Fármacos antihipertensivos. Muchas veces recibiremos pacientes con patologías de hipertension arterial y que toman fármacos, los cuales es necesario conocer para no producir reacciones adversas a medicamentos por interacciones entre drogas. La primera sesion la vamos a dedicar a que es la hipertension arterial y como se modula. Hablaremos de los farmacos que se le administran a los pacientes con esta patología y su forma de acción en el cuerpo humano. Presion arterial: La presión arterial es proporcional a la resistencia vascular y al debito cardiaco que es la cantidad de sangre que bombea el corazon por minuto. mientras mas resistencia vascular exista y mientras mas debito cardiaco exista mas presion arterial va a tener el sujeto. PA = RVS X D El otro concepto importante es donde nosotros medimos la presión arterial , esta medida en lo que son nuestras arterias de conduccion, nuestras arterias de resisitencia y ya a nivel capilar la presion a cayendo hasta llegar casi a los niveles de la presion venosa. El débito cardiaco normal es casi 6litros por minuto y esta determinado por la cantidad de sangre circulante que es lo que llamamos volemia. La volemia es proporcional a la cantidad de sodio y a la vasoconstriccion que es el nivel de contraccion que tienen los musculos de las arterias. Las celulas que constituyen el vaso sanguineo son basicamente celulas endoteliales y celulas del musculo liso y estas ultimas son las que le dan al vaso la capacidad de regular su tonos vascular o nivel de contraccion del lumen del vaso. Estas celulas lisas musculares responden a vasodilatadores y vasoconstrictores endogenos. Los vasos sanguíneos tiene un estado de constricción permanente que es el tono vascular. Este tono vascular esta muy determinado por los flujos de calcio interno que hay dentro de las células musculares lisas , toda aquella sustancia que produzca el aumento de flujo de calcio dentro de la celula muscular lisa va a ser un vasoconstrictor y por el contrario un vasodilatador va a disminuir los niveles de calcio intracelular. Entonces la presion arterial va a estar determinada por la resistencia vascular periferica determinada por la vasoconstriccion, y por la volemia. Mecanismos fisiopatologicos de la hipertension arterial: Por un lado esta la excesiva vasoconstriccion por ejemplo en sujetos que producen grandes cantidades de noradrenalina. Por otro lado tenemos gente que tiene una cantidad de sodio total aumentada, es decir, retienen sodio. sujetos que tienen como mecanismo de hipertension solo una de estas variables son mas bien raros, es mas comun encontrar sujetos que tienen como mecanismo fisiopatologico de la enfermedad una mezcla de ambos componentes tanto de vasoconstriccion como de aumento de sodio circulante. La vasoconstriccion va a estar aumentada por el sistema simpatico y tambien por el sisitema renina-angiotensina-aldosterona principalmente y la retencion de sodio tambien va a estra mediado principalmente por el amuento de aldosterona. La hipetension causada por estos factores es lo que se denomina hipertension escencial. Existen ciertos casos de pacientes que pueden presentar algunos tumores que producen mucha aldosterona y retienen sodio y tienen hipertension. Este es el caso del hiperaldosteronismo. tambien existen otro casos de pacientes con hipertensión arterial que poseen tumores llamados feocromocitomas que producen mucha noardrenalina y tambien presentan hipertension arterial.

