FARMAKOLOGI. Vi anbefaler at du maksimalt anvender 1 time på FARMAKOLOGI-delen. Opgave 1 - Autonome nervesystem En soldat i Irak indbringes til felthospitalet i bevidstløs tilstand med profus spytsekretion, miosis, bradykardi, diare og subkutane muskelfascikulationer. a) Hvilken forgiftning er der sandsynligvis tale om, og hvad er den underliggende virkningsmekanisme for symptomerne? b) Angiv et stof, der kan bidrage til at afhjælpe situationen og dets virkningsmekanisme. Svar: a) Soldaten er utvivlsomt forgiftet med krigsgas (organofosfat/sarin). Dette er en ’irreversibel hæmmer af acetylkolin esterase. Denne blokade medfører ’oversvømmelse’ af synapserne med acetylkolin og herved massiv aktivering af både nikotine receptorer (neuronale og muskulære) og muskarine receptorer. Den samlede effekt vil være som følger: Muskarine virkninger: Øget sekretion (bronchier, sved), tarmspasmer, afgang af fæces, urin, pupilkonstriktion, nedsat minutvolumen og hjertefrekvens Nikotine virkninger: Muskelfascikulationer => kramper => neuromuskulær blokade CNS virkninger: Konfusion, koma, respirationsdepression b) Atropin, der er en non-selektiv antagonist på muskarine receptorer. Opgave 2 - Psykofarmaka a) Beskriv antipsykotikas (neuroleptikas) molekylære virkningsmekanisme og angiv hvor hurtigt effekten indtræder. b) En mandlig patient i antipsykotisk behandling klager over ømme hævede brystvorter, nedsat libido og impotens. Beskriv den farmakologiske mekanisme bag disse bivirkninger. c) En kvinde starter antipsykotisk behandling med olanzapin. I løbet af det første år tager hun 20 kg på. Beskriv den farmakologiske mekanisme bag vægtstigningen. Svar: a) Alle antipsykotika er antagonister på dopamin D2 receptorer, hvorved dopamin hyperaktivitet i det limbiske system reduceres. Blokering af D2 receptorer har størst effekt på de ’positive’ symptomer ved skizofreni. Endvidere er især nyere antipsykotiske stoffer antagonister på serotonin 5-HT2A receptorer, hvilket også bidrager til den antipsykotiske effekt. Blokering af 5-HT2A receptorer bidrager med stor sandsynlighed til en bedre effekt på de ’negative symptomer’.

manan.dk

De første tegn på antipsykotisk effekt indtræder allerede inden for timer. Fuld effekt først efter 2-4 uger. b) Dopamin D2 receptorer regulerer negativt frisætning af prolaktin fra hypofysen. Da antipsykotiske stoffer blokerer D2 receptorer kan behandlingen medføre hyperprolaktinæmi, hvilket giver anledning til brystspænding (evt. galaktore), nedsat libido, impotens og måske infertilitet. c) Olanzapin er et atypisk antipsykotikum med høj affinitet for 5-HT2A receptorer. Kombineret med affinitet for histamin 1 receptorer menes dette at forårsage ofte kraftige vægtøgninger inden for ofte ganske få måneder. Opgave 3 - Farmakokinetik Angiv indbyrdes fordele og ulemper ved peroral, intramuskulær og pulmonal administration af lægemidler. Svar: Ved i.m.-administration undgås first pass effekt stort set (FPE = metabolisme i mavetarmkanal + lever + lungekredsløb) modsat ved peroral og pulmonal administration. Dog kan det være en fordel med FPE ved pulmonal administration, hvis der stiles mod en lokal effekt (jvf astmamidler). Ved inhalation af anæstesigasser er det dog ikke en fordel med FPE. I.m. og pulmonal administration virker generelt hurtigere end peroral administration, hvilket kan være en fordel, hvis der er brug for hurtigt indsættende effekt. Ulempe ved intramuskulær administration er, at det typisk kræver sundhedsuddannet personale og kan være farligt pga hurtigt indtrædende effekt ved overdosering. En fordele ved i.m. og pulmonal administration i forhold til peroral administration er desuden, at disse veje kan bruges hos patienter med kvalme og opkastninger og/eller ventrikkelretention. Opgave 4 - Kardiovaskulær farmakologi Farmakologisk hæmning af renin angiotensin systemet (RAS) kan ske på tre forskellige niveauer. a) Beskriv den molekylære virkningsmekanisme for lægemidler, der hæmmer RAS på hvert af disse tre niveauer, samt angiv navnet på mindst et lægemiddel på hvert niveau. Brug gerne et skitse i din besvarelse. b) Beskriv den membranbundne receptor i RAS, som medierer effekten af angiotensin II i arteriolens glatte muskelcelle (VSMC) samt det involverede second messenger system. Forklar effekten på arterioletonus ved RAS hæmning Svar: Ideelt laves en skitse over RAS med Angiotensinogen, Renin, Angiotensin I (AngI), ACE, Angiotensin II (AngII), AT1 og AT2 receptorer. a) RAS kan hæmmes farmakologisk på 3 niveauer: 1) Reninhæmning med Aliskiren, der binder sig til det katalytiske site på Renin og hæmmer dannelsen af Ang I; 2) ACE - hæmning med f.eks enalapril, der ved binding til ACE hindrer ACE´s enzymatiske dicarboxypeptidase funktion og dermed hæmmer omdannelsen af AngI til AngII. 3) Selektiv AT1 receptor antagonisme med f.eks. losartan, der bindes til et extracellulært domæne i AT1 receptoren uden at udløse intracellulær aktivering.

manan.dk

b) AT 1 receptoren er 7TM Gq protein koblet. Ved agonist binding aktiveres et second messenger system i form af IP3 og DAG. IP3 stimulerer Ca++ frigivelse fra sarcoplasmatisk reticulum og dermed igennem flere led den Ca++ afhængige fosforylering af myosin light chain, hvilket i VSMC fører til kontraktion. Alle farmaka der hæmmer RAS hæmmer denne mekanisme dvs hæmmer kontraktion, øger dilatation og reducerer dermed arterioletonus. Opgave 5 - Kemoterapeutika a) Nævn 5 forskellige stofgrupper indenfor cancer kemoterapeutika (med undtagelse af radioisotoper og hormoner). b) Beskriv virkningsmekanismerne for disse fem stofgrupper, samt angiv et eksempel på lægemiddel indenfor hver stofgruppe. c) Redegør for cancer kemoterapeutikas generelle bivirkninger. Svar: a) Alkylerende lægemidler, antimetabolitter, topoisomerasehæmmere, mitosehæmmere, antineoplastiske antistoffer. b) Alkylerende lægemidler. Stofeksempel: Cyklofosfamid. Cyklofosfamid reagerer med DNA, [med præference for guanin]. Resultatet bliver: 1) modificeret guanin, hvilket kan medføre fejlkodning eller brud på DNA-strengen, 2) krydsbinding af DNA-strengene ved reaktion [bifunktionel] med en base i hver streng; sidstnævnte reaktion er antageligt vigtigst. Templatefunktionen ødelægges således med konsekvens både for DNA- og RNA-syntese, og hermed tillige for proteinsyntese. Alle aspekter af cellens "liv" bliver påvirket; men effekten vil selvsagt være mest udtalt hos celler i vækst. Antimetabolitter virker ved på forskellig måde at hæmme nukleinsyresyntesen og har derfor størst effekt på celler i vækst. Stofeksempel: Metotrexat. Metotrexat ligner strukturelt set dihydrofolsyre og hæmmer dannelsen af tetrahydrofolsyre (den aktive form) ved binding til enzymet dihydrofolsyrereduktase (dihydrofolatreduktase), hvorved purin- og thymidin-syntesen forhindres og hermed tillige DNA-og RNA-syntesen. Topoisomerase hæmmere. Stofeksempel: Doxorubicin. Doxorubicin virker ved at hæmme enzymet topoisomerase II, der er nødvendigt for at inducere negativ supercoiling i forbindlese med replikation. Stoffet virker endvidere ved binding med høj affinitet til DNA[skyder sig ind mellem baser], hvilket medfører hæmmet DNA- og RNA syntese og evt. brud på DNA-strengen, [men binder også til membraner, hvorved deres funktion forstyrres, og giver anledning til dannelse af cytotoksiske radikaler]. Mitosehæmmere. Stofeksempel: Vinkristin. Vinkristin binder til tubulin, hvilket fører til en hæmmet polymerisering af mikrotubuli og hæmmet "spindel-funktion" => standsning af mitosen i metafase. Antineoplastiske antistoffer. Stofeksempel: Rituximab eller Cetuximab. Rituximabs cellulære target er pan B-celle markøren CD20. Dvs Rituximab binder til B-celler. Antistoffets binding til CD20 medfører hæmning af B-cellens aktivering og differentiering. Endvidere aktiveres komplement

manan.dk

systemet, med efterfølgende cytolyse af B-cellen. Cetuximab hæmmer EGFP (Epidermal growth factor receptor - og derved cellevækst) c) Generelt er cancerkemoterapeutika særdeles toksiske, og behandlingen ledsages oftest af massiv kvalme og opkastning. For alle ovennævnte stoffer gælder, at deres cellulære effekter ikke er selektive for maligne celler. Derfor vil også normalt, specielt hurtigtprolifererende væv påvirkes, hvilket fører til knoglemarvsdepression, alopeci, toksicitet på slimhinder i mavetarmkanal og påvirkning af gonaderne. Der er risiko for mutagenicitet og cancerogenicitet, sidstnævnte specielt ved alkylerende midler. Opgave 6 - Renal farmakologi Thiazid-diuretika kan anvendes som led i anti-hypertensiv farmakologiske behandling. a) Beskriv virkningssted i nyren, virkningsmekanisme samt hvorledes stoffet reducerer middelarterietrykket (MAP). b) Nævn 2 vigtige bivirkninger. Svar: a) Thiazider filtreres i glomerolus og bevæger sig med tubulusvæsken til den luminale side af epithelcellerne i Distale Convolute Tubulus (DCT), hvor den bindes til den luminale Na+-Cl- cotransporter, som blokeres. Derved hindres den del af Na+ reabsorptionen der sker i DCT, hvilket fører til natriurese.Thiazider reducerer initialt ” total body salt and water” og dermed det samlede plasma volumen => reduceret preload => reduceret cardiac output => reduceret MAP (MAP ~TPR x CO). På lidt længere sigt (få uger) tilbageholder legemet igen en del af det reducerede ” total body salt + water” til et niveau let lavere end ved udgangspunktet; men MAP forbliver reduceret – sandsynligvis pga faldende TPR (ukendt mekanisme).

b) Bivirkninger: Hypokaliæmi, Hypoprotonæmi (alkalose), Hyponatriæmi.

manan.dk

PATOLOGI. Vi anbefaler at du maksimalt anvender 1 time på PATOLOGI-delen. Alle 6 hovedspørgsmål vægtes ligeligt. 1. Definer: a) Anoksi Egentlig ilttension = 0 i væv og blod, men bruges ofte i flæng med hypoxi om nedsat iltforsyning til (ilttension i) et væv. b) Aneurisme Abnorm lokaliseret dilatation af arterie, arteriole eller hjertevæggen. c) Absces Lokaliseret purulent inflammation i ikke-præformeret hulrum. d) Infarkt Iskæmisk betinget nekrose. e) Hyperæmi Forøget blodfylde i et organ eller væv. f) Transsudat Ødemvæske med lavt protein indhold. g) Infektion Inflammation betinget af mikroorganismer. h) Inflammation På dansk betændelse. Organismens reaktion på lokal irritation eller beskadigelse. i) Dysplasi

Morfologiske forandringer i epithel karakteriseret ved ufuldstændigt differentierede celler med varierende cytologiske og histologiske malignitetskriterier. j) Neoplasi En celle er neoplastisk, når dens proliferation unddrager sig den normale vækstregulation. Et neoplasme består af neoplastiske celler og stroma, som i samspil er ansvarlige for neoplasmets egenskaber. Betegnelsen neoplasi siger intet om invasivitet/non-invasivitet (dvs. benignt vs. malignt). 2. a) Hvad er forskellen på en rød trombe og en bleg trombe Rød trombe: + erythrocytter i tromben, bleg trombe: ingen/få erythrocytter i tromben. b) Kan tromber opstå i både vener og arterier Ja, i arterier oftest ovenpå aterosklerotiske plaks, i vener oftest pga nedsat flow/stase.

manan.dk

c) Hvad er en embolus. Nævn mindst 2 forskellige typer En masse der føres rundt i karsystemet og kan tillukke (helt eller delivst) et kargebet. Typer: thromboembolus (løsrevet stykke fra trombe), fedt, luft, amnionvæske, tumorvæv, fremmedlegemer. d) Hvad er forskellen på et rødt og et hvidt infarkt Rødt: hæmoragisk, ses i organer med dobbelt eller kollateral blodforsyning, f.eks. lunge, tarm og hjerne. Hvidt: anæmisk, ses i organer med endarteriel blodforsyning, f.eks. hjerte, nyre og milt. e) Nævn mindst 5 af de væsentligste risikofaktorer for aterosklerose Diabetes, forhøjet LDL-kolesterol, forhøjet blodtryk, mandligt køn, manglende motion, rygning, genetisk disposition. f) Hvorfor ses aterosklerose normalt ikke i vener. Nævn en atypisk situation hvor der kan opstå aterosklerose i vener. Aterosklerose opstår i arterier pga det højre tryk i arterierne. Hvis en vene anvendes som arterie kan der opstå aterosklerose heri. 3. Billedet viser en lungebetændelse

a) Angiv sammensætningen af eksudatet i alveolerummene Leukocytter, fibrin og væske (ødem) b) Hvilken helingsproces kan reetablere normal udeende og funktion af lungen Resolution (fagocytose og reabsorbtion) c) Redegør for faserne i heling af en skade med substanstab Inflammations-fasen, 3-4 dage, inflammatoriske celler. Fibroplasi-fasen, 4-14 dage, granulationsvæv, proliferende fibroblaster, endothelceller og kapilærer. Modnings-fasen , 14 dage-år, avaskulært krydsbundet kollagent bindevæv.

manan.dk

d) Angiv mindst 2 eksempler på heling i væv, hvor regeneration ikke kan forekomme Væv, hvor permanente celler beskadiges: kardiomyocytter, neuroner og renale glomeruli 4. Angiv for alle nedenstående udsagn, hvorvidt de er rigtige eller forkerte. Hvis de er forkerte, angiv da hvordan de skal korrigeres for at blive rigtige. a) I forbindelse med nekrotisk celledød, ses typisk, at cellekernen først fragmenterer (karyorhexis), dernæst bliver pyknotisk (dvs. skrumper) og sluttelig opløses (karyolyse) Forkert - cellekernen bliver først 1) pyknotisk, dernæst forekommer 2) karyorhexis og 3) sluttelig karyolyse, jf. lærebogen Basic Pathology/Robbins et al. side 16, table 1-1 og den danske lærebog side 168. b) Ved apoptose dannes særlige apoptotiske legemer, som indeholder intracellulære bestanddele. Disse legemer forårsager ofte inflammation af omkringliggende væv Forkert - apoptose forårsager normalt ingen inflammation, da de apoptotiske legemer hurtigt fagocyteres af makrofager eller andre naboceller. På disse apoptotiske legemer er fosfatidylserin udtrykt på den ydre membran, hvilket genkendes af flere receptorer på makrofager. c) Apoptose initieres via to signalveje: (1) Den indre signalvej karakteriseret ved at apoptose-stimulerende proteiner som cytokrom c afgives fra mitokondrier til cytoplasma, hvor disse medfører aktivering af caspaser og dernæst intracellulær nedbrydning. (2) Den ydre signalvej, der aktiveres via særlige dødsreceptorer, såsom CD95, medfører aktivering af caspaser og nuklaser, og resulterer ligeledes i intracellulær nedbrydning Korrekt d) Fosfatidylserin (eng.: phosphatidylserine) er en receptor i cytosolen som sammenbinder lysosomer til apoptotiske vesikler, det såkaldte budding-fænomenet, der fører til apoptotisk celledød, idet vesiklerne sluttelig identificeres af fagocyterende celler Forkert - fosfatidylserin udtrykkes på membranoverfladen af de apoptotiske vesikler (budding-fænomenet), som en celle sluttelig opdeles i via apoptose. Fosfatidylserin faciliterer fagocytose og identifikation af vesiklerne til eksempelvis makrofager, hvorved intracellulære bestanddele fra døde celler forhindres spredt i det ekstracellulære miljø, hvor disse ellers ville have forårsaget inflammation. 5. a) Anfør for nedenstående tumorer om de er maligne (M) eller benigne (B). Hvis du er i tvivl, begrund da dit valg Adenokarcinom M Fibroadenom B Leiomyom B Lymfom M eller (B) Melanom M eller (B) Papillom B Sarkom M b) Forklar begreberne klonalitet og heterogenitet for neoplasier

manan.dk

Klonalitet: alle neoplasier er monoklonale, dvs de neoplastiske celler i en tumor er udviklet fra den samme, oprindeligt transformerede celle. Heterogenitet: På trods af neoplasier er monoklonale vil den øgede genetiske instabilitet medføre større hyppighed for mutationer. Celler med nyerhvervede mutationer vil danne subkloner med forskellige egenskaber dvs tumor bliver heterogen. c) Beskriv flertrinsprocessen ved tumorinvasion Tumorcellerne løsner sig fra hinanden og binder til basalmembrankomponenter, hvorefter proteolytiske enzymer (fx Matrixmetalloprotesaser og plasmin) frigives/aktiveres og nedbryder basalmembranen. Tumorcellerne passere basalmembranen og ved skiftevis binding til og lysering af matrixkomponenter spreder tumorcellerne sig til det omgivende væv. 6.

manan.dk

Billedet viser en lever-biopsi. Biopsien er taget fra en proces påvist ved ultralydsscanning hos en 40-årig mand. Leveren beskrives i øvrigt som normal. a) Hvilken tilstand er der sandsynligvis tale om Malignt væv. Metastase fra adenokarcinom (pancreas, hvilket ikke skal angives). Det er ikke med sikkerhed muligt at angive, om der er tale om en mestastase eller et primært galdegangskarcinom, men overvejelser om metastasering som basis for karcinommetastasen skal fremgå af svaret.

b) Beskriv de forandringer, der ligger til grund for denne vurdering Cytologisk malignitetskriterie: Svær pleomorfi, mitoser, øget kerne/cytoplasmaratio og hyperkromasi.

De histologiske malignitetskriterier er lidt vanskeligere at identificere i dette præparat, specielt hvis de studerende ikke er helt sikre i leverhistologi. Man kan dog se invasion (mellem levercellerne i trabeklerne) og desmoplasi.

manan.dk

IMMUNOLOGI. Vi anbefaler at du maksimalt anvender 1 time på IMMUNOLOGI-delen.

Opgave A) Medfødt (innat) immunitet (30%, brug ca. 18 min)

I fem urelaterede familier finder man autosomal recessive defekter i det gen der koder for MyD88

proteinet. I disse familier finder man en ophobninger af børn med gentagne og livstruende

infektioner med invasive pyogene bakterier (f.eks. pneumococcer, streptococcer, staphylococcer).

Man finder 9 sådanne børn; heraf dør de 3 inden de bliver 1 år gamle, mens de 6 efterhånden får

færre bakterielle infektioner. Leucocytter fra de afficerede børn responderer med inflammatoriske

cytokiner og chemokiner når de stimuleres med Toll-like receptor (TLR) 3 agonisten poly(I:C), men

ikke når de stimuleres med en række agonister for andre TLR’s. Det skal bemærkes at de har

normal resistens overfor en række andre ikke-bakterielle agens som f.x. virus. (Adapteret fra ”Pyogenic

Bacterial Infections in Humans with MyD88 Deficiencies” af Horst von Bernuth et al, Science 2008; 321:691)

1. MyD88 er et adaptor protein der fungerer som bindeled mellem TLR proteinet og

transcriptionsfaktoren NFκB. MyD88 er involveret i signaleringen for de fleste, men ikke alle,

TLR proteiner.

a. Nævn tre eksempler på strukturer, som TLR proteinerne genkender, og angiv typiske

eksempler på hvor disse strukturer kommer fra.

Svar:

TLR1 ser fx lipopeptider fra bakterier; GPI fra parasitter

TLR2 ser fx lipotechnoic acid fra Gram+ bakterier; Zymoson fra svampe

TLR3 ser fx dsDNA fra virus

TLR4 ser fx LPS fra Gram- bakterier

TLR5 ser Flagellin fra bakterier

TLR7 & 8 ser fx ssRNA fra virus

TLR9 ser fx CpG DNA fra bakterier eller virus

(Parham figur 2.21)

b. Nævn tre eksempler på typiske værtsceller der udtrykker TLR proteiner.

Svar: Dendritiske celler, makrofager, leukocytter, NK celler, B celler, intestinale epithel celler

c. Beskriv TLR proteinernes funktion.

Svar: TLR molekylerne udtrykkes på overfladen af vores celler herunder især celler som

makrofager og dendritiske celler. Her overvåger de cellens ydre (plasma membran) og indre

(endosomal) overflader for tilstedeværelsen af strukturer som carbohydrater, lipider, proteiner og

manan.dk

nucleotider der groft skelner mellem mikroorganismer og os. Når TLR detekterer sådanne

fremmede strukturer så aktiveres cellen (f.eks. cytokin eller chemokin secernering) og bidrager til

at initiere inflammatoriske/immunologiske reaktioner.

d. Angiv hvorfor TLR3 agonisten poly(I:C) stimulerer de afficerede børn på trods af at

deres MyD88 defekt.

Svar: TLR3 bruger ikke MyD88 som adaptor molekyle.

e. Diskuter kort hvorfor de overlevende MyD88 deficiente børn efterhånden får færre

bakterielle infektioner.

Svar: De børn der overlever vil sandsynligvis have udnyttet den resterende innate immunitet (fx

medieret via TLR3, complement, m.fl.) til at opnå en vis adaptiv immunitet. Adaptive

immunresponser kan aktivere og styrke innate immunresponser. Man kan derfor forestille sig at

adaptiv immunitet til sidst kan kompensere for den manglende TLR aktivering.

2. Barrierefunktioner er et eksempel på en medfødt (innat) immunologisk mekanisme. Nævn tre

andre eksempler på medfødte (innate) immunologisk mekanismer.

Svar: Complementsystemet og associerede faktorer, coagulationssystemet, scavengersystemer (f.x

α2-macroglobulin, TLR), fagocytoserende systemer (makrofager, dendritiske celler, leukocytter),

toksiske systemer (fx defensiner, NK celler), inflammatoriske cytokiner og chemokiner (fx fra

makrofager, NK celler).

3. At det medfødte (innate) immunsystem reagerer øjeblikkeligt eller få timer efter aktivering er et

karaktertræk ved medfødt (innat) immunitet der adskiller det fra det erhvervede (adaptive)

immunsystem. Nævn tre andre eksempler på karaktertræk der skiller de to systemer.

Svar: Det medfødte immunsystem reagerer på samme måde og med samme kinetik hver gang, det

opbygger ingen hukommelse og dets specificiteter er ganske grove mønstergenkendelser. I

modsætning, det adaptive immunsystem udvikler sig fra gang til gang (hurtigere, kraftigere, nye

effektorfunktioner (fx isotypeskift), det har hukommelse, og det udviser yderst specifikke

genkendelser.

4. Complement.

a. Beskriv (gerne med en tegning) samlingen af complementsystemets ”membrane-

attack complex”

Svar: C5 komponenten nedbrydes af den alternative C5 konvertase, C3b2Bb, til C5a og C5b. C5b

binder successivt C6, C7 og C8, som indsættes i cellens membran og derefter rekrutterer flere C9

komponenter der nu danner en ring der gennemhuller membranen. (Parham figur 2.13)

manan.dk

b. Beskriv kort hvordan værtsorganismens egne celler beskytter sig mod

complementsystemets ”membrane-attack complex”

Svar: Opløselige faktorer inhiberer indsættelsen af ”membrane-attack complex”og

værtsorganismens celler udtrykker overflade proteiner (f.eks. CD59) som inhiberer rekrutteringen

af C9 komponenten. (Parham figur 2.14)

5. Makrofager. Angiv hvilke cytokiner og chemokiner en aktiveret makrofag secernerer, og angiv

hvilken funktion de har

Svar: Den aktiverede makrofag secernerer

IL-6, som systemisk inducerer feber og akutfase proteiner

TNF-α, som lokalt inducerer inflammation og systemisk feber evt. chok

IL-1, som lokalt aktiverer endothel og lymfocytter og systemisk feber og IL-6 produktion

CXCL8 (IL-8), som chemotaktisk tiltrækker leucocytter

IL-12, som aktiverer NK celler

(Parham figur 2.27)

manan.dk

Opgave B) Adaptiv immunitet: (20%, brug ca. 12 min) Johan på 4 år har haft gentagne bihulebetændelser (sinuitis), mellemørebetændelser (otitis media)

og lungebetændelser (pneumonia) ofte med pyogene bakterier (fx Streptococcus pneumoniae). Der

er normal hæmolytisk komplementfunktion, og serum immunglobuliner, leucocytter og lymfocytter

er alle i normalområdet – dog viser det sig at CD8 positive T lymfocytter er betydelig reducerede

mens CD4 positive T lymfocytter er i normalområdet. Funktionelt er der normale antistoftitre mod

hyppige forekommende mikroorganismer (influenzavirus , cytomegalovirus etc) og der er normal

intracutantest (delayed type hypersentivity ”(DTH)) mod tuberculin. Analyser for HLA ekspression

viser normalt udtryk af HLA klasse II molekyler, men betydelig nedsat udtryk af HLA klasse I

molekyler. En nøjere analyse viser at genet der koder for antigen transporteren, TAP, er defekt.

1. Beskriv kort hvordan protein antigener processeres før de kan præsenteres af HLA klasse

I molekyler, og redegør kort hvorfor en defekt i TAP genet kan medføre tab af HLA klasse I molekyler

Svar: Se Parham fig 5.18.

