Farmacoterapie - Curs Nr.12

Embed Size (px)

Citation preview

  • 7/27/2019 Farmacoterapie - Curs Nr.12

    1/26

    \FARMACOTERAPIE - CURS NR.11

    4. AGENTI ANTIVIRUSURI GRIPALE

    In cazul virusurilor gripale proila!ia prin vaccinarea anuala cu un vaccin an"igripalreprezin"a principala #o$ali"a"e "erapeu"ica. Me$ica#en"ele an"igripale "re%uieconsi$era"e nu#ai &a$'uvan"e& ale vaccinarii( in cursul epi$e#iilor $e gripa( la pacien"iicu risc pen"ru or#e severe $e %oala. Prin a$#inis"rare in pri#ele )* ore $e la $e%u" seo%"ine o re$ucere se#niica"iva a in"ensi"a"ii si $ura"ei si#p"o#elor.

    4.1. INHIBITORI AI PROTEINEI M2AMANTADINA si RIMANTADINA

    Fdin.: A#an"a$ina si $eriva"ul sau ala-#e"il ri#an"a$ina sun" an"ivirale care in+i%a speciicreplicarea virusului gripal A. Ri#an"a$ina es"e $e ) -1, ori #ai ac"iva.

    Mecanism de actiune: irusul gripal se leaga $e recep"orii $e pe supraa"a celulei gaz$a si es"e in"ernaliza" inen$ozo#i uziunea si $ecapsi$area sun"pH dependentecu eli%erarea geno#ului viralin or#a $e ri%onucleopro"eine in ci"oplas#a. Aces"ea sun" "ranspor"a"e in nucleu pen"rureplicare.Amantadina si rimantadinainluen"eaza aci$iierea en$ozo#ilor si uziunea virusului.Ele inhiba decapsidarea virala actionand la nivelul proteinei M2, integrata incapsida.

    Pro"eina M/ unc"ioneaza ca un canal ionic( ce per#i"e inlu!ul 0 $in ci"oplas#a celuleigaz$a in virus.Prin in"ererarea unc"iei aces"ei pro"eine es"e in+i%a"a $isocia"ia co#ple!uluiRNPv 2 pro"eina M1 #e$ia"a aci$ si es"e i#pie$ica" "ranserul #a"erialului gene"ic viralin nucleu. 3a concen"ra"ii #ari ac"ioneaza pe o aza "ar$iva in asa#%larea virala($eoarece ca %aze sla%e neu"ralizeaza p0-ul aci$ nu nu#ai in en$ozo#i ci si la nivelulapara"ului 4olgi al celulei aec"an$ #igra"ia 0A prin calea secre"orie si $eci "ranspor"ulsau pen"ru asa#%larea unui nou virus.

    **Proteina M2 este prezenta numai la virusurile gripale de tip A si cele douamedicamente sunt active numai pe acest tip de virus.In plus( auproprietati antiparinsoniene.

    1

  • 7/27/2019 Farmacoterapie - Curs Nr.12

    2/26

    Fcin.5

    Se a%sor% %ine $iges"iv. T16/ plas#a"ic es"e in"re 1/ si 1* ore. Se $is"ri%uie larg inorganis#( se eli#ina in secre"ia salivara si nazala( in lap"e.

    A#an"a$ina se gases"e in aceeasi concen"ra"ie in secre"ia nazala si in plas#a( iarri#an"a$ina cu 7,8 #ai #ul" in secre"ia nazala a"a $e plas#a. A#an"a$ina se eli#inane#o$iica"a urinar( prin il"rare glo#erulara si pro%a%il prin secre"ie "u%ulara.

    Fter., Fgra!.:Sun" in$ica"e in gripa cu virus gripal A proilac"ic si cura"iv( oral( 1,, #g $e / ori pe zi($eo%icei "i#p $e 7 zile. Proila!ia sezoniera es"e o al"erna"iva la vaccinarea an"igripala.In insuicien"a renala si la vars"nici se olosesc $oze #ai #ici. 3a copii nu au os" s"a%ili"e$oza si $ura"a op"i#a a "ra"a#en"ului.

    Fto".5Minore(cca 78 acuza "ul%urari neuropsi+ice 2 an!ie"a"e( $iicul"a"e in concen"rare(a#e"eli( inso#nie( accen"ua"e $e an"i+is"a#inice si an"icolinergice cen"rale uneorianore!ie(gre"uri( cons"ipa"ie.3a ri#an"a$ina eec"ele a$verse sun" #ai re$use.Se con"rain$ica in sarcina.

    4.2. INHIBITORI AI NEURAMINIDAZEI

    Fdin.:

    N!raminida"a #NAm$sau sial$aza es"e o glicopro"eina virala $e supraa"a(in$ispensa%ila replicarii virale. In cazul virusurilor gripale NA# virala cliveaza rezi$uurile$e aci$ sialic si $is"ruge recep"orii care recunosc NA# virala( prezen"i pe supraa"acelulei inec"a"e( pe virioni nou or#a"i si in secre"iile respira"orii. NA# avorizeazaeli%erarea virusurilor nou or#a"e $in celulele inec"a"e( previne or#area $e agrega"e $evirus la eli%erarea $in celula( inac"ivarea virala la nivelul #ucoasei respira"orii siavorizeaza $iuziunea virusurilor la nivel respira"or.

    2

  • 7/27/2019 Farmacoterapie - Curs Nr.12

    3/26

    OSELTAMIVIR

    Fdin.:Os%tami&ir 'ar()*i%at5 9:R( )R( 7S;-)-ace"ila#ino-7-a#ino-:91-e"ilpropo!il;-1-ciclo+e-!en-1-aci$ car%o!ilic( este un analog al unei stari tranzitorii a acidului sialic.Os%tami&ir +)s+at es"e un pro#e$ica#en" - e"il es"er ara ac"ivi"a"e an"ivirala.

  • 7/27/2019 Farmacoterapie - Curs Nr.12

    4/26

    F to".:Eec"ele a$verse sun" rare5 vo#a( $iaree( grea"a( inso#nie( cealee( "use( a#e"eli. Secon"rain$ica in insuicien"a renala.

    ZANAMIVIR

    Fdin.:@ana#ivir 9)-guani$ino-/()-$i$eo!i-/(:-$e+i$ro-N-ace"il aci$ neurina#ic; este unanalog al acidului sialiccare in+i%a speciic NA# virusurilor gripale A si .Mecanis#ul $e ac"iune si rezis"en"a virala sun" ase#ana"oare celor ale osel"a#ivirului.

    Fcin.:io$isponi%ili"a"ea orala es"e re$usa. Se a$#inis"reaza prin in+alare orala ca pul%ereusca"a cu un $ispozi"iv in+ala"or 178 se $epozi"eaza in caile respira"orii inerioare si*,8 in oroaringe. Apro!i#a"iv /,8 $in $oza in+ala"a a'unge in plas#a( iin$ eli#ina" pecale renala.

    Fter.:Tra"a#en"ul "re%uie incepu" in pri#ele )* ore $e la $e%u"ul gripei. Se a$#inis"reazain+ala"or pe cale %ucala / puuri $e 7 #g $e / ori pe zi( "i#p $e 7 zile. Proilac"ic o $a"ape zi la persoane sana"oase. Se con"rain$ica la copii su% > ani.E!ecte adverse:

    A$#inis"rarea in+ala"orie es"e in general %ine "olera"a. S-au rapor"a" B+eezing si%ron+ospas# la unii %olnavi cu gripa( ara o %oala pul#onara cunoscu"a an"erior sauc+iar insuicien"a respira"orie acu"a la cei cu as"# %ronsic sau POC.

    ,. AGENTI ANTIVIRUS SIN-ITIAL RESPIRATOR

    lnec"iile cu virus sinci"ial respira"or sun" responsa%ile $e =78 $in %ronsioli"ele sugarului.Aces"ea i#%raca $eseori or#e severe( uneori le"ale.

    RIBAVIRINARi%avirina( 1--D-ri%ouranozil-10-1(/()-"riazol-:-car%o!a#i$a( es"e un analog alnucleozidului purinic % guanozina.&pectru antiviral:virusuri ADN si ARN ca SR( virusurile gripale A si ( virusurileparagripale( virusul +erpe"ic( para#i!ovirusuri( 0C si 0I-1.Mecanism de actiune:Se "ransor#a in organis# in dri&ati +)s+)ri%ati a'ti&is!( a'ti!na adn)"inina"%)r '%!%i /ara"itat.Ri(a&irin m)n)+)s+at!%in0i(a in)"in,+)s+at$e+i$rogenaza( care conver"es"e'MP(inozinmonophos!at) inMP("antinmonophos!at)( o e"apa c+eie in %iosin"eza $enovo a +P(guanozintriphos!at)si d+P(deo"i+uanozintriphos!at)si $eci( insin"eza aci$ului nucleic in general. Se pro$uce as"el o $eple"ie a poolului in"racelular $e4TP( cu s"oparea replicarii virale.In or#a $e ri(a&irin ,3tri+)s+atin+i%a ac"ivi"a"ea "ranscrip"azei virusului gripal(i#pie$ican$ "rancrierea ARN geno#ic gripal.

