FARMACOS BETALACTAMICOS Los antibiticos betalactmicos son una amplia clase de antibiticos incluyendo derivados de la penicilina, cefalosporinas, monobactams, carbacefem, carbapenems e inhibidores de la betalactamasa (-lactamasa); bsicamente cualquier agente antibitico que contenga un anillo -lactmico en su estructura molecular. Uso clnico Los antibiticos betalactmicos estn indicados para la profilaxis y el tratamiento de las infecciones causadas por los microorganismos susceptibles. Tradicionalmente, los antibiticos betalactmicos han sido activos solamente contra las bacterias Gram positivas, pero el desarrollo de antibiticos de espectro ampliado, activos contra varios microorganismos Gram negativos, ha aumentado la utilidad de los antibiticos lactmicos. Mecanismo de accin Los antibiticos -lactmicos son bactericidas, y actan inhibiendo la sntesis de la barrera de peptidoglicanos de la pared celular bacteriana. La barrera de peptidoglicanos es importante para la integridad estructural de la pared celular, especialmente para los microorganismos Gram positivos. El paso final de la sntesis de los peptidoglicanos, la transpeptidacin, se facilita por unas transpeptidasas conocidas como "penicillin binding proteins" (PBPs, protenas de anclaje de penicilinas). Los lactmicos son anlogos de la D-alanil-D-alanina, el aminocido terminal de las subunidades peptdicas precursoras de la barrera peptidoglicana que se est formando. La similitud estructural que existe entre los antibiticos -lactmicos y la D-alanil-D-alanina facilita su anclaje al sitio activo de las PBPs. El ncleo -lactmico de la molcula se une irreversiblemente al PBP. Esta unin irreversible evita el paso final (la transpeptidacin) de la formacin de la barrera de peptidoglicanos, interrumpiendo la sntesis de la pared celular. Es posible, adems, que la inhibicin de los PBPs (mediante dicha unin irreversible), haga tambin que se activen enzimas autolticos de la pared celular bacteriana. Penicilinas Introduccin Las penicilinas son antibiticos del grupo de los betalactmicos empleados profusamente en el tratamiento de infecciones provocadas por bacterias sensibles. La mayora de las penicilinas son derivados del cido 6-aminopenicilnico, difiriendo entre s segn la sustitucin en la cadena lateral de su grupo amino. La penicilina G o

bencipenicilina fue el primer antibitico empleado ampliamente en medicina; su descubrimiento ha sido atribuido a Alexander Fleming en 1928, quien junto con los cientficos Ernst Boris Chain y Howard Walter Florey que crearon un mtodo para producir en masa el frmaco obtuvo el Premio Nobel en Fisiologa o Medicina en 1945. No se conoce por completo el mecanismo de accin de las penicilinas, si bien su analoga a la D-alanil-D-alanina terminal, situada en la cadena lateral peptdica de la subunidad del peptidoglicano, sugiere que su carcter bactericida deriva de su intervencin como inhibidor del proceso de transpeptidacin durante la sntesis de aqul. De este modo, la penicilina acta debilitando la pared bacteriana y favoreciendo la lisis osmtica de la bacteria durante el proceso de multiplicacin.1 Existe una gran diversidad de penicilinas. Algunas especies de hongos del gnero Penicillium sintetizan de forma natural penicilinas, como el primer tipo aislado, la penicilina G. No obstante, debido a la aparicin de resistencias, se han desarrollado otras familias siguiendo bsicamente dos estrategias: la adicin de precursores para la cadena lateral en el medio de cultivo del hongo productor, lo que se traduce en la produccin de penicilinas biosintticas; y la modificacin qumica de la penicilina obtenida por la fermentacin biotecnolgica, lo que da lugar a las penicilinas semisintticas.2 Las penicilinas difieren entre s segn su espectro de accin. Por ejemplo, la bencilpenicilina es eficaz contra bacterias Gram positivas como estreptococos y estafilococos, as como gonococos y meningococos, pero debe administrarse por va parenteral debido a su sensibilidad al pH cido del estmago. La fenoximetil penicilina es, en cambio, resistente a este pH y puede administrarse por va oral. La ampicilina, adems de mantener esta resistencia, es eficaz contra bacterias Gram negativas como Haemophilus, Salmonella y Shigella.1 Si bien las penicilinas son los antibiticos menos txicos, es comn que produzcan alergias. Hasta el 10% de los pacientes que reciben tratamientos de betalactmicos las desarrollan.3 Puesto que un shock anafilctico puede conducir a la muerte del paciente, es necesario interrogarlo antes de iniciar el tratamiento. Adems de sus propiedades antibacterianas, la penicilina es un efectivo antdoto contra los efectos del envenenamiento por -amanitina, uno de los aminocidos txicos de los hongos del gnero Amanita.

Historia A finales del siglo XIX, Henle (uno de los grandes cientficos de la llamada "generacin intermedia") suscita en su discpulo Robert Koch, en la Universidad de Gotinga, el inters por los trabajos de Agostino Bassi y Casimir Davaine, que le llevara a investigar a los microorganismos como agentes causales de las enfermedades. Esto le conducira en 1876 a descubrir que Bacillus anthracis era el agente causal especfico del carbunco, en la lnea de la teora microbiana de la enfermedad, y a enunciar sus clebres postulados.9 Ms tarde, Paul Ehrlich, que trabaj con Koch en Berln, desarroll el concepto de "Magische Kugel" o bala mgica, denominando as a aquellos componentes qumicos que pudieran eliminar selectivamente a los grmenes. Finalmente, en 1909 consigui sintetizar un compuesto, el N 606, ms tarde conocido como salvarsn, que se mostr eficaz contra la sfilis.10 Este descubrimiento influy posteriormente en Alexander Fleming, hasta el punto de que existen caricaturas del joven Fleming caracterizado y apodado como "recluta 606".11 Al mismo tiempo o poco despus, conocido el hecho de que las bacterias podan provocar enfermedades, se sucedieron multitud de observaciones, tanto in vivo como in vitro, de que los mohos ejercan una accin bactericida. Por slo citar algunos nombres, sirvan de ejemplo los trabajos de John Scott Burdon-Sanderson, Joseph Lister, William Roberts, John Tyndall, Louis Pasteur y Jules Francois Joubert, Carl Garr, Vincenzo Tiberio, Ernest Duchesne, Andre Gratia y Sara Dath. En marzo de 2000, mdicos del Hospital San Juan de Dios de San Jos (Costa Rica) publicaron los escritos del cientfico y mdico costarricense Clodomiro Clorito Picado Twight (1887-1944). En el reporte explican las experiencias que adquiri Picado entre 1915 y 1927 acerca de la accin inhibitoria de los hongos del gnero Penicillium sobre el crecimiento de estafilococos y estreptococos (bacterias causantes de una serie de infecciones humanas).12 Aparentemente, Clorito Picado report su descubrimiento a la Academia de Ciencias de Pars, pero no lo patent, a pesar de que su investigacin haba sido iniciada unos pocos aos antes que la de Fleming Penicilinas sintticas Una de las varias presentaciones de la penicilina producida de modo natural es la bencilpenicilina o penicilina G, la nica que se usa clnicamente. A ella se asociaron la procana y la benzatina para prolongar su presencia en el organismo, obtenindose las respectivas suspensiones de penicilina G + procana y penicilina G benzatina, que slo se pueden administrar por va intramuscular. Ms tarde, se modific la molcula de penicilina G para elaborar penicilinas sintticas, como la penicilina V, que se pueden administrar por va oral al resistir la hidrlisis

