FARMAKODINAMIKAFARMAKODINAMIKA

FarmakodinamikaFarmakodinamika:: dejstvo leka na organizam dejstvo leka na organizam

Mehanizmi i tok dejstva lekovaMehanizmi i tok dejstva lekova

Željena i neželjena dejstvaŽeljena i neželjena dejstva

Činioci koji menjaju uobičajeno dejstvo lekaČinioci koji menjaju uobičajeno dejstvo leka

Razvoj i istraživanje novih lekova, regulativa lekovaRazvoj i istraživanje novih lekova, regulativa lekova

Kvalitativni aspekti dejstava lekova (efekt)Kvalitativni aspekti dejstava lekova (efekt)

SSelektivnost - dejstvo na odredjenu strukturu (metu)elektivnost - dejstvo na odredjenu strukturu (metu)

SSpecifičnost - dejstvo na odredjenu funkcijupecifičnost - dejstvo na odredjenu funkciju

Selektivnost i specifičnost najčešće zavise od dozeSelektivnost i specifičnost najčešće zavise od doze

Mehanizam dejstva lekovaMehanizam dejstva lekova::

– ReceptoriReceptori su primarni mehanizam dejstva lekova su primarni mehanizam dejstva lekova

– Receptor je celularni makromolekul (ili skup Receptor je celularni makromolekul (ili skup makromolekula) koji je direktno i specifično uključen u makromolekula) koji je direktno i specifično uključen u prenos hemijskih signala izmedju i unutar ćelijeprenos hemijskih signala izmedju i unutar ćelije

– Kombinacija hormona, neurotransmitera, leka ili Kombinacija hormona, neurotransmitera, leka ili intracelulintraceluluuranog glasnika sa njegovim receptorom inicira ranog glasnika sa njegovim receptorom inicira promenu ćelijske funkcijepromenu ćelijske funkcije

Dejstvo lekaDejstvo leka

LLek može potencijalno modifikovati svaku funkcijuek može potencijalno modifikovati svaku funkciju

LLek ne može kreirati novu funkciju već samo uticati na ek ne može kreirati novu funkciju već samo uticati na postojećupostojeću

Na složenim receptorskim makromolekulima razlikuju se Na složenim receptorskim makromolekulima razlikuju se receptorska mesta:receptorska mesta:– primarna (ortosterična)primarna (ortosterična)

– sekundarna (alosterična)sekundarna (alosterična)

Ligand (lat. ligare - vezati) - supstanca koja se vezuje za Ligand (lat. ligare - vezati) - supstanca koja se vezuje za receptorreceptor

Domeni (delovi) receptoraDomeni (delovi) receptora:: a) a) koji vezuju ligande i koji vezuju ligande i b) b) efektorni domeni.efektorni domeni.

Prenos (transdjukcijaPrenos (transdjukcija, kuplovanje), kuplovanje) signala signala

Efektorni proteini: G-proteiniEfektorni proteini: G-proteini

Drugi glasnici: cAMP, cGMP, IP3Drugi glasnici: cAMP, cGMP, IP3

Efektorni sistemi i signalni transdukcioni puteviEfektorni sistemi i signalni transdukcioni putevi

– amplifikacija (pojaamplifikacija (pojačanje) čanje) i propagacija i propagacija (širenje) (širenje) signalasignala

– integracija sa drugim signalnim (kontrolnim) sistemimaintegracija sa drugim signalnim (kontrolnim) sistemima

Interakcija receptora i ligandaInterakcija receptora i liganda

– slabe veze (reverzibilne): vodonične, van der Valsove i slabe veze (reverzibilne): vodonične, van der Valsove i jonske (elektrostatičke)jonske (elektrostatičke)

– jake veze (ireverzibilne): kovalentnejake veze (ireverzibilne): kovalentne

– sledi Zakon o dejstvu masasledi Zakon o dejstvu masa

StereoselektivnostStereoselektivnost

Interakcija leka i receptora - Interakcija leka i receptora - odgovarajuća strukturaodgovarajuća struktura

Molekuli lekova su Molekuli lekova su trodimenzionalnitrodimenzionalni– asimetrični, hiralni centri (chira, asimetrični, hiralni centri (chira,

ruka)ruka)

AgonistiAgonisti

Agonist je ligand (supstanca) koja se vezuje za Agonist je ligand (supstanca) koja se vezuje za receptorreceptor i i menja njegovo stanjemenja njegovo stanje (konformaciju) (konformaciju) tako tako da nastaje da nastaje biološkbiološkii odgovor odgovor– Pravi agonista povePravi agonista poveććava aktivnost receptoraava aktivnost receptora– IInverzni agonista je smanjuje (beta-karbolini).nverzni agonista je smanjuje (beta-karbolini).– NMDA receptori: primarni agonista (glutamat), NMDA receptori: primarni agonista (glutamat),

koagonista (glicin)koagonista (glicin)

Puni Puni (pravi) (pravi) agonistaagonista:: maksimalni efekat, bez obzira maksimalni efekat, bez obzira na proporciju receptora u aktivnoj konformacijina proporciju receptora u aktivnoj konformaciji

Agonisti (2)Agonisti (2)

Parcijalni agonistaParcijalni agonista::– submaksimalni efekat, čak i kada su okupirani svi submaksimalni efekat, čak i kada su okupirani svi

receptori (nekoliko mehanizama)receptori (nekoliko mehanizama)

Rezervni receptori (spare)Rezervni receptori (spare):: – puni agonista izaziva maksimalni efekat kada puni agonista izaziva maksimalni efekat kada

okupira samo deo ukupne populacije datog okupira samo deo ukupne populacije datog receptora.receptora.

AntagonistiAntagonisti

Antagonista je lek koji smanjuje dejstvo agonistaAntagonista je lek koji smanjuje dejstvo agonistaFunkcionalni antagonizamFunkcionalni antagonizam– indirektni, vezivanje za intermedijarne molekule koji indirektni, vezivanje za intermedijarne molekule koji

povezuju receptore sa intacelularnim efektornim molekulima povezuju receptore sa intacelularnim efektornim molekulima inhibitori protein kinaze A blokiraju dejstva beta-adrenergičkih inhibitori protein kinaze A blokiraju dejstva beta-adrenergičkih agonistaagonista

– fiziološki, dejstvom drugog agoniste, sa suprotnim dejstvom, fiziološki, dejstvom drugog agoniste, sa suprotnim dejstvom, najčešće na drugi receptor najčešće na drugi receptor

muskarninski i beta receptori, PSY i SY)muskarninski i beta receptori, PSY i SY)

– farmakološki, dejstvom na isti receptorfarmakološki, dejstvom na isti receptorkompetitivni (reverzibilni)kompetitivni (reverzibilni)nekompetitivni (ireverzibilni)nekompetitivni (ireverzibilni)

Klase (superfamilije) receptoraKlase (superfamilije) receptora

Jonski kanaliJonski kanali (aktivirani transmiterom) (aktivirani transmiterom): : – nikotinski, GABAa, glicin, iGluR (NMDA, AMPA, KA), nikotinski, GABAa, glicin, iGluR (NMDA, AMPA, KA),

5HT35HT3

Transmembranski enzimiTransmembranski enzimi (aktivirani transmiterom) (aktivirani transmiterom)::– insulin, IGF, citokini, faktori rastainsulin, IGF, citokini, faktori rasta

Vezani za G-proteine (GPCRVezani za G-proteine (GPCR, 7TM, 7TM):):– muskarinski, alfa i beta adrenergički, histaminski, mGluRmuskarinski, alfa i beta adrenergički, histaminski, mGluR

Intracelularni receptori (transkripcioni faktori): Intracelularni receptori (transkripcioni faktori): – steroidi, T4, vitamin D, retinoidisteroidi, T4, vitamin D, retinoidi

G (GTP) proteiniG (GTP) proteini

Klasa GiKlasa Gi– Subjedinice: Galfa tr, Galfa 1c, Galfa g, Galfa i1-3, Galfa o, Subjedinice: Galfa tr, Galfa 1c, Galfa g, Galfa i1-3, Galfa o,

GbetagamaGbetagama– Funkcija: stumulacija ili inhibicijaFunkcija: stumulacija ili inhibicija– Vazniji efektori: adenilat ciklaze1-9, fosfodiesteraze, kanali Vazniji efektori: adenilat ciklaze1-9, fosfodiesteraze, kanali

za Ca i K, GRIN, s-Src, fosfolipaza C, GRK, GIRK, protein za Ca i K, GRIN, s-Src, fosfolipaza C, GRK, GIRK, protein kinaza D, kalmodulin, tubulinkinaza D, kalmodulin, tubulin

Klasa GqKlasa Gq– Subjedinice: Galfa q, 11, 14, 15/16Subjedinice: Galfa q, 11, 14, 15/16– Funkcija: stimulacijaFunkcija: stimulacija– Vazniji efektori: fosfolipaze CbetaVazniji efektori: fosfolipaze Cbeta

G proteini (2)G proteini (2)

Klasa G12Klasa G12– Subjedinice: Galfa 12, Galfa 13Subjedinice: Galfa 12, Galfa 13– Funkcija: stimulacijaFunkcija: stimulacija

