, fapt dovedit ~i de utilizarea restrfmsa a acestor preparate intratamentul disfunc!iei erectile.

494

Page 487: Farmacologie - Ion Fulga

63. Contraceptivele hormonale sistemice

Contraceptia poate fi realizata prin inhibarea ovulatiei, impiedicareafertilizarii ovulului ~i evitarea nidarii. Inhibarea ovulatiei se realizeaza cucontraceptive hormonale sistemice - preparate estro-progestative, carerealizeaza in plus ~i scaderea capacitatii de fertilizare ~i de nidare a oului.Impiedicarea fertilizarii se realizeaza cu ajutorul barierelor mecanice(prezervative, diafragme), care in plus ofera ~i protectie fata de bolile cutransmitere sexuala; eficacitatea contraceptiva este insa mai mica dedit pentrupreparatele hormonale. Steriletul - dispozitiv intrauterin - impiedica nidarea.

Exista mai multe tipuri de contraceptive hormonale sistemice:- combinatii fixe sau monofazice, cuprinzand un estrogen ~i un

progestativ;- preparate secventiale bifazice sau trifazice, care contin un estrogen ~i

doze diferite de progestogen;- produse care contin un singur hormon, progestativ sau estrogen.

63.1. Asociatiile estroprogestative

Contraceptivele care asociaza un estrogen ~i un progestativ - contraceptivecombinate - se administreaza pe cale orala, dupa 0 anumita schemacalendaristica in legatura cu ciclul menstrual.

Combinatiile fixe sau monofazice contin obi~nuit, ca hormon estrogen,etinilestradiol in doze de 0,02-0,05 mg (mai frecvent 0,03 mg). Progestativelesunt, de regula, derivati de tip 19-nortestosteron: levonorgestrel 0,03-0,25 mg(mai frecvent 0,125-0,15 mg), linestrenol 0,75-2,5 mg, desogestrel 0,15 mg,norgestimat 0,25 mg, gestoden 0,075 mg.

Aceste contraceptive sunt foarte eficiente daca sunt utilizate corect.Combinatiile cu doze mici de estrogen - 0,030 mg etinilestradiol - asigura 0buna protectie contraceptiva; cele cu doze mari de estrogen - 0,050 mgetinilestradiol - confera 0 siguranta contraceptiva superioara dar reactiileadverse sunt mai frecvente, asemenea preparate fiind utilizate mai ales intratamentul endometriozei. Preparatele care cuprind progestative cu efecteandrogenice neglijabile - desogestrel, gestoden - sunt mai bine suportate.

Efectul contraceptiv apare ca urmare a suprimarii varfurilor hormonaleluteinizant ~i foliculostimulant de la jumatatea ciclului cu impiedicarea ovulatiei.In plus, ambele componente hormonale produc modificari ale endometrului,neprielnice implantarii: ingro~area mucusului cervical cu ingreunarea patrunderii

495

Page 488: Farmacologie - Ion Fulga

spermatozoizilor ~i a fertilizarii, motilitate inadecvata a tractul ui genitalimproprie nidarii.

Administrarea asociatiilor estroprogestative contraceptive determinascaderea dimensiunilor ~i deprimarea functiei ovarului, cu inhibarea dezvoWiriifoliculilor ~i a corpului galben; la nivelul uterului produc hipertrofia cervixului,Ingro~area ~i mic~orarea cantitatii de mucus. La sfar~itul ciclului, candadministrarea se intrerupe, mucoasa uterina se descuameaza ~i se producesangerare de tip menstrual. La oprirea tratamentului ovulatia revine din primulciclu la 75% din femei ~i dupa 3 cicluri la 97%: in 2-3% din cazuri se produceamenoree, care uneori se mentine pana la cativa ani.

In afara efectelor contraceptive, asociatiile estroprogestative au efeetemetaboliee multiple. Cresc cantitatea un or hormoni in plasma - tiroxina,hidrocortizon - datoritii maririi concentratiei plasmatice a proteinelortransportoare specifice; cresc cantitatea de factori ai coagularii VII, VIII, IX~i X ~i cantitatea de fibrinogen (ceea ce favorizeaza coagularea); miqoreazafluxul biliar ~i modifica compozitia bilei (ceea ce favorizeaza litiaza). Crqtenivelul plasmatic al colesterolului ~i trigliceridelor; influentarea lipidelor estevariabiHi, in funqie de dozele ~i proponia estrogenlprogestativ. Alte efecteposibile pot fi: modificari de afect (depresie), cre~terea presiunii arteriale,pigmentarea pielii.

Contraeeptivele estroprogestative fixe se administreaza oral, inmonodoza zilnid la aceea~i ora, ineepand din prima zi a eiclului timp de 21zile, apoi 7 zile pauza, dupa care se reia. Asoeiatiile care contin doze mari deetinilestradiol (0,050 mg) ~i un progestativ eu aqiune marcata se utilizeazapentru tratamentul endometriozei.

Reactiile adverse sunt relativ frecvente dar minore: greatii, voma, ameteli,cefalee, tensiunea sanilor ~i mastalgii, edeme, cre~tere ponderala, pigmentareapielii, cloasma, hirsutism, acnee. Freeventa eandidozelor vaginale este crescuta.Uneori se produce 0 senzatie de oboseala ~i lipsa de initiativa. Ocazional, intimpul tratamentului hormonal contraceptiv se produc sangerari uterineneregulate. La intreruperea administrarii, unele femei pot prezenta amenoreecare po ate fi insotita de galactoree. Administrarea in timpul sarcinii poate ficauza de virilizare a fiitului feminin; riscul este semnificativ pentru preparatelecare contin progestative cu proprietiqi androgenice. Contraceptiveleestroprogestative provoaca rareori reaqii adverse severe: tromboembolii,cre~terea riscului de accidente vasculare coronariene ~i cerebrale, hipertensiunearterialii marcata, icter colestatic, adenoame hepatice, stare depresiva. Acesteefecte apar in prezenta unor factori de risc: fumatul, varsta peste 40 ani,obezitatea, hipertensiunea arteriala, hiperlipoproteinemia ~i diabetul. Asociatiileestroprogestative contraceptive pot provoca 0 cre~tere u~oarii a frecventeicancerului mamar la femeile tinere. Riscul tumorilor benigne de san, alchisturilor ovariene, al cancerului ovarian ~i al cancerului endometrial estemai mic decat la femeile netratate.

496

Page 489: Farmacologie - Ion Fulga

Contraceptivele hormonale sistemice se vor administra numai dupa 0evaluare clinica completa. Prezenta factorilor de risc pentru boli1ecardiovasculare, mai ales la femeile care depa~esc varsta de 30 ani, recomandiifolosirea altor metode de contraceptie. Bohle tromboembolice ~i cardiovasculareprezente sau in antecedente, tulburarea marcata a functiei hepatice, carcinoameleestrogen-dependente (vaginal, uterin, mamar) certe sau suspectate, sangeriirileuterine nediagnosticate ~i sarcina reprezinta contraindicatii.

Uncle medicamente pot grabi metabolizarea hormonilor din contracep­tivele orale, miqorandu-le eficacitatea. Astfel actioneaza barbituricele,fenitoina, fenilbutazona, rifampicina, ampicilina, tetraciclina, griseofulvina. Incazul unor asemenea asociatii se recomandii suplimentarea cu alte metodecon tracepti ve.

Preparatele secventiale constau in 2 sau 3 feluri de comprimate carecontin 0 dozii unicii de estrogen (sau doze foarte apropiate) ~i doze diferite deprogestativ, astfel incat aportul hormonal sii fie cat mai apropiat secretieiciclice de hormoni sexuali. Se administreaza secvential iar proprietiiti1e suntasemanatoare ce10r ale combinatii10r fixe. Cantitatea de progestativ administratiiin cea de a 2-a jumatate de ciclului este mai mare, in scopul favorizariidezvo1tarii endometrului secretor. Riscul unor reactii adverse ca hipertensiuneaarteria1ii, cre~terea ponderala, dis1ipidemia, hiperg1icemia este sciizut; frecventasangerarilor uterine neregu1ate este micii. Nu au putut fi demonstrate avantajeclinice evidente ale preparatelor secventiale fatii de combinatiile fixe.

Preparatele bifazice sunt constituite din comprimate care contin 0 dozamica de estrogen (obi~nuit etini1estradiol 0,035 mg), asociata cu 0 doza micade progestativ (de exemp1u 0,05 mg 1evonorgestre1 sau 0,5 mg noretisteron),care se administreazii primele 10 zile ale ciclului. Comprimate1e pentruurmiitoarele 11 zile contin aceea~i dozii de estrogen ~i 0 cantitate mai mare deprogestativ (de exemplu 0,125 mg levonorgestre1 sau 1 mg noretisteron).Tratamentu1 se administreaza zi1nic 21 zi1e, urmate de 7 zile pauza, dupa carese rela.

Un tip particular de interventie bifazicii consta in administrarea unuiestrogen (singur) primele 7 sau 15 zile ~i a unei asociatii estrogen-progestativurmatoare1e 15, respectiv 7 zile.

Preparatele trifazice constau in 3 tipuri de comprimate, continandaproximativ aceea~i doza de estrogen ~i doze diferite de progestativ (de exemplu0,05 mg, 0,075 mg ~i 0,125 mg levonorgestrel sau 0,5 mg, 0,75 mg ~i 1 mgnoretisteron). Fiecare din comprimate se administreazii 5-10 zile (in functie depreparat), cu un total de 21 zile, unnate de 7 zile pauza, dupii care tratamentulse rela.

63.2. Progestativele ca medicatie unidi In scop contraceptiv

Preparate1e contraceptive care contin numai un progestativ sunt 0alternativa a asociatiilor estro-progestative, atunci cand estrogenii suntcontraindicati sau provoaca reaqii adverse, ca ~i la femeile mai viirstnice,

497

Page 490: Farmacologie - Ion Fulga

mari fumatoare. Progestogenii pot fi folositi pentru contraceptie, ca medicatieunica, sub forma de comprimate continand doze mici, cu administrare zilnica,sub forma de injectii intramusculare cu preparate de depozit, care seadministreaza la intervale mari, ~i ca implante subcutanate.

Preparatele progestative orale ("minipills"), conti nand doze mici deprogestativ - de exemplu noretisteron 0,35 mg, levonorgestrel 0,03 mg saulinestrenol 0,5 mg - inhibii variabil ovulatia, actionand contraceptiv princre~terea viscozitatii mucusului cervical, cu fngreunarea consecutiva apatrunderii spermatozoizilor, subtierea endometrului, fmpiedicarea implantiiriiblastocistului ~i modificarea corpului galben. Eficacitatea este buna, dar suntposibile e~ecuri, mai ales in primele 6 luni de tratament. Se administreazacontinuu, cate 1 comprimat zilnic, la aceea~i ora (de preferinta la fnceputulserii), fncepand din prima zi a ciclului. Toleranta acestor preparate este buna.Excluderea estrogenului miqoreaza riscul tromboemboliilor, hipertensiunii ~itulburarilor metabolice; nu inhibii lactatia dar sangerarile intermenstruale ~iamenoreea sunt mai frecvente. Alte reactii adverse posibile sunt: hirsutism,cre~tere ponderala, edeme, disfunctie hepatica, cefalee, greata, voma, disconfortal sanilor, cloasma. Sarcina (certa sau suspectata), sangerarile vaginalenediagnosticate, antecedentele de sarcina extrauterina, bolile tromboemboliceprezente sau in antecedente, ateroscleroza avansata, adenomul hepatic,carcinoamele hormono-dependente reprezinta contraindicatii. Este necesaraprudenta in caz de diabet, hipertensiune arteriala, boli cardiace, chisturi ovariene,sindroame de malabsorbtie, migrena, boli hepatice active, icter colestaticrecurent ~i antecedente de icter in timpul sarcinii. Tratamentul trebuie intreruptcu 6 saptamani inainte de interventiile chirurgicale programate.

Medicamentele inductoare enzimatice - barbiturice, fenitoina, fenilbu­

tazona, rifampicina, ampicilina, tetraciclina, griseofulvina scad eficacitateacontraceptiva.

Progestativele retard injectabile intramuscular (medroxiprogesteronulacetat, noretisteronul enantat) in doze mari suprima ciclul ~i realizeazacontraceptia cu 0 eficacitate comparabila celei a asociatiilor estroprogestativeadministrate oral prin inhibarea ovulatiei, miqorarea capacitatii de implantarea blastocistului ~i reducerea penetrabilitatii spermatozoizilor. Se folosesc pentrucontraceptia pe termen scurt (de exemplu dupa vaccinare antirujeolica) saupentru contraceptia pe termen lung, atunci dnd nu pot fi folosite asociatiiestroprogestative orale (dnd estrogenul este contraindicat, in prezenta bolilormintale etc.) sau dnd se administreaza anumite medicamente incompatibilecu sarcina (retinoizi, citostatice).

Provoaca frecvent sangerari uterine neregulate, chiar amenoree ~i atrofiaendometrului dupa tratamente fndelungate. Au fost semnalate sangerari uterinegrave la femeile care au fnceput tratamentul imediat dupa na~tere. Alte efectenedorite sunt: cre~tere ponderala, cefalee, nervozitate, greata ~i voma.

Implantele subcutanate elibereaza constant mici cantitati de progestativ,timp fndelungat. Se introduc subcutanat (la nivelul bratului) implante cu

498

Page 491: Farmacologie - Ion Fulga

levonorgestrel; Inlocuirea se face dupii 5 ani. Atat insertia, cat ~i Inliiturareaimplantelor se face chirurgical.

a altii modalitate contraceptivii constii In introducerea In uter a unordispozitive care elibereazii un progestativ - levonorgestrel; eficacitatea sementine 3 ani. Aqioneazii Impiedicand implantarea ovulului fertilizat.

63.3. Estrogenii ca medicatie unica in scop contraceptiv

Estrogenii actioneazii contraceptiv atunci cand sunt administrati In dozemari la scurt timp dupii contactul sexual. Efectul este atribuit, In principal,Impiedicarii nidarii, datoritii exfolierii rapide a endometrului. Eficacitatea estede 99%, dad tratamentul se Incepe In primele 3 zile dupii contact. Se potfolosi: etinilestradiol, estrogeni conjugati sau dietilstilbestrol.

a altii modalitate constii In administrarea unui preparat care contine 0dozii mare de estrogen (singur sau asociat cu un progestativ) In primele 72 orede la contactul sexual, repetand dupii 12 ore.

Greata ~i voma sunt frecvente - este necesarii asocierea de antivomitive.Alte reaqii adverse sunt: cefalee, ameteli, mastalgii, colici abdominale, crampemusculare.

In lipsa eficacitiitii este necesarii provocarea avortului, deoarece estrogeniipot fi cauzii de carcinom vaginal la fetitele niiscute din marne care au primitasemenea tratamente.

Contraceptia post-contact sexual efectuatii cu doze mari de estrogeni sefolose~te limitat, fiind rezervatii unor situatii de exceptie. Procedeul nu trebuierepetat In cursul aceluia~i ciclu.

499

Page 492: Farmacologie - Ion Fulga

64. Analgezicele, antipireticele~i antiinflamatoarele nesteroidiene

Aceasta grupa terapeutica cuprinde 0 gama larga de substante active, custructuri foarte variate, dar care au proprieHiti farmaeodinu1l1ice ~ifarmaeotoxiologice relativ asemanatoare. Medieamentele din uceasta clasa au3 efecte 1l1ajore: analgezie, antipiretic ~i antiinfla1l1ator.

Efectul lor analgezic difera de eel al opioidelor, deoarece ele aqioneazaprin crqterea pragului sensibiliUitii dureroase, ~i nu prin cre~tereasuportabilitatii. Intensitatea efectului lor analgezic este comparabiHi cu acodeinei. Influenteaza mai bine durerea fazicii decat durerea tonica ~i, datoritifaptului ca au ~i actiune antiinflamatoare, au efect in special asupra durerilorde cauza inflamatorie.

Eficacitatea lor este simptomatica, iar spectrul de afeqiuni in care suntindicate este larg, avand in vedere acriunile lor variate: dureri de intensitatemica sau moderatii, in special de natura inflamatorie, de diverse etiologii

(cefalee, nevralgii, mialgii, artralgii, dismenoree, dureri postoperatorii). Acriunealor antiinflamatorie e~te evidenta in diferite boli reumatice: reumatismul

poliarticular acut, poliartrita reumatoida, spondilita anchilopoietica etc.In afara acestor indicarii majore, unele medicamente din aceasta clasa

inhiba funcriile plachetare, avand efect antiagregant plachetar, util clinic inprofilaxia pe termen lung a afeqiunilor trombotice arteriale.

De asemenea, inrudit cu proprietatiJe alltiinflamatoare este efectulprotector fata de arsurile solare ~i prin ultraviolete, folosirea lor inainteaexpunerii la soare putand impiedica apariria erite1l1ului dureros.

Mecanismul lor de aqiune face ca aeeasta grupa de substante sa prezinte~i alte aqiuni terapeutiee considerate indieatii secundare, in afara primelortrei, principale. Astfel, miqoreaza motilitatea intestinal a ~i reduc mi~careaapei ~i eleetrolitilor spre lumenul intestinal, putand fi utile, sub formainjectabila, la bolnavii eu diaree conseeutiva iradierii intestinului. De asemenea,

inhiba contraqiile uterine, avand efect tocolitic, utilizat terapeutic in dismenoreesau pentru prevenirea na~terii premature. Datorita favorizarii inchiderii canaluluiarterial (comunicare intre artera pulmonara ~i aorta, caracteristica circulatieifetal e) sunt indicate la nou-nascurii la care persista acest canal arterial. EvidentSUnt contraindicate in preajma na~terii, moment in care, pe langii intarziereadeclan~arii travaliului, pot favoriza inchiderea prematura a eanalului arterial.

500

Page 493: Farmacologie - Ion Fulga

Aceasta multitudine de efecte benefice decurge din mecanismulprincipal de actiune al acestor substante, comun pentru intreaga clasa. Elereduc sinteza de prostaglandine prin inhibarea ciclooxigenazei (COX), enzimace catalizeaza ciclizarea oxidativa a acidului arahidonic, cu formarea de

endoperoxizi ciclici, precursori ai prostaglandinelor (PG), prostaciclinei (PGI2)

§i tromboxanilor (Tx) (a se vedea 25. Influentarea sistemului eicosanoid).Aspirina (acidul acetilsalicilic), care poate fi considerata capul de serie alacestei clase §i standardul dupa care au fost masurate cfectele antiinflamatoriiale altor agenti sintetizali ulterior, inhiba ireversibil ciclooxigenaza plachetara,in comparatie cu celelalte substante, care 0 inhiba reversibil.

Ciclooxigenaza existii in 2 izoforme: ciclooxigenaza -1 (COX-I) ~iciclooxigenaza - 2 (COX - 2), cu functii diferite. COX-I este 0 enzimaconstitutiva, prezenta in multe tesuturi, favorizand produqia tonica deprostanoizi necesari unor procese fiziologice (protectia mucoasei gastroin­testinale, funclia renala, plachetarii, homeostazia vascularii). COX-2 este 0enzimii inductibilii sub aqiunea citokinelor eliberate in cadrul unui procesinflamator sau a unor reactii febrile de diferite cauze. Consecutiv aces tor

stimuli proinflamatori, in tesutul supus agresiunii COX-2 actioneazii fazicproducand cantitiiti mari de prostaglandine, in special PGE1 §i PGEz, carecontribuie la aparitia congestiei §i edemului din in±1amalii, precum §i a durerii§i febrei. Aspirina ~i alte substanle cu efecte similare (sintetizate cu mai multtimp in urmii), inhibii ambele tipuri de ciclooxigenazii. Prin inhibarea COX-2se explicii efectul analgezic, antipiretic ~i antiinflamator, iar prin inhibareaCOX-l apar unele reactii adverse comune acestei clase de substante. Recent,s-au descris 0 serie de inhibitori selectivi ai COX-2 (celecoxib, rofecoxib) cuefecte benefice similare cu preparatele clasice, dar larii reaqiile adverse legatede inhibarea COX-I. In schimb, aceste ultime substanle nu au efecteantiagregantc plachetare.

Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) tind sii se acumuleze in tesuturileinflamate, chiar sub formii legata de proteinele plasmatice, datoritiipermeabilitiilii mai mari a capilarelor la acest nivel. Efectul antiinflamatoreste cu atat mai intens cu cat medicamentul respectiv se leaga mai mult deproteinele plasmatice.

A~a cum s-a mentionat anterior, inhibarea neselectivii a COX, cu reducereasintezei de prostaglandine, unele cu funqii benefice organismului, poate cauzamultiple reactii adverse. Pe primul loc se aflii fenomenele de iritatie gastricii§i intestinala, care sunt mult mai putin frecvente ~i mai putin grave in cazulprodu~ilor care inhibii selectiv doar COX-2. Mai ales dupii un tratamentprelungit poate apiirea 0 gastritii difuzii, uneori cu sangeriiri in suprafata, cueroziuni superficiale ~i chiar cu ulcere gastrice. Cel mai pronunlat risc ulcerigen11 are fenilbutazona, urmatii de indometacin, naproxen, piroxicam. Efectululcerigen este crescut daca inghilirea preparatelor se face pe stomacul gol,datorita aqiunii iritante locale, ~i redus de ingestia de preparate enterosolubilesau de administrarea injectabila sau intrarectalii. In aceste cazuri, riscul nu

501

Page 494: Farmacologie - Ion Fulga

este exclus total, deoarece efectul ulcerigen apare prin inhibarea formarii un orprostaglandine, In special de tip E, care au efect citoprotector, prin miqorareasecretiei clorhidropeptice ~i cre~terea secretiei de mucus. Din aceste motive,preparatele ce inhibii neselectiv COX sunt contraindicate la bolnavii cu ulceractiv ~i se administreaza sub protectie de antiacide, antihistaminice H2, inhibitoriai pompei protonice sau misoprostol (analog de PGEr), la bolnavii cuantecedente ulceroase.

o alta categorie de reactii adverse comune clasei 0 reprezinta efectele perinichi, datorate In parte inhibiirii sintezei de prostaglandine, cu rol vasodilatatorla nivel arterial renal, precum ~i cu rol de stimulare a secretiei de renina ~ialdosteron. Astfel, pot determina fenomene de retentie hidrosalina, prin scadereaclearance-ului ionilor de sodiu ~i a creatininei. Aceste fenomene sunt marc atepentru fenilbutazona ~i tind sa se estompeze dupa 2-3 saptamani de tratamentprin interventia unor procese compensatorii. Retentia hidrosalina poate aveaconsecinte nedorite la bolnavii cu insuficienta cardiaca sau ascita. In plus,scaderea fluxului sanguin renal ~i a filtrarii glomerulare poate fi cauza deinsuficienta renala la bolnavii cu afectiuni renale cronice. Uneori, fenomenelepot fi mai grave, prin aparitia chiar a unor leziuni renale dupa tratamentIndelungat cu unele produse din aceasta clasa, In special derivati deparaaminofenol (fenacetina). Poate aparea a~a-numita "nefropatie fenacetinica"cu fenomene de nefrita interstitiala, sindrom nefrotic ~i chiar necroza papilara.

Datorita implicarii In functionalitatea spermatozoizilor, produsele dinaceasta clasa pot afecta fertilitatea masculina.

Un alt fenomen comun ~i Incruci~at pentru substantele inhibitorii alesintezei PG sunt reactiile de tip anafilactoid, cu spasm bron~ic, edem laringian,ajungand pana la fenomene de ~oc-colaps. Sindromul este mai frecvent labolnavii astmatici ~i la alergici, In general, iar mecanismul sau nu este denatura alergica. Se datoreaza faptului ca inhibarea ciclooxigenazei deviazametabolismul acidului arahidonic spre sinteza de leucotriene (LT), ceea cepoate duce la aparitia astmului bron~ic sau la agravarea acestuia. Antileucotrienede tipul montelukast sau zafirlukast sodic inhibii specific receptorii pentruLTC4 ~i LTD4, avand efect antiastmatic, cu eficacitate maxima pe astmulprodus de antiinflamatoarele nesteroidiene (In special astmul produs de aspirina).

A~a cum s-a mentionat anterior, medicamentele inhibitoare neselectiveale COX au ~i efect antiagregant plachetar, prin inhibarea sintezei detromboxani, cunoscuti ca proagreganti. Cresc astfel timpul de sangerare ~iriscul de hemoragii, mai ales gastrointestinale. Produ~ii care inhiba selectivCOX-2 nu ar trebui sa aibii efect antiagregant plachetar, deoarece doar COX-leste implicata In functionalitatea trombocitelor. Deci, ele nu pot fi utilizate caantitrombotice ~i nici nu cresc timpul de sangerare, a~a cum 0 fac inhibitoareleneselective de COX. Totu~i, se pare ca sinteza de prostaciclina este legata deactivitatea COX-2, iar prostaciclina este cunoscuta a avea efect antiagregantplachetar. Deci, inhibitoarele specifice ale COX-2 ar putea cre~te agregabilitatea

502

Page 495: Farmacologie - Ion Fulga

plachetarii, cu favorizarea trombozelor arteriale. Semnificatia clinicii a acesteiteorii nu este incii elucidatii.

Alte reaetii adverse, specifice unei anumite substante medicamentoase,vor fi analizate detaliat in cele ce urmeazii.

In prezent, existii 0 gamii foarte largii de substan!e active care asociazii,cu intensitiili diferite, efecte analgeziee, antipiretice ~i antiinflamatorii. Dupiistructura lor chimicii, aeestea se pot grupa in mai multe familii, dar, in afaraacestora, existii ~i alte substante cu strueturi diferite, care se pot asocia infunctie de caracteristicile lor farmacodinamice.

Astfel, principalele familii chi mice sunt:- salicila!ii, reprezentati in principal de acidul acetilsalicilic;- derivatii de paraaminofenol, cum sunt fenacetina ~i paracetamolul;- derivatii de pirazolon ~i pirazolidindionii, ca aminofenazona ~i respectiv

fenilbutazona;- aeizii indolacetici ~i analogii, ca indometacina ~i sulindacul;- acizii arilalifatici, grupii din care fac parte mai multi acizi cu efect

antiinflamator;

- fenamatii (acizii antranilici), cum ar fi acidul flufenamic, acidulmefenamic sau acidul niflumic;

- oxicamii, ca de exemplu piroxicamul ~i tenoxicamul.Dintre aeestea, salicilatii ~i derivatii de paraaminofenol (paracetamolul)

~i de pirazolon (metamizolul sodie) se folosesc in special pentru efectul loranalgezic ~i antipiretic, in mod ocazional ~i pe perioade scurte de timp.Medicamentele din celelalte clase se folosesc mai ales pentru actiunea lorantiinflamatoare, in diferite afeetiuni reumatice.

64.1. Salicilatii

Reprezentantul principal al clasei este acidul acetilsalicilic (aspirina),ester al acidului acetic cu acidul salicilic. Este printre eele mai vechi (utilizatde peste 100 de ani) $i posibil mai des utilizate substante cu efecte analgezice,antipiretice ~i antiinflamatorii de intensitate moderatii. Folosirea sa largii sedatoreazii atat multiplelor indicatii, cat ~i faptului cii este in grupa substantelorce se pot elibera fiirii prescrip!ie medicalii (OTC - over the counter drugs) ~i,in plus, are un pret foarte redus. Totu~i, in ultimul timp s-a restrans utilizareasa ea antiinflamator, fiind inlocuit in special de ibuprofen sau naproxen, la felde eficiente ~i cu un profil de sigurantii superior. In acela~i timp, s-a extinsutilizarea sa ca antiagregant plachetar, in profilaxia de duratii a afectiunilortrombotice arteriale.

Administrat oral, acidul acetilsalicilic prezintii aetiuni diferite in funetiede dozii. Astfel, la doze mici, de aproximativ lOO-150 mg/zi, are efecteantiagregante plachetare de lungii duratii, aproximativ 8-10 zile, cat reprezintiiviata unui tromboeit. Aceasta se datoreazii faptului cii aspirina inhibii

503

Page 496: Farmacologie - Ion Fulga

ciclooxigenaza plachetarii prin acetilare ireversibiHi, cu inhibarea consecutiviia sintezei tromboxanilor, care au proprietiiti agregante plachetare.

In doze de 300-500 mg 0 datii, aproximativ 2 g/zi, aspirina are efecteanalgezice ~i antipiretice, cu duratii de 4-6 ore. Aspirina este eficientii inspecial in reducerea durerii de intensitate micii sau moderatii (cefalee, mialgii,nevralgii, dureri dentare, dismenoree, dureri reumatice variate). Actioneaziiperiferic, prin reducerea inflamatiei generatoare de dureri, dar este posibilii ~io interventie centralii, cu inhibarea la nivele subcorticale a stimulilor durero~i.

Efectul antipiretic este legat tot de inhibarea sintezei de PG, in specialPGE2, la nivelul hipotalamusului, sintezii care se aflii sub influenta pirogenilorendogeni ~i a citokinelor (interleukine, interferoni, factor de necroza tumoral aalfa - tumor necrosis factor alfa - TNFa).

In doze mai mari, ce depa~esc 3 g/zi la adult, are efect antiinflamator.Astfel, se folosqte cu efecte favorabile in reumatismul poliarticular acut,poliartrita reumatoida, pre cum ~i in alte afeqiuni reumatice acute sau cronice.

Acidul acetilsalicilic interferii ~i cinetica acidului uric. In doze medii

(analgezice) scade eliminarea acidului uric prin inhibarea secretiei sale urinare,deci nu este indicata folosirea sa ca analgezic la pacientii cu guta. In dozemari insa, de ordinul celor antiinflamatorii, are efect uricozuric prin sciidereareabsorbtiei acidului uric in tubii contorti proximali.

Aspirina are ~i efect tocolitic (relaxeaza uteml), fiind utila in tratamentuldismenoreei. Se administreaza cu prudenta la femeile gravide, dar se opre~tetratamentul inaintea na~terii, datorita riscului de sangerare.

In plus, aspirina are ~i efecte asupra sistemului nervos central. Influenteazarespiratia - la doze medii 0 cre~te, iar la doze mai mari 0 deprima. Determinaexcitatie, convulsii, confuzii, psihoza toxicii, desigur la doze mari, precum ~igreatii ~i viirsaturi de origine centrala.

Are ~i 0 serie de efecte metabolice ~i endocrine, cum ar fi favorizareaeliberarii de ACTH ~i inhibarea sintezei hepatice de protrombina.

Din punet de vedere farmacocinetic, aeidul aeetilsalicilic este un acidorganic eu un pKa de 3,5, care se absoarbe rapid in stomac ~i intestinulproximal, iar cre~terea pH-ului gastric ii mare~te solubilitatea, cu favorizareaabsorbtiei. Este avantajoasa administrarea sa sub forma de preparate tamponate(asociere cu antiacide, alcalinizante) sau sub forma de comprimate dizolvatein apa atat datorita faptului cii aceste forme grabesc ~i cresc absorbtia, cat ~ifaptului cii reduc aqiunea iritanta gastrica a salicilatului.

In plasma, acesta circula legat in proportie medie (50%) de albumine,dar legarea este saturabila, fraqia nelegata crescand pe masura cre~teriiconcentratiei plasmatice. Acidoza favorizeaza difuziunea in creier ~i in altetesuturi, respectiv riscul toxic, prin marirea proportiei formei neionizate,liposolubile. Alcaloza, din contra, cre~te proportia formei ionizate, hidrosolubile,deci favorizeaza eliminarea. Astfel, alcalinizarea urinii este utilizata in caz deintoxicatie acuta cu acid acetilsalicilic.

504

Page 497: Farmacologie - Ion Fulga

Se metabolizeaza hepatic, in principal prin conjugare cu glicina, rezuWindacid saliciluric. Se epureaza dupa 0 cinetidi dependenta de doza, clearance-ulsau diminuand odata cu cre~terea concentraliei plasmatice. Astfel, la doze de600 mg/zi timpul de injumatiilire este de aproximativ 3-5 ore ~i poate ajungela 12-16 ore la doze mai mari de 3,6 g/zi. Se e1imina pe cale renala, prinfiltrare glomerulara ~i secretie tubulara.

Se administreaza oral, sub forma de comprimate obi~nuite, care sedesfac in apa ~i se iau pe stomacul gol daea se dore~te un efect rapid, inaproximativ 30 de minute. Exista ~i comprimate de aspirina tamponata (asociatacu baze cu rol de tamponare a aciditatii) care pot reduce efectul iritant gastricdirect. Preparatele enterosolubile pot fi superioare celor tamponate prin faptulca previn dizolvarea substanlei active in stomac.

Din punct de vedere al interactiunilor medicamentoase, este importantde relinut ca, datorita efectului antiagregant plachetar, aspirina se asociaza cumulta grija cu anticoagulante ~i cu alte antiagregante plachetare, sub controlu1coagulabilitatii. De asemenea, in doze medii este contraindicatii asocierea sacu medicamente uricozurice.

Reactiile adverse tin in principal de afectarea gastricii, efectele nedoritefiind de intensitati variabile, de la simple epigastralgii, cu greala ~i voma,pana la sangeriiri digestive u~oare sau uneori grave. Poate determina cre~tereaenzimelor hepatice ~i foarte rar hepatita. Poate afecta functia renala, provoacasangerari diverse ~i induce reactii alergice sau anafilactoide, care pot aveacaracter incruci~at pentru toate antiinflamatoarele nesteroidiene.

Utilizarea sa la copiii cu diverse viroze a fost asociatii cu 0 cre~tere aincidentei sindromului Reye, complicatie gravii dar a earei core1atie cuadministrarea aspirinei nu este certa in prezent. Totu~i se recomanda inlocuireaacesteia cu paracetamolul in scop analgezic ~i antipiretic la copiii cu afectiunivirale.

Aspirina poate produce afectiiri parenchimatoase hepatice ~i renale,reversibile, ~i poate provoca reactii alergice (2% din cazuri).

In doze mari, poate apiirea "salicism" earaeterizat prin greala, voma,tinitus, ameteli, tulburari de vedere, hipertermie, fenomene reversibile 1areducerea dozajului. Dozele toxice provoacii 0 stare de aeidoza prin acumu1areametabolitilor acidului salicilie ~i deprimarea centrului respirator, fapt cefavorizeazii relinerea salicilatu1ui in organism, cu cre~terea toxicitiilii sale.Tratamentul intoxicatiei acute se face prin combaterea hipertemiei,rehidratare, corectarea acidozei ~i alcalinizarea urinii, perfuzii eu bicarbonatde sodiu, coreetarea hipoglicemiei prin administrare de glucozii, combatereahemoragiilor prin transfuzii de sange ~i fitomenadiona etc.

64.2. Derivatii de paraaminofenol

In aceasta grupa sunt euprinse fenacetina ~i metabolitul siiu activ,paracetamolul (acetaminofen). Ambele au efeete ana1gezice ~i antipiretice

505

Page 498: Farmacologie - Ion Fulga

moderate, comparative aspirinei, dar nu au efect antiinflamator. Au 0 actiuneslaM de inhibare a ciclooxigenazei din tesuturile periferice, efectul fiindpredominant la nivelul sistemului nervos central.

Fenacetina practic nu mai este utilizata ca atare datorita toxicitatii sale,fiind insa prezenta inca in UIlele asociatii antinevralgice. Astfel, in doze mariare efect methemoglobinizant ~i poate genera hemoliza prin oxidareaglutationului din eritrocite. De asemenea, tratamentul indelungat, timp de maimulti ani, poate determina aparitia unei nefrite interstitiale cu necroza papilara~i insuficienta renala. Aceste efecte adverse pot fi datorate metabolitilor toxiciai fenacetinei. Folosita abuziv, poate dezvolta chiar un grad de dependentapsihica ~i fizica.

Paracetamolul, principalul produs de l11etabolizare al fenacetinei, estein prezent foarte utilizat ca analgezic in dureri u~oare sau moderate, precul11~i ca antipiretic. Se prefera la pacientii carora nu li se poate administra aspirina:alergie sau intoleranta la salicilati, hel11ofilie, antecedente de ulcer gastric,bronhospasm declan~at de aspirina, artrita gutoasa, copii cu infectii virale. Nuse utilizeaza in l11anifestari inflamatorii deoarece nu poseda efect antiinflal11atorla concentratiile realizate de dozele terapeutice.

Paracetamolul este mai bine tolerat decat fenacetina. Poate provoca reactiialergice, trombocitopenie, dar nu produce decat excePtional anemie hemoliticasau methemoglobinemie. Poate afecta toxic rinichiul (nefrita interstitial a) ~ificatul (cre~terea transaminazelor). In intoxicatia acuta, pe Hinga ameteli, starede excitatie, dezorientare temporo-spatiala, poate aparea 0 citoliza hepaticamasiva, uneori fatala. Deoarece toxic ita tea hepatica este probabil datoratametabolitului sau toxic, care este inactivat de catre glutation, se adl11inistreazadoze mari de compu~i tiolici - de tip acetilcisteina - care sunt sursa de glutationpentm fical.

Paracetamolul se adl11inistreaza oral, avand 0 biodisponibilitate buna,atingerea varfurilor plasl11atice (lntre 30 ~i 60 minute) fiind dependenta deviteza de golire a stomacului. Se leaga in proportie mica de proteinele plasmatice~i se metabolizeaza de catre enzimele microzomiale hepatice. Are un metabolittoxic (acetil-benzochinona) responsabil de afectarea renal a ~i hepatica. Dozajulvariaza intre 325- 500 mg de 4 oril zi, maxim 2,5 gl zi, iar la copii dozele utilesunt de 125-250 mg 0 data, in functie de varsta.

64.3. Derivatii de pirazolon

Derivatii de pirazolon, capul de serie fiind aminofenazona, au proprietatianalgezice ~i antipiretice moderate ~i efecte antiinflamatorii mai reduse.Derivatii de pirazolidindiona, cu structura asemanatoare, reprezentati defenilbutazona, oxifenbutazona ~i altele, au actiune in principal antiinflamatorie,fiind utilizate ca antireumatice.

Fenazona (antipirina) intra in compozitia unor asociatii antinevralgice,fiind folosita foarte rar in prezent ca analgezic ~i antipiretic de intensitate

506

Page 499: Farmacologie - Ion Fulga

medie. Se administreaza oral, 300-500 mg 0 data (maxim 4 g in 24 de ore).Sub forma de solutie 25% se folose~te in aplicatii nazale, pentm tratamentulepistaxisului, deoarece poate opri hemoragiile capilare. Datorita faptului ciiproduce hipoestezia mucoaselor poate fi aplicata local, in potiuni calmantegastrice sau piciituri otice. Ca ~i alti compu~i pirazolici, poate produceagranulocitoza de natura alergica, cu risc mortal.

Aminofenazona este foarte rar folosita in prezent datorita gravitatiireaqiilor adverse pe care Ie poate produce. Poate provoca fenomene alergice,din care cel mai gray este reprezentat de agranulocitoza. Aceasta este cu atatmai grava cu cat nu este dependenta de doza, iar evolutia sa este letala in20-50% din cazuri. In plus, are potential cancerigen, doarece poate formacompu~i azotati (nitrozamine). Se administreaza oral in doze de 300-600 mgo data, tara a depa~i 2 g/zi. Se elimina renal ~i poate colora urina in ro~u.

Metamizolul sodic (noraminofenazona, algocalmin) este un derivat deaminofenazona bine solubil in apa, ceea ce permite prepararea de solutiiinjectabile. Are toate proprietarile aspirinei, efectul analgezic fiind mai intensdecat cel antipiretic, dar efectul sau antiinflamator este slab. In comparatie cuaminofenazona, nu prezinta risc cancerigen dar poate declan~a agranulocitozala bolnavii cu alergie la derivati de pirazol sau cu antecedente de agranulocitoza,la care administrarea sa este total contraindicata.

Fenilbutazona ~i oxifenbutazona au in principal actiune antiinflamatorie,antireumatica, putand calma durerea ~i sciidea fenomenele inflamatorii inpoliartrita reumatoida, spondilita anchilopoietica, reumatism cronic,tromboflebita, criza gutoasa. In aceasta ultima situatie, au efect favorabil ~idatorita actiunii uricozurice slabe a dozelor terapeutice.

Fenilbutazona se absoarbe foarte bine dupa administrarea orala ~i seleaga in proportie mare (98%) de proteinele plasmatice. Pot aparea astfelinteractiuni prin deplasarea de pe proteinele plasmatice a altor medicamente,cum ar fi anticoagulantele orale (risc de accidente hemoragice), sulfamideleantidiabetice (reaqii hipoglicemice), sulfamidele antibacteriene, carora Ie cre~teastfel efectul. Metabolizarea hepatica genereaza doi metaboliti activi:oxifenbutazona, cu proprieHiti similare fenilbutazonei ~i gama-hidroxifenil­butazona, cu proprietati uricozurice.

Fenilbutazona are un timp de injumatatire lung, de circa 56 de ore.Prezinta multiple reactii adverse, pe primulloc ca frecventa situandu-se iritatiagastricii, cu manifestari variate, pana la riscul activarii bolii ulceroase latente,cu favorizarea complicatiilor: melena, perforatii gastrice. La inceput tratamentulpoate provoca retentie hidrosalina, cu cre~terea volemiei ~i uneori cu edeme.Prezinta risc de leucopenie, anemie aplasticii, chiar agranulocitoza ~i aplaziemedulara. Datorita multiplelor sale reactii adverse, fenilbutazona ~i derivatiisunt contraindicati la varstnici, ulcero~i, cardiaci, hipertensivi, bolnavi cuafeqiuni renale, hepatice, hematologice sau cu alergie la pirazoli. In SUA simulte tari europene utilizarea sa a fost interzisa.

507

Page 500: Farmacologie - Ion Fulga

Se administreaza oral, in doze de 600 mg/zi, divizate in 3 prize, dupamese, timp de 7-10 zile. In general, datorita riscului acumularii, nu seadministreaza pe perioade lungi de timp. Se poate administra intrarectal,intramuscular sau sub forma de unguente 4%.

64.4. Acizii indolacetici ~i analogii

lndometacina este principalul derivat de acid indolacetic utilizat inspecial ca antiinflamator. Este cel mai puternic inhibitor al ciclooxigenazei,impiedieand formarea de prostaglandine atilt in tesuturile periferice cilt ~i increier. Efectul sau antiinflamator este mai puternic deeat cel antipiretic ~ianalgezic.

Fiind un antiinflamator cu aqiune marcata este eficace in spondilitaanchilopoieticii, poliartrita reumatoida, coxartroza, artrita acuta gutoasa ~i alteboli reumatice.

In doze terapeutice de 75 mg/zi este bine suportata, dar intensitatea ~ifrecventa reactiilor adverse cre~te odata cu doza, aproximativ 0 treime dinpacienti necesitilnd intreruperea tratamentului. Determina tulburarile digestivespecifice clasei. La 15-20% din pacienti poate aparea eefalee asociata sau nucu ameteli, stari eonfuzionale ~i depresie. Foarte rar au fost raportate psihozecu halueinatii, posibil datorita asemanarii structurale dintre indometaeina ~iserotonina. Poate da reaqii hematologice serioase, incluzilnd trombocitopenie~i anemie aplastica. Tulburarile de vedere se manifesta prin inceto~area vederiisau dureri orbitare, iar dupa 0 terapie pe termen lung pot aparea opacitaticorneene. Au fost semnalate cazuri izolate de hepatita cu ieter.

Indometacina este contraindicatii la ulcero~i, psihotici, epileptici (po ateagrava boala), bolnavi de maladia Parkinson, preeum ~i la copii ~i in timpulsarelllU.

Se administreaza oral, in doze de 25 mg de 3-4 ori/zi, dupa mese.Ketorolacul este un derivat de acid pirolizincarboxilic inrudit cu

indometacina. Este utilizat sistemic, ca analgezie, fiind indicat ~i in durerilepostoperatorii. Totu~i, in utilizare pe 0 perioada de peste 5 zile determina 0

cre~tere semnificativa a incidentei ulcerelor peptice ~i afectarii renale. Seutilizeaza ~i topic in solutii oftalmice, ca antiinflamator activ la nivelul ochiului.

64.5. Acizii arilalifatici

In aceasta grupa sunt cuprin~i 0 serie de acizi arilpropionici ~i arilacetici,folositi mai ales pentru actiunea lor antiinflamatorie.

Ca reactii adverse mai frecvente, compu~ii din aceasta clasa pot determinatulburari digestive ~i nervos centrale.

Intre ace~tia, mentionam ibuprofen ~i naproxen care sunt, ca ~i aspirina,medicamente din clasa OTC (se elibereaza tara prescriptie medicala).

508

Page 501: Farmacologie - Ion Fulga

Diclofenacul, un derivat arilacetic, este un antiinflamator activ, cu

efieacitate asemanatoare indometaeinei, dar eu 0 toleranta mai buna decat aacesteia. Datorita frecventei de 20% a reaetiilor adverse gastrointestinale exista

in uz un preparat care asociaza diclofenac ~i misoprostol (analog de PGE1) curol de reducere a incidentei ulcerului gastric ~i duodenal. De asemenea, prezintaun rise mai mare de cat alte antiinflamatoare nesteroidiene de cre~tere atransaminazelor serice.

In plus fata de conditionarea sa sub forma de comprimate sau fiole,exista ~i solutii oftalrnice care sunt indicate pentru prevenirea inflamatiei ocularepostoperatorii, precum ~i creme sau geluri pentru actiune locala, antireumatica.

Nabumetona este un antiinflamator nesteroidian non-acid fiind convertit

la nivel hepatic in derivatul acid, care este activo Are un timp de injumatiitirelung, de 24 de ore, ceea ce permite administrarea unei singure doze zilnice.Concentratia sa plasmatica cre~te cu aproximativ 30% ~i timpul de injumiitiitirese dubleaza la pacientii cu insuficienta renala. Eficacitatea antireumaticii estesimilara altor antiinflamatoare nesteroidiene din aceea~i clasa.

64.6. Fenamatii

In aceasta grupii sunt cuprin~i acizii antranilici, utilizati tot caantiinflamatoare in diferite afeetiuni reumatice. Astfel, sunt de mentionat:addul flufenamic, cu potenta antiinflamatorie mare, dar efect analgezic maislab, addul mefenamic ~i addul niflumic.

64.7. Oxicamii

Celmai cunoscut ~i utilizat dintre oxic ami este piroxicamul, un inhibitorneselectiv de COX, care la concentratii mari inhibii ~i functionalitatealimfocitelor. Are proprietati antiinflamatoare marc ate, similare indometacinei,~i este un analgezic ~i un antipiretic activo

Caracteristica sa farmacodnetica consta in timpul de injumatatire lung(50-60 de ore), ceea ce permite administrarea sa intr-o singura priza zilnicii.Este metabolizat hepatic in compu~i inactivi ~i are 0 circulatie enterohepatica,cu posibilitatea utilizarii sale la bolnavi cu insuficientii renalii.

Este relativ bine suportat, dar reactiile adverse, in special celegastrointestinale, cresc mult in caz de utilizare in doze mai mari de 20 mg/zi~i pe perioade mai lungi de timp.

Tenoxicamul are proprietati similare piroxicamului, cu un timp deinjumatatire de 72 de ore, fiind relativ bine suportat.

Meloxicamul este inrudit cu piroxicamul ~i pare sa fie mai selectiv peCOX-2 in comparatie cu acesta. Ca atare, riscul de afectare digestiva este multmai mic, la fel ~i efectul antiagregant plachetar.

509

Page 502: Farmacologie - Ion Fulga

64.8. Antiinflamatorele inhibitoare selective ale COX-2

o grupa relativ recent introdusa in practica clinica este cea a inhibitoarelorselective ale COX-2, denumite in mod generic coxibi. Dintre ace$tia, cei maicunoscuri sunt celecoxib $i rofecoxib, in 2002 fiind autorizate $i alte moleculedin aceasta clasa: etoricoxib, parecoxib (produs administrat injectabil).

A$a cum s-a menrionat $i in partea introductiva, avantajul major alinhibitoarelor selective de COX-2 consta in reducerea frecventei ~i a gravitatiireactiilor adverse digestive, atat de frecvente in cazul antiinflamatoarelorclasice, neselective. Aceasta are valoare cu atat mai mare, eu cat este demonstratfaptul ca inhibarea seleetiva a COX-2 se asociaza eu efeete antiinflamatorii,analgezice $i antipiretice comparative cu ale celorlalte antiinflamatoarenesteroidiene. La efeetul antiinflamator contribuie ~i legarea relativ mare deproteinele plasmatiee (peste 80%). Deoarece nu inhiba COX -1, aceasta clasade medicamente nu are efect antiagregant plaehetar, deei nu pot fi utilizate eaantitrombotiee, ~i nu prezinta rise de sangerari, eu ere$terea timpului desangerare.

Din punet de vedere al reactiilor adverse, de~i este clar ca prezinta unrise mult redus de u1cere gastriee sau duodenale eomparativ cu alteantiinflamatoare nesteroidiene, totu~i studiile pe termen lung privind ineidentaaeestora sunt in curs de des:fii~urare, rezultatele lor urmand a fi publieate. Inrest, prezinta reacrii adverse comune altor antiinflamatoare nesteroidiene, cumar fi nefrotoxieitatea, hepatotoxieitatea, alergiile eutaneomueoase etc.

Medicamentele din aceasta elasa au timpi de injumatatire lungi(celeeoxibul - 11 ore, rofeeoxibul - 17 ore, etoricoxibul - 22 ore), eeea eepermite administrarea lor intr-o singura priza zilnica. Dupa oprireatratamentului, medicamentele persista in organism 0 perioada de timpaproximativ egala eu de patm ori timpul lor de injumatatire, deei efectul lorse mentine ~i dupa ee nu mai sunt administrate.

510

Page 503: Farmacologie - Ion Fulga

65. Medieamentele eu aetiune specifieiiin poliartrita reumatoidii

Poliartrita reumatoida (PR) este 0 afectiune inflamatorie cromca, cupatogenie imuna, caracterizata clinic prin afectarea, de obicei simetrici1, aarticulatiilor periferice, cu distruqia progresiva a structurilor articulare ~iperiarticulare. Apar astfel deformari ale articulatiilor, in special a celor de lamaini, fapt ce afecteaza profund calitatea vieW. Se pot asocia ~i manifesHirisisternice variate, care agraveaza tabloul general al bolii.

Complexitatea ~i gravitatea simptomatologiei poliartritei reumatoideimpune 0 terapie complexa, uneori stadiala, pe termen lung, ~i care sa prezinteun raport rise! beneficiu favorabil.

Antiinflamatoarele nesteroidiene ofera un beneficiu simptomatic important~i pot fi indicate in terapia formelor u~oare de poliartrita reumatoida, deoarecereduc inflamatia ~i durerea articulara. Nu modifici1 insa progresia bolii, inspeta distructia osoasa ~i cartilaginoasa.

Antiinflamatoarele steroidiene - cortizonii - sunt larg folosite in terapiapoliartritei reumatoide deoarece diminua ~i uneori suprima manifestarile clinicela multi bolnavi. Pot fi indicate in pusee de acutizare ale bolii pentru mentinereafunqionalitatii articulare, dar dezavantajul lor major consta in complicatiiledupa utilizarea pe termen lung: corticodependenta, ulcer gastric, hipertensiune,diabet zaharat ~i nu in ultimul rand osteoporoza, afectiune frecvent i'ntalnita inasociere cu poliartrita reumatoida. De asemenea, se pot adrninistra intraarticular,in cazul in care este afectat un numar mic de articulatii.

o alta categorie importanta de medicamente utilizate in tratamentulpoliartritei reumatoide sunt medicamentele care opresc sau i'ncetinesc progresiabolii, numite de aceea uneori ~i antireumatice modificatoare ale bolii. Efectullor incepe sa devina vizibil dupa 6 saptamani pana la 6 luni ~i se manifestaprin atenuarea fenomenelor inflamatorii ~i dureroase articulare, precum ~i acelor extraarticulare (tip noduli reumatoizi), sciiderea VSH-ului ~i a factoruluireumatoid, un marker al intensitatii afeqiunii la multi bolnavi, incetinireaprogresiei radiologice a modifici1rilor osteoarticulare.

In concluzie, aceasta clasa de medicamente i'mbunatate~te prognosticulbolii prin ameliorarea clinici1 ~i paraclinici1.

Din categoria medicamentelor modificatoare ale bolii fac parte:- compu~ii de aur- antimalaricele (clorochina, hidroxiclorochina)

511

Page 504: Farmacologie - Ion Fulga

- penicilamina- sulfasalazina

- il11unosupresoarele ~i/sau citotoxicele (l11etotrexat, azatioprina,ciclosporina, ciclofosfal11ida, clorambucil, leflunol11ida)

- medicamentele anti- TNF a (tumor necrosis factor a).

65.1. Compu~ii de aUf

De~i au fost introdu~i inca din 1920 in terapia PR, efectul lor benefic afost dovedit prin studii clinice abia in 1960. Astfel, s-a demonstrat ca sarurilede aur reduc semnele ~i simptomele ~i incetinesc progresia bolii, uneori chiarintarziind distruqia osoasa ~i articulara. Dezavantajul lor major consta infaptul ca tratamentul pe termen lung, de~i indicat ~i benefic, este grevat demultiple reactii adverse toxice, astfel ca dupa 7 ani doar 10% din bolnavicontinua terapia initiala.

Mecanismul de actiune al compu~ilor de aur este incol11plet elucidat.Probabil se bazeaza in principal pe alterarea functionalitatii l11acrofagelor. Deasemenea, inhibii migrarea leucocitelor ~i sinoviocitelor in zonele inflamate,au efecte imunosupresoare prin mecanisme diverse (inhibarea funqieilimfocitare, impiedicarea activarii complementului), inhibii activitatea enzimelorlizozomale, modifica sinteza colagenului etc.

Indicatia lor de eleqie este forma activa de poliartrita reumatoida saupuseele de activare ale bolii cronice. Rezultate optime se obtin la barbati, Cllo evolutie de maxim 2 ani a bolii ~i cu probe biologice u~or sau deloc alterate.

Contraindicatiile majore tin de 0 toxicitate anterioara cunoscuta a acestorsubstante, de sarcina, insuficienta renala sau hepatica severa sau discraziisangume.

Reactiile adverse sunt frecvente (30%) ~i uneori severe (10%), fiind denatura toxica sau imuna, care necesita de multe ori oprirea tratamentului. Celemai frecvente sunt manifestarile cutanate, in special pruri tul (la 15-20% dinbolnavi), pigmentarea brun-cenu~ie a pie Iii ~i l11ucoaselor (crisiaza),fotosensibilizare, alopecie. Tulburarile hematologice pot fi u~oare - eozinofilie(semn al unor reaqii de tip alergic) sau mai grave, putand ajunge la pancitopeniesau chiar aplazie medulara. Afectarea renala poate determina proteinurie, cuposibila progresie spre sindrom nefrotic.

Alte reactii adverse, mai putin severe, constau in stomatita, gust metalicin gura, enterocolitii cu diaree, afectare oculara prin depunere localii de aur saureaqii vasomotorii (nitritoide).

Datoritii posibilitatii aparitiei acestor reactii este obligatoriu un examenclinic general ~i hematologic inaintea inceperii tratamentului, precum ~i periodic,pe parcursul acestuia, cu intreruperea tratamentului in cazul declan~ariimanifestarilor nedorite serioase.

Preparatele folosite sunt fie injectabile intramuscular - aurotiomalatulde sodiu ~i aurotioglucoza (saruri de aur hidrosolubile, ce contin 50% aur),fie orale - auranofinul (derivat de tioglucoza, cu 29% aur).

512

Page 505: Farmacologie - Ion Fulga

Farmacocinetica compu~ilor de aur este caracterizata printr-opersistenta indelungata in organism. Se leaga in proportie de 95% de proteineleplasmatice, se concentreaza in sinoviale, unde pot ramane mai multi ani, dar~i in ficat, rinichi, splina, maduva osoasa, ganglionii limfatici. Timpul total deinjumatiitire al preparatelor injectabile este de aproximativ 1 an, eu toate capot persista mai mult in epiteliul tubular renal. Nu existii 0 corelatie intreconcentratia serid de aur ~i efectele sale terapeutice sau toxiee.

Tratamentul injectabil se face siiptiimfmal, cu cre~terea progresivii adozajului panii se atinge 0 dozii totala de 1000 mg, sau apare 0 amelioraresemnificativii a tabloului clinic. Dacii bilantul este favorabil ~i nu au apiirutreactii adverse serioase se continua prin administrarea medieamentului laintervale de timp din ce in ce mai mari (2,3 sau 4 saptiimani). Terapia oraliise administreazii zilnic in doze varia bile intre 6 ~i 9 mg.

65.2. Antimalarieele

Sunt derivati 4-arninochinolinici, cei mai folositi fiind clorochina ~1hidroxiclorochina.

In terapia poliartritei reumatoide au 0 eficacitate comparabilii cu cea acompu~ilor de aur, care este evidenta dupii 0 perioadii de latentii de 12-24siiptiimani. Pe langii ameliorare clinicii, eu reducerea inflamatiei ~i durerii,scad VSH-ul ~i titrul factorului reumatoid, care este considerat un marker alintensitatii bolii. Totu~i, nu modifid manifestiirile radiologice ~i nu reducprogresia leziunilor osoase erozive.

Mecanismul actiunii lor antiinflamatorii nu este cert. Inhibii riispunsullimfocitelor T la mitogeni, scad chemotactismulleucocitar, inhibii fagocitoza,sinteza eondroitin-sulfatului ~i a hialuronidazei, stabilizeazii membranalizozomala ~i inhiba sinteza de acizi nucleici (ADN, ARN).

In poliartrita reumatoidii sunt indicate fie singure, fie in asociere cuAINS, in caz de riispuns incomplet la tratamentul cu acestea. Pot fi utile ~i inunele forme de lupus eritematos diseminat, in sindromul Sjogren ~i in artritacronica juvenilii. In plus, datoritii proprietiitilor sale antiagregante plachetare,hidroxiclorochina po ate fi utili:iin profilaxia trombozelor arteriale. Au eficacitate~i in fotodermatoze, in porfirii, scleroderrnii, lichen, acnee rozacee etc.

Sunt contraindicate in sarcinii, afectiuni hepatice, oculare ~i in psoriazis.Reactiile adverse cele mai importante, care apar dupa 0 utilizare

prelungitii, sunt cele oculare. La inceput apar dificultati de acomodarereversibile. Depozitele corneene, reversibile ~i dependente de doza, nucontraindica continuarea tratamentului. Principala reactie adversii esteretinopatia, care poate deveni ireversibilii. Retinopatia poate fi prevenitii dadnu se depii~esc 250 mg/zi de clorochinii sau 400 mg/zi de hidroxiclorochina,iar controalele oftalmologice se efectueaza la 4-6 luni.

Hematologic, pot induce hemolizii la indivizii cu deficit de glucozo-6-fos­fat-dehidrogenazii ~i agranulocitoza. Alte efecte secundare sunt la nivel cutanat,

513

Page 506: Farmacologie - Ion Fulga

prin coloarea in galben a tegumentelor ~i mucoaselor, decolorarea parului ~igene lor, toxidermii diverse. Efectele neuropsihice se manifesta prin psihoze,insomnie (nu se administreaza seara).

Farmacocinetica hidroxiclorochinei ~i clorochinei este similara. Dupa 0rapida ~i aproape completa absorbtie digestiva, ating 0 concentratie plasmaticamaxima in aproximativ 3-6 ore, cu distributie tisulara larga. Se depoziteazii inficat, splina, plamiini, suprarenala, precum ~i in zonele ce contin pigmentmelanic (coroida). Se elibereaza lent prin urina, in majoritate sub formanemodificata, cu un timp de injumatatire plasmatic de 41-48 de ore (dar untimp de injumatatire din organism de 1-2 luni).

Hidroxiclorochina sulfat este de preferat in tratamentul poliartriteireumatoide, fiind mai eficace ~i mai bine tolerata. Se incepe cu 0 doza maimare, de 6 mg/kg ~i zi, dar nu mai mult de 400 mg zilnic, cu sciiderea la 200mg/zi, ca doza de intretinere, dupa ameliorarea clinica.

65.3. Penicilamina

Penicilamina, un metabolit al penicilinei, este un analog a1 cisteinei. Ca~i pentru compu~ii de aur, efectul benefic in poliartrita reumatoida este maximdupa 3-6 luni de tratament.

Mecanismul sau de actiune este incert. Se ~tie ca interfereaza sintezade ADN, colagen ~i mucopolizaharide. Determina 0 reducere a titruluifactorului reumatoid, probabil prin desfacerea puntilor disulfidice alemacroglobulinelor sau printr-o interventie la nivelul sistemului imun.