La presión arterial tiene una presion maxima que es la presion sistolica y una presion minima que es la presion diastolica. Basicamente la presion arterial esta determinada durante la eyeccion del corazon , se abre la valvula aortica y se cierra la valvula aortica. El control sobre la eyeccion del corazon nos sirve para controlar la hipertencion Presion arterial normal es habitualmente menos de 140mmHg la sistolica y menos de 90mmHg la diastolica. Existen Clasificaciones de presión : Normal : entre 120-129 Normal alta, etc son medidas de presion mas nuevas. La presión normal debe estar bajo 120- 129 la sistolica porque se han hecho estudios poblacionales en los cuales tener sobre estas medidas de presión ha producido mayor disponibilidad a tener enfermedades cardiovasculares. La HTA se define como 140 mmHg o más de sistólica y superior a 90mmHg de presión diastólica y se clasifica según la etapa: 140, 150, 160 mm Hg de sistólica y 90, 100, 110 mmHg de diastólica. Se habla de hipertenso ya sea con la sistólica o diastólica superior. La HTA es una enfermedad mundana, de muchos años, asintomática durante mucho tiempo hasta la aparición de los primeros síntomas clínicos. En término medio lo que hay es un daño de los órganos blancos hipertensivos. Hay un aumento progresivo del daño cardiovascular absoluto por lo cual en número de fármacos con el tiempo va aumentando en la medida que vamos pesquisando a los pacientes en la fase clínica más que en la fase inicial. Con la edad, el SRAA (Sistema Renina Angiotensina Aldosterona) tiende a disminuir en su activación. En general en el joven su SRAA más jóvenes para los efectos del hipertensión alrededor de los 55 o los 60 años. Pero en sí, hay una disminución de la actividad del SRAA. Los pacientes jóvenes tienen solamente cifras de presiones elevadas por algunas alteraciones metabólicas de la glucosa, no hay una enfermedad establecida. Al revés, los mayores ya en ellas, para los que no han tenido tratamiento, tienen enfermedades vasculares y algunos graves, enfermedades renales como degeneración de la mácula. Una disminución de la calidad de vida y aumento de la mortalidad cardiovascular. En una etapa intermedia lo que pesquisamos es daño del órgano blanco (DOB) que es indicador de riesgo cardiovascular. Corazón más grueso, hipertrofia ventricular izquierda, o daño a nivel vascular o disfunción ventricular isquémica poliuria, o disminución de la actividad de perfusión glomerular. El tratamiento farmacológico está orientado hacia los marcadores intermedios (DOB) y las fases avanzadas están orientadas a la prevención de eventos cardiovasculares. En Chile, lo que pasa es que 1 de cada 4 son hipertensos. Y en el grupo etario de los adultos mayores, el 75% tanto en hombre como mujeres son hipertensos. Fíjense como aumenta con la edad. Si vemos en Chile cuantos están diagnosticados, 2/3 de estos, un tercio está bajo tratamiento y un 16% está normotensado, es decir la efectividad de tratamiento a nivel poblacional todavía es débil y hay mucho por mejorar, la verdad es que esta cifra no es muy distinta a muchos países europeos y americanos.

FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: La historia del descubrimiento de los fármacos antihipertensivo, en la década de los 50, los niveles mercuriales eran tremendamente tóxicos, después aparecen las Tiazidas que es bastante efectivo. Después aparecen los inhibidores de asa, los B-Bloqueadores. Posteriormente, aparecen los Ca-antagonistas. En el 80 y el 2000 los que la llevan son los inhibidores del SRAA. No se asusten, hablaremos de los marcados en asteriscos. La eficacia de los fármacos representa, en dosis promedio es más o menos la misma, una disminución de 9 mm Hg en la sistólica y si aumentamos la dosis su efectividad no aumenta demasiado. Lo mismo ocurre en la presión diastólica: 5,5 mmHg promedio y mejora un poco más al aumentar la dosis. Los efectos colaterales difieren en estas clases de fármacos. La efectividad antihipertensivos, es similar a dosis estándar pero sus efectos difieren mucho. Tenemos dos grandes grupos de fármacos:

1. Fármaco con efectos proporcionales a las dosis: Tenemos en azul, dosis altas, medias y altas. Vemos que las Tiazidas, B-Bloqueadores y Ca-antagonistas tienen efectos adversos en general proporcionales a las dosis.

2. Fármacos que no tienen el efecto de proporcionalidad según dosis y en general tienen menos efectos que los otros fármacos. Los inhibidores de ECA y antagonistas del receptor de angiotensina II

Vamos a ver, diuréticos, B- Bloqueadores, Ca-Antagonista, Inhibidores de ECA y antagonistas del

receptor de angiotensina II. Bloqueadores alfa no los veremos.