Bemærk herunder TAP molekylets centrale rolle i translokation af proteasomprodukter (peptider) fra

cytosol til endoplasmatisk reticulum hvor nysyntetiserede HLA klasse I molekyler kan udvælge

peptider for derefter at blive eksport til APC’s overflade. Uden TAP molekylet får HLA klasse I ikke

tilbudt peptider, og vil ikke kunne modnes og eksporteres.

2. Ved defekt i HLA klasse I ekspression får man nedsat antal CD8 positive T lymfocytter,

men ikke nedsatte CD4 positive T lymfocytter. Diskuter hvorfor dette er tilfældet og beskriv i denne

forbindelse CD4/CD8 molekylernes rolle i antigengenkendelse.

Svar: T celler udvikles i thymus hvor de selekteres til at genkende antigener, som præsenteres på

personens HLA I og II molekyler. Udover T celle receptoren bidrager fra T cellen også de såkaldte

manan.dk

accessoriske molekyler, CD4 eller CD8, i selektionsprocesserne. CD4 interagerer med den

membrannære del af HLA klasse II molekylerne, mens CD8 interagerer med den membrannære del af

HLA klasse I molekylerne. Uden HLA klasse I molekylerne, intet CD8 bidrag til selektionsprocesserne

– og dermed ingen (eller meget få) CD8 positive T celler.

3. CD8 positive T lymfocytter spiller en central rolle i det specifikke immunsystem. Beskriv

den CD8 positive T lymfocyts effektorfunktioner.

Svar: CD8 positive T celler er effektor celler. De genkender peptider associeret med HLA klasse I

molekyler. Ved evt aktivering og genkendelse vil de kunne

1) foretage celledrab direkte (via perforin og granzymer)

2) inducere celledrab via apoptose (Fas/Fas ligand, også kaldet CD95)

3) secernere IFN-γ

4. Angiv hvilke mikrobielle agens, som HLA klasse I især er involveret i at etablere

immunologisk forsvar imod

Svar: Mod intracellulært lejrede mikroorganismer (i modsætning til HLA klasse II, som er involveret i

responser rettet imod extracelullært lejrede mikroorganismer)

5. Tegn en skitse over et germinal center og angiv placering af centroblaster,

centrocytter, folliculære dendritiske celler og Th celler.

Svar: Parham fig 9.14

manan.dk

manan.dk

Opgave C) ”Summe”-spørgsmål (50%, brug ca. 30 min). Alle spørgsmål besvares med et a) RIGTIGT, b) FORKERT eller c) VED IKKE. Svarene giver ved afkrydsning i de relevante bokse ud for hvert spørgsmål. Hvert rigtigt svar giver 1 point, hvert forkert svar giver minus 1 point og ”ved ikke” giver 0 point.

manan.dk

UDSAGN

RIG

TIG

T

FO

RK

ER

T

VE

D IK

KE

1. Antistoffer findes som opløselige og membranbundne molekyler � � 2. Der findes 5 former for allergiske reaktioner � � 3. Vacciner mod bakterier indeholder aldrig dræbte miroorganismer � � 4. Bindingsmotivet er ens i alle MHC molekyler � � 5. B-2 celler laves i knoglemarven � � 6. MHC klasse I binder peptid i endoplasmatisk reticulum � � 7. En fordel ved levende vacciner er at de ikke kan revertere til vildtype varianten � � 8. MHC klasse II molekyler består af en alfa og en beta kæde � � 9. Interaktion med en mikroorganisme opregulerer ikke kostimulatoriske molekyler på

APC � � 10. Dendrit celler er en del af det adaptive immunsystem � � 11. FcRN (Brambell receptoren) binder IgD � � 12. En effektor T celle, der kun modtager signal gennem TcR, bliver aktiveret � � 13. Sammensætningen af tung og let kæde er ikke vigtig for diversiteten af antistoffer � � 14. Ved blodtransfusioner skal man matche donor og recipient for MHC typer � � 15. T celler, som udtrykker alfa/beta eller gamma/delta T celle receptorer, findes lige

hyppigt i blodet � � 16. Polysaccarider er et eksempel på TI-2 antigen � � 17. Den tunge kæde laves samtidig med den lette kæde i B celler � � 18. VCAM-1 er et adhesionsmolekyle, som fremmer perifer circulation af f.eks. naive T

celler � � 19. Lck molekylet er vigtigt ved T celle aktivering � � 20. Aktiverede Th2 celler findes primært i perifere væv � �

manan.dk

21. Folk uden CD40 ligand kan lave isotype switch � � 22. Makrofager og T celler er vigtige ved den type I allergiske reaktion � � 23. Fc receptorer er vigtige i antistoffers effektor funktion � � 24. Basophile granulocytter har Fc receptorer, der binder IgE � � 25. Når en T celle aktiveres signaleres der gennem Ig-alfa/Ig-beta molekylet � � 26. T celler kan kun lave Interleukin 2 receptor og ikke Interleukin 2 � � 27. Allelic exclusion betyder at en B-celle kun kan lave en tung kæde ad gangen � � 28. Høfeber er et eksempel på Type III allergi � � 29. Interleukin 4 er vigtigt for proliferation og differentation af T celler � � 30. Dobbelt positive T celler har både alfa/beta og gamma/delta i celle membranen � � 31. Tilføjelsen af P og N nukleotider kaldes junctional diversitet � � 32. Th1 aktivering af en makrofag resulterer i nedsat fagocytose � � 33. CD3 komplekset er vigtigt for signalering gennem TCR � � 34. Mutationer i influenza virus kaldes antigen drift � � 35. Graves sygdom er en type III autoimmun sygdom � � 36. Alle mennesker er i princippet født med evnen til at lave de samme Ab � � 37. Superantigen stimulerer CD4 celler � � 38. Alternativ komplementaktivering kræver antistof � � 39. Indirekte allogenkendelse betyder at T celler fra recipienten genkender donor MHC � � 40. En naive T celle, der kun får signal gennem CD28, bliver aktiveret � �

manan.dk

2

FARMAKOLOGI, 5 semester, integreret eksamen sommer 2009

Vi anbefaler at du maksimalt anvender 1 time på FARMAKOLOGI-delen. 1. Farmakodynamik (vægtes 10 %, brug ca 6 minutter) Beskriv hvorledes en kompetitiv antagonist påvirker dosis-respons kurven for en receptor agonist. Svar: En kompetitiv antagonist vil højreforskyde dosis-respons kurven, hvorved den tilsyneladende potens af agonisten falder (EC50 stiger), uden ændring i agonistens efficacy (maksimale effekt) 2. Farmakokinetik - lægemidlers biotilgængelighed (vægtes 15 %, brug ca 8 minutter) Angiv en metode til bestemmelse af et lægemiddels biotilgængelighed ved peroral administration og angiv 3 vigtige faktorer, der kan medvirke til at nedsætte et lægemiddels biotilgængelighed. Svar: Et lægemiddel administreres intravenøst og peroralt i samme dosis til en person. Herefter måles koncentrationen i plasma til forskellige tidspunkter og koncentrationen plottes som funktion af tiden. Ved at dividere arealet under kurven (AUC) for peroral administration med AUC for intravenøs administration findes biotilgængeligheden. Denne ligger mellem 0 og 1 (0%-100%). Følgende faktorer kan nævnes: A) First pass metabolisme i leveren, B) ufordelagtige fysikokemiske egenskaber (dårlig fedtopløselighed, stor størrelse/vægt af lægemiddel, manglende syrestabilitet i ventriklen, fx penicillin G), C) Diarre og anden mavetarmkanal sygdom, D) Nedbrydning i lungekredsløb eller ved passage gennem tarmslimhinde. 3. Autonome nervesystem - neuromuskulære blokkere (vægtes 15%, brug ca 8. minutter) a) Rucoronium og suxamethon er begge neuromuskulære blokkere. Beskriv deres virkningsmekanisme Svar: Rocuronium er en antagonist på den neuromuskulære nikotine acetylcholin receptor. Blokade af denne giver hurtigt indtrædende muskelrelaksering, da kanalen forbliver lukket. Suxamethon er agonist med præference for den neuromuskulære nikotine acetylcholin receptor. Binding til receptoren medfører åbning af receptor kanalen og flux af natriumioner ind i cellen => depolarisering og calciumfrigørelse fra det sarkoplasmatiske reticulum => muskelkontraktion. Da suxamethon ikke bliver nedbrudt

manan.dk

3

af acetylcholin esterasen vil kanalen vedvare med at være åben og opretholde depolarisering af muskelcellen samtidig med at calcium reabsorberes i det sarkoplasmatiske reticulum. Da der kræves en repolarisering og fornyet depolariering for igen at frisætte calcium og dermed opnå muskelkontraktion, vil suxamethon således inducere en neuromuskulær blokade. b) Beskriv bivirkninger ved brug af suxamethon med udgangspunkt i virkningsmekanismen. Svar: Da suxamethon er en nikotin receptor agonist vil der initialt optræde fibrillære ukoordinerede kontraktioner ("twitch") i skeletmuskulaturen (muskelømhed efterfølgende hos patienten). Hyperkaliæmi pga. den vedvarende åbning af nikotin receptor kanalen. Desuden ses bradykardi. 4. Kardiovaskulær farmakologi (vægtes 15%, brug ca 8. minutter) Ved septisk shock med lavt blodtryk pga lav perifer modstand (dilaterede arterioler) og normalt eller højt cardiac output er der ofte behov farmakologisk korrrektion af blodtrykket. Nævn et lægemiddel som øger blodtrykket. Angiv administrationsform, hvilke receptorer der påvirkes af stoffet og den intracellulære mekanisme hvormed stoffet øger kartonus. Svar: Noradrenalin (NA) (adrenalin eller dopamin giver reduceret point, f.ex 50 %). Noradrenalin skal gives kontinuert (dråbetæller) intravenøst fordi doseringen er akut og skal styres præcist fra minut til minut. Noradrenalin er et katekolamin som virker via membranbundne adrenoceptorer (R+D 6. ed. table 9.1 og 11.1; Golan 2005 ed.: Table 8.1) NA virker primært via α1 receptorer og dermed primært ved at øge den perifere modstand hvorimod effekten på β1 og β2 receptorer som henholdsvis øger hjertets sammentrækning og dilaterer blodkarrene er mindre udtalt. NA bindes til den G protein koblede 7TM α1 receptor, hvorefter en IP3 medieret mekanisme frigiver Ca++ fra sER, calciumaktiveret calmodulin katalyserer dannelsen af myosin light chain kinase, som igen phosphorylerer myosin light chain, som dermed via øget interaktion med actinfilamenterne sammentrækker VSMC . Dermed øges kartonus og den perifere karmodstand. Vælger studenten adrenalin eller dopamin som begge benyttes ved shocktilstande med reduceret cardiac output kan det give reducerede point, hvis den anderledes receptoraffinitet beskrives korrekt. 5. Renal farmakologi - Kaliumbesparende diuretika (vægtes 15%, brug ca 8. minutter) a) Angiv to diuretika, der i modsætning til flere andre typer ikke medfører tab af kalium og derfor kaldes ”kalium besparende diuretika”. Angiv endvidere disse stoffers maksimale øgning af den fraktionelle natrium udskillelse.

manan.dk

4

Svar: Gruppen af stoffer omfatter amilorid og aldosteron receptor antagonisten spironolacton. Den diuretiske effekt af stofferne er svag, svarende til en maksimal øgning af den fraktionelle natrium udskillelse på 2-3 %. b). Angiv de molekylære target molekyler som disse to forskellige typer af kaliumbesparende diuretika binder til. Beskriv endvidere de cellulære og elektrolytmæssige effekter, herunder vigtigste bivirkninger, for disse lægemidlers binding til deres molekylære targets. Svar: Amilorid blokerer den eptiheliale natrium kanal (ENaC) i den luminale membran af samlerørene. Herved blokeres natrium reabsorptionen i samlerørene og derved også samlerørenes kalium og brintion sekretion. Derudover har amilorid en vis hæmmende effekt på natrium-brint exchangeren (NHE3) i proksimale tubuli. Hvorvidt dette har betydning for den natriuretiske effekt af stoffet er uklart. Den vigtigste bivirkning er hyperkaliæmi. Herudover metabolisk acidose. Spironolacton: Spironolacton er en aldosteron receptor antagonist. Den diuretiske effekt opnås ved at stoffet binder til mineralokorticoid receptoren i samlerørenes hovedceller. Herved hindres aldosterons binding til receptoren og derved aldosteron-mineralokorticoid kompleksets binding til DNA og den deraf fremkaldte transcription, translation og produktion af mineralokorticoid regulerede proteiner. Dette fører blandt andet til nedsat syntese og aktivitet af Na-K-ATPasen og af den amiloridfølsomme ENaC, herunder nedsat membranlokalisering af ENaC (subunits). Netto resultatet er som for amilorid nedsat natrium reabsorption og nedsat kalium og brintion sekretion. I tillæg til disse renale effekter har spironolacton også effekt på en række andre organer. Således er det nyligt vist at aldosteron har markant effekt på fibrose dannelsen i hjertet og den nylig viste meget gavnlige effekt af spironolacton ved hjerteinsufficiens (øget overlevelse) kan muligvis forklares ved at stoffet hæmmer fibrose dannelsen ved hjerteinsufficiens. Bivirkninger: Kan som amilorid medføre hyperkaliæmi og metabolisk acidose. Derudover en række virkninger, som skyldes binding til andre steriod receptorer som gynækomasti, forstyrrelser i mentruationscyklus og testis atrofi. [Udenfor pensum: En ny mere selektiv mineralocoticoid receptor antagonist eplerenon, som ikke har de beskrevne bivirkninger, er endnu ikke markedsført i Danmark]. 6. CNS-farmakologi (vægtes 15%, brug ca 8 minutter) a) Dopamin D2 receptoren menes at være den vigtigste for antipsykotikas effekt på især de ’positive’ symptomer ved skizofreni. Blokade af denne receptor kan give anledning til alvorlige bivirkninger. Hvilke bivirkninger drejer det sig om og hvorfor? Svar: Dopamine D2 receptoren. Denne receptor er også af central betydning i det nigrostriatale system, der regulerer vores lokomotoriske aktivitet. Blokade af disse receptorer kan medføre såkaldte ekstrapyramidale bivirkninger:

manan.dk

5

Akutte dystonier: Længerevarende muskelkontraktioner med f.eks. tyggebevægelser, krampagtig mundåbning, øjendrejning opad, bagoverbøjning af hoved Parkinsonisme-lignende tilstand (bradykinesi, rigiditet, tremor) Tardiv dyskinesi (bukko-lingvo-mastikatorisk syndrom) Som konsekvens af D2 blokade ses også akathisi (psykisk og motorisk rastløshed), inhibition af emotioner og endokrine effekter (gynækomasti, laktation) b) Visse antipsykotiske stoffer er svage partielle agonister på D2 receptoren. Hvorfor kan dette muligvis mindske nogle af disse bivirkninger? Svar: Stofferne kaldes ’dopaminstabiliserende’, dvs. de virker antagonistisk ved øget dopaminfrisættelse og agonistisk ved lav dopaminfrisættelse. Den partielle agonisme menes således at sikre en ’tonisk’ aktivitet i det nigrostriatale system, hvilket reducerer risiko for de ektrapyramidale bivirkninger. 7. Kemoterapeutika - cancer behandling (vægtes 15%, brug ca 8. minutter) a) Nævn 3 forskellige stofgrupper indenfor cancer kemoterapeutika (med undtagelse af radioisotoper og hormoner). Svar:: Alkylerende lægemidler, antimetabolitter, topoisomerasehæmmere, mitosehæmmere, antineoplastiske antistoffer (3 af de 5 skal nævnes). b) Beskriv virkningsmekanismerne for disse 3 stofgrupper, samt angiv et eksempel på lægemiddel indenfor hver stofgruppe. Svar: Alkylerende lægemidler. Stofeksempel: Cyklofosfamid. Cyklofosfamid reagerer med DNA, [med præference for guanin]. Resultatet bliver: 1) modificeret guanin, hvilket kan medføre fejlkodning eller brud på DNA-strengen, 2) krydsbinding af DNA-strengene ved reaktion [bifunktionel] med en base i hver streng; sidstnævnte reaktion er antageligt vigtigst. Templatefunktionen ødelægges således med konsekvens både for DNA- og RNA-syntese, og hermed tillige for proteinsyntese. Alle aspekter af cellens "liv" bliver påvirket; men effekten vil selvsagt være mest udtalt hos celler i vækst. Antimetabolitter virker ved på forskellig måde at hæmme nukleinsyresyntesen og har derfor størst effekt på celler i vækst. Stofeksempel: Metotrexat. Metotrexat ligner strukturelt set dihydrofolsyre og hæmmer dannelsen af tetrahydrofolsyre (den aktive form) ved binding til enzymet dihydrofolsyrereduktase (dihydrofolatreduktase), hvorved purin- og thymidin-syntesen forhindres og hermed tillige DNA-og RNA-syntesen.

manan.dk

6

Topoisomerase hæmmere. Stofeksempel: Doxorubicin. Doxorubicin virker ved at hæmme enzymet topoisomerase II, der er nødvendigt for at inducere negativ supercoiling i forbindlese med replikation. Stoffet virker endvidere ved binding med høj affinitet til DNA[skyder sig ind mellem baser], hvilket medfører hæmmet DNA- og RNA syntese og evt. brud på DNA-strengen, [men binder også til membraner, hvorved deres funktion forstyrres, og giver anledning til dannelse af cytotoksiske radikaler]. Mitosehæmmere. Stofeksempel: Vinkristin. Vinkristin binder til tubulin, hvilket fører til en hæmmet polymerisering af mikrotubuli og hæmmet "spindel-funktion" => standsning af mitosen i metafase. Antineoplastiske antistoffer. Stofeksempel: Rituximab. Rituximabs cellulære target er pan B-celle markøren CD20. Dvs Rituximab binder til B-celler. Antistoffets binding til CD20 medførerhæmning af B-cellens aktivering og differentiering. Endvidere aktiveres komplement systemet, med efterfølgende cytolyse af B-cellen. c) Redegør for cancer kemoterapeutikas generelle bivirkninger. Svar: Generelt er cancerkemoterapeutika særdeles toksiske, og behandlingen ledsages oftest af massiv kvalme og opkastning. For alle ovennævnte stoffer gælder, at deres cellulære effekter ikke erselektive for maligne celler. Derfor vil også normalt, specielt hurtigtprolifererende væv påvirkes,hvilket fører til knoglemarvsdepression, alopeci, toksicitet på slimhinder i mavetarmkanal ogpåvirkning af gonaderne. Der er risiko for mutagenicitet og cancerogenicitet, sidstnævnte specielt ved alkylerende midler.

manan.dk

7

IMMUNOLOGI, 5 semester ny integreret syge-, re-eksamen sommer 2009

Vi anbefaler at du maksimalt anvender 60 minutter på de tre immunologi opgaver A, B

og C.

Opgave A) Autoimmunitet (30%, brug ca. 18 min)

En 60-årig mand, som har haft type 1 diabetes (ungdomssukkersyge) siden 40-års

alderen, blev for 4 år siden indlagt med anæmi (blodmangel) og diabetisk nefropati

(nyresygdom). Hans anæmi blev behandlet med rekombinant human erythropoietin

(EPO). Initielt steg hans hæmoglobin, men efter 8 måneders behandling måtte han endnu

engang indlægges med svær transfusionskrævende anæmi. EPO-behandlingen måtte øges

i to omgange; alligevel fortsatte anæmitilstanden og undersøgelse af knoglemarven viste

manglende erythropoiese i en jernrig marv. På mistanke om neutraliserende EPO-

antistoffer blev behandlingen med rekombinant EPO seponeret og i stedet blev

immunsupprimerende behandling startet. Herefter svandt anæmien og hemoglobin

koncentrationen normaliseres. Adapteret fra ”Pure red-cell-aplasia udviklet under EPO behandling” af

Thomas Høi-Hansen, Ugeskrift for Læger 2003; 165(19):2001)

1. Diabetes er et eksempel på en autoimmun sygdom. Disse sygdomme forårsages af

immunologisk angreb på egne strukturer (molekyler, celler eller væv) og flere

forskellige immunologiske effektormekanismer kan være involveret. Diskuter de

forskellige immunologiske effektormekanismer der er involveret i autoimmunitet.

Nævn i den forbindelse hvordan disse autoimmune effektormekanismer klassificeres,

og angiv endelig 2 eksempler på autoimmune sygdomme for hver af disse

klassificationer.

Svar: Effektormekanismerne klassificeres svarende til hypersentivitets reaktionerne dvs i

type II, III og IV (der findes ingen autoimmunitet svarende til de IgE medierede type I

hypersentivitetsreaktioner).

a) for type II autoimmunitet er mekanismen baseret på antistoffer rettet mod

overfladebårne antigener hvorved f.eks. komplementkaskaden kan aktiveres med deraf

følgende inflammation, fagocytose og/eller lyse. Disse selvantigener kan være udtrykt på

celler. Røde og hvide blodlegemer er typiske eksempler på celler der rammes af type II

reaktioner, hvor antistoffer rettet mod specifikke overfladeantigener leder til elimination

af de tilsvarende celler. Eksempler herpå er autoimmun hæmolytisk anæmi eller

manan.dk

8

autoimmun thrombocytopenisk purpura. Selvantigenerne kan også være udtrykt på

extracellulær matrix. Glomeruli i nyren er et typisk eksempel på et væv der rammes af

type II reaktioner. Eksempel herpå er Goodpastures syndrom.

b) for type III autoimmunitet er mekanismen baseret på antistoffer rettet mod

opløselige antigener med deraf følgende immuncomplexdannelse og deposition i væv,

som nyre glomeruli, kar, led etc efterfulgt af inflammation, fagocytose og/eller lyse.

Eksempler herpå er glomerulonefritis i forbindelse med subakut endocarditis, systemisk

lupus erythromatosus etc

c) for type IV autoimmunitet er mekanismerne baseret på effektor T celler rettet

mod selv-peptid/MHC komplekser på overfladen af celler i det afficerede væv. Eksempler

herpå er type 1 diabetes, rheumatoid arthrit, multiple sclerose etc

2. Glandula thyroidea er et af de andre endokrine organer der ofte rammes af

autoimmune sygdomme.

a. Beskriv hvilke konsekvenser den autoimmune reaktion kan have for

organets mikroskopiske anatomi.

Svar: I udgangspunkt medfører den autoimmune reaktion at der kommer inflammation og

cellulær infiltration i parenchymet med progressiv destruktion af normalt thyroideavæv. I

visse tilfælde organiserer det lymfoide infiltrat sig på en måde der minder om sekundært

lymfoidt væv, det såkaldte ”ektopisk lymphoide væv” (Hashimoto).

b. Beskriv hvilke konsekvenser den autoimmune reaktion kan have for

organets funktion.

Svar: Med destruktion af normalt thyroideavæv følger funktionsophør (hypothyroidisme

f.eks. ved Hashimoto). I andre tilfælde er destruktionen mindre udtalt og auto-

antistofferne kan ligefrem stimulere thyroidea cellerne til at overproducere thyroxin

(hyperthyroidisme f.eks. ved Graves sygdom).

3. Redegør kort for hvordan det innate immunsystem undgår at angribe egne strukturer.

Svar: Aktivering af det innate immunsystem er overvejende baseret på genkendelse af

strukturer, som er fælles for en gruppe af patogener, men som ikke findes hos mennesket.

Derudover kontrolleres det innate immunsystem, f.eks. komplement, af regulatoriske

proteiner i blod og på celleoverflader.

manan.dk

9

4. Diskuter de forskellige strategier det adaptive immunsystem anvender for at undgå at

angribe egne strukturer.

Svar : Aktivering af det adaptive immunsystem kontrolleres af specifikke B og T celle

receptorer. Disse receptorer er resultatet af en mere eller mindre tilfældig rekombination

af gensegmenter. Potentielt autoreaktive B og T celler fjernes gennem negativ selektion i

knoglemarv henholdsvis thymus. Dermed opnås central tolerance. Autoreaktive celler,

som måtte undslippe central tolerance, kan i den perifere circulation kontrolleres af

regulatoriske T celler (suppressor T celler), eller ved induktion af anergi. Dermed opnås

perifer tolerance. Visse væv er beskyttet af funktionelle barrierer der inaktiverer

lymfocytter (fx i placenta). Endelig er der væv, som er beskyttet af fysisek barrierer der

forhindrer indtrængen af circulerende lymfocytter (f.eks øjet, testis etc). Disse væv siges

at være immunprivilegerede. Strategierne involverer således a) negativ selektion, b)

anergi, c) regulation d) suppression, og e) sekvestrering.

5. AIRE er en transkriptionsfaktor, som er udtrykt i thymus.

a. Beskriv kort AIRE’s rolle i udviklingen af T celler

Svar: AIRE sørger for at alle proteiner - uanset om de udøver deres egentlige funktion i

thymus eller ej – bliver transkriberet i thymus og gjort tilgængelig for negativ

selektionsprocessen. Dermed får immunsystemet at etablere central tolerance mod alle

proteiner uanset hvor deres endelige funktion finder sted.

b. Forklar hvorfor patienter med AIRE defekt har tendens til at udvikle

autoimmunitet i multiple, og særligt endocrine, organer.

Svar: Uden et fungerende AIRE system vil thymus ikke have adgang til de proteiner der

ellers kun udtrykkes i specifikke væv udenfor thymus. Det drejer sig om selvantigener fra

flere forskellige væv, og særligt fra endokrine organer (bl.a. fordi disse udtrykker unikke

proteiner i forbindelse med produktion af de(t) hormon(er), som kun de secernerer), der

dermed ikke er dækket af den centrale tolerance.

