Introduccin

INTRODUCCIN

La administracin de frmacos a una mujer embarazada requiere una cuidadosa evaluacin, ya que muchos de estos frmacos pueden alcanzar al embrin o al feto, colocndolo en una situacin de riesgo de sufrir defectos congnitos. Por esta razn, debe sopesarse cuidadosamente este riesgo potencial con el beneficio aportado a la madre por esa medicacin. Una mujer gestante puede llegar a recibir ms de 11 medicaciones diferentes durante su embarazo. Se calcula que alrededor del 35% de las mujeres gestantes (para otros hasta el 80%) han tomado cualquier tipo de frmaco en este periodo, bien por prescripcin facultativa o automedicacin. Se estima que un 2-4% de los nacidos vivos tienen anomalas congnitas en forma de anomalas estructurales mayores, aumentando el porcentaje a 8-10% si se alarga la vigilancia hasta los 5 aos, debido a que los teratgenos funcionales suelen manifestarse ms tardamente. A pesar de su importancia, tanto desde el punto de vista mdico como social, se desconoce la causa del 65-70% de los casos de malformaciones congnitas. Las enfermedades hereditarias constituyen el 15-20%, los trastornos cromosmicos 5% y factores ambientales como la exposicin a frmacos 2-4%; infecciones congnitas y enfermedades sistmicas causan el resto.Entonces podemos entender que un teratgeno es cualquier agente capaz de producir una anomala congnita o de incrementar la incidencia de una anomala en el embrin tras la exposicin de la madre a ellos. Las anomalas, malformaciones o defectos congnitos son anormalidades estructurales, de la conducta, funcionales y metablicas que se encuentran en el momento del nacimiento. Existen 4 tipos de anomalas con importancia clnica: malformacin, alteracin, displasia y deformacin.

TERATOGENIA FARMACOLGICAEl termino Teratogenia deriva del griego tras (monstruo) y puede definirse como cualquier defecto congnito, ya sea morfolgico, bioqumico o conductual, detectado en el momento del nacimiento o despus de este. Debe tenerse en cuenta que la Teratogenia incluso puede manifestarse aos despus del nacimiento, tal y como ocurri con el carcinoma vaginal por dietilbestrol.La Teratogenia puede ser consecuencia de la interferencia en el proceso del desarrollo en cualquier periodo del embarazo, aunque es mucho ms probable durante el primer trimestre. En la actualidad se acepta que solo cerca de una treintena de frmacos pueden ser claramente teratgenos aunque con distinto riesgo. Se acepta que entre el 2 y el 4 % de los recin nacidos.PRINCIPIOS DE LA TERATOLOGIALa susceptibilidad a la teratognesis depende, como veremos ms adelante, de factores que afectan especficamente bien sea a la madre, o al embrin-feto. Por esta razn, los sistemas de prueba en animales para detectar teratgenos humanos son de poca utilidad, ya que existen diferencias en la teratogenicidad de un frmaco determinado entre especies e incluso entre familias de una misma especie. Por ejemplo, la talidomida produce malformaciones en conejos y en humanos, pero no en roedores; los esteroides son teratognicos en algunos animales, pero a dosis teraputicas no lo son en humanos. Sin embargo, los modelos animales pueden ser tiles para el conocimiento de los mecanismos teratognicos subyacentes.No obstante, existen unos "principios de teratologa" que pueden considerarse universalmente aceptados y que incluiran:

1. FACTORES DEPENDIENTES DEL GENOTIPO MATERNOFETAL:Existe una susceptibilidad individual del embrin-feto a un teratgeno potencial que puede ser modificada por una serie de cambios fisiolgicos que ocurren en el organismo materno y que probablemente influyen en los parmetros farmacocinticos y farmacodinmicos de los medicamentos administrados: Aumento de la eliminacin renal. Cambios en el metabolismo heptico. Aumento del volumen plasmtico con mayor volumen de distribucin. Para que un frmaco alcance al embrin-feto ha de atravesar la barrera placentaria, que es un tejido metablicamente activo con enzimas comprometidos en el transporte activo de sustancias a su travs, enzimas implicadas en el metabolismo intermediario y enzimas metabolizadoras de frmacos. La mayora de los medicamentos cruzan esta barrera por un mecanismo de difusin simple cuyo grado depende de un nmero de factores: Gradiente de concentracin entre la sangre materna y fetal. Constante de difusin del frmaco, que a su vez depende de: Tamao molecular. Raramente atraviesan frmacos con peso molecular superior a 1000 Dalton Liposolubilidad. Grado de unin a protenas plasmticas. Solo difunde la fraccin libre del frmaco. Superficie del rea de transferencia, influida por factores hemodinmicas que afectan tanto a la circulacin fetal como a la materna. Espesor de la membrana placentaria, que vara segn el estado del embarazo, siendo la transferencia farmacolgica mayor en el inicio y al final de la gestacin. La mayora de sustancias llegan al feto a menos que sea destruida o alterada en su paso por la placenta. Durante el periodo organognico, casi todos los frmacos con un peso molecular inferior a 1000 Dalton pueden alcanzar el embrin.De cualquier forma, la barrera placentaria es una barrera relativa en lo que concierne a frmacos y cualquier sustancia presente en una concentracin suficiente en sangre materna, podra alcanzar al embrin-feto en grado variable, a menos que sea destruida o alterada en su paso a travs de la placenta.2. ETAPA DEL DESARROLLO EN EL MOMENTO DE LA EXPOSICIN:

Los efectos teratognicos de un frmaco en el embrin en desarrollo o en el feto se cree que dependen sobre todo de la edad gestacional, o sea de la etapa del desarrollo en el momento de la exposicin. Podemos considerar varias etapas en el desarrollo: - Periodo de prediferenciacin (0-2 semanas): incluyendo el periodo de implantacin; existe una baja susceptibilidad del embrin a las acciones teratognicas, ya que, debido al carcter totipotencial de las clulas embrionarias, si una clula se destruye otra puede tomar su funcin. La exposicin, en este periodo, sigue la ley del "todo o nada": o se afecta totalmente, producindose un aborto o resorcin, o no hay lesin.- Periodo de organognesis (3-8 semanas): es el periodo de mxima susceptibilidad a los teratgenos ya que las clulas embrionarias han perdido su carcter totipotencial y se estn formando los diferentes rganos.- Periodo de histognesis (8-32 semanas): existe una menor susceptibilidad a teratognesis, aunque si existe cierto riesgo funcional.- Periodo de maduracin funcional (hasta la semana 38): todava menor riesgo teratognico y funcional.3. DOSIS Y DURACIN DEL TRATAMIENTO:Muchos embriones pueden tolerar el impacto producido por pequeas dosis de frmacos sin afectacin. Sin embargo, si se excede de un umbral de concentracin, puede haber daos irreparables. Estos supuestos tambin se ven modificados por la etapa del desarrollo, la va de administracin y la especie.4. PREDISPOSICIN GENTICA:El genotipo influencia la reaccin a un teratgeno. La predisposicin gentica ha de tenerse en cuenta siempre que exista una malformacin sospechosa, junto a los factores del entorno responsables en cada caso.5. CLASIFICACIN DE LOS MEDICAMENTOS DURANTE EL EMBARAZO La Administracin de Alimentos y Frmacos (FDA por sus siglas en ingls) ha establecido un sistema para controlar las consecuencias del uso de los medicamentos durante el embarazo. Se trata de un sistema de clasificacin que usa una letra, dependiendo de lo peligrosa que pueda ser esa medicina para una mujer embarazada.