In afara de efectele in poliartrita reumatoidii, penicilamina are proprietatichelatoare, fiind utila in intoxicatia cu metale grele (mercur, plumb) sau inboala Wilson (degenerescenta hepatolenticulara).

Este indicata ca terapie de rezerva la bolnavii cu PR forma activa,progresiva, eroziva, care nu au raspuns favorabil la compu~ii de aur.

Este contraindicata administrarea concomitenta pe cale orala a altormedicamente deoarece, prin chelare, penicilamina Ie po ate reduce absorbtiadigestiva.

Are multiple reactii adverse, motiv pentru care este utilizata limitat.Acestea pot fi reduse prin administrarea de doze mici ~i prin trecerea progresivala doze Ie de intretinere. Majoritatea reactiilor adverse sunt de naturaimunologica. Pe primulloc se afla afectarea renala, cu proteinurie ~inefropatieprin complexe imune, reversibile. Tulburarile hematologice pot fi reprezentatede agranulocitoza ~i anemie aplastica. Pot aparea unele afectiuni autoimune,reactii cutanate diverse, alterarea preceptiei gustative. Pentru evitarea reactiiloradverse grave este necesar un control hematologic ~i al urinii periodic, cuoprirea tratamentului in situatii critice. Multitudinea reaetiilor adverse necesitala 40% din bolnavi oprirea administrarii penicilaminei.

Farmacocinetica sa este caracterizata printr-o biodisponibilitate oral ade 50%, crescuta de administrarea la 0 ora ~i jumatate dupa mese. Se leaga

514

Page 507: Farmacologie - Ion Fulga

in proportie de 80% de proteinele plasmatice. Se elimina urinar in primele 24de ore ~i are un timp de injumiitiitire plasmatic de circa 54 ore.

Penicilamina se administreaza initial in doze de 125-250 mg/zi, timp de1-3 luni, iar daca nu apar efecte adverse, dar nici amelioriiri, doza se dubleazii,putandu-se atinge un maxim de 750 mg/zi. Daca terapia se opre~te dupaameliorarea bolii, pot apiirea reciideri in urmiitoarele 6 luni.

65.4. Sulfasalazina

Este utilizata extensiv in terapia rectocolitei ulcerohemoragice (a se vedea54. Medicatia bolii Crohn ~i rectocolitei ulcerohemoragice).

Contine in molecula sulfapiridina ~i acid 5-aminosalicilic, legate diazo.Bacteriile din colon scindeazii legatura diazo, eliberand cei 2 constituenti, careau actiune antiinflamatoare ~iimunomodulatoare. Totu~i,se pare cii sulfapiridinaeste mai activii in PR. Ameliorarea apare dupii 1-3 luni de tratament, fiind,probabil, superioarii hidroxiclorochinei in reducerea eroziunii osoase.

Reactiile adverse sunt mai reduse decat ale celorlalte produse folosite interapia PR ~i incIud greata, voma, ameteli, cefalee ~i ocazional leucopenie.

Tratamentul se incepe cu 0,5 g/zi cu cre~tere saptamanala a dozajului.

65.5. Imunosupresoarele ~i/sau citotoxicele

Aceastii clasa are eficacitate similara cu a compu~ilorde aur in tratamentulPR ~i actioneazii prin interferarea capacitiitii organismului de a riispunde laagresiunea imuna prezentii in aceastii boala. Atat imunosupresoarele cat ~icitotoxicele afecteazii celulele imunocompetente ~i pe cele conjunctive.Utilitatea lor este posibila numai in folosirea pe termen lung, care este grevatiide reactiile adverse toxice specifice clasei. (a se vedea 71. Chimioterapiceleanticanceroase ~i imunosupresivele)

Metotrexatul, un citotoxic ~i imunosupresor potent, este utilizat in dozemici (15 mg) orale, siiptiimanale. Actioneazii benefic in PR prin inhibarea unorenzime implicate in sinteza acizilor nucIeici. Toxicitatea sa poate fi redusiiprin administrarea de leucovorinii sau acid folic.

Azatioprina este un citotoxic ce inhibii sinteza acidului inozinic ~ifunctialimfocitelor B ~i T.

Ciclosporina, imunosupresor prin efect asupra limfocitelor T, actioneazasupresor asupra interleukinei-2 (IL-2) ~ia factorului de necroza tumorala (tumornecrosis factor a-TNF a).

Agentii alchilanti, de tipul Clorambucil ~i Ciclofosfamida afecteaziifunctia limfocitelor T ~i B prin legarea de ADN.

Leflunomida este un agent imunosupresiv nou introdus in terapia PR.Aqioneaza prin sciiderea sintezei de novo a ARN-ului, cu translocarea geneip 53 in nucIeu. Aceasta, odatii activatii, opre~te cicIul celular in faza G1.Astfel este inhibata preferential proliferarea limfocitelor T autoimune ~i

515

Page 508: Farmacologie - Ion Fulga

produqia de autoanticorpi de ciitre limfocitele B. Are eficacitate similariimetotrexatului, cu care se poate asocia in formele incipiente de PRo Poateproduce diaree ~i cre~terea enzimelor hepatice. Se administreaza oral, seabsoarbe intestinal aproape 100% ~i are un timp de injumiitiitire plasmaticlung, de 15 zi1e in medie, datoritii unei legiiri foarte mari de proteine1e p1asmatice(99,5%).

65.6. Medieamentele anti- TNFa

TNFa este 0 citokinii cu ro1 principal in procese1e inflamatorii din PRoEste produs de macrofage1e ~i 1imfocitele T activate ~i stimu1eaza eliberareaaltor citokine inflamatorii, cum ar fi interleukinele (IL-I a, IL-6, IL-8) ~i a unorproteaze. Actioneaza prin stimularea un or receptori membranari (TNFRI ~i 2)sau a portiunii lor extracelu1are solubile (soluble tumor necrosis factor receptor- sTNFR).

Infliximab este un anti corp monoclonal hibrid (murin ~i uman), care seleaga in mod specific de TNFa uman. Singur sau in asociere cu metotrexatul,are eficacitate demonstrata in studii clinice, incetinind progresia modificiirilorradiologice.

Etanereept este 0 proteina de fuziune recombinanta fOffilata din 2 jumatiitide receptor solubil TNFp75 legate de portiunea Fe a IgG] umane. Leagii 2molecule ale TNFa. Se administreaza subcutanat, iar asoeierea eu metotrexatul

este avantajoasa.Ambele substante prezintii riscul aparitiei, pe parcursul tratamentului, de

anticorpi indreptati impotriva lor, dar aceasta nu pare sa Ie afecteze eficacitatea.Asocierea metotrexatului poate reduce preva1enta aparitiei acestor anticorpi.Sunt posibi1e de asemenea ~i alte interferente asupra imunitatii. Astfel s-aremarcat 0 agravare a evo1utiei unor cazuri de tuberculoza sub influenta acestormedicamente.

516

Page 509: Farmacologie - Ion Fulga

66. Medicatia antigutoasa

Guta este 0 afectiune metabolicii familiala caracterizata prin episoaderecurente de artrita acuta datorata depozitelor de urati in cartilaje ~i articulatii.Paraclinic, este crescut nivelul seric al acidului uric ~i se pot forma calculirenali de acid uric (urati).

Fiziopatologia declan~arii unei crize de guta este initiata de fagocitareacristalelor de urati de ciitre sinoviocite cu eliberare de prostaglandine, enzimelizozomale, interleukina 1 (IL-l) ~i leucotriene B4 (LTB4) ~i atragereapolimorfonuclearelor ~i macrofagelor care vor elibera in continuare altimediatori proinflamatori. Ca atare, medicamentele care suprima diferitele fazeale acti varii leucocitare sunt cele mai eficiente in tratarea inflamatiei acuteinduse de cristalele de urati, in speta a crizei gutoase.

Terapia gutei presupune atenuarea crizei gutoase ~i profilaxia atacurilorrecurente ~i a litiazei urice.

Astfel, medicamentele antigutoase apartin la 3 grupe:- substante active in criza gutoasa;- substante uricozurice, care favorizeaza excretia uratilor;- substante uricoinhibitoare, care inhibii formarea acidului uric.

66.1. Medicamentele active in criza gutoasa

In criza gutoasa sunt folosite colchicina precum ~i unele antiinflamatoriinesteroidiene (AINS) ~i/sau steroidiene.

Colchicina este un alcaloid extras din Colchicum autumnale (brandu~ade toamna). Este folosita in mod curent pentru atenuarea inflamatiei din artritagutoasa acuta, dar recent este discutata ~i posibila ei indicatie in profilaxiaepisoadelor recurente de artrita gutoasa sau in alte artrite.

Efectul sau in criza gutoasa este spectaculos, prin reducerea durerii ~iinflamatiei in primele 12-24 ore. Actiunea sa este datorata legarii de 0 proteiniiintracelulara - tubulina - prevenind polimerizarea ei in microtubuli prin efecttoxic mitotic, cu impiedicarea formarii fusului mitotic, in constitutia caruiaintra aceasta proteina. Este inhibata astfel migrarea leucocitara ~i fagoeitoza,precum ~i formarea de leucotriene B4, eu toate conseeintele antiinflamatorii cedecurg de aiei.

Unele reactii adverse ale eolchicinei decurg chiar din mecanismul saude aetiune. Astfel, frecvent determina diaree suparatoare, greatii, voma ~i dureri

517

Page 510: Farmacologie - Ion Fulga

abdominale. In administrare cronidi poate induce alopecie, depresie medulara,nevrita periferidi ~i miopatie.

Se administreaza pe cale orala, fiind rapid absorbita, cu atingereaconcentratiilor plasmatice maxime in 2 ore. Dozele utilizate sunt de 0,5-1 mgo data, apoi de eate 0,5 mg la fiecare 2 ore, pana dispare durerea sau apargreata ~i diaree. Trebuie ~tiut ca are un indice terapeutic relativ mic, doze de8 mg pe 24 de ore put and fi fatale.

Antiinflamatoriile, atat nesteroidiene cat ~i steroidiene, sunt eficace incriza gutoasa in principal prin aqiunea lor antiinf1amatoare (prin inhibareasintezei de prostaglandine proinf1amatorii), precum ~i prin reducerea fagocitozeicristalelor de urati de catre macrofagele activate.

Dintre AINS, indometacina este cel mai frecvent folosita in prezent,uneori chiar ca 0 altemativa la terapia cu colchicina, datorita toxicitatii maria acesteia din urma. ~i alte AINS cu efecte antiinf1amatorii pot fi utile, cuexceptia salicilatilor, care se ~tie di interfera cu excretia uratilor. Oxaprozinulun derivat de acid propionic, care are in plus ~i efect uricozuric, pare a fiantiinf1amatorul de ales in criza gutoasa la pacientii tara nefrolitiaza urica.

66.2. Medieamentele urieozuriee

Sunt medicamente care cresc eliminarea urinara de acid uric, redueandastfel rezervorul de urati la pacientii cu tofi guto~i sau cu atacuri frecvente deartrita gutoasa. Sunt indicate la cei la care excretia de urati este mica ~iaparatul renal este neafectat.

Sunt contraindicate la pacientii ce excreta urati in cantitati mari, existandriscul precipitarii acestora cu formarea de calculi de acid uric, precum ~i la ceicu nefropatie gutoasa sau calculoza uratica preexistenta.

Se folosesc in practica probenecidul ~i sulfinpirazona. Ambele suntacizi organici care interfera mecanismul transportor ce asigura reabsorbtiaacidului uric la nivelul tubului contort proximal, creseandu-i astfel eliminareaurinara.

Probenecidul, dupa 0 absorbtie intestinala completa, se secreta tubular~i se reabsoarbe practic in totalitate, epurandu-se prin metabolizare hepatica.De aceea, are un tiUlP de injumiHatire lung, de aproape 12 ore, ~i 0 durata deaqiune prelungita.

Principal a reactie adversa este legata de riscul depunerii de cristale deacid uric la nivel renal. Astfel, in timpul terapiei cu probenecid trebuie asiguratao diureza de 2-3 l/zi ~i un pH urinar peste 6, deoarece uratii sunt mai solubiliin urina alcalina. In primele luni de tratament po ate cre~te frecventa crizelorde guta, de aceea trebuie asociate doze mici de colchicina.

Alta utilizare clinica a probenecidului este asocierea sa in terapia cupenicilina, deoarece, prin inhibarea secretiei tubulare a acesteia, Ii cre~te nivelulplasmatic. Asocierea ar putea fi utila indeosebi in cazurile in care este necesararealizarea unei concentratii serice mari de penicilina, in endocardita bacteriana,

518

Page 511: Farmacologie - Ion Fulga

tetanos, septicemii etc. Totu~i, s-a demonstrat ca probenecidul altereazadistributia tisulara a penicilinei. Aceasta a facut c:: in ultima vreme sa serenunte la lsocierea probenecidului cu penicilinele, cu atat mai mult cu cat nuexista practic motive care sa impiedice cre~terea dozelor de penicilina pana lanivelele terapeutice necesare, in funqie de gravitatea infeqiei.

Sulfinpirazona este un metabolit activ al fenilbutazonei, cu aetiuneuricozuricii similara probenecidului. In plus, are proprietati antiinflamatorii ~ianalgezice, precum ~i antiagregante plachetare. Poate determina frecvent iritatiegastrointestinala, chiar ulcer. Este contraindicata asocierea sa cu salicilatii,deoareee ace~tia ii impiedica actiunea uricozuricii.

66.3. Medicamentele uricoinhibitorii

Inhiba formarea acidului uric, cu sciiderea uricemiei ~i a eliminarii urinarede acid uric. Sunt de ales la bolnavii cu exces de sinteza a acidului uric, incazurile cu nefrolitiaza uratiea ~i/sau insuficienta renala.

Se utilizeaza alopurinolul, analog sintetic de hipoxantina, precursor alaeidului uric. Aeesta inhiba xantinoxidaza, impiedicand transformareahipoxantinei in xantina ~i a aeesteia din urma in acid uric, reactii catalizate deenzima.

Este indicat in starile de hiperurieemie primitiva sau secundara (dinhemopatii, dupa tratamentul eu anticanceroase). Pe parcursul tratamentuluieste neeesara mentinerea unei diureze de 2-3 lIzi pentru a evita precipitareaxantinei. La inceputul terapiei pot apihea, ca ~i in cazul uricozurieelor, crizegutoase. Reaqiile adverse pot fi de natura alergicii sau de iritatiegastrointestinala.

519

Page 512: Farmacologie - Ion Fulga

67. Chimioterapicele antimicrobiene

Agentii antimicrobieni au aqiune toxiea specifica ~i selectiva asupramicroroganismelor patogene (bacterii, rickettsii, fungi). Selectivitatea lor deactiune se datoreaza afinitatii chimioterapicului fata de 0 anumita structuramicrobiana, care trebuie sa fie diferita de ceea ce exista In celulelemacroorganismului. In plus, este necesar ca structura specifica pentru aceaspecie bacteriana sa fie de mare importanta, chiar vitala, pe~tru supravietuireamicroorganismului, astfel Incat fixarea antimicrobianului sa omoare microbulsau cel putin sa-i inhibe multiplicarea. Natura a reu~it sa gaseasea astfel dedeosebiri fundamentale Intre specii ~i astazi exista substante antimicrobienecare actioneaza practic la orice nivel al organizarii bacteriilor (perete, membrana,ribozomi, procese metabolice). Totu~i ~i omul a reu~it sa gaseasea armeleadecvate In lupta cu microbii. Astfel, conceptul de chimioterapice a fost introdusin 1903 de Paul Erlich, care i~i propune sa obtina un "glont fermecat" care satreaea printre celulele organismului, sa nu Ie influenteze, sa gaseasea microbii~i sa-i omoare.

Chimioterapicele antimicrobiene pot fi Impartite, oarecum artificial, Inantibiotice, care sunt compu~i naturali, produ~i de microorganisme (mucegaiuritip Penicillium sau Streptomyces) ~i In chimioterapice de sinteza, moleculeimaginate de mintea omului.

Spre deosebire de acestea, antisepticele ~i dezinfectantele sunt totmolecule cu proprietati antimicrobiene, dar actiunea lor este total neselectiva.Nu sunt gloante fermecate, ci gloante obi~nuite: distrug tot ce intiilnesc Incale, atiit microbii cit ~i celulele umane. Daea sunt mai putin agresive sefolosesc pentru distrugerea microbilor de pe suprafetele corpurilor vii (pemiiini, pe zona in care urmeaza a se practica incizia operatorie etc) ~i senumesc antiseptice. Astfel sunt: rezorcina, alcoolul etilic, tinctura de iod,acidul salicilic, apa oxigenata, permanganatul de potasiu, sapunul etc.Dezinfectantele, din cauza toxicitatii mult mai mari, se folosesc pentrudistrugerea germenilor microbieni numai de pe obiecte (instrumentechirurgicale, mobilier de spital etc.). Din aceasta categorie fac parte: fenolul,fOflnaldehida, cloraminele etc.

Unele antibiotice omoara bacteriile, de aceea se numesc bactericide.Acestea pot actiona In 2 feluri ~i anume sa omoare toti germenii (atiit pe ceiin repaus cat ~i pe cei In multiplicare) - efect de tip bactericid absolut (a~aaqioneaza aminoglicozidele, polimixinele) sau sa omoare doar germenii aflatiIn multiplicare, cu metabolism activ - aqiune de tip bactericid degenerativ

520

Page 513: Farmacologie - Ion Fulga

(prezenta la peniciline ~i cefalosporine). Aceste antibiotice bactericide suntindicate in tratamentul unoI' boli grave ~i, mai ales, in situa!ii in care mijloacelede aparare natura Hi ale organismului sunt deficitare.

Alte antibiotice nu omoara microbii, ci doar Ie impiedica multiplicarea.fiind bacteriostatice. Astfel actioneaza tetraciclinele, cloramfenicolul,eritromicina, lincomicina, clindamicina. Aceste antibiotice sunt utile deoareceimpiedidindu-Ie multiplicarea, microbii pot fi mult mai u~or distru~i prinmijloacele de apiirare proprii organismului gazda. Desigur ca sunt indicate ininfeetii de gravitate mica sau medie, la persoane cu un sistem imun integru.

Aceasta impiiI1ire, in antibiotice bactericide ~i bacteriostatice, este relativii,nu absolutii. Practic arice anribiotic la 0 concentratie mai mica estebacteriostatic. De asemenea, un antibiotic bacteriostatic po ate avea un efectbactericid pentru anumite populatii microbiene (ex. cloramfenicolul poate omorimeningococii), iar alte antibiotice, cum ar fi eritromicina, sunt dificil de incadratintr-o anumita grupii - efectul bactericid sau bacteriostatic fiind in functie dedoza ~i de microb.

In principiu, un antibiotic este clasificat bactericid sau bacteriostatic, infunqie de efectul pe care 11are la dozele obi~nuite folosite in terapeutica. Inpractica medicala se izoleaza microbul care produce boala ~i, pentru antibioticulvizat, se determina concentratia minima bactericida (CMB) care reprezintaconcentratia cea mai mica de medicament care omoara microorganismul ca ~iconcentra!ia minima inhibitoare (CMI), care este concentratia cea mai mica desubstanta care inhibii multiplicarea germenului. Raportul dintre aceste 2 valori(CMI/CMB) reprezinta toleranta microbului respectiv la antibioticul cercetat.Toleran!a depinde in primul relnd de tipul antibioticului: fata de antibioticelebactericide microbii au 0 toleranta mica (CMB~CMI), pe cand fata de celebacteriostatice are toleranta mare (CMB>CMI). Dar toleranta depinde ~i detipul microbilor. Spre exemplu, stafilococii au 0 toleranta mare chiar fata deunele antibiotice bactericide (penicilina G).

Mecanismul de actiune al chimioterapicelor antimicrobiene este indreptatdiferentiat spre variatele niveluri de organizare ale bacteriilor.

Astfel, se ~tie ca la exteriorul corpului majoritatea bacteriilor prezinta unperete celular, 0 structura de rezistenta, un fel de armurii care Ie permite sa-~ipastreze forma in mediul inconjurator (a se vedea fig. nr.67.1).

Bacteriile au aparut cu multe milioane de ani inainte, in oceanul planetarprimitiv, in care mediul era hiperton. Ca 0 reminiscen!ii a acelor vremuri,interiorul acestor microoganisme po ate atinge presiuni osmotice foarte mari.Unele antibiotice, cum sunt penicilinele, cefalosporinele, bacitracina, cicloserina,vancomicina impiedidi formarea peretelui bacteriilor. Ca urmare a acestuifapt, presiunea osmoticii crescuta a mediului intrabacterian atrage mari cantitiitide apii in interiorul bacteriei, volumul ei cre~te foarte mult pana cand membrananu mai rezistii ~i astfelmicrobul este distrus ~i "se sparge". Aceste antibioticesunt bactericide degenerative deoarece peretele bacteriilor se fonneaza infaza de multiplicare a germenilor, astfel incat ele VOl' actiona numai in aceastafaza.

521

Page 514: Farmacologie - Ion Fulga

t inhibij enzimele

I CicJoserina I

D-ala-racemaza

1

N-AcMur tripeptid+

D-ala-D-alaD-ala-D-a la -sin telaz a

N-AcMur pentapeptid

I Bacitracina I

impiedicalegarea

la incepul ala~at de 0fosfolipida membranara,apoi se desface

1 impiedicadesfacerea

l-V-a-n-c-o-m-I-'c-in-a-'

+N-AcGlu,N-AcGlu-N-AcMur pentapeptid(complex dizaharid pentapeptid)

+

5 gli,N-AcGlu-N-AcMur

IL-ala

ID-glu

IL-lis-(gli)5

ID-ala

ID-a/a

(complex dizaharid pentapeplid penlaglicina

1

transpeplidaza ~(legale transversalaprin pentaglicina)

inhibiienzima

Peniciline,Cefalosporine

-N-AcGlu-N -AcM ur-N-AcG lu-N -AcM ur-I IL-ala L-ala

I ID-glu D-gluI IL-lis L-lis

I ~ (gliJs ID-ala -......D-ala

ID-ala

(poJimer peptidoglicanj

Fig. 67.1 - Intcrvcn\ia inhihitoric a unor antihioticc In proccsul de formarc a pcretelui hactc­rian: N-AcGlu =N-acctil glueozarnina. N-ACMur = ac. N-aeetilmuramic. ala =: alanina.

glu = ae. glutamic. lis = lizina. gli = r.licina.

(dupa V.Stroescu - Bazele farmaeologiee ale praeticii medicale)

Trebuie subliniat ea, daea mediul in care se afla bacteria este hiperton,aceasta nu este distrusa, ramanand sub forma de protopla~ti sau sferopla~ti,

522

Page 515: Farmacologie - Ion Fulga

care sunt forme de rezistenta ale bacteriilor Gram-pozitiv, respectivGram-negativ. Fiind delimitate la exterior doar de 0 membrana citoplasmicafragila, intr-un mediu normoton se balonizeaza rapid ~i mor. Desigur ca germeniiaflati in repaus precum ~i cei lipsiti de perete (mycoplasme) sunt rezistenti laactiunea de tip bactericid-degenerativ. De asemenea daca se impiedicamultiplicarea bacteriilor, se va impiedica ~i actiunea acestor substante. Dinaceste motive nu este bine sa se asocieze antibioticele bactericide degenerativecu cele cu aqiune bacteriostatica. Selectivitatea de actiune a antibioticelor dinaceasta grupa este asigurata de faptul ca celulele organismului uman nu auperete. Neavand ~i alte efecte, aceste antibiotice practic nu sunt toxice. Spreexemplu penicilinele sunt antibioticele cele mai putin toxice. Un adult poatesuporta doze de pana la 100 000 000 U.r. penicilina G in 24 de ore, inconditiile in care majoritatea infeqiilor cu microbi sensibili la penicilina G setrateaza cu doze de I 600 000 D.r. pe 24 de ore.

Sub peretele bacteriilor se gase~te membrana eelulei bacteriene. Laacest nivel actioneaza antibiotieele polieniee (amfotericina B, nistatina), careau efect antifungic, sau polimixinele. Ele interactioneaza cu membrana celulara,careia ii modi fica permeabilitatea ~i in final 0 distrug, celula microbianapierzand componente importante ale citoplasmei, ceea ce are drept rezultatmoartea bacteriei respective. Acest efect este de tip bactericid absolut, deoarecenu depinde de faptul ca celula este sau nu in faza de multiplicare, membranaexistand tot timpul.

Selectivitatea de actiune este in aceasta situatie greu de asigurat, deoarecemembrana au toate celulele vii. Poate ~i din acest motiv antibioticele dinaceasta grupa au cele mai multe ~i cele mai frecvente reactii adverse. Acesteantibiotice aqioneaza practic numai asupra anumitor microbi, a caror membranaare 0 structura fosfolipidica particulara, fata de care antibioticele respective auafinitate.

Alte antibiotice actioneaza in interiorul celulei bacteriene.Unele actioneaza la nivelul ribozomilor, organite intracelulare specializate

in sinteza proteinelor. Se leaga reversibil de unele structuri ale acestor ribozomi(componentele 50S sau 30S) ~i afecteaza sinteza proteinelor in perioada catsunt legate de structurile respective. Nemaiputandu-~i sintetiza bine proteinele,microbii nu vor mai putea sa creasca ~i sa se inmulteasca. Deci aceste antibioticesunt bacteriostatiee. Astfel actioneaza tetraciclinele, cloramfenicolul,eritromicina, lincomicina, clindamicina etc. Selectivitatea de aqiune a acestorantibiotice este datoratii faptului ca structurile asupra carora actioneaza au 0configuratie spatial a deosebita, care se potrive~te perfect cu cea a antibioticului~i care este deosebita de configuratia in spatiu a structurilor analoage din altecelule ale macroorganismului.

Mai exista un grup de antibiotice care actioneaza la nivelul ribozomilor,dar, spre deosebire de cele de mai sus, se leaga ireversibil de anumite structuriproteice ale acestor organite ~i impiedicii definitiv sinteza proteinelor bacteriene.Celula, complet lipsita de proteine, moare. Efectul este deci bactericid ~i este

523

Page 516: Farmacologie - Ion Fulga

de tip absolut pentru ca, praetie, nu are importan!a daea baeteriile sunt in fazade multiplieare sau nu. Totu~i, efeetul este cu atat mai intens Cll catmetabolismul ~i, implicit, sinteza proteinelor este mai intensa. Acest meeanismde aqiune este caracteristic pentru antibioticele aminoglicozidice: streptornicina,kanamicina, gentamicina etc. Specificitatea de aqiune este asigurata, deasemenea, de configura!ia spatiala particulara a structurilor de care se leagaantibioticele respective.

In sfar~it, alte antibiotice afecteaza metabolisrnul acizilor nucleici. Astfel,rifampicina inhiba ARN-polirneraza ADN-dependenta. Aceasta este 0 enzimade mare importanta pentru metabolismul celular. Ea determina sinteza de acidribonucleic (ARN) pe modelul acidului dezoxiribonucleic (ADN). AstfelARN-ul copiaza codul genetic inscris in ADN. ARN-ul astfel format transmitemesajul genetic ribozomilor care vor sintetiza proteine specifice acestui mesaj.Intervenind in acest Ian! ~i blocandu-l, rifampicina tulbura profund metabolismulmicrobian avand efect bactericid de tip absolut. Selectivitatea de aqiune esteasigurata de faptul ca ARN-polimeraza ADN-dependentii a bacteriilor asupracarora aqioneaza rifampicina este deosebitii de enzimele cu aceea~i funqie alecelulelor organismului sau a altor celule microbiene insensibile la actiunea sa.

Metabolismul acizilor nucleici mai poate fi afectat, rezultand blocareasintezei de ADN, ~i prin actiunea asupra ADN-girazei bacteriene. Astfelaqioneaza acidul nalidixic precum ~i chinolonele halogenate. Selectivitatea lorde aqiune este asiguratii de faptul ca celulele organismului uman nu au giraza.

Alte molecule interfera cu sinteza acidului tetrahidrofolic de ciitre

microbi. Acestea sunt sulfamidele ~i trimetoprimul, care au moleculeasemanatoare chimic cu acidul paraaminobenzoic (PABA), factor importantde cre~tere pentru microbi. Plecand de la acest acid, microorganismele i~isintetizeaza acid folic, substantii esentialii pentru formarea bazelor azotate ~ia acizilor nucleici, necesari pentru cre~terea ~i dezvoltarea nonnala. Microbiinu reu~esc sa faca diferenta intre acidul paraaminobenzoic ~i sulfamida, ~i inloc sii-~i sintetizeze acid folic plecand de la factorul natural de cre~tere, i~isintetizeaza un analog al acidului folic plecand de la sulfamide. Analogul esteinactiv din punct de vedere metabolic ~i efectul este bacteriostatic, decibacteriile sunt practic pacalite. Foarte interesant de mentionat este cii numaimicrobii sunt piiciiliti, nu ~i eelulele macroorganismului. Oamenii nu sintetizeaziiacidul folic de care au nevoie, ci il primesc prin alimentele vegetale.

Din cele de mai sus rezultii cii existii in prezent un arsenal important dechimioterapice active asupra tuturor tipurilor de bacterii. Totu~i, acestea s-auadaptat la actiunea antimicrobienelor prin dezvoltarea rezistentei. Ea este 0consecintii inevitabilii a folosirii terapiei antimicrobiene, mai ales cii aceastanu se face intotdeauna judicios.

Existii, in primul rand, 0 rezistenta naturala a microbilor lachimioterapice antibacteriene. Anumite specii microbiene nu au fost niciodatasensibile la anumite antibiotice. Astfel, spre exemplu, penicilinele n-au fostniciodatii active fatii de mycoplasme, pentru cii ace~ti microbi nu au perete

524

Page 517: Farmacologie - Ion Fulga

celular ~i deci Ie lipsqte tocl11ai substratul de aetiune al penicilinelor. Rezistentanatural5 rezulta din ins5~i speciflcitatea de actiunea a antibioticelor.

Mai existii un tip de rezistenta la anti biotice ~i anUl11e rezistentadobandita. Aceasta apare pe parcursul folosirii antibioticelor. Uneori accastarezistenta este foarte il11portanta. Poate cel l11aispectaculos exel11plu este celal stafilococilor aurii, care initial erau foarte sensibili la penicilina G iar astazi90% din cazuri sunt rezistenti.

Fenol11enele se petrec aproxil11ativ in felul urmator. Pe parcursul unuitratament cu antibiotice care de regula este gre~it condus - fie dozele suntprea mici, fie se administreaza medicamentul la intervale prea mari de timp,fie durata tratamentului este prea scurta etc. - se selectioneaza ciiteva celulemicrobiene rezistente la antibioticul respectiv. In continuare insu~i antibioticulIe favorizeaza inmultirea prin distrugerea gennenilor sensibili ~i inlaturarea,in acest fel, a concurentei pentru hrana. Pacientul in al carui organism s-auprodus astfel de modificiiri se poate insanato~i. El va transmite insa celor dinJUT rnicrobi rezistenti la antibioticul cu care a fost tratat.

Pentru unele chimioterapice rezistenta se instaleaza foarte rapid, intr-unsingur pas. La primul contact cu antibioticul se seleetioneaza gerl11cnirezistenti.l'...stfelsunt streptol11icina, rifampicina, eritromicina, acidul nalidixic etc. Pentrualte chimioterapice insa - peniciline, ciclosporine, cloramfenicol, sulfamide,nitrofurani (nitrofurantoina, furazolidona) - rezistenta se instaleaza mai lent,in mai multi pa~i. Apar initial microbi toleranti la antibioticul cu care auvenit in contact, iar apoi dintre ei se vor selectiona, in etape succesive, germenirot mai rezistenti. Germenii rezistenti se transmit de la un bolnav la altul. Inacest caz frecventa de aparitie a rezistentei depinde de concentratia antibioticuluila locul de actiune.

Rezistenta microbiana produsa prin mutatii genetice este inscrisa in codulgenetic al bacteriei ~i se trans mite ereditar de la 0 generatie la alta, iargeneratiile de bacterii se succeda foarte rapid. Toate bacteriile rezultate dinaceea~i bacterie-mama rezistenta la un antibiotic vor constitui 0 tulpina debacterii rezistente la acest antibiotic. Este yorba deci de 0 transmitere peverticaHi a informatiei genetice in cadrul aceleia~i tulpini.

Uneori exista insa ~i 0 transmitere pe orizontala a informatiei geneticeprivind rezistenta la antibiotice, intre bacterii din tulpini diferite. Acest fenomeneste posibil datorita faptului ca bacteriile au doua tipuri de material genetic:unele gene sunt situate pe cromozomi, altele sunt situate sub forma de fragmentede acizi nucleici liberi in citoplasma, numite plasmide. Caracterele codificatede gene situate pe cromozomi se transmit numai pe verticaHi: de la 0 generatiela alta. Caracterele codificate de gene situate la nivelul plasmidelor se pottransmite ~i pe orizontala.

o modalitate de transmitere orizontala a rezistentei la antibiotice 0constituie transformarea. Este un fenomen in cadrul caruia bacteriile

incorporeaza material genetic liber, din mediul inconjurator, provenind de laalte bacterii distruse, pe care 11 VOl' folosi ca atare. Daca materialul genetic

525

Page 518: Farmacologie - Ion Fulga

respectiv codifica rezistenta la un antibiotic, bacteriile care I-au incorporatdevin rezistente la acel antibiotic.

Alteori bacteriile i~i transmit rezistenta la antibiotice prin intermediulbacteriofagilor. Ace~tia sunt viru~i care imbolnavesc bacteriile. Cand 0 bacterietrans mite unei alte bacterii 0 boali'i de acest tip, odata cu virusul bacteriofagii poate transmite ~i gena de rezistenta la antibiotice. Fenomenul se nume~tetransductie ~i este de mare importanta pentru stafilococi, microbi rezistentila multe antibiotice.

In sfar~it, una dintre cele mai importante posibilitati de transmitere arezistentei la antibiotice 0 constituie conjugarea: doua bacterii se apropie unade cealalta, una trimite catre cealalta 0 prelungire numita pil sexual ~i iitransfera 0 plasmida. Plasmida poate sa contina doua gene: 0 gena care codificarezistenta la antibiotice, numita factorul R ~i 0 gena care codifica pilul sexual,numita factorul de transfer al rezistentei. Datorita factorului de transfer alrezistentei 0 bacterie devenita rezistenta la un antibiotic prin acest mecanismva transmite ~i altor bacterii din aceea~i generatie rezistenta la acel antibiotic.Acest mecanism de transmitere a informatiei genetice este responsabil defenomenul numit polirezistenta, in cadrul caruia bacteriile devin rezistente lamai multe antibiotice, neinrudite intre ele. Fenomenul a fost intalnit pentruprima data in 1959 in Japonia, cand in cursul unei epidemii de dizenterie cuShigella jlexneri au aparut tulpini rezistente concomitent la patru clase deantibiotice. Este un proces in cadrul caruia bacteriile "i~i dau mana" impotrivaacelora~i du~mani comuni: antibioticele. Polirezistenta germenilor este frecventprodusa de antibioticele cu spectru larg ~i poate fi responsabila de unele infectiinosocomiale (intraspitalice~ti), foarte greu de tratat.

Mecanismele prin care bacteriile reu~esc sa scape de efectul antibioticelorsunt variate.

Uneori sintetizeaza enzime care inactiveaza medicamentul. Cel mai

cunoscut exemplu este eel al penicilinelor inactivate de penicilinaza. Exista ~ialte enzime care pot inactiva alte antibiotice cum ar fi aminoglicozidele,cloramfenicolul etc.

Alteori este impiedicata patrunderca medicamentului in celuUi. Uneleantibiotice, cum sunt aminoglicozidele, nu sunt solubile in grasimi, ci numaiin apa. Membrana bacteriana fiind de natura lipidica, aceste antibiotice patrundin interiorul bacteriilor numai prin intermediul unor pori apo~i. Diminuareanumarului de astfel de pori cre~te rezistenta bacteriei la antibiotice. Daeapatrunderea antibioticului in celula microbiana se face prin transport activ,cum se intampla pentru tetracicline, pot aparea bacterii cu transportori modificati~i deci, rezistente la antibiotice.

Specificitatea de actiune a unor antibiotice este datorata conformatieispatiale particulare a locului de actiune. Bacteriile i~i pot modifica aceastaconformatie spatiala, iar legarea antibioticului la locul de actiune nu mai esteposibila (ex. alterarea specifiea de pe subunitatile ribozomale 30S ~i 50S).Foarte interesant este ~i mecanismul rezistentei la sulfamide. Se ~tie ca in

526

Page 519: Farmacologie - Ion Fulga

prezenta sulfamidelor, bacteriile i~i formeaza un analog de acid folic inactivmetabolic, in locul acidului folic care ar trebui sa se formeze plecand de laacid paraaminobenzoic. eu cat exista mai mult acid paraaminobenzoic in mediu,cu atilt bacteriile sunt mai rezistente la sulfamide. Pe parcursul timpului, unelebacterii "au invatat" sa-~i sintetizeze singure acid paraaminobenzoic, tara sa-lmai ia din mediu, devenind astfel rezistente la sulfamide.

Practic, la scurta vreme dupa introducerea unui antibiotic in practicamedicala apar ~i tulpini de bacterii rezistente. ~i de regula rezistenta esteincruci~ata pentru antibioticele din aceea~i familie. Este 0 competitie continuaintre microbi ~i agentii antimcrobieni. Bolile infectioase nu vor disparea prinprogresele chimioterapiei antimicrobiene. Singura solutie care ne riimane ladispozitie este sa alegem antibioticul cel mai bun pentru microbul care aprodus boala, pentru fiecare bolnav in parte.

Spectrul de activit ate al unui chimioterapic antimicrobian este reprezentatde numiirul tulpinilor sau speciilor microbiene sensibile la substanta respectiva.Astfel existii antibiotice cu spectru ingust, cuprinzand un numar mai mic debacterii ~i antibiotice cu spectru largo Din clasa celor cu spectru ingust, s-adescris un spectru ingust de tip penicilina G, care cuprinde coci Gram-pozitiv~i Gram-negativ ~i bacili Gram-pozitiv, un spectru ingust de tip streptomicina,care cuprinde coci Gram-pozitiv ~i Gram-negativ ~i bacili Gram-negativ ~i unspectru larg, caracteristic pentru tetracicline ~i c1oramfenicol, care cuprindeatat coci, cat ~i bacili, Gram-negativ ~i Gram-pozitiv, ~i, in plus, germenii detranzitie reprezentati de chlamydii, rickettsii, mycoplasme. (a se vedea tabelulnr. 67.1).

Microbi

Spectru

Penicilina G

Streptomicina

Larg

Tabelul 67.1.

Spectrul de activitate antibacterianaBacili

CociCociBaciliChlamidii

Gram (+)Gram (+)Gram (-)Gram (-)Rickettsii

Mycoplasme

/

//// /// // //

/

//// /////I / // /

/ /

//// // ///////////////////

In acest tabel s-ar putea introduce ~i alte chimioterapice antibacteriene.Astfel, sulfamidele, cefalosporinele sunt antibiotice cu spectru larg,aminoglicozidele au spectru de tip streptomicinii, eritromicina ~i celelaItepeniciline au spectru de tip penicilinii G, eritromicina fiind in plus activii ~iasupra unor germeni de tranzitie, iar penicilinele cu spectru larg au spectrul deactivitate antibacterianii u~or liirgit spre dreapta (include ~i unii baciliGram-negativ).

527

Page 520: Farmacologie - Ion Fulga

Totu~i aceastii impiirtire are ~i unele deficiente. in primul rand nu toateantibioticele pot fi introduse in aceasta clasificare. S-a observat deja ciipenicilinele cu spectru larg ~i eritromicina sunt dificil de introdus intr-una dincele trei grupe. Pe de alta parte, din tabel lipsesc microbi importanti pentrupatologie: spirochetele care pot detennina sifilis, leptospiroza etc., bacilulKoch, agentul etiologic al tuberculozei, bacilul Hensen, agentul etiologic alleprei, care nu se recunosc dupa coloratia Gram. Dar poate cea mai importantadeficienta a acestei clasifidri este faptul d nu tine seama de rezistentadobiindita. Multi microbi care initial fiiceau parte din spectrul de activitate alunui antibiotic au devenit rezistenti. Cine mai recomanda astazi penicilina Gin stafilococii?

De aceea cea mai sigura metoda de alegere a antibioticului optim intr-oinfeqie ramane antibiograma. Se poate intampla ca un microb sa fie sensibilla un antibiotic pe antibiograma, dar antibioticul sa fie total ineficace in boalaprodusa de acel microb. Pentru a fi activ intr-o boala infeetioasa, un antibiotictrebuie sa patrunda la locul infectiei ~i sa realizeze concentratii active inacel loco Altfel tratamentul este sortit e~ecului. De aceea trebuie tinutintotdeauna seama ~i de farmacocinetica chimioterapieelor in organism.

Astfel, spre exemplu, aminoglicozidele dad se administreazii oral, nuvor fi niciodatii utile in alte infeqii decat in eele digestive, chiar daea suntactive pe microbii care au cauzat boala, pentru d aminoglicozidele nu seabsorb din tubul digestiv. VOl' fi insii eficiente dad se administreaza injectabil.De asemenea, aminoglicozidele nu VOl' putea rezolva meningitele baeterienc,de~i. de regula, germenii care produc astfel de boli sunt foarte sensibili la ele,pentru d aceste antibiotice nu strabat bariera hemato-encefalid. Doxiciclina,in schimb, va fi inactiva in infectiile digestive pentru cii se absoarbe practiccomplet din intestin, spre deosebire de ruda ei mai varstnicii, tetraciclina, carese absoarbe mai putin ~i este utilizata in tratamentul unor diarei de etiologiebacteriana. Cloramfenicolul nu este foarte activ in infectiile urinare ~i biliarepentru ca in urina ~i in bila se gase~te mai ales sub forma glucurono-conjugata,inactiva.

Existii ~i situatia inversa: chimioterapice inactive pe antibiograma, daractive in boala infeetioasa produsa de microbul cercetat. Un exemplu in acestsens 11 reprezinta metenamina, 0 substantii antiseptica urinara, inactiva caatare, care la un pH acid este hidrolizatii ~i formeazii formaldehida activii.

Alteori antibioticele sunt active ~i pe antibiogramii ~i in organism, dar lalocul infeetiei realizeazii concentratii mai mari decat cele la care au fost testate.Astfel, in febra tifoidii, pe antibiograma, ampicilina este mai activa decatcloramfenicolul. In vivo situatia este insa inversa: cloramfenicolul seconcentreaza in ganglionii limfatici mai mult dedit ampicilina (Salmonellatiplzi, microbul cauzator al bolii, se multiplica tocmai in acest loc). Ampicilina,in schimb, este foarte eficienta in infeqiile biliare: realizeaza in bila concentratiide cca. 200 de ori mai mari decat in sange. Ampicilina se concentreaza bine~i in urina. Tot in urina se concentreaza mult aminoglicozidele ~i sulfamideleutile in unele infeqii urinare.

528

Page 521: Farmacologie - Ion Fulga

Nu intotdeauna concentrariile ridicate realizate de medicament intr-untesut sau organ sunt de bun augur. Astfel, aminoglicozidele se concentreazamult in urechea interna ~i in urina ~i din acest motiv sunt ototoxice ~inefrotoxice. Sulfamidele se concentreaza atat de mult in urina inca.t pot precipitasub forma de cristale care sa lezeze structurile acestui organ ~i sa produeahematurie sau chiar insuficienra renala.

Am abordat astfel un al treilea criteriu de care trebuie sa rinem seama inalegerea unui antibiotic: reactiile adverse pe care Ie poate determina. In legaturacu acest aspect alegerea nu mai este influentata in primul rand de infectia insine, ci mai degrabii de bolile asociate cu care se prezinta bolnavul ~i departicularWirile de reaqie ale organismului sau. Astfel, la un bolnav cu 0

infectie oarecare, care deja nu aude bine, nu i se vor prescrie aminoglicozide,chiar daea microbii care i-au produs infectia sunt sensibili la aceste antibiotice~i chiar dad antibioticele ar ajunge la locul infectiei. De asemenea, oridt debune ar fi penicilinele intr-o infeqie, nu se vor administra niciodata la unpacient care a prezentat reaqii alergice la vreo substanra din aceasta grupa.

In general, reactiile adverse ale chimioterapicelor antibacteriene pot fitoxice, alergice sau biologice (microbiologic e).

Reactiile toxice sunt dependente de doza. Probabilitatea sa apara 0 astfelde reaqie este cu atat mai mare cu cat in organism exista 0 cantitate mai marede medicament. In general, un medicament se acumuleaza in organism in treisituarii: - cand se administreaza in doze prea mari, cand se administreaza laintervale prea scurte de timp sau cand pacientul nu poate sa eliminemedicamentul din organism.

Tendinta de a administra in doze mari un antibiotic este uneori justificata:infectii severe, bolnavi cu aparare deficitara etc. In asemenea situatii insatratamentul se face in conditii de spitalizare ~i se vor supraveghea atent ~itintit posibilele reaqii adverse, iar cand este cazul, doze Ie se vor ajusta infunetie de nivelele bactericide din ser. Dar la majoritatea pacienrilor nu estenevoie de doze foarte mari. In orice caz, dozele trebuie sa fie in concordantacu sensibilitatea germenelui ~i gradul de concentrare al antibioticului la loculinfectiei. Nici doze Ie prea mici nu sunt recomandabile: pe de 0 parte nu suntactive, pe de aWi parte pot seleqiona microbi rezistenti.

o situarie cu totul speciala 0 constituie femeia gravida. Majoritateareaqiilor adverse pe care Ie pot produce medicamentele asupra viitorului copilsunt de tip toxic. In general, 0 gravida este bine sa nu ia nici un fel demedicament. Dad trebuie sa ia un antibiotic, se va alege antibioticul cel maiputin toxic. Spre exemplu, 0 penicilina. Dar dacii este neaparata nevoie de unantibiotic cu risc toxic cat de mic, se va administra cea mai mica doza careeste eficace pentru ca, a~a cum am aratat, riscul reaqiilor adverse de tip toxiceste cu atat mai mic cu cat doza este mai micii.

In ceea ce prive~te ritmul de administrare a medicamentelor, acestatrebuie sa fie in concordanra cu viteza lor de eliminare din organism, exprimataprin timpul de injumatatire, notat TYz ~i care reprezinta timpul necesar pentru

529

Page 522: Farmacologie - Ion Fulga

reducerea la jumatate a concentra!lel unui medicament In sange. La acestemedicamente, la care se po ate vorbi de un timp de Injumatatire, dupa 0 perioadade timp egala cu de 4 ori TYz practic medicamentul nu mai exista In organism.Daca se vor administra medicamentele la intervale de timp mai mici decat de4 ori TYz ~i In cantitiiti mai mari decat se elimina In intervalul dintreadministrari, medicamentele se vor acumula fn organism de la 0 doza la alta,putand atinge nivele toxice.

a alta situatie prin care se poate ajunge la reaqii adverse de tip toxiceste impiedicarea eliminarii medicamentului din organism. Daca dintr-unmotiv sau altul, este Impiedicata eliminarea medicamentului, el se va acumulaIn organism ~i se vor realiza concentratii foarte mari, care pot fi toxice.Majoritatea medicamentelor se elimina fie pe cale renala, prin urina, fie prinmetabolizare hepatica, fie pe ambele cai.

Antibioticele care se elimina predominant prin rinichi, cum suntaminoglicozidele, vor fi evitate la pacientii cu insuficienta renala. Daca suntabsolut necesare, se vor administra In doze mai mici ~i la intervale mai maride timp. Astazi exista formule matematice pentru calculul dozelor unor astfelde medicamente fn funqie de gradul insuficientei renale apreciat printr-unparametru numit clearance la creatinina.

Antibioticele care se elimina predominant prin metabolizare hepatica,cum este cloramfenicolul, se vor evita la pacientii cu insuficienta a functieihepatice: hepatite, ciroze etc.

Multe medicamente care se elimina atat prin metabolizare hepatica cat~i pe cale urinara, cum sunt cele mai multe tetracicline, necesita prudenta atatla bolnavii hepatici cat ~i renali. Exceptie de la aceasta regula face doxiciclinacare se elimina prin retrodifuziune la nivelul intestinului gros. Ea poate fiadministrata fiira masuri speciale de precautie atat la hepatici cat ~i la renali.

Nu Intotdeauna cand este fmpiedicata fntr-o oarecare masura eliminareaantibioticelor este nevoie de prudenta deosebita. Astfel, penicilinele se eliminaprin urina, dar sunt atat de put in toxice fncat, pentru dozele obi~nuite, practicnu este nevoie sa se tina seama de gradul de funqionalitate al rinichiului.

Reaqiile adverse de tip toxic produse de antibiotice pot fi grupate peaparate ~i sisteme. Nu se va administra un medicament toxic pentru un anumitorgan, daca organul respectiv este deja bolnav.

Unele antibiotice, cum sunt aminoglicozidele ~i vancomicina, suntototoxice. Altele sunt toxice pentru rinichi (cum sunt, pe langa aminoglicozide~i vancomicina, polimixinele ~i cefaloridina). Unii agenti antibacterieni sunttoxici pentru ficat putand duce la hepatite ~i icter. Astfel sunt tetraciclinele,rifampicina, eritromicina estolat. Altele, cum este nitrofurantoina, sunt toxicepentru sistemul nervos central. Cloramfenicolul ~i sulfamidele sunt toxice pentrusange ~i a~a mai departe. Chiar ~i penicilina G, des pre care spuneam ca estefoarte putin toxica, In momentul In care realizeaza In creier concentratii foartemari poate fi cauza de convulsii.

530

Page 523: Farmacologie - Ion Fulga

Reactiile alergice, 0 aWl categorie de reactii adverse, au 0 caracteristicaimportanta prin faptul ea nu depind de doza. Fenomene deosebit de grave, cumeste ~ocul anafilactic, pot sa apara la doze mici, uneori atat de mici incat, dadnu ar provoca reaqia alergica respectiva, nu ar avea nici un alt efect. Astfelde reactii apar la anumite persoane, cu un teren de tip special, alergic sauatopic, ~i numai daea au mai venit in contact cu substanta respectiva sau cuo alta substanta inrudita chimic cu aceasta. De regula, primul contact cumedicamentul, denumit contact sensibilizant, nu determina nici un fel demanifestari patologice. Dupa 5-14 zile de la acest eveniment insa, daea individula devenit alergic, orice alt contact cu medicamentul va determina intotdeaunareactii alergice la bolnavul respectiv. Din fericire, un individ alergic la maimulte substante nu este alergic la to ate substantele alergizante, iar fata de 0substanta alergizanta nu sunt alergice toate persoanele atopice. Este importantde mentionat insa ca alergia se mentine, de regula, toata viata, daca nu s-aefectuat un tratament de desensibilizare ~i ca, cel mai adesea, este de tipincruci~at: 0 persoana alergica la 0 substanta este alergica la multe substantecu structura chimica asemanatoare. Este sugestiv exemplul alergiei incruci~ateintre peniciline sau cel al alergiei la sulfamide, care este incruci~ata nu numaipentru sulfamidele antibacteriene, dar §i pentru alte medicamente cu structurasulfamidicii, cum ar fi unele antidiabetice (sulfamidele antidiabetice), unelediuretice (furosemidul, acetazolamida), sau unele produse folosite caantiulceroase (Ulcosilvanil).

Nu toate caile de administrare a medicamentelor sunt la fel de

sensibilizante. Cea mai putin sensibilizanta este calea digestiva, fiind caleade administrare preferata a medicamentelor (cand conditiiIe 0 permit). Ceamai alergizanta cale de administrare a medicamentelor este aplicarea directpe mucoase.

Reaetiile alergice sunt posibile pentru toate chimioterapicele antibacterienedar frecventa de aparitie a lor este diferita. Cel mai frecvent apar astfel dereactii dupa peniciline ~i clindamicina. Pe locul doi s-ar situa cefalosporinele,sulfamidele, streptomicina, acidul nalidixic ~i unele chimioterapiceantituberculoase. Sulfamidele sunt poate la fel de alergizante ca §i penicilinele,dar sunt mai rar folosite.

Reactiile alergice la chimioterapice se manifesta foarte variabil. Cel maiadesea apar eruptii cutanate, prurit, inflamatia mucoaselor, febra. 0 manifestarecomuna tipiea pentru reaqiiIe alergice este eruptia urticariana: pe piele aparpete u~or reliefate, de culoare ro§ie, care dispar la presiune ~i sunt foartepruriginoase. Seamana foarte bine cu "iritatia produsa de urzid". Alte reactiiadverse severe de tip alergic, cum sunt ~ocul anafilactic, sindromul Lyell,sindromul Stevens-Johnson sau hemopatiile imun-alergice sunt rare, darposibile.

Profilaxia reactiilor alergice este dificila. In primul rand se impunefolosirea cu mult discemamant a medicamentelor. Inainte de administrarea

oricarui produs potential alergizant medicul poarta 0 discutie amanuntita cu

531

Page 524: Farmacologie - Ion Fulga

bolnavul. Riscul este mllllln numai dadi pacientul a mai luat inaintemedicamentul, in mai multe f<lnduri, ~i nu a avut manifestari de tip alergic.Dad a mai luat 0 singura data medicamentul ~i I-a suportat bine, s-ar puteaca acela sa fi fost contactul sensibilizant ~i la aceasHi a doua administrare saapara alergia. Chiar dad nu se ~tie sa mai fi venit vreodata in contact cumedicamentul, pacientul nu este lipsit de riscuri. S-ar putea sa fi venit incontact, tara sa ~tie, fie cu medicamentul respectiv (diferite firme produdtoarede medicamente comercializeaza acela~i produs sub denumiri deosebite unade aha), fie cu 0 altii substanta illfudita chimic cu aceasta. Spre exemplu, nua mai luat niciodata tolbutamid (0 sulfamida antidiabetica), dar este alergic labiseptol (care contine, de asemenea, 0 sulfamida). Pentru medicamenteleputemic alergizante, cum sunt penicilinele ~i sulfamidele, este interzisa aplicareape tegumente ~i mucoase (cu exceptia unor preparate speciale, cum este colirulCll sulfacetamida sau unguentul cu mafenid).

Intotdeauna cand exista risc de reactii alergice, bolnavul se urmare~te cuatentie pe tot parcursul tratamentului. Odata aparuta alergia, se opre~te imediatadministrarea medicamentului. Tratamentul manifestarilor alergice se facefunctie de gravitate a acestora. Bolnavul este informat ca este alergic ~i vaprimi 0 lista cu toate substantele care prezinta risc de alergie incruci~ata cumedicamentul incriminat. Niciodata bolnavul nu va trebui sa vina in contact

cu vreo astfel de substanta, decat daca s-a practicat desensibilizarea. La oriceconsult medical bolnavul respectiv are datoria fata de sine sa informeze mediculdespre substantele la care este alergic.

o alta categorie importanta de reaetii adverse 0 constituie reactiile detip biologic sau microbiologic. Dad reactiile de tip toxic sau alergic erauposibile, in linii mari, pentru orice medicament, reactiile acestea, de tipmicrobiologic, sunt caracteristice chimioterapicelor antimicrobiene.Administrarea oricarei substante antimicrobiene constituie 0 interventie brutal ain ecologia florei bacteriene a organismului ~i aceasta interventie poate aveaconsecinte nedorite. Idealul in tratamentul antibacterian ar fi sa administramun chimioterapic care sa distruga exclusiv flora patogena. Ar trebui un antibioticcare sa faca diferenta nu numai intre celulele organismului gazda ~i celulelemicrobilor, dar ~i intre microbii saprofiti ~i cei patogeni, iar pe ace~tia dinurma sa-i distruga selectiv ~i in totalitate.

In sensul celor aratate, apar lipsite de riscuri antibioticele cu spectruingust sau foarte in gust, daca in spectrul lor de activitate nu sunt inclu~i ~imicrobii saprofiti, cu conditia ca antibioticul sa se adreseze agentului cauzal.In situatia in care exista 0 infectie provocata de mai multi germeni, concomitentvor fi distru~i toti microbii din spectrul sau de activitate antimicrobiana, darceilalti germeni rezistenti se vor dezvolta mai rapid prin inlaturarea concurentei.Apar astfel suprainfectiile microbiene.

Chiar in infectiile cu un singur microb, daea antibioticul este rau ales ~inu are efect asupra germenilor patogeni, dar la locul infectiei exista 0 florasaprofita asupra careia poate sa aetioneze, va inlatura aceasta flora saprofita

532

Page 525: Farmacologie - Ion Fulga

care pfma atunci limita infectia. Sub aqiunea unui astfel de antibiotic boala sepoate agrava.

Cand se administreza oral antibiotice cu spectru larg, distrugerea floreisaprofite de la nivelul colonului creeaza cale libera inmultirii la acest nivel aunor microbi patogeni rezistenli. Apar astfel dismicrobisme intestinale (enteritestafilococice, candidoze digestive etc.). Dupa unele antibiotice, cum suntpenicilinele cu spectru larg, cefalosporinele, lincomicina sau cIindamicina, afost semnalata colita pseudomembranoasii, boala grava care poate sa evoluezecu perforatie de colon. Este de fapt 0 suprainfeclie (datorita inlaturarii floreisaprofite) cu un microb numit Clostridium difJicile.

Distrugerea florei saprofite de la nivelul colonului poate avea ~i alteconsecinte. Aceasta flora produce vitamine din grupul B ~i vitamina K.Administrarea indelungata de antibiotice cu spectru larg poate conduce lahipovitaminoze. In timpul sau dupa un tratament indelungat cu astfel deantibiotice este bine sa se asocieze vita mine din grupul B ~i vitamina K, sausa se repopuleze colonul cu microbi saprofili, fie sub forma de preparatecomerciale de Lactobacillus acidofilus, fie, mai simplu, sub forma de iaurt.Bineinleles iaurtul se va administra astfel incat sa nu influenleze absorbtiaantibioticului.

In spitale, folosirea multor antibiotice pe parcursul timpului a selectionatmicrobi polirezistenti specifici mediului spitalicesc respectiv. Ei sunt foarteagresivi (virulenti) ~i in plus, in ultimele decenii, a crescut mult proportiabolnavilor cu aparare antiinfectioasa redusa: biitrani, diabetici, bolnavi cuneoplazii, insuficienta renala cronica etc. In aceste conditii asistam, in ultimavreme, la 0 cre~tere a infectiilor intraspitalice~ti (nosocomiale). Este adevaratca aceasta cre~tere este foarte departe de nivelele atinse inainte de eraantibioterapiei, dar ~i infeqiile intraspitalice~ti de astazi sunt foarte grave ~ifoarte greu de tratat.

In unele infectii un factor patogenic important il reprezinta toxinelemicrobilor. Exista doua tipuri de toxine: unele pe care microbii Ie elibererazain jurul lor in timpul existentei lor ~i care se numesc exotoxine ~i altele pecare microbii Ie elibereaza in jur numai dupa ce mor ~i care se numescendotoxine.

In infectii cu microbi producatori de endotoxine, administrarea unei dozemari de antibiotice bactericide duce la 0 distrugere in masa a microbilor ~i laeliberarea unor mari cantitati de endotoxine. In consecinta, dupa primele dozede antibiotic are loc 0 agravare brutal a a simptomatologiei bolii tratate, carepoate merge uneori pana la stare de ~oc (~oc endotoxinic, reactia Herxheimer).Astfel de fenomene au fost descrise in sifilis, leptospiroza, febra tifoida, tuseconvulsiva, septicemii, bruceloza, lepra. Fenomenele nu impun de regula oprireatratamentului. In fond reaetia este un argument in favoarea eficacitatiiantibioticului. Bineinteles ca se vor trata manifestarile acestei reaetii dupa caz.Problema care se pune este prevenirea un or astfel de reactii. Pentru aceasta,in infecliile masive cu microbi producatori de endotoxine tratamentuI se incepe

533

Page 526: Farmacologie - Ion Fulga

cu doze mici, care se cresc treptat, ajungandu-se abia in ciiteva zile la dozaobi~nuiti'i.

o aWi reactie adversa de tip biologic consta in diminuarea raspunsuluiimun. Pentm a forma anticorpi impotriva unui microb, organismul are nevoie

de un timp de contact cu microbul respectiv. Omorarea rapida a germenilorprin antibiotice scade acest timp de contact ~i astfel nu se mai formeaza un

raspuns imun de calitate. Astfel de fenomene au fost descrise pentm febratifoida, rickettsioze, tularemie, bruceloza, scarlatina.

