Farmacodinamia generala

Farmacodinamia studiaza actiunile si mecanismele de actiune ale medicamentelor.In esenta orice medicament produce o actiune sau un efect, iar efectul este dependent de doza. De asemenea, cu cat creste doza, cu atat efectul este mai intens pana cand se obtine un maxim care nu mai poate fi depasit. Emax este efectul maxim care se poate obtine in sistemul repsectiv, iar DE50 doza care produce jumatate din efectul maxim. Legea actiunii maselor descire cantitatea de enzima care a fixat substratul specific in functie de cantitatea totala de enzima capabila sa fixeze substratul si de concentratia in substrat. Fixarea enzimei de substrat are o afinitate chimica, legarea facandu-se stoichiometric. Moleculele endogene cu afinitate specifica fata de medicamente se numesc molecule receptoare sau receptori farmacologici. Asupra sistemelor biologice are loc o reactie chimica reversibila de formare de complexe medicament-receptor. Efectul unui medicament asupra unui sistem biologic este cu atat mai intens cu cat se formeaza mai multe complexe medicament-receptor AR, prin unirea reversibila a moleculelor de medicament A cu molecule de receptor R. Capacitatea de a se forma complexe medicament-receptor este cu ata mai mare cu cat raportul intre viteza de formare a complexelor notata K1 si viteza de desfacere notata K2 e mai mare. Constanta de afinitate este raportul dintre K1 si K2. Raportul invers poarta numele de constanta de disociere. Efectul maxim se coreleaza cu numarul total de receptori farmacologici din sistem.Minimul curbei doza-efect se coreleaza cu sensibilitatea maxima a receptorilor farmacologici, maximul acestei curbe se coreleaza cu numarul total de receptori, panta acestei curbe se coreleaza cu forma curbei Gauss din care provine. De obicei aceasta reprezentare utilizeaza logaritmul in baza 2, fiind semilogaritmica. Doua medicamente care realizeaza curbe doza-efect cu acelasi minim, acelasi maxim si aceeasi panta actioneaza pe aceeasi populatie de receptori farmacologici. Este greu de presupus ca exista 2 populatii diferite de receptori farmacologici care sa aiba aceeasi afinitate maxima, distributie si acelasi numar. Pentru a obtine o aceeasi intensitate a efectului de fiecare data este nevoie de doze mai mici din substanta a decat b, in cazul in care curba doza-efect a substantei a este situata la stanga curbei substantei b. Potenta unui medicament este cu atat mai mare cu cat, pentru a obtine un anume efect, sunt necesare doze mai mici. Aprecierea potentei se face cu valoarea DE50. Cu cat acesta este mai mic, cu atat potenta este mai mare. Potenta depinde in primul rand de afinitatea receptorilor farmacologici pentru medicamentul respectiv. Intensitatea maxima de actiune a celor 2 medicamente este aceeasi chiar daca potenta lor este diferita. Intensitatea de actiune nu depinde de afinitatea medicament-receptor, dar exista medicamente cu aceeasi potenta si cu intensitate de actiune diferita.Asocierea dintre substante Doua substante care prezinta acelasi efect si actioneaza asupra aceleiasi populatii de receptori se numesc substante agoniste. O substanta pentru a produce un anume efect trebuie sa aiba 2 proprietati:- afinitate: capacitatea substantei respective de a se cupla cu receptorii farmacologici- activitate intrinseca: capacitatea substantei de a activa acei receptori astfel incat sa se produca un anume efect. Toate substantele care au afinitate si activitate intrinseca fata de anumiti receptori farmacologici se numesc substante agoniste ale acelor receptori.

1

O substanta care are afinitate pentru niste receptori (cu o alta substanta "a") dar care nu are si activitate intrinseca, se fixeaza de receptorii celeilalte substante, dar nu ii influenteaza, nu are efect asupra lor, dar nici nu permite substantei sa se cupleze cu receptorii respectivi. Aceste substante se numesc antagonisti sau blocanti. Totusi daca se administreaza doze suficient de mari se poate obtine efectul substantei "a", chiar in prezenta substantei "b". La doze mari substanta "a" este capabila sa deplaseze substanta "b" de pe receptorii farmacologici si sa se fixeze ea pe ei si sa actioneze astfel asupra intregii populatii de receptori farmacologici. Aceasta inseamna ca intra in competitie si fixarea medicamentelor de receptori se face competitiv. Blocantele receptorilor farmacologici "b" se numesc antagonisti competitivi. Fenomenul de competitivitate este deosebit de important in antagonizarea efectului unui medicament si in antidotism.Efectul antagonistilor poate fi antagonizat de antagonisti competitivi sau blocanti daca sunt administrati in doze suficient de mari si reciproc, efectul blocantilor sau antagonistilor poate fi antagonizat prin administrarea de agonisti ai receptorilor respectivi. Daca o substanta are afinitate si activitate intrinsesca asupra unor receptori farmacologici ea poarta numele de agonist al acelor receptori, pe cand daca are afinitate dar nu si activitate intrinsesca se numeste antagonist competitiv.Cu cat afinitatea este mai mare cu atat potenta medicamentului respectiv este mai mare. O substanta deplaseaza curba doza-efect la stanga daca e agonist si la dreapta ca un antagonist competitiv. La doze mici asocierea dintre cele doua substante produce un efect mai intens decat substanta "a" singura. In doze mari efectul asocierii este mai mic decat efectul substantei "a" singura, pentru ca substanta "c" incepe sa se manifeste ca un antagonist. Substantele de tipul "c", care la doze mici au efect agonist iar la doze mari antagonist se numesc agonisti partiali, iar agonistii cu activitate intrinseca maxima se numesc agonisti deplini. Efectul maximal este diferit ceea ce presupune ca numarul receptorilor farmacologici nu e acelasi, iar curbele doza-efect nu sunt paralele. Substantele care actioneaza asupra unor populatii diferite de receptori farmacologici sunt antagonisti necompetitivi, intre ei. Medicamentele se leaga de receptori farmacologici prin legaturi labile: forte Van der Waals, punti de hidrogen, dar nu si prin legaturi covalente. Exista o potrivire perfecta intre receptor si medicament, tip cheie in broasca. Legarea medicamentelor este stereospecifica, formele levogire fiind active farmacologic.Receptorii farmacologici sunt molecule preformate in organism. Aceste molecule au in general o structura de mari dimensiuni comparativ cu medicamentul. Pe suprafata receptorului este o zona de mici dimensiuni care se potriveste perfect cu structura medicamentului si care se numeste situs receptor. Fixarea stereospecifica a medicamentului produce modificari sterice ale macromoleculei receptoare in ansamblul sau, responsabile de efectul farmacologic. Medicamentele blocante se fixeaza de situsul receptor tot stereospecific, dar nu produc modificari ale structurii sterice a receptorului.Tipuri morfofunctionale de receptori farmacologici S-au descris 4 mari tipuri de receptori: canale ionice, receptori cuplati cu proteina G, receptori enzimatici si receptori nucleari.Canalele ionice sunt structuri transmembranare formate din 4-5 subunitati care inconjoara un por. S-au descris canale pentru sodiu, potasiu, calciu, clor. Subunitatile sunt alcatuite din segmente transmembranare numite motive, legate intre ele prin anse intracelulare si extracelulare. Subunitatile sunt diferite in functie de tipul de canal ionic. Exista si situatii cand situsul de legare este altundeva decat la capatul extracelular al canalului. Legarea modifica functionalitatea canalului ionic respectiv.

2

De obicei deschide, blocheaza sau modifica capacitatea de influentare a functionalitatii canalului prin modulari alosterice. Un exemplu sugestiv este receptorul nicotinic, care este un canal pentru sodiu. Fixarea acetilcolinei deschide canalul ionic. Sub influenta gradientului electrochimic, ionul de sodiu patrunde prin acest canal, activandu-se un curent de sodiu care este foarte intens si depolarizeaza membrana celulara. Depolarizarea activeaza curentul de calciu. Influxul de calciu conduce la cresterea concentratiei intracelulare a Ca, ceea ce va determina un efect specific - contractia musculara, secretia glandulara etc. Alte substante actioneaza asupra altor canale ionice cu efecte variate. Deschiderea canalului de clor spre exemplu are consecinte inhibitorii, deschiderea canalului de potariu produce hiperpolarizare memrbanara.Fenomenele se produc foarte repede si au o latenta de actiune foarte scurta.Receptorii cuplati cu proteine G sunt cei mai raspanditi receptori in organism. Sunt formati din 7 segmente transmembranare, 3 anse extracelulare si 3 intracelulare si avand o portiune libera extracelular si una terminala libera intracelular. Proteina G este o structura din 3 subunitati, alfa, beta, gama. Fixarea medicamenutului modifica conformatia sterica a complexului receptor-proteina G astfel incat subunitatea alfa a proteinei G se decupleaza de subunitatile beta si gama. Subunitatea alfa leaga o molecula de GTP si devine capabila sa modifice functia anumitor enzime intracelulare si aceasta modificare a functiei enzimelor este responsabila de efectul asociat stimularii receptorului respectiv. In momentul in care molecula de GTP fixata pe subunitatea alfa a fost hidrolizata, subunitatea alfa se cupleaza cu celelalte 2. Complexul beta-gama al proteinei G cu care sunt cuplati receptorii opioizi, atunci cand s-a separat de subunitatea alfa pare sa fie capabil sa deschida anumite canale de potasiu si sa inchida sau sa ingreuneze deschiderea anumitor canale de calciu. Proteina G realizeaza o adevarata amplificare. Aceasta se refera la faptul ca durata efectului produs este mult mai lunga decat timpul cat medicamentul ramane legat de receptor, proteina G ramane activa perioade de timp de ordinul a 10 sec. Autolimitarea este datorata vitezei cu care subunitatea alfa a proteinei G este capabila sa hidrolizeze molecula de GTP. Latenta de actiune a medicamentelor care actioneaza prin intermediul receptorilor cuplati cu proteinele G este mai lunga decat in cazul medicamentelor care actioneaza prin intermediul canalelor ionice. Adenilatciclaza este o enzima intracelulara care transforma ATP in AMPc. Acesta e capabil sa stimuleze o serie de proteinkinaze intracelulare care sunt structuri tetramerice, iar dimerul efector difuzeaza cu usurinta in mediul intracelular si transfera molecule de ATP catre enzime specifice si le creste activitatea. (glicogensintetaza e stimulata de AMPc). Exista si posibilitatea ca prin intermediul AMPc. Receptorii cuplati cu proteinele G sa influenteze functionalitatea unor canale ionice. (receptorul olfactiv - AMPc deschide niste canale de Ca si se face depolarizarea). Receptorii cuplati cu proteine Gs cresc concentratia intracelulara de AMPc pe cand cei cuplati cu proteinele Gi scad concentratia AMPc. Dintre proteinele Go a fost descrisa proteina Gq care este capabila sa stimuleze activtiatea PLC, care hidrolizeaza PIP2 si il transforma in IP3 si DAG. Se produce cresterea concentratiei intracelulare a Ca, care activeaza calmodulina. Se produce limitarea efectului prin recaptarea calciului in depozite si hidroliza IP3.AMPc actioneaza asupra proteinkinazelor sau deschide canale de Ca. IP3 elibereaza Ca din depozite. Medicamentul devine un mesager de ordinul I (prim) iar AMPc si IP3 devin mesageri secunzi.

3

Receptorii enzimatici au situsul receptor in portiunea extracelulara, iar portiunea intracelulara are proprietati enzimatice. Fixarea agonistului de portiunea extracelulara produce modificari sterice incat sunt activate proprietatile enzimatice ale capatului intracelular. Forma dimerica a receptorilor este cea care are proprietati enzimatice.Receptorii nucleari sunt structuri intracelulare cu o subunitate efectoare si una reglatoare, cu rol inhibitor. Cat timp cele 2 subunitati sunt cuplate receptorul e inactiv. Complexul medicament-subunitate efectoare a receptorului patrunde in nucleu si modifica procesele de sinteza a unor proteine cu rol enzimatic. Sub influenta acetui complex creste sinteza de ARN mesager, care creste sinteza anumitor proteine.Latenta efectului medicamentelor care actioneaza prin acesti receptori este foarte mare. Efectul acestor medicamente este de obicei foarte intens. Durata efectului acestor medicamente depinde de persistenta in timp a enzimelor sintetizate sub influenta sa. Cele mai cunoscute medicamente care actioneaza prin acesti receptori sunt hormonii steroidieni.Actiunea medicamentelor la nivelul organelor, aparatelor, sistemelor si organismuluiRaspunsul de organ se integreaza in sistemul biologic reprezentat de organismul intreg astfel incat in final se inregistreaza un raspuns al organismului la medicamentul respectiv. De obicei, receptorii farmacologici corespund unor substante chimice enogene. Receptorii farmacologici se denumesc pornind de la agonistul fiziologic specific si se adauga ergic. Atunci cand nu se cunoaste un agonist fiziologic al unor receptori, se denumesc dupa primul agonist exogen cunoscut.Exista situatii de receptori actionati de una si aceeasi substanta dar care sunt foarte diferiti din punct de vedere morfo-functional. Acetilcolina poate actiona atat asupra unor receptori cuplati cu proteine G - muscarinici cat si asupra unor receptori canale ionice - nicotinici. Un acelasi tip morfofunctional de receptori poate contine situsuri receptoare pentru mai multe tipuri de agonisti. Spre exemplu pe canalu de clor exista situsuri pt: GABA, benzodiazepine, barbiturice, steroizi. Receptorii dopaminergici sunt toti receptori cuplati cu proteine G, dar D1 si D5 sunt cuplati cu Gs, iar D2, D3, D4 cu Gi. Tipurile de receptori farmacologici se noteaza cu litere ale alfabetului latin in ordinea descoperirii lor, iar subtipurile cu numere arabe. In general se poate aprecia ca o substanta are cu atat mai multe efecte cu cat receptorii sai se gasesc in mai multe organe, iar efectul depinde de densitatea receptorilor. O subsutanta ai caror receptori sunt distribuiti in putine zone din organism au putine utilizari terapeutice. Substantele endogene corespunzatoare receptorilor farmacologici au rol reglator in organism. Adesea exista o dubla reglare a functiilor, printr-un sistem tonic, cu o componenta care produce cresterea functionalitatii si o componenta care produce o scadere. Un anume sistem de reglare comanda o anumita activitate pentru o anume perioada de timp. Administrarea de substante agoniste produce practic acelasi efect cu cresterea cantitatii agonistului endogen. Pentru sistemele care realizeaza un control tonic, administrarea agonistului are acelasi efect cu cresterea tonusului agonistului fiziologic. Pentru sistemele care realizeaza un control fazic, administrarea agonistului declanseaza activitatea specifica agonistului fiziologic. Antagonistii competitivi nu produc niciun fel de efect asupra unui organ izolat. In cazul sistemelor tonice, creste ponerea sistemului cu efecte contrare. Asupra nodulului sinusal al inimii, blocantele receptorilor adrenergici au efecte inverse adrenalinei si asemanatoare accetilcolinei, iar blocantele receptorilor colinergici au efecte inverse acetilcolinei si asemanatoare adrenalinei.

4

Substantele care intercepteaza sistemul adrenergic au efecte mult mai importante asupra aparatului cardio-vascular al carui control e dominat simpatic si putin semnificative asupra aparatului digestiv care e controlat parasimpatic. Daca exista un control fazic, blocantul nu va avea niciu efect insa va impiedica declansarea efectului caracteristic al agonistului fiziologic; blocantul impiedica stimularea acestei functii. Uneori, la nivel de organ, exista sisteme de reglare care amplifica efectul medicamentului sau il modifica calitativ. Exista situatii in care prin sisteme de reglare ale aparatelor sau sistemelor actiunea unui medicament la nivelul unui organ are consecinte la nivelul intregului sistem. Uneori intervin sisteme de reglare complexe la nivel de organism intreg care fac ca actionarea asupra unui organ sa aiba consecinte functionale asupra altor organe sau sisteme

Farmacocinetica generala

Medicamentele se administreaza intr-un anume loc bine definit dar sunt destinate sa actioneze, cel mai adesea, in cu totul alt loc. Farmacocinetica studiaza drumul parcurs de medicamente in organism incepand cu absorbtia, continuand cu distributia, si terminand cu eliminarea lor.Traversarea membranelor biologiceMembranele biologice au proprietati foarte diferite in functie de rolul lor functional; pot avea rol de protectie, bariera, absorbtie. Exista si membrane biologice cu permeabilitate controlata. Membranele celulare sunt structuri bimolecular lipidice care separa de regula medii apoase si care sunt traversate de o serie de pori aposi, pasiv sau prin mecanisme active. Difuziunea pasiva presupune trecerea fara consum de energie a medicamenului direct prin masa bimolecular lipidica, in sensul gradientului de concentratie. Este cu atat mai intensa cu cat gradientul de concetratie este mai mare si cu cat medicamentul este mai liposolubil. Filtrarea presupune trecerea fara consum de energie, a medicamentului prin intermediul porilor aposi ai membranelor in sensul gradientului de concentratie. Filtrarea se aplica medicamentelor hidrosolubile si depinde de gradientul de concentratie si de numarul si dimensiunea porilor. Majoritatea membranelor au pori de dimensiuni mici care permit trecerea numai pentru medicamente de dimensiuni mici. Filtrarea poate fi favorizata de existenta unui flux apos prin intermediul acestor pori. Presiunea osmotica poate favoriza sau ingreuna filtrarea in functie de sensul acestor diferente. Transportul activ este cu un transportor specific care se leaga stereospecific cu medicamentul formand un complex medicament-transportor. Se face cu consum de energie si impotriva gradientului de concentratie; este saturabil, avand o valoare maxima; de asemena depinde de disponibilul enrgetic al sistemului. O forma de transport activ este difuziunea facilitata care e un transport activ in sensul gradientului de concentratie. O forma rar intalnita de transport e pinocitoza, care presupune formarea la exteriorul celulelor a unor vezicule care inglobeaza medicamentul si il internalizeaza cu eliberarea consecutiva a lui.Solubilitatea medicamentului: cu cat un medicament este mai nepolar, si mai liposolubil, cu atat traverseaza cu usurinta. Medicamentele capabile sa disocieze in solutie sunt mai hidrosolubile si au sanse mai mici de a traversa membranele. Capacitatea de disociere depinde de coeficientul de disociere al substantei (pKa) si de pH-ul mediului. Cu cat pH-ul mediului este mai mic decat pKa-ul substantei, cu atat medicamentul este mai putin disociat, mai nepolar, mai liposolubil si traverseaza cu mai multa usurinta membranele si invers, cu cat pH-ul mediului este mai mare decat pKa-ul substantei cu atat medicamentul disociaza, e mai polar, mai hidrosolubil si traverseaza mai greu membranele biologice.

5

Ex: acidul acetilsalicilic poate trece cu usurinta prin difuziune din lumenul gastric in sange dar trece foarte greu invers din sange catre lumenul gastric. Apare un sens al miscarii medicamentelor in organism prin diferentele de presiune de difuziune. pH-ul acid creste gradul de disociere a bazelor slabe si scade ionizarea acizilor slabi, iar pH-ul alcalin creste gradul de disociere al acizilor slabi si scade ionizazrea bazelor slabe. Alcalinizarea urinii favorizeaza eliminarea medicamentelor acide, pe cand acidifierea sa duce la scaderea consecutiva a reabsorbtiei tubulare.Absorbtia medicamentelorProcesul prin care medicamentul paraseste locul administrarii pentru a patrunde in sange, pentru alegerea caii de administrare a medicamentelor. Absorbtia presupune traversarea unor membrane biologice. Medicamentele liposolubile si cele de dimensiuni mici se absorb bine indiferent de calea de administrare. Absorbtia e cu atat mai buna cu cat concentratia e mai mare, suprafata de absorbtie e mai mare si vascularizatia mai bogata.Administrarea orala poate fi influentata de o serie de factiori locali. Unele medicamente sunt inactivate de aciditatea gastrica, altele de enzimele digestive. Uneori pot fi inactivate chimic de medicamente sau alte alimente administrate concomitent (tetracicline - ioni de Ca, Mg, Al, Fe). Daca sunt nepolare, liposolubile se absorb mai repede si complet. Cand polaritatea e intermediara, absorbtia e partiala, dar daca e suficient de buna poate permite administrarea orala. Absorbtia poate fi influentata de motilitatea tubului digestiv.Administrarea prin injectare parenterala se foloseste cand unele medicamente nu se absorb sau sunt distruse in tubul digestiv, bolnavi necooperanti. Are efect foarte rapid si intens. Administrarea intravenoasa nu presupune absorbtie si se considera ca intreaga cantitate de medicament injectata ajunge in circulatia sanguina. Este extrem de eficace in urgenta dar foarte periculoasa. Se recomanda o administrare lenta in mai mult de 1 minut. In cazul solutiilor uleioase exista risc de embolie, deci medicamentul trebuie sa fie hidrosolubil.Administrarea intramusculara si subcutanata presupune absorbtie care poate fi influentata in principal de natura medicamentului si de vascularizatia zonei. In cazul injecatrii intramusculare absorbtia este mai rapida decat in cazul administrarii subcutanate. Scaderea timpului de circulatie poate sa scada absorbtia. Solutiile apoase se absorb mai bine decat suspensiile sau solutiile uleioase.Administrarea prin aplicarea medicamentelor pe mucoase sau tegumente este rar utilizata si se apeleaza la ea in cazul unor medicamente care se metabolizeaza foarte mult la prima trecere prin ficat, pentru a sunta circulatia portala (nitroglicerina) sau in cazul unor substante care sunt distruse in tubul digestiv.Administrarea pe cale inhalatorie e rar utilizata, pentru medicamente antiasmatice inhalatorii. Un parametru utilizat in legatura cu absorbtia este biodisponibilitatea. Aceasta reprezinta procentul de medicament din cantitatea administrata disponibil pentru actiune. In cazul administrarii IV, este de 100%. Atunci cand e mai mica de 100%, apar pierderi: distrugere a medicamentului, absorbtie incompleta, metabolizare la prim pasaj hepatic. Poate fi influentata de foram farmaceutica. Solutiile au in general o biodisponibilitate mai buna decat comprimatele. Poate sa varieze de la o firma producatoare la alta, cel mai adesea in functie de excipient. Formele micronizate asigura o absorbtie foarte buna. Exista situatii in care presiunea cu care au fost comprimate pulberile pentru a se obtine comprimatele influenteaza biodisponibilitatea.

6

Astfel se efectueaza studii de bioechivalenta care sa demonstreze ca medicamentul propus realizeaza aceeasi concentratie sanguina care persista aceeasi perioada de timp ca si medicamentul original. Se impun regulile de buna practica de fabricatie. Biodisponibilitatea poate fi influentata si de starea pacientului, putand fi crescuta in insuficienta hepatica.Distributia medicamentelorRar medicamentele se distribuie uniform in organism. Ele se concentreaza preferential in diverse compartimente. Exista model farmacocinetic monocompartimental dar si bi sau tricompartimental. In acestea, medicamentele trec cu o anume viteza pana se instaleaza echilibre dinamice realizand depozite. Unul dintre aceste compartimente contine locul de actiune farmacodinamica si poarta numele de compartiment central, fiind esential. Un alt compartiment cu mare implicare clinica este compartimentul care contine sangele. Daca sangele se gaseste in compartimentul central exista un paralelism intre evolutia concentratiei plasmatice si intensitatea efectului farmacodinamic. Antiinflamatoarele, spre exemplu, persisita mai mult in zonele inflamate decat in sange. Situatiile cu modele tricompartimentale sunt in cazul anestezicelor generale intravenoase, care sunt foarte liposolubile. Se vo concentra foarte repede in creier, care e bogat in lipide. Ulterior, prin intermediul sangelui, medicamentul se va redistribui initial in tesutul muscular si ulterior in tesutul adipos. Va scadea concentratia medicamentului in creier ceea ce va face sa inceteze efectul faramcologic. Daca se administreaza doze repetate frecvent se ajunge la o saturare a tesutului adipos care va impiedica redistribuirea, ceea ce face ca efectul sa creasca periculos de mult atat in ceea ce priveste intensitatea cat si in ceea ce priveste durata acestuia. Foarte multe medicamente se leaga de proteinele plasmatice, reversibil de albumine, iar forma legata este inactiva. Forma libera patrune in diverse tesuturi si organe si se elimina din organism prin metabolizare sau excretie urinara. Intre forma libera si cea legata exista un echilibru dinamic, proteinele plasmatice fiind rezervoare de medicament. Hipoalbuminemia poate creste toxicitatea medicamentelor prin cresterea concentratiei formei libere. Antiinflamatoarele nesterioidiene de tipul fenilbutazonei sau indometacinului pot sa creasca intensitatea de actiune a medicamentelor anticoagulante orale de tipul acenocumarolului. Medicamentele foarte liposolubile se pot depozita in tesutul adipos slab vascularizat, realizandu-se depozite care se satureaza lent si elibereaza ulterior medicamentul pe o perioada lunga de timp.Medicamentele hidrosolubile se pot acumula in lichidul de edem ceea ce face sa necesite doze mai mari de medicament la debutul tratamentului, doze care pot deveni toxice cand a disparut edemul.Eliminarea medicamentelorMedicamentele se elimina prin excretie urinara sau prin metabolizare hepatica. Alte cai de eliminare: metabolizarea sub influenta unor enzime sanguine, fanere, saliva, lapte matern, respiratie. Eliminarea prin excretie urinara se supune regulilor generale de functionare a rinichiului si se poate face prin filtrare glomerulara sau secretie tubulara. Cu cat un medicament se leaga mai putin de proteinele plasmatice cu atat va filtra mai mult glomerular. Daca medicamentul este liposolubil va suferi un proces intens de reabsorbtie tubulara, eliminarea fiind limitata si invers, pentru hidrosolubile eliminarea fiind crescuta. Excretia urinara este principalul mod de eliminare a medicamentelor hidrosolubile. Acestea nu se reabsorb tubular, toata cantitatea filtrata glomerular se elimina ca atare prin urina. In caz de insuficienta renala creste riscul de toxicitate.

7

Medicamentele liposolubile se elimina putin prin excretie urinara, nu filtreaza glomerular. Se elimina de obicei prin metabolizare hepatica. Daca prin metabolizare rezulta produsi activi biologic, eliminarea acestora poate fi diminuata in insuficienta renala. Metabolizarea medicamentelor se face in ficat. Sunt eliminate medicamentele liposolubile. Ajung in interiorul RE unde se gasesc enzimele capabile sa le metabolizeze. Rar metabolizarea e completa pana la CO2 si H2O. In urma metabolizarii rezulta substante cu polaritate crescuta care se pot elimina mai usor prin excretie urinara. Metabolizarea se face in 2 faze: - intr-o prima faza au loc procesele de oxidare, reducere sau hidroliza in urma carora rezulta compusi mai activi din punct de vedere chimic. Aceasta faza se desfasoara in interioriul RE sub actiunea unor enzime microzomiale. Un compus activ din punct de vedere chimic nu e intotdeauna si activ din punct de vedere farmacologic. - intr-o a doua faza compusii activi chimic rezultati din prima faza sunt supusi unui proces de sinteza care consta dintr-un proces de conjugare in citoplasma (cu exceptia glucuronoconjugarii care se produce in RE). Daca este suficient de acitv sufera direct reactiile celei de-a doua faze fara sa mai fie necesara prima.Cel mai adesea are loc un proces de inactivare biologica situatie cand in urma metabolizarii rezulta substante cu aceeasi activitate biologica dar mai polare, dar exista si situatii in care in urma metabolizarii rezulta substante mai active biologic decat medicamentul initial avand loc un proces de bioactivare.In unele situatii sunt substante complet inactive care devin acitve in organsim prin bioactivare. Aceste substante se numesc promedicamente (fenacetina - paracetamol). Un rol important in metabolizare il are citocromul P450, care e un grup foarte numeros de izoenzime care absorb lumina cu lungimea de unde de 450nm. Izoenzimele se noteaza cu sigla CYP. La un om exista peste 50 izoenzime. Datele obtinute in farmacologia non-clinica nu sunt mereu superpozabile cu datele din farmacocinetica clinica. Exista si izofomre care exista numai la anumite populatii producand fenomene de idiosincrazie. Activitatea citocromului P450 poate fi influentata de anumite substante chimice. Unele din aceste substante cresc activitatea respectivelor enzime, grabind metabolizarea. Fenomenul se numeste inductia enzimatica. Alte substante chimice scad activitatea enzimelor ingreunand metabolizarea anumitor medicamente, in fenomenul de inhibitie enzimatica. Fenomenele de inductie sau inhibitie enzimatica se adreseaza unei anumite izoenzime. In esenta se poate aprecia ca medicamentele cu structura polara, hidrosolubile, se elimina dominant prin excretie urinara, iar mediacamentele nepolare prin metabolizare hepatica. Ficatul are capacitatea sa metabolizeze complet medicamentul la prima trece a acestuia prin ficat, fenoment cunoscut de prim pasaj hepatic. Acestea sunt inactivate daca se administreaza pe cale orala. Asemenea medicamente fie se administreaza pe alte cai fie in doze foarte mari, care depasesc capacitatea de metabolizare a ficatului. Persistenta acestor medicamente e de scurta durata. Prelungirea duratei persistentei e posibila numai prin administrare continua si durata efectului e aproximativ egala cu durata absorbtiei sa administrarii perfuziei.Parametrii farmacocineticiSunt amsurabili direct pe baza masuratorilor biologice. Cei mai importanti sunt concetratia plasmatica, volumul aparent de distributie, clearance-ul si timpul de injumatatire al medicamentului.

8

Concentratia plasmaticaEste principalul parametru farmacocinetic primar si este concentratia realizata de medicament in plasma. Variaza in timp, dupa administrarea intravenoase creste brus apoi scade treptat spre 0 dupa un model exponential. Dupa o administrare care presupune absorbtie, Cp creste pe masura ce medicamentul se absoarbe de la locul administrarii, atinge un masin si apoi scade progresiv. Pentru comparatii intre bolnavi, intre medicamente, sau intre diferite cai de administrare se utilizeaza varful concentratiei plasmatice sau aria de sub curba variatiei in timp a concentratiei plasmatice. Este o masura a expunerii unei persoane la medicamentul respectiv. In cazul modelelor bi si tricompartimentale, Cp evolueaza paralel cu intensitatea efectului. Cp permite calculara a o serie de alti parametrii: volum aparent de distribuite, biodisponibilitatea, clearance-ulVolumul aparent de distributieCunoscandu-se concentratia plasmatica si doza administrata IV se poate calcula volumul aparent de distributie. Ofera date informative privind distribuirea medicamentului in organism. Daca se obtin valori mai mari decat volumul intregii ape din organism se poate aprecia ca medicamentul realizeaza depozite in organism fara sa se poata preciza locatia. Este o constanta pentru medicamentul si bolnavul respectiv. Daca dupa administrarea medicamentului pe alta cale decat cea IV se obtin volume de distribuite mai mari, rezulta ca medicamentul inregistreaza pierderi in procesul de absorbtie, ceea ce permite calcularea biodisponibilitatii si adaptarea dozelor.BiodisponibilitateaProcentul din cantitatea de medicament administrata, disponibil pentru actiune reprezinta biodisponibilitatea. Daca se cunoaste Cp si volumul aparent de distribuite se poate calcula cantitatea totala de medicament din organism. In cazul administrarii IV este 100%, pentru oricare alta cale de administrare, care presupune absorbtie, biodisponibilitatea va fi procentuala. Important este momentul determinarii concentratiei plasmatice. Se face apel la ASC de variatie in timp a concentratiei plasmatice. Valori mici ale biodisponibilitatii resupun pierderi de medicament, fie in procesul de absorbtie, din considerente care tin de substanta activa, forma faramceutica sau de particularitatiile bolnavului, fie pe parcursul drumului strabatut de medicament pana in sange.Clearanceul medicamentuluiClearanceul plasmatic este volumul de plasma epurat complet de medicament in unitatea de timp se se calculeaza pe baza variatiei concentratiei plasmatice a medicamentului. Permite stabilirea dozelor necesare meninerii constante a unei anumite concentratii plasmatice de medicament. In fiecare minut se elimina din organism substanta care va trebui substituita. Doza necesara meninerii constante a unei concentratii va fi dependenta de concentraite, clearance si timp.Clearanceul plasmatic nu tine seama de modul in care se elimina medicamentul din organsim. Clearanceul total este format din suma clearanceurilor diferitelor porgane (volumul de plasma epurat complet de medicament in unitatea de timp de catre organul respectiv. Clearanceul de organ depinde de capacitatea intrinseca a organului de a epura un medicament, numita clearance intrinsec si de debitul sanguin al organului respectiv. Se arata ca un organ epureaza cu atat mai mult un medicament cu cat capacitatea sa de epurare este mai mare si cu cat este mai bine irigat. Cand clearanceul intrinsec este foarte mic raportat la debitul sanguin al organului respectiv, epurarea medicamentului nu e influentata de debitul sanguin. Metabolizarea hepatica a medicamentelor care sufera un fenomen de prim pasaj hepatic poate fi scazuta in anumite situatii patologice care scad debitul sanguin hepatic (insuficienta cardiaca sau administrare de blocante beta adrenergice).

9

Comparand clearanceul renal al unui medicament cu cel al creatininei se poate aprecia modul in care se elimina medicamentul prin excretie urinara. Daca clearanceul medicamentului este mai mare decat al creatininei intervin si fenomene de secretie tubulara, iar daca e mai mic, se reabsoarbe tubular. Se poate aprecia clearanceul medicamentului la un anume bolnav in functie de valoarea clearanceului creatininei la bolnavul respectiv. Se permite calcularea unor doze adaptate in functie de particularitatile functionale ale organelor de epurare ale bolnavului.Cinetica eliminarii medicamentelorViteza eliminarii medicamentelor din organsim poate fi definita ca variatia cantitatii de medicament in unitatea de timp; exprimarea sub forma derivata se refera la viteza instantanee (dQ/dt). Ordinul ecuatiei este ordinul cineticii. In cazul in care n=0, este vorba despre o cinetica de ordinul 0. Cantitatea de medicament eliminata in unitatea de timp este constanta, indiferent cat medicament exista in organism. Eliminarea unui astfel de medicament dureaza cu atat mai mult timp cu cat exista o cantitate mai mare de medicament in organism.Daca n=1, vorbim despre cinetica de ordinul I. Raportul dintre cantitatea de medicament eliminata si cantitatea totala de medicament din organism este constant de timp. Acest raport se exprima procentual si poarta numele de proportie de epurare. Majoritatea medicamentelor se elimina dupa o astfel de cinetica. In cazul administrarilor repetate, daca administrarea se face la intervale de timp mai mici decat de patru ori T/2 medicamentul se acumuleaza in organism pana cand atinge o concetratie care ulterior se mentine constanta in platou. Faptul ca in unitatea de timp medicamentul se elimina intr-o proportie constanta din cantitatea totala de medicament din organsim, face ca timpul necesar epurarii complete a medicamentului sa nu depinda de cantitatea acestuia in organism. Timpul de injumatatire plasmatica este timpul necesar pentru a se reduce la jumatate concentratia plasmatica. In cinetica de ordin I are o valoare constanta.Daca dupa fiecare T/2 concentratia plasmatica ajunge la jumatate, aceasta nu tinde catre 0 ci catre aceasta valoare. Dupa de 4 ori T/2 se ajunge la 1/16 care este considerata o valoare neglijabila. Un medicament se elimina complet din organism dupa un timp de 4 ori mai lung decat timpul de injumatatire. Daca se administreaza un medicament la intervale mai mici cantitatea totala de medicament creste progresiv si creste cantitatea eliminata in unitatea de timp. Aceasta crestere este continua pana cand cantitatea de medicament din organism atinge o valoare atat de mare incat proportia de epurare aplicata acestei valori este egala cu doza administrata. Din acel moment cantitatea totala de medicament din organism se mentine constanta in platou. Se apreciaza ca timpul necesar atingerii platoului e de 4 ori mai lung decat T/2. Depinde de doza administrata, intervalul intre administrari si proportia de epurare in intervalul de timp intre administrari. Timpul de injumatatire depinde de volumul de distributie si de clearanceul plasmatic al medicamentului.

Farmacotoxicologia generalaFarmacotoxicologia studiaza reactuuke adverse si efectele nedorite ale medicamentelor. Reactiile adverse sunt efecte cu caracter nociv care apar la dozele obisnuit folosite. Ele trebuiesc deosebite atat de efectele nedorite de ordin farmacodinamic, care nu sunt daunatoare si de fenomenele de intoxicatie acuta, care apar la doze foarte mari.