    4

  • 7/27/2019 Farmacoterapie - Curs Nr.12

    5/26

    Are #ul"iple locuri $e ac"iune si in+i%i"ia sin"ezei 4TP $e"er#ina in+i%i"ia enzi#elor$epen$en"e $e 4TP.In+i%a or#area por"iunii cap a ARN# viral( in+i%a ARN poli#eraza $epen$en"a $e ARNin unele virusuri. Nu se incorporeaza in lan"urile $e ADN sau ARN nou or#a"e.**'nduce o mutageneza letala a virusurilor A-# numita in literatura catastro!a

    genomica/.In+i%i"ia replicarii virale es"e #ul" #ai #are in cazul vizusurilor ARN $eca" in cazulvirusurilor ADN. Eli#inarea $in celula are loc nu#ai $upa $eosorilare prin osa"azelecelulare.**0a concentratii crescute !ata de cele care induc inhibitia virala ribavirina

    produce un e!ect citoto"ic, mai ales asupra celulelor in!ectate cu 1H&%, virusulhepatitic A.**#u dezvolta rezistenta deoarece locurile de actiune sunt multiple.

    Fcin.5 Se a%soar%e prin "ranspor" ac"iv $e ca"re "ranspor"orii nucleozi$elor in por"iunea pro-

    !i#ala a in"es"inului su%"ire. Se acu#uleaza in plas#a si s"area $e ec+ili%ru plas#a"icse o%"ine $upa ) sap"a#ani. Ali#en"ele %oga"e in lipi$e cresc concen"ra"ia plas#a"ica.olu#ul aparen" $e $is"ri%u"ie es"e larg $a"ori"a cap"arii ri%avirinei in celule. T16/ es"e $e:, -), ore $upa o singura $oza( iar in s"a$ s"a"e cres"e la :,, -),, ore.Se acu#uleaza in +e#a"ii. Nu realizeaza concen"ra"ii se#niica"ive in 3CR.Se #e"a%olizeaza +epa"ic prin $eri%ozilare si +i$roliza. Se eli#ina renal ca #e"a%oli"i.Precau"ii la a$#inis"rare in insuicien"a renala.Fter.:Ri(a&irina s!( +)rma d ar)s)%ise u"ilizeaza in %ronsioli"a si pneu#onia cu SR lacopii spi"aliza"i. Solu"ia $e a$#inis"rare in aerosoli se $ilueaza cu ser iziologic si es"es"a%ila la 17 -/7C "i#p $e /) ore. Se a$#inis"reaza ,(* #g6?g6ora "i#p $e 1/ -1*ore6zi pen"ru : -> zile.Ri(a&irina )ra% #'a/s!% 1 5 12 m67"i$8asocia"a cu in"ereron ala-/% es"eeicien"a in +epa"i"a cronica cu virus C. Dura"a "ra"a#en"ului es"e $e /) sap"a#ani.Ocazional( s-a u"iliza" i.v. si6sau aerosoli in inec"ii severe cu virus gripal( inec"ii cua$enovirusuri( vaccinia sau virus paragripal la pacien"i i#uno$epri#a"i( virusul e%rei3assa si al"e arenavirusuri ce pro$uc e%re +e#oragice.Fto".:Es"e un #e$ica#en" greu $e #anui". Poa"e inrau"a"i unc"ia respira"orie necesi"an$ven"ila"ie asis"a"a. Es"e con"rain$ica"a la copii su% ven"ila"ie asis"a"a $eoarece poa"eprecipi"a in apara"ura respec"iva ( acan$-o neunc"ionala.

    Al"e eec"e ne$ori"e5 "use( $ispnee( pneu#onie(pneu#o"ora!( apnee( ari"#ii(+ipo"ensiune( s"op car$iac.

    A$#inis"ra"a sis"e#ic $e"er#ina ane#ie +e#oli"ica. S-au #ai $escris ras+ cu"ana"(pruri"($epresie( iri"a%ili"a"e e"c. In sarcina poa"e avea eec"e "era"ogene. 4ravi$a( $ar sipersoanele sana"oase care lucreaza in spi"al "re%uie pro"e'a"e i#po"riva in+alariiri%avirinei $in incaperea in care es"e ne%uliza"a %olnavului.Ri%avirina in+i%a osorilarea si ac"ivi"a"ea an"ivirala a a zi$ovu$inei.

    PALIVIZUMAB

    5

  • 7/27/2019 Farmacoterapie - Curs Nr.12

    6/26

    Fdin.:Palivizu#a% es"e un anticorp monoclonal umanizatce ac"ioneaza $irec" i#po"rivaglicoproteinei Fpe supraa"a virusului sinci"ial respira"or( i#pie$ican$ a$sor%"ia siin"ernalizarea virusului si prevenin$ $ise#inarea inec"iei $e la o celula la al"a.

    **Este un agent antiviral e"trem de speci!ic.

    Fter., Fgra!.:Se a$#inis"reaza i.#. Concen"ra"ia pea? $upa o $oza se a"inge in 7 zile.Dis"ri%u"ia es"e ase#ana"oare al"or Ig4 u#ane. T16/ plas#a"ic es"e $e 1* zile la a$ul" si1G-/> zile la copiii su% / ani.Es"e olosi" in prevenirea inec"iei cu SR la copii cu #are risc( $e e!e#plu pre#a"urisau cu $isplazie %ron+opul#onara.

  • 7/27/2019 Farmacoterapie - Curs Nr.12

    7/26

    in"ereroni orali( in$uc"ori $e in"ereron( analogi nucleozi$ici 9levovirin( vira#i$ina;(in+i%i"ori ai IMPD09 Inozin #onoosa" $e+i$rogenaza; - #icoenola" #oe"il( an"ivirale cuspec"ru larg 9a#an"a$ina( ri#an"a$ina;( i#uno#o$ula"ori9+is"a#ina $i+i$roclor+i$ra"( "i#ozina ala-1( I3-1,;( #olecule #ici care in+i%a enzi#especiice virale 9in+i%i"ori ai NS: pro"eazei( NS: +elicazei si NS7 poli#erazei;(

    oligonucleo"i$e an"isens( ri%ozi#e( an"icorpi #onoclonali 0C( an"ii%ro"ice-IFN-

    ga#a1%( i#unoglo%uline pen"ru i#unizare pasiva( vaccin.-ibozimele terapeuticesun" #olecule $e ARN ca"ali"ic( o%"inu"e sin"e"ic( careac"ioneaza ca /!oar!eci moleculare/,clivan$ ARN#. Mecanis#ul $e ac"iunei#plica legarea la ARN# speciic prin co#ple#en"ari"a"e( clivan$ ARN# in"r-o #anieraoar"e speciica( oprin$ "ransla"ia la pro"eina virala co$iica"a.H/ta":m"in"es"e ARN# al 0C.

    INTER;ERONI #I;N$Fdin.:In"ereronii sun" citoine activecare pose$a ac"iuni an"ivirale( i#uno#o$ula"oare

    si an"iproliera"ive. Ei sun" sin"e"iza"i $e celule su% inluen"a $ieri"ilor in$uc"ori si laran$ul lor creaza o s"are an"ivirala in celulele inec"a"e prin #o$iicarile %ioc+i#ice pecare le in$uc.IFN se clasi"ica in "rei a#ilii5 I;N.

    I;Na%+a si I;N(ta?

    proteine acidostabilece ac"ioneaza pe aceeasi recep"ori pe celula "in"a

    ac par"e $in ca"egoria IFN $e "ip I

    po" i pro$usi $e aproape "oa"e celulele ca raspuns la inec"ii virale si la al"i s"i#uli

    ca I3-19in"erleu?ina 1;( I3-/( TNF ala9ac"or $e necroza "isulara;.I;N6ama?

    proteina acidoinstabilace ac"ioneaza pe al"i recep"ori pe celulele "in"a IFN $e "ip II

    es"e pro$us $e li#oci"e T( celule na"ural ?iller( #acroage

    regleaza clasa I $e an"igene $e #are +is"oco#pa"i%ili"a"e si al"i #ar?eri $e

    supraa"a are #ai pu"in ac"ivi"a"e an"ivirala( $ar es"e i#unoregla"or #ai pu"e#ic.