Din punct de vedere al utilizarii clinice, chimioterapicele antimicrobiene

se folosesc in principal terapeutic, dar exista situatii in care este necesaraadministrarea profilactica pentm pre venire a recidivelor sau complicatiilorunor afeqiuni de etiologie bacterianii. Astfel, cu toate ca utilizarea profilacticii

a chimioterapiei antimicrobiene este discutabilii in prezent, exista totu~i ni~teindicatii certe, cum ar fi profilaxia reumatismului poliarticular acut (cubenzilpenicilina ~i derivate), a endocarditei bacteriene, a contactilor de

meningita meningococica, scarlatina sau sifilis. Chimioprofilaxia poate fi

indicata, uneori, ~i in cazul infeqiilor cronice recidivante, cum ar fi infectiileurinare recurente cu E. coli.

In ceea ce prive~te asociatiile de antibiotice ~i chimioterapice de sinteza,sunt situatii clinice in care tratamentul simultan cu doua sau mai multe substantepo ate fi avantajos. (a se vedea fig.ill 67.2).

Chil]1io/erapice

I bac/erios/a/ice:tetracicline, c1oramfeni­

. col, macrolide (eritro-micina, elc,), Iincomicina,c1indamicina, sulfamide,lrimeloprim.Asocieri posibile in

I cadrul grupei:aditie, uneori potentare,I deseori antagonism

Chimio/erapice bactericide abs,Q.fu/e:• polimixine, aminoglicozidc (?).

Asocierile in cadrul grupei nu suntrecomandabile din cauza reacliiioradverse.

Chimio/erapicedegenera liv-bac/ericide:peniciline, Nu se asociaza: elect nul

cefalosporine, ~ sau adesea nefavorabilaminoglicozide I

(streptomicina, kanamicina, II

gentamicin a etc.)Asocieri posibile in cadrulgrupei: aditie, potentare.

Fig. 67.2. - Posibilitalile de asociere a unor chimioterapice antibactericnc (dupa Otten H. -­Le pour et Ie contre de la therapeutique par association de medicaments, Ars Medici, 1977,

32, 8, 738).

Astfel, in infectiile grave de origine necunoscutii sau in infectiile mixtepolimicrobiene, aceste asociatii se utilizeaza pentru a largi spectrulantimicrobian. Mai pot fi folosite in infectiile cu germeni care devin rapid

534

Page 527: Farmacologie - Ion Fulga

;")f-;:;ciirnft G s:Jd.;ca,DOr,i:;;~3

pIX:?Ir.rfJf:/;;j1"nJ Gben..z:::.'n-L'er:.:!:­

pe,""iC'!f,"'E

temximetl!­oer:cl,',nj

2)-(C) -C-::;H-. Ic:,~

R'=R"=--!-iH'.= -Ci R=:-HP'=R"=-CiP'= -Ci i1=-F

R'=-HR'=-DH

l2~nicillf1e CU spgg[yjjj!9f1

t1rnpic:!!f'j.~amOX;C.'fmJ

pen;cifine cu spectru liirqit active&1iu!e.Eseudo.!J1QDM

pipe: acifir;a

peniciline CU spectru ingfl§.L"§...c;..tive (alii de Enterobacte~[ilJ9P?~

535

Page 528: Farmacologie - Ion Fulga

rezistenti la un chimioterapic (tuberculoza, infectii cu Pseudomonas aeruginosa,Staph. aureus sau epiderm oides ).

Exista astfel asocieri posibile agoniste, in care se folosesc mai multechimioterapice bactericide degenerative sau acestea se asociaza cu chimio­

terapice bactericide absolute. Este de notorietate asocierea dintre peniciline ~iaminoglicozide, care insa nu este obligatorie, ci doar indicata in anumitesituatii clinice. Alte exemple de asociere in vederea cre~terii reciproce aactivitatii antimicrobiene, cu realizarea unui sinergism antibacterian, suntreprezentate de combinatia sulfametoxazol-trimetoprim (cu blocarea etapelorsuccesive ale unui lant metabolic) sau asocierea acidului clavulanic,sulbactamului sau tazobactamului cu amoxicilina sau ampicilina (inhibarea cuajutorul primelor substante a enzimei care inactiveaza amoxicilina sauampicilina).

Uneori asociatiile de chimioterapice pot fi antagoniste, cu scadereaactivitatii antimicrobiene a uneia dintre substante. Spre exemplu, nu se asociazaniciodata un antibiotic bacteriostatic, care impiedica multiplicarea germenilor,cu substante bactericide degenerative, care afecteaza doar germenii aflati indiviziune activa (peniciline, cefalosporine).

Avand in vedere to ate cele de mai sus, putem afirma cii terapiaantimicrobiana, pe Ianga beneficiile enorme pe care le-a adus omenirii poatedeveni ~i 0 anna indreptata impotriva organsimului uman, deoarece prinutilizarea sa irationala poate determina 0 serie de reactii adverse serioase,legate in primul rand de cre~terea prevalentei germenilor polirezistenti, carepot reprezenta 0 amenintare in viitor.

67.1. Penicilinele

In 1928 Fleming descoperea mucegaiul Penicillium notatum caruia i-adescris un efect de tip antibiotic. Purificarea propriu-zisa a penicilinei s-arealizat mai tarziu, in 1940, de catre echipa condusa de Chain ~i Florey.Ulterior, s-au produs cantitati foarte mari de penicilina G pentru uzul clinic.Principalele neajunsuri ale acestei peniciline sunt instabilitatea sa in pH-ulacid, susceptibilitatea de a fi distrusa de beta-lactamaze (penicilinaza) ~i lips aeficacitatii impotriva bacililor Gram-negativ. Izolarea nucleului sau, acidulaminopenicilanic, a permis dezvoltarea a numeroase peniciline semisinteticecare sa depa~easca neajunsurile penicilinei G.

Penicilinele sau penamii au ca nucleu de baza acidul 6-aminopenicilanic,ce contine un inel tiazolidinic legat de un inel beta-lactamic, de un de denumireade antibiotice beta-lactamice. In categoria beta-lactaminelor, pe langa penicilinese mai afla ~i alte clase de antibiotice cu structuri, proprietati farmacologice~i imunologice inrudite, cum ar fi cefalosporinele, monobactamii, carbapenemii~i inhibitorii de beta-lactamaza. (a se vedea fig.nr. 67.1.1)

536

Page 529: Farmacologie - Ion Fulga

Mecanismul de actiune al antibioticelor beta-lactamice este comun ­impiedica formarea peretelui bacterian. Acest perete este constituit dintr-uncomplex macromolecular numit peptidoglican, format din polizaharide ~ipolipeptide. (a se vedea figura 67.1.2). Transpeptidazele sunt enzime careintervin in consolidarea peretelui celulelor bacteriene prin formarea unei rete Iede legaturi incruci~ate (leaga glicina terminala a pentaglicinei cu D-alanina,penultimul aminoacid allantului pentapeptidic alaturat). Pemcilina este fonnatadin 2 aminoacizi condensati - alanina ~i dimetilcisteina. Aceasta structurareprezinta cheia aqiunii antibacteriene: dipeptidul alanilmetilcisteina,reprezentat de penicilina, se leaga de anumite enzime bacteriene care inglobeazatranspeptidaze, in locul dipeptidului fiziologic D-alanil-D-alanina. (a se vedeafigura 67.1). Prin inhibarea acestor enzime nu se mai sintetizeazapeptidoglicanul, datorita impiediciirii reactiei de transpeptidare ~i celulabacteriana este practic omonita.

Enzimele de care se leaga penicilinele ~i pe care Ie inhibii se numescPBP, prescurtare de la formularea anglo-saxona "penicilin-binding proteins"(proteine care leaga penicilina). (a se vedea fig.ill. 67.1.2)

Fig. 67.1.2. - Peretele celular ~i membrana citoplasmatica in cazul bacteriilor gram-pozitiv(A) ~i gram-negativ (B).

(dupa VStroescu - Bazele farmacologice ale practicii medicale)

Exista mai multe tipuri de astfel de proteine notate cu cifre arabe: PBP I'PBP2, PBP3 etc. Diferite peniciline se leaga de PBP-uri diferite. Sinteza peretelui

este un proces foarte complicat, la care participa cca. 30 de enzime. Deci, in

practica medicala se pot asocia doua peniciline, pentru ca actiunea lor va fi

probabil sinergica asupra a doua PBP-uri diferite ~i nu vor intra in competitie

pentru acela~i loc de actiune. Astfel este deja clasicii asociatia ampicilinei cu

oxacilina sau cloxacilina, asociatie activa fata de multi microbi ~i cu reactii

adverse putine.

537

Page 530: Farmacologie - Ion Fulga

Totu~i. mecanismul de actiune al pencilinelor la nivel molecular estepartial cunoscut, fiind implicate, pe langa efectul mentionat anterior, ~i activareaun or enzime autolitice bacteriene care remodeleaza ~i distrug peretele bacterian.In esenta beta-laetaminele au 0 aqiune de tip baetericid degenerativ, fiindactive doar pe celulele bacteriene aflate in stare de multiplicare activa.

o modificare cat de mica a nucleului acidului penieilanie atrage dupasine ineficacitatea antibioticului. Distrugerea legaturii din nucleul beta-lactamictransforma acidul penicilanic in acid peniciloic, total lipsit de activitateantibacteriana. Legatura poate fi desfacuta de 0 serie de enzime numitepenieilinaze, secretate de diver~i microbi. Una din speciile microbiene careare cele mai multe tulpini secretoare de penicilinaza 0 constituie stafilococulauriu. De~i a fost descoperita pe 0 cultura de stafilococ auriu, astazi, in 90%din cazuri, penicilina este inactiva fat a de acest microb care se apara deantibiotic secretand penicilinaza.

o aWi zona importanta a acestei structuri chimice 0 reprezinta legaturaamididi. $i ea poate fi desfacuta de unele enzime bacteriene numite amidaze,care de asemenea, inactiveaza antibioticul. Amidazele au mai ales importantaindustriala. Prin desfacerea legiiturii amidice, este posibila inlocuirea radicaluluiR natural cu un alt radical de sinteza. Se obtin astfel penieilinele desemisinteza, care au nucleul produs pe cale natural a, iar radicalul R prinsinteza. Diferitele peniciline se deosebesc intre ele, din punct de vedere chimic,in special prin radicalul R. (a se vedea figura 67.1.1)

Penicilina G ~i alte peniciline asemanatoare au un speetru ingust, careinclude majoritatea cocilor Gram-pozitiv ~i Gram-negativ, a bacililorGram-pozitiv, actinomicete, spirochete ~i leptospire. Bacilii Gram-negativ suntrezistenti deoarece au 0 membrana fosfolipidica la exteriorul peretelui celularcare nu pennite patrunderea acestui grup de peniciline pana la nivelul membraneicitoplasmatice. In schimb, penicilinele cu spectru larg (tip ampieilina) aumolecula hidrofila ~i pot traversa porii apo~i din membrana exterioara a aces torbacili. Beta-lactaminele nu sunt active pe microoganismele care nu posedaperete celular (chlamydii, mycoplasme) sau pe cele care sunt inactive metabolic~i nu se divid.

Pro prieta tile farmaeocinetice prezinta atat diferente cat ~i asemanari infunctie de tipurile de peniciline. Astfel, exista mai multe peniciline active doarparenteral, deoarece sunt inactivate de aciditatea gastrica. In schimb, unelepeniciline sunt active oral, fiind relativ rezistente la acidul clorhidric din stomac.Se distribuie bine tisular ~i in majoritatea seroaselor, dar se concentreaza putinin lichidul cefalorahidian (LCR). Trecerea prin bariera hematoencefalica estecrescuta in conditiile unui meninge inflamat (in meningite), fiind insa necesaredoze mari (de peste 20 milioane D.I.Izi) pentru a realiza concentratii minimeinhibitorii (CMI) in LCR. Majoritatea penicilinelor se excreta rapid pe calerenalii, predominant prin secre!ie tubulara (90%). Probenecidul inhiba princompetitie procesul secretor, cu cre~terea nivelurilor serice de antibiotic. Cu

538

Page 531: Farmacologie - Ion Fulga

toate ca teoretic, asocierea este favorabila, ea nu se mai folose~te deoarece s-ademonstrat ca probenecidul altereaza distributia tisulara a penicilinei.

Penicilinele sunt antibioticele cel mai putin toxice. Doar doze Ie foartemari de penicilina G (benzilpenicilinii) de 40-80 milioane U.I.Izi pot provocastari confuzive, fasciculatii musculare ~i convulsii, fenomene favorizate deafeqiuni preexistente ale sistemului nervos central. Aceste doze mari nu sefolosesc practic in clinicii.

Cele mai importante ~i serioase reactii adverse ale penicilinelor suntcele de natura alergica. Se ~tie ca sensibilizarea este incruci~ata intre peniciline,dar ~i cu cefalosporinele, in unele cazuri (l 0%). Este direct propoqionala cudurata tratamentului ~i cu doza totala de antibiotic primita de bolnav inantecedente, cu toate ca reaqiile alergice pot aparea ~i dupa administrarea decantitati foarte rliici de peniciline. Toate preparatele care contin penicilina,inclusiv alimentele ~i produsele cosmetice, pot induce sensibilizare.Benzilpenicilina este foarte antigenica, in schimb penicilinele semisinteticesunt mai putin sensibilizante, eu exceptia ampicilinei, care produce frecventeruptii cutanate. Cea mai alergizanta cale de administrare este cea localii, intimp ce calea parenterala are un risc maxim de declan~are a reactiilor adversegrave.

Antigenicitatea penicilinelor se datoreaza fie moleculelor de antibioticnemodificate, dar mai ales unor metaboliti care actioneazii ca haptene, prinlegarea covelenta de proteine. Peniciloilamida este 0 haptena care se cupleazacu proteine ~i determina cel mai frecvent sensibilizare. Ea este un determinantantigenic major. Existii ~i determinanti minori care sunt mai rar cauza desensibilizare, cum ar fi benzilpenicilina, acidul penicilanir:, acidul peniciloic.Testarea sensibilitatii se face frecvent prin IDR (intradermoreaqie) sau prinscarificare (la persoane cu antecedente alergice). Este avantajoasii folosirea depreparate care contin determinanti antigenici, de felul peniciloil-polilizinei(PPL) sau mixtura determinantilor minori (MDM), dupa 0 anamneza riguroasa.

Principalele ~i cele mai frecvente reactii alergice sunt cele cutanate(prurit, eruptii diverse), manifestarea cea mai gravii fiind ~ocul anafilactic, cuo mortalitate mare. Rash-urile cutanate apar mai ales la ampicilina, la ciitevazile de la debutul tratamentului. Pot aparea ~i alte manifestari alergice (nefriteinterstitiale, eozinofilie, anemie hemolitica, vasculita). Desensibilizarea cu dozeprogresiv cresciinde de penicilina nu este indicata in mod curent, optima fiindalegerea altui chimioterapic cu eficacitate similara.

o reactie adversa de tip biologic este reactia Herxheimer, care poateaparea in primele zile de tratament al sifilisului florid datorita eliberarii masivede endotoxine prin distrugerea unei cantitiiti mari de treponeme. Apar febrii,frison, cefalee, mialgii, artralgii, uneori chiar reactivarea leziunilor sifilitice,cu 0 durata de 1-3 zile. Profilaxia aparitiei acestei reaetii presupune incepereatratamentului cu doze mici de antibiotic, administrarea de acid acetilsalicilic,antihistaminice ~i chiar corticoizi orali.

539

Page 532: Farmacologie - Ion Fulga

In clasa penicilinelor sunt cupnnse mai multe substante grupate dupaspectrul lor de activitate.

Astfel grupa benzilpenicilinei cuprinde pe Uinga benzilpenicilina(penicilina G), capul de serie al familiei penicilinelor naturale ~i alte moleculecare au in comun spectrul ingust antibacterian (coci Gram-pozitiv ~iGram-negativ, bacili Gram-pozitiv, spirochete ~i leptospire, actinomicete). Suntvulnerabile la actiunea beta-lactamazei, deci nu sunt active fata de bacteriilecare ~i-au ca~tigat rezistenta prin sinteza acestei enzime (stafilococ auriu,unele tul pini de Neisseria gonorrhoeae).

Benzilpenicilina (penicilina G) este 0 penicilina naturaHi obtinuta inprezent dintr-o tulpina de Penicillium clzrisogenum. Din punct de vedere chimic,la penicilina G radicalul R este benzil, de aceea se mai nume~te benzilpenicilina.

Spectrul sau este ingust ~i cu toate ca stafilococul auriu secretor depenicilinaza ~i-a ca~tigat rezistenta, 0 serie de germeni au ramas foarte sensibilila penicilina G. Astfel sunt: streptococul (care determina amigdalita, erizipelul,reumatismul articular acut), pneumococul (care determina pneumonia francalobara), meningococul (care detemina meningita), Treponema pallidul/l (agentuletiologic al sifilisului), clostridiile (care determina gangrena gazoasa), bacilultetanic (tetanos), bacilul carbunos (antrax), actinomyces (actinomicoza),bacteroides (cu exceptia Bacteroides fragilis) etc. In general se apreciaza cape microbii pe care este activa penicilina G celelalte peniciline sunt de 6-8 orimai putin active. Cand este activa nu are rival: este cea mai puternica, maiputin toxicii ~i cea mai ieftina. Exista insa multi germeni fat a de care penicilinaG nu este activa. Astfel sunt enterobacteriaceele ~i unii bacili Gram-negativprecum Salmonella, Shigella, Escherichia, Proteus, Yersillia etc.

Penicilina G are un mare dezavantaj: daca se administreaza oral esteinactivata de aciditatea sucului gastric. Din acest motiv antibioticul seadministreaza numai prin injeqii intramusculare sau, in cazuri grave, intravenos,prin perfuzie. In farmacie penicilina G este conditionata sub forma de pulberecristalina, din care se prepara solutia injectabila. Solutia de penicilina esteinstabila in timp ~i nu trebuie pastrata mai mult de 24 de ore de la preparare.Solventul va fi serul fiziologic. Se va evita apa distilata deoarece injeqia estedureroasa. Concentratia cea mai putin dureroasa pentru injectia intramuscularaeste de 100 000 U. 1. pe 1 ml de sol vent.

Deoarece se elimina foarte repede din organism, administrarile trebuiefacute la intervale regulate de timp ~i foarte mici - cel mai adesea din 6 in 6ore; in cazurile grave se poate administra mai des, chiar din 3 in 3 ore.

Penicilina G se dozeaza in unitati internationale (U.I.). 1 U.I .. reprezintaaproximativ 0,6 mcg ~i este cantitatea care produce 0 zona de inhibitie cudiametrul de 24 mm a culturii pe geloza a tulpinii Oxford de stafilococ auriu.Dozele de penicilina G variaza in functie de gravitate a infeqiei ~i deposibilitatea antiobioticului de a patrunde la locul infeqiei. Cel mai frecventsunt suficiente doze de 1 600 000 U.I./24 ore. Uneori insa sunt necesare dozefoarte mari: 20-40 000 000 U.I./24 de ore.

540

Page 533: Farmacologie - Ion Fulga

In functie de cel de-al doilea radical, penicilina G poate fi sodidi saupotasica. Medicul va prefera una sau alta dintre peniciline, in funetie de bolileasociate ale pacientului. Spre exemplu, la un bolnav cu insuficienta cardiaca,care pentru 0 infectie intercurentii are nevoie de benzilpenicilinii, se va preferapenicilina G potasicii celei sodice. Sodiul este, in general, contraindicat lar:ardiaci.

Dacii radicalul R este voluminos se obtin penicilinele de depozit, cumeste benzatinbenzilpenicilina (benzatinpenicilina G), comercializata la noiin tara sub numele de moldamin. Acest tip de penicilina G nu este solubil inapii. Amestecul cu apa distilatii formeaza 0 suspensie care, injectataintramuscular, se absoarbe lent de la locul injectarii, timp de 1-4 siiptamani.Deci fonneaza acolo un fel de depozit. Timp de 0 luna de la injeqie, individulva avea in sange concentratii mici de penicilinii G. Aceste concentratii suntprea mici pentm a vindeca 0 boalii infectioasa (cu exceptia sifilisului care sevindecii cu moldamin), dar sunt suficiente pentru a preveni infectiile cu unmicrob sensibilIa penicilina G. Deci moldaminul nu este, in general, utilpentru tratamentul curativ, ci pentm tratamentul profilactic. Se folose~te pentmprofilaxia infeqiei streptococice la pacientii cu reumatism poliarticular acut,o boala grava, care, a~a cum spune un vechi aforism medical francez, "lingearticulatiile ~i mu~cii inima". Afectiirile cardiace sunt cu atat mai frecvente ~imai grave cu cat infectiile streptococice sunt mai dese. Dar streptococii suntfoarte sensibili la penicilina G, astfel incat tratamentul cu acest antibioticimpiedicii aparitia infectiilor.

Procainpenicilina G (efitard) este 0 sare cristalinii a benzilpenicilineicu procaina. Realizeazii tot un preparat retard, care se absoarbe lent de la loculinjectiei intramusculare ~i mentine penicilinemia aproximativ 12 ore. Seadministreaza sub forma de injeqii intramusculare 0 data pe zi, fiind mai rarfolosita datorita riscului marc at de a declan~a alergii prin prezenta in moleculasa a procamel.

o alta penicilina naturala este penicilina V. La aceasta penicilinii radicalulR este fenoximetil ~i, din acest motiv, se nume~te fenoximetilpenicilina.Penicilina V are toate proprietatile penicilinei G, cu 0 singura exceptie: estemult mai rezistenta la actiunea acidului clorhidric din stomac ~i poate fiadministrata oral. Rezistenta la actiunea acidului clorhidric nu este absoluta~i, de aceea, antibioticul se va absorbi cel mai bine pe stomacul plin, candacidul clorhidric este tamponat de alimente. Penicilina V se administreazaexclusiv pe cale orala, in infectii eu microbi sensibili la peniciline, dar nu esteutila decat in infectiile u~oare sau moderate deoarece absorbtia intestinalii estelimitata ~i concentratiile sanguine realizate de penicilina V sunt mai mieidecat cele realizate de penicilina G sodicii sau potasicii. Doza obi~nuita estede 800000 U.I la 6 ore.

Dupa cum aminteam mai sus, prin aqiunea unoI' amidaze este posibiladesfacerea legaturii amidice ~i inlocuirea radicalului R natural cu un alt radical

541

Page 534: Farmacologie - Ion Fulga

de sinteza, obtinandu-se astfel penicilinele de semisinteza. (a se vedea fig. nr.67.1.1.)

o prima categorie de peniciline de semisinteza 0 constituie penicilineleantistafilococice. Ele actioneaza asupra acelora~i microbi ca ~i penicilina G,numai ca nu pot fi distruse de penicilinaza secretata de stafilococul auriu,astfel incat aceste peniciline vor fi active ~i pe stafilococii penicilinazo-secretori.Fata de ceilalti microbi, penicilinele antistafilococice au activitate mult maislaM decat penicilina G. Deci, singura indicatie a acestor peniciline 0 constituieinfectiile stafilococice precum furunculoza, osteomielita, septicemiilestafilococice etc.

Prima penicilina penicilinazo-rezistenta folosita a fost meticilina careare 0 activitate relativ slaM ~i nu poate fi administrata oral pentru ca estedistrusa de acidul c10rhidric din stomac. In plus, poate provoca nefrWiinterstitiala, motiv pentru care in prezent a fost inlocuita cu izoxazolilpeni­cilinele care sunt mai active decat meticilina ~i se pot administra oral. La noiin tara cea mai folosita izoxazolilpenicilina este oxacilina. Se administreazaoral 2-4 g pe zi in 4 prize, putandu-se ajunge in cazuri grave pana la 12 g pe24 ore. Exista ~i sub forme injectabile. Alte izoxazolilpeniciline sunt:cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, nafcilina.

o aWi grupa de peniciline de seminsinteza 0 constituie penicilinele cuspectru larg reprezentate de aminopeniciline. Penicilinele cu spectru larg senumesc astfel pentru ca, pe langa microbii pe care este activa penicilina G,acestea sunt active ~i pe 0 serie de alti bacili Gram-negativ, cum ar fi H.injluenzae, E. coli., P mirabilis, Salmonella, Shigella etc. Pe parcursul timpuluis-au selectat insa multe tulpini rezistente. Mentionam ca ~i aceste penicilinesunt distruse de penicilinaza stafilococica ~i ca, asupra microbilor fata de careeste activa penicilina G in general aceste antibiotice au eficacitate mai mica.De asemenea, ele se folosesc in scheme polichirnioterapice pentru eradicareaHelicobaeter pylori la pacientii cu ulcer gastric sau duodenal.

Cea mai utilizata penicilina cu spectru larg este ampicilina. Pe langafaptul ca este activa asupra unui mare numar de microbi, ea se concentreazafoarte bine in bila ~i, ca toate penicilinele, in urina. Din aceste motive ampicilinaeste recomandata in colecistite, in angiocolite ~i in infeqii urinare cu germenisensibili.

Ampicilina rezista la aqiunea acidului clorhidric ~i se poate administraoral. Doza medie este de 2-4 g pe 24 de ore. Din intestin se absoarbe intre40-60% din cantitatea administrata, ceea ce are unele consecinte: pe de 0 partecantitatea neabsorbita distruge flora rezidentii in mod normal de la nivelulintestinului, producand dismicrobisme intestinale, pe de alta parte, in infectiilegrave, cand este nevoie de concentratii sanguine mari, ampicilina trebuieadministrata injectabil.

o alta penicilina cu spectrul larg din grupa aminopenicilinelor esteamoxicilina. Proprietatile antibacteriene ale amoxicilinei sunt asemanatoare

542

Page 535: Farmacologie - Ion Fulga

cu cele ale ampicilinei, dar, spre deosebire de aceasta, amoxicilina se absoarbemult mai bine din intestin (peste 90% din cantitatea administrata). Din acestemotive amoxicilina, practic, nu se administreaza decat oral. Pe de alta parte,absorbindu-se aproape in totalitate din tubul digestiv, nu determinadismicrobisme intestinale. De asemenea, concentratiile sanguine realizate deamoxicilinii sunt de 3 ori mai mari decat cele realizate de ampicilina, pentruaceea~i doza administrata.

Aminopenicilinele prezinta 0 frecventa relativ mare a eruptiilor cut anate(tip rash), in special la bolnavii cu mononucleoza infectioasa.

o alta grupa de peniciline de semisinteza 0 constituie penicilinele activefata de Pseudomonas aeruginosa, microb cunoscut ~i sub numele de bacilpiocianic (de la culoarea albastruie a puroiului produs la locul infeetiei cuacest microb). Acest germene are un trist renume datorita faptului cii esterezistent la foarte multe antibiotice. Nici una dintre penicilinele discutate piinaacum nu reu~e~te sa-l distruga. Oamenii de ~tiinta au gasit insa cii dad radicalulR al penicilinei (a se vedea fig.nr.67.1.1) este carboxibenzil se obtine 0 penicilinade seministeza activa fata de piocianic, numita carbenicilina.

De~i este activa fat a de un microb atiit de rezistent, fata de ceilaltigermeni activitatea carbenicilinei este, in general, mult mai slabii decat apenicilinei G. Ca ~i benzilpenicilina, carbenicilina este distrusa de penicilinaza,astfel incat principala ei indicatie ramane infectia cu piocianic. De fapt,carbenicilina nu este foarte activa nici fata de bacilul piocianic, dar seconcentreaza mult in urina. Deoarece piocianicul determina mai ales infectiiurinare, se po ate astfel motiva utilitatea acestui antibiotic in infectiile cuPseudomonas. Pentru a intelege ciit mai bine acest fapt trebuie aratat ca pentruo infectie urinara cu piocianic sunt suficiente doze de 3-4g carbenicilina pe 24de ore, pe cand in infeetiile sistemice cu acest microb sunt necesare doze de20-40g pe 24 de ore, administrate in 6 perfuzii, ceea ce este ~i dificil ~i foartecostisi tor.

Alaturi de carbenicilina, din clasa carboxipenicilinelor se mai folose~teticarcilina, iar din clasa ureidopenicilinelor sunt in uz piperacilina,mezlocilina ~i azlocilina.

o clasa aparte de peniciline 0 reprezinta cele active indeosebi peenterobacteriacee, care au un spectru ingust, reprezentat de baciliiGram-negativ. Principalele molecule folosite in practid sunt mecilinamul,bacteriostatic la eoneentratii obi~nuite, dar bacterieid la eoncentratii urinaremari, precum ~i temocilina, un derivat al ticarcilinei, rezistenta labeta-Iactamaze.

Inhibitorii de penicilinaza sunt tot antibiotice beta-Iactamice, slab activeca antibacteriene, dar utile in asociatie cu alte beta-Iactamine in infeetiile cugermeni seeretori de penicilinaza (stafiloeoci, gonococi, unii baciliGram-negativ). Se fixeaza ireversibil de majoritatea beta-Iaetamazelor, pe careIe inhibii. Inhibitorii de beta-Iactamaze sunt disponibili numai in asociere eupeniciline sub diferite forme farmaceutice. Speetrul antibaeterian al

543

Page 536: Farmacologie - Ion Fulga

combinatiilor este determinat de derivatul penicilinic ~i nu de inhibitorulbeta-lactamazic. Acesta poate cre~te spectrul respectivului antibiotic in conditiilein care inactivarea antibioticului se datoreaza distruqiei sale de catrebeta-lactamaze. Astfel de substante sunt acidul clavulanic, care se asociaza

cu amoxicilina in preparatul numit augmentin, sulbactamul, care se asociazacu ampicilina in preparatul numit sultamicilina ~i tazobactamul care seasociaza cu piperacilina.

67.2. Cefalosporinele

Cefalosporinele (cefemele) sunt 0 grupa de antibiotice beta-Iactamice,similare penicilinelor din punct de vedere al structurii chimice, mecanismuluide actiune ~i al reactiilor adverse. Au ca nueleu de baza acidul 7­aminocefalosporanic ~i sunt izolate din culturile de Cephalosporiumacremonium sau obtinute prin semisinteza. Cefamicinele, oxacefalosporinele,carbacefemele sunt substante antimicrobiene inrudite structural cu cefalos­porinele. (a se vedea fig. nr. 67.2.1).

Cefalosporinele ac~ioneaza badericid, printr-un mecanism similarpenicilinelor, prin fix area pe proteine receptoare specifice (PBP), in specialPBP3. Este impiedicata sinteza peretelui celular, datorita blocarii transpeptidazeipeptidoglicanului ~i activarii enzimelor autolitice din peretele celular.

Dupa criterii microbiologice, cefalosporinele se elasifica in patrugeneratii (I, II, III, IV). 0 alta clasificare, clinica, se refera la calea deadministrare, fiind impartite in cefalosporine injectabile ~i cefalosporine de uzoral.

Prima generatie de compu~i semisintetici cuprinde, printre altele,cefalexina, cefalotina, cefradina, cefatrizina, cefadroxilul, cefazolina,cefapirina ~i cefazedona. Primele patru se administreaza pe cale orala, celelalteparenteral. Spectrullor antibacterian sumeaza de fapt spectrul de tip penicilina,oxacilina ~i ampicilina. Eficacitatea maxima 0 au asupra pneumococului,streptococului, meningococului, stafilococului aurin, ceva mai pntin asupracelui penicilinazo-secretor. Mai sunt activi pe H. injluenzae, E. coli, Klebsiellapneumoniae, Proteus mirabilis. Stafilococii rezistenti la meticilina ~i enterococulsunt inactivi la actiunea aces tor cefalosporine, pre cum ~i a celor din generatiaa II-a ~i a III-a. Aceste cefalosporine, dintre care cel mai des folosita inprezent este cefazolina, sunt indicate in infectiile cu germeni Gram-pozitiv, incare penicilinele raman totu~i medicatia de prima alegere, pre cum ~i in infeqiilecu bacili Gram-negativ sensibili, in speta cele cu Klebsiella pneumoniae. Nurealizeaza concentratii eficace in LCR, de aceea nn sunt folosite pentrutratamentul meningitelor.

Cefalosporinele din a II-a generatie au ca reprezentanti mai importanticefamandolul, cefoxitima, cefonicidul, cefotetanul, cefaclorul, ceforuxima,loracarbef. Ultimele doua substante sunt active ~i pe cale orala, restul doar

544

Page 537: Farmacologie - Ion Fulga

R;NHti'S)o fR2GOOH

Acid 7-aminocefalosporanic

Cefalosporine

Cefalolina

Cefazolina.Cefalexina

Cefamandof

Cefolaxima

CefoperazonaCeftriaxona etc.

CefoxitinaCefotetan

RfNHH:)S)-,v, ~ Ro 2.COOH

Acid 7-metoxi-7-aminocefalosporanic

Cefamicine

OCH3 0 , Latamoxef

RrNH~ '1. O)-~~R"

GOOH

Acid 1-oxa-7-metoxi-7 -aminocefalosporanic

1-0xacetalosporine

R;N:J QR2LocacarbclGOGH

Carbacefeme

Fig. 67.'2.1. - Nucleul de baza al ccfalosporinclor ~i al altor antibiotice inrudite chimic.

(dupa V.Stroescu - Bazele farmacologice ale practicii medicale)

545

Page 538: Farmacologie - Ion Fulga

parenteral. Spectrullor este eel insumat prin asocierea penicilinii G + oxacilina+ ampicilina + gentamicina + metronidazol. In comparalie cu cefalosporinelede generalia I, cele de generalia a II-a acopera un spectru mai larg, fiind activein plus fala de acestea pe mai multi germeni Gram-negativ, pre cum ~i peBacteroides fragilis. Totu~i sunt mai pulin active decat primele substanle asupragermenilor Gram-pozitiv. Nu sunt active pe enterococi ~i Pseudomonasaeruglllosa.

Cefalosporinele din a III-a generatie au ca reprezentanli mai des folosilicefotaxima, ceftriaxona, latamoxeful, cefoperazona, ceftazidima. Mai exista~i alte substanle din aceasta grupii active pe cale arala, cum ar fi cefixima,ceftibutenul, cefetametul ~i cefpodoxima.

Caracteristicile majore ale acestei generalii de cefalosporine suntextinderea spectrului de activitate pe germeni Gram-negativ, pe Citrobacter,Serratia marcenses ~i Providencia, pre cum ~i pe P aeruginosa (piocianic). Nusunt active pe specii de enterobacter ~i au eficacitate redusa pe S. aureus. Inplus, ele pot traversa bariera hematoencefalicii, putfmd fi active in tratamentulmeningitelor cu germeni sensibili (pneumococi, meningococi, H. injluenzae ~ialli germeni Gram-negativ). Sunt antibiotice de rezerva, care sunt indicate ininfecliile grave, rezistente la alte antibiotice cu spectru mai ingust sau insepticemii, infectii intraspitalice~ti, infectii cu germeni necunoscuti.

Cefalosporinele din a IV-a genera tie sunt reprezentate de cefepima ~icefpiroma, active doar parenteral.

In comparalie cu reprezentantii celei de-a III -a generatii, aceste 2 substanlesunt mai rezistente fata de aqiunea beta-Iactamazelor produse de S. aureus saude enterobacter. Au 0 activitate buna asupra enterobacteriaceelor, P aeruginosa,S. aureus ~i Streptococcus pneumoniae. In rest, utilizarile lor clinice suntasemanatoare cefalosporinelor de generatia a III -a.

Cefepima are 0 viteza mare de penetrare intrabacteriana, a rezistenlamare fata de beta-Iactamaze, a aqiune electiva pe PBP2 ~i, in vitro, un riseminim de a induce mutante rezistente.

Cele mai frecvente reactii adverse generate de cefalosporine suntfenomenele alergice, cu manifestari clinice variate, asemanatoare penicilinelor(eruPlii cutanate, anafilaxie, febra medicamentoasa). Exista riscul aparilieiunor fenomene alergice incruci~ate cu penicilinele la 5-10% dintre persoanelealergice la peniciline. Din acest motiv, cefalosporinele trebuie evitate la ceicare au in antecedente reaqii de tip anafilactic la penicilina. In plus, cefaloridinain special, ~i cefalotina mai putin, sunt nefrotoxice, efect agravat de asociereacu aminoglicozidele. Din acest motiv, cefaloridina a fast actualmente scoasadin uzul clinic. Cefalosporinele cu a catena laterala metiltiotetrazolica, careau 0 structura asemanatoare anticoagulantelor cumarinice, prezinta actiunisirnilare acestora, de scadere semnificativa a activitatii protrombinice. Dintreacestea arnintim latamoxeful, care are in plus ~i aqiune antiagreganta plachetara,cefoperazona, cefotetanul, cefamadolul, cefazolina, moxalactamul. Deasemenea, acest grup de cefalosporine poate provoca efecte de tip disulfiram

546

Page 539: Farmacologie - Ion Fulga

In asociatie cu alcoolul etilic. In plus, mai pot apare suprainfectii deoarecemulte cefalosporine de generatia a II-a ~i mai ales a III-a sunt ineficace fat ade unele bacterii Gram-pozitiv (In special stafilococi meticilino-rezistenti ~ienterococi), care pot prolifera In timpul terapiei cu asemenea antibiotice.

67.3. Carbapenemii

Carbapenemii au un nueleu beta-Iaetamic cu cateva diferente structuralefata de celelalte antibiotice din clasa beta-Iactaminelor, fapt care Ie conferarezistenta fata de cele mai multe beta-lactamaze (penicilinaze, cefalosporinaze,dar nu metalobetalactamaze). Au un spectru antibacterian foarte larg asupragermenilor Gram-negativ, Gram-pozitiv ~i anaerobi.

Imipenemul, meropenemul ~i recent ertapenemul sunt principaliicarbapenemi utilizati In clinica. Sunt antibiotice de rezerva, fiind indicate Ininfectiile grave, cu germeni multirezistenti, inclusiv secretori de betalactamaze.Se administreaza pe cale injectabmi intravenoasa ~i au 0 buna penetratie tisularaprecum ~i In lichidul cefalorahidian. Dozajul trebuie redus In insuficientarenala, datorita riscului acumularii. La concentratii plasmatice mari pot produceconvulsii.

Imipenemul este un derivat al tienamicinei, antibiotic produs deStreptomyces cattalaya. In practicii se folose~te asociatia In paTti egale deimipenem ~i eilastatina (tienam), deoarece cilastatina este un inhibitor alunei dihidropeptidaze renale (dihidropeptidaza I-DHP 1), care inactiveazaimipenemul. Acesta este bactericid pentru aproape toate bacteriile care posediiperete celular (germeni Gram-pozitiv, Gram-negativ aerobi ~i anaerobi, inclusivB. fragilis). Imipenemul se leaga In mod specific de proteinele din membranaeelulelor bacteriene (PBP2 ~i PBP 1- In cazul bacteriilor Gram-negativ ~i PBP2pentru bacteriile Gram-pozitiv). Este inhibata sinteza peptidoglieanului ~iformarea peretelui bacterian, cu liza celulelor. Este un antibiotic rezervatinfeqiilor nosocomiale cu bacterii multirezistente.

Meropenemul este mai stabil fata de dihidropeptidaza 1, de aceea seadministreaza tara cilastatina.

Ertapenemul, la fel ca ~i meropenemul, nu se asociaza cu cilastatina,doarece este stabil falii de dihidropeptidaza 1. Este foarte rezistent la acliuneabeta-lactamazelor. Nu toate tulpinile rezistente la carbapenemi sunt rezistente~i la ertapenem. Este indicat In tratamentul infecliilor intraabdominalecomplicate, ale tegumentelor ~i structurilor tegumentare, In cazul pneumoniei~i infeqiilor urinare complicate, toate la adulti.

67.4. Monobactamii ~i tribactamii

Monobaetamii au un nueleu beta-Iaetamic monocielie care nu este

condensat cu un alt nucleu. Spectrullor antimicrobian este Ingust, asemanatoraminoglicozidelor. Sunt activi asupra bacililor Gram-negativ aerobi, inclusiv

547

Page 540: Farmacologie - Ion Fulga

fata de Pseudomonas, ~i pe majoritatea celor care secreta betalactamaze. Nuau activitate impotriva microorganismelor Gram-pozitiv sau a anaerobilor.

Aztreonamul este analogul sintetic al unui antibiotic produs deChromobacterium violaceum. Are aqiune bactericida de tip degenerativ. Sefixeaza de proteinele receptoare (PBP, in special PBP3) ale bacililorGram-negativ, cu impiedicarea sintezei peretelui bacterian. Este indicat insepticemii, infectii urinare, pelvine, intraabdominale ~i respiratorii cu baciJiGram-negativ, chiar rezistenti la alte antibiotice. Deoarece are un potentialimunogenic scazut, poate constitui 0 alternativa a aminoglicozidelor,penicilinelor sau cefalosporinelor la bolnavii alergici la acestea. Prin folosireaabuziva a aztreonamului, se pot dezvolta tulpini rezistente de Pseudomonasaeruginosa. Reactiile adverse sunt minore, dar po ate fi cauza de flebita ~ierup!ii cutanate. Se administreaza doar parenteral, pe cale intramusculara sauintravenoasa.

Tribactamii reprezinta 0 alta grupa de beta-lactamine, avand 0 structurachimicii alcatuita din trei nuclee condensate. Se afla in curs de experimentareclinicii.

Sanfetrinemul are spectru larg, fiind activ pe bacteriile Gram-pozitiv ~iGram-negativ (inclusiv piocianic), aerobe ~i anaerobe. Este rezistent la aqiuneabeta-lactamazelor, precum ~i a dihidropeptidazei I renale.

67.5. Aminoglicozidele

Aminoglicozidele sunt un grup de antibiotice bactericide obtinute, laorigine, din variate specii de Streptomyces, care prezinta caracteristicistructurale, antimicrobiene, farmacologice ~i toxice asemanatoare. In funetiede specia din care au fost sintetizate, exista 4 familii: familia streptomicinei,extrasa din Streptomyces griseus (a se vedea fig. ill. 67.5.1), care este capulde serie al clasei aminoglicozidelor, fiind prima descoperita (1n 1944), familianeomicinei, extrasa din Streptomyces fradiae, familia kanamicinei, extrasadin Streptomyces kanam.vceticus ~i familia gentamicinei, secretata de speciade actinomicete Micromollospora, izolata in 1969.

Toate aceste antibiotice sunt iilludite din punct de vedere chimic, fiindformate din doua sau mai multe zaharuri (glicozide) aminate, ~i de aceea semai numesc aminoglicozide.

Din familia streptomicinei a ramas in uz in prezent doar streptomicina,care este cea mai veche ~i mai bine studiata aminoglicozida. Din familiakanamicinei fac parte kanamicina, amikacina ~i tobramicina, din familiagentamicinei fac parte gentamicin a, sisomicina ~i netilmicina, iar din familianeomicinei, fac parte neomicina, paromomicina, spectinomicina, ribosta­micina ~ilividomicina.

Dintre acestea, gentamicina, tobramicina ~i amikacina sunt cel maifrecvent folosite in prezent in administrare sistemicii. Neomicina ~i kanamicina

548

Page 541: Farmacologie - Ion Fulga

se folosesc in special in aplicatii topice sau pe cale oraBi, datoritii toxicitatiilor sistemice ridicate.

Antibioticele aminoglicozidice au multe proprietiiti comune.'In primul rand, la introducerea lor in terapeuticii aveau cam acela~i

spectru antimicrobian: in special bacili Gram-negativ (E. coli, Klebsiella,Salmonella, Shigella, Yersinia, Proteus, Haemophilus ), bacilul tuberculozei(bacilul Koch), dar ~i coci ~i bacili Gram-pozitiv. Ulterior, prin folosirea abuzivaa unora dintre ele, in special a streptomicinei, multe specii microbiene audevenit rezistente.

Ele inhiba ireversibil sinteza proteid bacteriana, avand actiune de tipbactericid absolut. Dupa difuziunea prin canalele membranei externe, sunttransportate activ transmembranar printr-un proces dependent de oxigen. Acesttransport activ este inhibat in conditii de sciidere a pH-ului intracelular sau deanaerobioza ~i crescut de catre antibioticele care inhiba formarea pereteluicelular, a~a cum sunt penicilinele, cefalosporinele ~i vancomicina. A~a se expliciirelatiile de sinergism dintre aceste antibiotice ~i aminoglicozid, precum ~iineficacitatea acestora din urma pe bacteriile anaerobe. Odata ajunse intracelular,aminoglicozidele se fixeaza ireversibil pe subunitatea ribozomala 30S, cuinhibarea sintezei proteinei bacteriene ~i moarte celulara.

Rezistenta este incruci~ata intre aminoglicozidele din aceea~i familie,dar de regula, nu este incruci~ata intre famBii. Spre exemplu, un microbrezistent la kanamicina este rezistent ~i la amikacina, dar poate sa fie sensibilla gentamicina. Mecanismele principale prin care bacteriile dezvolta rezistentala aminoglicozide sunt productia de enzime care inactiveaza aminoglicozidele(a se vedea fig. Uf. 67.5.1.), reducerea capacitatii de patrundere intracelularaa antibioticului prin modificari genetice ale proteinelor implicate in transportulacestuia pre cum ~i in mentinerea gradientului electroehimic, sau alterareaproteinei receptoare de pe subunitatea ribozomala 30S.

Datorita moleeulei polare, aminoglicozidele nu se absorb din tubuldigestiv, dar nici nu sunt distruse local. De aceea, ele nu se administreazaniciodata oral dacii se urmare~te tratamentul unei infeqii sistemice. Se potadministra oral, dar numai pentru tratament local, in diareele infeqioase, euatat mai mult eu cat de regula mierobii care determina astfel de boli suntsensibili la aminoglicozide. Iar daca nu se absorb, nici nu vor determinareactii adverse. Dintre toate aminoglicozidele, se prefera pentru tratamentuldiareelor neomicina, aminoglicozid care nu poate fi folosit sistemic din cauzatoxicitatii sale foarte mari.

Pentru efeete sistemice se administreaza pe cale intramuseulara sauintravenoasa. Deoarece nu traverseaza bariera hematoencefalicii, nu sunt active

in meningite. Pentru a realiza nivele bactericide in LCR se administreazaintratecal sau intraventricular. Se eoneentreaza in eortexul renal, motiv pentrucare pe liinga eficacitatea crescuta in pielonefrite eu germeni sensibili au ~i 0nefrotoxicitate ridicata.

549

Page 542: Farmacologie - Ion Fulga

R1.R2=-CH3 GentamiciriiC,

R1 =-CH:; R=-H GentamiciriiC2R1,R2=-H GentamiciriiC;

Kanamicina Gentamicinli

Tobramicinii Amikacina

Fig. 67.5.1. - Structura chimicii a unor aminoglicozide ~i locul de actiune a enzimelorbacteriene mediate plasmatice, care Ie pot inactiva prin acetilare, adenilare ~i fosforilare.

(dupa V.Stroescu - Bazele farmacologice ale practicii medicale)

Aminoglicozidele se elimina relativ greu din organism ~i de aceea seadministreaza din 12 In 12 ore. Dozele depind de gravitate a infeqiei ~i desensibilitatea microbului cauzator, dar ~i de familia de aminoglicozide. Astfel,pentru familiile streptomicinei ~i kanamicinei, dozele medii sunt de 1 g la 12ore, pentru familia gentamicinei, 40-80 mg la 12 ore, iar pentru neomicina 2-4g pe zi (oral In 4 prize, una la 6 ore).

In caz de insuficien!a renala este necesara 0 ajustare a dozajului pentruevitarea acumularii lor ~i deci a toxicita!ii. Toate aminoglicozidele sunt toxice,In principal ototoxice ~i nefrotoxice. Toxicitatea apare mai ales In cazul

550

Page 543: Farmacologie - Ion Fulga

terapiilor cu 0 durata de peste 5 zile, in doze mari, la varstnici, la bolnavi cuafectare renal a sau otid preexistenta.

Ototoxicitatea se refera la toxicitatea pentru nervul acustico-vestibular caretransmite d~ la ureche la creier infonnatii legate de auz (prin ramura acustid)~i de echilibru (prin ramura vestibulara). Unele aminoglicozide afecteaza inprimul rand ramura vestibulara. Astfel sunt streptomicina ~i gentamicina. Altele,ca neomicina, kanamicina ~i amikacina afecteaza in primul rand ramura acustica.Tobramicina nu are preferinte: afecteaza ambele ramuri la feI.

Toxicitatea asupra ramurii acustice se manifesta la inceput prin tiuituriin urechi, care sunt foarte ascutite ~i foarte suparatoare. Daca simptomul estesesizat ~i se opre~te tratamentul, fenomenul dispare lent, intr-un interval detimp cuprins intre cateva zile ~i doua saptamani, dar tara urmari. Dad secontinua tratamentul, apar modifidri de perceptie a sunetelor, la inceputsesizabile numai prin audiometrie, dar care pot merge pana la surditate avansata.

Manifestarile vestibulare debuteaza cu 0 puternid durere de cap, caredureaza 1-2 zile ~i este unnata imediat de un stadiu de labirintitii acuta, resimtitaprin greturi, varsaturi, ameteli, care persista 1-2 saptamani. Dupa acest stadiu,dad se continua tratamentul, urmeaza 0 lini~te aparenta in cursul careia au locdistrugeri lent progresive ale funqiei vestibulare, care determina aparitia detulburari ale mersului, ale echilibrului, ale mi~carilor in general. Manifestarileacestea se instaleaza in aproximativ 2 luni ~i sunt greu reversibile. La oprireatratamentului funqiile se refac in 12-18 luni, dar nu complet; pot persistaametelile, mai ales cu ochii inchi~i ~i dificultati in efectuarea unoI' mi~cari.

Afectarea renal a poate fi, de asemenea, foarte importanta. Este comunatuturor aminoglicozidelor. Din pacate insa, patologia rinichiului este mai lipsitade simptome evidente ~i suparatoare pentru pacient. De aceea, in vedereasupravegherii functiei renale, in cursul unui tratament indelungat cuaminoglicozide este nevoie de controlul periodic al ureei ~i creatininei sanguine,indicatori fidel' ai funetiei rinichiului.

La doze mari aminoglicozidele pot provoca bloc neuromuscular (efectde tip curarizant) cu risc de paralizie respiratorie (apnee). Accidentul apare inspecial dupa aplicarea pe peritoneu, in timpul interventiilor chirurgicale.

Aminoglicozidele sunt indicate in infeetii cu germeni sensibili laantibioticele respective. Dintre aminoglicozide, cea mai compromisa, datoritafolosirii abuzive, este streptomicina. Astiizi s-au seleqionat foarte multe tulpinimicrobiene rezistente la acest antibiotic. Din fericire insa, bacilul Koch aramas foarte sensibilIa streptomicina. De aceea, antibioticul este in continuareun foarte bun antituberculos. Amikacina, gentamicina ~i tobramicina sunt incafoarte active asupra multoI' tulpini microbiene, in special Gram-negativ, ~i suntindicate in infectii cu astfel de germeni. Se folosesc frecvent in asociere cuantibiotice beta-Iactamice, pentru extinderea spectrului antibacterian ~i pentrusinergismul farmacodinamic dintre ele, discutat anterior.

Neomicina este cea mai toxica dintre aminoglicozide ~i de aceea sefolose~te oral, in diareea infeqioasa cu genneni sensibili sau in aplicatii localepe tegumente ~i mucoase.

551

Page 544: Farmacologie - Ion Fulga

67.6. Tetraciclinele

Tetraciclinele sunt un grup mai mare de antibiotice cu 0 structura debaza comuna, reprezentata de un nucleu naftacencarboxamidic cu patru cicluricare prezinta diferiti radicali, rezultiind mai multi compu~i care apaqin acesteiclase (a se vedea fig.nr.67.6.1.).

OH

R1

R2R3R4RsTeIraciclina

-H-CH3-OH-H-HOxitetraciC/ina

-H-CH3-OH-OH-HC/ortelracic/ina

-CI-CH3-OH-H

-H 0RoliletraciC/ina-H-CH3-OH-H-CHz-N

Oomec/ocic!ina

-CI-H-OH-H-HOoxiciclina

-H-CH3-H-OH-H

Minociclina

/CH3-H

-H -H-N -H'CH 3

Fig. 67.6.1. - Structura chimica a antibioticelor din grupa tetraciclinei.

(dupii V.Stroescu - Bazele farmacologice ale practicii medicale)

Primul compus din aceasta grupa a fost clortetraciclina produsa deStreptomyces aureofaciens ~i introdusa In terapeutid In 1948. Doi ani maitlrziu a fost introdusa oxitetraciclina produsa de Streptomyces rimosus.Stabilirea structurii chimice a celor doua substante a facut posibila aparitiaprin semisinteza a celui mai folosit com pus al acestei clase: tetraciclina.

Incepiind cu 195i, la structura chimid a tetraciclinelor s-a lucrat foartemult ~i au aparut 0 serie de compu~i perfectionati, cunoscuti sub numele detetracicline din generatia a II-a: demeclociclina aparuta In 1959, metaciclinaIn 1961, doxiciclina In 1966, minociclina ~i rolitetraciclina In 1972.

Toate tetracidinele actioneaza bacteriostatic, inhiband sintezaproteinelor bacteriene prin legare reversibila de subunitatea ribozomala 30Sa bacteriilor. Tetraciclinele pot inhiba sinteza proteid ~i la nivelul celulelororganismului gazda, dar existenta unui mecanism de eflux activ al antibioticuluiprevine acumularea sa intracelulara. Initial spectrul lor de activitateantibacteriana era larg, fiind active pe bacterii Gram-pozitiv ~i Gram-negativaerobe ~i anaerobe, precum ~i pe a~a-zi~ii germeni de tranzitie (chlamydii,

552

Page 545: Farmacologie - Ion Fulga

mycoplasme, rickettsii, spirochete). Prin folosirea abuziva, nu totdeaunara!ionala s-au selec!ionat multe tulpini microbiene rezistente la acesteantibiotice. Rezisten!a la tetracicline este incruci~ata - un microb rezistent lao tetraciclina este rezistent ~i la celelalte, chiar din generatia a II-a. Chlamydiile,rickettsiile ~i mycoplasmele au ramas in continuare sensibile. Faptul este cuatilt mai important cu cat impotriva acestor microbi nu existii foarte multemijloace de tratament.

Deoarece tetraciclinele au 0 buna penetratie intracelulara, sunt de ales ininfec!iile cu bacterii intracelulare (Chlamydia, M.vcoplasma, Rickettsia). Dcasemenea sunt eficiente in bruceloza (Brucella), febra recurenta (Boreliarecurrelltis), holera (Vibrio cholerae), tularemie (Frallcisella tularellsis). Suntavantajoase in pneumoniile atipice produse de Chlamydia, Coxiella, Francisel!a,JvJycoplasma, Legiollella. Pot fi utilizate cu succes in tratamentul diferitelorforme de acnee. De asemenea, pot fi utile in episoadele acute ale bron~itelorcronice, in sifilis (ca altemativa a penicilinelor la bolnavii alergici la acestea),actinomicoza, antrax, infeqii cu Yersinilla, Listeria, in nocardioza, dizenterie,angina Vincent. Pot fi utilizate in asociatie cu alte antibiotice pentru eradicareapurtatorilor de Helicobacter pylori, care asociaza frecvent ulcer gastric sauduodenal.

Rezistenta bacteriana la tetracicline se instaleaza lent ~i este mediataplasmidic. Mecanismul cel mai important de aparitie a rezisten!ei este cre~tereaactivitatii unei pompe care transporta activ tetraciclina in exteriorul celuleibacteriene, cu reducerea astfel a concentratiei sale intracelulare. Pompa proteicaeste codificata la nivelul unei plasmide ~i se trans mite interbacterian printransduc!ie sau conjugare.

Profilul farmacocinetic difera in funqie de substanta activa. Astfel,tetraciclinele clasice (tetraciclina, oxitetraciclina) se absorb in proportie de70% in stomac, duoden ~i in prima parte a intestinului sub!ire. Absorbtia loreste scazuta in caz de hipoaciditate gastrica, in prezenta alimentelor (mai alesa produselor lactate), precum ~i a medicamentelor ce contin cationi bivalenti~i trivalenti (calciu, magneziu, fier, aluminiu). Cu aceste substante tetraciclineleformeaza chelati neabsorbabili. 0 parte din cantitatea de tetraciclinaadministrata oral ramane in lumenul intestinal ~i modifica flora bacterianasaprofita, fapt ce poate determina frecvent dismicrobisme intestinale.Doxiciclina ~i minociclina, tetracicline de generatia a II-a, au 0 biodisponibilitatesuperioara, de aproximativ 95%, dupa administrare orala. Ca atare, incomparatie cu tetraciclinele clasice, nu perturba atat de accentuat floraintestinala, dar nici nu sunt utile in diareea infectioasa, cum este uneoritetraciclina.

Tetraciclinele se acumuleaza in oase ~i in dinti ~i realizeaza concentra!iimari in lapte, datorita proprietatii lor de chelare a calciului. Ele realizeaza inbila concentratii de 10 ori mai mari decat cele serice. 0 parte din substantaactiva ajunsa in bila este reabsorbita intestinal (circuit entero-hepatic), fapt cecontribuie la men!inerea pentru 0 perioada mai lunga de timp a unor niveluri

553

Page 546: Farmacologie - Ion Fulga

plasmatice crescute. In plus, tetraciclinele realizeaza concentratii man IIIorganele genitale masculine ~i feminine, in plamilni, sputa ~i saliva, iarminociclina difuzeaza bine in lichidul cefalorahidian, fapt ce 0 poate face utilapentru eradicarea statusului de purtator cronic de meningococ.

Tetraciclinele clasice se elimina in proportie de 50% pe cale renala ~i40% prin fecale. Spre deosebire de acestea doxiciclina nu se elimina nici pecale hepatica nici renala, ci se elimina lent prin retrodifuzie la nivelul colonuluisub forma de chelati inactivi, tara sa influenteze semnificativ flora bacterianaintestinalii. Ea nu se acumuleaza semnificativ in insuficienta hepatica ~i renala.Durata de actiune este relativ scurta pentru tetraciclinele clasice (TYz - 8 ore)~i mai lunga pentru doxiciclina ~i minociclina (TYz - 18 ore) ceea ce permiteadministrarea acestora din urma intr-o singura doza zilnica.

Tetraciclinele se administreaza de regula pe cale orala, mai rar parenteral.Aplicarea locala trebuie evitata, datorita riscului sensibilizarii.

Aceste antibiotice provoaca numeroase reactii adverse. Una dintre celemai frecvente este acumularea in dinti ~i in oase, datorita afinitatii lorremarcabile pentru ionul de calciu. Faptul este foarte important la copii, putandproduce colorarea dintilor in galben-brun. Acumularea in oase poate conducela inhibarea cre~terii in lungime. Deci, in nici un caz nu se vor administratetracicline la copiii sub 7 ani sau la gravide, mai ales in ultimul trimestru desarcina, cand incepe formarea mugurilor dentari ~i a oaselor.

Tetracliclinele administrate oral sunt iritante ale tubului digestiv, putilndfi cauza de jena sau chiar de durere epigastrica, greata, varsaturi. Se recomandain aceste cazuri adrninistrarea de lapte, iaurt sau medicamente antiacide gastrice.Dar atilt preparatele din lapte cat ~i toate antiacidele contin ioni metalici carevor inactiva tetraciclina, deci ingestia de produse lactate sau administrarea deantiacide se va face la distanta de priza de tetraciclina tara sa se modifice insaritmul corect de administrare a tetraciclinei, din 6 in 6 ore. Uneori, iritatiapoate fi atilt de puternica incat sa produca diaree. Este foarte important dediferentiat aceasta diaree de iritatie, care cedeaza la mic~orarea dozei sau laoprirea tratamentului, de 0 alta diaree grava, cunoscuta sub numele de colitapseudomembranoasa, care este de origine dismicrobiana. Tetraciclinele distrugflora microbiana normala ~i in locul ei intestinul este populat cu un microbpatogen, rezistent la tetracicline dar ~i la al te antibiotice, numit ClostridiumdifJieile. De asemenea, pot prolifera colonii de Candida albicans precum ~i altigermeni saprofiti.

Tetraciclinele pot fi de asemenea toxice pentru ficat, mai ales daca suntadministrate in doze mari. Se impune astfel prudenta la bolnavii hepatici ~irenali, atilt din cauza toxicitatii asupra unui organ deja bolnav, cat ~i din cauzariscului de acumulare, deoarece tetraciclinele (cu exceptia doxiciclinei) seelimina din organism atilt pe cale renal a cat ~i prin metabolizare hepatica.