6. De fleste autoimmune sygdomme har en stærk arvelig komponent og HLA udgør ofte

den væsentligste kendte genetiske prædisposition.

manan.dk

10

a. Redegør kort for hvordan man kan påvise at visse HLA allotyper er

associeret med øget (eller nedsat) risiko for udvikling af bestemte

autoimmune sygdomme

Svar: Man kan gennem tvillinge, søskende eller populations undersøgelser for HLA

allotyper i patienter versus raske påvise en øget (eller nedsat) frekvens af visse HLA

allotyper i patienter sammenlignet med raske personer.

b. HLA molekylerne opdeles i klasse I og II. Angiv hvilket klasse der

hyppigst er associeret med autoimmunitet

Svar: HLA klasse II.

7. Patienten blev på grund af den diabetiske nefropati og den deraf følgende anæmi sat i

behandling med recombinant humant EPO, men udvikler efter nogle måneder

neutraliserende anti-EPO antistoffer og svær transfusionskrævende anæmi.

a. Diskuter hvilke principielle forklaringer der kan være på den

tilsyneladende autoimmune reaktion (tag f.eks. udgangspunkt i at B celler

har brug for T celle hjælp og i betingelserne for at inducere et primært T

celle respons).

Svar: B celler gennemgår kun affinitetsmodning og isotypeskift efter at have modtaget T

cell hjælp. Som for anden autoimmunitet må et brud på T celle tolerance derfor formodes

at være central for patogenesen. Primær T celle induktion sker via et specifikt og et co-

stimulatorisk signal.

a) Ad specifikt T celle signal: T celler ser ved hjælp af deres T celle receptor specifikke

peptid-MHC komplekser. Ideelt set er T cellerne tolerante overfor selv-peptider, men

kunne der være tilsigtede eller utilsigtede forskelle mellem sekvensen af naturligt og

rekombinant EPO, som kunne stimulere krydsreagerende T celler?

b) Ad co-stimulatorisk signal: Naive T celler skal også modtage et co-stimulatorisk

signaler fra den antigen præsenterende celles co-stimulatoriske molekyle, B7

(CD86); i modsat fald kunne den blive anerg. B7 udtrykkes af den antigen

præsenterende celle efter at denne er blevet stimuleret af adjuvanter (f.eks bakterielt

produkter). Kunne der utilsigtet være adjuverende komponenter i den recombinante

formulering?

c) Ad B celle responser: Hvis der er mulighed for at inducere T hjælper celler vil der

måske også være mulighed for at inducere B celle responser. Disse vil kunne være

rettet mod tilsigtede eller utilsigtede strukturelle forskelle mellem naturligt og

manan.dk

11

rekombinant EPO. Kunne der være forskelle mellem disse med hensyn til struktur af

proteinet eller evt post-translationelle modifikationer (f.eks. glycosylering),

aggregering etc?

8. Beskriv (gerne med en tegning) den cellulære organisation af en thymus lobulus.

Navngiv og angiv placering af de celler og cellulære strukturer, der forekommer.

Svar:

manan.dk

12

Opgave B) Immundefekt (20%, brug ca. 12 min)

Da Nina Jensen var 7 måneder gammel fik hun dobbeltsidig lungebetændelse med svær

hoste og feber. Da man fandt Pneumocystis carinii (en opportunistisk patogen

mikroorganisme) i hendes lungeaspirat blev hun mistænkt for at være immundefekt.

Serum immunglobulin concentrationerne var nedsat. Hendes T celler kunne stimuleres

uspecifikt med mitogener, men ikke specifikt med tetanustoxin, som hun ellers var blevet

vaccineret imod. Leucocyt og differentialtælling viste nedsat antal lymfocytter og

analyser viste, at det især var CD4 positive T celler, som var nedsat. Man fandt også at

hendes B celler ikke udtrykte MHC klasse II molekyler. Diagnose: MHC klasse II defekt.

1. Redegør for funktionen af MHC klasse II

Svar: MHC klasse II molekyler udtager stikprøver at den protein katabolisme der foregår

i den endocytiske pathway dvs. de udtager peptider, som stammer fra internaliserede

exogene antigener, og fremviser dem til CD4 positive hjælper T celler.

2. Beskriv kort (gerne med en tegning) strukturen af MHC klasse II

Svar: Molekylet består af to kæder, som begge er transmembranelle og består af to

domæner. De to kæders distale domæner danner tilsammen en peptidbindende kløft

bestående af to alpha helix’er der ligger hen over en bund af otte anti-parallele strenge

(et ”beta-pleated sheet”).

3. Hvilke celler udtrykker MHC klasse II

Svar: Dendritiske celler, makrofager, B celler

4. Hvorfor har Nina et nedsat antal CD4 positive T celler?

Svar: MHC klasse II molekyler indgår i modningen af CD4 positive T celler i thymus.

Uden MHC klasse II vil udviklingen af CD4 positive T celler være alvorligt hæmmet.

5. Hvorfor har Nina nedsat serum immunglobuliner?

Svar: CD4 positive T celler indgår i modningen af B celler. Uden CD4 positive T celler

vil modningen af B celler være alvorligt hæmmet – og dermed antistofproduktionen.

6. Hvorfor kan Nina’s T celler reagere på mitogen (stoffer der specifikt stimulerer

immunsystemet), men ikke på tetanus toxoid?

Svar: De CD8 positive – og de få CD4 positive T celler – Nina har kan godt stimuleres

uspecifikt f.x. med mitogener. Specifik stimulation, som f.x. med det exogene protein

manan.dk

13

antigen, Tetanus toxoid, kræver derimod MHC klasse II. Nina’s T celler kan derfor ikke

genkende Tetanus toxoid selvom hun er Tetanus vaccineret.

manan.dk

14

OBS – DE TO SIDER MED SUMME-SPØRGSMÅL UDFYLDES HER I DET UDLEVEREDE EKSAMENSSÆT. HUSK AT SKRIVE DIT EKSAMENSNUMMER PÅ BEGGE SIDER. NÅR DU ER FÆRDIG RIVER DU FORSIGTIGT SIDERNE UD OG AFLEVERER DEM TIL EKSAMENSVAGTERNE, SOM SAMLER DEM IND. ************************************************************************

Opgave C) ”Summe”-spørgsmål (50%, brug ca. 30 min). Alle spørgsmål besvares

med et a) RIGTIGT, b) FORKERT eller c) VED IKKE. Svarene giver ved

afkrydsning i de relevante bokse ud for hvert spørgsmål. Hvert rigtigt svar giver 1

point, hvert forkert svar giver minus 1 point og ”ved ikke” giver 0 point.

manan.dk

15

UDSAGN

RIG

TIG

T

FO

RK

ER

T

VE

D IK

KE

1. Sammensætningen af gensegmenter bidrager til TCR diversitet � � 2. Et germinal center dannes af aktiverede B celler � � 3. Naive T celler får deres specifikke signal (signal 1) gennem TCR-MHC

interaktion � � 4. Et antigen, der udtrykker mere end en epitop, kaldes multivalent � � 5. Lymfen dræneres til knoglemarven � � 6. IL-4 er en vækstfaktor for B celler � � 7. Alle celler udtrykker MHC klasse I � � 8. IDDM er en type IV autoimmun sygdom � � 9. Antistoffer er vigtige i forsvaret mod virus � � 10. Aktiverede B celler ændrer specificiten af deres antistoffer gennem

somatisk hypermutation � � 11. Høfeber er et eksempel på Type II allergi � � 12. Ig-beta indgår ikke i B celle receptorkomplekset � � 13. Passiv immunisering medfører ikke hukommelse � � 14. En TCR alfa kæde kan rearrangeres flere gange til en produktiv kæde opstår � � 15. CD4 binder sig altid til MHC klasse I molekylet � � 16. Calreticulin er vigtigt for MHC klasse I molekylets binding af peptid � � 17. Ved blodtransfusioner skal man ikke matche donor og recipient for ABO

blodtype � � 18. Mutationer i TAP proteinet kan resultere i manglende CD4+ T celler � � 19. VLA-4 er et adhesionsmolekyle, som fremmer perifer circulation af f.eks.

naive T celler � � 20. CD81 er et molekyle i B celle koreceptoren � �

EKSAMENSNUMMER: _____________

manan.dk

16

21. Det andet signal i aktiveringen af makrofager involverer CD40 ligand � � 22. Plasmaceller producerer kun opløselige antistoffer � � 23. B celler kan optage og præsentere bakterielle komponenter på MHC klasse

II molekyler � � 24. Det er ikke en Fc receptor der binder IgE til mast celler � � 25. B-2 celler laves i knoglemarven � � 26. HIV virus inficere alle CD4 positive celler � � 27. Det er en fordel at være MHC homozygot � � 28. Lck molekylet er vigtigt ved T celle aktivering � � 29. IgA er et af de væsentligste komplement fixerende antistof isotyper � � 30. Umodne B celler starter med at lave IgM molekyler � � 31. Vacciner mod virus indeholder altid levende miroorganismer � � 32. Det adaptive immunsystem har hukommelse for tidligere eksponering for

immunogener � � 33. Interleukin 1 er vigtigt for proliferation og differentation af T celler � � 34. C reaktivt protein dannes i leveren � � 35. Th1 celler laver IFN-gamma der inhibere Th2 celler � � 36. Den primære funktion af antistoffer af IgM isotypen er at neutralisere

toxiner (f.eks. stivkrampe toxin) � � 37. B celler undergår negativ selektion � � 38. En effektor T celle, der modtager signal gennem både TcR og CD28, bliver

anerg � � 39. Transplantation fra et individ til et genetisk forskelligt individ kaldes

autograft � � 40. Det humorale immunforsvar er en del af det uspecifikke immunforsvar � �

EKSAMENSNUMMER: _____________

manan.dk

17

PATOLOGI, 5 semester ny integreret syge-, re-eksamen sommer 2009. Vi anbefaler at du maksimalt anvender 1 time på PATOLOGI-delen. Spørgsmål 1-6 vægtes ligeligt. 1. Definér: a) kakeksi Svar: en tilstand med ekstremt vægttab, anæmi og kraftesløshed hos kræftpatienter, der ikke er betinget af reduceret fødeindtagelse b) rhabdomyosarkom Svar: Malign mesenchymal tumor udgået fra tværstribet (skelet) muskulatur c) polyp Svar: Udvækst fra slimhinde, klinisk diagnose d) hamartom Svar: Tumorlignende ansamling af en eller flere normale celler der normalt forekommer i det pågældende organ, men med forstyrret arkitektur e) dysplasi Svar: Cytologisk forandring i epithel karakteriseret ved øget proliferation og ufuldstændig differentiering

f) keloid Svar: Abnormt forøget arvævsdannelse, strækkende sig ud over såroverfladen (i modsætning til hypertrofiske ar) og med tendens til gendannelse efter excision g) teratom Svar: Benigne eller maligne tumorer med komponenter fra forskellige kimblade

h) kondrom Svar: Benign tumor af bruskvæv i) koristom (choristom) Svar: En neoplasi-lignende proces, opbygget af normale celler, men af en type, som normalt ikke findes i den pågældende region (=tumordannende heteropi) j) sarkom Svar: Malign neoplasme udgående fra mesenkymale celler 2. a) Nævn 5 former for patologisk adaptation Svar: 1. Hypertrofi 2. Hyperplasi 3. Atrofi

manan.dk

18

4. Metaplasi 5. Dysplasi, anføres i nogle lærebøger under neoplasi og i andre under adaptation 6. Degenerationer: f.eks. clowdy swelling, hydrop, fedt, glykogen 7. Hyperplasi + hypertrofi optræder ofte sammen b) Redegør kort for mindst 2 forskellige former for celledød

Svar:

i) Nekrose/Onkose forårsagende inflammation via ukontrolleret udsivning (blebbing-

fænomenet) af intracellulære bestanddele i det ekstracellulære miljø via opløsning af

cellemembranen.

ii) Apoptose, der ikke forårsager inflammation, da cellemembranen typisk er intakt og

cellen disintegrerer i membranbundne vesikler, der muliggør fagocytose, også via

fosfatidylserin-identifikation.

Uden for pensum kan yderligere nævnes:

iii) Pyroptose, som forårsager inflammation som onkose, men initieres via caspase-

aktivering som apoptose (dog caspase 1 og ikke 3).

iv) Autofagi – programmeret selvdestruktion af cellen, som fortærer sig selv ved

tilstedeværelsen af intracellulære patogener, bakterier, vira mm.

v) Paraptose, hvor cellemembranen er intakt som ved apoptose, men hvor intracellulær

beskadigelse og disintegration ses via forekomst af vakuoler (hulrum).

c) Ung rask kvinde med regelmæssig normal menstruationscyklus har på dag 28 og 6 dage frem menstruationsblødning. Hvilken cellulær proces udvikles i endometriet umiddelbart inden menstruationsblødningen begynder Svar: Apoptose d) Da kvinden siden bliver gravid og gennemlever et normalt svangerskab, ændrer hendes uterus sig fra at måle 7 x 4 x 3 cm til en størrelse på 34 x 18 x 12 cm umiddelbart inden fødslen. Hvilken cellulær proces bidrager mest til at forøge uterus størrelse Svar: Hypertrofi af myometriets glatte muskelceller e) Efter fødslen ammer kvinden sit barn gennem dets første leveår. Hvilken cellulær proces i brystvævet gør under graviditeten kvinden i stand til efter fødslen at amme barnet Svar: Lobulær hyperplasi – eller hyperplasi af brystkirtelvævet

manan.dk

19

3.

a) Der mikroskoperes fra det patologiske område i resektionspræparatet på ovenstående billede - hvad er det diagnostiske kriterium for at der er tale om et malignt neoplasme

Svar: Påvisning af invasiv vækst

b) Hvilken betegnelse anvendes for en malign tumor udgået fra kirtelepitel

Svar: Adenokarcinom

c) Angiv mindst 3 spredningsveje for cancer Svar: Hæmatogen Lymfogen Kanalikulær/Intrakavitær Direkte Invasion Iatrogen/Implantation c) Hvad er gradering af kræftvævet udtryk for Svar: Differentieringsgraden / den formodede aggressivitet d) Hvad er klinisk stadie-inddeling af en kræftsygdom udtryk for Svar: Den anatomiske sygdomsudbredning af primærtumor (lokal vækst, metastaser til regionale lymfeknuder og tilstedeværelsen af fjernmetastaser) e) Hvilken betegnelse anvendes til at beskrive øget farvbarhed af neoplastiske cellers kerner

Svar: Hyperkromasi

f) Hvilken betegnelse anvendes til beskrivelse af celler og kerner med variation af størrelse og form

manan.dk

20

Svar: Polymorfi eller pleomorfi

4. a) Match hvert tal med kun ét bogstav så det giver mening i patologisk sammenhæng 1 pleomorft adenom 2 telomerase 3 cyclin dependent kinase (CDK) 4 Philadelphia-kromosom 5 APC 6 HNPCC a beta-catenin b retinoblastom-protein c ABL onkogen d blandingstumor e ubegrænset replikativt potentiale f mismatch repair Svar: 1d 2e 3b 4c 5a 6f 5. a) Redegør kort for mindst 3 disponerende faktorer for trombose Svar: 1. Stimulation eller tab af endothelceller 2. Ændret eller nedsat strømningshastighed (stase/turbulens) 3. Aktivering af trombocytter 4. Aktivering af koagulationskaskaden 5. Hæmning af fibrinolysen b) Redegør kort for mindst 2 kliniske konsekvenser af trombose Svar: Hel eller delvis tillukning af funktionelle endearterier kan give iskæmi og infarkt. Embolisering. c) Angiv eksempler på kartyper og organer, hvor tromber hyppigst opstår Svar: I kar med aneurismedannelse (aorta, aa. iliacae). I kar med arteriosklerose (koronarkar, cerebrale arterier, mesenteriale arterier, renale arterier, underekstremitetsarterier). Murale tromber i hjertet. Venøse tromber i dybe vener i UE. d) Hvad er et aneurisme Svar: En abnorm og lokaliseret dilatation af en arterie, arteriole eller hjertevæggen

manan.dk

21

e) Angiv generelt hvilken patoanatomisk forandring som fører til aneurismedannelse

Svar: Mediasvækkelse

manan.dk

22

6. På billedet ses typiske forandringer ved et akut inflammatorisk respons. En del af dette respons betegnes marginering og bidrager til rekruttering af leukocytter til skadesstedet. a) Hvad kaldes den marginerede celletype som ses på billedet Svar: Neutrofil granulocyt b) Beskriv de patofysiologiske, vaskulære forandringer, som bidrager til marginering Svar: Denne proces fremmes af den aktive hyperæmi (kardilatationen) - den efterfølgende stase - det øgede hydrostatiske tryk i området - den øgede viskositet og et turbulent flow - der bidrager til en perifer lokalisering af leukocytterne. c) Nævn kort de efterfølgende trin i det cellulære respons Svar: Rulning, adhæsion, transmigation/diapedese, migration/kemotaksi, (fagocytose) d) Angiv mindst 3 celleadhæsionsmolekyler udtrykt på endotelcellen og deres respektive bindingspartnere udtrykt på overfladen af leukocytten involveret i dette respons Svar: Endotel P-selektin E-selektin GlyCam-1

& CD34/MadCAM-1

VCAM-1 ICAM-1 CD31 (PECAM-1)

Leukocyt Sialyl Sialyl VLA-4 CD11/CD18 CD31

manan.dk

23

Lewis X Lewis X L-selektin integrin (LFA-1, MAC-1) (PECAM-1)

manan.dk

24

e) Nævn de respektive celletyper der dominerer i det kroniske inflammatoriske respons Svar: Lymfocytter, plasmaceller, makrofager f) Det H&E-farvede præparat illustrerer en speciel form for kronisk inflammation. Hvilken Svar: Granulomatøs inflammation g) På præparatet er indrammet en flerkernet celletype der er karakteristisk for denne form for inflammation. Hvad kaldes denne Svar: Langhans-type kæmpecelle h) Nævn mindst 3 patologiske tilstande hvor denne form for inflammation kan erkendes Svar: Tuberkulose, sarkoidose, spedalskhed, og visse svampeinfektioner

manan.dk

25

i) Centralt i disse foci (ikke vist på billedet) ses der kaseøs nekrose. Hvorledes adskiller denne form for nekrose sig generelt fra koagulationsnekrosen? Svar: Amorft granulært debris hvor der ses komplet destruktion a vævsarkitekturen i modsætning til koagulationsnekrose hvor den cellulære morfologi kan anes i vævet adskillige dage efter insult j) På det H&E-farvede præparat ovenfor ses et udsnit af en lunge. Hvilke forandringer, karakteristisk for kronisk inflammation, kan erkendes i dette præparat Svar: Infiltration med mononukleare celler, lymfoid nodulus, vævsbeskadigelse med arvævsdannelse, destruktion af vævsarkitektur

manan.dk

FARMAKOLOGI, 5 semester, integreret eksamen sommer 2009 Vi anbefaler at du maksimalt anvender 1 time på FARMAKOLOGI-delen. ………………………………………………………………………………………… 1. Farmakodynamik (vægtes 10 %, brug ca 6 minutter) Beskriv begreberne potency (potens) og efficacy for lægemidler, og illustrer grafisk hvorledes værdier for potency og efficacy kan aflæses på en dosis-respons kurve. Svar: Potency/potens beskriver hvor godt en given ligand stimulerer (hhv hæmmer) en receptor. Typisk anvendes EC50 (hhv IC50), som den ligand-koncentration der giver 50% stimulering (hhv inhibering) af en given receptor. Efficacy beskriver den maksimale effekt.

-13 -12 -11 -10 -9 -8 -7 -6 -50

100

200

300

400

Potency: EC50 aflæses på x-aksen,som den ligand-koncentration, dergiver 50% aktivering (eller hæmning).

Efficacy: Aflæses på y-aksen, somden maksimale aktivitet (response).

50% aktivitet

Log conc. agonist

"Res

pons

e"

2. Farmakokinetik - Bestemmelse af fordelingsvolumen (vægtes 15%, brug ca 8 minutter) Angiv en metode til bestemmelse af det tilsyneladende fordelingsvolumen (Vd) for et lægemiddel i et 1-kompartment system og forklar hvorvidt det kan være relevant at bruge hæmodialyse ved forgiftning med et lægemiddel med Vd på 8 kg/70 kg legemsvægt Svar: En kendt dosis (D) af det givne lægemiddel administreres i.v., hvorefter koncentrationen måles i plasma (definitionsmæssigt ikke fuldblod) til forskellige tidspunkter efterfølgende. Den naturlige logaritme til koncentrationen afbildes i et koordinatsystem som funktion af tiden (evt. på semilogaritmisk papir). Skæringspunkt med y-aksen bestemmes (= plasmakoncentrationen til tiden nul, Cpl0). Vd udregnes som DxF/ Cpl0. Idet F=biotilgængeligheden er 1 ved i.v.-administration. Det teoretisk laveste fordelingsvolumen er svarende til plasmavolumen (ca. 3,5 liter i en standardperson på 70 kg). 8 liter er relativt lille og indebærer, at en stor del af lægemidlet befinder sig i plasma, hvorfor hæmodialyse bestemt kunne være relevant. 3. Autonome nervesystem (vægtes 15%, brug ca 8. minutter) a) Angiv de adrenerge receptor-subtyper og deres G protein kobling samt beskriv kort de vigtigste farmakologiske effekter ved agonist stimulation af den enkelte receptor?

manan.dk

Svar: Receptorer: 1, 2, 3; A, B, DA, B, C G protein kobling:

A, B, D: Gq/Ca2+/IP3 A, B, C: Gi/inhibition af adenylyl cyclase 1, 2, 3: Gs/stimulering af adenylyl cyclase

Effekt af stimulering:

A, B, D: Vasokonstriktion, bronchokonstriktion, konstriktion af gastrointestinale og blære sphinctere, glykogenolyse A, B, C: Inhibition af noradrenalin release, vasokonstriktion, nedsat insulinsekretion 1: Inotrop, dromotrop, kronotrop, batmotrop effekt på hjertet => øget minutvolumen, øget BT

2: Vasodilatation og fald i diastolisk BT, bronchodilation, glycogenolyse, tremor,

3: Lipolyse, termogenese

b) Beta-blokkere kan anvendes til eksamensangst. Beskrive hvorfor med udgangspunkt i deres virkningsmekanisme? Svar: Ved nervøsitet frigøres øgede mængder adrenalin, hvis effekt på særlig 1 og 2 receptorer bidrager til nervøsiteten (hjertebanken, muskeltremor, mundtørhed, svedtendens). Disse symptomer lindres med non-selektive betablokkere, der er kompetitive antagonister på 1 og 2 receptorer. 4. Kardiovaskulær farmakologi - Pulmonal vasodilatation (vægtes 15%, brug ca 8 minutter) Behandlingskrævende pulmonal arteriel hypertension (PAH) er en meget alvorlig klinisk tilstand. Nævn to lægemidler, der benyttes til behandling af PAH og redegør for virkningsmekanismerne. Svar: Sildenafil og bosentan. Fælles for de 2 stoffer er deres evne til at relaksere arteriolerne i lungekredsløbet. Sildenafil er en PDE-5 inhibitor. Ved hæmning af PDE-5 reduceres katalysen af cGMP til GMP. Derfor øges den cGMP medierede aktivering af MLC phosphatase. Stigning af defosforyleret MLC fører til relaksation af VSMC og dermed til vasodilatation og dermed reduceret tryk i lungearterien. Bosentan er en uspecifik endothelin A/B receptor antagonist. Ved binding til den membranbundne 7TM receptor blokeres den endothelinmedierede aktivering af IP3 Ca++ release fra sER Ca-Calmodulin MLC kinase MLC-(P) kontraktion. Dette fører til relaksation af VSMC og dermed til dilatation af lungearterierne. 5. Renal farmakologi - Diuretika (vægtes 15%, brug ca 8 minutter) I øvrigt raske patienter med ”essentiel hypertension” har ofte stor gavn af diuretika som led i den antihypertesnive famakologiske behandling. Hvilket diuretikum er første valg hos denne

manan.dk

patienttype?. Beskriv virkningssted i nyren, molekylære virkningsmekanisme, samt hvorledes stoffet reducerer middelarterietrykket (MAP). Nævn 2 vigtige bivirkninger. Svar: Thiaziddiuretika. Thiazider filtreres i glomerolus og bevæger sig med tubulusvæsken til den luminale side af epithelcellerne i Distale Convolute Tubulus (DCT), hvor den bindes til den luminale Na+-Cl- cotransporter, som blokeres. Derved hindres den del af Na+ reabsorptionen der sker i DCT, hvilket fører til natriurese.Thiazider reducerer initialt ” total body salt and water” og dermed det samlede plasma volumen => reduceret preload => reduceret cardiac output => reduceret MAP (MAP ~TPR x CO). På lidt længere sigt (få uger) tilbageholder legemet igen en del af det reducerede ” total body salt + water” til et niveau let lavere end ved udgangspunktet; men MAP forbliver reduceret – sandsynligvis pga faldende TPR (ukendt mekanisme). Bivirkninger: Hypokaliæmi, Hypoprotonæmi (alkalose), Hyponatriæmi. 6. CNS-farmakologi (vægtes 15%, brug ca 8 minutter) a) En overdosis af tricykliske antidepressiva er toksisk og ofte dødelig? Hvorfor er den dødelig? Er effekten relateret til stoffernes primære targets? Svar:Tricycliske antidepressiva primære targets er serotonin transporteren og noradrenalintransporteren. Den toksiske effekt er kun i begrænset grad relateret til denne effekt. Den toksiske effekt relaterer sig i stedet til: 1) Kinin-lignende effekt på hjertet (blokade af Na+ kanaler) med forlænget QT interval og risiko for ventrikelflimmer/hjertestop. 2) Antagonisme på muscarine receptorer, alpha-adrenerge receptorer og histamin H1 receptorer. Blokering af muskarine receptorer medfører kvalme, opkastning, urin retention, tør mund, synsforstyrrelser og mydriasis. Blokering af alpha-adrenerge receptorer medfører hypotension og tachykardi. Blokering af histamin receptorer medfører sedering. b) Nævn mindst tre bivirkninger der ses ved behandling med SSRI præparater, og som er relateret til stoffernes virkningsmekanisme? Svar: Hovedpine og kvalme, Agitation, Anorexi, Søvnforstyrrelser, Seksuel dysfunktion (nedsat lyst og manglende orgasme), Serotonin syndrom (tremor, hypertermi, kardiovaskulært kollaps) Withdrawal syndrom præget af svimmelhed, lysfølsomhed, angst, ’shock-like sensations’, paræstesier, diarre, træthed m. v. [OK hvis bare syndromet nævnes!)] 7. Kemoterapi - Antiviral behandling. (vægtes 15%, brug ca 8 minutter) Acyclovir (Aciklovir) er et lægemidddel, der anvendes til behandling af virale infektioner forårsaget af visse typer af herpesvirus (herpes simplex 1 og 2, samt varizella-zoster virus). Acyclovir har et

manan.dk

meget bredt terapeutisk vindue med langt større virkning i virus-inficerede celler i forhold til ikke-inficerede celler. a) Angiv virkningsmekanismen for Acyclovir. Svar: Acyclovir er en acyclisk guanin-nukleosid analog, der efter forforylering til det aktive stof acyclovir trifosfat, hæmmer den virale replikation og transkription. I sin aktive form stof (acyclovir trifosfat) vil stoffet konkurrere med cellens dGTP, og indbygges i DNA/RNA i stedet for dGTP. Dette medfører stop i viral replikation og transkription. b) Beskriv den molekylære årsag til det brede terapeutiske vindue Svar: Acyclovir er et prodrug, der skal omdannes til aktivt lægemiddel (acyclovir trifosfat) ved fosforylering. Den første forforylering sker ved hjælp at et virus-udtrykt enzym (thymidin-kinase), og de efterfølgende fosforyleringer medieres af værtscellens enzymer. Det er således kun i virus-inficerede celler, at den initielle fosforylering finder sted, og derfor virker stoffet hovedsageligt i virus-inficerede celler. c) Angiv en hyppig årsag til resistensudvikling i virus Svar: Ændring af target for den antivirale terapi ved mutagenese og efterfølgende selektion af resistente stammer.