Klasa Gh (TG II)Klasa Gh (TG II)– Subjedinice: Galfa h,Subjedinice: Galfa h,– Funkcija: stimulacijaFunkcija: stimulacija– Vazniji efektori: fosfolipazaC deltaVazniji efektori: fosfolipazaC delta

Klasa malih G proteinaKlasa malih G proteina– Subjedinice: Arf, RhoASubjedinice: Arf, RhoA– Funkcija: stimulacijaFunkcija: stimulacija– Vazniji efektori: fosfolipaza D1Vazniji efektori: fosfolipaza D1

Familije receptoraFamilije receptora

Odredjene prema signalnom molekulu, transmiteruOdredjene prema signalnom molekulu, transmiteru

Terminologija, -ergički: holinergički, noradrenergički, Terminologija, -ergički: holinergički, noradrenergički, serotonergički, histaminergičkiserotonergički, histaminergički

Podtipovi receptoraPodtipovi receptora (sopstveni geni) (sopstveni geni)

Izoforme istogIzoforme istog (podtipa) (podtipa) receptora receptora (gena) (gena): alternativno : alternativno isecanje (splicing), editovanje (RNA editing)isecanje (splicing), editovanje (RNA editing)

Pravi podtipovi (selektivni ligandi): M1-5, beta1-3, H1-4, Pravi podtipovi (selektivni ligandi): M1-5, beta1-3, H1-4, i dr.i dr.

Siročići (orphan) (funkcija ?): ORL1 (opiod receptor like)Siročići (orphan) (funkcija ?): ORL1 (opiod receptor like)

Ostali receptorni molekuliOstali receptorni molekuli

Jonski kanali (Na+, Ca2+, K+): Jonski kanali (Na+, Ca2+, K+):

– nifedipin i L-kanali za Ca2+nifedipin i L-kanali za Ca2+

Enzimi metabolizma sekundarnih glasnika: Enzimi metabolizma sekundarnih glasnika:

– aminofilin i PDEaminofilin i PDE

Transporteri za transmitere na ćelijskoj Transporteri za transmitere na ćelijskoj membrani: membrani:

– paroksetin (5HT) i SERTparoksetin (5HT) i SERT

Drugi mehanizmi dejstva lekovaDrugi mehanizmi dejstva lekova

Metabolički procesi na ćelijskoj membrani Metabolički procesi na ćelijskoj membrani (transporteri):(transporteri):– digoksin i Na+/K+/ATP-azadigoksin i Na+/K+/ATP-aza

Metabolički procesi unutar ćelije: Metabolički procesi unutar ćelije: – enzimska inhibicija (MAOI)enzimska inhibicija (MAOI)

– inkorporacija u makromolekule (DNA)inkorporacija u makromolekule (DNA)

– dejstvo na strane strukture (antimikrobni lekovi)dejstvo na strane strukture (antimikrobni lekovi)

Dejstvo izvan ćelijaDejstvo izvan ćelija, bez receptora, bez receptora (fizičko-hemijske (fizičko-hemijske osobine):osobine):– antacidi, helati, osmotski diuretici i purgativiantacidi, helati, osmotski diuretici i purgativi

Teorija okupiranja receptoraTeorija okupiranja receptora

Zakon o dejstvu masa, odgovor receptora Zakon o dejstvu masa, odgovor receptora proporcionalan broju koji je okupiran ligandom.proporcionalan broju koji je okupiran ligandom.

Ariens (1954), Stephenson (1956), Furchgott (1966), Ariens (1954), Stephenson (1956), Furchgott (1966), Gaddum (1937, 1957), Shild (1957), Kenakin (2004)Gaddum (1937, 1957), Shild (1957), Kenakin (2004)

Farmakološki parametri dejstva lekovaFarmakološki parametri dejstva lekova

Kvantifikacija agonizma i antagonizmaKvantifikacija agonizma i antagonizma

Dozno zavisni odgovorDozno zavisni odgovor

Kvantalni (sve ili ništa) odgovorKvantalni (sve ili ništa) odgovor

AgonistiAgonisti

AAfinitet, potencija, jačinafinitet, potencija, jačina

GGustina receptora, efikasnost trandjukcije ustina receptora, efikasnost trandjukcije signalasignala

MMagnituda odgovora, unutrašnja aktivnostagnituda odgovora, unutrašnja aktivnost

EC50, ED50, pD2 EC50, ED50, pD2

TD50, LD50, TI, TŠTD50, LD50, TI, TŠ

AAgonizamgonizam

ED50, doza leka koja izaziva 50% ED50, doza leka koja izaziva 50% – od maksimalnog efekta tog leka (dozno-zavisni odgovor)od maksimalnog efekta tog leka (dozno-zavisni odgovor)

– dati farmakološki efekat kod 50% testiranih jedinki (odgovor dati farmakološki efekat kod 50% testiranih jedinki (odgovor sve ili ništa)sve ili ništa)

EC50 (koncentracija), [A]50; pEC50 EC50 (koncentracija), [A]50; pEC50

p[A]50 ili p[D]50, negativni logaritamp[A]50 ili p[D]50, negativni logaritam od ED50 od ED50

TD50 i LD50: doza koja izaziva toksične efekte u 50% TD50 i LD50: doza koja izaziva toksične efekte u 50% jediniki ili smrt u 50% laboratorijskih životinjajediniki ili smrt u 50% laboratorijskih životinja

Terapijksi indeks: LD50/ED50 (iznad 100)Terapijksi indeks: LD50/ED50 (iznad 100)

Terapijska širina: razlika terapijskih i toksičnih dozaTerapijska širina: razlika terapijskih i toksičnih doza

Potencija i efikasnostPotencija i efikasnost

Potencija, jačina, afinitet (EC50)Potencija, jačina, afinitet (EC50)– sposobnost leka da deluje u maloj koncentracijisposobnost leka da deluje u maloj koncentraciji– važna u eksperimentalnim uslovimavažna u eksperimentalnim uslovima

Efikasnost (apsolutni efekat)Efikasnost (apsolutni efekat)– Maksimalni efekt agoniste (alfa, unutrašnja aktivnost)Maksimalni efekt agoniste (alfa, unutrašnja aktivnost)– farmakološka, terapijskafarmakološka, terapijska

PrimerPrimer– amilorid 5 mg (5% povećanje diureze), hidrohlorotiazid 25 mg amilorid 5 mg (5% povećanje diureze), hidrohlorotiazid 25 mg

(10%), furosemid 40 mg (25%)(10%), furosemid 40 mg (25%)– najefikasniji je furosemid, iako je najmanje potentan (mali najefikasniji je furosemid, iako je najmanje potentan (mali

afinitet, jačina)afinitet, jačina)

AntagonizamAntagonizam

IC50, pA2IC50, pA2

IC50: IC50: – koncentracija koja smanjuje odgovor agoniste za koncentracija koja smanjuje odgovor agoniste za

50% ili 50% ili – koja smanjuje vezivanje radioaktivno obeleženog koja smanjuje vezivanje radioaktivno obeleženog

liganda (agoniste) za 50%liganda (agoniste) za 50%

pA2 = -log IC50pA2 = -log IC50

Slope, nagib krive - test kompetitivnostiSlope, nagib krive - test kompetitivnosti

Regulacija receptoraRegulacija receptora

Sinteza i degradacijaSinteza i degradacija

Kovalentna modifikacijaKovalentna modifikacija

Asocijacija sa drugim regulatornim proteinimaAsocijacija sa drugim regulatornim proteinima

Relokacija unutar ćelijskih struktura (internalizacija)Relokacija unutar ćelijskih struktura (internalizacija)

Nishodna regulacija (down-regulation) - dugotrajna Nishodna regulacija (down-regulation) - dugotrajna stimulaicja (agonista)stimulaicja (agonista)

Ushodna regulacija (up-regulation) - dugotrajna Ushodna regulacija (up-regulation) - dugotrajna blokada (antagonista)blokada (antagonista)

Desenzitizacija (beta-receptori)Desenzitizacija (beta-receptori)

Interakcije lekovaInterakcije lekova

SinergizamSinergizam– prost (aditivni): analgetički praškoviprost (aditivni): analgetički praškovi

1+1=2, 1+1=2, 1/21/2 + +1/21/2 = 1 = 1

– potencirajući (supraaditivni): kotrimoksazol potencirajući (supraaditivni): kotrimoksazol 1+1=3, 1+1=3, 1/21/2 + + 1/21/2 = 2 = 2

AntagonizamAntagonizam– izvizvan organizmaan organizma ( (farmaceutskfarmaceutske interakcije)e interakcije)

penicilini i aminoglikozidi u istoj brizgalicipenicilini i aminoglikozidi u istoj brizgalici

Unutar organizmaUnutar organizma– farmakokinetifarmakokinetičkečke– farmakodinamskefarmakodinamske

Interakcije (2)Interakcije (2)

Farmakokinetičke interakcijeFarmakokinetičke interakcije– apsorpcija: tetraciklini i gvoždje (smanjenje apsorpcije)apsorpcija: tetraciklini i gvoždje (smanjenje apsorpcije)

