Upload
judit-maro
View
151
Download
0
Embed Size (px)
DESCRIPTION
Rövid farmakológia egeszségügyi posztlicisek számára
Citation preview
1.1. A gyógyszertan tárgya és ágai
A gyógyszertan (farmakológia) az élő szervezetek és az élő szervezetek működését befolyásoló
anyagok (farmaconok) között fellépő kölcsönhatásokat tanulmányozó tudományág. Legfontosabb
ága az orvosi gyógyszertan, amelynek tárgya az ember, és a betegségek megelőzésére (prevenció),
felismerésére (diagnosztizálás), gyógyítására (szanálás), használt anyagokkal foglalkozik. A
pharmacon (gör.) gyógyszert, mérget, kábítószert egyaránt jelent, ezért használata nem azonos a
magyar gyógyszer szóval.
A gyógyszertan szerteágazó tudomány, magában foglalja az alábbi ágakat:
o Farmakodinámia: a gyógyszerek hatásait, hatásmechanizmusait elemzi, vagyis azokat a
folyamatokat, amelyeket a gyógyszer indít meg a szervezetben.
o Farmakokinetika: Követi a gyógyszerek sorsát az emberi szervezeten belül.
o Kísérletes gyógyszertan: a laboratóriumi körülmények között végzett kísérletek összességét
öleli fel.
o Klinikai farmakológia: a gyógyszertani ismeretek emberre való alkalmazásával foglalkozik.
o Toxikológia (méregtan): a farmakonok által az emberi szervezetre gyakorolt káros hatásokkal
foglalkozik. Az orvosi toxikológia feladata a gyógyszerek káros mellékhatásainak a
tanulmányozása.
o A gyógyszerészet (farmácia) a gyógyszertantól (farmakológia) eltérően, nem a gyógyszerek és
az élő szervezet kölcsönhatásaival, hanem a gyógyszerek anyagi (fizikai, kémiai) tulajdonságaival
foglalkozó tudomány. .
1.2. A gyógyszer fogalma, farmakográfia
A gyógyszer olyan anyag, amelyet betegségek megelőzésére, gyógyítására vagy
diagnosztizálására használhatunk. A gyógyszerek lehetnek mesterségesen előállított vegyi anyagok
vagy természetes eredetű (általában növényi) anyagok.
A gyógyszerek előírásának módszereit a farmakográfia foglalja magában. Gyógyszerelésnek a
gyógyszer szedésének előírását nevezzük. A legtöbb gyógyszer kizárólag orvosi rendelvény (recept,
vény) alapján szedhető. Az előírt szer lehet gyári vagy magisztrális készítmény. A magisztrális
gyógyszer felírása az orvos feladata. A magisztrális recept megírásakor meg kell adni a hatóanyag
és a vivőszer megnevezését, ezek adagjait, az adagolás módját és időtartamát. A gyári gyógyszerek
törzskönyvezett, ipari mennyiségben, ellenőrzött körülmények között gyártott készítmények.
A gyógyhatású szerek osztályozása
A gyógyszereket számos szempont figyelembevételével különböző csoportokba sorolhatjuk, így
figyelembe vehetjük az előfordulást, eredetet, a hatásmechanizmus helyét, a hatás irányát,
intenzitását, idejét és célpontját.
1.1 Táblázat: A gyógyszerek osztályozása
Szempont Csoport Megjegyzések, példák Előfordulás szerint
a. fiziológiás
b. xenobiotikus anyagok
A szervezetben is termelődnek (kortizol, inzulin, adrenalin) A szervezetben nem termelődnek (penicillin)
Eredet szerint a. természetes b. szemiszintetikus c. szintetikus
pld. Extractum Belladonnae siccum pld. penicillinum pld. ranitidin
Hatásmechanizmus helye a. helyi hatású b. szisztemás hatású
pld. kenőcsök, szemcseppek pld. fájdalomcsillapítók
Hatásmechanizmus módja a. direkt b. indirekt
pld. adrenalin pld. guanethidin
A hatás iránya a. serkentő (stimuláló) b. gátló (deprimáló)
pld. Acetilkolin pld. atropin
A hatás intenzitása a. erős b. közepe c. gyenge
pld. noradrenalin pld. efedrin pld. fenilefrin
A hatás ideje a. azonnali hatás b. késői hatás
pld. nitroglycerin pld. pentaerythril tetranitrat
c. irreverzibilis hatás pld. phenoxybenzamin
Gyógyszer-hatás a. főhatás b. mellékhatás
pld. a vérnyomáscsökkentő szer ritmuszavart okoz
A hatás célpontja a. organotrop b. parazitotrop
Az emberi szervezetre ható Az emberi szervezet valamely élősködőjére hat
A magisztrális és gyári készítményeket gyógyszerformák szerint is osztályozhatjuk:
I. Szilárd készítmények:
1) Osztatlan porok: kanállal adagolhatóak, erős hatású szert nem tartalmazhatnak. Léteznek
külsőleges és belsőleges alkalmazású készítmények.
2) Osztott porok: pontos adagolásuk lehetséges.
3) Granulátum: nagyobb porszemcsét jelent. Általában kanállal adagolják, de létezik tasakban
kiszerelt formában is.
4) Pellet: szabályos gömb alakú szemcsékből álló készítmény.
5) Tabletta: a porok préselése során nyert készítmények. A tabletták léteznek orális, sublinguális,
vaginális vagy implantációs bejuttatási formákban.
6) Drazsé: bevont felületű tabletta. A bevonat általában cukor tartalmú, íz javító szereppel
rendelkezik, de a modern készítmények esetében a felszívódás szabályozásában, késleltetésében is
szerepe van.
7) Pilula: galenikai laborokban előállítható gyógyszerforma.
8) Kapszulák: gyógyszertokban található (általában rossz ízű) porok, granulák vagy folyadékok.
II. Félszilárd készítmények
9) Kúpok: végbélkúp és hüvelygolyó formájában léteznek. Vivőanyaguk testhőmérsékleten olvad
(általában kakaóvaj vagy Adeps solidus).
10) Kenőcsök, krémek: bőrfelületek vagy nyálkahártyák kezelésére használhatóak. A krém vízzel
lemosható, olaj/víz típusú, míg a kenőcs zsírosabb, víz/olaj típusú. A szemkenőcsöket aszeptikus
körülmények között készítik.
III. Folyékony készítmények
11) Oldatok: alapkövetelmény, hogy a hatóanyagoknak tökéletesen kell oldódniuk, és állás
közben sem válhatnak ki. Ha ennek a feltételnek nem felelnek meg, segédanyag hozzáadással
szuszpenzió vagy emulzió készíthető. Ilyenkor figyelni kell, hogy alkalmazás előtt fel kell rázni. Az
oldatok közül a cseppek jelentik a legpontosabb adagolást. Létezik szemcsepp, fülcsepp és
orrcsepp.
IV. Gázhalmazállapotú készítmények
12) Aerosolok: porlasztó segítségével belélegezhető porok vagy folyadékok.
V. Egyéb
13) Injekció: steril por vagy folyadék állagú ampullába/fiolába zárt anyag. Pontos adagolást,
gyors hatás elérését biztosítja. Fontos az aszepszis-antiszepszis szabályainak a betartása.
14) Gyógyszerterápiás rendszerek: programozott hatóanyag-leadást biztosítanak. Lehetnek
szisztémás vagy helyi hatású szerek. Léteznek transzdermális tapaszok (TTS), infúziós rendszerek
és per os rendszerek.
15) További készítmények a főzet (decoctum), forrázat (infusum), tinktúra (alkoholos növényi
kivonat), toroköblögetők (gargarismata), mosások (lotiones), öblögetések (irrigationes).
Az egyes gyógyszerformák különböző utakon juttathatók be a szervezetbe (1.2 Táblázat).
1.2 Táblázat: A gyógyszerbejuttatás lehetőségei
Alkalmazás helye Alkalmazás módja Gyógyszerforma Példák 1.Nem invazív Emésztőrendszer nyálkahártya
per os oldat (solutio) szirup
opiumoldat Ambroxol szirup
per lingualis sublingualis rectalis
keverék tabletta kapszula tabletta tabletta kúp
Maalox, Panadol Aspirin Ampicilin Fenosept Nitroglycerin Indometacin
Egyéb nyálkahártya orr
hörgők, tüdő
kötőhártya (szem) hüvely
húgycső
spray csepp spray csepp inhalációs por csepp kenőcs kúp golyó oldat
Bixtonim xylo Rinofug Ventolin BromhexinIntal chloramphenicol Aciclovir Ketoconazol Poligynax Clotrimazol
Bőr felület
pálca, oldatkenőcs krémrázókeverék
AlprostadilFluocinolon Fenilbutazon Mixtura agitanda
2.Invazív Közvetlenül a vérpályába: intravénás, intraarteriális, intracardiális A vérpályán kívül: subcutan, intramuscularis, intratecalis, intraperitonealis, intraarticularis, intrapleuralis Implantációs: bőr alatti kötőszövet
Az intrakután injekció:
- A bőr rétegei közé adjuk
- Célja: bőrpróbák (tuberkulin, gyógyszerallergia)
- Tuberkulin fecskendő, vékony tű, kis mennyiségű anyag
- A fecskendőt kis szögben szúrjuk be (10-20o)
- Helyei: alkar hajlító oldal, hát, has
A szubkután injekció:
- Kis mennyiségű gyógyszer bőr alá juttatása (pl. inzulin,
heparin)
- Vékony tűt alkalmazunk
- Fertőtlenítés után a bőrt hüvelyk- és mutatóujjunkkal
összenyomva megemeljük, és a bőr alatti kötőszövetbe
szúrunk, a tűt 45-60o-os szögben tartva
- Helyei: a felkar külső-felső harmada, a comb külsőközépső
része, a hasfal és a mellkas bőre alá
- Előnyei: gyors (vizes); egyenletes felszivódás. (inzulin, heparin),
minimális képzettség szükséges a beadáshoz
- Hátránya: fájdalom, kis mennyiségek, szöveti irritáció,
- Beadás helyén a felszívódás sebessége, mértéke módositható
- Hialuronidáz hozzáadása gyorsitja a felszivódást,
- Érszűkítők hozzáadása elnyújtja a felszivódást
- Pl: mikrokristályos injekció alkalmazása, implantációs tabletta
Alkalmazása
Az intramuszkuláris injekció:
- Nagyobb mennyiségű (5ml) oldat beadására (olajos oldat is!)
- Fertőtlenítés után a tűt derékszögben, gyors mozdulattal
szúrjuk be, a szúrás helyét masszírozzuk
- Helyei: glutealis izomzat, comb lateralis oldala
- CAVE: antikoaguláltak! Ellenőrizzük, nem jutott-e a tű érbe!
- Kismolekulák felszivódása venulákba történik
- Makromolekulák a nyirokerekbe, majd a vénákba kerülnek
- Adható: olajos, mikrokristályos, szuszpenziós injekciók is: retard hatás
érhető el.
- Előnye: gyors felszabadulás, minimális képzettség
- Hátránya: fájdalom, változó hasznosulás
- A felszívódás lassítható:
Érszűkítők (lokális)
Csapadékképzés
Mikrokristályos szuszpenzió
Nehezen oldódó só, vagy észter
Olajos injekciók
Az intravénás injekció:
- Gyors hatású
- Csak vizes oldatok beadására alkalmas!
- A vénától centrálisan lévő részt leszorítjuk, fertőtlenítés után
a tűt a véna lefutásának megfelelően, hegyével felfelé,
30-45o-os szögben beszúrjuk. Ha visszaszíváskor vér jön
a fecskendőbe, a gyógyszert lassan beadjuk
- Helyei: v. mediana cubiti, v. cephalica, kéz, lábhát vénái
- Nem adható: olajos, mikrokristályos, viszkózus
- Előny: gyors hatás, pontos dózisbevitel, jól titrálható.
- Hátrány: fájdalom, szakképzettség, toxicitás
- pl. morfin, terbutalin, oxitocin
Intraateriás injekció
- Ach – értágítás
- citosztatikumok
- kontrasztanyagok
- szakértelem szükséges!
Intracardialis injekció
- 200-300 μg adrenalin – szívmegállás esetén.
Intraperitonealis injekció
- veszélyes, fájdalmas, nagy fertőzésveszély
- Rit ka
- radioterápia
Intrathecalis injekció
- általában helyi érzéstelenítők, kemoterápia,
- morfin
- szakértelem!
Intraarticularis injekció
- ízületi gyulladások
- hosszú hatású szteroidok (pl. metilprednizolon-acetát)
- nem-szteroid gyulladásgátlók
2. Farmakokinetika
Farmakokinetika a gyógyszertannak azon ága, amely leírja a gyógyszerek sorsát a szervezetben,
azaz a szervezet hatását a gyógyszerre. A gyógyszermolekula mozgásának törvényszerűségeit írja
le, szervezeti feltételek között. A farmakokinetika foglalkozik tehát a gyógyszerek felszívódásával,
eloszlásával, anyagcseréjével és kiürülésével. (2.1 ábra)
2.1. A gyógyszerek felszívódása
Ahhoz, hogy a gyógyszerek kifejthessék a szervezeten belül a kívánt hatást, el kell jutniuk a
célszervhez. Az alkalmazás helyéről a vérbe jutás folyamatát nevezzük felszívódásnak, a vérből a
hatás helyére, azaz a szövetekbe jutást pedig eloszlásnak. A felszívódás és az eloszlás (később pedig
az elimináció) során a gyógyszermolekuláknak át kell jutniuk a biológiai membránokon. A
biológiai membránok mozaikfelépítésű, inkább folyékony, mintsem szilárd szerkezetek, amelyek
bimolekuláris lipoidrétegből állnak. Szerkezetüknél fogva megengedik a vízoldékony és a
zsíroldékony anyagok átjutását is. A sejtmembránok lipidszerkezetüknél fogva nem jelentenek
akadályt a zsíroldékony molekulák számára, a vízoldékonyak közül a kisebbek a pórusokon, a
nagyobb molekulák pedig a csatornákon keresztül jutnak át. Ugyanakkor a membránok vázat is
képeznek, amelyben receptormolekulák és enzimek helyezkednek el.
A felszívódást befolyásoló tényezők
A gyógyszerek felszívódását tekintve a legfontosabb befolyásoló tényező a lipoid-víz közötti
megoszlási hányados. Ez azt jelenti, hogy a molekula milyen mértékben oszlik meg a szerves és a
vizes fázis között: a vizes fázis ebben az esetben a puffer hatású plazmát, az organikus fázis pedig a
membránt jelenti.A gyógyszermolekulák transzportjának a törvényszerűségei. A gyógyszerhatás
kiváltásának előfeltétele, hogy a gyógyszer az alkalmazás helyéről bejusson a szisztémás keringésbe
(kivéve intravaszkuláris adagolás). A gyógyszernek csak az a része hasznosul, amelyik bejut a
keringésbe. A gyógyszermolekulák szállításában a következő folyamatok vesznek részt:
1. Passzív diffúzió: a gyógyszermolekulák koncentrációgrádiens irányába történő vándorlása. A
folyamat addig tart, ameddig a membrán két oldalán a koncentráció kiegyenlítődik. Ez a
gyógyszerek membránokon való átjutásának leggyakoribb és legfontosabb útja.
