Farmacotécnica Especial

Farmacotécnica Especial

Profa.Ms.: Larissa Funabashi de Toledo Dias

ESTABILIDADE DE

MEDICAMENTOS

ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOSESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS

1 - Introdução

A evolução histórica do controle de qualidade teve início no começo do século com o produtor e, a partir de 1970 foi iniciada a fase do controle total de qualidade. Hoje há de considerar o espaço de tempo e as condições que ocorrem entre a preparação e a utilização do medicamento: transporte, distribuidores e o manuseamento do mesmo pelo paciente.


1 - Introdução

Atualmente se faz necessário estudos profundos à respeito do comportamento da preparação farmacêutica,

Estabelecendo até que ponto ela é eficaz e inócua ao seu usuário.


1 - Introdução

Ainda que a indústria farmacêutica há muito tempo, era consciente sobre a importância do estudo da estabilidade de medicamentos no desenvolvimento de novos produtos, Somente por volta dos anos 60 é que começaram os avanços reais nessa área de conhecimento.


1 - Introdução Esses estudos incluem análise detalhada dos motivos que podem levar à modificação da estabilidade,

Tanto dos fármacos contidos na fórmula farmacêutica, como também da forma farmacêutica como um todo, Incluindo-se todos os adjuvantes farmacotécnicos.


2 - Definição

2.1- Estabilidade é o espaço de tempo em que o referido produto apresenta suas características físicas, químicas e farmacológicas dentro dos limites estabelecidos por especificações determinadas, as quais garantem a sua qualidade.


2 - Definição

2.2- Período Útil ou Prazo de Validade é aquele durante o qual as condições que exigem as leis de medicamentos (pureza, inocuidade, potência e efetividade) se mantêm dentro de certos limites.


2.2.1 - Limites de Pureza: manutenção da(s) concentração(ões) da(s) droga(s).

Até o mínimo de 90%, isto é, o conteúdo de cada princípio ativo não deve ser inferior a 90% do valor declarado.


2.2.2 - Durante o período útil (PV) estabelece-se que o medicamento deve conservar as seguintes condições:

oConcentração da drogaoEficácia terapêuticaoInocuidadeoCaracterísticas organolépticasoCaracterísticas farmacotécnicas


2.2.2 – Fatores a serem analisados para se estabelecer o Prazo de Validade em Formulações Magistrais:•Propriedades física e químicas dos ingredientes;•Uso de conservante;•Forma Farmacêutica;•Natureza da droga e suas características de degradação;•Material de Embalagem•Provável temperatura de armazenamento;•Duração do tratamento.


3. MÉTODOS PARA DETERMINAÇÃO DE ESTABILIDADE

3.1-Clássico medicamentos sob condições ideais de armazenamento, observando-se de tempo em tempo as alterações de conteúdo de ativo, características organolépticas, conteúdo microbiano, etc. Requer muito tempo.


3. MÉTODOS PARA DETERMINAÇÃO DE ESTABILIDADE

3.2 Acelerado utiliza-se sobrecarga térmica, procede-se aos mesmos testes anteriormente citados, aplicando-se cálculos onde através de constantes de velocidade de degradação, projeta-se o tempo de conservação e utilização do medicamento.


4. CAUSAS DA INSTABILIDADE

4.1 – Físicos

4.2 – Químicos

4.3- Biológicos


4. CAUSAS DA INSTABILIDADE

4.1- Influência dos Agentes FísicosO efeito dos agentes físicos não tem uma

relação direta com fórmula farmacêutica e inclui fatores como a temperatura de armazenagem, luz, umidade e radiações ionizantes.



Temperatura

( 8,5 - 10˚C)FRIO pode ser excelente agente protetor, principalmente para os casos de soros, vacinas e opoterápicos. Pode causar alterações ( precipitações ou recristalizações): óleos



-Formas Farmacêuticas susceptível a fotólise:

Soluções> xaropes> elixires> suspensões> emulsões> pós> comprimidos -Alterações:

Físicas: fármaco conserva suas prop. Farmacológicas ou são reversíveis.