Categora A: Incluye los medicamentos que se consideran seguros durante el embarazo, porque se han realizado pruebas para determinarlo. Por ejemplo, el cido flico o la vitamina B6. Categora B: Son medicamentos que se usan mucho durante el embarazo y que no parece que causen problemas, como es el caso de la insulina para la diabetes, la cortisona, o incluso el aspartamo para endulzar. Categora C: Agrupa los medicamentos que pueden tener efectos dainos para la madre o para el feto. Incluye medicamentos con los que se estn realizando pruebas que todava no han finalizado. Generalmente los medicamentos del grupo C vienen con una etiqueta que advierte de estos riesgos. Categora D: Incluye las medicinas que se sabe positivamente que han causado problemas de salud en la madre o en el feto, por ejemplo, la fenotona. Categora X: Son los medicamentos que han causado defectos de nacimiento y que bajo ninguna circunstancia deben tomarse durante el embarazo, como por ejemplo, la talidomida. Existen una serie de frmacos y de situaciones clnicas en que no todos los autores se ponen de acuerdo para considerarlas "teratognicas", bien porque las pruebas no son concluyentes o porque la afectacin del feto se produce en un estado en que la manifestacin de esa afectacin no producir claramente una malformacin y se manifestar como alteraciones bioqumicas, anomalas psicomotoras, anomalas intelectuales y anomalas del comportamiento. Los efectos sufridos por el feto durante el segundo y tercer trimestre del embarazo tambin estn influenciados por la dosis, duracin del tratamiento y naturaleza del frmaco. Pueden ocurrir fenmenos de dependencia y deprivacin en el neonato como consecuencia de exposiciones prolongadas a sustancias como etanol, benzodiacepinas y opiaceos.

6. MECANISMOS DE ACCIN TERATGENALos mecanismos por los que los frmacos producen efectos teratgenos pueden ser de origen gentico, por accin directa del frmaco o sus metabolitos sobre los tejidos embrionarios o por alteracin del aporte materno de factores esenciales para el desarrollo del embrin:a) Mutaciones. Las mutaciones causadas por los frmacos en las clulas somticas del feto originan malformaciones en el individuo, pero no en su descendencia; las mutaciones en las clulas germinales pueden pasar inadvertidas en el individuo, pero se transmiten a sus descendientes.

b) Alteraciones cromosmicas. Los defectos en la separacin de los cromosomas y las interferencias en las mitosis dan origen a defectos en la dotacin cromosmica; la alteracin de la replicacin y transcripcin de los cidos nuclecos, como el que producen algunos citotxicos, altera la sntesis de protenas.

c) Efectos directos. Los frmacos o sus metabolitos pueden causar efectos directos sobre el feto que produzcan la malformacin. Pueden producir cambios en las hormonas que regulan la diferenciacin sexual; pueden cambiar la composicin o las caractersticas de las membranas que alteren su permeabilidad, dando lugar a alteraciones osmticas que producen edemas, alteraciones morfolgicas e isquemia en los tejidos fetales, y pueden producir una inhibicin de la sntesis o de la actividad enzimtica que bloquee los numerosos procesos celulares que la requieren.

d) Efectos indirectos. Los frmacos pueden actuar indirectamente sobre el feto, disminuyendo el aporte materno de nutrientes esenciales para el crecimiento y desarrollo del feto, o disminuyendo su paso a travs de la placenta.

7,-FRMACOS CUYA TERATOGNIA SE HA COMPROBADO EN LA GESTANTE

FRMACO MALFORMACIONES DETECTADAS RIESGO

ANTIBIOTICOS

Tetraciclinas Tincin dental, hipoplasia enamel. Posible retraso crecimiento seo. Alrededor de 50% de los expuestos a tetraciclina; 12,5% de expuestos a oxitetraciclina.

ANTICOAGULANTES

Cumarinas Sndrome fetal de la warfarina: hipoplasia nasal, condrodisplasia punctata, braquidactilia, defectos craneales, orejas anomalas, ojos malformados, malf. en sistema nervioso central, microcefalia, hidrocefalia, deformidades esquelticas, retraso mental, atrofia ptica, espasticidad; malformacin de Dandy Walker. El 16% tiene malformaciones, un 3% hemorragias. Se producen hasta un 8% de abortos.

ANTIEPILEPTICOS

CarbamacepinaAumento del riesgo de sufrir defectos del tubo neural. Se estima un riesgo del 1%.

Fenitoina Sndrome fetal de la fenitoina: aplanammiento puente nasal, pliegues epicantales internos, ptosis, estrabismo, hipertelorismo, orejas anormales o de baja implantacin, hipoplasia de falanges distales y uas, anomalas esquelticas, microcefalia y retraso mental, deficiencias del crecimiento, neuroblastoma, defectos cardacos, paladar hendido y labio leporino. El 5-10% puede sufrir el sndrome tpico. Un 30% parcialmente. Hasta un 7% de descendientes con coeficiente intelectual bajo.