2. Filtráció: függ a membrán két oldalán levő nyomástól, a gyógyszermolekula nagyságától
valamint a membrán pórusainak a nagyságától. A filtrációs nyomás a vérnyomásból adódik.
3. Tömeges szállítás (bulk flow) a vérárammal: ebben az esetben a szállítást a molekula mérete,
zsír- vagy vízoldékonysága egyáltalán nem befolyásolja. A vérkeringés rövid idő alatt a szervezet
bármely pontjára eljuttatja az anyagokat, és a kapillárisfalon való átjutás gyorsabb, mint a
penetráció bármilyen más membránon. A tömeges szállítást kizárólag a keringés és a perctérfogat
befolyásolja.
4. Aktív transzport: ebben az esetben a molekulák a koncentrációgrádiens ellenében vándorolnak,
és ehhez a folyamathoz energia szükséges. A transzporthoz elengedhetetlenül szükséges egy
hordozó molekula, az ún. carrier-fehérje vagy pumpa jelenléte, amellyel a gyógyszer komplexet
képez. Az aktív transzport szelektív folyamat, a hordozófehérjék anyagspecifikusak. Ezenkívül
jellemző rá, hogy a folyamat telíthető és hőmérsékletfüggő. Az aktív transzport ismerete kettős
jelentőséggel bír: egyrészt néhány gyógyszer felszívódását, eliminációját biztosítja, másrészt
számos gyógyszer éppen azáltal hat, hogy gátolja a szervezetben valamely endogén molekula aktív
felszívódását (pld. a triciklikus antidepresszánsok).
A gyógyszerek felszívódása a szájüregből
A gyógyszereket leggyakrabban szájon keresztül adagoljuk, ez a per os adagolás. A szájüreg
alkalmas a gyógyszerek felszívódására, mert bő a vérellátása és vékony a nyálkahártyája
(epithelium). Kedvezőtlen a kis felszívófelület, de ezt kompenzálja az előbb említett két jellemző. A
pH közel semleges (pH 6). Ilyen körülmények között a molekulák nagy része disszociálatlan, így
lipoid-víz megoszlási hányadosuk alapján jól felszívódhatnak. A nikotin például gyenge bázis (pH
8,5) a szájüregből négyszer gyorsabban szívódik fel, mint a gyomor-bélhuzamból, éppen amiatt,
hogy a szájüregben a molekulák nagyrésze nem ionizált. Ezt használják ki a nikotinos rágótabletták
előállításánál. A szilárd gyógyszerformák viszonylag rövid ideig tartózkodnak a szájüregben, ezért
innen aránylag kis mennyiségben szívódnak fel. De például sublinguális adagolás esetén (pld.
nitroglicerin) a felszívódás teljessé tehető. A szájüregből felszívódó, direkt a szisztémás
vérkeringésbe jutó szerek ugyanis elkerülik az ún. first pass effektust, azaz nem metabolizálódnak a
májban idő előtt.
A gyógyszerek felszívódása a gyomorból
A gyomorból a felszívódást elősegíti a gyomor nagy felszíne és a bő vérellátás. A gyomornedv
alacsony pH-ja (pH 1-2) miatt a bázikus gyógyszerek ionizálódnak (a gyógyszerek zöme bázikus),
és nem szívódnak fel. A bázikus gyógyszereknek el kell jutniuk a bélhuzamba, ahhoz, hogy
felszívódhassanak. A gyomor ürülési sebessége határozza meg, hogy a bázikus gyógyszerek mennyi
idő múlva szívódnak fel.
A savas jellegű gyógyszerek jól felszívódnak a gyomorból. A gyomor motilitását
(összehúzódások, ürülés) több tényező befolyásolja. Ezek közül meg kell említeni a következőket: a
fogyasztott táplálék mennyisége, viszkozitása, a testhelyzet, a pszichés állapot. A gyomor
legintenzívebb összehúzódásai éhség alatt vannak. A motilitást csökkenti a jóllakottság, a fekvő
helyzet és az antikolinerg szerek. Egyáltalán nem mindegy, hogy az egyes gyógyszereket evés előtt
vagy étkezés után adagoljuk. Figyelembe kell venni, hogy éhesen a gyomorsav töményebb, mint
amikor a gyomor telt. Ezért a savra érzékeny gyógyszereket, valamint azokat, amelyek a gyomor
falát károsíthatják, étkezés után ajánlatos bevenni. A gyomor az egyetlen szerv az emberi
szervezetben, ahol a gyomor lumene (ürege) – pH 1 és a gyomor falát ellátó vérpálya – pH 7,4
között a biológia membrán ilyen pH különbséget határol el egymástól. Ennek a tényezőnek a
következménye az, hogy a vérből a nem ionizált, zsíroldékonymolekulák bejutnak a gyomor
lumenébe, ahol ionizálódnak, és így számukra a membrán átjárhatatlanná válik. És ez a folyamat
addig tart, ameddig a membrán két oldalán azonos koncentráció alakul ki. Érdekes, hogy azok a
szerek, amelyeket intravénásan adagolunk, de így a gyomorba jutnak, a belekből úgy szívódnak fel,
mintha szájon keresztül adagoltuk volna. A savas jellegű vegyületek disszociációja visszaszorul a
gyomor lumenében, ezért ezek átjutnak a biológiai membránon, és bekerülnek a keringésbe. Mivel a
vér pH-ja 7,4 ezek a molekulák ionizálódnak és a folyamat mindaddig tart, ameddig a gyógyszer
teljes mennyisége felszívódik.
A gyógyszerek felszívódása a belekből
A vékonybélből – duodenum, ileum, jejunum való felszívódást elősegíti a speciális felszívó
hengerhám, a nagyon nagy felszívó felület (a nyálkahártya felületét a bélbolyhok
megsokszorozzák), a bőséges vér- és nyirokkeringés és a pH amely 5-6 között van. A gyógyszerek
felszívódása általában befejeződik a jejunum felső szakaszán. Felszívódási mechanizmusokat
tekintve, a belek szintjén valamennyi előfordul, így a passzív diffúzió, facilitált diffúzió, aktív
transzport, endocitózis, filtráció. A belekből való felszívódást befolyásolja az áthaladás sebessége: a
lassú áthaladás elősegíti, a gyors áthaladás – hasmenéses állapot – csökkenti a felszívódás mértékét.
A vastagbélnek (colon) főként a gyors perisztaltikával járó állapotok esetében van szerepe a
felszívódásban, mert különben a felszívódás már korábban befejeződik. A végbél (rectum)
különösen fontos adagolási lehetőség minden olyan esetben, amikor a beteg nem működik együtt:
kisgyerek, eszméletlen beteg, illetve, ha a gyógyszer súlyos gyomornyálkahártya-izgalmat okoz
(hányingert, hányást). A végbélből felszívódó szerek szintén elkerülik a first pass effektust vagyis a
porta rendszert kikerulve a gyogyszernek intenziv hatasa van mert direkt a v. cava inferiorba jutnak.
A gyomor-béltraktusból való felszívódást befolyásoló egyéb tényezők A korábbiakban már
felsorolt befolyásoló tényezők mellett fontos néhány, a gyomor-bélrendszerre specifikus tényezőt is
megemlíteni, így például a gyomor ürülési sebességét, a belek motilitását is. A gyomor ürülési
sebességét bizonyos tényezők fokozzák (folyadékok bevitele, duodenumfekély, hasnyálmirigy-
gyulladás, kolinerg-vegyületek), míg mások csökkentik (szilárd táplálékok, zsírok, savak, hasi
trauma, fájdalom, szülés, diabetes mellitus, fájdalomcsillapítók) azt. A belek motilitását tekintve
tudni kell, hogy a keverőmozgások előnyösen befolyásolják a felszívódást, míg a hasmenés
csökkenti.
A gyógyszerek felszívódása a tüdőből
A tüdőből való felszívódást elősegíti a nagy alveoláris felület (50-100 m2), a vékony membrán,
a jó vérellátás, hiszen a tüdő az egyetlen szerv, amelyen a perctérfogat 100%-a áthalad. A vér és a
levegő közötti megoszlási hányados szintén jelentősen befolyásolja a tüdőből való felszívódást. A
tüdő különböző területei a levegő-átáramlásuk függvényében különbözőképpen vesznek részt a
felszívódásban. A tüdő szintjén számos vegyület alkalmazható, így gázok, voletábilis
anesztetikumok, aerosolok. adagolhatók itt. A felszívódási lehetőségek közül kiemelkedő
jelentőségű a passzív és facilitált diffúzió valamint a fagocitózis. Legjobbak az 1 és 5 mikron
közötti átmérővel rendelkező részecskék. Az ennél nagyobb átmérőjüek elakadnak a felső
légutakban, míg az ennél kissebek legtöbbje pedig hatás nélkül, azonnal távozik a kilélegzett
levegővel.
A gyógyszerek felszívódása a bőr felületéről
A bőr felületéről való felszívódást elősegíti a nagy felszín, a jó vér- és nyirokellátás, ugyanakkor
gátolja az elszarusodó laphám. A krémek és kenőcsök általában nem szívódnak fel, hanem helyi
hatást idéznek elő. A nagy lipoid-víz megoszlási hányadosú molekulák felszívódása jelentős lehet a
bőrön keresztül. A felszívódást fokozni lehet dörzsöléssel (helyi vérbőség), párolgásgátló anyagok
alkalmazásával, mint pld. zárótapasz felhasználásával. Zárótapasz hatására akár 50%-al megnőhet a
hámsejtek víztartalma, a duzzadás a sejtek fellazulását eredményezi. A bőrfelszívódás a tapaszok
megjelenésével vált terápiás értékűvé A tapaszok előnyei közé tartózik, hogy nem együttműködő
betegek esetében is lehet használni, kényelmesen alkalmazható, a felszívódás jól szabályozható,
túladagolásnál a tapaszt el lehet távolítani. Léteznek programozott kioldású gyógyszerek – ez úgy
érhető el, ha a hatóanyagot gyantához, abszorbenshez kötik. A tapaszok alkalmazásával elkerülhető
a változó vérkoncentráció. A bőrön keresztül liposzómákhoz kötött gyógyszereket is be lehet
juttatni. Ebben az esetben a szer gyorsan felszívódik, és a bőrben képez raktárakat. Hátránya, hogy
túladagolás esetén nem lehet megszüntetni a további beáramlást.
A gyógyszerek parenterális felszívódása
Leggyakoribb az izomba (im.) és a bőr alatti kötőszövetbe (sc.) történő adagolás.Mindkét esetben
gyors felszívódás tapasztalható, de intramuscularisan gyorsabb. A felszívódást befolyásolja a helyi
vérellátás és a kötőszövet denzitása. Érszűkítő-, értágító szerek párhuzamos adagolása jelentősen
befolyásolja az adagolást, főleg a helyi érzéstelenítőket szokás érszűkítőkkel együtt adni. Léteznek
olyan parenterális készítmények, amelyek raktárt (depót) képeznek a beadás helyén, és napokig,
hetekig megfelelő vérszintet biztosítanak. Intravénás (iv.) adagolás esetén nem beszélhetünk
felszívódásról, mert a szer közvetlenül a vérbe jut, fő veszélye a túladagolás. Előnye, hogy nagy
mennyiség is bevihető (perfúzió, infúzió), és lehet kevésbé semleges pH-jú is.
A felszívódás lassítása
A felszívódás lassítása bizonyos esetekben előnyös lehet. Ezáltal megvalósítható a tartós és
egyenletes általános hatás biztosítása, ritkább bevitel mellett; a helyi hatás megnyújtása, valamint az
általános mérgező hatások csökkentése. A lassú felszívódású, retard készítmények bevihetők
intramuscularisan, amikor oldat helyett szuszpenziót fecskendeznek be, és így először oldódnia kell
az anyagnak. Ilyen készítmények pl. a Moldamin, egyes észterek, makromolekuláris vivőanyagok.
De bejuttathatók bőrön keresztül, transzdermális terápiás szisztémák (TTS) segítségével vagy steril
tabletták bőr alá való ültetésével, pl. a disulfiram, egyes hormonok. Ugyanakkor retard
készítmények adagolhatók a tápcsatornán keresztül is: például a drazsék bevonásával úgy, hogy a
hatóanyagok két rétegben helyezkednek el, a külsőt könnyebben oldódó, a belsőt ellenállóbb
védőréteg borítja. Programozott gyógyszerleadású készítmények használatosak a szemészetben is.
Miert? –meghosszabbitani a hatast
- a helyi hatas meghosszabbitasa
- a szisztemas hatas csokkentese miatt
Modszerei? – muvi erszukulet
- bor alatti implantum
- specialis fejlesztes
2.2. A gyógyszerek eloszlása
A gyógyszerek eloszlása (disztribúció) az a folyamat, amelynek során a gyógyszer a szisztémás
keringésből a szövetekbe jut (2.5 ábra) Az eloszlást befolyásoló tényezők:
a kapillárisok permeabilitása
a szövetek vérellátása, a perfúzió sebessége
a gyógyszerek plazma- és szöveti-fehérje kötődése
a helyi pH eltérések
a transzportmechanizmusok fajtái
a különböző szöveti membránok permeabilitása
Az eloszlásra jellemző, hogy a kapillárisokból a sejtközötti térbe jutás gyors folyamat, mivel a
kapillárisfal membránja, az endotélium laza szerkezetű, kivéve a központi idegrendszer szintjén. A
gyógyszermolekulák az endoteliális fenesztrációkon keresztül a vérnyomás erejével filtrálódnak az
interstitialis térbe, különösen a máj- és a vesekapillárisok áteresztőképessége nagy. A
véráramlásnak köszönhetően a szervezet valamennyi szövetéhez egyszerre jut a gyógyszerkínálat,
ezek után pedig az, hogy egy bizonyos szerv mennyit vesz fel a gyógyszerből, a bizonyos szerv
szöveti tulajdonságaitól függ. A gyógyszerek az eloszlás során a szervezet vízterébe (kompartment)
jutnak. A víztér több részből áll össze (2.6 ábra)
A szervezet vízterei:
a. összvíztér: a testtömeg mintegy 60%-a (70 kg-s egyén esetén kb. 42 l) – nők esetében kisebb
b. vér: az összvíztér kb. 12%-a (42 l esetén kb. 5 l)
c. intersticiális tér: az összvíztér kb. 25%-a (42 l esetén kb. 10 l)
d. intracelluláris tér: az összvíztér kb. 50%-a (42 l esetén kb. 20 l)
e. zsírszövet: mennyisége nagyon változó, általában a fennmaradó mennyiség nagy részét teszi ki
(az összvíztér kb. 12%-a)
f. transzcelluláris tér: a megmaradt kb 1%. A cerebrospinális, a peritoneális, a pleurális, a
synoviális folyadék, a szem csarnokvize valamint az emésztőnedvek tartóznak ebbe a kategóriába.
Látszólagos eloszlási térfogat (Vd)
Az a térfogat, amelyben ha a beadott gyógyszermennyiség eloszlana, koncentrációja
megegyezne a mérési időpontban tapasztalt koncentrációval. Úgy számítható ki, ha az iv.-n beadott
gyógyszer mennyiségét elosszuk a plazmaszinttel egy olyan időpontban, amikor az eloszlási
egyensúly beállt.