cida del estmago. Sin embargo, el relativamente estrecho espectro de accin de la actividad de la penicilina V hizo que se sintetizaran derivados con accin sobre una ms amplia gama de agentes infecciosos. El primer paso fue el desarrollo de la ampicilina, efectiva frente a patgenos Gram positivos y Gram negativos, que adems result considerablemente econmica de adquirir. Otro avance fue el desarrollo de la flucloxacilina, usada contra bacterias productoras de -lactamasa como los Staphylococcus. Actualmente existen mltiples derivados sintticos de la penicilina, como la cloxacilina y la amoxicilina, que se administran por va oral y de las que existe un abuso de consumo por la sociedad en general para autotratamiento de infecciones leves vricas que no precisan terapia antibitica. Esta situacin ha provocado un alto porcentaje de resistencia bacteriana frente a las penicilinas y ha llevado a la ineficacia de los betalactmicos en algunas infecciones graves. Las penicilinas han sido ampliamente utilizadas en el campo de la veterinaria desde 1950, en que comenzaron a aadirse como aditivos en el pienso, debido a su efectividad reduciendo la mortalidad y la morbilidad frente a infecciones clnicas, as como el incremento de la tasa de engorde.30 De hecho, la amoxicilina fue descrita en 1976 como una penicilina para uso veterinario.31 Se ha sugerido la relacin entre este uso y la seleccin de cepas resistentes con capacidad de infectar a humanos. Sin embargo, aunque algunos antibiticos se aplican en ambos campos, la mayora de las resistencias en humanos se han desarrollado por un mal uso en medicina.32 Estructura qumica

Estructura molecular del ncleo de las penicilinas. Se muestra el anillo 6aminopenicilnico consistente en un anillo -lactmico (a la izquierda, con un N) y otro tiazolidnico (a la derecha, con un S). Las penicilinas pertenecen a una familia de compuestos qumicos con una estructura qumica peculiar que le confiere una actividad caracterstica contra un grupo determinado de bacterias.17 A pesar de que existen diferentes variantes, la estructura qumica esencial de la penicilina fue descubierta por Dorothy Crowfoot Hodgkin entre 1942 y 1945.33 La mayora de las penicilinas poseen como ncleo qumico el anillo 6-aminopenicilnico y difieren entre s segn la cadena lateral anclada a su

grupo amino. Este ncleo 6-aminopenicilnico o ncleo penam consta, a su vez, de un anillo tiazolidnico (un anillo iminofnlico de los tiazoles) enlazado a un anillo lactmico;34 este ltimo, aparentemente esencial para la actividad antimicrobiana del compuesto,35 es hidrolizado mediante penicilinasas (enzimas tipo -lactamasas) por las bacterias resistentes a penicilinas.1 Adems del nitrgeno y el azufre del anillo tiazolidnico y -lactmico, la penicilina tiene las siguientes agrupaciones:

Un grupo carboxilo en la posicin 2. Un radical 2-metil en la posicin 3. Un grupo amino en la posicin 6, con distintos derivados del grupo acilo como posibles sustituyentes, que son los responsables de las diversas caractersticas de las diferentes penicilinas.

En la molcula hay tres carbonos asimtricos: 1. El carbono C2, que tiene una configuracin absoluta S (sentido contrario a las agujas del reloj). 2. Los carbonos C5 y C6, que tienen una configuracin absoluta R, presentando cada uno sus hidrgenos isomera cis entre ellos. Propiedades La penicilina natural o penicilina G es cristalina, totalmente soluble en agua, soluciones salinas y dextrosas isotnicas. El radical R, es el responsable de la sensibilidad a la hidrlisis por parte de las -lactamasas, del enlace a protenas transportadoras y del vnculo con las protenas bacterianas PBP que transportan a la penicilina dentro de la clula.36 Adems, se le asocia a la penicilina un dipptido cistena-valina, haciendo que la penicilina tenga la ideal afinidad por la enzima bacteriana transpeptidasa, la cual no se encuentra en el cuerpo humano y que permite la sntesis del peptidoglucano. Existe una analoga estructural entre la penicilina y el dipptido D-alanil-D-alanina terminal asociado a las unidades de peptidoglicano que aparecen durante la formacin de la pared celular de ciertas bacterias (proceso de transpeptidacin). El nuclefilo O(-) serina de la transpeptidasa ataca los grupos carbonilos de los -lactmicos, como la pencilina, por esa analoga a su sustrato D-Ala-D-Ala, el dipptido antes mencionado. De esa manera, unindose covalentemente a los residuos de serina del sitio activo de la enzima en forma de complejo peniciloil, la penicilina inhibe a la transpeptidasa bacteriana.36

Alrgenos Los metabolitos que derivan de la molcula intacta de penicilina actan como haptenos y se vuelven inmunitariamente activos a travs de su unin de tipo covalente, con las protenas endgenas en el cuerpo, preferentemente por ataques a los grupos amino de la lisina de estas protenas transportadoras, pudiendo inducir as una reaccin de hipersensibilidad.35 37 El intermediario antignico de las penicilinas es el cido peniciloil que se forma al abrirse el anillo -lactmico. El 95 % de la droga unida a los tejidos aparece en esta forma. Dicho cido, conjugado con un transportador proteico inmunognico es uno de los agentes ms usados en las pruebas cutneas para determinar si un paciente es alrgico a la penicilina. Otros determinantes menos frecuentes, que incluyen al benzilpeniciloato y la amina-benzilpeniciloil son productos que se forman in vivo y pueden tambin encontrarse en las soluciones de penicilina preparadas para su administracin comercial, que pueden inducir una reaccin de hipersensibilidad CLASIFICACION

Penicilinas naturales:

Penicilinas estables a la penicilinasa estafiloccica: meticilina

Penicilinas de espectro ampliado: a) De espectro medio: Aminopenicilinas: - ampicilina - amoxicilina - bacampicilina

Penicilinas asociadas a inhibidores de betalactamasas: ampicilinasulbactam

penicilina G cristalina acuosa

penicilina G benzatnica

oxacilina

b) De amplio espectro: Carboxipenicilinas: - carbenicilina - ticarcilina Ureidopenicilinas: - mezlocilina - azlocilina - piperacilina

amoxicilina-cido clavulnico

penicilina G procaina penicilina V

nafcilina cloxacilina dicloxacilina

amoxicilinasulbactam ticarcilina-cido clavulnico piperacilinatozabactam

ESPECTRO ANTIMICROBIANO- Grmenes aerobios Gram positivos y gramnegativos. Germen Bencilpenicili Cloxacilin Ampicilin patgeno na a a GRAM (+) Sthaphyllococc us aureus Streptococcus pyogenes Streptococcus pneumoniae Enterococcus faecalis Bacteroides fragilis Enterobacter spp. Escherichia coli Haemophillus influenzae Klebsiella spp. Neisseria gonorrhoeae Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens ++ ++ + ++ + GRAM (-) + + + + ++ + -

Piperacilin Ticarcilin Mecillina a a m

++ ++ ++

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+

+

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++

-

-

+ + + ++ +

+ + + -

+ + + +

++

++

-

++

++

+

Comnmente las bacterias anaerobias, excepto algunos bacteroidesproductores de beta- lactamasas, son sensibles a estas penicilinas. Lamentablemente el Bacteroides fragilis (anaerobio de mayor importancia en infecciones intestinales) requiere el uso de otros antimicrobianos.

RESISTENCIA BACTERIANALas bacterias pueden presentar resistencia a las penicilinas mediante varios mecanismos:

Inactivacin de penicilinas por varias betalactamasas: estas enzimas se excretan fuera de la pared celular de las bacterias Gram + y en el espacio periplasmico de las bacterias Gram -. Las bacterias tambin pueden desarrollar resistencia a la Penicilina por disminucin de la permeabilidad de su pared celular a las penicilinas.