    **Multe virusuri A5# sunt relativ insensibile la 'F#.

    Mecanism de actiune:

    IFN ac"ioneaza in #are #asura selec"iv pe specia care ii pro$uce.**'F# se cupleaza cu un receptor membranal speci!ic si activeaza calea detraducere a semnalului 6A7%&A9"irozin ?inaze $in a#ilia Hanus ?inazelor ceosorileaza pro"einele STAT - signal transducer and activators o! transcription;.irozininazele 6A7au un rol cen"ral in caile $e se#nalizare ini"ia"e $e ci"o?ine ca IFN-ala.

    7

  • 7/27/2019 Farmacoterapie - Curs Nr.12

    8/26

    &Asun" ac"ori la"en"i care po" ac"iva e!presia unor gene. Dupa ac"ivare( STAT se#u"a in nucleu( se leaga $e genele care con"in un ele#en" ce raspun$e speciic la IFNsi le $erepreseaza.

    E!ectele antivirale ale 'F# sunt realizate prin:

    in+i%i"ia pene"rarii virusului si $ecapsi$arii( in+i%i"ia sin"ezei $e ARN# viral(

    in+i%i"ia "ransla"iei pro"einelor virale si6sau asa#%larii si eli%erarii virusului.

    In+i%i"ia sin"ezei pro"einelor es"e ac"iunea principala in+i%i"oare a IFN in cazul #ul"orvirusuri. IFN in$uc enzi#e care %loc+eaza replicarea virala prin in+i%area "ransla"iei

    ARN# in pro"eine.

    E!ectele 'F# asupra sintezei proteinelor ce intervin in replicarea virala:in0i(itia trans'ririi?

    ac"iveaza pro"eina M! 9pro"eina celulara speciica;

    %loc+eaza sin"eza ARN#in0i(itia trans%atii?

    ac"iveaza #e"ilaza2 %loc+eaza #e"ilarea cap ARN#

    ac"iveaza oligoa$enila" sin"e"aza si o pro"ein?inaza( care po" in+i%a sin"eza

    pro"einei in prezen"a ARN# $u%lu ca"enar 22 oligoa$enila" sin"e"aza pro$uce a$enila" oligo#eri care ac"iveaza oen$ori%onucleaza celulara la"en"a ce $egra$eaza ARN# viral( 2 pro"ein?inaza osorileaza si inac"iveaza ac"orul $e ini"iere eu?ario"ic9eIF-/J; sau ac"orul $e elonga"ie 2 in+i%a ini"ierea "ransla"iei ARN#( 2 pro"ein?inaza es"e un i#por"an" eec"or al apop"ozei(

    ac"iveaza o oso$ies"eraza care cliveaza o por"iune a ARN" prevenin$ elonga"ia

    pep"i$ica si unc"ia ARN"in0i(itia /r)'sarii /r)tin%)r?

    ac"ioneaza pe glicozil"ranseraza 2%loc+eaza glicozilarea pro"einelor

    in0i(itia mat!rarii &ir!s!%!i?

    ac"ioneaza pe glicozil"ranseraza 22 %loc+eaza #a"urarea pro"einelor(

    pro$uce leziuni #e#%ranale 2 %loc+eaza in#ugurirea virala.

    'F# pot ameliora in!ectia virala si prin modi!icarea raspunsului imun la in!ectie: cresc e!presia an"igenelor #a'ore $e +is"oco#pa"i%ili"a"e 2

    cres"erea eec"elor ci"oli"ice ale li#oci"elor T.

    Fcin.:Deoarece IFN in$uc eec"e %iologice $e lunga $ura"a ac"ivi"a"ea aces"ora nu poa"e iusor corela"a cu ar#acocine"ica lor. IFN nu sun" $e"ec"a"i in plas#a $upa a$#inis"rareaorala. Dupa a$#inis"rarea i.#. sau s.c. IFN-ala se a%soar%e cca *,8( pea?-ul plas#a"ices"e realiza" la ) - * ore( iar eli#inarea se prelunges"e 1* -:= ore.Nivelul /-79A;sin"e"azei in celulele #ononuclea"e perierice( #ar?er al ac"ivi"a"ii %iologicea IFN( cres"e $upa = ore si sca$e la ) zile $upa o singura a$#inis"rare $e IFN-ala.

    8

  • 7/27/2019 Farmacoterapie - Curs Nr.12

    9/26

    O s"are an"ivirala in sangele perieric are pea?-ul la /) ore si sca$e usor $upa = zile.A%sor%"ia lFN-ga#a $upa a$#inis"rarea i.#. sau s.c. es"e varia%ila( iar a IFN-%e"anegli'a%ila.Dupa a$#inis"rarea i.v. clearance-ul IFN $in plas#a es"e co#ple!(#ul"ie!ponen"ial. T16/al IFN-ala es"e $e ), #inu"e( al IFN-%e"a $e ) ore si al IFN-ga#a $e :,#inu"e.

    Eli#inarea $in sange es"e lega"a $e $is"ri%u"ia "isulara( cap"area celulara( si ca"a%olis-#ul in rinic+i si ica". IFN-ala es"e #e"a%oliza" #ai ales renal. Nu se e!cre"a in urina$eca" can"i"a"i negli'a%ile. A$augarea unor #oleculelor #ari $e polie"ilenglicol iner" 9PE4; la IFN s"an$ar$(

    proces numit peg8lare( $e"er#ina a#eliorarea ar#acocine"icii 9cres"e T16/( sca$eclearance-ului renal( #en"ine "i#p #ai in$elunga" concen"ra"ii plas#a"ice eicien"e(re$uce luc"ua"iile plas#a"ice si prelunges"e $ura"a eec"ului "erapeu"ic la o sap"a#ana;.Peglarea cres"e $ease#enea an"igeni"a"ea pro"einei $e care se leaga. Sca$ei#unogenici"a"ea si "o!ici"a"ea( cres"e solu%ili"a"ea( rezis"en"a la pro"eoliza( a$#inis"rarees"e #ai co#o$a( o singura $a"a pe sap"a#ana.Fter.:

    IFN-ala reco#%inan"( na"ural sau pegla" es"e olosi" in "ra"a#en"ul +epa"i"elor cronicecu virus C si cu virus ( inec"ii cu papilo#avirus 9con$ilo#a acu#ina"u#;( sarco#Kaposi la pacien"i inec"a"i cu virus 0I( al"e %oli #aligne( scleroza #ul"ipla.In +epa"i"a cronica cu virus C eicaci"a"ea IFN ala-/a es"e crescu"a prin asocierea curi%avirina.Nu are eec" in +epa"i"a acu"a cu virus sau in +epa"i"a cu virus D.Dura"a "ra"a#en"ului cu IFN ala-/a sau ala-/% in hepatita cronica cu virus 4es"ein"re = - 1/ luni. Se a$#inis"reaza s.c. INF ala-/a sau IFN ala-/% : #ilioane uni"a"i $e :ori pe sap"a#ana asocia" cu ri%avirina. PegINF ala-/a se a$#inis"reaza o $a"a pesap"a#ana 1*, pg s.c.("i#p $e )* sap"a#ani( avan$ un raspuns "erapeu"ic #ai %un.In hepatita cronica cu virus $se a$#inis"reaza in"ereron ala-/a sau -/% in#ono"erapie(uneori in asociere cu la#ivu$ina. Doza es"e $e 1, #ilioane U $e : ori pesap"a#ana "i#p $e ) L = luni.Tra"a#en"ul es"e #oni"oriza" clinic si serologic 9Ag0e( an"icorpi an"i-0%e( ADN-0;.Fto".:3a in'ec"area IFN apare $upa ca"eva ore un sindrom pseudogripal5 as"enie(e%ra( risoane("ranspira"ii( cealee( #ialgii( ar"ralgii( grea"a( vo#a( $iaree. Aces"esi#p"o#e "in$ sa se re$uca in "i#p( la #en"inerea sau prin re$ucerea $ozelor.E!ecte to"ice sistemice:

    neuro"o!ici"a"e 9so#nolen"a( conuzii( "ul%urari $e co#por"a#en"( $e #e#orie(

    $epresie(an!ie"a"e( "ul%urari $e so#n si( rar( convulsii;(

    #ielosupresie 9granuloci"openie( "ro#%oci"openie;

    #ialgii( ras+(

    "iroi$i"a au"oi#una( #ai rar insuicien"a car$iaca( insuicien"a renala( i%roza pul#onara( re"inopa"ie(

    +epa"o"o!ici"a"e( alopecie(

    uneori s-a cons"a"a" or#area $e an"icorpi an"iin"ereron ala-/a( cu re$ucerea

    eicaci"a"ii in +epa"i"ele cronice cu virus sau C.