manan.dk

manan.dk

EKSAMENSNUMMER: _____________

IMMUNOLOGI, 5 semester, integreret eksamen, sommer 2009 Vi anbefaler at du maksimalt anvender 1 time på opgaven, som består af 80 ”summespørgsmål. Alle spørgsmål besvares med et a) RIGTIGT, b) FORKERT eller c) VED IKKE. Svarene giver ved afkrydsning i de relevante bokse ud for hvert spørgsmål. Hvert rigtigt svar giver 1 point, hvert forkert svar giver minus 1 point og ”ved ikke” giver 0 point. OBS – DE FIRE SIDER MED SUMMESPØRGSMÅL UDFYLDES ELEKTRONISK SOM ANGIVET PÅ FØRSTE SIDE I EKSAMENSSÆTTET. ************************************************************************

manan.dk

EKSAMENSNUMMER: _____________

UDSAGN

RIG

TIG

T

FO

RK

ER

T

VE

D IK

KE

1. Dendritceller findes alle steder i primære lymfoide organer 2. Naive T celler får kostimulation gennem CD28 3. T-celler kan overføre en autoimmun sygdom fra mor til barn 4. B celler tilhører lymfocyt-familien 5. De 2 lette kæder, der indgår i antistoffer, hedder alpha og beta 6. NK celler er en del af det adaptive immunsystem 7. Antigen bindings stedet på et antistof udgøres af den lette og tunge kæde

tilsammen 8. Mutationer i TAP proteinet kan resultere i manglende CD8+ T celler 9. TCR ligering kan isoleret set føre til CD25 opregulering på T celler 10. Aktiverede B celler der er blevet plasma celler laver deres Ig i perifere væv 11. Specifikke antistoffer kan detekteres i serum efter primær kontakt med

antigen, men først efter 3-5 uger 12. En konjugat vaccine er et eksempel på en levende svækket vaccine 13. I differentieringen i thymus, starter T celler med at være CD4-/CD8+ 14. Et antistof kan deles i et Fc og 2 Fab fragmenter 15. Modne T celler kan være CD4+/CD8+ 16. Hos mennesket findes der 4 antistof isotyper, bestemt af deres tunge kæde 17. Somatisk hypermutation er styret af T celler 18. MHC restriction betyder at T celler kun genkender egne peptider præsenteret

af fremmet MHC 19. Transplantation fra et individ til et genetisk forskelligt individ kaldes isograft 20. IL10 er hovedansvarlig for Th1 cellens hjælp til makrofager

manan.dk

EKSAMENSNUMMER: _____________

UDSAGN

RIG

TIG

T

FO

RK

ER

T

VE

D IK

KE

21. Antigen præsenterende celler omfatter dendrit celler, makrofager og B celler 22. Modne B celler starter med at lave IgE molekyler 23. Nogle aktiverede CD4+ celler laver IL-5 24. Den lyse zone i germinal centret indeholder T celler 25. T celle receptor beta kæden består af V, D, J og C segmenter 26. Penicillin allergi er et eksempel på Type II allergi 27. Vacciner mod virus indeholder aldrig levende miroorganismer 28. MHC klasse II molekyler består af en alfa og en beta kæde 29. T celler aktiveres af modne dendritceller 30. HEV er involveret i lymfocytternes migration til lymfeknuden 31. B celler undergår ikke negativ selektion 32. Fc receptorer er ikke vigtige for ADCC 33. SCID er en forkortelse for: severe combined immune deficiency 34. Makrofager aktiveres specielt af IL-6 35. Antigen præsenterende celler udtrykker MHC klasse I 36. Lymfocytter fra det adaptive immunsystem er bl.a. karakteriseret ved klonalt

fordelte receptorer 37. ZAP-70 er et vigtigt adhæsions molekyle på aktiverede T celler 38. Efferente lymfekar fører lymfe fra lymfeknuden 39. Isotype switching er ikke styret af T celler 40. Milten er et sekundært lymfoidt organ

manan.dk

EKSAMENSNUMMER: _____________

UDSAGN

RIG

TIG

T

FO

RK

ER

T

VE

D IK

KE

41. En dræbt vaccine er mere sikker en en levende vaccine 42. Milten er et primært lymfoidt organ 43. Der findes 4 isotyper af MHC klasse II hos mennesket, der binder peptider 44. Dendritceller er umodne når de findes i perifert væv 45. Graves sygdom er et eksempel på en autoimmun sygdom, som forårsages af

antistof genkendelse 46. Th1 celler laver IL-10 der inhibere Th2 celler 47. MHC klasse I molekyler består af en tung kæde og beta-2-microglobulin 48. IgD kan transporteres over epitel 49. B7 molekylerne er ligander for CD28 50. Fc receptorer er typisk specifikke for en bestemt Ig isotype 51. T celler er en del af det innate immunsystem 52. En effektor T celle, der modtager signal gennem både TcR og CD28, bliver

anerg 53. T celler udvikles normalt i milten 54. Aktiverede B celler ændrer specificiteten af deres antistoffer gennem isotype

skift 55. NK celler aktiveres relativt tidligt i forsvaret mod intracellulære infektioner 56. AIRE genet udtrykkes i thymus, hvor det leder til transcription af organ-

specifikke selv-antigener og negative selektion af potentielt autoreaktive T 57. AIDS er en sekundær immundefekt 58. Type III allergi medieres af IgG 59. Histamin er en vigtig mediator ved Type III allergi 60. Modne dendritceller kan aktivere T celler

manan.dk

EKSAMENSNUMMER: _____________

UDSAGN

RIG

TIG

T

FO

RK

ER

T

VE

D IK

KE

61. Selektions tryk pga T celler er skyld i influenza antigen shift 62. Receptor editering i B celler resulterer ikke i nye antistoffer 63. Allergi skyldes manglende tolerance 64. Et antigen, der indeholder mere end en kopi af en epitop, kaldes multivalent 65. Opsonisering kræver tilstedeværelse af komplementsystemet 66. TAP molekyler er vigtige for samlingen af MHC klasse II molekyler 67. IFN-beta er et type II interferon 68. MHC klasse II binder peptid i specielle vesikler i cellen 69. Regulatoriske T celler udtrykker CD8 70. Antistoffer mod HLA antigener er ikke skyld i hyperakutte afstødninger 71. IgA kan transporteres over placenta 72. C reaktivt protein dannes i leveren 73. Et eksempel på TI-2 antigen er polysaccarider 74. En TCR alfa kæde kan ikke rearrangeres flere gange til en produktiv kæde

opstår 75. Somatisk hypermutation sker i germinalcenter-B-celler 76. Peyer's patches er et primært lymfoidt organ 77. Superantigener binder TCR og MHC klasse I molekyler 78. CD4+ Th1 celler secernerer IFN-gamma 79. Den lette kæde består af V, D, J og C segmenter 80. Det primære signal i makrofag aktivering er LPS

manan.dk

PATOLOGI, 5.semester integreret eksamen, sommer 2009 (ordinær) 4 billeder. 6 spørgsmål som vægtes ligeligt. Vi anbefaler at du maksimalt anvender 1 time på PATOLOGI-DELEN. 1. Definer: a) Apoptose Programmeret celledød; cellernes egen evne til aktiv selvdestruktion b) Autolyse Selvfordøjelse af døde celler vha egne enzymer c) Anoksi Egentlig ilttension = 0 i væv og blod, men bruges ofte i flæng med hypoxi om nedsat iltforsyning til (ilttension i) et væv d) Aplasi Ufuldstændig udvikling (og mangel) af et væv eller organ, dog således at der resterer anlæg fra organet eller vævet som ikke har udviklet sig fuldt e) Agenesi Manglende anlæg af væv eller organ f) Aneurisme Abnorm lokaliseret dilatation af arterie, arteriole eller hjertevæggen g) Atrofi Adaptation med reduktion af cellevolumen - bruges om 'organatrofi' hvor det kan dække over både reduktion i cellevolumen og tab af celler h) Angiogenese Nydannelse af kar f.eks. i granulationsvæv eller tumorvæv i) Adenom Benign neoplasme udgået fra kirtelvæv og opbygget af dysplastiske epitelceller j) Absces Lokaliseret purulent inflammation i ikke-præformeret hulrum

manan.dk

2.

Mikroskopisk billede af en brystcancer 1. Hvad består det lyserøde materiale mellem cellerne af Svar: Collagen/fibrøst væv 2. Nydannelse af bindevæv i visse tumorer (en bindevævsreaktion) betegnes desmoplasi. Hvilken konsistens har en tumor med desmoplasi typisk Svar: Hård 3. Hvilke celler er ansvarlige for desmoplasien, og hvorfor aktiveres disse celler i en tumor Svar: Fibroblaster (stromaceller), som aktiveres af vækstfaktorer/cytokiner fra cancer og stromaceller 4. Angiv mindst 3 spredningsveje for cancer generelt Svar: hæmatogen, lymfogen, kanalikulær/intrakavitær, direkte invasion, iatrogen/implantation 5. Hvad er den hyppigste spredningsvej for brystcancer Svar: Lymfogen spredning 6. Anfør mindst en immunhistokemisk undersøgelse, som har terapeutisk konsekvens for brystcancer Svar: 1) Farvning for HER2 eller 2) østrogen receptor status 7. Hvilken terapeutisk konsekvens har denne undersøgelse Svar: 1) Højt HER2 niveau medfører behandling med antistof mod HER2 (Herceptin); og 2) Positiv østrogen receptor status medfører endokrin behandling (tamoxifen, aramotasehæmmere) 8. Hvordan diagnosticeres, om en patient har en genetisk betinget, arvelig form for brystcancer Svar: Patienten undersøges for abnorm BRAC1 og BRAC2 ekspression. Familiær anamnese accepteres som svar

manan.dk

3.

Billedet til venstre viser normal tværstribet muskulatur i hjertet. Billedet til højre repræsenterer hjertemuskulatur 3-4 dage efter et akut myokardieinfarkt. 1. Hvilken form for nekrose ses typisk i hjertet efter et myokardieinfarkt Svar: Koagulationsnekrose 2. Hvilke mikroskopiske forandringer (i kerner og i cytoplasma) er kendetegnende for denne form for nekrose Svar: Kerner: skrumpning (pyknose), fragmentering (karyorrhexis), forsvinden (karyolyse); Cytoplasma: Eosinofili, manglende tværstribning (dette svar forventes ikke) 3. Beskriv kort ophelingen af et myokardieinfarkt Svar: Nekrose, resolution, granulationsvæv, arvæv (fibrøst, collagenøst) 4. Nedenstående findes 6 udsagn. For hvert udsagn skal du angive om det er rigtigt eller falsk.

A. De karakteristiske "fatty streaks" i intima opstår ved klassisk åreforkalkning,

idet et stigende antal neutrofile granulocytter optager kolesterol i stadigt større

mængder.

A:Falsk

B. Hyperlipidæmi og særligt hyperkolesterolæmi er af betydning for udvikling af

aterosklerostisk stenose, da kolesterol via high-densitet-lipoproteiner (HDL) afsættes i tunica intima

og ophobes i et fibrolipøst plaque, som okkluderer karlumen.

B:Falsk

manan.dk

C. I forbindelse med udviklingen af den kroniske inflammation i tunica media

frigives cytokinerne interleukin-1 og MCP-1 (monocyte chemoattractant protein-1) af

makrofager, hvilket medfører forstærkning af inflammationen.

C:Falsk

D. Tilstedeværelsen af aktiverede T-lymfocytter i modne plaques påvirker makrofager,

endotelceller og glatte muskelceller via interferon-gamma, men hvorvidt disse

T-lymfocytter responderer på specifikke antigener eller er mere non-specifikt aktiverede, er ukendt.

D:Rigtigt

E. I tilfælde, hvor plaque-overfladen rumperer eller ulcererer, hvorved trombosering

initieres, medfører trombocytderiveret vækstfaktor (PDGF = platelet-derived

growth factor) yderligere plaquevækst, og der kan etableres en fibrin-trombocyt-trombe.

E:Rigtigt

F. En trombe dannet på et plaque kan rive sig løs og blive til en embolus eller

fragmentere i flere embolier. Trombedannelse ved aterosklerose ses oftest i underextremiteternes

vener, typisk vena iliaca og vena femoralis.

F:Falsk

manan.dk

5.

1. På billedet ses 4 forskellige og typiske former for vævsnekrose. Benævn disse Svar: A koagulationsnekrose, B fedtnekrose, C kollikvationsnekrose (liqkvefaktiv nekrose), D gangræn 2. Hvilken karakterisktisk nekroseform ses ved tuberkulose Svar: kaseøs nekrose 3. Anfør de vigtigste celletyper ved kronisk inflammation Svar: Lymfocytter, plasmaceller, makrofager, fibroblaster 4. Hvorfra rekrutteres makrofager, og hvilke morfologiske former kan de antage ved kronisk inflammation Svar: Cirkulerende monocytter og proliferation af vævsmakrofager. De kan antage epiteloid form = eptiteloidceller eller dele sig amitotisk = kæmpeceller. 5. Angiv hvilke mediatorer der frigøres fra vævsmakrofager i forbindelse med inflammation Svar: Cytokiner: IL-1, IL-6, IL-8, TNF- α; Vækstfaktorer: PDGF, EGF, FGF, TGF-β; Arakidonsyremetabolitter (prostaglandiner, leukotriener, tromboxaner); Proteolytiske enzymer såsom elastaser, kollagenaser, hydrolaser; frie ilt radikaler

manan.dk

(Feber: pyrogener (eksogene (LPS)/endogene (IL-1, TNF-α) stimulerer produktionen af PGE2 i det termosensoriske center i hypothalamus. Leucocytose/leukopeni: knoglemarvens myeloide linie stimuleres af mediatorerne IL-1 & TNF- α samt kolonistimulerende faktorer (CSF) til henholdsvis frigørelse og proliferation. Neutrofili er særlig udtalt ved bakterielle infektioner, lymfocytose tyder på virusinfektioner, eosinofile er karakteristisk for allergiske, autoimmune samt parasitære infektioner. Visse (virus)infektioner kan medføre leukopeni. Vægttab: Ses i forbindelse med længerevarende inflammationer. De ansvarlige mediatorer IL-1 & TNF- α øger katabolismen i skeletmuskulatur, fedtvæv og lever. Kan medføre negativ kvælstofbalance samt ketoacidose. Ordentlig kost er derfor vigtig ved langvarige kroniske inflammationer. Akutfaseproteinrespons: IL-1 & IL-6 påvirker leverens syntese af en lang række proteiner. Her skal nævnes reduceret syntese af albumin samt øget syntese af fibrinogen, komplementproteiner, α1-antitrypsin, C-reaktivt protein & serumamyloid A. Amyloidose: visse typer inflammation såsom reumatoid arthritis og tuberkulose kan medføre aflejring af amyloid.) 6. a) Angiv mindst 3 stimuli, som kan give akut inflammation Svar: infektion, traume, vævsnekrose (fx ved iskæmi), fremmedlegemer og immunreaktioner b) Angiv i overskrifter mulige forløb af akut inflammation Svar: resolution, progression til kronisk inflammation, ardannelse/fibrose, abscesdannelse Den typiske inflammatoriske celle, som dominerer i den akutte fase, ses på dette H&E-præparat. c) Hvilken celletype er typisk for den akutte inflammation Svar: neutrofile granulocytter

manan.dk

d) Beskriv kort hvordan disse celler kommer ud i det inflammerede væv Svar: ekstravasationsprocessen skal beskrives kort med angivelse af celleadhæsionsmolekyler af forskellige typer (som minimum skal angives rulning, fast adhæsion og migration samt selektiner, integriner og integrin-ligander) e) Angiv 3 forskellige former for akut inflammation samt eksempler herpå Svar: serøs inflammation (brandsår), fibrinøs inflammation (lungebetændelse) og suppurativ inflammation (absces)

manan.dk

FARMAKOLOGI, 5 semester, integreret eksamen vinter 2008/2009 Vi anbefaler at du maksimalt anvender 1 time på FARMAKOLOGI-delen. Syge-reeksamen 1. Farmakodynamik (vægtes 15 %, brug ca 8 minutter) Beskriv begreberne potency (potens) og efficacy for lægemidlers virkning, og illustrer grafisk hvorledes værdier for potency og efficacy kan aflæses på en dosis-respons kurve. Svar: Potency/potens beskriver hvor godt en given ligand stimulerer (hhv hæmmer) en receptor. Typisk anvendes EC50 (hhv IC50), som den ligand-koncentration der giver 50% stimulering (hhv inhibering) af en given receptor. Efficacy beskriver den maksimale effekt.

-13 -12 -11 -10 -9 -8 -7 -6 -50

100

200

300

400

Potency: EC50 aflæses på x-aksen,som den ligand-koncentration, dergiver 50% aktivering (eller hæmning).

Efficacyy: Aflæses på y-aksen, somden maksimale aktivitet (response).

50% aktivitet

Log conc. agonist

"Res

pons

e"

2. Farmakokinetik - Renal udskillelse (vægtes 20%, brug ca 12 minutter) a) Angiv en metode til bestemmelse af det tilsyneladende fordelingsrum (Vd) for et lægemiddel i et 1-kompartment system. Svar: En kendt dosis (D) af det givne lægemiddel administreres i.v., hvorefter koncentrationen måles i plasma (definitionsmæssigt ikke fuldblod) til forskellige tidspunkter efterfølgende. Den naturlige logaritme til koncentrationen afbildes i et koordinatsystem som funktion af tiden (evt. på semilogaritmisk papir). Skæringspunkt med y-aksen bestemmes (= plasmakoncentrationen til tiden nul, Cpl0). Vd udregnes som DxF/ Cpl0. Idet F=biotilgængeligheden er 1 ved i.v.-administration. b) Angiv en metode til bestemmelse af et lægemiddels biotilgængelighed ved peroral administration. Svar: Et lægemiddel administreres intravenøst og peroralt i samme dosis til en person. Herefter måles koncentrationen i plasma til forskellige tidspunkter og koncentrationen plottes som funktion af tiden. Ved at dividere arealet under kurven

manan.dk

(AUC) for peroral administration med AUC for intravenøs administration findes biotilgængeligheden. Denne ligger mellem 0 og 1 (0%-100%). 3. Autonome nervesystem (vægtes 15%, brug ca 8 minutter) a) Beskriv virkningsmekanismen for Botulinum toxin (botox) Svar: Botulinum toxin består af 100 kD heavy chain plus 50 kD light chain. Light chain er en protease, der degradeer SNARE proteinerne SNAP-25, synaptobrevin og syntaxin ved den neuromuskulære junction. Forhindrer herved forankring af synaptiske vesikler med den preæsynaptiske membran og dermed frisætning af acetylcholin. b) Angiv administrationsform og mindst tre anvendelser Svar: Botulinum toxin administreres ved lokal injektion. Anvendes ved: Rynkebehandling Hyperhidrose (palmar, axillær) Fokal dystoni (blefarospasmer, hemifaciale spasmer, torticollis etc.) Spasticitet 4. Renal farmakologi - Loop diuretika. (vægtes 20%, brug ca 12 minutter) a) Beskriv den diuretiske effektivitet af loop diuretika i forhold til andre typer af diuretika. Svar: Loop diuretika er de mest effektive diuretika, med en natriuretisk effekt på ~25%. Til sammenligning har thiazider (bendroflumethiazid) en natriuretisk effekt på 8-10%, mens de kaliumbesparende diuretika (spironolakton og amiloride) har en natriuretisk effekt på 2-3%. b) Angiv det molekylære target og den molekylær farmakologiske mekanisme for loop diuretika Svar: loop diuretika hæmmer Na+/K+/2Cl- co-transporteren i Henles slynge ved at binde kompetitivt til Cl -sitet. c) Beskriv kort den medfølgende effekt af loop diuretika på elektrolyt bevægelserne. Svar: Loop-diuretika øger udskillelse af Na+, Cl-, Ca2+, Mg2+, hvilket medfører øget K+ og H+ udskillelse. d) Angiv de - mekanisme baserede – bivirkninger ved behandling med loop diuretika og angiv hvad man kan gøre for at forebygge den vigtigste af disse bivirkninger. Svar: Hypokaliæmi og alkalose, hyperuricæmi, hypomagnesiæmi, samt hørenedsættelse. Hypokaliæmi modvirkes ved samtidig kalium tilskud.

manan.dk

5. CNS-Farmakologi (vægtes 15%, brug ca 8 minutter) a) Angiv de receptorer, som binder antipsykotika? Svar: Alle stoffer har høj affinitet for dopamin D2 receptorer. Nogle stoffer har også en vis affinitet for D1 receptorer. Stofferne har endvidere varierende affinitet for 5-HT2 receptorer, histamin H1 receptorer, muskarine receptorer og α1 adrenerge receptorer b) Angiv stoffernes farmakologiske effekt på disse receptorer? Svar: Stofferne er kompetitive antagonister på alle nævnte receptorer. c) Hvilke receptorer er vigtigst for den antipsykotiske effekt? Svar: Dopamin D2 receptorer og muligvis 5-HT2 receptorer. d) Angiv de vigtigste mekanisme-baserede bivirkninger (dvs de bivirkninger, der kan relateres til antipsykotikas receptor-binding) Svar: D2 receptorer: Ekstrapyramidale bivirkninger: Akutte dystonier: Længerevarende muskelkontraktioner med f.eks. tyggebevægelser, krampagtig mundåbning, øjendrejning opad, bagoverbøjning af hoved Parkinsonisme-lignende tilstand (bradykinesi, rigiditet, tremor) Tardiv dyskinesi (bukko-lingvo-mastikatorisk syndrom) Psykiske bivirkninger: - Akatisi (psykisk og motorisk uro) - ’Blokering af følelser og kontakt’ 5-HT2 receptorer: Overvægt (ikke sjældent voldsom vægtøgning) Histamin H1 receptorer: Sedation, Overvægt (ikke sjældent voldsom vægtøgning) α-adrenerge receptorer: Ortostatisk hypotension Muscarine acetylcholin receptorer: Mundtørhed, akkomodationsbesvær, nedsat tarmmotilitet, urinretention etc. 6. Kemoterapi - Cancer kemoterapi. (vægtes 15%, brug ca 8 minutter) 1. Angiv 4 forskellige stofgrupper (dvs 4 forskellige principper) til cytostatisk cancer behandling (i nogle lærebøger anvendes cytotoksisk i stedet for cytostatisk). 2. Angiv et lægemiddel (stof) indenfor hver af disse fire stofgrupper. Svar: a) Alkylerende stoffer, der krydsbinder DNA-strenge og derved hæmmer replikation og transcription. Disse stoffer har typisk to funktionelle reaktive grupper (bi-funktionelle stoffer), der interagerer med guanin-baserne i DNA-dobbeltstrengen [N7 i guanin-basen er meget nukleofil og er formentlig det vigtigste target for de alkylerende stoffer]. Stof-eksempel: Cyclophosphamide

manan.dk

b) Topoisomerase-hæmmere. Binder til topoisomerasen, og hæmmer derved korrekt udfoldning af DNA i forbindelse replikation og transkription. Stof-eksemple: Doxorubicine c) Antimetabolitter. Stoffer der hæmmer DNA-syntesen, ved at hæmme eksempelvis folin syre syntese. Stof-eksempel: Methotrexate d) Antimitotika: Stoffer, der hæmmer mikrotubulis’ dannelse eller nedbrydning. Stof-eksempler: vinkristin og vinblastin

manan.dk

EKSAMENSNUMMER: _____________

IMMUNOLOGI, 5 semester, ny integreret eksamen, syge-reeksamen vinter 2008/9 Vi anbefaler at du maksimalt anvender 1 time på opgaven, som ved syge-reeksamination består af 80 ”summespørgsmål (altså ingen essay spørgsmål; kun ”summespørgsmål”). Alle spørgsmål besvares med et a) RIGTIGT, b) FORKERT eller c) VED IKKE. Svarene giver ved afkrydsning i de relevante bokse ud for hvert spørgsmål. Hvert rigtigt svar giver 1 point, hvert forkert svar giver minus 1 point og ”ved ikke” giver 0 point. OBS – DE FIRE SIDER MED SUMMESPØRGSMÅL UDFYLDES HER I DET UDLEVEREDE EKSAMENSSÆT. HUSK AT SKRIVE DIT EKSAMENSNUMMER PÅ ALLE FIRE SIDER. NÅR DU ER FÆRDIG RIVER DU FORSIGTIGT SIDERNE UD OG AFLEVERER DEM TIL EKSAMENSVAGTERNE, SOM SAMLER DEM IND. ************************************************************************

manan.dk

EKSAMENSNUMMER: _____________

UDSAGN

RIG

TIG

T

FO

RK

ERT

VED

IKK

E

1. Sammensætningen af V, D, J og C segmenter kaldes somatisk rekombination

2. Makrofager aktiveres specielt af IL-2 3. Der findes 5 former for autoimmune sygdomme 4. Den lette kæde består af V, J og C segmenter 5. Interaktion med mikrobielle komponenter opregulerer ikke

kostimulatoriske molekyler på APC 6. Et antigen, der indeholder mere end en epitop, kaldes multivalent 7. Anafylatoxiner består af C5a, C6a og C7a 8. Vacciner mod bakterier indeholder aldrig levende miroorganismer 9. TCR binder til både MHC og peptid 10. Serum syge er et eksempel på Type IV allergi 11. Høfeber er et eksempel på Type II allergi 12. De fleste af vores T celler i blodet er af gamma/delta typen 13. HIV virus primære target er CD8+ T celler 14. NK celler har receptorer der binder Fc-delen af IgA 15. Mutationer i influenza virus kaldes antigen shift 16. Mængden af IgM stiger ved gentagende immuniseringer 17. CD8 celler kan dræbe mange mål celler før de dør 18. IL-12 er vigtig for at udviklingen at et T celle respons går i Th2 retning 19. B celle receptoren kan undergå receptor editering 20. P og N nukleotider er ikke vigtige for diversiteten af T celle receptorer

manan.dk

EKSAMENSNUMMER: _____________

UDSAGN

RIG

TIG

T

FO

RK

ERT

VED

IKK

E

21. Krydsbinding af B celle receptoren er af sekundær betydning for aktivering af B celler

22. IFN-gamma er et type II interferon 23. C4b2a er den klassiske C3 konvertase 24. Sammensætningen af alfa og beta kæde er vigtig for diversiteten af T

celle receptorer 25. En TCR beta kæde kan rearrangeres flere gange til en produktiv kæde

opstår 26. Selektions tryk pga antistoffer er skyld i antigen shift 27. Hyperakut afstødning af organer skyldes præ-eksisterende antistoffer 28. Defekt CD40 ligand protein resulterer i manglende Ig isotype switching 29. AIRE genet udtrykkes i thymus, hvor det leder til transcription af

organ-specifikke selv-antigener og negative selektion af potentielt autoreaktive T celler