Vd = Q/ Co ahol: Vd a látszólagos eloszlási térfogat (liter), Q az adag (mg), Co a koncentráció (mg/l)) Virtuális, nem reális jellemző, kiszámításánál az feltételezzük, hogy a beadott szer nem
metabolizálódik, nem ürül, és a koncentráció meghatározásának pillanatában beállt az egyensúly. A
feltételeknek úgy lehet a legjobban megfelelni, ha a szert iv. bolusban adjuk be és a koncentrációt a
beadást követő néhány másodpercen belül határozzuk meg. A Vd értékéből különböző
következtetéseket lehet levonni. Így például, ha az érték kisebb, mint 5 l, a szer csak a vérben
oszlott el, aminek oka valószínűleg az erős kötődés a vér fehérjemolekuláihoz, ha az érték 12 l, a
szer bejutott az extracelluláris térbe is, ha nagyobb, mint 12 l, akkor az intracelluláris térbe is
bejutott. Amikor a Vd nagyobb, mint a szervezet összvíztere, ez arra utal, hogy a szer valahol (pl. a
zsírszövetben) felgyülemlett.
A gyógyszerek szelektív akkumulációja
A gyógyszerek nem egyenletesen oszlanak el a szervezetben, hanem az egyes szövetekben
szelektív felhalmozódás tapasztalható. A szelektív felhalmozódás függ attól, hogy a szív
perctérfogatának hány százaléka áramlik át a szöveten, függ a liter/perc vérátáramlástól, függ a
szövet nagyságától (a szervezet össztömegének hány százalékát teszi ki) és függ a szövet perfúziós
állandójától, vagyis, hogy 100 g szöveten 1 perc alatt hány ml vér áramlik át. A vese a perctérfogat
kb. 25%-t kapja és perfúziós aránya 350, ami azt jelenti, hogy a vesében a gyógyszer felhalmozódás
jelentős. Ez a kiválasztásnak egyik fontos tényezője. A szívből jövő vér teljes mennyisége átáramlik
a tüdőn, ez az egyetlen szerv, amelyen a perctérfogat 100%-a átáramlik, és perfúziós aránya is
magas (400), sőt felülete alkalmas a gyógyszerek megkötésére, emiatt a gyógyszerek
felhalmozódása (főleg a bázikus jellegű vegyületek esetében) a tüdőben jelentős, például az
amfetamin a vérszintnek akár 200-szorosát is elérheti a tüdőben. A zsírszövet mindössze a
perctérfogat 10%-t kapja és perfúziós aránya 5. De a nagy lipoid-víz megoszlású molekulák
fokozott affinitással kötődnek a zsírszövetben, például az intravénás altatóként használt
thiopentálnak 70%-a a beadást követő 2-3 órán belül a zsírszövetben halmozódik fel. Léteznek
olyan szerek, amelyek esetében kihasználják a zsírszövetben való felhalmozódást, és azt, hogy
onnan hosszú ideig hatékony adagban szabadulnak fel. Az éhezés csökkenti a zsírszövet
mennyiségét, ilyenkor onnan nagy mennyiségű gyógyszer szabadulhat fel. A csontszövet
viszonylag kisebb jelentőségű a gyógyszerfelhalmozódás szempontjából, mégis vannak bizonyos
szerek, amelyek fokozottabban halmozódhatnak fel a csontokban, és gyermekekben csontképződési
zavarokat okozhatnak.
Biológiai barrierek a szervezetben
A szervezetbe jutott gyógyszerek bizonyos szervekbe nehezebben jutnak be. Az idegrendszer, a
méhlepény és a herék szintjén ez bizonyos módosult szerkezetű endothel részeknek köszönhető. A
központi idegrendszer szintjén az endothelium tömöttebb, visszatartó funkcióval rendelkezik. Ezt
nevezzük vér-agy gátnak. A vér-agy gátnak köszönhetően, a vízoldékony vegyületek sokkal
nehezebben jutnak be a KIR-be, mint más szövetekbe. Itt a gyógyszerek nem filtrálódhatnak a
pórusokon, hanem az endothel-membránon kell átdiffundálniuk ahhoz, hogy bejussanak az
idegszövetbe. Gyulladás- vagy bakteriális fertőzés következtében gyengülhet a vér-agy gát
visszatartó funkciója, emiatt olyan gyógyszerek is átjuthatnak, amelyeket az egészséges barrier
visszatart. A placenta vérátáramlása jelentős, így a magzatban magas gyógyszer koncentráció jöhet
létre. Az alkohol és a drogok könnyen átjutnak a barrieren, és a dohányzó anyák vérének
karboxihemoglobin-tartalma a magzat oxigenizációját is rontja. Férfiak esetében a here-vér barriert
kell megemlíteni, amelynek szelektivitása hasonló a placentáéhoz, és célja a hímivarsejtek védelme.
A gyógyszerek fehérjekötődése
A gyógyszerek az érpályában reverzibilisen kötődnek a vér makromolekuláihoz, legfőképpen az
albuminhoz, de kapcsolódhatnak globulinokhoz, transzferrinhez, cöruloplazminhoz, a gliko- és a
lipoproteinekhez is. A kötődés befolyásolja az eloszlást, a metabolizációt és a kiürülést. A kötött
molekulák nem vesznek részt a farmakológiai hatásban. A kötött és a nem-kötött (plazmában oldott)
molekulák között dinamikus egyensúly van. A kötődési kapacitás telíthető, ennek egyik
következménye, hogy a fehérjekötődés elnyújthatja a gyógyszerhatást. A gyógyszeradag
növelésével a telítési dózis elérése után a hatás ugrásszerű növekedése figyelhető meg. A
kötőhelyek nem teljesen specifikusak, emiatt bizonyos esetekben több szer együttes adása esetén
kompetició figyelhető meg. A redisztribució az a folyamat, amelynek során egy szer az elsődleges
felhalmozódás helyéről a másodlagos eloszlási helyre jut. A másodlagos raktározási hely a hatás
kialakulásának szempontjából tekintve semleges. Például a narkotikumok elsődlegesen a KIR-ben
halmozódnak fel (a jó vérellátás következményeként), majd a bőr alatti zsírszövetbe jutnak.
2.3. A gyógyszerek metabolizmusa
A gyógyszerek metabolizmusa (biotranszformáció) a vegyület kémiai szerkezetét és
fizikokémiai tulajdonságai megváltoztató folyamat. A gyógyszerek (többségükben) a szervezet
számára testidegen anyagok, nem épülnek be a szerkezeti elemekbe és nem hasznosíthatóak
energiaforrásként. Testidegen jellegűknél fogva a gyógyszereknek ki kell ürülniük a szervezetből. A
metabolizmus az a folyamat amely inaktiválhatja a gyógyszert, de van, amikor a metabolit
hatékonyabb, mint az eredeti molekula, ilyenkor az eredeti gyógyszer a prodrug, a termék pedig az
aktív metabolit. A metabolizmus azonban minden esetben fokozza a szer polaritását, és ezáltal
elősegíti annak kiürülését. A gyógyszerhatás megszűnésért tehát a kiürülés mellett a metabolizmus
is felelős. A gyógyszerek metabolikus átalakulását is enzimrendszerek váltják ki.
A májsejtek különösen gazdagok gyógyszer-metabolizáló-enzimekben. Emiatt és a szerv nagy
tömege miatt ez a gyógyszer-metabolizáció alapszerve. Másodlagos szereppel rendelkező szervek a
gyógyszer metabolizmusban a tüdő, a vese, a placenta, a bélnyálkahártya és a bőr. Az anyagcserét
befolyásoló tényezők között meg kell említeni a következőket: kor, nem, genetikai- és
endokrinológiai háttér. Az emberi szervezetben a metabolizáció két fázisban megy végbe. Az első
fázis reakciók néha hatékonyabb, toxikusabb, adott esetekben karcinogén termékeket
eredményezhetnek.A második fázis alatt a konjugációs reakciók mennek végbe. A folyamat végén
általában inaktív, vízoldékony metabolitok keletkeznek. Egyes konjugált termékek bekerülhetnek az
enterohepatikus körforgásba, és így ismételten felszívódhatnak. Létezik egy preszisztémás
metabolizmus, amely csökkenti a per os adott gyógyszerek biohasznosulását („first pass effect‖). Az
első és a második fázisba tartozó átalakulási utakat az alábbi táblázatban foglaltuk össze (2.1
táblázat).
2.1 Táblázat: A gyógyszermetabolizáció fázisai:
I. fázis reakciók
Típus Altípusok, enzimek
1. Microsomális – P450-függő oxidáció - ez a leggyakoribb - az endoplazmatikus retikulumban megy végbe - enzimei kevéssé specifikusak - gyakori a monooxigenáz enzim elnevezés, ami arra utal, h egy oxigénatom kapcsolódik a szubsztráthoz - a monooxigenáz műkődésének feltétele az O2 és a NADPH (nikotinadenin dinukleotid-foszfát) jelenléte
Aromás oxidáció Alifás oxidáció Alkoholoxidáció Dezaminálás Dehalogénezés Epoxidképzés
2. Nem microsomális oxidáció Aldehid- és amin-oxidáz Alkohol-dehidrogenáz Aromatáz
3. Redukció Azo-, nitro-, epoxidredukció
4. Hidrolízis Amid-, észterhidrolízis 5. Hidratáció 6. Izomerizáció 7. Vegyes reakciók Gyűrűzárás/-nyitás,
Transzaminálás Dekarboxilezés
II. fázis reakciók (konjugációs reakciók)
1. Glukuronidkonjugáció - a legfontosabb és leggyakoribb a konjugációs reakciók közül
UDP-glukuronil-transzferáz
2. Szulfonálás Szulfotranszferáz 3. Metilezés Metil-transzferáz 4. Acetilezés Acetil-transzferáz 5. Aminosav-konjugáció 6. Glutation-konjugáció Glutation-transzferáz 7. Zsírsav-konjugáció 8. Kondenzáció
2.4. A gyógyszerek kiürülése
A gyógyszerek kiürülése (elimináció) az a folyamat, amelynek során a gyógyszerek teljes
mértékben távoznak a szervezetből, és ezáltal hatásuk véglegesen megszűnik. A kiürülés során a
gyógyszernek ugyanúgy biológiai membránokon kell áthaladniuk, mint a felszívódás során, de itt a
legfontosabb az aktív transzport folyamata. A gyógyszerek eliminációja különböző szerveken
keresztül valósul meg. A vese a legjelentősebb szerv a gyógyszerkiválasztás szempontjából. A
vesén való ürülést három tényező határozza meg.
A glomerulusfiltráció (GFR) során a glomeruluskapillárisok a vizet és a benne oldott kis
molekulákat a vesetubulusokba filtrálják. A glomerulusfolyadékban a gyógyszerek koncentrációja
megegyezik a plazma gyógyszer-szintjével. A polaritás gátolja a filtrációt, főleg a fix negatív
töltéssel rendelkező anionok filtrálódnak nehezebben. Mivel percenként 130 ml plazmafolyadék
filtrálódik a vesén keresztül, ez a nagy mennyiségű ultrafiltrátum lehetőséget teremt a szabad
gyógyszermolekulák kiválasztására.
Az aktív tubuláris szekréció számos gyógyszer számára biztosítja a kiválasztást. Az aktív
szekréció ATP-függő. Jellemző, hogy a szubsztrátok vetélkednek egymással a kiürülés során, emiatt
gátolják egymás aktív szekrécióját. Együttes adagolás esetén fontos ismerni ezen kompetició
jellemzőit, mert függvényében kell változtatni a gyógyszerek adagját. Az aktív szekréció nagy
intenzitásánál fogva nullára csökkenti a vér szabad-gyógyszerszintjét.
A passzív reabszorbció vagy passzív tubuláris redisztribució során a lipoidoldékony, nem ionizált
gyógyszerek a passzív diffuzió szabályai szerint a vérbe visszadiffundálhatnak. Az aktív tubuláris
reabszorbció a kiválasztást befolyásoló negyedik tényezőnek is tekinthető, de ritkábban fordul elő.
Főként az endogén anyagok (cukrok, aminosavak, húgysav, ionok) visszaszívására jellemző (2.7
ábra). A vesén kívül a gyógyszerek ürülhetnek az epén, a tápcsatornán keresztül is. Naponta kb. 1
liter epe ürül a patkóbélbe. Mivel az epe ürülése a májsejtekből aktív folyamat és lokálisan
ozmotikus szívóhatást fejt ki, elősegíti más anyagok beáramlását is. A gyógyszerek nagy része a
vena portae rendszeren keresztül bejut a májba, majd carrier-mediált transzport illetve passzív
diffúzió révén bejutnak a májsejtekbe, ahol metabolizálódnak. A májsejtekből az 1000 daltonnál
kisebb molekulák az epével együtt a duodénumba juthatnak. A duodénum tartalma végighalad a
tápcsatornában. Eközben néhány, a szervezet számára fontos anyag (epesavak, D3-, B12-vitamin,
folsav, szteroidok) visszaszívódik, az egyéb vegyületek pedig a széklettel ürülnek. Olyan
gyógyszerek, amelyek serkentik az epe ürülését (Spironolacton, Fenobarbital), gyorsítják a
gyógyszerek ürülését is. A tüdőn keresztül is végbemehet a gyógyszerek, főként a gázok és más
illékony anyagok, valamint az alkohol kiválasztódása. A tüdőben nem érvényesülnek fajlagos
transzportmechanizmusok, mindössze az alveoláris levegőben levő parciális nyomás határozza meg,
hogy egy anyag a levegőből a vérbe vagy a vérből a levegőbe jut. Tehát a folyamat a passzív
diffúzió szabályait követve megy végbe. A tüdőn keresztüli elimináció sajátosságai közé tartózik,
hogy a gázok változatlan állapotban ürülnek, az elimináció arányos a légzési frekvenciával és a
tüdőkeringés erősségével. Ha egy gáz rosszul oldódik a vérben (pld: nitrogénoxidul), a tüdőn
keresztül átfolyó vér teljesen megtisztul tőle. Ha egy anyag jól oldódik a vérben, a tüdőn keresztül
való ürülése lassú és elhúzódó, mint pl. az alkohol esetében. Egyes gyógyszerek vagy
metabolitjaik kiválasztódhatnak az izzadtság és a nyálmirigyek exkrétumai által. A kiválasztódás
módja passzív diffúzió. A kiválasztás szempontjából fontos a vér és az exkrétum közötti pH
különbség. A nyálmirigyeken keresztül kiválasztódó anyagok nem minden esetben ürülnek ki, mert
a nyálat a beteg lenyeli. De kiválasztódásuk során a gyógyszerekre jellemző ízérzetet idézhetik elő.
Az izzadságmirigyeken keresztül kiválasztódó gyógyszerek mennyisége elhanyagolható.