EX: Alteração física da Eritrocentaurina


Químicas: EX: Isomerização ceto-enólica do piroxicam

oOs método de proteção contra as alterações provocadas pela luz estão diretamente relacionados com a escolha correta do recipiente final do medicamento.o O recipiente deve proporcionar proteção contra a luz ou ser resistente à luz. oRecipientes transparentes, coloridos ou translúcidos, podem tornar-se resistente à luz, por meio de um revestimento opaco que o coloque dentro dos limites das exigências de transmissão de luz.


Umidade: é um dos principais fatores causadores de alterações em medicamentos.

ÁGUA Solvente de 1ª opção para solubilização Meio natural para reações de hidrólise. ( ácido Acetilsalicílico, procaína, cloranfenicol).


Radiações Ionizantes: •A importância das radiações ionizantes está na utilização farmacêutica como técnica de esterilização, aplicáveis a formas farmacêuticas como injetáveis e oftálmicos. •Entretanto deve-se ressaltar que apesar do tempo de exposição ser extremamente curto (cerca de 1 segundo), alguns fármacos como a insulina e tetraciclinas são facilmente destruídas. •Por outro lado, a maioria dos antibióticos, corticoesteróides, soros e vacinas são resistentes.



-Ar atmosférico: é um dos importantes fatores de alterações de medicamentos. •Alguns de seus componentes são quimicamente inertes, outros interferem isoladamente ou associados.•O nitrogênio e outros gases inertes não interferem com a estabilidade de medicamentos.•O oxigênio e ozônio participam de reações de oxidação.•A umidade do ar atmosférico, causa inúmeras alterações, por hidrólise, considerando-se que a umidade relativa do ar, em nosso País, é por volta de 60 á 80 %.



- Fatores de natureza interna a formulação

Insolubilização:

- fármacos com coeficientes de solubilização menores que as concentrações exigidas na fórmula para se obter efeito farmacológico.

- EX: suspensões, utilizar intermediários de solubilização (compostos anfifílicos) ou a complexação molecular (AAS + lisina = 10 vezes maior solubilidade / piroxicam + β-ciclodextrina= 14 vezes maior a solubilidade).


- Fatores de natureza interna a formulação Efeito de Solventes: •Os solventes são necessários para a solubilização de substâncias. Entretanto, eles podem acelerar ou retardar reações de decomposição. •Ex: propilenoglicol aumenta a estabilidade do AAS (geralmente os poliálcoois como polietilenoglicóis, propilenoglico ou glicerol funcionam como agentes anti-hidrolíticos em formulações).


- Fatores de natureza interna a formulação pH:

- o pH é de fundamental importância para a estabilidade de fármacos contidos em soluções farmacêuticas, dependendo de suas propriedades físico-químicas, possui uma região de pH de máxima estabilidade, onde a velocidade de decomposição é mínima.


- Fatores de natureza interna a formulação -Quando o pH de máxima estabilidade não se ajusta à solubilização ou está numa faixa que é compatível com o pH dos tecidos orgânicos, será necessário decidir entre o comprometimento parcial da estabilidade em favor do conforto do paciente ou vice-versa. -O exemplo clássico está nas soluções de vitaminas do complexo B, cuja acidez necessária para manter a estabilidade provoca uma ardência muito acentuada no local da aplicação.



- Fatores de natureza interna a formulação Incompatibilidades: físicas, químicas, físico-químicas, terapêuticas.

- associar várias substâncias ativas na mesma fórmula;

- associar vários adjuvantes farmacotécnicos.


- Fatores de natureza interna a formulação IncompatibilidadesFísicas: geralmente com alterações de viscosidade ou consistência.- influência do pH: gel de carbopol- antimicrobianos e tensoativos: diminuem a viscosidade.- creme aniônico com substâncias catiônicas (amônio quaternário, efedrina, cloridrato de procaína, tetraciclina) = separação de fases da emulsão.

Químicas: sendo a hidrólise e oxidação as mais importantes.