10

Majoritatea reactiilor adverse la medicamente sunt putin importante si reversibile. Exista si reactii adverse grave care alcatuiesc patologie iatrogena, care include farmacoepidemiologia. Aceasta studiaza influenta medicamentelor asupra bolilor in populatie. Medicamentele scad frecventa si gravitatea bolilor, scad frecventa complicatiilor si produc chiar modificari favorabile, dar pot duce la aparitia de boli noi. Reactiile adverse la medicamente sunt foarte variate in functie de medicament, tipul de reactie adversa, nivelul de pregatire al doctorilor, posibilitatea de supraveghere a bolnavului. Frecventa reaactiilor adverse depinde de grupa terapeutica a medicamentului. Cele mai frecvente se realizeaza la medicamentele anticanceroase, iar medicamentele cardiovasculare pot produce reactii adverse cu o frecventa de peste 20%. Reactiile adverse pot fi dermatologice, neurologice sau digestive. In mediul spitalicesc reactiile adverse sunt mai frecvente si sunt depistate cu mai multa usurinta; ele sunt mai frecvente in cazul unei pregatiri necorespunzatoare a medicului.Cele cu frecventa mai mica de 1/1000 nu pot fi decelate decat ulterior printr-un sistem de supravheghere in sistemul numit farmacovigilenta, in care medicul are obligatia de a semnala orice reactie adversa constatata. Exista reactii adverse grave si frecvente dar si rare. Un medicament este bine definit aproximativ dupa 5 ani de la introducerea sa in terapeutica. Exista 3 categorii de reactii adverse: - toxice - idiosincrazice - alergice + toxicomania si dependenta: cazuri particulareReactiile adverse toxice sunt dependente de doza. Cea mai severa este moartea. Astfel se poate decela o relatie doza- efect letal, sensibilitatea animalelor distribuindu-se dupa curba lui Gauss. Se determina doza care omoara jumatate din animalele de laborator numita doza letala 50% (DL50). Cu cat DL50 e mai mic cu atat substanta e mai toxica. Importanta e compararea DL50 cu DE50, prima fiind mai mare pentru a fi posibila utilizarea. Se calculeaza indicele terapeutic, care e raportul dintre DL50/DE50. Acesta trebuie sa fie mai mare decat 10 pentru a asigura o siguranta in utilizare. Pentru medicamentele anticanceroase se accepta insa indici mai mici de 10. De asemenea este util sa se calculeze DL1, numita doza letala minima sau DL99 numita doza letala maxima. Se apreciaza panta curbei doza-mortalitate. In cazuri speciale se poate intampla ca panta curbei doza-efect sa fie foarte lenta, iar panta relatiei doza-mortalitate sa fie foarte abrupta ceea ce creste riscurile toxice pentru dozele terapeutice mari. In astfel de situatii se apreciaza DL1 sau doza maxima tolerata DMT. Determinarea toxicitatii cronice este utila in cazul administrarii cronice. Perioada de administrare trebuie sa fie mai lunga decat durata prevazuta pentru tratamentul cu acea substanta la om. Daca perioada e nedefinita se va studia pentru minim 2 ani pe cel putin 2 specii de animale pentru a se scoate in evidenta eventualele diferente de reactivitate dependenta de specie. Se efectueaza diverse teste functionale si se recolteaza probe biologice variate. Rezultatele obtinute trebuie confirmate si la om. Se pot intalni efecte care nu apar la om sau care apar la om si nu la animal. Uneori exista o exagerare a efectului terapeutic in urma actiunii medicamentului prin acelasi mecanism si asupra acelorasi receptori. Medicamentele care scad frecventa cardiaca pot fi utile pentru tratamentul tahicardiei dar la doze mai pot produce o bradicardie excesiva. Alteori reactiile adverse se produc prin actionarea acelorasi receptori farmacologici ca si in cazul efectului terapeutic, in alte organe. Exista situatii de medicamente care produc reactii adverse printr-un alt mecanism decat cel prin care se produce efectul terapeutic.

11

Uneori exista persoane care sunt mai sensibile la medicamente, care prezinta fenomene toxice la dozele terapeutice mari sau au o sensibilitate crescuta a anumitor organe. Alteori sunt situatii in care se apeleaza la marirea dozei pentru un efect mai intens. Pot aparea probleme de ordin farmacocinetic care duc la impiedicarea eliminarii unui medicament si cresterea nivelului seric si a toxicitatii. Scaderea eliminarii medicamentului poate aparea si cand scade fluxul plasmatic al organului implicat in eliminarea medicamentului cum ar fi scaderea metabolizarii. Pot interveni fenomene de inhibitie enzimatica care determina scaderea metabolizarii. In alte situatii se intalneste o crestere a concetratiei formei libere a medicamentului. Pot aparea de asemenea fenomene de deplasare a unui medicament de pe proteinele plasmatice de catre un alt medicament crescandu-i acestuia din urma concentratia formei libere si implicit toxicitatea. Reactia de tip toxic se trateaza si tratamentul e acelasi cu tratamentul intoxicatiei respective; intai se opreste tratamentul si se inlatura toxicul. Se poate impune eliminarea toxicului prin varsaturi provocate, spalaturi gastrice. Acestea nu se aplica si la substantele caustice. Se poate da carbune medicinal, administrare de purgative, cresterea diurezei, modificarea pH-ului urinar pentru grabirea eliminarii - cresterea polaritatii moleculelor in urina ce scade reabsorbtia. Se poate apela la dializa extrarenala. Se pot administra anticorpi specific care fixeaza medicamentul. De asemenea se pot administra antidoturi, care sunt medicamente care actioneaza invers decat toxicul printr-un mecanism antagonist competitiv. Exista posibilitatea administrarii de substante care inactiveaza toxicul. Necesara e mentinerea functiilor vitale si tratamentul specific al manifestarilor intoxicatiei respective. Reactiile adverse tip toxic sunt mul mai putin grave decat intoxicatiile propriu-zise. In aceasta categorie sunt incluse si dismorfogenitatea, teratogenitatea si mutagenitatea si cancerogenitatea.Reactiile adverse dismorfogene si teratogene constau in aparitia de anomalii sau malformatii congenitale la copilul nascut dintr-o mama care pe parcursul sarcinii a urmat un tratament cu un medicament capabil sa produca astfel de reactii adverse; termenul teratogen este pentru anomalii severe. Sunt importante diferentele intre specii. Unele medicamente pot avea efecte la om pe care animalul sa nu le aiba si invers. Este recomandabil ca femei gravida sa utilizeze cat mai putine medicamente mai ales in perioada de organogeneza fetala. Medicamentele anticanceroase sunt sigur teratogene si se recomanda aplicarea de masuri anticonceptionale.Reactiile adverse mutagene: producerea de mutatii genetice in urma administrarii medicamentelor. Nu e permisa administrarea de medicamente mutagene la om. Medicamentele anticanceroase si unele medicamente imunosupresive sunt sigur mutagene.Reactiile adverse cancerigene: producerea de cancere sub efectul medicamentelor. Cele anticanceroase sunt sigur cancerigene. Astfel apare situatia in care un bolnav vindecat de un cancer sa dezvolte un al doilea cancer posibil datorat medicamentelor cu care a fost tratat. Reactiile adverse idiosincrazice: apar la doze mici la persoane cu sensibilitate crescuta la anumite substante. E determinata genetic. Se pot manifesta ca si o intoxicatie cu medicamente. Exista un deficit genetic in enzima care intervine in metabolismul medicamentului. In functie de viteza de metabolizare a medicamentului indivizii se impart in rapizi si lenti. Acetilatorii lenti pot prezenta reactii adverse toxice la doze terapeutice, iar la cei rapizi substantele produc reactii adverse mai frecvent.Reactiile alergice: efecte nocive datorate interventiei unor mecanisme imune. Ele se produc la doze foarte mici daca persoana a fost sensibilizata anterior, prin mecanismul imun Ag-Ac.

12

De regula medicamentele nu sunt antigenice ca atare, ele functioneaza ca haptene cuplandu-se cu proteinele organismului. Astfel nu mai sunt recunoscute ca self si devin antigene. Aceste proteine modificate determina sinteza de anticorpi specifici. La primul contact se produce o sensibilizare generatoare de anticorpi. La un nou contact, daca anticorpii sunt in exces se produce o reactie alergica. Alergia la medicamente este incrucisata pe grupe chimice de medicamente. I. mecanism tip I - anafilactic: formarea de anticorpi tip IgE numite si reagine care sunt pe suprafata mastocitelor si bazofilelor. Aceste celule elibereaza o serie de substante tisulare active cum sunt histamina, leucotrienele, prostaglandinele care provoaca simptome caracteristice. Pot sa apara leziuni urticariene, febra medicamentoasa, bronhospasm, soc anafilactic (scaderea TA, colaps, bronhospasm, edem laringotraheobronsic, cianoza, dispnee) care impune administrarea de adrenalina si cortizon.II. mecanism tip II - citotoxic: anumite proteine de pe suprafata celulelor modifica structural medicamentele si le transforma in antigene. Se produce sinteza de IgG. Apar in boli autoimune. III. mecanism tip III - complexe imune circulante: se depun la nivelul vaselor de dimensiuni mici. Se activeaza complementul si determina reactii inflamatorii. Aceste complexe imune produc vasculite, glomerulonefrite, boala serului, urticarie si edem Quinke. IV. mecanism tip IV - tip intarziat: prin sensibilizarea limfocitelor. Manifestarile sunt cutanate tip dermatita de contact. Exista persoane susceptibile numite atipice. Cea mai sensibilizanta cale este cea cutaneo-mucoasa. Cel mai eficace mijloc de prevenire este reprezentat de o anamneza minutioasa prin care sa se identifice daca persoana respectiva nu e alergica la medicament sau daca e alergica si se va contraindica administrarea.O situatie speciala e cand persoana a avut un singur contact si situatia e nesigura pentru ca poate dezvolta alergie. Mai e si situatia in care persoana nu a avut niciun contact si situatia e incerta. Se recomanda prudenta, iar prima administrare sa fie facuta in prezenta medicului.

Influentarea farmacologica a sistemului nervosSistemul nervos reprezinta una din principalele structuri informationale ale organismului realizand prin activitatea sa o corelatie optima a acitvitatilor organismului bazata pe informatiile ncesare unei bune desfasurari a acestor activitati. Este alcatuita din SNC si SNP structural, iar fiziologic SN somatic si SN vegetativ, impartit in simpatic si parasimpatic. Imformatia circula sub forma impulsului nervos care e o depolarizare propagata dinspre dndrite cate corpul celular si se datoreaza unor curenti de Na, Ca si K. Curentii de Na si Ca sunt depolarizanti iar cel de K e repolarizant. Acesti curenti se datoreaza unor canale ionice aflate sub efectul gradientilor electrochimici. Curentii depolarizanti depolarizeaza memrbana neuronala generand potentialul de actiune. Repolarizarea membranei celulare este produsa printr-un curent de potasiu. Elementul care le deschide este depolarizarea membranei neuronale. Repolarizarea membranei trece de asemenea canalele de Na sau Ca din stare inactivabila in star eactivabila. Depolarizarea deschide canale de sodiu voltaj-dependente din vecinatate generand depolarizarea fibrei nervoase si propagarea impulsului nervos. Existenta starii inactivabile produce propagarea intr-o singura directie anterograd. Neuronul se termina cu o terminatie axomala care are o membrana presinaptica care contine canale de Ca voltaj-dependente. Depolarizarea produce un influx de Ca. Se porduce o eliberare a unei substante chimice in interiorul fantei, care are rol de neurotransmitator sau mediator chimic.

13

Neurotransmitatorul este depozitat la nivelul terminatiei sinaptice in anumite vezicule sinaptice impreuna cu alte substante numite cotransmitatori. In unele situatii NT este sintetizat chiar la nivelul terminatiilor sinaptice, in alte situatii el e sintetizat in corpul neuronal. Terminatia sinaptica trebuie privita ca un aparat specializat in acest sens. In membrana veziculei de depozit exista proteinele sinaptobrevina si sinaptotagmina, iar in membrana presinaptica exista proteinele neurexina si sintaxina care interactioneaza. Are loc o migrare a veziculelor catre membrana presinaptica si fixarea lor specifica de aceasta memrbana. Se genereaza solutii de continuitate sub forma unui por prin care se elibereaza cuante de NT. Ulterior comunicarea intre vezicula de depozit si fanta sinaptica se inchide si vezicula se internalizeaza goala de continut. (proces kiss and run) Ulterior vezicula goala este din nou umpluta cu NT specific printr-un proces care difera in functie de NT. In mod obisnuti se elibereaza in mod continuu cuante de NT in fanta sinaptica dar cu frecventa mica pentru mentinerea functionalitatii. Cresterea concentratiei Ca determina eliberarea simultana a unui numar mare de cuante de NT. Ajuns in fanta sinaptica difuzeaza si ajunge sa se fixeze de receptorii specifici situati atat pe membrana postsinaptica cat si pe membrana presinaptica. Fixarea NT produce un raspuns celular specific. Se determina un potential postsinaptic excitator care genereaza un influx nervos care se va propaga in continuare prin celula (sinapse interneuronale, placa motorie). Prin ionii de clor sau de potasiu se produce o hiperpolarizare. Exista si situatii in care e generat un raspuns celular postsinaptic care nu presupune modificarea potentialului membranar (receptori cuplati cu proteina G). Efectul NT se termina prin disparitia lui din fanta sinaptica. Uneori NT e recaptat, alteori e degradat enzimatic. In terminatia presinaptica din acesti precursori se sintetizeaza neurotransmitatorul. Exista si situatii cand NT e complet degradat in fanta sinaptica (peptide). Sinapsa e dotata cu sisteme de autoreglare. Unul dintre aceste sisteme e constituit de existenta receptorilor presinaptici cunoscuti ca autoreceptori. Prin intermediul lor NT isi inhiba propria eliberare in cadrul unui feedback negativ (receptorii alfa2 adrenergici presinaptici, colinergici, serotoninergici). Astfel adenozina, acetilcolina, dopamina, prostaglandinele sau enkefalinele pot sa scada eliberarea de noradrenalina, iar adrenalina poate sa scada eliberarea de acetilcolina. In jurul unei sinapse exista sinapse secundare care moduleaza activitatea sinapsei principale. Neuronii actioneaza fie prin facilitarea fie prin ingreunarea eliberarii NT. Se produc PPSE sau PPSI producand o reglare rapida.Alteori reglarea se face printr-un mecanism mai lent cu reglarea numarului de receptori sau a sensibilitatii lro. Numarul de receptori poate sa scada in stimulari prelungite. Modificare numarului e posibila fie prin modificarea sintezei lor, fie prin modificarea exprimarii acestora la nivelul membranei (prin internalizarea lro). Se poate modifica sensibilitatea receptorilor la agonistul lor fiziologic prin fosforilare a terminatiei intracelulare a receptorului cuplat cu proteinele G astfel incat aceasta terminatie se interpune intre ansa a treia a receptorului si proteina G astfel incat nu se mai poatee fixa de receptor. Are loc o desensibilizare autologa a receptorului. Se poate produce si scaderea sensibilitatii receptorului prin modificarea functionalitatii sistemului mesager secund in desensibilizare heterologa. Aceasta modifica transmiterea sinaptica. Se produce o desensibilizare a receptorilor postsinaptici cu ingreunarea transmiterii sinaptice. Se mai poate desensibiliza cu facilitarea transmiterii sinaptice.Sistemele de reglare sunt integrate unor sisteme de control complex. Sitmularea activitatii unui neuron poate avea drept consecinta modificarea activitatii unor sinapse apartinand altor doi neuroni. Se poate produce in mod reflex sau prin control descendent.

14

Influentarea farmacologica a activitatii SN e posibila practic prin influentarea functiei moleculelor endogene care intervin in functionarea acestuia. Cele mai multe interventii farmacologice sunt insa posibile la nivelul sinapselor. Actionarea cu agonisti creste tonusul fiziologic al structurii nervoase, iar administrarea de blocanti impiedica transmiterea sinaptica cu scaderea tonusului respectivei structuri. Administrarea de substante ca stimuleaza receptorii presinaptici va impiedica eliberarea NT in fanta sinaptica avand efecte asemanatoare medicamentelor blocante ale receptorilor postsinaptici, pe cand blocantii acestor receptori vor avea efecte asemanatoare agonistilor.Exista medicamente care cresc eliberarea NT in fanta sinaptica, medicamente care impiedica recaptarea NT in fanta sinaptica sau medicamente care impiedica metabolizarea NT. Toate medicamentele care cresc disponibilul de NT in fanta sinaptica se numesc agonisti indirecti. Scaderea disponibilului se mai poate obtine prin impiedicarea sintezei NT, impiedicarea recaptarii NT, inhibarea mecanismului specific de eliberare sau blocarea canalelor de Ca presinaptice fiind numiti antagonisti indirecti. Sinapsele depinde foarte mult de NT utilizat. Spre exemplu majoritatea celor din NC folosesc Ach, cele din ganglionii vegentativi noradrenalina. Se prefera impartirea sistemului nervos in functie de NT utilizat.

Sistemul colinergicSistemul colinergic cuprinde acetilcolina impreuna cu totalitatea structurilor care sintetizeaza, utilizeaza si distrug acetilcolina. Acetilcolina este sintetizata in citoplasma terminatiilor sinaptice ale anumitor neuroni, colinergici. Se sintetizeaza sub actiunea enzimei colinacetilaza sau acetilcolintransferaza din acid acetic si colina. Sistemul rapid este influentat de concentratia extracelulara a ionilor de Na. Niciunul din cele doua sisteme nu pare sa fie influentat de concentratia intracelulara de acetilcolina. Colinacetilaza este sintetizata la nivelul corpilor celulari ai neuronilor si migreaza de-a lungul axonului pana la nivelul terminatiilor presinaptice. Acetilcolina sintetizata e captata in veziculele de depozit printr-un mecansim specific, prin schimb cu ioni de H, fiind stocata impreuna cu alti contransmitatori (ATP, prostaglandine si proteoglican). Se apreciaza ca o veziucla de depozit are intre 1000 si 50000 de molecule de acetilcolina, iar o terminatie peste 300,000 vezicule. O cuanta de acetilcolina eliberata in fanta sinaptica modifica potentialul membranei postsinaptice cu cel putin 0.3mV generand un potential postsinaptic miniatural. Are loc o crestere a influxului de Ca prin membrana presinaptica, cu eliberarea simultana a 100 de cuante de Ach. Efectul acetilcolinei este insa repede terminat prin difuziunea substantei in afara spatiului sinaptic mai ales prin metabolizarea sa rapida. Metabolizarea acetilcolinei consta in ruperea legaturii esterice si descompunerea Ach in cele doua componente. Ach e repede recaptata pentru resinteza. Hidroliza moleculei e sub influenta a doua enzime: acetilcolinesteraza si pseudocolinesteraza. Efectul acetilcolinesterazei e specific si foarte rapid. Se gaseste atat in corpul celular cat si in terminatiile dendritice sau axonale. La nivelul placii motorii aceticolinesteraza e dispusa pe membrana postsinaptica la periferia sinapsei. Pseudocolinesteraza se gaseste in nevroglii, sange, ficat. Difuziunea acetilcolinei in afara spatiului sinaptic e atat de importanta incat realizeaza in afara spatiului sinaptic concentratii suficient de mari pentru a produce efecte caracteristice stimularii sinaptice. In afara sinapselor nu exista acetilcolinesteraza si doar pseudocolinesteraza cu efect mai lent.

15

Receptorii colinergici: efectul acetilcolinei este specific avand un receptor complementar. Structura celor doua capete boselate de pe molecula de Ach le corespund doua adancituri de pe situsul receptor. Capatului cationic al Ach ii corespunde un situs anionic al receptorului, iar legaturii esterice a moleculei de acetilcoline ii corespunde un sediu esterofil.Populatia receptorilor colinergici nu e omogena in ceea ce priveste structura sterica a situsului receptor. Astfel alcaloidul muscarina reproduce numai anumite efecte ale acetilcolinei iar nicotina alte efecte.

Receptorii nicotinici sunt situati in SNC si in majoritatea sinapselor periferice ale neuronilor situati in SNC si care trimit terminatii axonale in periferie (placi motorii, sinapse ganglionare simpatice, parasimpatice, sinapse ale fibrelor care inerveaza MSR). Hexametoniul este activa numai la nivelul receptorilor nicotinici situati la nivelul ganglionilor vegetativi si asupra receptorilor nicotinici din MSR, dar nu asupra celor din placa motorie. Decametoniul este activa asupra receptorilor sensibili la hexametoniu dar si asupra celor din placa motorie.1. Receptori nicotinici galnglionari: NN: in ganglionii vegetativi si in MSR2. Receptorii nicotinici musculari: NM: in placa motoriePe receptorul nicotinic exista doua sedii anionice distanta care trebuie sa fie de 6 atomi de carbon pentru hexametoniu si 10 pentru decametoniu.Structura receptorului nicotinic: este un canal ionic pentru sodiu, receptor dependent, asemanator cu structura receptorilor GABAergici. Receptorilor glicinergici si receptorilor serotoninergici tip 3. Are 5 subunitati polipeptidice, notate alfa, beta, gama, delta si epsilon. Fiecare subunitate are 4 segmente transmembranare. Motivul M2 are o conformatie helicoidala si participa la constituirea porului ionic. Capatul extracelular al acestor subunitati fiind mai voluminos decat cel intracelular are o forma asemanatoare cu floarea de crin cu 5 petale. La nivelul receptorului nicotinic sunt 2 situsuri de legare pentru acetilcolina. La nivelul fiberi musculare striate, receptorul are 2 subunitati alfa si cate una beta, gama, delta, dar si unele fibre in care gama e inlocuit de epsilon. In SNC au fost descrisi receptori nicotinici presinaptici precum si receptori nicotinici care sunt canale de Ca.Fixarea concomitenta a 2 molecule de Ach activeaza curentul de sodiu care depolarizeaza membrana. Fluxul ioniolr de sodiu e foarte intens si declanseaza aparitia unui potential postsinaptic excitator. Daca se deschid suficiente canale se genereaza un potential propagat.

Receptorii muscarinici sunt receptori cuplati cu proteina G. Sunt 5 tipuri distincte de receptori muscarinici formate dintr-un lant polipeptidic care prezinta 7 segmente transmembranare unite prin 3 anse intracelulare si 3 extracelulare si prezinta un capat amioterminal extracelular. Segmentele transmembranare sunt practic identice pentru toti receptorii muscarinici precum si pentru receptorul adrenergic tip beta2 si receptorul pentru rodopsina. Ansa a treia intracelulara e unica pentru fiecare subtip de receptor. Receptorii se cupleaza cu proteine G: m1-3-5 se leaga cu Gs iar m2-4 cu Gi. Unii din receptorii muscarinici se pot cupla cu o proteina Gq. Fixarea Ach de receptorii muscarinici determina in functie de tipul de receptor, fie o crestere a cantitatii de AMPc intracelular prin stimularea adenilatciclazei, daca e cuplat cu Gs, fie o scadere a AMPc daca e cuplat cu Gi, fie o crestere a DAG si IP3 si cresterea Ca daca e legat de Gq. Receptorii cuplati cu Gs si Gq vor avea in special efecte stimulante. Gi determina de asemenea o crestere a curentului de potasiu. Aceasta se poate explica prin deschiderea canalelor de potasiu, fie de catre subunitatea alfa a Gi, fie de subunitatile beta-gama ale acestei proteine desprinse de subunitatea alfa, fie de cresterea cantitatii de ATP ca urmare a inhibarii adenilatciclazei prin activarea proteinei Gi.

16

Stimularea vagala determina o crestere a intensitatii curentului de potasiu la nivelul cordului prin intermediul receptorilor tip m2. Pentru 4 din cele 5 tipuri de receptori muscarinici exista antagonisti selectivi, pirenzepina, tripitramina, darfenacina si substanta al carei nume de cod e PD102807.

Efectele acetilcolinei: In sistemul nervos central exista toate tipurile de receptori colinergici, atat nicotinici cat si muscarinici. In periferie receptorii nicotinici de tip ganglionare sunt in ganglionii vegetativi si la nivelul MSR/ Stimularea receptorilor ganglionilor parasimpatici depolarizeaza neuronii ganglionari parasimpatici, iar impulsul nervos astfel initiat va determina eliberarea de acetilcolina in sinapsele parasimpatice terminale. Stimularea receptorilor simpatici depolarizeaza neuronii ganglionari simpatici si va determina eliberarea de noradrenalina in sinapsele simpatice terminale. Stimularea receptorilor nicotinici de la nivelul glandei MSR determina eliberarea de adrenalina si noradrenalina in circulatia sanguina. Receptorii nicotinici tip muscular stimulati determina contractia musculara. Receptorii muscarinici se gasesc cu precadere la nivelul sinapselor parasimpatice neuroefectorii, desi exista si unele sinapse neuroefectorii simpatice care contin receptori muscarinici. Stimularea receptorilor muscarinici periferici adesea moduleaza intensitatea activitatii unor viscere. Efectele acetilcolinei pot fi stimulante ale activitatii sau deprimande ale acesteia. La nivelul tubului digestiv acetilcolina are in general efecte stimulante. Determina cresterea secretiilor digestive, golirea stomacului, cresc peristaltismul, relaxeaza pilorul, accelereaza tranzitul si relaxeaza sfincterele. Asupra bronhiilor produc bronhoconstrictie si cresterea secretiei traheobronsice. Asupra ureterelor le creste peristaltica; asupra organelor cavitare le favorizeaza evacuarea prin contractia musculaturii vezicale si relaxarea sfincterelor. La nivelul glandelor sudoripare creste secretia sudorala. Asupra aparatului cardiovascular are efecte deprimante. Scade frecventa cordului, excitabilitatea, scade viteza de conducere atrioventriculara si scade contractilitatea fibrei miocardice, ventriculii nu sunt inervati vagal. Asupra vaselor produce vasodilatatie prin elierarea de NO. Asupra ochiului face contractia musculaturii circulare cu mioza, bombarea cristalinului, fixarea lui pentru privirea de aproape, scaderea presiunii intraoculare prin favorizarea resorbtiei umorii apoase si creste secretia lacrimala. Influentarea se poate face prin actionarea directa a receptorilor colinergici cu medicamente agoniste sau blocante, prin actionarea lor selectiva, diferentiata. Agonistii receptorilor muscarinici produc efecte asemanatoare cresterii tonusului SNparasimpatic, fiind parasimpatomimetice. Antagonistii receptorilor muscarinici produc efecte asemanatoare cu diminuarea tonsului parasimpatic, fiind parasimpatolitice. Agonistii receptorilor nicotinici produc efecte tipice pentru nicotina si sunt numiti substante nicotinice. Blocantele receptorilor nicotinici de timp ganglionar fac o paralizie chimica a ganglionilor vegetativi fiind numit ganglioplegice. Substantele care actioneaza selectiv asupra receptorilor musculari se numesc curarizante.Actionarea indirecta a receptorilor colinergici se poate face prin cresterea sau scaderea disponibilului de acetilcolina. Prima etapa in care se poate interveni consta in blocarea canalelor de sodiu ale terminatiei presinaptice prin tetrodoxina. Aceasta impiedica transmiterea influxului nervos catre sinapse producand paralizie cu moarte care survine prin paralizia muschilor respiratori. In a doua etapa exista posibilitatea blocarii canalelor de Ca presinaptice cu impiedicarea influxului de calciu care sa elibereze acetilcolina in fanta sinaptica.Prin acest mecanism antibioticele aminoglicozidice pot potenta medicamentele curarizante si pot agrava miastenia gravis.

17

Toxina botulinica actioneaza asupra proteinelor implicate in procesul de eliberare a acetilcolinei. Prin acest mecanism toxina produce paralizia sinapselor colinergice. In doze mari produce moartea prin paralizia muschilor respiratori. In doze mici poate fi folosita pentru tratamentul unor contracturi patologice, in combaterea hipersecretiei sudorale, combaterea ridurilor. Toxina paianjenului vaduva neagra produce o descarcare masiva de acetilcolina in fanta sinaptica. La nivelul musculaturii striate se produc spasme musculare generalizate apoi apare o paralizie generalizata cu paralizia muschilor respiratori. Exista posibilitatea impiedicarii recaptrarii fie a colinei din fanta sinaptica prin hemicolinium, fie a acetilcolinei din citoplasma terminatiei presinaptice prin vesamicol. Ambele substante determina o paralizie a sinapselor colinergice prin epuizarea depozitelor presinaptice. Exista posibilitatea cresterii disponibilului de acetilcolina in fanta sinaptica prin inhibarea metabolizarii cu substante anticolinesterazice.

ParasimpatomimeticeleCuprind o serie de substante care stimuleaza receptorii colinergici muscarinici cu efecte asemanatoare stimularii SN parasimpatic. In aceasta grupa sunt cuprinsi esteri ai colinei inclusiv acetilcolina exogena si alcaloizi agonisti ai rceptorilor muscarinici. Efectele pot sa difere foarte mult. Depind de selectivitatea substantei fata de receptori si capacitatea de a ajunge la locul in care sunt situati, interventia diferitelor mecanisme de autoreglare, viteza si modul in care e metabolizata substanta, calea de administrare. Acetilcolina nu e avantajoasa ca medicament pentru ca are un spectru foarte larg, efect foarte rapid si durata foarte scurta a efectului. Are o structura cuaternara de amoniu, deci polara. Nu are efecte sistemice daca e administrata pe cale orala. Pe cale IV are efecte muscarinice si mai putini nicotinice. Daca se administreaza doze mari de Ach la animalul tratat cu atropina, substanta care blocheaza selectiv receptorii muscarinici, se poate obtine cresterea presiunii sanguine ca urmare a stimularii receptorilor nicotinici cu eliberarea de noradrenalina si stimularea receptorilor nicotinici de la nivelul glandei MSR cu descarcarea in sange de adrenalina si noradrenalina. Receptorii extrasinaptici situati la nivelul celulelor endoteliale determina sinteza si eliberarea de NO care difuzeaza rapid la nivelul fibrelor musculare netede ale vaselor unde, prin intermediul unui mecanism GMPc dependent, determina relaxarea acestora si vasodilatatie. Daca animalul nu are endoteliu vascular, acetilcolina determina vasoconstrictie prin stimularea unor receptori situati in membrana fibrelor musculare netede vasculare. Efectul vasodilatator al acetilcolinei este de scurta durata, fiind repede metabolizata in sange de catre pseudocolinesteraza. In cazul unor doze mici, vasodilatatia provocata declanseaza reflexe simpatice cu producerea de tahicardie, substanta neavand timpul necesar sa actioneze si asupra receptorilor muscarinici. La doze mari, acetilcolina ajunge sa stimuleze si receptorii muscarinici din cord incat produc vasodilatatie cu bradicardie. Alte efecte se manifesta pe perioada prezentei Ach in sange, deoarece la nivelul sinapselor acetilcolinesteraza inactiveaza acetilcolina cu o viteza mult mai mare decat pseudocolinesteraza. Pe langa efectele vasodilatatiei (scaderea TA, eritem cu senzatie de caldura, cresterea temperaturii cutanate, cefalee) se pot inregistra si hipersalivatie si hipersudoratie. Nu strabate bariera hematoencefalica astfel incat substanta nu prezinta efecte nervos centrale. Administrata in instilatii conjunctivale determina mioza, contractia musculaturii ciliare cu bombarea cristalinului si fixarea privirii pentru vederea de aproape, scaderea presiunii intraoculare, cresterea secretiei lacrimale.

18

Alti esteri ai colinei: metacolina, carbacolul si betanecolul sunt mai putin sensibile la actiunea colinesterazelor. Metacolina este complet rezistenta la actiunea pseudocolinesterazei si mult mai lent metabolizata de colinesteraza. Actiunea sa este nesemnificativa fata de receptorii nicotinici si are selectivitate pentru aparatul CV. Carbacolul si betanecolul sunt complet rezistenti la actiunea colinesterazelor si au selectivitate fata de muschii netezi din tubul digestiv si vezica urinara. Carbacolul se foloseste pentru tratamentul glaucomului in instilatii conjunctivale. Totusi e de 30 ori mai intens decat pilocarpina si traverseaza cu dificultate epiteliul cornean. Efectele secundare pot fi dureri oculare, hiperemie conjunctivala, hipersudoratie, greturi si lipotimie. Pe cale sistemica, metacolina, e folosita ca vasodilatator in sindrom Raynaud, tratamentul tahicardiei paroxistice supraventriculare, HTA, glaucom si in intoxicatie cu beladona. Absorbtia digestiva e foarte variabila. Eficacitatea este limitata. Ca reactii advrese determina bronhospasm, hipersecretie bronsica, roseata tegumentelor, bradicardie, eructatii, hipersudoratie; foarte rar fenomene digestive, dureri cardiace, hipotensiune arteriala, defecatie involuntara, incontinenta urinara. Este contrainidcat in astmul bronsic, hipertiroidie, insuficienta cardiaca, ulcer gastric sau duodenal, boala Addison si in obstructie mecanica a intestinului. Se poate utiliza pentru evaluarea reactivitatii brnosice in vederea diagnosticarii astmului bronsic. Betanecolul se poate utiliza ca stimulant al motilitatii TD sau vezicii urinare si in cresterea secretiei salivare la pacientii cu xerostomie. Exista o serie de substante naturale cu proprietati parasimpatomimetice care sunt alcaloizi: muscarina, arecolina si pilocarpina. Numai muscarina prezinta grupare cuaternara de amoniu; pilocarpina si arecolina au structura aminica. Au proprietatea de a activa receptorii muscarinici. Arecolina si pilocarpina pot stimula insa si receptorii nicotinici. Pilocarpina are selectivitate pentru glandele sudoripare. Acest efect al pilocarpinei poate sa fie datorat actionarii concomitente atat a receptorilor muscarinici de la nivelul glandelor sudoripare cat si a celor nicotinici ganglionari. Receptorii nicotinici musculari din placa motorie sunt stimulati doar de arecolina. Cei trei alcaloizi prezinta de asemenea efecte nervos centrale. Au structura minica nepolara, strabat bariera hematoencefalica si duc la cresterea excitabilitatii sistemului nervos central cu activarea sistemului reticular activator si produc reactia de trezire. Au o buna absorbtie digestiva si sunt rezistenti la actiunea colinesterazelor ce le asigura persistenta si durata de actiune mult mai lunga. Pot fi antagonizate de atropina. Alcaloizii parasimpatomimetici sunt mul mai toxici decat esterii de sinteza ai colinei. Pilocarpina creste salivatia si este utilizat ca antiglaucomatos. Are efecte muscarinice tipice care constau in contractia muschiului circular al irisului cu producerea de mioza, contractia muschiului ciliar cu bombarea cristalinului si fixarea vederii pentru privirea de aproape si favorizeaza rezorbtia umorii apoase cu scaderea presiunii intraoculare. Este ales in formele usoare de glaucom. Inconvenientele sunt date de tulburarile de acomodatie si de mioza; pot aparea si hiperemie conjunctivaa si hiperlacrimatie. Pe cale sistemica are toxicitate mare. Pe cale orala poate fi folosita pentru tratamentul xerostomiei sau in sindromul Sjogren. Muscarina a fost identificata in amanita muscaria. Toxicitatea acesteia nu e data de muscarina ci de muscimol si acid ibotenic care stimuleaza receptorii prin care actioneaza aminoacizii excitatori si inhibitori cu producerea de fenomene nervos centrale precum iritabilitate, ataxie, halucinatii, delir, sedare. Amatoxinele inhiba ARN polimeraza II cu scaderea sintezei de ARNm si moarte celulara. Intoxicatia cu ciuperci din genul Amanita nu poate fi tratata cu blocarea receptorilor muscarinici.

19

Muscarina continuta de ciupercile Inocybe si Clitocybe produc fenomene muscarinice tipice precum hipersalivatie, hiperlacrimatie, greturi, bradicardie, hTA, tulburari de vedere, colici abdominale, bronhospasm si soc. Aceste fenomene raspund bine la tratamentul cu atropina.c Arecolina are interes toxicologic. E continuta in nucile de betel si consumul lor da dependenta prin efecte nervos centrale. Substanta creste excitabilitatea SNC inlaturand starea de oboseala. Arecolina stimuleaza de asemena receptorii nicotinici la fel cum face nicotina. De asemenea consumul ei creste frecventa de cancer orofaringian. Betelul determina expectoratii de culoare rosie.

ParasimpatoliticeBlocheaza receptorii muscarinici prin inlaturarea tonusului parasimpatic al organismului; impiedica efectele acetilcolinei endogene asupra receptorilor muscarinici. Efectele sunt mai intense la adultul tanar decat la copil sau la persoanele in varsta. Intensitatea e cu atat mai mare cu cat tonusul colinergic este mai intens la nivelul structurilor respective. Asupra vaselor de sange impiedica vasodilatatia dar nu produc vasoconstrictie deoarece vasele nu sunt inervate colinergic. Asupra intestinului anuleaza efectele produse prin administrarea de parasimpatomimetice dar nu anuleaza complet efectele produse de stimularea vagala. Efectele se coreleaza cu intensitatea tonusului colinergic asupra structurilor respective. Atropina la doze mici produce scaderea secretiei salivare, bronsice si sudorale. La doze mai mari produce midriaza, tulburari de acomodatie si blocarea reflexelor cardiace vagale cu cresterea frecventei cardiace. La doze si mai mari scade motilitatea vezicii urinare si tractului gastrointestinal si scaderea secretiei si motilitatii gastrice. Scad secretia sudorala prin blocarea receptorilor muscarinici de la nivelul glandelor sudoripare.La nivelul ganglionilor vegetativi exista si unii receptori muscarinici postsinaptici prin care acetilcolina produce potentiale postsinaptice excitatorii. Blocarea e de natura sa diminueze transmiterea sinaptica ganglionara cu efect parasimpatolitic, iar la unele structuri inervate dominant simpatic, un oarecare efect simpatolitic. Unele medicamente parasimpatolitice au o mai mica selectivitate pentru receptorii muscarinici si pot bloca in oarecare masura si receptorii nicotinic ganglionari. Se produc hTA ortostatica sau impotenta sexuala la doze mari. Exista si receptori muscarinici presinaptici atat la nivelul sinapselor colinergice cat si la nivelul sinapselor adrenergice. Blocarea receptorilor presinaptici creste eliberarea Ach diminuand efectul blocarii receptorilor muscarinici postsinaptici si crescand tonusul sistemului simpatic. Unele parasimpatomimetice blocheaza receptorii muscarinici din SNC crescand tonusul vagal. Atropina (hiosciamina) este esterul acidului tropic. Exista in doua forme izomerice, forma levogira este mai activa decat forma dextrogira. Preparatele comerciale sunt racemizate (au ambele izoforme). Structura aminica nepolara confera liposolubilitate astfel medicamentul se absoarbe bine din TD si de la nivelul mucoaselor dar strabate greu tegumentele, cu exceptia celui situat posterior de lobul urechii. Strabate bariera hematoencefalica si eliminarea se face prin excretie urinara si metabolizare prin hidroliza si conjugare. Timpul de injumatatire e de 2 ore, dar la nivelul ochiului persista mai mult. Efecte: - Asupra cordului creste frecventa producand tahicardie, creste excitabilitatea, creste viteza de conducere, creste contractilitatea si diminueaza intensitatea reflexelor vagale. La doze terapeutice, efectele atropinei asupra cordului nu sunt atat de importante. Uneori la doze mici produce bradicardie paradoxala datorita blocarii unor receptori muscarinici din SNC cu cresterea consecutiva a tonusului vagal. Dozele mari produc insa tahicardie.