Preparatele vechi de tetraciclina trebuie aruncate, ele putilnd fi cauzaunei boli grave de rinichi, cunoscuta sub numele de sindrom Fanconi(tubulopatie proximala) care se manifesta prin greata, varsaturi, eliminarea

554

Page 547: Farmacologie - Ion Fulga

unor mari cantitiiti de apii prin urinii ~i sete intensii, cu ingerarea unor cantitiitide apii corespunziitoare celor eliminate. La examenul de laborator al urinii seconstatii pierderi mari de aminoacizi, proteine ~i glucozii, elemente pretioasepentru economia generala a organismului. La oprirea tratamentuluisimptomatologia dispare in aproximativ 0 luna.

In plus, tetraciclinele de generatia a II-a pot provoca reactii fototoxice,deci bolnavul trebuie sa evite expunerea la soare in timpul tratamentului.

67.7. Cloramfenicolul

Cloramfenicolul este un antibiotic produs de Streptomyces venezuelae,realizat actual mente prin sintezii. Structura chimicii cuprinde gruparea2-dicloroacetamiclo, grupare care este esentialii pentru activitatea antibacterianii(a se vedea fig. ill. 67.7.1).

CH20H 0t IICH-NH-C-CHC~•

HO-CH

C!oram fenicol

CH;PH 0I . IICH-NH-C-CHC/2I

HO-CH

@S02CH3

Tiamfenicol

Fig. 67.7.1. ~ Structura chimica a cloramfenicolului ~i tiamfcnicolului.

(dupa V.Stroescu - Bazcle farmacologice ale practicii medieale)

Spectrul antibacterian este larg, asemanator tetraciclinelor, ~i cuprindegermeni Gram-pozitiv, Gram-negativ, mycoplasme, rickettsii. Este foarte activfatii de germenii anaerobi, inclusiv B. fragilis. Cloramfenicolul nu este eficacein conditii clinice pe Chlamydii ~i pe Pseudomonas aerugillosa.

Cloramfenicolul aqioneaza bacteriostastic prin inhibarea sintezeiproteinelor microbiene datoritii fixarii pe subunitatea 50S a ribozomilorbacterieni, cu interferarea formiirii de noi lanturi peptidice. Fata de H.illjluenzae, N. 11leningitidis ~i Bacteroides cloramfenicolul poate avea efectbactericid.

Rezistenta la cloramfenicol, care a apiirut prin folosire indelungata, estemediatii plasmidic ~i se datoreazii in principal productiei de acetiltransferazii,o enzima bacterianii ce inactiveazii antibioticul.

555

Page 548: Farmacologie - Ion Fulga

Cloramfenicolul are 0 cinetidi avantajoasa, absorbindu-se rapid dupaadministrarea araUi, in proportie ,de 75-90%. Spre deosebire de majoritateamedicamentelor, care in urma absorbtiei trec in siinge, cloramfenicolul trceemai intiii in limm ~i se concentreaza foarte mult in vasele limfatice ~i inganglionii limfatici ~i abia dupa aceea ajunge in siinge. Faptul este de 0 mareimportanta in febra tifoida. Boala este produsa de 0 bacterie numita Salmonellatyphi, care se multi plica tocmai in ganglionii limfatici, locul in carecloramfenicolul se concentreaza bine. Deci medicamentul este deosebit de

activ in aceasta boala. Distributia tisulara este foarte buna datorWiliposolubilitatii moleculei sale. Trece u~or in sistemul nervos central ~i inlichidul cefalorahidian (LCR), unde realizeaza concentratii comparabile cucele plasmatice. Este inactivat prin glucuronoconjugare hepatica, cu riseulcre~terii nivelului sau plasmatic in afectiunile hepatice grave precum ~i labolnavi eu imaturitate hepatica. Prin urina se elimina in proportie de 90% subforma inactiva ~i doar un procent mic sub forma activa. Deci cloramfenicoluleste inactiv in infectiile urinare chiar daca acestea sunt produse de microbiasupra carora este activ pe antibiograma.

Cloramfenicolul se administreaza in principal pe cale orala, in dozefractionate, pe 0 durata maxima de 14 zile. Cloramfenicolul palmitat, unester insolubil care este hidrolizat la nivel intestinal in forma activa, este

avantajos la copii. Cloramfenicolul sodiu succinat se introduce intravenos.Exista ~i preparate topice, pentru tegumente ~i mucoase, care con tincloramfenicol 1%.

Utilizarea clinica este mult limitata in prezent datorita toxicitatii salemari ~i a faptului ca s-au selectionat multe bacterii rezistente. Este de mentionattotu~i ca rezistenta la cloramfenicol nu este de tip incruci~at, nici cutetraciclinele, nici cu alte antibiotice. El are avantajul activitatii asupra unorgermeni rezistenti la alte antibiotice ~i al penetratiei bune in multe tesuturi, inspecial in meninge ~i creier. Se alege in infectii grave, in care sensibilitateaagentului cauzal ~i/sau localizarea sa nu permit alte optiuni terapeutice. Astfel,este de ales in febra tifoida ~i in alte salmoneloze, in meningitele cuHaemophylllls injlllenzae, in abcesele cerebrale ~i encefalitele bacteriene, inspecial cu bacterii anaerobe (pentru ca patrunde foarte bine in LCR), insepticemiile de origine abdominala sau genital a (in special cu bacterii anaerobeGram-negativ).

Reactiile adverse cele mai importante ~i de temut sunt cele hematologice.Complicatia cea mai grava este anemia aplastica, cu leucopenie ~iagranulocitoza, cu evolutie frecvent ireversibila. Patogenia sa este probabilidiosincrazica, fenomenele fiind independente de doza ~i putandu-se dezvoltachiar dupa un timp de la terminarea tratamentului. Exista ~i accidentehematopoietice benigne, de natura toxica, dependente de doza, manifestateprin anemie, leucopenie ~i trombocitopenie, efect datorat probabil inhibariisintezei proteinelor mitocondriale la nivelul celulelor hematopoietice. Altareaetie adversa foarte grava, frecvent mortala, este "sindromul cenu~iu", care

556

Page 549: Farmacologie - Ion Fulga

apare la nou-nascuti, cel mai adesea dupa 4 zile de tratament, in conditiileadministrarii unor doze mari de cloramfenicol. Se manifesta prin anorexie,voma, diaree, deshidratare, cianoza, letargie. Cauza este legata pe de 0 partede incapacitatea ficatului nou-nascutului de a inactiva cloramfenicolul pringlururonoconjugare, iar pe de alta parte datorita eliminarii renale reduse aformei neconjugate. Alte reactii adverse semnalate sunt cele de la nivel digestivmanifestate prin greata, voma, diaree. La bolnavii cu deficit de glucozo-6-fosfat­dehidrogenaza cloramfenicolul poate produce anemie hemolitidi severa. Maipot aparea complicatii neuro-psihice de ordin toxic.

Aceste reactii adverse, de~i rare, sunt atat de grave indit au compromisintr-o oarecare masura medicamentul. Astazi, acesta se utilizeaza numai inanumite situatii clinice cu prudenta.

Tiamfenicolul, analog al cloramfenicolului, realizeaza concentratiisuperioare la nivel biliar ~i urinar. Se administreaza parenteral.

67.8. Macrolidele antibacteriene

Familia macrolidelor are drept "cap de serie" eritromicina, produsa deStreptomyces el~vthrells. Poseda un inel lactonic alifatic de dimensiuni mari, deaceea se numesc macrolide (a se vedea fig. nr. 67.8.1).

Fig. 67.8.1. - Reprezentarea schematica a structurii eritromicinci: A = inel lactonic

(macrolidic), B = inel aminoglucidic, C = ine! glucidic.

(dupa V.Stroescu - Bazele farmacologice ale practicii medicale)

Unele macrolide au proprietati antibacteriene, altele antifungice(macrolide polienice). In ultimii ani s-a introdus in terapeuticii un numar marede macrolide de semisinteza ca roxitromicina, claritromicina, josamicina.Compu~ii inruditi chimic cu macrolidele sunt azalidele (azitromicina, carecontine un grup aminometilla inelullactonic) ~i sinergistinele (pristinamicina).Acestea din urma sunt alcatuite din doua molecule, fiecare cu activitateantibacteriana proprie de tip bacteriostatic, asocierea lor fiind sinergicii, cuefect bactericid.

557

Page 550: Farmacologie - Ion Fulga

Spectrul antibacterian al macrolide lor este ingust, de tip penicilinic,cuprinzand indeosebi bacterii Gram-pozitiv aerobe (streptococ, pneumococ,bacilul tetanic, bacilul carbunos, Treponema pallidum), coci Gram-negativaerobi, bacterii anaerobe. In plus, macrolidele sunt active ~i pe microbi rezistentila peniciline (Chlamydia, Mycoplasma pneumoniae, Helicobacter pylori). Suntactive ~i pe stafilococi, deoarece nu sunt distruse de penicilinaza.

Eritromicina, ca ~i celelalte macrolide, are proprietati bacteriostaticesau bactericide, in functie de concentratia antibioticului ~i de speciamicrobiana. Este activa ~i fata de germenii intracelulari, realizand concentratiimari in macrofage ~i leucocitele polinucleare. Actiunea este optima la un pHalcalin, cand predomina forma neionizata. Se fixeaza reversibil pe subunitatearibozomiala 50S ~i impiedica sinteza proteinelor bacteriene. Procesul de fixareeste competitiv pentru eritromicina, clindamicina ~i cloramfenicol, fapt cepoate determina interactiuni antagonice.

Eritromicina are 0 biodisponibilitate relativ mica dupa administrareaorala, care este redusa de prezenta alimentelor. Eritromicina stearat,propionat ~i estolat sunt preparate stabile fata de acidul clorhidric din stomac.Eritromicina se elimina prin bila ~i fecale, in concentratii mari.

Se administreaza oral, sub forma de drajeuri enterosolubile, intr-o dozavariabila, la adult, intre I ~i 2 g pe zi, fractionat la 6 ore. Eritromicinalactobionat ~i eritromicina gluceptat se pot introduce pe cale intravenoasa.

Eritromicina reprezinta antibioticul de prima alegere in pneumonia cuMycoplasma pneumoniae, in tratamentul bolii legionarilor (legionelloza), alpneumoniei cu Chlamydia trachoma tis la sugar, al formelor grave de enterocolitiicu Campylobacter jejuni, in difterie, tuse convulsiva, eritrasma. Este indicataca 0 alternativa a penicilinei, la pacientii alergici la aceasta din urma, caresufera de infeqii streptococice, pneumococice, stafilococice usoare, antrax,actinomicoza, sifilis recent, infectii cu Listeria monocytogenes. Daca se poateadministra 0 penicilina, aceasta este de preferat eritromicinei deoarecepenicilinele sunt bactericide, iar eritromicina poate fi mai frecvent cauza dereactii adverse. Este eficace topic in terapia acneei vulgare.

Reactiile adverse cele mai frecvente sunt fenomenele iritative digestive.Preparatele orale sunt deseori cauza de disconfort epigastric, care poate mergepana la dureri foarte intense. Daca se administreaza intramuscular, injectiaeste foarte dureroasa ~i durerea la locul injectiei po ate persista cateva ore.Daca se administreaza intravenos po ate fi cauza de tromboze. Administrareaintravenoasa de doze mari de eritromicina po ate afecta tranzitoriu auzul. Ceamai severa reactie adversa pe care 0 poate produce eritromicina este hepatitacolestatica, dar aceasta apare foarte rar. Boala incepe in general dupa 10-20 dezile de tratament ~i debuteaza cu greturi, varsaturi ~i crampe abdominale.Poate mima 0 colecistita acuta ~i au fost semnalate cazuri cand bolnavii aufost operati din gre~eala de diagnostic. Daca se efectueaza un examen radiological colecistului (colecistografie) nu se evidentiaza nimic patologic. Boala estea ficatului ~i se poate demonstra foarte clar prin punctie-biopsie hepatica. Dar

558

Page 551: Farmacologie - Ion Fulga

nu este necesara aceasta manevra pentru ca, la fel ca multe reactii dehipersensibilizare, oprirea tratamentului conduce la disparitia completa asimptomatologiei In numai cateva zile.

Ca ~i penicilinele, eritromicina poate produce uneori fenomene alergice.Dar acestea apar mult mai rar decat la peniciline ~i sunt mult mai putin severefiind manifestate prin febra, eruptii cutanate, care dispar repede dupa oprireatratamentului.

Eritromicina poate prezenta interactiuni medicamentoase semnificativeclinic prin faptul ca inhibit citocromul P450 ~i diminua procesul demetabolizare al unor medicamente asociate, cu cre~terea concentratiei lorplasmatice (teofilina, cafeina, anticoagulante orale, digoxina, ergotamina,carbamazepina, triazolam). In asociere cu ergotamina ~i cu alte substantevasoconstrictoare, poate provoca ischemii grave. Asocierea cu terfenadina sauastemizolul (antihistaminice anti-HI) po ate cauza uneori aritmii grave, In specialtorsada varfurilor.

Celelalte antibiotice macrolidice prezinta, In general, proprietatiasemanatoare eritromicinei.

Roxitromicina ~i c1aritromicina au un profil farmacologic superiordatorita penetrabilitatii ridicate In macrofage ~i leucocite, fapt ce Ie cre~teeficacitatea In infeqiile cu Legionella sau Chlamydia. Au avantajul uneibiodisponibilitati superioare eritromieinei dupa administrarea orala ~i a unuitimp de Injumatatire mai lung, fapt ce Ie permite administrarea In doua dozezilnice. In plus, sunt mai putin iritante gastric In comparatie cu eritromicina.Totu~i, speciile de streptococi ~i stafilococi rezistente la eritromicina suntrezistente ~i la aceste doua macrolide de sinteza. 0 alta indicatie aclaritromicinei 0 reprezinta terapia de eradicare a infectiilor cu Helieobaeterpylori la bolnavii eu ulcer gastric sau duodenal. Schemele folosite variaza deobicei, asociindu-se unul sau mai multe chimioterapiee antibacteriene cuantisecretorii gastriee.

Josamicina este asemanatoare eritromicinei, avand 0 biodisponibilitatesuperioara dupa administrare orala.

Azitromicina este mai aetiva decat eritromicina fata de ehlamydii (Inuretrita eu Chlamydia poate fi suficienta 0 doza unica de I g),fata deH.injluenzae, Legionella, Neisseria, Bordetella, Salmonella. Este mai putinaetiva fata de stafiloeoei ~i streptococi. Are 0 biodisponibilitate buna dupaadministrarea orala, redusa Insa de alimentele administrate concomitent.Antiacidele Ii Intiirzie absorbtia ~i reduc nivelul concentratiilor seriee maxime.Se acumuleaza In tesuturi ~i In macrofage, de unde este eliberata lent (timpulde Injumlit1itire tisular este de 60 de ore). Raportul dintre coneentratia tisulara~i cea plasmatica este aproximativ 80 (7,3 pentru eritromicina). Acesteproprietati farmaeoeinetiee permit administrarea sa Intr-o singura priza ~iscurtarea duratei tratamentului. Se elimina In totalitate prin bila ~i doar Intr-oproportie mica urinar. Nu afeeteaza functia sistemului enzimatie al eitocromuluiP450. Schemele de tratament sunt variabile ca dozaj ~i durata In funqie de

559

Page 552: Farmacologie - Ion Fulga

etiologia ~i gravitatea infectiei. Reactiile adverse care pot aparea suntreprezentate de cefalee, ameteli, cre~terea enzimelor hepatice, icter colestatic,eritem cutanat sau angioedem.

67.9. Antibioticele lincosamidice

Lincosamidele sunt reprezentate de lincomicina ~i clindamicina.Lincomicina este un antibiotic sintetizat de Streptomyces lincolnensis, iarclindamicina este un derivat al acesteia. De~i structural diferite fata deeritromicina (a se vedea fig. nr.67.9.1), ele au activitate similara acesteia,actionand bacteriostatic prin inhibarea sintezei proteice bacteriene dupalegare pe subunitatea ribozomala 50S pe un situs comun cu eritromicina.

Lincomicina

Ciindamicin~ R = - Cf2

Fig. 67.9.1. - Structura chimica a lincomicinei ~i clindamicinei.

(dupa V.Stroescu - Bazele farmacologice ale practicii medicale)

Ca atare, lincosamidele, eritromicina, dar ~i cloramfenicolul pot intra Incompetitie pentru acest situs de fixare, deci nu se vor asocia. In plus, rezistentala lincosamide este Incruci~ata cu cea la eritromicina.

Lincomicina are 0 toxicitate crescuta, de aceea utilizarea ei este limitataIn prezent.

Clindamicina este indicata pe cale orala sau injectabila, In special Intratamentul infeqiilor severe cu germeni anaerobi, Gram-pozitiv ~iGram-negativ, In special cu Bacteroides fragilis. De~i este activa pe majoritateabacteriilor Gram-pozitiv, clindamicina trebuie considerata un antibiotic derezerva deoarece favorizeaza suprainfectia cu tulpini de Clostridium difficile,dezvoltiind 0 colita pseudo-membranoasa grava. Aeeasta se poate trata euvancomieina sau metronidazol.

67.10. Antibioticele glicopeptidice

Glieopeptidele sunt reprezentate de vancomicina ~i teicoplanina.Vancomicina este un antibiotic produs de Streptococcus orielltalis.

Au un spectru antibacterian lngust fiind active fata de bacteriileGram-pozitiv. Au efect bactericid de tip degenerativ, printr-un meeanism

560

Page 553: Farmacologie - Ion Fulga

asemanator antibioticelor beta-Iactamice. Ele inhiba sinteza peptidoglicanilor~i a fosfolipidelor, impiedicand consolidarea peretelui celulelor bacteriene.Sunt active ~i fata de protopla~ti, carora Ie altereaza membrana citoplasmatica.

Sunt indicate in infectiile grave cu stafilococi rezistenti la alte antibioticc,cu pneumococi rezistenti la peniciline ~i cefalosporine, precum ~i in asoeierecu aminoglicozidele in infectiile cu enterocoei. Sunt de ales in infeetiile gravecu germeni Gram-pozitiv la bolnavii cu alergie la antibiotieele beta-Iactamiee.

Vancomicina este 0 glicopeptida cu masa moleculara mare. Spectrul eide aetiune euprinde numai bacterii Gram-pozitiv aerobe. Se poate administrafie oral fie se injecteaza intravenos (pentru efectele sistemice). Pe langaindieatiile mentionate anterior, poate fi administrata oral in colita pseudo-mem­branoasii eu Clostridium difficile. Vaneomieina trebuie eonsiderata ea unantibiotic de rezerva, cu indieatii stricte, datoritii riseului dezvoltarii de tulpinirezistente. Astfel, enterococii rezistenti la vancomieina sunt freevent rezistenti~i la multe alte antibiotice, fapt ee reprezintii 0 problema grava de terapie aacestor infectii.

Are efect iritant local, putand determina flebite la locul injeetarii.Injectarea prea rapida a vancomicinei poate provoca 0 reactie anafilacticatrecatoare, denumita "sindromul omului ro~u" datorita eliberarii de histaminaprintr-un mecanism non-alergie. Este ototoxiea ~i nefrotoxica.

Teicoplanina este un glieopeptid eu aetiune similara vancomieinei darcu 0 poten!a ceva mai mare. Se administreaza doar injectabil. Are un timp deinjumatatire lung (45-70 ore) ceea ce ii permite administrarea intr-o dozaunica zilnicii.

67.11. Antibioticele polipeptidice

Sunt polipeptide delice produse de diferiti bacili (Bacillus polymyxa,respectiv Bacillus subtilis).Datorita toxicitatii mari este limitata mult folosirealor pe cale generala, polipeptidele fiind destinate in principal uzului topic.

Polimixinele sunt active pe bacili Gram-negativ pe care actioneazabactericid absolut prin alterarea marcata a membranei lor citoplasmaticeprintr-un meeanism asemanator detergentilor cationici.

Polimixina B sulfat se poate administra oral (in care caz absorbtiaeste limitata), local in solutii sau unguente, in eoncentratii de 10000 - 100000V.Llml sau injectabil. Pentru aplicatii locale este conditionata, de obicei, informe fannaceutice in asociere cu bacitracina ~i/sau neomicina, fiind indicatapentru tratamentul diferitelor infeqii oculare sau cutanate. Administrareaorala este utila in dispepsiile colibacilare la sugari ~i copii, iar utilizareasistemica este rezervata infec!iilor severe cu bacili Gram-negativ sensibili ­Enterobacteriacee, Pseudomonas aeruginosa. Provoaca multiple reaqiiadverse de tip toxic, fiind nefro- ~i neurotoxica, iar la doze mari poatedetermina paralizia musculaturii striate, cu oprirea respira!iei. Dupa aplica!ii

561

Page 554: Farmacologie - Ion Fulga

locale nu determina practic hipersensibilitate, deci aceasta cale de administrareeste foarte avantajoasa.

Polimixina E (colistin a) aqioneazii similar cu polimixina B, avandacelea~i indicatii ~i in general, acelea~i reactii adverse de tip toxic. Este cevamai bine suportata decat polimixina B. Se administreaza oral dacii se urmarescefecte locale la nivel intestinal. Se poate administra injectabil i.m. sau i.v., dareel mai frecvent se aplicii local pe tegumente sau pe mucoase.

Bacitracina ~i gramicidin a sunt antibiotice polipeptidice active pemajoritatea bacteriilor Gram-pozitiv (inclusiv bacilii tetanic ~i difteric), precum~i pe Treponema pallidum, pe gonococ, meningococ ~i coci anaerobi. Au aqiunede tip bactericid degenerativ, prin impiedicarea formarii peretelui bacterian.Nu se folosesc pe cale sistemicii, datorita nefrotoxicitatii mari, ci doar inaplicatii locale pentru afectiuni oftalmo log ice sau cutanate, in asociere cuneomicina ~i/sau cu polimixina. Pot provoca reactii alergice locale.

67.12. Chimioterapicele antituberculoase

Antibioticele ~i chimioterapicele antituberculoase cuprind mai multesubstante cu structura chimica diferita care actioneaza bactericid saubacteriostatic asupra Mycobacterium tuberculosis ~i a unor micobacterii atipice.Tratamentul antituberculos asociaza obligatoriu mai multe chimioterapice ~ieste indelungat, deoarece tuberculoza este 0 boala cronica, bacilii tuberculo~isunt situati in majoritate intracelular ~i in regiuni greu accesibile, au perioadede inactivitate metabolica, dezvolta repede rezistenta ~i se prezinta uneori subforme atipice putin vulnerabile la atacul antibiotic. Exista doua tipuri dechimioterapice antituberculoase: majore, primare sau de prima alegerereprezentate prin izoniazida, rifampicina, etambutol, pirazinamida ~istreptomicina ~i minore, secundare sau de rezerva, reprezentate de etionamida,protionamida, acid aminosalicilic, cicloserina, capreomicina, kanamicina,amikacina, ansamicina, ofloxacina, ciprofloxacina ~i levofloxacina. Acesteadin urma sunt indicate in situatia in care bacilii sunt rezistenti la antituberculoasemajore sau cand bolnavii sunt intoleranti la acestea.

Tuberculoza se trateaza, in funqie de forma clinicii, dupa regimuri specialeprezentate in Programul National Antituberculos, intr-un sistem strictsupravegheat, cu administrarea medicatiei sub directa observare a personaluluimedico-sanitar. Chimioterapia initiala prevede doua regimuri diferite, infunctie de forma clinica, ce asociaza trei sau patru chimioterapice (izoniazida+ rifampicina + pirazinamida ± streptomicina sau etambutol) pe 0 duratavariabila de timp, intre 6 ~i 9 luni. In primele doua luni, tratamentul seadministreaza zilnic (717), iar in urmatoarele luni, trei zile pe saptamana (3/7), in general cu doua chimioterapice (izoniazida ~i rifampicina) (a se vedeatabelul ill. 67.12).

562

Page 555: Farmacologie - Ion Fulga

3/110 mglkg (600 1Og)

10 mg/kg (600 mg)40 mg/kg (2,5 g)20 mg/kg (I g)30 mg/kg (2 g).

Tabelul Ilr. 67.12.

Regimuri de tratament al tuherculozci prcvtlzutc de Programul NationalAntituberculos (Ministerul Sana/alii, Ordin ilL 733/1997 privind aprobarea

Progralllului National de Control al Tubcrclilozei, Bucurc§ti, 1997)*

Chimiorerapj(' ifliIial!1Regilll I

Penlru formele c'onlagioasc oe luhcrculoza pulmonar3 !ji toalc formelc grave de tubcrculoza pulmonar;\!ji eXlrapuhnonaru: dumla Iralamclllului 6-7 luniI'rimde 2 luni (sau 3 luni pcnlru froliu poz.iliv la 2 luni): I + R + P + S; 6n sau 7nUrm310arcle 4 luni (6 luni pcntru lratarnenl incomplet sau evolutie proasla): I + R; 3n

Regim IIPentru formclc ncgali\'c ~i formelc u~oarc de lub.:rrulol.J pulmonara ~i cxtrapulmonara durala lrata­mcnlului 4-6 lun;Prirnelc 2 luni: I + R + P; 6n sau 7nlJrmatoarele 2-4 luni: [ R; 3n

RelraIamelif

ill caz de recaderi sau c'iCcuri ale chimiolerapiei initiale; durata 8 luniPrimel" 2 luni: I + R + P + S .;. ELuna a 3-a: I + R + P .;. ElJnnrltoarcle 5 IUlli: I + R + E

Doze Ie rt'COIfllIlldme (inlre par'lIllere doza maxima); pcntru S ii E doza sc reduce eu 25% in insulieientarcn,tla ~i la \'iirstJllCi

6/1 SWI 7/1I: 5 mglkg (300 mg);R: 10 rnglkg (600 mgJ;P: 30 mg/kg (2 gl;S: 20 rng/kg (I g);E; 25 mg/kg (l,5 g);

* I nOleaza izoniazida, R - rifampicina, P - piraz.inarnida, S - streptomicina, E - eramhulolul, 3n. 6n, 7nnoteaz.~ administrarca medica{iei 3 7jle/saplamanii, 6 zile/siiptiimana, respecliv 7 7jlelsaptamana.

(dllpa V.Stroescu - Bazele farmacologice ale practicii medicale)

Retratamentul este necesar in caz de redideri sau e~ec al chimioterapieiinitiale, pe ° perioada de 8 lurn. PropoI1ia globala de vindecari, dupa acestescheme moderne, este de 90-95%. Profilaxia tuberculozei active se face prinadministrarea unica de izoniazida la persoanele cu risc mare.

Cele mai active antituberculoase sunt izoniazida ~i rifampicina. Asociereastreptomicinei sau a etambutolului in schemele polichimioterapice nu aducebeneficii substantiale de activitate antimicrobiana sau de reducere a durateitratamentului, dar intarzie instalarea rezistentei la celelalte chimioterapice.

67.12.1. Chimioterapicele alltituberculoase majore

Izoniazida (HIN) este hidrazida acidului izonicotinic avand ° structura

similara piridoxinei (vitamina B6) - (a se vedea fig. nr. 67.12.1.1) ~i ° aqiunemicobactericidii selectiva ~i intensa, pe bacili intra ~i extracelulari aflati indiviziune. Aqioneaza prin inhibarea sintezei unor acizi gra~i cu lant lung(acizi micolici), precursori ai acidului izonicotinic, componenta esentiala a

563

Page 556: Farmacologie - Ion Fulga

peretelui micobacteriilor. Izoniazida este un prodrog, fiind activatii de KatG,o peroxidaza micobacteriana. Datorita frecventei mari de aparitie a bacililorrezistenti in conditiile tratamentului ume cu izoniazida, aceasta se administreazain scheme polichimioterapice.

Izoniazida Etambutol

COOH

c$J0HNH2

PirazinamidJ Etionamidii Protionamida Acid aminosaficiiic

Fig. 67.12.1.1. - Structura chimici'i a unor chimioterapice antituberculoase.

(dupa V. Stroescu - Bazele farmaeologice ale practieii medieale)

Farmacocinetica ei este avantajoasa, cu absorbtie buna dupaadministrarea orala !?i distributie suficienta in majoritatea organelor !?i inseroase, pre cum !?i in lichidul cefalorahidian ~i in materialul cazeos. Esteacetilata in fie at, sub influenta N-acetiltransferazei, in proportie de 50%,proces care sufera variatii determinate genetic. Astfel, exista doua grupepopulationale: "acetilatori lenti"-care au 0 activit ate relativ slaM aacetiltransferazei, timpul de injumaHitire plasmatic al izoniazidei fiind deaproape 3 ore !?i "acetilatori rapizi", cu 0 activitate superioara a acetil­transferazei, ceea ce face ca timpul de injumatatire plasmatic sa fie in jur de1 ora. Se apreciaza ca la acetilatorii rapizi izoniazida este mai putin eficaceatunci cand se administreaza intermitent, iar acetilatorii lenti prezinta un risccrescut de acumulare in conditiile unei insuficiente hepatice.

Izoniazida se administreaza pe cale orala, dozele fiind diferite pentruscheme de administrare zilnica (5 mg/kgc, intr-o singura priza, in afarameselor) ~i pentru tratamentul intermitent (cate 10 mg/kgclzi, de doua-treiori pe saptamana). In scop profilactic, ca medicatie unidi, se administreazacate 300 mg/zi 1a adult !?i5-10mg/kgc/zi 1a copii. Exista ~i preparate injectabileintramuscular.

Izoniazida poate afecta toxic ficatul, cu riscul aparitiei unei hepatiteevidente clinic dupa 1-2 luni de tratament la 1 - 2% dintre bolnavi. Un altaccident toxic este nevrita periferica ce apare la aproape 15% din bolnavii

564

Page 557: Farmacologie - Ion Fulga

tratati cronic cu izoniazida ~i este atribuita deficitului relativ de piridoxina.Pentru pre venire a acestei nevrite este necesara asocierea zilnici'i de 50-100 mgvitamin a B6. De asemenea, izoniazida este un inhibitor al monoaminooxidazei,fapt ce poate determina ameteli, ataxie, convulsii, tulburari mintale, chiarfenomene psihotice. Reactiile alergice sunt relativ frecvente.

Izoniazida, in asociatie cu alte medicamente, poate genera 0 serie deinteractiuni medicamentoase. Asocierea cu medicamente inductoareenzimatice, in speta rifampicina, poate cre~te riscul hepatotoxicitatii izoniazidei,prin stimularea formarii unor metaboliti toxici (acetilhidrazina). Izoniazidapoate mic~ora metabolizarea fenitoinei, marindu-i concentratia plasmaticii;asocierea celor doua medicamente nu este indicata.

Rifampicina este un derivat semisintetic al rifamicinei B, antibiotic produsde Streptomyces mediterranei. Face parte din grupa ansamicinelor (a se vedeafig. ill. 67.12.1.2.). -r

IIlCl-

- •..• ~---......- -1// I# C'~

Ut?

Fig. 67.12.1.2. - Structura chimicii a rifamicinelor (~i a altor naftalenansamicine)reprezentatii schematic; liniile Intrerupte reprezintii lanturi alchilice

(dupii V.Stroescu - Bazele farmacologice ale practicii medicale)

In afara mycobacteriilor, rifampicina este activa ~i pe cocii Gram-pozitiv~i Gram-negativ, inclusiv pe stafilocii meticilino-rezistenti, pe anaerobi, inclusivpe Bacteroides fragilis, pe unele enterobacteriacee ~i chlamydii, chiar pe unelepoxvlrusun.

Rifampicina are aqiune bactericidii in special fata de germenii aflati indiviziune rapida. Activitatea sa include germeni extracelulari, precum ~i germenicuprin~i in fagocite sau prezenti in abcese sau cavitati pulmonare. Actioneazaprin impiedicarea sintezei proteice datorita inhibarii ARN polimerazei ADNdependente. ARN polimeraza umana nu fixeaza rifampicina, deci nu esteafectata. In cazul poxvirusurilor, antibioticul blocheaza un stadiu tarziu deasamblare, probabil prin interferarea formarii inveli~ului particulelor virale.Un dezavantaj major al rifampicinei 11reprezinta faptul ca rezistenta se dezvoltarapid, intr-o singura treapta, mai ales cand se administreaza singura, astfelincat este necesara asocierea rifampicinei cu alte chimioterapice antibacterieneadecvate. Rezistenta se datoreaza unei mutatii genice care aItereaza ARNpolimeraza ~i previne legarea antibioticului la acest nivel. Nu exista rezistenta

565

Page 558: Farmacologie - Ion Fulga

incruci~atii cu alte clase de antimicrobiene, dar poate apiirea astfel de rezistentiiincruci~atii cu alti derivati ai rifampicinei (rifabutina).

Rifampicina se administreazii pe cale oraHi, beneficiind de 0 absorbtiedigestivii foarte buna ~i se distribuie larg in tesuturi, realizand niveluri superioarecelor plasmatice in ficat, pliimani, bila ~i urinii. Patrunde in cazeumul tuberculos~i in abcesele stafilococice. Rifampicina are ca indicatie principal a tuberculoza,in special boala extensivii sau cavitarii, in asociatie cu alte antituberculoase.Se administreazii in doze de lO mg/kgc, zilnic sau doua zile pe saptamana,intr-o singura priza, la distanta de mese. Se poate administra ~i in perfuzieintravenoasa lenta. Poate inlocui izoniazida in profilaxia tuberculozei la bolnaviicare nu pot lua izoniazida sau prezinta 0 infectie cu micobacterii rezistente laacestea. Datorita posibilitatii mari de dezvoltare a rezistentei se recomandii inmod special utilizarea rifampicinei exclusiv pentru tratamentul tuberculozei.Totu~i, existii unele indicatii de exceptie, cum ar fi endocardita, osteomielitasau artrita septicii cu stafilococ auriu, septicemiile cu germeni Gram-negativrezistenti la alte antibiotice, pneumonia cu Legionella, meningita cu pneumococirezistenti la penicilina sau lepra.

Principala reactie adversa a rifampicinei 0 constituie afectarea toxica aficatului, cu rise de hepatita reversibila, la 1% din bolnavi. Prin administrareaintermitenta poate produce accidente cu caracter imunoalergic, fiindcaracteristicii aparitia dupii cateva luni de tratament a unui sindrom caresimuleaza gripa (jlll-syndrom). De asemenea, pot aparea nefritii interstitiala,trombocitopenie, anemie hemoliticii, probabil tot prin mecanism imunoalergic.Poate colora in ro~u urina, lacrimile, chiar lentilele de contact. Poate avea unefect imunodepresiv moderat, in special al imunitatii mediate celular. Areefect inductor al enzimelor microzomiale hepatice fapt ce favorizeazametabolizarea medicamentelor asociate, cu scaderea nivelului lor plasmatic(glucocorticoizi, estrogeni, sulfamide antidiabetice, anticoagulante orale,digoxina, ketoconazol, cloramfenicol, ciclosporinii). Din acela~i motiv estecontraindicatii la bolnavii cu porfirie. Cre~te eliminarea urinara a metadonei,determinand aparitia unor simptome de abstinentii.

Etambutolul are actiune toxica electiva asupra M.tuberclIlosis, actionandatat asupra bacililor extracelulari cat ~i intracelulari. Inhiba arabinozil­transferaza micobacteriana, implicata in sinteza arabinoglicanului, componentesential al peretelui celular micobacterian. Este astfel alterata bariera celulara~i crescuta permeabilitatea transmembranarii a medicamentelor lipofile(rifampicina, ofloxacina).

Are 0 biodisponibilitate bunii dupa administrarea oraUi, care nu esteafectatii de catre alimente. Nu trece in lichidul cefalorahidian decat in proport,iemica, dar poate fi utilizat in meningita tuberculoasii, deoarece pasajul estecrescut prin meningele inflamat. Dozajul este de 25-20 mg/kgcorp/zi in functiede schema de tratament (7/7 sau 3/7). Datorita instaliirii rapide a rezistentei,se administreaza intotdeauna in scheme polichimioterapice.

566

Page 559: Farmacologie - Ion Fulga

Reactiile adverse cele mai importante sunt cele neurotoxice: nevritaoptica retrobulbara, tulburari de vedere (de tip discro;-;.-;.atopsiepentru verde ~iro~u, scotom central, ingustarea campurilor vizuale periferice). Aceste reac!iiobliga la un exam en oftalmologic periodic precum ~i la un examen oftalmologicinaintea inceperii tratamentului cu etambutol. Mai pot aparea reac!ii toxicerenale ~i foarte rar reac!ii alergice.

Pirazinamida este un analog pirazinic al nicotinamidei. Ea aqioneazabactericid asupra bacilului tuberculos, fiind activa fa!a de popula!iile bacilarecare se multi plica lent in macrofage. Mecanismul sau de ac!iune nu este precizat.Pirazinamida este convertita sub aqiunea pirazinamidazei micobacteriene inacid pirazinoic. Riscul de dezvoltare al rezistentei bacteriene fiind mare,pirazinamida se folose~te obligatoriu in scheme polichimioterapice.

Are 0 biodisponibilitate optima dupa administrarea orala ~i 0 distribu!ietisulara satisfiicatoare, realizand concentra!ii active in lichidul cefalorahidianla bolnavii cu meningitl'i. Este epurata in mare parte prin metabolizare. Seadministreaza oral in doze de 30 - 40 mg/kgcorp/zi, in funqie de schema detratament (7/7sau 3/7).

Are a ac!iune hepatotoxidi dependentii de doza. Poate provocahiperuricemie cu artralgii ~i chiar crize gutoase. Pot aparea ~i reactii alergicemanifestate prin erup!ii cutanate, febra, fotosensibilizare.

Streptomicina este a aminoglicozida produsa de Streptomyces griseus.Este activa fata de M.tuberculosis, micobacterii atipice (M kansasii, M. avium)cat ~i fata de unii bacili Gram-negativ, coci Gram-pozitiv ~i Gram-negativ.Deoarece nu penetreaza intracelular, este activa in principal pe micobacteriileextracelulare. Ea actioneaza bactericid prin inhibarea sintezei proteice lanivelul subunWitii ribozomale 30S. Datorita dezvoltarii rap ide a rezistentei,in caz de utilizare ca medica!ie unica, se folose~te totdeauna in schemepolichimioterapice. Patrunde greu in lichidul cefalorahidian, meningele inflamatfiind mai greu permeabil, dar realizeaza concentra!ii terapeutice in lichidulpleural. Se elimina in majoritate (75%) pe cale renala. Se administreaza doarinjectabil, frecvent pe cale intramusculara, in doze de I g/zi. Streptomicina sefolose~te, asociata altor chimioterapice majore, in schemele de terapie ini!ialaa tuberculozei ~i este considerata ca a alternativa pentru etambutol in cadrulpolichimioterapiei. Este indicata mai ales la bolnavii cu forme severe detuberculoza (meningita tuberculoasa sau boala diseminata) precum ~i intratamentul infeqiilor rezistente la alte tuberculostatice.

Prezinta un rise mare de pro due ere a un or reactii toxice, in special incondi!iile administrarii prelungite, motiv pentru care in prezent este indicataca medicatie de rezerva, doar in tratamentul tuberculozei. Se ~tie ca poateproduce ototoxicitate, cu tulburari vestibulare ~i acustice, nefrotoxicitate, curisc in special in caz de insuficien!a renal a, fenomene alergice, cu erup!iicutanate ~i fenomene iritative, radiculare ~i medulare, dupa introducereaintrarahidiana.

567

Page 560: Farmacologie - Ion Fulga

67.12.2. Chimioterapicele antituberculoase minore

Chimioterapicele antituberculoase minore sunt indicate in caz derezistenta la antituberculoasele majore, care sunt de prima alegere, in caz deraspuns clinic nefavorabilla acestea din urma sau in situatii de contraindicatiiale lor din motive de toxicitate la bolnavul respectiv.

Etionamida, inrudita chimic cu izoniazida, este activa pe'M. tuberculosis,atat pe germenii extracelulari cat ~i pe cei intracelulari. Blocheaza sinteza deacizi nucleici din constitutia peretelui bacterian. Dezvoltii rapid rezistentii. Seadministreaza doar oral in doza de 0,5-1 g pe zi la adult. Provoaca frecventtulburari digestive, psihice ~i neurologice ~i afecteaza toxic ficatul. Poateprovoca hipotensiune posturala relativ frecvent, ginecomastie ~i eruptii cutanate.

Protionamida are proprietati asemanatoare etionamidei. Este ceva maibine suportata, dar poate afecta toxic ficatul.

Addul aminosalicilic (PAS) actioneaza bacteriostatic specific pe bacilultuberculos, prin impiedicarea sintezei de acid folic. Eficacitatea in infectiatuberculoasa la om fiind mid, ~i riscul aparitiei rezistentei fiind mare, el estein prezent putin folosit. Se administreaza oral. Prezinta numeroase reactiiadverse (digestive, hepatice ~i renale).

Cicloserina este activa fata de bacilul tuberculos ~i fata de unelemicobacterii atipice, actionand prin inhibarea formarii peretelui bacterian.Realizeaza concentratii terapeutice in LCR. Se administreaza oral. Poate generareaetii adverse de tip neurotoxic.

Capreomicina inhibii specific bacilul tuberculos prin impiedicareasintezei proteice. Provoaca frecvent reactii adverse, manifestate prin oto- ~inefrotoxicitate. Poate cre~te transaminazele. Nu se asociaza cu alte antibioticeaminoglicozidice datorita cre~terii riscului toxicitatii vestibulare ~i renale.

Kanamicina ~i amikacina sunt aminoglicozide folosite in cazurileselectionate de tuberculoza rezistenta la chimioterapicele majore. Amikacinaeste in prezent mai des folosita datorita faptului ca este eficace ~i pe tulpinilemultirezistente precum ~i pe mycobacteriile atipice.

Rifabutina (ansamicina) este un derivat de rifampicina, inrudit cuaceasta. Nu prezinta rezistenta incruci~ata cu streptomicina. Este activa doarparenteral. Se utilizeaza pentru tratamentul infectiilor cu micobacterii atipice~ipentru profilaxia infectiilor diseminate cu M. avium la bolnavii cu SIDAavansata. Poate produce neutropenie, tulburari digestive, eruptii cutanate.

Ciprofloxacina ~i levofloxacina sunt fluorochinolone folosite intuberculoza cu germeni multirezistenti sau in infectiile micobacterieneoportuniste. Pot dezvolta repede rezistenta dad se utilizeaza ca terapie unid,dar aceasta nu este incruci~ata cu cea la alte antituberculoase.

67.13. Chimioterapicele active in lepra

Lepra este 0 boala infectioasa cronica produsa de Mycobacterium leprae,care necesita 0 terapie de lunga durata cu 0 asociatie de chimioterapice. Initial

568

Page 561: Farmacologie - Ion Fulga

a fost folosita dapsona in monoterapie, dar dezvoltarea rezistentei a impusasocierea ei cu rifampicina ~i clofazimina. Claritromicina, minociclina ~iofloxacina reprezinta astazi alternative in curs de evaluare.

Dapsona este un chimioterapic de sinteza apartinand clasei sulfonelor.Are efect bacteriostatic asupra M. leprae. Are acela~i mecanism de actiune ca~i sulfamidele, interferfmd sinteza folatilor activi. Este de prima alegere intratamentul leprei. Administrata oral, persista muit timp in organism deoarecese acumuleaza in piele, mu~chi, ficat, rinichi. Este in general bine suportata,dar pot aparea hemoliza, methemoglobinemie, reactii psihotice sau tulburaridigestive. Uneori poate produce exacerbarea leziunilor de lepra.

Clofazimina are efect bacteriostatic prin aqiune asupra ADN-ulbacterian. Are ~i proprietati antiinflamatorii. Se acumuleaza bine in sistemulreticuloendotelial ~i in piele, eliberandu-se lent de la aceste niveluri, cu un TYz de aproximativ 2 luni. Se administreaza oral. Poate determina colorarea inro~u-brun a pielii ~i a leziunilor leproase, ihtioza, tulburari gastro-intestinale.

67.14. Sulfamidele antibacteriene ~i trimetoprimul

Sunt chimioterapice de sinteza cu nucleul de baza p-aminobenzen­sulfonamida (a se vedea fig. ill. 67.14.1.) Gruparea amino din pozitia para anucleului este esentiala pentru activitatea antimicrobiana, acilarea acesteigrupari determinand inactivarea moleculei. Substituirea la gruparea amido cre~teactivitatea, mai ales daea substituentul este un radical voluminos.

p-aminobenzensulfonamid~ Acid p-aminobenzoic

Fig. 67.14.1. - Analogia structurala lntre nucleul sulfamidelor antibacteriene ~i acidulp-aminobenzoic.

(dupa V.Stroescu - Bazele farmacologice ale practicii medicale)

Proprietatile antibacteriene ale compu~ilor sulfonamidici sunt similare,iar rezistenta microbilor este incruci~ata intre aceste substante. Sunt solubilein mediu alcalin.

Spectrul lor antibacterian este larg, incluzand bacterii Gram-pozitiv ~iGram-negativ, chlamydii, mycoplasme, actinomicete, nocardia, unele protozoare- toxoplasme, Pnelllllocystis, plasmodii. Prin utilizarea extensiva a sulfamidelorin terapeutiea timp de mai multe decenii a crescut considerabil numarultulpinilor rezistente cum ar fi majoritatea bacililor Gram-negativ, stafilococilor,enterococilor, gonococilor.

569

Page 562: Farmacologie - Ion Fulga

Sunt indicate in principal in infeetiile urinare cu germeni sensibili, intrahom, in infeqii genitale ~i pulmonare chlamydiene, in nocardioza. Pot fiutile in infectii biliare (in special sulfamidele cu durata medie de aqiune),respiratorii, sinuzite, dizenterie bacilara, in diareea infectioasa cu unele formede meningococ, in dermatita herpetiforma. Se asociaza cu trimetoprimul saucu pirimetamina pentru marirea eficacitatii antibacteriene. Datorita ingustariiimportante a spectrului antibacterian, cat ~i a reactiilor adverse, toxice ~ialergice, foarte frecvente, sulfamidele sunt din ce in ce mai rar folosite astazi.

Mecanismul de actiune este bacteriostatic, prin interferarea procesuluide sinteza a acidului folic la nivelul microorganismelor sensibile. Moleculasulfamidelor antagonizeaza competitiv acidul paraaminobenzoic datoritaasemanarii structurale cu acesta ~i inhiba dihidropteroat sintetaza, blocandastfel incorporarea acidului paraaminobenzoic in acidul dihidropteroic, careeste un precursor al acidului folic. 0 aHa posibilitate consta in substituireaacidului para-aminobenzoic de catre sulfamida in procesul de biosinteza, cuformarea unui analog al acidului folic, nefunctional. Deficitul de acid folic vadetermina ulterior impiedicarea formarii ADN-ului bacterian.

Selectivitatea de actiune pe bacterii deriva din faptul ca microorganismelepatogene i~i sintetizeaza singure acid folic, pornind de la acidul paraaminoben­zoic. In schimb, celulele macroorganismului nu-~i sintetizeaza acid folic, ci 11primesc prin alimente sau medicamente, deci nu vor fi afectate de sulfamide.

Rezistenta care se instaleaza la sulfamide se poate explica prin modificarienzimatice transmise plasmidic sau cromozomial, ce determina sintezabacteriana a unei cantitati sporite de acid paraaminobenzoic, scaderea afinitatiienzimei pentru sulfamide sau scaderea permeabilitatii inveli~ului microorganis­mului pentru sulfamide.

Majoritatea sulfamidelor (cu exceptia succinilsulfatiazolului ~i aftalilsulfatiazolului, care sunt mai putin solubili) se absorb bine pe caledigestiva, se leaga in proportie mare de albuminele plasmatice (mai ales produ~iicu durata lunga de actiune) ~i se distribuie larg in majoritatea tesuturilor ~iseroaselor, inclusiv in sistemul nervos central ~i LCR. Se metabolizeaza prinacetilare sau glucuronoconjugare hepatica, produ~ii acetilati fiind inactivi fatade bacterii, dar toxici ~i uneori greu solubili, putand cristaliza in urina.Metabolitii obtinuti prin glucuronoconjugare sunt bine solubili, deci nu existiiriscul precipitarii lor in urina. Eliminarea se face predominant prin filtrareglomerulara ~i este favorizata de alcalinizarea urinii, care Ie cre~te gradul deionizare, precum ~i solubilitatea.

Dupa viteza de epurare, sulfamidele sunt de trei feluri: cu durata scurtade actiune, cu un timp de injumatatire de 1-7 ore, ca sulfafurazolul (neoxazol)~i sulfametizolul (utile in infeqii acute, in special urinare, deoarece realizeazaconcentratii mari la locul de aetiune); cu durata de actiune intermediara (seabsorb bine din intestin, cu un timp de injumatiitire de 8 -24 de ore), pre cumsulfametoxazolul, sulfafenazolul sau sulfadiazina; cu durata lunga deaetiune, cu un timp de injumatatire de peste 24 ore, ca sulfadoxina,

570

Page 563: Farmacologie - Ion Fulga

sulfametoxidiazina. Acestea sunt utile in infeqii cronice, deoarece realizeazala locul de aetiune concentrarii joase, dar de lung a durata.

Exista ~i sulfamide care nu se absorb practic deloc din tubul digestiv ~icare sunt utilizate pentru tratamentul diareei infectioase. Astfel esteftalilsulfatiazolul care este inactiv ~i neabsorbabil ca atare. La nivelul colonuluise elibereaza sulfatiazol activ, dar mucoasa colonica nu este specializata pentruabsorbtie ~i se absoarbe extrem de putin. In sfiir~it, exista 0 categorie desulfamide pentru aplicatii pe tegumente ~i mueoase. Aceste sulfamide maiindeplinesc unele conditii specifice modului de administrare: sunt foarte putinalergizante (sulfamidele sunt in general alergizante), nu sunt iritante etc. Dintreacestea cele mai folosite sunt sulfaeetamida (exista un colir cu sufacetamida,util in conjunctivite), mafenidul ~i sulfadiazina argentidi 1%, recomandatein tratamentul plii3ilor suprainfectate ~i a arsurilor.

Sulfamidele sunt in primul rand alergizante. Reactiile alergice sunt variateca manifestare ~i intensitate: febra, prurit, eruptii cutanate polimorfe, mergandpana la forme foarte severe, cum ar fi sindromul Stevens-Johnson, sindromulLyell, care au mortalitate foarte ridicata. Sulfamidele dezvolta alergieincruci~ata: un pacient alergic la 0 sulfamida este alergic la toate sulfamidele.Calea de administrare cea mai alergizanta este cea cutaneo-mucoasa ~i, cuexceptia sulfamidelor pentru uz local (sulfacetamida, mafenidul), nu se voradministra preparate sulfamidice pe tegumente ~i mucoase. Cand pacientuleste alergic la sulfamide nu se vor administra nici preparatele pentru uz extern.

Daca se administreaza oral ~i se absorb, sulfamidele se concentreazafoarte mult in urina. De aceea sunt ~i foarte active in infectii urinare. Dardaca volumul de urina eliminat in 24 de ore este mic ~i pH-ul urinei este acid,se poate intampla ca sulfamidele sa precipite in tubii renali ~i sa aparahematurie, eristalurie, colici renale, sau chiar insuficienta renala. De aceea,in timpul tratamentului cu sulfamide se recomanda ingestia unor cantitatisuficiente de apa (volumul urinei eliminate in 24 de ore sa depa~easca 1 litru)~i alcalinizarea urinei (alimentatia sa fie mai bogata in preparate vegetaledecat in preparate de carne).

De asemenea, sulfamidele pot provoca fenomene de intoleranta digestivacu lipsa poftei de mancare, greata, voma.

Alte reac!ii adverse la sulfamide sunt mult mai rare: anemie hemolitica,agranulocitoza imuna sau idiosincrazice la pacientii cu deficit de glucozo­6-fosfatdehidrogenaza, anemie aplastic a, hepatita, angeita renala necrozanta,hipotiroidism, polinevrita, convulsii, tulburari psihice. La nou-nascuti poatecre~te periculos nivelul bilirubinei sanguine, cu aparitia icterului nuclear.

Sulfamidele pot intra in interaetiune eu alte medieamente. Astfel, potdeplasa de pe proteinele plasmatice ~i pot inhiba metabolismul anticoagulantelorcumarinice, sulfamidelor antidiabetice, fenitoinei, metotrexatului, cu cre~tereanivelurilor plasmatice ale acestora. Asocierea sulfamidelor cu acidulparaaminobenzoic, procaina ~i acidul folic este contraindicata, deoarece acesteadin urma antagonizeaza actiunea antibacteriana a sulfamidelor. Substantele

571

Page 564: Farmacologie - Ion Fulga

acidifiante urinare favorizeazii precipitarea sulfamidelor in rinichi ~i in ciiileunnare.

Trimetoprimul are un spectru asemanator sulfamidelor, dar 0 potentasuperioara acestora. Este activ pe majoritatea bacililor Gram-negativ. Elactioneaza bacteriostatic prin inhibarea dihidrofolatreductazei bacteriene,cu impiedicarea consecutivii a transfonnarii acidului dihidrofolic in acidtetrahidrofolic (a se vedea fig. nr. 67.14.2).

o

Ac. p-aminobenzoic + pteridinti

Idihidropteroat e• sintetaza .••••----

Ac. dihidropteroic

I dihidrofo/at+ /-g/utamat • sintetaz~Ac. dihidrofo/ic

2 NAD'; )1 dihidrofofat2 NAOR ,reductaz~Ac. tetrahidrofo/ic

su/famide

trimetoprim

Fig. 67.14.2. - Etapele metabolice ale sintezei folatului activ de ditre bacterii ~i interferarea

lor sccven\iala de catre sulfamidele antibacteriene ~i trimetoprim.

(dupa V.Stroescu - Bazele farmacologice ale practicii medicale)

Afinitatea pentru enzima bacteriana este aproape de 50.000 ori maimare dedit pentru enzima similara a celulelor organismului uman, explicandastfel toxicitatea selectiva doar asupra microorganisme1or. Astfel nu se maiformeaza acid tetrahidrofolic, activ biochimic.

Trimetoprimul se administreaza oral deoarece are 0 absorbtie intestinalabuna. Concentratia urinara este de 100 de ori mai mare decat cea plasmatica.Din acest motiv, este de ales pentru tratamentul ~i pre venire a infeqiilor urinare,de obicei in asociere cu sulfamide.

Asociatia sulfametoxazol-trimetoprim, denumita obi~nuit co-trimo­xazol, este cea mai larg folosita. Aceasta este eficace fata de numeroasemicroorganisme, inclusiv unele rezistente la sulfamida administrata singura.Din spectrul de activitate fac parte enterobacteriaceele, actinomicetele,Nocardia, Neisseria, Yersinia pestis. Vibrio clzolerae. Asociatia sulfamida­trimetoprim este un exemplu de sinergism antibacterian prin ac!iune depotentare medicamentoasii (a se vedea fig. nr. 67.14.2). Are efect bactericid~i un spectru antibacterian mai larg decat al fiecarei componente in parte.Aceasta se explica prin inhibarea secven!ialii a doua etape ale formarii folatului

572

Page 565: Farmacologie - Ion Fulga

activo Este astfel inhibata eficient sinteza nucleotizilor purinici la nivelulmicroorganismlor sensibile. Asociatia trimetoprim 80 mg cu sulfametoxazol400 mg este optima (in raport liS) din punct de vederc farmacocinetic, deoarececele doua substante au timpi de injumatalire similari iar trimetoprimul, careeste mai liposolubil, are un volum de distributie mai mare ca sulfametoxazolul.De aceea, concentrariile lor plasmatice maxime VOl' fi intr-un raport consideratoptim de 1/20 (trimetoprim/sulfametoxazol). Indicaria principal a a acesteiasociarii 0 reprezinta infectiile urinare acute sau recurente cu germeni sensibili- E. coli, Klebsiella, Enterobactel; Proteus mirabilis ~iP. morgani. De asemenea,este de prima alegere in dizenteria bacilara la copil ~i in pneumonia euPneumocystis carinii. Datorita utilizarii largi, 0 serie de germeni (30% din E.coli, pneumococii rezistenri la peniciline) ~i-au cii~tigat rezistenta la aceastaasociarie. Co-trimoxazolul se administreaza obi~nuit 2 comprimate la 12 oresau in tratament intermitent (de aproximativ 3 ori pe saptamana) pentruprofilaxia infectiilor urinare recurente la femei.

Trimetoprimul este in general bine suportat. EI poate provoca erupriicutanate sau anemie megaloblastica prin deficit de acid folic. Prin asociereacu sulfametoxazolul pot aparea reactii adverse proprii celor doua componente.

Asociatiile trimetoprim-sulfamide sunt contraindicate la pacientii cualergie la una din cele doua componente, la nou-nascuri ~i femei insarcinatesau care alapteaza, la bolnavii cu insuficienta hepatica sau renala, cu porfiriesau cu deficit de glucozo-6-fosfatdehidrogenaza.

67.15. Chinolonele antibacteriene

Capul de serie al familiei chinolonelor este acidul nalidixic, care esteexcretat foarte rapid pe cale urinara ~i astfel nu are efecte antibacterienesistemice, fiind utilizat pentru tratamentul infecriilor urinare joase. Recent,s-au descris analogi sintetici fluorinati ai acidului nalidixic, reprezentati defluorochinolone (a se vedea fig. ill. 67.15.1.).

Au spectru Iarg, acrionand pe mai multe bacterii Gram-pozitiv ~i Gram­negativ, pe mycoplasme, chlamydii, rickettsii, mycobacterii. Aetiuneachinolonelor este bactericida prin inhibarea ADN-girazei bacteriene(topoizomeraza II) cu impiedicarea relaxarii ADN-ului supraspiralat, procesnecesar pentru transcripria ~i replicarea normala. Se tulbura astfel functiona­litatea ADN-ului ~i este imposibila segregarea normala a cromozomilor ~iplasmidelor, cu oprirea diviziunii celulare ~i moartea germenilor sensibili.Rezistenta bacteriana este mediata cromozomial ~i se datoreaza modificariiADN-girazei bacteriene care devine insensibila la acriunea chinolonelor.

Prima generatie cuprinde grupul acid nalidixic ~i norfloxacina. Ele seconeentreaza in urina, fiind rezervate pentru tratamentul infectiilor urinare.

Norfloxacina este cea mai putin activa asupra germenilor Gram-pozitiv~i Gram-negativ, dar se elimina sub forma activa prin urina, de aceea esteindicata in infectiile urinare ~i prostatice eu germeni sensibili. Poate fi utila

573

Page 566: Farmacologie - Ion Fulga

o

GOOH i\FHN 4' N

"--1

o

GOOH

GOOH

Acid nalidixic

o

f\FHN N

"--/

Ciprof/oxacina

Norf/oxacina

r-\fbG-N N'...-J

Of/oxacina

o

GOGH

GOOH

Enoxacina

f\F~G-N N\-I

F

Pef/oxacina

o

GOOH

Fleroxacina

Fig. 67.15.1. - Structura chimidi a unor chinolone ~i fluochinolone antibacteriene.

(dupa V.Stroescu - Bazele farmacologice ale practicii medicale)

~i In tratamentul unor infec!ii digestive. Se administreaza oral 400 mg de 2oril zi.

574

Page 567: Farmacologie - Ion Fulga

Celelalte fluorochinolone antibacteriene (ciprofloxacina, ofloxacina,pefloxacina, mefloxacina, sparfloxacina etc.), datorita spectrului larg deactivitate ~i a unei foarte bune penetrabilitati tisulare, inclusiv osoasa ~i inlichidul cefalorahidian, sunt indicate in afara terapiei infectiilor urinare, intratamentul altor infectii sistemice cu germeni sensibili. Astfel, sunt indicatein infectiile gastrointestinale, inclusiv febra tifoida ~i dizenteria bacilara acuta,in infeqiile pulmonare, in osteomielita, indeosebi cea cronid, in diferite infeqiiale pielii, in tuberculoza pulmonara (levofloxacina ~i ciprofloxacina suntconsiderate antituberculoase minore). Ciprofloxacina este fluorochinolona deeleqie in administrare intravenoasa in infeqiile sistemice cu determinariorganice multiple (septicemii, bronhopneumonii, infeqii cu bacterii Gram­negativ la bolnavi neutropenici, peritonite) in asociere eventual cu antibioticebeta-Iactamice sau cu aminoglicozide.