Jelentőségük olyan szempontból van, hogy amennyiben toxikusak (pl. brómsók), a mirigyek
környékén allergiás reakciót válthatnak ki. Egy másik, igen fontos kiválasztódási út az anyatej,
ugyanis ebben megjelennek az anya szervezetében jelenlevő egyes gyógyszerek. A lipoidoldékony,
nem ionizált szerek passzív diffúziója a tejbe nagyon intenzív. Ebből következik, hogy a
mezőgazdaságban használt szerek egy része a tehéntejjel bejuthat az emberi szervezetbe is. A
gyógyszerek gyakran használják ugyanazon kiválasztási mechanizmusokat (pl. a vesében). Ilyenkor
versengés alakul ki, és a „vesztes‖ gyógyszer hatása meghosszabbodik.
2.5. Farmakokinetikai paraméterek
A farmakokinetika tárgya a gyógyszerek felszívódásának, eloszlásának, metabolizációjának és
kiürülésének számszerű leírása azzal a céllal, hogy az így nyert matematikai modellek
felhasználhatóak legyenek a gyógyszeres terápia optimizálására. A cél érdekében megvalósul
gyógyszerhatás erősségét és időtartamát meghatározó összefüggések feltárása, a racionális
gyógyszeradagolás ismertetése, valamint az adagok és az adagok közötti időtartamok
hozzáigazítása a páciens életkorához, neméhez, esetleg módosult máj- és vesefunkciójához.
A gyógyszerek farmakokinetikai viselkedésének leírására több módszer alkalmazható. A
kompartment-analízis sebességi állandókkal és feltételezett eloszlási terek segítségével írja le a
gyógyszertranszport törvényszerűségeit. Alapját képezi az összes többi modellnek, és meghatározza
az alkalmazott terminológiát. A statisztikus farmakokinetika alapja, hogy a módszer az átlagos
tartózkodási időn (MRT) alapul. Az MRT azt a hipotetikus időtartamot jelenti, amennyit egy
gyógyszer átlagosan egy kompartmentben eltölt. Hátránya, hogy bizonyos klinikailag fontos
jellemzőkről nem ad felvilágosítást. A populációs farmakokinetika azon alapul, hogy nem
egyénenként vizsgálja minden egyén plazmaszint-görbéjét, hanem az összes adatra illeszt modellt.
Előnyei között meg kell említeni, hogy figyelembe veszi az egyéni különbségeket, tartalmazza a
veseclearence és a kiürülés közötti összefüggéseket, valamint a kor és az eloszlási térfogat közötti
összefüggéseket. Ugyanakkor rávilágít az egyes paraméterek átlaga közötti összefüggésekre, és
alkalmas rutin klinikai adatok elemzésére. Integráns részét képezi a törzskönyvezésre benyújtott
adatoknak és a humán fázis III vagy IV részének tekinthető. A fiziológiás farmakokinetika az egyes
gyógyszerek viselkedését a szervek és szövetek szintjén jellemzi, míg a klinikai farmakokinetika
egyszerű gyakorlati szabályokat ad a racionális gyógyszeradagoláshoz. A farmakokinetikai analízis
szükségessé teszi bizonyos fogalmak használatát.
1.Látszólagos eloszlási térfogat (Vd) az adag/plazmaszint összefüggést fejezi ki (ásd előbb). Ez egy
virtuális paraméter; azon szerek esetében, amelyek erősen kötődnek a plazmafehérjékhez vagy erősen
bekoncentrálódnak a szövetekben, a Vd nagyon nagy lehet. A plazmaszintet célszerű olyan kezdeti
időpontban meghatározni, amikor a gyógyszer még nem metabolizálódott és még nem ürült.(ez nem
kell)
Vd = adag/plazmaszint 2. Eliminációs felezési idő (t1/2): az időtartam, amely alatt a maximális plazmaszint a felére
csökken. A gyógyszerkiürülés jellemzésére a legmegfelelőbb paraméter. Amennyiben újabb adagot
nem juttatunk be, a felezési idő négyszerese allatt a kiürülés 93%-os, míg hétszerese allatt 99%-os
lesz (2.8 ábra). A felezési idő egyenesen arányos az eloszlási térfogattal és fordítottan arányos a
clearence-szel. Az elimináció esetében is beszélhetünk 0 rendű és 1 rendű kinetikáról. A 0 rendű
kinetika esetén (pl. etilalkohol) a felezési idő adagfüggő, míg az 1 rendű kinetikával rendelkező
gyógyszereknél (a farmakonok nagy többsége) adagtól független, koncentrációfüggő. Léteznek
speciális esetek is, például az aszpirin esetében a terápiás adagok 1 rendű, míg a toxikus adagok (a
lebontó rendszerek telítődése miatt) már 0 rendű kinetikával ürülnek.
3.Teljes test clearence (Cl) a gyógyszer eliminációs sebességét jellemző konstans. A kiürülési
sebesség a legtöbb gyógyszer esetében egyenesen arányos a plazmaszinttel.
Két jelentős kivétel az etanol és a fenilhydantoin – amikor a kiürülés nem a plazmaszinttől, hanem
az időtől függ. Az alkohol ugyanis (a szerek nagy többségével ellentétben) nem 1 rendű, hanem 0
rendű kinetika alapján ürül (vagyis időegység allatt nem a bevitt mennyiség egy bizonyos százaléka,
hanem egy meghatározott adag távozik). Ez teszi lehetővé az alkoholfogyasztás mennyiségének a
meghatározását, ha ismerjük egy adott időpontban a vér alkoholszintjét és az alkoholfogyasztás
hozzávetőleges időpontját.
Cl = Vd x log(2) / t1/2
4.Biológiai értékesíthetőség vagy biodiszponibilitás (F) a beadott anyagnak az a hányada, amely
parenterális
adagolás esetén bejut a keringésbe(hany szazalek jut be a verbe). Kiszámításához szükséges adatok:
Cl, Vd,
t1/2.
A farmakokinetika egyik célja a gyógyszeradagok helyes megválasztásának a biztosítása.
Ennek érdekében használatos néhány, az adagokra vonatkozó alapfogalom. A maximális
plazmaszint (Cmax) a plazmaszint-időgörbe legmagasabb pontján mért érték. A mellékhatások
mértéke ilyenkor a legnagyobb. Ezért a maximális terápiás adag nem haladhatja meg ezt a szintet.
Míg a minimális plazmaszint (Cmin) ismételt adagolás esetén közvetlenül a következő adagolás
előtt mért plazmaszint. Amikor a plazmaszint ennél alacsonyabb, a terápia hatástalan. Az
egyensúlyi plazmaszint (Steady State - Css) infúziós adagolás esetén az infúzió sebességétől függő
állandó, ismételt adagolás esetén az átlagos gyógyszerszintnek kell megfelelnie.
Orális adagolás során a vérszintgörbe jellegzetes, egy növekvő és egy csökkenő szakaszból áll.
Általában a felszívódás gyorsabb, mint az elimináció, ezért a görbe felszálló ága meredekebb, mint
a leszálló ág. A koncentrációgörbe tehát annak is a függvénye, hogy a gyógyszert hogyan juttattuk
be a szervezetbe.
Mivel a farmakoterápiában általában többszöri gyógyszerbevitelre van szükség fontos a
megfelelő dózisok megválasztása és az adagok közötti időtartamok meghatározása. A Css általában
öt felezési idő után áll beKura: Ezt lehet gyorsítani kezdeti, ún. támadó adagok alkalmazásával.
Támadó adagot addig szoktunk adni, míg beáll a steady state állapot, ugyanis a támadó adagok
összesége adja a telítő adagot. Ezt követően (a megfelelő plazmaszint fenntartására) már csak napi
fenntartó adagokat viszünk be, ennek mennyisége egyenlő a naponta kiürülő
gyógyszermennyiséggel. A terápiás sáv a fenntartó gyógyszeradagolás célja, vagyis, hogy a
plazmaszint nagyobb legyen, mint a Cmin de ne legyen magasabb, mint a Cmax.
A Css állapot általában a felezési idő négyszerese alatt áll be. A plató magassága egyenesen
arányos az adagok nagyságával és a biodiszponibilitással, és fordítottan arányos a clearence-el és az
adagok közötti távolsággal. A fluktuációk nagysága az adagokkal és a köztük levő távolsággal áll
egyenes, míg a felezési idővel fordított arányban. A gyakorlatban persze a minél kisebb fluktuációk
a jók. A krónikus adagolás a gyógyszerek szervezetben történő felhalmozódásához vezethet. Ezért
fontos a dózis és az adagolási gyakoriság helyes, farmakokinetikán alapuló megválasztása.
3. Farmakodinámia
Farmakodinámia a gyógyszertannak azon ága, amely azt tanulmányozza, hogy a gyógyszer milyen
hatásokat fejt ki szervezetre. Értelemszerűen tehát a fő- és a mellékhatások is a farmakodinámia
tárgyát képezik. A szervezet szintjén számos vegyület válthat ki bizonyos reakciókat. De
farmakológiai hatásról akkor beszélünk, ha a ligandum és a szervezet közötti kölcsönhatás kémiai
kapcsolatot jelent, és a létrejött kölcsönhatás a szerkezeti-energetikai-kémiai megfelelés eredménye,
amely egyedi, megismételhető biológiai válaszreakció. A biológiai válaszhoz a ligandum-kötőhely
kölcsönhatás a hatás helyén alakul ki. A hatás helye pedig lehet receptor, enzim, fehérje,
sejtmembrán-alkotó stb.
3.1. ReceptorokA receptorok fajlagos szerkezetű fehérje-makromolekulák, amelyek a sejtmembránban vagy ritkán
a citoszolban vagy a sejtmagban helyezkednek el. Szerepüket tekintve elsődleges jelátvivők, a
kémiai típusú kommunikáció makromolekuláris szerkezetű átkapcsolóhelyei. A receptorok
működésére jellemző, hogy felismerik a specifikus egyedi térszerkezettel rendelkező ligandumot,
majd ezt követően a ligandum-receptor kapcsolat megismételhető, jellegzetes reakciót eredményez.
A folyamat során a receptor nem változtatja meg a ligandum szerkezetét, de a ligandum
megváltoztatja a receptor tulajdonságait és ezen keresztül a sejt életfolyamatait. A reakció
eredményeképpen a receptor extracelluláris információt fordít intracelluláris folyamatokra.
Ugyanakkor képes felerősíteni a külvilágból származó jeleket az ún. kaszkádfolyamat által. A
ligand és a receptor között tehát kémiai kapcsolat jön létre. Ebben öt féle kémiai kötéstípus játszhat
szerepet (3.1 Táblázat).
3.1 Táblázat: Farmakológiai kötéstípusok:
A kötés típusa A kötés jellemzői Kovalens Nagy energiatartalmú, nehezen felbontható, irreverzibilis kapcsolat. Egy
biológiai funkció teljes mértékű aktiválása vagy gátlása általában nem választandó megoldás. Ezért a farmakoterápiában a kovalens kötést kialakító farmakonok csak ritkán használatosak.
Ionos Kevésbé nagy energiát hordoz, mint a kovalens kötés, de a reverzibilis és erős kötések közé tartózik.
Hidrogén-híd Gyenge kapcsolat, ha egyetlen ionpárról van szó, de a kapcsolatok számának a növekedése a kapcsolat erősségét is fokozza.
Van der Waals A szomszédos elektronpályák torzulásából származik, kis energiájú kötés. Hidrofób A hidrofil vízmolekulák segítik a hidrofób molekulák közötti kölcsönhatás
létrejöttét. A vízmolekulák mintegy ketrecbe (clathrat) zárják a hidrofób anyagot. Fontos a farmakológiai hatás létrejöttében, mert meghatározza egy vegyület vízoldékonyságát, membránpermeabilitását, megoszlását és esetleges feldúsulását.
A receptorok osztályozása
A receptorok osztályozása igen bonyolult feladat, mivel számuk rohamosan nő. Farmakológiai
szempontból a receptorokat nagycsaládokra (superfamily), családokra, majd ezen belül típusokra és
altípusokra osztjuk. (3.1 ábra)
a: ionotrop,
b: G-proteinhez kapcsolt,
c: enzimkapcsolt,
d: sejtmagreceptorok
A receptorok elhelyezkedési helye lehet:
a) membránon: -felszínén
-benne
-transzmembránon
b)citoplazma: - citoplazmában hat
-sejtmagben hat
A receptorokon kívül a hatás helyét képezhetik bizonyos enzimek is. Az enzimek olyan
katalitikus fehérjék, amelyek a szervezetben lezajló kémiai reakciókat befolyásolják. Általában
fajlagosan hatnak, és az enzimhatásra a ligandban szerkezeti változás következik be. Az enzim
szerepe tehát a hozzá kapcsolódó vegyület átalakítása. Az enzimek szintjén legfőképpen a gátló
funkciók fontosak gyógyszertani szempontból. Azonban az enzimek aktivitása nem feltétlenül
jelent működés specifikus információt egy biológiai rendszer számára. Számos gyógyszer hat
enzimgátlás révén, és ezáltal az élettani anyagok szintézise, elbomlása módosul vagy az ionok aktív
transzportja változik. A hatáshelyet képező enzim eredet szerint lehet emberi vagy parazitotrop. Az
antibiotikumok például egyes esetekben a bakteriális enzimre fejtik kihatásukat, vagy fordítva, a
bakteriális enzim hat a gyógyszerre. Az ACE, a COX, a karboanhidráz, a kolinészteráz, a MAO
csak néhány a farmakológiában kiemelt fontossággal bíró enzimek közül.
Az ioncsatornáknak is szerepe van a gyógyszertani hatás létrejöttében, hiszen a
farmakodinámiás hatás kialakulásában szerepet játszó makromolekuláris struktúrák, a membránban
lévő fehérjék, melyen keresztül ionáramlás történik, miáltal nagymértékben befolyásolják a
membránpotenciált. Az ioncsatornák osztályozásakor megkülönböztetünk két nagycsaládot a
ligandfüggő és a feszültségfüggő csatorna-nagycsaládokat. A ligandfüggő ioncsatornák az ionotrop
receptorokhoz kapcsolódnak. Jellemzőjük a gyors jeltovábbítás. Elsősorban a neuronok és a
harántcsíkolt izmok szintjén helyezkednek el. Amikor a receptor által alkotott ioncsatorna
kötőhelyéhez agonista típusú ligand kapcsolódik, ez a csatorna aktiválódását, vagyis
konformációváltozást eredményez. A feszültségfüggő ioncsatornák jellemző képviselői a nátrium-
és a kálciumcsatornák, de ide tartóznak a feszültségfüggő káliumcsatornák is.
3.2. Másodlagos hírvívők
A cAMP számos receptor működésében játszik szerepet, hatására proteinkinázok aktiválódnak. A
cAMP képződésében az adenilát cikláznak, lebomlásában pedig a foszfodiészteráznak van szerepe.
A képződött proteinkinázok hatására különböző fehérjék foszforilálódnak, így megváltozik a
működésük. A receptorok hatása cAMP-n keresztül létrejöhet azáltal, hogy nő vagy csökken a
messenger szintje.