– distribucija (albumini): aspirin i varfarin (krvarenje)distribucija (albumini): aspirin i varfarin (krvarenje)

– metabolizam: eritromicin i astemizol (QTc, aritmije)metabolizam: eritromicin i astemizol (QTc, aritmije)

– izlučivanje: penicilin i probenecid (smanjenje izlučivanja)izlučivanje: penicilin i probenecid (smanjenje izlučivanja)

farmakodinamikafarmakodinamika– fiziološki: acetilholin (PSY), noradrenalin (SY)fiziološki: acetilholin (PSY), noradrenalin (SY)

– farmakološki:farmakološki:kompetitivni: acetilholin i atropin (M receptori)kompetitivni: acetilholin i atropin (M receptori)

nekompetitivni: noradrenalin i fenoksibenzamin (alfareceptori)nekompetitivni: noradrenalin i fenoksibenzamin (alfareceptori)

Hronična farmakologijaHronična farmakologija

Homeostatski sistemi se protive dejstvu leka, bez obzira da li Homeostatski sistemi se protive dejstvu leka, bez obzira da li je homeostaza na fiziološkom ili patološkom nivou (visok je homeostaza na fiziološkom ili patološkom nivou (visok krvni pritisak)krvni pritisak)

Kompenzatorni odgovor organizmaKompenzatorni odgovor organizma

Tolerancija- potreba za višim dozama da bi se izazvao isti Tolerancija- potreba za višim dozama da bi se izazvao isti efekatefekat

Promene kod naglog ukidanja leka (sindromi diskontinuiteta)Promene kod naglog ukidanja leka (sindromi diskontinuiteta)– rebound - pojava istih simptoma, obično većeg intenziteta (hipnotici)rebound - pojava istih simptoma, obično većeg intenziteta (hipnotici)

– withdrawal- pojava novih simptoma, obično suprotnih dejtvu leka withdrawal- pojava novih simptoma, obično suprotnih dejtvu leka (sedativi, antidepresivi)(sedativi, antidepresivi)

– resurgence -progresija bolesti uprkos kontroli simptoma (levodopa)resurgence -progresija bolesti uprkos kontroli simptoma (levodopa)

Hronična farmakologija (2)Hronična farmakologija (2)

Metabolički poremećaji: tiazidi (dijabetes)Metabolički poremećaji: tiazidi (dijabetes)

Citotoksičnost: fenotijazini (retinopatija)Citotoksičnost: fenotijazini (retinopatija)

Interkurentno oboljenje: imunosupresivi (infekcije, tumori)Interkurentno oboljenje: imunosupresivi (infekcije, tumori)

Interakcije sa drugim lekovima i hranomInterakcije sa drugim lekovima i hranom

Neželjena dejstva lekovaNeželjena dejstva lekova

Podela na željena (terapijska) i neželjena dejstva je arbitrarna.Podela na željena (terapijska) i neželjena dejstva je arbitrarna.TerminologijaTerminologija– Nuspojave, sporedna dejstva (side-effects): blagi dozno-zavisni Nuspojave, sporedna dejstva (side-effects): blagi dozno-zavisni

neprijatni efektineprijatni efekti– Neželjeno dejstvo (adverse effects): prouzrokuje štetu ili ozbiljnu Neželjeno dejstvo (adverse effects): prouzrokuje štetu ili ozbiljnu

nelagodnost, zahteva akcijunelagodnost, zahteva akciju– Toksičnost (toxicity): celularna destrukcija (predoziranje, hronična Toksičnost (toxicity): celularna destrukcija (predoziranje, hronična

primena)primena)– Sekundarna dejstva: antibiotici, poremećaj crevne flore, deficit Sekundarna dejstva: antibiotici, poremećaj crevne flore, deficit

vitamina Kvitamina K– Intolerancija: nizak prag individue prema dejstvu lekaIntolerancija: nizak prag individue prema dejstvu leka– Idiosinkrazija: kvalitativna hiperosetljivost individue na lek, genetske Idiosinkrazija: kvalitativna hiperosetljivost individue na lek, genetske

prirodeprirode

Farmakovigilanca i farmakoepidemiologijaFarmakovigilanca i farmakoepidemiologija

OtkrivanjeOtkrivanje– eksperimentalne studije (RCT)eksperimentalne studije (RCT)

– observacione studije: kohortne i kontrola-slučajobservacione studije: kohortne i kontrola-slučaj

– sistemi sistematskog praćenja: obrada recepata, spontane prijave, sistemi sistematskog praćenja: obrada recepata, spontane prijave, populaciona statistikapopulaciona statistika

Činjenice u vezi neželjenih dejstava lekovaČinjenice u vezi neželjenih dejstava lekova– 2-3% konsultacija u opštoj praksi2-3% konsultacija u opštoj praksi

– 10-20% u bolnici10-20% u bolnici

– fatalni ishodi su relativno retki (oko 1% svih uzroka)fatalni ishodi su relativno retki (oko 1% svih uzroka)

– faktori rizika: starost, ženski pol, pozitivna anamnezafaktori rizika: starost, ženski pol, pozitivna anamneza

– najčešća su prvih dana lečenja (1-10 dana)najčešća su prvih dana lečenja (1-10 dana)

– mnogi (blaži) simptomi se pogrešno pripisuju lekumnogi (blaži) simptomi se pogrešno pripisuju leku

Uzroci neželjenih dejstavaUzroci neželjenih dejstava

pacijentpacijent

leklek

lekarlekar

faktori rizika: deca i stari, genetska konstitucija, okruženje faktori rizika: deca i stari, genetska konstitucija, okruženje (penicilin u vazduhu)(penicilin u vazduhu)

Klasifikacioni sistemiKlasifikacioni sistemi

Idealna klasifikacija neželjenih dejstava (reakcija)Idealna klasifikacija neželjenih dejstava (reakcija)– kategoriše reakcije na osnovu kliničke slikekategoriše reakcije na osnovu kliničke slike

– daje uvid u celularni (molekularni) mehanizam reakcijedaje uvid u celularni (molekularni) mehanizam reakcije

– ne dozvoljava višestruke kategorizacije (bez ukrštanja)ne dozvoljava višestruke kategorizacije (bez ukrštanja)

– naznačuje način praćenja reakcije kod pacijentanaznačuje način praćenja reakcije kod pacijenta

– naznačuje strategije za praćenje u populacijinaznačuje strategije za praćenje u populaciji

– pomaže u terapiji i prevenciji datog neželjenog dejstvapomaže u terapiji i prevenciji datog neželjenog dejstva

– pomaže u zakonskoj regulativi lekovapomaže u zakonskoj regulativi lekova

Najčešća neželjena dejstvaNajčešća neželjena dejstva

Nauzeja (muka)Nauzeja (muka)Somnolencija (pospanost)Somnolencija (pospanost)DijarejaDijarejaPovraćanjePovraćanjeOspe po kožiOspe po kožiAritmijaAritmijaSvrab po kožiSvrab po kožiNeprijatnosti na mestu ubrizgavanja lekaNeprijatnosti na mestu ubrizgavanja lekaHiperkaliemijaHiperkaliemijaMedikamentozna groznicaMedikamentozna groznica

Najteža neželjena dejstvaNajteža neželjena dejstva

ArtimijeArtimijeMijelotoksičnostMijelotoksičnostDepresija CNS-aDepresija CNS-aEdem plućaEdem plućaKrvavljenjaKrvavljenjaInsuficijencija bubregaInsuficijencija bubregaHiperkaliemijaHiperkaliemijaHipotenzijaHipotenzijaPoremećaji vode i elektrolitaPoremećaji vode i elektrolitaHipokaliemija i komplikacijeHipokaliemija i komplikacije

A, B, C, D, E, F - klasifikacijaA, B, C, D, E, F - klasifikacija

A tip (Augmented) - dozno zavisne i predvidljive na osnovu A tip (Augmented) - dozno zavisne i predvidljive na osnovu farmakološkog profila (muka i povraćanje kod opioida)farmakološkog profila (muka i povraćanje kod opioida)

B tip (Bizare) - nezavisne od doze i nepredvidljive (anafilaksa B tip (Bizare) - nezavisne od doze i nepredvidljive (anafilaksa na penicilin)na penicilin)

C tip (Continuous) - zavisne od doze i vremena (hronične) C tip (Continuous) - zavisne od doze i vremena (hronične) (analgetska nefropatija)(analgetska nefropatija)

D tip (Delayed) - odložene (karcinogeneza)D tip (Delayed) - odložene (karcinogeneza)

E tip (Ending) - posledica ukidanje leka (apstinencijalni E tip (Ending) - posledica ukidanje leka (apstinencijalni sindrom kod sedativa)sindrom kod sedativa)

F tip (Failure) - izostanak terapijskog odgovoraF tip (Failure) - izostanak terapijskog odgovora

Trodimenzionalni pristup – DoTSTrodimenzionalni pristup – DoTS

DoTS: DoTS: Dose, Time, SusceptibilityDose, Time, Susceptibility

Kategorija doze Kategorija doze

Svako dejstvo leka je dozno zavisno (zakon o dejstvu masa)Svako dejstvo leka je dozno zavisno (zakon o dejstvu masa)– kolateralna dejstva - terapijske dozekolateralna dejstva - terapijske doze