Fluorochinolonele sunt in general bine suportate. In tabloul reactiiloradverse predomina tulburarile digestive - greata, disconfort abdominal, voma,diaree, urmate de unele simptome nervos centrale (convulsii, delir, halucinatii,cefalee, ameteli, insomnii) precum ~i de reactii alergice (fotosensibilizarepentru pefloxacina ~i lomefloxacina). Ele trebuie evitate la copii deoarece potafecta cartilajele de cre~tere ~i pot provoca artropatii reversibile sau tendinitecu risc de rupturi de tendoane. Sunt contraindicate in timpul sarcinii ~i alalaptarii. Fluorochinolonele se administreaza obi~nuit pe cale orala, la distantade mese. Antiacidele gastrice ~i sucralfatul scad absorbtia lor intestinala. Ininfectii grave se pot injecta pe cale intravenoasa.

67.16. Antisepticele urinare

Antisepticele urinare propriu-zise au 0 activitate antibacteriana selectivaasupra infeqiilor tractului urinar, :tara a prezenta un efect antibacterian sistemic.Supresia prelungita a bacteriemiei, realizata de catre antiseptice, poate fi insabenefid in infectiile cronice ale tractului urinar in care nu a fost posibilaeradicarea infectiei prin terapie sistemica de scurta durata.

Nitrofurantoina este un derivat de 5-nitrofuran, fiind activa pemajoritatea germenilor intalniti in etiologia infeqiilor urinare, in special pecolibacili, dar ~i pe Klebsiella, Proteus. Riscul de a dezvolta rezistenta intimpul tratamentului este mic. Mecanismul actiunii antibacteriene nu esteprecizat. Se pare ca inhiba 0 serie de enzime ale microorganismelor dintrecare acetilcoenzima A. Activitatea este maxima la un pH ~ 5,5. Dupaadministrare orala se absoarbe repede ~i complet din tractul gastrointestinal,dar realizeaza concentratii tisulare ineficace. Se concentreaza insa in urina ~iin medulara renala.

Este indicata in tratamentul infeqiilor urinare in doze orale de 100 mgde patru ori pe zi, administrate la mese. Se poate folosi ~i pentru profilaxia dedurata (mai multe luni) a infectiilor recurente, cronice, ale tractului urinar. 0

575

Page 568: Farmacologie - Ion Fulga

doza de 100 mg zilnic poate preveni infectiile urinare recurente la femei. Labolnavii cu insuficienta renala eliminarea este miqorata ~i concentratiaplasmatica po ate atinge niveluri toxice.

Poate provoca reactii adverse digestive, reactii alergice, polinevrite.Tratamentul indelungat poate fi cauza de anemie megaloblastica care cedeaziila acid folic. La cei cu deficit in glucozo-6-fosfatdehidrogenazii apar fenomenede hemolizii acutii. Nitrofurantoina este contraindicatii la bolnavii cu alergie,cu insuficientii renalii avansatii, in prezenta deficitului de glucozo-6­fosfatdehidrogenazii, in ultima perioada a sarcinii ~i la copiii sub un an.

Furazolidona, care este un alt derivat nitrofuranic, poate fi activii caantibacterian in infectiile tubului digestiv ~i chiar in terapia holerei.

Metenamina este inactiva ca atare ~i se hidrolizeazii la pH acid,rezultand formaldehida activa care are actiune bactericida, interesand practictoate baeteriile ~i toti fungii existenti la nivelul vezicii urinare. Nu dezvoltapractic rezistentii. Se administreazii pe cale oralii ~i se elimina prin rinichi.Ingestia de cantitiiti mari de liehide ii poate diminua eficacitatea prin diluare~i prin cre~terea pH-ului urinar. Proteus-ul este rezistent la actiuneametenaminei, deoarece acesta alcalinizeazii urina prin eliberarea hidroxiduluide amoniu din uree. Metenamina este indicata pentm tratamentul cronicsupresiv al infectiilor tractului urinar, In specialla bolnavii cu sondii vezicaliisau eu disfunctie vezicala neurogena. Este lipsita de toxicitate sistemidi. Dozelemari pot favoriza tulburarile digestive ~i iritatia cailor urinare.

576

Page 569: Farmacologie - Ion Fulga

68. Chimioterapicele antivirale

Virusurile sunt paraziti intracelulari constituiti dintr-un acid nucleic, carepoate fi ADN sau ARN, 1nconjurat de 0 capsida, iar uneori ~i de un 1nveli~lipidic. Capsida ~i 1nveli~ullipidic, atunci cand exista, contin anti gene specifice~i de obicei se constituie 1ntr-un aparat specializat pentru patrunderea virionuluiIn celula gazda. Anumite componente ale acestui aparat se leaga specific deanumite structuri ale membranei celulare cu rol de receptori pentru virusulrespectiv, fenomen care se constituie In primul pas pentru patrunderea virionuluiIn celula gazda. Odata patruns In interiorul celulei gazda virusul se multi plicacu ajutorul mecanismelor metabolice proprii celulei gazda, formand noi virionicare se vor elibera din celula gazda ~i vor infesta noi celule. Unele virusuriau efect citopatic, distrugand celula gazda, alti viru~i nu prezinta rnsa un astfelde efect. Infeetiile produse de viru~i care prezinta efect citopatic sunt deobicei autolimitate (se vindeca spontan) pe cand infectiile cu viru~i care nuprezinta efect citopatic pot fi persistente. La procesul de multiplicare viraEiparticipa, in functie de virus, ~i unele componente proprii virusuJui.

Virusurile ADN de obicei se insera in genomul celular ~i sub influentapolimerazelor celulare se formeaza noi molecule de ADN viral ~i molecule deARN me sager (ARNm) care vor determina sinteza de componente ale inveli~uluiviral la nivelul ribozomilor celulari. Componentele inveli~ului viral seasambleaza in jurul ADN-ului viral in citoplasma celulei gazda formand noivirioni ~i in acest fel virusul se ll1ultiplica. Virusurile ARN dispun de 2 strategiidiferitc in funqie de virus. Unele din virusurile ARN poseda pc langa acidulnucleic ~i 0 ARN polimeraza care, pe modelul ARN-ului viral sintetizeaza unARNm. Acesta, la nivelul ribozomilor celulei gazda, determina sinteza deproteine virale ~i sinteza unei ARN polimeraze ARN dependente care vamultiplica ARN-ul viral. ARN-un viral astfelmultiplicat, impreuna cu proteinelevirale sintetizate de celula gazda, se asambleaza in celula infectata fonnandnoi virioni ~i astfel virusul se multiplica. 0 a doua categorie de virusuri ARNo constituie insa a~a-numitele retrovirusuri. Acestea poseda 0 reverstranscriptazaspecifica virusului care, pe modelul ARN-ului viral sintetizeaza un lant ADNnumit provirus. Acest provirus se insera in genomul celulei gazda ~i, prinintermediul enzimelor proprii celulei gazda, sintetizeaza noi molecule de ARNviral ~i molecule de ARNm care la nivelul ribozomilor celulei gazda vordetermina sinteza de proteine componente ale virionului. Uneori aceste proteinecomponente ale capsidei virale sunt sintetizate sub forma unor precursori dedimensiuni mari care se transfonna In proteine virale sub influenta u~i proteaze

577

Page 570: Farmacologie - Ion Fulga

virale sintetizata de celula gazda tot sub influenta provirusului. Componentelevirionului se asambleaza in citoplasma celulei gazda formand astfel noi virioni.Astfel functioneaza, spre exemplu, virusul HIV care produce SIDA ~i care esteun retrovirus. Exista ~i situatii oarecum intermediare. Astfel, spre exemplu,virusul hepatitei Beste un virus ADN (un hepadnavirus) dar ADN-ul continutin virion este incomplet. Virionul contine insa de asemenea un fragment deARN ~i 0 polimeraza (in fapt 0 reverstranscriptaza). Dupa patrunderea virionuluiin celula, sub efectul polimerazei virale, se completeaza ADN-ul viral pemodelul ARN-ului viral. ADN-ul viral astfel intregit se inserii in ADN-ulcelulei gazda la fel ca orice virus ADN sau la fel ca un provirus. ADN-ul viralastfel inserat in genomul celular comanda sinteza, cu ajutorul mecanismelorproprii celulei gazda, a proteinelor virale, a ADN-ului viral, a ARN-ului viral~i a polimerazei, care se asambleaza in citoplasma celulei gazda formand noiVIrlom.

Neavand metabolism propriu, practic nu este posibila omorarea virusurilor,decat cu ajutorul unor substante antiseptice care denatureazii proteinele virale,dar care au 0 actiune atat de nespecifica, incat nu pot fi utilizate ca medicamente.Exista insa posibilitatea impiedicarii patrunderii virusului in celula gazda,posibilitatea impiediciirii multiplicarii acestuia, ~i, uneori, posibilitateaimpiedicarii eliberarii virionilor din celula. Astfel medicamentele antiviraledisponibile la ora actualii au de fapt numai efect virustatic. Ele impiedicadifuzarea infectiei virale de la 0 celula la alta ~i in acest fel este impiedicataprogresia bolii. Daca este 0 viroza autolimitata, cum este spre exemplu gripa,simptomatologia devine mai putin spectaculoasa, scade frecventa complicatiilor,iar, uneori, este redusii durata bolii. Daca viroza nu este autolimitata, se poateproduce de asemenea 0 diminuare a simptomatologiei bolii, uneori pana ladisparitia oriciiror semne ~i simptome ale acesteia, dar nu se poate conta pedisparitia virusului din organism decat in masura in care intervin mecanismeleproprii de aparare ale organismului. Medicamentele anti vir ale nu actioneazaspre exemplu in nici un fel asupra ADN-ului viral (virus ADN sau provirus)inserat in genomul celular. Mai mult decat atat, 0 celulii in al carei genom s-ainserat un virus sau un provirus, prin diviziune transmite descendentilor saiintregul sau bagaj genetic, inclusiv ADN-ul viral. Aceasta face ca, in ciudaevolutiei clinice favorabile, infectia viralii sa persiste in organism ~i, frecvent,la oprirea tratamentului, sa apara recaderi ale bolii.

Mecanismul molecular prin care actioneaza medicamentele antivirale estefoarte diferit de la un medicament la altul. Unele antivirale impiediciipatrunderea virionului in celula gazda. Spre exemplu, amantadina ~irimantadina, doua antivirale antigripale, inhibii unele proteine speciale, numiteproteine M, situate pe suprafata intenrna a inveli~ului lipidic al virionului ~icare sunt implicate in patrunderea virionului in celula gazda. Alte medicamenteantivirale impiedica eliberarea virionilor din celula gazda. Astfel, spre exemplu,oseltamivirul ~i zanamivirul, doua antivirale antigripale inhiba neuraminidaza,o enzima virala implicata in eliberarea virionilor din celula gazda. Receptorul

578

Page 571: Farmacologie - Ion Fulga

pentru fixarea virusului gripal de celula gazda este acidul sialic continut Inmod normal In membrana celulei gazda. Pentru a putea fi eliberati virionii dincelula gazda 0 enzima de origine virala, numita neuraminidaza, lizeaza acidulsialic membranar. Daca neuraminidaza este inactivaHi viru~ii se leaga de acidulsialic din membrana celulei gazda ~i nu mai pot fi eliberati din aceasta. Unelemedicamente antivirale Impiedica asamblarea virionilor. Astfel, spre exemplu,unele medicamente anti HIV-SIDA inhiba proteaza virala, 0 enzima de origineviral a care lizeaza precursorii proteinelor de Inveli~ al virusului HIVtransformilndu-i In componentele obi~nuite ale capsidei. in felul acesta nu semai formeaza proteine de Inveli~ ~i nu se mai pot asambla viru~ii In citoplasmacelulei gazda, ca urmare a lipsei unor componente esentiale. Toate acestemedicamente actioneaza asupra unor molecule specific virale, ceea ce asiguraselectivitatea de actiune.

Cele mai multe medicamente antivirale inhiba Insa formarea acizilor

nucleici virali. De obicei, aceste medicamente sunt analogi ai unor baze azotatesau, uneori, analogi nucleozidici. Sinteza acidului nucleic presupune alungerealantului de acid nucleic prin adaugarea succesiva de baze azotate astfel incH,Intotdeauna, 0 baza azotata noua se leaga prin pozitia 5' a sa de pozitia 3' abazei azotate precedente. Pentru aceasta este imperios necesar ca baza azotatasa contina un rest glucidic (riboza sau dezoxiriboza, dupa caz) Intr-o formatrifosfat, iar restul glucidic sa prezinte atilt un oxidril In pozi~ia 3' cat ~i unoxidril In pozitia 5'. Unele din medicamentele antivirale, cum sunt multe dincele active fata de virusul herpetic, contin un analog de baza azotata legata deun alt radical dedit un rest glucidic. Molecula respectiva este transformata Informa trifosfat in organism, se leaga de lantul de acid nucleic In formare, dar,lipsind restul glucidic, nu este posibila alungirea In continuare a lantului deacid nucleic (comanda stop). Alte medicamente antivirale, cum sunt multemedicamente anti-HIV-SIDA, contin in molecula lor atilt un analog de bazaazotata cat ~i un rest glucidic, dar la restul glucidic lipse~te oxidrilul dinpozi~ia 3'. Medicamentul este transformat In organism In forma trifosfat, seleaga de lan~ul de acid nucleic in formare, dar lipsind oxidrilul din pozitia 3'nu este posibila alungirea acestui lan~ in continuare (comanda stop). in acestfel se opre~te sinteza de acid nucleic ~i In acela~i timp este inhibata ~i polimerazaresponsabiHi de sinteza respectivului lan~ de acid nucleic. Fixarea unui astfelde analog de lantul de acid nucleic In formare este posibila numai In masurain care structura sa este recunoscuHi corespunzator de catre polimerazaresponsabila de sinteza respectivului lant de acid nucleic. Extrem de importanteste ca medicamentul antiviral sa nu inhibe polimerazele umane. Exista maimulte tipuri de polimeraza la om cu funqii specifice, iar inhibaiea lor ar puteaavea consecinte uneori foarte grave, chiar de neacceptat. Spre exemplu,polimeraza a este implicata In initierea replicarii ADN-ului In procesul demultiplicare celulara, polimeraza ~ este implicata In repararea erorilor carepot sa apara In cursul replicarii ADN-ului, polimeraza y este implicata Inreplicarea ADN-ului mitocondrial, telomeraza este 0 polimeraza implicata In

579

Page 572: Farmacologie - Ion Fulga

completarea lantului de ADN al telomerului pe modeIui 1'l1ui ARN specific,etc. Inhibarea polimerazei a ar putea avea drepI consecintii influentareaorganelor caracterizate printr-o vitcza mare de multiplicare, inhibareapolimerazei ~ ar putea avea drept c')nsecinta efecte cancerigene, mutagene,sau teratogene, etc. Un medicament antiviral prezinta cu atat mai mare sigurantacu cat inhiba mai specific polimeraza virala, fara sa inhibe polimerazele umane.In general analogii bazelor azotate care nu prezinta resturi glucidice, cum suntantiviralele eficace fata de virusurile hcrpetice, au mai mare selectivitate de catanalogii nucleozidici activi fata de virusul HIY. Totu~i ~i selectivitateamedicamentelor antiretrovirale este considerata corespunzatoare unei utilizariclinice in conditii de siguranta. Pentru tratamentul infectiei HIV -SIDA existiide asemenea inhibitori non-nucleozidici de reverstranscriptaza, care inhibiipolimeraza legandu-se de aceasta enzima probabil la un alt nivel decat loculde legare a bazelor azotate, in orice caz tara sa se ins ere in lantul de acidnucleic in formare.

In toate situatiile medicamentele antivirale se leaga specific ~i inhibiiactivitatea unei anume proteine care este fie viralii, fie de origine viral ii, adiciisintetizatii de celula gazdii prin intermediul, sau ca urmare a informatiei inscrisain genomul viral. Aceasta asigura specificitatea de actiune a medicamentelorantivirale. Asemenea molecule specific virale difera insa de obicei de 13 unvirus la altuL ceea ce face ca spectrul de activitate <.) mcd:C:;;11cUekr z:ntivira!esa fie in general ingust. Practic nu existii medicamente antiviraie active latade foarte multe tipuri de virusuri. Totu~i uneori se intamplii ca un medicamentantiviral sii fie eficace pe mai muite tipuri de virusuri, chiar aparent completneinrudite intre ele. Spre exemplu, relativ frecvent medicamentele inhibitoarede reverstranscriptaza eficace fatii de virusul HIV sunt active in vitro, ~i fatade virusul hepatitei B, deoarece inhibii ~i polimeraza virusului hepatitei B,tara insii sa se utilizeze in mod obi~nuit pentru tratamentul hepatitei B. In fondpolimeraza virusului hepatitei Beste tot 0 reverstranscriptazii, in sensul caeste 0 ADN polimeraza ARN dependentii (sintetizeazii ADN pe modelul ARN)§i probabil ca sunt asemaniitoare din punct de vedere structural.

Legarea medicamentelor antivirale de locul specific de aqiune se facestereospecific. Prin mutatii genetice existii posibilitatea selectiirii de tulpinivirale ale caror proteine tintii pentru medicamentele antivirale sa i~i modificeconformalia sterica, astfel incat aceste tulpini sii fie rezistente. De obiceirezistenta este incruci§ata pentru medicamentele care au exact acela~i mecanismde actiune. Spre exemplu, in cazul antiviralelor active fata de virusul gripalrezistenta la oseltamivir poate fi incruci~atii cu rezistenta la zanamivir, ambele;'lcdicamente actionand prin inhibarea neuraminidazei, dar de obicei nu estel!lcruci~atii cu rezistenta la amantadinii care actioneaza prin inhibarea proteinelorM. La fel in cazul medicamentelor anti HIV -SIDA, rezistenta poate fiincruci~ata pentru inhibitorii de reverstranscriptaza nucleozidici, dar tulpinilerezistente la inhibitorii de reverstranscriptaza nucleozidici pot fi sensibile lainhibitorii de reverstranscriptazii non-nucleozidici sau la inhibitorii de proteaza.

580

Page 573: Farmacologie - Ion Fulga

Nu intotdeauna rezistenta este incruci~ala insa pentru toate medicamentele cuacela~i mecanism de aqiune, iar, pe de alta parte, exista ~i situatii depolirezisten!a, cand un virus este rezistent la mai multe medicamente antiviralecu mecanisme de actiune diferite.

In fine, in afara chimioterapicelor antivirale, in tratamentul ~i profilaxiainfec!iilor virale se pot utiliza ~i alte mijloace. Astfel, spre exemplu, 0 metodacurenla de profilaxie a infectiilor virale este vaccinarea care se practiciisistematizat pentru anumite virusuri, in general in funqie de gravitate a ~iimportan!a epidemiologicii a infectiilor produse de aceste virusuri. In unelesituatii programele nationale sau chiar mondiale de vaccinari au redus foartemult frecven!a bolilor respective in popula!ie pana la fenomene sporadice sauchiar pana la eradicare a unor boli cum este cazul variolei ~i va fi, probabil,cazul in viitorul apropiat pentru poliomielita. 0 alta modalitate de tratamentin viroze consta in administrarea de anticorpi specifici fata de virusul careproduce infeqia respectiva. Se pot utiliza sub diferite forme mai bine sau maiputin bine suportate de bolnav. Se poate utiliza ser provenit de la animale careau venit in contact cu antigenele virale specifice, sau imunoglobuline izolate~i purificate, nespecifice sau specifice, de origine animala sau de origine umana.Imunoglobulinele specifice sunt desigur mai active decat imunoglobulinelenespecifice. Acestea din urma sunt eficace numai in masura in care donatorula venit in contact cu antigenele specifice virusului care a produs infectia cetrebuie tratata. Principalul inconvenient este reprezentat de reactiile alergice,mai ales boala serului, riscul fiind mai mare pentru produsele de origine animal adecat pentru produsele de origine umana ~i fiind mai mare pentru ser decatpentru imunoglobuline. Si, in fine, 0 alta modalitate de abordate terapeuticii ainfeqiilor virale 0 reprezinta administrarea de interferoni, care apartinmijloacelor naturale de lupta a organismului impotriva infectiilor virale, darcare astazi se pot reproduce la scadi industriala prin mijloace de ingineriegeneticii ~i pot fi astfel utilizati ca medicamente.

68.1. Antiviralele active fata de virusul gripal

o serie de medicamente antivirale sunt active fa!a de virusurile gripale.Unele din aceste medicamente, cum sunt amant ad in a ~i rimantadina,impiedicii patrunderea virusurilor gripale in interiorul celulei gazda. Mecanismulde aqiune consta probabil in inhibarea activitatii proteinelor M, proteine situatepe suprafa!a interna a inveli~ului lipidic al virusului. Aceste proteine suntimplicate in eliberarea materialului genetic viral in interiorul celulei gazdadupa ce virusul s-a fixat de acidul sialic, 0 componenta normala a membraneicelulei gazda ~i care este toto data receptorul pentru virusul gripal. Altemedicamente, cum sunt zanamivirul ~ioseltamivirul, impiedicii eliberareavirionilor din celula gazda. Mecanismul de actiune consta in inhibarea activita!iiunei enzime virale numita neuraminidaza. Aceasta enzima lizeaza acidul sialic

din membrana celulei gazda, ceea ce faciliteaza eliberarea virionilor din celula.

581

Page 574: Farmacologie - Ion Fulga

Prin inhibarea activitatii neuraminidazei, acidul sialic membranar fixeazavirionii in celula gazda astfel incat ace~tia nu se mai elibereaza pentru ainfecta noi celule.

Aceste medicamente impiedica evolutia gripei, ceea ce are dreptconsecinta diminuarea simptomatologiei, scaderea frecventei complicatiilor ~idiminuarea riscului de transmitere a bolii la alte persoane (scad contagiunea).Pentru oseltamivir s-a demonstrat de asemenea ca daca se administreaza din

a doua zi de boala poate scurta evolutia bolii, in medie cu 0 zi. Amantadina~i rimantadina sunt eficace numai fata de virusul gripal de tip A, iaroseltamivirul ~i zanamivirul sunt active atat fata de virusul gripal de tip A cat~i fata de virusul gripal de tip B.

Medicamentele sunt relativ putin utilizate. Se pot folosesc pentrutratamentul gripei la bolnavii cu risc (prezinta boli asociate) pentru a diminuariscul complicatiilor, sau in scop profilactic la persoanele bolnave de gripacare lucreaza in comunitati, pentru a limita raspandirea bolii. In nici un cazinsa nu reprezinta 0 alternativa la vaccinarea antivirala, iar efectul profilacticse manifesta numai pe perioda tratamentului ~i numai fata de virusurile fatade care sunt active (virusul gripal de tip A pentru amantadina ~i rimantadina~i virusurile gripale de tip A ~i B pentru oseltamivir ~i zanamivir). Au fostcomunicate cazuri de rezistenta a virusurilor la aceste medicamente. Relativfrecvent rezistenta este incruci~ata pentru amantadina ~i rimantadina, pe de 0parte, ~i pentru zanamivir ~i oseltamivir, pe de alta parte. 0 problema delicatalegata de terapia gripei 0 constituie faptul ca gripa se diagnosticheaza clinic,ceea ce presupune 0 oarecare probabilitate a diagnosticului, nu un diagnosticde certitudine. Izolarea virusului gripal este numai 0 problema de diagnosticepidemiologic la nivel populational nu de diagnostic la nivel de individ. insezonul rece insa circula in mod obi~nuit multe viroze, altele decat gripa, cusimptomatologie relativ apropiata de a gripei. De aceea, de obicei se consideraca aceste medicamente pot fi administrate numai la bolnavii care prezintasimptomatologie tipica de gripa aparuta intr-o perioada ~i intr-o zona in cares-a demonstrat din punct de vedere epidemiologic ca exista 0 circulatie avirusurilor gripale in populatie, astfelincat probabilitatea de diagnostic pozitivsa fie maxima.

Amantadina este activa ~i fata de virusul rubeolei ~i fatii de unele virusuritumorale, dar de obicei nu se utilizeaza pentru aceste indicatii. De asemeneaamantadina favorizeaza transmisia dopaminergica la nivel nigrostriat fiind utilaca anti parkinsonian, dar avand ~i reactii adverse care deriva de aici (a se vedea20. Antiparkinsonienele). Oseltamivirul este un medicament foarte nou aparut.Aparent principalele reaetii adverse constau in iritatie gastrica cu eventualaproducere de greturi, varsaturi, discomfort abdominal.

Principala modalitate de profilaxie a gripei ramane vaccinarea antigripala.o problema delicata 0 reprezinta marea variabilitate antigenica a virusurilorgripale care genereaza in fiecare iarna un numar mare de imbolnaviri pe intregglobul (populatia nu este protejata prin anticorpii dobanditi in iarna precedenta).

582

Page 575: Farmacologie - Ion Fulga

Nu este posibila cunoa~terea structurii antigenice a virusurilor gripale care vorproduce imbolnaviri in sezonul urmator. De aceea Organizatia Mondiala aSanatatii (OMS) realizeaza anual 0 predietie a structurii antigenice a virusurilorgripale care vor circula in sezonul urmator, in functie de structura antigeniciia virusurilor care au circulat in anii precedenti. Aceasta predictie este transmisatuturor producatorilor de vaccin antigripal ~i autoritatilor nationale desupraveghere ~i control ~i, pe baza acestei infonnatii, produciitorii fabricavaccinurile antigripale pentru sezonul urmator. In acest fel toate vaccinurileantigripale care se administreaza intr-un anume sezon au aceea~i structuraantigenicii stabilita de OMS. eel mai adesea predietiile OMS se confirma ~ivaccinarea este eficace. Exista ins a ~i ani (ierni) in care predietiile OMS nuse confirma ~i vaccinarea antigripala este lips ita de efect. Vaccinul antigripalde obicei este foarte bine suportat. Uneori poate determina insa u~oara starede discomfort care mimeaza 0 gripa in miniatura. Extrem de rar po ate produceunele tulburari neurologice de obicei reversibile. In majoritatea cazurilorvaccinul antigripal se pre para pe ou embrionat ~i, in funetie de gradul depurificare realizat de produciitor, poate determina fenomene alergice lapersoanele cu alergie la proteine din ou.

68.2. Antiviralele active fata de virusul herpetic.

o serie de medicamente antivirale sunt active fata de virusul herpetic,virusul varicelo-zosterian ~i virusul citomegalic. Ele aetioneaza in general prininserarea in lantul de acid nucleic in form are oprind elongarea acestuia ~iinhiband in mod specific polimeraza virala. Unele sunt mai active fata devirusul herpetic, altele fata de virusul citomegalic, fiind utilizate corespunzatoreficacitatii lor. De asemenea se pot utiliza topic, in herpesul facial sau genital,sau sistemic, in forme severe de boala, inclusiv meningita herpeticii.

Aciclovirul este unul din primele antivirale antiherpetice fiind deaproximativ 10 ori mai activ fata de virusurile herpetice dedit fata de virusulvaricelo-zosterian ~i virusul citomegalic. Se absoarbe putin din tubul digestiv,aproximativ 10-20%, dar un precursor al sau, valaciclovirul se absoarbe multmai bine ~i se transforma in organism in aciclovir. Administrat pe cale sistemicii,injectabil sau pe cale orala, ca atare sau sub forma de valaciclovir, acicloviruleste mai eficace decat administrat pe cale locali'i. Se utilizeaza in administraretopica in herpesul facial sau genital. In forme severe, inclusiv meningitaherpeticii, se poate administra pe cale sistemicii, intravenos sau pe cale orala.Aciclovirul diminua intensitatea simptomelor ~i mai ales scurteaza evolutiabolii. Cele mai importante reactii adverse constau in fenomene de iritatiedigestiva, greturi sau varsaturi, foarte rar insuficienta renala sau neurotoxicitate,iar in aplicare locala iritatie la locul administrarii, uneori cu senzatie de prurit.

Famciclovirul ~ipenciclovirul au acela~i spectru de activitate antiviralaca ~i acic1ovirul. Penciclovirul are 0 biodisponibilitzate de 5%, dar famcic10virulse absoarbe bine ~i se transforma in organism in penciclovir. Famcic10viruladministrat pe cale orala sau penciclovirul administrat pe cale intravenoasa

583

Page 576: Farmacologie - Ion Fulga

sau fn administrare topid sunt indicate pentru tratamentul infectiilor herpeticefiind considerate de eficacitate asemanatoare aciclovirului. Reduc fn mod

semnificativ durata durerii postherpetice.Ganciclovirul este oarecum asemanator cu medicamentele precedente,

dar este mai activ fatii de virusul citomegalic decat fat a de virusurile herpeticesau virusul varicelo-zosterian. Absorbtia digestivii este redusa ~i de obicei seutilizeazii fn administrare intravenoasa. Este utilizat fn tratamentul sau profilaxiainfeqiilor cu citomegalovirus la bolnavii imunodeprimati ~i la bolnavii cutransplant de maduva osoa3a sau cu transplant de organe.

Foscarnetul est~ un uedicament care nu este un analog de baza azotatii,dar care inhibii ADN l)olimeraza virusurilor herpetice, virusului varicelo-zos­terian ~i virusului citomegalic, dar ~i reverstranseriptaza virusului HIY.Eficaeitatea pare egala fata de virusurile herpetiee, varieelo-zosterian ~icitomegalic ~i este "ctiv ~i fata de tulpini rezistente la aciclovir. Este de preferatpentru tratamentul infectiilor herpetice, zonei zoster sau infectiilor cueitomegalovirus la bolna\ii de SIDA. Este de asemenea util fn tratamentulinfeqiilor herpetice sau eu e;;:omegalovirus la cei eu tulpini rezistente la aeiclovir.

68.3. Antivirale active fata de virusul HIV

o serie de medicamente antivirale sunt active fata de virusul HIV careproduce SIDA. Ele mai sunt cunoseute ~i sub numele de medicamenteantiretrovirale. Unele din aceste medicamente sunt inhibitoare nucleozidice

ale reverstrancriptazei cum ar fi zidovudina, didanozina, stavudina, zalcitabina~i lamivudina. Ele se insera fn lantul de acid nucleic fn formare caruia fiopre~te elongarea ~i inhibii de asemenea activitatea reverstranscriptazei. Altelesunt inhibitoare non-nucleozidice ale reverstranscriptazei eU"1 ar finevirapina ~i efavirenzul. Acestea se fixeaza de reverstranscriptaza ~i i'i inhibiiactivitatea tara sa se ins ere i'n lantul de ADN i'n formare. 0 a treia categorieaqioneaza ca inhibitoare ale proteazei virale, cum sunt saquinavirul,indinavirul, ritonavirul ~i nelfinavirul. Acestea i'mpiedica lizarea preeursorilorproteici ai eomponentelor i'nveli~ului virali'mpiedieiind i'n aeest fel asamblareavirionilor fn citoplasma eelulei gazda. Unele din medicamentele i'nhibitoare dereverstranscriptaza sunt active in vitro ~i fat a de virusul hepatitei B, dar nu sefolosesc fn mod ob~nuit pentru aceasta indicatie.

Toate aceste medicamente au efect virustatic ~i i'mpiedica propagareainfectiei de la 0 celula la alta i'ngreuniind i'n acest fel evolutia infeetiei virale.Administrate la bolnavii"'Cu SIDA aceste medicamente i'ncetinesc evolutia bolii,scad frecventa infeqiilor intercurente ~i prelungesc durata de supravietuire abolnavilor. Tratamentul trebuie efectuat fn mod continuu, oprirea tratamentuluiputand conduce la reciideri ale bolii. Rezistenta virala este relativ frecventa.eel mai adesea aceastii rezistenta este i'ncruci~ata pentru antiviralele eu acela~imecanism de aqiune dar exista numeroase situatii in care rezistenta nu estei'ncruci~ata pentru medicamentele cu acela~i mecanism de actiune, precumexista ~i situatii de polirezistenta.

584

Page 577: Farmacologie - Ion Fulga

Reaetiile adverse ale aces tor medieamente sunt freevente ~i serioase. Uneleprodue fenomene hematologiee severe cum ar fi anemia sau neutropenia produsede zidovudina in proponie de 30-40%, fenomene neurotoxiee, cum este eazulstavudinei, zalcitabinei ~i didanozinei, afeetarea toxica a panereasului ca in eazuldidanozinei, etc. Din punet de vedere farmacocinetic inhibitorii de proteaza suntde obieei inhibitori foarte puternici ai eitoeromului P450 putand in acest fel sacrease a mult toxieitatea altor medieamente administrate eoneomitent.

Medieamentele antiretrovirale sunt utilizate pentru tratamentul bolnaviloreu SIDA. Initierea tratamentului ~i urmarirea acestuia se face de obicei infunetie de numarul de limfocite CD4 (markerul CD4 este receptorul celularpent~u virusul HIV). In general se ineepe tratamentul dupa declan~area bolii,nu la simpla diagnosticare a infeetarii cu virusul HIY. Pentru cre~tereaeficaeitatii, dar mai ales pentru diminuarea riseului de aparWe a rezistentei, seutilizeaza asociatii de 2 (biterapie) sau 3 (triterapie) medieamente antiretrovirale.Rezistenta viru~ilor apare ca urmare a produeerii unor muta!ii genetice alevirusului ~i se considera ca probabilitatea sa apara 2 sau 3 muta!ii concomitenteste mai mica decat probabilitatea sa apara 0 singura mutatie. Probabil ca estede preferat asocierea unar medicamente cu mecanisme de actiune diferite, spreexemplu un inhibitor nucleozidie de reverstranscriptaza cu un inhibitornon-nucleozidie de reverstranseriptaza ~i un inhibitor de proteaza. Tratamentuleste pe toata durata de evolutie a bolii. Uneori, chiar in eonditii de biterapiesau triterapie se dezvolta rezistenta la medicamentele utilizate, ceea ce impunerevizuirea terapiei.

68.4. AUe antivirale

Ribavirina este un inhibitor nucleozidic al multor polimeraze, fiind activafata de mai multe tipuri de virusuri, atat ADN cat ~i ARN, printre care virusurilegripale A ~i B, virusurile paragripale, virusul sincitial respirator, virusul febreide Lassa, virusul HIV, virusurile care produc hepatita. Este indicata in principalin tratamentul infeqiilor eu virus sineitial respirator (in aerosoli), febra de Lassa(intravenos), hepatita cronica de tip C (pe cale intravenoasa sau orala). In hepatitaeroniea de tip C se apreciaza ca ribavirina administrata in monoterapie arerezultate slabe dar efieaeitatea cre~te foarte mult in asoeiere eu interferoni a,eventual p. In asoeiere eu interferon exista studii care arata ea ribavirina arputea fi eficace ~i in hepatitele croniee de tip B ~i D, dar aceste rezultatetrebuiese confirmate. Reaetiile adverse includ bronhospasm, anernie hemolitica.Medieamentul s-a dovedit teratogen la animal, dar nu exista date in acest sensla om. In orice caz sarcina ~i alaptarea reprezinta contraindicatii.

68.5. Interferonii

Interferonii au fost descoperiti initial ca molecule endogene care interferacu infeqia virala. Ulterior, Ii s-au descris ~i alte proprietati, cum ar fi cele

585

Page 578: Farmacologie - Ion Fulga

antitumorale ~i anti proliferative. In principiu, exista trei tipuri de interferoni,unul produs de leucocite, not at a, altul produs de fibrobla~ti, notat cu p ~i unal treilea produs de celulele T stimulate, notat cu y. Interferonilor a ~i p li seatribuie in special proprietati antivirale, pe cand interferonului y i se atribuiein special proprietati imunomodulatorii.

In realitate, gama moleculelar carora Ii se atribuie denumirea de interferoneste mult mai larga. Ei sunt in fapt 0 clasa de citokine constituite din proteine~i glicoproteine cu mas a moleculara cuprinsii intre 15 kDa ~i 27 kDa, produse~i secretate in vivo de diverse celule ca riispuns la infectia viralii sau la altistimuli. Au fost descrise gene diferite care codificii sinteza interferonilor ~ichiar mai multe gene pentru acela~i tip de interferon. Denumirea interferonilornu este clar sistematizata la ora actualii, diferite tipuri de interferoni purtiinddiverse notatii in funqie de gena care codifica structura sa, de celula careproduce interferonul respectiv, de modalitatea de producere sau de alte criterii.eel mai adesea prin literele grece~ti a, P sau y este semnificat tipul de celuliicare produce interferonul respectiv, ~i la aceasta litera se adauga 0 cifra stabilitade regula in ordinea cronologica a identificarii moleculei.

Interferonii aqioneaza la nivelul celulelor prin intermediul unar receptorispecifici. Au fost descrise douii tipuri de receptori, unul pentru interferonii a~i p, numit tipul I, ~i un al doilea pentru interferonul y, numit tipul II. Descrireacelor doua tipuri de receptori indreptate~te pe unii autori sa considere ca, infapt, existii numai doua tipuri de interferoni in funqie de receptorii pe careaqioneaza, respectiv tipul I, care cuprinde interferonii a ~i p, ~i tipul II pentruinterferonul y. Exista de asemenea autori care suspicioneazii ca, in fapt,interferonii a ~i p ar putea fi echivalenti, de vreme ce aqioneazii pe acela~itip de receptori. lntr-un asemenea context, cel putin pentru interferonii a,diversele tipuri aparute ~i utilizate in terapeutica ar putea sa difere intre elenumai din considerente farmacocinetice.

Spectrul de activitate antiviroticii este larg incluziind virusurile herpetice,varicelo-zosterian, citomegalic, virusul hepatitei B, C ~i probabil ~i altorhepatite. Mecanismul constii probabil in inhibarea repliciirii virale. Caantitumoral interferonul y sau de tip II aqioneazii probabil prin prelungireaciclului de multiplicare a celulelor tumorale ~i epuizarea unor metaboliti.

Utilizarile sunt relativ limitate. Cel mai adesea ca antivirale se utilizeaza

in tratamentul hepatitelor cronice de tip B ~i C. Ca antitumorali se utilizeazain leucemia cu celule paroase, leucemia granulocitara cronica, sindromulKaposi.

Reaqiile adverse sunt relativ numeroase. Cel mai frecvent intiilnit esteprobabil un sindrom pseudogripal care cedeazii ins a la analgezice, antipiretice,antiinflamatoare obi~nuite de tip paracetamol. Alte reactii adverse mai frecventeinclud greturi, diaree, dureri abdominale, modificari dermatologice, cum ar fialopecie, prurit, dermatite, usciiciunea pielii, tulburari hematologice cum ar fio neutropenie moderata, rareori severa.

586

Page 579: Farmacologie - Ion Fulga

69. Chimioterapicele antifungice

Fungii sunt in general rezistenTi la acTiunea chimioterapicelor antlml­crobiene. S-au identificat cateva substanTe chimice care inhibii fungii patogenipentru specia umana, dar multe dintre acestea sunt cu potential toxic pentruorganismul uman. Introducerea in terapia afectiunilor fungice a derivatilorazolici a fost un real progres datorita in principal efectului lor mai intens ~ia frecventei mai mici a reaqiilor adverse in administrare sistemica de cat alaltar antifungice utilizate sistemic. In plus, ele se pot administra oral, aviindeficacitate sistemica. Necesitatea sintezei de noi medicamente cu activitate

antifungica superioara a fost crescuta semnificativ in ultimii ani datoritaincidentei ridicate a infectiilor fungice la bolnavii imunodeprimati.

Amfotericina B, produsa de Streptomyces nodosus, este un antibioticmacrolidic polienic. Reprezinta cel mai eficient tratament in micozelesistemice severe, in care se administreaza pe cale intravenoasa. In spectrulantimicotic sunt cuprin~i Aspergillus fUllligatus, Blastomyces dermatiditis,Candida albicans, CJyptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Sporothrixshenci.

Amfotericina B actioneaza fungistatic sau fungicid, in funqie de agentulpatogen ~i de concentratie. Molecula sa se leaga ireversibil de ergosterolul dinmembrana celulelor fungice, cu fonnarea un or pori membranari ~i consecintetoxice. Recent s-au sintetizat preparate care contin amfotericina B conditionataintr-un inveli~ lipidic, care sa se fixeze mai putin pe membrana celulara aorganismului-gazda, ceea ce ar permite folosirea de doze mai mari, cu 0toxicitate mai mica. Toxicitatea sistemica mare, in special renala, a amfotericineiB se po ate datora legiirii de colesterolul din compozitia membranei eelulelormacroorganismelor. In afara actiunii antimicotiee, amfotericina Bare proprietiitiimunostimulante atiit ale imunitatii umorale, ciit ~i celulare. Semnificatiaclinica a acestor proprietati nu a fost incii precizata.

Rezistenta la amfotericina B poate rezulta din scaderea eantitatii deergosterol membranar sau modificarea structurii sale, eu miqorarea capacitiitiide legare a antibioticului.

Din punct de vedere farmacocinetic, amfotericina B se absoarbe putindin tractul gastrointestinal. Se leaga aproape 90% de proteinele plasmatice, sedistribuie bine in tesuturi, dar putin in LCR. Are un timp de injumatatire lung,de 15 zile. Pe liingii administrarea in perfuzie intravenoasa lenta in micozelesistemice, se po ate injecta intrarahidian in meningite, in diferite cavitati, inarticulatii sau in umori.

587

Page 580: Farmacologie - Ion Fulga

Se poate administra in monoterapie sau in asociatie cu flucitozina, curezultate bune, in meningita cu Candida sau C!:vptococcus sau in candidozasistemica.

Reactiile adverse sunt numeroase: febra, frisoane, anorexie, greata,modificari tensionale, aritmii, anemie, leucopenie ~i trombocitopenie.

Flucitozina este inrudita chimic cu fluorouracilul (a se vedea fig. nr.69'.1.) Spectrul antifungic este mai ingust dedit al amfotericinei B cuprinziindmajoritatea tulpinilor de C!yptococcus neoformans ~i parte din tulpinile deCandida. Flucitozina aqioneaza prin intermediul fluorouracilului, care seformeaza la nivelul microorganismelor sensibile. Acesta inhiba timidilat-sin­tetaza, impiedidind sinteza de ADN. Datorita rezistentei care se dezvoltafrecvent in timpul tratamentului, ea se asociaza uneori cu amfotericina B.Flucitozina se absoarbe repede din tubul digestiv, se distribuie larg in tesuturi,trece in lichidul cefalorahidian ~i se elimina in propoqie de 99% sub formaneschimbata, prin urina. Este mai bine suportata dedit amfotericina B, putandprovoca, in specialla doze mari, afectarea maduvei hematopoietice ~i toxicitatehepatica.

Fludlozina OH

NA I

y-CH¢u-C_CH2

/" I F~

F

Fluconazol

Fig. 69.1. - Structura chimic:l a flucitoziJ];;i, ketoconazolului ~i fluconazolului.

(dupii V. Stroescu - Bazele farmacologice ale practicii medicalc)

Azolii sunt medicamente antifungice care pot fi administrate oral ~i auo toxicitate mai redusa asupra organismului uman in comparatie cuantifungicele discutate anterior. De aceea, inca de la introducerea lor interapeutica in 1980, azolii au jucat un rol important in terapia sistemica ainfectiilor cu fungi.

588

Page 581: Farmacologie - Ion Fulga

Azolii sunt compu~i sintetici ~i pot fi imidazoli sau triazoli, in funqiede atomii de azot de la nucleul azolic (a se vedea fig. nr.69.1). Imidazolii suntreprezentati de ketoconazol, miconazol, clotrimazol ~i econazol. Ultimeletrei substante se utilizeaza in prezent doar in terapia topicii, iar ketoconazolulatat oral cat ~i local. Din clasa triazolilor fac parte itraconazolul, voriconazolul~i fluconazolul, utilizati frecvent in terapia sistemicii a afectiunilor fungice.

Activitatea lor antifungica deriva din reducerea sintezei de ergosterol,componenta esentiala a membranei celulare fungice, datorWi inhibarii14-a-sterol-demetilazei de la nivelul sistemului enzimatic al citocromului P450

al fungilor. Specificitatea lor de actiune deriva din afinitatea mai mare pentmenzimele fungice decat pentm cele umane. Imidazolii au un grad mai redus despecificitate in comparatie cu triazolii, de aceea au 0 incidenta crescuta areactiilor adverse ~i a interaqiunilor medicamentoase. Totu~i, mecanismul deaetiune al azolilor nu confera 0 specificitate de aqiune antimicrobiana de tipuleelei intalnite la chimioterapicele antibacteriene, astfel incat pot determina 0serie de reactii adverse.

Au un spectru larg de aqiune, ce cuprinde multe specii de Candida,CJ)ptococcum neoformans, Blastomyces dermatiditis, Histoplasma capsulatum.Coccidiodes immitis, dermatofiti ~i chiar Aspergillus. Rezistenta antifungica laazoli este in crqtere datorita selectarii de mutanti rezistenti prin utilizarecrescuta.

Reactiile lor adverse nu sunt grave. Cel mai frecvent pot determinatulburari gastrointestinale minore. Pot cre~te enzimele hepatice ~i uneoridetermina hepatita toxic a, fenomene reversibile, de obicei, la oprirea medicatiei.

Prin inhibitia izoenzimelor citocromului P450 (in special CYP 3A4)poate sciidea formarea testosteronului ~i a corticosteroizilor. De asemenea,predispun la multe infectii microbiene, putand cre~te concentratia plasmatic aa unor medicamente asociate, prin reducerea metabolizarii lor hepatice(anticoagulante cumarinice, antidiabetice orale, ciclosporina, terfenadina,astemizol). Asocierea cu antihistaminicele anti-HI de generatie noua, tipterfenadina, astemizol sau cisaprida, poate cre~te riscul aparitiei unor aritmiigrave, mai ales de tipul torsadei varfurilor.

Griseofulvina este un antibiotic izolat din Penicillillum griseofulvum.Este activa pe cale orala in tratamentul dermatofitiilor pielii glabre sau aleparului ~i unghiilor provocate de Epidermophyton, Microsporum ~i, in special,Tricophytoll rubrum. Acesta din unna raspunde slab la alte antimicotice.Mecanismul sau de actiune nu este bine stabilit, fiind posibila interferareafunqiei microtubulilor sau a sintezei acizilor nucleici cu efect fungistatic.Absorbtia pe cale orala este de doua ori mai mare in cazul conditionarii subo forma micronizatii. Medicamentul are un tropism special pentru pielea ~iunghiile bolnave, legandu-se puternic de keratinii. Se distribuie putin intesuturile sau in fluidele organismului, motiv pentru care este de electie intratamentul dermatofitiilor. Reactiile adverse constau in special in alergii,

589

Page 582: Farmacologie - Ion Fulga

fotosensibilizari, tulburari neuropsihice. Griseofulvina este teratogena ~1

carcinogena pe animalele de laborator.Terbinafina, un derivat alilaminic, este un antimicotic cu spectru larg,

cu absorbtie intestinaHi buna. Este utilizat In tratamentul dermatofitiilor, Inspecial al onicomicozelor. Ca ~i griseofulvina, are 0 keratofilie marcaHi, prindistributie preferentiala In piele, sudoare, sebum ~i unghii dar, spre deosebirede aceasta, aetioneaza fungicid. Interfera cu biosinteza ergosterolului prininhibarea scualen-epoxidazei fungice. Consecutiv, se acumuleaza scualen, careeste toxic pentru microorganism.

Un comprimat de 250 mg administrat zilnic timp de 12-14 saptamanivindeca onicomicoza In propoqie de peste 90% ~i pare a fi mai eficient decatgriseofulvina sau itraconazolul.

Reactiile adverse sunt rare, putand determina u~oara iritatie gastroin­testinala ~i cefalee. Datorita faptului ca nu afecteaza sistemul enzimatic alcitocromului P450 nu prezinta interactiuni medicamentoase semnificativ clinic.

590

Page 583: Farmacologie - Ion Fulga

70. Chimioterapicele antiparazitare

Aceasta clasa de medicamente include 0 serie intreaga de chimioterapicecu actiune specific a asupra un or paraziti din genul Plasmodium, Entamoeba,Trichomonas, Giardia ~i cu actiune fata de viermii care pot parazita intestinulomului.

70.1.Chimioterapicele antimalarice

Sunt chimioterapice cu actiune electiva asupra parazitilor din genulPlasmodium - Plasmodium vivax, Plasmodium malariae, Plasmodium ovale,

Plasmodium jalciparum. Ele reprezinta agentul etiologic al malariei. Boalapoate aparea sporadic, este transmisa prin transfuzii de sange sau cu ocaziaun or caUitorii in zone ale globului in care malaria nu a fost eradicata.

Din punct de vedere al structurii chimice, antimalaricele au fost impartitein patru grupe: derivati de 4 - aminochinolina (clorochina), derivati de 8aminochinolina (primachina), diaminopirimidine (pirimetatmina ~itrimetoprimul), derivati chinolinici (chinina ~i meflochina).

Antimalaricele actioneaza in diferite faze ale dezvoltarii ~i inmultiriiparazitului avand actiune schizontocida hematica (clorochina, meflochina,chinina), schizontocida tisulara (primachina, pirimetamina) sau gametocida(primachina, pirimetamina, clorochina). Acestea din urma se pot folosi pentruprofilaxia epidemiologica a bolii, deoarece pot opri raspandirea malariei (a sevedea fig. nr. 70.1.1.).

Clorochina este chimioterapicul folosit in mod obi~nuit in tratamentulcurativ sau profilactic al malariei. Actiunea ei plasmodicida se datoreazafixarii de ADN, cu inhibarea consecutiva a sintezei acizilor nucleici ~i aproteinelor. Ea se acumuleaza in concentraW mari in eritrocitele parazitate,fapt ce explica aqiunea sa selectiva. Clorochinei i se mai atribuie ~i proprietatiantiinflamatorii de tip particular, ea putand fi utilizata in tratamentul de fondal poliartritei reumatoide. De regula se administreaza oral, dar se po ateadministra ~i injectabil in coma din malaria cu Plfalciparum sau in accesulpernicios. In general este bine suportata, dar pot aparea reaqii adverse digestivesau tulburari hepatice.

Hidroxiclorochina este foarte asemanatoare clorochinei, avand proprietatiantipaludice, dar ~i antiinflamatorii.

Primachina are actiune plasmodicida fata de parazitii din ficat ~i fata defonnele sexuate din sange. Actioneaza similar clorochinei. In doze mari, po ate

591

Page 584: Farmacologie - Ion Fulga

Profilaxia cauzaH1.

(elioprofilaxie):impiedidi infec!area

critrocitclor, respectiv

apari/ia simptorlelor

££fi.dicar?a bo/ii

(profilaxia reciiderilor):impiedicii reinfectareaedtroeite/or vindeeand

malaria recuren/a

Tratamenlul crizelor §iPJ2-[i!f!-xia slil2resiva(profilaxie individuaIJ):impiedicd :?i evita C!i~!~te,

prin inhibarca inmultiriiparazililor in erilrocile

Prof/faxia epidemio/oqica:impiedicJ infectarea

tan/arilor, respeclivraspandirea bofii

Schizon/ocide lisulare

primare: prima china,pirimelamina (f, v)

I

ISchizontocide tisulare

§eCUj]sI3 re: primachinfi..

pin'metamina (r, v)

Scizonlocide heme· -..tiee: cloroehinli, pili·metamina + sulfarnidJ

(f), meflochina (f. v),halofan/rina, chinina,artemisinina.

Game/ocide: prima- ~china, pirimetamina,c1orochinJ (v), chininJ

(v, m)

~.2ro~.0Ji(inocu18ti de jiinI8d)

~Schizonti §i "!,,r,,?~,.; ficat (stadii exoeri­

troci/are)

Schizonti si merozoi/iin hematii (stadii eri­Irocitare)

Gameloeili:

(pot fi Ingera(i de tan(ari)

Fig. 70.1.1. - Modalitati de interventie chimioterapica ~i chimioprofilactica in rnalarie

(f = Pi. falciparurn, v = Pi. vivax, rn = Pi. malariae).

(dupa V. Stroescu - Bazele farmacologice ale practicii medicale)

provoca methemoglobinemie de natura toxica. Poate cauza ~i anemie hemoliticaidiosincrazicii la bolnavii cu deficit in glucozo-6- fosfatdehidrogenaza.

Pirimetamina acjioneaza prin inhibarea dihidrofolat reductazeiplasmodiilor, cu blocarea formarii acidului tetrahidrofolic. Asocierea sa cu 0

sulfamidii (sulfadoxina sau sulfadiazina) sau cu dapsona este sinergiea, deoarececele doua chimioterapice combinate blocheaza secvential unele etape aleformarii acidului folic (sulfamida inhibii dihidropteroat sintetaza). De asemenea,in acest fel este miqorat riscul dezvoltarii rezistentei. Asociatiile mai susmentionate se pot administra oral in tratamentul ~i profilaxia malariei Cll

Plasmodium jalciparum, in condi!iile in care parazitul cste rezistent laclorochina. In doze mari, pirimetamina po ate provoca anemie megaIoblastica~i leucopenie, reversibile la oprirea medicatiei.

Proguanilul actioneaza asemanator pirimetaminei.Meflochina are acjiune schizontocida hematiea marcata, fiind eficace,

chiar in doza terapeutica unicii, fata de Plasmodium jalciparum polichi­miorezistent.

592

Page 585: Farmacologie - Ion Fulga

Chinina este un alcaloid din scoaI1a arborelui de Cincona care actioneazagametocid, prin interferarea sintezei proteinelor, datorita legarii de ADN.Chinina are ~i alte actiuni, pentru care insa nu este utilizata in mod curent(efect analgezic ~i antipiretic slab, anestezic local, deprimant cardiac ~ihipotensor, deprimant al excitabilitatii placii terminale motorii). Este de alesin malaria severa, in care se administreaza pe cale intravenoasa, precum ~i incazurile de malarie cu Plasmodium jalciparum rezistent la clorochina ~i lapirimetamina - sulfadoxina. Provoaca hipotensiune ~i aritmii severe dupainjectarea intravenoasa, iar in doze mari sau la idiosincrazici poate dezvoltaun cinconism acut manifestat prin tinitus, vertij, surditate, cefalee, tulburari devedere, greata, diaree, febra, eruptii cutanate diverse. Ocazional, poate determinadiscrazii sanguine.

70.2. Chimioterapicele active in amebiaza, tricomoniaza ~igiardioza

Metronidazolul este un chimioterapic de sinteza derivat de 5­nitroimidazol; este activ fata de Entamoeba histolytica, Trichomonas vaginalis,Giardia intestinalis. Are ~i actiune bactericida fat a de bacilii Gram-negativanaerobi (Bacteroides, Helicobacter), fat a de cocii Gram-pozitiv anaerobi(Peptostreptococcus) ~i fatii de majoritatea clostridiilor (inclusiv C. difficile).Metronidazolul este activat intracelular printr-un proces de reducereenzimatica propriu microorganismelor patogene anaerobe (protozoare, bacterii).Se formeaza compu~i intermediari care actioneaza bactericid prin afeetareaADN-ului, a proteinelor ~i membranelor eelulare.

Metronidazolul se absoarbe bine dupa administrare oralii ~i se distribuiebine in tesuturi, inclusiv in LCR, creier, abcese. Este principalul chimioterapicactiv in dizenteria amebianii acuta, inlatunlnd atat parazitii intestinali, cat ~ipe cei din focarele extraintestinale. In trichomonaza vaginalii este folosit atatpe cale sistemica, dar ~i intravaginal. In giardioza tratamentul oral dureaza deobicei trei zile. Este de asemenea de prima alegere in infeqiile cu anaerobi,in asociere cu aminoglicozide (gentamicina). Este eficace in diareea produsiide Clostridum difficile ~i in infectiile cu Helieobaeter pylori, la bolnavii cuulcer gastric sau duodenal.

Metronidazolul provoaca relativ freevent tulburari digestive (anorexie,greata, gust metalic neplacut). In doze mari poate determina tulburarineurologice de natura toxica (nevrita periferica, vertij, ataxie, crize epileptice).Poate colora urina in ro~u bruno Este contraindicat consumul de bauturi alcoolicepe durata tratamentului eu metronidazol, deoareee pot aparea reactii de tipdisulfiram. Datorita unor posibile efeete teratogene nu este indieataadministrarea sa in timpul sarcinii.

Tinidazolul, ornidazolul, seeondizolul, nimorazolul sunt derivati denitroimidazol eu proprietati asemanatoare cu metronidazolul (a se vedea fig.ill. 70.2.1.).

593

Page 586: Farmacologie - Ion Fulga

Metronidazol Tinidazol

Diloxanid~ furoat

Cf

OH

Cliochinol

1

OH

Diiodohidroxichinolin~

Fig. 70.2.1. - Structura chimica a unor chimioterapice active in amebiaza, tricomonaza ~igiardioza.

(dupa V.Stroescu - Bazele farmacologice ale practicii medicale)

Cliochinolul are proprietati antiseptice intestinale ~i este activ fata dechisturile amebiene.Poate produce fenomene de iodism. Este contraindicat lahipertiroidieni. Diloxanida furoat ~i diiodohidroxichinolina sunt asemanatoarecliochinolului.

Clorochina, larg folosita ca antimalaric, este ~i un amebocid activ, fiindeficace In amebiaza hepaticii, datorita acumularii In ficat dupa administrareaorala.

Paromomicina este un antibiotic aminoglicozidic cu proprietatiamebocide, fiind utilizata In amebiaza intestinala ~i uneori In tratamentulteniazelor. Absorbtia sa digestiva este minima, deci nu are efecte sistemice.

594

Page 587: Farmacologie - Ion Fulga

Mepacrina este un colorant de sinteza util in giardioza, mai ales incazurile rebele la alte tratamente. Ea se acumuleaza in tesuturi, de unde seelibereaza lent ~i se elimina lent prin urina. Poate colora pielea in galben ~iunghiile in brun (efecte reversibile).

70.3. Chimioterapicele antihelmintice

Antihelminticele sunt chimioterapice active fata de diferiti viermi careparaziteazii intestinul omului ~i alte tesuturi ~i organe.

Mebendazolul este un derivat benzimidazolic cu proprietati antihelminticecu spectru larg. Este activ pe nematode: Triclziuris triclliuria, Ankylostomaduodenale. Ascaris lumbricoides, Enterobius vermicularis. Este captat electivde catre parazitii sensibili pe care Ii imobilizeaza ~i Ii omoara. EI inhibaireversibil procesul de captare a glucozei, scade cantitatea de glicogen, faptce impiedicii formarea de ATP, cu degenerarea citotoxica a microtubulilor.Mebendazolul nu se absoarbe practic dupa administrarea orala dedit intr-oproportie foarte micii (l 0%). Este de ales in tratamentul trichocefalozei,ankylostomiazei, ascaridiozei ~i oxiurazei. Este avantajos in cazurile de infestaremultipla. In doze mari este indicat in echinococoza inoperabila precum ~i inchisturile hidatice hepatice. In conditiile dozajului obi~nuit este lipsit detoxicitate sistemicii. Este contraindicat in timpul sarcinii ~i la copiii sub doiam.

Albendazolul este tot un derivat benzimidazolic. Este un antihelmintic

cu spectru larg activ fata de nematode, dar ~i fata de multe cestode - Taeniasaginata !ji Taenia solium. Poate omori ~i ouale de Ascaris, Ankylostoma,Triclziuris. Aqioneaza similar mebendazolului. La doze terapeutice, absorbtiaintestinal a este practic nula. Este de prima alegere in infeqiile cu oxiuri, undeeste eficace practic 100% dupa 0 doza unica. Are indicatii similaremebendazolului.

Pirantelul embonat este un derivat activ fata de nematode (Ascarislumbricoides, Enterobius vermicularis, Ankylostoma duodena/e, Necatoramericanus). Intoxica viermii intestinali prin paralizia lor spasticii datoritadepolarizarii placii terminale motorii, consecutiv inhibarii colinesterazei ~ieliberarii de acetilcolina. Se absoarbe putin din intestin, unde realizeazaconcentratii mari. Este de ales in ascaridioza ~i oxiuraza, in dozii unica, ce sepoate repeta dupa doua siiptiimani.

Pirviniul embonat este un colorant ce actioneaza toxic indeosebi fata deEnterobius vermicu/aris, pe care 11paralizeaza ~i 11omoara. Nu se absoarbedupa administrare orala, deci realizeaza concentratii mari in mucoasa intestinalii~i nu prezintii toxicitate sistemica. Coloreazii scaunul in ro~u.

Piperazina este activii fata de Ascaris /umbricoides ~i Enterobiusvermicu/aris. Provoaca paralizia flasca a viermilor prin hiperpolarizareamembranei celulelor musculare, cu eliminarea parazitilor din intestin.Necesitatea tratamentului pe 0 perioada de mai multe zile, precum ~i unele

595

Page 588: Farmacologie - Ion Fulga

reactii toxice care pot apiirea (tulburari neurologice), au :facut ca piperazina siifie mai putin folosWi in prezent. Este contraindicatii in insuficienta renalil ~iin epilepsie. De asemenea, nu se asociazii cu pirantelul deoarece intre eleexistii un antagonism reciproc.

