FARMAKOKINETIK

Endang Evacuasiany

evacuasiany `07

Kerja suatu obatMrpk hsl dr bany sekali proses & kebanyakan proses sangat rumitUmumnya didasari suatu rangkaian reaksi yg dibagi 3 fase:Fase farmaseutikFase f.kinetikFase f.dinamik

evacuasiany `07

Fase farmaseutikMeliputi hancurnya btk sediaan & melarutnya bhn obt, umumnya btk padat yg digunakanFase f.kinetik: bag proses invasi & proses eliminasiInvasi: proses yg b`langsung pd pengambilan bhn obt kedlm organisme (absorpsi, distribusi)

evacuasiany `07

FarmakokinetikEliminasi: proses yg menyebb penurunan konsentrasi obt dlm organisme(biotransformasi, ekskresi)Fase f.dinamik: interaksi obt & reseptor juga proses yg terlibat dimana akhir dr efek farmakologi terjadi

evacuasiany `07

FarmakokinetikAspek farmakologi yg mencakup nasib obat dlm tubuh yi ADMEPerubahan-perubahan kuantitatif yang tergantung- waktu dari konsentrasi obat dalam plasma - jumlah total obat dalam tubuh yang terjadi setelah pemberian obat.

evacuasiany `07

FarmakokinetikMerupakan perwatakan/ karakteristik bergeraknya obat dalam tubuh. Farmakokinetik meliputi :Absorpsi obatDistribusi obatMetabolisme/ biotransformasi obatEkskresi/ eliminasi obat

evacuasiany `07

evacuasiany `07

Distribusi, metabolisme dan ekskresiMrpk disposisi obat dalam tubuh yg mana sebagian obat dapat ditentukan secara kualitatif, dg pendekatan matematik kuantitatif dapat dihitung atau diukur. Sebagai hasil yg diperoleh di klinik efektifitas obat dapat diamati.

evacuasiany `07

VOLUME DISTRIBUSI = VdSuatu vol cairan hipotetis dg obat tersebar ke dlmnyaVd tdk memp dsr faali/ fisik b`guna utk m`bandingkan distribusi suatu obt dg volume-volume kompartemen cairan dlm tubuh

evacuasiany `07

Makna identifikasi FarmakokinetikSuatu obat tidak hanya- terletak dalam menentukan faktor yg berpengaruh pd kadar obat- keberadaan obat dalam tubuh tetapi juga - menentukan kegunaan teurapeutik obat yg memp. potensi toksik tinggi

evacuasiany `07

Kerja suatu obat tergantung Tdk hanya sifat f.dinamik bhn obt, tapi juga tgt:Bentuk sediaan dan bahan pembantunyaJenis dan tempat pemberianKeterabsorpsian dan kecepatan absorpsiDistribusi dalam organismeIkatan dan lokalisasi dalam jaringanBiotransformasiKeterekskresian dan kecepatan ekskresi

evacuasiany `07

Konsep Penting FarmakokinetikADMET atau Half lifeIkatan obat pada proteinBioavailabilitas obatKe-4 parameter tsb meramalkan setiap saat adanya hub. waktu & perubahan kadar obat dlm plasma sbg fungsi dosis & frekuensi pemberian obat

evacuasiany `07

Fungsi percobaan F. kinetikMenentukan besarnya dosis (dosis tunggal, selang dosis)Menjelaskan sifat absorpsi, reaksi biotransformasi dan eliminasi obatMengetahui ketersediaan hayati (bioavailabilitas) obatPerkembangan bentuk sediaan lepas lambat (sustained release), retard, sediaan salut enteric (enteric coated)

evacuasiany `07

Pemberian obat FormulasiObt yg berguna sec klinis diformulasikan o/ pabrik obat menj. sediaan yg dpt diberikan p.o, i.v/ cara lain. Formulasi obt tgt pd faktor2:1. Penghalang yg dpt dilewati obt. Obat i.v disuntikkan sec. langs kedlm aliran darah. Sebaliknya p.o harus lewat dinding sal. pencernaan & dinding pembuluh darah seblm memasuki aliran darah2. Keadaan saat obat akan digunakan. Prep i.v dpt disesuaikan u/ obt yg diberikan selama pembedahan, tapi tdk cocok u/ pemberian aspirin dirumah

evacuasiany `07

Faktor-faktor formulasi3. Mendesaknya situasi medis. Onset obat b`beda antar preparat dr obat yg sama. Situasi darurat sering memerlukan pemberian obat sec i.v yg mungkin sec. normal diberikan mel cara lain. 4. Kestabilan obat. Obat yg didenaturasi oleh asam bukan obat yg baik utk p.o k/ dpt dihancurkan dlm lambung (pH lambung = 2)