– toksična dejstva - supraterapijske dozetoksična dejstva - supraterapijske doze

– reakcije pre(hiper)osetljivosti - subterapijske dozereakcije pre(hiper)osetljivosti - subterapijske doze

Kategorija vremena - vremenski tok postizanja koncentracija Kategorija vremena - vremenski tok postizanja koncentracija na mestu dejstvana mestu dejstva– Nezavisne od vremenaNezavisne od vremena

– Zavisne od vremenaZavisne od vremena

Reakcije zavisne od vremenaReakcije zavisne od vremena (T) (T)

RRapidne (too rapidlyapidne (too rapidly)) – Red man sy na brzu injekciju vankomicinRed man sy na brzu injekciju vankomicinaa

RReakcije prve dozeeakcije prve doze– hipotenzija na ACEIhipotenzija na ACEI

RRane, postepeno se smanjujuane, postepeno se smanjuju– glavobolja na nitrateglavobolja na nitrate

IIntermedijarnentermedijarne– pseudoalergijski raš na ampicilinpseudoalergijski raš na ampicilin

KKasneasne– tardivna diskinezija kod antipsihotika; naglo ukidanje anksiolitikatardivna diskinezija kod antipsihotika; naglo ukidanje anksiolitika

OOdložene, nakon ukidanja lekadložene, nakon ukidanja leka– karcino/tertogenezakarcino/tertogeneza

Kategorija preosetljivosti (S)Kategorija preosetljivosti (S)

Poznati faktoriPoznati faktori– GenetikaGenetika– PolPol– UzrastUzrast– BolestiBolesti– Interakcije sa lekovimaInterakcije sa lekovima– Interakcije sa hranomInterakcije sa hranom

Nepoznati faktoriNepoznati faktori

PrimeriPrimeri DoTS DoTS

Osteoporoza kod kortikosteroda:Osteoporoza kod kortikosteroda:– Do - kolateralna, T - kasna, S - pol, uzrastDo - kolateralna, T - kasna, S - pol, uzrast

Anafilaksa na penicilin:Anafilaksa na penicilin:– Do - hiperosetljivost, T - prva doza, S - nepoznato, zahteva Do - hiperosetljivost, T - prva doza, S - nepoznato, zahteva

senzibilizacijusenzibilizaciju

Hepatotoksičnost na izonijazid:Hepatotoksičnost na izonijazid:– Do - kolateralna, T - intermedijarana, S - genetika Do - kolateralna, T - intermedijarana, S - genetika

(metabolizam), uzrast, egzogeni faktori (alkohol), bolest (metabolizam), uzrast, egzogeni faktori (alkohol), bolest (malnutricija)(malnutricija)

Alergije na lekoveAlergije na lekove

Zahteva prethodnu senzibilizaciju (moguće i kod negativne Zahteva prethodnu senzibilizaciju (moguće i kod negativne anamneze)anamneze)

Postojanje antitela (imunog odgovora) ne implicira Postojanje antitela (imunog odgovora) ne implicira automatsku alergijsku reakcijuautomatsku alergijsku reakciju

Nema korelacije sa farmakološkim osobinama lekaNema korelacije sa farmakološkim osobinama leka

Praktično ne zavise od dozePraktično ne zavise od doze

Retke, mogu biti prolazne i desenzibilisaneRetke, mogu biti prolazne i desenzibilisane

Pseudoalergije - teško dokazatiPseudoalergije - teško dokazati

AAnamneza alergijenamneza alergije: apsolutna kontraindikacija: apsolutna kontraindikacija zaza lek lek– detaljndetaljnaa alergoloalergološka evaluacijaška evaluacija

– izbegavati lekove sa sličnom hemijskom strukturomizbegavati lekove sa sličnom hemijskom strukturom

Nespecifične reakcije na lekNespecifične reakcije na lek

Tranzitorne reakcije na (brzu) i.v. inj.: Tranzitorne reakcije na (brzu) i.v. inj.: – hipotenzija, hipotenzija, – bol u bubrežnoj loži,bol u bubrežnoj loži,– groznica,groznica,– rigiditetrigiditet

Psihološke reakcije: Psihološke reakcije: – Hoignesov sy na penicilin: Hoignesov sy na penicilin:

bizarno ponašanje,bizarno ponašanje,

neurološke manifestacijeneurološke manifestacije

AlergijeAlergije

Mali molekuli - hapteni (do 1000 Da)Mali molekuli - hapteni (do 1000 Da)

Primarni imuni odgovor (senzibilizacija) - sinteza antitela za 1 Primarni imuni odgovor (senzibilizacija) - sinteza antitela za 1 do 2 nedeljedo 2 nedelje

Tip I, anafilaksaTip I, anafilaksa

Tip II, citolitične reakcije, IgM i IgG se vezuju direktno za Tip II, citolitične reakcije, IgM i IgG se vezuju direktno za tkivne antigene, aktiviraju komplement koji destruiše ćelije tkivne antigene, aktiviraju komplement koji destruiše ćelije (krvne)(krvne)

Tip III, Artusova reakcija, kompleksi IgG-Ag-komplement, Tip III, Artusova reakcija, kompleksi IgG-Ag-komplement, depozicija na vaskularnom endotelu, serumska bolestdepozicija na vaskularnom endotelu, serumska bolest

Tip IV, kasna peosetljivost, senzibilizacija T limfocita i Tip IV, kasna peosetljivost, senzibilizacija T limfocita i makrofaga, kontaktni dermatitismakrofaga, kontaktni dermatitis

AlergijeAlergije

Ukrštena alergija - lekovi iste/slične hemijske Ukrštena alergija - lekovi iste/slične hemijske strukturestrukture– beta-laktami, sulfonamidi, furosemidbeta-laktami, sulfonamidi, furosemid

Provokacioni testovi (rechalenge) kod sumnje na Provokacioni testovi (rechalenge) kod sumnje na alergiju potvrdjuju sličnu reakciju u oko 20%alergiju potvrdjuju sličnu reakciju u oko 20%

Pacijenti sa anamnezom alergije na penicilin a Pacijenti sa anamnezom alergije na penicilin a negativni provokacionim testovima imaju rizik za negativni provokacionim testovima imaju rizik za ponovnu reakciju oko 3% (maksimalno 9%)ponovnu reakciju oko 3% (maksimalno 9%)

DesenzitizacijaDesenzitizacija

Kliničke manifestacije alergija na lekoveKliničke manifestacije alergija na lekove

Urtikarije i angioedemi, neurtikarijalni osipiUrtikarije i angioedemi, neurtikarijalni osipi

Eritema multiforme minor, Stiven Džonson sindrom, toksična Eritema multiforme minor, Stiven Džonson sindrom, toksična epidermalna nekrolizaepidermalna nekroliza

AnafilaksaAnafilaksa

Plućne reakcije: astma, eozinofilija, fibroza, sindromi slični Plućne reakcije: astma, eozinofilija, fibroza, sindromi slični pneumonijama (infiltrati)pneumonijama (infiltrati)

Serumska bolestSerumska bolest

Krvne diskrazije: granulocitopenija, trombocitopenija, Krvne diskrazije: granulocitopenija, trombocitopenija, aplastična anemija, hemolizaaplastična anemija, hemoliza

Groznica, kolagenozeGroznica, kolagenoze

Hepatitis i holestatska žutica, nefropatijeHepatitis i holestatska žutica, nefropatije

Dejstvo lekova na reprodukciju muškaracaDejstvo lekova na reprodukciju muškaraca

Impotencija:Impotencija:– antiadrenergički antihipertenziviantiadrenergički antihipertenzivi

– selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (antidepresivi)selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (antidepresivi)

Redukcija spermatogeneze:Redukcija spermatogeneze:– sulfasalazin, mesalamin, citostatici, grizeofulvinsulfasalazin, mesalamin, citostatici, grizeofulvin

Uticaj ekosistema: Uticaj ekosistema: – 133 miliona spermatozoida po mL u 1938. prema 66 133 miliona spermatozoida po mL u 1938. prema 66

miliona u 1990.miliona u 1990.Carlsen, Lancet 1992; 305: 609.Carlsen, Lancet 1992; 305: 609.