Levamisolul este un derivat 3minotiazolic. Este activ fatii de multenematode, in special [atii de Ascaris lumbricoides. Produce paralizia vierl11ilorprin inhibarea fumarat reductazei. Poate fi utilizat in tratal11entul de fond alpoliartritei reumatoide ~i a altor afectiuni inflamatorii cronice. Se absoarbecomplet din intestin, optim postprandial, ~i este l11etabolizat in majoritatehepatic. Se administreaza oral, in doza unica, in terapia ascaridiozei.

Tiabendazolul este un tiazolil-benzimidiazol. Are efect verl11icid, are

un spectru larg, fiind activ atat pe diferite nematode care paraziteazii intestinulcat ~i pe formele larvare, migrante, de Strongyloides. Inhibii fumarat-reductaza,producand paralizia viermilor. Are in plus actiune antiinflamatorie, analgezicii~i antipireticii, precum ~i efecte imunomodulatorii prin actiune la nivelullil11focitelor T. Se absoarbe repede dupa administrare oral a ~i se metabolizeazain intregime.

Niclosamida este un vermicid foarte activ fatii de cestode: Taeniasaginata, Taenia solium, Botriocefalul, Hymenolepis nana. Inhibii fosforilareaoxidativii ~i stimuleaza ATP-aza parazitilor sensibili. Viermii intoxicati devinvulnerabili la proteazele intestinale ~i se elimina prin scaun. Niclosamida esteinsolubila, deci nu se absoarbe intestinal. Este foarte bine suportata. Provoacauneori tulburiiri digestive minore.

Alte antihelmintice active fata de filarii ~i trematode sunt: dietilcar­bamazina, ivermectina, praziquantelul, niridazolul, metrifonatul,oxamnichina.

596

Page 589: Farmacologie - Ion Fulga

71. Chimioterapicele anticanceroase~i imunosupresivele

Tratamentul cancerului este 0 problema complexa implicand multiplemijloace terapeutice, printre care chirurgia, radioterapia, terapia medica­mentoasa. In principiu probabil ca este optim ca terapia chirurgicaHi sa seaplice, in masura posibilului, tuturor formelor localizate de cancer, iar terapiamedicamentoasa sa se aplice in principal formelor generalizate de cancer. InsituaJii particulare fnsa se aplica tratament complex care combina mai multetipuri de terapie. In ceea ce prive~te terapia medicamentoasa aceasta cuprindemedicall1ente care distrug celulele canceroase, medicamente care favorizeazamijloacele de aparare naturala a organismului ~i medicamentele careamelioreaza suferinta ~i cresc calitatea vietii bolnavului (analgezice, inclusivopioide, medicamente pentru combaterea unor manifestari patologice precumbronhospasmul sau dispneea, etc.).

Chimioterapicele anticanceroase, numite uneori pur ~i simpluanticanceroase, sau antitumorale, antineoplazice, oncostatice, citostatice,citotoxice, etc., sunt medicamente destinate in principiu sa distrugii cuselectivitate celulele canceroase, selectivitatea de actiune justificand termenulde chimioterapic (glont ferll1ecat in viziunea lui Paul Erlich). Majoritateamedicamentelor anticanceroase prezinta de asemenea proprietati imuno­supresive, adesea cu consecinte negative, dar uneori utile terapeutic. Aceastajustifica tratarea inpreuna a celor doua tipuri de medicamente. Exista insaunele medicamente anticanceroase care sunt de preferat pentru tratamentulimunosupresor precum exista ~i imunosupresive care sunt lipsite de efectanticanceros.

In ceea ce prive~te selectivitatea de actiune, exceptand foarte putineanticanceroase care aqioneaza asupra unor paricularitati ale celulelor neoplazicecare Ie diferentiaza de celulele normale (asparaginaza, acidul retinoic,ill1atinibul), majoritatea anticanceroaselor aqioneaza prin perturbarea proceselorcare stau la baza multiplidrii celulare, ele influentand preferential celulele cuo rata mare de multiplicare. Deci selectivitatea de aqiune este datorata tocmaifaptului cii celulele canceroase se multi plica cu 0 viteza mai mare decat celulelenormale ale organismului. Dad se apreciaza viteza de multiplicare a celulelorcanceroase prin timpul necesar dublarii tumorii, viteza de multiplicare acelulelor canceroase este cu atat mai mica cu cat tumora este mai mare.

Till1pul necesar dublarii unei tumori de 1 g este categoric mai mic de cat timpul

Page 590: Farmacologie - Ion Fulga

necesar dubliirii unei tumori de 1 kg, spre exemplu. Aceasta aratii cii eficacitateamedicamentelor anticancerose este cu atat mai mare cu cat tumora are

dimensiuni mai mici, de unde necesitatea inceperii cat mai precoce a terapieianticanceroase. Pe de altii parte, reducerea dimensiunilor tumorii prin metodechirurgicale sau radioterapice poate cre~te eficacitatea medicamentelorantineoplazice, ceea ce justificii tratamentul combinat al cancerului, prin maimulte mijloace terapeutice.

Chimioterapicele anticanceroase nu afecteazii insii numai multiplicareacelulelor canceroase ci ~i a un or celule normale care au 0 viteza mare demultiplicare, cum ar fi celulele hematopoietice, celulele tubului digestiv,foliculul pilos, spermatogeneza, sau dezvoltarea embrio-fetala daca seadministreaza la femeia gravida. Aceasta face ca reactiile adverse hematologice,in special leucopenia ~i trombocitopenia, reactiile adverse digestive, alopecia,afectarea spermatogenezei, sau producerea de dismorfogenitati sau malformatiicongenitale ale nou-nascutului dacii se administreaza la femeia gravida, sa fiede a~teptat in cursul tratamenmtului anticanceros. Afectarea maduveihematopoietice este una din reaqiile adverse care limiteaza utilizareamedicamentelor anticanceroase. Au fost descrise 2 tipuri de afectari alehematopoiezei. Uneori se produce 0 deprimare care apare rapid, cu un maximdupii 8-10 zile de la administrarea citostaticelor, dar care este recuperatii repede,in 17 -21 de zile, cum se intampla pentru clormetina, ciclofosfamida,vinblastina, citarabina. Alteori apare 0 afectare tardiva, cu un maxim dupa27-32 de zile de la administrare ~i cu recuperare tardiva, in 42-50 de zile, cain cazul administrarii de carmustina, melfalan. Aceste pusee de deprimare amaduvei hematopoietice produse de citostatice sunt practic intotdeaunarecuperate de organism in pauza de tratament prin trecerea unor celulehematopoietice din starea de repaus din afara ciclului de diviziune (faza Go)

in ciclul proliferativ (de diviziune). Se apreciaza ca aproximativ 15% dincelulele hematopoietice se afla in afara ciclului de diviziune (faza Go) ~iacestea sunt foarte putin sau deloc influentate de medicamentele citostatice.Deci exista suficiente rezerve pentru hematopoieza. Aparitia unor mij10ace decorectie specificii a acestor reactii adverse a crescut in ultima vreme valoareaterapeuticii a medicatiei anticanceroase. Astfel sunt factorii de cre~terehematopoietici care corecteazii uneori modificiirile hematopoietice induse demedicamentele anticancerose.

Pe de alta parte efectul chimioterapice10r anticanceroase nu depinde numaide viteza de multiplicare ci ~i de gradul de sincronizare cu care se des:fa~oaraaceasta multiplicare celulara. Cu cat celulele se multi plica mai sincron cu atatsunt afectate mai mult de medicamentele anticancerose. Unele dintre celulele

care se multi plica foarte sincron sunt celulele imunocompetente stimulateantigenic, deoarece multiplicarea lor este initiata chiar de stimulul antigenic.Aceasta face ca medicamentele anticanceroase sa deprime preferentialimunitatea, in special pe cea de tip celular. In tratamentul cancerului efectuleste in general negativ, sciizand capacitatea de aparare imunologica a

598

Page 591: Farmacologie - Ion Fulga

organismului cu favorizarea infectiilor, inclusiv a infectiilor cu germeniconditionat patogeni (infeqii oportuniste). Efectul irr:.'Jnosupresiv este prezentins a chiar la doze foarte mici, care prezinta foarte putine alte efecte. Aceastapermite utilizarea unora dintre medicamentele anticanceroase ca imunosupresivespre exemplu prentru tratamentul unor boli autoimune, sau pentru prevenirearejetului de greta sau a reaqiei grefonului contra gazdei in transplantul medular,etc. Dozele fiind mici tratamentul este mult mai bine suportat decat in cazultratamentului cancerului, astfel indit 0 astfel de terapie poate fi condusa inprincipiu pe 0 perioada lunga de timp, fapt important pentru situatiile in careeste nevoie de un tratament imunosupresiv.

Din punct de vedere molecular, majoritatea medicamentelor antican­ceroase actioneaza, direct sau indirect, asupra aparatului genetic celular. Uneleimpiedica, direct sau indirect, formarea acizilor nucleici. Fie sunt analogimetabolici ai unor baze azotate purinice sau pirimidinice, formand fal~i acizinucleici nefunctionali, fie inhiba procese care stau la baza sintezei acizilornucleici, spre exemplu prin inhibarea formarii acidului folic activ implicat insinteza bazelor azotate. Aceste medicamente omoara celulele canceroase in

faza S a ciclului celular de diviziune, cand are loc sinteza de ADN. Efectullorva fi desigur cu atat mai intens cu cat procentul celulelor aflate in faza S estemai mare ~i, implicit, cu cat multiplicarea este mai accelerata ~i mai sincrona.Alte anticanceroase altereaza tubulina, proteina componenta a microtubulilorfusului de diviziune. Alterarea fusului de diviziune blocheaza ciclul celular in

faza M (de mitoza), mai exact in metafaza. La fel ca in cazul precedent efectullor va fi cu atat mai intens cu cat procentul celulelor aflate in faza M este maimare ~i cu cat multiplicarea se face mai sincron. Deci efectul ambelor acestortipuri de medicamente anticanceroase depinde de faza ciclului celular, eleaqionand daca celulele respective se afla in faza S sau M a acestuia, dupa caz,~i mai putin dad se afla in fazele G1 sau G2• Aceste anticanceroase mai suntcunoscute ~i sub numele de anticanceroase dependente de faza. 0 alta categoriede medicamente anticanceroase actioneaza asupra ADN-ului preformat. Astfelsunt agentii alchilanti, unele antibiotice anticanceroase, epipodofilotoxinele.Ele se fixeaza de acidul nucleic druia ii modifica practic structura chimica,spre exemplu prin alchilare. Aceste medicamente aqioneaza practic nespecific,alterand ADN-ul tuturor celulelor. Celulele care au 0 viteza mica de diviziune

reu~esc sa corecteze perturbarile induse de aceste medicamente prinmecanismele normale de reparare a leziunilor acizilor nucleici astfelincat vorfi foarte putin afectate. Dad celulele se divid rapid insa, leziunile biochimiceinduse de aceste medicamente perturba profund activitatea celulelor respectiveastfel incat sunt distruse. Efectul acestor medicamente nu depinde practic defaza ciclului celular, motiv pentru care mai sunt numite anticanceroaseindependente de faza. Aceste medicamente actioneaza insa practic numai asupracelulelor aflate in ciclu de diviziune. Asupra celulelor aflate in afara cicluluide diviziune, in faza Go, efectul lor este practic nul, deoarece aceste celulereu~esc intotdeauna sa repare leziunile biochimice induse de aceste

599

Page 592: Farmacologie - Ion Fulga

medicamente. De aceea, aceste medicamente mai sunt numite dependente deciclu.

In principiu se considera ca medicamentele dependente de ciclu(independente de faza) sunt mai active fat a de tumorile cu 0 viteza mai miciide multiplicare. Efectul lor este cu atat mai mare cu cat dozele aplicate suntmai mari. Se considera in general cii este de preferat ca aceste medicamentesa fie administrate in doze mari ~i discontinuu astfelincat distrugerea celulelorcanceroase sa se produca in numar mare, iar in pauza dintre administrariorganismul sa aibii posibilitatea sa recupereze pierderile celulare provocate deanticanceros, spre exemplu asupra celulelor hematopoietice, in buna masuraprin trecerea in ciclul de diviziune a un or celule din faza Go neafectata decitostatic. ~i efectul citostaticelor dependente de faza cre~te cu doza, dar efectullor depinde in principal de procentul celulelor af1ate in faza ciclului celularafectata de citostatic. De aceea, se considera cii este preferabil ca acestemedicamente sa se administreze in mod continuu, astfel incat celulele sa fie

afectate in timp pe masura ce ajung in faza sensibila. Pe parcursul timpuluis-au dezvoltat insa metode de administrare a unor asociatii de citostatice caresincronizeaza ciclul celular astfel incat efectul asocialiei este superior. Existala ora actuala adevarate standarde de asocialii chimioterapice, cuprinzandanticanceroase administrate continuu ~i anticanceroase administrate discontinuu,intr-o anume succesiune riguroasa ~i la intervale de timp bine definite, inraport cu succesiunea in timp a fazelor ciclului celular. Asemenea combinatiiaduc un plus de eficacitate dar ~i un plus de siguranta deoarece nu se asociazade regula medicamente care se potenteaza din punct de vedere al reactiiloradverse. Exista multe astfel de standarde de asociatii chimioterapice in funcliede tipul de cancer tratat.

Faptul cii medicamentele anticanceroase induc leziuni biochimice aleacizilor nucleici explicii reactii adverse extrem de importante ale acestormedicamente cum ar fi mutagenitatea, cancerogeneza ~i, in buna masura,dismorfogenitatea sau teratogenitatea. Aceste medicamente sunt consideratesigur mutagene ~i teratogene sau dismorfogene, de aceea sunt contraindicate lafemeia gravida ~i se recomanda aplicarea unor masuri anticonceptionale eficacepentru a evita procreerea pe perioada tratamentului cu astfel de medicamente,atilt in cazul femeilor cat ~i al biirbatilor. Cancerogenitatea se poate manifestaprin dezvoltarea, ca urmare a unui tratament anticanceros, a unui alt tip decancer decat eel tratat.

Ca orice chimioterapic ~i medicamentele anticancerose pot dezvoltarezistenta. In principiu aceasta rezistenta se dezvolta la fel ca rezistenta laoricare chimioterapic (antibacterian, antiviral, antifungic etc) prin aparitia unormutatii genetice care fac celulele canceroase sa fie mai putin inf1uentate decitostatice. Unele din aceste mutatii genetice codifica mecanisme farmacodi­namice responsabile de aparitia rezistentei, altele codificii mecanismefarmacocinetice care explicii rezistenta. Din punct de vedere farmacodinamic,pot aparea celule canceroase care i~i cresc capacitatea de reparare a leziunilor

600

Page 593: Farmacologie - Ion Fulga

induse de citostatice, cre~te concentratia unor substante intracelulare de carese tlxeazii citostaticul astfel indit se fixeazii mai putin de ADN, cre~teconcentratia metabolitului cu care intra citostaticul in competitie, cre~teconcentratia enzimei inhibate de citostatic astfel incat doza de citostaticadministratii devine insuficientii, este modificata structural enzima care esteinhibatii de citostatic astfel incat citostaticul nu se mai fixeaza de ea etc. Din

punct de vedere farmacocinetic, pot apiirea celule canceroase care nu maipermit piitrunderea citostaticului in interiorul celulei, in special in cazul unorcitostatice care traverseazii membrana celulara prin intermediul unor mecanismetransportoare, sau dispar enzimele care bioactiveazii intracelular citostaticul,in cazul citostaticelor care necesita procese de bioactivare intracelulara pentrua putea aqiona. A fost descris ~i un fenomen de polirezistenta care presupuneo rezistentii incruci~ata pentru citostatice cu mecanisme de actiune diferite,probabil prin cre~terea concentratiei unor enzime membranare care expulzeazacitostaticele din interiorul celulei canceroase. Rezistenta celulelor canceroasela medicamentele citostatice este probabil importanta pentru unele din cazurilede e~ec terapeutic ~i in buna masura pentru aparitia recaderilor in cursul unorastfel de tratamente.

Comportamentul farmacocinetic poate de asemenea influenta eficacitateamedicamentelor citostatice. Majoritatea medicamentelor citostatice se absorbsuficient de bine astfel incat pot fi administrate pe cale orala. Exista insa ~icitostatice care impun administrare parenterala, chiar strict intravenoasa, pre cumexistii ~i situatii in care chimioterapeicele anticanceroase se administreazatopic, spre exemplu direct pe leziune in cazul unor cancere ale pielii sauintracavitar in cancerul de vezica urinara sau in reviirsatele pleurale neoplazice,etc. Unele din cele care trebuiesc administrate strict intravenos sunt substantefoarte active chimic ~i foarte instabile. Cele mai multe medicamente citostaticese metabolizeazii in organism. De regula prin metabolizare rezulta produ~i demetabolism inactivi. Existii insii citostatice care sunt promedicamente(prodroguri), ele devenind active numai prin procese de bioactivare in organism(ex. ciclofosfamida). Pentru unele din medicamentele citostatice metabolizareain sine este responsabilii de mecanismul de actiune. Astfel se intampla, spreexemplu, cu citostaticele care actioneazii ca analogi metabolici, mecanismullor de actiune constand tocmai in metabolizarea acestor medicamente in cadrulproceselor biochimice implicate direct sau indirect in sinteza acizilor nucleici.In fine, ca pentru orice medicament, afectarea organului responsabil de epurareamedicamentelor citostatice din organism poate avea drept consecinta cre~tereatoxicitatii acestor medicamente. Astfel, spre exemplu, insuficienta hepaticapoate cre~te toxicitatea unor citostatice cum ar fi doxorubicina ~i daunorubucina,pe cand insuficienta renala poate cre~te toxicitatea altora cum ar fi metotrexatul.

Distrugerea celulelor canceroase de catre medicamentele citostatice seface dupa 0 cinetica de ordinul l, in sensul ca se distruge un anume procentdin masa de celule canceroase constant in unitatea de timp, nu un numar fixde celule in unitatea de timp indiferent de numiirul total al acestora. Aceasta

601

Page 594: Farmacologie - Ion Fulga

face ca, teoretic, sa nu fie posibila eliminarea tuturor celulelor canceroase dinorganism de catre chimoterapicele anticanceroase. Sub efectul chimioterapiceloranticanceroase insa numarul acestor celule scade progresiv. Se apreciaza ingeneral ca atunci cand numarul acestor celule este in jur de 1012 tumora areomasa de aproximativ I kg, iar cand numarul celulelor este in jur de 109

tumora are 0 masa sub I g. 0 tumora cu mas a sub 1 g in general nu mai estedecelabila clinic. Aceasta permite desemnarea starii respective sub numele deremisiune clinica, tara ca acest termen sa aiM semnificatia de disparitie atumorii. Tratamentul care a produs aceasta remisiune clinica este in generaldesemnat prin termenul de inducere a remisiunii. Pentru a scadea in continuaredimensiunile tumorii se continua tratamentul intr-o a doua faza numita de

consolidare a remisiunii. In aceasta perioada bolnavul poate sa nu prezintenici un semn de boaia (in limba engleza se utilizeaza expresia free disease,ceea ce poate fi tradus aproximativ prin intervalliber de boala) sau, dimpotriva,poate sa prezinte recaderi ale bolii. In cazul in care pe parcursul tratamentuluide consolidare bolnavul nu a prezentat semne de boala se utilizeaza termenulde remisiune de durata. In general se apreciaza ea la sfar~itul unei remisiunide durata numarul celulelor canceroase este de aproximativ 103, ceea cecorespunde unei mase tumorale in jur de I ).lg. Remisiunea de durata esteurmata de un tratament de intretinere care, teoretic, nu are cum sa eliminecelulele canceroase din organism, insa prin mijloacele naturale de aparare aorganismului, inclusiv imunologice, celulele canceroase pot fi complet eliminateastfel incat sa apara vindecarea. Tratamentul de intretinere nu presupuneobligatoriu administrarea de citostatice ci se pot utilza ~i alte metode terapeuticede ere~tere a mijloacelor generale de aparare a organismului, inclusiv destimulare nespeeifica a imunitatii. Este foarte greu insa de utilizat termenulvindecare deoarece, teoretic, este suficient sa existe 0 singura celula canceroasaclonogena in organism pentru a genera 0 tumora. Toate acestea fac ca evaluareaeficacitatii clinice a medicamentelor anticanceroase sa se faca prin parametriispecifici, cum ar fi scaderea dimensiunilor tumorii, durata remisiunii(intervalului liber de boala), frecventa recaderilor, procentul de supravietuirela 5 ani, cre~terea duratei de viata, etc.

Eficacitatea medicamentelor anticancerose este foarte diferita in functiede tipul de cancer. In general sunt mai eficace in cancerele sistemice decat incancerele de organ. Ele pot produce 0 cre~tere mare a duratei de viata sauchiar vindecare in unele boli cum ar fi leucemia acuta limfoblastica la copii,Iimfoamele maligne Hodgkin-iene sau non-Hodgkin-iene, limfomul Burkitt,coriocarcinomul, tumora Wilms, sarcomul Ewing, cancerele testiculare.Rezultate bune, in peste 50% din cazuri, se obtin in cancere precum leucemiaacuta a adultuIui, leucemiiIe cronice, caneerul de san, mieiomul multiplu,cancerul de ovar, sareoamele tesuturilor moi, caneerul pulmonar eu ~elulemiei, neuroblastomul. Exis1<linsa ~i eaneere in care rezultatele sunt slabe, cumar fi cancerul bron~ic, cancerele situate la nivelul capului ~i gatului, eancerele

602

Page 595: Farmacologie - Ion Fulga

gastro-intestinale, hipemefromul, melanomul malign, osteosarcomul, cancerultiroidian, etc.

Reactiile adverse sunt numeroase :;;i grave. Unele sunt practic comunefoarte multor citostatice :;;idepind in esenta de mecanismul de actiune. Afectareamaduvei hematopoietice poate genera frecvent leucopenie :;;itrombocitopenie,mai putin frecvent anemie. Controlul hematologic periodic este obligatoriu.De obicei se efectueaza hemograme inaintea fiecarei cure de citostatice :;;idacii nu sunt recuperate pierderile hematologice se amana cura de citostatice.Deci tulburarile hematologice sunt categoric limitante pentru terapia citostaticii.Utilizarea factorilor de cre:;;tere hematopoietici, in special G-CSF, permiteuneori un foarte bun control hematologic al aceSlOr bolnavi. Sciiderea imunitatiieste caracteristicii :;;iresponsabila de alterarea apararii organismului impotrivainfectiilor. La bolnavii sub tratament anticanceros infectiile au 0 evolutie ingeneral severa iar frecvent apar infectii oportuniste. Afectarea imunitatii seproduce prin distrugerea preferential a a celulelor imunocompetente stimulateimunologic, fenomen care apare chiar la doze mici de citostatice, in principaldatorita faptului ca celulele stimulate imunologic se multipla foarte sincron.Deci scaderea capacitatii de aparare imunologicii a organismului este prezentala bolnavii in tratament cu citostatice :;;i in lipsa unei afectari hematologicedecelabile clinic (prin hemograma). Afectarea tubului digestiv poate fi cauzade stomatita, gastrita, ulcer gastric sau duodenal, diaree, hemoragii digestive.Afectarea foliculului pilos produce alopecie, practic 0 regula dacii se utilizeazadoze corespunzatoare. Afectarea gonadelor produce sterilitate. Influentareagenomului celular este cauza de efecte mutagene :;;icancerigene. Atat afectareagenomului cat :;;iinfluentarea dezvoltarii embrio-fetale explica aparitia de reactiiadverse dismorfogene sau teratogene. De asemenea, distrugerea unui numarmare de celule tinere, indiferent ca sunt celule neoplazice sau celule normale,determina adesea 0 cre:;;tere importanta a acidului uric care poate impuneasocierea unui tratament uricozuric. La aceste reaetii adverse comune se adaugareactii adverse particulare, specifice fiecarui citostatic in funetie departicularitatile fiecarui medicament.

Toate acestea fac ca raportul risc/beneficiu sa devina favorabil numai insituatii particulare, in care beneficiul adus de aceste medicamente este suficientde important pentru a depa:;;i riscurile. Astfel aceste medicamente suntcontraindicate in stadiul terminal al bolii canceroase, in timpul sarcinii, :;;iinspecial in primul trimestru de sarcina, in prezenta septicemiilor :;;ila bolnaviiin coma, cand beneficiile nu reu:;;esc sa depa:;;eascii riscurile. De asemenea,necesita multa prudentii sau evitarea acestei medicatii la copiii sub 3 ani, labiitrani, mai ales cand tumor a cre:;;te lent :;;ieste putin sensibila, la bolnavii instare de debilitate marcata :;;ila bolnavii cu metastaze cerebrale dad acesteanu pot fi tratate prin radioterapie. Insuficienta renala, insuficienta hepatica,insuficienta cardiaca :;;iinsuficienta medulara obliga la precautii suplimentare.Lipsa de cooperare a bolnavului este un alt element limitativ important, inspecial in cazul schemelor terapeutice care impun 0 administrare cu respectareafoarte riguroasii a calendarului de administrare a medicamentelor.

603

Page 596: Farmacologie - Ion Fulga

71.1. Agentii alchilanti

Agentii alchilanti sunt substante care contin grupari alchil foarte reactivechimic, avide sa reaqioneze cu grupari chimice bogate in electroni, alchiliindin acest fel molecule Ie biologice care contin astfel de grupari nucleofile (bogatein electroni). Ele reactioneaza preferential cu acizii nucleici pe care ii alchileazafie la nivelul bazelor azotate, fie la nivelul gruparilor fosfat, fie 1a nivelulproteinelor asociate acizilor nucleici. Pare sa fie dominanta N-alchilareaguaninei. Reaqia trebuie considerata insa nespecifica, aceste medicamentealchiland ~i molecule independente de acizii nucleici, in special proteine, cuconditia sa contina grupiiri nucleofile.

In ceea ce prive~te alchilarea acizilor nucleici, aceste medicamente sepot 1ega de un singur lant de ADN, fenomen numit monoalchilare sau alchilareintracatenara, sau se pot lega concomitent de doua lanturi de acid nucleicformand astfel punti intercatenare, fen omen cunoscut sub numele de bialchilare.Bialchilarea este caracteristica agentilor alchilanti bifunqionali, care poseda 2grupari alchil reactive chimic. Alchilarea intracatenara po ate fi produsa atat deagentii alchilanti monofunctionali cat ~i de agentii alchilanti bifunctionali.Formarea de punti covalente intercatenare nu permite celor 2 lanturi de ADNsa se separe pentru ca mesajul continut sa fie copiat sub forma de ARNmesager sau pentru duplicarea ADN-ului in scopul diviziunii celulare. Aceastaexplica citotoxicitatea acestor substante. Alchilarea monocatenara poate aveaconsecinte diferite. Fie este degradata baza azotatii ~i devine nefunctionala saupur ~i simplu este eliminata, fie este modificata de asemenea natura incat nuse mai imperecheaza corespunzator alterand in acest fel mesajul genetic. Intoate cazurile monoalchilarea determina fie moartea celulelor asupra carora aactionat citostaticul, fie efecte mutagene sau cancerigene. In general se apreciazacii riscul efectelor mutagene ~i cancerigene este mai mare pentru agentiialchilanti monofunctionali, care determina numai alchillhi intracatenare, decatpentru agentii alchilanti bifunctionali, care formeaza multe punti intercatenare,care distrug celula inainte de a se produce orice consecintii mutagena saucancerigena. Nici agentii alchilanti bifunctionali nu sunt insa lipsiti de efectemutagene ~i cancerigene.

Agentii alchilanti actioneaza asupra ADN-ului preformat, existent ca atarein orice celula, indiferent de stare a sa functionala, dar consecintele alchilariisunt vizibile numai in procesul de diviziune celulara, atunci cand ADN-ulalchilat nu se poate duplica, in cazul alchiliirii intercatenare, sau se copiaza unmesaj gre~it sau incomplet, in cazul alchilarii intracatenare. In celulele care nuse divid, consecintele alchilarii nu sunt vizibile ~i, in plus, leziunile biochimiceprovocate de agentii alchilanti sunt reparate de mecanismele fiziologice dereparare a erorilor ADN-ului. Aceasta face ca agentii alchilanti sa actionezepractic numai asupra celulelor aflate in ciclul de diviziune, cele din afaraciclului de diviziune (faza Go) avand intotdeauna posibilitatea (timpul necesar)sa repare leziunile biochimice provocate de agentii alchilanti. Deci ele sunt

604

Page 597: Farmacologie - Ion Fulga

citostatice dependente de ciclu, dar aqionand asupra ADN-ului preform at suntindependente de faziL Asupra celulelor aflate in ciclul de diviziune efectulacestor medicamente va fi cu atat mai intens cu cat celulele respective au 0

viteza mai mare de multiplicare. Celulele care se multiplica lent au timpulnecesar repari'irii leziunilor biochimice provocate de agentii alchilanti.

Agentii alchilanti sunt anticanceroase cu spectru larg de actiune fiindactive asupra foarte multor tipuri de cancer. Sunt in general mai active asupracancerelor generalizate deeat asupra cancerelor de organ.

Rezistenta celulelor canceroase la agentii alchilanti poate sa apara prinmai multe mecanisme. Uneori, in functie de mecanismul implicat, aceasta esteincruci~ata pentru multi daca nu pentru toti agentii alchilanti. Uneori aceastapoate sa implice cre~terea capacitatii celulelor canceroase de a repara leziunilebiochimice produse de agentii alchilanti, alteori poate sa creasca concentratiaintracelulara a proteinelor care contin grupari nucleofile care fixeaza agentiialchilanti, astfel incat ace~tia nu mai ajung sa se fixeze de acizii nucleici ~inu mai produc leziuni biochimice ale acestora. Exista ~i situatii eand rezistentacelulelor canceroase la agentii alchilanti are explicatii farmacocinetice. Spreexemplu, poate fi impiedicat transportul agentului alchilant in interiorul celuleisau poate fi grabita eliminarea din celula a metabolitului activ al medica­mentului (ex ciclofosfamida).

Faptul ci'i selectivitatea de acliune a agentilor alchilan!i este determinatade viteza de multiplicare a celulelor face ca aceste medicamente sa actionezenu numai asupra celulelor canceroase, dar ~i asupra unor celule normale aleorganismului care au 0 viteza mare de multiplicare. Astfel agentii alchilantiafecteaza in mod obi$nuit maduva osoasa hematoformatoare produeand inspecialleucopenie $i trombocitopenie, tubul digestiv, producand diverse leziunimucoase la acest nivel (orale, intestinale, etc.), foliculul pilos producandalopecie, gonadele, producand azoospermie la barb at $i tulburari menstruale lafemeie, dezvoltarea embrio-fetaHi daca se administreaza la femeia gravida,fiind dismorfogene $i teratogene. La acestea se adauga mutagenitatea ~icancerogenitatea. Nu toate aceste reaqii adverse sunt la fel de frecvente pentrutoti agentii alchilanti. Spre exemplu, ciclofosfamida afecteaza mai mult folicululpilos dedit alte citostatice. Reaqia adversii limitanta pare sa fie in primul randafectarea hematopoiezei ~i in special leucopenia. Se accepta insa ca leucopeniaeste practic intotdeauna reversibila daca se opre~te temporar administrareaacestor medicamente (in pauza dintre cure) in principal prin trecerea celulelorhematopoietice din afara ciclului celular (faza Go) in ciclul de diviziune. Existainsa $i unele reaclii adverse produse de agentii alchilanti mai rar, dar care suntireversibile. Astfel sunt fibroza pulmonara ~i ocluzia venelor hepatice. Agentiialchilanti instabili sunt vezicanti pentru tegumente ~i mucoase ~i de aceeatrebuiesc administrati cu multii prudentii numai in perfuzie intr-o vena de maridimensiuni. Extravazarea poate produce leziuni tisulare supiiriitoare. In fine,multi dintre agentii alchilanti sunt toxici pentru sistemul nervos central. De

605

Page 598: Farmacologie - Ion Fulga

obicei, aceasta toxicitate se manifesta prin greturi ~i varsaturi, dar uneori potsa apara chiar manifestari psihopatologice.

Farmacocinetica acestor medicamente este diferita de la un produs laaltul. Unii dintre agentii alchilanti sunt foarte reactivi din punct de veredechimic. Ace~tia sunt de obicei substante instabile care se pre para In solutieextemporanee ~i se administreaza strict intravenos. De obicei au efect vezicantasupra tegumentelor ~i mucoaselor, ceea ce impune masuri de precautie speciale(cadrul medical va purta obligatoriu manu~i chirurgicale, administrarea seface strict intravenos, se va evita extravazarea, etc). Alti agenti alchilanti suntpromedicamente, spre exemplu ciclofosfamida. Dupa administrare acestesubstante sufera In organism procese metabolice, adesea complexe ~i desfa~urateIn etape ~i locuri diferite, unele chiar In interiorul celulei canceroase,transformandu-se In acest fel In substante active. In toate cazurile Insametabolizarea aces tor medicamente, ~i pe cale de consecinta eliminarea lordin organism, este In egala masura obiectivul farmacodinamic al medica­mentului. Alchilarea structurilor biologice nu este numai mecanismul de actiuneal acestor medicamente ci este In egala masura ~i 0 modalitate de eliminarea acestor medicamente din organism. In fine exista importante diferente desolubilitate Intreagentii alchilanti. Medicamentele liposolubile strabat cuu~urinta membranele biologice, inclusiv membrana celulara ~i membrananucleara pentru a ajunge la locul de aqiune, dar ~i bariere pre cum ceahematoencefalicii, ceea ce Ie face active asupra sistemului nervos central.Medicamentele hidrosolubile care strabat cu dificultate membranele biologicenecesita adesea mecanisme de transport pentru a putea ajunge la locul deactiune, modificarea acestor mecanisme prin mutatii genetice constituindu-seuneori In mijloace de rezistenta a celulelor canceroase la agentii alchilanti.

Principalele grupe chimice ale agentilor alchilanti cuprind azotiperite,etilenamine, sulfonoxizi, nitrozouree ~i triazene.

Azotiperitele sunt analogi cu azot ai sulfiperitei. Ei sunt agentibifunctionali cuprinzand In molecula 2 grupari cloretil care formeazapreferential punti intercatenare ale lanturilor de ADN. Clormetina este 0azotiperita foarte instabila. Este foarte agresiva pentru tesuturi fiind vezicanta~i nu poate fi administrata decat intravenos dupa dizolvare extemporanee.Ciclofosfamida este un promedicament (prodrog) fiind inactiva ca atare dartrasformandu-se In organism, In urma unui proces complicat de bioactivaredesfa~urat partial In ficat, partial In celula neoplazicii, Intr-un metabolit alchilantactivo Se poate administra pe cale oral a sau intravenoasa. Este un chimioterapicanticanceros cu spectru larg utilizat In administrare unicii sau In variate asociatiipolichimioterapice In tratamentul multor tipuri de cancer. Produce reactiiadverse caracteristice citostaticelor fiind agresiva pentru maduva hemato­formatoare, In special pentru mielogeneza, determina In mod particular greata~i voma, alopecie ~i 0 cistita hemoragicii care impune administrarea unorcantitati mari de apa In cursu I tratamentului cu acest medicament.Ciclofoafamida In doze mici ~i In tratament continuu este de asemenea frecvent

606

Page 599: Farmacologie - Ion Fulga

utilizata ca imunosupresiv, situatie in care este mult mai bine suportata. Alteazotiperite sunt melfalanul, utilizat frecvent in tratamentul mielomului multiplu,~i clorambucilul, utilizat frecvent in tratamentulleucemiei limfocitare cronice.

Din grupa sulfonoxizilor face parte busulfanuI. Are 0 toxicitate relativelectiva pentru mielogeneza fiind de ales in leucemia granulocitara cronica.Efectul trebuie atent urmarit deoarece produce uneori 0 mielosupresie prelungita.

Dintre nitrozouree fac parte carmustina (BCNU) ~i lomustina (CCNU),agenti alchilanti cu spectru largo Sunt substante foarte liposolubile care strabatrelativ u~or bariera hematoencefalica ~i plexurile coroide, ceea ce le faceeficace in tratamentul tumorilor cerebrale.

Dintre compu~ii triazenici se remarca dacarbazina, unul din putineleanticanceroase cu oarecare eficacitate in melanomul malign, dar utilizat ~i intratamentul limfomului Hodgkin ~i al sarcoamelor adultului.

71.2. Alte anticanceroase care afecteaza ADN-ul preformat

o serie de alte medicamente anticanceroase afecteaza de asemenea

moleculele de ADN preformate avand proprietati asemanatoare agentiloralchilanti, chiar daca leziunile biochimice produse ADN-ului nu constau inalchilarea moleculelor respective. Dnele din aceste substante sunt de sintezaaltele sunt produse de origine naturala.

Cis platina este un complex organic de platina care se leaga, ca ~i agentiialchilanti, de moleculele de ADN. Obi~nuit se administreaza intravenos intratamentul cancerului ovarian, testicular, de vezica urinara, cancere de cap ~igat, cancere pulmonare, in diverse asociatii chimioterapice. Este in mod specialtoxica pentru rinichi impunand ingestia unor mari cantitati de apa.

Procarbazina este metabolizata in organism generand compu~i caremetileaza ADN-ul. Genereaza de asemenea prin metabolizare 0 serie de radicaliliberi citotoxici. Este utilizata in diverse combinatii chimioterapice in specialin tratamentul bolii Hogdkin dar ~i al unor limfoame non-Hodgkin-iene.

o serie de antibiotice produse de unele specii microbiene din genulStreptomyces au de asemenea efect anticanceros prin afectarea moleculelorpreformate de ADN. Astfel sunt medicamente precum dactinomicina,doxorubicina, daunorubicina sau bleomicina. Ele se fixeaza de lanturile deADN preformate pe care Ie altereaza. Se utilizeaza in diverse schemeterapeutice, utilizarea lor fiind limitata in special de 0 toxicitate cardiaca careIe este specific a, mai ales in cazul doxorubicinei ~i daunorubicinei.

In fine, tot asupra ADN-ului preformat actioneaza 0 serie de compu~inaturali inhibitori ai topoizomerazei II, 0 enzima responsabila de pastrareaconfiguratiei sterice a lantului dublu helicoidal de ADN. Inhiband aceastaenzima medicamentele perturba activitatea ADN-ului avand consecinteanticanceroase, in buna masura asemanatoare cu celelalte anticanceroase careperturba structura ~i functia ADN-ului. Acestea sunt derivati ai podofilotoxinei,un alcaloid din ra~ina de Podophyllum peltatum. Podofilotoxina este un toxic

607

Page 600: Farmacologie - Ion Fulga

al fusului de diviziune ~i se utilizeaza in administrare local a pentru tratamentulpapiloamelor cutanate ~i al vegetatiilor veneriene. Doi derivati ai podofilotoxinei,ctopozida ~itcnipozida, inhiba insa topoizomeraza II aetionand in acest felasupra ADN-ului preformat, deci diferit de podofilotoxina. Etopozida esteutilizata in asociatie cu cisplatina in tratamentul cancerului pulmonar cu celulemici un de realizeaza remisiuni la aproximativ 50 % din bolnavii tratati, dardin pac ate de scurta durata. Se mai utilizeaza de asemenea in cancerul testicular,cancerul de san, limfoame Hodgkin-iene ~i non-Hodgkin-iene, leucemie mieloidaacuta, sarcom Kaposi. Principalul factor limitativ este leucopenia. Tenipozidaeste utilizata in limfoame maligne, cancere cerebrale, cancerul de vezicii urinara.

71.3. Antimetabolitii

Antimetabolitii reprezinta un grup de medicamente anticanceroase careau structura chimicii asemanatoare unor metaboliti precursori ai acizilor nudeici.Ace~tia sunt utilizati de eelule in procesul de sinteza a acizilor nucleici inlocul precursorilor fiziologici rezuWind analogi de acizi nucleici nefunctionali.Pentru unii dentre ace~ti metaboliti cu structura nucleozidicii este de asemeneaposibila inserarea lor In lantul de acid nucleic in formare ~i oprirea elongariiacestuia asemanator mecanismului de aqiune al chimioterapicelor antiviraleinhibitoare nucleozidice de polimeraza, dar tara sa prezinte specificitatea deaetiune a chimioterapicelor antivirale (a se vedea 68. Chimioterapiceleantivirale). Unii din ace~ti antimetaboliti sunt analogi purinici, altii sunt analogipirimidinici. Tot in aceasta grupa de anticanceroase sunt incl!drate ~imedicamente care interfera metabolismul acidului folic, substanta de mareimportanta in sinteza bazelor azotate.

In principiu, toate aceste medicamente inhiba sinteza acizilor nucleiciactionand cu preciidere in faza S, de sinteza, a ciclului celular, fiind decianticanceroase dependente de faza. In principiu eficacitatea lor este cu atatmai mare cu cat procentul celulelor aflate in faza S a ciclului de diviziune estemai mare, deci cu cat celulele se multi plica mai intens ~i mai sincron. Maimult decat atat ele pot realiza chiar 0 sincronizare a ciclului celular cescandin acest fel eficacitatea altor anticanceroase, ceea ce justifica utilizarea acestoraIn diverse asociatii polichimioterapice. Unele din aceste medicamente suntInsa mai eficace In anumite tipuri de cancere decat In altele, ceea ce ridiciisuspiciunea existentei unor particularitati metabolice ale celulelor canceroaseasupra ciirora actioneaza preferential. In principiu reactiile adverse sunt celecaracteristice tuturor medicamentelor anticanceroase.

Analogii purinici cuprind substante cu structura chimicii asemanatoarepurinelor fiziologice. Mcrcaptopurina este un analog al hipoxantinei. Seutilizeaza In principal In tratamentul de intretinere In leucemia acuta limfoidala copii. Se administreaza pe cale orala. Toxicitatea hematopoietica este relativmare ~i, in plus, poate afecta toxic ficatul. Azatioprina este un derivat demercaptopurina. Este utilizata In principal ca imunosupresiv in tratamentul

608

Page 601: Farmacologie - Ion Fulga

unor boli autoimune, i'n profilaxia rejetului de grefa i'n transplantul de organ,sau i'n profilaxia reactiei grefonului contra gazdei la bolnavii cu transplantmedular. Se administreaza pe cale orala iar dozele mici necesare pentrutratamentul imunosupresiv sunt in general mai bine suportate decatmedicamentele anticanceroase propriu-zise. Totu~i se impune supraveghereahematopoiezei, in special i'n ceea ce prive~te numarul de leucocite ~i trombocite,iar scaderea imunitatii favorizeaza infeqiile. Tioguanina este un altantimetabolit purinic utilizat de obicei i'n tratamentulleucemiei acute mieloide.

Analogii pirimidinici cuprind substante cu structura chimica asema­natoare pirimidinelor fiziologice. Fluorouracilul derivatul 5 f10rurat aluracilului (5-f1uorouracil) este utilizat de obicei in tratamentul un or canceresolide. Citarabina sau citozinarabinozida este un derivat al citidinei.

Medicamentul este fosforilat succesiv in organism pana la forma trifosfat ~iulterior se ins era in lantul de ADN i'n formare oprindu-i elongatia ~i inhibandpolimeraza corespunzatoare, oarecum asemanator medicamentelor antiviraleinhibitoare nucleozidice ale polimerazei (a se vedea 68. Chimioterapiceleantivirale). Este utilizat i'n special pentru inducere ~i tratament de intretinerei'n leucemia mieloida acuta. Toxicitatea medulara este relativ mare,

medicamentul putand fi cauza de leucopenie, trombocitopenie ~i anemie severe.Un alt analog nucleozidic al citidinei este gemcitabina care, din punct devedere chimic este difluorodeoxicitidina. Probabil actioneaza similar citarabinei,i'n sensul ca, dupa transformarea sa i'n forma trifosfat, se insera i'n lantul deADN in formare ~i i'i opre~te elongarea inhiband toto data polimerazacorespunzatoare. Gemcitabina s-a dovedit i'nsa eficace i'n tratamentul unortumori solide, inclusiv cancerul pulmonar ~i eel ovarian.

Dintre substantele care interfera metabolismul acidului folic eel maiutilizat medicament anticanceros este metotrexatul, un analog al aciduluifolic care inhiba folatreductaza, enzima care transforma acidul folic i'n acid

tetrahidrofolic, forma activa a acidului folic (a se vedea 55.2. Vitamina B 12 ~iacidul folic). Acidul tetrahidrofolic fiind deosebit de important in sintezanucleotizilor pirimidinici, este i'mpiedicata formarea (sinteza) ADN-ului. Caanticanceros este utilizat i'n tratamentul de i'ntretinere alleucemiei acute limfoidela copii ~i pentru tratamentul coriocarcinomului. Metotrexatul i'n doze micieste utilizat de asemenea ca imunosupresiv i'n diverse boli autoimune precum~i in boli a caror patogenie este relativ incerta cum ar fi poliartrita reumatoidasau psoriazisul. Toxicitatea medulara poate fi mare. Toxicitatea metotrexatuluieste ins a datorata deficitului i'n acid tetrahidrofolic astfel i'ncat poate fi tratataprin administrarea acestei substante numita i'n mod obi~nuit folinat de calciusau leucovorina.

Tot i'n categoria antimetabolitilor este inclusa de obicei ~i hidroxi­carbamida sau hidroxiureea, substanta care inhiba dezoxiribonucleaza,inhiband i'n acest feI sinteza ADN-ului. Este utila i'n leucemia mieloidacronica.

609

Page 602: Farmacologie - Ion Fulga

71.4. Toxieele fusului de diviziune

Unele medicamente anticanceroase altereaza structura proteinelorcomponente ale fusului de diviziune altenlnd in acest fel functia de diviziunecelulara ~i bloeand mitoza in metafaza. Aceasta explica efectullor anticanceroscare se manifesta dependent de faza.

Vincristina ~i vinblastina sunt alcaloizi din Vinca rosea toxici ai fusuluide diviziune, prin alterarea tubulinei, proteina componenta a fusului de diviziune.Se administreaza intravenos in diverse asociatii polichimioterapice in specialin tratamentul cancerelor limfatice. Beneficiul lor terapeutic se datoreaza atatomorarii celulelor canceroase in metafaza cat ~i sincronizarii ciclului celular,ceea ce este de natura sa creasca eficacitatea altor anticanceroase. Principalalimitare terapeutica 0 constituie deprimarea maduvei osoase. Vincristina paremai putin toxica medular dar este neurotoxica.

Paelitaxelul, invers decat vincristina ~i vinblastina, stimuleaza formareade tubulina. Aceasta perturba insa pro fund functia celulara astfel ineat, panala urma, paclitaxeIul, la feI cu vincristina ~i vinblastina, blocheaza mitoza inmetafaza. Medicamentul se utilizeaza in special in tratamentul cancerului desan ~i al cancerului ovarian, dar ~i in alte cancere cum ar fi cancerul pulmonar,esofagian, de cap ~i gat, de vezica urinara, etc.

71.5. Antieaneeroase eu mare specificitate de aetiune

Exita cateva medicamente anticanceroase care prezinta 0 mai marespecificitate de actiune fata de celulele canceroase comparativ cu toate ceIelaltemedicamente anticanceroase. Ele aqioneaza preferential asupra unor elementebiochimice ~i fiziologice care diferentiaza celula canceroasa de celulele normaleale organismului, altele deeat viteza mare de diviziune, apropiindu-le, intr-ooarecare masura, de specificitatea de actiune a chimioterapicelor antimicrobiene.Specificitatea mare face ca aceste medicamente sa aiba un spectru de actiunefoarte limitat, dar eficacitatea lor este in general mare ~i reactiile adverse suntmai limitate deeat in cazul celorlalte anticanceroase sau, in orice caz, in generalde alta natura. Ele i~i justifica insa fara nici un dubiu numeIe de chimioterapice.

Asparaginaza este 0 enzima produsa de Escherichia coli care hidrolizeazal-asparagina, un aminoacid constituent foarte important al proteinelor. Spredeosebire de celulele normale, unele celule neoplazice nu sunt insa capabile sai~i sintetizeze l-asparagina. Consecutiv aces tea prezinta fenomene toxice ~imor sub efectul asparaginazei. Medicamentul este eficace in tratamentulleucemiei acute limfoblastice unde administrata singura are 0 eficacitate depeste 50% iar in asociere cu alte citostatice eficacitatea po ate depa~i 90%.Toxicitatea este relativ mica ~i, in general, diferita de toxicitatea clasica pentrumedicamentele anticanceroase. Poate prezenta ocazional tulburari hepatice ~iprezinta rise de reactii alergice mergand pana la ~oc anafilactic, ceea ce impunetestarea sensibilitatii bolnavului inaintea administrarii acestui medicament.

610

Page 603: Farmacologie - Ion Fulga

Acidul retinoic este un constituent normal al organismului implicat incre~terea ~i dezvoltarea celulelor mieloide prin intermediul unui receptor specificdin categoria receptorilor nucleari. Exista 0 forma particulara de leucemie acuta,leucemia promielocitara acuta, caracterizata printr-o anume malformatie geneticacare scade functionalitatea receptorului pentru acidul retinoic, ceea ce impiedicamaturarea acestor celule, astfel incat acestea se acumuleaza in forma nediferentiatiicaracteristicii acestei leucemii. Administrarea de acid retinoic in cantWiti mariin aceasta forma particulara de leucemie determina maturarea celulelor neoplazice~iremisiuni spectaculoase ale acestei boli (in asociere cu daunorubicina procentulremisiunilor este in jur de 90%), dar din pacate cu frecvente recaderi.Medicamentul este eficace ins a numai in acest tip particular de cancer caracterizatprin aceasta anomalie geneticii specifica. Reactiile adverse sunt completnespecifice pentru un anticanceros. La bolnavii cu leucemie promielocitara acutapoate declan~a unele fenomene caracteristice (~i periculoase) datorate uneidiferentieri acute brutale a celulelor leucemice.

Imatinibul (glivec) este 0 substanta care inhiba specific tirozinkinaza.In leucemia mieloida cronica apare 0 anume anomalie genetica, cunoscuta subnumele de cromozom Philadelphia, caracterizata intre altele printr-o activareexagerata a tirozinkinazei, probabil importanta in proliferarea acestei liniicelulare patologice. Aceasta face ca medicamentul sa fie in mod particulareficace in tratamentul leucemiei mieloide cronice cu cromozom Philadelphiapozitiv (Ph+), inclusiv i'n tratamentul crizelor de acutizare a acestei boli (crizeleblastice), i'n care determina chiar disparitia elementului diagnostic caracteristicbolii, cromozomul Philadelphia. Imatinibul inhiba i'nsa ~i tirozinkinaza asociataunor receptori enzimatici (a se vedea 1.2. Tipurile morfofunctionale de receptorifarmacologici) cum ar fi receptorul pentru factorul de cre~tere derivat dintrombocite sau receptorul pentru factorul de cre~tere al celulelor stempluripotente din maduva oaselor. Aceasta face ca imatinibul sa prezinte totu~itoxicitate hematopoietica (neutropenie, trombocitopenie, anemie).

Trastuzumabul, (herceptin) este un anticorp monoclonal IgG I himeric,umanizat, recombinant, directionat i'mpotriva receptorului 2 al factorului decre~tere epidermic uman (HER2). Cancerele primare de san prezinta i'n propoqiede 20-30% 0 amplificare (sau supraexpresie) a HER2, particularitate corelatacu evolutia mai rapida a tumorii. Trastuzumab, care actioneaza ca anticorpfata de receptor, inhiba proliferarea unar asemenea cancere, fiind eficace labolnavii cu cancer de san prezentand HER amplificat. Trastuzumabul producefrecvent reactii adverse, uneori grave, dar de alta natura decat cele consideratespecifice medicamentelor citostatice. Au fost raportate reactii de hipersen­sibilitate, alergice ~i anafilactoide, evenimente pulmonare, fenomenecardiotoxice. Leucopenia, trombocitopenia ~i anemia sunt rare.

71.6. Hormonii utilizati in tratamentul cancerului

Cei mai utilizati hormoni i'n tratamentul cancerului sunt indiscutabilcortizonii ~i i'n special prednisonul ~i prednisolonul (a se vedea 28.1.

611

Page 604: Farmacologie - Ion Fulga

Glucocorticoizii). In cancerele limfatice, leucemii ~j limfoame maligre, estepo sibil sa intervina efectul limfolitic al eortizonilor, de~i scaderea numaruluide limfocite circulante produse de cortizoni la om pare sa fie datorata inprimul rand unei redistribuiri a aeestora, mai degraba decat unei distrugeri alor. Atat in cancerele limfatiee cat ~i in alte tipuri de eancere, rolul cortizonilorde sustinere generala a organismului supus stress-ului bolii neoplazice esteindiscutabil important. In anumite situatii inlaturarea inflamatiei asociata tumoriiare mare valoare din punet de vedere patogenic. Ei produc deseori ameliorarisimptomatice ale bolii eanceroase. Din toate aceste motive cortizonii suntfrecvent utilizati in diverse scheme polichimioterapice de tratament alcancerului.

In afara de cortizoni, a caror utilizare este oarecum nespecificii, existaurele cancere hormonosensibile, in special cancerul de prostata, cancerul desan ~i cancerul uterin. Tratamentul hormonal specific in astfel de eaneerepoate influenta ureori decisiv evolutia cancerelor respective.

In eancerul de prostata, a earui dezvoltare este dependenta de hormoniiandrogeni, in special in cel avansat ~i, eventual, metastatic, se utilizeazahormoni estrogeni, de exemplu dietilstilbestrol sau etinilestradiol, sauflutamida, 0 substanta care blocheaza reeeptorii pentru androgeni la nivelulprostatei, avand deci 0 actiune antiandrogenicii. Tot in scopul sciideriiinfluentelor androgeniee se pot utiliza leuprorelina ~i goserelina, caremic~oreaza eonsiderabil secretia de androgeni, fiind analogi agoni~ti aigonadorelirei, hormonul eliberator al gonadotropinelor. In aceea~i categorie atratamentului hormonal po ate fi incadrata ~i ablatia testiculelor (castrareachirurgicala) de~i nu este 0 terapie medicamentoasa.

In cancerul de san la femei, a carui dezvoltare este dependentii de hormoniiestrogeni, in special in cel avansat ~i, eventual, metastatic, sunt utili steroiziiandrogeni, cum ar fi de exemplu testosteronul fenilpropionat, sau tamoxifenul~i aminoglutetimida care au proprietati antiestrogenice. La fel ca in cazulcancerului de prostata, ovariectornia (castrarea chirurgicala) ar putea fi incadratain terapia hormonal a a cancerului mamar fiira sa fie insa 0 terapiemedicamentosa.

Progestativele, de exemplu medroxiprogesteronul acetat, pot fi uneoriutile in tratamentul cancerului endometrial avansat.

71.7. Imunosupresivele

Medicamentele imunosupresive sunt substante care deprima imunitateautilizate in acest scop pentru tratamentul un or boli autoimune sau cu 0 marecomponenta patogenica autoinuna - cum ar fi urele boli de sistem, lupuseritematos difuz, colagenoze diverse, poliartrita reumatoida, unele formeparticulare de hepatita cronicii - in profilaxia rejetului de greta la bolnaviitransplantati, sau in profilaxia reacliei grefonului contra gazdei la bolnavii cutransplant de maduva osoasa. Principalul inconvenient comun tuturor

612

Page 605: Farmacologie - Ion Fulga

medicamentelor imunosupresive deriva tocmai de la deprimarea imunitatii ~iconsta in scaderea apariirii imunologice a organismului cu favorizarea infectiilor,inclusiv a infectiilor cu germeni oportuni~ti (conditionat patogeni).

Majoritatea medicamentelor anticanceroase prezinta efect imunosupresiv.Datorita gradului mare de sincronizare a multiplicarii celulelor imuno­competente stimulate antigenic, aces tea sunt influentate preferential dechimioterapicele anticanceroase, ceea ce face ca efectul imunosupresor sa semanifeste la doze mici, in general mult mai bine suportate decat dozele mariutilizate in tratamentul cancerului. Nu toate medicamentele anticanceroase se

utilizeaza insa in scop imunosupresiv. Exista citostatice care se utilizeaza atatca anticanceroase, la doze mari, cat ~i ca imunosupresive, in doze mici ~i intratament in general continuu pe perioade lungi de timp. Astfel sunt spreexemplu ciclofosfamida, metotrexatul ~i, in mai mica masura, vincristina ~ivinblastina. Exista insa ~i citostatice care se utilizeaza numai ca imunosu­presive, nu in scop anticanceros, cum este spre exemplu azatioprina. Reactiileadverse sunt indiscutabil mai rare ~i mai putin grave decat in cazul utilizariilor ca anticancerose, dar nu sunt neglijabile, ceea ce impune 0 supraveghereatenta a bolnavului. Nu trebuie neglijate de asemenea nici riscurile mutagene,cancerigene ~i dismorfogene sau teratogene.

In afara citostaticelor exista unele medicamente imunosupresive lipsitepractic de efect anticanceros, utilizate cu precadere in profilaxia rejetului degrefii la bolnavii cu transplant de organ ~i in profilaxia reactiei grefonuluicontra gazda, la bolnavii cu transplat de maduva hematoformatoare. La acestease adauga de asemenea medicatia cortizonicii, ~i ea avand efect imunosupresiv(a se vedea 28.1. Glucocorticoizii).

Ciclosporina este un compus de origine fungicii lipsit de proprietaticitotoxice, dar care inhiba producerea de interleukina 2 ~iactivitatea limfocitelorT deprimand in acest fei imunitatea celulara. Mecanismul de actiune estecomplex ~i presupune inhibarea calcineurin-dependenta a activitatii celulelorimunocompetente, ca urmare a fixarii ciclosporinei de 0 proteina receptoarespecificii numita ciclofilina. Medicamentul este utilizat in special in profilaxiarejetului de grefii la bolnavii cu transplant de organ ~i in profilaxia reactieigrefonului contra gazdei in transplantul de maduva hematoformatoare. Nuprezinta reactiile adverse tipice ale medicamentelor anticanceroase dar poatefi nefrotoxicii,hepatotoxica, neurotoxicii~iprezinta foarte numeroase interactiunimedicamentoase, ceea ce 0 face foarte dificil de manuit. Nefrotoxicitatea sepoate manifesta la aproximativ 75% din bolnavii tratati ~i este unul dinprincipalii factori limitativi ai terapiei. Produce de asemenea hirsutism ~itulburari gastrointestinale. Raportul risc/beneficiu este insa considerat favorabilavand in vedere indicatiile pentru care se utilizeaza.

Tacrolimus este un alt imunosupresor lipsit de proprietati citostatice.Mecanismul de actiune este foarte asemanator ciclosporinei presupunand tot 0inhibare calcineurin-dependenta a activitatii celulelor imunodependente dar cuimplicarea altei proteine receptoare decat ciclofilina. Are acelea~i proprietati,

613

Page 606: Farmacologie - Ion Fulga

indicatii terapeutice, reactii adverse ~i interactiuni medicamentoase cuciclosporina, care se produc aparent cu frecventa asemanatoare, dar fenomenelenu par sa fie incruci~ate. Spre deosebire de ciclosporina tacrolimus nu produceinsa hirsutism. Este considerat 0 alternativa la ciclosporina.

Daclizumabul, (zenapax), este un anticorp uman recombinant anti-Taccare se leaga cu specificitate mare de subunitatea alfa sau Tac a unui receptorexprimat pe limfocitele T activate, blocand-o. Consecutiv este impiedicatalegarea interleukinei-2 de acest receptor, respectiv activitatea biologica acitokinei, care este critica pentru rejetul alogrefelor. Medicamentul reducefrecventa rejetului acut al alogrefei renale fiind indicat pentru profilaxia rejetuluiacut de organ in transplantul renaL Se poate asocia cu imunosupresivepropriu-zise, inclusiv ciclosporina ~i glucocorticoizi. Au fost semnalate, rareori,reactii severe de hipersensibilitate la daclizumab. Nu s-a raportat 0 cre~tere afrecventei infectiilor oportuniste.