Tambin pueden desarrollar nuevas protenas ligadoras a la Penicilina con menor afinidad a la misma. Dos ejemplos de esto: Resistencia del S. Aureus a la meticilina y el aumento de la resistencia del Estreptococo neumoniae a Penicilina

Penicilinas naturales y biosintticas Las penicilinas naturales son aquellas generadas sin intervencin biotecnolgica. Entre ellas destacan la bencilpenicilina, como producto final de inters teraputico, y los intermediarios aislables como la isopenicilina N o la penicilina N. Las biosintticas, en cambio, se producen mediante adicin de determinados compuestos en el medio de cultivo del biorreactor empleado durante su produccin, es decir, sin que tenga lugar un aislamiento y una modificacin qumica ex vivo. Entre las biosintticas destacan: la fenoximetilpenicilina, la alilmercaptometilpenicilina y, de nuevo, la bencilpenicilina (pues es posible inducir su sntesis aplicando ciertos precursores en el fermentador).1 [editar] Bencilpenicilina o penicilina G

Artculo principal: Bencilpenicilina

Estructura qumica de la bencilpenicilina. La bencilpenicilina, comnmente conocida como penicilina G, es el estndar de las penicilinas. Por lo general se administra por va parenteral (intravenosa, intratecal o

intramuscular), porque tiende a perder estabilidad con el jugo gstrico del estmago. Debido a que se administra inyectada, se pueden alcanzar mayores concentraciones del medicamento en los tejidos que con la penicilina V o fenoximetilpenicilina. Estas mayores concentraciones se traducen en una mayor eficacia antibacteriana. Las ventajas de la penicilina G son su bajo costo, su fcil administracin, su excelente penetracin en los tejidos y su ndice teraputico favorable. En contraste, las desventajas son su degradacin por el cido gstrico, su destruccin por las lactamasas bacterianas y su asociacin con el desarrollo de reaccin adversa en cerca del 10% de los pacientes. Las indicaciones especficas de la penicilina G incluyen:40 celulitis, endocarditis bacteriana, gonorrea, meningitis, neumona por aspiracin, absceso pulmonar, neumona adquirida en la comunidad, sfilis y sepsis en nios. Bencilpenicilina procana La bencilpenicilina procana (DCI), conocida tambin como penicilina G procana, es una combinacin de la penicilina G con un anestsico local, la procana. Esta combinacin tiene como fin reducir el dolor y la incomodidad asociada con la voluminosa inyeccin intramuscular de penicilina. Tras la administracin de una inyeccin intramuscular, el frmaco se absorbe lentamente en la circulacin y se hidroliza a bencilpenicilina. Por ello, es administrada cuando se desea que sus concentraciones sean bajas pero prolongadas. Este antibitico es muy utilizado en veterinaria. La penicilina procanica se indica para todas las infecciones locales graves por estreptococos, bacterias anaerobias, neumococos y gonococos, sfilis, ntrax (como coadyuvante), otitis media aguda purulenta, mastoiditis aguda, amigdalitis aguda por estreptococo hemoltico del grupo A, neumona neumoccica, absceso peritonsilar y submandibular y gonorrea. Las indicaciones especficas de la procana penicilina incluyen:40 sfilis,[b] infecciones del aparato respiratorio donde el paciente no cumple su tratamiento oral, celulitis y erisipela. En el pasado se usaba para el tratamiento de la gonorrea genitourinaria. Sin embargo, la bacteria Neisseria gonorrhoeae frecuentemente produce -lactamasas y ha llegado a desarrollar resistencia a la penicilina, por lo que se ha reemplazado por ceftriaxone. Tambin se usaba para el tratamiento de la neumona neumocccica no complicada, pero el surgimiento del S. neumoniae penicilino-resistente en algunos pases ha limitado su uso. Bencilpenicilina benzatnica

La bencilpenicilina benzatnica o penicilina G benzatnica (DCI), es una combinacin con benzatina que se absorbe lentamente en la circulacin sangunea despus de una inyeccin intramuscular y luego se hidroliza a bencilpenicilina. Es la primera opcin cuando se requiere una concentracin baja de bencilpenicilina, permitiendo una accin prolongada del antibitico por ms de 2-4 semanas por cada inyeccin. La administracin de penicilina G benzatnica o benzetacil L-A puede presentar ocasionalmente una reaccin alrgica anafilctica en pacientes hipersensibles. La penicilina G sdica es administrada en casos de difteria, de infecciones del aparato respiratorio o del aparato genital y en ciertas infecciones producidas por Gram negativos, como la meningitis y la endocarditis.39 Puede causar urticaria, prurito y, muy rara vez, choque anafilctico. Las indicaciones especficas de la bencilpenicilina benzatnica incluyen:40 profilaxis de la fiebre reumtica y sfilis en fase temprana o latente. [editar] Fenoximetilpenicilina o penicilina V

Artculo principal: Fenoximetilpenicilina

Estructura qumica de la fenoximetilpenicilina. La fenoximetilpenicilina, comnmente llamada penicilina V, es la nica penicilina activa por va oral. Tiene una actividad menor que la bencilpenicilina, por lo que se administra cuando no se requiere alcanzar concentraciones elevadas en los tejidos. Con la penicilina oral V, el espectro es prcticamente igual al de la penicilina G: estreptococos, neumococos y Neisseria, algunos anaerobios y estafilococos no productores de penicilinasa. No es inactivada por el jugo gstrico, alcanzndose en poco tiempo concentraciones adecuadas de penicilina en tejidos y plasma sanguneo. La absorcin no est influida por las comidas. Las indicaciones especficas para la penicilina V incluyen:40 infecciones causadas por Streptococcus pyogenes (como la

amigdalitis, la faringitis e infecciones de la piel), profilaxis de la fiebre reumtica y gingivitis moderada o severa (junto con metronidazol). La penicilina V es la primera opcin en el tratamiento de infecciones odontolgicas. Ocasionalmente puede causar diarreas que no suelen requerir suspensin de la terapia. Rara vez produce reacciones alrgicas severas y suelen ser ms leves que con penicilina parenteral. [editar] Penicilinas semisintticas Las penicilinas semisintticas son aquellas generadas mediante el aislamiento de un intermediario estable durante una produccin microbiolgica industrial (fermentacin en biorreactores) continuada por la modificacin qumica o enzimtica del compuesto aislado.1 Se dividen segn su accin antibacteriana en cinco grupos: resistentes a lactamasas, aminopenicilinas, antipseudomonas, amidinopenicilinas y resistentes a lactamasas (Gram negativas).41 [editar] Resistentes a -lactamasas

Estructura qumica de la meticilina. Su uso es principalmente en infecciones por estafilococos productores de lactamasas, como el Staphylococcus aureus. Tambin presentan actividad, aunque reducida, frente a estreptococos, pero carecen de ella frente a enterococos.42

La meticilina es una penicilina de espectro reducido desarrollada por la farmacutica Beecham en 1959. Cuando se desarroll, era especialmente activa contra Gram positivos productores de -lactamasas como Staphylococcus aureus, si bien el desarrollo de resistencia por parte de estos ltimos (Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SAMR)) impide actualmente su uso clnico.

Posteriormente aparecieron la oxacilina y la nafcilina para uso parenteral, y dos drogas para uso oral, la cloxacilina y la dicloxacilina.