DIURETICOS: los que se usan en tratamiento de HTA los efectivos son las Tiazidas y el prototipo es

el uso de Diclorurotiazida, es el fármaco más usado. Este es el riñón, médula corteza y veremos

donde actúan las Tiazidas. Estas actúan básicamente en la porción ascendente del túbulo

contorneado e inhiben el transportador de NA/Ca eliminando un 5 a 8% del Na por lo tanto, el

agua. La clortalidoma que es la que más aparece en estudios e Indapamida que tiene un efecto de

acción más prolongado.

¿Quiénes responden? Los que tienen un

sodio más extendido, los que tienen SRAA

más disminuida. En general responden

mejor adulto mayor y pacientes de raza

afroamericana. No responden aquellos

depletados de volumen.La HTA se define

como 140 mmHg o más de sistólica y

superior a 90mmHg de presión diastólica

y se clasifica según la etapa: 140, 150, 160

mm Hg de sistólica y 90, 100, 110 mmHg

de diastólica. Se habla de hipertenso ya

sea con la sistólica o diastólica superior.

La HTA es una enfermedad mundana, de muchos años, asintomática durante mucho tiempo hasta

la aparición de los primeros síntomas clínicos. En término medio lo que hay es un daño de los

órganos blancos hipertensivos. Hay un aumento progresivo del daño cardiovascular absoluto por

lo cual en número de fármacos con el tiempo va aumentando en la medida que vamos

pesquisando a los pacientes en la fase clínica más que en la fase inicial. Con la edad, el SRAA

(Sistema Renina Angiotensina Aldosterona) tiende a disminuir en su activación. En general el joven

tiene su SRAA más jóvenes para los efectos del hipertensión alrededor de los 55 o los 60 años.

Pero en sí, hay una disminución de la actividad del SRAA. Los pacientes jóvenes tienen solamente

cifras de presiones elevadas por algunas alteraciones metabólicas de la glucosa, no hay una

enfermedad establecida. Al revés, los mayores ya en ellas, para los que no han tenido tratamiento,

tienen enfermedades vasculares y algunos graves, enfermedades renales como degeneración de la

mácula. Una disminución de la calidad de vita y aumento de la mortalidad cardiovascular. En una

etapa intermedia lo que pesquisamos es daño del órgano blanco (DOB) que es indicador de riesgo

cardiovascular. Corazón más grueso, hipertrofia ventricular izquierda, o daño a nivel vascular o

disfunción ventricular isquémica poliuria, o disminución de la actividad de perfusión glomerular. El

tratamiento farmacológico está orientado

hacia los marcadores intermedios (DOB) y

las fases avanzadas están orientadas a la

prevención de eventos cardiovasculares.

En Chile, lo que pasa es que 1 de cada 4 son hipertensos. Y en el grupo etario de los adultos

mayores, el 75% tanto en hombre como mujeres son hipertensos. Fíjense como aumenta con la

edad.

Si vemos en Chile cuantos están

diagnosticados, 2/3 de estos, un tercio está

bajo tratamiento y un 16% está

normotensado, es decir la efectividad de

tratamiento a nivel poblacional todavía es

débil y hay mucho por mejorar, la verdad es

que esta cifra no es muy distinta a muchos

países europeos y americanos.

¿Quiénes responden mejores a diuréticos?

(alguien pregunta ed nuevo) Los que tienen

un volumen mayor. Aquellos que tienen

mayor expansión de volumen son los que

responden más a tiazidas y esos

fisiológicamente corresponden a los adultos

mayores que tienen el eje renina-angiotensina menos activado y también la población

afroamericana.

Las Tiazidas tienen una acción más prolongada que las furosemidas que se usan básicamente en

insuficiencia cardiaca, la hidroclorotiazida tampoco tiene efecto cuando hay insuficiencia renal.

Efectos adversos: hipocalemia, o sea disminución del K+, y también de Mg2+. Aumenta la

reabsorción renal del Ca2+ en un 40-50 %, es por eso que se usa en abuelitos, y de hecho se ha

demostrado que previene las fracturas de cadera.