Cortizonii, ~i in special prednisonul ~i prednisolonul, sunt in continuarelarg utilizati ca imunosupresive in tratamentul unor boli autoimune, in profilaxiarejetului de grera. la bolnavii cu transplant de organ sau a reaetiei grefonuluicontra gazdei in cazul transplantului medular, cat ~i in tratamentul rejetuluiacut de organ sau a reactiei acute grefon contra gazda. Sunt de asemenea utiliin tratamentului aproape al tuturor manifestarilor alergice severe. Se utilizeazacel mai adesea in diverse asociatii medicamentoase impreuna cu altemedicamente imunosupresoare. Dozele sunt variabile dupa caz, in fenomeneleacute fiind necesare in general doze foarte mari, in cazul prednisonului panala 60 mg pe zi sau chiar pana la 1-2 mg/kg.corp pe zi. Mecanismul de actiuneconsta probabil in principal in inhibarea proliferarii celulelor T, deprimareaimunitatii dependente de celulele T ~i interferarea funetiei unor citokine printrecare interleukinele 1, 2 ~i 6, a interferonului a, a factorului de necroza tumoral aTNFa, etc. Scaderea numarului de limfocite circulante este probabil mai putinimportanta avand in vedere ca acest fenomen se produce in principal prinredistribuire ~i revine in general la normal in 24 de ore. In formele acuteefectul antiinflamator foarte intens al aces tor medicamente este indiscutabil

de 0 mare importanta patogenica. Reaetiile adverse sunt discutate in capitolulspecial rezervat cortizonilor (a se vedea 28.1. Glucocorticoizii).

614

Page 607: Farmacologie - Ion Fulga

72. Particularitiitile medicamentelor utilizate,in dermatologie

De-a lungul timpului, terapia dermatologica a evoluat de la 0 exprimareempiricii la una ~tiintificii, In funetie de cuno~tintele din ce In ce mai complexea etiopatogeniei afectiunilor dermatologice, precum ~i de progresul In sintezade medicamente, In prezent existand In plina dezvoltare 0 adevarata industrieconcurentiaHi a topicelor cutanate.

Dacii la Inceputul secolului 20, farmacistul combina mai multe substantedupa prescriplia medicului (formule magistrale), In prezent locul acestora estedin ce In ce mai mult luat de produse cu eficienta asemanatoare sau crescuta,dar care sunt tipizate, adica preparate industrial, u~unlnd munca medicului ~ia farmacistului.

Bolile dermatologice pot fi tratate pe cale externa (aplicarea substanlelorpe tegumente ~i /sau mucoase - local sau topic) ~i pe cale interna (sistemic,general). Tratamentul intern poate fi specific (direct al dermatozei) sau nespecific(al tulburarilor legate sau nu de dermatoza respectiva).

Desigur cii pielea preteaza Indeosebi la tratamentul topic, medicamenteleaplicate pe tegument putand ramane la nivelul epidermului, pot ajunge In dermsau pot trece transcutan - pentru a se absorbi In circulalia sistemica. Aceastaultima posibilitate poate fi benefica In situatia In care se urmare~te un efectterapeutic sistemic al medicatiei aplicate local (formele farmaceuticetransdermale - ex. nitroglicerina, diferiti hormoni). Pot aparea Insa ~i reaetiiadverse sistemice, prin absorblia unor topice cu glucocorticoizi, acid salicilicetc., absorbtie care poate fi crescuta printr-o aplicare necorespunzatoare(concentratii mari de substanta activa, perioade lungi de terapie, aplicarea pesuprafete mari tegumentare sau pe tegumente lezate).

Principiile farmacocinetice generale care guverneaza folosireamedicamentelor aplicate pe piele sunt acelea~i cu cele implicate In administrareape alte ciii. Pielea umana este constituita dintr-un complex de bariere dedifuziune ce contine la exterior In mod caracteristic stratul comos, bariera greupermeabila, a ciirei traversare se face prin difuziune, precum ~i anexeleepidermice (foliculii pilo~i, porii sudorali) prin care trec mai ales moleculepolare sau voluminoase. Substantele active ~i excipientii (vehiculi, baze)reprezinta cele 2 componente esentiale ale oricarui preparat topic dermatologic.Cuantificarea fluxului acestora prin bariera cutanata sta la baza analizeifarmacocineticii medicamentelor utilizate In dermatologie. In acest sens, exista

615

Page 608: Farmacologie - Ion Fulga

unele variabile care influen1eaza raspunsul farmacologic la un anumitmedicament aplicat pe piele, cum ar fi: varia1ia regionala in penetra1iamedicamentelor (scalpul, fa1a, axilele, regiunea scrotala sunt cele maipermeabile zone tegumentare), gradientul de concentra1ie al substan1ei active,regimul de dozare (intervalele dintre administrari - pielea functioneaza ca unadevarat rezervor de medicamente), vehiculii folosi1i ~i metodele de aplicare.Astfel vehiculii sau excipien1ii (de ex. propilenglicolul) pot cre~te ac1iuneaterapeutica a principiilor active, favorizand penetra1ia lor transcutanata. Inplus, prin proprietatile lor fizice (de hidratare, de uscare - sicative) pot aveaei in~i~i efecte terapeutice. Aplicarea ocluziva, folosind 0 folie de plastic caresa mentina un contact mai indelungat al pielii cu topicul, sau frietionarealocala, pot cre~te eficacitatea medicamentului.

Excipientul sau amestecul de excipienti se folosesc ca atare sau asociatecu substan1e medicamentoase pentru realizarea diferitelor forme farmaceuticeaplicate topic. Excipien1ii sunt, teoretic, substan1e inactive din punct de vedereterapeutic, ei ajutand la formarea masei preparatului respectiv. Ei nu trebuiesa reactioneze cu substantele active, pentru cii Ie pot modi fica proprietatile,dar pot cre~te uneori aetiunea terapeutica a acestora. Excipien1ii pot fi gra~i,pulverulenti (pudre) sau lichizi.

Cei gra~i, dupa originea grasimii, pot fi minerali, animali ~i vegetali.Ace~tia formeaza bazele de unguent liposolubile, care intra in componentaunguentelor (pomezilor). a categorie particulara de baze liposolubile sunt celede tip emulsie constituita dintr-o baza grasa, una apoasa ~i emulgatori. Elerealizeaza emulsii de apa in ulei (AID) sau de ulei in apa (UIA). Intra incompozitia unguentelor emulsii (creme), care au efect emolient, racoritor,hidratant.

Excipientii pulverulenti (pudrele) sunt reprezentati de pudre inerte,minerale ~i vegetale, care se folosesc fie ca atare - pudrele medicamentoase,fie in amestecuri cu lichide ~i formeaza mixturile, sau cu grasimi ~i constituiepastele - unguentele suspensii. In general, aceste forme farmaceutice care auin compozitie pudre au efect protector, sicativ, calmant, antipruriginos.

Excipientii lichizi pot fi solventi polari (apa, serul fiziologic, alcoolul)sau nepolari (eterul, cloroformul, benzenul). Ace~tia folosesc pentru realizareade lotiuni, tincturi, de <;omprese umede (pri~n*) ~i pentru bai.

In funetie de vehiculul folosit, formele farmaceutice dermatologice potfi clasificate in tincturi, comprese umede, lotiuni, uleiuri, geluri, glicerolati,lacuri, aerosoli, emplastre, sapunuri, pudre, mixturi. Abilitatea unui anumitvehicul de a intarzia evaporarea transcutana a apei cre~te incepand cu primeleforme farmaceutice (tincturile, compresele umede) ~i este maxima pentruunguente. In general, inflamatia acuta cu exsudatie, veziculatie ~i cruste setrateaza cel mai bine cu preparate cu efect sicativ, cum ar fi tincturile, lotiunile,compresele umede, pudrele, mixturile sau pastele. In schimb, in inflamatiacronica cu xeroza (uscaciune cutanata), descuamatie ~i lichenificare sunt indicateformele emoliente, cum ar fi cremele ~i unguentele. Tincturile, lo1iunile, gelurile

616

Page 609: Farmacologie - Ion Fulga

~i aerosolii sunt potrivite pentru aplicarea pe scalp ~i alte suprafete paroase.Cremele pot fi utile In zonele intertriginoase (axilar, inghinal).

Medicatia topica antiseptica ~i antimicrobiana cuprinde 0 serie desubstante active cu actiune antiseptiea ca acidul boric, permanganatul de potasiu,sulfatul de cupru, suI fatuI de zinc, iodul, cristalul violet, hexaclorofenul,hipocloritul de sodiu, clorchinaldolul, precum ~i cu actiune antimicrobiana,reprezentate de antibiotice ~i chimioterapice. Acestea se utilizeaza pentrutratamentul ranilor ~i al dermatozelor infectate, al dermatozelor infectioaseprimitive, precum ~i In acnee (vulgara sau rozacee). Dintre antibiotice, sefolosesc In preparate magistrale sau tipizate tetraciclina, cloramfenicolul,gentamicina, neomicina, rifampicina, bacitracina, polimixina B sulfat,clindamicina, acidul fusidic, eri tromicina, mupirocina, metronidazolul.Antibioticele pot fi folosite izolat, In asociere de cate doua-trei, sau cudermatocorticoizi ~i/sau antifungice. Pentru 0 utilizare corecta, trebuie facutIn prealabil examenul bacteriologic din leziuni ~i antibiograma. Se utilizeazasub forma de unguente, creme, paste, pudre, mixturi, aerosoli. Administrareatopiea a antibioticelor este indicata limitat, datorita riscului crescut desensibilizare alergiea ~i de dezvoltare a rezistentei bacteriene.

Medicatia topica antifungica se asociaza frecvent cu substanteantifungice administrate oral (griseofulvina, ketoconazol, itraconazol,fluconazol, terbinafina). Antimicoticele topice au indicatii variate, In functiede etiologia micozei. Astfel, In dermatofitii sunt activi azolii (clotrimazol,miconazol, econazol, ketoconazol, bifonazol etc.) ~i alilaminele (terbinafina,naftifina hidrocloriea). In onicomicoze se asociaza bifonazol sau terbinafinalocal, cu terbinafina, itraconazol sau ketoconazol sistemic. Candidozelelocalizate pot fi tratate cu aplicatii topice de nistatina, azoli, natamicina,ciclopiroxolamina, iar In cele cutaneomucoase este obligatoriu un tratamentoral cu fluconazol, ketoconazol, itraconazol etc. In pitiriazis versicolor seutilizeaza azoli, tolciclat etc. In general, terapia antifungica topica trebuie sadureze Intre 2 ~i 4 saptamani, In administrari cotidiene, cu repetarea aplicatiilorla primele semne de reinfectie.

Medicatia topica antivirala este reprezentata In principal de ceaImpotriva herpes virusurilor, incluzand herpes simplex tip 1 ~i 2 ~i herpeszoster. Ele interfera cu replicarea ADN-ului viral, fiind indicate de la primelesemne ale infectiei, intr-un ritm de 5-6 aplicatii zilnice, timp de minim 5 zile.Exista aciclovir sub forma de crema (5%) ~i unguent oftalmic (3%), penciclovir- crema 1%, idoxuridina - gel 5%. Imiquimod-ul este un imunomodulatoraprobat In tratamentul condilomatozei genitale la adulti. Se pare ca stimuleazacelulele PMN periferice sa elibereze interferon - a ~i macrofagele sa producaIL-l, 6, 8 ~i TNF-a. Fiind recent introdus In terapeutica, eficacitatea sa clinieaeste inea In studiu.

Medicatia topica antiparazitara este utilizata in Romania in special interapia scabiei ~i a pediculozei. Ea poate fi activa ~i in larva migrans cutanata,leishmanioza sau alte parazitoze. Produsele utilizate in terapia scabiei ~i

617

Page 610: Farmacologie - Ion Fulga

pediculozei au 0 eficacitate variabila. Acestea sunt reprezentate de sulfprecipitat, benzoat de benzil, HCH (hexaclorciclohexan - Lindan), malathion,piretrine (permetrina).

Medicatia topica antiinflamatoare - dermatocorticoizii

Anul 1952, cand a fost utilizat local pentru prima data hidrocortizonul,a reprezentat inceputul corticoterapiei topice, 0 adevarata revolutie indermatologie. De atunci ~i pan a in prezent gama dermatocorticoizilor s-aimbunatatit continuu cu noi substante conditionate in cele mai variate forme:unguente, creme, geluri, lotiuni, baze orale, aerosoli etc. Eficacitatea cliniciia acestora se bazeaza in principal pe activitatea lor antiinf1amatoare, datorataaqiunii asupra mediatorilor endogeni ai inf1amatiei cum ar fi histamina,kininele, enzimele lizozomale, prostaglandinele ~i leucotrienele. In plus, auefect antimitotic cu reducerea proliferarii celulelor epidermice, inhibiindprocesele de acantoza ~i parakeratoza precum ~i sinteza de colagen. Acesteactiuni stau la baza eficacitatii lor in psoriazis ~i in alte afectiuni caracterizateprintr-un turn-over celular accelerat. De asemenea, au ~i un efect imunosupresorlocal, care potenteaza pe cel antiinf1amator.

Indicatiile lor in dermatologie sunt foarte largi, afectiunile respectivefiind grupate in functie de intensitatea raspunsului favorabil la aplicareacorticoidului. Astfel, raspund foarte bine la aplicatia dermatocorticoizilordermatita atopica, seboreicii, de contact, de staza, lichenul plan cronic,psoriazisul. Raspund bine lupusul eritematos cronic, pemfigusul familial benign,vitiligo-ul. Raspunsul este mai slab, fiind de multe ori necesare injectiiintralezionale, in caz de cheloide, lichen plan hipertrofic, alopecia areata,prurigo nodular, chisturile din acnee.

Dintre efectele secundare ale corticoterapiei topice mention am atrofialocala cu telangiectazii ~i/sau purpura, vergeturile, foliculita, miliaria, senzatiilede arsura, iritare sau usciiciune (care pot fi datorate ~i excipientului), tolerantadupa un tratament lung. Dupa aplicarea pe fata, mai ales a substantelor foarteactive, pot aparea dermita periorala, acnee steroidiana sau hipertricoza,hiperpigmentare. In aplicatii prelungite a dermatocorticoizilor potenti, pesuprafete intinse de piele, mai ales la copii, pot aparea efecte sistemice printr-oabsorbtie crescuta, transcutana, cu hipercorticism exogen (sindrom Cushing),hipocorticism endogen, intarzierea cre~terii la copii. Sunt situatii clinice, informele severe de boala sau in leziuni hiperkeratozice, in care este necesarao cre~tere a penetratiei transcutanate pentru a ameliora efectul terapeutic. Astfel,se folosesc pansamentele ocluzive, despre care s-a discutat anterior. Bazele deunguent par a conferi 0 eficacitate superioara corticosteroidului, in comparatiecu vehiculele de tip crema sau lotiune. De asemenea, solubilitateacorticosteroidului in vehiculul folosit inf1uenteaza semnificativ absorbtiatranscutana a substantei active. Penetrarea limitata a corticosteroidului topicpoate fi depa~ita prin injectarea intralezionala a unor corticosteroizi relativ

618

Page 611: Farmacologie - Ion Fulga

insolubili in apa, cum ar fi triamcinolonul acetonid, diacetat sau hexacetonidsau betametazona acetat.

Compu~ii cortizonici utilizati local trebuie sa fie in mod obligatoriuactivi ca atare (tara a necesita activare hepatica). Au substituenti diferiti lanucleul steroidian de baza (ll-hidroxi, 9 alfa-fluor, esteri valerat sau acetat laoxidrilul din pozitia 17, respectiv 21), fapt ce Ie confera intensitati de actiunediferite. Acestea pot fi influentate ~i de concentratia substantei active sau deanumiti excipienti. Astfel, glucocorticoizii topici sunt clasificati in 4 gmpe,dupa intensitatea actiunii lor antiinflamatoare: cu activitate slaba (hidrocortizonacetat, prednisolon acetat), cu activitate medie (fluocinolon acetonid 0,01%,triamcinolon acetonid 0,025%, flumetazon pivalat, betametazona valerat), cuactivitate relativ intensa (mometazona furoat, fluocinolon acetonid 0,025%,triamcinolon acet0nid 0,1 %, metilprednisolon aceponat, hidrocortizon butirat,fluticazona propionat) ~i cu activitate foarte intensa (betametazona dipropionat0,05% in propilenglicol, halobetazol propionat 0,05%, clobetazol propionat0,05%).

Pentm a Ii se largi sfera indicatiilor, glucocorticoizii topici pot fi asociati,in aceea~i forma farmaceutica, cu agenti antibacterieni, antifungici, keratolitici,reductori etc.

Medicatia topica keratolitica, antiproliferativa ~i litica

Medicatia keratoliticii are drept scop decaparea surplusului scuamos sauscuamo-cmstos din diferite dermatoze ca psoriazisul, ihtioza, keratodermiile,lichenificarile diverse. Poate avea ~i rol exfoliant (tip peeling) in acnee, efelide,cloasma etc. Principalele substante keratolitice sunt acidul salicilic, acidullactic, ureea, propilenglicolul. Concentratiile in care sunt folosite acestesubstante pre cum ~i forme Ie farmaceutice in care sunt inglobate difera infunqie de afectiunea dermatologicii care urmeaza sa fie tratata. In concentratiimici au in principal efect hidratant, umectant, iar pe masura cre~teriiconcentratiei lor, aqiunea poate fi keratolitica, exfolianta sau chiar causticii ~idistructiva.

Dintre substantele cu efect antiproliferativ sunt de mentionat podofilina,extract alcoolic din Podoph.vll1l7ll peltat1l7ll, utilizata in terapia vemcilor vulgare~i a condiloamelor acuminate genitale ~i cantharidina, izolata din insecte detip Cantharis indicata tot in tratamentul vemcilor vulgare ~i a moluscum-uluicontagios. 0 indicatie aparte 0 are 5-fluorouraciluI, un citostatic din clasaanalogi lor pirimidinici, care administrat local este util in tratamentul unorleziuni cutanate paraneoplazice (keratoze actinice, keratocantoame) ~i neoplazice(epitelioame bazocelulare).

Medicatia topica antiseboreica este folosita pentru tratamentulsimptomatic al seboreei. Aceasta este reprezentata in principal de sulfura deseleniu ~i zinc piritionul, care au 0 eficacitate variabila ~i pot necesita 0terapie concomitenta cu dermatocorticoizi in cazurile severe.

619

Page 612: Farmacologie - Ion Fulga

Medicatia topica reductoare reune~te un grup de sub stante cu proprietatireductoare, ce interfera procesele de oxidare celulara din pielea bolnava,normalizand epidermopoieza prin scaderea turn-over-ului accentuat alkeratinocitelor. Sunt utile in special in tratamentul psoriazisului, a lichenuluisimplex cronic ~i in general a dermatitelor cronice lichenificate. Cele maicunoscute reductoare sunt gudroanele (gudronul de huila, gudronul de ienupar- oleum cadini, ihtiolul). Se mai folose~te ditranolul (antralina, cignolin),derivat de crisarobina. Aceste gudroane prezinta multe reactii adverse cutanate,de la colorarea in ro~u-brun a pielii ~i lenjeriei, pana la fototoxicitate ~i dermatitaalergidi de contact.

Medicatia fotosensibilizanta este reprezentata de unii derivati de psoralen(furocumarine) care sensibilizeaza pie lea la actiunea luminii solare, mai alesla ultravioletele A-UVA. Metoda folosita, fotochimioterapie sau PUVA, esteindicata in tratamentul psoriazisului ~i in vitiligo.

Medicatia topica decolorantii (demelanizanta) se utilizeaza in scopuldepigmentarii pielii. Hidrochinona provoaca 0 depigmentare reversibila prinimpiedicarea formarii melaninei, iar monobenzona inhiba putemic tirozinaza~i distruge melanocitele dermice, cu depigmentare definitiva.

Medicatia topic a fotoprotectoare este capabila sa protejeze fata deefectele nedorite provocate de lumina solara. Eficacitatea diferitelor preparatese exprima prin factorul de protectie solara SPF (sun protection factor) carereprezinta raportul dintre doza eritematoasa minima in conditii de fotoprotectie~i doza eritematoasa minima in lipsa acesteia.

Medicatia tricogena, care favorizeaza cre~terea parului, are eficacitatevariabila ~i de obicei limitata la maxim 1 an dupa oprirea tratamentului.Minoxidilul, sub forma de solutie 1-5%, favorizeaza cre~terea parului lapersoanele cu alopecie androgenica incipienta. Finasterida este un inhibitorde 5 u-reductaza ce blocheaza conversia testosteronului in dihidrotestosteron,

hormonul androgen responsabil de alopecia androgenicii la barbatii predispu~igenetic. Se administreaza oral cel putin 6 luni, cu continuarea terapiei pentrumentinerea efectului.

620

Page 613: Farmacologie - Ion Fulga

73. Particularitiitile medicamentelor utilizate,in oftalmologie

Ochiul este un organ senzorial specializat, izolat relativ de accesuldiferitelor substante din circulatia sistemica prin barierele sange-retina,sange-umoare apoasa ~i sange-vitros. Aceasta relativa izolare anatomicii explidide ce ochiul este abordat terapeutic, de cele mai multe ori, pe cale externa. Pede alta parte, ochiul este un organ ideal de cercetare farmacologica, cum ar fistudierea efectelor diferitelor substante exogene asupra sistemului nervosautonom sau asupra afectiunilor inflamatorii ~i infectioase. In plus, nici un altorgan din corp nu este atat de accesibil observatiei clinice directe.

Din punct de vedere farmacocinetic, caile de administrare alemedicamentelor oculare sunt aplicarea topicii, injectia locala sau administrareasistemidi.

Administrarea topidi consta in instilarea medicamentului in fundul desac conjunctival, un de este diluat de filmul lacrimal. Declan~area reflexa aclipitului ~i apoi a secretiei lacrimale reduce concentratia initiala amedicamentului. Deoarece numai 0 parte din medicament este retinut (intre20% -50%), se recomanda ca pacientul sa respecte un interval de zece minuteintre instilarea a doua sau mai multe coliruri consecutiv, altfel a doua piciiturao va indeparta pe prima.

Solutiile administrate topic aqioneazii direct pe suprafata ochiului (inboli conjunctivale ~i corne ene) sau dupa ce penetreaza tesuturile (in principalcorneea).

Absorbtia substantei active depinde de concentratia medicamentului, eevariaza in funqie de presiunea osmotica a solutiei (solutiile hipertone iritii ~ideclan~eazii reflex clipitul ~i liicrimarea, ceea ce Ie dilueaza rapid), de timpulde contact ~i de structura ~i caraeteristicile tesuturilor penetrate. Cea maipermeabila structurii ocularii este corneea, u~or penetratii de substanteleliposolubile, neionizate, ~i mai greu penetrata de cele hidrosolubile, ionizate.

Cre~terea permeabilitatii oeulare se poate realiza prin marirea coneentratieimedieamentul ui in sol utii izotone, prin cre~terea timpului de contact (cre~tereafrecventei instilatiilor, compresia digitala a ductului lacrimal in unghiul intern,mentinerea inehisii a pleoapelor timp de 5 minute, marirea vascozitatiisuportului, forme farmaceutiee cu eliberare intarziatii), precum ~i prin marireapermeabilitiitii conjunctivale (utilizare de excipienti eu rol de detergenti,surfactanti, administrarea prin iontoforezii).

621

Page 614: Farmacologie - Ion Fulga

Inflamatia mare;;te penetrabilitatea medicamentului prin comee, sclera ;;imai ales, conjunctiva.

Injectiile locale subconjunctivale ~i intratenoniene cu 0 cantitate de0,75-1 ml solutie asigura 0 penetrabilitate superioara, chiar pana la polulposterior al globului ocular, mai putin in vitros. Daca se folose;;te adrenalina,absorbtia este intarziata.

Injectia retrobulbara se folose;;te numai pentru anestezia locala iar cealaterobulbara in boli ale segmentului posterior ;;i din ce in ce mai frecvent inanestezia loco-regional a pentru chirurgia cataractei.

Injectia in camera anterioara a ochiului se face prin paracenteza lalimb ;;i se pot introduce in umorul apos antibiotice, corticoizi ;;i enzimefibrinolitice.

Injectia intravitreana se face in cazuri grave de infectie oculara(endoftalmite bacteriene) pentru a introduce in vitros 0 cantitate mica (eelmult 0, I ml) de antibiotice ;;i pentru a extrage, concomitent, vitros pentruantibiograma.

Caile de administrare sistemica sunt cele parenterale (intramuscular,intravenos sau intraarterial), dar ;;i cele orale. Patrunderea in globul oculardepinde de factori extraoculari (concentratia plasmatica, legarea de proteineleplasmatice, metabolizarea, rata de eliminare) ;;i de factori oculari (vascularizatialocal a, prezenta barierelor intraoculare, metabolismul intraocular al substantei;;i eliminarea sa extraoculara).

Bariera hemato-oculara este penetrata mai u;;or de moleculele lipofile(ex. cloramfenicol) ;;i de cele care se leaga mai putin de proteinele plasmatice(ex. meticilina). Inflamatia favorizeaza patrunderea in ochi prin vasodilatatie,cre;;terea permeabilitatii capilare ;;i distrugeri ale tesuturilor oculare.

Din punct de vedere farmacodinamie, actiunea medicamentuluipresupune legarea acestuia de receptor cu aparitia consecutiva a un orefecte.

Medieamentele cu actiune pe sistemul nervos vegetativ

La nivelul structurilor oculare exista atat receptori colinergici, cat ;;iadrenergici.

Reeeptorii eolinergici oeulari se gasesc in placa motorie a mu;;chiloroculari extrinseci, in celulele ganglionului cervical superior (simpatic), aganglionului ciliar ;;i sfeno-palatin (parasimpatic) ;;i la nivelul musculaturiiintrinseci (iridociliara), a vaselor uveei anterioare, a melanocitelor uveale, aglandelor lacrimale ;;i Meibomius.

Reeeptorii adrenergici oculari se gasesc in mu;;chiul dilatator pupilar,in mu;;chiul Muller, in cornee, epiteliul ciliar, procesele ciliare, trabecul ;;ivasele colectoare, in mu;;chii netezi ai peretilor vasculari, in endoteliul vaselorciliare, coroidiene, pe retina, glandele lacrimale, pre cum ;;i la nivelulterminatiilor presinaptice ale unor nervi simpatici ;;i parasimpatici.

622

Page 615: Farmacologie - Ion Fulga

Parasimpatomimeticele pot aetiona direct pe receptori (acetilcolina,metacolina, pilocarpina) sau indirect (inactivatori ai colinesterazei) ­fizostigmina, demecarium.

La nivel celular aetioneaza pe musculatura irido-ciliara ~i vaseleendooculare.

Actiunea asupra sfincterului pupilar produce mioza. Efectul secundareste tensionarea diafragmei iriene ~i reducerea pliurilor de contractie irieneperiferice cu degajarea unghiului camerular cand acesta este foarte ingust.Aceste efecte sunt utilizate in scop diagnostic ~i terapeutic in glaucom.

Actiunea asupra mu~chiului ciliar se traduce prin contractie tonica, adiciispasm de acomodatie. Este facilitata astfel scurgerea umorii apoase (UA) Incalea trabeculara prin largirea mecanica a spatiului trabecular ~i deschidereacanalului Schlemm. Principalele utilizari clinice ale parasimpatomimeticelorin terapeutica oculara urmaresc sciiderea rezistentei la scurgere la nivelulunghiului camerular ~i reducerea presiunii intraoculare in glaucomul cu unghideschis. Datorita necesitatii unui efect indelungat au aparut modalitati deadministrare adaptate acestui scop: Ientile de contact hidrofile, includereasubstantelor active intr-un gel cu vascozitate mare (pilogel), emulsii apoaselegate de un polimer ce elibereaza substanta lent (piloplex), piciituri calibrate,ocusert - medicament inclus intr-un Inveli~ polimeric membranos, lizozomi.

Efectele secundare ale acestor substante pot fi locale sau generale. Celelocale constau in sciiderea acuitatii vizuale provocata de mioza, aparitia denoduli sau chisturi ai lizereului pigmentar, miopia acomodativa de aproximativ2-5 dioptrii, congestia conjunctivala cu dureri oculare ~i perioculare, angorjareiridociliara vasculara ce poate duce la sinechii posterioare. Rareori pot apareahemoragii retiniene sau dezlipire de retina. De asemenea pot favoriza aparitiacataractei. Reaetiile adverse generale au fost discutate in extenso in 7.1.Parasimpa tomimeticele.

Sunt contraindicate in caz de hipersensibilitate cunoscuta la una dintresubstante, in uveitele active sau in glaucomul congenital, neovascular saumalign.

Anticolinesterazicele determina scaderea presiunii intraoculare. Actiunealor este aceea~i cu cea a parasimpatomimeticelor: neurotransrnitatorul colinergicacumulat datorita inactivarii colinesterazei stimuleaza receptorii muscarinici.Administrarea lor topica provoaca mioza, spasm de acomodatie ~i congestiaconjunctivei. Fizostigmina este un alcaloid anticolinesterazic cu actiunereversibila ~i care, aplicata local, provoaca mioza ~i scaderea presiuniiintraoculare. Nu este avantajoasa in cura pre lung ita deoarece po ate producehipertrofia foliculara a conjunctivei. Demecariul, ecotiopatul ~i diflosul suntfolositi mai rar datorita complicatiilor locale ~i sistemice.

Parasimpatoliticele pot fi de origine naturala (atropina, scopolamina),de semisinteza (homatropina, metilatropina, metilscopolamina) sau de sinteza(ciclopentolat, tropicamida).

623

Page 616: Farmacologie - Ion Fulga

Se utilizeaza in scop diagnostic in proba colirurilor, pentru examinareavizuala a structurilor retroiriene sau pentru stabilirea indicelui de refraqie alcristalinului la copii. Sunt indicate in scop profilactic pentru a impiedicaformarea sinechiilor posterioare in interventiile pe glob deschis iar curativ sefolosesc pentru ruperea sinechiilor formate, restabilirea unei permeabilitatinormale a barierei hemato-oculare sau suprimarea spasmului ciliar. Deasemenea, pot fi utilizate curativ in strabismul convergent acomodativ §i indezlipirea de retina (pentru suprimarea tractiunii).

Efectele secundare pot fi locale, cum sunt tulburarile de vedere datoratemidriazei (fotofobie) §i paraliziei acomodatiei. De asemenea, prin blocareaunghiului camerular pot cre§te presiunea intraoculara. Pot aparea §i efectesecundare sistemice in caz de administrare topica la copii sub 4 ani, dad nuse respecta concentratia substantei. Acestea constau in eritem cutanat, u~oaraagitatie ~i tahicardie.

Sunt contraindicate in glaucom, mai ales cel cu unghi inchis.Simpatomimeticele pot fi directe (actiune directa pe receptori) sau

indirecte (elibereaza noradrenalina din depozite) - a se vedea 8.1.Simpatomimeticele.

La nivel ocular, dupa administrare topicii produc midriaza §i vaso­constrictie (efecte mediate u1) §i scad presiunea intraoculara prin efecte u](scad rezistenta la scurgerea UA) ~i efecte P2 (scad debitul UA).

Efectele adverse locale constau in paloare cutanata, hiperemieconjunctivala, lacrimare cu senzatie de arsurii, blefaroconjunctivite alergice,adenoame conjunctivale, stenoza punctelor lacrimale §i calculi adenocromilacrimali, edem comean, depozite comeene adenocrome, midriazii, blocajtrabecular prin cute periferice, chiar maculopatie.

Reactiile adverse generale apar rar dupii instilatia local a a acestorsubstante §i se pot manifesta prin cre§terea tensiunii arteriale, tahicardie,palpitatii, precum §i prin tulburari psihice cu anxietate, agitatie.

Simpatomimeticele sunt contraindicate in afectiuni cardiovasculare ~iglaucom cu unghi inchis.

Apraclonidina este un u2 agonist adrenergic. Administratii topic, inconcentratii de 0,25-1 %, scade secretia de UA, fiind utilizatii preoperator ~ipostoperator in operatiile pe glob deschis §i in laser-iridectomii §ilaser-trabeculoplastii, YAG laser, atacul acut de glaucom, glaucomul malign.

Simpatoliticele pot avea actiune directii pe receptori (tolazolinii,fentolaminii, timolol, carteolol, betaxolol) sau actiune indirectii, de tipneurosimpatolitic (rezerpina, guanetidina).

Timololul este de electie in tratamentul medicamentos al glaucomuluicu unghi deschis. Actioneazii prin sciiderea debitului UA. Se administreaza1-2 picaturi pe zi in concentratie de 0,25 sau 0,5%. Efectul incepe la 20 deminute, este maxim la 3 ore, §i dureaza 12-24 ore. Preparate modeme subforma de gel (Timoptic XEgel) permit 0 degajare presionala eficienta prinadministrarea unei singure piciituri la 24 ore. In terapia glaucomului se poateasocia cu alte medicamente cu actiuni diferite. Are 0 serie de efecte adverse

624

Page 617: Farmacologie - Ion Fulga

locale (hiperemie conjunctivala, blefaroconjunctivite alergice, hiposecretielacrimala, cheratita punctata superficiala, hipoestezie corneeana) ~i sistemice,care sunt foarte rare (bradicardie, eruptii alergice, tulburari gastrointestinale).

Pe lflllga substantele mentionate anterior, se mai folosesc in terapiaglaueomului inhibitori de anhidraza carbonica, agenti hiperosmotici ~i uneleprostaglandine.

Inhibitorii anhidrazei earboniee reduc debitul de form are al VA ~i prinaceasta scad presiunea intraoculara. La aceste efect contribuie ~i acidozametabolica indus a prin reducerea formarii de anioni bicarbonici. Se folosescaeetazolamida, metazolamida, diclorfenamida, ethoxazolamida.

Aceste substante medicamentoase sunt indicate in glaucoamelehipertensive, in tratamentul edemelor maculare de diverse etiologii ~i indeeompresia brusea a globului ocular dupa obstructia arterei centrale a retinei.Folosirea lor topica este promitatoare in terapia glaueomului, dar cu uneledificultati legate de caracterul complex al penetratiei corneene ~i de necesitateade a inhiba cel putin 95% din totalul anhidrazei carbonice. In ultimii ani sefolose~te dorzolamida cu rezultate bune cand se utilizeaza in instilatii oculare(1 picatura de 2-3 ori/zi).

Administrate sistemic, pentru acelea~i indicatii, au ~i unele efectesecundare cum ar fi parestezii, furnicaturi, oboseala, depresie, eonfuzie, scaderealibidoului, cefalee, tulburari gastrointestinale ~i hematologice (anemie aplastica,agranulocitoza, trombocitopenie). Pot determina hipokaliemie ~i acidozametabolica.

Agentii hiperosmotici produc 0 scadere rapida (in 30-40 minute),importanta ~i de durata medie (5-6 ore) a presiunii intraoeulare (manitol,glieerol, uree). Ei aetioneaza prin cre~terea osmolaritatii plasmatice cu atragereaapei din tesuturi ~i, in eonsecinta, reduc volumul eompartimentului uvealendoocular. Administrarea intravenoasa se face lent (in 30-60 minute), iar eeaorala se face pe stomacul gol ~i este necesar ca sa se opreasca ingestia delichide timp de 4-5 ore dupa aceasta. Sunt indieati in atacul acut de glaucom,in glaucomul malign, in glaucoamele secundare, preoperator pentru scadereapresiunii intraoculare in operatiile pe glob deschis, pentru retragerea edemelorretiniene ~i subretiniene, inclusiv in dezli pirea de retina.

Ca efeete seeundare, pot produce hipervolemie brusca eu hipertensiune~i suprasolicitare cardiacii, dureri de tip anginos, retentie de urina la prostatiei,eefalee ~i dezorientare, greata ~i varsaturi.

Prostaglandinele, in speta PGF 2u, a earei derivat stabil este numitlatanoprost, crese faeilitatea la scurgere pe ealea uveo-sclerala, fiira a modificasecretia de VA. Se administreaza 0 data pe zi, eu efecte secundare minime.

Antibioticele ~i ehimioterapieele antibaeteriene pot fi administrate loealsau pe cale generala. Infectiile externe ale ochiului sunt provocate cel maifreevent de stafilococ, pneumococ ~i pseudomonas. Alegerea antibioticului ~i/

625

Page 618: Farmacologie - Ion Fulga

sau a chimioterapicului trebuie fiicuta in functie de germenul cauzal ~i desensibilitatea lui, dar identificarea acestuia din materialul prelevat de la nivelulconjunctivei sau din umoarea apoasa nu este intotodeauna posibila.

In infectiile bacteriene acute ale conjunctivei se fac aplicatii topicefrecvente, la fiecare ora (in timpul zilei) in primele 2-3 zile. In cazul infectiilorintraoculare este necesara administrarea pe cale generaHi, folosind doze maride substante antimicrobiene, datorita patrunderii limitate prin barierahemato-oculara.

Printre antibioticele folosite topic se numara bacitracina 500 u/g sau ml,polimixina B sulfat 0,1-1%, neomicina 0,5%, eritromicina 0,5%, cloramfenicolul0,5-1%, gentamicina 0,3%, tobramicina 0,3%, tetraciclina 1% sau oxitetraciclina1%, netilmicina 0,3%, ciprofloxacina, norfloxacina, pefloxacina, sulfonamideleca sulfacetamida sodica sau sulfizoxazolul 4%.

Ele sunt indicate in infectiile superficiale ale ochiului cu germeni sensibili- conjunctivite, cheratite, cherato-conjunctivite, ulcere comeene, blefarite,blefaroconjunctivite, dacriocistita acuta.

Gentamicina ~i tobramicina sunt in general rezervate cazurilor rebele laalte chimioterapice. Tetraciclina ~ieritromicina sunt indicate ~ipentru profilaxiaoftalmiei nou-nascutului determinata de Neisseria gOllorrhoeae sau Chlamydiatrachomatis. Cloramfenicolul are unele riscuri sistemice, motiv pentru caretrebuie utilizat numai in infectiile rezistente la alte antibiotice. Deoareceadministrarea topicli favorizeaza sensibilizarea alergica ~i poate permitedezvoltarea rezistentei microbiene se apreciaza cli utilizarea unor antibioticece nu sunt administrate in mod curent pe cale sistemicli (neomicina, bacitracina,polimixina B) este de preferat antibioticelor utilizate sistemic pentru diferiteinfectii.

In cazul administrarii sistemice trebuie folosite acele antibiotice care au

cea mai buna penetratie endooculara ~i deci 0 buna concentratie in ochi.Ampicilina, cefalosporinele ~i cloramfenicolul patrund relativ bine; penicilinaG, eritromicina, aminoglicozidele ~i polimixinele au 0 penetrabilitate medie;oxacilina ~i tetraciclinele realizeaza concentratii mici in ochi.

Chimioterapicele antivirale se administreaza in general topic inafectiunile virotice ale ochiului.

In cheratita provocata de virusul herpetic ~i de virusul varicelo-zosterianse administreaza idoxuridina, trifluridina, vidarabina sau aciclovir. De asemenea,in retinitele virotice se face tratament parenteral indelungat cu antiviralespecifice.

Idoxuridina este un chimioterapicefiacace in cheratoconjunctivitaherpeticaacuta. Se folose~te ca ~i colir in solutie 0,1% dite 0 picatura la fiecare ora ziua~i la 2 ore noaptea sau ca unguent 0,5%, aplicat la intervale de 3 ore. Incepereaciit mai precoce a tratamenului in faza de inceput a bolii spore~te eficientaacestuia. Idoxuridina poate avea potential oncogen in aplicatie topica. In plus,

626

Page 619: Farmacologie - Ion Fulga

in administrare sisternicii poate provoca malformatii fetale, fiind contraindicatain sarcina. De asemenea, poate determina fenomene iritative locale.

Vidarabina in unguent 3% este indicata in tratamentul cherato­

conjunctivitei acute ~i cheratitei epiteliale recurente cu virus herpetic. Poategenera fenomene iritative locale. Trebuie administrata cu prudenta in sarcina.

Trifluridina este de asemenea eficace in cazurile rebele de cherato­

conjunctivita ~i cheratita epiteliala recurenta cu virus herpetic, inclusiv incazurile rezistente la idoxuridina ~i vidarabina. Are efecte sistemice slabe, darpoate produce fenomene iritative locale. Se adrninistreaza cu prudenta in sarcina.

Aciclovirul este alt chimioterapic eficace in cheratita herpetica. Seadministreaza sub forma de unguent 3%. Se po ate administra ~i oral, dite 200mg de 5 ori/zi, timp de 5 zile. Este bine suportat, dar poate genera iritatielocala, conjunctivita foliculara, cheratita punctata superficial a sau reactiialergice palpebrale ~i foliculare.

Chimioterapicele antimicotice sunt indicate in conjunctivite, cheratitesau blefarite de natura fungidi. Se pot folosi topic in solutie sau suspensieoftalmicii substante active cum ar fi clotrimazolul 1%, econazolul 1%,fluconazolul 2%, ketoconazolul 1%, miconazolul 1%, amfotericina B 0,1-0,5%,natamicina 5% sau flucitozina 1%.

Clotrimazolul, rniconazolul ~i amfotericina B pot fi injectate subcon­junctival. Endoftalmitele fungice beneficiaza de injeetii intravenoase cumiconazol sau amfotericina B. Natamicina este un antibiotic antifungic cuspectru larg incluzand levuri ~i fungi. Se folose~te in instilatii conjunctivaleca suspensie 5%. In cheratita fungica se administreaza cate 0 picatura la 1-2ore interval, in primele 3 zile, apoi de 6-8 ori/ zi, scazand progresiv timp de2-3 saptamani. Este bine suportata.

Antisepticele se utilizeaza in oftalmologie pentru tratamentul unor infectiiale polului anterior ocular ~i in scop preventiv.

Sulfatul de zinc (solutie 0,25%) are proprietati astringente ~i antiseptice.Este eficace indeosebi in conjunctivita cu bacilul Morax-Axenfeld, ~i poateatenua inflamatia cronica a corneei in conjunctivite.

Azotatul de argint (nitratul de argint) - solutie 1% este antiseptic ~iastringent, fiind folosit in profilaxia oftalmiei gonococice la nou-nascut. Nu seaplica repetat deoarece poate produce 0 arsura a comeei. Este incompatibil insolutie cu preparatele care contin sulfonamide.

Compu~ii organomercuriali au proprietati bacteriostatice ~i nu suntiritanti. Au 0 penetrabilitate redusa ~i sunt fixati de ciitre tesuturi, avand astfelo eficacitate limitata. In oftalmologie se folosesc merbrominul, tiomersalul,nitratul fenilmercuric, boratul fenilmercuric, solutie 0,09-0,5%. Nu trebuiefolositi timp indelungat deoarece acumularea local a a mercurului poate genera

627

Page 620: Farmacologie - Ion Fulga

cataracta. In infectiile minore ale pleoapelor se folose~te unguent cu oxidgalben de mercur 1-2%.

Addul boric ~iboraxul (borat de sodiu) au 0 aetiune antiseptica slaM.Se folosesc In scop conservant ~i ca tampon pentru solutiile oftalmice.Concentratia nu trebuie sa depa~eascii 5%, avand potential toxic.

Glucocorticoizii se folosesc In oftalmologie pentru efectul antiinflamator(lmpiedica procesul exudativ, reduc migrarea leucocitara, vasodilatatia ~i inhibaproliferarea celulara).

Ei sunt utilizati In diferite afectiuni inflamatorii ~i alergice ale ochiului:blefarite ~i conjunctivite alergice, cheratite parenchimatoase ~i tulburari troficeale corneei, irite ~i iridouveite, sclerite ~i episclerite, corioretinite, inflamatiacamerei anterioare, uveite posterioare ~i coroidite, nevrite optice, oftalmiesimpatica, zona zoster oftalmica.

Uneori este necesara utilizarea de asociatii glucocorticoizi-antibiotice, Incaz de suprainfectii bacteriene: blefarita marginala stafilococica sau mixta,blefaroconjunctivita infectioasa, ulcere corneene marginale, traumatismechirurgicale, arsuri corneene chimice ~i termice.

Administrarea topica a glucocorticoizilor realizeaza concentratii activeIn umoarea apoasa ~i este foarte utila In tratamentul uveitei anterioare, dar ~idupa interventiile chirurgicale pe ochi pentru glaucom, cand miqoreaza risculcicatrizarii vicioase. In uveita posterioarii se administreaza sistemic sau seinjecteaza In capsula Tenon. In bolile segmentului posterior ~i In afectiunileinflamatorii grave ale ochiului administrarea se face pe cale generala, de regulaoral, iar In nevrita optica, parenteral. Cand administrarea sistemica trebuieevitata se folosesc injeqii retrobulbare.

Preparatele topice sunt suspensii, solutii sau unguente, continandhidrocortizon sau hidrocortozon acetat 1%, prednison acetat sau sodiu fosfat0,1-1 %, triamcinolon acetonid 0,1%, desonida 0,25%, dexametazona saudexametazona sodiu fosfat 0,1%, fluormetolona, medrison 1%. Se instileaza

In sacul conjunctival 2 picaturi la interval de 4 ore. Pentru aetiunea pe parcursulnoptii se prefera un unguent oftalmic aplicat seara, la culcare.

Pe cale generala eel mai des se folose~te prednison 30 mg/zi sau maimult, pentru procesele acute, timp de 2 saptamani, dupa care doza se reducetreptat, pana la suprimare.

Reactiile adverse la nivel ocular ale glucocorticoizilor sunt multiple.Administrati topic, ace~tia pot masca progresiunea infectiilor, mai ales Inasociatie cu antibioticele. Cheratita herpetica constituie 0 contraindicatiedeoarece cortizonii favorizeaza dezvoltarea infectiei virotice ~i pot fi 0 cauzaindirecta de opacifiere a corneei. La circa 0 treime din subiecti glucocorticoiziitopici pot fi cauza de cre~tere a presiunii intraoculare, datorita acumularii demucopolizaharide In unghiul irido-corneean cu Ingreunarea scurgerii umoriiapoase. Aceasta poate duce la aparitia unui glaucom cortizonic, dupa un

____ 6_)2_8 1.

Page 621: Farmacologie - Ion Fulga

tratament mai lung de 3 saptamani. Aparitia sa este corelata cu un anume fondgenetic ~i este favorizata de miopie ~i diabet. Din fericire, este reversibil laoprirea tratamentului. Corticoizii trebuie evitati la bolnavii cu glaucom cronicsimplu, deoarece pot favoriza rezistenta la tratament a bolii. De aceea, estenecesara folosirea de steroizi care nu cresc practic presiunea intraoculara cumar fi medrisonul ~i fluocortolona.

Administrarea sistemica a glucocorticoizilor mai mult de I an provoaciiuneori 0 cataracta subcapsulara posterioara, de obicei ireversibila, ceea ceimpune, in aceste cazuri, controlul of talmo logic periodic.

Antiinflamatoriile nesteroidiene se folosesc topic sau sistemic in uneleboli inflamatorii oculare ~i pentru combaterea inflamatiei locale postoperatorii.Sunt recomandate profilactic pentru evitarea miozei rebele din timpulinterventiilor chirurgicale of talmo log ice, atribuita formarii de prostaglandinestimulata de traumatismul chirurgical.

Diclofenacul sub forma de sare sodicii, solutie oftalmicii 0, I%, seadministreaza in sacul conjunctival, ciite 0 picatura de 4 ori inaintea interventieichirurgicale pentru profilaxia miozei intraoperatorii ~i a inflamatiei ocularepostoperatorii. Se mai folosesc: indometacina in solutie oftalmica 0, I%,flurbiprofenul in solutie 0,03%, suprofenul in solutie 1%.

Antihistaminicele ~i inhibitoarele degranuHirii mastocitelor sunt utilein tratamentul afectiunilor oculare ~i nazale alergice. Dintre antihistaminicesunt de preferat cele non-sedative cu efect durabil (astemizol, loratadina,terfenadina). La beneficiul terapeutic poate contribui ~i actiunea anticolinergidi~i antiinflamatorie a unora dintre aceste substante. Antihistaminicele se potfolosi ~i topic, fiind insa mai putin eficace ~i putiind provoca sensibilizare.Local se folosesc antazolina, emedastina ~i levocabastina.

Cromoglicatul sodie este un inhibitor al degranularii mastocitelor. Sefolose~te sub forma de solutie 2% sau 4%, ciite 0 picatura in sacul conjunctivalde 4-6 ori/ zi, sau ca unguent, aplicat de 2-3 ori/zi.

Acidul spaglumic blocheaza cascada complementului ~i scade capacitate ade degranulare a mastocitelor.

Decongestivele oculare sunt reprezentate de unele simpatomimetice cuaqiune locala care provoaca vasoconstrictie prin stimulare alfa-adrenergicii.Acest efect este util in unele iritatii oculare ~i in unele interventii chirurgicaleof talmo log ice. Efectul lor midriatic Ie indica in uveite ~i in caz de sinechieposterioara recenta, iar faptul cii scad presiunea intraoculara Ie poate face utile~i in tratamentul glaucomului cu unghi deschis.

Adrenalina (epinefrina) in solutie 0,1 % este indicata ca decongestiv inconjunctivitele acute ~i pentru controlul siingerarii in interventii chirurgicalepe ochi.

Fenilefrina, solutie oftalmica 0,12%, este utila ca decongestiv in iritatiioculare minore (alergii, iritatii provocate de praf, fum, ceata, soare, Ientile de

629

Page 622: Farmacologie - Ion Fulga

contact). Solutiile 2,5% ~i 10% sunt utile pentru efectul decongestiv ~i midriaticin uveite, in scop diagnostic ~i inaintea interventiilor chirurgicale oftalmologice.Ca reactii adverse poate provoca mioza de rebound sau leziuni corneene. Dacase utilizeaza solutii concentrate in doze mari pot aparea tahicardie, durerianginoase, cre~terea tensiunii arteriale. Asocierea cu anestezicele localefavorizeaza efectele nedorite sistemice.

Nafazolina, simpatomimetic cu aqiune indirecta ~i efect decongestivocular, se administreaza cate 0 picatura in sacul conjunctival la 3-4 ore.Aplicarea pre a frecventa poate produce tahifilaxie. Se va evita aplicarea ei lacopiii sub 7 ani, deoarece poate provoca fenomene de deprimare centrala.

Alte vasoconstrictoare locale sunt oximetazolina ~itetrazolina.

630

Page 623: Farmacologie - Ion Fulga

74. Particularitatile medicamentelor utilizate,in stomatologie

Utilizarea, acuta dar mai ales cronica, a medicamentelor din diferite clasechimice ~i farmacologice are adesea consecinte, favorabile sau nefavorabile, lanivelul cavitatii bucale ~i implicit la nivelul practicii stomatologice.

Yom prezenta principalele implicatii de ordin stomatologic ale utilizariimedicamentelor.

Eliminarea salivara a medicamentelor a fost sugerata inca din 1932,iar ulterior dovedita atat la om, cat ~i la animal pentru numeroase medicamente:peniciline ~i alte antibiotice, salicilati, barbiturice. In ultimele decenii a fostdoveditii excretia salivara a litiului, anticonvulsivantelor din grupa fenitoinei,diazepamului, cefalosporinelor, digoxinei.

Tabel m: 74.1.Eliminarea salivara a medicamentelor

MedicamentConeentratia salivara

/coneentratia plasmatica MedicamentConcentratia salivara

/concentratia plasmatica

AcetaminofenAcetazolamidii

AmitriptilinaAmobarbital

AmpiciliniiAmfetaminii

AntipiriniiAspirinaCafeinii

CarbamazepinaCefalexiniiCloramfenicolCloxacilinaCiclofosfamida

DiazepamDigoxinEritromicinaEtosuximidaFenitoinaFenobarbitalIzoniazidiiLidocainaLincomicina

1,400,009

0,130,360,Q3

2,760,920,270,550,260,300,250,300,770,030,660,211,040,10,4

1,021,78

0,086

LitiuMetotrexat

MetilpredisolonMetoprololNitrazepamNortriptilinaPenicilina V, GPentobarbitalPrimidonaProcainamida

PropranololChinidina

StreptomicinaSulfacetamidaSulfadiazinaSulfametoxazol

SulfapiridinaSulfatiazolTeofilinaTolbutamida

TrimetoprimAcid valproic

3

0,0425,22,9

0,0570,14

0,10,420,97

3,512

0,510,150,920,31

0,0740,810,23

1,50,012

1,260,06

(dupa Wolfang A. Ritschel ~i Gregory L. Kearns - "Handbook of Basic Pharmacokinetics"-5-th Edition 1999, pg.212 - modificat).

631

Page 624: Farmacologie - Ion Fulga

Multe medieamente sunt seeretate de ciitre glandele salivare in saliva,probabil prin simpla difuziune. Treeerea depinde numai de liposolubilitateamedieamentului. Medieamentele eu mare liposolubilitate in plasma ~i la pH-ulsalivar tree u~or din plasma in saliva. S-a evidentiat totu~i aparitia salivara ~ia unor medieamente eu liposolubilitate redusa, fara a fi inca elueidatmeeanismul aparitiei lor salivare.

Coneentratia salivara a medieamentelor poate fi folosita pentrumonitorizarea terapiei, avand avantajul unei metode neinvazive, in eazultratamentelor prelungite ell medieamente antiepileptiee, teofilina, salieilati.

Eliminarea salivara a medieamentelor justifiea, in parte eel putin,numeroasele reactii adverse ee pot apare la nivelul cavitatii bucale in eazulutilizarii unor medieamente din eele mai diferite grupe farmaeologiee.

Tabel Ill: 74.2.

Principalele tipuri de reactii adverse la nivclul cavitiitii bucale ~i medicamentele

care Ie produc

Tipul rcactiei adverseMedicamcntul cauzator

a/toasii

sulfamide, amidopirina, penicilamina, saruri de

aur, levamisol.ulceroasii

izoprenalina, cocaina, barbiturice, antitiroidiene,

aspirina, fenilbutazona, ergotamina tartrat,Stomatitiic1oramfenicol, levamisol, violet de gentiana, acid

tricloracetic.de contact

anestezice topice, antimicrobiene, antiseptice, ape

de gura, paste de dinti, amalgam, gume, fixatoridentari, nichel.de alte tipuri

cortizoni, antifolice, fcnolftaleinii, ioduri,

chininii, citotoxice.propranolol, minoxidil, barbiturice,benzodiazepinc, meprobamat, fenitoinii, carba-Eritem multiform (sindrom Stevens

mazepinii, fenotiazine, salicilati, diflunisal,

Johnson)

fcnilbutazona, sulindac, siiruri de aur, tiazide,

furosemid, penicilinii, ampicilinii, tetracicline,. clindamicinii, sulfamide retard, rifampicinii,

etambutol, chinina, ape de gura continiind iod.Lupus eritematos cu manifestiiri

fenitoina, antihipertensive (in special hidralazina),orale

tetracicline.

fenotiazinc, litiu (sub formii de carbonat), chinidina,blocante P adrenergice, metildopa, captopril, diu-Eruptii lichenoide

relice tiazidice, spironolactonii, antiinfiamatoare

nesteroidiene, saruri de aur, penicilamina, PAS,tetracicline, mepacrinii, c1orochina, chininii, bismut.

632

Page 625: Farmacologie - Ion Fulga

Tipulreaetiei adverse Medicamentul eauzator

fenotiazine; antianxioase; metildopa; minociclina;Pigmentarea

mueoaseibueale preparate ce contin: bismut, cupru, aur, mercur,

argint, zinc; apa oxigenata; antipaludice de sinteza(produc ~i Jizereu gingival); contraceptive orale.Hiperplazie gingivalii

hidantoine (fenitoina), blocante calc ice dihidro-piridinice (nifedipina), ciclosporina A, contra-ceptive orale;

Sangeriiri gingiva Ie

aspirina, anticoagulante, saruri de aur, valproat desodiu, citotoxice.

Diminuarea panii la disparitie a

litiu, biguanide, peniciline (in 35% din cazuri),

senzatiei gustative

rifampicina, griseofulvina, metronidazol, peni-cilamina.levodopa, imipramina, Jitiu, antidiabetice (metfor-minii), aspirinii, saruri de aur, propafenona, blo-Alte tulburiiri ale gustului

cantele canalelor calcice (nifedipina, diltiazem),

captopril, acetazolamidii, griseofulvina, carbe-nicilina, Jincomicinii, etambutol, metronidazol,citostatice, clorhexidina, clofibrat, penicilamina.sel/zarie de arsurii

preparatele de fier, folati, captopril.bucalii

arsuri ~i usluri",i

saJicilat de sodiu, salicilamida, amidopirinii,la I/h'elul Ii",bii

fenilbutazonii, fenacetinii, penicilinii, streptomicinii,Tulburiiri

~ifaril/geluikanamicinii, neomicinii,eritromicinii, tetraciclinii.

funetionale pareslezii la lIivelulpenicilinii, streptomicinii, neomicinii, eritromicinii,

cavitiirii bucalepolimixine.

parestezii ale ferei

Iabetalol, acetazolamidii, sultiam.

sellza{ie de usciiciulle

saJicilati, fenacetina, siiruri de aur, cloramfenicoI,a gurii

peniciJinii, kanamicinii, polimixinii

Leziuni ale limbii

cloramfenicoI ("Jimba neagrii piiroasa"), perboratde sodiu.

Cheilite

antiinflamatoare nesteroidiene, polimixine.

Adenopatie eervieo-facialii

hidantoine,primidonii, fenilbutazonii.

Osteomalacie a maxilarului

hidantoine.

anticolinergice, neurolcptice, antidepresive, Jitiu,Diminuare a

secretiei salivaretranchilizante, antiparkinsonienc, amfetamine,

antihistaminice, antiemetice, fenilbutazonii, clo-nidinii, metildopa, guanetidinii, antiaritmice,Hipertrofie a glandelor salivare

catecolamine, captopril, metildopa, guanetidinii,eu hiperseeretie

betanidinii, antitiroidienc, fenotiazine, fenilbu-tazona, ioduri, clorhexidinii, sulfamide antimicro-biene, etionamidii.

633

Page 626: Farmacologie - Ion Fulga

Tipul reactiei adverseMedicamentul cauzator

fenilbutazona, warfarina, bretilium, antihipertensiveDureri la nivelul glandelor salivare

(c1onidina, metildopa), alcaloizii din Vinca,

blocante H2, citotoxice, doxiciclina, nitrofurantoina,clorhexidina.Modificari de culoare ~i forma

preparate dc fier, acizi, tetracic1ine, minociclina,a dintilor

nitrofurantoina, c1arhexidina, paste de dinti cufluor.

Modificari de rezistentii a dintilor

tetracicline, marfina, antidepresive tricic1ice, litiu

(favorizand aparitia cariei)carbonic, antineoplazice.

Dischinezie buco-Iaringo-faciala

antispastice, antialergice, alfa-metildopa, neuro-leptice.Disartrie

benzodiazepine, fenotiazine, butirofenone, lcvodopa,litiu, amfetamine, alcool, metildopa, metoc1opramida.c1ora!hidrat, paraldehida, amfetamine, alcoo!,

Halitosisisosorbiddinitrat, citotoxice, vitamina BI (tratament

abuziv), disulfiram.beta-lactamine (indeosebi penicilinele), antibiotice

l\licoze orofaringiene

cu spectru !arg (c1oramfenicol, tetracic1ine),

analgetice opioide, aerosoli cu cortizoni (bec1o-metazona dipropionat).

In afara cosecintelor bucale ale utilizarii medicamentelor trebuie avutein vedere ~i posibilete reaetii adverse toxice dismorfogene induse de diferitelecategorii de medicamente utilizate frecvent in practica stomatologicii,medicamente care vor fi deci contraindicate in sarcina ~i in perioadaalaptarii.

Tabel nr. 74.3.

Medicamente utilizate in stomatologie care sunt contraindicate in sarcina~i in perioada alaptarii.

SarcinaMedicament

Perioada

trimestrul Itrimestrul II - IIIla term enalaptarii

Aminoglicozide

+

Anticoagulante orale

+ ++Antifibrinolitice

+++

Aspirina

++

Atropina

+Barbiturice

+

Benzodiazcpine

+++Cloralhidrat

+Corticosteroizi sistemici

+++

Co-trimoxazol

+

634

Page 627: Farmacologie - Ion Fulga

SarcinaPerioadaMedicament trimcstrul I

trimestrul II - IIIla termenaliiptarii

Danazol

++++

Diflunisal

+Eritromicina

+

Etretinat (e)

+++

Gentamicina

+Acid mefenamic

++

Metronidazol

+ +

Opiacee

+

Fenotiazine

+

Rifampicina

+

Sulfonamide

+++

Tetracicline

+++

Antidepresive triciclice

++

(Dupa Laurence D.R, Bennet P.N., "Clinical Pharmacology", ed. aVIl-a, Churchill-Livingstone,

Edinburgh, 1997 - modificat).

