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FÁRMACOS: ME TOO
Me too: Fármaco estruturalmente muito similar a outro já conhecido, com pequenas modificações.
FÁRMACOS: ME TOO
OMEPRAZOL
(S)-OMEPRAZOL = ESOMEPRAZOL
Comercialmente disponívelAstraZeneca: esomeprazol através de oxidação assimétrica
Nexium, assim como o Prilosec, são fármacos daclasse do PPIs, os quais boqueiam a etapa finalda produção de ácido, através da inibição das
células parenterais produtoras de ácido no estômago. Nexium é uma NCE que exibe um perfil metabólico melhor do que o Prilosec, o agente precursor PPI.
“Chiral switching”: Nexium, ou esomeprazol, é o enantiômero S do omeprazol, o princípio ativo do Prilosec, da AstraZeneca
A patente do Prilosec, que rendeu US$ 5,6 bilhões em vendas em 2001, expirou em 2002. Omeprazol genérico teria ganho cerca de 85% do mercado do Prilosec, mas graças ao desenvolvimento do Nexium, a AstraZeneca conseguiu ficar com o seu mercado intacto. As vendas combinadas do Nexium e Prilosec foram quase US$ 6,2 bilhões em 2001 e US$ 6,6 bilhões em 2002 (top 5 em vendas de 2007)
Acidez do estômago Menos ácido do Estômago produzido
Prilosec Nexium
Bombas deácido ativas
Bombas deácido desativas
doença do refluxo gastro-esofágico
TALIDOMIDA: Uma história sem sucesso
sem sucesso
Talidomida (1956-1961)
A tragédia não poderia ser evitada pela administração de um único enantiômero, porque os dois isômeros eram identificados no plasma.
Os enantiômeros racemizavam in vivo
N
O
O
NH
O
O
Talidomida
TALIDOMIDA: Uma história sem sucesso
Sedativo-hipinótico Mutagênico
Biotransformação dos Metabólitos
Conversão
TALIDOMIDA
ABORTADO
Único enantiômero do Prozac não obteve sucesso devido a efeitos colaterais graves
Triagem clínicaterminada em dezembro de 2000NHH3C O
CF3
(R)-Fluoxetina
As vendas globais do Prozac: US$ 2,6 bilhões em 1999
A patente do Prozac nos EUA expirou em agosto de 2001
FLUOXETINA: Sem Sucesso
MORFINA MORFINA
Morfina: composto opióide
A morfina tem 5 anéis
A, B, C, D e E
A, anel aromáticoB, anel ciclo-hexanoC, anel ciclo-hexenoD, anel piperidínico
E, anel tetra-hidrofurano
NH3C
HOO
OH
A B
C
D
E
MORFINA: ESTUDOS DE SAR MORFINA
Estrutura da morfina:
Composta de 5 sistemas (anéis fundidos)
Possui cinco centros quiraisEsteroquímica absoluta: 5(R), 6(S), 9(R), 13(S), 14(R)
Isômero natural: L [( ―)]
Morfina ( + ) foi sintetizada e não apresentou efeitos analgésicos ou outras atividades opióides
SAR: diferentes propriedades físico-químicas (solubilidade, coeficiente de partição, pKa, etc.) resultam em diferentes propriedades farmacocinéticas para um novo fármaco e também em perfis farmacológicos diferentes
Exemplo: derivados da morfina pequenas modificações estruturais resultam em diferenças significativasna atividade farmacológica Estudos de SAR
centenas de derivados da morfina foram preparados e testados
MORFINA: ESTUDOS DE SAR
Modificações nos grupos hidroxila nas posições 3 e 6
Inversão na configuração do C-6
Melhor efeito analgésico
Este é o único centro quiral que quando invertido, melhora a potência analgesia
C-6
MORFINA: ESTUDOS DE SAR
Conversão do grupo 3-OH para 3-OCH3
Codeína
A atividade analgésica: cerca de 15% menor que a morfina
Grupos maiores do que metóxi causam drástica redução na atividade
Codeína é um potente agente no combate da tosseConversão do grupo 6-OH para 6-OCH3
Heterocodeína
6 vezes mais potente
MORFINA: ESTUDOS DE SAR
Oxidação do grupo 6-OH a cetona
Morfinona
A atividade é reduzida significativamente
MORFINA: ESTUDOS DE SAR Oxidação do grupo 6-OH a cetona Aumenta a atividade quando a dupla ligação não está presente
Di-hidromorfinona
Acetilação da morfina3,6-diacetilmorfina
Heroína: 2-3 vezes mais potente do que a morfinaMelhor lipossolubilidadeMelhor penetração CNS
Quebra da ponte do éter cíclicoGrupo hidroxila no anel aromáticoA atividade é reduzida em 90%
Presença do grupo N-fenil-etilAumento de 14 vezes na atividade
Derivados quaternários de amônioNenhuma atividade analgésicaN,N-dimetilmorfolina
N-substituído, grupos volumososAntagonista narcóticogrupos:propil, isobutil, alil, ciclopropilmetil
Substituições no anel
Anel E (tetrahidrofurano)A quebra da ponte éter fornece um tipo catecol, com atividade reduzida em 90%
14-OH na série dihidromorfina Aumento drástico na atividadeoximorfona (10 X morfina)