Trimetadiona (Troxidona) Sndrome fetal de la trimetadiona: retraso crecimiento intrauterino, anomalas cardacas, microcefalia, labio y paladar hendido, anomalas en orejas, facies dismorfica, retraso mental, fstula traqueo-esofgica, muerte postnatal. Basndose en casos notificado: 83% y 32% de muerte infantil o neonatal.

Acido valproicoEspina bfida con mielomeningocele, defectos en sistema nervioso central, microcefalia, defectos cardiacos. Un 1% de riesgo de defectos del tubo neural.

ANTINEOPLASICOS

Alquilantes

BusulfanClorambucil Ciclofosfamida Clormetina Retraso del crecimiento, paladar hendido, microftalmia, hipoplasia ovrica, opacidad corneal, agenesia renal, malformaciones de los dedos, defectos cardacos, otras anomalas mltiples. Entre el 10-50% de los casos pueden presentar malformaciones, aunque este riesgo, extrado de series de casos puede estar exagerado.

Antimetabolitos

Aminopterina Azauridina Citarabina Fluorouracilo Mercaptopurina Metotrexato Hidrocefalia, meningoencefalocele, anencefalia, malf. craneales, hipoplasia cerebral, retraso del crecimiento, malformaciones oculares y del odo, malformaciones nasales, paladar hendido, malf. en miembros y dedos. Sndrome fetal de la aminopterina: disostosis craneal, hidrocefalia, hipertelorismo, anomalas de odo externo, micrognatia, paladar hendido. Entre el 7-75% de los casos expuestos, aunque este riesgo, extrado de series de casos puede estar exagerado.

HORMONAS

Dietilestilbestrol Descendencia femenina:Adenocarcinoma de clulas claras vaginal o cervical en mujeres jvenes expuestas "in utero" (antes de la semana 18); oligomenorrea, reduccin de las tasas de embarazo, incremento de las tasas de embarazos pretermino, incremento de la mortalidad perinatal y de aborto espontneo.Descendencia masculina:Quistes epididimarios, criptorquidia, hipogonadismo, disminucin de la espermatognesis, estenosis de meato, hipospadias. Cambios morfolgicos congnitos en epitelio vaginal en el 39% de las expuestas. En exposicin antes de la 18 semana: riesgo de carcinoma 1.4 por 1000 de expuestas.

NEUROLEPTICOS

Litio Mayor riesgo de anomala de Ebstein; no se ha detectado un mayor riesgo de otro tipo de malformaciones.

PENICILAMINA

Hiperclastosis cutnea (cutis laxa) Pocos casos. Riesgo desconocido.

RETINOIDES SISTEMICOS

IsotretinoinaEtetrinato Aborto espontneo, deformidades craneales, de orejas, cara, corazn, extremidades e hgado; hidrocefalia, microcefalia, defectos cognitivos (incluso sin malformaciones aparentes). Isotretinoina: 38%. El 80% son malformaciones del sistema nervioso central.

TALIDOMIDA

Focomelia, amelia, hipoplasia de miembros, defectos cardacos congnitos, malformaciones renales, criptorquidia, parlisis VI par, sordera, microtia, anotia. Alrededor del 20% cuando la exposicin ocurre entre 4-8 semana.

8, FRMACOS Y SITUACIONES CLNICAS CUYA TERATOGENIA NO ES DEFINITIVA

FRMACO SINTOMATOLOGA ASOCIADA COMENTARIOS

ANALGESICOS

Opiaceos Depresin respiratoria en neonatos. No parecen ser teratognicos en primer trimestre.

Aspirina Posible sangrado periparto y hemorragias en SNC.

Antiinflamatorios no esteroideos Constriccin del ducto arterioso oligohidramnios, hipertensin pulmonar primaria, ducto arterioso patente, enterocolitis necrotizante. Son casos anecdticos.Se recomienda precaucin.

ANTIARRITMICOS

Amiodarona Efectos adversos a nivel tiroideo en neonatos. Estos efectos adversos son similares a los vistos en adultos pero mucho ms leves.

ANTIBACTERIANOS

Aminoglucsidos Ototoxicidad En la actualidad parece haber una incidencia bastante menor de lo que se pensaba.

