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Fármacos e Quiralidade: uma abordagem sobre formas puras e
racêmicas.
Ana Paula Sena Costa Farmácia
FÁRMACOS QUIRAIS
Imagens no espelho uma da outra e não são sobreponíveis, nem por rotação nem por translação;
Enantiômero é um de dois estereoisômeros de um composto quiral - pode ser a base do efeito terapêutico pretendido.
Retirado de http://qnesc.sbq.org.br/online/cadernos/03/quiral.pdf
Apresentado por Ana Paula Sena Costa
FÁRMACOS QUIRAIS
Misturas Racêmicas - mistura de enantiômeros;
50% Levógiro (L,-) + 50% Dextrógiro(D,+)
Enantiômeros Puros – presença de um dos dois enantiômeros ;
Notação R (sentido de rotação horário) e S (sentido de rotação anti- horário).
SÍNTESE DE FORMAS RACÊMICAS E ENANTIÔMERAS PURAS
Síntese Orgância - construção de moléculas orgânicas através de processos químicos;
Racêmica ou assimétrica
Apresentado por Ana Paula Sena Costa
FÁRMACOS QUIRAIS
Formas Racêmicas X Formas Puras Dose aumentada, pois somente metade tem o
efeito farmacológico desejado;
Paciente ingere, a cada dose, 50% de uma substância química desnecessária;
Efeitos colaterais;
Custo.
FÁRMACOS QUIRAIS
Fonte: Adaptado de Federsel (1993) e Chan (1993)
Apresentado por Ana Paula Sena Costa
ORIENTAÇÃO ESPACIAL INTERAÇÃO COM RECEPTOR BIOLÓGICO
Enantiômero 1
Enantiômero 2
Receptor biológico
Retirado: http://www.qmc.ufsc.br/qmcweb/artigos/drogas_quirais.html
Apresentado por Ana Paula Sena Costa
QUIRALIDADE E TERAPÊUTICA DE FÁRMACOS
1- A atividade biológica desejada é atribuída a apenas um dos enantiômeros, enquanto que o outro é inativo:
o Ibuprofeno (Advil, Motrin, Nuprin): vendido na forma racêmica.
• Isômero (S): anti-inflamatório, analgésico.• Isômero (R): não tem ação.
Apresentado por Ana Paula Sena Costa
QUIRALIDADE E TERAPÊUTICA DE FÁRMACOS
2 - Ambos os enantiômeros apresentam potência e atividades similares:
o Prometazina (conhecido comercialmente Fenergan) – Anti-histamínico H1
o Terfenidina (retirada do mercado) - Anti-histamínico H1
Terfenadina
Apresentado por Ana Paula Sena Costa
QUIRALIDADE E TERAPÊUTICA DE FÁRMACOS
3 - Enantiômeros com atividades similares mais potências diferentes:
FÁRMACO EFEITO
ADRENALINA A FORMA (-) É 20 VEZES MAIS ATIVA E IGUALMENTE MAIS TÓXICA
SALBUTAMOL A FORMA R (-) É 80 VEZES MAIS ATIVA QUE A FORMA S (+)
ANFETAMINA A FORMA (+) É 2 VEZES MAIS ATIVA QUE O ENATIÔMERO (-)
WARFARINA ISÔMERO S (-) É CERCA DE 2 A 5 VEZES MAIOR QUE R (+)
CITALOPRAM ENANTIÔMERO PURO S (+) MUITO MAIS POTENTE QUE O SEU ANTÍPODA
VERAPAMIL R (+) É 8 A 10 VEZES MENOS POTENTE NA SUA AÇÃO CÁRDIO-DEPRESSORA
PROPAFENONA S (+) EFEITO B-BLOQUEADOR 100 VEZES MAIOR QUE R (-)
Apresentado por Ana Paula Sena Costa
QUIRALIDADE E TERAPÊUTICA DE FÁRMACOS
4 - Um enantiômero antagoniza o efeito secundário de outro:
o Indacrinona (anti - hipertensivo)• Enantiômero (+) atividade diurética e
também pelo efeito secundário enquanto que seu par (-) atua reduzindo os níveis de ácido úrico.
Indacrinona
Apresentado por Ana Paula Sena Costa
QUIRALIDADE E TERAPÊUTICA DE FÁRMACOS
5 - Um enantiômero pode ser o responsável principal pela ação terapêutica desejada e o outro pelos efeitos secundários:
o L – Dopa (anti-parksoniano)• a maioria dos efeitos colaterais, como
granulocitopenia, é devida ao isômero D-Dopa.
Apresentado por Ana Paula Sena Costa
QUIRALIDADE E TERAPÊUTICA DE FÁRMACOS
6 - Atividade existe para os dois isômeros, mas o efeito indesejado é atribuído a apenas um deles:
o Prilocaína (ação anestésica local)• Atividade anestésica - ambos os isômeros• Toxicidade devida a apenas um dos
enantiômeros.o Talidomida (forma racêmica para aliviar a
náusea matinal em mulheres grávidas)• isômero (S): teratogênico• isômero (R): sedativo e analgésico
Apresentado por Ana Paula Sena Costa
TRÁGICO CASO DA TALIDOMIDA
Mais de 10000 crianças foram afetadas por este fármaco e 40% destas morreram no primeiro ano de vida.
Figura – Vítimas de malformações pela Talidomida.
Apresentado por Ana Paula Sena Costa
QUIRALIDADE E TERAPÊUTICA DE FÁRMACOS
7 - Cada enantiômero possui diferentes tipos de atividade de interesse terapêutico:
o α-dextropropoxifeno • Darvon®, (2S, 3R)-(+)-dextropropoxifeno
que possui atividade analgésica;• Novrad®, (2R, 3S)-(-)-levopropoxifeno é um
antitussígeno, atividade totalmente distante dos efeitos analgésicos.
Apresentado por Ana Paula Sena Costa
QUIRALIDADE E TERAPÊUTICA DE FÁRMACOS
8 - Um mistura de diastereoisômeros pode levar a efeitos benéficos:
o Labetalol (anti-hipertensivo)• isômero RR atividade b-bloqueador e o
isômero SR alfa-bloqueador; • os outros 50% dos isômeros são inativos,
podendo ser considerados como impureza.
Apresentado por Ana Paula Sena Costa
CONCLUSÃO
Enantiômeros - compostos quimicamente diferentes, pois biologicamente eles comportam-se de maneira diferenciada;
Grande avanço na síntese assimétrica;
Vantagens de fármacos enantiômeros puros;
Segurança, eficácia e efetividade.
Apresentado por Ana Paula Sena Costa
BIBLIOGRAFIA
FERREIRA, V. F.; BARREIRO, E. J. L. & COSTA, P. R. R., 1996. Substâncias
enantiomericamente puras: Motivações acadêmicas e implicações industriais.
Ciência Hoje.
Eliel, E. L.; Wilen, S. H.; Stereochemistry of Organic Compounds, New York, John
Wiley, 1994.
LEDNICER, D. Strategies for organic drug synthesis and design. Nova Iorque:
John Wiley & Sons, p. 53-57, 1998.
Smith D. F. Em: Smith D. F. (ed.). Handbook of Stereoisomers: Therapeutic Drugs,
Boca Raton, Florida, CRC Press, 1989; 1-6.
Lima V. L. E. Química Nova, 1997; 20(6): 657.
Hyneck, M.; Dent, J.; Hook, J. Chirality: Pharmacological Action and Drug
Development. in: Chirality in Drug Design and Synthesis. C. BROWN ed.
Londres, Academic Press, 1990.
Apresentado por Ana Paula Sena Costa
Obrigado pela Atenção!!!!