[editar] Aminopenicilinas Su espectro de accin es muy grande, pero son sensibles a las -lactamasas. Se administran en casos de infecciones respiratorias de las vas altas por estreptococos (sobre todo, S. pyogenes y S. pneumoniae) y por cepas de Haemophilus influenzae, infecciones urinarias por ciertas enterobacterias (como Escherichia coli y diversas infecciones generadas por Streptococcus faecalis, Salmonella spp., Shigella spp. y Listeria monocytogenes.43

Estructura qumica de la ampicilina.

La ampicilina es el epmero D(-) de la aminopenicilina, un -lactmico con un grupo fenil. Se desarroll en los laboratorios Beecham (actual GlaxoSmithKline) como respuesta a la necesidad de encontrar derivados de la penicilina de mayor espectro, dada la aparicin de cepas resistentes.44 El ao 1959 se descubri que el epmero D(-) de la aminopenicilina con un grupo fenil era el ms activo de los derivados sintetizados. Administrada oralmente, la ampicilina es absorbida, se une parcialmente a protenas plasmticas (15 a 25%) y es biodisponible en un 40%. Se excreta principalmente por el rin. La pivampicilina es un ester metilado de la ampicilina, administrada en forma de pro-droga,45 lo cual potencia la biodisponibilidad del medicamento, dada su mayor liposolubilidad.46 En medicina es indicado para el tratamiento de pacientes, especialmente ancianos, con infecciones agudas de las vas areas inferiores, como la neumona y la bronquitis.47 La amoxicilina es una aminopenicilina de amplio espectro. Como estrategia para potenciar la resistencia a las -lactamasas, se presenta acompaada de cido clavulnico. Es indicada para el tratamiento de un gran nmero de infecciones, incluyendo las del tracto respiratorio, digestivo, genitourinario, sistema

nervioso, as como en estomatologa y durante la erradicacin de Helicobacter pylori en casos de lcera pptica. [editar] Antipseudomnicas Estas penicilinas son de amplio espectro porque su cobertura de accin comprende Gram positivos, Gram negativos y anaerobios. Dentro de este grupo existen dos subgrupos, las carboxipenicilinas y las ureidopenicilinas, atendiendo a su eficacia frente a pseudomonas.48 [editar] Carboxipenicilinas

Estructura qumica de la ticarcilina. Fueron desarrolladas para ampliar el espectro de bacterias Gram negativas cubiertas por penicilinas, tales como infecciones nosocomiales causadas por Pseudomonas aeruginosa. Inicialmente se produjo la carbenicilina por sustitucin del grupo amino por un grupo carboxilo en la ampicilina y posteriormente algunas sustituciones en la carbenicilina permitieron desarrollar la ticarcilina. Presentan el mismo espectro de accin que las aminopenicilinas, pero ampliado con Pseudomonas y B. fragilis.42

La ticarcilina es una carboxipenicilina empleada en el tratamiento de infecciones causadas por Gram negativos, especialmente de Pseudomonas aeruginosa, incluyendo casos de neumona, infecciones de los huesos, estmago, piel, articulaciones, sangre, ginecolgicas y de las vas urinarias. La combinacin de un aminoglucsido con carbenicilina o ticarcilina ha sido utilizada en el tratamiento de infecciones severas por Pseudomonas. Como estrategia para potenciar la resistencia a las -lactamasas, se presenta acompaada de cido clavulnico.49

Actualmente, la carbenicilina no se fabrica en Estados Unidos y se ha sustituido su uso por la ticarcilina, la cual tiene menos efectos adversos y es ms eficaz frente a Pseudomonas aeruginosa.50

[editar] Ureidopenicilinas Se crearon derivadas de la molcula de ampicilina para ampliar an ms el espectro contra las bacterias Gram negativas y las Pseudomonas. Las ureidopenicilinas penetran bien en los tejidos y tiene excelentes concentraciones tisulares, incluyendo el lquido cefalorraqudeo en pacientes con meninges inflamadas, y niveles adecuados en hueso para el tratamiento de osteomielitis. Al igual que las carboxipenicilinas, estn asociadas a hipopotasemia, hipernatremia y disfuncin plaquetaria. En este grupo de penicilinas estn la mezlocilina, azlocilina y la piperacilina. [editar] Amidinopenicilinas Presentan gran eficacia frente a Gram negativos, pero escasa ante cocos Gram positivos, debido a su estructura qumica, la 6-amidinopenicilina.

El mecilinam acta muy bien frente a enterobacterias. La causa de su xito ante los Gram negativos se debe a la produccin de esferoplastos por su afinidad a la PBP2 y a su efecto sinrgico junto a otros -lactmicos.51 Sin embargo, el mecilinam no es capaz de actuar frente a bacterias productoras de -lactamasas ni ante H. influenzae, P. aeruginosa ni B. fragilis. Su utilizacin est indicada en el caso de infecciones urinarias por enterobacterias, as como tambin en la fiebre tifoidea y la salmonelosis septicmica.51 El pivmecilinam es el ster del mecilinam y es indicada en los mismos casos, aunque presenta una ventaja en cuanto a la administracin. A diferencia de la anterior amidinopenicilina, sta se puede administrar por va oral, hidrolizndose despus a mecilinam.52

[editar] Resistentes a betalactamasas de Gram negativos El representante del grupo es la temocilina, el cual slo es til frente a enterobacterias, Haemophilus spp., y Neisseria gonorrhoeae. Las bacterias Gram positivas, anaerobias y Pseudomonas spp. son resistentes a su accin.53 [editar] Mecanismo de accin La penicilina, como el resto de los -lactmicos, ejerce una accin bactericida por alterar la pared celular bacteriana, estructura que no existe en las clulas humanas. La pared bacteriana se encuentra por fuera de la membrana plasmtica y confiere a las bacterias la resistencia necesaria para soportar, sin romperse, la elevada presin

osmtica que existe en su interior. Adems, la pared bacteriana es indispensable para:1

La divisin celular bacteriana. Los procesos de transporte de sustancias a los que limita por sus caractersticas de permeabilidad. Capacidad patgena y antignica de las bacterias, ya que contienen endotoxinas bacterianas.

Penicilina (en blanco) unida a una transpeptidasa bacteriana. La penicilina es tan similar a la enzima bacteriana que se ensambla en ella de manera que impide que la enzima conecte todos sus componentes estructurales. Hay importantes diferencias en la estructura de la pared entre las bacterias Gram positivas y Gram negativas, de las que cabe destacar la mayor complejidad y contenido en lpidos en las Gram negativas. La accin de la penicilina, y en general de los -lactmicos, se desarrolla fundamentalmente en la ltima fase de la sntesis del peptidoglicano de la pared celular, unindose a una enzima transpeptidasa llamada protena fijadora de penicilina,54 responsable de producir una serie de enlaces cruzados entre las cadenas de pptidos. La formacin de estos enlaces o puentes es la que confiere, precisamente, la mayor rigidez a la pared bacteriana. Por lo tanto, los -lactmicos como la penicilina inhiben la sntesis del peptidoglicano indispensable en la formacin de la pared celular bacteriana. Las bacterias sin su pared celular estallan o son ms fcilmente fagocitadas por los granulocitos.1 Esta inhibicin produce una acumulacin de los precursores del peptidoglicano, los cuales producen una activacin de enzimas como hidrolasas y autolisinas que digieren, ms an, el remanente de peptidoglicano en la bacteria. Al perder su pared celular como consecuencia de la accin de la penicilina, las bacterias Gram positivas son

denominadas protoplastos, mientras que las Gram negativas, que no llegan a perder toda su pared celular, reciben el nombre de esferoplastos. La penicilina muestra un efecto sinrgico con los aminoglucsidos, puesto que la inhibicin de la sntesis del peptidoglicano permite que los aminoglucsidos penetren la pared celular con mayor facilidad, permitiendo as trastornos en la sntesis de protenas dentro de la clula bacteriana (hecho que resulta en una concentracin menor de antibitico que la requerida para eliminar al microorganismo susceptible).55 [editar] Uso en clnica