20

Poate fi utila in tratamentul unor blocuri atrioventriculare daca intereseaza portiunea superioara a jonctiunii, care e inervata vagal. Este eficace in tratamentul blocului digitalic. Creste frecventa ventriculara la bolnavii cu fibrilatie atriala sau flutter atrial; previne stopul cardiac reflex in cursul unor manevre, putand fi folosit si ca preanestezic. In doze mari produce vasodilatatie care creste termoliza compensator scaderii termolizei ca urmare a scaderii secretiei sudorale. - Asupra aparatului digestiv scade secretie salivara (cu posibile tulburari de vorbire), inhiba secretia clorhidropeptica si motilitatea. Aciditatea gastrica scade pentru ca e redusa si secretia ionilor bicarbonat. Se reduce secretia de mucus si de pepsina. Poate fi utilizata in tratamentul ulcerului gastric sau duodenal. Scaderea motililatii stomacului e insotita de cresterea tonusului sfincterului piloric. Aceasta intarzie golirea stomacului si favorizeaza refluxul gastroesofagian. Astfel poate agrava esofagita peptica de reflux. Asupra intestinului scade motilitatea, creste tonusul sfincterelor si scade secretia intesitnala. Diminuarea tranzitului permite utilizarea ca antidiareic. Poate aparea constipatie. - Asupra aparatului respirator scade secretiile si relaxeaza musculatura bronsica Sunt diminuate secretiile salivara, faringiana si traheobronsica, iar acest fapt previne aparitia laringospasmului in anestezia generala putand fi utilizata ca preanestezic. Creste vascozitatea secretiilor ingreunandu-le eliminarea. Apare si bronhodilatatie fiind folosit ca antiasmatic (ca si ipratropiul). - Asupra organelor cavitare determina relaxarea musculaturii propulsive si cresterea tonusului sfincterelor. E utilizata in tratamentul colicilor renale sau al spasmelor vezicale. Este contraindicat in glob vezical. Asupra vezicii biliare are efecte neglijabile; de asemenea nu influenteaza motilitatea uterina. - Asupra ochiului: scaderea secretiei lacrimale, relaxarea muschiului circular al irisului si al muschiului ciliar si cresterea presiunii intraoculare. Relaxarea muschiului circular produce mitriaza care e cauza de fotofobie. E utila in examinarea fundului de ochi. Relaxarea muschiului ciliar aplatizeaza cristalinul producand tulburari de vedere (vederea de aproape); poate fi utilizata in tratamentul sinechiilor care pot aprea in cursul iritelor - Asupra tegumentelor: determina scaderea secretiei sudorale cu uscaciunea pielii; impiedica termoliza si se produce vasodilatatie compensator cu inrosirea pielii. - Asupra SNC: blocheaza unii receptori muscarinici si creste tonusul vagal. Blocarea unor receptori muscarinici din corpul striat are efecte antiparkinsoniene. In doze mari determina hiperexcitabilitate, agitatie, delir si halucinatii.Atropina este putin solubila in apa si se utilizeaza sub forma de saruri; se poate administra pe cale orala, intravenos sau subcutanat, doza variind intre 0.3 mg si 1mg fara a depasi 2mg/zi. Exista comprimate, solutie buvabila si solutii injectabile. Se poate folosi ca preanestezic pentru prevenitea reflexelor vagale, in tratamentul intoxicatiilor cu organofosforice sau ciuperci, tratamentul colicilor, spasmelor diverselor organe, bradicardie, bloc atrioventricula, antidiareic, hipersudoratie. Efectele nedorite: uscaciunea gurii, constipatia, midriaza, roseata tegumentelor, tenesme vezicale; rar fotofobie, cicloplegie si tahicardie; foarte rar confuzie mintala, dezorientare, halucinatii. Medicamentul e contraindicat in glaucom, hipertiroidie, adenom de prostata, ileus paralitic, stenoza pilorica, tahicardie, IMA si la femeile care alapteaza. Solutiile oftalmice sunt de 10 ori mai concentrate decat cele pentru administrare sistemica. Produce scaderea secretiei lacrimale cu riscul aparitie de reactii adverse sistemice in cazul instilatiilor conjunctivale.

21

Intoxicatia cu atropina apare in cazul unor doze mari administrate sau ingestiei de plante. E rar letala. Se produce blocarea secretiei sudorale, cu impiedicarea termolizei. Apare febra severa iar pielea poate sa fie foarte rosie. Toate celelalte efecte sunt exagerate. Apare paralizia tuturor aparatelor si sistemelor inervate colinergic. La doze foarte mari excitabilitatea este inclouita de depresie, insuficienta respiratorie, colaps si coma. Tratamentul consta in administrarea de parasimpatomimetice (pilocarpina sau fizostigmina) Daca e necesar un sedativ se dau benzodiazepine care nu au efecte parasimpatolitice. Scopolamina este esterul acidului tropic cu scopina. Blocheaza neselectiv toti receptorii muscarinici dar strabate cu mai mare usurina membranele biologice. Bradicardia apare mai frecvent, are particularitati si de ordin nervos central. E eficace in tratamentul raului de miscare. Poate produce tulburari de memorie si invatare. Are loc implicarea unor receptori muscarinici in procesul de achizitie a datelor dar nu si in procesele de recall. Deprima SNC producand sedare, amnezie, stare de oboseala si somn fara vise cu scaderea duratei REM putand fi folosit ca preanestezic. Uneori produce euforie, halucinatii, agitatie, delir.Poate fi administrata pe orice cale. Reactiile adverse sunt asemanatoare celor produse de atropina. Dozele sunt de 0,3-1 mg si 1 mg administrat retroauricular cu absorbtie in 72 ore. Are structura cuaternara de amoniu ceea ce limiteaza reactiile adverse prin diminuarea penetrabilitatii prin membrane si accentueaza unele din efectele antimuscarinice.Butilscopolamina este un antimuscarinic neselectiv avand molecula polara, strabate cu dificultate membranele. Este folosit in principal ca antispastic in tratamentul colicilor cand se administreaza pe cale injectabila in 10mg doza. Reactiile adverse sunt clasice pentru atropina, cu exceptia fenomenelor nervos centrale pentru ca nu strabate bariera hematoencefalica. Medicamentul nu are efecte sistemice pentru administrarea orala. Pentru aceasta administrare se foloseste in tratamentul colicilor intestinale, antidiareic sau antiulceros. Alte medicamente antiulceroase: propantelina, metantelina, butantelina. Acestea scad secretia clorhidropeptica asemanator atropinei. Efectul antisecretor al acestor medicamente e mai intens decat al atropinei. Durata efectului e mai mare depasind 6-8 ore. Se absorb greu din tubul digestiv si se produc reactiile adverse specifice cu intarzierea evacuarii stomacului, favorizarea refluxului si constipatia. Pirenzepina blocheaza selectiv receptorii muscarinici de tip M1 din ganglionii vegetativi parasimpatici de la nivelul stomacului cu scaderea clorhidropeptica dar blocand selectiv receptorii muscarinici de tip m1. Selectivitatea de actiune a pirenzepinei dispare la doze mari astfel incat la dozele terapeutice mari se comporta asemanator parasimpatoliticelor. Medicamentele oculare au o durata scurta de actiune daca se administreaza in instilatii conjunctivale. Astfel sunt homatropina (1-3 zile) si tropicamida (6 ore). Sunt avantajoase pentru examenul fundului de ochi deaorece efectele nedorite dispar mai repede. Pentru profilaxia sinechiilor in irite este necesar un efect sustinut si ramane preferata atropina. Efectul antiparkinsonian: au aparut medicamente antimuscarinice neselective care strabat cu mare usurinta BHE si care au o structura de amina tertiara, sunt trihexifenidilul si benztropina. Nu sunt lipsite de reactiile caracteristice atropineiEfectul antiasmatic: ipratropiul se administreaza pe cale inhalatorie, are o molecula polara si nu se aboasrbe prin mucoasa bronsica. Ajunge in tubul digestiv si este eliminat prin scaun. Este foarte activ in bronhospasm si in astmul reflex, de efort, de frig, bronhospasmul la bolnavii cu bronsita spastica. Pentru ca nu se absoarbe nu are reactii adverse sistemice. El doar scade secretiile bronsice, creste vascozitatea lor si scade activitatea escalatorului mucociliar.

22

Substantele nicotiniceSunt cuprinse nicotina si alte substante care stimuleaza ganglionii vegetativi si glanda MSR. Substantele care stimuleaza exclusiv receptorii colinergici tip Nm nu sunt incluse in categoria substantelor nicotinice ci in categoria substantelor curarizante. Ganglionii vegetativi utilizeaza ca NT acetilcolina. Aceasta determina 2 tipuri de potentiale postsinaptice: - unele excitatorii rapide: receptori nicotinici tip Nn - unele excitatorii lente: receptori muscarinici tip m1Exista si potentiale postsinaptice lente tardive care se exprima prin receptori peptidergici si potentiale postsinaptice inhibitorii produse prin receptori alfa adrenergici; exista si posibilitatea producerii unor PPSI prin receptori muscarinici tip m2. Receptorii alfa adrenergici sunt actionati de noradrenalina continuta in unele terminatii adrenergice prezente in ganglion sau de noradrenalina sau dopamina continuta in unele celule prezente in ganglion, cunoscute ca celule mici intens fluorescente. La nivelul ganglionilor exista si alte substante cu rol de NT: substanta P, angiotensina, VIP, serotonina, GABA.Mecanisme de autoreglare: un PPSE poate declansa un potential de actiune autopropagat in terminatia postsinaptica numai daca amploarea sa e suficient de mare. Rolul de a declansa un potential de actiune autopropagat in terminatia postsinaptica revine receptorilor postsinaptici nicotinici de tip Nn. Actionarea acestor receptori va declansa un potential autopropagat daca se elibereaza o cantitate suficient de mare de Ach astfel incat PPSE rapid sa fie suficient de amplu sau daca se descarca o cantitate mai mica de Ach dar intr-un moment in care membrana postsinaptica e partial depolarizata fie ca urmare a unui PPSE lent produs anterior prin intermediul unor receptori muscarinici fie ca urmare a unui PPSE lent tardiv produs prin intermediul peptidelor, fie a ambelor tipuri. PPSI diminua capacitatea receptorilor nicotinici de a declansa un potential postsinaptic autopropagat. Face ca sinapsa ganglionului vegetativ sa raspunda mai slab si numai la cantitati relativ mari de Ach daca e supusa unor stimuli care se produc rar. Sinapsa ganglionara poate fi influentata prin multe tipuri de susbtante. La nivelul ganglionilor vegetativi receptorii nicotinici sunt formati din 2 subunitati alfa si 3 beta dar au fost descrise 3 tipuri de beta (3,5,7) si 2 tipuri de beta (2,4). Populatia receptorilor nicotinici nu e omogena. Nu s-au descris substante care sa actioneze selectiv.Nicotina este o substanta lichida uleioasa foarte volatila, incolora si inodora care in contact cu aerul dobandeste o culoare bruna si un miros caracteristic. Este foarte toxica, doza letala este de 60mg ceea ce corespunde la o picatura. O doza letala este continuta in 2 tigari, dar prin ardere se distruge majoritatea nicotinei. Ingestia produce varsaturi care elimina tutunul ingerat. Are interes toxicologic. Nicotina stimuleaza in mod specific receptorii nicotinici. Receptorii tip Nn sunt stimulati la doze mai mici decat receptorii tip Nm. La doze mari se produce blocarea lor. La nivelul cordului, prin stimularea ganglionilor parasimpatici produce bradicardie, prin blocarea ganglionilor parasimpatici produce tahicardie si prin blocarea ganglionilor simpatici produce bradicardie; prin eliberarea de catecolamine produce tahicardie.Nicotina stimuleaza atat ganglionii simpatici cat si parasimpatici si determina eliberarea de catecolamine din glanda MSR. Asupra organelor inervate simpatic va avea efect simpatomimetic si asupra celor parasimpatice va avea parasimpatomimetic. Asupra aparatului cardiovascular va avea efecte tip adrenergic: tahicardie, vasoconstrictie, paloare, HTA; iar la doze mari scaderea TA, ameteli, lesin.

23

Asupra aparatului digestiv are efecte parasimpatomimetice cum ar fi cresterea motilitatii gastrointestinale cu greturi, diaree, varsaturi, crampe abdominale.Creste secretia sudorala. Face bronhoconstrictie si creste secretiile bronsice. Intoxicatia acuta se manifesta prin tahicardie, palpiatatii, paloare tegumentara, greturi, crampe abdominale, varsaturi, ameteli, lesin, tremor al extremitatilor; la doze mari paralizia intregii inervatii vegetative cu scaderea marcata a TA pana la colaps, tremor urmat de convulsii, paralizia muschilor respiratori. Este cel mai important drog legal. Are un sindrom de abstinenta relativ slab cu agitatie pishomotorie relativ slaba, cresterea preocuparii pentru obtinerea drogului, cefalee si greturi. Tabagismul este foarte important pentru producerea cancerului pulmonar si al cancerului de vezica urinara. De asemenea sunt produse agravare cardiopatiei ischemice, bolilor vasculospastice si patologiei cardiovasculare sau agravarea ulcerului gastroduodenal si a patologiei digestive. Cea mai frecventa patologie este bronsita tabagica prezenta la toti fumatorii cronici. Efectele toxice al fumatului sunt de tip toxic, dependente de zone si se apreciaza ca frecventa bolilor provocate de tutun creste foarte mult la cei care fumeaza mai mult de 10 tigari pe zi si se coreleaza cu perioada de timp. Bolile pot fi prezente si la fumatorii pasivi. Pentru tratare cea mai utilizata metoda este administrarea de nicotina transdermic pentru a scadea dorinta fumatorului de a fuma. Exista si alte substante nicotinice utilizate in farmacologia experimentala cum e tetraetilamoniul care arata ca receptorul nicotinic are o structura complementara ionului amoniu avand o adancitura si un sediu anionic. Prezinta numai efecte stimulante fara blocante la doze mari.

GanglioplegiceleSunt medicamente care paralizeaza ganglionii vegetativi atat simpatici cat si parasimpatici precum si sinapsa dintre fibrele nervoase eferente si glanda MSR. Se obtine numai prin blocarea receptorilor tip Nn. Tetraetilamoniul este o substanta care blocheaza receptorii Nn si scoate in evidenta elemente de finete ale legaturilor dintre medicament si situsul receptor. TEA se fixeaza de receptor dar nu il activeaza avand in acest fel efect blocant sau antagonist competitiv. Structura chimica a hexametoniului si pentametoniului a permis emiterea ipotezei conform careia distanta dire sediile anionice de pe recetorii nicotinici e egala cu lungimea unei catene de 5-6 atomi de carbon. Hexametoniul are efect blocant si nu agonist. El blocheaza canalul de sodiu reprezentat de receptorul nicotinic. Un medicament care blocheaza competitiv situsurile receptoare pentru Ach este pentoliniul. Alte blocante sunt trimetafanul si mecamilamina (liposolubila).Ganglioplegicele diminueaza pana la anulare activitatea ganglionilor vegetativi scazand controlul colinergic si adrenergic al diferitelor structuri. Controlul vegetativ tonic este mai intens. Au efecte simpatolitice si parasimpatolitice. Asupra aparatului cardiovascular duce la scaderea TA, in pozitia ortostatica. Apare o scadere a TA datorata efectului gravitational care e contracarata de declansarea unor reflexe simpatice presoare care in mod evident implica ganglionii vegetativi simpatici. Asupra cordului produc tahicardie. La persoanele tahicardice, la care tonusul adrenergic e dominant, aceste medicamente produc bradicardie. Debitul cardiac scade prin scaderea intoarcerii venoase. La persoanele cu insuficienta cardiaca si mare dilatatie de cord, pot sa creasca debitul cardiac prin scaderea rezistentei periferice si cresterea eficientei contractiei miocardice. Denervarea chimica produsa de ganglioplegice determina o crestere a sensibilitatii cordului la catecolaminele circulante ce duce la aritmii.Asupra aparatului digestiv au efecte parasimpatolitice. Diminueaza tranzitul intestinal pana la producerea de ileus paralitic si scaderea motilitatii si a secretiei clorhidropeptice.

24

Asupra aparatului urinar determina cresterea tonusului sfincterului vezical si cresterea capacitatii vezicii urinare intarziind mictiunea. Ingreuneaza erectia si intarzie ejacularea.La nivelul ochiului produc midriaza incompleta, tulburari de acomodatie prin paralizia muschiului ciliar. Mecamilamina strabate bariera hematoencefalica si produce sedare, tremor si miscari coreiforme. Absorbtia lor digestiva e limitata, fiind hidrosolubile (in afara de mecamilamina), si impredictibila. Daca se administreaza pe cale orala scad motilitatea gastrica. Apoi absorbtia intestinala a unei mari cantitati de medicament poate determina o scadere periculoasa a TA pana la colaps. Eliminarea lor din organism se face rapid prin excretie urinara. Mecamilamina se absoarbe mai omogen in tubul digestiv si se poate acumula in ficat si rinichi. Cel mai important medicament este trimetafanul care e administrat intravenos producant o scadere a TA in 2-4 minute si care dureaza 10 minute. Se administreaza in perfuzie IV continua in crizele hipertensive majore, anevrismul disecant de aorta, realizarea unei hTA pentru limitarea sangerarilor in plaga. Principalele riscuri sunt cardiovasculare: hTA pana la colaps, agravarea unei ischemii cerebrale si miocardice, aritmii cardiace.

CurarizanteleCuprind o clasa de substante care paralizeaza musculatura striata actionand asupra receptorilor nicotinici de la nivelul placii motorii. Numele lor vin de la curara care paralizeaza musculatura striata si cea respiratorie.Receptorii nicotinici de tip Nm de la nivelul placii motorii sunt canale ionice pentru sodiu constituite prin asamblarea a 5 subunitati. Situsul receptor pentru Ach este in legatura cu subunitatea alfa. Distanta dintre cele doua situsuri e aproximativ egala cu 10 atomi de carbon. Fixarea a 2 molecule de Ach deschide canalul de sodiu activand curentul de sodiu transmembranar cu aparitia unui PPSE. Terminarea efectului se produce prin disparitia acetilcolinei care e metabolizata de colinesteraza. Timpul de injumatatire e de 200 microsecunde. Toate medicamentele curarizante contin doua grupari cuaternare de amoniu, cu o legatura printr-un lant simplu, stituatie in care se numesc leptocurare sau printr-o structura complexa, situatie in care se numesc pahicurare.Pahicurarele sunt blocante ale receptorilor nicotinici tip Nm impiedicand actionarea receptorilor respectivi de catre acetilcolina endogena si depolarizarea membranei postsinaptice. Se mai numesc si curarizante antidepolarizante. Determina paralizia sinapsei nueromusculare cu scaderea marcata a tonusului muscular si paralizia musculaturii striate. Efectul poate fi antagonizat competitiv prin cresterea cantitatii de acetilcolina in fanta sinaptica. La doze mari intervine si o blocare a canalului de sodiu.Leptocurarele actioneaza ca agonisti ai receptorilor nicotinici tip Nm. Ii stimuleaza si produce contractii musculare sub forma unor fasciculatii. Sunt merabolizate mai lent si persista mai multa vreme in fanta sinaptica. Simularea receptorilor nicotinici e de mai lunga durata. Stimularea musculara produsa de leptocurare e inlocuita de paralizia musculaturii respective. In urma stimularii prelungite a membranei postsinaptice se formeaza in jurul sinapsei o zona de inhibitie responsabila de paralizie. Nicotina in doze mici stimuleaza ganglionii vegetativi pe cand in doze mari ii paralizeaza. Leptocurarele, ca agonisti de lunga durata ai receptorilor nicotinici musculari, sunt denumite curarizante depolarizante. Efectul nu este antagonizat de anticolinesterazice ci potentat de acestea. In general muschii mai bine inervati, responsabili de efectuarea miscarilor fine, sunt mai puternic influentati Muschii sunt paralizati in functie de inervatie si incepe descrescator cu muschii fetei, gatului, mainii, ultimul fiind diafragmul, care poate determina moartea prin asfixie.

25

Raportul intre intensitatea paralizarii muschilor gatului si intensitatea paralizarii diafragmului este intotdeauna supraunitar fiind o masura a sigurantei terapeutice. Aceste medicamente blocheaza si receptorii Nn de la nivelul ganglionilor vegetativi avand efect ganglioplegic. Duce la scaderea TA. Pahicurarele pot prezenta proprietati histaminoeliberatoare cu producerea de bronhospasm, tahicardie si eruptii cutanate.Substantele au o mare polaritate ceea ce nu le permite traversarea membranelor biologice si nu se absorb digestiv; nu patrund in tesuturi si organe; nu strabat bariera hematoencefalica. Curarizantele antidepolarizante se elimina pe cale urinara. Suxametoniul, o leptocurara care are sturctura foarte asemanatoare cu acetilcolina este metabolizat foarte repede in sange de captre pseudocolinesteraza. Efectul sau se instaleaza in 1 minut si tine 10 minute. Curarizantele se utilizeaza in anesteziologie in interventiile pe abdomen si torace. Relaxarea musculara permite scaderea necesarului de anestezice generale ceea ce creste siguranta actului anestezic si chirurgical. Leptocurarele se utilizeaza pentru a facilita intubarea pacientului, pentru relaxarea musculara in scopul reudcerii unor fracturi, pentru relaxarea musculaturii respiratorii la bolnavii cu respiratie asistata, diminuarea produs de convulsii; intubatie traheala. Au putine reactii adverse doar ca unul dintre ele este asfixia. Pahicurarele produc paralizia musculaturii striate care se instaleaza in 5-6 minute si dureaza 30-60 de minute. Efectul lor e antagonizat de anticolinesterazice cum ar fi neostigmina. Aceasta se asociaza cu atropina pentru a contracara efectele muscarinice ale neostigminei. Tubocurarina este alcaloidul continut in curara. Are efecte curarizante, ganglioplegice si proprietati histaminoeliberatoare. Pot produce hipotensiune arteriala, tahicardie, bronhospasm sau eruptii cutanate. Galamina este o pahicurara de sinteza cu potenta mai mica si cu efecte mai slabe ganglioplegice si histaminoeliberatoare, produce tahicardie prin efecte parasimpatolitice.Pancuroniul este un curarizant de sinteza cu potenta mai mare decat galamina si cu foarte slabe efecte ganglioplegice si histaminoeliberatoare, totusi poate produce fenomene histaminice cum ar fi bronhospasm sau eruptii cutanate. Poate produce tahicardie si HTA.Alte pahicurare: rocurium, mivacurium, atracurium, cisatracurium, veracuriumDintre leptocurare singurul medicament utilizat este suxametoniul (succinilcolina) care e alcatuit din 2 molecule de acetilcolina. Are proprietati agoniste asupra receptorilor nicotinici musculari. Este metabolizat foarte rapid in sange de catre pseudocolinesteraza. Efectul se instaleaza foarte repede si duce la paralizia musculaturii striate care e precedata de contractii musculare. Efectul dureaza 10 minute. Utilizarea in conditii de siguranta limiteaza foarte mult consecintele apneei toxice. Fasciculatiile musculare produse pot fi cauza de dureri musculare ulterioare curarizarii. Determina eliberarea unor cantitati mari de potasiu din fibra musculara striata si cresterea potasemiei. Se utilizeaza in principal pentru intubatia traheala in anestezia generala. In caz de supradozare trebuie mentinuta respiratia asistata pana la disparitia efectului pentru ca anticolinesterazicele nu antagonizeaza efectul suxametoniului ci il amplifica.

AnticolinesteraziceleSun un grup de substante care inhiba activitatea acetilcolinesterazei. Prima substanta cunoscuta este ezerina sau fizostigmina cunoscuta ca otrava judiciara.Anticolinesterazicele sunt extrem de toxice si sunt folosite ca substante toxice de lupta.

26

Acetilcolinesteraza este enzima care degradeaza acetilcolina din fanta sinaptica avand un rol extrem de important in terminarea efectului farmacologic al acetilcolinei. Are loc hidroliza moleculei de acetilcolina, eliberarea colinei si fixarea covalenta a gruparii acetil de enzima sub forma de acetilAchE. Apoi se desface legatura covalenta dintre gruparea acetil si AchE cu reactivarea enzimei. Intregul proces dureaza 150 microsecunde. Unele substante anticolinesterazice sunt esteri ai acidului carbamic cum sunt ezerina si nostigmina. Aceste substante sunt hidrolizate de AchE si rezulta carbamil-AchE. Desafcerea acestei legaturi dureaza intre 2-6 ore, perioada in care AchE e inactiva. O alta grupa de anticolinesterazice sunt organofosforicele care au structura de dialchilfosforit si sunt hidrolizate de AchE rezultand dialchilfosforil-AchE. Desfacerea legaturii dureaza cateva sute de ore. Disparitia efectului organofosforicelor are loc prin sinteza de noi molecule de AchE.Oximele (obidoxima si pralidoxima) accelereaza procesul de desfacere si sunt reactivatori de colinesteraza fiind utile in tratamentul intoxicatiei cu organofosforice. Efectul depinde de forma radicalilor alchil. Acest reactivatori sunt mult mai activi fata de dimetilfosforil decat fata de dietilfosforit. Procesul de crestere a rezistentei fata de oxime este denumit proces de imbatranire. Oximele nu influenteaza procesul de desfacere a altor radicali fixati pe AchE. Alcoolii cuaternari de amoniu nu prezinta o grupare esterica cum este edrofoniul. Nu sunt lizate de enzima dar se fixeaza reversibil de AchE de acelasi situsi ca si acetilcolina impiedicand prin competintie fixarea cetilcolinei de enzima. Au efect de scurta durata fiind numite si anticolinesterazice reversibile.Farmacocinetica acestor medicamente depinde in mare masura de polaritatea moleculei care arata modalitatea de metabolizare. Are structura cuaternara de amoniu care ii permite sa strabata cu dificultate membranele; se absoarbe cu dificultate in tubul digestiv si nu strabate BHE. Are metabolizare de catre AchE cat si de alte colinesteraze din sange.Substantele nepolare cum sunt ezerina si compusii organofosforici se absorb digestiv si strabat BHE; se absorb bine indiferent de calea de administrare. Eliminarea lor se face prin metabolizare de catre AchE si de catre alte esteraze din sange. Durata efectului organofosforice e mai mare. Efectele farmacodinamice tin atat de organism cat si de particularitatile farmacodinamice si farmacocinetice ale substantei. Substantele anticolinesterazice prezinta efecte colinergice la nivelul tuturor sinapselor. Influenteaza musculatura striata, tubul digestiv si vezica urinara. Pot sa apara insa si alte efecte colinergice. Neostigmina are mai putine efecte sistemice si nu prezinta efecte nervos centrale. Cele mai intense efecte ale acesteia sunt la nivelul musculaturii striate si tubului digestiv. Medicamentele liposolubile au o gama foarte larga de efecte sistemice precum si nervos centrale ceea ce le creste toxicitatea. Utilizarea depinde de particularitatile lor farmacodinamice, farmacocinetice si toxicologice. Neostigmina e folosita in tratamentul miasteniei gravis si in cresterea tranzitului intestinal, a activitatii vezicii urinare sau pentru tratamentul intoxicatiei cu curarizante antidepolarizante. Edrofoniul se foloseste pentru diagnosticul functional al miasteniei gravis si in tratamentul tahicardiei paroxistice supraventriculare. Ezerina are grave reactii adverse si nu poate fi utilizata sistemic, desi efectul sau e reversibil. Ea se foloseste in instilatii conjunctivale pentru tratamentul glaucomului. Tacrina si donepezilul sunt anticolinesterazice care strabat usor BHE si prezinta oarecare selectivitate fata de AchE cerebrala, fiind utilizate in tratamentul bolii Alzheimer.

27

Anticolinesterazice reversibile: neostigmina, edrofoniul si ezerina Neostigmina: creste disponibilul de Ach la nivelul sinapselor colinergice avand efecte colinomimetice asupra musculaturii striate, tubului digestiv si vezicii urinare. Faciliteaza transmisia sinaptica colinergica. Ajuta in tratamentul miasteniei gravis (care se datoreaza scaderii nr de receptori Nm si caracterizata de oboseala musculara). Asigura o activitate a musculaturii striate apropiata de normal fara sa influenteze evolutia bolii. Este medicamentul esential in miastenieIn supradozarea curarizantelor antidepolarizante cresterea disponibilului de acetilcolina produsa de neostigmina determina deplasarea prin competitie a moleculelor de curarizant de pe receptorii Nm, avand rol decurarizant.Asupra tubului digestiv cresterea disponibilului de acetilcolina determina accelerarea tranzitului si cresterea secretiilor, inclusiv HCl. Se foloseste in tratamentul atoniilor intestinale si ileus paralitic. Totusi e contraindicata in ileus mecanic. Poate agrava ulcerul gastric sau duodenal.Asupra vezicii urinare determina golirea dupa unele interventii.Alte efecte sunt colinergice: bronhospasm, cresterea secretiei bronsice, bradicardie, scaderea vitezei de conducere atrioventriculare si scaderea fortei de contractie a miocardului. Efectele asupra musculaturii striate sunt produse de catre Ach prin receptorii tip Nm pe cand celelalte efecte sunt produse prin receptorii muscarinici. Blocarea receptorilor muscarinici prin atropina antagonizeaza efectele neostigminei asupra tubului digestiv, aparatului urinar, bronhiilor si cordului. Se asociaza neostigmina cu atropina in tratamentul miasteniei gravis. Polaritatea mare a moleculei de neostigmina face ca medicamentul sa traverseze cu dificultate membranele. Absorbtia digestiva e slaba. Nu strabate bariera hematoencefalica si e metabolizata de AchE si unele esteraze din sange. In tratamentul de fond se asministreaza pe cale orala pe o perioada nedefinita de timp. Ca decurarizant se administreaza pe cale intravenoasa. Edrofoniul are cam aceleasi efecte cu neostigmina dar de durata mult mai scurta, fiind folosit pentru diagnosticarea miasteniei gravis, pentru ca are durata scurta a efectului facandu-l mai suportabil. Este utilizat pentru tratamentul tahicardiei paroxistice supraventriculare. Administrarea IV prin cresterea disponibilului de acetilcolina la nivelul cordului determina modificari asemanatoare manevrelor vagale. Ezerina: are liposolubilitate fiind mai toxica si nu poate fi administrata sistemic. E folosit in tratamentul glaucomului avand efecte asemanatoare pilocarpinei dar este usor iritanta. Anticolinesterazice ireversibile - organofosforiceleSunt toxice si sunt folosite ca insecticide sau gaze de lupta. Sunt incluse parationul, malationul, somanul, sarinul si tabunul, diizopropil fluorofosfatul (DFP). Sunt lichide volatile. Pot fi administrate inclusiv prin tegumente si mucoase, patrund bine in creier, intoxicatia fiind letala. Bolnavul este in coma, are hTA cu bradicardie, pupile miotice, hipersecretie abundenta a tuturor gladelor exocrine. Are diaree, incontinenta fecala si urinara; apar fasciculatii musculare, convulsii, paralizia musculaturii striate. Tratamentul consta in administrarea de atropina in doze foarte mari (1-2 mg la 5-10 minute) pana la aparitia fenomenelor de atropinizare (midriaza). Se mai pot administra reactivatori de colinesteraza (oxime); de asemenea inlaturarea toxicului. Ar mai putea fi necesare: aspiratie traheobronsica, respiratie asistata, mentinerea TA, anticonvulsivante.

28

Sistemul adrenergicCuprinde neurotransmitatorii adrenalina si noradrenalina impreuna cu totalitatea structurilor care sintetizeaza, utilizeaza si distrug acesti NT. Sunt catecolamine formate dintr-un nucleu catecolic legat de o grupare aminica printr-o catena de 2 atomi de carbon sintetizate la nivelul terminatiilor nervoase simpatice. Sinteza porneste de la tirozina care se transforma in dopa care se transforma in dopamina. Apoi sub actiunea dopamin betahidroxilaza se transforma in noradrenalina care poate dobandi o grupare metil la azotul aminic transformandu-se in adrenalina. Tirozinhidroxilaza este o enzima limitanta a capacitatii de sinteza a catecolaminelor. Stimularea nervilor adrenergici creste activitatea acestei enzime. La nivelul terminatiilor simpatice periferice sinteza se opreste la noradrenalina. In glanda MSR sinteza poate merge pana la adrenalina. Exista cantitati mici de adrenalina si in citoplasma acestor celule nu numai in granulele de depozit. Glanda MSR sintetizeaza catecolamine sub forma unui amestec care contine 80% adrenalina si 20% noradrenalina. In SNC sinteza se opreste la dopamina. Dar aici exista si sinapse care utilizeaza adrenalina sau noradrenalina. Exista sinapse adrenergice si sinapse dopaminergice. Granulele care depoziteaza A/NA sunt granule cu miez dens relativ mici. Adrenalina sau noradrenalina este depozitata in granulele de depozit impreuna cu DBH, ATP, acid ascorbic si unele peptide (enkefaline sau neuropeptida Y). Catecolaminele sunt eliberate din granulele de depozit prin exocitoza. Procesul e declansat de influxul ionilor de Ca prin canale de Ca de tip N. Deschiderea e produsa de depolarizarea membranei. La nivelul celulelor glandei MSR depolarizarea e produsa de Ach prin receptorii de tip Nn. Impulsul electric ajunge sa depolarizeze membrana presinaptica si deschide canalele de calciu voltaj dependente presinaptice de tip N functionand ca NT. Apoi se fixeaza pe receptori adrenergici dar si pe membranele presinaptice. Terminarea efectului catecolaminelor e datorata disparitiei de la locul de actiune. Se realizeaza prin difuziune pasiva, recaptare si metabolizare. Exista un mecanism specific de recaptare care transporta NT din fanta in citoplasma terminatiei adrenergice. Catecolaminele care nu au fost recaptate sunt metabolizate. La nivelul altor membrane decat terminatiile adrenergice exista un alt mecanism foarte activ fata de izoprenalina important in disparitia catecolaminelor circulante. Metabolizarea se face prin 2 enzime: MAO, COMT. Se formeaza acid vanilmandelic care se elimina prin urina. Receptorii adrenergici fac parte din categoria receptorilor cuplati cu proteina G. Au particularitati chimice de fixare specifica a unor agonisti si antagonisti specifici. Receptorii se noteaza cu alfa si beta. Sunt 2 tipuri de alfa: 1-postsinaptici (A,B,D) si 2-presinaptici(A,B,C). Exista si receptori alfa2 postsinaptici si chiar extrasinaptici. Receptorii beta sunt de 3 feluri. Acestia sunt cuplati cu proteina Gs actionand prin cresterea concentratiei intracelulare a AMPc pe cand receptorii alfa2 sunt cuplati cu proteina Gi actionand prin scaderea AMPc. Receptorii alfa1 sunt cuplati cu proteina Gq prin stimularea fosfolipazei C si cresterea productiei de IP3 si DAG. Alfa1 stimuleaza fosfolipaza A2 activand formarea de derivati ai acidului arahidonic. Efectele stimularii sunt foarte diferite adesea contradictorii: - alfa1 produce vasoconstrictie, contractia sfincterului vezical, scaderea secretiei bronsice, scaderea motilitatii digestive, cresterea motilitatii uterine, contractia capsulei splinei, piloerectie; creste glicongenoliza si gluconeogeneza si scade secretia de insulina. - beta1 creste activitatea inimii sub toate aspectele si stimuleaza secretia de renina.

29

- beta2: vasodilatatie, bronhodilatatie, relaxeaza musculatura vezicii urinare si uterului si stimuleaza forta musculaturiii striate si produce tremor. Creste gluconeogeneza si glicogenoliza si insulina. - beta3 si beta4: reglarea metabolismului lipidic. - alfa2: pe membrana presinaptica si scad eliberarea de noradrenalina prin feedback. Sunt autoreceptori si produc vasoconstrictie si sunt implicati in agregare plachetara. Sinapsele adrenergice sunt supuse si altor importante mecanisme de autoreglare. Stimularea de durata a terminatiilor adrenergice creste activitatea tirozinhidroxilazei. Receptorii beta adrenergici sufera procese de desensibilizare. Stimularea prelungita duce la scaderea eficacitatii acestor agonisti. Se produce in 3 etape:fosforilarea ansei 3 intracelulare a receptorului, care impiedica cuplarea; internalizarea receptorilor beta adrenergici; scaderea densitatii receptorilor prin scaderea sintezei lor. Efectele agonistilor endogeni depinde de selectivitatea lor fata de unii sau de altii din acesti receptori si de densitatea diferitelor tipuri de receptori adrenergici in fiecare organ in parte. Adrenalina e o substanta care are efecte agoniste asupra tuturor tipurilor de receptori. Efectele depind numai de densitatea diferitelor tipuri de receptori. La nivelul vaselor sanguine unde exista densitate mare de alfa1 va determina vasoconstrictie, dar la nivelul vaselor din muschi, rinichi, coronare si cerebrale unde sunt beta2 se va produce vasodilatatie. Adrenalina reorienteaza circulatia sangelui de la nivelul pielii si organelor interne catre musculatura striata, cord si creier, fenomene la care se adauga cresterea activitatii inimii prin efect beta1 si cresterea volemiei perin contractia capsulei splinei in efectul alfa. Tensiunea arteriala maxima creste prin cresterea activitatii inimii si cresterea volemiei, rezistenta periferica scade usor, iar TA medie creste. Arenalina e in primul rand un hormon, actioneaza si asupra receptorilor beta2 de la nivelu bronhiilor. Aparatul cardiovascular este stimulat in sensul cresterii activitatii inimii, sangele este reorientat catre muschii striati, inima si creier, bronhiile sunt dilatate, respiratia este accelerata, pupilele devin midriatice, pielea palida, piloerectie, creste starea de excitatie, reflexivitatea si anxietatea. Noradrenalina este practic lipsita de efectele beta2, iar efectele beta1 sunt neglijabile, avand in principal efecte alfa adrenergice. Produce doar vasoconstrictie, cresterea volemiei prin contractia splinei, cresterea rezistentei vasculare periferice; creste tonusul vagal astfel ca poate aparea bradicardie. Eliberarea catecolaminelor in fanta sinaptica poate fi crescuta prin medicamente precum efedrina sau amfetaminele, care cresc disponibilul de catecolamine si poate fi scazuta de guanetidina. Eliberarea noradrenalinei poate fi modificata prin manipularea selectiva a receptorilor alfa2 presinaptici, cum este clonidina putand sa scada eliberarea. Recaptarea este inhibata prin medicamente cum sunt cocaina sau unele antidepresive triciclice, la fel si cele care inhiba metabolizarea catecolaminelor cum sunt antidepresivele IMAO. Exista posibilitatea inhibarii recaptarii din citoplasma terminatiei adrenergice prin rezerpina. Se epuizeaza depozitele presinaptice si sinapsele adrenergice isi diminueaza functionalitatea. Se poate actiona si cu medicamente antagoniste. Medicamentele care actioneaza ca agonist stimuleaza SNV simpatic si se numesc simpatomimetice directe. Acelasi efect se obtin si prin cresterea disponibilului de catecolamine in fanta sinaptica. Medicamentele care actioneaza simpatomimetic prin catecolaminele endogene se numesc indirecte. Medicamentele care blocheaza receptorii adrenergici au efecte asemanatoare inlaturarii controlului simpatic asupra organismului si se numesc simpatolitice sau blocante adrenergice.