Cloranfenicol Colapso cardiovascular (Sndrome gris). No se han notificado malformaciones.

Sulfamidas Kernicterus. Algunos casos de hemolisis especialmente en casos con deficiencia de G6PD. Algunos estudios recientes las consideran seguras.

ANTIDIABETICOS ORALES

Hipoglucemia secundaria a hiperinsulinismo. Suele revertir en 4-6 das. Algunos frmacos de este grupo son teratognicos en animales.

ANTIEPILEPTICOS

FenobarbitalFenitoina Enfermedad hemorrgica del recien nacido. Puede prevenirse, en parte, dando vit. K a la madre en las ltimas semanas de embarazo.

ANTIHIPERTENSIVOS

Tiazidas Trombocitopenia e hiponatremia e hipotonia neonatales.

Inhibidores de la ECA La exposicin durante el segundo y tercer trimestre se asocia con: retraso crecimiento intrauterino, oligohidramnios (por fallo renal fetal), hipoplasia huesos craneales, hipotensin, anuria u oliguria, ducto arterioso persistente. Contraindicados durante el embarazo.

ANTINEOPLSICOS

Ciclosporina Dao renal.

ANTITIROIDEOS

PropiltiouraciloMetimazol Hipotiroidismo y bocio neonatal. Suele ser un cuadro leve que se resuelve espontneamente en unos das.

HIPNOTICOS

Benzodiacepinas Hipotermia, hipotonia, apnea. Sndrome deprivacin neonatal. Se han asociado con labio y paladar hendido, pero los estudios epidemiolgicos no lo han confirmado.

9, LOS EFECTOS

Los efectos de los frmacos sobre el feto o neonato varan mucho, dependiendo principalmente del momento del embarazo en el que se tomen. Durante el periodo de organognesis (12 semanas), los frmacos teratognicos producen abortos o malformaciones congnitas. Tomados despus, especialmente en las ltimas semanas de embarazo o durante el parto, pueden alterar la funcin de rganos o sistemas enzimticos especficos afectando as al neonato y no al feto.

Deben de considerarse los cambios frmacocinticos que ocurren durante el embarazo y a su vez la variabilidad de la capacidad del frmaco para llegar al feto, ya sea a travs de la placenta o de la leche materna. As el metabolismo de los frmacos en la gestante se ve modificado por los siguientes factores:

1. nauseas y vmitos (muy frecuentes en el primer trimestre) 2. hemodilucin: conlleva una disminucin de la cantidad del frmaco ligado a protenas, aumentando la cantidad de frmaco libre3. trastornos en la depuracin renal4. presencia del feto y la placenta

La cantidad de frmaco que llega al feto va a depender de la cantidad administrada, de la va de administracin, de la edad gestacional (a mayor madurez placentaria, mayor difusin), del flujo y metabolismo placentario y del grado de transferencia placentaria

EFECTOS EN EL FETO.WARFARINA: Patologa cardiovascular.Hipoplasia nasal, por lo general produce dificultad respiratoria, neonatal consecutiva a obstruccin de las vas superiores; tambin existen defectos oculares, hipoplasia de las extremidades y dao del SNC, este ltimo se manifiesta por retraso mental, espasticidad, crisis convulsivas, escoliosis, sordera, perdida de la audicin y muerte.MISOPROSTOL:Anlogo a las Prostaglandinas, producen contraccin de las clulas miometriales. Suaviza el crvix y el tero se contrae iniciando la explosin de los contenidos uterinos. Interrupcin del embarazo.CIDO VALPROICO:Espina bfida. Hendiduras en paladar y labios. Anormalidades cardiovasculares, defectos genitourinarios, retraso en el desarrollo y desordenes endocrinolgicos.

DIAZEPAN:Labio y paladar hendidos, hernia inguinal y alteraciones cardiovasculares.Sndrome de abstinencia neonatal: hipertona, hiperreflexia, sacudidas en extremidades, bradicardia, distencin abdominal.Sndrome del beb flcido: hipotona muscular e hipotermia.TALIDOMIDA:Focomelia, malformaciones cardiovasculares, cranerofaciales, del tracto gastrogenital y del tracto genitourinario.