3.3. Adag-hatás összefüggések
A dózis-hatás összefüggés szerint a tömeghatás törvénye alapján az egyensúlyra vezető
reakciók esetén a kiindulási anyagbók képződő végtermékek kialakulása és a végtermékek
visszaalakulásának sebessége időben állandó. A gyógyszerek dózis-hatás összefüggésére általában
jellemző, hogy az adag növelésével arányosan növekszik a vegyület terápiás hatása. A maximális
hatás elérése után azonban az adagot hiába emeljük, mert a terápiás hatás nem fokozható csak,
esetleg a mellékhatások. A dózis-hatás összefüggés matematikailag leggyakrabban hiperbolikus
görbével írható le. Fontos, hogy a hatás mérhető, vagy számmértékben kifejezhető legyen. Egy
gyógyszer hatását két mutató jellemzi, ezek a hatáserősség (potencia, potency) és a hatékonyság
(effektivitás, efficacy).
A hatáserősség megadja, hogy a gyógyszer az adott biológiai hatást milyen adagban vagy
koncentrációban képes létrehozni.
A hatékonyság kifejezi, hogy az anyag milyen mértékben képes létrehozni egy biológiai választ.
A hatékonyság részben a ligandum affinitásától részben az aktivitástól függ. Két gyógyszer közül az
a hatékonyabb, amely ugyanazt a hatást kisebb adagban fejti ki. Ha a hatékonyságot a receptorra
kifejtett hatásra vonatkoztatjuk, az intrinszik hatékonyságról beszélünk A farmakodinámiai elemzés
során szükség van bizonyos alapfogalmak ismeretére. A hatóanyagok a szervezetben biológiai
választ eredményeznek, ez az effektus. Az effektus függ a szer adagjától és a beadás után eltelt
időtől. A biológiai válasz lehet kvantális (minden vagy semmi alapon, pl. epilepszia ellenes szerek)
vagy fokozatosan növekvő, gradált (ide tartózik a gyógyszerek nagy többsége). Abban az esetben,
ha a válasz kvantális, nem egy számmal, hanem egy kritériumszerűen választott eseménnyel
jellemezhető. A fokozatosan növekvő vagy paramétere válasz esetében azt egy mérőszámmal
jellemezhetjük, és meghatározható az a lehetséges maximum, ameddig a hatás fokozható. Az adag-
hatás összefüggések alapján meghatározható néhány klasszikus gyógyszeradag és a közöttük
létrejövő összefüggések (3.3 Táblázat).
3.3 Táblázat: Klasszikus adagok és azok hatásai:
Adag Hatás Dosis efficacs maximalis (DE99) a legtöbb egyedre hat Dosis efficacs minimalis (DE1) néhány egyedre hat Dosis efficacs media (DE5o) az átlagpopulációra hat Dosis letalis maximalis (DL99) a legtöbb egyed esetében halálos Dosis letalis minimalis (DL1) néhány egyed esetében halálos Mutató Jellemző Terápiás zóna a DL1 és a DE1 közötti zóna Terápiás index a DL5o és a DE5o aránya. Ha alacsony, a
gyógyszer veszélyes, könnyen okozhat mérgezést.
Biztonsági zóna a DL1 és a DE99 aránya
Ahhoz, hogy egy adott gyógyszer hatást hozzon létre a szervezetben először is kapcsolódnia kell a
célpont makromolekulához. Ez a kötődés létrejöhet a célpont primer vagy az alloszterikus
kötőhelyén.
A lineáris görbe matematikailag a legegyszerűbb, a hatás erőssége mindig arányosan változik az
adag-változással (a gyakorlatban ez nem nagyon fordul elő). A logaritmusos görbe esetében a kis
adagtartományokban kismértékű változás nagy effektus-változást eredményez, viszont a nagyobb
adagtartományban a nagyfokú emelés is csak kismértékű hatásváltozást okoz (a görbe
plafonálódik). A szigmoid görbe esetében a kis- és nagy adagtartományokban komolyabb
adagváltoztatás is csak kismértékű effektusválasszal jár. De a középső adagtartomány igen
érzékeny: kis adagemelés nagyfokú választ okoz (ennek előnye, hogy a középső, a legtöbb páciens
számára ún. terápiás zónát jelentő adagtartományban könnyen tudjuk változtatni a hatást). A
célmolekulához való kötődés és a biológiai hatás között számos összefüggés tanulmányozható. A
receptor primer kötőhelyéhez kapcsolódó ligand három reakciót eredményezhet, melyek
függvényében a ligandot osztályozni lehet. Az agonista a receptorra jellemző jeltovábbítási láncot
indukálja. Annak alapján, hogy ez a reakció teljes vagy átmeneti konformert eredményez, a ligand
lehet teljes („full‖) vagy részleges (parciális) agonista. A neutrális antagonista (tiszta, kompetitív
antagonista) a primer kötőhelyhez kapcsolódik, de konformációváltozást nem eredményez, így
jeltovábbítási láncot sem indukál. Az inverz agonisták az agonista hatásával ellenkező hatást
eredményeznek, megakadályozva a receptor spontán aktivációját.
Az aktivitás (potency) a számbeli kifejezése annak, hogy különböző agonisták eltérő választ
váltanak ki ugyanazon a receptoron. A ligand-receptor kölcsönhatás tanulmányozásában külön kell
választani a receptorhoz való kötődést és a hatás kialakulását, ugyanis a kapcsolódás még nem
jelent biológiai 38
hatást is. A hatékonyság és az aktivitás egyaránt a ligand-receptor kötést jellemzi, de a hatékonyság
a hatás koncentráció függőségét, az aktivitás pedig a maximális hatás nagyságát mutatja meg. A
hatóanyagok farmakológiai kölcsönhatásai Az egyes hatóanyagok farmakológia kölcsönhatásait
tanulmányozhatjuk annak függvényében, hogy a receptorhoz kötődve milyen választ
eredményeznek, de annak függvényében is, hogy együttes adagolás esetén egymás hatását hogyan
befolyásolják. Az agonista-antagonista hatás annak függvényében jön létre, hogy a ligand hogyan
hat a receptorra. Az agonista a receptorra jellemző választ hozza létre, kisebb, hasonló vagy
nagyobb erősséggel. Lehet részleges agy teljes agonista. Az antagonista csökkenti vagy gátolja az
endogén ligandum hatását a receptoron, az antagonizmus lehet kompetitív reverzibilis, irreverzibilis
vagy nem kompetitív típusú. Az agonista a receptorral szemben intrinszik aktivitással és affinitással
is rendelkezik, míg az antagonistának nincs intrinszik aktivitást kiváltó képessége (de van
affinitása).
*görbe lásd a jegyzetekben.
Az antagonizmus formái
Az antagonizmus lehet farmakológiai, farmakokinetikai, vegyi vagy biológiai. A farmakológiai
antagonizmusnak szintén több formája létezik. Tiszta farmakológiai antagonista az a vegyület,
amely ugyanahhoz a receptorhoz kötődik, mint az endogén ligand és csökkenti vagy gátolja annak
hatását. A farmakológiai antagonizmus továbbá lehet kompetitív és irreverzibilis.
A kompetitív reverzibilis antagonizmus azt jelenti, hogy az endogén ligand és az antagonista
ugyanahhoz a receptorhoz kötődik, de egymással ellentétes hatást hoz létre. Ebben az esetben a két
vegyület egymással versenyez ugyanazért a kötőhelyért. A két anyag közül az fog a receptorhoz
kötődni, amelyiknek nagyobb az affinitása. Jellemző, hogy a kapcsolódás reverzibilis, tehát a kisebb
affinitású anyag koncentrációját többszörösére növelve ez leszorítja a nagyobb affinitásút a
receptorról. Kompetitív, reverzibilis antagonisták alkalmazásával lehetséges a maximális hatást
kifejtése, de ehhez sokkal nagyobb adagra van szükség. Grafikusan ábrázolva a jobbra tolt görbe
képét kapjuk.
Az irreverzibilis antagonista erős kémiai kötéssel kapcsolódik olyan erősen, hogy az agonisták
töménységének a növelésével sem szorítható le. Az antagonista hatása csak akkor szűnik meg, ha a
receptor-ligand komplex a sejtben lebomlik. A farmakológiában az irreverzibilisen kötődő
vegyületeket csak ritka esetekben alkalmazzuk.
A nem kompetitív antagonizmus esetén az antagonista nem az agonista kötődési helyéhez
kapcsolódik, hanem a receptor vagy a másodlagos hírvivő rendszerek egy bizonyos részéhez, és
ezáltal a normális működést teljesen vagy részlegesen gátolják. A terápiában gyakran alkalmazott
mechanizmus, annak ellenére, hogy agonista adagolással vagy töménységének a fokozásával nem
mindig állítható vissza a működés. A farmakokinetikai antagonizmus szintén gyakori jelenség, és
azt jelenti, hogy egyik vegyület a másik hatását a farmakokinetikai folyamatok befolyása által
csökkenti, azaz csökkenhet egyik gyógyszer felszívódása, versengés van a transzportfehárjékért,
vagy fokozódhat egyik gyógyszer metabolizmusa vagy eliminációja.
A vegyi antagonizmus oka az eltérő kémiai jelleg. Számos vegyület esetében találkozhatunk
ezzel a jelenséggel.
A biológiai antagonizmus egy álantagonizmus, mivel a két, egymással ellentétes hatást létrehozó
vegyület más-más mechanizmust használ (pl. egy neurotróp érszűkítő és egy muszkulotróp
értágító).
Receptor-körforgás (turnover) azt jelenti, hogy a receptorok folytonos megújuláson esnek át, így
a ligandumok rendelkezésére álló receptorszám nem mindig állandó. Ha a ligandum folyamatosan
nagy töménységben jelen van, következésképpen a receptorok száma csökken (down regulation),
ezáltal védekezik a szervezet a túlműkődés ellen. Ha a ligandum az általában jellemző szintnél
kisebb mértékben van jelen, a receptorok száma megnő (up regulation). A receptor-körforgással
magyarázható, hogy egy exogén antagonista hosszú távú adagolásakor általában megnő az endogén
agonista receptorok száma, ezért e gyógyszer hirtelen elhagyásakor az agonista hatás fokozottan
érvényesül.
Az agonista és antagonista hatás mellett több gyógyszer együttes adagolása során olétrejöhetnek
az úgynevezett potencírozó gyógyszerhatások (szinergizmusok) is. A szinergizmusoknak több
formája ismeretes. Az addíció összeadódó szinergizmust jelent, azaz két vagy több vegyület
együttes adásakor ezek hatása matematikailag összeadódik. A szupraadditív szinergizmus során két
vagy több szer hatása nem egyszerűen összegződik, hanem a kialakuló hatás nagyobb a
matematikailag várhatónál. Speciális formája, amikor az anyag egy olyan hatást potencíroz, amivel
önmaga nem rendelkezik.
3.4. A gyógyszerek nemkívánatos hatásai
A farmakodinámia tárgyát nem csak a gyógyszerek kívánt, főhatásai képezik, hanem a
mellékhatások is. A nem kívánt hatások összegyűjtésével, feldolgozásával és közléséval a
gyógyszerbiztonsági rendszer (farmakovigilencia) foglalkozik, ami az utóbbi években önnálló
tudoményággá fejlődött. A gyógyszermellékhatások a kívánt terápiás hatás mellett fellépő nem
kívánt hatások (3.5 Táblázat).
3.5 Táblázat: A gyógyszerek nemkívánatos hatásai:
Toxikus mellékhatások általában adagfüggők a farmako-toxikológia tárgyát képezik
Teratogén és mutagén hatások a sejtek genetikai állományát károsítják Idioszinkrázia és intolerancia egyes gyógyszerekkel szembeni fokozott érzékenység genetikai
háttérrel vagy anélkül Allergiás reakciók előzetes szenzibilizálást követően fellépő immunreakciók
Gyógyszer tolerancia, tahifilaxia
a gyógyszerérzékenység csökkenése
Gyógyszer dependencia a gyógyszerrel szembeni függőség
A mellékhatások felléptének magyarázata az, hogy a receptorok, amelyekre hatnak a szervezet több
szövetében megtalálhatóak. Ha a gyógyszer receptorspecificitása nem nagy, hatást fejthet ki más
receptorokon is. Ugyanakkor lehet a receptortól független, pld. sejtkárosító hatása is.
a.) Toxikus mellékhatások
Paracelsus még a XVI. században megállapította, hogy „minden anyag méreg… csak az adag az,
amely nem teszi mérgezővé‖. A gyógyszerekre jellemző, hogy bizonyos adagban terápiás hatást
fejtenek ki, ennél nagyobb adagok esetében azonban toxikusak is lehetnek. Egy szer alkalmazása
esetén meghatározható a veszélyesség és a biztonságosság. Ezek három tényezőtől függnek: a
toxicitás mértékétől, az expozíció mértékétől és az ellenanyag elérhetőségétől. Gyógyszerek
esetében a veszélyesség és a biztonságosság a terápiás és a toxikus adagok viszonyától függ, és a
biztonsági indexszel (BI) fejezhető ki, amely a minimális toxikus (TD1) vagy letális (LD1) és a
maximális terápiás (ED99) dózis hányadosa.
b.) Teratogén hatások
A gyógyszer mellékhatásoknak egy speciális formája a teratogenitás, vagyis a magzatkárosító
hatás. A veleszületett fejlődési rendellenességek egy részét sajnos a gyógyszerek okozzák. A
Contergan-katasztrófa a hatvanas évek elején a thalidomid hatóanyagú nyugtató és
hányingercsillapító bevezetésével vette kezdetét. A szer terhes nőkön való alkalmazását több mint
8000 végtaghiányos gyermek születése követte. Ennek következtében kezdődtek el a humán
farmakológiában a teratogenitási (―teratos‖ görögül szörnyet jelent) vizsgálatok. Szintén a
thalidomid kapcsán derült fény a teratogén tulajdonságok fajspecificitására is, mivel a thalidomid
patkányban és egérben nem okozott semmiféle rendellenességet, ugyanakkor erre ellenpéldaként az
aszpirin és a kortikoszteroidok kísérleti állatokban teratogének, emberben viszont nem.
Áldott állapotban levő nőknek a gyógyszerelés során éppen ezért speciális szempontokat kell
figyelembe venni.
Terhesség alatt gyógyszert csak abszolút indokolt esetben alkalmazzunk, mivel egyetlen
gyógyszerről sem lehet biztosan állítani, hogy bizonyos körülmények között nem okozhat magzati
károsodást. Bizonyítottan teratogén gyógyszerek alkalmazása termékeny korban csak
fogamzásgátlás mellett javallt. A gyógyszer hatása a magzatra nem feltétlenül ugyanaz, mint az
anyára, és a gyógyszer metabolizmus terhességben lassúbb, ezt mindenképpen figyelembe kell
venni az adagoláskor. Új gyógyszerek és összetett készítmények alkalmazása terhességben
ellenjavallt, és minden esetben mérlegelni kell a kezelendő betegség súlyosságát és annak
potenciális veszélyét a magzatra. Statisztikák szerint az egészséges magzatot világra hozó anyáknak
csak mintegy 7,8%-a nem kapott gyógyszereket a viselős időszaka alatt.
Áldott állapotban a farmakoterápia különösen nagy figyelmet igényel, mivel egyes gyógyszerek
károsíthatják az erre fogékony ébrényt, magzatot, majd újszülöttet. Az egyes gyógyszerek hatása és
teratogenitása eltérést mutat a terhesség különböző szakaszaiban (3.6 Táblázat).