30. Th2 celler virker ved at aktivere B celler 31. CD3 komplekset er vigtig for udtrykkelse af TCR på celle overfladen 32. Vacciner mod bakterier indeholder aldrig dræbte miroorganismer 33. CD19 er ikke en del af B celle koreceptoren 34. Membran bundet immunglobulin er associeret med et CD3 kompleks 35. En T celle kan udtrykke flere T celle receptor specificiter 36. Naive T celler får kostimulation gennem CD40 37. Antistoffer kan binde sig til en diskontinuert epitop 38. Lymfen dræneres til thymus 39. MHC klasse I molekyler samles i ER og transporteres til

celleoverfladen uden om golgi apparatet 40. NK celler dræber bl.a. celler med lav MHC ekspression

manan.dk

EKSAMENSNUMMER: _____________

UDSAGN

RIG

TIG

T

FO

RK

ERT

VED

IKK

E

41. C-reaktiv protein er ikke et akut fase protein 42. Naive T celler kan kun aktiveres af antigen præsenterende celler 43. IgD kan transporteres over epitel 44. Type IV allergi medieres af IgE 45. Patienter der modtager en HLA-identisk knoglemarv kan få en GVH-

reaktion 46. Milten er et primært lymfoidt organ 47. Isotype switch kræver at B cellen stimuleres af T hjælper celler, som

udtrykker CD40 liganden 48. Lck molekylet spiller ingen direkte rolle for B celle aktivering 49. Antistoffers tunge kæde rearrangeres ved rekombination af V, D og J

fragmenter 50. CD8+ T-celler bruger bl.a. perforin og granzym til at inducere apoptose

af målceller 51. Makrofager udtrykker komplement receptor 2 (CR2) 52. Brambell receptoren (FcRB) binder IgM 53. B celler der ikke har været aktiveret skal finde en primær lymfoid

follikel for at overleve 54. Th1 celler virker bl.a. ved at aktivere CD8 celler 55. Afferente lymfekar fører lymfe til lymfeknuden 56. Det fleste mikroorganismer, vi invaderes af, elimineres af det adaptive

immunsystem 57. Kun T celle receptor beta kæden binder til MHC og antigen 58. Det sekundære signal ved B celle aktivering sker gennem B celle

koreceptoren 59. VDJ-genrearrangement sker almindeligvis ikke i germinalcenter-B-

celler 60. For den lette antistof kæde sker V-D rearrangering før VD-J

rearrangering

manan.dk

EKSAMENSNUMMER: _____________

UDSAGN

RIG

TIG

T

FO

RK

ERT

VED

IKK

E

61. Hyppige reinfektioner ligger bag immunologisk hukommelse efter infektion

62. Den enkelte B celle kan kun lave én let kæde af gangen 63. Autoimmune sygdomme er hyppigt associerede med en eller flere

HLA klasse II typer 64. Fc receptorer er ikke vigtige i antistoffers effektor funktion 65. En fordel ved dræbte vacciner er at de ikke kan revertere til vildtype

varianten 66. En centroblast er ikke en aktiveret og proliferende B celle. 67. Scavenger receptor bruges af makrofager til at fange mikroorganismer 68. Det primære immun respons har ingen betydning for udvikling af

immunitet 69. Et germinal center kan ikke underinddeles i diskrete zoner 70. Specifikke antistoffer kan detekteres i serum efter primær kontakt med

antigen efter 1 time. 71. IgM er i sig selv stærkt opsoniserende 72. Naive B celler udtrykker kun IgM 73. TCR alfa kæden udtrykkes sammen med en psudo beta kæde 74. Type I allergi medieres af T celler 75. CD4 og CD8 T celler stammer fra den samme stamcelle i thymus 76. IDDM er en type I autoimmun sygdom 77. Type III allergi medieres af IgA 78. CD3 komplekset er vigtigt for signalering gennem TCR 79. Thymus er et sekundært lymfoidt organ 80. ZAP-70 molekylet er ikke vigtigt ved T celle aktivering

manan.dk

Re-/sygeeksamen. Almen patologi. 5.sem. Stud.med. Ny ordning. Feb 2009. Spørgsmål 1-6 vægtes ligeligt. 1. Definér: a) autolyse Svar: Selvfordøjelse af døde celler b) skumcelle Svar: Lipid(kolesterol) fyldt makrofag (evt. glatmuskelcelle) med vacuoliseret cytoplasma som fremtræder ”skum” lignende i paraffinfikserede snit. c) steatose Svar: reversibel ansamling af fedtdråber i parenkymatøse cellers cytoplasma d) pleomorfi Svar: forskellig størrelse og form af celler og cellekerner; et af de cytologiske malignitetskriterier e) polyp Svar: Udvækst fra slimhinde, klinisk diagnose

f) papillom Svar: Karførende evt. forgrenet bindevævsstok beklædt med normalt eller dysplastisk, plade-, cylinder- eller urinvejsepithel; hyppigt forekommende i hud og tarm. g) kakeksi Svar: en tilstand med ekstremt vægttab, anæmi og kraftesløshed hos kræftpatienter, der ikke er betinget af reduceret fødeindtagelse h) rhabdomyosarkom Svar: Malign mesenchymal tumor udgået fra tværstribet (skelet) muskulatur i) fibrosarkom Svar: malignt neoplasme, udgået fra bindevæv (mik: tumorceller ligner fibroblaster → ”sildebensmønster”, mak: blød, grålig/hvid tumor). j) hamartom Svar: Tumorlignende ansamling af en eller flere normale celler der normalt forekommer i det pågældende organ 2. a) Nævn tre komplikationer til aterosklerose

1. Trombose 2. Stenose; med kronisk forsnævring af karlumen. 3. Aneurisme 4. Embolisme som følge af løsrivning af (dele af) et aterosklerotisk plaque eller en trombe på

det aterosklerotiske plaque 5. Hæmorragi; blødning fra vasa vasorum i et plaque.

manan.dk

Kommentar: Iskæmi og infarkt accepteres kun som adækvate svar, hvis der angives en mekanisme, i.e. trombose eller embolisme ledende til iskæmi eller infarkt b) Hvad er et aneurisme En abnorm og lokaliseret dilatation af en arterie/hjerne som følge af mediasvækkelse

c) Anfør hvilke arterie-sygdomme der almindeligvis dækkes af betegnelsen arteriosklerose

1) aterosklerose, 2) Mönckebergs mediasklerose, 3) arteriolosklerose

d) Nævn mindst to risikofaktorer for venøs trombe

Cancer, immobilisering, alder, trombofili

e) Beskriv begrebet lungeemboli

Okklusion af lungekredsløb pga emboli; oftest venøse trombemasser der medfører påvirket respiration, i svære tilfælde højresidig hjertepåvirkning, og i værste fald akut cirkulationskollaps og død

3. a) Angiv mindst 2 eksempler på kronisk inflammatoriske tilstande som kan føre til udvikling af neoplasi Svar: Ulcerative gastritis, Crohn's gastritis, viral hepatitis, H. pylori gastritis, etc. (50% OK to say that NSAIDs can reduce cancer incidence) b) Anfør mindst 2 mulige patomekanismer som kan være medvirkende til udvikling af neoplasi i a) Svar: Enhanced production of ROS and ensuing DNA damage, enhanced proliferation (e.g. thru enhanced production of cytokines) which increases the chance of random mutations and their fixation, enhanced recruitment of stem cells c) hvorledes benævnes de biologisk/patologisk mest betydende frie radikaler ROS = reactive oxygen species (frie iltradikaler) d) angiv de frie radikaler som almindeligvis dækkes af betegnelsen i c) i) Superoxid, ·O2

- ; ii) Hydroxylradikalet, ·OH ; iii) Hydrogenperoxid, H2O2 e) i hvilken proces og i hvilket organel dannes der under normale fysiologiske betingelser de i d) anførte frie radikaler i) elektrontransportkæden, ii) mitochondrier f) anfør mindst 2 patologiske tilstande med celleskade hvor frie radikaler som nævnt i c/d) indgår i) akut inflammation, ii) reperfusionsskade, iii) ioniserende stråling, iv) iltterapi, v) visse cancere g) angiv 3 cellulære biokemiske komponenter som typisk beskadiges af de frie radikaler i f) i) Umættede membranfosfolipider, ii) Proteiners S-H grupper (omdannes til disulfidbindinger), iii) DNA

manan.dk

4. a) Beskriv kort og præcist generelle forskellene mellem hyperplasi, metaplasi, dysplasi, carcinoma in situ, og carcinom Svar: Hyperplasi er en adaptationsform resulterende i forstørrelse og øget funktion af organ eller væv som følge af øget antal celler. Adaptationsformen metaplasi udgøres af en fuldt differentieret celletype som erstattes af en for området ikke normalt forekommende fuldt differentieret celletype inden for samme kimblad (NB: det menes, at metaplasi i enkelte tilfælde kan ”krydse” kimblade, fx nyretubulusepitel til fibroblaster, men der er formentlig tale om epitelceller udviklet fra mesodermen). Dysplasi udgør en adaptationsform, hvor epithelceller i varierende grad opfylder de cytologiske malignitetskriterier, tilstanden er uden invasiv vækst, og med en varierende rest af den oprindelige cytoarkitektur i epitelet alt efter dysplasiens sværhedsgrad. Tilstanden anses for at være reversibel i milde tilfælde. Carcinoma in situ er vækstforstyrrelser hvor cellerne i et epitel typisk, omend i varierende grad, opfylder de morfologiske malignitetskriterier. Der er tale om en egentlig cancer på stedet (in situ) uden invasion og metastasering; og altså uden overskridelse af basalmembranen. Tilstanden anses generelt ikke for at være reversibel. Carcinom er en malign neoplasme udgået fra epithelvæv. (NB: disse mere generelle definitioner appliceres pragmatisk og yderligere specificeret inden for (forstadier til) de enkelte typer cancer). b) Angiv mindst 4 processer med betydning for selektion i tumorer -selection for independence from external growth factors -selections for loss of sensitivity to anti-growth signals -selection for ability to induce angiogenesis -selection to evade apoptosis -selection for limitless proliferative potential (reactivation of telomerase or other processes that overcome telomere shortening) 5. a) Anfør mindst 4 former for purulent inflammation

Svar: Absces, empyem, flegmone, furunkel, karbunkel b) Definer resolution Svar: Heling af akut inflammation med tilbagevending til normal funktion og morfologi c) Anfør 3 faser ved resolution Svar: Fjernelse af det inflammatoriske ekssudat, fibrin og celle debris. Re-etablering af normal mikrocirculation. Regeneration af celler.

manan.dk

d) Inddel organismens celler i 3 typer m.h.t. regenerationsevne og nævn typiske eksempler

Labile. Epitelceller i epidermis og mavetarmkanalen Stabile. Hepatocytter og tubulusceller i nyren Permanente (terminalt differentierede). Tværstribede muskelceller og de fleste neuroner e) Helingsprocessen med granulationsvæv kan typisk inddeles i 3 faser. Anfør disse Inflammationsfasen Fibroplasifasen Modnings (remodellerings eller organisations-) fasen 6. a) Nævn mindst 3 patologiske tilstande hvor granulomatoøs inflammation ses Svar: Tuberkulose, sarkoidose, spedalskhed, syfilis, visse svampeinfektioner b) Hvilken celle er karakteristisk for granulomatøs inflammation Svar: Kæmpecellen c) Hvad er cellen i b)’s oprindelse Svar: Stammer fra makrofager d) Hvilke morfologiske former kan cellen i c) antage ved granulomatøs inflammation Svar: De kan antage epiteloid form = eptiteloidceller og dele sig amitotisk og danne kæmpeceller. Der findes to typer, Langhans’ kæmpeceller, der f.eks. ses ved tuberkulose, og fremmmedlegeme type kæmpeceller e) Hvorledes adskiller den typiske centrale del af kaseøs nekrose sig morfologisk fra den generelle beskrivelse af koagulationsnekrosen. (Forstår du ikke spørgsmålet er det ok at beskrive henholdsvis den typiske koagulationsnekrose og den typiske kaseøse nekrose). Svar: Ved kaseøs nekrose ses amorft granulært debris med komplet destruktion af vævsarkitekturen i modsætning til koagulationsnekrose hvor den cellulære morfologi kan anes i vævet adskillige dage efter insult.

manan.dk

FARMAKOLOGI, 5 semester, integreret eksamen vinter 2008/2009 Vi anbefaler at du maksimalt anvender 1 time på FARMAKOLOGI-delen. 1. Farmakodynamik (vægtes 15%, brug ca 8 minutter) Beskriv kort den molekylære struktur og funktion af 4 forskellige typer af receptorer. Svar: I. Intracellulære receptorer. Intracellulære receptorer binder lipofile agonister hvorved et DNA-bindende område på receptoren frigøres og derved muliggør at receptorens transkriptionsaktiverende område kan bringes til at fungere (efter translokation til nukleus). IIa. Membranbundne receptorer med direkte enzymaktivitet. Disse receptorer består af en enkelt transmembran alfa-helix, en intracellulær del (C-terminus) og en extracellulær del (N-terminus). Receptorener virker som dimere (dvs i par bestående af to receptorer). Ved binding af agonist til extracellulære dele (receptor N-terminus) kan intracellulær intrinsic enzymaktivitet startes. IIb. Membranbundne receptorer med indirekte enzymaktivitet (tyrosinkinaser). Ved binding af agonist til extracellulære dele (receptor N-terminus) kan der - fra intracellulære områder af receptoren - aktiveres en receptor-associeret tyrosinkinase. III. Receptorer, der er ionkanaler. Ved binding af extracellulær agonist til disse receptorer, vil kanalen åbnes. IV. G-proteinkoblede (7TM) receptorer. Receptorer bestående af 7 transmembrane alfa-helices. Ved binding af extracellulær agonist vil en intracellulær signal transduktions kaskade initieres som følge af G-proteinets aktivering. 2. Farmakokinetik - Renal udskillelse (vægtes 15%, brug ca 8 minutter) Redegør kort for mekanismer, der regulerer lœgemidlers renale udskillelse Svar: Overordnet reguleres den renale udskillelse via 3 processer: Glomerulær filtration, aktiv sekretion og reabsorption. Filtration finder sted i glomeruli. Filtrationen drives af trykgradienten over den enkelte glomerulus og afhœnger bl.a. af nyregennemblødningen. Kun den fri fraktion af lœgemidlet i plasma filtreres. Sekretion er en aktiv process, der finder sted i proximale tubuli. Processen er aktiv og udviser mœtningskinetik dvs. overgang fra 1. til 0.ordens kinetik. Der findes mindst 2 forskellige mekanismer: Sekretion af organiske syrer og sekretion af organiske baser. Sekretionen er i de fleste tilfœlde uafhœngig af plasmaproteinbindingen. Reabsorptionen er med enkelte undtagelser en passiv diffusionsproces, der sker i hele nefronet. Den afhœnger af urinflow og af stoffets ioniseringsgrad, lipofilicitet og størrelse. Urinens pH kan påvirke udskillelsen ved en påvirkning af ioniseringsgraden. 3. Autonome nervesystem (vægtes 15%, brug ca 8. minutter) a) Beskriv de kardiovaskulære effekter af adrenalin, herunder hvilke receptorer der er involveret og hvor de er lokaliseret?

manan.dk

Svar: Stimulation af β1 receptorer i hjertemuskelceller har inotrop, kronotrop, dromotrop og batmotrop effekt på hjertet. Dette medfører øget minutvolumen, øget iltforbrug og øget systolisk blodtryk. Stimulation af β2 receptorer i perifere karmedfører vasodilatation => nedsættelse af perifer resistans og sænkning af diastolisk blottryk. Endvidere øget blodtilførsel til skeletmuskulatur, dilatation af bronchier og øget glycogenolyse (aktivering af receptorer i leveren. Sammenlagt ses et ’fight-or-flight’ respons. Ved lavere koncentrationer ses ringe effekt på α-receptorer, således at effekten på β receptorer er klart dominerende. b) Beskriv kokains molekylære virkningsmekanisme? Svar: Kokain er en kompetitiv hæmmer af dopamin- , serotonin- og noradrenalintransporterne. Binder til alle tre transportere med samme høje affinitet. Hæmning medfører kraftig øget dopamin, serotonin og noradrenalin aktivitet. Effekten på dopamin menes at ligge til grund for stoffets euforiske og stærkt vanedannende effekt. 4. Kardiovaskulær farmakologi - Virkningsmekanismer for vasodilatorer. (vægtes 20%, brug ca 12 minutter) Balancen mellem kontraktion og relaksation af vaskulære glatte muskel celler styres af to intracellulære messenger systemer: [Ca++] og cGMP. a) Beskriv kort de molekylære mekanismer hvorved [Ca++] og cGMP styrer balancen mellem kontraktion og relaksation. Svar: [Ca++] og cGMP har modsatrettede virkninger på muskeltonus, idet [Ca++] fører til muskelkontraktion, gennem en aktivering af MLC-kinase (MLC=myosin-light-chain), som medierer en fosforylering af myosin-LC. I modsætning fører cGMP til relaksation gennem en aktivering af MLC-phosphatase, der medierer en defosforylering af fosforyleret myosin-LC. b) Angiv to typer af vasodilaterende lægemidler, der virker ved at påvirke cGMP koncentrationen i de glatte muskelceller, og hvilke molekylær targets de hver for sig virker gennem. Svar: NO-donor (nitroglycerin), der aktiverer gyanulyl-cyclasen (dvs dannelse af cGMP), og phosphodiesterase-V hæmmere (sildenafil), der hæmmer phosphodiesterase V, hvorved nedbrydning af cGMP hæmmes. Begge typer af lægemidler øger den intracellulære koncentration af cGMP. c) Angiv to typer af vasodilaterende lægemidler, der virker ved at påvirke Ca++ koncentrationen i de glatte muskelceller, og hvilke molekylære targets de hver for sig virker gennem.

manan.dk

Svar: Calcium-kanal blokkere, for eksempel amlodipin, der hæmmer L-type Ca++-kanaler og derved hæmmer influksen af Ca++ fra det ekstracellulære kompartment ,samt agonister af Gq koblede 7TM receptorer. Som eksempler på sidstnævnte kan nævnes losartan (AT1-receptor antagonist), bosentan (ETA/B antagonist) og doxazosin (�1-antagonist). De tre 7TM receptor antagonister virker alle ved at hæmme de respektive receptorer, hvorved den agonist-medierede signaltransduktion hæmmes, og calcium frigørelse fra intracellulære lagre (sarcoplamatiske reticulum) hæmmes (hæmmet pathway: Gq, PLC, IP3 og Calcium frigørelse). De angivne lægemidler sænker den intracelllulære concentration af Calcium / hæmmer stigninger i intracellulære calcium. 5. CNS-farmakologi (vægtes 20%, brug ca 12 minutter) a) Beskriv kort benzodiazepiners molekylære virkningsmekanisme? Svar: Benzidiazepiner er positive allosteriske modulatorer af ionotrope GABA receptorer (GABA-A receptorer). De binder således til bindingssted, der er forskelligt fra GABA bindingsstedet. (’benzodiazepin site’). Denne binding øger effekten af GABA ved at øge åbningsfrekvensen af GABA receptorens Cl- kanal. Dette medfører en hyperpolarisering af nervecellen og nedsættelse af neuronal exitabilitet. b) Angiv de væsentligste bivirkninger ved brug af benzodiazepiner som hynotikum? Svar: Psykiske bivirkninger: Træthed, sløvhed, initiativløshed, aggressivitet, ’hang over’ pga. forstyrrelse af søvnrytme, svækket korttidshukommelse. Tolerance Afhængighed med abstinenssyndrom Mange interaktioner: Potenserer sederende effekt af alkohol, antipsykotika, antihistaminer og antidepressiva. Cimetidin og perorale antikontraceptiva mindsker f.eks. metaboliseringen c) Zolpidem er et nyere hypnotikum med færre bivirkninger end de klassiske benzodiazepiner. Beskriv hvorfor? Svar: Er ligesom benzodiazepinerne positiv allosterisk modulator, der binder til ’benzodiazepin site’, men stoffet udviser receptor selektivitet ( præference for GABA receptorer af omega1 subtype). Samtidig har det meget kort halveringstid (1,5 – 2,5 timer). Dette mindsker sammenlagt risiko for afhængighed og tolerance. 6. Kemoterapi - Antibakteriel behandling. (vægtes 15%, brug ca 8 minutter) a) Beskriv 4 forskellige principper for antibakteriel behandling. Svar: 1) Hæmning af cellevægssyntese. [eksempelvis beta-laktam-holding stoffer samt vancomycin]. 2) Hæmning af protein syntese [aminoglycosider og makrolider], 3) Kompetitiv hæmning af DNA-syntese ved hjælp af antimetabolitter [sulfonamid og

manan.dk

trimethoprim]. 4) Hæmning af DNA syntese ved binding til og hæmning af DNA-gyrase (bakteriel topoisomerase) [ciprofloxacin] b) Angiv to principper for resistens-udvikling i bakterier Svar: Studenterne skal nævne to af de nedenfor anførte 4 principper (1-4). 1) Ekspression (udtrykkelse) af efflux-systemer i bakteriens membran. 2) ændring af target ved mutagenese, eller øget mængde af naturligt substrat, 3) enzymatisk nedbrydning af antibiotikum, 4) Hæmning af influx-systemer.

manan.dk

IMMUNOLOGI, 5 semester ny integreret eksamen vinter 2008/9 Vi anbefaler at du maksimalt anvender 1 time på de tre immunologi opgaver A, B og C. Opgave A) Astma (Vægtes 30%, brug ca. 18 min) Peter Olsen (12 år) har siden tidlig barndom haft langvarige perioder med hoste og besværet vejrtrækning i forbindelse med øvre luftvejsinfektioner. Siden 8 års alderen har han i forårsmånederne døjet med konstant snue, stoppet næse (allergisk rhinitis) samt øjenkløe (allergisk conjunctivitis). De senere år er der også tilkommet pibende hvæsende vejrtrækning samt natlig hoste i denne periode (kardinalsymptomer på astma). Flere medlemmer af Peters familie, har lignende luftvejssymptomer. Gennem det sidste år udløses vejrtrækningsproblemerne nu også uden for forårsmånederne ved kontakt med kat og hund (allergisk astma). Gennem de sidste 10 dage har Peter haft konstant besværet vejrtrækning. Ved objektiv undersøgelse findes han afebril, afmagret, med besværet ekspiration, hvor der tydeligt høres pibelyde. Lungefunktionen vurderet ved FEV1 findes nedsat til under 70% af det forventede. Leucocyt og differential tælling viser et forhøjet antal eosinophile granulocytter, og der findes serum IgE rettet mod skæl fra hund og kat, og mod birkepollen. Han har positiv priktest mod samme allergener. Diagnose: kronisk astma 1. Vi kommer dagligt i kontakt med fremmede molekyler, som ikke udgør nogen trussel

mod kroppen. I visse situationer reagerer vores immunsystem alligevel på disse

molekyler, og udvikler adaptiv immunitet mod dem. Denne immunitet kan

efterfølgende give anledning til immunpatologiske responser. Disse reaktioner

betegnes som hypersensitivitet eller allergi. Hypersensitivitetsreaktionerne inddeles

i typerne I –IV alt efter de effektor mekanismer der udløses.

a) For type IV, angiv hvilke(n) immunologisk komponent(er) (f.eks. antistof) der

typisk indgår i reaktionen/reaktionerne

Svar: se nedenstående figur

manan.dk

b) For typerne II og III, angiv hvilke antigen molekyler (f.eks. opløselige

antigener) der typisk indgår i reaktionerne

Svar: se nedenstående figur

c) For typerne II - IV, beskriv de(n) immunologisk effektor mekanisme(r) der

indgår i reaktionerne

Svar:

Type I: skyldes binding af antigen til IgE antistoffer, som er bundet til Fcε

receptoren især på mast celler. Denne interaktion medfører degranulering af

cellen og frigørelse af inflammatoriske mediatorer.