evacuasiany `07

Faktor-faktor formulasi5. Efek lintasan pertama Obat dari saluran pencernaan melintasi hati sblm memasuki organ-organ lain. Selama lintasan pertama melalui hati ini sebag obt (dlm bbrp kasus hampir semua) dpt dimetabolisme menjadi derivat yg tdk aktif / kurang aktif. Inaktivasi bbrp obat sedmk besar shg obat ini tdk berguna bila diberikan oral

evacuasiany `07

Cara atau rute pemberian obatRute pemberian obat ditentukan - sifat obat (spt kelarutan dlm air/lipid, ionisasi dsb.) - tujuan TX2 rute pemberian obt yg utama: Enteral & Parenteral.Enteral :Oral (p o): paling cocok u/ obat yg diberikan sendiri. Obat oral hrs tahan thd lingkungan asam dlm lambung & hrs menembus lapisan usus sblm memasuki aliran darah

evacuasiany `07

Pemberian obat per oralPaling umum k/ mudah, aman, murahKerugian: - banyak faktor yg m`pengaruhi bioavalabilitasnya- obt dpt m`iritasi sal.cerna- perlu kerjasama dg penderita- tdk bisa dilakukan bila pasien koma

evacuasiany `07

Sublingual - rektalSublingual:- Absorpsinya baik mel jaringan dibwh lidah. - Obat ini mudah diberikan sendiri. - K/ tdk melalui lambung, sifat kelabilan dlm asam dan permeabilitas usus tdk perlu dipikirkanRektal: - berguna u/ pasien yg tdk sadar/ muntah/ lambung terganggu disukai rektal bl tdk diperlukan parenteral- pemakaian rektal analg-antipiretik pd bayi & anak kecil b`manfaat

evacuasiany `07

Parenteral 1. i.v: onset kerja lbh cepat & teratur drpd p.o k/ obat langs ke dalam aliran darah.Keuntungan: u/ situasi darurat & px yg tdk sadar, muntah, tdk kooperatif2. i.m: Obt mel dinding kapiler u/ memasuki aliran darah. Kecep abs tgt formulasi obt (prep yg larut dlm lemak diabs dg lambat, prep yg larut dlm air diabs dg cepat).Dpt diberikan sendiri o/ px yg terlatih.3. s.c: Obt disuntikkan di bwh kulit & menembus dinding kapiler u/ memasuki aliran darah.

evacuasiany `07

evacuasiany `07

Pemberian obat parenteralKeuntungan:

* efek timbul lebih cepat, teratur daripada p.o* dpt diberikan u/px yg- tdk kooperatif, - tdk sadar, - muntah2* sangat berguna dlm keadaan darurat

evacuasiany `07

Pemberian obat parenteralKerugian:

- Perlu cara asepsis- Menyebabkan rasa nyeri, - Sukar dilakukan sendiri- Risiko adanya infeksi- Bahaya penularan hepatitis serum- Tdk ekonomis

evacuasiany `07

Pemakaian kedalam organ dalaman, secara parenteral1. Tanpa melalui proses absorbsi * Ke dlm jantung: intra kardinalKe dlm arteri: intra arteriKe dlm vena: i. vKe dlm kantung lumbar: intra lumbarKe dlm ruang serebrospinal: intra tekal2. Mel suatu proses absorbsi.Ke dlm kulit: i.kKe dlm otot: i.mKe dlm rongga perut: i.p tdk dilakukan pd manusia k/ bahaya infeksi dan adesi terlalu besar.

evacuasiany `07

*Inhalasi, topikal, transdermal1.Inhalasi: - Absorbsi cepat- Bbrp obat yg dipasarkn dlm alat yg dpt memberikan dosis terukur, - cocok u/ pemberian sendiri.2.Topikal: - U/ obat lokal, khusus yg memp efek toksik jk diberikan efek sistemik- Paling bany u/ prep.dermatologi & ophtalmologi.3.Transdermal: - Sedikit obat yg dpt diformulasikan sedmk spt koyo yg berisi obat tsb ditempelkan ke kulit obat keluar dr koyo mel kulit & masuk ke dlm jar.kapiler. - Sgt nyaman u/ self medication