Durante la Segunda Guerra Mundial, las autoridades sanitarias anunciaban la penicilina como cura para las enfermedades venreas.56 Inicialmente, tras la comercializacin de la penicilina natural en la dcada de 1940, la mayora de las bacterias eran sensibles a ella, incluso el Mycobacterium tuberculosis. Pero debido al uso y abuso de esta sustancia muchas bacterias se han vuelto resistentes, aunque an sigue siendo activa en algunas cepas de Streptococcus sp, Staphylococcus sp, Neisseria sp, Clostridium sp, Listeria monocytogenes, Haemophilus sp, Bacteroides sp, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella y Enterobacter. La penicilina es indicada, por ejemplo, en pacientes embarazadas, a trmino o no, como medida profilctica cuando se sospecha en ellas un alto riesgo de infeccin por el estreptococo del grupo B. La penicilina V potsica se indica para tratar ciertas formas de neumona bacteriana, la escarlatina, y las infecciones en odos, piel y garganta. Tambin se usa para prevenir la fiebre reumtica recurrente y la corea infecciosa.57 En forma inyectable, la penicilina V se usa en ciertas infecciones bacterianas de los huesos, estmago, articulaciones, sangre, meningitis y de las vlvulas del corazn.58 El tratamiento inicial de una bacteriemia (presencia de bacterias en sangre que ocasiona fiebre alta, confusin, estupor y muerte en apenas 12 horas), se lleva a cabo con la administracin de penicilinas semisintticas como la nafcilina o la metacilina intravenosas, si el paciente no es alrgico o la infeccin es causada por bacterias sensibles.59 La borreliosis, transmitida por las garrapatas y que puede cursar sin tratamiento por varias semanas o meses causando sntomas neurolgicos o cardacos, es una

enfermedad que puede ser tratada con penicilina oral o amoxicilina, especialmente en nios. En los estadios avanzados se suele administrar penicilina intravenosa de 2 a 4 semanas.59 Los antibiticos de preferencia en el tratamiento del ttanos tambin son las penicilinas a altas dosis Farmacologa Dado que la mayora de las penicilinas son destruidas por el jugo gstrico, la absorcin por va oral no es buena y por ello deben ser administradas parenteralmente. La penicilina se absorbe rpidamente tanto con la administracin intramuscular como subcutnea. Los niveles sanguneos seguidos de la administracin parenteral son elevados pero transitorios. La toxicidad oral (LD50), es decir, la dosis letal en el 50% de los animales de experimentacin es aproximadamente 8900 mg/kg.63 Ciertas reacciones neurolgicas se observan, incluyendo convulsiones, si la penicilina y otros lactmicos llegan a alcanzar concentraciones muy elevadas en el lquido cefalorraqudeo.40 La unin a protenas sricas es variable en un rango que va desde el 15% para las aminopenicilinas hasta el 97% para la dicloxacilina. La vida media srica es corta, aproximadamente 30 minutos para penicilina G y 60 minutos para penicilinas de amplio espectro. La penicilina es eliminada por los riones, de modo que una disminucin o inhibicin de la secrecin tubular renal puede aumentar la concentracin y el efecto teraputico de la penicilina. Las dosis deben ser reconsideradas en pacientes con insuficiencia renal o que estn tomando otros frmacos como el probenecid,55 usado en pacientes que requieran concentraciones particularmente elevadas de penicilina.40 Las penicilinas no son metabolizadas o solo mnimamente metabolizadas y excretadas principalmente por los riones a travs de la filtracin glomerular (10%) y la secrecin tubular (90%). El probenecid bloquea la excrecin renal y as causa un aumento de los niveles sricos de penicilina. Estos antibiticos (excepto las penicilinas penicilinasa resistentes) pueden ser eliminados del organismo por dilisis peritoneal y hemodilisis. En pacientes con disfuncin renal severa son necesarios ajustes en las dosis diarias para prevenir niveles excesivos y toxicidad consecuente. [editar] Unidades La accin de la penicilina G se defini inicialmente en unidades. Por ejemplo, la penicilina G sdica cristalina contiene aproximadamente 1.600 unidades/mg (1 unidad = 0.6 g; 1 milln de unidades de penicilina = 0.6 g). Las penicilinas semi-sintticas se

prescriben por peso en vez de hacerlo por unidades. La concentracin inhibitoria mnima (CIM) de cualquier penicilina (o cualquier otro antimicrobiano), por lo general viene dado en gr/ml. La mayora de las penicilinas se dispensan en forma de sales de sodio o potasio del cido libre. La penicilina G potsica contiene aproximadamente 1,7 mEq de K+ por cada milln de unidades de penicilina. Las sales de penicilina en forma cristalina seca se conservan estables por perodos largos de tiempo, llegando varios aos a 4 C. Las soluciones preparadas pierden su actividad con rapidez, unas 24 horas a 20 C, por lo que cada solucin debe ser preparada justo antes de su administracin.39 [editar] Reacciones adversas Se han descrito diversos tipos de reacciones, algunas de ellas fatales, en personas a las que se administr penicilina. La penicilina y sus derivados son las causas ms frecuentes de reacciones dependientes de la inmunoglobulina E (IgE), aunque pueden tambin producirse inmunoglobulinas G y M.55 Las reacciones adversas a la penicilina ocurren en 1% de los pacientes que toman el antibitico. Aunque la alergia a la penicilina es la forma ms frecuente de alergia reportada en medicina, menos del 20% de las personas que creen ser alrgicos verdaderamente lo son.64 Entre las reacciones adversas ms comunes estn:

Reaccin de hipersensibilidad o alrgica: es el efecto adverso ms importante. Puede ser inmediata (2-30 minutos), acelerada (1-72 horas) o tarda (ms de 72 horas). La gravedad es variable: desde simples erupciones cutneas pasajeras (urticaria o angioedema), hasta shock anafilctico, el cual ocurre en el 0,2% y provoca la muerte en el 0,001% de los casos.40 Al revisar los historiales clnicas, se puede establecer que existe hasta un 50% de la poblacin alrgica a la penicilina. Muchos de estos eventos son crisis vasovagales provocadas por el intenso dolor de la inyeccin intramuscular. Trastornos gastrointestinales: el ms frecuente es la diarrea, ya que la penicilina elimina la flora intestinal. Puede tambin provocar nuseas y vmitos. Infecciones adicionales, incluyendo candidiasis.