Type II: skyldes antistoffer rettet mod overflademolekyler udtrykt på vores celler.

Disse antistoffer kan binde til cellerne hvorved der dannes overfladebundne

antigen/antistof komplekser, som kan aktivere komplement eller mediere

fagocytose.

Type III: skyldes antistoffer rettet mod opløselige antigener, som leder til

dannelsen af cirkulerende antigen/antistof komplekser. Disse kan deponeres i

karvæggen, i lungerne, i glomeruli, i led etc hvor de vil aktivere komplement og

give anledning til inflammation.

Type IV: skyldes antigen-specifikke T celler, som genkender allergen peptid-HLA

komplekser. Dendrit celler og/eller makrofager, som præsenterer disse allergen

peptid-HLA komplekser, vil kunne stimulere CD4+ Th1 celler og lede til lokal

inflammation med deltagelse af makrofager (en delayed type hypersensitivity,

DTH), eller kunne stimulere CD4-Th2 celler og lede til fx eosinophil produktion

og aktivering med deraf følgende lokal inflammation (fx i lungerne i forbindelse

manan.dk

med kronisk astma). Endelig vil CD8+ CTL kunne genkende og dræbe celler, som

udtrykker allergen peptid-HLA komplekser (fx kontakt determatitis)

2. IgE er en typisk mediator af type I allergiske reaktioner.

a) Beskriv kort hvordan et IgE respons udvikles

Svar: Allergener er typisk tilstede i meget små mængder hvilket sammen med IL-4

leder til udvikling af et CD4+ Th2 response, som igen inducerer B celler til at

undergå et isotype switch til IgE. Når først et IgE respons er startet vil IgE

molekylerne kunne binde til og stimulere fx mast celler. Disse vil udtrykke CD40L

og secernere yderligere IL-4 ledende til henholdsvis B celle aktivering og isotype

switch dvs. yderligere IgE produktion.

b) Interaktionen mellem IgE og dens Fcε receptor (FcεRI) adskiller sig på flere

måder fra andre Ig/Fc receptor interaktioner. Beskriv kort disse unikke

karaktertræk ved IgE/FcεRI interaktionen

Svar: i) IgE binder med betydelig større affinitet til FcεRI end andre Ig/FcR

interaktioner, ii) IgE binder til FcεRI selvom den endnu ikke har bundet antigen

3. FcεRI udtrykkes på mastceller, eosinofile og basophile granulocytter.

a) For hver af de tre celletyper, angiv om FcεRI udtrykkes konstitutivt eller kun efter

induktion.

Svar: mastceller og basophile granulocytter udtrykker FcεRI constitutivt, mens eosinophile granulocytter kun udtrykker FcεRI efter at celler er aktiveret.

b) Beskriv kort hvordan mastcellen aktiveres.

Svar: det forudsættes at specifikt IgE allerede er bundet til nogle af mastcellens FcεRI. Når og hvis samme antigen binder til to eller flere FcεRI samtidig så krydsbindes disse og mastcellen aktiveres. Dette kan opnås ved at antigener med repetitive epitope binder til flere ens IgE specificieter, eller ved at et antigen med flere forskellige epitoper binder til forskellige IgE specificiteter. c) Beskriv kort mastcellens effektor funktioner på kort og længere sigt.

manan.dk

Svar: Kort sigt: mastcellen reagerer øjeblikkeligt med et degranuleringsrespons dvs den frigiver toksiske mediatorer (fx histamin), cytokiner (TNF-a) og enzymer (fx tryptase, cathepsin G og carboxypeptidase). Længere sigt: mastcellen begynder at producere og secernere cytokiner, chemokiner og andre mediatorer

d) Angiv tre af de biologiske effekter af mastcellens effektor funktioner.

Svar:

4. Allergisk astma kan findes både i en akut og kronisk form.

a) Beskriv kort hvordan kronisk astma opstår.

Svar: Astma udløses oprindeligt at antigener som aktiverer mastceller i de nedre

luftvejes submucosa med en øjeblikkelig bronchokonstriktion og forøget væske/mucus

i lungerne til følge. I senforløbet af dette akutte respons kommer der infiltration med

bl.a. CD4+Th2 celler og eosinofile granulocytter. Denne cellulære infiltration kan

blive persisterende og på lang sigt kan inflammationen blive kronisk og uafhængig af

manan.dk

fornyet allergeneksposition. På grund af inflammationen kan luftvejene hos den

kroniske astmatiker blive hyperresponsive og reagere på andre kemiske irritanter i

omgivelserne.

b) hvilken type hypersensitivitet tilhører kronisk astma. Begrund indplaceringen.

Svar: effektormekanismen i kronisk astma er domineret af CD4+ Th2 celler. Det er

derfor en type IV hypersensitivitets reaktion.

manan.dk

OPGAVE B: ”Kighoste” (Vægtes 20%, brug ca. 12 minutter) En fem uger gammel dreng blev indlagt akut på mistanke om pneumoni efter fire dage

med catarrhalia (snue), men uden hoste af betydning. Moderen og en storebror på tre år havde ca. syv dage forud for drengens indlæggelse haft let forkølelse, men ingen hoste. Ved indlæggelsen var drengen marmoreret, havde takypnø (hyppig vejrtrækning) med indtrækninger, og temperatur på 37,8 °C.

Serumanalyse viser forhøjet C-reaktivt protein. Leukocyttælling viser lymfocytose. Røntgenundersøgelser af thorax viser bilaterale infiltrater. Dyrkning af trakealsekret viser ingen patogene fund, men ved polymerasekædeundersøgelse af trakealsekretet finder man Bordetella pertussis.

På klinisk mistanke om pneumoni påbegyndtes behandling med intravenøst givet ampicillin. De næste to døgn blev drengen tiltagende respiratorisk insufficient. Efter intubation blev han overflyttet til børneintensivafdeling, hvor han - trods stabilisering initialt - efter yderligere et døgn fik vigende blodtryk og hjertestop. Genoplivning lykkedes ikke.

Kighoste forårsages af Bordetella pertussis og forekommer vanligvis i epidemier hvert 3.-5. år. Siden 1995 er fem børn døde af kighoste i Danmark - alle var under to måneder.

Reference & inspiration: Ugeskrift for Læger 2008;170(17):1474 ”Kighoste - en livstruende infektion hos

spædbørn” af reservelæge Tanja Pedersen, Fredericia og Kolding Sygehuse, Pædiatrisk Afdeling, og Odense Universitetshospital, Pædiatrisk Afdeling

1. I ovennævnte sygehistorie var C-reaktivt protein væsentlig forhøjet (over 140 mod

normalt under 10). a) C-reaktivt protein hører til en særlig gruppe af proteiner. Nævn denne. Svar: akut-fase proteiner b) Forklar hvorfor C-reaktivt protein er forhøjet. Svar: I forløbet af en infektion vil fx aktiverede makrofager secernere IL-1, IL-6

og TNFa. Dette stimulerer leveren til at producere store mængder akut-fase proteiner. c) Beskriv kort hvordan C-reaktivt protein virker. Svar: C-reaktivt protein genkender lipopolysaccharid strukturer, som ikke findes

på human celler, men kun på mikroorganismer. Derefter initierer det komplementkaskaden 2. Vaccination mod kighoste indgår i det danske børnevaccinationsprogram.

a) Ved hvilke(n) aldre(alder) giver man vaccine mod kighoste.

manan.dk

Svar: ved 3, 5, og 12 måneder, og endnu en gang ved 5 år b) Vaccinen er en såkaldt toxoidvaccine. Forklar hvad der menes hermed. Svar: Man har oprenset pertussistoxin’et og afgiftet det typisk med formaldehyd. Det afgiftede toxin kaldes et toxoid. Man anvender derefter pertussistoxoid’et til at rejse specifikke antistof responser der beskytter mod effekten af pertussistoxinet, og ikke nødvendigvis mod bakterien selv.

3. Vaccination mod kighoste giver kun immunitet i en begrænset periode, og selv om vaccinationsdækningen er høj så har man konstateret en stigende incidens af kighoste. Smittekilden er oftest teenagere og voksne. Diskuter hvilke vaccinationstiltag der kunne reducere smitten af spædbørn.

Svar: En strategi kunne være at reducere antallet af smittebærere mest muligt. Dette kunne man søge at opnå ved at give en booster vaccination til teenagers og voksne fx i forbindelse med tetanus booster vaccinationer.

4. Angiv fordele og ulemper ved a) Levende vacciner Svar: • Fordele: smitter via naturlig vej (dvs. giver relevant type og sammensætning

af immunrespons), replikerer (dvs få mikroorganismer bliver til flere). Mindre afhængig af booster vaccination

• Ulemper: kan revertere og blive virulente igen, kan muligvis ikke kontrolleres i immunkomprimiterede og lede til sygdom i disse, kræver i nogen tilfælde dyre transport og opbevaringsfaciliteter

b) Ikke-levende vacciner Svar: Fordele: Kan ikke revertere til virulent variant, kan ikke replikere – selv ikke i immunkompromitteret person – eller smitte andre. Som regel stabil under transport og opbevaring. Ulemper: Kræver større dosis da den ikke kan replikere), mere afhængig af booster vaccination, bliver hyppigt indgivet via en anden infektionsvej end den naturlige infektion hvorfor immunresponset ikke nødvendigvis bliver af relevant type og sammensætning.

5. Klonal selection.

manan.dk

a) Beskriv kort begrebet ”klonal selection” Svar: Klonal selektions hypotesen siger at specifikke immun receptorer (BcR og TcR) er distribueret klonalt (dvs hver celle sin receptor specificitet). Tilsammen dækker de hele det immunologiske repertoire. Ved at kontrollere disse kloner, kontrollerer man immunsystemets specificitet og reaktivitet.

b) og sæt det i relation til udvikling af immunologisk hukommelse Svar: Ved at selektere og aktivere (eller deselektere / inaktivere) bestemte kloner, herunder også memory celler, så kan man regulere immunsystemets specificitet, reaktivitet og hukommelse.

6. Transendoteliale passage af leukocytter.

a) Beskriv morfologien af endothelcellene i de postkapillære venoler i lymfeknudernes dybe cortex.

Svar: Kubiske endotelceller med afrundede kerner. Man bemærker specielt et veludviklet golgi apparat b) Angiv adhæsionsmolekyler af betydning for passage af naive T lymfocytter Svar: På T lymfocytter: Selectin (L selectin), lymfocyt funktions-associeret antigen (LFA 1, alfa L beta 2). På endotelceller: Adressiner (GlyCAM-1 og CD34), intercellulære adhæsionsmoleyler (ICAM-1). c) Redegør kort for adhæsionsmolekylers funktion ved naive T lymfocytters

passage over venolevæggen. Svar: Funktion: at immobilisere lymfocytten til endotelet: L-selektin binder sig til adressiner , kemokiner fra endotelet aktiverer LFA-1, der binder sig til ICAM-1 og herved immobiliserer lymfocytten. d) Hvad kaldes den transendoteliale passage af leukocytter Svar: diapedese

manan.dk

OBS – DE TO SIDER MED SUMME-SPØRGSMÅL UDFYLDES HER I DET UDLEVEREDE EKSAMENSSÆT. HUSK AT SKRIVE DIT EKSAMENS-NUMMER PÅ BEGGE SIDER. NÅR DU ER FÆRDIG RIVER DU FORSIGTIGT SIDERNE UD OG AFLEVERER DEM TIL EKSAMENSVAGTERNE, SOM SAMLER DEM IND. ************************************************************************ Opgave C) ”Summe”-spørgsmål (50%, brug ca. 30 min). Alle spørgsmål besvares med et a) RIGTIGT, b) FORKERT eller c) VED IKKE. Svarene giver ved afkrydsning i de relevante bokse ud for hvert spørgsmål. Hvert rigtigt svar giver 1 point, hvert forkert svar giver minus 1 point og ”ved ikke” giver 0 point.

UDSAGN

RIG

TIG

T

FO

RK

ERT

VED

IKK

E

1. Naive CD4 celler, der aktiveres under tilstedeværelse af IL-12 og IFN-gamma, bliver til Th1 celler

2. En T celles specificitet afgøres af de variable dele af CD3 komplekset 3. Der findes aldrig frit IgM i blodet 4. Effektor CD4 celler kan kun lave effektor molekyler når de stimuleres via

deres TCR 5. Graves sygdom er en type IV autoimmun sygdom 6. MHC restriction betyder at T celler kun genkender egne peptider

præsenteret af eget MHC 7. IDDM er et eksempel på en autoimmun sygdom, som forårsages af antistof

genkendelse 8. Lymfen dræneres til lymfeknuder 9. IgD secerneres som en dimer immunglobulin struktur 10. B celler udvikles kun i tilstedeværelse af antigen 11. Individer med CD40 defekt laver kun IgM 12. Den lyse zone i germinal centret indeholder centrocytter 13. Sammensætningen af gensegmenter i Ab styres kun af RAG-2 genet 14. Aktivering via Toll-lignende receptorer leder til cytokinproduktion 15. Når man vil "svække" en mikroorganisme kan man udsætte den for stråling

EKSAMENSNUMMER: _____________

manan.dk

16. Et antistof kan kun lave neutralisering eller opsonisering 17. Receptor editering i B celler resulterer ikke i nye antistoffer 18. Allergiske reaktioner sker ved første kontakt med allergenet 19. B celler kan optage og præsentere bakterielle komponenter på MHC klasse

II molekyler 20. Antistoffers V, D, J og C segmenter rearrangeres ved hjælp af somatisk

hypermutation 21. IgE secerneres som en dimer immunglobulin struktur 22. IL-4 er vigtig for udvikling af Th2 celler 23. En dræbt vaccine er mere sikker end en levende vaccine 24. Aktiverede B celler kan ændre deres tunge kæde gennem isotype skift 25. Det innate immunsystem har hukommelse for tidligere eksponering for

immunogener 26. Kontakt allergi er et eksempel på Type IV allergi 27. Superantigener krydsbinder TCR og MHC-I 28. Et respons domineret af Th2 celler kaldes et humoralt response 29. Nogle aktiverede CD4+ celler laver IL-5 30. Mutationer i TAP proteinet kan resultere i manglende CD8+ T celler 31. IgE secerneres primært i tarmlumen 32. IFN-beta er et type II interferon 33. Fc receptorer er ikke vigtige for ADCC 34. Antigen præsenterende celler udtrykker både MHC klasse I og MHC klasse

II 35. IL-2 produceres af naive CD8 T celler efter TCR stimulering 36. CR1 på erytrocytter er med til at fjerne immunkomplekser fra circulationen 37. Effektor T celler kræver to signaler for at blive aktiveret 38. Th1 aktivering af en makrofag giver opregulering af kostimulatoriske

molekyler 39. CD28 er et vigtigt kostimulatorisk molekyle på T celler 40. Histamin er en vigtig mediator ved Type I allergi

EKSAMENSNUMMER: _____________

manan.dk

1.

Definér

a) trombe En intravaskulær solid masse, fastsiddende til karvæggen, dannet in vivo af komponenter i det strømmende blod b) kemotaksi Cellulær migration mod en stigende koncentrationsgradient af en kemoattraktant (kemotaksin) c) adenom Benign neoplasme udgået fra kirtelvæv og opbygget af dysplastiske epitelceller

d) anæmi Blodmangel, nedsat hæmoglobinkoncentration i blodet, reduktion af den totale cirkulerende erytrocytmasse, eller reduktion af mængden af cirkulerende blod (relativ hypovolæmi) – ses bl.a. i tarmen ved blodtab, hvor det tilbageværende blod bliver allokeret til mere vitale organer. e) angiogenese Nydannelse af kar f.eks. i granulationsvæv eller tumorvæv. f) hydrop forandring Akut reversibelt, intracellulært ødem som reaktion på ydre påvirkning (stress, inflammation mv.). Ses som opsvulmet, lyst, vakuoliseret cytoplasma med normaltstillet kerne (oftest midtstillet/centralt placeret). g) empyem Lokaliseret purulent inflammation i præformeret hulrum h) polyp Udvækst fra slimhinde, klinisk diagnose i) steatose Reversibel degenerativ fedtforandring, ansamling af fedtdråber i parenkymatøse cellers cytoplasma. j) metaplasi En fuldt differentieret celletype erstattes af en for området ikke normalt forekommende, fuldt differentieret celletype inden for samme kimblad 2. a) angiv 4 forskellige nekroseformer 1) koagulationsnekrose, 2) kollikvationsnekrose, 3) fedtnekrose, 4) kaseøs nekrose, 5) (gangræn) b) angiv organer (eller væv) hvor man typisk kan finde hver af de 4 forskellige nekroseformer 1) alle væv og organer bort set fra hjernen, 2) hjernen, pusdannelse ved bakteriel infektion, 3) pancreas, mamma 4) f.eks. lymfeknude i lungerne ved tuberkulose, 5) skinneben, overfladisk sår

manan.dk

c) Beskriv 2 typiske former for patologisk kalcifikation 1. dystrofisk kalcifikation; f.eks. aflejring i nekrotisk væv eller ophelet trombe 2. metastatisk kalcifikation; (øget serumkalcium bevirker) aflejring f.eks. i aveole septa, nyretubuli og blodkar d) Hvorledes er disse former relateret til serum calcium? 1. normal serum calcium 2. hypercalcæmi e) Nævn 2 typiske lokalisationer for calciumsten 1. nyrebækken 2. galdeblære 3. ductus pancreaticus 3.

a) Angiv de tre hovedfaktorer i Virchow’s triade der disponerer til trombose

1. Endothelskade, 2. stase eller turbulent blodflow 3.Hyperkoagulabilitet.

b) Angiv den hyppigste genetiske årsag til hyperkoagulabilitet – hvorfor øger denne mutation

tendensen til udvikling af trombose

Faktor V-Leiden- mutationen – gør at Faktor V er relativt resistent for nedbrydning af aktiveret

protein C.

c) Angiv den vigtigste årsag til arteriel trombose

Atherosclerose.

d) Beskriv kort opbygningen af et fibro-ateromatøst (=well-developed) aterosklerotisk plak

Plakket består af en ansamling i arterivæggens intima, hvor der mod lumen ses en endotheldækket

fibrøs kappe bestående af glatte muskelceller og extracellulær matrix (kollagen og

glycosaminoglycaner), en central nekrotisk kerne med celledebris og ekstracellulære

kolesterolaflejeringer (vasket væk under præpareringen af paraffinsnit), der ofte ses krystaller.

I plakkets skulderregioner ses ofte infiltration of mononukleære inflammatoriske celler (makrofager

og lymfocytter). Den underliggende media kan være fortyndet (pga ekspansiv remodellering. Der

kan ses aflejringer af jern pga tidligere blødninger i plakket og/eller plak ruptur, og

kalcifikationer i media og intima.

manan.dk

4.

Billed viser et en colonslimhinde fra en 50-årig mand med to adenomatøse polypper

a) Har denne patient familiær adenomatøs polypose (FAP) syndrom? (begrund svaret) Det er usandsynlig givet patientens alder og de relativt få adenomer. Det kan dog ikke udelukkes, at der er tale om en patient med FAP overvejende i øvre GI og med kun få adenomer i colon og rectum. b) Hvilket gen er muteret ved FAP? Adenomatøs polyposis coli-genet (APC) c) Hvilken familie af cancer associerede gener tilhører dette gen? Tumorsupressorgenerne 5. a) Nævn mindst 4 overordnede egenskaber som er karakteristiske for den maligne fænotype 1) Selvtilstrækkelig i vækstfremmende signaler 2) Uafhængig af væksthæmmende signaler 3) Undgå apoptose 4) Uendeligt replikativt potentiale 5) Vedvarende angiogenese 6) Evnen til at invadere og metastasere b) Redegør kort for principperne i den klonale evolution for maligne tumorer Udviklingen af cancer starter i én (eller en gruppe af) celle(r), fra hvilken der ved mutationer udvikles nye subpopulationer, som ekspanderer ved proliferation eller uddør. Hver ny subpopulation har ved mutation udviklet øget abnormitet og vækst- eller andre fordele i forhold til udgangscellen. Ved denne proces udvikles efterhånden de egenskaber, der karakteriserer den maligne fænotype.

manan.dk

c) Angiv de vigtigste konsekvenser af klonal evolution for den maligne fænatype Maligne neoplasmer er heterogene, (fortsat) instabile og unikke, da processen ikke antages at kunne være identisk i to cancere. d) nævn 4 egenskaber som er karakteristiske for invasive cancerceller 1) Nedregulering af celle-celle adhesion 2) Opregulering af receptorer for ECM molekyler 3) Opregulering af proteolytiske enzymer til nedbrydning af ECM 4) Motilitet e) hvorfor er angiogenese nødvendig for tumorvækst og hvordan initieres den For at vokse skal cancercellerne have næring og ilt og slippe af med affaldstoffer. Når en tumor er 1-2 mm3 kan cellerne ikke længere få tilstrækkelig ilt gennem diffusion. Deraf opstår hypoksi/iltmangel som driver transkription af angiogene faktorer så som VEGF. VEGF stimulerer dannelse af blodkar fra det omgivende væv og der dannes nye kar i tumoren ved angiogenese, såfremt der ikke er en overvægt af antiangiogene faktorer tilstede i vævet. 6. I relation til et inflammatorisk respons ses der lokalt vaskulære og cellulære forandringer. Begge disse processer bidrager til en øget rekruttering af leukocytter til området. a) En undertype af leukocytter dominerende i den akutte fase ses på dette H&E favede præparatet. Hvad kaldes denne celle? Neutrofil granulocyt

manan.dk

b) Rekruttering af leukocytter til området kan underinddeles i en række trin fra cellerne befinder sig i blodbanen til de ankommer til skadesstedet. Det første trin i denne proces ses i ovenstående præparat. Hvad kaldes dette trin og hvilke vaskulære forandringer fremmer det? Marginering. Denne proces fremmes af den aktive hyperæmi (kardilatationen) - den efterfølgende stase - det øgede hydrostatiske tryk i området - den øgede viskositet og et turbulent flow - der bidrager til en perifer lokalisering af leukocytterne. c) Nævn kort de efterfølgende trin i processen som fører til cellulær rekruttering Rulning, adhæsion, transmigation/diapedese, migration/kemotaksi, (fagocytose) 1. 1. 2. 2. Ovenstående H&E-farvede præparatet viser et blandet inflammatorisk infiltrat. Infiltratet domineres af en intens rødlig celletype der er karakteristisk for en specifik form for infektion. d) Benævn denne celletype og det typiske infektiøse agens Eosinofile granulocytter. Parasitinfektioner. e) Identificer og benævn de celletyper der er nummereret 1 og 2 på præparatet 1. Plasmacelle 2. Makrofag

manan.dk

FARMAKOLOGI , 5 semester, ny integreret eksamen, syge-reeksamen sommer

2008. Vi anbefaler at du maksimalt anvender 1 time på FARMAKOLOGI

opgaverne.

1. Farmakodynamik / molekylær farmakologi (10%). 1) Tegn dosis-response kurver for to agonister (A og B) med forskellig

potency (potens) og efficacy. Stof A skal have højere potency (potens) og mindre efficacy end stof B.