PROPISIVANJE LEKOVA KOD DECE PROPISIVANJE LEKOVA KOD DECE

FarmakokinetikaFarmakokinetika– Pražnjenje želuca kod neonatusa je usporenoPražnjenje želuca kod neonatusa je usporeno

– Peristaltika kod neonatusa je iregularna i usporenaPeristaltika kod neonatusa je iregularna i usporena

– Crevni enzimi postižu punu aktivnost u 4. mesecuCrevni enzimi postižu punu aktivnost u 4. mesecu

Razlike u telesnom sastavuRazlike u telesnom sastavu– Novorodjenče: 70% vode i 15-16% masnog tkivaNovorodjenče: 70% vode i 15-16% masnog tkiva

– Prematurus: 80% vode i svega 1% masnog tkivaPrematurus: 80% vode i svega 1% masnog tkiva

– Slabije vezivanje lekova za albumine (do 12 meseci)Slabije vezivanje lekova za albumine (do 12 meseci)

– Interakcije na albuminima sa bilirubinom (dvosmerno)Interakcije na albuminima sa bilirubinom (dvosmerno)

– Povećana propustljivost krvno-moždane barijerePovećana propustljivost krvno-moždane barijere

Farmakokinetika kod dece (2)Farmakokinetika kod dece (2)

Na rodjenju nerazvijen metabolizam (50-70%)Na rodjenju nerazvijen metabolizam (50-70%)

Nerazvijen mikrozomalni enzimski sistemNerazvijen mikrozomalni enzimski sistem

Citohrom P450 tek u 8. nedelji životaCitohrom P450 tek u 8. nedelji života

Nerazvijena konjugacija, do 2-4. godineNerazvijena konjugacija, do 2-4. godine– hloramfenikol, sindrom sivih bebahloramfenikol, sindrom sivih beba

Nerazvijen intestinalni transport, do 6. nedeljeNerazvijen intestinalni transport, do 6. nedelje

Nerazvijena glomerulska filtracijaNerazvijena glomerulska filtracija– na rodjenju oko 20-40%,na rodjenju oko 20-40%,

– pun kapacitet (100%) tek u 3-4. godini (1.)pun kapacitet (100%) tek u 3-4. godini (1.)

Farmakodinamske specifičnosti deceFarmakodinamske specifičnosti dece

Neonatusi, specifične indikacije:Neonatusi, specifične indikacije:– ductus arteriosus, indometacin (zatvaranje), PGE1 ductus arteriosus, indometacin (zatvaranje), PGE1

(održanje)(održanje)

Slabije se podnose:Slabije se podnose:– depresori CNS-a, salicilati, antihistaminic, atropin depresori CNS-a, salicilati, antihistaminic, atropin

(sistemski)(sistemski)

Lako se razvijaju acidobazni poremećaji i Lako se razvijaju acidobazni poremećaji i methemoglobinemija (nitrati)methemoglobinemija (nitrati)

Bolje se podnose: anestetici sa halogenima (očuvan Bolje se podnose: anestetici sa halogenima (očuvan KVS)KVS)

Doziranje lekova kod dece Doziranje lekova kod dece

Površina tela, težina, starostPovršina tela, težina, starost

Jungova formula: Dd = Do * n/(n+12), n-godine Jungova formula: Dd = Do * n/(n+12), n-godine životaživota

Fridova formula: Dd = Do * uzrast (meseci)/150Fridova formula: Dd = Do * uzrast (meseci)/150

Klarkova formula: Dd = Do * težina (kg)/75Klarkova formula: Dd = Do * težina (kg)/75

Površina tela: Dd = Do * površina (m2)/1.8m2Površina tela: Dd = Do * površina (m2)/1.8m2

Najbolje se osloniti na empirijuNajbolje se osloniti na empiriju

Način primene lekova kod deceNačin primene lekova kod dece

Peroralna primena Peroralna primena – do 5 godina tečni oralni preparati (dozeri)do 5 godina tečni oralni preparati (dozeri)

– rastvori (evaporacija)rastvori (evaporacija)

– suspenzije (nejednaka distribucija leka u prvoj i poslednjoj suspenzije (nejednaka distribucija leka u prvoj i poslednjoj dozi), doziranje (raspon kašičica od 2-8 g)dozi), doziranje (raspon kašičica od 2-8 g)

Parenteralna primenaParenteralna primena– teme vene (i.v.), butni mišić (i.m. za odojče)teme vene (i.v.), butni mišić (i.m. za odojče)

– izbegavati i.m. kod odojčadi (sterilni abscesi): izbegavati i.m. kod odojčadi (sterilni abscesi): mala mišićna masamala mišićna masa

smanjena lokalna cirkulacija (hipotermija, vazokonstrikcija)smanjena lokalna cirkulacija (hipotermija, vazokonstrikcija)

PROPISIVANJE LEKOVA KOD ŽENAPROPISIVANJE LEKOVA KOD ŽENA

U principu, nema razlika u propisivanju lekova U principu, nema razlika u propisivanju lekova kod žena u odnosu na muškarce, osim:kod žena u odnosu na muškarce, osim:– menstruacijamenstruacija– graviditetgraviditet– laktacijalaktacija– menopauzamenopauza– izuzeci: specifična terapija prema poluizuzeci: specifična terapija prema polu– epidemiologija neželjenih dejstava lekovaepidemiologija neželjenih dejstava lekova

Lekovi i ženeLekovi i žene

MenstruacijaMenstruacija

Izbegavati lekove kojiIzbegavati lekove koji

kontrahuju uterus kontrahuju uterus

pogoršavaju koagulaciju (aspirin)pogoršavaju koagulaciju (aspirin)

izazivaju hiperemiju male karlice (nadražajni izazivaju hiperemiju male karlice (nadražajni laksansi)laksansi)

GraviditetGraviditet

Farmakologija majkeFarmakologija majke– patologija trudnoćepatologija trudnoće– pridružene bolestipridružene bolesti

FarmakokinetikaFarmakokinetika– povećana apsorcija iz digestivnog trakta (smanjnje pražnjenja želuca, povećana apsorcija iz digestivnog trakta (smanjnje pražnjenja želuca,

smanjen motilitet)smanjen motilitet)– povećana apsorpcija preko pluća (ventilacija) i kože (površina i povećana apsorpcija preko pluća (ventilacija) i kože (površina i

prokrvljenost)prokrvljenost)– povećanje volumena plazme (30-50%), Vdpovećanje volumena plazme (30-50%), Vd– povećanje bubrežnog klirensa: MV, GFRpovećanje bubrežnog klirensa: MV, GFR– smanjenje protoka krvi kroz jetru (prvi prolaz)smanjenje protoka krvi kroz jetru (prvi prolaz)– sklonost holestazi, smanjenje jetrinog klirensasklonost holestazi, smanjenje jetrinog klirensa– tendencija manjih Css (Vd, Cl)tendencija manjih Css (Vd, Cl)

Graviditet (2)Graviditet (2)

Dozvoljeni lekovi u trudnoći:Dozvoljeni lekovi u trudnoći:

analgoantipiretici: paracetamolanalgoantipiretici: paracetamol

antibiotici: beta laktami, eritromicinantibiotici: beta laktami, eritromicin

povraćanje: rehidracija, antihistaminicipovraćanje: rehidracija, antihistaminici

tokoliza: beta2 agonistitokoliza: beta2 agonisti

gestacioni dijabetes: insulingestacioni dijabetes: insulin

tromboze: heparini (nefrakcionisani i frakcionisani)tromboze: heparini (nefrakcionisani i frakcionisani)

astma: inhalacioni bronhodilatatori i kortikosteroidiastma: inhalacioni bronhodilatatori i kortikosteroidi

anksiozni poremećaji: bez lekova!anksiozni poremećaji: bez lekova!

nutritivi: gvoždje, folna kiselinanutritivi: gvoždje, folna kiselina

Upotreba lekova u trudnoćiUpotreba lekova u trudnoći

Svetovalište za upotrebu lekova u trudnoći CKEF Svetovalište za upotrebu lekova u trudnoći CKEF KBC KG:KBC KG:

6 godina, oko 300 trudnica, više od 70 oboljenja i 6 godina, oko 300 trudnica, više od 70 oboljenja i stanja, više od 130 lekovastanja, više od 130 lekova

dve trećine lekova je uzeto u prvom trimestrudve trećine lekova je uzeto u prvom trimestru

mnogi lekovi se uzimaju akcidentalno, po začećumnogi lekovi se uzimaju akcidentalno, po začeću

najčešće su intermedijarne kategorije rizika, odluka najčešće su intermedijarne kategorije rizika, odluka nije lakanije laka

bazalni rizik od major anomalija 1-3%bazalni rizik od major anomalija 1-3%

Farmakologija fetusaFarmakologija fetusa

Organogeneza: teratogenost, embriotoksičnost, Organogeneza: teratogenost, embriotoksičnost, fetotoksičnostfetotoksičnostTeratogeni: selektivno dejstvo na plod u periodu Teratogeni: selektivno dejstvo na plod u periodu organogenezeorganogenezeSve ili ništa: 14-17 dana po koncepciji (začeću)Sve ili ništa: 14-17 dana po koncepciji (začeću)EmbriotoksičnostEmbriotoksičnostDokazani teratogeni: talidomid, oralni antikoagulansi, Dokazani teratogeni: talidomid, oralni antikoagulansi, citostaticicitostaticiFarmakološki efekat: mlitavost odojčeta kod primene Farmakološki efekat: mlitavost odojčeta kod primene sedativasedativa

LaktacijaLaktacija

Većina lekova prolazi u mleko, većinom u maloj Većina lekova prolazi u mleko, većinom u maloj količinikoličini

Lekove uzimati 30-60 min posle i 3-4 h pre podojaLekove uzimati 30-60 min posle i 3-4 h pre podoja