oxicodonaAtividade similar a da morfina
6-metilene(80 X morfina)
MORFINA: ESTUDOS DE SARDerivados da Morfina
Heroína diacetilmorfina
HeroínaNão é um produto naturalMais potente que a morfinaApresenta efeitos no CNS mais fortes que a morfina: euforiaSua produção é ilegal: crimePenetra a barreira cérebro-sangue mais rápido do que a morfina cerca de 100 vezesMetabolismo: suscetível a desacetilaçãoIntermediário: mono-acetilmorfina
ESTUDOS DE SAR
Controle daPotência e Afinidade
Permeação CelularAfinidade
EspectroAntibacteriano
Influênciana Atividade
Afeta a Potência
H é Preferencial
Essencial paraLigação ao DNA
e Formaçãode Complexos
R 1= Et, ciclopropil, fenil substituído por halogênioR2 = H, -SMeR5 = H, -NH2, OmeX = N, CH, CF, C-OmeZ = grupos variados ligados ao anel cicloalquilamina
ESTUDOS DE SAR
CLASSE A
CLASSE B
ESTUDOS DE SAR
Vimblastina
Colchicina
Taxol
TERAPIA DO CÂNCER
ESTUDOS DE SAR
SAR do Taxol
Importantepara atividade
Anelessencial
para atividade
Cadeia lateralcontribui para
a atividade
Requerido paraa atividade
Pode ser trocadopor gruposvolumosos
Contribui paraa atividade
Pode ser trocadopor grupos
alquila ou alquenila
Contribuiçãosignificativa para
a atividade
ESTUDOS DE SAR
SAR da Colchicina
Nãoessencial
Permite Contração
Pode ser trocadopor outros
substituintes
Epimerização diminuia atividade
Expansão nãoé permitida
Importante paraa atividade
Insaturação melhora
a atividade
Permite troca por haletos, grupos alquil e amino.
Não permite trocapor grupos volumosos
Importantepara atividade
ESTUDOS DE SAR
SAR da Vimblastina
Importante paraa atividade
Importante para a atividade
Apresentam atividade
ESTUDOS DE SAR
Estudos de SAR da Alapiridaina
ESTUDOS DE SAR
SAR de Nucleosídeos com Atividade Anti-HIV
ESTUDOS DE SAR
ESTUDOS DE SAR ESTUDOS DE SAR
ESTUDOS DE SAR ESTUDOS DE SAR
ESTUDOS DE SAR ESTUDOS DE SAR
ESTUDOS DE SAR
Crum-Brown e Fraser: 1869
Demonstraram que compostos com diferentes propriedades farmacológicas, contendo aminas terciárias, tornavam-se relaxantes musculares quando convertidos a sais de amônio quaternários
ESTUDOS DE SAR
Analgésicos
Anticonvulsivantes
Inseticidas
Anticolinérgicos
RelaxantesMusculares
NH3C
HOO
OH
NH3C
HOO
OH
CH3
N
NCH3
N
NCH3H3C
CH2OH
O
O
NH3C
HCH2OH
O
O
NH3C
H
CH3
Morfina(analgésico)
N-metil-morfina(relaxante muscular)
Nicotina(inseticida)
N-metil-nicotina(relaxante muscular)
Atropina(anticolinérgico)
N-metil-atropina(relaxante muscular)
Propriedades Físico-Química dos Fármacos
NN
O
CO2H
HN
F
cetona, neutrahalogênioneutro
alquil aminabásico
aril aminabase fraca
aril aminabase fraca
ácido carboxílico, ácido
Princípio ativo: Ciprofloxacina. Cipro® é um antibiótico de amplo espectro bactericida. É indicado para o tratamento de infecções urinárias e hospitalares.Cipro é aprovado para a forma inalante do antraz (anthrax) após o indivíduo ser exposto.
Cipro®
Propriedades Físico-Química dos Fármacos
NN
O
CO2H
N
F
H
H
NN
O
COO
N
F
H
H
Estômago (pH 1,0 – 3,5) Duodeno (pH ~4)
Formas predominates da ciprofloxacina no trato gastrointestinal
Propriedades: pode ser tanto uma base, ácido ou anfótero (ambos ácido e base)
N
HN
S
CH3
NH NH
N
CH3
N
SAR da Ranitidina (Zantac)
• Pesquisadores da Glaxo mostraram que o anel imidazólico poderia ser substituído por um anel furano que possuísse substituinte com nitrogênio;
• Ranitidina apresenta efeitos colaterais menores, maior tempo de meia-vida e é 10 vezes mais potente que a cimetidina
Grupo ótimo para a atividade.
Substituição do enxofre diminui a atividade.
Melhor atividade quando o anel está substituído nas posições 2 e 5.
Grupo metila na posição 3 elimina a atividade.
Grupo metila na posição 4 aumenta a atividade.
Substituir o anel furano por anéis mais hidofóbicos reduz a atividade.
O
S
HN
CHNO2
NH
CH3
(H3C)2N
SAR da Famotidina (Pepcid)
• Famotidina é 30 vezes mais potente que a cimetidina in vitro. A cadeia lateral apresenta um grupo sulfonilamida e o anel heterocíclico é um 2-guanidinotiazol
O grupo sulfonilamida não é necessário para a atividade, podendo ser substituído por outros grupos planares.
O tamanho ideal de cadeia é 4 ou 5 unidades.
Substituir o grupo S por CH2 aumenta a atividade
3 dos 4 hidrogênios são necessários para a atividade
S
N
CH2SCH2CH2
N
NH2H2N
N
NH2
SO2NH2