Upload
heloisa-santa-ana
View
226
Download
1
Embed Size (px)
Citation preview
Fármacos utilizados no tratamento de Doenças
Neurodegenerativas
Thomaz A. A. Rocha e Silva
Grupo de FarmacologiaDepartamento de Ciências FisiológicasFaculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo
O que são?
Disfunções somáticas provocadas por perda seletiva de neurônios do sistema
nervoso central.
Quais são as principais?
• Parkinson;• Alzheimer; • Huntington; • Esclerose múltipla;• Esclerose lateral amiotrófica (Doença de
Gehrig);• Demência frontolateral (Doença de Pick)• Denças causadas por príons
Origem da degeneração
• Vulnerabilidade seletiva;• Predisposição genética;• Fatores ambientais;• Excitotoxicidade;• Déficit metabólico;• Estresse oxidativo;
Parkinson / Huntington
http://www.ff.up.pt/toxicologia/monografias/ano0506/paraquato/imagens/parkinson004.jpg
Alzheimer
http://www.apodi.info/bbc/cerebro_alzheimer.jpg
Origem da degeneração
• Predisposição genética;– Parkinson:
• Sinucleína (sinapse)• Parquina (hidrolase de ubiquitina)• UCHL1 (atua aux. degeneração via ubiquitina)• DJ-1 (resposta ao estresse)
Origem da degeneração
• Predisposição genética;– Alzheimer:
• Proteína precursora amilóide (PPA);• Pré-senilinas (processadoras da PPA);• Apolipoproteína E.
Origem da degeneração
• Fatores ambientais;– Infecções;– Toxinas;– Lesões;.
Origem da degeneração• Excitotoxicidade: receptores glutamato
NMDA Não-NMDA
Na+ Na+Ca+
Ativação de proteínas
Processos intracelulares tóxicos
Origem da degeneração• Déficit metabólico
http://www.elmhurst.edu/~chm/vchembook/images/596electransport.gif
Origem da degeneração• Estresse oxidativo
http://www.elmhurst.edu/~chm/vchembook/images/596electransport.gif
O2.-
Origem da degeneração• Estresse oxidativo
DOPA DOPACMAO
H2O2
Fe
OH. + OH-
Abordagens terapêuticas
• Aumento dos neurotransmissores depletados
• Controle dos neurotransmissores aumentados
• Neuroproteção
Doença de Alzheimer
Esquecimentos progresssivos e persistentes
Dificuldade de pensamento abstrato
Desorientação
Dificuldade em fazer tarefas comuns
Perda de julgamento
Mudanças de personalidade
Doença de Alzheimer
Doença de Alzheimer
Doença de Alzheimer
Doença de Alzheimer
Doença de Alzheimer
Doença de Alzheimer
Doença de Alzheimer
Proteína transportadora de lipídeos
Doença de Alzheimer
Fonte: Anatomia Patológica UNICAMP
Doença de Alzheimer
Receptores M1, M2, M5 ou Nn
Receptor M2
Doença de Alzheimer – Fármacos inibidores da acetilcolinesterase
• Fisostigmina– Melhorias transitórias suaves– Uso limitado:
• Curta meia vida;• Efeitos colinérgicos sistêmicos.
Doença de Alzheimer – Fármacos inibidores da acetilcolinesterase
• Tacrina– Efeitos positivos em parâmetros de memória– Efeitos colaterais limitam a dose:
• Cólica• Anorexia• Diarréia• Vômitos• Hepatotoxicidade
– Pouco usada
Doença de Alzheimer – Fármacos inibidores da acetilcolinesterase
• Donepezil– Ação específica em AChE do SNC;– Melhoras no escore cognitivo;– Meia vida longa – dose única diária.
• Rivastigmina* e galantamina– Graus semelhantes de memória;– Duas doses diárias;* Dissociação entre meia vida de eliminação e de dissociação.
• As três possuem EC mais brandos que a tacrina, sem hepatotoxicidade.
Doença de Alzheimer – Fármacos inibidores da acetilcolinesterase
Doença de Alzheimer – Fármacos inibidores da acetilcolinesterase
Efeitos colaterais:(1)gastrointestinais: náuseas, vômitos, diarréia, anorexia, dispepsia, dor abdominal, aumento da secreção ácida;
(2) cardiovasculares: oscilação da pressão arterial, síncope, arritmia, bradicardia;
(3) outros sintomas como tonturas, cefaléia, agitação, insônia, câimbras, sudorese, aumento da secreção brônquica.
Doença de Alzheimer – Fármacos antagonistas NMDA
• Memantina
– Redução da excitotoxicidade– Efeitos colaterais leves e reversíveis.
Doença de Parkinson
Vias dopaminérgicas
Doença de Parkinson
Normal
Doença de Parkinson
Doença
Gpi/SNpr
STN
D2
Córtex cerebral
D1
TálamoAV/VL
GPeSNpc
Doença de Parkinson – Fármacos: precursores de dopamina
• Levodopa
BHE
• Levodopa– Rápida absorção;– Cmáx de 0,5 a 2hs;– ½ vida curta (1-3hs);– Duração de 6 a 8 hs– Passagem BHE: transportadores;
Doença de Parkinson – Fármacos: precursores de dopamina
• Levodopa
BHE
99%
– Efeitos colaterais:• Hipotensão• Arritmias• Desconforto gastrointestinal
Doença de Parkinson – Fármacos: precursores de dopamina
• Carbidopa– Associada à levodopa– 25 a100mg, 3-4x/dia: Levodopa
Plasma
Dopamina
DAA
Doença de Parkinson – Fármacos inibidores da DAA
• Levodopa[ ]
t– Efeitos colaterais:• Rigidez e acinesia na diminuição (“exaustão”)• Discinesia no aumento• Efeito liga/desliga
1h
Doença de Parkinson – Fármacos: precursores de dopamina
• Levodopa– Outros efeitos:
• Alucinações• Náuseas• Confusão
Doença de Parkinson – Fármacos: precursores de dopamina
Doença de Parkinson – Fármacos: Inibidores da COMT
Doença de Parkinson – Fármacos: Inibidores da COMT
• Tolcapona e entacapona:
– Utilizados na redução da “exaustão”
Doença de Parkinson – Fármacos: Inibidores da COMT
• Tolcapona:
– Meia vida longa;– Inibição central e periférica;– Efeito colateral: hepatotoxicidade: administrar apenas em
refratários e com acompanhamento.