30

Medicamentele care scad disponibilul cum ar fi cele care impiedica eliberarea NT sau cele care blocheaza recaptarea epuizand depozitele de catecolamine, actionand prin intermediul catecolaminelor endogene se numesc simpatolitice indirecte sau neurosimpatolitice; sunt medicamente antidepresive triciclice care inhiba recaptarea NT din fanta sinaptica si medicamentele antidepresive IMAO.

SimpatomimeticeSunt substante chimice care stimuleaza direct sau indirect toti sau numai unii dintre receptorii adrenergici reproducand efectele stimularr SN simpatic. Simpatomimeticele directe au afinitate fata de receptorii adrenergici. Efectul lor este antagonizat de medicamentele blocante ale receptorilor adrenergici dar este crescut de medicamentele care impiedica recaptarea sau metabolizarea catecolaminelor si medicamentele care favorizeaza eliberarea catecolaminelor in fanta sinaptica. Efectul e potentat de medicamentele care scad disponibilul de catecolamine in fanta sinaptica cum ar fi medicamentele care inhiba eliberarea NT adrenergici (guanetidina) sau medicamentele care epuizeaza depozitele de catecolamine (rezerpina). Prin scaderea disponibilului de catecolamine cresc sensibilitatea structurilor postsinaptice la catecolamine, ceea ce explica aceasta potentare a efectului; potentare produc si medicamentele ganglioplegice prin cresterea sensibilitatii. Simpatomimeticele indirecte actioneaza prin intermediul noradrenalinei endogene si cresc disponibilul de catecolamine in fanta sinaptica prin favorizarea eliberarii in fanta sinaptica, fie prin impiedicarea recaptarii catecolaminelor, fie prin impiedicarea metabolizarii lor. Efectul e antagonizat de medicamentele blocante ale receptorilor adrenergici. Efectul lor este crescut de medicamentele simpatomimetice directe. Efectul este insa antagonizat de medicamentele care scad disponibilul de catecolamine. Majoritatea simpatomimeticelor sunt derivati de feniletilamina. Proprietati farmacodinamice: prezenta a 2 radicali oxidril este esentiala pentru afinitatea si activitatea intrinseca. Efedrina prezinta efecte simpatomimetice directe neglihabile. Prezenta unui radical la azotul aminic creste efectele beta adrenergice si sunt intensificate cu cat radicalul e mai voluminos, in special efectele beta2. Noradrenalina care nu are azot e practic lipsita de efecte beta2. Adrenalina are activitate egala fata de toti receptorii. Izoprenalina are efecte beta intense iar simpatomimeticele selective fata de receptorii beta2 prezinta un radical si mai voluminos. Prezenta unui metil la carbonul din pozitia alfa a lantului etil confera proprietatea de a creste eliberarea catecolaminelor din depozite in fanta sinaptica. Proprietati farmacocinetice: oxidrilul din pozitia 3 a nucleului catecolic este locul unde actioneaza COMT. Oxidrilii fenolici sunt atacati si de alte enzime cum ar fi unele sulfataze intestinale. Are o persistenta de foarte scurta durata in organism si sunt inactive daca se administreaza pe cale orala, pentru ca se metabolizeaza in TD si in ficat (bogat in COMT). Oxidrilii fenolici confera polaritate moleculei. Aceste medicamente prezinta foarte putine efecte nervos centrale deoarece nu strabat BHE. Medicamentele lipsite de oxidrilii fenolici se absorb digestiv si au o persistenta de mai lunga durata si prezinta efecte nervos centrale. Gruparea aminica prezinta de asemenea importanta farmacocinetica deoarece aceasta grupare este locul de actiune al MAO. Prezenta unui radical metil la cardbonul din pozitia alfa protejeaza molecula de actiunea MAO. Se pot distinge simpatomimetice cu spectru larg de actiune si simpatomimetice selective, active numai asupra anumitor subpopulatii.

31

Adrenalina are 2 oxidrili fenolici, o grupare metil la azotul aminic si o grupare oxidril la carbonul din pozitia beta. Actioneaza asupra tuturor receptorilor adrenergici avand un spectru larg de actiune. Efectele sunt in functie de densitatea diferitelor tipuri de receptori. Asupra SNC efectele sunt slab exprimate deoarece substanta patrunde foarte putin, fiind polara. Asupra aparatului cardiovascular produce vasoconstrictie in teritoriile subcutanat, spalnhnic si renal si vasodilatatie in muscular, cardiac si cerebral. Volumul sanguin creste prin contractia splinei si cordul este stimulat cu cresterea fortei de contractie, tahicardie, cresterea vitezei de conducere si cresterea excitabilitatii antrenand o crestere a consumului de oxigen. TA medie creste prin cresterea TAs, scaderea TAd si rezistenta vasculara periferica scazand. Se produce o crestere moderata a excitabilitatii cu stare de anxietate. Medicamentul nu se absoarbe din TD datorita polaritatii moleculei care impiedica absorbtia si faptului ca oxidrilii fenolici sunt susceptibili actiunii sulfatazelor intestinale si COMT. Dupa administrare injectabila e rapid epurat prin receptare si metabolizare rapida. Dupa administrare subcutanata efectul are jumatate de ora datorita vasoconstrictiei. Se utilizeaza in socul anafilactic in care redreseaza TA, inlatura bronhospasmul, decongestioneaza mucoasa laringotraheobronsica. Adrenalina are efecte inverse histaminei. Se recomanda in criza de astm bronsic, prin injectie subcutanata. Actioneaza prin bronhodilatatia beta2 la care se adauga descongestionarea mucoasei ca urmare a vasoconstrictiei alfa adrenergice. Are rol antihemoragic prin vasoconstrictie si se cutilizeaza pentru limitarea absorbtiei unor medicamente la locul injectarii; prelungeste durata de actiune. Cele mai grave reactii adverse sunt cele cardiovasculare. Cresterea TA poate determina AVC, cresterea excitabilitatii cordului, aritmii cardiace, fibrilatie ventriculare, cardiopatii ischemice si infarc miocardic; constau in paloare, tremor, durere in hipocondrul stang, anxietate, agitatie psihomotorie. Noradrenalina prezinta 2 oxidrili fenolici si un oxidril in pozitia beta a lantului etil. E lipsita de efecte beta2 si efectele beta1 sunt slabe; principalele efecte sunt alfa adrenergice. Asupra aparatului cardiovascular produce vasoconstrictie fara vasodilatatie. Determina contractia capsulei splinei si cresterea volemiei; cresterea tonusului vagal care poate duce la bradicardie. TA creste, atat sistolica cat si diastolica dar creste mai putin consumul de oxigen. Noradrenalina nu are efecte bronhodilatatoare. Medicamentul este inactiv pe cale orala si nu strabate BHE. Se foloseste in tratamentul starilor de hTA acuta si soc, in perfuzie intravenoasa. Dopamina este de asemenea o catecolamina dar lipsita de gruparea oxidril din pozitia beta. Actioneaza in principal asupra unor receptori dopaminergici care sunt diferiti de cei adrenergici. Sunt prezenti la nivel splanhnic si renal si in SNC. In periferie produce vasodilatatie. In doze mari poate stimula receptorii beta1 crescand activitatea cordului. In doze si mai mari stimuleaza receptorii alfa. Izoprenalina este o catecolamina de sinteza. Are efecte beta adrenergice si este un agonist selectiv al receptorilor beta adrenergici atat beta1 cat si beta 2. Are efect bronhodilatator. Asupra cordului efecte stimulante creste forta de contractie, frecventa sinusala. Creste consumul de oxigen si produce vasodilatatie in teritoriile bogate in receptori beta2. TA diastolica si rezistenta periferica scad si TA medie creste. Este inactiva pe cale orala, patrunde putin BHE si are o persistenta scurta in organism. Este eliminata prin recepatare in alte celule decat terminatiile adrenergice. Face ca persistenta in organism sa fie de durata mai lunga. Se utilizeaza ca antiasmatic pe cale inhalatorie sau pe cale sublinguala. Mai foloseste la tratamentul tulburarilor de conducere atrioventriculare si in starile de soc.

32

Ca efecte adverse produce stimularea excesiva a cordului cu o crestere a consumului de oxigen al miocardului care poate agrava o cardiopatie ischemica pana la declansarea IMA. Alte reactii: palpitatii, tremor, tahicardie, agitatie, anxietate. Simpatomimeticele beta2 selective: cresc intensitatea efectele beta2. Sunt: salbutamol, fenoterol, orciprenalina, terbutalina. Au ca efect bronhodilatatia, ceea ce permite utilizarea lor in astmul bronsic. Produc vasodilatatie. Nu toate aceste medicamente au oxidrili fenolici astfel incat unele sunt active si in administrarea orala. Nu au efecte alfa adrenergice si nu decongestioneaza mucoasa. Se poate declansa un dezechilibru intre ventilatie si perfuzie care poate agrava hipoxia si hipercapnia. Pot fi utile pentru tratamentul contractiilor uterine dureroase la femeia gravida, prin scaderea contractilitatii, efect beta2. Sunt mult mai bine suportate decat simpatomimeticele neselective. Reactiile adverse cardiace sunt de foarte mica intensitate. Totusi apare un grad de stimulare a cordului doarece este stimulat tonusul simpatic prin care creste activitatea cardiaca. Alte reactii adverse: tremor, cresterea excitabilitatii SNC, anxietate. Pentru limitarea reactiilor adverse sistemice se administreaza pe cale inhalatorie. Simpatomimeticele beta1 selective: dobutamina. Stimuleaza inima si e administrata in perfuzie intravenoasa. Creste fluxul sanguin coronarian, consumul de oxigen fiind mai redus. Se utilizeaza in stari de soc, soc cardiogen. Simpatomimeticele alfa2 selective: prin stimularea receptorilor beta2 postsinaptici produc vasoconstrictie si prin cei presinaptici scad eliberarea catecolaminelor si au efecte simpatolitice indirecte (neurosimpatolitice). Clonidina este vasoconstrictor in aplicare locala la nivelul mucoasei nazale. Pe cale IV determina o crestere a TA de scurta durata urmata de o scadere de lunga durata. In scaderea TA intervine o scadere a tonusului simpatic periferic. E folosita in tratamentul HTA. Simpatomimeticele indirecte: cresc disponibilul de catecolamina in fantele sinaptice. Efedrina este un alcaloid dintr-o seire de plante. Se aseamana cu adrenalina doar ca nu prezinta oxidrili catecolici si are un substituent metil la carbonul din pozitia alfa. Nu prezinta efecte simpatomimetice directe. Elibereaza catecolamine din depozite. Polaritatea moleculei este mica si o face rezistenta la sulfataze si la COMT si rezistenta la actiunea MAO, fiind eficace in administrarea orala; strabate si BHE. Are efectele adrenalinei dar de mai mica intensitate si durata mai lunga, la care se adauga efecte SNC, stare de crestere a excitabilitatii, inlaturarea oboselii, insomnie si anxietate. Este utilizat in principal ca decongestiv al mucoasei nazale. Administrarea la intervale scurte produce o anulare a eficacitatii numita tahifilaxie. Nafazolina: simpatomimetic indirect al carui mecanism e identic cu al efedrinei. Este tot decongestiv al mucoasei nazale. Poate induce fenomene de tahifilaxie ceea ce impune prudenta. Amfetamina: simpatomimetic indirect foarte asemanator cu noradrenalina. Este lipsita de efecte simpatomimetice directe si poate elibera catecolamine din depozite. Este rezistent la sulfatazele intestinale si la actiunea COMT, deoarece nu prezinta oxidrili fenolici, e rezistent la actiunea MAO pentru ca are substituent metil si molecula nepolara. Are durata lunga de actiune, strabate BHE. Efectele asupra SNC sunt mult mai intense. Determina cresterea excitabilitatii cu inlaturarea senzatiei de oboseala si de somn si scaderea apetitului. Determina cresterea fortei de contractie si a duratei efortului fizic, cu inlaturarea senzatiei de oboseala dar cu tremor. Poate creste performantele unor activitati intelectuale prin cresterea excitabilitatii, mentinerea starii de veghe si inlaturarea oboselii, dar creste frecventa erorilor.

33

Poate produce scadere ponderala. Administrarea pe termen lung are un efect de epuizare fizica si psihica cu efecte psihotoxice, anxietate, euforie, fenomene psihotice, halucinatii. Produce toxicomanie si dependenta. Alte medicamente care cresc disponibilul in fanta sinaptica: cocaina, antidepresivele triciclice si antidepresivele IMAO.Cocaina este un anestezic local care impiedica recaptarea catecolaminelor din fanta si are o molecula nepolara, care o ajuta sa strabata BHE. In periferie produce reactii adverse tipic adrenergice, iar asupra SNC produce fenomene asemanatoare amfetaminei. Cocainomania se asociaza cu perforatie de sept nazal datorita vasoconstrictiei si ischemiei cu necroza care e nedureroasa (efect anestezic). Antidepresivele triciclice impiedica recaptarea catecolaminelor, iar antidepresivele IMAO impiedica metabolizarea catecolaminelor, fiind utilizate in tratamentul depresiei endogene.

SimpatoliticeleSunt substante care impiedica efectele stimularii simaptoadrenergice. Blocheaza receptorii adrenergici si sunt numite simpatolitice directe, altele impiedica eliberarea NT in fanta si sunt indirecte (neurosimpatolitice). Au efecte inverse simpatomimeticelor. Simpatoliticele directe: au afinitate fata de receptorii adrenergici fara sa prezinte activitate intrinseca. Blocheaza receptorii fixandu-se de ei si impiedica efectele simpatomimeticelor. Simpatoliticele indirecte: impiedica acumularea de catecolamine in fanta sinaptica. Actioneaza prin scaerea eliberarii NT in fanta sinaptica, cum sunt guanetidina, sau prin epuizarea depozitelor cum e rezerpina. Antagonizeaza numai efectul simpatomimeticelor indirecte. Blocantele receptorilor alfa adrenergici blocheaza neselectiv atat receptorii alfa1 cat si alfa2. Astfel sunt tolazolina si fentolamina. Au manifestari inverse decat cele produse de noradrenalina. Determina vasodilatatie care tinde sa scada tensiunea arteriala prin intermediul receptorilor beta adrenergici va determina tahicardie si secretie de renina. Blocarea alfa2 presinaptca anuleaza feddback-ul negativ exercitat de catecolamine. TA nu se modifica cu exceptia HTA din feocromocitom. Se utilizeaza in feocromocitom, pentru diagnostic si tratament, in profilaxia cresterilor tensionale in interventiile chirurgicale si in tratamentul HTA. Administrarea de beta blocante inaintea alfa blocantelor poate fi periculoasa deoarece blocarea receptorilor beta2 de la nivelul vaselor poate agrava HTA. Se foloseste in tratamentul sindroamelor de ischemie periferica.Principalele reactii adverse sunt datorate stimularii simpatice reflexe cu tahicardie si palpitatii cu cresterea consumului de oxigen care poate genera aritmii si cardiopatii ischemice. Fentolamina e agonist al receptorilor histaminergici ceea ce poate determina agravarea ulcerului gastroduodenal sau diareea. Blocantele selective ale receptorilor alfa1: prezinta selectivitate. Cel mai important medicament este prazosinul. Blocarea receptorilor va determina vasodilatatie ca in cazul tolazolinei si fentolaminei, numai ca receptorii alfa2 raman functionali si noradrenalina va bloca propria eliberare ceea ce micsoreaza intensitatea cresterii reflexe a tonusului simpatic. Prazosinul determina mai putin tahicardie si cresterea reninei, iar TA scade, avand efect antihipertensiv fiind folosit in tratamentul bolilor vasculospastice periferice. Are mai putine reactii adverse cardiace decat blocantele neselective ale receptorilor alfa adrenergici, dar hipotensiunea poate avea caracter ortostatic. Tratamentul se incepe cu doze mici care se cresc ulterior.

34

Blocantele receptorilor beta adrenergici: efectul lor depinde de intesitatea tonusului adrenergic. Au efecte deprimante, scazand frecventa sinusala, viteza de conducere atroventriculara, contractilitatea si excitabilitatea. Produc vasoconstrictie. Determina scaderea secretiei de renina, face bronhoconstrictie, prin receptorii beta2, agravand astmul bronsic. Asupra SNC, cele care strabat BHE, pot prezenta efecte anxiolitice. Asupra ochiului scad tensiunea intraoculara. Principalele utilizari sunt in tratamentul HTA, angorului de efort si anginei pectorale. In HTA actioneaza prin scaderea debitului cardiac si a secretiei de renina. Scad si tonusul simpatic periferic. In prezenta acestor medicamente efortul fizic si emotiile nu mai declanseaza criza de angor pectoris. Actioneaza ca antiaritmice prin scaderea excitabilitatii si se pot utiliza pentru controlul frecventei ventriculare.Reactii adverse: bradicardia excesiva, bloc atrioventricular, agravarea bolilor preexistente ca astmul bronsic si bolile vasculospastice perifeice. Pot fi utilizate in tratamentul glaucomului. Unele sunt liposolubile, cum sunt propranololul si metoprololul, altele sunt hidrosolubile, atenololul si nadololul. Cele liposolubile se metabolizeaza intens la primul pasaj hepatic. Dar strabat usor BHE. Cele hidrosolubile se elimina prin excretie urinara si necesita prudenta la bolnavii renali. Unele beta blocante sunt agonisti partiali si sunt numite beta blocante cu activitate simpatomimetica intrinseca. Protejeaza cordul fata de catecolaminele endogene crescute excesiv. Ele si stimuleaza receptorii beta adrenergici pe care ii ocupa. Exista si beta blocante selective pentru beta1 adrenergici numite si beta blocante cardioselective deoareec actioneaza asupra cordului si zonei juxtaglomerulare. Sunt metoprololul si acebutolul. Administrarea trebuie sa se faca u prudenta deoarece la doze terapeutice mari selectivitatea dispare putand sa blocheze si receptorii beta2. Li se atribuie un efect chinidinic de membrana care consta in scaderea vitezei depolarizarii sistolice a fibrei miocaridce. Propranololul are efectul chinidinic datorat fie deschiderii unor canale de K fie blocarii unor canale de Na. Un alt blocant este acebutolul care are efect antiaritmic. Cel mai utilizat beta blocant ramane propranoloul care e beta blocant neselectiv liposolubil, fara activitate simpatomimetica intrinseca, cu efect chinidinic de membrana. Labetalolul este un medicament care blocheaza atat teceptorii ebta cat si receptorii alfa1. Produce vasodilatatie care nu e insotita de tahicardie prin efect beta blocant. E utilizat ca antihipertensiv.

Derivatii de secara cornutaBlocheaza receptorii alfa adrenergici. Se mai numeste ergot, care e o ciuperca a secarei care contine o serie de alcaloizi derivati din 6-metilergolina. Au efecte simpatolitice, sunt agonisti partiali ai receptorilor alfa adrenergici, au proprietati serotoninergice si dopaminergice. Produc vasodilatatie prin dopaminergici si constrictie prin serotoninergici. Au efect agonist partial asupra alfa adrenergici. Se descriu ergotamina si ergotoxina si bromocriptina, dar si amide ale acidului lisergic cum sunt ergometrina, metisergida si lisergida (LSD). Cu efecte alfa adrenolitice sunt ergocristina, ergocriptina si ergocornina, cu proprietati vasodilatatoare. Hidrogenarea creste intensitatea proprietatilor vasodilatatoare alfa adrenolitice. Se utilizeaza ca vasodilatator in tratamentul bolilor vasculospastice periferice sau in tratamentul sindroamelor de ischemie cerebrala. Ergotamina si dihidroergotamina au intens efect vasoconstrictor in teritoriul carotidian. Sunt utilizate in tratamentul crizei de migena. Cafeina creste absorbtia ergotaminei din TD si are si ea efect vasoconstrictor fiind asociata cu ergotamina in Cofedol. Bromocriptina este un agonist al receptorilor dopaminergici din creire, fiind utila in boala Parkinson sau in hiperprolactinemie.

35

Ergometrina si metilergometrina stimuleaza contractilitatea uterina si se folosesc ca ocitocice. Metisergida provoaca vasoconstrictie fiind utilizata in igrene. LSD e drog halucinogen.

Anestezicele generale

Sunt substante care produc o deprimare nespecifica si intensa a functiilor sistemului nervos central denumita anestezie generala caracterizata prin hipnoza, analgezie, suprimarea reflexelor viscerale si rrelaxarea musculaturii striate. Perioada de analgezie: incepe inainte de pierderea constientei si persista postoperator. Se caracterizeaza prin respiratie regulata si diametru pupilar normal. Perioada de excitatie: doar in cazul inductiei cu agenti inhalatori. Incepe cu pierderea constientei si dureaza pana la instalarea anesteziei chirurgicale. E frecvent asociata cu reactii adverse. Respiratia e neregulata si poate apare apnee. Reflexele laringiene si faringiene sunt active si se poate produce laringospasm. Pupila e midriatica. Pot aparea miscari involuntare, tuse, voma, tahicardie si HT. Perioada de anestezie generala: somn anestezic, bolnavul nu poate fi trezit prin stimuli externi, celelalte perceptii senzoriale sunt abloite. Catre sfarsitul perioadei respiratia incepe sa fie deprimata, TA scade. Interventiile se efectueaza la inceputul acestei perioade. Are trei faze: - faza de somn superficial: somn linistic, analgezie, variabila, disparitia reflexului de clipire la atingerea genelor, maseterii sunt contractati iar incercarea de intubare poate declansa reflexe de tuse, voma si spasm laringian. Incizia brusca poate provoca tahicardie si cresterea TA. - faza de somn profund: disparitia treptata a reflexelor si relaxare musculara. Scade frecventa si creste amplitudinea miscarilor respiratorii. TA poate sa scada - faza de alarma: deprimarea marcata a respiratiei si circulatiei Perioada toxica se caracterizeaza prin colaps si stop cardiorespirator.Evolutia indicilor fiziologici este caracteristica diferitelor perioade: Respiratia: rapida si neregulata in perioada de excitatie. In perioada de anestezie propriuzisa devine regulata apoi e deprimata progresiv, scade reflexivitatea, se deprima centrul respirator si se inhiba functia musculaturii Circulatia: deprimata de anestezicele generale. TA scade progresic. Incizia, manevrele chirurgicale, hipercapnia pot determina o stimulare a circulatiei. Unele anestezice (eterul) cresc direct functia simpaticului marind concentratia catecolaminelor in sange si mentin TA. Prin deprimarea centrilor vasomotori, prin deprimarea directa a inimii si a musculaturii netede vasculare scade progresiv TA. Anestezicele generale sunt substante cu indice terapeutic mic, doza care opreste circulatia e de 24 de ori mai mare decat cea utila pentru anestezie. Reflexele vagale pot determina bradicardie, ritm nodal, stop cardiac. Reflexele: hiperactive in perioada de excitatie. Dispar progresiv. Reflexul de clipire dispare la limita intre perioada de excitatie si cea de somn superficial, reflexul cornean dispare in timpul somnului profund, iar reflexul pupilar la lumina dispare la limita dintre somn profund si faza de alarma. Reflexele faringiene si laringiene si inghitire si voma dispar pe parcursul somnului superficial, cel glotic la limita ditre somn profund si alarma. Reflexele peritoneale sunt abolite in somnul profund. Pupila: poate fi midriatica in excitatie si devine normala in somnul superficial si profund. Se dilata brusc in alarma (adrenalina) determinata de hipoxia marcata. Globii oculari: miscari automate in faza de excitatie care diminueaza in somnul superficial.

36

Tonusul muscular: variaza pe parcursul anesteziei. Muschii peretelui abdominal incep sa se relaxeze catre sfarsitul fazei de somn superficial. Voma poate surveni la inductie si trezire, la actiunea iritanta a unor anestezice. Musculatura neteda gastrointestinala se relaxeaza si poate persista si post anestezie (cu meteorism).Se relaxeaza musculatura neteda uterina, diminueaza fluxul sanguin hepatic si deprima functia renala. Metabolismul general este scazut cu pierdere de caldura prin vasodilatatie si tendinta la hipotermie. EEG: evolueaza de la trasee cu unde de frecventa mare si voltaj mic in inductie catre unde cu frecventa mica si voltaj mare in anestezie generala propriuzisa. La dozele toxice apar episoade de tacere electrica. Baza neurofiziologica consta in deprimarea SNC cu afectarea diferentiata a diversilor neuroni sau cai. Deprimarea initiala a neuronilor substantei gelatinoase din coarnele dorsale ale MS determina analgezia initiala. Fenomenele de excitatie se datoresc dezinhibarii provocata prin deprimarea celulelor Golgi tip II si a altor neuroni mici si facilitarea transmiterii NT excitatori. Apare deprimarea progresiva a SRAA cu abolirea reflexelor spinale si relaxarea musculaturii spinale. Apare hiperpolarizare, scad excitabilitatea si activitatea neuronilor la nivelul SNC> Se activeaza curentii de K si se micsoreaza durata curentilor de Na; apare inhibarea transmisiei sinaptice. Unele anestezice favorizeaza deschiderea canalelor pentru Cl din receptorii GABA ergici centrali cu hiperpolarizare in inhibitie. Interesarea canalelor ionice se produce fie direct prin fixarea moleculelor de anestezic fie indirect ca urmare patrunderii anestezicului in fosfolipidele membranare si modificarii functiei canalelor ionice. Apare un risc crescut de reactii adverse. Produce crestere excesiva a secretiilor traheobronsice cu eliminarea secretiilor fiind deficitara favorizand obstructia cailor respiratorii. Pot aparea atelectazii, infectii pulmonare, caderea limbii in fundul gatului; spasm laringian; aspirarea lichidului de varsatura; aparitia aritmiilor ectopice; fibrilatie ventriculara; colaps si stop cardiac. Poate aparea afectare renala si hepatica. Pot aparea metroragii severe care creste riscul de avort. Diminuarea riscului de reactii adverse se realizeaza prin asocierea anestezicelor cu alte categorii de medicamente. O buna pregatire preanestezica urmareste: calmarea bolnavului, favorizarea unei inductii rapide placute, cu fenomene de excitatie minima; micsorarea necesarului de anestezic general; evitarea dozelor cu risc toxic; completarea efectului analgezic si limitarea durerilor postoperatorii; impiedicarea stimularii vagale, a reflexelor cardioinhibitoare, salivatiei, hipersecretiei traheobronsice si voma; evitarea aritmiilor ectopice. Substantele folosite in preanestezie: benzodiazepine care actioneaza sedativ, tranchilizant, amnezic si miorelaxant. Fenotiazinele si butirofenonele au efect sedativ si combat voma; atropina atenueaza hipersecretia bronsica si salivara, reduce bradicardia si hTA intraoperatorie. Opioidele usureaza inductia si provoaca analgezie. Barbituricele, benzodiazepinele, ketamina sunt utile pentru obtinerea rapida a pierderii constientei. Asocierea cu curarizante e buna pentru obtinereea unei relaxari musculare.

Anestezicele generale inhalatoriiSunt lichide volatile sau gaze cu structuri chimice diferite. Administrarea se face inhalator in circuit deschis, in circuit semiinchis sau inchis. Concentratiile folosite sunt in functie de concentratia alveolara minima (MAC) a unui agent volatil la presiune 1atm, care suprima reflexele si permite incizia fara raspuns motor. Arata potenta agentului anestezic.

37

Datorita liposolubilitatii mari se absorb bine, fiind in functie de presiunea partiala sau concentratia relativa in aerul inspirat, difuziunea prin membrane, ventilatie, flux sanguin, solubilitate in sange si gradientul concentratiei arteriovenoase. Concentratia in sange creste catre echilibru care este dependent de presiunea partiala a gazului in alveole si de solubilitatea in sange. Coeficientul de partitie sange/gaz defineste raportul intre concentratiile anestezicului in sange si cea in amestecul gazos. Pentru anestezicele mai solubile in sange presiunea partiala in sange creste lent deoarece cantitatea care trebuie sa se dizolve este mare. Pentru protoxid de azot si ciclopropan cu un coeficient de partitie sange/gaz mic, presiunea partiala in sange creste repede. Enfluranul si halotanul au o pozitie intermediara. Coeficientul de partitie sange/gaz e determinant in inductia anesteziei fiind cu atat mai rapida cu cat coeficientu e mai mic si anestezicul mai putin solubil. Valoarea produsului dintre MAC si coeficientul de partitie sange/gaz apreciaza doza anestezica relativa tinand seama de potenta si absorbtie pulmonara. Cresterea concentratiei anestezicului in aerul inspirat mareste viteza inductei.Distribuirea anestezicelor din sange in tesuturi depinde de presiunea partiala a gazului in cele 2 faze, fluxul sanguin si solubilitatea relativa in tesuturi. Repartizarea se face initial in creier. Cantitati relativ mari se distribuie in miocard, ficat, rinichi si teritoriul splanhnic. In timpul mentinerii anesteziei se produce o redistribuire lenta catre alte tesuturi: muschi, piele tesut adipos, in functie de fluxul sanguin si solubilitate. Eliminarea prin plamani se face repede, depinde de cantitatea de sange, solubilitate, ventilatia pulmonara. Presiunea partiala scade initial in tesuturile bogat vascularizate, creier, ficat, rinichi, miocard si apoi muschi persistand mult in tesutul adipos. Eliminarea pulmonara e in functie de coeficientul de partitie sange/gaz fiind mai rapida cand e mai mic. Deprimarea respiratorie intarzie eliminarea pulmonara a anestezicelor inhalatorii.Metabolizarea are importanta minora. Halotanul este un lichid volatil, neinflamabil si neexplozibil, coeficientul de partitie sange/gaz este 2.3, este putin stabil, compatibil cu calcea sodata. Are potenta medie (MAC - 0.78) administrat in concentratie 2% induce somnul anestezic superficial relativ repede fara fenomene neplacute. Analgezia produsa e slaba, relaxarea musculara incompleta, reflexele faringiene si laringiene sunt deprimate precoce dar reflexele viscerale sunt in parte pastrate, fiind necesara asocierea de analgezice opioide, curarizant, atropina. Pupila ramane miotica si miscarile oculare sunt slabe. Deprima cordul prin actiune directa si prin scaderea tonusului simpatic cardiostimulator producand hipotensiune. Produce vasodilatatie cerebrala cu cresterea presiunii, periferica cu pierdere de caldura. Uneori apar aritmii ectopice cu automatism extrasinusal sau procese de reintrare. Riscul de aritmii e crescut in conditii de hipoxie si acidoza. Deprima respiratia progresiv cu cresterea concentratiei. Sensibilitatea centrului respirator la CO2 e micsorata. Halotanul scade dependent de doza clearanceul mucociliar favorizand acumularea de secretii. Nu este iritant traheobronsic, scade rezistenta traheobronsica si antagonizeaza bronhospasmul. Relaxeaza musculatura uterina. Revenirea din anestezie e relativ rapida, dar functiile mintale raman deprimate cateva ore. Treziurea e placuta, uneori cu varsaturi, cefalee si frison. Epurarea se face predominant respirator, metabolizarea e 15-20% si formeaza acid trifluoracetic si se elibereaza ioni de brom si clor. In hipoxie ia nastere radicalul liber clorotrifluoretil.

38

Provoaca rar sindrom grav care survine dupa cateva zile si se manifesta prin febra, greata, voma, icter, necroza hepatica. Afectarea ficatului este favorizata de hipoxie si administrari repetate. Un alt efect advers este hipertermia maligna care inseamna febra si rigiditate musculara cu caracter idiosincrazic, poate fi letal. Halotanul e contraindicat la cardiaci, cei cu afectare hepatica, febra la anestezie anterioara, hipertermie maligna. Administrarea in travaliu trebuie evitata pentru ca inhiba motilitatea uterina si favorizeaza metroragia. Trebuie evitat la asocierea cu simpatomimetice, blocante betaadrenergice, alfa adrenergice, clorpromazina, antibiotice cu actiune blocanta neuromusculara (streptomicina, kanamicina), morfina. Potenteaza si prelungeste efectul substantelor curarizante depolarizante. Enfluranul este un lichid volatil stabil si neinflamabil. coeficientul de partitie sange/gaz e de 1,8. Are potenta ceva mai mica (MAC - 1,68). Inhalat in concetratie 4% provoaca somn anestezic superficial in cateva minute. Analgezia produsa este incompleta si necesita completarea cu opioide. Efectul curarizantelor antidepolarizante este potentat de enfluran. Inhibarea reflexelor laringiene ca si actiunea bronhodilatatoare usureaza intubatia. Nu creste secretiile salivare si traheobronsice. Revenirea din anestezie se face mai repede decat pentru halotan. Frecventa varsaturilor e mai mica. Enfluranul deprima respiratia mai mult si necesita asistare. Deprimarea cardiaca e mai putin importanta. Ritmul cardiac poate fi crescut. Frecventa aritmiilor este mai mica. Poate produce hipotensiune si vasodilatatie la doze mari. Toxicitatea hepatica e redusa, prin biotransformare rezulta acid difluorometoxifluoracetic si ioni de fluor care dau rar nivele toxice renale. Un efect nedorit e excitatia motorie chiar convulsii care pot aparea in anestezia profunda. Sunt favorizate de hipocapnie. Fenomenul contraindica anestezicul la pacienti cu convulsii. Isofluranul este un lichid volatil, neinflamabil cu coeficientul de partitie sange/gaz 1,4 si MAC de 1,15. Este anestezic inhalator avantajos cu inductie si revenire mai rapide si toxicitate minora. Pentru inductie e necesara injectarea initiala a unui barbituric anestezic (pentru ca are miros neplacut si e iritant). Analgezia e relativ slaba, relaxarea musculara este mai buna decat pentru halotan, se asociaza un curarizant. Deprima respiratia dependent de doza si scade reactivitatea centrului respirator. In perioada de inductie pot aparea tuse, laringospasm, hipersecretie traheobronsica. Provoaca vasodilatatie cu scaderea progresiva a TA, deprima contractilitatea nu are efect aritmogen si sensibilizeaza putin cordul, dar poate produce o usoara tahicardie. Musculatura uterina e relaxata, nu modifica fluxul sanguin cerebral, nu e hepatotoxic si nici nefrotoxic. Desfluranul: are coeficientul de partitie sange/gaz mai mic 0.42, MAC de 7. Inductia si revenirea sunt mai rapide. Provoaca deprimare respiratorie, vasodilatatie si hTA dependente de doza. Poate fi cauza de tahicardie. In concentratie mare e iritant pentru mucoasa respiratorie. Sevofluranul are MAC 2, nu provoaca tahicardie, e mai putin iritant si trezirea se face repede. O parte e metabolizat la fluor organic fara nefrotoxicitate. Metoxifluran: lichid mai putin volatil, fotosensibil, neinflamabil si neexplozibil, compatibil cu calcea sodata, coeficientul de partitie sange/gaz e mare, foarte liposolubil, MAC de 0.,16, cu potenta mare, datorata solubilitatii crescute. Produce fenomene de excitatie motorie, analgezie de buna calitate. Nu relaxeaza uterul si nu inhiba motilitatea, fiind avantajos pentru analgezie in timpul nasterii. Revenirea e lenta, varsaturi rare. Provoaca hTA, inima e deprimata si se poate instala ritm nodal. Deprima progresiv respiratia.

39

Hepatotoxicitatea e nesemnificativa. Are in schimb pentru rinichi datorita fluorurii, cu actiune toxica la nivelul tubilor, cu deficit de concentrare, poliurie, deshidratare, hipernatremie, cresterea ureei, creatininei, oxalurie. Obezitatea, varsta inaintatat si bolile renale si medicamentele inductoare enzimatice sunt favorizante. Fenomenele dispar dupa 23 de saptamani. Eterul (eter dietilic) este un lichid foarte volatil cu miros patrunzator iritant, toxicitate mica, inflamabil si explozibil, potenta relativ mica, inductia si revenirea sunt lente si neplacute. Provoaca hipersecretie traheobronsica, greata, voma; produce stimulare simpatoadrenergica. Protoxidul de azot e un gaz anorganic, incolor, inodor, neinflamabil si neexplozibil. Este putin solubil in sange, coeficientul de partitie sange/gaz e 0.47, solubilitatea in grasimi mica. Potenta antestezica e mica (MAC 105), analgezia apare repede. Pierderea constientei apare la concentratii relativ mari. Inductia si revenirea sunt rapide. E recomandabil sa nu depaseasca 70% pentru evitarea hipoxiei. Se axsociaza cu alte anestezice, permitand utilizarea de concentratii mai mici. Efectul deprimant respirator e slab, nu irita mucoasa, are actiune deprimanta miocardica directa, stimulare simpatica trecatoare. In asociere cu halotan sau enfluran stimularea simpatica contribuie la mentinerea TA. Greata si voma sunt frecvente, apare distensia viscerelor cavitare; poate produce deprimare hematopoetica toxica, intoxicatii acute. Ciclopropanul: gaz anestezic activ si putin toxic care provoaca stimulare simpatocatecolaminergica si aritmii. Apar greata si voma si hTA; e explozibil.