Entre los efectos secundarios menos frecuentes, que se dan en el 0,1-1% de los pacientes, estn:

Aumento reversible de enzimas aminotransferasas, que suele pasar inadvertido. Trastornos hematolgicos: anemia, neutropenia y trombocitopenia. La penicilina puede estimular la produccin de anticuerpos, principalmente IgG e IgM, los cuales causan lesiones en las clulas sanguneas, ocasionando estos trastornos hematolgicos.55

Hipopotasemia: poco frecuente. Nefritis intersticial. Encefalopata: que cursa con mioclonias, convulsiones crnicas y tnico-clnicas de extremidades que pueden acompaarse de somnolencia, estupor y coma. La encefalopata es ms frecuente en pacientes con insuficiencia renal.40

El dolor y la inflamacin del sitio de inyeccin son tambin frecuentes en las penicilinas administradas por va parenteral, como la benzilpenicilina. Ocasionalmente se ha reportado que las penicilinas, as como otros frmacos, pueden causar necrsis epidrmica txica, pnfigo y eritema multiforme. Los pacientes con fibrosis qustica tienen mayor probabilidad de sufrir reacciones adversas a la penicilina y sus derivados.65 La penicilina no ha causado defectos de nacimiento por lo que con frecuencia es recetado a mujeres embarazadas. Las penicilinas pueden cruzar la barrera placentaria y slo deben ser usadas en el embarazo cuando sea absolutamente necesario y recomendado bajo supervisin mdica. La penicilina puede ser tomada durante la lactancia, sin embargo, pequeas cantidades del antibitico pueden pasar a la leche materna y causar en el lactante indigestin, diarrea o reacciones alrgicas.65 [editar] Alergia a la penicilina Las reacciones alrgicas a cualquiera de los antibiticos -lactmicos pueden darse en hasta un 10% de los pacientes que reciben estos agentes.3 Se ha aceptado en el pasado que puede haber hasta un 10% de sensibilidad cruzada entre los diferentes derivados de la penicilina, es decir, que un 10% de pacientes hipersensibles a uno de los medicamentos, como las cefalosporinas y carbapenemas, tambin lo ser para los otros derivados de la penicilina, por razn de que todas tienen un anillo -lactmico.66 67 Sin embargo, hallazgos recientes han mostrado que no hay un aumento de alergias cruzadas desde las cefalosporinas de segunda generacin hasta las ms recientes.68 69 Ciertas investigaciones actuales han demostrado que el principal factor en la determinacin de reacciones inmunitarias es la similitud que hay entre las cadenas laterales de las cefalosporinas de primera generacin y las penicilinas y no necesariamente entre la estructura del -lactmico comn entre ellos.70 En una revisin de historias clnicas, se encontr que la alergia a la penicilina es ms frecuente en las mujeres que en los hombres.71 La va de administracin ms frecuente con la cual aparecen estas reacciones alrgicas es la endovenosa, y raramente ocurre cuando se administra por va oral. Para desarrollar la reaccin se necesita de una exposicin inicial al medicamento o sus determinantes antignicos, por ejemplo, al ingerir leche o productos de animales

tratados con penicilina, a travs de la leche materna o por el contacto con la droga al administrarla al individuo.35 La mayora de los pacientes expuestos a la penicilina desarrollan anticuerpos frente a este antibitico y, sin embargo, no manifiestan reacciones al exponerse nuevamente a ella.55 Quienes desarrollan reacciones alrgicas asociadas a la administracin de penicilinas muestran sntomas que varan ampliamente: anafilaxia, enfermedad del sueo, anemia hemoltica, enfermedades renales, angioedema, urticaria, vasculitis entre otros, y pueden llegar a ocasionar la muerte.35 Las pruebas cutneas, como el Pre-pen y el Kremers-Urban, se disearon para pacientes en los que se sospechan reacciones alrgicas a la penicilina mediadas por IgE y que se anticipa su tratamiento, como en el caso de pacientes con endocarditis o mujeres embarazadas con sfilis. Cerca del 25% de los pacientes con antecedentes de alergia a la penicilina tendrn una prueba cutnea positiva, mientras que un 6% (del 3 al 10%) con antecedentes negativos presenta una respuesta cutnea positiva.55 Otras pruebas, como la radioalergoadsorcin o pruebas in vitro, no ofrecen ventajas sobre las pruebas cutneas correctamente realizadas. Como es de esperar, un gran nmero de pacientes (de un 50 a un 100%) con una prueba cutnea positiva, producen reacciones alrgicas a la penicilina de ser administrado el antibitico, mientras que un 0,5% de los pacientes con pruebas cutneas negativas reaccionan al frmaco, la cual tiende a ser una reaccin leve o tarda, despus de la administracin de penicilina. Despus de varios aos, hasta un 80% de los pacientes pierde la sensibilidad anafilctica y los anticuerpos IgE.55 [editar] Interacciones medicamentosas La penicilina no debe ser tomada conjuntamente con otros antibiticos como el cloranfenicol, la eritromicina, la tetraciclina o la neomicina, entre otros, porque se reduce su efectividad.72 Se sabe que la penicilina disminuye el efecto de las pastillas anticonceptivas y que las reacciones secundarias ocurren con ms frecuencia al combinar la penicilina con los beta bloqueantes. Tambin interfiere con la absorcin del atenolol, y a grandes dosis, la penicilina potencia el efecto de los medicamentos anticoagulantes. No se recomienda tomar refrescos carbonatados o ciertos jugos naturales, pues el ambiente cido de estas bebidas puede destruir la droga. Por ello, las penicilinas orales deben ser ingeridos en ayunas o unas 2 horas despus de comer. La amoxicilina puede ser administrada con la comida.

[editar] Resistencia a la penicilina Cerca del 25% de las cepas de Streptococcus pneumoniae aisladas en pacientes con otitis media son resistentes a la penicilina y a la amoxicilina, y comparten esa resistencia con cerca del 33% de cepas de Haemophilus influenzae en estos pacientes.55 De acuerdo a publicaciones recientes, el porcentaje de aislamientos de S. pneumoniae con susceptibilidad a penicilina disminuida en Chile y Espaa,73 por ejemplo, es de alrededor de un 30% en los pacientes menores de 5 aos.74 Por lo general, las infecciones causadas por estas cepas resistentes se asocian a limitaciones teraputicas y un desenlace desfavorable de la infeccin.75 El uso, muchas veces indiscriminado, de estos frmacos ante el temor de una complicacin y/o riesgo de muerte del paciente, casi siempre sin el amparo del conocimiento del agente causal de la infeccin y su comportamiento ante el tratamiento aplicado, provoca tal efecto sobre los microorganismos que los lleva a desarrollar una resistencia mayor. Este serio problema ha inducido a varios pases a instalar polticas de uso racional de los antibiticos, basadas en el conocimiento de los parmetros farmacodinmicos y microbiolgicos de estos frmacos y respaldadas por la realizacin de pruebas de laboratorio que permitan una verdadera evaluacin de la infeccin y del tratamiento que debe ser aplicado.76 Despus de la aparicin de serias resistencias a la penicilina, se desarrollaron derivados con mayor espectro de accin, as como penicilinas resistentes a la lactamasa, como es el caso de la flucloxacilina, la dicloxacilina y la meticilina. Sin embargo, estos frmacos son an ineficaces contra las cepas del estafilococo resistente a la meticilina, si bien existen otros frmacos eficaces para tratar su infeccin.77 En general, la resistencia a antibiticos -lactmicos en cualquier bacteria se fundamenta en la interaccin entre los factores siguientes:78 79

Permeabilidad de la pared bacteriana al antibitico. Presencia, espectro de accin y afinidad de las protenas de unin a penicilina o PBPs (del ingls penicillin binding proteins).80 Existencia y eficacia de los mecanismos de excrecin del compuesto. Afinidad del antibitico por el sitio activo de la PBP.

Algunos de estos factores estn relacionados con la ubicacin taxonmica del microorganismo: por ejemplo, la estructura de la pared de las bacterias Gram negativas dificulta la permeabilidad del antibitico y, por ello, disminuye su eficacia.