    LAMIVUDINAFdin.:

    9

  • 7/27/2019 Farmacoterapie - Curs Nr.12

    10/26

    3a#ivu$ina( 9-;enan"io#er al /(:-$i$ezo!i-:"+ioci"i$inei( es"e un analog nucleozidicprimidiniccare inhiba revers transcriptaza H'1siA5# polimeraza 1H$.Enzi#ele celulare conver"esc la#ivu$ina in "riosa"( care in+i%a co#pe"i"iv ADNpoli#eraza 0 si %loc+eaza "er#inarea lan"ului $e ADN viral. In+i%a 7,8 replicarea 0 in vi"ro la concen"ra"ii $e )-> ng6#l( cu o #ini#a

    ci"o"o!ici"a"e. In celule inec"a"e cu 0I( $upa osorilare in "riosa"( la#ivu$inaco#pe"i"ioneaza cu deo"icitidina tri!os!atpen"ru legarea $e RT9revers"ranscrip"aza; sise incorporeaza in ADN i#pie$ican$ elonga"ia lan"ului $e ADN proviral.T16/ in"racelular al la#ivu$inei osa" es"e $e 1> -1G ore in celulele inec"a"e cu 0 si$e 1, -17 ore in cele inec"a"e 0I.R"istnta VHBapare prin #u"a"ii ale ADN poli#erazei.In in+'tii HIVselec"eaza rapi$ "ulpini rezis"en"e si $e aceea se u"ilizeaza in asocieri#e$ica#en"oase.

    Fcin.?A%sor%"ia $iges"iva a la#ivu$inei es"e rapi$a( in propor"ie $e *,8. C#a! se inregis-

    "reaza la apro!i#a"iv o ora $e la a$#inis"rare. olu#ul $e $is"ri%u"ie corespun$evolu#ului "o"al al apei $in organis#. Pa"run$e in 3CR si in creier. T16/ plas#a"ic es"e $eG ore. Se eli#ina in #are par"e ne#o$iica"a prin urina.

    Fter.:Se in$ica in hepatita cronica cu virus $la %olnavii care nu raspun$ la "ra"a#en" cuin"ereron( ciroza compensata(pro!ila"ia in!ectarii dupa transplant.3a#ivu$ina se u"ilizeaza in in!ectii H'1la a$ul" si copil in asociere cu al"i agen"ian"ire"rovirali ca5 "id)&!dina8 in0i(it)ri /r)ta"i'i8 in0i(it)ri ai RT n)nn!'%)"idi'i.

    Fgra!.:

    Posologia in +epa"i"a cronica cu virus es"e $e 1,, #g6zi p.o. in priza unica( "i#p$e #ini# $oi ani. 3a #a'ori"a"ea pacien"ilor se pro$uce o nor#alizare a "es"elor%ioc+i#ice( se re$uce progresia inla#a"iei si i%rozei +epa"ice. Tra"a#en"ului sein"rerupe can$ $ispar Ag0%e si apar an"icorpi An"i-0%e. To"usi( la unii pacien"iin"reruperea "ra"a#en"ului $e"er#ina o reluare a replicarii virale( iar $e #ul"e ori apar#u"an"e rezis"en"e la la#ivu$ina. S-au ci"a" cazuri $e e!acer%are a +epa"i"ei cronice cuvirus la in"reruperea "ra"a#en"ului cu la#ivu$ina. Rezis"en"a virusului la la#ivu$ina sein"alnes"e la 1) -:/8 $in pacien"i $upa un an $e "ra"a#en".

    Fto".:cealee( inso#nie( a"iga%ili"a"e( "ul%urari gas"roin"es"inale( +e#a"o"o!ici"a"e( cres"erea

    "ransa#inazelor serice( neu"ropenie.

    'nteractiuni medicamentoase: 3a#ivu$ina cres"e C#a! a zi$ovu$inei.

    Tri#e"opri#ul sca$e clearance-ul renal al la#ivu$inei.

    ADE;OVIR DIPIVO@ILFdin.:

    10

  • 7/27/2019 Farmacoterapie - Curs Nr.12

    11/26

    Es"e un pro#e$ica#en" $ies"er al a$eovirului( analog nucleo"i$ic aciclic( ac"iv pe0( inclusiv pe "ulpinile rezis"en"e la la#ivu$ina( ca" si pe 0I. A$eovirul in+i%a+epa$na-,re"ro- si +erpes virusuri.Pa"runs in celula inec"a"a es"e osorila" $e enzi#ele celulare. A$eovirul $iosa" in+i%aspeciic poli#erazele virale. T16/ in"racelular es"e lung 91/ -:, ore;.

    Fcin.:A$eovir $ipivo!il are o %io$isponi%ili"a"e orala $e 7G8. Es"e conver"i" rapi$ $upaa%sor%"ie in a$eovir. Dupa 1, #g concen"ra"ia plas#a"ica pea? apare la / ore.T16/ es"e $e >()ore. Se eli#ina renal.

    Fter.:Es"e in$ica" in +epa"i"a cronica cu virus in $oza $e 1, #g o $a"a pe zi. Dura"a"ra"a#en"ului inca nu a os" s"a%ili"a.

    11

  • 7/27/2019 Farmacoterapie - Curs Nr.12

    12/26

    Fto".:Es"e nero"o!ic. Poa"e pro$uce aci$oza lac"ica si +epa"o#egalie la u"ilizare in$elun-ga"a.

    Al"e eec"e a$verse5 o%oseala( cealee( sla%iciune #usculara( $ureri a%$o#inale( $iaree.

    -)m(inatia RIBAVIRINA7 I;Na%+a

    Co#%ina"ia ri%avirina6INF-ala es"e eicien"a in terapia hepatitei cronice cu 1H4.Mecanis#ul $e ac"iune a ri%avirinei in +epa"i"a cronica cu 0C nu es"e #ai %inecunoscu" $eca" acela al IFN-ala. Mono"erapia cu ri%avirina are eec"e #ini#ale asupravire#iei cu 0C( cu "oa"e ca "ransa#inazele serice sca$ se#niica"iv la o #are par"e $inpacien"ii cu inec"ie cronica. Nu es"e in$ica"a #ono"erapia. Ri%avirina pare sa ac"ioneze ca un agent pleiotropiccu #ul"e #ecanis#e in"rinsecice po" carac"eriza "oa"e proprie"a"ile sale an"ivirale.In prezen" sun" propuse ) #ecanis#e $e ac"iune ale ri%avirinei in inec"ia cronica cu

    0C( i#par"i"e in $oua grupuri52 mecanisme indirecte: cres"erea i#uni"a"ii #e$ia"e prin celulele T ale gaz$ei i#po"riva inec"iei

    virale prin sc+i#%area eno"ipului celulelor T $in "ip / in "ip 1 in+i%i"ia inozin #onoosa" $e+i$rogenazei in celula gaz$a

    2 mecanisme directe: in+i%i"ia 0C prin in+i%i"ia pro"einei nes"ruc"urale 7 care co$iica o ARN

    poli#eraza $epen$en"a $e ARN( responsa%ila $e replicarea virala ri%avirina ac"ioneaza ca un ARN #u"agen in"ro$ucan$ #u"a"ii in geno#ul 0C

    in$uce or#area $e par"icule virale cu $eec" si re$uce inec"ivi"a"ea.

    Ri%avirina poa"e #e$ia i#uno#o$ularea prin al"erarea rapor"ului ci"o?inelor "ip16"ip/ inavoarea "ipului 1 in "i#pul raspunsului i#un. In+i%a raspunsul i#un #e$ia" $e ci"o?ina$e "ip /. 3a asocierea ri%avirina6IFN-ala raspunsul i#un an"iviral pu"ernic reprezin"aco#ponen"a principala a eec"ului an"iviral in +epa"i"a cronica cu virus C.Cres"erea ci"o?inelor $e "ip 1 prin ri%avirina accen"ueaza eec"ele i#unos"i#ula"orii aleIFN-ala.

  • 7/27/2019 Farmacoterapie - Curs Nr.12

    13/26

    En"ecavir es"e un nou analog guanozinicce in+i%a replicarea 0. Dupaosorilarea in"racelulara inhiba competitiv polimeraza 1H$si a!ecteaza elongatia

    A5#.T16/ in"racelular es"e $e 17 ore. Pro"e'eaza %olnavul cu +epa"i"a cronica cu virus i#po"riva $ezvol"arii carcino#ului +epa"ocelular.