Anestezice generale intravenoaseCompusi ce produc rapid o anestezie superficial fara fenomene nepalcute, revenirea rapida. Sunt administrate IV. Se distribuie initial in creier apoi in tesut muscular si adipos. Epurarea se face prin metabolizare hepatica. Utilizate pentru inducerea anesteziei. Suunt incluse barbituricele, benzodiazepine si alte medicamente. Barbituricele folosite ca anestezice generale: au efect de foarte scurta durata, usor controlabil, sunt derivati substituiti ai acidului barbituric. Prezinta un atom de sulf pentru tiobarbiturice sau un radical metil pentru barbiturice N metilate. Au liposolubilitate crescuta. Sarurile de sodiu ale acestor compusi sunt bine solubile in apa si permit administrare IV. Induc repede somn anestezic (10-30 secunde), nu au efect analgezic. Dozele mici scad sensibilitatea pentru durere. Relaxarea musculara e slaba dar e potentat efectul curarizantelor. Produc deprimare progresiva a SNC, reflex palpebral si tendinoase sunt deprimate, pupile normale, scad edem cerebral si dimensiunea zonelor de infarct si cresc supravietuirea la persoanele cu edem si ischemie cerebrala. Trezirea se face repede fara excitatie sau voma, poat apare frisoane. Dozele mici pot creste reflexivitatea laringiana si traheobronsica cu tuse, stranut, spasm. Dozele mari deprima respriatia, efectul depedndet de doza si scade minut volumul respirator, cu tahipnee si crestere a PCO2. Apare disparitia reactivitatii centrului respirator la hipercapnie si hipoxie. TA e scazuta, se diminua intoarcerea venoasa. Circulatia cerebrala e redusa, presiunea intracraniata scade, poate aparea deprimare circulatorie. Deprima SRAA, prin facilitarea si prelungirea raspunsului la GABA. Se fixeaza repede de proteinele plasmatice. Moleculele libere difuzeaza la inveput in tesuturi bogat vascularizate. Redistribuirea este factorul de terminare a efectului. Acumularea in tesut adipos poate determina prelungirea efectului central. Epurarea se face prin metabolizare in ficat, rezultand produsi mai polari inactivi cu eliminare renala. Se folosesc pentru inducerea anesteziei in asociatie cu opioid si curarizant; pot fi utile pentru stari convulsive.

40

Reactii adverse: iritatie a endovenei, laringospasm, deprimare respiratorie, circulatorie, artimii extrasistole, tahicardie ventriculara. Injectarea paravenos produce durere intensa chiar necroza, injectarea intraarteriala produce endarterita cu spasm si tromboza. Sunt contraindicate la cei alergici, stare de rau astmatic, porfirie, boli cardiovasculare severe, hTA, soc, boala Addison, insuficienta renala, hepatica, uremie, mixedem, anemie, astm, miastenia gravis. Tiopentalul sodic: pierderea cunostintei in 10-20 secunde, cu trezire in 5-8 minute. Se injecteaza intravenos. Se foloseste pentru inducere; convulsii. Metoheitalul sodic: durata scurta si potenta mare, revenire rapida; pentru inductie. Hexobarbital sodic: potenta mica si e putin folosit Benzodiazepinele: larg folosite in administrare orala sau intramuscular fiind eficace si putin toxice. Unele au actiune relativ rapida cand sunt injectate intravenos. Efectul deprimant central apare mai lent si intensitate mai mica. Perioada postanestezica e prelungita si amnezia e frecventa. Deprimarea centrala e datorata actiunii GABA cu deschiderea canalelor de Cl, hiperpolarizare si inhibitie postsinaptica consecutiva. Se folosesc pentru sedare intraoperatorie si raspunsul prezinta variatii individuale. Diazepamul: injectat intravenos lent provoaca in 1-2 minute somnolenta cu pierderea constientei. Relaxeaza musculatura striata spastica, fara sa influenteze efectul curarizantelor si fara sa influenteze cordul. Deprima moderat respiratia, sensibilitatea centrului respirator scade si poate aparea apnee trecatoare. Greata si voma sunt rare. Nu apar fenomene vegetative nedorite. Traverseaza bariera placentara si poate provoca la copil dificultati cardiorespiratorii. Solutia este iritanta si poate provoca durere si flebita locala. Midazolam: benzodiazepina cu potenta mare si efect rapid. Sedarea e mai constanta dar survine brusc. Produce amnezie anterograda, nu are actiune analgezica, e mai putin iritanta. E utilizat ca premedicatie, pentru sedare si inducerea anesteziei. Flumazenilul: antagonist competitiv cu benzodiazepinele agoniste la nivelul receptorilor GABA-ergici; folosit pentru accelerarea revenirii din deprimarea produsa de diazepam. Efectul apare dupa 13 minute si se mentine pana la o ora. Ketamina: injectata IV provoaca in 10-15 secunde, obnubilare, detasare de mediul extern; dupa 30 secunde apare pierderea constientei, somn superficial si analgezie intensa, ochii raman deschisi, reflexele ciliar si cornean nu sun abolite. Apar miscari involuntare tonicolonice. In injectarea musculara se instaleaza mai lent. Deprimarea SNC data de ketamina se numeste anestezie disociativa, se caracterizeaza prin desprindere de mediu, somn superficial, analgezie marcata. Actioneaza asupra sistemului talamocortical stimuland sistemul limbic si hipocampul. Este antagonist competitiv fata de actionarea receptorilor NMDA. Are si efecte tip opioid. In conditii clinice produce stimularea circulatiei cu tahicardie, marirea debitului cardiac si a TA, mareste fluxul sanguin cerebral, presiunea intracraniana, presiunea intraoculara.Anestezicul nu deprima respiratia, reactivitatea centrului respirator nu e influentata. Reflexele faringian si laringian sunt pastrate. Tonusul cailor aeriene superioare e mentinut, bronsiile sunt dilatate. Greata si voma sunt rare si pot fi evitate cu atropina. Creste tonusul si intensitatea contractiilor uterine. Apar tulburari psihice care sunt mai frecvente in cazul stimularii verbale, tactile si vizuale. Benzodiazepinele butirofenonele, opioizii micsoreaza tulburarile.Ketamina e indicata ca anestezic unic pentru interventii de scurta durata care nu necesita relaxare musculara, poate fi utila pentru inducerea anesteziei si suplimentarea unor anestezice cu potenta mica. Ales la bolnavii cu hipovolemie si astmatici.

41

Principalele contraindicatii sunt: HTA, anevrisme, angina, infarct, insuficienta cardiaca, traumatisme craniene, tulburari psihice. Reflexele locale sunt active. Etomidatul: derivat de imidazol folosit ca anestezic intravenos; induce foarte repede somn anestezic superficial, durata e scurta; pot aparea miscari involuntare. Analgezia lipseste. Produce hipotensiune fara sa influenteze frecventa cardiaca. Respiratia nu e deprimata semnificativ. Apar des greata si voma. Micsoreaza secretia de hidrocortizon in administrare prelungita.Se administreaza iV, indicat pentru inductie, in conditiile neuroleptanalgeziei sau anesteziei prin inhalatie. Se asociaza cu analgezice, curarizante sau anestezice inhalatorii active. Propofolul se injecteaza IV, induce anestezia foarte repede (30 secunde). Revenirea se face rapid cu stare confuziva minima. Scade TA, face vasodilatatie, fluxul sanguin cerebral e redus si presiunea intracraniana scade. Se poate produce apnee trecatoare. Respiratia e deprimata. Functia hepatica si renala nu sunt afectate. In inductie sau revenire se pot produce miscari involuntare, tremor. Injectia e dureroasa si poate provoca flebita. Se distribuie rapid, terminarea efectului se datoreaza redistribuirii la alte tesuturi si bioinactivarii. E metabolizat hepatic. E folosit pentru inducerea si mentinerea anesteziei si in conditii ambulatorii. E indicat pentru sedare. Se administreaza intermitent pentru mentinerea anesteziei. Opioidele se folosesc pentru suplimentarea analgeziei si provoaca o stare asemanatoare anesteziei in doze mari. Morfina injectata IV lent produce analgezie puternica, pierderea constientei cu deprimare circulatorie minima. Produce deprimare respiratorie necesitand asistare si administrare de naloxona. Deprimarea respiratorie poate fi redusa cand se folosesc doze mici, in asociatie cu benzodiazepine si protoxid de azot. Fentanilul provoaca sedare, euforie si analgezie. Poate aparea dependenta; potenta e mai mare decat a morfinei si induce efect analgezic asemanator, durata analgeziei este de 30 minute. Doze mai mari provoaca pierderea constientei si analgezie marcata permitand interventia chirurgicala. Circulatia nu este influentata semnificativ. Rar apare bradicardie sau hipotensiune. Deprima respiratia proportional cu doza. E necesara uneori, ventilatia artificiala. Poate produce greata si voma. Are efect nedorit de crestere a tonusului muscular cu rigiditate. Impiedica miscarile respiratorii, mai frecvent cand se asociaza cu protoxid de azot. Se leaga mult de proteine plasmatice, se distribuie rapid in creier, e liposolubil si e metabolizat in proportie mare. Asocierea droperidol-fentanil realizeaza neuroleptanalgezia: sedare, analgezie marcata; utila pentru diagnostic si mici interventii. Asocierea si cu tiopental produce narconeuroleptanalgezia cu adaugarea efectului anestezic general. Daca se asociaza protoxid de azot si un curarizant se obtine neuroleptanestezia cu anestezie generala completa. In doze mari e utilizat pentru anestezia analgetica. Sufentanilul: potenta mai mare si durata efectului mai scurta; analgezie marcata, la doze mari provoaca anestezie. Are buna stabilitate cardiovasculara. Respiratia e deprimata rapid, varsaturile sunt mai rare, rigiditatea musculara este similara cu fentanilul. E utilizat pentru suplimentarea analgeziei sau realizarea anesteziei. Alfentanilui: actiune analgezica mai rapida, durata mai scurta si potenta mai mica decat a fentanilului. Droperidol: butirofenona inrudita cu haloperidolul. Efectul neuroleptic apare in 3-10 minute si dureaza 2-6 ore. Are actiune blocanta alfa-adrenergica si poate scadea presiunea arteriala. E antiaritmic, antiemetic, anticonvulsivant. Poate produce fenomene extrapiramidale.

42

Asocierea cu fentanil provoaca o stare de liniste, indiferenta si activitate motorie redusa cu analgezie marcata; pot aparea bradicardie, presiunea arteriala scazuta morderat, modificarile bruste de pozitie scad TA. Functia respiratorie e puternic deprimata. Unii bolnavi au rigiditate musculara pentru muschii respiratori. Rar apare sindrom neuroleptic cu hipertermie, rigiditate musculara si instabilitate a sistemului autonom. Dozarea preparatelor de droperidol-fentanil trebuie facuta cu grija la persoanele in varsta si debilitate, dar si la bolnavii cu insuficienta renala sau hepatica. Exista reactii de aditie sau potentare cu barbiturice, tranchilizantele, opioide si anestezice generale.

Anestezice locale

Sunt substante care provoaca perturbarea pana la abolire a proceselor de excitatie conducere. Nu implica lezarea fibrelor nervoase. E utila pentru efectuarea unor interventii chirurgicale si a unor manevre endoscopice, pentru calmarea durerii, privarea temporara unor structuri de controlul nervos. Afecteaza oricare tip de neuron si fibra nervoasa. Initial sunt interesate fibrele nervoase cu diametru mic, amielinice sau putin mielinizante si axoni scurti; fibrele cu o frecventa de descadrcare mare si potential de actiune durabil. Blocarea conducerii nervoase se produce succesiv: intai fibrele vegetative si cele ale durerii si temperaturii, apoi proproiceptive, cele ale senzatiilor tactile, presiune si apoi fibrele motorii somatice. Difuzarea e de-a lungul cailor intrafasciculare. Progreseaza de la teritoriile proximale spre cele distale. Revenirea se face invers. La suprafata pot provoca bloc motor inaintea celui senzitiv. Mecanismul de actiune consta in stabilizarea membranelor fibrelor nervoase, crescand pragul excitabilitatii si impiedicand depolarizarea pana la impiedicarea dezvoltarii potentialului de actiune cu blocarea impulsului nervos. Actiunea se datoreaza diminuarii permeabilitatii membranare pentru sodiu. Compusii utilizati au un rest aromatic lipofil si o grupare amino hidrofila. Sunt amide si esteri. Conformatia e importanta pentru lipofilie si capacitatea de a se lega de proteine. Forma neionizata, foarte liposolubila, difuzeaza cu usurinta prin membrane in functie de gradientul de concentratie intre mediu intracelular si extracelular. Inchid canalele pentru ionii de sodiu. Stimularea repetitiva, frecventa mare a stimularii si potentialul membranar mai pozitiv sunt factori care cresc sensibilitatea la actiunea anestezica. Starea inactiva a canalelor in cursul repolarizarii favorizeaza legarea mai puternica a moleculelor de anestezic si e stabilizata de acestea. Gradul in care efectul e dependent de frecventa stimularii si de voltaj e in functie de capacitatea de disociere a moleculelor de anestezic de situsurile de legare. Anestezicele cu molecula mica si hidrofoba disociaza repede, de aceea efectul lor depinde de timpul cat canalele sunt deschise si de starea de excitatie a membranei. Anestezicele sunt solutii acide stabile ale sarurilor hidrosolubile cu pKa intre 8 si 9. In conditii de pH local scazut sau in cazul injecatrii repetate in acelasi tesut se produce epuizarea capacitatii locale de tamponare a solutiei anestezice si scade eficacitatea. Compusii care nu sunt hidrofili nu sunt dependenti de pH si actioneaza blocand canalele de sodiu. Intensitatea si durata efectului depind de substanta, concentratie, volum, cale de administrare, tipul anesteziei si tesut.Dupa locul de administrare sunt: de contact, infiltratie, de conducere (regionala). Anestezia de contact (suprafata): aplicarea anestezicului pe piele sau mucoase; sunt active doar daca pielea e lezata; poate fi anesteziata orice mucoasa; este superficiala. Anestezia prin infiltratii: injectarea strat cu strat a solutiei in tesuturi

43

Anestezia de conducere: injectarea in apropierea unei formatiuni nervoase. Sunt incluse anestezia prin bloc nervos, rahianestezia, anestezia epidurala. - prin bloc nervos: la nivelul nervilor periferici sau al plexurilor; apare insensibilitate si paralizie motorie intr-o zona distala - rahianestezia: introducerea solutiei in spatiul subarahnoidian in LCR. - epidurala: injectare in spatiul epiduralPotenta anestezicelor locale depinde de liposolubilitate. Intensitatea actiunii e proportional dependenta de concentratia solutiei de anestezic. Durata depinde de capacitatea moleculelor anestezice de a se lega de proteine, doza, vascularizatie. Cele care se leaga puternic de proteinele membranare au efect durabil. Actiunea vasodilatatoare sau cresterea circulatiei locale favorizeaza scurtarea efectului. Asocierea de substante simpatomimetice vasoconstrictoare prelungeste durata anesteziei datorita reducerii absorbtiei. De asemenea e redusa toxicitatea sistemica pentru ca se reduce concentratia plasmatica. Efectul e important pentru compusii polari cu efect scurt. Adrenalina, fenilefrina sau nafazolina sunt alese pentru anestezie locala. Absorbtia depinde de molecula, cantitate, volum si locul administrarii, vascularizatie, legarea de proteine plasmatice. Sunt distribuite la inceput in tesuturile cu vascularizatie bogata apoi redistribuite la tesut adipos si muscular. Trec cu usurinta prin BHE si placenta. Metabolizarea se face repede pentru compusi esterici avand o durata scurta a efectelor sistemice si toxicitate mica. Compusii amidici sunt metabolizati lent si au risc hepatotoxic crescut. Halotanul si propranololul intarzie metabolizarea si prelungesc timpul de injumatatire a anestezicelor amidice. Riscul producerii reactilor sistemice e nesemnificativ si apar la injectare intravenoasa. Se produc fenomene de excitatie psihomotorie cu neliniste, hiperreflexivitate, tremor, confuzie, delir, convulsii. Ulterior apare somnolenta, incordare motorie, hiporeflexivitate, coma, deprimare de sodiu. Bicarbonatul de sodiu poate fi util pentru combaterea starilor toxice. In doze mari deprima miocardul si scad debitul cardiac si TA. Reactiile alergice apar rar si se manifesta prin prurit, eruptii urticariene, dispnee, crize astmatice, soc anafilactic; hipertermie maligna. Pot aparea reactii adverse datorate adrenalinei: neliniste, sudoratie, palpitatii, tahicardie, dureri anginoase. Local vasoconstrictia si cresterea consumului de oxigen favorizeaza hipoxia si poate determina leziuni tisulare. Sunt posibile fenomene ischemice. Anestezicele locale de sinteza pot fi clasificate dupa potenta si durata de actiune: - potenta mare si durata lunga: bupivacaina, cincocaina, etidocaina, ropivacaina, tetracaina - potenta si durata medie: lidocaina, mepivacaina, prilocaina - potenta si durata mica: procaina, cloroprocainaPrimele 2 grupe cuprind substante amidice solubile in grasimi si care se leaga de proteine. A 3-a cuprinde esteri care se leaga limitat de proteine. Durata efectului e de la 3 ore pt prima grupa pana la 20 minute pentru a 3-a.Se administreaza injectabil, pentru infiltratii sau anestezie regionala. Ambucaina si proximetacaina sunt utilizate ca anestezice de contact in oftalmologie.

Anestezicele locale cu structura amidicaAu potenta mare sau mijlocie si durata de actiune lunga sau medie. Riscul reactiilor alergice e mic. Lidocaina este relativ bine solubila in grasimi la pH fiziologic. Anestezic local se instaleaza rapid si are durata medie. Durata efectului e de o ora pentru infiltratie si 2 ore in cazul anesteziei tronculare sau plexale. Asocierea adrnalinei ii prelungeste efectul anestezic. Efectul se instaleaza in 3-4 minute si dureaza 30-45 minute pentru anestezia de contact. Efecte nedorite: somnolenta si ameteli, hipertermie maligna.

44

Supradozarea sau injectarea IV rapida duce la convulsii, HTA, tahicardie, tahipnee, coma, bradicardie, deprimarea respiratiei, fibrilatie ventriculara. Lidocaina este contraindicata la bolnavii alergici, antecedente de hipertermie, insuficienta cardiaca, bloc atrioventricular, hepatici. Mepivacaina: anestezic mai lent si mai durabil, se poate folosi fara adrenalina. Nu produce decat somnolenta si nu e recomandata pentru anestezie obstetricala. Bupivacaina: potenta mare; efectul e lent si durabil; liposolubilitate marcata si capacitate mare de legare de proteine. Asocierea adrenalinei impune prudenta. In doze mari are actiune deprimanta cardiaca si poate provoca colaps, apare ritm idioventricular cu QRS largi si disociatie electromecanica. Toxicitatea e favorizata de hipoxie, hipercarbie si acidoza. Este de ales cand se doreste un efect prelungit, cu bloc motor. Etidocaina: derivat de lidocaina cu potenta mare, rapida si durabila, avantajoasa pentru interventii care necesita relaxare musculara; nu e utilizata pentru rahianestezie. Prilocaina: anestezic local mai lent si mai durabil (1-2 ore), vasodilatatie slaba, toxicitatea pentru SNC e mica. Poate produce somnolenta. Dozele mari provoaca methemoglobinemie care se trateaza cu administrare de albastru de metilen. Ropivacaina: anestezic local cu efect durabil, potenta mai mica, actiune vasoconstrictoare. In anestezia epidurala realizeaza bloc senzitiv. Toxicitatea sistemica si cardiaca e mica. Se foloseste in practica obstetricala. Articaina: in stomatologie cu adaos de adrenalina. Cincocaina: actiune anestezica locala rapida si durabila; potenta si toxicitatea sunt mari.

Anestezice locale cu structura estericaAu o potenta relativ mica si durata scurta. Frecventa reactiilor alergice e mai mare. Procaina e esterul acidului p-aminobenzoic cu dietilaminoetanolul. Are difuziune limitata, instalare lenta, durata e scurta. Asocierea adrenalinei prelungeste efectul local. Potenta e mica, eficacitatea e slaba. E utilizata in chirurgie si pentru indicatii medicale. Se absoarbe repede si e repede hidrolizata de colinesteraza plasmatica. E bine suportata, reactiile alergice sunt mai frecvente. Fenomenele toxice sunt obisnuite cu deprimarea respiratiei. Este avantajos pentru infiltratii si bloc nervos mai ales la cei cu risc de hipertermie. Nu se administreaza la copii sub 3 ani. Are interactiuni cu alte medicamente, micsoreaza eficacitatea sulfamidelor. Neostigmina impiedica hidrolizarea procainei si acumularea toxica. Suxametoniul intra in competitie pentru bioinactivare. Cloroprocaina: actiune mai rapida, durata scurta, potenta mai mare, toxicitate mai mica; folosita pentru infiltratii. Tetracaina: instaleaza lent si dureaza mult, potenta si toxicitatea sunt mari, sunt interesate fibrele senzitive si motorii. E metabolizata mult mai incet. E foarte activ in aplicatii pe mucoase, in solutie sau unguente. Efectul e deplin la 3-8 minute si se mentine 1 ora. Benzocaina: putin solubila in apa, exclusiv topic. Datorita persistentei la locul administrarii si absorbtie lenta, timp mai lung; indicat pentru linistirea pruritului si combaterea durerii, eriteme solare, arsuri de gradul I, ragade, fisuri, intepaturi de insecte. Utila in caz de leziuni dureroase ale mucoasei bucale. Are beneficii simptomatice in epigastralgii sau varsaturi. Cocaina: anestezic local de origine naturala; provoaca anestezie in 2-5 minute si se mentine 30-45 minute, sangerarea mucoasei e redusa de vasoconstrictie. Se utilizeaza exclusiv topic in chirurgia ORL. Doza maxima nu trebuie sa depaseasca 30 mg. Nu se injecteaza deoarece face fenomene ischemice si toxicitatea e mare.

45

Are efecte generale importante, provoaca vasoconstrictie, tahicardie cu HTA prin actiune simpatomimetica cu impiedicarea recaptarii noradrenalina si cresterea disponibilului de NT. Apare stimulare psihomotorie cu euforie, cresterea vigilentei difuzie si indepartarea oboselii. Se absoarbe bine pe mucoase si e metabolizata prin interventia esterazelor din plasma. Intoxicatia acuta apare la cantitati mici cacnd se aplica pe mucoasa inflamata a cailor respiratorii. Fenomenele toxice se manifesta prin neliniste, confuzie, delir, tahipnee, HTA, tahicardie, hipertermie, convulsii. Apoi apar fenomene de deprimare centrala cu colaps si oprirea respiratiei. Tratamentul este cu diazepam sau barbiturice si inhalarea de oxigen. Intoxicatia cronica e asemanatoare cu cea produsa de amfetamine. Provoaca dependenta psihica puternica, potentialul de toleranta este mic. Produce tulburari psihice, leziuni ale septului nazal. Sindromul de abstinenta e moderat si consta in oboseala, depresie, hiperfagie. Tratamentul e intreruperea brusca.

Sedativ-hipnoticeSunt substante care produc o deprimare nespecifica a activitatii SN. La doze mici apare sedare, mai mari hipnoza si la foarte mari somn anestezic, apoi moartea.Sunt incluse numai medicamentele cu aceasta destinatie. Unele medicamente au efect anxiolitic mai puternic decat sedativ si sunt considerate anxiolitice altele au efectele sedativ-hipnotice resimtite neplacut de bolnav fiind un efect nedorit. Efectul sedativ: deprimare psihomotorie cu linistire, diminuarea reactiilor psihovegetative, micsorarea performantelor psihomotorii si somnolenta. Structurile inhibitorii din SNC par sa fie mai sensibile. La doze subsedative poate aparea excitatie psihomotorie. Sunt folosite pentru combaterea manifestarilor anxioase, ca premedicatie in chirurgie sau in ingrijirea postoperatorie. Se produce o crestere a timpului de reactie la stimuli, scade capacitatea de invatare, memorizare si performantele intelectuale. Efectul hipnotic: stari de somn din care bolnavul poate fi trezit, asemanator somnului fiziologic. La persoanele cu insomnie scad latenta somnului, prelungesc durata totala de somn, cresc profunzimea si scad timpul de veghe si de treziri. Sedativ-hipnoticele produc cresterea duratei somnului lent cu scurtarea duratei totale si a numarului de perioade de somn REM. Administrarea cronica poate duce la instalarea unor stari de nevroza. Dupa durata somnului produs se clasifica in compusi cu durata medie si durata lunga. Unele medicamente au si actiune anticonvulsivanta. Sedativ-hipnoticele deprima SRAA cu diminuarea procesului de vigilenta corticala. Hipnoticele interfera functionalitatea unor circuite neuronale la nivelul SNC. Aspecte nedorite: actiunea deprimanta nervos centrala, diminuarea performantelor psihomotorii cu oboseala, ameteala, buimaceala. In cazul administrarii cronice simptomele pot deveni permanente. Actiunea de scurtare a perioadei REM e importanta in producerea reactiilor adverse. Starea de excitatie prin dezinhibitie care precede somnul poate fi neplacuta pentru dozele mari. La unele persoane pot provoca excitatie, euforie, iritabilitate; la batrani apare confuzia. Repetarea administrarii determina o datorie de somn REM care la oprirea tratamentului poate aparea un rebound cu cosmaruri.Reactiile alergice sunt eruptii cutanate morbiliforme.Folosirea indelungata da dependenta asemanatoare celei produse de alcool. Sindromul de abstinenta e variabil, fiind mai grav pentru medicamentele cu actiune scurta. Apar anxietate, slabiciune, tremor, convulsii, psihoze si impun reluarea tratamentului. Intoxicatia acuta se manifesta prin anestezie generala profunda cu coma. Tratamentul consta in eliminarea toxicului, sustinerea functiilor vitale si evitarea complicatiilor infectioase. E contraindicata asocierea cu bauturi alcoolice.

46

Unele medicamente deprima SNC cu o mai mica intensitate si nu pot fi utilizate ca sedative; sunt bromuri, preparate vegetale (valeriana).

BenzodiazepineleSunt compusi care prezinta un nucleu benzodiazepinic, nucleu benzenic. Sunt administrate la nevrotici sau in afectiuni insotite de tensiune psihica si anexietate. Efectul implica mecanisme GABA ergice din SNC, de la SRAA, sistemului limbic, fasciculului medial al creierului anterior si hipotalamusul. Rezulta o diminuare a procesului de vigilenta, scaderea participarii in procesele agresive. Deprimare a comportamentului de recompensa si pedeapsa si a reactiilor vegetativ-endocrine la stimuli emotionali. Actioneaza pe receptorii GABAa de la nivelul subunitatii alfa. Apar modificari conformationale ce deschid canalele de Cl. Comportamentul este de agonisti. Flamzenilul se comporta ca antagonist fiind utila pentru combaterea deprimarii produse de doze mari. Se produce relaxare musculara determinata de inhibarea reflexelor polisinaptice medulare, la doze mari, si de deprimarea transmisiei neuromusculare. Unele au si actiune anticonvulsivanta. Se absorb in general bine in intestin. Diazepam, medazepam si triazolam se absorb rapid. Se leaga de proteine plasmatice, difuzeaza in creier si trec in placenta si in lapte. Sunt metabolizate hepatic prin oxidare microzomiala si apoi glucuronoconjugare sau direct glucuronoconjugare. Eliminarea se face pe cale renala. O mica parte se elimina prin secretia biliara. Sunt indicate in afectiuni neuropsihice insotite de anxietate, afectiuni medicale cu manifestari psihosomatice sau psihovegetative, insomnie, pregatirea preanestezica, ingrijire postoperatorie, pregatirea manevrelor endoscopice, alcoolism acut, stari convulsive.Efecte nedorite: sedare, deprimare performante psihomotorii, slabiciune, ataxie, cefalee, tulburari de vedere, vertij, greata, voma, diaree, anxietate, iritabilitate, agitatie motorie, convulsii. Contraindicate in miastenia gravis, la soferi si dispeceri. Evitarea asocierii cu alcool. Nitrazepamul, flurazepamul, flunitrazepamul, triazolamul sunt derivati benzodiazepinici cu actiune sedativa si hipnotica rapida. Reduc mai putin somnul paradoxal si dau somn asemanator celui fiziologic. Provoaca relaxare musculara, au toxicitate redusa si dependenta mai mica.

BarbituriceleSunt derivati ai acidului barbituric. Compusii activi ca hipnotice prezinta radicali alifatici, aciclici sau aromatici la C5. Prezenta unor radicali asimetrici nesaturati sau halogenati creste actiunea hipnotica. Substituentul 5-fenil are proprietati anticonvulsivante. Liposolubilitatea creste intensitatea efectului hipnotic dar scurteaza inductia, durata si grabesc metabolizarea. In functie de doza au actiune sedativa, hipnotica sau anestezica generala.Deprimarea SNC are caracter nespecficic si se manifesta la nivelul scoartei, sistemului limbic, hipotalamus si talamus. La doze mici e deprimat SRAA. Faciliteaza si prelungesc efectele inhibitoare ale GABA fixandu-se pe receptorii gabaergici si favorizand mentinerea deschisa a canalelor pentru Cl cu hiperpolarizare.Pot fi administrate intern, intrarectal sau IV sau intramuscular. Absorbtia e buna. Compusii cu durata de actiune scurta sau intermediara se absorb mai bine decat cei cu durata lunga. Se leaga partial de proteine si se distribuie repede in SN. Au metabolizare hepatica. Compusii cu liposolubilitate redusa se distribuie lent la creier si au metabolizare hepatica si eliminare renala. Barbituricele trec usor in sangele fetal si laptele matern. Proportia eliminarii barbituricelor creste prin alcalinizarea urinii. Se mai elimina prin bila, fecale.

47

Compusii cu timp de injumatatire lung au actiune inductoare asupra enzimelor microzomiale si se produce o crestere a cantitatii de citocrom P450, glucuronil-transferaza, ALS-sintetaza, aldehid dehidrogenaza. Creste metabolizarea hepatica. Fenobarbitalul are particularitati privind metabolizarea crescand metabolismul sarurilor biliare si avand actiune coleretica. Mareste prin inductie enzimatica enzimele este indicat in tratamentul hiperbilirubinemiilor neconjugate si profilaxia icterului nuclear. Hipnoticul scade activitatea anticoagulantelor orale. Barbituricele sunt indicate in insomnii si premedicatie in anesteziologie, totusi trebuie evitate pentru a nu se afecta somnul si evitarea dependentei. In functie de durata efectului sunt cu actiune lunga, medie, si scurta (pentobarbital). In doze mici au actiune sedativa in stari de anxietate, agitatie.Efectul anticonvulsivant face utila folosirea ca antiepileptice sau stari convulsive. Reactii adverse: somnolenta si diminuarea performantelor, neliniste, iritabilitate, stare confuzionala, dereglarea modelului fiziologic de somn, fenomene de robound. Reactiile alergice sunt de tip dermatita, rar apar leziuni hepatice grave.Administrarea zilnica dezvolta toleranta datorita metabolizarii mai rapide si micsorarii sensibilitatii. Dozele eficace cresc progresiv. Toleranta e incrucisata pentru hipnotice, alcool, anestezice generale si pentru alte sedative. Tratamentul indelungat poate duce la intoxicatie cronica cu stare de confuzie, tulburari afective, nistagmus, dizartrie, ataxie, hiporeflexie. Bolnavul poate prezenta dependenta. Sindromul de abstinenta e uneori grav.Toxicitatea acuta apare in scop suicidar sau in supradozare. Insuficienta hepatica si renala interfera. Dozele de intoxicatie sunt de 20 ori mai mari decat cele terapeutice. Dozele mortale sunt la 3-10 grame. Bolnavul prezinta o stare precomatoasa urmata de coma, deprimarea respiratiei si circulatiei. Apar leziuni buloase cu necroza glandelor sudoripare. Poate aparea moarte prin stop respirator si colaps. Masuri terapeutice (pot fi folosite si la intoxicatie cu alcool): provocarea vomei, spalaturi gastrice, sustinerea respiratiei, sustinerea circulatiei, functiei renale, alcalinizarea urinei, diureza osmotica, dializa, antibioterapie, analeptice. Contraindicatii: alergici, insuficienta renala, hepatica, porfirie Fenobarbitalul are actiune lenta si prelungita. E folosit ca hipnotic pentru mentinerea somnului si anticonvulsivant. Amobarbital, ciclobarbital, secobarbital au actiune medie care se instaleaza in 15-20 minute si dureaza 2-7 ore.

Alte sedativeBenzoctamina: sedativ-hipnotic si anxiolitic. Nu deprima respiratia. Se poate administra oral, intramuscular si intravenos lentHidroxizina: efect sedativ, anxiolitic, antiemetic, antihistaminic. Efectul dureaza 6-8 ore; se administreaza oral

Alte hipnoticeSunt inclusi derivati piperidindionici, chinazolone, ureide, carbonati alcoolici, aldehide, eteri ciclici.Zolpidemul: hipnotic administrat intern; grabeste instalarea si creste durata si amelioreaza calitatea somnului. Nu are efect anxiolitic, anticonvulsivant, miorelaxant. Mecanism pe receptorul GABAergic; toleranta buna, dependen micaZopicloma: folosita ca hipnotic; actioneaza asupra receptorilor GABAergici; are efect hipnotic, sedativ, anxiolitic, miorelaxant si anticonvulsivant. Nu produce inductie enzimatica.Glutetimida: sedativ si hipnotic, se instaleaza rapid, dureaza 6-7 ore, nu are actiuni fetale.

48

Metaqualona: proprietati hipnotice, sedative, anxiolitice, antispastic, antitusiv, anestezic local, slab antihistaminic; durata scurta-medie.Bromizovalul: sedativ si hipnotic cu actiune slabaCloralhidratul: hipnotic rapid si durata medie; doza e de 1g produce somn linistit, asemanator celui fiziologic, efect anticonvulsivant. Este metabolizat hepatic si eliminat urinar conjugat. Se administreaza oral si in clisme. Are toleranta; contraindicat la cardiaci, hepatici si cei cu boli renale.Paraldehida: sedativ si hipnotic eficace cu efecte anticonvulsivante; gust neplacut, miros dezagreabil; combaterea convulsiilor. E contraindicat la pulmonari si hepatici.

Alcoolul etilicEste o substnata sedativ-hipnotica cu interes toxicologic producand intoxicatii acute si cronice. Se dezvolta dependenta. Patrunde prin ingestie si se absoarbe la nivel gastric si intestinal. Se distribuie foarte bine in compartimente mai ales in SNC. Eliminarea se face prin metabolizare la 100-125mg/kg/ora sub actiunea alcool-dehidrogenazei. Intoxicatia acuta se manifesta diferit in functie de doza. Apare euforie usoara si fenomene dezinhibitorii. Scade discretia si capacitatea de a pastra secrete. Apoi urmeaza o stare de sedare cu diminuarea progresiva a activitatii psihomotorii cu tulburari de echilibru si somn hipnotic. Dozele foarte mari produc coma. Tratamentul este asemanator tratamentului intoxicatiei actue cu barbiturice, dar apare si hipoglicemie care trebuie compensata. Se pot produce varsaturi cu aspiratie bronsica mai frecvent. Intoxicatia cronica are o crestere remarcabila a frecventei unor boli cronice, apar tulburari digestive, ulcer, dementa Korsakoff (incapacitatea de a-si reaminiti informatii noi). Memoria pentru evenimente noi e sever tulburata. Pacientii sunt dezorientati in timp si spatiu. Apare o stare de dependenta. Sindromul de abstinenta poate fi ajutat prin inlocuirea allcoolului cu sedativ-hipnotice si interzicerea consumului. Se poate da un tratament de aversiune cu disulfiram care blocheaza ireversibil aldehid-dehidrogenazele. Administrarea de alcool duce la acumularea excesiva de acetaldevida si apare sindrom specific dupa care apare o stare de extenuare si somn profund. Acest tratament sensibilizeaza persoana ca sa creeze o adversivitate fata de alcool. Efecte similare cu ale disulfiramului produc metronidazol, hipoglicemiantele sulfonilureice, cefalosporine, carbunele animal.

Stimulantele psihomotoriiCresc global activitatea SNC. Stimuleaza activitatea mintala si cea motorie. Amelioreaza performatele diminuate de oboseala, provoaca agitatie si cresc motilitatea spontana. Creste riscul de erori. Se excita scoarta cerebrala. Functiile neuronilor sunt crescute si se acumuleaza cataboliti, fiind caracterul nociv al abuzului de stimulante psihomotorii. Amfetaminele sunt medicamente de sinteza cu efecte stimulante psihomotorii, anorexigene si simpatomimetice. Amfetamina are actiune intensa. Se produce excitatie psihica cu senzatie de minte proaspata, buna dispozitie, posibilitate de concentrare marita, nevoie de a vorbi, activitate motorie sporita, diminuarea nevoii de somn si a duratei acestuia, micsorarea apetitului. Dozele mari pot imbunatiati randamentul sportiv. Favorizeaza eliberarea de catecolamine din terminatiile presinaptice, diminua recaptarea si inhiba inactivarea lor. Stimularea psihomotorie corespunde cresterii activitatii SRAA si favorizarea procesului de vigilenta. Efectul barbituricelor este antagonizat. Starea de alerta se produce cu eliberare de noradrenalina. Euforia si alte simptome emotionale se datoreaza eliberarii de dopamina in sistemul limbic. Anorexia se datoreaza eliberarii de dopamina la nivelul centrului alimentatiei din hipotalamus.