Cabe destacar la existencia de enzimas que hidrolizan elementos de las penicilinas disminuyendo su actividad: son las llamadas -lactamasas. En las bacterias Gram negativas, la enzima se encuentra en el periplasma, justo entre las membranas interna y externa, mientras que las Gram positivas secretan la -lactamasa al medio que las rodea. La enzima puede ser codificada por genes del cromosoma bacteriano o por plsmidos. Uno de los genes bacterianos asociado a la produccin de -lactamasas es el blaZ, el cual puede ser localizado en un plsmido. La expresin de este gen viene determinada por dos genes reguladores blaR1 y blaI. Ciertas evidencias hacen suponer que la exposicin a la penicilina provoca que la bacteria active al gen blaR1, cuyo producto acta como una proteasa activando al gen blaI y permitiendo la sntesis de la enzima por blaZ.81 La -lactamasa tiene mayor afinidad por el antibitico que el que ste tiene por su diana. Ciertos antibiticos, como la ceftriaxona y la cefatazidima, son estables en presencia de -lactamasas codificadas y producidas desde plsmidos. Sin embargo, las codificadas y producidas desde cromosomas, como en el caso de Enterobacter, son enzimas que hidrolizan prcticamente a todas las penicilinas y cefalosporinas.55 Se ha determinado que la mala evolucin de ciertas enfermedades causadas por organismos con susceptibilidad disminuida a la penicilina, como la neumona neumoccica invasiva en nios, tiende a ser independiente de la susceptibilidad a la penicilina del microorganismo.82 Sin embargo, como la resistencia a la penicilina y otros antibiticos contina en aumento, se ha estimulado el inters en nuevos medicamentos con propiedades bactericidas en contra de organismos resistentes, drogas como las quinolonas, cuyo blanco son las enzimas ADN girasa de bacterias Gram negativas y topoisomerasa tipo IV de bacterias Gram positivas. CEFALOSPORINAS Las cefalosporinas, son una clase de los antibiticos beta-lactmicos. Junto con las cefamicinas pertenecen a un subgrupo llamado los cefamos.

Ncleo de las cefalosporina. fueron descuvridas por el doctor sientifico Daniel Boy, en el ao de milseisientos antes de kristo, en la ciudad de vienna brasil

Descripcin La estructura qumica de las cefalosporinas deriva del cido-7-cefalospornico que, de la misma forma que la penicilina, tiene un anillo beta-lactmico, y, adems, un anillo dihidrotiaznico. [editar] Mecanismo de accin Las cefalosporinas actan de la misma manera que las penicilinas: interfiriendo en la sntesis de peptidoglucano de la pared celular bacteriana, e inhibiendo la transpeptidacin final, necesaria para la reticulacin. Esto genera un efecto bactericida. [editar] Sobre las generaciones El ncleo de la cefalosporina se puede modificar para ganar diversas caractersticas. Las cefalosporinas son agrupadas en "generaciones" por sus caractersticas antimicrobianas. Las primeras cefalosporinas fueron agrupadas en la "primera generacin" mientras que ms adelante, cefalosporinas de espectro extendido fueron clasificadas como cefalosporinas de segunda generacin. Cada nueva generacin de cefalosporinas tiene ms potencia frente a bacterias gram-negativas, caractersticas antimicrobianas perceptiblemente mayores que la generacin precedente; actualmente se diferencian cuatro generaciones de cefalosporinas. Cabe destacar que las cefalosporinas de primera generacion tienen mayor espectro de accin ante estafilococo y estreptococo que las generaciones ms recientes. Hay un cierto desacuerdo sobre la definicin de generaciones. La cuarta generacin de cefalosporinas todava no es reconocida en Japn, siendo incluidas en la tercera generacin. Cefaclor se clasifica como cefalosporina de la primera generacin; y el cefbuperazone, el cefminox y cefotetan se clasifican como cefalosporinas de la segunda generacin en Japn. Cefbuperazone, el cefminox, y cefotetan se clasifican como cefalosporinas de la segunda generacin. Cefmetazole y el cefoxitin se clasifican como cefalosporinas de la tercera generacin. Flomoxef, latamoxef est en una nueva clase de oxacefamos. [editar] Cefalosporinas de 1 generacin Actividad predominante cocos grampositivos

Cefalotina Cefazolina Cefalexina

Cefradina Cefadroxilo

[editar] Cefalosporinas de 2 generacin Desde esta generacin gramnegativos.

se

amplia

el

espectro

incluyendo

microorganismos

Cefoxitina Cefaclor Cefprozil Cefuroxima Cefonicida Cefamador Cefotetan Cefminox

[editar] Cefalosporinas de 3 generacin

Cefdinir Cefpodoxima Cefditoren pivoxilo Cefixima Ceftibuteno Cefotaxima Ceftriaxona (Acantex R) Ceftazidima

[editar] Cefalosporinas antipseudomonales de 3 generacin

Ceftazidima (Cefortime, Ceptaz, Fortaz, Fortum, Glazidim, Kefadim, Modacin, Tazicef, Tazidime, Tanicef) Cefpiramida (Suncefal) Cefsulodin (Pseudocef, Pseudomonil, in, Tilmapor)

[editar] Cefalosporinas de la cuarta generacin Cefalosporinas de la cuarta generacin tienen un mayor espectro de la actividad contra organismos gram-positivos que las cefalosporinas de la tercera generacin. Tambin tienen una mayor resistencia a beta-lactamasas que las cefalosporinas de la tercera generacin.

Cefetecol (Cefcatacol) Cefquinome (Cephaguard) (*uso veterinario*) Flomoxef (Flumarin) Cefepima

Cefalosporinas antipseudomonal de 4 generacin

Cefepime (Maxipime) Cefoselis sulfato de (Wincef) Cefozopran (Firstcin) Cefpirome (Broact, Cefrom, Keiten) Cefluprenam

AMINOGLUCOSIDOS Qumica Los miembros ms conocidos de esta familia de antibiticos contienen, adems de uno o varios aminoazcares, un aminociclitol (alcohol ciclico con grupos aminos) unidos por un enlace glucosdico, por lo que realmente son aminoglucsidos-aminociclitoles. Otros componentes de esta familia (espectinomicina y trospectomicina) son exclusivamente aminociclitoles porque no tienes aminoazcares. . Destacan:

Estreptomicina Neomicina Gentamicina Tobramicina Amikacina Netilmicina Paromomicina

[editar] Propiedades generales comunes

Tienen carcter bsico. Tienen efecto bactericida. Necesidad de la presencia de oxgeno en el medio para entrar en la clula. Farmacocinticas: no se absorben intestinalmente (Admistracin por via parenteral). Se eliminan por filtracin glomerular. Riesgo de Nefrotoxicidad (Gentamicina) y Ototoxicidad (Estreptomicina).

No tienen ninguna indicacin como monoterapia.

[editar] Mecanismo de accin Inhiben la sntesis proteica actuando sobre la unidad 30S de los ribosomas. A pesar de actuar sobre la sntesis proteica, por lo que se tendera a clasificar como bacteriostticos, su efecto es tan potente y de forma irreversible en la subunidad 30S, que son considerados como bactericidas. [editar] Resistencia ante los Aminoglucsidos La resistencia bacteriana a los aminoglucsidos no es muy frecuente, y cuando ocurre, es debido a:

Produccin de enzimas inactivantes, en fosfotransferasas, acetilasas y adenilasas. Disminucin de la entrada del antibitico. Alteracin de las protenas ribosmicas diana.

plsmidos.

13

enzimas.

Ej.:

[editar] Espectro Antibacteriano

Bacterias Aerobias, Gram-negativas y algunas Gram-positivas. Sinergismo con penicilinas. Ej.: Ampicilina + Gentamicina. Estreptomicina Vs. Mycobacterium tuberculosis.

[editar] Indicaciones Los aminoglucsidos se indican en el tratamiento de infecciones severas del abdomen y las vas urinarias, as como en casos de bacteremia y endocarditis en los casos que se sospeche infeccin por enterococo.

Sepsis de origen desconocido, urinario (Gentamicina), biliar o intestinal. Fiebre en pacientes neutropnicos (Pseudomonas). Infecciones por Pseudomonas aeruginosa (Tobramicina). Infecciones severas donde ya han fracasado otros antibiticos. (Amikacina).