    GAMA GLOBULINE

    Fdin.:4a#a glo%ulinele sun" reprezen"a"e $e un co#ple! $e pro"eine care con"in an"icorpi.Se #ai nu#esc si imunoglobuline.An"icorpii sun" $irec"iona"i i#po"riva an"igenelorsupericiale ale $ieri"elor virusuri si po" i#pie$ica pa"run$erea lor in celule. Se o%"in $inserul sau plas#a unor $ona"ori. Prepara"ele o%"inu"e $e la $ona"orii o%isnui"i con"in unspec"ru larg $e an"icorpi.

    Fter.:

    Se olosesc Ia %olnavi cu $eici" $e i#unoglo%uline( se in'ec"eaza i.#. Se po" olosi laincepu"ul incu%a"iei #icsoran$ riscul unor inec"ii virale 9ru%eola( +epa"i"a cu virus+epa"i"ic A(ra%ie( polio#ieli"a;. Eec"ul se ins"aleaza in /-: zile si $ureaza /-: sap"a#ani.E!is"a si prepara"e care con"in concen"ra"e $e i#n#oglo%uline( cu o can"i"a"e #are $ean"icorpi speciici 9$e e!e#plu( pen"ru inec"ii cu virusul varicelo-zos"erian;. Se olosescIa persoane cu risc sau uneori si in ca$rul "ra"a#en"ului curen".

    . AGENTI ANTIRETROVIRUSURI 5 ANTIHIV

    .1. BAZE ;IZIOPATOLOGI-E

    Cea #ai recen"a s"a"is"ica a OMS a i$en"iica" in lu#e )/ #ilioane $e persoaneinec"a"e cu 0I #o"iv pen"ru care clasa agen"ilor an"ire"rovirusuri s-a $ezvol"a" oar"e#ul"( cu scopul $e a con"rola inec"ia. Prin u"ilizarea an"iviralelor an"i0I in sc+e#e"erapeu"ice co#ple!e inec"ia 0I a os" "ransor#a"a in"r-o %oala cronica ce evolueazain ani sau $eca$e.Gn)m!% HIVpoar"a o can"i"a"e Ii#i"a"a $e inor#a"ii si co$iica un nu#ar li#i"a" $e

    pro%teine structurale:2 genele gag si polco$iica pro"eine $e #a"ri"a 9p1>;( capsi$a 9p/);( nucleo- capsi$a9p>;(p=(p/ si p12 gena revco$iica pro"eine $e invelis 9g1/,; si gp)1.

    El co$iica $e ase#eneaproteine nestructurale5o enzime:RT9p==671( $i#er ce con"ine Rnaza0;( IN 9p:/; si PR 9p1,;(

    o proteine accesorii:i 9p/:;( pr 9p17; si pu 9p17; i#plica"e in cres"erea

    inec"ivi"a"ii si nu#arului $e par"icule virale e!"racelulare(o proteine reglatoriico$iica"e $e genele tat, ne! si rev5 Ta" 9p17;( Ne

    9p/>; si Rev 9p1G;.

    13

  • 7/27/2019 Farmacoterapie - Curs Nr.12

    14/26

    .2. ANALOGI NU-LEOZIDI-I INHIBITORI AI RT#r&rstrans'ri/ta"i$

    $aze !armacologice:Revers"ranscrierea reprezin"a "recerea $e la ARN geno#ic( cu un singur lan"( la ADN

    proviral $u%lu ca"enar( care apoi es"e in"egra" in cro#ozo#ul celulei gaz$a.R&rstrans'ri/ta"a #RT$es"e esen"iala in replicarea re"ro- si +epa$na-virusurilor.Analogii nucleozidicico#pe"i"ioneaza cu su%s"ra"ul enzi#ei - dezo"inucleotideletri!os!atate naturale.3ocul $e legare pe su%s"ra" al revers "ranscrip"azei 9ADN poli#eraza $epen$en"a $e

    ARN; care carac"erizeaza re"rovirusurile es"e "in"a aces"ei grupe $e an"ivirale( olosi"e in#o$ curen" in "ra"a#en"ul inec"iilor 0I.

  • 7/27/2019 Farmacoterapie - Curs Nr.12

    15/26

    Fcin.?@i$ovu$ina are o %io$isponi%ili"a"e orala $e cca =,8. Se $is"ri%uie in "oa"e"esu"urile si lic+i$ele organis#ului. Pa"run$e in creier si 3CR( es"e $e"ec"a"a in lap"e si"esu"ul e"al. Es"e rapi$ #e"a%oliza"a in ica" prin glucuronocon'ugare in propor"ie $e>78. Se eli#ina urinar.Fter., Fgra!.:@i$ovu$ina se u"ilizeaza in "ra"a#en"ul inec"iilor cu 0I la a$ul" si copil in

    co#%ina"ie cu al"i agen"i an"ire"rovirali. Se oloses"e in prevenirea "rans#isiei prena"alela e#eia gravi$a inec"a"a cu 0I( c+i#ioproila!ia la persoane sana"oase e!puseriscului inec"arii.**Asocierea in di!erite scheme cu alti inhibitori ai - reduce progresia bolii.

    Asocierea poa"e i cu la#ivu$ina( cu $oi analogi nucleozi$ici( cu un in+i%i"or $e pro"eazasi un analog nucleozi$ic sau cu un analog nucleozi$ic si un in+i%i"or non-nucleozi$ic alRT.Aces"e regi#uri sca$ vire#ia(cresc can"i"a"ea $e CD) si sca$ #or%i$i"a"ea si#or"ali"a"ea.Se a$#inis"reaza oral la a$ul" 7,, - =,, #g6zi rac"iona" in / -= prize in cazuri grave i.v.in peruzie. Dozele se re$uc la renali( +epa"ici si la sca$erea nu#arului $e leucoci"e si+e#a"ii.Fto".:@i$ovu$ina are "o!ici"a"e rela"iv #are. Reac"iile a$verse sun" cu a"a" #ai recven"e cuca" "ra"a#en"ul incepe in"r-o aza #ai avansa"a $e %oala.S-au ci"a"5

    as"enie( grea"a( vo#a( cealee( agi"a"ie( inso#nie( e%ra( erup"ii cu"ana"e(

    ane#ie( neu"ropenie( in or#e avansa"e $e %oala( #ai rar "ro#%oci"openie(

    in "ra"a#en" cronic +epa"o"o!ici"a"e( #iopa"ie( aci$oza lac"ica e"c.

    Sula#i$ele( an"iinla#a"oarele nes"eroi$iene cresc "o!ici"a"ea.

    ABA-AVIR

    Fdin.:Es"e un analog nucleozid carbocicliccare con"ine un su%s"i"uen" >%ciclopropilamino

    purina. Me"a%oli"ul ac"iv al a%acavirului( carbovir tri!os!ates"e un pu"ernic in+i%i"or alRT 0I-1. Car%ovir "riosa" se acu#uleaza in celula cu T16/ in"racelular $e : ore.Fcin.:Se a%soar%e %ine oral. Trece si in 3CR. Se #e"a%olizeaza prin alcool$e+i$rogenaza siglucuronocon'ugare( #e"a%oli"ii se eli#ina urinar.Fter.5Se u"ilizeaza in inec"ii 0I( in co#%ina"ie cu al"e #e$ica#en"e an"i0I ca la#ivu$i-na( zi$ovu$ina.Fto".:

    Cele #ai recven"e eec"e a$verse sun"5 "ul%urari gas"roin"es"inale( neurologice( reac"ii$e +ipersensi%ili"a"e 9/ -78; uneori a"ale. In cazul apari"iei si#p"o#elor $e+ipersensi%ilizare se in"rerupe a$#inis"rarea 9e%ra( ras+( grea"a( s"are $e rau( "ul%urarirespira"orii;.

    15

  • 7/27/2019 Farmacoterapie - Curs Nr.12

    16/26

    DIDANOZINAFdin.:Di$anozina 9/(:- $i$eo!iinozina; es"e analog sintetic al deo"iadenozinei( ac"iv a"a$e 0I 9"ip 1 si /;.Es"e osorila"a in"racelular in $i$eo!ia$enozina 7-"riosa" 9$$ATP; ce co#pe"i"ioneazacu $ATP-ul celular pen"ru incorporare in ADN-ul viral. T16/ in"racelular al $$ATP es"e $e1/ L /) ore.Cu "i#pul 0I poa"e $eveni rezis"en" la aceas"a ac"iune prin #o$iicarea RT.Fcin.5io$isponi%ili"a"ea orala es"e varia%ila( $epen$en"a $e $oza( in 'ur $e ),8. Ali#en-

    "ele sca$ a%sor%"ia $iges"iva. T16/ plas#a"ic es"e $e 1- / ore in unc"ie $e prepara". Seeli#ina urinar ne#o$iica"a in propor"ie $e /, -7,8( res"ul ca #e"a%oli"i.Fter., Fgra!.:Se u"ilizeaza la copii si a$ul"i inec"a"i cu 0I( #ai ales in %oala avansa"a( inco#%ina"ie cu al"i in+i%i"ori ai RT. Se a$#inis"reaza oral 1/7 -/7, #g la 1/ ore( in aara#eselor.