evacuasiany `07

ABSORBSI OBATSaat obat didistribusikan dlm tubuh obat kontak dg sejumlah membran. Proses penyerapan obat dr tempat pemberian, menyangkut kelengkapan & kecep transfer obt dr tempat pemberian.U/ obt tertentu tdk semua yg diabs dr tempat pemberian smp pd sirkulasi sistemik. Sebag dimetabolisme o/ enzim didinding usus pd rute p.o & atau dihati pd first past metabolism

evacuasiany `07

Absorpsi obatAbsorpsi obat sebagian besar secara ekstravaskular 80% diantaranya diberikan p.o Profil absorbsi obat memberikan variasi yg luas bila obat mengalami first past effect yg mana first past effect tsb tergantung pd kdr enzim dihati & kecep aliran darah. Selain itu variabilitas dpt diperkirakan pd keadaan penyakit hepar

evacuasiany `07

Transport obat melintasi membranUmumnya obat melintasi lapisan sel ini dengan menembus sawar sel bukan dengan melewati celah antar sel kecuali pada sel endotel kapiler. Transport lintas membran merupakan proses yang terpenting.Cara-cara transport obt melintasi membran t.d* difusi pasif* difusi terfasilitasi (facilitated diffusion)* transport aktif* pinositosis

evacuasiany `07

evacuasiany `07

Sifat fisiko kimia obatYang menentukan cara transport yi:Bentuk & ukuran molekulKelarutan dlm airDerajat ionisasiKelarutan dlm lemak

evacuasiany `07

Difusi pasifDiawali dr obt dlm lar air pd permukaan membran sel molekul obt melintasi membran dgn larut dlm lemak membranObat bergerak dr sisi yg konsentr tinggi kesisi lain yg konsentrasinya lbh rendah hg dicapai taraf mantap (steady state). Difusi pasif cepat utk molekul lipofilik, non ionic/ kecil; lambat utk molekul hidrofilik, ionic atau besar.

evacuasiany `07

Difusi terfasilitasiProses transport yg terjadi dg bantuan carrier (faktor pembawa) yg mrpk komponen membran sel tanpa energi hg tdk dpt melawan perbedaan kadar/ potensial listrikMisal: untuk masuknya glukosa kedalam sel perifer

evacuasiany `07

Transport aktif ; Pinositosis Transport aktif:Transport obat yg terjadi sec aktif terjadi pd sel saraf, hati & tubuli ginjalPinositosis:Cara transport dgn membentuk vesikel misalnya protein. Jml obat dg cara ini sgt sdkt

evacuasiany `07

WAKTU PARUH BIOLOGIS: T T : waktu yg dibutuhkan untuk suatu level aktivitas obat menjadi dari level asli atau level yang dikehendaki.

Dg kata lain :Waktu yg dibutuhkan tubuh utk mengeliminasi dgn metabolisme/ ekskresi / ke2 nya dari dosis suatu obat yg diberikan

evacuasiany `07

Contoh bbrp harga T (jam):Gol. Analgetika- Asetosal 0.2- Morfin2.6- Parasetamol2.2

Gol. diuretika- Furosemid1.5- HCT3- Triamteren2Gol. antibiotika- Kloramfenikol4- Eritromisin1.6- Rifampisin 1.5- Streptomisin2.3- Sikloserin10- Tetrasiklin 8

evacuasiany `07

T OBAT *Gol. hipnotikaGlutetimid10Pentobarbital42Tiopenal18

* Gol. trankuilansiaKlordiazepoksid22Diazepam30Meprobamat 8

Gol. hormon- Kortisol1.7- Deksametason 3.3- Prednisolon3.3

* Gol. vitamin- Asam folat0.75- Vit A9.1- Tiamin HCl0.35

evacuasiany `07

BIOAVALABILITASDefinisi:persentase jumlah obat thd dosis pemberian yg mampu masuk sirkulasi sistemik dlm bentuk utuh/aktif

Definisi lain: jangka waktu & kecep absp dr bntk sediaan thdp konsentrasi dr pemberian obat sec sirkulasi sistemik.

evacuasiany `07

Contoh2 obat sama diformulasi dgn dosis b`beda diperoleh ciri-ciri bioavailabilitas yg berbeda, juga efektivitas klinisnya. 2 produk yg tampaknya sama tapi b`beda formulasi/cara pembuatannya berbeda bioavailabilitas maupun efek klinisnya

evacuasiany `07

evacuasiany `07

Fungsi data bioavailabilitas* untuk menentukan:Jumlah atau proporsi obat yg diabsorpsi dari suatu formulasi atau bentuk sediaanlaju atau kecep dimana obat diabsorpsilama beradanya obat dalam cairan/ jaringan biologis dan bila berhubungan dg reseptor penderitahub antara kadar obat dlm darah & keefektifan atau efek toksik obat

evacuasiany `07

Bioavailabilitas dipengaruhi bbrp faktor.