Y tiene como todos los diuréticos, efectos metabólicos que aumentan la glicemia sobretodo en

dosis elevadas, produciendo trastornos en los lípidos . También están asociados a disfunción

eréctil.Los antiinflamatorios no esteroidales al disminuir la producción de prostaciclinas pueden

disminuir los efectos de las tiazidas.

Existen 8 tipos de diuréticos que les llamamos diuréticos ahorradores de K+,son reimportantes, no

se usan tanto en hipertensión arterial como sí en insuficiencia cardíaca porque son

antihipertensivos débiles, son aquellos que bloquean el receptor de aldosterona y uno de los

típicos es espirinolactona. Estos ahorran K+, a diferencia de las tiazidas

Aquí está la incidencia de diabéticos en el

mundo con fármacos anti HTA, esto es un

metanálisis de muchos pacientes.

Aquí tenemos por ejemplos los inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona que son

más bien protectores, en cambio los diuréticos estamos hablando aquí de tiazidas son los que

están más asociados a aumento de glicemia en dosis altas.

El segundo grupo de fármacos son los

Betabloqueadores:

Acá tenemos al receptor Beta que actúa

aumentando AMPc por la proteína G en la

membrana. Y lo que hacen es regular la

contracción muscular cardíaca ( B1) y actuando

sobre los B2 produce relajación.

Los agonistas básicamente endógenos que son

catecolaminas.

Mecanismo antihipertensivo:

Al actuar sobre el musculo cardiaco, los

betabloqueadores bajan la frecuencia cardiaca y bajan la constricción y por lo tanto disminuyen el

débito cardíaco.

La presión arterial tenia 2 componentes, uno de débito cardíaco y uno de resistencia.

Por otro lado, al actuar sobre las células yuxtaglomerulares disminuyen la producción renal de

renina, por lo tanto los betabloqueadores también inhiben el sistema R-A-A.

A nivel de bloqueo sináptico inhiben la liberación de catecolaminas.

Desde un punto de vista farmacológico existen betabloquadores solubles en lípidos, estamos

hablando de los mas clásicos, en general tienen vida media corta: PPNL, Metoprolol.

Estan también los solubles en agua, de vida media mas larga: atenolol, nadolol.

Y otra clasificaion es por donde actua, si son bloqueadores selectivos de los receptores B1 actuan

principalmente en el corazón, o si actúan en receptores B1 y B2, los B2 están en la musculatura

bronquial y en la musculatura lisa vascular.

Uno los clasifica como antagonistas puros, desde el punto de vista de cardioselectividad es decir

que tipo de Beta receptor utiliza, o si tienen una actividad simpatica intrínseca ( es decir que

además de inhibir estimula) y también de 3ra generación que son betabloqueadores mas nuevos

que tienen otras propiedades por ej alguno aumenta la producción de NO.

Según la generación, que es lo mas clásico. Tenemos los de primera que actúan sobre beta 1 y 2,

no tienen propiedades adicionales ( PPNL es el más clásico y barato, de vida media media).

Segunda generación: selectivos del receptor B1 ( contracción y frecuenca cardiaca) sin

propiedades adicionales ( atenolol, bisoprolol, metoprolol) se usan mucho en HTA y los dos

últimos también en insuficiencia cardiaca.

Los de 3ra no son selectivos, actúan sobre alfa 1, beta1 y beta 2, y tienen propiedades

vasodilatadoras adicionales como nevibolol que aumenta la producción de NO.

Los b bloqueadores fueron el segundo gran grupo de fármacos que apareció para el problema de

la hipertensión y aún se utilizan a pesar de que tienen efectos adversos como:

1. Fatiga y disminución de capacidad de ejercicio por acción a nivel muscular

2. Disminución de renina

3. Disminución de sensibilidad a insulina y Diabetes

4. Aumenta lípidos y disminuye HDL dislipidemia

Efectos hemodinámicos comparativos de

Nevibolol (3° generación) y Atenolol (1°

generación)

Al compararse ambos se ve que con el Nevibolol

hay una disminución de resistencia periférica,

aumento de volumen de eyección, sin

disminución del debito cardiaco, y ambos bajan

frecuencia cardiaca.