Svar:

Eksamensopgave 1 - standard svar

-13 -12 -11 -10 -9 -8 -7 -6 -5 -4 -30

100200300400500600700800900

AB

Log conc. agonist

"Res

po

nse

"

2. Farmakokinetik (15%) 1) Angiv en metode til bestemmelse af et lægemiddels biotilgængelighed ved

peroral administration. 2) Redegør med eksempler for begrebet “ion-trapping”. Svar: 1) Et lægemiddel administreres intravenøst og peroralt i samme dosis til en person. Herefter måles koncentrationen i plasma til forskellige tidspunkter og koncentrationen plottes som funktion af tiden. Ved at dividere arealet under kurven (AUC) for peroral

manan.dk

2

administration med AUC for intravenøs administration findes biotilgængeligheden. Denne ligger mellem 0 og 1 (0%-100%). 2) Ion-trapping beskriver det fœnomen, at et lœgemiddel kan “fanges” i sin ioniserede form i ét område (compartment) af legemet pga at området har en anden surhedsgrad (pH) end kroppens øvrige områder. Et højt pH i et område vil således kunne bevirke, at svage syrer pga ionisering vil have sværere ved at diffundere til et område med lavere pH, mens omvendt svage baser i et område med lavt pH vil have sværere ved at diffundere til et område med højt pH. Som eksempler på ion-trapping kan nævnes svage syrer [fx acetylsalisylsyre), hvis absorption fremmes i ventriklen, fordi ventriklens lave pH bevirke at en større del vil blive være på ikke-ionisereret form og derved kan optages hurtigere ved passiv diffusion. Når lœgemidlet har passeret tarmslimhinden vil det højere pH her “fange” lœgemidlet, idet ioniseringsgraden vil vœre forøget, hvorfor stoffet har svœrere ved at diffundere tilbage til ventrikellumen. Ion-trapping kan i dette tilfælde både forklare hvorfor nogen absorption af svage syrer kan finde sted i ventriklen og hvorfor acetylsalicyl kan give lokal celleskade i ventriklen. Selvom NSAID (inkl acetylsalicylsyre) kan have en direkte slimhindeskadelige effekt, så skyldes bivirkningerne /skaderne på ventrikelslimhinden (blødning, perforation) i det alt væsentligste de systemiske virkninger i form af hæmning af prostaglandinsyntesen. Således medfører parenterale NSAID (inkl acetylsalicylsyre) -fx. givet som supp.- den samme skadelige effekt på ventrikelslimhinden (blødning, perforation), som det ses ved p.o. behandling. Et andet eksempel på ion-trapping er det lave pH i inficeret væv, som kan forsinke absorptionen ind i celler af lokalanæstetika, fordi disse svage baser vil fanges på den ioniserede form uden for cellerne. Endelig kan nævnes eksempler fra renal elimination, hvor elimination ved forgiftning med svage syrer (fx. acetylsalicylsyre, fenobarbital) kan forøges ved at gøre urinen mere basisk, hvorved reabsorption i nyrerne nedsættes. Ved svage baser (fx. amfetamin) vil en acidificering af urinen fange en store del på den ioniserede form og dermed hæmme reabsorptionen. 3. Autonome nervesystem (15%) 1) Angiv mindst fem bivirkninger, der kan ses ved anvendelse af muskarine

antagonister? 2) Angiv anvendelsen af de adrenergt virkende stoffer adrenalin, salbutamol og

metoprolol, deres virkingsmekanisme herunder receptor specificitet og mindst en bivirkning for hvert stof?

manan.dk

3

Svar: 1) Mundtørhed, urinretention, akkomodationsbesvær, takykardi, vandladningsbesvær, obstipation, næseslimhindetørhed, lysskyhed m.m. 2) Adrenalin: Effekt på både alpha og beta-receptorer – uselektiv agonist. Bruges ved asystoli, anafylaktisk shok, andre shoktilstande, adjuvans ved lokalanæstesi. Biv.: Arytmier, hjertebanken, bleghed, cyanose, opkastning, svedudbrud. Salbutamol: Selektiv beta2 receptor agonist. Bronkodilaterende effekt via binding til beta2 receptorer på glatte muskelceller i bronkier. Udnyttes ved astmabehandling. Biv.: Hjertebanken, uro, takykardi. Metoprolol: Beta blokker med størst affinitet for den beta1 adrenerge receptor (Kompetitiv antagonist). Blokerer katekolamin medierede positive kronotrope, batmotrope, dromotrope og inotrope effekter på hjertet. Bruges til antihypertensiv behandling, behandlet hjerteinsufficiens, angina pectoris, tyrotoksikose, arytmier, eksamensangst. Biv.: muskeltræthed, svimmelhed, søvnløshed, rebound effekt ved seponering, (kolde ekstremiteter) 4. Kardiovaskulær Farmakologi (20 %) En ældre mand med stabil forsnævring af koronarkarrene tager nitroglycerin som behandling af trykken for brystet (angina pectoris). 1) Nævn den stofgruppe som nitroglycerin tilhører samt redegør kort for den

molekylære virkningsmekanisme og effekten på kartonus. 2) Angiv hvorledes nitroglycerin administreres ved anfald og hvad man opnår

farmakokinetisk derved ? 3) Beskriv de vigtigste bivirkninger ved behandling med nitroglycerin og redegør

kort for den mekanistiske / fysiologiske baggrund for disse.

manan.dk

4

4) Beskriv fænomenet tolerance som ses ved fast behandling med nitroglycerin og hvordan man kan modvirke fænomenet.

Svar 1) Nitroglycerin (glycerylnitrat) tilhører gruppen af nitrogen oxid donorer (NO-donorer). Ved en thiol (-SH) afhængig proces, dannes fra glycerylnitrat frit NO. I den glatte muskelcelle aktiverer NO guanylat cyclase og dermed dannelse af cGMP, hvilket øger defosforyleringen af myosin light chains og dermed relaksation af cellen. Nitroglycerin reducerer kartonus generelt (dilatation af karret). Ved små doser er venedilationen og dermed reduktion af preload den vigtigste mekanisme. Ved større doser har også arteriedilatation (reduceret afterload) og dermed også dilatation af koronarkarrene betydning for effekten. 2) Ved anfald er der behov for en hurtig øgning af plasma koncentrationen og dermed effekt af nitroglycerin, hvilket kun opnås ved sublingual eller intravenøs indgift. På den måde undgås den farmakokinetisk betydelige hepatiske 1. pass metabolisme, som ses ved peroral behandling. 3) Bivirkningerne kan udledes af virkningsmekanismen (vasodilatation): Hovedpine, flushing, postural hypotension (ortostatisme), hjertebanken (takycardi, baroreceptormedieret), svimmelhed / besvimelse ; Vigtig potentierende interaktion med PDE5 hæmmere med risiko for livstruende blodtryksfald. Risiko for livstruende blodtryksfald ved svær aortaklap stenose. 4) Toleranceudvikling: Lægemidlet mister effekt trods opretholdt dosering og/eller større dosering nødvendig for at opnå den ønskede effekt. Ved fast peroral anfaldsforebyggende eller ved kontinuert intravenøs brug af nitroglycerin ses ofte toleranceudvikling. Mekanismen er ikke velforklaret, men involverer formentlig midlertidig deplettering af thiol- grupper (-SH), som er cofaktor ved dannelsen af NO. Tolerancen forsvinder ved et kort nitratfrit interval. Tolerance modvirkes derfor ved at tilrettelægge behandlingen så plasma er ”nitratfrit” i et interval på mindst 8 timer /døgn. Hos intravenøst behandlede patienter må man øge dosis eller periodisk skifte til andre vasodilaterende principper. 5. Udvikling af nye lægemidler (10%).

manan.dk

5

1) Angiv hvilke faser der indgår i den kliniske lægemiddeludvikling, samt hvor mange personer der indgår i de forskellige faser.

Svar: Den kliniske lægemiddeludvikling er opdelt i tre faser (Fase 1, 2 og 3) der ligger før den eventuelle godkendelse af det nye lægemiddel samt en fjerde fase der ligger efter markedsføring. I Fase 1 indgår ca 20-100 personer. I Fase 2 indgår ca 100-300 patienter. I Fase 3 indgår ca 1000-3000 personer. 6. CNS/Psykofarmaka (15%) Antidepressivas (SSRI og tricykliske antidepressiva) virkning indsætter først efter nogle ugers behandling, mens hypnotikas (benzodiazepiner) virkning indtræder øjeblikkeligt. Begge stofgrupper binder imidlertid til deres respektive ’target’ allerede efter første dosis. 1) Angiv virkningsmekanismer for de to grupper lægemidler samt overordnet

hvilke mulige forklaringer på dette tilsyneladende paradoks. Svar: Benzodiazepiner (hypnotika) virker ved at binde til et særligt site på GABA-receptorerne (benzodiazepin site). Herved øges effekten af GABA, hvilket medfører chlorid-indstrømning i nervecellerne, således at de vanskeligere depolariseres. Den inhibitoriske effekt på CNS og dermed hypnotiske effekt indtræder derfor øjeblikkelig. Antidepressivas farmakologiske virkning går via en hæmning af serotonin- og noradrenalintransportere. Herved øge 5-HT (og NA= koncentrationen i de respektive synapser med deraf følgende signalaktivitet. Det manglende akutte antidepressive respons formodes at skyldes at visse receptorer/proteiner skal have deres ekspression/nedbrydning ændret før den antidepressive virkning indtræder. Disse ændringer afhænger både af proteiners halveringstider og af adaptering af homeostatiske reguleringer. 7. Antibiotika (15%) Aminoglykosider tilhører stofgruppen med proteinsyntese-hæmmere. 1) Redegør for aminoglykosiders farmakodynamik samt angiv hvilken anden antibiotisk stof-gruppe som sammen med aminoglykosider giver en synergistisk virkning.

manan.dk

6

Svar: Aminoglykosider trænger primært intrabakterielt for her at binde sig til ribosomerne og derigennem hæmme eller helt blokere proteinsyntesen. Desuden binder aminoglykosider sig til bakteriers celle-overflade. Intrabakterielt bindes aminoglykosider specifikt til 16S rRNA på 30S delen af de bakterielle ribosomer og udløser herigennem sin proteinsyntesehæmning. Ved lave-moderate aminoglykosid-koncentrationer udløses en ribosomal misreading af mRNA og dermed en dannelse af aberrante /ukorrekte proteiner, der inkorporeres i bakteriens cellemembran, hvilket dermed skaber membranporer og ændrede transportforhold (influx). Når dette sker, kompromitteres bakteriens membrantransport og permeabilitet (inkl. influx-mekanismer), hvormed en øget mængde aminoglykosid kan tilstrømme bakterien og blive opkoncentreret intrabakterielt. Når aminoglykosid forekommer i høje koncentrationer, udløses et komplet stop for bakteriens proteinsyntese. Dermed kan bakterien eksempelvis ikke reparere de kompromitterede membran-forhold (som ville kræve de novo syntese og regeneration af intakte proteiner, mhp reparation af membranøse porer). Disse forhold bidrager til aminoglykosiders koncentrations-afhængige, bakteriocide virkning. (De øvrige proteinsyntesehæmmere er som udgangspunkt bakteriostatiske). Aminoglykosiders er også kendetegnet ved at have en væsentlig ’post-antibiotisk effekt’ (PAE) som varer i ca 10-12 timer, hvorfor denne PAE har medicinsk klinisk relevans. Endeligt opnås en synergistisk effekt, når aminoglykosider gives i kombination med beta-lactam penicillin (som tilhører gruppen af cellevægssyntese-hæmmere).

manan.dk

7

IMMUNOLOGI, 5 semester, ny integreret eksamen, syge-reeksamen sommer 2008

Vi anbefaler at du maksimalt anvender 1 time på opgaven, som ved syge-

reeksamination består af 80 ”summespørgsmål (altså ingen essay spørgsmål; kun

”summespørgsmål”). Alle spørgsmål besvares med et a) RIGTIGT, b) FORKERT eller

c) VED IKKE. Svarene giver ved afkrydsning i de relevante bokse ud for hvert

spørgsmål. Hvert rigtigt svar giver 1 point, hvert forkert svar giver minus 1 point og ”ved

ikke” giver 0 point.

OBS – DE FIRE SIDER MED SUMMESPØRGSMÅL UDFYLDES HER I DET

UDLEVEREDE EKSAMENSSÆT. HUSK AT SKRIVE DIT

EKSAMENSNUMMER PÅ ALLE FIRE SIDER. NÅR DU ER FÆRDIG RIVER

DU FORSIGTIGT SIDERNE UD OG AFLEVERER DEM TIL

EKSAMENSVAGTERNE, SOM SAMLER DEM IND.

************************************************************************

EKSAMENSNUMMER: _____________

manan.dk

8

UDSAGN

RIG

TIG

T

FO

RK

ER

T

VE

D IK

KE

1. B celler undergår negativ selektion x

2. CD28 er et vigtigt ko-stimulatorisk molekyle på B celler x

3. Hiv virus er ikke et patogen x

4. IL-12 er vigtig for udvikling af Th2 celler x

5. Klonal selektion er ikke involveret i det specifikke immunrespons x

6. CD8 T-celler har FAS-ligand på overfladen x

7. Makrofager tilhører lymfocyt-familien x

8. T celler tilhører leukocyt-familien x

9. B celler tilhører lymfocyt-familien x

10. Der findes ikke memory B celler x

11. Den Haemophilus influenzae type b (HIB) vaccine, som indgår i det danske børnevaccinationsprogram, er en konjugat vaccine x

12. LFA-1 udtrykkes aldrig på aktiverede T celler x

13. CD28 er et vigtigt kostimulatorisk molekyle på T celler x

14. Et IgG antistof består af fire kæder x

15. HIV virus primære target er CD8 T celler x

16. B celler undergår positiv selektion x

17. Milten er et sekundært lymfoidt organ x

18. Opsonisering kræver tilstedeværelse af komplement systemet x

19. B celler undergår negativ selektion x

20. En moden naiv B celle udtrykker kun IgM på overfladen x

EKSAMENSNUMMER: _____________

manan.dk

9

UDSAGN

RIG

TIG

T

FO

RK

ER

T

VE

D IK

KE

21. De små complement fragmenter, C3a, C4a og C5a, kaldes anafylatoxiner x

22. T celler udvikles normalt i milten x

23. Et T celle uafhængigt antistof kræver CD8+ T celler for aktivering x

24. Antistoffer kan binde sig til en diskontinuert epitop x

25. Hos mennesket findes der 6 antistof isotyper, bestemt af deres tunge kæde x

26. Antistoffer findes som opløselige og membranbundne molekyler x

27. T celler er en del af det adaptive immunsystem x

28. Regulatoriske T celler udtrykker CD4 x

29. IDDM er en type III autoimmun sygdom x

30. CD8 glycoproteinet er en co-receptor på cytotoksiske T celler x

31. Formålet med positiv selektion er bl.a. at fjerne T celler der genkende egne peptider x

32. Poly-Ig receptoren binder IgD x

33. Afferente lymfekar fører lymfe fra lymfeknuden x

34. Det fleste mikroorganismer, vi invaderes af, elimineres af det innate immunsystem x

35. MHC restriction betyder at T celler kun genkender peptider præsenteret af eget MHC x

36. Aktiverede B celler kan ændre deres lette kæde gennem isotype skift x

37. Type III allergi medieres af IgA x

38. CR4 på erytrocytter er med til at fjerne immunkomplekser fra circulationen x

39. Der er ikke hukommelse i det adaptive immunsystem x

40. Der findes 4 typer af lette kæder x

EKSAMENSNUMMER: _____________

manan.dk

10

UDSAGN

RIG

TIG

T

FO

RK

ER

T

VE

D IK

KE

41. Makrofager udtrykker komplement receptor 3 (CR3) x

42. Attenuering af virus foretages ved at gro dem på humane nyre celler x

43. CD8 T celler er vigtige i forsvaret med stivkrampe x

44. B7 molekyler (CD80/86) udtrykkes bl.a. på aktiverede makrofager x

45. CD8 T celler kan direkte ødelægge kappen på en virus x

46. Et effektivt immunforsvar mod spedalskhed (M. lepra) er ofte koblet til et Th1 respons x

47. Aktiverede T celler er involverede i granulom dannelse x

48. Opportunistiske infektioner forsages altid af bakterier x

49. Membranbundet IgM indgår ikke i B celle receptorkomplekset x

50. Der findes to typer af IgE hos mennesket x

51. T-celler erhverver deres antigenreceptor ved genetiske rearrangementer, som foregår mens de opholder sig i leveren x

52. T celle receptoren består af en tungkæde og b2Mikroglubolin x

53. Røde blodlegemer tilhører leukocyt-familien x

54. Makrofager aktiveres specielt af IL-6 x

55. PALS er involveret i lymfocytternes indgang til lymfeknuden x

56. Antistoffer produceres primært af memory B celler x

57. CD8 T celler kan aktiveres under en DTH reaktion x

58. Intracellulære parasitter i makrofager dræbes mere effektivt ved tilstedeværelse af antistoffer x

59. Et immunrespons mod græspollen kan medfører en akut hypersensitivitetsreaktion x

60. Differentiering til CD4 eller CD8 enkelt positive celler foregår under den negative selektion i thymus x

EKSAMENSNUMMER: _____________

manan.dk

11

UDSAGN

RIG

TIG

T

FO

RK

ER

T

VE

D IK

KE

61. Induktion af målcelleapoptose er en af de drabsmekanismer, som CD8+ cytotoxiske T celler anvender x

62. Alle kernebærende celler udtrykker MHC klasse II x

63. Sammensætningen af V, D, J og C segmenter kaldes somatisk hypermutation x

64. Fc receptorer er typisk specifikke for en bestemt Ig isotype x

65. VLA-4 binder til VCAM-1 x

66. TAP er vigtigt for MHC klasse I molekylets binding af peptid x

67. En sekundær immundefekt er medfødt x

68. B celler, der negativt selekteres, undergår nekrose x

69. Et antistof kan kun lave neutralisering eller opsonisering x

70. Allergi har en arvelig komponent x

71. En T celler, der udtrykker gamma/delta TcR, kan skifte til at udtrykke alfa/beta TcR x

72. Delta er en let antistof kæde x

73. En effektor T celle, der modtager signal gennem både TcR og CD28, bliver anerg x

74. Lck molekylet er vigtigt ved B celle aktivering x

75. Formålet med positiv selektion er at fjerne T celler, som kan genkende eget MHC x

76. Type II allergi medieres af IgG x

77. For TcR alfa kæden sker V-D rearrangering før VD-J rearrangering x

78. T celler, som udtrykker alfa/beta eller gamma/delta T celle receptorer, findes lige hyppigt i blodet x

79. LFA-1 binder til VCAM-1 x

80. En naive T celle, der kun får signal gennem TcR, bliver anerg x

EKSAMENSNUMMER: _____________

manan.dk

12

PATOLOGI , 5 semester, ny integreret eksamen, syge-reeksamen sommer 2008.

Vi anbefaler at du maksimalt anvender 1 time på PATOLOGI opgaverne.

1. Definer: a) anoxi Egentlig ilttension = 0 i væv og blod, men bruges ofte i flæng med hypoxi om nedsat iltforsyning til (ilttension i) et væv b) anæmi Blodmangel, nedsat hæmoglobinkoncentration i blodet c) aneurisme Abnorm lokaliseret dilatation af arterie, arteriole eller hjertevæggen d) atrofi Adaptation med reduktion af cellevolumen - bruges om 'organatrofi' hvor det kan dække over både reduktion i cellevolumen og tab af celler e) steatose Reversibel adaptativ fedtforandring, ansamling af fedtdråber i parenkymatøse cellers cytoplasma f) furunkel En purulent inflammation i en hårfollikel g) karbunkel Ansamling af furunkler g) dysplasi Morfologiske forandringer i epithel karakteriseret ved ufuldstændigt differentierede celle med varierende cytologiske og histologiske malignitetskriterier uden invasion eller metastasering h) polyp Udvækst fra slimhinde, klinisk diagnose i) kondrosarkom Malignt neoplasme udgået fra bruskvæv j) rhabdomyosarkom Malign mesenchymal tumor udgået fra tværstribet (skelet) muskulatur

manan.dk

13

2. a) Hvorledes inddeles infarkter makroskopisk ? Anæmiske og hæmoragiske / blege (hvide) og røde. b) Akut (< 24 timer) nyre infarkt. Beskriv kort det typiske makroskopiske billede Kan være solitære, multiple eller bilaterale. makroskopisk ses anæmisk/blegt trekantet/pyramideformet infarkt (vævsområde) med apex af pyramiden pegende mod okklusionsstedet i karret (og mod pelvis), og basis mod nyrens overflade. Hyperæmisk randzone ses almindeligvis først efter 24 timer. c) Beskriv kort det typiske mikroskopiske billede ved akut nyreinfarkt Mikroskopisk ses begyndende eller delvis opløsning (koagulationsnekrose) af den normale vævsstruktur, afblegning og karyolyse i infarktvævet med skarp grænse til omgivende vitalt væv og infiltration af infarktvævet med akutte inflammatoriske celler (neutrofile granulocytter). 3. a) Nævn mindst to risikofaktorer for venøs trombe Cancer, immobilisering, alder, trombofili. b) Beskriv begrebet lungeemboli Okklusion af lungekredsløb pga emboli (oftest venøse trombemasser der) der medfører påvirket respiration og i svære tilfælde højresidig hjertepåvirkning og i værste fald akut cirkulationskollaps og død. c) Ved aterosklerotiske plak kan kontakten mellem blodets koagulationsfaktorer, trombocytter og subendotheliale faktorer føre til trombedannelse, nævn de vigtigste koagulationsfaktorer og subendotheliale faktorer Ulceration af plakket hvor endothelbarrieren brydes skaber kontakt mellem blodet koagulationsfaktorer (FVII) og trombocytter og subendotheliale faktorer (fx kollagen og vævsfaktor) som initerer trombedannelse. Det kan fx være 1. Plakruptur, hvor den fribrøse kappe brister og blodet kommer i kontakt med det tissue-faktor-rige subendotheliale plak eller 2. Plakerosion, hvor endothelcellelaget er beskadiget. 4. a) Nævn mindst 4 overordnede egenskaber som er karakteristiske for den maligne fænotype 1) Selvtilstrækkelig i vækstfremmende signaler 2) Uafhængig af væksthæmmende signaler 3) Undgå apoptose 4) Uendeligt replikativt potentiale

manan.dk

14

5) Vedvarende angiogenese 6) Evnen til at invadere og metastasere b) Redegør kort for principperne i den klonale evolution for maligne tumorer Udviklingen af cancer starter i én (eller en gruppe af) celle(r), fra hvilken der ved mutationer udvikles nye subpopulationer, som ekspanderer ved proliferation eller uddør. Hver ny subpopulation har ved mutation udviklet øget abnormitet og vækst- eller andre fordele i forhold til udgangscellen. Ved denne proces udvikles efterhånden de egenskaber, der karakteriserer den maligne fænotype. 5. a) Match hvert af de følgende tal (1-5) tal med kun ét bogstav (A-G) så det giver mening i patologisk sammenhæng 1. ERBB2 2. EBV 3. PDGF 4. PGI2 5. IL-8 A. Vasodilatation B. Kemotaksi C. Lymfom D. Tyrosin kinase E. Leukocytose F. Kollagensyntese G. HNPCC SVAR: 1D 2C 3F 4A 5B 6.

manan.dk

15

I forbindelse med en infektion eller lignende irritament der fremprovokerer et inflammatorisk respons ses udvandring af celler fra karene til det perivaskulære område. Ovenstående billede (tværsnit af venole) illustrerer denne begivenhed på et tidligt stadie. a) Hvilken inflammatorisk celletype dominerer på billedet Neutrofil granulocyt b) For denne celletype kan det cellulære respons på et givent irritament inddeles i 4 trin.

Nævn disse Margination & adhæsion, Emigration, Kemotaksi, Fagocytose c) Definer kemotaksi Vandring/migration af celler mod en højere koncentration af et opløst stof, et

kemotaksin/kemokin d) Nævn mindst 3 mediatorer der virker kemotaktisk over for neutrofile granulocytter C5a, bakterielt debris, LTB4, IL-8, PAF

manan.dk

FARMAKOLOGI, 5 semester ny integreret eksamen sommer 2008 Vi anbefaler at du maksimalt anvender 1 time på FARMAKOLOGI-delen.

1. Farmakodynamik / molekylær farmakologi (10%). Lægemidler, der binder til receptorer, kan efter deres virkning opdeles i tre grupper: Agonister, antagonister og inverse agonister. 1) Beskriv farmakodynamikken for disse tre grupper, herunder beskriv begreberne:

potency (potens), efficacy og affinitet. Svar: Agonister virker ved at stimulere target, antagonister blokkerer virkning af en agonist, mens inverse agonister virker ved at blokkere en konstitutivt aktiv receptor. Potency/potens beskriver hvor godt en given ligand stimulerer (hhv hæmmer) en receptor. Typisk anvendes EC50 (hhv IC50), som den ligand koncentration der giver 50% stimulering (hhv inhibering) af en given receptor. Efficacy beskriver den maksimale effekt. Affinitet beskriver hvor godt en ligand binder til (okkuperer) en given receptor. 2. Farmakokinetik (20%).