U mleko se koncentrišu bazni lekovi: U mleko se koncentrišu bazni lekovi: – morfin, barbituratimorfin, barbiturati

Značajne koncentracije u mleku:Značajne koncentracije u mleku:– većina antibiotika (crevna flora), većina antibiotika (crevna flora),

– litijum, radioaktivni jodlitijum, radioaktivni jod

Duvan, alkohol i kafein u uobičajenim/malim Duvan, alkohol i kafein u uobičajenim/malim količinama ne utiču na odojče (niske koncentracije)količinama ne utiču na odojče (niske koncentracije)

Lekovi i žene (nastavak)Lekovi i žene (nastavak)

MenopauzaMenopauza– Supstituciona terapija estrogenima (lokalno, sistemski)Supstituciona terapija estrogenima (lokalno, sistemski)

trofičnost organa zavisnih od estrogena (krem)trofičnost organa zavisnih od estrogena (krem)

klimakterične tegobeklimakterične tegobe

– Osteoporoza: kalcijum, vitamin D, bifosfonatiOsteoporoza: kalcijum, vitamin D, bifosfonati

Lekovi specifični za ženeLekovi specifični za žene– Oralna kontracepcija i polni hormoniOralna kontracepcija i polni hormoni

– Terapija infertiliteta: klomifen (induktori ovulacije)Terapija infertiliteta: klomifen (induktori ovulacije)

Farmakodinamske specifičnostiFarmakodinamske specifičnosti– Tegaserod (5HT4): opstipacija u iritabilnom kolonu (samo kod žena)Tegaserod (5HT4): opstipacija u iritabilnom kolonu (samo kod žena)

FarmakovigilancaFarmakovigilanca– analgetska nefropatijaanalgetska nefropatija

PROPISIVANJE LEKOVA KOD STARIHPROPISIVANJE LEKOVA KOD STARIH

Starije osobe, >60 (65, 75) godina, veoma stare >80 godina.Starije osobe, >60 (65, 75) godina, veoma stare >80 godina.

Biološka starost (individualno): stepen očuvanosti fizioloških Biološka starost (individualno): stepen očuvanosti fizioloških funkcijafunkcija

Starije, smanjiti standardnu dozu na 2/3, veoma stare na 1/2Starije, smanjiti standardnu dozu na 2/3, veoma stare na 1/2

Farmakokinetičke osobenostiFarmakokinetičke osobenosti– malo izmena u resorpciji, ipak: nitritivni status, OTC, slabije pražnjenje malo izmena u resorpciji, ipak: nitritivni status, OTC, slabije pražnjenje

želucaželuca

izmenjena distribucija (Vd): hipoalbuminemija, smanjenje izmenjena distribucija (Vd): hipoalbuminemija, smanjenje mišića, povećanje mastimišića, povećanje masti

metabolizam uglavnom očuvan, ali: protok krvi, malnutricija, metabolizam uglavnom očuvan, ali: protok krvi, malnutricija, bolesti jetre i CHFbolesti jetre i CHF

eliminacija se progresivno smanjujeeliminacija se progresivno smanjuje

Eliminacija lekova kod starihEliminacija lekova kod starih

Bubrežna funkcija opada od 35-45. godine (opada i Bubrežna funkcija opada od 35-45. godine (opada i produkcija kreatinina iz mišića)produkcija kreatinina iz mišića)

CLcr=(140-godine) * kilograma/kreatinina mcmol/l * CLcr=(140-godine) * kilograma/kreatinina mcmol/l * 1.22 (mušarci)1.22 (mušarci)

Opada i vitalni kapacitet pluća (inh. anestetici)Opada i vitalni kapacitet pluća (inh. anestetici)

Farmakodinamske osobenostiFarmakodinamske osobenosti

oslabljeni homeostatski mehanizmi: ortostatska hipotenzija, oslabljeni homeostatski mehanizmi: ortostatska hipotenzija, hipotermijahipotermija

promene na receptorima (beta): hipersenzitivnost (sedativi i promene na receptorima (beta): hipersenzitivnost (sedativi i analgetici)analgetici)

Praktični aspektiPraktični aspekti– Sedativi: oprez (kumulacija), povoljniji lorazepam i oksazepam, Sedativi: oprez (kumulacija), povoljniji lorazepam i oksazepam,

paradoksalne reakcije, ataksijaparadoksalne reakcije, ataksija

– Opioidi: sklonost respiratornoj depresijiOpioidi: sklonost respiratornoj depresiji

– Psihofarmaci: izbegavati TCA (antiM), kardiovaskularni incidenti kod Psihofarmaci: izbegavati TCA (antiM), kardiovaskularni incidenti kod atipičnih antipsihotika (stari sa demencijom), ortostatska hipotenzija atipičnih antipsihotika (stari sa demencijom), ortostatska hipotenzija (fenotijazini), litijum (smanjiti dozu)(fenotijazini), litijum (smanjiti dozu)

– Kardiotonici (digoksin): kumulacija i toksični efektiKardiotonici (digoksin): kumulacija i toksični efekti

Lekovi i stariLekovi i stari

Antibiotici: oprez sa aminoglikozidima i vankomicinom Antibiotici: oprez sa aminoglikozidima i vankomicinom (nefrotoksičnost)(nefrotoksičnost)NSAID: oštećenje sluznice želuca, krvarenja, nefrotoksičnostNSAID: oštećenje sluznice želuca, krvarenja, nefrotoksičnostKortikosteroidi: osteoporozaKortikosteroidi: osteoporozaMentalna konfuzija: psihofarmaci, alkohol, cimetidin, hinidinMentalna konfuzija: psihofarmaci, alkohol, cimetidin, hinidinPadovi i frakture: ortostatska hipotenzija (antihipertenzivi), Padovi i frakture: ortostatska hipotenzija (antihipertenzivi), ataksija (psihofarmaci), osteoporoza (kortikosteroidi)ataksija (psihofarmaci), osteoporoza (kortikosteroidi)Hronična opstipacija: kodein, verapamil, TCA, antiholinergiciHronična opstipacija: kodein, verapamil, TCA, antiholinergiciOštećenje kostne srži: pirazoloniOštećenje kostne srži: pirazoloniKomplijansa i polipragmazija/farmacijaKomplijansa i polipragmazija/farmacijaOTC: skrivene supstance (antihistaminici)OTC: skrivene supstance (antihistaminici)

PROPISIVANJE LEKOVA KOD PROPISIVANJE LEKOVA KOD BOLESTIBOLESTI

Indikacija: oboljenje ili stanje za koje je lek namenjen Indikacija: oboljenje ili stanje za koje je lek namenjen (indikovan)(indikovan)

Savremena regulativa teži preciziranju indikacija i populacija Savremena regulativa teži preciziranju indikacija i populacija koje od leka imaju najviše koristikoje od leka imaju najviše koristi– depresija: distimija (lekovi obično nisu potrebni), velika depresija depresija: distimija (lekovi obično nisu potrebni), velika depresija

(TCA ili SSRI), bipolarna depresija (litijum)(TCA ili SSRI), bipolarna depresija (litijum)

– depresija adolescenata: neki SSRI (rizik od suicidalnih tendencija)depresija adolescenata: neki SSRI (rizik od suicidalnih tendencija)

Lek deluje na samo (pretežno) na odredjeni tip (klinički oblik) Lek deluje na samo (pretežno) na odredjeni tip (klinički oblik) oboljenjaoboljenja– parcijalna epilepsija, karbamazepin, generalizovana, valproatparcijalna epilepsija, karbamazepin, generalizovana, valproat

– vitamin K: krvarenja kao posledica nedostatka faktora II, V, VII, IX vitamin K: krvarenja kao posledica nedostatka faktora II, V, VII, IX (protrombin)(protrombin)

Lekovi i bolest (2)Lekovi i bolest (2)

Intenzitet tegobaIntenzitet tegoba– otvoreni prelomi, infarkt miokarda: opioidi (morfin)otvoreni prelomi, infarkt miokarda: opioidi (morfin)– zubobolja: neopioidni analgetici (aspirin, paracetamol)zubobolja: neopioidni analgetici (aspirin, paracetamol)

Lek deluje samo kod prisustva bolestiLek deluje samo kod prisustva bolesti– NSAID (analgo-antipiretici): inflamacija i povišena temperaturaNSAID (analgo-antipiretici): inflamacija i povišena temperatura

Kontraindikacije: pridružena oboljenja ili stanja kod kojih je Kontraindikacije: pridružena oboljenja ili stanja kod kojih je davanje leka skopčano sa rizicimadavanje leka skopčano sa rizicima– Apsolutne: rizik je toliko veliki da je lek praktično zabranjen (vicium Apsolutne: rizik je toliko veliki da je lek praktično zabranjen (vicium

artis): anafilaksa i penicilinartis): anafilaksa i penicilin– Relativne: rizik je veći nego kod osobe bez datog oboljenja, ali se lek Relativne: rizik je veći nego kod osobe bez datog oboljenja, ali se lek

može primeniti ako je neophodno, uz mere opreza (smanjenje doze, može primeniti ako je neophodno, uz mere opreza (smanjenje doze, povećan nadzor, adjuvantna terapija)povećan nadzor, adjuvantna terapija)