49

Are efecte simpatomimetice indirecte si creste TA, provoaca tahicardie. E folosita in situatii care impun cresterea performantelor psihomotorii si indepartarea oboselii, narcolepsie, sindrom hiperkinetic, parkinson, crize epileptice.Efecte nedorite: somn neodihnitor, HTA, palpitatii, dureri anginoase, meteorism, constipatie. Curele prelungite duc la scaderea performantelor si acumularea oboselii, apare depresie, anxietate, neliniste, senzatie de depersonalizare si alterarea perceptiei ajungandu-se la sindrom psihotic de tip shizofrenie paranoida. Apare dependenta si preocupare de a obtine droguri. Se degradeaza personalitatea. Intreruperea brusca determina somn prelungit, hiperfagie si depresie. Intoxicatia acuta: simptome vegetative si reactii psihotice tip paranoid. Tratamentul este simptomatic cu sedare prin hipnotice, combaterea fenomenelor psihotice cu neuroleptice, diminuarea reactiilor de tip simpatic, eliminarea toxicului prin acidifierea urinei. Epuizarea extrema a rezervelor poate determina prabusirea neuroendocrina. Dexamfetamina si metamfetamina au efecte stimulante psihomotorii dar cu efecte secundare mai slabe. Metilfenidatul: stimulent psihomotor si simpatomimetic modest. Are proprietati anorexigene, poate fi administrat la obezi si determina scadere ponderala progresiva pana la aparitia tolerantei. Efectul anorexigen se datoreaza unei actiuni de tip dopaminergic sau serotoninergic in centrii alimentatiei sau satietatii din hipotalamus. Reactiile adverse sunt prin tulburari psihice. Amfepramona: anorexigen activ stimulent psihomotor moderat si simpatomimetic slab. Anorexigene mai recente: mefenorexul, cathina, fentermina, femetrazina si fendimetrazina asemanatoare amfetaminei. Fenfluramina: actioneaza la nivelul centrului satietatii. Cafeina, teofilina, teobromina sunt alcaloizi cu structura metil-xantinica care se gasesc in cafea, ceai si cacao. Au proprietati stimulente psihomotorii, miocardice, diuretice si bronhodilatatoare. Cafeina are intensitate moderata de stimulare. Determina vioiciune, atenueaza oboseala, cresc capacitatea de efort intelectual si fizic. Performantele psihomotorii pot fi ameliorate, stimuleaza respiratia deprimata (in toxicatia acuta cu alcool), stimularea contractiei cardiace, cresterea consumului de oxigen, vasodilatatie arteriolara, scaderea rezistentei periferice, cresterea fluxului coronarian, vasoconstrictie cerebrala, stimularea clorhidropeptica, efect diuretic. Efectele se datoreaza eliberarii de adrenalina si noradrenalina prin cresterea proceselor excitatorii de la nivelul scoartei cerebrale. Apare o marire a cantitatii de AMPc din celule ca urmare a inhibarii fosfodiesterazei. Se antagonizeaza competitiv actiunile adenzinei. Cafeina elibereaza ioni de calciu cu favorizarea contractiei muschilor striati. Administrata oral sau in injectii subcutanate se absoarbe bine si se distribuie in tot organismul. Realizeaza concentratii mari in SNC si e epurata prin metabolizare hepatica. Indicata limitat in tratamentul intoxicatiei acuta cu alcool, migrene prin cefalee vasculara (Asociere cu ergotamina in Cofedol). Abuzul de cafea provoaca un grad de toleranta cu dependenta. Cantitati mari produc nervozitate, insomnie, tremor, palpitatii, tahicardie, pirozis, iritatie gastrica si e favorizata ateroscleroza. Cocaina: are efecte stimulante psihomotorii cu euforie, cresterea vigilentei si diminuarea oboselii. Impiedica recaptarea mediatorilor adrenergici cu cresterea disponibilului acestora in sinapsele adrenergice centrale.

50

AntipsihoticeleSau neurolepticele, sunt medicamente utilizate in tratamentul unor boli psihiatrice grave cum sunt shizofrenia, paranoia sau parafrenia caracterizate de tulburari cognitive, de constienta, cu pierderea capacitatii de apreciere a bolii.Sindromul neuroleptic se caracterizeaza prin 4 tipuri de manifestari: - efectul antipsihotic: inlatura manifestarile psihiatrice severe: iluzii, halucinatii, ide delirante, delir, autism, catatonia; aceseta sunt inlaturate nespecific. - efectul sedativ: diminuare globala a activitatii psihomotorii, dar care difera calitativ de sedarea produsa de sedativ-hipnotice. Apare o stare de indiferentism. Bolnavul nu prea raspunde la stimuli exteriori cu exceptia stimulilor durerosi si cei nocivi. Reactivitatea e mai slaba la stimulii conditionati si invatati decat la neconditionati. Cresc timpul de reactie. Potenteaza efectul sedativ sau hipnotic al altor medicamente si al alcoolului. Nu produc somn anestezic. Apare o scadere marcata a agresivitatii. - sindrom extrapiramidal: este sindrom hipokinetic asemanator cu boala Parkinson. Uneori se manifesta partial ca acatisie sau localizat sub forma de reactii distonice: extensia cefei, crize oculogire, torticolis, protruzia limbii. Poate aparea dischinezie tardiva. Foarte putini dedzvolta sindrom extrapiramidal sever cunoscut ca sindrom malign: rigiditate musculara severa, hipertermie, transpiratie si deshidratare. Manifestariile extrapiramidale sunt daunatoare si reversibile - fenomene vegetativo-litice si endocrine. Sunt daunatoare aparand ca reactii adverse. Se manifesta prin efecte alfa-adrenolitice sau antimuscarinice. Apare hipotensiune arteriala ortostatica. Fenomenele parasimpatolitice sunt tipic atropinice cu uscaciunea gurii, tulburari de vedere, constipatie, tahicardie, agravarea glaucomului, retentie de urina. Un fenomen vegetativo-litic important este efectul antivomitiv. Clorpromazina, medicamentul de referinta, are efect antivomitiv la doze intre 25-100mg/zi, pe cand efectul antipsihotic este la 600-800mg. Se pot utiliza medicamentele neuroleptice ca antivomitive. Pot aparea efecte secundare extrapiramidale. Un alt efect negativ este deprimarea centrului termoreglator hipotalamic care transforma organismul din homeoterm in poichiloterm. Temperatura corpului se modifica in functie de temperatura mediului. Apare efectul hipotermizant al neurolepticelor. Scaderea temperaturii organismului scade intensitatea proceselor metabolice permitand cresterea rezistentei la hipoxie, poate fi util in situatii de hiperpirexie. Efectul hipotermizant al neurolepticelor trebuie insa diferentiat de efectul antipiretic al medicamentelor analgetice, antipiretice, antiinflamatorii. Antipireticele scad temperatura organismului doar daca e crescuta patologic. Neurolepticele scad temperatura indiferent de valoarea acesteia. Dintre efectele endocrine importanta este cresterea secretiei de prolactina. La barbati apare ginecomastie, scaderea libidoului si a potentei sexuale, scaderea capacitatii de erectie. La femei apar oligomenoree, galactoree, angorjarea sanilor. Unele medicamente scad secretia de STH sau deprima functia CSR in conditii de stres. Unele au efect intens sedativ si mai putin sindrom piramidal, altele invers si se disting neuroleptice tip sedativ si tip incisiv. Mecanismul de actiune este greu de studiat. Numai unele din sefectele specifice pot fi testate la animale cum e efectul antiagresiv sau capacitatea de a influenta reflexele conditionate mai mult decat cele neconditionate. Blocheaza foarte multi receptori farmacologici din creier: dopaminergici, adrenergici, colinergici, histaminergici, serotoninergici; dar in principal este datorat blocarii receptorilor dopaminergici. Medicamentele care cresc disponibilul de dopamina din creier pot fi cauza de fenomene psihomimetice inclusiv halucinatii. Efectul antipsihotic al rezerpinei e exercitat prin epuizarea depozitelor de dopamina.

51

In SNC exista cel putin 3 zone bogate in receptori dopaminergici: - creierul limbic: efect antipsihotic - sistemul nigro-striat: efect extrapiramidal - sistemul hipotalamic: efecte vegetativo-litice si endocrineEfectul antipsihotic e obligatoriu asociat cu efecte extrapiramidale si vegetativo-litice si endocrine. La nivelul sistemului nigro-striat dopamina e intr-un echilibru dinamic cu acetilcolina. Asocierea de mediacamente anticolinergice (trihexifenidilul) la medicamente antipsihotice diminueaza efectele extrapiramidale.Sunt 5 tipuri de receptori dopaminergici cuplati cu proteine G. D1 si D5 sunt cuplati cu Gs, D2,D3,D4 sunt cuplati cu Gi, importanti pentru efectul antipsihotic. Acesti receptori sunt implicati si in efectele extrapiramidale si efectele vegetativo-litice si endocrine. In masura in care medicamentele antipsihotice, pe langa receptorii dopaminergici de tip 2 blocheaza si unii receptori colinergici muscarinici din creier, sindromul extrapiramidal e mai putin exprimat. Apare determinarea profilului farmacologic pe care il au receptorii serotoninergici. Acestia sunt 7 si prezinta subtipuri: - 5-HT1: 5 subtipuri A-F fara C; cuplati cu Gi - 5-HT2 are 3 subtipuri: A-GReceptorii sunt cuplati cu proteinele G, cu excetia 5-HT3 care sunt tip canale ionice pentru Na, K, Ca. Tipurile 4-7 sunt cuplate cu Gs si cei tip 2 sunt cuplati cu Gq, actionand prin cresterea PLC si a DAG si IP3. Cele mai importante pentru efectul antipsihotic sunt receptorii 5-HT2a, care diminua manifestarile extrapiramidale aducand un plus de efect antipsihotic. Apare posibilitatea diminuarii efectelor extrapiramidale datorate blocarii dopaminergice prin blocarea serotoninergica. Blocarea 5-HT2a creste eliberarea de dopamina in corpul striat. Receptorii serotoninergici au fost implicati in variate functii ale SNC> 5-HT1 au efect antidepresiv. %-HT2 sunt in cortex si sistem extrapiramidal, cu subtipul C implicat in fenomenele de anxietate. Noile medicamente antipsihotice au pe langa efectul neuroleptic si proprietati antidepresive, anxiolitice. Farmacocinetica este foarte variabila. Se absorb digestiv suficient de bine si administrarea intramusculara realizeaza concentratii sanguine de pana la 4 ori mai mari. Se leaga mult de proteine plasmatice si sturcturi lipidice si patrund usor in creier. Traverseaza bariera feto-placentara. Eliminarea se face prin metabolizare hepatica si eliminare prin urina. Timpul de injumatatire este lung, efectul durand mai mult de 24 de ore. Exista si preparate retard pentru tratament de intretinere. Utilizarea terapeutica e in tratamentul psihozelor unde inlatura manifestarile psihopatologice. In cazul bolnavilor psihici agitati sau agresivi se prefera neuroleptice tip sedativ administrate injectabil in faza acuta a bolii. Bolnavii mai putin agitati pot asocia unul tip sedativ cu un neuroleptic incisiv. Efectul antipsihotic are un minim de reactii adverse de tip sedativ si extrapiramidal. Pentru diminuarea reactiilor adverse extrapiramidale se pot asocia medicamente blocante ale receptorilor colinergici de tip muscarinic din creier de tip trihexifenidil. Medicamentele antipsihotice atipice se pot administra singure in doze care cresc progresiv. Ulterior dozele scad prgresiv pana la atingerea unei doze minime capabile sa mentina starea de normalitate. Se pot folosi si ca antivomitive in doze foarte mici. Reactiile adverse: apar la dozele mari; dezechilibre endocrine, hTA ortostatica, tulburari extrapiramidale; reactii adverse alergice; agravarea glaucomului; glob vezical. Sunt contraindicate in coma barbiturica, boala Parkinson, femeia in sarcina si care alapteaza.

52

Fenotiazinele sunt structurile chimice de referinta. Are o structura triciclica cu doua nuclee fenolice, unite printr-un atom de sulf si unul de azot. Structura se suprapune partial peste cea a dopaminei. Toate antipsihoticele fenotiazinice au proprietatile neuroleptice, dar cu particularitati legate de catena laterala: - catena laterala alifatica: neuroleptice tip sedativ cu potenta mica. Blocarea alfa-adrenergica e puternica. Aici se incadreaza clorpromazina si levomepromazina, care pot fi utilizate si ca antivomitiv. - catena laterala cu nucleu piperidinic: sunt tip sedativ cu potenta medie si au efect anxiolitic; tioridazina - catena laterala cu nucleu piperazinic: neuroleptice tip incisiv cu potenta mare fiind active la doze mici; provoaca des sindrom extrapiramidal; trifluoperazina si flufenazina (care poate fi si decanoat in forma retard). Neurolepticele Tioxantenice au structura asemanatoare fenotiazinelor. - catena laterala alifatica: clorprotixenul; de tip sedativ - catena laterala piperazinica: clopentixolul si flupentixolul; tip incisiv. Flupentixolul are efect important anxiolitic si exista in forme farmaceutice de depozit cu durata lunga de actiune. Neuroleptice butirofenonice: haloperidolul; neuroleptic de tip incisiv cu potenta mare, foarte activ ca antipsihotic si cu proprietati de sedare relativ slabe, dar cu efecte dese extrapiramidale. Sulpirida: neuroleptic cu structura de aminoetilbenzamida. Blocant selectiv al receptorilor de tip D2. Se manifesta ca un neuroleptic de tip incisiv cu potenta asemanatoare clorpromazinei. Neuroleptice atipice (antipsihotice atipice/neuroleptice generatia II) au efect antipsihotic dar un sindrom extrapiramidal relativ slab (la 20% din pacienti). Exista unele diferente de eficacitate. Toate neurolepticele sunt active fata de manifestarile pozitive ale psihozelor dar neurolepticele active sunt mai eficace decat cele clasice fata de manifestarile negative (de ex autism). Efectul antipsihotic poate fi obtinut si printr-un alt mecanism decat blocarea receptorilor tip D2. Sindromul extrapiramidal e antagonizat prin receptori serotoninergici tip 5HT2a. Sunt incadrate ziprasidona, risperidona, lozapina si olanzapina. Blocheaza de asemenea receptorii serotoninergici de tip 5HT1a si 5HT1b sau impiedica recaptarea serotoninei sau a noradrenalinei avand un efect antidepresiv. Actioneaza concomitent asupra mai multor tipuri de receptori farmacologici (MARTA).

Medicatia bolii AlzheimerBoala Alzheimer este dementa senila, instalata precoce intre 45-65 ani prin deteriorarea functii mnezice. E afectata memoria de scurta durata apoi si cea de lunga durata. Apare atrofie cerebrala difuza cu pierdere marcata de neuroni in special colinergici si inlocuire cu o acumulare de proteine numite btea-amiloid. Apare o scadere marcata a unor NT printre care acetilcolina, glutamat, serotonina. Se blocheaza receptorii colinergici muscarinici cerebrali determinand deteriorarea capacitatii de invatare si memorizare. Scopolamina scade capacitatea de a invata. Acetilcolina pare sa intervina mai ales in memorizare si invatare si mai putin in recall. Acidul glutamic intervine prin intermediul receptorilor NMDA in potentarea de lunga durata - LTP. Daca se aplica presinaptic un stimul cu frecventa mare, ulterior un stimul presinaptic de intensitate mica va declansa un raspuns postsinaptic de mare amplitudine pentru o perioada lunga de timp. S-a incercat suplimentarea cantitatii de acetilcolina cerebrala prin administrare de precursori (lecitina), dar si prin inhibitori de colinesteraza care sa impiedice degradarea si sa creasca disponibilul. Anticolinesterazicele au o oarecare selectivitate cerebrala - Tacrina, care inhiba acetilcolinesteraza cerebrala.

53

In fazele precoce ale bolii amelioreaza functiile cognitive incetinind evolutia bolii. Reactiile adverse sunt de tip colinergic periferic: crampe abdominale, greata, voma, diaree. Poate afecta si ficatul prin cresterea transaminazelor. Donepezilul demonstreaza o ameliorare a functiilor mnezice. Are reactii adverse de tip colinergic mai putin exprimate. In aceasta boala sunt contraindicate medicamentele blocante ale receptorilor muscarinici. Calea acidului glutamic a fost abordata prin Memantina. E un antagonist potential-dependent necompetitiv pentru NMDA; dar e antagonist slab care blocheaza receptorii NMDA in functie de potentialul membranei care ii contine. Impiedica fenomenul de excitotoxicitate prin care glutamatul poate distruge neuronii si sa previna distructia neuronala. Unele antiinflamatoare nesteroidiene (indometacina, rofecoxibul) au aratat unele beneficii, actionand prin inhibarea COX2.

NootropeleSunt substante neurotrope, neurodinamice sau activatoare ale metabolismului cerebral. Ele pot imbunatatii procesele metabolice neuronale si pot proteja creierul de agresiuni. Pot imbunatati procesele cognitive usurand invatarea, meorizarea, marind performatele psihice, fenomene atribuite ameliorarii functionalitatii conexiunilor intercorticale si corticosubcorticale. Au si un efect placebo. Piracetamul creste rezistenta creierului la diferite agresiuni si amelioreaza procesele de invatare. La copii au fost semnalate unele rezultate bune in tulburarile de comportament si adaptare, in sechelele psihoafective. Faciliteaza transferul interemisferic de informatie, creste activitatea circuitelor colinergice si catecolaminergice la nivel cortical, intervin in metabolismul neuronal prin: inhiba consumul de oxigen, favorizeaza arderea glucozei, formarea de ATP si activitatea G6PDH. Ca reactii adverse: agitatie psihomotorie, agresivitate, insomnie. Piritinolul e asemanator cu piridoxina, amelioreaza coordonarea psihomotorie, creste atentia si concentratia, diminuate sub influenta oboselii. Poate fi util in caz de instabilitate fizica si psihomotorie, tulburari de comportament, intarzierea dezvoltarii psihomotorii. Are si actiuni metabolice cerebrale prin favorizarea trecerii glucozei perin BHE si utilizarii de catre neuroni. Pramiracetamul: imbunatateste capacitatea de memorare si invatare. Apare o crestere a captarii colinei si a activitatii neuronale la nivelul circuitelor cerebrale colinergice. E indicat in tratamentul tulburarilor de memorie sau de concentrare de cauza degenerativa sau vasculara. Poate determina agitatie, insomnie, disforie, ameteli, tremor, confuzie, indigestie, greata, anorexie, epigastralgii, uscaciunea gurii, crampe musculare. Lecitina: intervine favorabil in procesele metabolice neuronale si creste disponibilul de colina. Poate fi utila pentru ameliorarea proceselor de invatare-memorizare, la bolnavii cu nevroze sau cu ateroscleroza. Poate produce:insomnii, modificari ale apetitului, hipersalivatie. Ginko biloba: imbunatateste procesele de atentie si memorizare si pot aduce beneficii simptomatice in unele tulburari psihocomportamentale mai ales la varstnici. Apare imbunatatirea circulatiei corticale, are efecte asupra metabolismului neuronal; influenteaza eliberarea, recaptarea si catabolismul unor NT precum si scaderea producerii radicalilor liberi. Poate produce cefalee, tulburari digestive, eruptii cutanate.

54

AntidepresiveleDepresia este o stare de tristete exagerata insotita de afectarea gandirii care devine lenta si orientata spre elemente care justifica starea afectiva alterata si diminuarea marcata a activitatii psiho-motorii si a initiativei. Intensitatea este variabila de la tristete normala, intensitate nevrotica, psihotica, idei delirante, autoacuzare, idee de suicid (boala cu risc vital). E indusa de diversi factori patologici psiho-sociali, depresie reactiva exogena, dar exista si depresie endogena. In 15% din cazuri alterneaza cu mania fiind o psihoza-maniacodepresiva. Medicamentele antidepresive sunt eficace in toate tipurile de depresie. In depresia exogena pot fi eficace si medicamentele enuroleptice, sedative sau anxioloitce; dar in cea endogena numai medicamentele antidepresive. Efectul antidepresiv apare la unii derivati de fenotiazine, prin inlocuirea atomului de sulf al nucleului cu o grupare etil se produc antidepresivele triciclice. Antidepresivele sunt eficace fata de toate manifestarile clinice ale depresiei. Efectul se instaleaza dupa 2-3 saptamani de tratament. Una din manifestarile la care raspunde prompt e abulia, ceea ce creste capacitatea de initiativa a bolnavului dar poate creste riscul de suicid, astfel ca bolnavul trebuie supravegheat. Starea timica se amelioreaza, dispare suferinta si manifestarile legate de acesta, creste activitatea psihomotorie si capacitatea de comunicare. Uneori poate evolua spre manie usoara - hipomanie, ca efect advers. Pot avea si alte efecte psihofarmacologice: sedativ, anxiolitic, psihostimulant, anxiogen. Efectul sedativ sau stimulant se instaleaza precoce dupa primele administrari inaintea efectului antidepresiv. Apar si unele efecte somatice: parasimpatolitice tip atropinic, efecte alfa-adrenergice. Mecanismul de actiune: se inlatura fenomenele de neputina invatata. Creste capacitatea de lupta a animalelor. Din punctul de vedere al NT cerebrali influentati: creste disponibilul de serotonina, noradrenalina sau dopamina prin impiedicarea recaptarii sau a metabolizarii. Blocheaza uneori receptori colinergici muscarinici, alfa-adrenergici, histaminergici. Marirea disponibilului de noradrenalina si serotonina e responsabila de efectul antidepresiv. Astfel rezerpina produce stari depresive ca reactii adverse. Disponibilul de noradrenalina si serotonina creste in sinapse dupa primele administrari, iar efectul antidepresiv se instaleaza la 2-3 saptamani. Cresterea disponibilului determina modificari adaptative in sensul scaderii numarului de receptori. Aceasta ar fi responsabila de efectul antidepresiv, prin ingreunarea transmisiei sinaptice; scade numarul de receptori beta adrenergici. Medicamentele beta-blocante nu au efect antidepresiv. Scaderea numarului de receptori presinaptici si al receptorilor serotoninergici tip 5HT1a si 5HT1d si a receptorilor alfa2-adrenergici reprezinta adaptarea.Antidepresivele atipice blocheaza receptorii serotoninergici si noradrenergici presinaptici. Farmacocinetica: se absorb in general bine din tubul digestiv. Au lantenta mare a efectului. Se administreaza numai pe cale orala, au legare de proteine plasmatice mare, distributia e larga. Eliminarea se face prin metabolizare hepatica. Timpul de injumatatire e mare (20-80 de ore) ceea ce permite o administrare unica. Se administreaza in doze mari la inceputul tratamentului dupa care se scad progresiv pana la doza de intretinere. Indicatia terapeutica: depresia endogena si depresia din psihoza maniaco-depresiva. In depresia reactiva se prefera medicamente anxiolitice sau sedative, care au mai putine efecte adverse. Eficacitatea e de 70-80%, iar bolnavii care nu raspund sunt electrostimulati. Alte indicatii: fobii, tratamentul enurezisului nocturn, dureri cronice, tratamentul cenestopatiilor, boli psihosomatice.

55

Reactii adverse: cresterea riscului de suicid, hipomania, tremor, tulburari de vorbire, crize convulsive; diminuarea sau cresterea activitatii psihomotorii; efecte anxiogene, tulburari de memorie. Antidepresivele triciclice au si frecvente reactii adverse somatice de tip simpatolitic, alfa-adrenolitic sau simpatomimetic. Se adauga fenomene anticolinergice (atropina). Clasificarea antidepresivelor se face in functie de mecanism de actiune. Sunt triciclice, inhibitoare specifice a recaptarii serotoninei, atipice, IMAO. Antidepresivele triciclice: actioneaza prin inhibarea recaptarii noradrenalinei si serotoninei, iar unele inhiba si recaptarea dopaminei si au efecte parasimpatolitice si alfa-adrenergice. Blocheaza receptorii muscarinisi si alfa-adrenergici. Apar reactii advrese somatice: hTA, tahicardie, aritmii, fenomene atropinice. Unele sunt de tip sedativ (amitriptilina, trimipramina si doxepina) care produc sedare si efecte anxiolitice, iar unele sunt de tip psihoton (protriptilina, fenoxetina, amfebupramona) care cresc starea de vigilenta uneori produc anxietate. Eficacitatea e de 70-80%. In depresiile anxiogene se prefera antidepresivele de tip sedativ care au si efect anxiolitic. Se administreaza in doze progresiv crescatoare pana la doza de atac, apoi se trece spre doza de intretinere. Antidepresivele inhibitoare specifice ale recaptarii serotoninei: inhiba in mod specific recaptarea serotoninei fara sa inhibe recaptarea noradrenalinei fara sa aiba efecte antimuscarinice sau alfa-adrenolitice. Sunt fluoxetina, setralina, paroxetina, fluvoxamina, citalopramul, trazadona. Se folosesc in tratamentul fobiilor si sunt mai bine suportate, avand mai putine reactii adverse. Antidepresivele atipice: au efect antidepresiv comparabil cu celelalte medicamente, dar au putine reactii adverse de tip simpatomimetic sau parasimpatolitic. Nu implica inhibarea recaptarii NT din fanta sinaptica. Mianserina are efecte antidepresive care se instaleaza foarte repede si care nu inhiba recaptarea nici unui NT. Efectul se datoreaza blocarii receptorilor alfa2-presinaptici cu facilitarea transmisiei sinaptice. Nafazodona inhiba receptorii serotoninergici presinaptici de tip 5HT1a. Antidepresivele IMAO: inhiba cea de-a doua cale de eliminare a NT noradrenalina, dopamina si serotonina, prin metabolizare de catre MAO. Efectul e de aceeasi intensitate cu al antidepresivelor triciclice si latenta de 2-3 saptamani. Efectul antidepresiv e datorat cresterii disponibilului de NT in fanta sinaptica cu producerea de modificari adaptative in sensul scaderii numarului de receptori presinaptici si facilitarea transmisiei sinaptice. Unele inhiba ireversibil MAO cum este fenelzina, altele reversibil cum e tranilcipromina. Cele reversibile au un efect putin mai rapid dar de mai scurta durata. Totusi se inhiba MAO hepatice impiedicand metabolizarea unor substante endogene sau exogene. Reactiile adverse sunt mai frecvente, cu hTA, crize hipertensive, afectare hepatica, polinevrite, agitatie, hiperreflexie, delir, convulsiiTiamina interfereaza in eliberarea de catecolamine si poate determina crize severe de HTA. Au fost descrise 2 tipuri de MAO: - MAO A: specifica pentru serotonina; clorgilina si moclobemida; au efect antidepresiv - MAO B: specifica pentru dopamina si noradrenalina; selegilina e folosita ca antiparkinsonian.

AntimaniacaleleMania este o stare opusa depresiei fiind o dispozitie afectiva pozitiva exagerata insotita de o crestere exagerata activitatii psihice si motorii. Ideile au caracter delirant si sunt pozitive. Bolnavul nu isi recunoaste boala. Alterneaza cu stare de depresie. Exista un singur medicament - litiul, care amendeaza toate manifestrarile maniei fara sa aiba alte efecte. Nu produce nici sedare, nici stimulare a SNC; la omul normal nu are efecte.

56

Bolnavul in atac acut de manie este vesel si jovial. Mecanimsul de actiune: este un ion monovalent care exista in mod normal in organism in catitati foarte mici. Intervine in functiile unor NT, acetilcolina, dopamina, noradrenalina si in activitatea AMPc. Farmacocinetic: se absoarbe complet din tubul digestiv, se distribuie uniform, nu se metabolizeaza si se elimina prin urina. Timpul de injumatatire e de 20 ore. Reactii adverse: relativ numeroase si periculoase. Apare tremor, afecteaza tiroida cu insuficienta tiroidiana, afecteaza functia tubulara renala cu producere de nefropatie interstitiala si sindrom nefrotic. La nivelul cordului produce boala de nod sinusal cu tahicardie alternand cu bradicardie; edeme. Reactiile sunt de tip toxic. Utilizare: in tratamentul maniei, latenta efectelor e de 5-10 zile. Bolnavul poate sa se epuizeze datorita hiperactivitatii si se asociaza cu medicamente neuroleptice de tip sedativ. Administrarea de litiu determina ameliorarea bolii si scaderea consumului de alcool; poate determina scaderea agresivitatii.

AnxioliticeAnxietatea este teama fara motiv, o emotie traita penibil din punct de vedere afectiv in legatura cu un eventual pericol. Trebuie deosebita de frica, angoasa si fobie. Medicamentele anxiolitice inlatura anxietatea si linistesc bolnavul, putand fi numite si tranchilizante. Toate medicamentele sedative sunt si anxiolitice. Medicamentele anxiolitice propriu-zise au efect anxiolitic la doze la care sunt foarte putin sedative. Nu inlatura fobiile. Medicamenele antidepresive nu inlatura anxietatea decat daca sunt sedative. Anxietatea insoteste adesea depresia, medicamentele anxiolitice se asociaza cu medicamentele antidepresive. Evaluarea experimentala: se pot induce stari de firca animalelor iar medicamentele inlatura starea de frica. Se folosesc stimuli anxiogeni, durerosi, nocivi. Medicamentele produc un comportament defrenat si cresc agresivitatea animalelor dominate fata de cele dominante. Mecanismul de actiune: stimularea receptorilor benzodiazepinici sau blocarea unor receptori serotoninergici; blocarea unor receptori beta-adrenergici. Indicatia terapeutica: inlaturarea anxietatii. Foarte des anxietatea insoteste depresia. Medicamentele anxiolitice amelioreaza si depresia in depresiile reactive. In depresiile endogene, anxioliticele se asociaza mediamentelor antidepresive fie pentru a inlatura o stare anxioasa care insoteste depresia fie pentru a preveni efectul anxiogen al eventualelor antidepresive psihotone. O utilizare frecventa e in starile anxioase reactive si atunci cand pacientul are o teama de boala de care sufera. Se pot folosi ca hipnoinductoare la pacientii care prezinta insomine. Reactiile adverse: legate de proprietatile sedative; diminua reflexivitatea crescand riscul de accidente; potenteaza efectul alcoolului eticil; diminua capacitatea de invatare si memorizare. Inlaturarea anxietatii produce o stare de bine care preteaza la abuz. Dependenta e slaba, dar toleranta e reala la utilizarea pe termen lung. Sindromul de abstinenta e cu agitatie, anxietate, tremor si convulsii. Benzodiazepinele: principala grupa chimica cu proprietati anxiolitice. Inlatura anxietatea la doze care sunt slab sedative. Sunt: clordiazepoxidul, diazepamul, oxazepamul, medazepamul, lorazepamul. Au proprietati farmacodinamice ca sedarea, relaxarea musculaturii striate, efect anticonvulsivant. Cel mai utilizat anxiolitc este Diazepamul care se administreaza in 5-10 mg de 3 ori pe zi si are un timp de injumatatire lung.

57

Mecanismul de actiune al benzodiazepinelor este prin capacitatea lor de a stimula receptorii benzodiazepinici. Situsul receptor este situat la nivelul canalelor de clor de pe receptorii Gabaergici de tip GABAa. Se produce modificarea alosterica a receptorilor care favorizeaza actiunea GABA cu consecinte inhibitoare ceea ce explica efectele anxiolitice. Agonistii inversi cum sunt beta-carbolinele, care se fixeaza de situsul receptor GABAergic ingreunand actiunea asupra receptorilor au efect anxiogen. Exista agonisti endogeni ai receptorilor GABAergici, de tip invers care apar in cantitati mari in organism in stari de anxietate fiziologica. Au fost descrise mai multe tipuri de receptori benzodiasepinici notate cu BZ1-3. Zolpidemul actioneaza selectiv asupra receptorilor benzodiazepinici tip BZ1 si are proprietati sedativ-hipnotice fara sa exercite efecte anxiolitice.

Buspirona: blocheaza receptorii serotoninergici de tip 5GT1a fara sa blocheze semnificativ receptorii dopaminergici. E lipsita de efecte antipsihotice dar are anxiolitice. Medicamentul nu e eficace in fobii. Efectul sedativ e slab. Nu are efecte anticonvulsivante pentru ca nu actioneaza pe receptori GABA. Nu porduce dependenta si nu antagonizeaza sindromul de abstinenta la benzodiazepine. Se absoarbe bine in tubul digestiv si se metabolizeaza intens la primul pasaj hepatic. Efectul anxiolitic se instaleaza dupa 2-3 zile de tratament. Ca reactii adverse prezinta greata, cefalee, ameteli, hiperexcitabilitate.

Beta-blocante adrenergice - propranolol: sunt utilizate ca anxiolitice. Este un beta-blocant liposolubil care strabate BHE. Efectele sedative sunt nule, nu influenteaza capacitatea de invatare si memorizare dar inlatura manifestarile somatice ale anxietatii cum ar fi tahicardie si tremor. Poate creste unele performante motorii sau intelectuale perturbate de anxietate. Se administreaza pe cale orala Alte tranchilizante includ meprobamatul si hidroxizina care au efecte anxiolitice, sedative, miorelaxante. Meprobamatul are proprietati asemanatoare barbituricelor, scade performantele psiho-intelectuale, potenteaza bauturile alcoolice, dezvolta toleranta si dependenta. Este inductor enzimatic. Hidroxizina are proprietati anxiolitice si sedative si e preferata in stari de anxietate generate de bolile dermatologice, urticarie sau dermatoze.

AntiparkinsonieneBoala Parkinson este caracterizata printr-un sindrom hiperton hipokinetic datorat distrugerii idiopatice a unor neuroni dopaminergici din corpul striat. Se produce hipertonie generalizata a musculaturii striate, hipokinezie si pierderea supletei miscarilor voluntare, amimie si tremor fin al extremitatilor. Simptomatologia bolii e datorata deficitului in dopamina la nivelul corpului striat. In producerea bolii Parkinson si a sindromaelor parkinsonieie sunt implicati in principal receptorii dopaminergici D2 si in mica masura D1. La nivelul corpului striat exista un echilibru dinamic intre dopamina si Ach responsabil de buna desfasurare a activitatii motorii voluntare. Dezechilibrarea duce la distrugerea nueronilor dopaminergici fie prin blocarea sinapselor dopaminergice cu aparitia bolii Parkinson; fie scaderii activitatii acetilcolinei fata de activitatea dopaminergica, care se intampla in coree (miscari atetozice, coreice, coreo-atetozice). Abordarea terapeutica a bolii Parkinson este in reechilibrarea raportului intre dopamina si acetilcolina. Cresterea activitatii dopaminergice este mult mai eficace in tratamentul bolii decat scaderea activitatii colinergice. Cresterea disponibilului de dopamina poate inlocui manifestarile parkinsoniene cu coreo-atetozice.

58

Prinicipala metoda de tratament e prin cresterea activitatii dopaminergice cerebrale. Dopamina nu strabate BHE. Pentru cresterea activitatii dopaminergice cerebrale se utilizeaza un precursorm levodopa, medicamente care impiedica degradarea (MAO, COMT), medicamente care cresc eliberarea de dopamina sau medicamente agoniste directe ale receptorilor dopaminergici. Pentru blocarea receptorilor colinergici se folosesc medicamente care blocheaza cu oarecare selectivitate receptorii muscarinici. Levodopa este un precursor al dopaminei; se absoarbe digestiv si se transforma in dopamina la nivelul terminatiilor sinaptice. Este metabolizata in periferie la nivelul sinapselor dopaminergice si adrenergice unde substanta se transforma in dopamina sau ajunge pana la noradrenalina sau adrnealina. O mica parte ajunge in creier unde transformarea are lor la nivelul unor terminatii colinegice. Neuronii dopaminergici sunt in buna parte distrusi de boala. Ca reactii adverse sunt legate de catecolamine la nivelul aparatului cardiovascular unde produce tahicardie, aritmii, cresterea consumului de oxigen si hTA ortostatica. Piridoxina este un cofactor in dopadecarboxilare favorizand transformarea in dopamina in periferie, fiind contraindicata. Asocierea cu carbidopa sau beserazida inhiba decarboxilarea dar nu strabat BHE si cresc proportia de levodopa care ajunge la creier. Creste eficacitatea levodopei si scade frecventa si gravitatea reactiilor adverse periferice ale levodopei. Asocierea corecteaza toate manifestarile patologice ale Parkinson, tremorul se diminueaza mult. Efectul apare dupa 2-3 saptamani. Eficacitatea apare la 50-80% din pacienti. Efectul se datoreaza cresterii disponibilului de dopamina in corpul striat cu simularea receptorilor dopaminergici si reluarea controlului fin al miscarilor voluntare. Este antagonizat de medicamente neuroleptice. Medicamentul nu incetineste procesul de distrugere a neuronilor dopaminergici. Cresterea progresiva a dozelor de levodopa se face progresiv cu avansarea bolii. Poate urma un timp de revenire cu manifestari caracteristice in expresia "on-off" Reactiile adverse: de tip toxic si sunt datorate stimularii exagerate a receptorilor dopaminergici periferici sau central. Apar manifestari catecolaminergice in periferie si central greturi, varsaturi si sunt dependente de doza si nu pot fi tratate cu medicamente antivomitive pentru ca blocheaza receptorii dopaminergici din creier. Dozele mari pot produce miscari coreo-atetozice si tulburari psihotice. E contraindicat la bolnavii cu melanom. Selegilina: inhiba MAO B, enzima responsabila de degradarea dopaminei in creier. Creste disponibilul de dopamina in corpul striat. Are efect antiparkinsonian. Eficacitatea e mai mica dar buna in formele usoare. Potenteaza efectul levodopei in intensitate si durata. Este un medicament bine suportat. La doze mari poate inhiba si MAO A prezentand toate inconvenientele caracteristice antidepresivelor IMAO. Apare ideea incetinirii bolii prin prelungirea activitatii dopaminei si intarzierea metabolizarii. Bromocriptina: asemanator cu alcaloizii ergotoxinici. Este agonist al receptorilor dopaminergici D2. Are proprietati de mai mica intensitate. Reactiile adverse sunt asemanatoare levodopei dar mai putin exprimate. Apare hTA ortostatica. Se utilizeaza mai putin pentru parkinson; poate fi folosita la scaderea prolactinei. Entacapona: inhiba COMT crescand disponibilul de dopamina. Are efect asemanator bromocriptinei si se foloseste in asociere cu levodopa pentru ameliorarea fenomenelor tip on-off. Reactii adverse asemanatoare levodopei. Amantadina: amina triciclica cu efect antiparkinsonian prin cresterea eliberarii de dopamina. Reactii adverse asemanatoare levodopa, dar mai putin intense. Eficacitate mai slaba.