3.6 Táblázat: Teratogén szerek
Humán teratogén gyógyszerek és lehetséges hatásuk az első trimeszterben Készítmény, hatóanyag Hatás 1.Thalidomid végtagredukció, fül- és hallási rendellenességek,
faciális hemangioma, vese- és szív rendellenességek
2.Androgének a leánymagzat maszkulinizációja 3.Cytostatikumok (alkilező mitosisgátlók) multiplex rendellenességek, intrauterin retardáció,
szívérremdszeri rendellenességek 4.Folsavantagonista cytostaticumok intrauterin retardáció, microcephalus,
hydrocephalus, meningochele A methotrexat használt a méhen kívüli terhességek konzervatív kezelésére, de az esetleg szimultán létrejött intrauterin terhességre nincs hatással Antiepileptikumok Hydantoin-származékok
Trimethadion származékok Valproátok
-hydantoin-tünetegyüttes: mentális retardáció, microcephália, faciális diszmorfizmus
-jellegzetes faciális diszmorfizmus -faciális diszmorfizmus, velőcsőzáródási rendellenességek
Szintetikus ösztrogének vaginális adenocarcinoma, leánymagzat masculinizációja (folsavval társítva kisebb a veszély).
Orális antikoagulánsok orr-, szem-, kéz-, nyak-anomália, cerebrális hypoplázia, hydrocephalus
Lithium szív- és nagyérfejlődési rendellenességek, de a beállított alacsony szérumszintek minimális kockázatot jelentenek
A-vitamin – Isoretinoin (nagy adagban) szív- és nagyér fejlődési rendellenességek, KIR rendellenességek
Kábítószerek KIR rendellenességek, koraszülés, vetélés, halvaszülés
Az 1-4 csoportba sorolt gyógyszerek tertogenitása 25-100% Az 5-10 csoportba sorolt gyógyszerek tertaogenitása 10-25% Humán teratogén gyógyszerek és lehetséges hatásuk a második és a harmadik trimeszterben Kumarinszármazékok magzati hemorrhágia Nem-szteroid gyulladásgátlók (szalicilátok, vérzések, a ductus Botalli korai záródása,
indomethacin) pulmonális hypertensio Sulfonamidok hyperbilirubinémiaTetracyclinek a fogazat elszíneződése, a csontképződés zavara Aminoglycosidok süketség, egyensúlyzavarok Béta-receptor-blokkolók intrauterin retardáció, hypoglycaemia,
bradycardia Lithium hypotonia, hyporeflexia Narkotikumok légzésdepresszió, megvonási tünetek Benzodiazepinek a thermoreguláció zavara Jódszármazékok hypothyreosis
A terhesség első hónapjában az anyák láltalában még nem tudnak erről, így nyugodtan
fogyasztanak gyógyszereket. Az ekkor kialakuló zygoopáthia vagy blastopáthia legtöbbször a
minden vagy semmi törvényét követi: teljes gyógyulás vagy vetélés. A következő két hónap
tekinthető a legkritikusabb időszaknak a gyögyszerteratogenitás szempontjából. A negyedik
hónaptól embriópáthiáról beszélünk, ilyenkor főleg az idegrendszer kialakulását és fejlődését
befolyásoló gyógyszerek lehetnek veszélyesek.
A gyógyszerek a teratogén/diszmorfogén hatás alapján öt kategóriába sorolhatók be:
1./ X-kategória: ebbe a csoportba azok a gyógyszerek tartóznak, amelyek humán
megfigyelések alapján bizonyítottan teratogén/diszmorfogén hatással rendelkeznek (I. trimeszter),
vagyis a terhességgel összeférhetetlenek. Ilyenek például bizonyos rák ellenes készítmények).
2./ D-kategória: ezek a gyógyszerek állat-tanulmányokban teratogénnek bizonyultak, a
humán alkalmazást illetően azonban hiányoznak a kiterjedt tanulmányok. Terápiás hasznuk
bizonyos esetekben meghaladja a kockázatot, mint például bizonyos antiepileptikumok esetében.
3./ C-kategória: ez a kategória tartalmazza a legtöbb gyógyszert. Jellemzőjük, hogy a
teratogén hatás alátámasztására nem áll elegendő adat a rendelkezésünkre, viszont feltételezhető,
hogy a kockázat meghaladja a terápiás hasznot.
4./ B-kategória: azok a szerek tartóznak ebbe a csoportba, amelyeknek a teratogén hatását
vagy annak hiányát sem bizonyították, de a gyakori alkalmazás nem mutatott ki ilyen jellegű
hatásokat. Ide tartóznak például a penicillinek.
5./ A-kategória: nagy betegszámú humán vizsgálatok bizonyítják, hogy ebbe a csoportba
olyan gyógyszerek tartóznak, amelyek nem rendelkeznek teratogén hatással. Ilyenek például a
prenatális vitaminok, a folsav.
A drogabúzus és a terhesség a modern kor egy igen fontos problémáját képezi. A erhesség alatti
hypertónia, akut tüdőödéma, hirtelen halál, vetélés és koraszülés gyakori szövődmények, de az
egyes szerek jellegzetes szövődményeket is okozhatnak. Az opiátok használata magzati toxikus
hatásokban, faciális dysmorphismusban nyilvánul meg. Születés utáni elvonási tünetek
jelentkezhetnek, míg csecsemőkorban gyakran tapasztalható halláskárosodás, irritabilitás,
csecsmőhalál-szindróma. A heroin 50%-ban súlyos mentális retardációt és a születést követően
elvonási tüneteket (tremor, sírás, hasmenés, hányás, etetési nehézség, láz) okoz. A methadon
szedése következtében megvonási tünetek jelentkeznek születés után, leggyakrabban görcsrohamok
lépnek fel. A kokain retardációt, fejlődési rendellenességeket okoz, de a megvonási tünetek
jelentkezése ritka. A nikotin hatására kialakuló tünetek az intrauterin növekedési- és mentális
retardáció és a hasmenés, míg az alkohol összetett, minden szervet érintő rendellenességeket
okozhat.
c.) Allergiás reakciók
Az allergiás reakciók egyes gyógyszerek ismételt adagolása esetén jöhetnek létre. Azonban
előfordulhat allergiás reakció az első adagolásnál is, ilyenkor a szervezet hasonló jellegű allergénnel
már találkozott, és keresztezett allergia alakult ki. Az allergia oka az, hogy a szervezet antitesteket
termel a gyógyszerrel, vagy a plazmafehérjéhez kötött gyógyszerrel szemben. Fontos
megkülönböztetni, hogy a szenzibilizáló hatás főleg a bőrrel való érintkezés, a légutakba jutás
kapcsán vagy a szisztémás keringésbe kerülve érvényesül. A gyógyszerek okozta allergiás reakciók
is négy típusba sorolhatók (3.7 Táblázat).
3.7 Táblázat: Allergiás reakciók
Reakció típusa A reakció jellemzői
I. Anafilaxiás - IgE ellenanyaggal valósulnak meg - Hisztamin, leukotrién, prosztaglandin felszabadulást eredményez
-Az allergén eltávolításával a reakció gyorsan megszűnik - Tünetei az értágulat, ödéma, gyulladásos reakciók
II. Citolitikus - IgG és IgM ellenanyaggal valósulnak meg - A komplement-rendszer aktiválódik - Általában a vérsejteket károsítják - Az allergén eltávolításával a reakció nem szűnik meg
III. Arthus - IgG ellenanyaggal valósulnak meg - Antitest-antigén komplex keletkezik - A komplexek az érfalban lerakódva a szérumbetegséget eredményezik - A tünetek urtikária, láz, ízületi fájdalom - Az allergén eltávolításával a reakció gyorsan megszűnik
IV. Késői - A T-limfociták és a makrofágok közvetítik - A szenzibilizált sejtek az allergénnel találkozva gyulladásos reakciót okoznak
Allergiás tünetek megjelenésekor antihisztaminikumokat vagy súlyosabb esetben
kortikoszteroidokat alkalmazhatunk.
d.) Tolerancia
Bizonyos gyógyszerekkel szemben hosszabb ideig történő adagolást követően tolerancia alakul ki,
ez azt jelenti, hogy a gyógyszer hatása időben csökken, ugyanazt a hatást egyre nagyobb adagokkal
lehet csak elérni. Lehet farmakokinetikai (pl. enzimindukció), farmakodinámiai (pl. receptor up- és
down regulation) vagy fiziológiai (minden értágító a vérnyomáscsökkenés miatt reflexes tahikardiát
vát ki). A deszenzitizáció (tachyphylaxia) a toleranciának egy speciális esete, amikor a gyógyszer
hatékonysága percek alatt csökken, azaz rögtön kialakuló toleranciáról van szó. Ugyancsak
speciális forma a baktériumok antibiótikumokkal szembeni, legtöbbször fokozatosan kialakuló
rezisztenciája.
f.) Dependencia
A dependencia valamely, a szervezetbe bejuttatott anyaggal szemben kialakuló függőséget jelent. A
dependencia kialakulására különböző fokozatok jellemzőek, illetve bizonyos gyógyszerek csak
egyes stádiumok létrejöttét eredményezhetik.
A gyógyszermegszokás (habituáció) egyik klasszikus példája a hashajtók szedése. A páciens a
gyógyszernek hiányát érzi, de ez nem okoz megvonási tüneteket.
Az addikció gyógyszerhozzászokást jelent, amikor a beteg leküzdhetetlen kényszert érez a
gyógyszer bevételére. Ez a pszichés dependencia. Később a szer megvonása (vagy antagonista
beadása) esetén súlyos elvonási tünetek jelentkeznek, vagyis megnyilvánul a fizikai dependencia. A
krónikus mérgezés állapotában az illető már társadalmi veszélyt jelent. Az eufománia a
leggyakoribb oka a narkomániának, a kábítószerek abúzusának. E veszélyes folyamatnak része a
kábítószer, a (gyakran prediszponált) egyén és ennek társadalmi környezete is. Az EVSZ (WHO)
szerint dependenciát okozó szerek:
Morfinszármazékok (opiátok)
Kokain
Amfetamin
Hallucinogének: szintetikusak (lizergsavamid: LSD), természetesek (Cannabis Sativa – indiai
kender kivonatai: hasis, marihuana)
Alkohol
Egyes altatószerek (barbiturátok, benzodiazepinek)
Szerves oldószerek
Fontos megállapítani, hogy az úgynevezett enyhe kábítószerek (a hallucinogének) is majdnem
akkora gyógyszertani, toxikológiai és társadalmi veszélyt jelentenek, mint az un. kemény drogok,
ezért használatuk szigorúan tiltandó. A placebohatás a hatóanyagot nem tartalmazó tablettára adott
válaszreakció, amely a bizonyos feltételezett hatóanyag hatására jellemző. A placebohatás
kialakulásának hátterében elsősorban pszichikai folyamatok állnak, de a pontos hatásmechanizmus
nem teljesen ismert (e témában sok az erdekes, nehezen megmagyarázható eredmény).
A gyógyszerek együttes adagolása a farmakológia egy külön tárgykörét képezi, hiszen ebben az
esetben nagyon gyakran gyógyszer interakciók jelentkezhetnek. Az interakciók két vagy több
gyógyszer együttes adásakor fellépő előre nem kiszámítható hatások. Bizonyos szerek egymás
farmakokinetikáját megváltoztatva fokozhatják vagy csökkenthetik egymás hatását. Sokszor
elegendő egyetlen gyógyszer is, ha a szervezetben olyan metabolikus folyamatokat indít be,
amelyek bizonyos feltételek mellett veszélyesek lehetnek. Léteznek olyan állapotok – veleszületett
vagy szerzett -, amikor egyes enzimek hiányoznak vagy elégtelenül műkődnek. Például azoknál,
akiknél az alkohol-dehidrogenáz hiányzik, már egészen kis mennyiségű alkohol fogyasztása után
súlyos részegség vagy mérgezési tünetek jelennek meg.
3.5. A gyógyszerhatást befolyásoló tényezők
A gyógyszerek terápiás alkalmazása során számos egyéni különbség tapasztalható a kiváltott
hatások terén. Éppen ezért egyre nagyobb jelentősége van az egyénre szabott, individualizált
gyógyszeradagolásnak. A gyógyszerek szervezetre kifejtett hatását számos külső és belső tényező
befolyásolja, ezek közül a legfontosabbakat mutatjuk be (3.8 Táblázat).
3.8 Táblázat: A gyógyszerhatást befolyásoló tényezők
Belső tényezők Külső tényezők
1. életkor (újszülött, csecsemő, gyermek,
felnőtt, idős)
2. nem (férfi, nő)
3. testsúly
4. speciális élettani állapotok (pl. terhesség)
5. rassz, genetikai polimorfizmus
6. betegségek
7. idioszinkrázia, gyógyszerallergia (l. előbb)
8. tolerancia (l. előbb)
9. placebo-hatás (l. előbb)
1. környezeti (foglalkozás, táplálkozás,
dohányzás, alkoholfogyasztás)
2. gyógyszeres interakciók (l. előbb)
3. compliance
Az életkorbeli eltérések főként arra vonatkoznak, hogy a gyógyszerek adagja és terápiás
bevizsgálása általában középkorú felnőttekre (20-60 év közöttiek) vonatkozik. Ehhez képest a
fiatalabb és idősebb páciensek esetében farmakokinetikai és farmakodinámiás eltérések figyelhetők
meg. Újszülött-, csecsemő- és gyermekkorban (leginkább az első kettőben) farmakokinetikai
eltéréseket figyelhetünk meg, úgy a felszívódásra, mint az eloszlásra, a metabolizmusra és a
kiválasztásra vonatkozóan. A felszívódást az befolyásolja, hogy gyerekeknél a felszívóhámok még
kevésbé fejlettek, mint felnőtteknél. Az eloszlásbeli különbségek abból adódnak, hogy egyrészt az
albumin koncentrációja kisebb, másrészt pedig a vízterek megoszlása sem azonos.
A metabolizáció sem azonos a felnőttben végbemenő lebontó folyamatokkal, hiszen a máj és a
szüksége enzimkészlet is egyaránt fejletlenebb, ugyanez jellemző a kiválasztásra is. A 65 év feletti
populáció gyógyszerelése (gerontófarmakológia) azért jelent különösen fontos kérdéskört, mivel ők
azok, akik a legnagyobb mennyiségű gyógyszert fogyasztják. Az időskori farmakokinetikát az
jellemzi, hogy minden fázisában lassúbb és kevésbé hatékony, mint felnőttkorban, és nő a
zsirszövet mennyisége is. Ezért főként a toxicitás, a túladagolás jelentenek komoly veszélyt ebben a
korosztályban.
A gyógyszerválasztás és –dozírozás speciális szempontjai gyerekkorban A gyógyszerhatás
kialakulását az élet során a növekedés, fejlődés és öregedés befolyásolja, különösen gyerek- és
időskorban, amikor a testösszetevők és a funkcionális műkődés minőségi- és mennyiségi
változásokon megy keresztül.