    Fto".:

    16

  • 7/27/2019 Farmacoterapie - Curs Nr.12

    17/26

    neuropa"ii perierice 91: -:)8;

    rar( pancrea"i"a acu"a( $ar po"en"ial a"ala( aci$oza lac"ica( +epa"o#egalie

    grea"a( vo#a( $iaree( $ureri a%$o#inale( cealee( inso#nii( #ialgii( erup"ii

    cu"ana"e( uneori "ro#%oci"openie

    re"ini"a si nevri"a op"ica( in special la copii.

    'nteractiuni, precautii:Se evi"a asocierea cu su%s"an"e care po" pro$uce pancrea"i"a 9tam(!t)%; sauneuropa"ie 9tam(!t)%8 i")nia"ida8 &in'ristina8 r6im!ri '! as)'iri d didan)"ina8sta&!dina si7sa! 0idr)*i!r;. Gan'i'%)&ir!%)ra% poa"e cres"e $e / ori nivelulplas#a"ic al $i$anozinei.*&e contraindica asocierea cu zalcitabina.

    STAVUDINAFdin.:S"ruc"ural es"e /(:-$i$e+i$ro-/(: - $i$eo!i"i#i$ina( un analog nucleozidic al timi%dinei( eicace a"a $e 0I 9"ip 1 si /;.

    Dupa $iuziunea in celula inec"a"a es"e osorila"a pana la stavudina tri!os!at( carein+i%a RT.Fcin.:io$isponi%ili"a"ea orala es"e $e *=8. T16/ es"e $e 1 - 1(7 ore. Pa"run$e in 3CR.Circa ),8 se eli#ina urinar nesc+i#%a"a.Fter., Fgra!.:Es"e u"iliza"a in inec"ii 0I la %olnavi ce nu raspun$ sau prezin"a rezis"en"ala zi$ovu$ina. Doza es"e $e :, -), #g la 1/ ore oral.Fto".:Poa"e provoca neuropa"ie perierica 9/,8;( pancrea"i"a 918;( ar"ralgii( e%ra( erup"iicu"ana"e( cres"erea "ransa#inazelor.

    **#u se asociaza cu didanozina, zalcitabina care prezinta neuroto"icitate.=idovudina antagonizeaza e!ectul stavudinei.

    ZAL-ITABINAFdin.:

    Analog nucleozid al citozinei( ac"iv a"a $e 0I-1. In+i%a RT $upa "ransor#are incelula in "a%'ita(ina tri+)s+at.Fcin.:T16/ in"racelular es"e $e 1, ore.Fter.:Se a$#inis"reazi oral in inec"ii 0I ,(>7 #g la * ore( even"ual asocia"a cu zi$ovu$ina.Fto".:Provoaca neuropa"ii perierice 9pana la :,8;( #ai rar pancrea"i"a 9su% 18;(

    leziuni ale #ucoaselor 9ulcera"ii orale si esoagiene;( grea"a( $ureri a%$o#inale( cealee(car$io#iopa"ie( aec"are +epa"ica.'nteractiuni, precautii:Alcoolul( $ia%e"ul si +ipovi"a#inoza 1/ cresc riscul neuropa"iei.Se evi"a asocierea cu #e$ica#en"e care pro$uc neuropa"ie.

    TENO;OVIR DISOPRO@IL

    17

  • 7/27/2019 Farmacoterapie - Curs Nr.12

    18/26

    Fdin.:S"ruc"ural es"e %is9izopropo!icar%onil o!i#e"il; es"er al -G-9/-osoril #e"o!ipro-pil;a$eninei.

    Ac"iv asupra 0I-1( 0I-/ si a al"or re"rovirusuri( precu# si asupra 0.

    Este promedicamentul teno!ovirului.Dupa pa"run$erea in celula inec"a"a si osorilare la $iosa" %loc+eaza RT 0I siac"ioneaza ca %locan" al alungirii lan"ului $e ADN( incorporan$u-se in por"iunea :"er#inala a aces"uia.Fter., Fgra!.:Se a$#inis"reaza oral :,, #g o $a"a pe zi in inec"ii 0I( in $iverse asocieri.

    EMTRI-ITABINA

    S"ruc"ural es"e 9-;--3-:-T+ia-/-:-$i$eo!i-7-luoroci"i$ina.

    Ac"iva asupra 0I si 0.Mecanis# $e ac"iune si#ilar cu cel al clasei. In$ica"a in inec"ii cu 0I sau 0 in $oza$e /,, #g o $a"a pe zi oral.

    .. -OMPUSI NONNU-LEOZIDI-I INHIBITORI AI RT

    Sun" co#pusi policiclici care in+i%a RT in"r-o #aniera neco#pe"i"iva. Ei nu in"erera cu

    locul ac"iv al enzi#ei( ci se leaga alosteric de enzima in a!ara locului de legare asubstratului generand !orme ne!unctionale ale enzimei.Au actiune speci!ica anti H'1%.Nu au eec" pe ADN poli#eraza u#ana.

    Au eec"e re$use asupra ele#en"elor igura"e ale sangelui si nu creaza rezis"en"aincrucisa"a cu in+i%i"orii nucleozi$ici ai RT.

    18

  • 7/27/2019 Farmacoterapie - Curs Nr.12

    19/26

    DELAVIRDINA

    Fdin.:Delavir$ina( s"ruc"ural o %is-+e"eroarilpiperazina( es"e un inhibitor non%nucleozid al -virale.'nhiba selectiv H'1%.

    Dupa in"rarea in celula inec"a"a se leaga $e un %uzunar al su%uni"a"ii p== a RT(producand o modi!icare stabila, ne!unctionala a enzimei. I#pie$ica as"el replicarca0I.*Mutatii ale enzimei determina rezistenta la delavirdina.

    Fcin.:Se a%soar%e %ine $iges"iv( #ai ales la p0 gas"ric #ai #ic $e /. A%sor%"ia es"e scazu"a$e an"iaci$e( an"i+is"a#inice 0/ e"c.Se leaga in propor"ie #are $e pro"eineleplas#a"ice. Se #e"a%olizeaza +epa"ic prin N-$ealc+ilare.Fto".:Se u"ilizeaza in "ra"a#en"ul inec"iilor cu 0I-1 la a$ul"( in asociere cu al"i agen"i

    an"ire"rovirusuri.Ras+-ul es"e cel #ai recven" eec" a$vers.

    Al"e eec"e a$verse5 cealee( grea"a( $iaree( iar uneori al"erarea "es"elor +epa"ice sauneu"ropenie( rar $er#a"i"e severe.'nteractiuni:es"e un in+i%i"or enzi#a"ic.Antia'id%8 didan)"ina8 +n)(ar(ita%!%8saC!ina&ir!%sca$ concen"ra"ia plas#a"ica a$elavir$inei.

    EFA1'-E#=

    19

  • 7/27/2019 Farmacoterapie - Curs Nr.12

    20/26

    Fdin.:Es"e o dihidrobenzo"azina( in+i%i"or non-nucleo"i$ic al revers "ranscrip"azei.Eavirenz $iuzeaza in celula inec"a"a si se Ieaga a$iacen" locului ac"iv al RT( %locan$u-iunc"ia.Are actiune selectiva pe - H'1%.Fcin.:Se a%soar%e %ine $iges"iv. Se leaga GG8 $e pro"einele plas#a"ice. Es"e %ine

    $is"ri%ui" "isular( inclusiv in SNC. T16/ $e eli#inare plas#a"ica es"e ), -7, ore. Se#e"a%olizeaza +epa"ic prin ci"ocro# P)7, si glucuronocon'ugare. Se eli#ina urinar ca#e"a%oli"i.Fter.:Se u"ilizeaza in inec"ii cu 0I-1 in co#%ina"ie cu al"i agen"i an"ire"rovirali.Fto".:E+'t ad&rs?cealee( a#e"eli( sca$erea capaci"a"ii $e concen"rare si ras+.In sange po" sa creasca enzi#ele +epa"ice( lipi$ele.Intra'ti!ni?Prin inductia enzimatica a citocromului P?;@sca$e concen"ra"iaplas#a"ica a +n)(ar(ita%!%!i8 +nit)ini8 mida")%arn!%!ie"c.Concen"ra"iile plas#a"ice ale am/rna&ir!%!i8saC!ina&ir!%!i8 indina&ir!%!icresc inprezen"a eavirenzului.