59

Anticolinesterazicele: medicamente care blocheaza receptorii muscarinici cerebrali. Eficacitatea e mai mica. Influenteaza hipertonia, mai putin tremorul si deloc hipokinezia. Utilizarea lor e limitata si se folosesc ca adjuvante la medicatia dopaminergica . Tratamentul manifestarilor extrapiramidale produse de medicamentele neuroleptice este principala utilizare, deoarece efectul lor nu presupune diminuarea efectului neuroleptic. Reactiile adverse sunt caracteristice atropinei. Principalul medicament este trihexifenidilul, dar mai exista si benzotropina si difenihidramina. Unele antidepresive triciclice prezinta proprietati antimuscarinice cum e imipramina. Pe langa blocarea receptorilor muscarinici intervine si cresterea disponibilului de dopamina prin impiedicarea recaptarii NT din fanta sinaptica.

AnticonvulsivanteConvulsiile sunt disfunctii paroxistice ale neuronilor cerebrali care pot fi focalizate sau generalizate, datorate unor activitati paroxistice sincrone si cu frecventa mare. Se manifesta sub forma de contractii tonice, clonice, tonico-clonice, senzoriale. La baza aparitie este un focar cerebral epileptogen care incepe imprevizibil sa descarce impulsuri sincron cu frecventa mare. Se extinde apoi din aproape in aproape putand cuprinde zone cerebrale extinse si tot creierul. Cele generalizate sunt insotite de pierderea cunostintei. Crizele partiale sunt fara pierderea cunostintei. Se intalnesc des in epilepsie caracterizata prin aparitia imprevizibila de convulsii. Pot exista si alte convulsii: febrile, in meningite, tulburari metabolice, produse de diverse substante. Unele crize generalizate sunt urmate de contractii tonico-clonice generalizate, pierderea cunostintei si caderea bolnavului fiind numite mare rau epileptic. Alte crize generalizate nu sunt insotite de convulsii sau cadere ci de intrerupere brusca a activitatii cu pierderea contactului cu mediul dupa care bolnavul isi reia activitatea; se numesc mic rau epileptic. Medicamentele anticonvulsivante impiedica aparitia convulsiilor si opresc o criza convulsiva. Sunt utilizate in epilepsie.

Mecanism de actiune: impiedica aparitia focarului epileptogen si impiedica extiderea excitatiei de la focarul epileptogen catre restul creierului. Interfera mecanismele patogenice de producere a convulsiilor. Blocheaza canale de sodiu sau canale de Ca de tip T, diminuand fenomenele de excitatie sau potenteaza sistemul GABA favorizand fenomenele de inhibitie. Scad activitatea aminoacizilor excitatori in creier (acid glutamic). Au efect sedativ si potenteaza efectul sedativ al altor substante. Efectul sedativ este mai slab la cele care blocheaza canale de Ca sau de Na decat cele care potenteaza GABA. Blocantele canalelor de sodiu au efect antiepileptic actioneaza numai asupra canalelor deschise si prelungesc starea inactivabila a canalelor. Actioneaza asupra neuronilor care descarca impulsuri cu frecventa mare cum sunt in crize. Sunt eficace fata de convulsiile tonico-clonice si marele rau epileptic fara sa fie eficace in micul rau epileptic. Medicamentele care blocheaza canale de calciu sunt eficace fata de micul rau epileptic fara sa fie eficace in convulsiile tonico-clonice si marele rau epileptic. La nivelul talamusului exista un pacemaker responsabil de declansarea micului rau epileptic care are o activitate dependenta de canalele de calciu tip T. Exista medicamente care sunt eficace in convulsiile tonico-clonice si marele rau epileptic si in micul rau epileptic. Medicamentele eficace fata de electrosocul supramaximal sunt eficace fata de convulsiile tonico-clonice si fata de marele rau epileptic. Farmacocinetic: sunt medicamente liposolubile care actioneaza la nivelul creierului, traversand BHE. Absorbtia digestiva e buna, se leaga de protiene plasmatice. Fenitoina, acidul valproic si benzodiazepinele se leaga mult de proteine putand suferi interferente farmacocinetice.

60

Eliminarea se face lent prin metabolizare hepatica sau eliberare prin bila. Metabolizarea implica citocromul P450. T/2 este de 12 ore. Indicatia terapeutica: epilepsia, scaderea progresiva a frecventei de aparitie a convulsiilor pana la disparitie. Alegerea medicamentului se face in functie de tipul epilepsiei. Pentru tratamentul crizelor convulsive tonico-clonice si marele rau epileptic se apeleaza la carbamazepina sau fenitoina, mai rar fenobarbital.Pentru micul rau epileptic se foloseste etosuximida care e eficace si bine tolerat. In situatii combinative se foloseste acidul valproic care este cu spectru larg. In status epilepticus se apeleaza la un medicament injectabil - diazepam. Tratamentul de lunga durata dureaza cam 3-5 ani dupa ultima criza. Convulsiile in afara epilepsiei se trateaza cu fenobarbital. Reactiile adverse: relativ frecvente, cea mai este sedarea si potentarea efectului sedativ al altor substante. Bolnavul dezvolta toleranta fata de efectul sedativ, care nu incruciseaza toleranta fata de efectul anticonvulsivant cu exceptia benzodiazepinelor. Apare scaderea capacitatii de invatare si memorizare; nistagmus, diplopia, ataxia. Au proprietati inductoare enzimatice si pot grabi eliminarea din organism a altor medicamente administrate conocmitent si a unor substante fiziologice, vitamine (B, D, K); se produce anemie megaloblastica, hemoragie, osteoporoza, agraveaza porfiria. Cele mai puternice inductoare enzimatice sunt barbituricele si fenitoina. Apare si fenomene digestive cu greata si voma, reactii dermatologice cu eurptii; efecte teratogene (dar epilepsia este ea in sine teratogena). Structura chimica difera de la un medicament la altul. Carbamazepina: anticonvulsivant asemanator ca structura cu imipramina. E eficace in convulsiile tonico-clonice si marele rau epileptic, dar nu si in micul rau epileptic pe care il agraveaza. E eficace in tratamentul unor dureri nevralgice (trigemen sau glosofaringian). Mecanismul de actiune consta in blocarea canalelor de sodiu voltaj dependente cu scaderea fenomenelor de excitatie la nivelul SNC si diminuarea conducerii impulsului dureros in nevralgii.Reactii adverse: sedare slaba, scade viteza de reactie, potenteaza alte sedative, ameteli, diplopie, ataxie; efecte inductoare enzimatic; eruptii cutanate, discrazii sanguine, afectare toxica a ficatului. Se administreaza oral. Fenitoina: asemanatoare barbituricelor eficace in convulsiile tonico-clonice si marele rau epileptic. Se blocheaza canalele de sodiu voltajdependente. Sunt utile si in dureri nevralgice, are proprietati antiaritmice. Se absoarbe mult in tubul digestiv , dar lent si se elimina prin metabolizare hepatica; face inductie enzimatica. Reactiile adverse neurologice: ataxie, diplopie, vertij, nistagmus, coree. Apare o hipertrofie gingivala, eruptii, acnee, hirsutism, sindrom lupoid, limfadenopatie, discrazii sanguine. Fenobarbitalul: principalul barbituric utilizat ca antiepileptic este eficace in convulsiile tonico-clonice si marele rau epileptic si nu agraveaza micul rau epileptic. Produce potentarea alosterica a actiunii GABA. Se absoarbe complet in tubul digestiv, se leaga moderat de proteine si se elimina prin metabolizare hepatica, avand proprietate de inductie enzimatica. Principalul efect nedorit e sedarea. Este unul in anticonvulsivantele preferate pentru tratamentul convulsiilor neepileptice. Primidona: antiepileptic eficace in convulsiile tonico-clonice si marele rau epileptic fara sa fie eficace in micul rau. Este analog de fenobarbital care prin metabolizare hepatica se transforma in fenobarbital. Produce blocarea canalelor de Na voltaj-dependente si potentarea efectelor GABA-ergice dupa metabolizare. Efectele adverse sunt cele caracteristice blocantelor canalelor de Na si fenobarbitalului.

61

Etosuximida: eficace in micul rau epileptic fara sa fie eficace in convulsiile tonico-clonice si marele rau epileptic. Mecanismul consta in blocarea canalelor de calciu de tip T. Este foarte bine suportat, rar apar tulburari digestive, foarte rar reactii idiosincrazice. Acidul valproic: antiepileptic cu spectru larg fiind eficace in convulsiile tonico-clonice si marele rau epileptic si micul rau epileptic. Blocheaza canalele de Na voltaj-dependente, canalele de Ca tip T, creste disponibilul de GABA si scade disponibilul de acid glutamic. Este relativ bine suportat dar poate sa produca frecvent tulburari digestive cum ar fi greturi si varsaturi, cresterea transaminazelor, hepatita toxica. Este o alternativa la fenitoina si carbamazepina. In micul rau epileptic se prefera etosuximida. Lamotrigina: antiepileptic cu spectru larg eficace in convulsiile tonico-clonice si marele rau epileptic si in micul rau epileptic. Actioneaza prin blocarea canalelor de Na, scaderea disponibilului de acid glutamic. Reactiile adverse sunt date de sedare de mica intensitate, ameteli si tulburari de vedere, fenomene dermatologice, reactii digestive. Se foloseste in tratamentul crizelor convulsive partiale si in asociere la alte antiepileptice. Benzodiazepinele au toate efect anticonvulsivant insa efectul antiepileptic este autolimitat in timp, putand sa dispara complet limitand utilizarea lor. Diazepamul se administreaza injectabil IV in tratamentul crizei convulsive sau pentru tratamentul statusului epileptic. Se mai utilizeaza clonazepam, care are spectru larg si e eficace atat in convulsiile tonico-clonice cat si in micul rau epileptic. Se utilizeaza pentru tratamentul crizelor mioclonice. Altul este clobazamul, tot cu spectru larg. Mecanismul de actiune al benzodiazepinelor este prin modificarea receptorului GABA care favorizeaza fixarea GABA. Alte medicamente care influenteaza sistemul GABA-ergic: vigabatrina si gabapentina. Cresc disponibilul de GABA. Sunt antiepileptice de rezerva. Acetazolamida: eficace fata de micul rau epileptic. Este autolimitata in timp. Inhiba anhidraza carbonica, enizma care favorizeaza formarea acidului carbonic din CO2 si apa. Modifica pH-ul in anumite zone din creier modificand functionalitatea receptorilor glutamatergici sensibili la pH.

Miorelaxantele nervos centraleMiorelaxantele sunt medicamentele care relaxeaza musculatura scheletica contractata spastic. Cele care relaxeaza fibrele musculare netede se numesc antispastice (papaverina, atropina). Miorelaxantele actioneaza la nivelul SNC, dar dandrolenul actioneaza periferic. Toate medicamentele sedativ-hipnotice si toate medicamentele anxiolitice au efect miorelaxant. Unele din medicamentele anxiolitice au un efect mai intens. Diazepamul este cel mai intens miorelaxant. Se utilizeaza in tratamentul spondilozei lombare si a altor dureri de cauza vertebrala. Miorelaxarea inlatura accentuarea suplimentara a durerii vertebrale produsa prin compresia radacinilor nervilor spinali. Este util si in alte tipuri de contracturi spastice ale musculaturii striate care pot sa apara in diverse boli neurologice cum ar fi leziunile vechi de neuron motor central sau scleroza laterala amiotrofica. Reactii adverse: principala este limitarea activitatii motorii. Baclofenul: medicament miorelaxant cu actiune nervos centrala. Implica receptorii GABA-ergici si este un agonist selectiv pentru GABAb. Actionarea acestor receptori se produce in SNC si in maduva spinarii. Efectul este intens si util in contracturi spastice ale musculaturii coloanei vertebrale, leziuni de neuron motor central, ALS. Au efect analgetic exercitat prin substanta P. Reactia adversa este sedarea si deprimarea activitatii SNC, cu posibila coma.

62

Dandrolenul: efect miorelaxant. Are mecanism periferic. Impiedica eliberarea Ca din depozitele intracelulare la nivelul fibrelor musculare striate impiedicand cuplarea excitatiei cu contractia. Nu afecteaza nici fibrele cardiace nici fibrele musculare netede. Efectul e foarte intens. Este util in tratamentul starilor de contractura si in situatii speciale cum sunt starile de hipertermie maligna. Este considerat un medicament de exceptie, pentru cazurile speciale.

Analgezicele opioide si antagonistiiAnalgezicele opioide sunt medicamente care combat durerea si constituie o clasa a carei cap de serie sunt opiul si morfina. Efectele opiului sunt datorate morfinei. Termenul de opioizi este rezervat multor substante chimice a caror structura chimica este relativ diferita, dar care au propriteati asemanatoare cu morfina. Se discuta si o serie de substante naturale cu structura peptidica care au proprietati de opioizi endogeni si antagonistii opioizilor. Morfina. Prinipalul efect este analgezic si ofera cea mai intensa analgezie. Exista 2 tipuri de durere: - fazica: apare brusc datorita anumitor leziuni, caracter ascutit, intensitatea e direct proportionala cu intenstiatea producerii leziunilor si dispare odata cu incetarea producerii leziunilor - tonica: este de lunga durata, intensitate variabila, insotita de o componenta afectivaMorfina este mai eficace fata de durerea tonica si de durerea provocata de o boala. Efectul analgezic se manifesta mai putin asupra intensitatii perceptiei dureroase cat mai ales asupra componentelor afective. Inlaturarea componentei afective a durerii arata eficacitatea morfinei. Morfina diminueaza intensitatea componentei afective si intensitatea oricarui stimul negativ din punct de vedere afectiv. Morfina creste intensitatea stimulilor positivi. Are intens efect anxiolitic. Are efect sedativ pana la hipnotic. Creste capacitatea de a aceepta absurdul. Produce euforie, dar la primele administrari este disforie.Are si efecte somatice. Asupra aparatului respirator deprima centrul respirator cu scaderea frecventei respiratiilor si cresterea amplitudinii, poate duce la oprirea respiratiei. Are efect antitusiv, micsoreaza secretiile bronsice, prin eliberare de histamina produce bronhospasm. Pe aparatul digestiv scade tranzitul si determina constipatie, determina cresterea contractiilor sfincterelor si tonusul acestora. Diminua durerea din colici dar poate creste tonusul unor sfinctere; astfel ca se asociaza cu un antispastic. Asupra sistemului cardiovascular produce vasodialtatie sistemica si deprimarea cordului pana la hTA si colaps. Vasodilatatia cerebrala duce la crestere a presiunii intracraniene. Asupra ochiului determina mioza. Asupra aparatului urinar produce diureza. Apar greturi si varsaturi, prurit si urticarie. In administrarea cronica apare toxicomania si dependenta, dupa o saptamana si imbraca mai multe aspecte:

Dependenta psihica: dorinta foarte mare de a administra drogul; se coreleaza cu efectele farmacologice favorabile: euforie, anxioliza, cresterea capacitatii de imaginatie, de a accepta absurdul; scade intensitatea stimulilor negativi. Depinde de factori sociali, anturaj si de adaptarea la societate.

Dependenta fizica: oprirea brusca a administrarii dupa un timp suficient de indelungat produce sindrom de abstinenta care este sever, spectaculos si periculos. Manifestarile sunt inverse efectelor morfinei. Prezinta: agitatie, tahipnee,a xietate, pupile midriatice, tahicardie, piloerectie, HTA, dureri generalizate, crampe abdominale, diaree, deshidratare hTA, colaps si moarte. Manifestarile dispar progresiv in 1 saptamana si dispar foarte rapid la administrarea unui opioid. In cazuri severe, sindromul apare la 2-4 ore de la ultima doza.

63

Sindromul de abstinenta este incrucisat pentru toti opioizii. Severitatea este cu atat mai mica cu cat timpul de injumatatire al toxicului este mai lung. Administrarea unui antagonist declanseaza un sindrom foarte sever.

Toleranta: administrarea de doze din ce in ce mai mari. Toleranta este incrucisata pentru toti opioizii si este de tip farmacodinamic. Apare toleranta pentru majoritatea efectelor psihofarmacologice ca euforie, efect anxiolitic, cresterea capacitatii de imaginatie si de acceptare a absurdului. Se instaleaza toleranta fata de reactiile adverse ca deprimarea respiratiei sau efectul vomitiv, creste suportabilitatea drogului. Toleranta la efectul analgezic este destul de slaba in durerea tonica. In utilizarea pentru dureri cronice nu trebuie crescuta doza, pentru ca nici nu este nevoie. Toleranta se instaleaza relativ repede si scade relativ repede astfel ca pot aparea fenomene de supradozaj si intoxicatie acuta. Tratamentul intoxicatiei acute este cu antagonisti opioizi.

Psihotoxicitatea: fenomene psihice de tip toxic; cresterea exagerata a imaginatiei, euforia, scaderea discernamantului. Tratamentul morfinomaniei are 2 etape:1. intreruperea administrarii drogului in conditii de siguranta. Este pur medicala si scurta. Se poate apela la inlocuirea toxicului cu un opioid cu durata lunga de actiune (metadona), care are un T/2 mai lung determina un sindrom de abstinenta mai slab. Se mai poate opri brusc administrarea drogului si se da tratament simptomatic. Se poate trata cu medicamente sedative sau anxiolitice de tip diazepam, durerile generalizate se pot trata cu analgezice neopioide de tip paracetamol, diaree, antidiareice obisnuite (codeina). 2. impunerea de masuri care sa impedice utilizatorul sa revina; are rezultat slabDupa 7-10 zile sindromul de abstinenta dispare complet. Mecanismul de actiune: actionarea receptorilor opioizi. Exista cel putin 3 tipuri de receptori opioizi, u, k si delta. Morfina actioneaza agonist asupra tuturor receptorilor. - actionarea receptorilor u determina analgezie supraspinala, deprimare respriatorie marcata, constipatie, eufoire, dependenta fizica, deprimarea activitatii tubului digestiv, mioza; - actionarea receptorilor k determina analgezie spinala, deprimare respiratorie slaba, disforie si halucinatii - actionarea receptorilor delta realizeaza o cooperare cu ceilalti receptori.Opioizii intervin in controlul descendent al intensitatii informatiei referitoare la durere transmise prin intermediul sinapselor din maduva spinarii catre creier. La nivelul acestor sinapse medulare, creierul, prin intermediul unor axoni descendenti ai unor neuroni situati in substanta cenusie periapeductala, controleaza intensitatea informatiei. Aceasta intensitate poate fi diminuata prin receptori tip u, situati in substanta cenusie periapeductala realizandu-se analgezia supraspinala, sau prin receptorii tip k, de la nivelul maduvei spinarii realizandu-se analgezie spinala. Alte substante endogene exercita un control spinal asupra intensitatii semnalului purtator al informatiei dureroase, acestea fiind serotonina si noradrenalina. Receptorii opioizi sunt receptori cuplati cu proteine Gi determinand inhibarea adenilatciclazei cu scaderea concentratiei de AMPc. Apare deschiderea unor canale de potasiu sau inchiderea unor canale de calciu. Administrarea cronica de opioizi determina o crestere a sintezei de AMPc, care explica fenomenele de toleranta cat si sindromul de abstinenta. Exista mai multe subtipuri de receptori: - u au 2 subtipuri: 1 si 2 dar care nu pot fi actionati selectiv - delta au 2 subreceptori; delta2 sunt combinati fie cu u fie cu k fiind receptori complexati; delta1 sunt necomplexati (complexarea -> cooperarea) - k: au 3 subtipuri

64

In afara receptorilor opioizi propriu-zisi mai exista unii receptori care se aseamana foarte mult ca structura cu receptorii opioizi. Diferentele de structura sunt foarte mici si situate in zona situsului receptori. Acestia se numesc ORL (opioid receptor like). Receptorii opioizi corespund unor substante endogene cu structura peptidica numite opioizi endogeni care sunt agonistii fiziologici. Unele substante sunt pentapeptide numite enkefaline, care pot fi metenkefaline sau leuenkefaline. Actioneaza mai mult asupra receptorilor u si delta si putin asupra k. Mai exista endorfine care actioneaza tot asupra receptorilor u si delta; mai exista si dinorfine care actioneaza asupra receptorilor k; nociceptinele actioneaza asupra receptorilor ORL.Enkefalinele au ca precursori proenkefaline, dinorfinele - prodinorfine, nociceptinele - pronociceptine, iar endorfinele proopiomelanocortina (POMC), care genereaza si ACTH si MSH. Asupra acestui sistem complex de reglare a organismului pot actiona mai multi opioizi in mod agonist; unele sunt agonisti partiali; altele sunt antagonisti. Unele substante sunt agonisti pe unii receptori si antagonisti pe alti receptori fiind agonisti-antagonisti. Utilizarea morfinei si a altor opioizi: este mult restrictionata pentru ca se poate dezvolta toxicomanie si dependenta. Sunt considerate substante toxice si stupefiante sau droguri de mare risc. Principala indicatie este pentru efectul analgezic foarte intens. Sunt indicate in tratamentul durerilor foarte intense care nu pot fi tratate prin alte mijloace. Sunt indicate in: dureri in IMA, pancreatita acuta, colici biliare sau renale, interventii chirurgicale, dureri postoperatorii, dureri traumatice intense. Nu se utilizeaza pentru dureri acute, cum sunt durerile dentare. Se asociaza cu antispastic pentru ca la bolnavii cu pancreatita exista riscul agravarii. Pot creste presiunea intracraniana. Utilizarea pentru combaterea durerilor la nastere impune prudenta datorita riscului de deprimare a respiratiei, trecand bariera feto-placentara. Dintre durerile cronice, cel mai adesea sunt folositi pentru bolile neoplazice care sunt de lunga durata. Se administreaza in continuu pentru a realiza confortul bolnavului. Toleranta este mica. Medicamentul devine din ce in ce mai bine suportat. Exista forme orale de opioizi, care sunt mai comode. Nu se utilizeaza in tratamentul durerilor reumatice, existand riscul de toxicomanie. Se mai foloseste in edem pulmonar acut pentru deprimarea respiratiei. In cantitati mici au efect antidiareic. Se dau oral, absorbtia digestiva fiind slaba scade riscul toxicomaniei. Se foloseste tinctura Davila. Se mai poate folosi pentru efectul antitusiv la bolnavii cu fractura costala. Reactii adverse: deprimarea respiratorie, toxicomania si dependenta. La dozele obisnuite este rar intalnita deprimarea respiratorie si raspunde prompt la administrarea de antagonisti opioizi.

Agonistii receptorilorMorfina: cea mai importanta substanta, este agonist asupra tuturor receptorilor fara receptorii ORL, dar mai intens asupra receptorilor u. Este cel mai puternic analgezic si este mai eficace in durerile cronice. Efectul se mentine 4-6 ore. E administrata pe cale subcutanata. Absorbtia digestiva e slaba si variabila. Eliminarea se face prin metabolizare hepatica, are un T/2 de 3 ore. Glucuronilmorfina are efect analgezic mai puternic dar se elimina rapid. Exista si preparate orale cu absorbtie controlata. In durerile neoplazice cronice se poate administra in continuu cu injectomat, pe cale sistemica sau peridural. Administrarea pe cale orala se face cu preparate galenice standardizate de opiu cum e pulberea sau tinctura (tinctura Davila). Acestea se folosesc ca antidiareice.Hidromorfona: derivat semisintetic al morfinei; aceleasi proprietati; potenta mai mare; volum injectabil mai mic, permite administrare subcutana de lunga durata.

65

Heroina: opioid agonist asupra tutror receptorilor dar are potenta de 2 ori mai mare decat morfina. Strabate mai bine BHE, dezvolta mai repede toleranta si sindrom de abstinenta, dar si dependenta.Metadona: este un agonist al tuturor receptorilor opioizi avand o potenta analgezica asemanatoare morfinei. Se absoarbe mai bine digestiv, are timp de injumatatire mai lung (35 ore). Efectul dureaza 3-5 ore. Sindromul de abstinenta este mai tardiv si mai bine suportat. Permite utilizarea in cura de dezintoxicare a morfinomanilor, inlocuind morfina sau heroina. Are aceleasi efecte ca si morfina, astfel se inlocuieste toxicomania la morfina/heroina cu cea la metadona care e mai slaba. Petidina: opioid agonist asupra tuturor receptorilor dar cu alta structura chimica decat morfina. Potenta e de 10 ori mai slaba si are efect parasimpatolitic. Nu produce mioza, nu agraveaza spasmul sfincterelor. E preferata in colici.Codeina: agonist al tuturor receptorilor care seamana cu morfina. Se gaseste in opiu si se poate transforma in organism, prin demetilare, in morfina. Efectul analgezic este slab, asemanator cu paracetamol sau aspirina. Produce toxicomanie si dependenta in mod neglijabil. Are efect intens antitusiv (principala utilizare) si efect de incetinire a tranzitului intestinal. Se poate utiliza in boli diareice. Se foloseste in preparatele antinegralgice in combinatie cu alte analgezice de tip antipiretic antiinflamator. In oncologie se foloseste in doze mari inaintea introducerii morfinei.Fenatnilul este un agonist selectiv asupra receptorilor tip u si are potenta de 100 de ori mai mare decat morfina. Nu actioneaza pe receptori k si nu prezinta efectele specifice: disforie, halucinatii, diureza. Este foarte liposolubil si se elimina prin metabolizare foarte lenta in ficat. Are efect rapid si intens dar de scurta durata. Se utilizeaza in anesteziologie. Ca analgezic se foloseste in administrare transdermica sau in dispozitive pentru absorbtie lenta. Medicamentul realizeaza astfel concentratii progresiv crescatoare in paralel in tesutul adipos si in creier. Efectul analgezic se instaleaza lent, in 24-48 de ore si se foloseste pentru tratamentul durerilor cronice.

Agonistii-antagonistiActioneaza agonist asupra receptorilor opioizi tip k si antagonist asupra u. Se utilizeaza ca analgezice pentru a antagoniza deprimarea respiratorie produsa de agonistii receptorilor u, in functie de raportul intre doza care stimuleaza receptorii k si doza care blocheaza receptorii u.Pentacozina: agonist asupra receptorilor tip k si antagonist asupra receptori u. Are efect mai intens agonist decat antagonist. Prezinta efect de analgezie spinala. Potenta e mai mica decat a morfinei. Are biodisponibilitate mai redusa ca urmare a metabolizarii la prim pasaj hepatic. Prezinta efecte caracteristice stimularii receptorilor k printre care, la doze mari, stare de disforie si halucinatii, iar deprimarea respiratorie e slaba. Riscul de dependenta e mai mic. Poate declansa un sindrom sever de abstinenta daca se administreaza morfinomanilor. Poate diminua deprimarea respiratorie acuta. Se utilizeaza ca analgezic inainte de a se folosi morfina.Nalorfina: agonist al receptorilor tip k si antagonist asupra receptorilor u. Efectele antagoniste se manifesta la doze de 10 ori mai mici decat decel agoniste. Se foloseste pentru combaterea deprimarii respiratorii acute la persoanele cu intoxicatie acuta cu agonisti ai receptorilor u. Se utilizeaza in supradozari de opioizi. Efectul analgezic este pentru administrare postoperatorie. Combate semnificativ deprimarea respiratorie fara sa antagonizeze complet efectul analgezic. Declanseaza un sever sindrom de abstinenta. Dozele la care prezinta efecte analgezice sunt mai mari decat dozele la care antagonizeaza deprimarea respiratorie. Nu se utilizeaza ca analgezic. In doze mari produce disforie si halucinatii.

66

Antagonistii receptorilorNaloxona: medicamentul prototipc. E un blocant pur al tuturor receptorilor cu exceptia ORL. Antagonizeaza efectele tuturor opioizilor atat al agonistilor cat si al agonistilor-antagonisti. La persoanele dependente de opioizi declanseaza un sever sindrom de abstinenta. La omul normal nu are efecte. Se utilizeaza pentru tratamentul intoxicatiei acute, cum e supradozarea, deprimarea respiratorie.Spre deosebire de nalorfina are dezavantajul ca inlatura si efectul analgezic. Se administreaza injectabil IV sau intramuscular. Efectul apare in 1-2 minute si dureaza 2-4 ore.Naltrexona: antagonist pur al tuturor receptorilor care antagonizeaza prompt toate efectele agonistilor fara sa aiba efecte proprii. Se absoarbe bine din tubul digestiv si se poate administra pe cale orala iar efectul sau e de lunga durata. Se foloseste pentru combaterea morfinomaniei.

Alti opioiziLevorfanolul si dextrometorfanul sunt izomeri optici ai unei substante asemanatoare codeinei. Levorfanolul este izomerul levogir si are proprietati asemanatoare morfinei. Dextrometorfanul este izomerul dextrogir si e lipsit de efect analgezic, nu produce dependenta si are proprietati antitusive; efectul se exercita prin alt mecanism decat stimularea receptorilor opioizi.Propoxifenul: opioid asemanator cu metadona, are proprietati de tip opioid numai izomerul dextrogir, cel levogir fiind antitusiv.Loperamida: opioid asemanator petidinei. Se absoarbe putin din tubul digestiv si nu strabate BHE. Se da in administrare orala ca antidiareic. Riscul de toxicomanie si dependenta e nul.

Influentarea sistemului eicosanoidEicosanoidele sunt derivati ai unor acizi grasi polinesaturati esentiali ai acidului arahidonic. Activarea prin diferiti stimuli chimici sau mecanici a unor enzime lipolitice, fosfolipaza A2, PLC, care desfac acidul arahidonic din glicerofosfolipidele membranare si apoi se produce o cascada de reactii metabolice, pe 2 cai: a ciclooxigenazei si a lipooxigenazei. 1. Ciclooxigenaza e o enzima membranara, determina formarea unor endoperoxizi instabili care apoi fomreaza alti derivati ciclici, prostaglandine, prostaciclina si tromboxan. Se clasifica in diferite gupe, notate cu litere si diferite serii notate cu cifre. Exista 2 COX: - constitutiva: COX1; efectele de mentinere a integritatii mucoasei digestive si efectele asupra agregabilitatii plachetare - inductibila: COX2; fenomenele de inflamatie, durere, febra 2. Lipooxigenaza: enzima din citosol, transforma acidul arahidonic in derivati HPETE. Acestia se reduc in analogi HETE sau formeaza leucotriene: LTB4, LTC4 si LTD4. Exista mai multe tipuri de lipooxigenaza: inactive si active (activate de Ca). Lipooxigenaza 5 e activata de FLAP. Eicosanoidele sunt repede inactivate metabolic, in special de plamani. Timpul de injumatatire pentru PGE2 si PGF e de 36 secunde. Actiuni: - prostaglandinele: vasodilatatie; F contracta musculatura bronsica, E relaxeaza; influenteaza circulatia renala si excretia de electroliti si apa - PGE2: contracta musculatura intestinala; creste fluxul sanguin renal, mareste salureza si stimuleaza secretia de renina. - prostaglandinele E: inhiba secretia gastrica de acid si cresc secretia de mucus, amelioreaza circulatia locala; au efect citoprotector, la fel si prostaciclina. - prostaciclina: vasodilatator; inhiba agregarea plachetara; relaxeaza musculatura bronsica - tromboxan A2: vasoconstrictor; favorizeaza agregarea plachetara

67

- LTC4 si LTD4: scad TA, deprima inima, diminua volemia; dozele mari fac arterioloconstrictie si reduc exudarea plasmei - LTB4: actioneaza chimiotactic fata de leucocitele PMN, monocite si eozinofile - PGE, PGI2 si LTB4 au efect algogen sensibilizand terminatiile nervoase. Receptori: sunt cuplati cu proteine G. Se formeaza AMPc sau PLC cu formare de IP3 si DAG si cresterea concentratiei de Ca. Eicosanoidele sunt sintetizate in functie de nevoie si nu se depoziteaza. Sunt factori de reglare si modulare de functii celulare. Peptidoleucotrienele si LTB4, PGE2, PGI au rol important in inflamatie; produc vasodilatatie, exudarea si acumularea leucocitelor. Reactia Ag-Ac stimuleaza sinteza diferitelor prostaglandine si leucotriene; bronhoconstrictia si reactivitatea musculaturii netede produc leucotriene. PGE2 si PGI intervin ca autacoizi vasodilatatori locali in conditii de vasoconstrictie sistemica, mentin fluxul sanguin si functia rinichiului. Interactiunea plachete-endoteliu, formarea trombului sunt controlate de sistemul TXA-PGI. Prostaglandinele favorizeaza conceptia, contribuie la sustinerea contractiilor uterine. PGE2 si PGI pot face persistarea canalul arterial Medicamente: - PGF2-dinoprost si PGE2-dinoprostona sunt ocitocice care provoaca avort - PGE1-alprostadil si prostaciclina-epoprostenol au actiune vasodilatatoare la pacientii cu obstructie arteriala periferica. PGE1 provoaca erectie. Analogi de PGE1 si PGE2 cum sunt misoprostolul si enprostil au efect citoprotector si de inhibare a secretiei acide, in profilaxia ulcerului gastric. - PGI: inhibarea agregarii plachetare in circulatie extracorporeala si tratamentul HTA primitive. Antagonizarea eicosanoidelor. Principalele efecte ale AINS sunt atribuite deficitului de prostaglandinei si inhibarii COX. Se explica efectele antiinflamator, analgezic, antipiretic, antiplachetar si ulcerigen. Exista medicamente inhibitoare selective de COX2 numite coxibi. Acestea au efect analgezic, antipiretic si antiinflamator dar mai putine reactii adverse digestive. Sunt lipsiti de efecte plachetare.Glucocorticoizii impiedica formarea de eicosanoide ca urmare a inhibarii fosfolipazei A2. Inhibarea sistemului leucotrienelor are eficacitate in tratamentul astmului bronsic prin antagonizarea receptorilor pentru leucotriene(prin zafirlukast si montelukast), iar ica antiasmatic, zileutonul inhiba lipooxigenaza prin intermediul FLAP.Factorul activator plachetar (PAF) se formeaza din fosfatidilcolina. Se formeaza si se elibereaza din PMN in fagocitoza particulelor opsonizate, din macrofage si bazofile, din trombocitele stimulate. Are actiune vasodilatatoare, creste permeabilitatea capilara, favorizeaza exudarea, induce agregarea plachetara, elibereaza TXA, provoaca acumularea neutrofilelor si PMN cu agregarea lor, stimuleaza formarea si eliberarea de eicosanoide. Are efect spasmogen in bronhii si este algogen la concentratii mari. Efectele PAF sunt datorate actionarii unor receptori membranari cu activarea PLC si PI ci activarea PLA2, desfacerea acidului arahidonic si sinteza de prostanoizi. PAF este imfortant in inflamatie fiind produs de celulele inflamatorii si provocand congestie, edem, infiltratie celulara si durere. Intervine in fenomene alergice, in astmul bronsic contribuie la procesul obstructiv. Antagonisit: cromoglicatul este eficace in astmul alergic. Glucocorticoizii inhiba PAF.

Histamina si antihistaminiceleHistamina este o amina biogena care se gaseste in tesuturile animale, plante, bacterii, veninuri si secretii iritante. La om e in plamani, piele, mucoasa GI. Rezulta prin decarboxilarea histidinei. E formata in mastocite si leucocite bazofile; dar si in epiderm, mucoasa gastrica si neuroni.

68

Are un turnover rapid si e secretata pe masura formarii. Histamina ingerata e repede epurata in organism. Se metabolizeaza prin n-metilare urmata de dezaminare oxifativa sub influenta MAO sau prin dezaminare oxidativa sub forma DAO. Are durata scurta de actiune. Este inactivata de flora intestinala, in administrare orala, si la primul pasaj hepatic. Intervine in stimularea secretiei gastrice, e factor de reglare locala a microcirculatiei; favorizeaza procesele de crestere si reparare; prurit si durere. Are actiuni circulatorii, face congestia pielii de pe cap si trunchi; hipotensiune, tahicardie reflexa, cefalee. Dozele mari scad TA prin vasodilatatie si hipovolemie, apoi soc. Permeabilitatea capilara creste si se poate forma edem. Are slaba stimulare a secretiei MSR. Introducerea intradermica provoaca durere prurit, reactie vasculara numita tripla reactie Lewis; asemanatoare papulei urticariene.Provoaca bronhoconstrictie, mai ales astmaticii sunt sensibili. Receptori specifici: - H1: bronhoconstrictie si vasodilatatie; implica sistemul PI/Ca; stimuleaza producerea locala de EDRF si prostaciclina care contribuie la relaxarea musculaturii netede vasculare. - H2: hipersecretie gastrica si vasodilatatie - H3: autoreceptori presinaptici cu functie inhibitorie in SNC; inhibarea adenilat ciclazei prin proteine GAgresiunile fizice sau chimice pot determina eliberarea de histamina, fiind mediator chimic in alergia tip 1 anafilactica, eliberata de mastocite prin reactia Ag-Ac. Manifestarile clinice: alergie, urticarie, adem, rinita seroasa, bronhospasm, dispnee, soc anafilactic. Se activeaza unele proteaze, reactia Ag-Ac, micsorarea sintezei de AMPc, cresterea concentratiei ionilor de Ca si activarea metabolismului acidului arahidonic. Unele substante elibereaza histamina: morfina, tubocurarina, polimixine, destrani, polipeptide bazice, enzime proteolitice, veninuri, endotoxine.Antihistaminicele sunt folosite in reactii alergice de tip 1 prin blocarea receptorilor histaminergici si impiedicarea consecutiva a actiunilor H1 ale histaminei, pot fi combatute stari din boli autoimune. - Substantele citotoxice din chimioterapicele anticanceroase deprima procesul imun si au potentia toxic mare. - Inhibitoarele degranularii mastocitelor (ketotifen, cromoglicatu) impiedica eliberarea histaminei si altor autacoide; folosite in profilaxia de durata a crizelor de astm bronsic alergic.- Glucocorticoizii sunt eficace fata de reactii alergice si autoimune prin actiunea antiinflamatorie si antilimfokinica.- Antagonistii fiziologici ai histaminei - adrenalina, e medicament esential in tratamentul socului anafilactic si combaterea crizelor de astm.- Antihistaminicele clasice sunt compusi de sinteza care blocheaza receptorii histaminei. Trebuie deosebite de antihistaminicele blocante de H2 (cimetidina, ranitidina) care impiedica secretia gastrica. Antihistaminicele se pot clasifica: etilendiamine, etanolamine, arilalkilamine, imidazoline, fenotiazine, piperazine, piperidine. -Antihistaminicele blocante H1 impiedica efectul bronhoconstrictor si stimularea altor muschi netezi; inhiba peremeabilizarea capilarelor si vasodilatatia. Antihistaminicele sunt deplin eficace fata de edemele alergice, influenteaza hTA de natura anafilactica, nu impidica accesul de astm bronsic alergic. Au proprietati sedative, mai putin cele de generatia 2. Au efect antivomitiv, fiind utile in raul de miscare; antitusiv; anticolinergic periferic si central; anestezic local. Antihistaminicele se absorb bine in intestin, fiind eficace pe cale orala. Sunt eliminate prin metabolizare, efectul dureaza 4-6 ore.