Az élet időbeni lefolyását tekintve az alábbi szakaszokra osztható:
1.) három hónapos intrauterin korig
2.) perinatális időszak
3.) újszülött (2 hónapos korig)
4.) csecsemő (2 hónap – 1 év)
5.) gyermek (1 – 12 év)
6.) serdülő (12 – 18 év)
7.) felnőtt
8.) idős (65 év felett)
Neonatális és csecsemő farmakokinetika
A gyógyszerek használati előírása gyakran gyermekgyógyászati ajánlás nélkül jelenik meg, mert
nincsen a biztonságos adagoláshoz elegendő adat.
a. Felszívódás. A gyomor-bélhuzamból a felszívódást számos tényező befolyásolja. Ezek közül
néhány eltérést mutat a felnőttkorhoz viszonyítva. Így például a gyomor pH-ja, amely az újszülött
esetében semleges vegyhatású, csak a 3-4. hónapra éri el a felnőtthöz hasonló értéket. A
kisgyermekkori perisztaltika gyakran irreguláris a megnövekedett perisztaltika (hasmenés esetén)
csökkenti a felszívódó gyógyszer mennyiségét, míg a lelassult perisztaltika miatt bekövetkező
lelassult gyomorürülés következtében a felszívódó gyógyszer mennyisége megjósolhatatlan,
esetenként intoxikációt okozhat. A gastrointestinális enzimek aktivitása újszülöttben gyengébb. A
tüdőből való felszívódás is eltéréseket mutat a felnőttkorhoz képest. A gázhalmazállapotú szerek
felszívódása gyorsabb, mint felnőttekben, a magasabb szívfrekvenciának köszönhetően
b. Eloszlás A gyógyszer-megoszlás függ a teljes test víztartalmától, a zsírszövet mennyiségétől, a
szérumban jelenlevő gyógyszerkötő fehérjék mennyiségétől, a vérátáramlástól, a test méreteitől és a
membránpermeabilitástól. De míg a felnőtt testsúlyának 50%-a a teljes víztartalom, újszülött
esetében ez 70-75%-t tesz ki, és a felnőtt extracelluláris víztere a testsúly 20%-a, míg ehhez képest
újszülöttnél 40%. Ugyanakkor a fehérjékhez való kötődés a plazmában újszülöttek esetében kisebb,
ennek következében a szabad gyógyszerszint megnő, és toxikus hatás alakulhat ki. Ez igazolható
pld. xilin, diazepam, ampicillin esetében is.
c. Metabolizmus Itt a legfontosabb szerepe a májnak van, de emellett meg kell említeni a tüdő, a
bőr és a vese szerepét is. Az enzimműködés újszülöttkorban elégtelen, ezért az egyes gyógyszerek
felezési ideje jelentősen megnyúlik.
d. Kiválasztás (elimináció): A gyógyszerek főként az epével és a vesén keresztül választódnak ki,
de a vesén keresztül történő kiválasztást jelentősen befolyásolja, hogy a vese működése 12 hónapos
korra éri el a felnőttkori értéket, ez méginkább megnyújthatja újszülöttben a gyógyszer hatásának az
idejét. Megállapítható tehát, hogy helytelen a gyógyszerelés során a gyermekeket miniatürizált
felnőttként kezelni, mert nem csak mennyiségi, hanem jelentős minőségi különbség is van köztük és
a felnőttek között. Éppen ezért a gyógyszeres kezelés során a gyógyszeradagokat individualizálni
kell.
Gyermekek esetében a szükséges terápiás adagok a következő egyenletek segítségével számíthatók
ki (3.9 Táblázat).
Young-képlet (az életkort veszi alapul) gyermekadag = felnőtt adag x év / év + 12
A testtömeg alapján gyermekadag = felnőtt adag x kg / 70
Lénárt-képlet (kóros helyzetekben alkalmazandó)
gyermekadag = 2 x életkor + testsúly / 100 x felnőtt adag
A nemi különbségek fiatal felnőttkorban jelentkeznek, és jellemző, hogy nők esetében lassúbb a
gasztrointesztinalis felszívódás és az elimináció is. Ennek következtében lassúbb például az
alkohol, a -blokkolók, a szalicilátok valamint az ösztrogének lebontása, mint férfiak esetében. A
menstruáció időszaka is befolyásolhat gyégyszerhatásokat. Nők esetében egy speciális esetet jelent
a terhességi gyógyszerelés.
A testsúly főként azáltal befolyásolja a gyógyszerek hatásait, hogy például túlsúlyos és sovány
egyének esetében a vízterek más-más arányban fordulnak elő. Ez fontos lehet egyes zsíroldékony
vegyületek (pld. narkotikumok) esetében, mivel ezek felhalmozódnak a zsírszövetben. A
testfelszínre számítva esetenként pontosabb adagolás biztosítható, mint kilogrammra vonatkoztatva,
főként gyermekkorban, amikor a relatív testfelszín a testtömeghez viszonyítva nagyobb.
Az egyes betegségek többféleképpen befolyásolhatják a gyógyszerek hatását. A paracetamol pl. a
kórosan magas testhőmérséletet (lázat) csökkenti, de (terápiás adagban) a normális
testhőmérsékletet nem. A máj akut vagy krónikus betegségei sok gyógyszer metabolizmusát
befolyásolhatják. Így például az alkoholos hepatitisz, a cirrózis, az akut virális vagy gyógyszer-
indukálta hepatitis esetén a hepatikus gyógyszermetabolizáló enzimek, főleg a mikroszomális
oxidázok funkciója károsodik; csökken a gyógyszerek eliminációs sebessége, féléletidejük megnő.
Következésképpen a szokásos adagok mellett túladagolási tünetek jelentkezhetnek. Ha a máj
vérátáramlása romlik (egyes szívérrendszeri betegségekben), következetesen csökken egyes
vegyületek hepatikus eliminációja. A gyomor-bélrendszer betegségei is befolyásolhatják a
gyógyszerek kinetikáját. A gyomorsav hiánya gátolja a savas jellegű szerek felszívódását, az
intrinszik faktor hiányában pedig a B12 vitamin nem tud felszívódni. Bélcsonkító műtétek után
károsodik a felszívódás. Amikor a vese eliminációs képessége csökken, a vizelettel kiválasztódó
gyógyszerek toxikus szintet érhetnek el a plazmában, ezért vesebetegségben sok gyógyszerek
adagját csökkenteni kell. Az endokrin szervek közül a pajzsmirigy befolyásolja leginkább a
gyógyszerek kinetikáját, a metabolizmusra kifejtett serkentő vagy gátló hatása révén. Egyes fertőző
betegségek is befolyással lehetnek a farmakokinetikai tényezőkre. A gyógyszerek plazmaszintjének
monitorozása jelenti a legjobb megoldást arra, hogy megelőzzük a toxikus gyógyszer-koncentrációk
miatt létrejövő súlyos mellékhatásokat.
A külső tényezők közül a táplálkozás több szempontból is befolyásolja a gyógyszerek hatásának a
létrejöttét. Egyrészt a gyomor telítettsége, másrészt az elfogyasztott étel kémiai jellege hat
különbözőképpen az egyes szerek felszívódására. A gyomor telítettségének különös jelentősége a
gyomorfekélyt okozó szerek esetében van..
5.1. A vegetatív idegrendszer élettana és neurokémiája A vegetatív vagy autonóm idegrendszer anatómiai szempontból szimpatikus és paraszimpatikus
részre osztható, funkcionálisan fontos szervi működéseket befolyásol, úgy morfológiai, mint
farmakológiai szempontból aránylag jól meghatározható mechanizmusok által. A vegetatív
idegrendszer az ún. transzmitterek vagy mediátorok által fejti ki hatásait. A szimpatikus és
paraszimpatikus részt alapvetően a mediátorok típusa különbözteti meg. A VIR jellegzetessége,
hogy a paraszimpatikus idegrendszer esetében, a perifériás ganglionok különböző szervekben
helyezkednek el. Emiatt a posztganglionáris rost nagyon rövid. A szimpatikus rendszer esetében a
ganglionok a gerincoszloppal párhuzamosan helyezkednek el, tehát a posztganglionáris rostok igen
hosszúak. Újabban a bél kolinerg rendszerét enterális idegrendszer néven is szokás említeni. A
vegetatív integráció legfelső szintjét a limbikus rendszer képezi.
5.2. A vegetatív idegrendszer transzmitterei 1901-ben Langley kivonta a mellékvese velőállományából az adrenalint és rávilágított arra, hogy
az adrenalin által kiváltott hatás nagyon hasonlít ahhoz a hatáshoz, amit a szimpatikus idegek
ingerlése vált ki. Ezt követően, 1905-ben egy cambridge-i orvostanhallgató, Elliot írta le azt a
gondolatot, hogy az adrenalin egy olyan anyag, amely a szimpatikus idegek ingerlése során
szabadul fel. A szimpatikus posztganglionáris rostokból noradrenalin szabadul fel és ez közvetíti az
ingerületet az α (alfa) és β (béta) receptorok által, a szimpatikus preganglionáris rostokból viszont
acetilkolin szabadul fel és NN (nikotin-nodulus) típusú receptorokat ingerel. A paraszimpatikus pre-
és posztganglionáris rostokban az acetilkolin az ingerületátvivő transzmitter, preganglionárisan NN
típusú, posztganglionárisan pedig M (muszkarin) típusú receptorokat ingerelve.
Úgy a szimpatikus, mint a paraszimpatikus vegetatív ganglionokban az acetilkolin az
ingerületátvivő transzmitter, beleértve a mellékvese velőállományát is, amely tulajdonképpen egy
modifikálódott ganglion és a NN receptorok acetilkolin általi ingerlése révén adrenalint és
noradrenalint szabadít fel. A harántcsíkolt izmok motoros véglemezén a NM (nikotin-musculus)
receptorok érzékelik az acetilkolin által közvetített ingereket.
A szimpatikus és paraszimpatikus hatás eltérő változásokat eredményez a különböző szervek és
szövetek szintjén (5.1 táblázat).
5.1 Táblázat: A vegetatív idegrendszer hatásai egyes szervek szintjén.
Szerv Paraszimpatikus Szimpatikus pupilla szűkület (miosis) tágulat (mydriasis) csökken növekszik
hörgő szűkület, szekréció-fokozódás
tágulat, szekréció gátlás
véredények tágulat** szűkület*
* A noradrenalinnal ellentétben az adrenalin kis koncentrációban tágítja az artériákat. A
szimpatikus aktiváció a coronariák és a vázizomerek esetében vazodilatációt okoz.
**A hatások részben endotélközvetítéssel valósulnak meg
5.3. A kolinerg ingerületátvitel és a paraszimpatikus idegrendszer
gyógyszertana A kolinerg ingerületátvitel szintjén két fontos receptortípus található: a muszkarin és a nikotin. A
muszkarin receptorok nevüket az Amanita Muscaria (légyölő galóca) gomba muszkarin nevű
toxikus alkaloidájáról kapta, amely stimulálja a M receptorokat, paraszimpatikus vegetatív tüneteket
okozva, viszont nem hat a N receptorokra. A N receptor a Nicotiana tabacum (dohány) nikotin nevű
alkaloidájáról kapta a nevét (5.2 ábra). A paraszimpatikus idegrendszer szintjén mindkét
receptortípusnak közös a mediátora: az acetilkolin. Az acetilkolin szintézise az u.n. kolinerg
neuronok idegvégződéseiben zajlik, acetilkolintranszferáz hatására, amelynek során az ecetsav és
kolin között észterkötés alakul ki. Az így létrejött acetilkolin vezikulákban tárolódik
preszinaptikusan. A posztszinaptikus depolarizációt az acetilkolin szinaptikus résbe való kiáramlása
okozza. A kiáramlott acetilkolin hamar elbomlik egy specifikus kolinészteráz enzim hatására.
A Muszkarin receptorok 4 típusát különbüztetjük meg:
– M1 típusú receptor található a gyomorban és a központi idegrendszerben – stimuláló jellegű
– M2 a pre- és posztszinaptikus véglemezen, a szívben – gátló jellegű
– M3 egyes viszcerális simaizmokban (pl. bél, húgyhólyag, uréter, trachea), exokrin
mirigyekben –stimuláló jellegű, az endotheliumban tónuscsökkentő
– M4 a csíkolt testben (KIR), a tüdő, méh simaizomzatában – gátló jellegű
(bronchusösszehúzó)
* AChE –acetilkolinészteráz, ACh –acetilkolin
Nikotin típusú receptorok találhatók mind a szimpatikus, mind a paraszimpatikus vegetatív
ganglionokban, a mellékvese velőállományában, a neuromuszkuláris véglemezen, a glomus
caroticumban és a központi idegrendszerben. A N receptorok (úgy a NN mint a NM) endogén
ligandja szintén az acetilkolin, de léteznek olyan vegyületek amelyek külön-külön képesek
stimulálni a két N receptor típust.
A muszkarinnal ellentétben a nikotin receptor tulajdonképpen egy Na+ csatorna. A KIR-ben
leírtak preszinaptikus N receptorokat és Ca2+ csatornát képező N receptorokat is, tehát léteznek
még a két klasszikus NN és NM receptoron kívül más típusúak is. Két acetilkolin molekula
egyidejű kötődése a N receptorhoz megnyitja az ioncsatornát és Na+ beáramlást hoz létre, ami
depolarizációt vált ki az illető sejtmembránon. A Na+ beáramlás magas intenzitású, aminek
következtében posztszinaptikus akciós potenciál jön létre és ha elég magas számú Na+ csatorna
nyílik meg, az akciós potenciál tovaterjed. Mindez a szinaptikus résbe felszabadult acetilkolin
mennyiségnek és a N receptor sűrűségnek függvénye. A paraszimpatikus idegrendszerre ható
gyógyszereket felosztjuk stimuláló (paraszimpatomimetikus) és gátló (paraszimpatolitikus)
vegyületekre. Ezen szerek a M receptorokkal függnek össze. Külön tárgyaljuk a ganglionokra és a
motoros véglemezre ható, N receptorokat befolyásoló szereket.
A paraszimpatikus idegrendszer fő feladatai:
az egyensúly helyreállítása,
az energiával való takarékosság,
a szervek működésének minimális terhelésre való beállítása,
emésztés, pihenés, regeneráció
5.4. A kolinerg idegrendszer gyógyszees befolyásolása1. PARASZIMPATOMIMETIKUMOK (M receptor izgatók és kolinészteráz bénítók)
2. PARASZIMPATOLITIKUMOK (M receptor gátlók)
3. GANGLIONÁRIS SZEREK (NN receptor izgatók és bénítók)
4. KURARIZÁLÓK (NM receptor gátlók)
5.4.1. Paraszimpatomimetikumok Azok a vegyületek tartoznak ide, amelyek szelektíven serkenteni képesek az ingerületátvitelt a
paraszimpatikus végkészüléken. A paraszimpatomimetikumok tehát acetilkolin agonisták a
muszkarin receptorokon, vagy a szinaptikus résben gátolják a fiziológiásan felszabaduló acetilkolin
lebomlását. A különböző szervek szintjén kifejtett hatások :
Exokrin mirigyek: fokozzák a váladéktermelést: nyál- és a gyomornedv termelést, könny-,
verejték- és légutak mirigyeinek a tevékenységét. (stimulálják)
Simaizmok: összehúzódnak, fokozódik a perisztaltika a gyomor-bélrendszerben, a
húgyutakban, csökken a szfinkterek tónusa, az iris körkörös izmai összehúzódnak, ezáltal miózist,
valamint akkomodációs szpazmust (az illető személy nem lát távolra) okoznak, a Schlemm
csatornák kitágulnak, ezáltal a csarnokvíz elfolyása fokozódik, csökken a szemnyomás. A
bronchusok szűkülnek. (összehuzodást okoz)
Szívizom: csökken az összehúzódás ereje (- inotrop), csökken a frekvencia (- chronotrop),
csökken az ingerületvezetés (- dromotrop), a szívstopp diasztoléban következik be. (gátló hatás)
Erek: értágulatot eredményeznek, az ERDF-n (endothelium derived releasing factor, a NO)
keresztül. A szívműködés gátlásával együtt mindez vérnyomáseséshez vezet. (tágitja)
Központi idegrendszer: remegés, hányinger, hányás, pszichés zavarok.