* Faktor tersebut :Faktor obat Faktor penderitaInteraksi dalam absorbsi di saluran cerna

evacuasiany `07

Faktor obat

Sifat fisiko kimia obatFormulasi obat

evacuasiany `07

Faktor penderita Thdp pH saluran cerna, fungsi empedu: - mempengaruhi kecep desintegrasi - & disolusi obatThdp kecepatan pengosongan lambung: - mempengaruhi kecep abs- & juml obat yg diserap

evacuasiany `07

Faktor penderitaThdp waktu transit didlm sal. cerna atau motilitas sal. cerna dan gangguannya mempengaruhi juml obat yg diserapThdp perfusi sal. cerna k/ makanan, aktifitas fisik berat & penyakit kardiovaskuler mempengaruhi obat yg diserap

evacuasiany `07

Interaksi dlm abs di saluran cerna meliputiAdanya makananPerubahan pH saluran cerna mis: adanya obat antasidaPerubahan motilitas saluran cerna k/ adanya obat katartika, opiat & antikolinergikPerubahan perfusi saluran cerna k/ obat kardiovaskularGangg fungsi normal mukosa usus dg adanya neomisin & kolkisinInteraksi langsung mis: k/ terikat pd resin

evacuasiany `07

DISTRIBUSI OBATProses suatu obt yg sec reversible meninggalkan aliran darah & masuk kecairan ekstrasel ke sel-sel jaringan. Pengiriman obat dr plasma ke interstisium terutama tergantung pd :- aliran darah - permeabilitas kapiler- derajat ikatan obt tsb dg protein plasma/jar - hidrofobisitas dr obt tsb

Kecep aliran darah kapiler jaringan sgt bervariasi sbg akibat dr distribusi output jantung yg tdk sama

evacuasiany `07

METABOLISME OBATObat, zat kimia& toksin semuanya mrpk benda asing u/ tubuh kita. Tubuh berusaha menyingkirkan sendiri zat-zat kimia asing tsb tanpa memperhatikan apk bersifat teurapetik/ b`bahaya. Kebanyakan obat hrs mel biotransformasi sblm dpt diekskresikan.Kata metabolisme menunjukkan * proses membuat obat lbh polar & larut dlm air *Meski hal ini sering m`akibatkan inaktivasi & ekskresi obt, tdk benar anggapan: suatu metabolit akan kurang aktif/ lbh mudah diekskresikan dr pd induknya.

evacuasiany `07

evacuasiany `07

Biotransformasi obt btk yg lbh aktifReaksi metabolik dpt merubah obat yg aktif menj.tdk /kurang aktif Pro drug: obat yg kurang aktif/ tdk aktif menjadi obat yg aktifAsetosal salicyl.acAmitriptylin - nortriptylinCodein morphinPrednison - prednisolonDigitoxin digoxinDiazepam - desmetildiazepamFlurazepam - desalkilflurazepamMeperidin - normeperidinMethamphetamin - amphetaminPhenasetin - acetaminofenKloram palmitat - kloramfenikol

evacuasiany `07

Metabolisme obat dan toksinDibagi 2: Reaksi Fase I (non sintetik): obat dioksidasi, direduksi, dihidrolisis / dehalogenasi menjadi bentuk yg lbh polar. Reaksi Fase II (sintetik) : Suatu gugus polar spt glutation dikonjugasi ke obt tsb. Pd dasarnya reaksi ini meningkatkan polaritas obat.

evacuasiany `07

Enzim mikrosomEnzim yg berperan dlm biotransform adlh - 1. enzim mikrosom yg tdp pd retikulum endoplasma halus - 2. enzim non mikrosom. Ke2nya terdpt di dlm- sel hati- sel jaringan lain(ginjal, paru, epitel sal. cerna & plasma)

evacuasiany `07

Enzim mikrosom mengkatalisis 1. reaksi konjugasi glukuronid 2. sebag besar reaksi oksidasi, reaksi reduksi dan hidrolisis. Enzim non mikrosom mengkatalisis 1. reaksi konjugasi bukan glukuronat.2. bbrp reaksi oksidasi, reduksi & hidrolisis

evacuasiany `07

Mix Function Oxidase = MFOSistem enzim mikrosom u/ reaksi oksidasi disbt mix function oxidase = MFO, oksidasi fungsi campur. Komponen utama dlm sistem enzim ini adl sitokrom P450. Dinamakan dmk k/ menyerap cahaya maksimal pd 450 nm. Sitokrom P450 adl : enzim yg bertempat dlm retikulum endoplasmik.