-Oxidação: depende fundamentalmente da estrutura química da substância ativa, do efeito da luz e calor, do pH da fórmula e da presença de catalisadores.-Ex: substâncias fenólicas ( morfina, catecolaminas, hidroquinona, resorcina, paracetamol, salbutamol), compostos poliinsaturados (vitaminas lipossolúveis, ácido retinóico, isotretionoína), fenotiazínicos (clorpromazina, prometazina), substâncias esteroidais (corticosteróides), antidepressivos tricíclicos (imipramina, amitriptilina), outras substâncias ( vit. C, furosemida, captopril, omeprazol, ranitidina, neominina)


Fases:1ª : InicialRH → R + H decomposição térmica por efeito da luz e do calor.

2ª PropagaçãoR + O2 → RCOO Presença de O2

RCOO + RH → RCOOH + R


Fases:

3ª. Formação de Hidróxido e Peróxido RCOOH → RO + OH 4ª. Final RCOO + RCOO → produtos inativos.


Para prevenir a oxidação podemos considerar:- oxigênio do ar- oxigênio dissolvido na água: para diminuir a

quantidade de oxigênio dissolvido na água usar água recém-destilada, fervida e resfriada sob atmosfera de nitrogênio.

- pH: íons H + ou OH – podem catalisar reações de oxidação.

- temperatura- luz- metais pesados: estas espécies atuam como

catalisadores de reações de oxidação.- anti-oxidantes e quelantes


Os antioxidantes são substâncias oxidáveis, com alto poder redutor, capazes de fornecer um átomo de hidrogênio ou um elétron ao radical livre, recebendo em troca o excesso de energia da molécula.

Dessa forma, o antioxidante reage com a espécie ácido radical, bloqueando a fase de propagação de oxidação.


Intervenção do Antioxidante: AH

RCOO + AH → RCOOH + A

R + AH → RH + A

2A → A-A


- Principais antioxidantes:- Para Sistemas Aquosos: sulfitos (SO3

-); bissulfitos (HSO3

-); metabissulfitos ( S2O5 -). São utilizados em concentrações na faixa de 0,1 – 0,2% em anidridos sulfuroso. Acido ascórbico (0,05 - 3%)

- Para Sistemas Oleosos : butilhidroxianisol (BHA- 0,005 a 0,02%) /

Butilhidroxitolueno (BHT 0,01 à 0,1%) /Vitamina E (Alfa tocoferol - 0,05 - 2%)


-Principais agentes quelantes: metais ionizados e solubilizados na fórmula farmacêutica podem catalisar as reações de oxidação.

- Considerando-se que nem todos os antioxidantes são capazes de inibir a atividade catalítica dos metais, em vários casos, é necessário associar ao sistema de proteção os agentes quelantes, cuja função específica é de seqüestrar o íon metálico do meio de forma que ele não possa agir como catalisador.


Figura – Mecanismo de quelação do ácido etilenodiaminotetracético (EDTA)


-Hidrólise: pode ser acelerada pelo pH, pelo solvente, tensoativos, etc

- É um processo de solvólise no qual a molécula de uma substância interage com moléculas de água degradando-a.

-A hidrólise geralmente envolve o ataque pela água das ligações lábeis de moléculas da droga dissolvidas, resultando em mudanças moleculares.


-Hidrólise

- O processo hidrolítico é provavelmente a causa mais importante e freqüente de degradação de fármacos, devido ao grande número de fármacos com grupamentos susceptíveis à hidrólise, tais como os ésteres e amidas.EX: ésteres (AAS, procaína, benzocaína), amidas (paracetamol), amidas cíclicas (penicilinas, cefalosporinas)


Para prevenir a hidrólise podemos considerar:

- pH: verificar o pH ótimo e tamponar.- veículo: substituição parcial ou total da água

por outro solvente.- complexação- tensoativos

- modificação de sua estrutura química: considerar com cautela pois a modificação da estrutura pode alterar as propriedades farmacológicas e toxicológicas da substância.


- Desidratação: a remoção da água de uma molécula da droga ou do produto pode ser considerado um processo de degradação.