69

Beneficiul este simptomatic si paleativ. Rezultate bune sunt in rinite, conjunctivite, polinoze, urticarie, prurit cutanat, edem laringian, edem Quincke; intepaturi de insecte, atingerea de plante (urzica). Socul anafilactic impune injectarea de adrenalina si glucocorticoizi.Pot fi utilizate in stari de neliniste si agitatie, usurarea instalarii somnului, tulburari vestibulare, vertij. Cele cu efect sedativ intens provoaca diminuarea performantelor, senzatie de oboseala si potenteaza efectul bauturilor alcoolice. Prometazina: are efecte antihistaminice, se instaleaza lent, durabile (12 ore). Are actiune sedativa marcata, antivomitiv, anticolinergic si antiserotoninergic, anestezic local, analgezic. Se administreaza oral in afectiuni alergice. In urgenta se administreaza intramuscular. Se foloseste ca medicatie preansetezica, sedativ, combaterea insomniei. Produce sedare excesiva. Cloropiramina: sedativ mai slab Clemastina: potenta mare, efect prelungit, sedativ si anticolinergic Cetirizina, astemizol, laratadina, terfenadina sunt antihistaminice de generatia 2, efect de lunga durata, lipsa efectelor sedativ si anticolinergic.

Serotonina si antiserotoniniceleSerotonina este o amina derivata de indol, prezenta in tesuturi vegetale, animale si veninnuri. Se gaseste in peretele intestinal, SNC, plachete. E catabolizata prin dezaminare oxidativa (de MAO), apoi dehidrogenare. Actioneaza ca autacoid in periferie. Se gaseste incelulele enterocromafine stimuland peristaltismul intestinal. Plachetele capteaza serotonina si o elibereaza in procesul de agregare. Serotonina poate produce vasoconstrictie in ateroscleroza, sindrom Raynaud, hipertensiune. Functioneaza si ca NT in SNC si produce somn, procese mintale si afective, functii motorii, senzitivo-senzoriale, termoreglare, reglare TA, voma. Efectele farmacologice: Stimuleaza peristaltismul, produce colici, diaree, hipotensiune, tahicardie, bronhoconstrictie, dispnee. Pot fi combatute prin metisergida, agonist de 5HT2. Receptori specifici sunt receptorii serotoninergici. Metisergida: agonist serotoninergic partial. Dozele mici provoaca vasoconstrictie carotidiana; profilaxia migrenoasa; beneficiu simtpmatic la bolnavii cu carcinoid. Administrare indelungata cauzeaza fibroza retroperitoneala. E contraindicata in sarcina si afectiuni vasculare.Ergotamina si ciproheptadina: primul e agonist partial si al doilea antagonist; actioneaza pe receptorii 5HT2; utile ca antimigrenoase.Sumatriptanul: agonist 5HT1b/5HT1d; tratamentul crizelor migrenoaseBuspirona: agonist partial al receptorilor 5HT1a; efect anxioliticOndansetronul: antagonist 5HT3; efect antivomitiv.

KinineleSunt un grup de peptide vasoactive care se formeaza din kininogeni sub actiunea kalicreinelor. Acestea sunt enzime glicoproteice din plasma, pancreas, intestin, rinichi, glande salivare si sudoripare. Sunt 2 kinine principale: kalidina din LMWK si bradikinina din HMWK. Sunt transformate rapid de 2 kininaze (1 si 2). Au efect arteriolodilatator si venoconstrictor. Arteriolodilatatia este produsa de efectul relaxant direct asupra musculaturii netede, prostraglandine vasodilatatoare (PGE2, PGI2) a caror eliberare este favorizata de kinine. Venoconstrictia poate fi determinata prin stimulare directa sau prin eliberare de PGF2alfa. Dilatatia arteriolara si cresterea presiunii venoase (venoconstrictie) determina cresterea fluxului sanguin in patul capilar cu aparitia edemelor. Au rol important in inflamatie. Apar in rinita, inflamatie gutoasa, soc endotoxinic. Au proprietati algogene cu stimularea aferentelor nociceptive. Au functie reglatoare a motilitatii gastrointestinale si activitatii secretorii exocrine.

70

Receptori: sunt 3 tipuri notate B1-3 si sunt cuplati cu proteine G. Stimuleaza PLC, PLA2, adenilatciclaza si formarea de NO. Medicamente: inhibitorii enzimei de conversie favorizeaza acumularea de bradikinina prin inhibarea kininazei II. Aprotinina inhiba kalicreinele si alte enzime si e utilizata in tratamentul pancreatitei acute.

AngiotensinaSe formeaza din angiotensinogen sub actiunea reninei, Aceasta e o proteaza renala care catalizeaza reactia de formare a angiotensinei I si e implicata in SRA-A. Renina e stimulata de scaderea presiunii de perfuzie renala, de scaderea concentratiei urinare in NaCl, de stimularea simpatica (receptori beta1). Angiotensina 2, vasopresina si hiperpotasemia inhiba secretia de renina.Angiotensina 1 este transformata in angiotensina 2 de enzima de conversie. Aceasta participa si la inactivarea bradikinei, e prezenta pe celulele endoteliale vasculare. ATII are un T/2 de 15-60 secunde. Receptori: sunt membranari specifici, 2 tipuri, dintre care AT1 e mai activ: actioneaza prin proteine Gq cu PLC IP3, DAG crestere Ca. Se contracta muschiul neted. In alte tesuturi determina scaderea AMPc. Efecte: arterioloconstrictie. Efectul este direct si prin cresterea influentei simpatice vasomotorii. Stimuleaza sinteza de aldosteron contribuind la reglarea TA. La nivel renal face vasoconstrictie , creste reabsorbtia de Na, inhiba secretia de renina; stimuleaza ingestia de apa; stimuleaza ACTH si ADH.Actioneaza si la nivel local. Este factor mitogen pentru celulele musculare cardiace si vasculare contribuind la procesul de remodelare si favorizeaza hipertrofia ventriculului stang. Influentarea prin medicamente se face pentru a scadea efectele nefavorabile ale excesului de ATII. Se folosesc beta1 blocante pentru inhibarea reninei; inhibitori ai EC; antagonisti pentru receptorii de ATII(Saralazina neselectiv si sartanii selectiv AT1). Au efect in scaderea TA.

Monoxidul de azotNO este factor endotelial relaxant (EDRF) sintetizat in celulele endoteliului vascular si alte celule. Determina vasodilatatie marcata inhiband functiile plachetare si impiedicand proliferarea celulelor musculare netede vasculare. Stimuleaza cresterea GMPc. Actiunea vasodilatatoare a Ach, ATP, bradikinina se exercita prin NO. Sinteza e indusa in macrofage si neutrofile participa la citotoxicitatea acestor celule fata de tumori, germeni, virusuri.

EndotelineleSunt peptide produse in organism din precursori polipeptidici. Sunt 3 izopeptide. Enzima de conversie a endotelinei se gaseste la nivelul a numeroase sturcturi ale organismului. La nivelul vaselor sanguine produce vasoconstrictie, prin actiune directa asupra musculaturii netede vasculare. Efectul vasoconstrictor este mai intens decat al noradrenalinei. Produce cresterea contractilitatii miocardice, bronhoconstrictie, contractie musculatura intestinala, contractia uterului, eliberare PNA, proliferare celule musculare netede. E implicat in organogeneza.Receptorii actioneaza prin intermediul proteinelor G. Gs si Gq produc vasoconstrictie si Gi si Gq produc vasodilatatie prin cresterea formarii de NO. Bosentanul este un antagonist al receptorilor endotelinei de tip Eta si Etb. E indicat in HTA pulmonara primitiva si cea asociata cu sclerodermie. Determina malformatii congenitale.

Analgezice, antipiretice si antiinflamatoare nesteroidieneEfectul analgezic difera de cel al opioidelor pentru ca ele actioneaza prin cresterea pragului sensibilitatii dureroase. Intensitatea este comparabila cu a codeinei. Influenteaza mai bine durerea fazica decat durerea tonica si au actiune in special pe durerea inflamatorie.

71

Eficacitatea e simptomatica iar spectrul larg. Au actiuni variate: dureri de intensitate mica sau moderata, inflamatorie, boli reumatice. Inhiba functiile plachetare cu efect antiagregant. E protector fata de arsurile solare, impiedica aparitia eritmului dureros. Micsoreaza motilitatea intestinala si reduc miscarea apei si electrolitilor spre lumenul intestina, fiind utile in diaree. Inhiba contractiile uterine (efect tocolitic); previne nasteri premature. Sunt contraindicate in preajma nasterii. Mecanism de actiune: redus sinteza de prostaglandine prin inhibarea COX. Aspirina este capul de serie al acestei clase si inhiba ireversibil COX plachetara. Inhiba ambele tipuri de COX. Prin inhibarea COX2 se explica efectul analgezic, antipiretic si antiinflamator. Prin COX1 se explica reactiile adverse. Exista si inhibitori selectivi de COX 2 si fara efecte pe COX1. AINS tind sa se acumuleze in tesuturile inflamate datorita permeabilitatii mai mari a capilarelor. Efectul antiinflamator e cu atat mai intens cu cat medicamentul se leaga mai mult de proteinele plasmatice. Reactii adverse: iritatie gastrica si intestinala, gastrita, cel mai mare risc ulcerigen e dat de fenilbutazona, indometacit, naproxen, piroxicam. Efectul e redus de ingestia de preparate enterosolubile sau de administrare injectabila sau intrarectala. Totusi efectul ulcerigen apare prin inhibarea prostaglandinelor E care au efect citoprotector. Efectele pe rinichi: inhiba sinteza de prostaglandine cu rol vasodilatator si rol de stimulare a secretiei de renina si aldosteron; determina retentie hidrosalina prin scaderea clearanceului de Na si creatinina. Aceste fenomene sunt mai mari pentru fenilbutazona. Se produce si scaderea fluxului sanguin renal si a filtrarii glomerulare, pana la insuficienta renala. La utilizarea de fenacetina poate aparea nefropatie fenacetinica cu nefrita intestitiala, sindrom nefrotic si necroza papilara. Pot afecta fertilitatea masculina.Pot produce reactii anafilactoide cu spasm bronsic si edem laringian, apoi soc. Se datoreaza inhibarii COX care deviaza metabolismul acidului arahidonic spre sinteza de leucotriene. Antileucotrienele inhiba receptorii LTC4 si LTD4 avand efect antiastmatic. Au efect antiagregant plachetar prin inhibarea de tromboxani. Cresc timpul de sangerare si riscul de hemoragii; efectul e valabil doar pentru cele neselective. Inhibitoarele COX2 cresc agregabilitatea plachetara.

SalicilatiiSunt reprezentati de aspirina (acid acetilsalicilic). E folosit ca analgezic, antipiretic si antiinflamator dar si ca antiagregant plachetar. Prezinta actiuni in functie de doza, cea de antiagregant fiind la doze mici. La doze medii are efect analgezic si antipiretic pentru dureri de intensitate mica sau moderata prin reducerea inflamatiei generatoare de dureri si inhibarea subcorticala a stimulilor durerosi. Inhiba COX plachetara prin acetilare ireversibila cu inhibarea consecutiva a sintezei tromboxanilor. Efectul antipiretic e legat de inhibarea sintezei de prostaglandine in special PGE2, sinteza care se afla sub influenta pirogenilor endogeni si a citokinelor. In doze mari are efect antiinflamator in afectiuni reumatice. Interfera si cinetica acidului uric, scazand eliminarea prin inhibarea secretiei sale urinare. In doze mari are efect uricozuric prin scaderea reabsorbtiei. Are efect tocolitic fiind utila in tratamentul dismenoreei. Are efecte asupra SNC, influenteaza respiratia. Determina excitatie, convulsii, confuzii, psihoza, greata, voma. Are si efecte metabolice si endocrine prin eliberare de ACTTH si inhibarea sintezei hepatice de protrombina. Farmacocinetic: pKa de 3,5. Se absoarbe rapid in stomac si intestin, cresterea pH-ului ii mareste solubilitatea. In plasma circula legat de albumine. Acidoza favorizeaza difuziunea in creier si riscul toxic prin marirea formei neionizate.Alcaloza favorizeaza eliminarea. Se metabolizeaza hepatic prin conjugare cu glicina si se elimina pe cale renala.

72

Se administreaza oral in comprimate obisnuite. Se iau pe stomacul gol daca se doreste efect rapid; dar mai bine se tamponeaza pentru a reduce efectul iritant. Interactiuni medicamentoase: efect antiagregant plachetar. Reactii adverse: afectare gastrica, epigastralgii, greata, voma, sangerari digestive, afecteaza functia renala, enzimele hepatice; reactii alergice; la copii creste incidenta sindromului Reye. Poate produce afectari parenchimatoase hepatice si renale reversibile. In doze mari produce greata voma, tinitus, ameteli, tulburari de vedere, hipertermie. Dozele toxice provoaca acidoza cu deprimarea centrului respirator. Tratamentul intoxicatiei acute se face prin combaterea hipertermiei, rehidratare, corectare acidoza, alcalinizare urina, perfuzii cu bicarbonat, corectare hipoglicemie, combatere hemoragii.

Derivati de paraamiofenolSunt fenacetina si metabolitul sau, paracetamol (acetaminofen). Au efecte analgezice si antipiretice. Nu au efect antiinflamator. Au actiune slaba de inhibare a COX periferic, inhiband mai mult in SNC. Fenacetina: toxicitate prin efect methemoglobinizant. Produce nefrita interstitiala cu necroza papilara si insuficienta renala. Da dependenta psiho-fizic Paracetamolul: produs de metabolizare al fenacetinei. Se foloseste in dureri usoare si moderate, antipiretic. Se prefera la pacientii care nu pot lua aspirina, hemofilie, ulcer, bronhospasm, alergici, artrita gutoasa, copii cu infectii virale.Este bine tolerat. Poate provoca reactii alergice, trombocitopenie. Poate afecta rinichiul si ficatul. In intoxicatie acuta se produc ameteili, excitatie, dezorientare si citoliza hepatica cu moarte. Pentru antagonizare se da acetilcisteina.Se administreaza oral, are biodisponibilitate buna, dependenta de viteza de golire a stomacului. Se leaga in proportie mica de proteinele plasmatice si se metabolizeaza de catre enzimele microzomiale hepatice.

Derivati de pirazolonAminofenazona e principala. Au efecte analgezice si antipiretice moderate si efecte antiinflamatorii mai reduse. Derivatii de pirazolidindiona (fenilbutazona si oxifenbutazona) au actiune in principal antiinflamatorie, folosit ca antireumatic. Fenazona intra in antinevralgice. E folosita rar, se administreaza oral; nazal pentru oprirea hemoragiei capilare. Poate produce agranulocitoza mortala. Aminofenazona: are reactii adverse grave ca alergii si agranulocitoza. Evolutie letala. Are potential carcinogen pentru ca formeaza nitorzamina. Se elimina renal Metamizolul sodic (algocalmin): solubil in apa, efect analgezic mai intens decat antipiretic; antiinflamator slab; nu e cancerigen, dar poate da agranulocitoza. Fenilbutazona si oxifenbutazona: actiune antiinflamatorie antireumatica, pot calma durerea si scadea fenomenele inflamatorii reumatice. Are actiune uricozurica slaba. Se absoarbe bine dupa administrare orala si se leaga de proteine plasmatice in proportie mare. Metabolizarea hepatica genereaza doi metaboliti activi: oxifenbutazona si gama-hidroxifenilbutazona (uricozuric). Are timp de injumatatire lung de 56 de ore. Se administreaza oral.Reactii adverse: iritatie gastrica, sangerari gastrointestinale, retentie hidrosalina, cresterea volemiei, risc de leucopenie, anemie aplastica, agranulocitoza. Are contraindicatii la varstnici, ulcerosi, cardiaci, hipertensivi; e interzis in unele tari.

Acizii indolacetici si analogiiIndometacina este antiinflamator. E cel mai puternic inhibitor de COX. Efectul sau antiinflamator e mai puternic decat cel antipiretic si analgezic. Este eficace in boli reumatice. In doze terapeutice e bine suportat dar intensitatea si frecventa reactiilor adverse creste cu doza. Determina tulburari digestive, cefalee, ameteli, confuzie, depresie, psihoze, halucinatii (se aseamana cu serotonina). Poate da reactii hematologice cu trombocitopenie si anemie aplastica; tulburari de vedere; hepatita cu icter. Contraindicata la ulcerosi, psihotici, Parkinson, copii, in sarcina.

73

Se administreaza oral dupa mese.Ketorolacul: derivat de acid pirolizincarboxilic inrudit cu indometacina. E utilizat sistemic ca analgezic, indicat in dureri postoperatorii. Produce ulcer, afectare renala. Se poate utiliza si topic in solutii oftalmice pentru antiinflamator.

Acizii arilalifaticiActiune antiinflamatorie. Dau tulburari digestive si nervos centrale. Sunt incluse ibuprofen, naproxen, diclofenac, nabutamona. Diclofenacul: antiinflamator activ cu eficacitate asemanatoare indometacinei cu toleranta mai buna. Da reactii adverse gastrointestinale si se asociaza cu misoprostol. Are risc mai mare de crestere a transaminazelor. Se poate da in solutii oftalmice sau in creme si geluri cu actiune locala. Nabutamona: AINS non-acid fiind convertit in acid, care e activ. Are timp de injumatatire de 24 de ore, care se dubleaza in insuficienta renala. E antireumatic.

FenamatiiSunt cuprinsi acizii antranilici. Folositi in afectiuni reumatice. Sunt acidul flufenamic, acidul mefenamic, acidul niflumic. Sunt folositi ca antiinflamatoare.

OxicamiiPiroxicamul este inhibitor neselectiv de COX si inhiba si functionalitatea limfocitelor. Are proprietati antiinflamatoare marcate, dar e si analgezic si antipiretic. Are timp de injumatatire lung. E metabolizat hepatic si poate fi folosit la pacienti cu insuficienta renala. E bine suportat, dar are reactii gastrointestinale Tenoxicamul: asemanator piroxicamului dar cu T/2 de 72 ore. Meloxicamul: inrudit cu piroxicamul si mai selectiv pe COX2, are risc de afectare digestiva si antiagregant mai mic.

Antiinflamatoare inhibitoare selective de COX2Sunt inhibitoare selective si se numesc coxibi. Fac parte celecoxib, rofecoxib, etoricoxib, parecoxib. Au efecte adverse digestive reduse. Se asociaza cu efecte antiinflamatoare, analgezice si antipiretice comparative cu alte AINS. Se leaga mult de proteinele plasmatice. Nu are efect antiagregant. Ca reactii adverse sunt cele comune ca nefrotoxicitate, hepatotoxicitate si alergii. Au T/2 lungi si se pot administra intr-o singura priza zilnica. Efectul se mentine mult.

Glucocorticoizii si mineralocorticoiziiSunt secretati de CSR, glucocortioizii in zona fasciculata si mineralo in zona glomerulosa. Secretia e controlata de sistemul hipotalamohipofizar.

GlucocorticoiziiSunt hormoni corticosuprarenali naturali si analogi de sinteza cu actiuni asupra metabolismului glucidic si proteic si cu proprietati antiinflamatorii. Principalul GC natural este cortizolul. Cortizonul este in cantitati mai mici. Secretia de GC e controlata de sistemul hipotalamohipofizar prin corticotrofina si CRH. In exces inhiba cei doi hormoni si scade hidrocortizonul. Deficitul stimuleaza secretia de CRH. Au efecte antiinflamatorii intense, indiferent de stimului provocator al inflamatiei. Sunt activi in toate fazele inflamatiei: exudativa, necrotica, proliferativa. Se acumuleaza in tesutul inflamat, inhiba migrarea leucocitelor si fagocitoza, stabilizeaza capilarele si le impiedica permeabilizarea cu inhibarea edemului; mentin reactivitatea vaselor la catecolamine. Fenomenele de regenerare sunt intarziate. Au efecte antialergice. Sunt implicate in combaterea manifestarilor. Au efect imunosupresor, actiune antiinflamatorie. Pot fi inhibate reactii anafilactice, eliberare de IL2, deprima RIC, inhiba eliberarea IL1, TNF, micsoreaza proliferarea LT si inhiba inflamatia.

74

Au efecte limfolitice: tulburari metabolice la nivelul celulelor limfatice cu diminuarea sintezei proteice, dezintegrarea nucleului si revarsarea citoplasmei. Limfocitele sensibilizate sunt putin influentate. Scade monocitele, eozinofilele si bazofilele prin cresterea neutrofilelor. Micsoreaza migrarea dinspre sange spre tesuturi. Creste numarul hematiilor si concentratia Hb, viata hematiilor e prelungita. Au efecte metabolice: mentinerea homeostaziei; mentinerea glicemiei si aprovizionarea creierului cu glucoza. Gluconeogeneza, scad glicoliza, glicogenogeneza, lipoliza (sub actiune catecolamine, glucagon, STH, T3/T4.Creste secretia de insulina; stimuleaza lipogeneza; fac catabolism proteic; sinteza proteica e marita in ficat. Fac retentie hidrosalina, excretie urinara de K si H., stimuleaza reabsorbtia de Na, elimina apa. Receptori: Face parte din receptorii nucleari si au 3 domenii functionale: - legare a moleculelor de GC - legare de ADN - reglare a transcriptiei geniceSe asociaza doua proteine HSP90 si HSP70 si o proteina din familia imunfilinelor. HSP90 favorizeaza legarea GC. Complexul GC-receptor intra in nucleu si se fixeaza de ADN la nivelul unui situs denumit GRE regland activitatea ARN-polimerazei si sinteza de proteina. Lipocortina, o proteina sintetizata sub actiunea GC, inhiba PLA2 si initierea cascadei metabolice a acidului arahidonic.Instalarea lenta a efectelor se face dupa 2-8 ore. Se fixeaza de proteine in mare parte (de CBG, apoi de albumine). Forma nelegata este cea activa. Metabolizarea se face in ficat si se elimina prin urina. Efecte: Se foloseste ca medicatie de substitutie in insuficenta CSR si ca agenti farmacologici in multiple afectiuni datorita proprietatilor antiinflamatorii si antialergice. Insuficienta CSR cronica - boala Addison se realizeaza prin distrugerea treptata a tesutului glandular prin deficit de glucocorticoizi si mineralocorticoizi. Pentru tratament se folosesc cortizon/hidrocortizon si un mineralocorticoid. Este precipitata de stres. Beneficiul terapeutic aare caracter simptomatic si paliativ. Cortizonii nu vindeca ci atenueaza reactiile. - ca antiinflamator: boli reumatice severe, RAA care nu raspunde la salicilati sau care intereseaza inima, LED, poliserozita, nefrita lupica, colagenoze, guta - necroza hepatica subacuta, hepatita cronica, hepatita alcoolica, glomerulonefrite, colita ulceroasa, sindrom nefrotic - infectii: infectii insotite de soc, tromboflebita toxica, febra tifoida, TBC, meningita tuberculoasa, encefalite virale - atenueaza inflamatia si edemul. - reactii alergice grave: soc anafilactic (dupa injectie de adrenalina), rau astmatic, astm bronsic, dermatoze alergice, sindrom Stevens-Johnson, necroliza epidermica, rinita alergica, reactii alergice medicamentoase, rejet grefa - AHAI, PTI - prevenirea nasterii premature; dexametazona trece bariera placentara si realizeaza profilaxia sindromului de detresa respiratorie la prematuri - boli oftalmologice, afectiuni dermatologice, eczeme, dermatita atopica, psoriazis, lichen plan, LED - soc-colaps: sustinere a organismului in conditii de stres; protejeaza endoteliul si mentine reactivitatea vaselor la catecolamine; stabilizeaza membranele; impiedica formarea de metaboliti toxici - tumora cerebrala si HT intracraniana favorizeaza iesirea din coma - leucemie acuta si limfoame maligne

75

Trebuie evitat tratamentul indelungat pentru evitarea corticodependentei stabilind o doza minima de intretinere. Riscurile cresc pe masura prelungirii administrarii si se incearca oprirea treptata a medicatiei pentru ca oprirea brusca poate declansa fenomene de insuficienta suprarenala.Reactii adverse: retentie hidrosalina, hipokalemie, HTA, tulburari psihotice, hiperglicemie, tulburari gastro-intestinale, simptome de tip Cushing (redistribuirea tesutului adipos la trunchi si fata, pilozitate, acnee, insomnie, cresterea apetitului, obezitate, diabet, osteoporoza, oboseala, HTA, edeme) insuficienta suprarenala, incetinirea cresterii la copil.- Corticoterapia sistemica este inhibitorie asupra sistemului hipotalamo-hipofizar. Consecutiv apare insuficienta functionala a CSR, cu fenomene de hipocorticism endogen. Inhibarea apare dupa primele zile de tratament si cu timpul se poate produce hipotrofia sau atrofia CSR cu insuficienta ireversibila.- Insuficienta CSR iatrogena: manifesta in caz de agresiuni: infectii, traumatisme, interventii chirurgicale, anestezie generala. Bolnavul devine corticodependent nu din cauza bolii ci din cauza insuficientei CSR induse.- In cursul tratamentului scade apararea organismului la infectii. Sunt inhibate reactia inflamatorie, acumularea macrofagelor, fagocitoza, reactia febrila, procesele de reparare, proliferarea celulara si cicatrizarea. Creste frecventa infectiilor. Este contraindicata corticoterapia in toate infectiile bacteriene si micotice care nu pot fi controlate. Vaccinarea este interzisa.- se pot dezvolta ulcere gastrice sau duodenale, frecvent la bolnavii reumatici care asociaza AINS; dar scade si rezistenta mucoasei la agresiunea HCL si creste si secretia; ulcerul este moale cu inflamaatie si fibroza.- osteoporoza: favorizata de tratament prelungit, varsta, regim prost, alte afectiuni; intereseaza coastele si vertebrele, pot aparea tasari si fracturi. Cresc procesele de catabolizare a matricei proteice osteoide, scade absorbtia intestinala de Ca si marirea eliminarii urinare; inhibarea osteoblastilor si stimularea osteoclastilor. Se pot administra vita D, calcitonina, bifosfonati, estrogeni. Inhiba maturarea osoasa si pot intarzia cresterea- miopatia cortizonica: atrofia masei musculare si oboseala- striuri, vergeturi, teleangiectazii, echimoze, purpura, fenomene atrofice senile.- diabet steroidic de novo: usor si reversibil; poate fi evitat printr-o dieta bogata in proteine; diabetul manifest este o contraindicatie relativa- retentia hidrosalina si cresterea TA; impun dieta hiposodata; pierderea de potasiu e insotita de alcaloza- stimularea SNC: excitatie, insomnie, tulburari psihotice, confuzie, stari onirice, convulsii- cresterea presiunii intraoculare cu diminuarea drenarii unorii apoase. Se pot aplica local; sunt de evitat la bolnavii cu glaucom; pot produce cataracta subcapsulara posterioara care e irevevrsibila- riscuri fetale: insuficienta CSR la copil, hormonii trec prin lapte;inhiba crestereaUtilizarea terapeutica se face diferentiat. In functie de particularitatile de ordin farmacodinamic, farmacocinetic si farmaceutic. Compusii au un nucleu pregnan cu o dubla legatura 4,5, o functie oxigen in pozitia 11, o grupare hidroxil in pozitia 17alfa si alta in pozitia 21. Prezenta unei duble legaturi 1,2 in cazul compusilor delta1GC creste efectul antiinflamator si glucoreglator. Substituirea 6 alfa-metil si 9alfa-fluor maresc potenta privind toate efectele GC; 16 alfa-metilarea anuleaza efectul tip MC. Clasificari:a. Din punct de vedere al potentei: - mica: 20-25mg: cortizon si hidrocortizon - medie:4-5mg: prenisonul, prednisolonul, metilprednisolonul si triamcinolona - mare: 0.75mg: dexametazona si betametazona.

76

Potenta e diferita si intensitatea de actiune este aceeasi pentru toate preparatele. Un bolnav care a fost tratat cu 100mg hidrocortizon care are unitate de 25mg, va necesita o doza de 20 mg de prednison, care are unitate de 5mg, pentru a mentine aceeasi intensitate de actiuneb. Din punct de vedere al retentiei hidrosaline- efect marcat: cortizon si hidrocortizon- slab: prednison, prednisolon, metilprednisolon- fara: triamcinolona, dexametazona si betametazonaSteroizii nautrali: cortizon si hidrocortizon, sunt de ales ca medicatie de substitutie in insuficienta CSR. Sunt avantajosi in soc-colaps si trebuie evitati in retentia hidrosalina daunatoare (HTA, insuficienta cardiaca). c. Efectul GC se instaleaza lent si durata efectului difera:- scurta-8-12 ore: cortizon, hidrocortizon- medie-12-36 ore: prednison, prednisolon, metilprednisolon, triamcinolona- lunga-36-54 ore: dezametazona si betametazona.Steroizii cu durata de actiune medie sunt mai avantajosi in tratamentul de durata, afectuiuni inflamatorii si alergice. Durata lunga de actiune determina o deprimare marcata a sistemului hipotalamo-hipofizo-CSR deci risc mare de insuficienta. GC de tip 11-hidroxi sunt activi ca atare si pot fi folositi in administrare sistemica cat si topic in injectii, unguente, lotiuni, colire, spray, aerosoli. Cortizonul si prednisonul care au o grupare ceto in pozitia 11 nu sunt activi ca atare si devin prin hidroxilare enzimatica in ficat si sunt folositi doar sistemic. Cortizonul: se administreaza oral; se absoarbe bine din TD; injectat intramuscular se absoarbe mai lent; e transformat in ficat in hidrocortizon. Are toate actiunile caracteristice ale hormonilor naturali; se poate folosi si sub forma de acetat pentru injectare. E inactiv in aplicatii si injectii locale. Hidrocortizonul: principalul GC fiziologic; administrare orala. Efect 8-12 ore; actiune asupra metabolism glucoproteic, antiiflamator, produce retentie hidrosalina; utilizarea e limitata la tratamentul de substitutie. Hidrocortizonul acetat e in suspensie apoasa pentru injectii locale articulare, intraligamentare, periarticulare, epidurale, intrarahidiene, la nivelul ochiului, intracamerular, retrobulbar, transtimpanic, intrasinuzal, submucos, in seroase; contraindicatiile sunt cele obisnuite. Hidrocortizonul sodiu succinat este preparat hidrosolubil si se administreaza IV in situatii de urgenta: soc, edem laringian, insuficienta respiratorie acuta, rau astmatic, edem pulmonar toxic, edem Quincke, encefalita acuta, meningita acuta, criza addisoniana. Se asociaza cu adrenalina in socul anafilactic. E ineficace local. Administrare timp scurt nu produce reactii adverse. Contraindicatiile sunt relative (ulcer, diabet, psihoza, TBC, infectii virale). Prednison: se obtine prin semisinteza din steroizi de origine vegetala; are potenta mai mare ca antiinflamator si glucoreglator. Efectul mineralocorticoid de retentie hidrosalina e mai slab. Durata de actiune e mai lunga. E ineficace topic. Se absoarbe bine in intestin; are T/2 de 36 ore. Forma activa-prednisolonul este formata in ficat. Se da pentru efectele antiinflamatorii, antialergic, limfolitic, de sustinere a organismului in criza. Are dezavantaje neglijabile. Forma acetat se administreaza oral. Metilprednisolon: asemanator cu prednisolon. Potenta e mai mare si se administreaza oral. Forma acetat se injecteaza intramuscular si se absoarbe lent. Nu trebuie folosit indelungat pentru ca exista riscul insuficientei CSR si al corticodependentei. Poate fi injectat si local, in articulatii, periarticular, intralezional, in sinusuri. Forma ciclopentilpropionat se administreaza in suspensie apoasa, injectat intramuscular. Forma sodiu succinat se administreaza intravenos.

77

Prednisolon: asemanator cu prednison, dar e forma activa; se administreaza oral, dar si local. Prednisolon acetat se administreaza oral, local, in colire, unguente. Prednisolon sodiu succinat si sodiu fosfat se administreaza intravenos. Triamcinolona: derivatul prednisolonului; potenta mai mare, lipsita de efecte tip mineralocorticoid; durata de actiune mai mare. Provoaca efectele nedorite si are contraindicatiile obisnuite. Apar mai frecvent miopatii. Triamcinolona acetat se administreaza oral sau intramuscular. Triamcinolona acetonid se administreaza intramuscular, unguent, creme, lotiuni. Triamcinolona hexaacetonid se administreaza in suspensie intraarticular cu efect de 2 luni. Dexametazona: GC de sinteza cu potenta mare; nu provoaca retentie hidrosalina; T/2 e de 3 ore, durata efectului e lunga deprimand continuu functia hipotalamo-hipofizo-CSR. Dezametazona acetat e injectata local. Dexametazona sodiu fosfat se injecteaza IV sau intramuscular. Se poate folosi si oftalmologic si dermatologic Betametazona: izomer al dexametazonei cu proprietati similare. Se administreaza oral. Betametazona sodiu fosfat e hidrosolubila si se injecteaza iV sau intramuscular. Poate fi folosita in injectii locale in preparate Diprophos (impreuna cu flosteron) care actioneaza rapid si betametazona dipropionat care are actiune de lunga durata.

Corticotrofina si tetracosactidulCorticotrofina (ACTH) este un hormon cu structura peptidica secretat de celule corticotrofe ale hipofizei anterioare. Are ritm de secretie circadian, cu secretie maxima dimineata si minima seara. Controlul se produce prin CRH. Stimuleaza secretia de hidrocortizon, aldosteron si steroizi androgeni. Efectele ACTH se suprapun celor ale hidrocortizonului. Produce pigmentarea pielii si lipoliza. Administrata oral e inactivata de sucurile digestive. Se absoarbe lent in injectia intramusculara. E utilizat in scop de diagnostic. Raspunsul se masoara prin dozarea crticosteroizilor in urina. Are indicatiile terapeutice ale GC. Eficacitatea si intensitatea sunt limitate de capacitatea secretorie a CSR. Se foloseste in tratamentul insuficientei datorat hipopituitarismului. Reactiile adverse sunt asemanatoare celor produse de medicatia cortizonica. Frecventa ulcerului e mai mica. Tratamentul prelungit provoaca inhibarea sistemului hipotalamo-hipofizare. Intreruperea brusca provoaca fenomene de sevraj. Se opreste prin inlaturarea treptata a dozelor. Tetracosactidul: peptida de sinteza. Se foloseste ca acetat in injectii intramusculare sau IV pentru diagnostic. Riscul reactiilor alergice e mai mic. Tetracosactid acetat cu hidroxid de zinc se foloseste in afectiuni reumatice inflamatorii, scleroza in placi, epilepsie.

MineralocorticoiziiSunt hormoni suprarenali sau substituenti de sinteza cu actiuni asupra metabolismului hidromineral. Stimuleaza reabsorbtia de Na in TCD si TC si secretia de K si H. In hiperfunctie apare retentie sodica cu expansiunea lichidului extracelular. Natriemia este normala, kalemia scazuta, tendinta la alcaloza, urina bogata in K si e acida. Presiunea arteriala creste. In insuficienta CSR se produce hiponatremie, hiperkaliemie, scade volumul LEC si creste volumul IC. Presiunea arteriala scade si bolnavul e astenic. Mai sunt implicati in vasoconstrictie si remodelarea miocardului. Aldosteronul este principalul MC; se formeaza in zona glomerulara a CSR si are actiuni importante asupra metabolismului hidroelectrolitic. Secretia este in functie de volemie, bilant sodic si bilant potasic. Corticotrofina exercita efect excitosecretor. Se poate folosi limitat in boala Addison. Nu e folosit ca medicament.

78

Dezoxicortonul acetat este mai putin important fiziologic, are o potenta mai mica. Ca medicament injectat intramuscular e util in insuficienta CSR acuta. Poate fi utilizat in deshidratare marcata prin voma, diaree, postoperator sau in toxicoza sugarului. Fludrocortizonul este steroid de sinteza; are efecte tip mineralocorticoid puternice si tip GC moderate. E indicat in insuficienta CSR cronica asociat cortizonului si hidrocortizonului. Are beneficii in hTA si in sindrom ortostatic.Fludrocortizonul acetat, in suspensie are actiune antiinflamatorie, in injectii peri si intraarticulare; poate fi folosit sub forma de colire si unguente.

79