Kontraindikacije Kontraindikacije

Oboljenja jetre: smanjena je biotransformacijaOboljenja jetre: smanjena je biotransformacija

Oboljenja bubrega: smanjeno je izlučivanje (smanjiti dozu)Oboljenja bubrega: smanjeno je izlučivanje (smanjiti dozu)

Astma: sklonost bronhokonstrikciji (neselektivni beta blokeri)Astma: sklonost bronhokonstrikciji (neselektivni beta blokeri)

Opstruktivna žutica: liposolubilni vitamini oralnoOpstruktivna žutica: liposolubilni vitamini oralno

Dijareja: rektalna primena lekova, prokinetici (eritromicin)Dijareja: rektalna primena lekova, prokinetici (eritromicin)

Pneumonija: lekovi koji izazivaju povraćanjePneumonija: lekovi koji izazivaju povraćanje

Hipertireoza: simpatomimetici (vazokonstriktori)Hipertireoza: simpatomimetici (vazokonstriktori)

Traume lobanje: lekovi koji povećavaju IKP (opioidi)Traume lobanje: lekovi koji povećavaju IKP (opioidi)

Miastenija gravis: miorelaksansi (diazepam)Miastenija gravis: miorelaksansi (diazepam)

Povraćanje: dehidracija, elektrolitni disbalans (aritmije)Povraćanje: dehidracija, elektrolitni disbalans (aritmije)

Pothranjenost: hipolabuminemijaPothranjenost: hipolabuminemija

PolifarmacijaPolifarmacija

Opravdana primena više lekova, razlikovati od polipragmazijeOpravdana primena više lekova, razlikovati od polipragmazije

Srpske bolnice: od 4-10 lekova po bolesnikuSrpske bolnice: od 4-10 lekova po bolesniku

Prisustvo jedne bolestiPrisustvo jedne bolesti– nedovoljna efikasnost lečenja (ACEI i diuretici kod hipertenzije)nedovoljna efikasnost lečenja (ACEI i diuretici kod hipertenzije)

– adjuvantno lečenje (antiemetici i citostatici)adjuvantno lečenje (antiemetici i citostatici)

Prisustvo više bolestiPrisustvo više bolesti– angina pektoris (nitrati), reumatizam (NSAID), involutivna depresija angina pektoris (nitrati), reumatizam (NSAID), involutivna depresija

(antidepresivi)(antidepresivi)

Polipill (koronarna bolest): pro et contra !Polipill (koronarna bolest): pro et contra !– aspirin (antiagregacija), tiazidni diuretik i ACEI (hipertenzija), aspirin (antiagregacija), tiazidni diuretik i ACEI (hipertenzija),

betabloker (antiangiozno, antihipertenzivno, kardioprotektivno, betabloker (antiangiozno, antihipertenzivno, kardioprotektivno, antiritmički), statin (hiperholesterolemija), folna kiselina (homocistein)antiritmički), statin (hiperholesterolemija), folna kiselina (homocistein)

PLACEBOPLACEBO

Placebo je bilo koja komponenta terapije bez Placebo je bilo koja komponenta terapije bez specifičnog biološkog efekta za oboljenje ili stanje specifičnog biološkog efekta za oboljenje ili stanje koje se leči.koje se leči.Svako lečenje je praćeno psihološkim efektom, Svako lečenje je praćeno psihološkim efektom, korisnim (placebo) ili štetnim (nocebo)korisnim (placebo) ili štetnim (nocebo)Placebo reaktor, osobe snažno podložne sugestiji.Placebo reaktor, osobe snažno podložne sugestiji.Negativni (nocebo) reaktori, redji slučaj.Negativni (nocebo) reaktori, redji slučaj.Placebo, (lat.) – Biću prijatan ili prihvatljivPlacebo, (lat.) – Biću prijatan ili prihvatljivNocebo, (lat.) – PovredićuNocebo, (lat.) – PovredićuNivo placeba: 35-40%.Nivo placeba: 35-40%.Trajanje placebo efekta, nekoliko nedelja.Trajanje placebo efekta, nekoliko nedelja.

Placebo (2)Placebo (2)

Sinergizam sa:Sinergizam sa:– specifičnom (efikasnom) terapijom.specifičnom (efikasnom) terapijom.

– visokom cenom (ako plaća sam pacijent)visokom cenom (ako plaća sam pacijent)

– pozitivnim stavom terapeutapozitivnim stavom terapeuta

Upotreba placebaUpotreba placeba– kontrola u naučnoj evaluaciji lekova (kliničke studije)kontrola u naučnoj evaluaciji lekova (kliničke studije)

– maskiranje: otvorena i slepa studija (jednostruko, maskiranje: otvorena i slepa studija (jednostruko, dvostruko)dvostruko)

– lečenje pacijenata psihološkim uticajemlečenje pacijenata psihološkim uticajem

Placebo (3)Placebo (3)

Opravdana, terapijska upotreba placeba:Opravdana, terapijska upotreba placeba:– blagi psihološki poremećajiblagi psihološki poremećaji

– podrška bolesniku sa hroničnim, neizlečivim oboljenjimapodrška bolesniku sa hroničnim, neizlečivim oboljenjima

– podrška pacijentu dok traje postupak dijagnostičke podrška pacijentu dok traje postupak dijagnostičke evaluacijeevaluacije

– kada razuveravanje pacijenta u dejstvo placeba neće kada razuveravanje pacijenta u dejstvo placeba neće rezultirati nikakvim koristima ili bi čak moglo biti štetnorezultirati nikakvim koristima ili bi čak moglo biti štetno

Placebo bi trebalo da bude jeftina supstanca, bez Placebo bi trebalo da bude jeftina supstanca, bez štetnog efekta.štetnog efekta.

RAZVOJ NOVIH LEKOVARAZVOJ NOVIH LEKOVA

Drug Research & DevelopmentDrug Research & Development

Ideja (hipoteza)Ideja (hipoteza)

Dizajn i sinteza substanceDizajn i sinteza substance

Prekliničke studije: izolovani oragani ili in vivo Prekliničke studije: izolovani oragani ili in vivo animalni eksperimentianimalni eksperimenti

Kliničke studije: studije na ljudimaKliničke studije: studije na ljudima

Registracija leka (licenca za promet)Registracija leka (licenca za promet)

Postmarketinško praćenje (studije) bezbednosti i Postmarketinško praćenje (studije) bezbednosti i komparacije sa drugim lekovimakomparacije sa drugim lekovima

Tehnike otkrićaTehnike otkrića

Molekularno modelovanje: dizajn prema poznatoj Molekularno modelovanje: dizajn prema poznatoj molekularnoj strukturimolekularnoj strukturi

Kombinatorna hemija: slučajno mešanje osnovnih Kombinatorna hemija: slučajno mešanje osnovnih hemijskih struktura(biblioteke), automatska detekcija hemijskih struktura(biblioteke), automatska detekcija afiniteta za biološke struktureafiniteta za biološke strukture

Biotehnologija: rekombinantna genska tehnikaBiotehnologija: rekombinantna genska tehnika

Genska terapije: genske sekvence, oligonukleotidi Genska terapije: genske sekvence, oligonukleotidi (blokada DNA ili mRNA-antisens)(blokada DNA ili mRNA-antisens)

ImunofarmakologijaImunofarmakologija

PET (pozitronska emisiona tomografija)PET (pozitronska emisiona tomografija)

Starije tehnike otkrića lekovaStarije tehnike otkrića lekova

Animalni modeli bolestiAnimalni modeli bolesti

Prirodni izvori (biljke)Prirodni izvori (biljke)

Modifikacija poznatih lekovaModifikacija poznatih lekova– me-toome-too– me-againme-again

Proširenje indikacija za postojeće lekoveProširenje indikacija za postojeće lekove

Prekliničke studijePrekliničke studije

Traju 1-5 godina, prosečno 2.6Traju 1-5 godina, prosečno 2.6

Miš, pacov, zamorac, zec, mačka, pas, majmun.Miš, pacov, zamorac, zec, mačka, pas, majmun.