EX: perda de água em cremes, pomadas, suspensões. - Racemização: drogas que são opticamente ativas pela existência de um carbono quiral central na molécula. Um isômero é mais farmacologicamente ativo que o outro.Ex: talidomina, propanolol


- Físico-Químicas:Os coadujuvantes macromoleculares,

tensoativos e plásticos podem formar associações intermoleculares com medicamentos e outros adjuvantes.EX: tween diminui o efeito de antimicrobianos; CMC na presença de tiomersal 1% ou nitrofural ( Irá adsorvem certos antimicrobianos, diminuindo sua atividade); Plásticos são capazes de ligar-se por adsorção a agentes antimicrobianos e antioxidantes, diminuindo a atividade do mesmo.


- Terapêuticas:São responsáveis por alterações de processos

farmacocinéticos favorecendo ou prejudicando a atividade terapêutica.

Ex:- Vit. E + Vit. C = sinergismo - AAS + fenitoína = aumenta a [ ] plasmática da fenitoína

- cimetidina + warfarina = aumenta a [ ] plasmática da warfarina

- antibiótico + álcool = agravam o quadro de infecções.

tetraciclina + leite = formação de quelato


- Alterações microbianasAs alterações microbianas, provocadas pela contaminação dos produtos por microrganismos (fungos, bactérias, leveduras) pode se manifestar por várias maneiras, como o aparecimento de turvação, produção de gases e mesmo crescimento de colônias. Mesmo as preparações não estéreis devem ser submetidas à controle microbiológico como garantia de qualidade e devem se apresentar dentro dos limites permitidos para crescimento, além de ter garantia da ausência de microrganismos patogênicos.


- Alterações microbianas

A contaminação microbiana deve ser evitada usando preservantes adequados, estáveis e compatíveis com componentes e processos e seguindo rigorosamente as Boas Normas de Fabricação (GMP), trabalhando em ambiente adequado, com instalações adequadas, técnica de trabalho apropriada e matéria prima de boa qualidade microbiológica.


Ex: ConservantesConstituem-se em substâncias que, incorporadas aos produtos, tem por finalidade evitar a proliferação microbiana dos mesmos, assegurando sua estabilidade.

Um produto pode ser considerado adulterado quando apresentar contaminação microbiana, ocasionando risco à saúde do consumidor.

Os conservantes não podem ser empregados como substitutos das Boas Práticas de Fabricação.


Características ideais de um conservanteApresentar amplo espectro de ação;Ser efetivo e estável em extensa faixa de pH.Ser compatível com os demais componentes da formula.Não afetar as características físicas do produto como cor, odor, sabor, etc.Inativar, rapidamente, os contaminantes, prevenindo a adaptação microbiana.Ser seguro, ou seja, atóxico, não ser, irritante nem sensibilizante.


Conservante

Exemplos : Ácido benzóico / Metilparabeno / Propilparabeno / Cloreto de benzalcônio / Álcool etílico / Imidazol uréia / Fenoxietanol e parabenos (p-hidroxibenzoato de metila, etila, propila e butila).


Derivados Alifáticos

- etanol: é fungicida e fungistático na faixa de concentração de 15-17%, possuindo atividade antisséptica a 70%.

- glicóis: glicerol 20 à 40 %- clorobutanol: anti-séptico bacteriano na

concentração de 0,5%


Derivados Aromáticos- fenol e cresol (o, m, p-metilfenol): anti-séptico

tópicos. Soluções injetáveis não esterilizadas pelo calor. Possui uso limitado pelo odor e coloração.

- éteres fenílicos do etileno e propilenoglicol: possuem atividade antifúngica em concentrações menores que 1%.


Derivados Aromáticos- ácido benzóico e benzoato de sódio: também

possuem atividade em pH menor que 4,0.- ésteres do ácido p-hidroxibenzóico: são os

mais utilizados na área farmacêutica. São antifúngicos em concentrações na faixa de 0,05 à 0,2%. A associação sinérgica envolve concentrações de 0,18% de nipagim e 0,02% de nipazol. São incompatíveis com tensoativos como os tweens, com gelatina e carboximetilcelulose sódica.


Outros Conservantes

- cloreto de benzalcôneo: usado em concentrações entre 1:500 à 1: 10000

- timerosal: usado em concentrações entre 1:5000 à 1:50000

- álcool benzílico: usado em concentração 0,5%.


CONTROLE DE QUALIDADE DE FÁRMACOS E MEDICAMENTOS

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EM FORMAS FARMACÊTICAS







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