Doença de Parkinson – Fármacos: Inibidores da COMT
• Entacapona:
– Meia vida curta;– Inibição periférica;– Administração junto com esquema levodopa/carbidopa;– Efeito colateral: náuseas, hipotensão e alucinações;– Sem hepatotoxicidade.
• Levodopa
DOPA DOPACMAO
H2O2
Fe
OH. + OH-
↑Levodopa → ↑DOPA → ↑EROs
Doença de Parkinson – Fármacos: inibidores da DAA e COMT
Doença de Parkinson – Fármacos: inibidores da MAO-B
• Seliginina BHE
irreversível
Doença de Parkinson – Fármacos: inibidores da MAO-B
Seliginina – ação neuroprotetora
DOPA DOPACMAO
H2O2
Fe
OH. + OH-XX
X
Doença de Parkinson – Fármacos: inibidores da MAO-B
Seliginina – efeitos colaterais
AnfetaminaMetanfetamina
degradação
• Receptores (metabotrópicos):– Estimulatórios:
• D1
• D5
– Inibitórios:• D2
• D3
• D4
Doença de Parkinson – Fármacos: Agonistas de receptores D
• Bromocriptina, pergolida – derivados do ergot;
• Ropinirol e pramipexol – sintéticos.
– Inicialmente utilizados como coadjuvantes à levodopa;– Boa absorção e distribuição;– MAIOR DURAÇÃO – 8 a 24 hs: supressão do efeito liga/desliga;– Todos podem ocasionar hipotensão, confusão e alucinações.
Doença de Parkinson – Fármacos: Agonistas de receptores D
• Bromocriptina:– Agonistas D2 totais;
– Agonistas D1 parciais;
• Pergolida:– Agonista de ambos;
Efeitos colaterais adicionais: náuseas e fadiga.
Doença de Parkinson – Fármacos: Agonistas de receptores D
• Ropirinol e pramipexol:– Agonistas D2 ;
– Nenhuma atividade em D1
Efeito colateral sistêmico: sonolência.Boa tolerabilidade: cada vez mais são fármacos de escolha
para estágios iniciais.
Doença de Parkinson – Fármacos: Agonistas de receptores D
• Apomorfina:– Agonistas D4 ;– Moderada atividade em D2;– Pouca atividade em D1.
Utilizada no tratamento agudo dos episódios “desliga”, cada vez mais como última escolha:alucinações e fortes náuseas
Doença de Parkinson – Fármacos: Agonistas de receptores D
Doença de Parkinson – Fármacos: antagonistas muscarínicos
• Utilizados amplamente antes da descoberta da levodopa;
• Mecanismo pouco conhecido;• Hoje são utilizados:
– Trihexifenidil– Benzitropina– Difenidramina– Biperideno
• Hoje como coadjuvante a dopamimético em estágio inicial.
• Efeitos colaterais anticolinérgicos.
Doença de Parkinson – Fármacos: estimuladores da liberação de DA
• Amantadina– Antiviral!– Estimula liberação de DA e é anticolinérgico;– Utilizada em fase inicial com sintomática branda;– Úteis em pacientes que utilizam levodopa com flutuações
motoras – ação glutamatérgica antagonista;– Efeitos colaterais brandos e reversíveis.
Fármacos antiparkinsonianos
http://www.parkinson.med.br/pagina.php?q=doenca/tratamento
Fármacos antiparkinsonianos
Agentes neuroprotetores:- antagonistas NMDA (selfotel, eliprodil, dextrometorfano)- fármacos que inibem liberação glutamato (lobeluzole)- potencializadores GABAérgicos (clormetiazol)- antagonistas canais de cálcio (nimodipina, fosfenitoína)- anti-oxidantes (tirilazade)
Dois aspectos são importantes para a ação neuroprotetora das drogas anticonvulsivantes:
Tempo de administração da droga
Mecanismo de ação da mesma
Fármacos com múltiplos mecanismos de ação:aumento da inibição gabaérgica
+inibição dos canais de sódio e cálcio
+ antagonista receptores glutamatérgicos
Lamotrigina Tiagabina
Felbamato Gabapentina
Valproato Topiramato
Zonisamide
Estudos experimentais e aplicabilidade clínica:
... Um longo caminho...
- baixa efetividade
- alta toxicidade
Perspectivas futuras:
sistema endocanabinóide
• efeito neuroprotetor van der Stelt e Di Marzo, 2005 Neuromolecular Med, 7:37-50 Jackson et al, 2005 J Neurol Sci, 233:21-25. van der Stelt et al., 2002 Mol Neurobiol, 26:317-346. Grundy, 2002 Expert Opin Investig Drugs, 11:1365-1374. Grundy et al., 2001 Mol Neurobiol, 24:29-51.
• Inibição da transmissão glutamatérgica;
• Redução do influxo de cálcio;
• Aumento da expressão de fatores de transcripção e neurotrofinas;
• Diminuição da vasoconstrição ao nível encefálico;
• Indução de hipotermia;
• Efeitos anti-oxidantes.
FIM