1) Definer farmakokinetik og de overordnede processer, som udgøres heraf. Svar: Farmakokinetik er lœren om farmakas skœbne i organismen. Farmakokinetikken kan beskrives ved 3 overordnede processer, nemlig absorption, fordeling og elimination. Absorption omfatter de processer, som transporterer et lœgemiddel fra applikationsstedet til det systemiske kredsløb. Fordeling omfatter de transportprocesser, som spreder lœgemidlet fra det systemiske kredsløb ud over store eller mindre dele af organismens vand- og/eller lipidfase, organer , celler osv. Elimination omfatter de processer, der fjerner et lœgemiddels aktive form fra organismen. Elimination omfatter biotransformationsreaktioner (metabolisering) og ekskretionsprocesser. Alle væv bidrager til metabolisering, men leveren er det væsentligste metaboliseringsorgan. Ligeledes bidrager mange væv til ekskretion, men for de fleste lægemidlers vedkommende udgør nyrerne det væsentligste udskillelsesorgan. 2) Angiv indbyrdes fordele og ulemper ved peroral, intravenøs, subkutan og rektal

administration. Svar: Ved i.v. og s.c. administration undgås first pass effekt (FPE = metabolisme i mave-tarmkanal + lever + lungekredsløb) modsat ved peroral administration. Ved rektal administration er der mindre FPE end ved p.o. Ulempe ved i.v. og subkutan administration er, at det kræver sundhedsuddannet personale. Fordele ved i.v. er, at det virker hurtigere end s.c., der igen virker hurtigere end rektal og p.o. administration. Ved fejlinjektion kan det omvendt være et problem, at virkning indtræder hurtigere ved parenteral administration. Rektal administration har den fordel

manan.dk

fremfor p.o. administration, at den kan anvendes ved kvalme/opkastninger/ventrikkelretention, er også god hos børn. 3. Autonome nervesystem (15%). 1) Beskriv tre principielle mekanismer for, hvorledes man farmakologisk kan hæmme

neurotransmission via nikotine receptorer? Svar: Blokere nikotine receptorer med kompetitive antagonister (non-depolariserende blokker) (rocuron). Stimulere nikotine receptorer med agonister i høj dosis (depolarisende blokker) (nikotin, suxameton) Hæmme release af acetylcholin vha botulinium toxin (Botox) 2) Beskriv to principielle mekanismer for, hvorledes man farmakologisk kan øge neurotransmsission via nikotine receptorer? Svar: Stimulere nikotine receptorer med agonister i lav dosis (nikotin) Blokere acetylcholinesterase med reversible kompetitive hæmmere (neostigmin, donepezil) 4. Kardiovaskulær Farmakologi (15%) Hæmning af Renin Angiotensin Systemet (RAS) er et vigtigt princip ved behandling af arteriel hypertension samt hjertesvigt (hjerteinsufficiens). 1) Beskriv RAS med angivelse af funktionen af de tre vigtigste biomolekyler der er mål for lægemidler (svarende til de tre hovedgrupper af lægemidler der hæmmer RAS) – og angiv navn på 1 lægemiddel (rettet fra 2 til 1 i studenternes opgaver!) fra disse grupper. Svar: RAS systemets vigtigste funktion er volumen-kontrol. Renin er et enzym der produceres af det juxtaglomerulære apparat, og den ultimative effekt af Renin sekretion er vasokonstriktion og Na+ retention. Renin katalyserer omdannelse af Angiotensinogen til Angiotensin 1, der så sidenhen omdannes til Angiotensin 2 ved enzymet Angiotensin Converting Enzyme (ACE). Angiotensin 2 har mindst 4 fysiologiske roller: 1) stimulerer aldosteron sekretion, 2) øger NaCl reabsorbtion i proximale tubuli og andre nefron-segmenter, 3) stimulerer tørst, og ADH-sekretion, 4) arteriole konstriktion. Angiotensin 2 virker ved at binde til en G-protein koblet 7TM receptor ([AT-II receptor subtype 1]). RAS systemet kan påvirkes farmakologisk på flere forskellige niveauer: Reninhæmmere (eksempel [Aliskiren] -stofnavnet skal ikke kendes af studenterne), ACE-hæmmere (Enalapril - dette stof-navn er pensum), samt Sartaner ([Losartan] - dette stof-navn skal IKKE kendes af studenterne). 2) Angiv hvordan disse lægemiddeltyper kan modvirke hypertension

manan.dk

Svar: Hæmning på forskellige niveauer af RAS-systemet (som beskrevet ovenfor), og fører derved til blodtryksfald (hæmmet vasokonstriktion - vigtigst og hæmmet Na+ retention). 5. Lægemiddelopdagelse og udvikling (10%). Den kliniske del af lægemiddeludviklingen er opdelt i tre faser (Fase 1, 2 og 3) der ligger før den eventuelle godkendelse af det nye lægemiddel samt en fjerde fase der ligger efter markedsføring. 1) Beskriv Fase 1, 2 og 3 især med henblik på: • Hvilken type af personer der indgår i undersøgelserne i de enkelte faser • Ca. hvor mange personer man normal undersøger i hver fase • Hvilke farmakologiske parametre vedrørende det nye lægemiddel forsøger man at belyse i de enkelte faser. Svar: Fase 1: Frivillige normale (ikke-syge) forsøgspersoner. Ca 20-100 personer. Der måles på parametre vedr. sikkerhed, tolerabilitet og farmakodynamik/kinetik (i mennesker). Fase 2: Patienter (udvalgte). Ca 100-300 patienter. Der måles på parametre vedrørende efficacy/virkning på sygdom/symptomer, sikkerhed og bivirkninger. Endvidere fastlægges dosis for fase 2 ved hjælp af fase 2 forsøgene. Fase 3: Patienter. 1000-3000 patienter indgår. Der måles på parametre vedrørende efficacy/virkning på sygdom/symptomer, sikkerhed og bivirkninger. 6. CNS/Psykofarmaka (15%) 1) Beskriv virkningsmekanismerne for de to antidepressive lægemidler escitalopram og

amitryptylin? Svar: Amitryptylin tilhører gruppen af tricycliske antidepressiva. Udøver sin effekt via kompetitiv blokering af både serotonin og noradrenalin transporterne. Herved øge 5-HT og NA koncentrationen i de respektive synapser med deraf følgende signalaktivitet. Escitalopram er meget selektiv kompetitiv hæmmer af serotonin transporteren. Tilhører gruppen ad Selective Serotonin Reuptake Inhibitors. Blokering af transporterne medfører, at 5-HT (og NA for amytriptylin) koncentrationen i de respektive synapser øges med deraf følgende signalaktivitet. Det manglende akutte antidepressive respons formodes at skyldes at visse receptorer/proteiner skal have deres ekspression/nedbrydning ændret før den antidepressive virkning indtræder. Disse ændringer afhænger både af proteiners halvveringstider og af adaptering af homeostatiske reguleringer. 2) Beskriv de vigtigste bivirkninger for escitalopram? Svar: Få bivirkninger. Seksuel dysfunktion (impotens, anorgasme) hos 30-40%. Gastrointestinale gener (kvalme, opkastninger forstoppelse) hos 20%. Agitaion, søvnløshed.

manan.dk

7. Antibiotika (15%) 1) Beskriv den principielle farmakodynamik for antibakterielle antimetabolitter (sulfonamid og trimethoprim). Svar: Antibakterielle antimetabolitter (Sulfonamid og trimethroprim) påvirker metabolske pathways i bakterier, således der sker en intracellulær og specifik blokering af væsentlige signalveje (pathways) med esssentiel betydning for bakteriers metabolisme og reproduktionsevne. NB: for trimetoprims vedkommende påvirkes humane celler også, dog i langt mindre grad. Antimetabolitter (som udgøres af sulfonamid & trimethoprim) bindes til metabolisme-relevante enzymer i bakterier og udøver dermed en kompetitiv hæmning ift. enzymets reaktion med de eksisterende metabolitter. Dette udgør den farmakodynamiske basis for stoffernes antibiotiske virkning. Eksempelvis: Sulfonamid forårsager en kompetitiv inhibition af enzymet dihydropteroate synthetase (DHS), hvormed man opnår en hæmning af DHS’ enzymatiske reaktion med den eksisterende bakterielle metabolit para-aminobenzosyre (PABA), og dette blokerer for dannelsen af dihydrofolat. 2) Beskriv den synergistiske effekt ved kombinationsbehandling med sulfonamid og trimethoprim Svar: Kombinationsbehandling med sulfonamid og trimethoprim resulterer i en samtidig, kombineret virkning på samme metabolske pathway: folat syntesen. Det sker idet kombinationsterapi påvirker 2 forskellige molekylære angrebspunkter (istedet for monoterapiens ene angrebspunkt) og dermed sker der en samtidig hæmning af 2 metabolske steps (reaktioner) indenfor samme pathway. Ved kombinationsbehandling med sulfonamid og trimethoprim opnår man en samtidig kompetitiv hæmning af DHS’ enzymatiske reaktion med PABA (gælder for sulfonamid) og af dihydrofolate reductase’s enzymatiske reaktion med dihydrofolat (gælder for trimethoprim). Hermed fremkommer den synergistiske effekt, idet begge de -nu blokerede- steps er nødvendige for folat syntesen (begge steps er nødvendige for dannelse af tetrahydrofolate) –dette er illustreret i figuren nedenfor. Kombinationsbehandling med sulfonamid og trimethoprim udløser bakteriocid virkning. Til sammenligning udløser monoterapi med enten sulfonamid eller trimethoprim en bakteriostatisk virkning.

manan.dk

IMMUNOLOGI, 5 semester ny integreret eksamen sommer 2008 Vi anbefaler at du maksimalt anvender 1 time på de to immunologi opgaver A og B. Opgave A) Vaccination og immunologisk hukommelse (50%, brug ca. 30 min) På verdensplan skyldes ca. hvert tredje dødsfald en infektionssygdom. Vaccination er den mest effektive måde til at reducere sygdom og død som følge af infektionssygdomme. Især børn rammes af disse infektionssygdomme og millioner af børn dør årligt p.gr.a. infektionssygdomme, som kunne have været forhindret med allerede eksisterende, effektive og billige, vacciner. Som eksempel har en global kampagne mod poliomyelitis nedbragt incidensen fra 350,000 smittetilfælde i 125 lande i 1988 til 800 tilfælde i 6 lande i 2002 (fra State of the Art of New Vaccines, WHO 2007) 1. Anfør det danske børnevaccinationsprogram.

Svar: Pr 1. april 2008 er det Alder Vaccination mod 3 mdr. difteri-tetanus-kighoste-polio-Hib 1 og PCV7 1 5 mdr. difteri-tetanus-kighoste-polio-Hib 2 og PCV7 2 12 mdr. difteri-tetanus-kighoste-polio-Hib 3 og PCV7 3 15 mdr. MFR 1 4 år MFR 2 (gælder børn der pr. 1. april 2008 er < 4år) 5 år difteri-tetanus-kighoste-polio revaccination 12 år MFR 2 (gælder børn, der pr. 1. april 2008 er > 4 år) 2. For nedenstående vaccinetyper, angiv 2 eksempler på infektionssygdomme de er rettet imod:

a. Levende vacciner: Svar: mæslinger (morbilli, engelsk: measles), fåresyge (parotitis epidemica, mumps), og røde hunde (rubella), tuberculose (BCG vaccinen), polio (Sabin vaccinen), skoldkopper (varicella, chikenpox), gul feber,

b. Dræbte, subunit eller konjugerede vacciner: Svar: pneumococcer, hemophilus influenza, typhus, paratyphus, cholera, yersenia pestis, meningococcer, streptococcer, polio (Salk vaccinen), influenza, rabies, hepatitis A og B

c. Toxoid vacciner Svar: difteritis, tetanus, kighoste,

3. Beskriv kort hvordan ovenstående vacciner typisk fremstilles

manan.dk

a. Levende vacciner Svar: Mikroorganismerne svækkes klassisk gennem seriel passage i en fremmed værtsorganisme (fx en kultur af hønse celler) så de ikke længere er tilpasset replikation i mennesket. Nyere metoder involverer specifike genetiske manipulationer som fx. mindsker vækst og/eller virulens i mennesket

b. Dræbte vacciner Svar: Mikroorganismerne inaktiveres med varme, bestråling, eller kemisk (fx formalin behandling)

c. Toxoid vacciner Svar: Oprensede toxiner ”afgiftes”; typisk ved formalin behandling 4. Angiv fordele og ulemper ved

a. Levende vacciner Svar: • Fordele: smitter via naturlig vej (dvs. giver relevant type og sammensætning af immunrespons),

replikerer (dvs få mikroorganismer bliver til flere). Mindre afhængig af booster vaccination • Ulemper: kan revertere og blive virulente igen, kan muligvis ikke kontrolleres i

immunkomprimiterede og lede til sygdom i disse, kræver i nogen tilfælde dyre transport og opbevaringsfaciliteter

b. Ikke-levende vacciner

Svar: • Fordele: Kan ikke revertere til virulent variant, kan ikke replikere – selv ikke i

immunkompromitteret person – eller smitte andre. Som regel stabil under transport og opbevaring.

• Ulemper: Kræver større dosis da den ikke kan replikere), mere afhængig af booster vaccination, bliver hyppigt indgivet via en anden infektionsvej end den naturlige infektion hvorfor immunresponset ikke nødvendigvis bliver af relevant type og sammensætning.

5. Beskriv kort hvad der menes med ”aktiv” og ”passiv” immunisering, og diskuter kort forskellen

mellem de to

a. Aktiv immunisering

manan.dk

Svar: Ved aktiv vaccination inducerer man værtens eget immunsystem med henblik på at opnå specificitet, affinitetsmodning, isotypeswitch, hukommelse etc – og dermed en langvarig og forhåbentlig effektiv beskyttelse

b. Passiv Immunisering Svar: Ved passiv immunisering inducerer man et immunrespons i en anden værtsorganisme (ved aktiv immunisering af f.eks. en hest) og overfører herfra antistoffer til det menneske, der skal beskyttes.

c. Forskel på aktiv og passiv Immunisering Svar: Ved passiv immunisering opnår man en øjeblikkelig effekt, som i visse situationer kan være helt essentiel (fx ved slangebid). Den passivt immuniserede kommer aldrig selv i kontakt med patogenet. Den risiko der ville have været forbundet med en aktiv immunisering er dermed elimineret. Til gengæld overfører man kun antistoffer ved passiv immunisering; der overføres ingen celler, og derfor heller ingen evne til at vedligeholde beskyttelsen endsige huske truslen. 6. Diskuter komplikationer og bivirkninger, som kan forekomme ved vacciation

a. Immunologiske komplikationer og bivirkninger Svar: allergisk reaktion f.eks. anafylaksis ved gentagne immuniseringer med vacciner indeholdende samme komponenter (f.eks.proteiner fra æg anvendt til dyrkning), autoimmune reaktioner (f.eks. krydsreaktioner mellem det autoimmun ramte væv og den cellelinie, der er anvendt til dyrkning)

b. Toksiske komplikationer og bivirkninger Svar: Der kan utilsigtet være toxiner (fx endotoxiner) i vaccinen

c. Infektiøse komplikationer og bivirkninger Svar: inkomplet inaktivering kan medføre utilsigtet infektion, korrekt svækkede levende vacciner kan medføre infektionssygdom i immunkompromitterede personer, evt. kontaminerende og utilsigtede mikroorganismer kan medføre infektion, endelig kan der opstå infektion ved injektionsstedet som følge af bruddet på den fysiske barriere. 7. Beskriv kort begrebet immunologisk hukommelse og sæt det i relation til aktiv vaccination

manan.dk

a. Immunologisk hukommelse Svar: Under den første (primære) immunisering induceres naive T og B celler. Nogle af disse udvikler sig memory celler, som har meget lang levetid. Ved evt. re-eksposition til samme mikroorganisme vil der nu være langt flere celler der kan genkende pågældende mikroorganisme, de vil være nemmere at stimulere, og i nogen tilfælde også være af højere affinitet.

b. Relation til aktiv vaccination Svar: Ved aktiv vaccination søger man at opnå beskyttende immunsystemet under kontrollable og ufarlige forhold. Opnår man også immunologisk hukommelse så er det vaccinerede individ dermed beskyttet mod senere eksposition med patogen. 8. Beskriv kort begrebet ”klonal selection” og sæt det i relation til udvikling af immunologisk

hukommelse

a. Klonal selection Svar: Klonal selektions hypotesen siger at specifikke immun receptorer (BcR og TcR) er distribueret klonalt (dvs hver celle sin receptor specificitet). Tilsammen dækker de hele det immunologiske repertoire. Ved at kontrollere disse kloner, kontrollerer man immunsystemets specificitet og reaktivitet.

b. Relation til udvikling af immunologisk hukommelse Svar: Ved at selektere og aktivere (eller deselektere / inaktivere) bestemte celler, herunder også memory celler, så kan man regulere immunsystemets specificitet, reaktivitet og hukommelse. 9. Beskriv kort begrebet ”somatisk hypermutation” og sæt det i relation til forbedrede / stærkere

immunresponser (affinitetsmodning) i forbindelse med gentagne immuniseringer (boosts).

a. Somatisk hypermutation Svar: Ved somatisk hypermutation forstår man at de variable dele af antistoffernes tunge og lette kæde md en meget høj frekvens muteres (single-nucleotide mutations). Nogle af disse mutationer giver anledning til antistoffer med forbedret affinitet og dermed forbedrede overlevelsesmuligheder for netop den tilhørende klon.

b. Relation til affinitetsmodning Svar: Ved hver immuniseringer vil B cellerne gennemgå somatisk hypermutation. B celler med de mest højaffine antistoffer vil blive selekteret og udvikle memory celler. Disse danner udgangspunkt

manan.dk

for at endnu mere højaffine receptor varianter kan opnås ved fornyet somatisk hypermutation og selektion ved evt. efterfølgede re-ekspositioner med samme agens. 10. Beskriv (gerne med en tegning) i hvilken struktur i lymfeknuderne, hvor antigen specifikke B

celler ekspanderes og differentieres. Beskriv hvordan cellerne, som er involveret somatisk

hypermutation fordeler og bevæger sig i denne struktur.

Svar: Germinal centers (kimcentre). Disse har en mørk zone (dark zone) hvor centroblaster deler sig intenst og undergår somatisk hypermutation. Centroblastene bevæger sig derefter til den lyse zonen (light zone), hvor de kan genkende antigener, der er fastholdt som immunkomplekser på overfladen af den folliculære dendritiske celle. Celler, hvis B celle receptor gennem den somatiske hypermutation har fået forbedret affiniteten for antigen, vil overleve B celler hvis B celle receptor har svagere affinitet. De modtager samtidig hjælp fra T hjælper celler og kan udvikle sig til plasmaceller og til memory celler.

manan.dk

OBS – DE TO SIDER MED SUMME-SPØRGSMÅL UDFYLDES HER I DET UDLEVEREDE EKSAMENSSÆT. HUSK AT SKRIVE DIT EKSAMENSNUMMER PÅ BEGGE SIDER. NÅR DU ER FÆRDIG RIVER DU FORSIGTIGT SIDERNE UD OG AFLEVERER DEM TIL EKSAMENSVAGTERNE, SOM SAMLER DEM IND. ************************************************************************ Opgave B) ”Summe”-spørgsmål (50%, brug ca. 30 min). Alle spørgsmål besvares med et a) RIGTIGT, b) FORKERT eller c) VED IKKE. Svarene giver ved afkrydsning i de relevante bokse ud for hvert spørgsmål. Hvert rigtigt svar giver 1 point, hvert forkert svar giver minus 1 point og ”ved ikke” giver 0 point.

UDSAGN

RIG

TIG

T

FO

RK

ER

T

VE

D IK

KE

1. IL-6 stimulerer leveren til at lave akut fase proteiner ⌧ 2. Komplement er en del af det innate immunsystem ⌧ 3. Lymfen dræneres til lymfeknuder ⌧ 4. Defekt CD40 ligand protein resulterer i manglende Ig affinitetsmodning ⌧ 5. Når T celler aktiveres laver de en opløselig udgave af TCR ⌧ 6. Komplement og antistoffer er vigtige ved Type III allergi ⌧ 7. Dendritceller findes alle steder i sekundære lymfoide organer ⌧ 8. Når en T celle aktiveres signaleres der gennem CD3 molekylet ⌧ 9. De små complement fragmenter C3a, C4a og C5a kaldes anafylatoxiner ⌧ 10. Scavenger receptor bruges af makrofager til at fange mikroorganismer ⌧ 11. Afferente lymfekar fører lymfe til lymfeknuden ⌧ 12. Histamin frigørelse fra mast celler er en "straks reaktion" ⌧ 13. Umodne B celler starter med at lave IgG molekyler ⌧ 14. SLE er en type I autoimmun reaktion ⌧ 15. En sekundær immundefekt er medfødt ⌧ 16. IgG secerneres som dimer ⌧ 17. IgM kan transporteres over epitel ⌧

EKSAMENSNUMMER: _____________

manan.dk

18. Myastenia gravis skyldes T celler ⌧ 19. Tilføjelsen af P og N nukleotider kaldes somatisk rekombination ⌧ 20. Fc recptorer har affinitet for alle klasser af Ig ⌧ 21. Antigen præsenterende celler udtrykker MHC klasse I ⌧ 22. Primære lymfoide organer er der hvor lymfocytter udvikles ⌧ 23. T celler udvikles normalt i thymus ⌧ 24. Th1 celler virker ved at aktivere B celler ⌧ 25. Vacciner mod virus indeholder altid levende mikroorganismer ⌧ 26. MHC klasse II binder peptider deriveret fra intracellulære proteiner ⌧ 27. Der findes 3 former for autoimmune reaktioner ⌧ 28. Rekombinante influenza virus opstår pga antigen shift ⌧ 29. Vacciner mod virus indeholder aldrig levende mikroorganismer ⌧ 30. Komplement og antistoffer er vigtige ved Type IV allergi ⌧ 31. T celler undergår både positiv og negativ selektion ⌧ 32. Vacciner mod virus indeholder altid dræbte mikrooragnismer ⌧ 33. T celler starter med at være CD4+/CD8- ⌧ 34. Mutation i TAP proteinet resultere i manglende CD8 celler ⌧ 35. B celler undergår selektion ⌧ 36. My er en tung antistof kæde ⌧ 37. SLE er en type III autoimmun reaktion ⌧ 38. Modne B celler starter med at lave IgD molekyler ⌧ 39. TCR gamma kæden rearrangeres før delta kæden ⌧ 40. Sammensætningen af gensegmenter i TCR styres kun af RAG-2 genet ⌧

EKSAMENSNUMMER:___________________

manan.dk

Eksamen. Almen patologi. 5.sem. Juni 2008. Spørgsmålene 1-6 vægtes ligeligt. Tidsramme: 1 time, side1 af 3 1. Definer a) Granulom Afrundet/afgrænset ansamling af makrofager og kæmpeceller, ex. tuberkel. b) Apoptose Cellernes evne til aktiv selvdestruktion (programmeret celledød). c) Iskæmi Nedsat/ophørt tilførsel af blod (og hermed ilt) til et organ. d) Metaplasi Omdannelse af én veldifferentieret celletype til en anden veldifferentieret celletype inden for samme kimblad (fx én epiteltype til en anden epiteltype; knogle til brusk). e) Karcinom Malign tumor udgået fra epitelceller / Invasion af neoplastiske epitelceller. Invasion defineres (som regel) som gennemvækst af epitelcellernes basalmembran. Ekstra: specielle forhold i colon og rectum, hvor der først tales om karcinom ved gennemvækst af lamina muscularis mucosa. f) Polyp macroscopically visible mass that projects above a mucosal surface (e.g. gut). g) Kondrom benign tumor af bruskvæv. h) Kakeksi 'wasting syndrome' vægttab, kvalme, anæmi, udmattelse ved f.eks. cancer i) Ødem øget forekomst af interstitial væske (alle organer). j) Exudate Protein-rigt ødem (med blodceller). 2. Kredsløbspatologi a) Definér trombose De processer, der fører til dannelse af en trombe. b) Beskriv, hvordan en trombe opstår Trombedannelse=trombogenese. Start i karvægsdefekt eller ”lomme” i en karvæg, fx udvidelse (aneurisme) eller aterosklerose. Trombocytaggregation – aktivering af koagulation – fibrindannelse – ændrede flowforhold (turbulens), som fører til fortsat aflejring af fibrin og trombocytter (propagering). Ekstra: stagnation og efterfølgende koagulation af blod proksimalt for tromben (rød trombemasse). c) Redegør kort for de disponerende faktorer for trombose 1. Stimulation eller tab af endothelceller 2. Ændret eller nedsat strømningshastighed (stase) 3. Aftivering af trombocytter 4. Aktivering af koagulationskaskaden 5. Hæmning af fibrinolysen d) Angiv den vigtigste årsag til arteriel trombose Atherosclerose. e) Angiv eksempler på kartyper og organer, hvor tromber hyppigst opstår

manan.dk

I kar med aneurismedannelse (aorta, aa. iliacae). I kar med arteriosklerose (koronarkar, cerebrale arterier, mesenteriale arterier, renale arterier, underekstremitetsarterier). Murale tromber i hjertet. Venøse tromber i dybe vener i UE. 3. Inflammation a) Beskriv kort heling med arvæv 1. Inflammationsfasen, 2. fibroplasifasen og 3. modningsfasen/remodelleringsfasen skal angives og kort beskrives. 1. Inflammationsfasen: Fra dag 1 til 3-4. Der ses inflammation med proteinholdigt ødem og neutrofile granulocytter (akut) eller lymfocytter/plasmaceller; makrofager fagocyterer vævsrester og stimulerer angiogenese og fibroblasters kollagensyntese. 2. Fibroplasifasen: Fra dag 4 til ca 14. Det inflammerede område erstattes af granulationsvæv, som består af prolifererende endothelceller og fibroblaster. Sidstnævnte danner kollagen, først overvejende type III men senere type I. Myofibroblaster bevirker kontraktion af vævet. 3. Modnings/remoduleringsfasen: Fra ca dag 14 – holder aldrig op. Granulationsvævets kapillærer oblitererer. Området kaldes arvæv/fibrose når granulationsvævet er erstattet af karfattigt kollagent bindevæv. Fortsat nedbrydning og nydannelse af kollagene fibre. Krydsbinding af kollagene fibre øger arvævets styrke. b) Redegør kort for de øvrige helingsprocesser Resolution: fagocytose og væskeresorption. Ved denne helingsform alene gendannes normal vævsstruktur og funktion. Regeneration: Tabte celler erstattes med identiske ved proliferation af overlevende celler. c) Hvilke celletyper er involveret i helingsprocessen Fibroblaster, makrofager og endotelceller skal angives. 4. Cytopatologi a) Beskriv 2 typiske former for patologisk kalcifikation Svar: 1) dystrofisk kalcifikation: aflejring af kalk i nekrotisk væv fx aterosklerose. 2) metastatisk kalcifikation: aflejring af kalk i ikke-nekrotisk væv pga forhøjet serum-kalcium fx nyre b) Hvorledes er disse former relateret til serum calcium Svar: 1) normal serum calcium. 2) hypercalcæmi c) Nævn 2 typiske lokalisationer for calciumsten Svar: 1) nyrebækken 2) galdeblære 3) ductus pancreaticus 5. Neoplasi a) Match hvert tal med kun ét bogstav så det giver mening i patologisk sammenhæng 1 pleiomorphic adenoma 2 telomerase 3 cyclin dependent kinase (CDK) 4 Philadelphia chromosome 5 APC 6 HNPCC

manan.dk

a beta-catenin b retinoblastoma protein c ABL oncogene d mixed tumor e unlimited replicative potential f mismatch repair SVAR: 1d 2e 3b 4c 5a 6f 6. Mikroskopi a) Beskriv kort de lysmikroskopiske karakteristika i en fatty streak læsion Læsionen består overvejende af ansamlinger af makrofagderiverede skumceller i intima. b) Beskriv kort opbygningen af et fibro-ateromatøst (=well-developed) aterosklerotisk plak - inklusive cellulære og extracellulære komponenter Plakket består af en ansamling i arterivæggens intima, hvor der mod lumen ses en endotheldækket fibrøs kappe bestående af glatte muskelceller og extracellulær matrix (kollagen og lycosaminoglycaner), en central nekrotisk kerne med celledebris og ekstracellulære kolesterolaflejeringer (vasket væk under præpareringen af paraffinsnit), der ofte ses som krystaller. Frit lipid? I plakkets skulderregioner ses ofte infiltration of mononukleære inflammatoriske celler (makrofager og lymfocytter, neutrofile granulocytter?). Den underliggende media kan være fortyndet (pga ekspansiv remodellering. Der kan ses aflejringer af jern pga tidligere blødninger i plakket og/eller plak ruptur (ruptur = complicated lesion?), og kalcifikationer i media og intima.

manan.dk