Chimioterapicele anticanceroase (eitostatiee), larg utilizate in diferiteforme de neoplazii, ~i nu numai, produc freevent repereursiuni severe la nivelulcavitatii bueale. Astfel, reactiile adverse la nivelul cavitiitii bucale suntdeosebit de freevente (apar la cca. 40% din bolnavii tratati cu eitostatiee),datorita turnover-ului celular rapid la nivelul mueoasei orale.

Dintre aeestea amintim: stomatitii (bleomicina, daetinomicina,doxorubicina), ulceratii orale (fluorouracilul, metotrexatul), sangeriirigingivale, senzatie de disconfort la nivelul cavitiitii bucale, dureri,uscaciunea gurii, tulburiiri de sensibilitate, hiperplazie gingivala(eiclosporina A), dureri la nivelul glandelor salivare, halitosis.

Actllalmente exista posibilitatea utilizarii un or substante medicamentoasesau a unor faetori biologici, in seopul protejarii fata de reaetiile adverse de tiptoxic ale citostaticelor sau al limitarii acestora.

Pentru prevenirea ~i tratarea reactiilor adverse la nivelul cavitiitiibucale este necesara 0 atenta supraveghere stomatologica precum ~i respectareaun or masuri igienice de ordin local ~i general, dintre care amintim:

• impiedicarea formarii placii dentare sau inlaturarea periodica a acesteia(pentru pre venire a ~i atenuarea complicatiilor orale, indeosebi a durerilor ~ihemoragiilor gingivale);

• evitarea ape lor de gura comerciale, care in general usuca tesuturilebucale ~i afecteaza eehilibrul bacterian oral;

• se vor evita cafeaua, ceaiul, preparatele de cola, care usuca mucoasabucala;

635

Page 628: Farmacologie - Ion Fulga

• peria de dinti trebuie sa fie moale, pentru a nu produce iritarea gingiilor~i mucoaselor sau abraziune; periajul dentar se va face dupa fiecare mas autilizand, de preferinta, paste de dinti cu fluor sau cu bicarbonat de sodiu;

• pentru inlaturarea resturilor alimentare este posibila utilizarea unordispozitive speciale, cu "apa pulsatila";

• se recomanda clatirea cavitatii bucale dupa fiecare masa, tara a lezagingiile, preferabil cu 0 solutie ciilduta de bicarbonat de sodiu, realizand astfelcontrolul aciditatii orale ~i umidifierea tesuturilor (rol important in prevenireahemoragiilor gingi vale);

• pentru prevenirea deteriorarii tesuturilor din cavitatea bucalii serecomanda clatirea cavitatii bucale cu apa calduta la care se adauga clorun! desodiu;

• la nivelul dintilor se recomanda aplicatii de gel-fluorid pe 0 durata de5 minute, 0 data pe zi, dupa periajul dentar;

• regimul alimentar trebuie sa fie echilibrat cu aport corespunzator delichide;

• se recomandii control stomatologic lunar.Odata aparute, simptomele ~i leziunile orale beneficiaza de tratament

topic. Hemoragiile gingivale se amelioreaza dupa spiilaturi bucale repetate. Incaz de dureri la nivelul cavitatii bucale, se poate efectua cliitirea cavitiitiibucale cu 0 solutie de benadryl (difenhidramina) - substanta cu efect anesteziclocal ~i antihistaminic, inaintea fiecarei mese. In caz de aparitie a usciiciuniigurii se recomandii sa se bea cantitiiti mici de lichide, din lOin 10 minute peparcursulintregii zile, sa se tina in gura bucatele de gheata (efect reconfortant)iar la nevoie se pot utiliza salive artificiale (moi-ster, xerolube, orex). Deasemenea se recomanda ungerea buzelor cu preparate din parafina. In caz deaparitie a infectiilor fungice, tratamentul antifungic trebuie prescris de mediculstomatolg. Acesta se va face cu nistatin, sub forma de suspensie orala, eu carese va cliiti cavitatea bucala timp de 2 minute, de 4 ori pe zi.

o problema partieulara ~i deosebit de importanta 0 reprezinta utilizareain stomatologie a ehimioterapieelor antimierobiene. In cavitate a bucalii existiio mieroflora abundenta ~i earacteristica, care coexista de obicei in armonie cugazda. Componentele acestei flore pot deveni patogene-oportuniste dndhabitatullor este tulburat (prin tratament eu antibiotice, ingestie de earbohidratiin exees, modificarea integritatii sistemelor de aparare ale gazdei), dnd segasese in zone ce nu Ie sunt in mod normal aecesibile (dupa extraetii dentaresau alte traume) sau dnd patrund in fluxul sanguin ~i sunt transportate la alteorgane.

La majoritatea indivizilor se produce la un moment dat un dezechilibruin flora bacteriana bucala. Cauzele cele mai frecvente sunt eariile dentare ~ibolile parodontale.

Cavitatea bueala, ea habitat pentru microorganisme, are patru caracteristicice 0 deosebese de alte organe ~i anume: dintii, suprafetele mucoasespecializate, saliva ~i lichidul crevicular.

636

Page 629: Farmacologie - Ion Fulga

Dintii sunt structuri dure, care nu se descuameaza ~i permit astfelacumularea unui numar imens de microorganisme, mai ales bacterii ~i produselelor extracelulare. Aceastii acumulare formeazii placa bacterianii.

Suprafetele mucoase specializate sunt reprezentate prin papilelegustative, care permit acumularea microorganismelor ~i mucoasa linguala, careare un potenJial redox scazut, permi!and astfel dezvoltarea indeosebi abacteriilor gram negative anaerobe, implicate in etiologia bolii parodontale.

Saliva ~i lichidul crevicular pot elimina mecanic, prin spiilare,microorganismele slab ata~ate. Ele con!in factori antimicrobieni dar ~i substan!enutrititive pentru microorganisme.

Microflora bucalii mai este influen!atii de alimente (excesul de carbohidra!iconduce la sdiderea pH-ului local cu cre~terea consecutiva a numarului demicroorganisme cariogene) ca ~i de factorii antimicrobieni exogeni (antibioticeadministrate oral, substan!e antiseptice con!inute in pastele de din!i, apele degurii, etc.).

Cum flora bacterianii bucala face parte din mecanismele de aparare aleorganismului, folosirea inadecvata a chimioterapicelor antirnicrobiene duce ladistrugerea integritatii acesteia.

In stomatologie antibioticele se utilizeaza pentru tratamentul: infectiiloracute (parodontita apical a acuta, abces apical acut, pericoronita acuta, gingivitaulcerativa acuta, abces parodontal lateral, infectii acute ale fasciilor) asociatetratamentului mecanic ~i chirurgical; infectiilor cronice (boala parodontal acronicii, periodontite refractare, parodontita rapid progresiva, lues bucal, TBCbucal); profilactic (pentru prevenirea endocarditei bacteriene la pacientii curisc supu~i unor manevre stomatologice, la cei cu traumatisme cranio-faciale,in intervenJii chirurgicale majore, in orice interventie stomatologicii la bolnaviiimunodeprima!i sau dupa radioterapie mandibulara).

Tabel Ill: 74.4.

Principalele utilizari ale antibioticelor in stomatologie

Infectie/situatie cliniciiAntibiotic de electieAntibiotice

alternativeAfectiuni

IGingivita acuta ulcero- Penicilina VMetronidazol

parodontale

necrozantii (Vincent) Tetraciclina

Abces parodontal

Penicilina VEritromiciniiTetraciclina

juvenila

Tetraciclina-Parodontita Metronidazolla adultTetraciclina

Clindamicina

Infectii

Infeqii ale tesuturilor moiPenicilina VEritromicinaorale

(abcese, celulite, pericoronarite Cefalosporinepostchirurgicale)

ClindamicinaTctraciclina

637

Page 630: Farmacologie - Ion Fulga

Infectie/situatie clinicaAntibiotic de electie

Antibiotice

alternativeCefalosporine

OsteomielitePenicilimi VClindamicina

EritromicinaInfeqii cu stafilococi

CloxacilinaCefalosporine

penicil inazo-secretori

DicloxacilinaClindamicina

CefalosporineInfectii polimicrobiene

aerobiAmoxicilinaTetraciclina

cu germeni rezistenti

Sulfamidela Penicilina Cefalosporineanaerobi

ClindamicinaMetronidazol

EritromicinaTetraciclinaProfilaxia

Reumatism poliarticular acutPenicilina VEritromicina

endocarditeiCefalosporine

infectioaseProteze valvulare

AmpicilinHVancomicina

Gentamicina

(dupa Sam V.Holroyd "Clinical pharmacology in dental practice" - C.Y. Mosby !?icol.,Company Washington, 1988, pg. 289)

De retinut utilizarea larga a tetracic1inei In boala parodontal a cronica

a adultului, periodontita juvenila localizata, gingivita ulcerativa necrozanta

acuta (ANUG), abcesul periodontal, periodontita refractara (administratasingura sau asociata cu metronidazol) sau In periodontita rapid progresiva

(doze de 250 mg de 4 ori/zi, timp de 3-4 saptamani). S-a precizat caeficacitatea tetracic1inei In bolile parodontale se datoreaza atat actiunii antimi­

crobiene, cat ~i actiunii de inhibare a colagenazelor ~i metaloproteinazelor

matriciale. A fost descrisa de asemenea 0 actiune de protejare de inactivarea "inhibitorului tisular al metaloproteinazelor" (TIMP). Aplicata local,

tetracic1ina inhiba stromelizina, scazandu-i concentratia In lichidul crevicular.

De asemenea, favorizeaza ata~area fibroblastelor pe suprafetele radiculare.Fiind acida, demineralizeaza cementul ~i dentina ex pun and colagenul tip I,ceea ce favorizeaza chemotaxia, migrarea ~i ata~area celulelor precursoare

parodontale. Aplicarea locaHi a tetracic1inei s-a dovedit avantajoasa In

periodontita recurenta. Dealtfel, actualmente exista pelicule degradabile depoli (D, L-lactid)- glicolid impregnate cu tetraciclina, destinate aplicarii In

~antul crevicular, unde se lasa timp de 2 saptamani.

In afara reactiilor adverse generale prezentate, chimioterapiceleantimicrobiene pot produce ~i numeroase reaetii adverse localizate la nivelul

cavitatii bucale. Trebuie relinute: discromii dentare induse de tetracicline (de

638

Page 631: Farmacologie - Ion Fulga

tetraciclina clasica la diniii In dezvoltare ~ide minociclina la adult); candidozabucala, indusa Indeosebi de antibioticele cu spectru larg; eritem multiform(Sindrom Stevens-Johnson) produs uneori de clindamicina, peniciline,tetraeicline, sulfamide; angioedem indus uneori de peniciline; pigmentareamucoasei bucale de catre minociclina; reaciii liehenoide dupa streptomicinasau tetraciclina; reaciii lupoide induse de peniciline, streptomicina, tetracicline,sulfamide, izoniazida; tumefierea glandelor salivare dupa sulfamide saunitofurantoina; tulburari de gust dupa lincomicina, nitrofurantoina, metroni­dazol, griseofulvina; parestezii trigeminale dupa streptomicina, nitrofurantoina,acid nalidixic; reaciii pemfigoide dupa rifampicina.

In cazul tetraeiclinei trebuie reiinut faptul ca, utilizata la gravide Inultimele 4 luni de sarcina sau la copii pana la 7-9 ani poate produce, datoritaacumularii In oase ~i dinii, colorarea galbena, ireversibila a dintilor, hipoplaziiale smaliului, cre~terea frecventei cariilor, tulburari de cre~tere. Este precizatca tetraciclina din sange este transportata prin ramificaiiile capilarelor dinzona subodontoblasticii pana la nivelul arcurilor terminale dispuse Intreodontoblaste ~i predentina, unde cheleaza ionii de ca1ciu. Sub forma chelatilorde ca1ciu difuzeaza In stratul de mineralizare a dentinei, situat la jonciiuneadintre predentina ~i dentina mineralizata, unde formeaza un complex stabiltetracic1ina-ca1ciu ortofosfat, care confera dentinei 0 fluorescenta galbena Inultraviolet. Cu timpul, sub actiunea luminii, complexul tetracic1ina-ca1ciuortofosfat se transforma In AODTC (4, 12-anhidro - 4 oxo-4 dedimetila­mino-tetraciclina), substanta ro~ie-maronie. Procesul explica intensificareaprogresiva a culorii dintilor atat la copii, pe masura ce ace~tia Inainteaza Invarsta, cat ~i la adultii care au folosit timp Indelungat tetracic1ina.

Fluorul, element larg distribuit in natura (al 13-lea element din scoartaterestra), actioneaza asupra dintilor ~i oaselor.

Fluorul patrunde In organismul uman prin apa de baut, alimente (pe~te~i In general produse marine, ceai, fruete, verdeturi) ~i aer, atunci cand acestaeste poluat. Se absoarbe la nivelul stomacului ~i intestinului subtire prindifuziune simpla. In prezenta Ca2+, Mg2+ sau A12+, absorbtia fluorului scadedatorita formarii unor produ~i insolubili. In plasma realizeaza 0 concentratiemedie de 0,14 - 0,19 ppm (parte per milion) din care 0,02 - 0,05 ppm se aflasub forma ionidi, restul sub forma neionica. Se concentreaza atat In os, lanivelul caruia se acumuleaza pana la varsta de 50-60 ani, dupa care concentratiaramane stationara (In platou), cat ~i la nivelul dintilor, unde concentratiafluorului scade de la suprafata smaltului catre jonqiunea dentina-smalt, caapoi sa creasca din nou catre pulpa dentara.

S-a precizat recent ca In saliva ~i lichidul crevicular (gingivo-dentar),fluorul realizeaza concentratii ridicate - de circa 100 de ori superioare celor

639

Page 632: Farmacologie - Ion Fulga

plasmatice, ceea ce explidi concentratiile ridicate ~i implicit efectulla nivelul

pUicii bacteriene (se leaga de proteinele ~i matrixul polizaharidic al placii ca

~i de suprafata dintelui). Traverseaza placenta. Administrat gravidelor Intre

luna a 3-a ~i luna a 9-a determina cre~terea captarii fluorului In dintii copilului.

Fluorul se excreta In principal renal ~i In mai midi masura prin fecale, sudoare,

lapte.

Concentratia fluorului in dintii normali este de 116-180 mg% in smalt ~i

56 mg% In dentina, sub forma de fluorura de sodiu, fluorura de potasiu ~i

fluoroapatita (combinatie complexa a calciului cu fluorul ~i fosfatul tricalcic).

Concentratia fluorului In small cre~te Inainte de 30-40 ani, varsta dupa care

incepe sa scada, iar concentratia In cement cre~te pana la 50-60 ani, dupa care

ramane stationara.

Actiunea fluorului la nivelul dintilor se realizeaza prin incorporarea lui

in smaltul dentar, urmata de transformarea hidroxiapatitei (HAP), componentul

principal al smaltului, In fluoroapatita (FAP) - CalO(P04)6F2. Fluoroapatitaamelioreaza structura cristalina a smaltului, fiind mai stabila structural ~i mai

putin solubila la aqiunea acizilor. S-a propus chiar incorporarea fluorurilor In

"petele albe" subclinice ale leziunii carioase In scopul remineralizarii ~i

consolidarii smaltului.

Actualmente se admit doua mecanisme prin care fluorurile scad

solubilitatea cristalelor de apatita: transformarea cristalelor de hidoxiapatita In

fluoroapatita ~i deplasarea ionilor de carbon ~i a celor de magneziu din cristalele

de apatita, ceea ce conduce la Imbunatatirea retelei cristaline ~i cre~terea

concentratiei de fluoroapatita la suprafata smaltului cu reducerea solubilitiitiiacestuia.

Fluorurile au ~i actiune de remineralizare a smaltului dupa atacul acid,

efect realizat prin:

• reducerea continutului smaltului In carbonat solubil;

• eliberarea In urma atacului acid de ioni de fluor de pe suprafata

smaltului, ioni care alaturi de cei din saliva ~i pladi favorizeaza remineralzarea;

• acumularea in leziunile carioase incipiente cu reducerea solubilitatii

smaltului;Efectul de remineralizare este considerat actual mente ca mecanism

principal al actiunii anticarie a fluorurilor.

Fluorul are de asemenea efect antipladi prin aqiune antienzimatidi ~i

antibacteriana, prin reducerea capacitatii placii bacteriene de a adera la smalt

~i reducerea capacitatii microorganismelor din placii de a produce acid. Efectul

este consecinta inhibarii enolazei, enzimii care transformii acidul fosfogliceric

In acid fosfoenolpiruvic, etapa importanta in calea Emden-Mayerhof, mecanism

esential In formarea pliicii.

640

Page 633: Farmacologie - Ion Fulga

Efectul protector este maxim faFl de cariile de suprafata ~i mai redus

fata de cele interproximale ~i fata de leziunile cavitare ~i fisuri.

Tabel Ill: 74.5.

Mecanismele actiunii cariostatice a fluorurilor

Flllorllri i"corporate ill smalf•amelioreaza starea cristalina

•scad solubilitatea in acizi

•ameliorcaza morfologia dintilor

Electe topice

•remineralizare

•scaderca microorganismclor cariogenice din placa

•modificarea pH-ului pliicii (efecte metabolicc ~i enzimatice)

Reacfii jizico-chimice

•impiedicii aderarea proteinelor ~i bacteriilor

•scad energia libera de suprafata

(dupa Wei S.H.Y. ~iE. Kstramind J. - in "Systematized prevention of oral disease" Boca

Raton, Fla, 1986, CRC Press. Inc. - citat de Sam V. Holroyd).

Consumul de apa potabila continand fluor 0,5-1 ppm de catre copii inperioada dinaintea eruptiei dintilor, reprezinta un mijloc eficace de profilaxiea cariilor dentare. Daea apa contine 0 cantitate insuficienta de fluor (maiputin de 0,3 ppm) se recomanda suplimentarea unei cantitati de 0,55 mg fluomrade sodiu (echivalent cu 0,25 mg fluor) Ia copiii mai mici de 2 ani, de 1,1 mgpentm varsta de 2-4 ani ~i de 2,2 mg pentm copiii mai mari.

Aplicarea Iocala a preparatelor de fluor dupa eruptia dintilor este deasemenea eficace pentm protejarea dentinei de demineralizare. In acest scop sefolosesc solutii de fluorura de sodiu 0,05%, pentru c1atirea zilnica a gurii sausolutie 0,02%, saptamanal sau lunar ~i de asemenea paste de dinti fluorurate.Se recomanda ca timp de 1 ora dupa aplicare sa nu se c1ateasea gura cu apa~i sa se evite ingestia de lichide sau alimente. Nu se aplica la copiii sub 6 ani.

Cantitatile mici de fluor adaugate in apa de baut sau folosite pentmprofilaxia cariilor dentare nu ar produce efecte nedorite. Ingestia cronica decantitati excesive (peste 1 ppm in apa potabila) determina insa Ia copii, tulburariin functia ameloblastelor cu aparitia de pete albe opace sau colorate in sma It,depresiuni in smaltul hipoplazic ~i striatii maronii in sma It. Sunt interesati maifrecvent caninii, premolarii ~i moiami II ~i in mai mica masura incisivii ~iprimul molar.

La nivelul oaselor fluorul stimuleaza activitatea osteoblastelor,favorizeaza mineralizarea oaselor, mare~te masa osoasa, indeosebi ceatrabecularii, oasele devenind mai rezistente la fracturi.

Date relativ recente aduc in discutie problema un or eventuale corelatiiintre fluorinarea apei ~i stan patologice ca: disfunctii renale, boli cardiace,cancer, alergii, osteoporoza, sindrom Down, boli sanguine etc.

641

Page 634: Farmacologie - Ion Fulga

Index de medicamente

5-fluorouracil 609, 619Abciximab 472Acarboza 301Acebutolol 140, 351Acenocumarol 39, 479Acetaminofen 505, 631Acetazolamida 227, 387, 397,425,430,

531,625,631,633Acetilcisteina 418, 506Aciclovir 583,584,617,626,627Acid aceti1salicilic 299, 471, 504, 539Acid ascorbic 121, 167Acid chenodeoxicolic 438Acid c10rhidric 82, 93, 116,260, 264, 280,

420,421,428,435,436Acid cromoglicic 411, 412Acid mefenamic 635Acid nalidixic 573, 574, 639Acid nicotinic 381,486Acid retinoic 611Acid salicilic 615Acid tric10racetic 179,632Acid ursodeoxicolic 438Acid valproic 64, 222, 226, 227,631Acidul 5-aminosalicilic 455Acidul aminocaproic 481,483Acidul aminosalicilic 568Acidul boric 617, 628Acidul chenodeoxicolic 437, 438Acidu1 clavu1anic 544Acidu1 clorhidric 421,435,538,541,542,

558Acidul colic 437Acidul cromoglicic 411, 412Acidul dehidrocolic 437, 438Acidul deoxicolic 437Acidul etacrinic 393Acidul flufenamic 503, 510Acidul folic 459, 461, 462, 524, 571, 609Acidul fusidic 617Acidullactic 619Acidul litocolic 437Acidul mefenamic 492, 503, 509, 635Acidul nalidixic 524, 525, 531, 573Acidul nicotinic 381,486Acidul niflumic 503,509

Acidul retinoic 597, 612Acidu1 salicilic 503, 520, 619Acidul spaglumic 629Acidul tranexamic 483Acidul ursodeoxicolic 437, 438Acidul valproic 209, 221, 227Acidului clorhidric 428,541,542ACTH 237, 271, 286, 457Adenozina 71,355,409Adrenalina 29, 60, 81, 82, 86, 121, 122,

127,130,135,136,139,167,184,216,217,266,277, 214, 265, 283,296,336,382,404,407,481,406,622,629

Agar 452Albendazo1 595Alcaloizi din Vinca 44, 610Alcooll72, 177, 179, 180, 181,208,248,

249,251,252,299,616,634Alcoolul etilic 179, 187, 221,247,248,

491,492,520,547Aldosteron 271,286,287, 288, 307,

328,329,338,371,375,376,385,387,390,396,397,502

A1endronatul sodic 326Alfacalcido1 324Alfametildopa 60Alfentanil44, 160,254Algocalmin 507Alilestrenol 309Aloes 453Alopurinol 519Alosetron 447Alprazolam 44, 212, 256, 447Alprostadil 261Alteplaza 480Amantadina 216, 219, 578, 580, 581, 582Amare 435Amfebupramona 204Amfepramona 184Amfetamina 127, 128, 135, 136,182,183,

298,631Amfotericina 523, 587, 588, 627Amidopirina 632, 633Amikacina 548, 549, 551, 562, 568Amilorid 387, 396, 397Aminofenazona 503, 506, 507

643

Page 635: Farmacologie - Ion Fulga

Aminofilina 336, 409,411Aminog1utetimida 314, 612Amiodarona 44, 290, 352, 353Amitriptilina 44,66,204,433,631Am10dipina 44,362,374Amobarbital 175, 176, 178, 256, 631Amoxicilina434, 536, 542, 543, 544,638Ampicilina 418, 498, 497,528,536,542,

544,626,538,539, 543,546,631,632,638

Alminona 336Anastrozol 44Angiotensina 271, 272, 287, 328, 329,

338,370,371,375,376,378,379,381Anistreplaza 480Ansamicina 562, 568Antazolina 629

Antipirina 506, 631Antralina 620

Apomorfina 494Apraclonidina 624Aprotinina 270, 481, 483Articaina 167

Asparaginaza 597, 610Aspirina 501,502, 503, 504, 505, 506,

508, 631, 634, 632, 633, 634Astemizol44, 267, 559, 589, 629Atenolu1361,370Atorvastatina 44, 486Atracurium III

Atropina 53, 58, 85, 87, 88,90,91,92,93,94,95,96,97,98,99,111,117,118,119, 149, 152, 154, 157, 159, 163,228,232, 241,331,334, 408, 428,429,442,443,446,449,623,634

Augmentin 544Auranofin 512Aurotiomalat de sodiu 512

Aurotioglucoza 512Azasetron 447

Azatioprina 455, 457, 458, 512, 515, 608,613

Azitromicina 557, 559Azlacilina 543

Azotatul de argint 627Aztreonam 548Bacitracina 521, 561, 562, 617, 626Baclofen 229

Beclometazona dipropionat 456Benadryl 636Benserazida 216,217Benzatinbenzilpenicilinii 535, 541Benzestrol 306

644

Benzilpenicilin:i 534,539,540,541,543Benzoat de benzi1 618Benzocainii 168, 169Benzoctamina 178

Benztropina 99Bepridi144Betametazona 282, 285,619Betanecol 86, 87,439,441Betaxolol 624Bezatibrat 485Bicarbonat de sodiu 389,422,505, 636,

421,424Bisacodil453Bifonazol617Bismut 632, 633Bivalirudina 476Bleomicina 607, 635Borat de sodiu 628Boratul feni1mercuric 627Borax 628Bosentan 273Bretiliu 352, 353, 634Bromazepam 174, 256Bromhexina 418Bromizoval 179Bromocriptina 141, 142,216,218,302,

303Buclizina 445Budesonida 456Bufonnina 30 IBumetanid 393

Bupivicaina 163, 164, 165, 166Buserelina 317Buspironii 213, 269Busulfan 44, 607Butantelina 98

Butilscopolamina 97, 443, 449Butizidii 395Cafeina 184, 185,247,386,435,559,631Calcifediol 322, 323, 324Calcipotriol 324Calcitoninii 280, 290Calcitriol 321, 322, 323, 324Canabis 247Candesartan 379Canrenoatul de potasiu 397Cantharidina 619Caolin 449Capreomicina 562, 568CaptopriI272, 375, 377, 378, 632, 633Carbamazepina 44, 209, 221, 222, 224,

225,226,289,399,426,559,631Carbazocroma 483Carbenicilina 543

Page 636: Farmacologie - Ion Fulga

Carbenoxolona 432, 434, 433Carbidopa 216, 217Carbimazol 292, 293Carbonatul de calciu 319, 320, 421, 424Carbonatul de magneziu 424Carboprost 489Carboximetilceluloza sodica 452Cannustina 607CamlUstina 598Carteolol624Cascara 453Cathina 184

Carbunele medicinal 57,450Cefaclor 544Cefadroxil 544Cefalexina 544, 631Cefalotina 544, 546Cefamandol 544Cefapirina 544Cefatrizina 544Cefazedona 544Cefazolina 544, 546Cefepima 546Cefetamet 546Cefixima 546Cefonicid 544Cefoperazona 546Cefotaxima 546Cefotetan 544, 546Cefoxitima 544Cefpirona 546CefrJOdoxima 546Cefradina 544Ceftazidima 546Cettibuten 546Ceftriaxona 546Cefuroxima 544Celecoxib 501, 510Cerivastatina 44, 486Cetirizina 267Chimiotripsina 418, 483Chinidina 44,347,348,349,350,631,632Chinina 44,64,435,591,593,632Ciclizina 445Ciclobarbital 175, 176, 178Ciclofosfamida 44, 512, 515, 598, 601,

605,606,613, 631Ciclopentolat 623Ciclopiroxolamina 617Ciclopropan 144, 148, 153, 165Cicloserina 521, 562, 568Ciclosporina 44, 426, 455, 457, 458,512,

515,566,589,613,614,633,635Ciclotiazida 396

Cignolin 620Cilastatina 547

Cimetidina 44, 410,411,424, 425,426,431,433

Cincocaina 165, 167Ciprofloxacina 455, 562, 568, 575, 626Ciproheptadina 269Ciproteronii 315Ciproterona acetat 315Cisapridii 44, 439, 440Cisatracurium IIICisplatina 607, 608Citalopram 204Citarabinii 598, 609Citratul de calciu 319

Claritromicina 44, 434,557,559,569Clemastina 267

Clindamicina 44, 411, 521, 523, 531,533,558,560,617,632,637,638,639

Cliochinol 594Clobazam 212, 227, 256Clobetazol propionat 619Clofazimina 569Clofedanol 416

Clofibrat298,299,399,485,633Clomifen 313, 314Clonazepam 44, 173,227,256Clonidina 125, 134, 250, 365, 366, 634Clopamida 396Clopentixol 193ClopidogreI472Cloralhidrat 179Clorambucil512, 515, 607Cloramfenicol 54, 64, 299, 521, 523,

525, 526,527, 528, 530, 555, 556,557,558,560,566,617,622,626,631,632,633,634

Cloramfenicolul palmitat 556Cloramfenicolul sodiu succinat 556Clorchinaldol 617Clordiazepoxid 173, 174, 212Clorgilina 206Clorhexidina 633, 634Clormadinona 309, 315Clormetina 598, 606Clorochinii 64, 511, 513, 591, 592, 593,

594, 632Cloropiramina 267Cloroprocaina 44, 165, 168Clorotrianisen 306

Clorpromazinii 44, 66, 150, 188 192, 194,423,445

Clorpropamida 299, 399 401Clorprotixen 193

645

Page 637: Farmacologie - Ion Fulga

Clortalidona 396Clortetraciclina 552Clorura de calciu 319Clorura de amoniu 183, 417Clorura de potasiu 389, 392, 397Clotrimazo144, 589, 617, 627Cloxacilina 537, 542,631,638Clozapina 194Cocaina 127, 128, 136, 169, 185,247,248,

632Codeina44, 230, 235, 239, 241, 242, 245,

248,416,448,449,469Cofedol 185Cofeina 184Colchicina 517Colecalciferol 322, 323, 324Colestipol 486Colestiramina 486Co1istina 562COliicotrofina 274,279,286,287,296COliiso144Cortizon 250,274, 276, 277, 278, 279,

280,281,282,283,284,285, 287,288,406,413,456,511,611, 612,613,614,619,628,632,634

Co-trimoxazol 572, 634Cristalul violet 617Cromoglicatul sodic 411,412, 629Dacarbazina 607Daclizumab 614Dactinomicina 607, 635Dalteparina 476DanazoI44,313,635Dandro1enul 229Dantron 453Dapsona,44, 569, 592Daunorubicina 607, 611Delavirdina 44Demecarium 623Demeclociclina 552Demoxitocina 488Desfluran 151Deslorelina 317Desmopresina diacetat 400Desogestrel 309, 495Desonida 628Dexamelazona 44, 282, 285, 446,447,628Dexametazona acetat 285Dexamelazona sodiu fosfat 285, 628Dexamfetamina 183Dextriferon 460Dextrometorfan 44, 244, 245Dextropropoxifen 245Dezoxicorticosteron 288Dezoxicortonul acetat 288

646

Diazepam 44, 66, 147, 155,156,157, 166,169, 173, 174, 212,223,226,228,229,235,257,428,631

Diazoxid 298,371,372, 394Dicicloverina 443Diclofenac 509, 629Diclorfenamida 625Dicloxacilina 542, 638Didanozina 584Dietilcarbamazina 596Dietilstilbestrol306, 499,612Difenhidramina 219, 445Difenoxilat 449Diflos 623Diflunisal 632, 635Digitoxina 330, 332, 334Digoxin 631Digoxina 330,332,333,334,335, 391,

392,423,433,440,456,559,566Dihidralazina 372Dihidroergotamina 141Dihidroergotoxina 380Dihidrotahisterol 324Diiodohidroxichinolina 594Diloxanida furoat 594Diltiazem 44,353,354,362,375,633Dinoprost 261, 488Dinoprostona 261, 488,489Dipiridamo1471Diprofilina 411Disopiramida 44Disulfiram 180, 181,252,299Ditranol 620Dobutamina 335Docetaxel 44Docusatul sodic 453Domperidona 439, 440, 446Donepezil44, 116, 118, 196Dopamina 71,91,100,120,121,126,132,

177,183,189,190,199,201,205,206,207,215, 216, 217, 218,219,335,368,444

Dorzolamida 625

Doxepina 204Doxiciclina 528, 530, 552, 553, 554, 634Doxorubicina 44, 601, 607, 635Dronabinol 447

Droperidol159, 160,242,445Drotaverina 443D-tubocurarina 111EconazoI589,617,627Ecotiopat 623Edrofoniu 113.115,116,117,118,354,

355

Page 638: Farmacologie - Ion Fulga

Efavirenz 584Efedrina 125, 127, 128. 129, 134, 135,382Efitard 541Emedastina 629

Ena1apri144, 272, 377Encainida 346, 350, 351,352Enfluran 147, 148, 150, 151, 153Enoxacina 574Enoxaparina 476Enprosti1261, 425, 431Entacapona 216, 218Epa1restat 301Epinefrina 120,407,629Epoetina 466, 467Epoprosteno1 261Ergocalciferol 322, 323, 324Ergometrina 141, 142,487,489,490Ergotamina 44, 141, 142, 185,269 381,

559Ergotoxina 141Ergotamina tartrat 632Eritromicina esto1at 530

Eritromicina gluceptat 558Eritromicina 1actobionat 558Eritromicina stearat 558Eritromicina propionat 558Eritromicina 411,521, 523, 525, 527,

528,557,558,559,560,617,626,631,633,634,635,637,638

Eritropoietina 311,464, 465, 466, 467Ertapenem 547Esmo101352Estradiol 304,306,307,310,312,313,

316Estriol 304,306Estrogen 280, 298, 299, 303, 304, 305,

306,307,308,309,311,313,314,315,316,317,325,326,487, 495, 496,497, 498, 499,566, 612

Estrona 304, 306Etambuto1 562,563,566,567,632,633Etamsi1at 483Etanercept 516£lano1 179, 180£ler dietilic 152Ethoxazo1amida 625Etidocaina 163, 164,167, 165Etidronatu1 sodic 326Eti1efrina 382Etini1estradio144, 306,315,495,496,497,

499, 612Etinodio1 309Etionamida 562, 633, 568Etomidat 158

Etopozida 44, 608Etoricoxib 510Etosuximida 44, 221, 222, 223, 225, 226,

227,631Etretinat 64, 635Extracte1e de Ginkgo bi10ba 199Ezerina 112,113,114,115,116,118Famciclovir 583Famotidina 424, 425, 426Fe1ipresina 383Fe10dipina 44,374Fenacetina 502, 503, 505, 506, 633Fenazona 506Fenciclidina 156,235,247Fendimetrazina 184Fene1zina 205, 206Fent1uramina 184Feni1butazona 44, 152, 298,299, 410,

478,498,502,504,506, 508, 632,633, 634

Feni1efrina 164,382,629Feni1etano1amina 120

Feni1propano1438Feniramin 445Fenitoina 44, 64, 152, 221,222,224,

225,226,289 298, 306,334, 350,426,428,433,478,497,498, 631,632, 633

Fenmetrazina 184Fenobarbita1 44, 175, 176, 177, 178,

222,223,225,299, 410,426,438,478,631

Fenofibrat 485Feno1fta1eina 453,632Fenotero1133, 404, 406, 407, 408, 492Fenoxetina 204Fenoxibenzamina 369

Fenoximeti1penici1ina 541Fentany144, 159, 160,242,255Fentermina 184Fento1amina 137, 138,366,369,380,624Fier36,459,460,467, 553, 633,634Fier dextran 460Fier po1imaltozat 460Fi1grastim 468Finasterida 315,620Fitomenadiona 478, 482, 505Fizostigmina 96, 112, 623F1axedi1 IIIF1ecainida 350, 351F1uanxo1 depot 193F1ucitozina 588, 627F1ucloxaci1ina 542F1uconazo144,588,589,617,627

647

Page 639: Farmacologie - Ion Fulga

Fludrocortizon 288Fludroc0l1izonui acetat 288Flufenazina 193Flumazenil 156, 173Flumetazon pivalat 619Flunitrazepam 174, 257Fluocinolon acetonid 619Fluonnetolona 628Fluorouracil 588, 635, 609Fluorura de sodiu 327, 640, 641Fluoxetina 44, 204Flupentixol 193Flurazepam 174,257Flurbiprofen 629Flutamida 44,315,612Fluticazona propionat 6 I9Fluvastatina 486Fluvoxamina 44 204Fonnestan 314Foscarnet 584Fosfatidilcolina 196, 262Fosfestrol306

Fosinopril 377Frangula 453Ftalilsulfatiazol 570, 57 IFurazolidona 525, 576Furocumarina 620Furosemid 183,379,391, 392, 393, 395,

397,531,632Gabapentina 22 I, 227Galamina Ill, 150Ganciclovir 584Gelatina 481Gemcitabina 609

Gemeprost 489Gemfibrozil 485Gentamicina 6 I, 524, 546, 548, 549,

551,593,617,626,635,638Gestoden 309, 495Gestonorona caproat 308Glibenclamidii 299Glibonurida 300Glicerol 625GlicJazidii 300

Glipizida 299Gliquidona 300Glubionatul de calciu 319

Glucagon 275,296,297,300,301,303,431

Gluconat de calciu 389Glucoza 180, 275, 297, 298, 300,302,

303,379,382,385,389,431,433,505,555

Glutamatul feros 460

648

Glutetimida 172, 179Gonadorelina 304, 316, 317Gonadotrofina umana de menopauza 316Gonadotrofina corionica 316Goserelina 317,612Gramicidina 562Granisetron 44, 446Griseofulvina 497, 498,589,590,617,

633, 639Guaiacol 417Guaiacol sulfonatul de potasiu 417Guaifenezina 417Guanetidina 125, 128, 137,368, 624Gudronul de huila 620Gudronul de ienupar 620Halazolam 212Halobetazol propionat 619Haloperidol 160, 193, 194,445Halotan 144, 147, 148, 149, 150, 151, 153,

164,165,410Ha~i~ 247, 249Heparina standard 473, 474, 475Heparina 58, 263, 473,474,475,476,482Herceptin 6 I IHeroina 233,234,240,241, 248, 249,

250,252HexacJorcicJohexan 618HexacJorofen 617Hexametoniu 77, 104, 105Hexestrol 306,Hexobarbital sodic 155

Hexoprenalina 492Hidralazina 60, 338, 371, 372, 632Hidrochinona 620HidrocJorotiazida 394, 395,401Hidrocodona 44Hidrocortizon 44, 158, 274, 275, 276,

277, 278,28 I, 282, 283,284,286,287,288, 310, 455, 456, 496, 618,619,628

Hidrocortizon acetat 283Hidrocortizon butirat 6 19HidrocOliizonul acetat 283Hidrocortizonul hemisuccinat 283, 413,

456Hidrocortizonul sodiu succinat 283Hidromorfona 240Hidroxicarbamida 609Hidroxiclorochina 64, 511, 513, 514, 591Hidroxid de aluminiu 421, 432Hidroxid de magneziu 424Hidroxiprogesteron 308Hidroxiuree 609Hidroxizina 178,214

Page 640: Farmacologie - Ion Fulga

Hipocloritul de sodiu 617Hirudina 476

Histamina 60, 110, 263,264, 402, 420,425,436,444,445,618

Homatropina 99,623Honnonul de cre~tere 296, 302, 321Ibuprofen 492, 503, 508Idoxuridina 617, 626, 627lfosfamida 44Ihtiol620lmatinib 597, 611lmipenem 547Imipramina 44, 633lmiquimod 617lndapamida 379, 396lndinavir 44, 584Indometacina 197, 423,492, 503, 508,

518, 629Infliximab 455, 457, 516Insulina 123, 124,275, 296, 297, 298,

299,300,301,302,321,372,389,430, 431, 442,492

Interferon a 585, 614Interferon ~ 585Interferon y 586Iod 64, 289, 291, 292, 293, 294, 617, 632Iodura de potasiu 293, 417Iodura de sodiu 294, 417Ipratropiul 408, 409Irbesartan 379lsofluran 147, 151Isotretionin 44Isradipinii 44,374Itraconazol44, 589,590,617Ivermectina 596

Izoniazidii 423, 562, 563, 564, 565, 566568,631,639

Izoprenalina 122, 129, 132, 133, 336,404,406,407,632

Izosorbid 398Izosorbid dinitrat 338, 359Izosorbid mononitrat 338, 359lzotretionina 64Josamicinii 557, 559Kanamiciii 150, 524, 548, 549, 551,

562,568,633Ketamina 146, 147, 156, 157, 410KetoconazoI44,566,588,589,617,627Ketorolac 508Ketotifen 265, 412Labetalol 141, 633Lacidipina 374Lactatul de calciu 319Lamivudinii 584

Lamotrigina 221, 222, 223, 226LansoprazoI44,427,428Latamoxef 546Latanoprost 625Lecitina 196, 199Leflunomida 512, 515Lenograstim 468Leuprorelina 317, 612Levamisol 596, 632Levocabastina 629

Levodopa 183,216,217,218,219,251,633,634

Levofloxacina 562, 568, 575Levomepromazina 192Levonorgestrel 309, 495,497, 498, 499Levopropoxifen 245Levorfanol 244Levotiroxina sodidi 291Levulinatul de calciu 319

Lidocaina 44, 164, 165, 166, 167, 168,334,346,349,350,631

Lincomicina 521,523,533,560,631,633, 639

Lindan 618

Linestrenol 309, 495, 498Liotironina sodicii 291Lipresina 400Lisergida 141, 142,269Litiu 207,208,209,289,411,631,633,

634Lividomicina 548Lomustina 607Loperamida 245, 449Loracarbef 544Loratadina 44, 267, 629Lorazepam 155, 173, 174,212,257,447Lorcainida 351Losartan 44, 272, 379Lovastatina 44, 486LSD 141, 142,247,248,251,253Mafenid 532, 571Malathion 618

Manitol 177, 183,388,398, 625Marijuana 247, 249Mebendazol 595Mebeverinii 443

Mecamilamina 105, 106, 107,Mecilinam 543Meclozina 445Medazepam 173,212,257Medrison 628, 629Medroxiprogesteron 308Medroxiprogesteronul acetat 308, 498, 612Mefenorex 184, 257

649

Page 641: Farmacologie - Ion Fulga

Mefloxaeina 575Meflochina 591, 592tvfegestro1 309Ivle1fa1an598, 607i\'1e1oxicam 509Memantina 196Menadiona 482Menotropina 316Mepaerina 595, 632Meperidina 241Mepiyaeaina 166Meprobamat 214, 257, 632Merbromin 627

J'vlercaptopurina 457, 608Meropenem 547MesaJazina 455, 456Mestero1ona 313Mestranol 306Metaeiclina 552Metaeolina 86, 87Metadona 234, 240, 241,245,248,252Metamfetamina 183Metamizo1u1 sodie 503, 507Metandienona 318Metano157Metantelina 98, 443Metaqua10na 179Metaraminol 382Metazo1amida 625Metenamina 528, 576Metenoprost 489Metformina 301Meticilina 542, 622Meti1atropina 623Metilce1uloza 452

Metildopa 298, 303, 632, 633, 634, 366Meti1ergometrina 142,487,490Metilfenidat 183Meti1morfina 241

Metilpredniso1on 282, 284, 447Metilprednisolon aceponat 619Metilprednisolonul acetat 284, 285, 413Metilpredniso!onul ciclopentilpropionat

285

Metilprednisolonu1 sodiu succinat 285Metilscopolamina 623Metiltestosteron 313Metiltiouraeil 292, 293Metimazol 292

Metisergida 141, 142,268,269,383Metoclopramida 439,440,445, 634Metohexital sodic 155

Metopro101140, 272, 329, 361, 370, 631

650

Metotrexat 512,515, 516,571,601,609,613,631,635

Metoxamina 382Metoxifluran 147, 148, 152Metrifonat 596Metronidazo144, 181,434,455,457,458,

546, 593, 560,593,617,633,635,637,638,639

Mexi1etina 350Mez1oci1ina 543Mianserina 205Miconazo144, 589, 617, 627Midazo1am 44,147,155,156,257Mifepristona 314Milrinona 336Minociclina 552, 553, 554, 569, 633,

634, 639Minoxidi1371, 372, 620, 632Misoprosto1261, 425, 431, 489, 502, 509Mivacurium IIIMoclobemida 206Moditen depot 193Moi-ster 636Moldamin 541Mo1sidomina 358, 359Mometazona furoat 619Monobenzona 620Monoxid de azot 82, 85, 270, 272, 273,

356,357,358Monte1ukast 262, 414, 502Morfina 64, 66, 67, 147, 150, 159,

230,231,232,233,234, 237, 238,239, 240, 241, 242,243, 248, 249,

250,251,252,264,416,442,448,449,634

Motilina 441Moxonidina 366, 367Mupirocina 617Nabi10na 447Nabumetona 509Nado101140Nadroparina 476Nafarelina 317Nafazodona 205Nafazolina 135, 164,383,630Nafci1ina 542Naftifina hidroclorica 617Na10rfina 58, 243, 244Naloxona, 58, 159,244Na1trexona 181, 244Nandro1ona decanoat 318Naproxen 492, 501, 503, 508Natamieina 617, 627Nedoeromi1412Nefrix 395

Page 642: Farmacologie - Ion Fulga

Nelfinavir 44, 584Neomicina 61, 548, 549, 550, 551, 561,

562,617,626,633Neostigmina 108, 111, 113. 114,115,116,

117,251,439,440,441Neoxazol 570Netilmicina 548, 626Nevirapina 44, 584Nicardipina 44, 375Nicergolina 381Niclosamida 596Nicotina 53, 76, 83, 90, 100, 101, 102,

103,104,109,247,249,251,252Nifedipina 362,374,492, 633Nimodipina 44Nimorazol 593Niridazo1 596Nistatina 523, 617Nitratul de argint 627Nitratu1 fenilmercuric 627Nitrazepam 174,257, 631Nitrendipina 44Nitrofurantoina 64, 525,530, 575, 576,

634.639

Nitroglicerina 37,338,357,359,615Nitroprusiatul de sodiu 359, 371, 372Nizatidina 425, 426Noradrenalina 71, 73,81,82,85,100,

120,121,122,124,125,126,129,131,132,137,138,169, 177,182,184,199,201,202,205,206,207,214,216,217,236,271,335,365,368,382,383,624

Noraminofenazona 507Norepinefrina 120Noretinodrel 309Noretisteron 309, 310, 497,498Nort1oxacina 573, 626Nort1uoxetina 44Norgestimat 309, 495Nortriptilina 631Noscapina 230, 416Obidoxima 113Octreotida 303, 431Ot1oxacina 562, 56601anzapina 194, 20901eul de parafina 45401eul de ricin 452Oleum cadini 620Olsalazina 455,456Omeprazo144, 424,427,428,434Ondansetron 44, 269,446Opiu 230,240,241,255Orciprenalina 133,406,407Orex 636

Ornidazol 593Oseltamivir 578, 580, 581, 582Oxacilina 537, 542, 544, 546, 626Oxamnichina 596Oxaprozin 518Oxazepam 173, 174,212,257Oxid galben de mercur 628Oxidul de magneziu 424Oxifenbutazona 506, 507Oxifenisatina 453Oxifenoniu 443Oximetazolina 630Oxitetraciclina 552, 626, 553Oxitocina 261,309,487,488,489Oxitropiu 409Paclitaxel 44, 610Pancreatina 436Pancrelipaza 436Pancuroniu 109, 111, 150Papaverina 228, 230, 416, 443Paracetamol 42, 44, 235,241,418, 469,

503,505,506,586Paraldehida 179, 634Parathonnon 321, 322Paratirina 321Parecoxib 510Paromomicina 548, 594Paroxetina 44, 204Pavulon IIIPectine 450Pefloxacina 575, 626Penciclovir 583, 617Penicilamina 64, 512, 514, 515, 632, 633Penicilina G 521,523,525,527, 528,

530,538,540,541,542,626Penicilina V 541, 631, 637Penicilina 36,60,61,518,519,523,527,

529,536,537, 539, 540, 541, 542,543,544,546,558,566,632,633,638

Pentaeritritiltetranitrat 359Pentagastrina 430, 436Pentametoniu 104, 105, 107Pentazocina 243Pentetrazol 177, 221Pentobarbital 176, 257, 631Pentoxifilina 381

Pepsina 36, 82,93,422, 427, 428, 433,435, 436

Perborat de sodiu 633Perindopril377Permanganatul de potasiu 520, 617Pennetrina 618Petidina 147, 241Pilocarpina 58, 87, 88, 89, 96, 99,118,623Pimozida 44

651

Page 643: Farmacologie - Ion Fulga

Pindolol 140,351Piperacilina 543, 544Piperazina 267,595,596Piperidolat 443Piracetam 198Pirantelul embonat 595Pirazinamida 562, 567Pirenzepina 81, 98,425,429Piridoxina 198,216,372,565Pirimetamina 591, 592, 593Piritinol 198Piroxicam 501, 503, 509Pirviniul embonat 595Podofilina 619Podofilotoxina 607, 608Polimixina 562, 633Polimixina B 562, 626Polil11ixina B sulfat 561, 617, 626Polimixina E 562Po1imixine 264,520,523,530,561,626,

633Politiazida 396Pralidoxima 113Pral11iracetam 199Pravastatina 486Prazepam 212,258Praziquantel 596Prazosin 138,338,369,370Prednisolon 42, 282,284, 285, 455,456,

611,614Prednisolon acetat 619, 284Prednisolonul sodiu fosfat 284Prednisolonul sodiu succinat 284Prednison 42, 44, 282,283,284,285,

413,447,456, 611,614,628Prednison acetat 284, 628Prilocaina 165, 167Prima china 591Pril11idona 44, 225, 631, 633Primula 417Pristinamicina 557Probenecid 518, 519, 538, 539Procainamida 348, 349, 631Procaina 164, 165, 167, 168,541,571Procainpenicilina G 541Procarbazina 607

Proclorperazin 445, 447Progesteron 44,304,307,308,310,314,

315

Proglumida 425,430Proguanil 592Prolactina 188,218,291,302, 303, 321,

426Prometazina 267, 445

652

Propafenona 44, 351, 633Propantelina 98, 443,449Propilenglicol 616, 619Propiltiouracil 292, 293Propofol 158Propoxifen 44,245Propranolol 64, 146, 147, 148, 169,213,

214,250,272,290,292,294,298,351,352,361,411,423,426,631,632

Protamina su1fat 482Protamina 58, 475, 481, 482Protionamida 562, 568Protirelina 291Protoxid de azot 153, 159, 160Protriptilina 204Pulberea de opiu 240Pulberea de retrohipofiza 400Quinapril377Radioiod 292, 293, 294, 295Ramipril 377Ranitidina 44, 424, 425, 426, 434Reviparina 476Rezerpina 126, 128, 137, 189,202,215,

311,368,369,376,377,378,624Ribavirina 585Ribostamicina 548Rifabutina 44, 566, 568Rifampicina, 44, 289, 306,497,498,562,

565,566,568,569,632,633,635Rimantadina 578, 581, 582Risedronatul sodic 327

Risperidona 194Ritodrin 492Ritonavir 44, 584Rocurium 111Rofecoxib 197,501,510Rolitetraciclina 552Romparkin 219Ropivacaina 167Roxitromicina 557, 559Rubarba 453Salbutamol 133,404,406,407,492Salicilamida 633Salicilat de sodiu 633Salmeterol 44, 404, 407Sanfetrinem 548Saponarina 417Saquinavir 44, 584Sargramostim 469Saruri de aur 512, 632, 633Sarurile de bismut 432, 434Scopolamina 96, 97, 147, 195,442,446,

623Secalciferol 322, 323

Page 644: Farmacologie - Ion Fulga

Secobarbital 176, 178, 256Secondizol 593Selegilina 206, 216, 218Semintele de in 452Semintele de Payllium 452Senega 417Senna 453Sertindola 44Sertralina 44Sevofluran 152Sildenatil 44, 493,494Sil11vastatina 44, 486Sisomicina 548

Somatostatina 291, 302, 420, 431Somatotropin a 302Sotalol 352, 353Spart10xacina 575Spectinomicina 548SpironoJactona 387, 396, 397, 433,632Stanozololul 318Stavuclina 584Streptokinazi'i 480Streptomicina 150,524,525,527,531,

548,551,562,567,631,633,639Strofantina 330, 332, 334Subcitratul de bismut coloidal 432Subsalicilatul de bismut 432,450Succinilcolina IIISucralfat 432, 433, 575Sufentanil44, 160,256Sulbactam 544Sulf precipitat 618Sulfacetamida sodica 626Sulfacetal11idi'i 571, 631Sulfadiazina argentica 571Sulfadiazina 570, 592, 631Sulfadoxina 570, 592Sulfafenazol 299, 570Sulfafurazol 570Sulfametizol 570

Sulfal11etoxazol 536, 570, 572, 573, 631Sulfal11etoxidiazini'i 571Sulfapiridina 455, 515, 631Sulfasalazina 455,456,512,515Sulfatiazol571,631Sulfatul de cupru 617Sulfatul de magneziu 491, 492Sulfatul de sodiu 452Sulfatul de zinc 617, 627Sulfinpirazoni'i 44 518, 519Sultizoxazol 626Sulfura de seleniu 619Sulindac 503, 632Sulpirida 194

Sulprostona 489Sultamicilina 544Sultiam 633

Sumatriptan 269Suprofen 629Suxametoniu 40,59,109,110,111,112,

150, 168, 229Tacrina 116, 196Tacrolimus 44,613,614Tadalafil 493, 494Tamoxifen 44, 314, 612Tazobactam 536, 544Teicoplanina 560, 561Telenzepina 429Telmisartan 379Temocilina 543Tenipozida 608Tenoxicam 503,509Teobromina 184

Teofilina44, 184, 336,386,409,410,411,426,433,559,631,632

Terbinafina 590, 617Terbutalina 133,404,406,407,492Terfenadina 44, 267, 559,589,629Teriparatidi'i 321Testosteron44,304, 310, 311, 312, 313,

315,316,317,318,589,620Testosteronul enantat 312

Testosteronul fenilpropionat 312, 612Testosteronul propionat 312Testosteronul undecilat 312Tetracaina 163, 164, 165, 168Tetracanabinoid 247

Tetraciclina 298, 423,432,434,498,528,552,553,554,617,626,633,638,639,635, 637

Tetracosactid 286, 287Tetraiodotironini'i 289Tetrazolini'i 630Tiabendazol 596Tiagabini'i 44Tiamazol 292, 293Tiamfenicol 555, 557Tiaprida 181Ticarcilini'i 543Ticlopidina 471, 472Tienam 547Tietilperazina 445Tiloxapol 418Timolo1 139,624Timoptic Xgel 624Tinctura Davila 239, 240Tinctura de opiu 240, 449Tinidazol 434, 593

653

Page 645: Farmacologie - Ion Fulga

Tinzaparina 476Tioguanina 609Tiomersal 627

Tiopental sodie 155Tioridazina 193Tirofiban 472Tiroida pulbere 291Tirotrofina 289, 291Tobramieina 548, 551,626Toeainida 351Tolazolina 137,138,380,624Tolbutamida 299, 631Tolcic1at 617Tolrestat 301Torsemid 393Tranilcipromina 205, 206Trastuzumab 611Trazodona 204Tretinoin 44Triamcinolona acetonid 285, 413, 619,628Triameinolona 282, 285Triamcinolona diacetat 285Triamcinolona hexaacetonid 285Triamteren 387, 396, 397Triazolam 44, 173, 174, 258, 559Trifluoperazina 193Trifluridina 626, 627Trihexifenidi199, 190, 192,219,248Triiodotironina 289, 291, 292Trimetafan 105, 107,367Trimetobenzamida 445Trimetoprim 524, 536, 569, 570, 572,

573,591,631Trimipramina 204Tripsina 36, 418,483Triptorelina 317Trisilicatul de magneziu 424Troleandomicina 44, 411Trombina 262, 474,475,476, 481

654

Tropicamida 99, 623Tropisetron 447Tubocurarina 109, Ill, 150,264Urapidi1370Uree 152, 174,398,551,576,619,625Urofolitropina 316Urokinaza 480Valaciclovir 583Valproat de sodiu 633Valsartan 272, 379Vancomicina 521,530,549,560,561,638Vardenafi1493,494Vasopresina 33, 37, 271, 381,383,386,

399,400,401Veracurium IIIVerapamil 44, 353, 354, 362, 375Vidarabina 626, 627Vigabatrina 221,227Vinblastina 44,598,610,613Vincristina 44, 278,610,613Violet de gen!iana 632Vitamina D 223, 321, 322, 323, 324Vitamina D2 322, 323, 324Vitamina D3 322, 323, 324Vitamina B12 459, 461, 462,609Voriconazol 589Warfarina 44, 426, 428, 634,479Xantinol nicotinat 381Yohimbina 44Zafirlukast 44, 262, 414Zafirlukast sodic 502Zalcitabina 584Zanamivir 578, 580, 581, 582Zidovudina 466, 584Zileuton 44, 262, 414Zinc pirition 619Ziprasidona 194Zolpidem 172,213,178Zopic1ona 178

Page 646: Farmacologie - Ion Fulga

Bibliografie selectiva

1. Alecu M., Alecu S.: Reactii alergice la medicamente, Editura MedicaHi,Bucure~ti, 2002.

2. Baer C.L., Williams B.R.: Clinical pharmacology and nursing, 3rd edition,Springhouse Corporation, Springhouse, Pennsylvania, 1996.

3. Braunwald E.: Heart Disease, 6th edition, W.B. Saunders Company, 2001.4. Cernea P.: Tratat de of talmo logie, Editura MedicaUi, Bucure~ti, 1997.5. Clems J.E.: Pharmakologie fUr zahn-mediziner, Schattauer, Stuttgart, New

York, 1993.

6. Colegiul Medicilor Bucure~ti (CMR): Ghiduri de practidi medicaUi, volI, Editura Infomedica, Bucure~ti, 1999.

7. Coman a.A.: Interactiuni medicamentoase, Editura MedicaIa, Bucure~ti,1998.

8. Corciovei Constantinescu Iosefina ~i col.: Farmacologie pentru studentiiFacultatii de Stomatologie, Ed. Infomedica, 2002.

9. Diaconu J.D., Coman a.A., Benea Y.: Tratat de terapeutica dermato­venerologica, Editura Viata Medicala Romaneasdi, Bucure~ti, 2002.

10. Fox MJ., Blake D.R.: Patient care, a dental surgeon's guide, 12th edition,Latimer Trande and Comp., Plymouth, 1989.

11. Fulga I.G.: Antibioza, antibiotice, antibioterapie, Editura MedicaHi,Bucure~ti, 1989.

12. Fulga I.G.: Progrese In domeniul medicamentului, Editura MedicaHi,Bucure~ti, 2003.

13. Gherasim L. (sub red.): Medicina interna, vol. 2, ed. I, Editura MedicaHi,Bucure~ti, 1996.

14. Goodman and Gillman's: The pharmacological basis of therapeutics, 10th

ed., Mc Graw Hill, New York, 2002.15. Harrison's: Principiile medicinei interne, Ed. Teora, 2003.16. Hellenbrecht D.: Pharmakologie fur zahn-mediziner, Schwer, 1998.17. Holroyd S.Y., Wynn R.L.: Clinical pharmacology in dental practice, 4th

edition, The C.Y. Mosby Company, 1988.18. Kanski J.J.: Clinical ophthalmology, 2th edition, Butterworth-Heinemann,

1989.

19. Katzung B.G.: Basic and clinical pharmacology, 8th edition, Lange MedicalBooks, McGraw Hill, 200 I.

20. UHlman H., Mohr K.: Color atlas of pharmacology, 2nd edition, ThiemeStuttgart, New York, 2000.

655

Page 647: Farmacologie - Ion Fulga

21. Mosby's Dental Drug Reference, 5th ed, 2001, Ed. Mobz. Inc. (A HarcourtHealth Sciences Company).

22. Mycek M., Harvey R.: Lippincot: Farmacologie ilustratii, ed. a II-a, EdituraMedicalii Callisto, Bucure~ti, 2000.

23. Nicolescu Elena: Fiziologia glandelor endocrine, Editura Universitarii"Carol Davila", Bucure~ti, 1995.

24. Opie L.H.: Angiotensin converting enzyme inhibitors, Author's PublishingHouse, 1999.

25. Opie L.H.: Myocardial protection by calcium antagonists, Author'sPublishing House, 1994.

26. Perrine D.M.: The chemistry of mind-altering drugs, American ChemicalSociety, 1996.

27. Stone T.W.: Neuropharmacology, W.H. Freeman and Co. Ltd., Oxford,1995.

28. Stroescu v.: Bazele farmacologice ale practicii medicale, ed. a V-a, EdituraMedicalii, Bucure~ti, 1997.

29. Theoharidies T.e.: Essentials of Pharmacology, 2nd edition, Little, Brownand Company, 1996.

30. xxx Agenda Medicalii, Editura Medicalii, Bucure~ti, 2003.31. xxx The IUPHAR compendium of receptor characterisation and

classification, The Burlington Press, Cambridge, 1998.32. xxx The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17th edition,

Merck&Co., Inc., 1999.