    *#u se administreaza in sarcina.

    NEVIRAPINAFdin.:Es"e o $ipiri$o$iazepinona( care in concen"ra"ii #ici in+i%a replicarea 0I-1( $arnu are eec" asupra 0I-/. &e leaga necompetitiv de - pe care o inhiba, cuimpiedicarea sintezei A5#%ului viral.Rezis"en"a se ins"aleaza repe$e prin #u"a"ii care#o$iica RT.Fcin.:Are o %una %io$isponi%ili"a"e orala( es"e epura"a prin o!i$are +epa"ica si in par"eprin glucuronocon'ugare. Es"e larg raspan$i"a in organis#( inclusiv in SNC.T16/ plas#a"ic la o singura $oza es"e $e )7 ore( $ar la a$#inis"rari repe"a"e sca$e la/7- :, ore $a"ori"a autoinductiei enzimatice.

    Se #e"a%olizeaza +epa"ic si se eli#ina renal ca #e"a%oli"i +i$ro!ila"i sauglucuronocon'uga"i.Fter.:#evirapina se utilizeaza in asociere cu analogi nucleozidici inhibitori ai - inin!ectii cu H'1 la adult.Fto".:Cele #ai recven"e eec"e a$verse sun" ras+ 91=8 $in cazuri( $in"re care >8"re%uie sa in"rerupa "ra"a#en"ul;( e%ra( sla%iciune( cealee( so#nolen"a( grea"a sicres"erea "ransa#inazelor serice 918;. Sin$ro#ul S"evens-Ho+nson apare in ,(:8 $in%olnavii "ra"a"i.Intra'ti!ni?Pro$uce in$uc"ie enzi#a"ica si cres"e #e"a%olis#ul in+i%i"orilor pro"eazei.

    20

  • 7/27/2019 Farmacoterapie - Curs Nr.12

    21/26

    .4. INHIBITORI AI PROTEAZEI VIRALE

    $aze !iziopatologice si !armacologice:Pro"eazele virale 'oaca un rol cri"ic in ciclul $e via"a a unor virusuri ca 0I( 0S( CM(0C e"c.

    Pr)tin% HIVsun" sin"e"iza"e ca precursori su% or#a unor lan"uri polipep"i$ice lungice "re%uiesc "aia"e in rag#en"e #ai #ici. Pro"eaza virala asigura cliva'ul precursorilorpro"eici gag si gag-pol spre pro"eine s"ruc"urale #a"ure 9p1>( p/)( pG( p>; si pro"eineunc"ionale 9pro"eaza(RT6ARNaza 0 si in"egraza;.oti cei > inhibitori ai proteazei au un miez hidro"ietilen,/peptidomimetic, analogde substrat al proteazei H'1, care ii !ac inactivabili.In+i%i"orii pro"eazei virale au o aini"a"e $e 1,,, $e ori #ai #are a"a $e enzi#a 0I inco#para"ie cu aspar"il pro"eaza u#ana.In+i%i"orii pro"eazei 0I i#pie$ica cliva'ul polipep"i$elor precursoare virale prin legarea$e si"urile $e clivare ale enzi#ei si %loc+eaza #a"urarea virala. Celulele incu%a"e inprezen"a in+i%i"orilor pro"eazei 0I pro$uc par"icule virale i#a"ure si neinec"ioase.

    To"i in+i%i"orii pro"eazei 0I sun" su%s"ra" si pen"ru P-glicopro"eina( o po#pa $e elu!#ul"i#e$ica#en"( care li#i"eaza pene"rarea in celula si $iuziunea in "esu"uri. Ea es"eprezen"a in celulele en$o"eliului capilar al %arierei +e#a"oencealice( in canaliculii %iliari(epi"eliul in"es"inului su%"ire( "u%ii renali( placen"a.In+i%i"orii pro"eazei ac"ioneaza a"a" in celulele inec"a"e pro$uc"iv( ca" si in cele inec"a"ela"en". Au o %una pene"ra%ili"a"e in"racelulara.**&unt inhibitori ai citocromului P?;@ A?, cel mai potent !iind ritonavirul.

    AMPRENAVIRFdin.:

    A#prenavir es"e a#inosulona#i$a $isu%s"i"ui"a nepep"i$ica care in+i%a pro"eaza0I( #ai ales 0I-1. Mecanis#ul $e ac"iune si #ecanis#ul rezis"en"ei virusului laagen"ul an"iviral sun" ase#ana"oare grupei $e #e$ica#en"e.

    Fcin.:Se a%soar%e rapi$ $upa a$#inis"rarea orala. Ali#en"ele %oga"e in lipi$e sca$a%sor%"ia. Se #e"a%olizeaza +epa"ic si se eli#ina %iliar.

    Fto".:Eec"e a$verse #ai recven"e5 grea"a( vo#a( $iaree( pares"ezii periorale( ras+.Me$ica#en"ele care in$uc enzi#a CP:A) 9ri+am/i'ina8 +a&irn"; sca$ nivelulplas#a"ic al a#prenavirului.

    Amprenavirul inhiba 4BPA?si cres"e concen"ra"iile plas#a"ice ale #i$azola#ului("riazola#ului( ergo"a#inei( cisapri$ului( an"i$epresivelor "riciclice e"c.

    Fter.:Se u"ilizeaza in inec"ii 0I la a$ul" si copil( #ai ales in asociere cu zi$ovu$ina sila#ivu$ina.

    21

  • 7/27/2019 Farmacoterapie - Curs Nr.12

    22/26

    INDINAVIR

    Fdin.:In$inavir es"e un in+i%i"or &pep"i$o#i#e"ic& al pro"eazei 0I( u"iliza" ca sula". Es"e

    $e 1, ori #ai ac"iv i#po"riva 0I-1 a"a $e 0I-/.Se leaga reversi%il $e locul ac"iv al pro"eazei 0I si i#pie$ica procesarea polipep"i$elorsi #a"urarea virala. Par"iculele virale rezul"a"e sun" i#a"ure si neinec"ioase.Rezis"en"a virusului la #e$ica#en" se ins"aleaza prin $ieri"e #u"a"ii care $e"er#ina#o$iicarea pro"eazei virale.

    Fcin.:

    22

  • 7/27/2019 Farmacoterapie - Curs Nr.12

    23/26

    Se a%soar%e rapi$ $upa a$#inis"rarea orala. Ali#en"ele( #ai ales %oga"e in grasi#i(sca$ a%sor%"ia. Se leaga =, 8 $e pro"einele plas#a"ice. Pa"run$e in 3CR.Se #e"a%olizeaza prin o!i$are( N-ace"ilare( glucuronocon'ugare si se eli#ina #ai alesprin ecale. O #ica par"e se eli#ina urinar ne#o$iica"a si ca #e"a%oli"i.Fto".:

    cris"alurie prin precipi"are in urina( se evi"a prin inges"ie spori"a $e apa( cres"erea %iliru%ine#iei in$irec"e(

    ca$erea parului( uscaciunea pielii( raga$e la nivelul %uzelor(

    "ul%urari gas"roin"es"inale si nervos cen"rale(

    "ro#%oci"openie( cres"erea nivelului a#ino"ranserazei serice.

    Fter.:Inec"ii cu 0I la a$ul" si copil in co#%ina"ii avora%ile cu "id)&!dinasi%ami&!dina.**Este inductor enzimatic.

    LOPINAVIREs"e un in+i%i"or pro"eazic 0I pep"i$o#i#e"ic( ase#ana"or s"ruc"ural cu ri"onavir. Ac"iv

    asupra 0I-1 si 0I-/. Can$ se a$#inis"reaza singur concen"ra"ia plas#a"ica es"e #ica.Ea cres"e la asocierea cu ritonavirul( $a"ori"a in+i%i"iei enzi#a"ice. Se #e"a%olizeaza+epa"ic si se eli#ina prin ecale. Se u"ilizeaza in inec"ii 0I la a$ul" si copil.

    NEL;INAVIRFdin.:Es"e un in+i%i"or pro"eazic ara s"ruc"ura pep"i$ica care ac"ioneaza a"a" pe 0I-1(ca" si pe 0I-/.Fcin.:Se a%soar%e #ai len" $eca" al"i in+i%i"ori pro"eazici 0I. A%sor%"ia cres"e laasocierea cu ali#en"ele. Se leaga G*8 $e pro"eine( #ai ales $e ala1-aci$ glicopro"eina.Se #e"a%olizeaza +epa"ic prin ci"ocro# P)7,. Se eli#ina in #a'ori"a"e prin %ila si ecale.Unul $in #e"a%oli"i es"e ac"iv in vi"ro

    Fter.:Se a$#inis"reaza in inec"ia cu 0I la a$ul" si copil. C combinatie !avorabila oreprezinta asocierea nel!inavir, zidovudina, lamivudina.Fto".:Ca eec"e a$verse se ci"eaza $iaree( la"ulen"a( uneori $ia%e"( in"oleran"a lagluci$e(cres"erea coles"erole#iei e"c.In"erac"iuni #e$ica#en"oase #ul"iple(iin$ un inductor si un inhibitor al 4BPA.Ri+am/i'inaprin in$uc"ie enzi#a"ica cres"e #e"a%olis#ul nelinavirului.