evacuasiany `07

Obat fase I dan fase IIOksidasi: codein morfinReduksi : chloramp derivat aminoHidrolisis: aspirin salicyl acid + acet acidDehalogenasi: halothan trifluoroacetic acidKonjugasi as. glukuronat: chloramp chloramp glukuronideKonjugasi glysin :benzoic acid hippuric acidKonjugasi sulfat : oestron oestron sulfatMetilasi. : noradrenalin adrenalinAsetilasi : sulfonamid N-asetil sulfonamid

evacuasiany `07

EKSKRESI OBATBbrp obat diekskresikan dr tubuh stlh dimetabolisme menj. zat yg lbh polar sementara obat lain diekskresikan dlm keadaan tdk berubah. Kebanyakan obat & toksin diekskresikan:Lewat ginjal ke dlm urin. Lewat saluran cerna ke dlm feses Lewat paru dg udara ekspirasiLewat empedu ke GITEliminasi lain:lewat kulit, ASI, saliva, airmata & keringat

evacuasiany `07

Ginjal Ginjal mrpk organ eksresi yg terpenting. Ekskresi disini mrpk resultante dr 3 proses yi* filtrasi glomerolus, * sekresi aktif di tubuli proksimal * reabsorbsi pasif di tubuli proksimal&distalEskresi obt & metabolitnya mrpk berakhirnya aktivitas & kehadiran obat dlm tubuh. Transfer molekul obt dr sirkulasi sistemik ke jaringan mrpk proses distribusi sampai tercapainya suatu ekuilibrium.

evacuasiany `07

Contoh obat ~ jalur ekskresiUrin: sebag besar obt bebas: ion salicyl, penicillin, asetylsulfonamidEmpedu: strychnin, streptomycin, tetrasiklinUsus: doxycyclineSaliva: penicillin, tetra, tiamin, etanol, KIParu: minyak atsiri, camphor, ammonium chlorida, Natr bicarbKeringat: as & basa organik lemah, tiaminAir susu: basa organik lemah, anestetika, antikoagulan chloramp, tetra, eritro, sulfanilamid

evacuasiany `07

Hub. absorpsi obat dg efek terapeutikAbsorpsi obt mrpk langkah pertama u/ obt memberikan efek terapeutik. Umumnya obat baru memberikan efek terapeutik, kalau mencapai kadar minimal tertentu dlm darah/plasma.Kadar minimal ini disbt kadar-minimal-efektif (minimum effective concentration/ MEC). Selama obt berada dlm darah di atas kadar minimal ini, obt akan memberikan efek farmakologis; sesdh ekskresi berlanjut dlm kadar obat turun di bwh MEC, efek obat akan berkurang sampai habis.

evacuasiany `07

Lanjutan Untuk mendptkan kurva kadar obt dlm darah vs waktu dilakukan pengambilan sampel/ cuplikan darah pd jarak-waktu tertentu; dr cuplikan ini ditentukan/dianalisis kadar obatnya, kmd dibuatkan kurvanya. Dgn menganggap konsentrasi obt dlm plasma berada dlm kesetimbangan dg obt dlm jaringan, mk MEC dpt mencerminkan konsentrasi obt yg diperlukan o/ reseptor u/ menghasilkan efek farmakologis yg diperlukan.

evacuasiany `07

LanjutanKurva kadar obat dlm darah vs waktu setelah pemberian i.v (intravaskuler) dpt dilihat pd Gambar. Obat langsung masuk ke peredaran sistemik, didistribusi ke jaringan, berangsur-angsur dieleminasi dr tubuh. Obat efektif selama kadar berada di atas MEC. Eliminasi terj dg cara ekskresi/ biotransformasi /kombinasi dari ke2nya.

evacuasiany `07

Kurva kadar obat dlm darah vs waktu

evacuasiany `07

Obat Indeks Terapeutik sempit Obat beracun yg memp Indeks Terapeutik sempit berarti jarak batas antara dosis terapeutik/efektif dg dosis toksik relatif kecil. U/ obat ini, a.l. Digitalis/Digoxin, Diphenylhdantoin, Theophyllin, Gentamycin, perhitungan dosis yg tepat u/ px sec individual (memperhatikan semua parameter penderita) sgt menentukan.

evacuasiany `07

evacuasiany `07