Studije in vitro (animalno i humano tkivo)Studije in vitro (animalno i humano tkivo)

Farmakokinetika i farmakodinamikaFarmakokinetika i farmakodinamika

Animalne studije in vivoAnimalne studije in vivo

Tehnološki proces: hemijski i farmaceutski aspektiTehnološki proces: hemijski i farmaceutski aspekti

Etika u laboratorijskim istraživanjima (animalne Etika u laboratorijskim istraživanjima (animalne studije)studije)

Lekovi siročići (orphan) - nekomercijalni programLekovi siročići (orphan) - nekomercijalni program

ToksikologijaToksikologija

Pre i tokom kliničke fazePre i tokom kliničke fazeToksikologija (14-180 dana): Toksikologija (14-180 dana): – akutnaakutna– subakutnasubakutna– hronična toksičnost hronična toksičnost

Specijalna toksikologija:Specijalna toksikologija:– mutagenost (bakterijski test)mutagenost (bakterijski test)– kancerogenost (u posebnim situacijama)kancerogenost (u posebnim situacijama)– reprodukcijareprodukcija– teratogenostteratogenost

Kliničke studijeKliničke studije

Trajanje 2-10 godina, prosečno 5.6 godinaTrajanje 2-10 godina, prosečno 5.6 godinaOdobrenje Nezavisnog etičkog komiteta (Helsinška Odobrenje Nezavisnog etičkog komiteta (Helsinška deklaracija) i regulatornih teladeklaracija) i regulatornih telaFaza I Faza I – ispitanici: zdravi dobrovoljci (desetine)ispitanici: zdravi dobrovoljci (desetine)– svrha: podnošljivost, farmakokinetikasvrha: podnošljivost, farmakokinetika– istraživači: klinički farmakoloziistraživači: klinički farmakolozi

Faza IIFaza II– ispitanici: odabrani bolesnici (stotine)ispitanici: odabrani bolesnici (stotine)– svrha: terapijski efekti, dozni režim, farmakokinetikasvrha: terapijski efekti, dozni režim, farmakokinetika– istraživači: klinički farmakolozi i klinički istraživačiistraživači: klinički farmakolozi i klinički istraživači

Kliničke studije (2)Kliničke studije (2)

Faza IIIFaza III– odabrani bolesnici (stotine i hiljade)odabrani bolesnici (stotine i hiljade)

– poredjenje sa placebom i dosadašnjim lekovimaporedjenje sa placebom i dosadašnjim lekovima

– istraživači: klinički istaživačiistraživači: klinički istaživači

NDA aplikacija (2 meseca - 7 godina, prosečno 2.6)NDA aplikacija (2 meseca - 7 godina, prosečno 2.6)

Postmarketinška, faza IVPostmarketinška, faza IV– bolesnici u praksi (unutar odobrenih indikacija)bolesnici u praksi (unutar odobrenih indikacija)

– neželjena dejstva, obrazac propisivanja, farmakoekonomijaneželjena dejstva, obrazac propisivanja, farmakoekonomija

– ispitivači: klinički lekariispitivači: klinički lekari

REGULATIVA U OBLASTI LEKOVAREGULATIVA U OBLASTI LEKOVA

Lekoviti preparat mora da zadovolji:Lekoviti preparat mora da zadovolji:– kvalititet (čistoća, stabilnost)kvalititet (čistoća, stabilnost)– efikasnost i bezbednostefikasnost i bezbednost– stabilnu distribuciju na tržištestabilnu distribuciju na tržište

Ni lekar niti pacijent nisu u poziciji da odlučuju koji Ni lekar niti pacijent nisu u poziciji da odlučuju koji preparat zadovoljava navedene uslovepreparat zadovoljava navedene uslove

Dozvola (licenca) za promet od nadeležnog Dozvola (licenca) za promet od nadeležnog regulatornog tela (npr. Agencija za lekove). regulatornog tela (npr. Agencija za lekove).

Nivoi zakonske regulative (legislativa)Nivoi zakonske regulative (legislativa)

Nacionalni nivo: Nacionalni nivo: – Agencije za lekove (FDA, EMEA, TGA, MPA), Agencije za lekove (FDA, EMEA, TGA, MPA),

zakoni i podzakonska aktazakoni i podzakonska akta– Agencija za lekove Srbije, Zakon o lekovima i Agencija za lekove Srbije, Zakon o lekovima i

medicinskim sredstvima (Sl. gl. RS 84/2004)medicinskim sredstvima (Sl. gl. RS 84/2004)

Internacionalni novo:Internacionalni novo:– World Medical Assotiation, Helsinška deklaracijaWorld Medical Assotiation, Helsinška deklaracija– International Commeettee for Harmonization, Dobra International Commeettee for Harmonization, Dobra

klinička praksa (GCP)klinička praksa (GCP)– World Health Organization, National Drug PolicyWorld Health Organization, National Drug Policy

Registracija (licenciranje) lekovaRegistracija (licenciranje) lekova

Obimna dokumentacija:Obimna dokumentacija:– Preklinički testoviPreklinički testovi– Kliničke studijeKliničke studije– Uticaj leka na ekološki sistemUticaj leka na ekološki sistem

Licenca je vremenski ograničena i važi za odredjenu Licenca je vremenski ograničena i važi za odredjenu indikaciju (oboljenje)indikaciju (oboljenje)

Kompanijama je zabranjeno da promovišu upotrebu Kompanijama je zabranjeno da promovišu upotrebu leka u neodobrenim indikacijama (mada se to radi)leka u neodobrenim indikacijama (mada se to radi)

Kompanije nemaju interesa za proširenjem licenciranih Kompanije nemaju interesa za proširenjem licenciranih indikacija, ako su one bez komercijalnih efekataindikacija, ako su one bez komercijalnih efekata

Profesionalna odgovornost i lekoviProfesionalna odgovornost i lekovi

Lekovi koji se izdaju na recept propisuju:Lekovi koji se izdaju na recept propisuju:

– lekar, stomatolog, veterinar sa položenim državnim ispitomlekar, stomatolog, veterinar sa položenim državnim ispitom

Nema besplatnog leka:Nema besplatnog leka:

– na teret Fonda zdravstvenog osiguranja (pozitivna lista)na teret Fonda zdravstvenog osiguranja (pozitivna lista)

– lična sredstva pacijenta (negativna lista i OTC lekovi)lična sredstva pacijenta (negativna lista i OTC lekovi)

– lekovi bez recepta (OTC – Over The Counter)lekovi bez recepta (OTC – Over The Counter)

slabo dejstvo, ograničena količina, česti i jednostavniji slabo dejstvo, ograničena količina, česti i jednostavniji simptomi (glavobolja, mijalgije, aciditet, kijavica)simptomi (glavobolja, mijalgije, aciditet, kijavica)

Lekar, uopšte uzev, sme da propisuje: Lekar, uopšte uzev, sme da propisuje:

– bilo koji lek bilo koji lek

– za bilo koju razumnu medicinsku potrebuza bilo koju razumnu medicinsku potrebu

Ograničenja u regulativiOgraničenja u regulativi

Kontolisani lekovi, zabrana propisivanja ili specijalna Kontolisani lekovi, zabrana propisivanja ili specijalna dozvola (narkotici)dozvola (narkotici)

Formalno odobrene i neodobrene indikacijeFormalno odobrene i neodobrene indikacije

Neodobrene indikacije (u principu izbegavati)Neodobrene indikacije (u principu izbegavati)– dobro proučiti literaturu i dobro dokumentovati, dobro proučiti literaturu i dobro dokumentovati,

pacijent/klijent zadovoljanpacijent/klijent zadovoljan

Rizik postoji:Rizik postoji:– ako se lek uzimaako se lek uzima

– ako se lek ne uzimaako se lek ne uzima

– ako se ne razvijaju novi lekoviako se ne razvijaju novi lekovi

Nekvalitetni lekoviNekvalitetni lekovi

Čine 6-50% legalnog farmaceutskog tržišta, u Čine 6-50% legalnog farmaceutskog tržišta, u zavisnosti od kvaliteta legislativezavisnosti od kvaliteta legislative

Pogrešno označavanje legalno registrovanih lekovaPogrešno označavanje legalno registrovanih lekova

Loša tehnologija odobrenih sastojaka (uključujući i Loša tehnologija odobrenih sastojaka (uključujući i adjuvanse)adjuvanse)

Odsustvo aktivne supstanceOdsustvo aktivne supstance

Greške u pakovanjuGreške u pakovanju

Put od sirovine do police u apoteci može uključivati i Put od sirovine do police u apoteci može uključivati i više zemalja.više zemalja.

Pomoćna lekovita sredstvaPomoćna lekovita sredstva

Nedovoljno dobro definisana kategorija ni u Nedovoljno dobro definisana kategorija ni u medicinskom niti u regulatornom smislumedicinskom niti u regulatornom smisluBiljni preparati, preparati tradicionalne, narodne, Biljni preparati, preparati tradicionalne, narodne, alternativne medicine, vitamini, mineralialternativne medicine, vitamini, mineraliNajčešće nisu ispitani rigoroznom metodologijomNajčešće nisu ispitani rigoroznom metodologijomOgroman komercijalni potencijal (reklamiranje)Ogroman komercijalni potencijal (reklamiranje)Često imaju vrlo čvrsto (opravdano) uporište u tradicijiČesto imaju vrlo čvrsto (opravdano) uporište u tradicijiNisu isključeni problemi: toksičnost, nestalnost sastava, Nisu isključeni problemi: toksičnost, nestalnost sastava, prisustvo lekova i zabranjenih supstanci, interakcijeprisustvo lekova i zabranjenih supstanci, interakcijeDozvola za promet: uslov stalnosti tehnološkog postupkaDozvola za promet: uslov stalnosti tehnološkog postupkaPokušaji uredjenja i harmonizacije regulativePokušaji uredjenja i harmonizacije regulative

Ne budi prvi koji će koristiti Ne budi prvi koji će koristiti novi lek, novi lek, ali ni poslednji koji će ali ni poslednji koji će odbaciti stari !odbaciti stari !