    RITONAVIRFdin.:In+i%i"or pep"i$o#i#e"ic al pro"eazei virale cu #ecanis#( rezis"en"a virusului(ar#acocine"ica ase#ana"oare grupei $e #e$ica#en"e.Este un puternic inhibitor al izoenzimei 4BPA?si co-a$#inis"rarea cu saC!ina&ir,

    indina&ir8 am/rna&irsi %)/ina&ircres"e concen"ra"ia plas#a"ica a aces"ora.Fter.:Se u"ilizeaza in inec"ia 0I la a$ul" si copil si s-au cons"a"a eec"e avora%ile $esupravie"uire in %oala avansa"a. Are ac"iuni avora%ile in regi#urile "erapeu"ice cu $oiin+i%i"ori $e pro"eaza.

    Fto".: grea"a( $iaree( anore!ie( $ureri a%$o#inale( #o$iicari ale gus"ului

    23

  • 7/27/2019 Farmacoterapie - Curs Nr.12

    24/26

    pares"ezii periorale si perierice

    cres"eri ale a#ino"ranserazei serice si +iper"rigliceri$e#ie.

    'nteractiuni, precautii:Se evi"a asocierea cu ami)dar)na8 /r)/a+n)na( dri&atii dr6)t8'isa/rid8 tria")%am8 mida")%am8 ri+a(!tine"c $eoarece prin inhibitiaenzimaticale cres"e concen"ra"ia plas#a"ica si $eci "o!ici"a"ea.

    Prezin"a nu#eroase al"e in"erac"iuni #e$ica#en"oase.E+a&irn"8 d%a&irdina8 +%!')na")%e"c. cresc nivelul plas#a"ic al ri"onavirului.Ind!'t)rii n"imati'isca$ concen"ra"ia plas#a"ica a an"iviro"icului.

    SAUINAVIRFdin. :Es"e un analog pep"i$ic $e sin"eza care in+i%a ac"ivi"a"ea 0I in celule inec"a"e acu"sau cronic.Mecanis#ul $e ac"iune cons"a in blocarea proteazei H'1( cu i#pie$icarea $esaceriipolipep"i$elor virale precursoare( consecu"iv nu se #ai po" or#a pro"einele virale

    unc"ionale.**-ezistenta se instaleaza relativ repede prin selectarea unor mutanti cumodi!icari ale unor aminoacizi din componenta proteinei speci!ice.

    Fcin. :A%sor%"ia li#i"a"a si inac"ivarea la pri#ul pasa' +epa"ic $e"er#ina o %io$isponi%ili"a"ere$usa $upa a$#inis"rarea orala a saQuinavirului. A$#inis"rarea in capsule #oigela"inoase cres"e %io$isponi%ili"a"ea. Die"a %oga"a in grasi#i cres"e a%sor%"ia#e$ica#en"ului. Epurarea se ace prin #e"a%olizare( cu in"erven"ia ci"ocro#ului P)7,.Se eli#ina ca #e"a%oli"i pe cale %iliara si ecale.

    Fter.:Se a$#inis"reaza la %olnavii cu inec"ie 0I evolu"iva. Se asociaza cu analoginucleozi$ici in %i- sau "ri"erapie. -itonavirula#elioreaza ar#acocine"ica saQuinavirului.Doze real eicace sun" $e 1/,, #g saQuinavir #esila"( in capsule #oi gela"inoase la *ore.;t)*.?- grea"a( vo#a( $iaree( $isconor" a%$o#inal( $e in"ensi"a"e #o$era"a.

    Precautii, interactiuni medicamentoase:o n&ira/ina si +a&irn"sca$ nivelul plas#a"ic al saQuinavirului prin

    in$uc"ia enzi#a"ica(pe can$ rit)na&ir!% i% 'rstprin sca$erea

    #e"a%olizarii la pri#ul pasa' +epa"ico nu se asociaza cu a%'a%)i"i din r6)t8 'isa/rid9risc $e ari"#ii;( tria")%am8

    mida")%am9se$are prelungi"a; 2 sca$e clearance-ul aces"or#e$ica#en"e

    o ri+am/i'ina8 +n)(ar(ita%!%si al"i ind!'t)ri n"imati'inu se asociaza cu

    saQuinavirul 2re$uc concen"ra"ia plas#a"ica a an"iviralului.

    24

  • 7/27/2019 Farmacoterapie - Curs Nr.12

    25/26

    In prezen" sun" in "es"are pa"ru noi "ipuri $e in+i%i"ori ai pro"eazei5 tipranavir(AP'1D&2;@mg) , !osamprenavir (E0='- @@mg), atazanavir(-EBAA= ;@9@@mg),mozenavir.

    .,. INHIBITORI AI A;UZIUNII VIRUS -ELULA TINTA

    Reprezin"a o noua clasa $e an"ivirale in"ro$usa in clinica in /,,:.

    EN;UVIRTIDAFdin.:In+i%i"oare a uziunii 0I cu celula gaz$a es"e o pep"i$a sin"e"ica cu :=

    AA9a#inoacizi;(corespunza"oare res"ului 1/> -1=/ al ec"o$o#eniului viral gp)1.In"erac"iunea glicopro"einei virale supericiale gp1/0cu recep"orul CD) si apoi cu co-recep"ori speciici $e"er#ina #o$i"icari conor#a"ionale ale proiec"iilor anvelopei 0I. Ininal gp)1 capa"a conigura"ia in "riplu ac $e par( care #e$iaza uziunea.

    Euvir"i$a(peptida sintetica( %loc+eaza ac"iunea glicopro"einei virale gp)1 $e ancorarein #e#%rana celulei "in"a si $e ini"iere a uziunii celor $oua invelisuri lipi$ice 9viral si#e#%rana celulara;.Fter.:Se a$#inis"reaza $e / ori pe zi in in'ec"ii s.c. si se reco#an$a in inec"ii 0I cu "ul-pini #ul"irezis"en"e.Fto".:Ca eec"e a$verse s-au ci"a"5

    local- $urere( eri"e#( no$uli

    sis"e#ic - vo#a( grea"a( $iaree( ras+( eozinoilie( c+is"uri.

    Nu se cunosc eec"ele a$verse pe "er#en lung.

    . ALTE ANTIVIRALE -U ME-ANISME S% UTILIZARIDIVERSE

    IMIUIMODFter.:S"ruc"ural es"e 1- 9/-#e"ilpropil-10-i#i$azol)(7-cQuinolin-)-a#ina( un nou agen"i#uno#o$ula"or eicace in aplicare "opica in con$ilo#a"oza acu#ina"a.Fgra!.:Cre#a cu i#iQui#o$ 78 are ac"ivi"a"e an"ivirala prin in$ucerea locala a IFN ala(%e"a si ga#a si a TNFala( cu re$ucerea $i#ensiunilor con$iloa#elor geni"ale. Se aplica

    cre#a $e : ori pe sap"a#ana( 1= sap"a#ani.Po" sa apara eri"e#( escoria"ii( pruri" si #ai rar eroziuni si ulcera"ii.

    PLE-ONARILFdin.:S"ruc"ural es"e :-9:(7-$i#e"ill-):-9:-#e"il-7-izo!azoli;propilo!ienil-7-9"riluo-ro#e"il;-1(/()-o!a$iazol;( un an"iviral ac"iv asupra picornavirusurilor si coronavirusurilor.Pleconarilul se leaga la un por +i$roo%ic in capsi$a virala si inhiba atasarea virusuluide celula sau decapsidarea genomului.In+i%a in cul"uri en"erovirusuri si r+inovirusuri.

    25

  • 7/27/2019 Farmacoterapie - Curs Nr.12

    26/26

    Fcin.:Are o %una %io$isponi%ili"a"e orala( ca" si o %una pene"ra%ili"a"e in SNC si lanivelul #ucoasei nazale.Fter.:Se a$#inis"reaza oral in #eningi"e cu en"erovirusuri( inec"ii cu rinovirusuri.S"u$ii clinice au ara"a" rezul"a"e avora%ile in #eningoenceali"a cronica cu en"erovirusurila pacien"i cu aga#aglo%uline#ie si in sepsis al nou nascu"ului.

    26