Tienen poca actividad in vitro frente a Intrusis eugenius, a diferencia de los macrlidos que son ms efectivos. [editar] Efectos Adversos

El evitar el uso prolongado, la deplecin de volumen corporal y la administracin concomitante de otros agentes potencialmente txicos disminuyen el riesgo de toxicidad.

Nefrotoxicidad: elevacin de la creatinina y la urea. Es reversible. Conveniente controlar la dosis del medicamento. El ms nefrotxico: Gentamicina. Ototoxicidad: alteran neuronas sensitivas de las ramas coclear o vestibular del VIII par craneal. Generalmente reversible. El ms ototxico: Estreptomicina.

MACROLIDOS Los macrlidos son un grupo de antibiticos muy relacionadas entre s que se caracterizan por tener un anillo macrocclico de lactona con 14 a 16 miembros, cuyo prototipo, y el macrlido ms utilizado, es la eritromicina. La claritromicina y la azitromicina son derivados sintticos de la eritromicina. Miembros [editar] Macrlidos comunes

Azitromicina (Zithromax, Zitromax, Sumamed, Azitrox, Azitrom) Claritromicina (Biaxin, Fromilid, Klacid, Klabax, Lekoklar, Infex) Diritromicina (Dynabac) Eritromicina Roxitromicina (Rulid, Surlid, Roxid) Telitromicina

[editar] Menos comunes o en prueba

Carbomicina A Josamicina Kitasamicina Midecamicina Miocamicina Oleandomicina Espiramicina Troleandomicina Tilosina (Tylan) Ansamicina

[editar] Cetlidos Los cetlidos son un nuevos grupo de antibioticos que estn estructuralmente relacionados a los macrlidos. Son usados para tratar infecciones del tracto respiratorio caudados por bacterias resistentes a los macrlidos.

Telitromicina (Ketek) Cetromicina

[editar] Macrlidos no antibiticos Los medicamentos tacrolimus (Prograf), Pimecrolimus and sirolimus los cuales son usados como inmunosupresores o inmunomoduladores, tambin son macrlidos, con actividad similar a la ciclosporina. [editar] Macrlidos txicos Una variedad de macrlidos txicos producidos por bacterias han sido aislados y caracterizados, como las micolactonas y la Oligomicina usada en pruebas de laboratorio solamente por su toxicidad. [editar] Qumica Los macrlidos poseen un anillo lactnico macrocclico al que se unen diversos desoxiazcares y se clasifican atendiendo al nmero de miembros de la molcula. Ej.:

14 miembros: eritromicina, claritromicina. 15 miembros 16 miembros: espiramicina, midecamicina.

La eritromicina es una base dbil (pKa de 8.9) que forma rpidamente sales y steres cuando se pone en contacto con cidos orgnicos. La azitromicina y la claritromicicina son macrlidos semisintticos estructural y farmacolgicamente relacionados con la eritromicina.1 La azitromicina difiere estructuralmente de la eritromicina por la sustitucin de un grupo metilo por un tomo de nitrgeno en el carbono 9 del anillo de lactona, mientras que la claritromicina se diferencia por la metilacin de un grupo hidroxilo en la posicin 6 del anillo de lactona. Estas modificaciones estructurales les permiten a los macrlidos nuevos una mayor potencia contra bacterias Gram negativas, resitir la degradacin del cido en el jugo gstrico y penetrar mejor a los tejidos. [editar] Historia

La Eritromicina fue el primer macrlido, descubierto en 1952, por Manuel Alexander McGuire y colaboradores, en los productos metablicos de una cepa del Streptomyces erytherus,1 obtenido originalmente de una muestra de tierra recolectada en el archipilago de las Filipinas.2 La eritromicina se ha usado desde esa poca para el tratamiento de infecciones del tracto respiratorio superior, la piel y tejidos blandos causados por organismos susceptibles (principalmente cocos (Bacteria Gram positiva|Gram positivos), y especialmente en pacientes alrgicos a las penicilinas. [editar] Mecanismo de accin Los macrlidos inhiben la sntesis proteica mediante la unin a la subunidad ribosomal 50s, inhibiendo la translocacin del aminoacil ARNt.1 Tiene tambin efectos sobre el nivel de la peptidil transferasa. Sus acciones pueden provocar un efecto bacteriosttico o bactericida, segn la especie bacteriana atacada, la concentracin del antibitico alcanzada en el sitio de infeccin o la fase de crecimiento en que se encuentran las bacterias durante el ataque del antibitico. Los macrlidos ejercen su efecto slo en los microorganismos que se encuentran en proceso de replicacin. Los macrlidos penetran ms fcilmente en las bacterias gram positivas, la claritromicina es el nico que posee actividad sobre bacterias gram negativas, pero es muy escasa. [editar] Resistencia al efecto de los macrlidos

Modificacin de la diana: el ms frecuente: El ARNr 23s es metilado por metilasas codificadas por el gen erm (presentes en Staphilococcus, Streptococcus, Enterobacterias, Lactobacillus). Hay dos tipos de modificaciones: o constitutiva: resistencia de amplio espectro excepto a la Estreptrogramicina. o inducible: resistencia a los macrlidos de 14 y 15 carbonos Modificacin enzimtica: los macrlidos de 14 carbonos pueden inactivarse por esterasas, glicolasas y fosfotransferasas. Sistema de expulsin por bombeo: gen presente en plsmidos. Muy frecuente.

[editar] Indicaciones Los macrlidos tienen un espectro de actividad muy similar entre uno y otro, no penetran el lquido cefalorraqudeo y logran altas concentraciones en piel, odo medio, secreciones bronquiales, prstata, mucosa gstrica, granulocitos y macrfagos. Basado en ello, los macrlidos se indican en medicina en:

Alternativa a los pacientes alrgicos a la penicilina. Toxoplasmosis en la gestante, aunque estudios clnicos demuestran alta tasa de toxicidad con eritromicina. Neumona adquirida en la comunidad o exacerbacin de bronquitis. Otitis media aguda. Difteria y tos ferina Infecciones intestinales por Campylobacter. Infecciones urogenitales, como la uretritis por Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum, y la enfermedad inflamatoria plvica Infecciones odontolgicas. lceras ppticas por (Helicobacter pylori) Cocos Gram positivos: estreptococo beta hemoltico del grupo A, neumococo, estafilococo meticilinosensibles. Bacilos Gram negativos: Corynebacterium diphtheriae, Bacillus anthracis, Haemophilus ducreyi, Vibrio cholerae, Bordetella pertussis, Helicobacter pylori, Legionella, Haemophilus influenzae, Campylobacter jejuni Cocos Gram negativos: Moraxella catarrhalis, meningococo, gonococo. Otros: Toxoplasma, Treponema, Chlamydia, Micoplasma, Rickettsia.

La claritromicina tiene mayor actividad sobre H. Influenzae y es ms potente contra el estafilococo y el estreptococo que lo es la eritromicina. La eritromicina es altamente activa contra Streptococos betahemolticos del grupo A y Streptococcus pneumoniae. La mayora de cepas de streptococos beta hemolticos incluyendo grupos B, C, F, y G son tambin susceptibles a la eritromicina. [editar] Farmacocintica La azitromicina permita por su efecto postantibitico, una duracin de 3 das de tratamiento, pero en el ltimo tiempo por la resistencia demostrada, implica una duracin de por lo menos 6 das, bastante menor que los 10 a 14 das del resto de los macrlidos. [editar] Efectos adversos

Son muy seguros. M14 y M15 estimulan la motilidad intestinal, por lo que pueden producir dolor abdominal, nuseas y vmitos. Hipersensibilidad cutnea. Eosinofilia.