En hombres de edad media y alta, el metoprolol produce disfunción eréctil

1. Calcio Antagonistas

Produce más vasodilatación arterial que

venosa.

Mecanismo de acción antihipertensiva

- Interacción con canal L (gatillado por

voltaje). Se dividen en dos grupos:

1. Dihidropiridinas (se usan en

tratamiento)

2. No Dihidropiridina

El rol que tiene en calcio en la contracción

de la musculatura está mediado por este canal de tipo L, haciendo que salga Calcio del retículo

sarcoplásmico facilitando la contracción. Los bloqueadores de calcio actúan bloqueando del

receptor del canal L (LTCC) disminuyendo el proceso de vasocontricción.

Nifedipino y amlodipino: Aumentan la

Frecuencia cardiaca (leve efecto simpatico),

sin efecto en conducción AV, bajan la Presión

y como efecto hay activación Neurohumoral.

Son antihipertensivos muy potentes,

vasodilatador arterial.

Efectos colaterales:

Flushing (se ponen “colorados”) , Edema de tobillos, Cefaleas y algunas veces producen

inflamación gingival, Bradicardia, Constipación dosis dependiente.

Otros usos:

CC (cardiopatía coronaria)

Enfermedad vascular periférica

Raynauld

2. Sistema Renina Angiotensina Aldosterona (IECA/ARAII)

El centro es la producción de Angiotensina II, por ECA que es producida por el endotelio.

El angiotensinógeno es producido en el hígado y a través de la renina, que es producida en el

riñon, se convierte en Angio I y luego por ECA a Angio II.

Angio II es potente vasoconstrictor y actúa sobre receptores de tipo I. Pero también tiene efectos

en Medula renal activando Aldosterona.

Estos dos mecanismos aumentan la PA

Este sistema se puede bloquear a muchos niveles y el primero que apareció es el a nivel de ECA.

Priles: primeros fármacos que bloqueaban ECA.

Hay también antagonistas del receptor de angiotensina, del receptor de aldosterona, bloquqdores

de renina y disminución de la producción de renina.

IECA: (priles)

1. Farmacocinética

1. La mayoría: prodroga, liposolubles de fácil absorción

2. Eliminación: la mayoría renal salvo fosinopril (renal y hepático)

3. Hay Δ en biodisponibilidad con poca diferencia en efectos clínicos

La mayoría están ligados a Zn. La mayoría tiene un grupo carboxilo pero hay dos variantes

- Sulhidrilo (captoril)

- Carboxilo (casi todos) Ej. Enalapril

- Fosforilo (fosinopil)

1. Farmacodinamica:

- Efecto antihipertensivo:

1. Por disminución de Angio II circulante. Se produce fenómeno de escape de Angio II en parte al

aumento de renina.

2. Rol de AII tisular en la disminución de PA. (no está tan claro)

3. Rol del aumento de BK disminuyen el metabolismo de bracidina (permanecen por más

tiempo) aumento de NO

Otros Mecanismos de disminución de la Presión Arterial fuera de disminución de

vasoconstricción por disminución de Angio II.

1. Disminuye síntesis aldosterona

2. Aumento de bradicidina

3. Aumento de actividad 11β hidroxisteroide deshidrogenasa 2 excreción de Na

4. Disminución de la endotelian endógena

5. Disminución de la respuesta simpática no taquicardia refleja

6. Mejorar disfunción endotelial y disminución del stress oxidativo.

Efectos clínicos en la HTA:

1. Disminuyen PA

2. Disminuyen Hipertrofia cardiaca y vascular

3. Protege riñon

4. Disminuye incidencia de diabetes

5. Además son venodilatadores

Efectos clínicos fuera de la HTA:

1. Se pueden usar en pacientes con insuficiencia cardiaca

2. Post IAM

3. Disminución ruptura de AAA.

Efectos adversos:

1. Disminuyen función renal en pacientes con: (Tiene que haber daño previo)

- Depleción de volumen o Insuficiencia Cardiaca

- Con estenosis bilateral de la arteria renal

2. Teratogenicidad Están contraindicados en el embarazo

3. Tos y broncoespasmo (15%) posiblemente por bradicidinas

4. Angioedema (0,2%) más frecuente en pacientes de raza negra

5. Hiperkalemia (10%) en pacientes con:

- Con Insuficiencia Renal

- Estensosis bilateral de arteria renal

-Diabetes Mellitus II

- Edad avanzada

- Depleción de volumen

- Con algunos medicamentos como AINES. BB, ciclosporina, heparina, ketoconazol, diuréticos

ahorradores de K y suplementos de K.

ARAII (sartenes: antagonistas del receptor de

Angio II)

Actúa a nivel del receptor tipo I de Angio II.

Sin efecto de tos, ya que no aumenta las bradicidinas como los priles.

Tienen los mismos efectos que los IECA.

Tienen diferentes vidas medias, son bastantes potentes, se pueden dar con los otros

Se recomiendan en pacientes con riesgos elevados como hipertrofia, ATE asintomática,

microalbuminuria, disfunción renal y diabetes.

Hay fármacos de acción corta, por ejemplo el losartan que tiene una duración de 3 a 6 hrs,

comparados con el telmisartan y el polimesartan que tienen una vida mucho más larga.

Antihipertensivos

Excreción: la gran mayoría son hepatobiliar y un 20-30% de eliminación renal.

Son los que menos efectos adversos tienen.

Modificaciones de estilo de vida para el

manejo de la HTA:

- Baja de peso

- Dieta con hartas verduras

- Disminución de Na

- Aumento de actividad Física

- Moderar consumo de Alcohol

Estas medidas pueden disminuir la presión

sistólica entre 5 y 10 mm de Hg.

Estratificación para cuantificar el pronóstico y

objetivos terapéuticos

-Según el riesgo de enfermedades CV, Renales,

etc

Se intenta bajar el riesgo de los pacientes

INICIO DE ANTIHIPERTENSIVOS EN EL PACIENTE HIPERTENSO NO COMPLICADO O CON RCV

BAJO/MODERADO A/CD.

FARMACOS ANTIHIPERTENSIVOS

A= BLOQUEADORES DEL SRAA

B= BETABLOQUEADORES O BB

C= CALCIOANTAGONISTAS O ANCA

D= DIURETICOS (TIAZIDAS)

Respuesta antihipertensiva en general

• Pacientes que responden bien a:

– IECA responden bien a un BB

»AB

– CA responden bien a un diurético

»CD

Formas de comenzar:

Riesgo bajo: En pacientes menores de 55 años se puede partir con IECA, si tiene tos un antagonista

Angio II y también podríamos elegir un BB.

En pacientes mayores a 55 años o afroamericanos partimos por un antagonista del calcio o una

tiazida.

Si no llegamos a las cifras deseadas de presión (menos de 140/90) agregamos A o B + C o D.

Si nos e normaliza la PA se mezcla A + B + C

Riesgo más alto: Las indicaciones van según patología. Por ejemplo en pacientes con diabetes se

prefiere partir no con una tiazida sino con un IECA o un ARAII.

En pacientes con un deterioro leve de la función renal se prefiere proteger con IECA o ARAII.

Sujetos con riesgo Alto o Muy Alto

• ≥ 180 mmHg PAS y/o ≥ 110 mmHg PÁD

• PAS >160 con PAD baja (<70 mmHg)

• Diabetes mellitus o S Metabólico

• ≥ 3 FRCV

• DOB

• Enf cardiovascular o renal

Niveles de PA a llegar:

Disminución de la PAS y bajo del Riesgo de

Eventos CV Mayores en Adultos.

En general la disminución de la PA tanto en jóvenes como en adultos tiene directa relación con la

disminución del riesgo CV.

Cada 5 mm de Hg que baja la PA se disminuye en un 50% el riesgo cardiovascular del paciente.