A paraszimpatomimetikus hatást direkt és indirekt módon lehet kiváltani. Direkt módon hatnak az
acetilkolin és a kolinszerű anyagok, mint amilyenek a kolinészterek és egyes természetben
előforduló alkaloidák (muszkarin, pilokarpin, arecolin). Ezek az anyagok az acetilkolinhoz
hasonlóan izgatják a muszkarin receptorokat. Indirekt mechanizmus által hatnak azok az anyagok,
amelyek az acetilkolin bontását katalizáló enzimet, a kolinészterázt bénítják, és ezáltal a mediátor
koncentrációját növelik, és hatását időben meghosszabítják.
Készítmények, természetes hatóanyagok:
1. Direkt hatású paraszimpatomimetikumok:
Ma már nagyon keveset használnak közülük a mindennapi terápiában. A
paraszimpatomimetikumok javallatai közé tartoznak a glaucoma, gastrointestinális
motilitászavarok, paralitikus ileus, ellenjavallatok közül pedig az asthma bronchiale, a
fekélybetegség, a mechanikus ileus és a szívelégtelenség a legfontosabbak Az acetilkolin mint
gyógyszer nem alkalmazható, mivel egyrészt nehezen hatol át a biológiai membránokon poláros
szerkezete miatt, másrészt könnyen elbomlik a keringő pszeudokolinészteráz, valamint a
szinaptikus résben található kolinészteráz hatására.
A carbacholt és a metacolint ma már alig használják.
A pilokarpin a Pilocarpus nevű Dél Amerikai cserje alkaloidája, ahol az őslakosság régóta
ismerte és használta a leveleit nyálelválasztás-fokozás céljából. Csekély nikotinszerű hatással
rendelkezik, főleg a mirigyekre hat, a szekréció fokozását váltja ki és jelentős hatása van a szem
szintjén. Glaucoma kezelésére használják 2-4 %-os szemcsepp formájában (Pilocarpinum
hidrochloridum). Ilyen formában alkalmazva a felszívódás elenyésző, tehát nem okoz
mellékhatásokat sem. Szisztémásan alkalmazható atropin mérgezésben is.
A muszkarin toxikológiai és történeti szempontból fontos. A szelektivitásából adódóan fedezték
fel a kolinerg receptorok muszkarin altípusát, innen a neve is. Az Amanita Muscaria (Légyölő
galóca) gombában található kis mennyiségben. A gomba toxicitása szempontjából a muszkarinnak
csekély a jelentősége, mivel jóval kisebb mennyiségben található benne mint a jóval toxikusabb
muscimol vagy iboténsav, amelyek a KIR –re kifejtett hatásuk révén, hallucinációt és delíriumot
okoznak. Ezt a hatást nem mindenki tekinti toxikusnak, a gombából készített főzetet hallucinogén
hatása miatt kábítószerként is fogyasztják. Az Amanita phalloides (Gyilkos galóca), amely a
környékünkön megtalálható egyik legmérgezőbb gombafajta, csak nagyon kis mennyiségben
tartalmaz muszkarint, a sokszor halálos kimenetelű mérgezést a benne nagyobb mennyiségben
található amatoxinok váltják ki, sejthalált okozva a gyomor-béltraktus, a máj és a vese szintjén.
Léteznek viszont olyan gombák (Inocybe, Clitocybe), amelyek toxikus mennyiségben tartalmaznak
muszkarint. Az általuk kiváltott mérgezés jellemző paraszimpatikus izgalmi tünetekkel jár –
nyáladzás, könnyezés, hányinger, hányás (ez utóbbi szerencsés esemény gombamérgezés esetén,
ugyanis a méreg nagyrészét kiüríti még mielőtt felszívódhatna, de a legmérgezőbb gombák sajnos
nem okoznak hányást), látászavar, hasi görcsök, hasmenés, bronchospasmus, bradicardia,
vérnyomásesés, shock. Mindezek a tünetek hatékonyan gátolhatók atropinnal, mivel a muszkarin
receptorokon keresztül jönnek létre.
2. Indirekt hatású paraszimpatomimetikumok:
A kolinészteráz enzim gátlása révén az acetilkolin felhalmozódik és hatása több ideig
fennmarad a szinaptikus résben. Ez a hatás minden olyan szinapszisban érvényesül, ahol acetilkolin
a mediátor. Hatásuk azokon a szöveteken lesz erősebb, ahol a kolinerg tónus fokozott –
legfontosabbak a harántcsíkolt izmok (N receptorok révén), simaizmok (gyomor-béltraktus,
húgyhólyag). Hatástani szempontból két fontos csoportot különböztetünk meg: a reverzibilis
valamint az irreverzibilis kolinészteráz bénítókat. Az irreverzibilis csoportba tartozó vegyületek
toxicitása jóval magasabb mint a többié.
Reverzibilis hatású kolinészteráz bénítók:
A physostigmin (Ezerin) reverzibilis kolinészteráz bénító, liposzolubilis, tehát bejut a központi
idegrendszerbe. Számos mellékhatással rendelkezik ezért nem használják szisztémás kezelés
formájában. 20-50 mg-os adag már letális. Ma már inkább a glaucoma kezelésére használják 0,25-
0,5%-os szemcsepp formájában.
A neostigmin (Miostin) a legkevésbé toxikus kolinészteráz bénító, physostigminhez hasonló
reverzibilis hatású szintetikus vegyület, amely nem jut be a központi idegrendszerbe. Javallatok:
myasthenia gravis, bél- és hólyaghűdés (parézis), paralitikus ileus, glaucoma. A myasthenia gravis
kezelésében a neostigmin nélkülözhetetlen gyógyszer. Hosszabb alkalmazás esetén mellékhatásként
megjelenhet a hasmenés (fokozza a bélmozgásokat), a gyomorfekély (fokozza a savtermelést),
bronchospasmus, bradikardia, atrio-ventrikuláris vezetési zavarok. Ezért asthmában, A-V blokkban
és mechanikus ileusban ellenjavallt.
Az edrophonium (Tensilon): a myasthenia gravis diagnosztikájában használt szer, ezen kívül a
szupraventrikuláris paroxizmális tahikardia kezelésében is használható társkezelésként. Az
irreverzibilis hatású kolinészteráz bénítókat szerves foszforvegyületeknek is nevezik és főleg
toxikológiai szempontból jelentősek.
A fluostigmint néha a glaucoma kezelésére használják, szemcsepp formájában, heti egyszeri
adagban. A szerves foszforvegyülettel történő mérgezés esetén kolinerg krízis következik be, amely
jellegzetes tünetekkel társul: miózis, izzadás, könny- és nyálfolyás, bradikardia, alacsony
vérnyomás, hasmenés, széklet- és vizeletvisszatartási zavarok. Ugyanakkor jelentős az izomrángás,
görcsös izomösszehúzódások amelyet paralízis követhet. Kezelése: intravénás atropin (1-2 mg 5-
10 percenként), ezen kívül léteznek kolinészteráz reaktiválók mint pl. az obidoxim (Toxogonin)
vagy pralidoxim, amelyek csak korai alkalmazás (első pár óra) esetén hatékonyak iv. bevitelben.
Vegyifegyverek közül a legfontosabb az ideggáz amely mérgezést okozva kollinerg krizist hoz
lérte. Következményei: miózis, izzadás, könny és nyálfolyás, bradikardia, csökkent vérnyomás,
hasmenés, vizelet visszatartási zavarok, izomrángás, görcsös izomösszehúzodások, paralizis.
Ellebszerek: Obidoxim(Toxogomin) vagy pralidoxim.
5.4.2. Paraszimpatolitikumok Azok a természetes, félszintetikus vagy szintetikusan előállított vegyületek tartoznak ide,
amelyek a muszkarin receptorokon szelektíven gátolják az acetilkolin hatását. A muszkarin
receptorok gyógyszeres blokkolása alapjában véve a szervezet paraszimpatikus tónusának
megszűnésével egyenértékű. Hatékonyságuk annál nagyobb minél erősebb a paraszimpatikus
(kolinerg) tónus a szervezetben. Ezek alapján pl. a fiatal felnőttek esetén a hatás erősebb mint a
gyerekeknél vagy időseknél. A szervek és szövetek szintjén pedig a gyógyszerhatás annál magasabb
lesz, minél erősebb az illető szervben a paraszimpatikus tónus, pl. az erek szintjén a
paraszimpatolitikumok nem okoznak érszűkületet, mivel nincs kolinerg beidegzésük, sőt, nagy
adagban értágulatot váltanak ki a bőrerek szintjén.
Hatásaik:
Szem: erős pupillatágulatot, ugyanakkor akkomodációs paralízist okoznak, a szem nem képes
alkalmazkodni a közellátáshoz, gátolják a csarnokvíz elfolyását, fokozva ezáltal a nyomást,
glaucomás rohamot válthatnak ki,
Központi idegrendszer: a légzőközpont izgatása, pszichomotoros nyugtalanság
Simaizmok: csökkentik a tónust, csökkentik a fokozott perisztaltikát
Szív-érrendszer: megszűntetik a vagushatást, és ezáltal szimpatikus túlsúlyt hoznak létre,
tahikardiát okozva. Közvetlen toxikus hatást fejtenek ki a szívre és az erekre, a bőrerekben nagy
adagok tágulatot eredményeznek.
Gyomor-bélrendszer: csökkentik a szekréciót, perisztaltikát, csökkentik a hányingert, hányást.
Az epehólyagot elernyesztik, az epekólikát oldják.
Természetes vegyületek:
1. Atropin (Atropinum sulphuricum)
A maszlagos nadragulya (Atropa belladonna), a beléndek (Hyosciamus niger), a maszlagos
redőszirom (Datura stramonium) természetes alkaloidája, Meinl izolálta először 1831-ben.
Szelektív hatású a muszkarin receptorok szintjén, terápiás adagban csak a paraszimpatikus
végkészüléken gátolja az acetilkolin hatását, és nem befolyásolja a vegetatív ganglionokat valamint
a motoros véglemezt, ugyanis itt az acetilkolin nikotin-receptorokon keresztül hat. Az egyes szervek
és szövetek szintjén adagfüggő hatást eredményez:
Szem: erős és tartós pupillatágulatot okoz. Rontja az akkomodációt, a közellátáshoz való
alkalmazkodás megszűnését eredményezve, fotofóbiát okoz, és mivel megnehezíti a csarnokvíz
elfolyását, glaucomás rohamot válthat ki. Az alkalmazkodás bénulása 3-5 nap múlva szűnik meg
teljesen.
A központi idegrendszer szintjén erős hatást fejt ki, ugyanis az atropin nem poláros,
liposzolubilis molekula, amely könnyen átjut a biológiai membránokon. Nyugtalanságot, fokozott
motoros izgalmat okoz. Az extrapiramidális rendszerre gátló módon hat, ezért mérsékeli vagy
megszűnteti a
Parkinson-kór tüneteit. Használják Parkinson-kór tüneti kezelésére, valamint egyes
neuroleptikumok által kiváltott extrapiramidális tünetek kezelésére is. Gátolja a kolinészteráz-
bénítók toxikus hatásainak a muszkarinerg részét.
Szív-érrendszer: a domináns vagushatást megszűnteti, relatív szimpatikus túlsúlyt hoz létre.
Ha a szíven szimpatikus hatás érvényesül, az atropin nem fejt ki hatást.
Légutak: a hörgők simaizmai elernyednek, csökken a szekréció
Gyomor-bélrendszer: csökkenti a vagotóniát, a szekréciót és a perisztaltikát, oldja a
pilorusgörcsöt, csökkenti a hányingert és a hányást. Elernyeszti az epehólyagot és oldja az
epevezeték görcsét.
Húgy-ivarszervek: oldja a húgyutak és a húgyhólyag görcsét, enyhíti a hólyagtenezmust,
ezeken kívül oldja a méhgörcsöt is.
Külső elválasztású mirigyek: csökkenti a nyál-, a bélnedv-, a gyomor-, a hasnyálmirigy-, a
könny- és a verejtékszekréciót. Csökkenti a tejelválasztást.
Javallatok: Az atropint ma már a legtöbb klinikai területen helyettesítette egy félszintetikus vagy
szintetikus származéka, amelyek célzottan hatnak bizonyos szerven vagy szervrendszeren,
megelőzve az atropin számos mellékhatását. Egy idős asthmás beteg esetében például, akinek
koszorúérszűkülete is van, az atropin tágítja a hörgőket, de ugyanakkor erős tahikardiát is okoz, ami
szívinfarktushoz vezethet.
Az atropin legfontosabb gyakorlati felhasználási területei a következők:
műtéti előkészítés: csökkenti a szekréciót és megelőzi a vagális eredetű szívstoppot,
olyan beavatkozások során mint pl. a pleura punctio, endoszkópos beavatkozások vagy
kontrasztanyag iv.-ás befecskendezése,
bradikardia, vagy atrio-ventrikuláris blokk kezelésében, legfőképpen digitálisz
túladagolás esetén,
szemészet: ma már diagnosztika céljából (midriátikum) nem használják, ugyanis
napokon belül múlik csak el teljesen a hatása. Helyettesítették a rövid hatású szintetikus
származékok. Használják viszont gyulladásos szembetegségek társkezelésére, ugyanis a tartós
midriázis megelőzi a pupilla lenövéseit és a fertőzés átterjedését a szem hátsó régióiba,
asthma bronchiale: ma már nem használják, egy félszintetikus származékkal
helyettesítették,
gyomorfekély: a sok mellékhatás miatt ma már nem használják,
Parkinson-kór: gyakorlatilag helyettesítették a félszintetikus és szintetikus
származékok,
szerves foszforvegyületekkel, vagy muszkarint tartalmazó gombákkal történt
mérgezésben fontos ellenszer.
Ellenjavallatok: glaucoma, paralitikus ileus, prostata adenoma, hipertireózis, tahikardia, akut
miocardiális infarktus
Mellékhatások: torokszárazság, nyelési zavar, szomjúságérzet, midriázis, látászavar, székrekedés.
Adag: 0,25-1mg, max. 4 mg/nap. Letális adag: 100-150 mg. Szemcsepp formájában 1%-os oldatát
alkalmazzák. Fontos megjegyezni, hogy a szemészetben tízszer koncentráltabb oldatot használnak
mint a szisztémás terápiában, ezért az előbbi súlyos akut mérgezést vált ki szisztémás alkalmazás
esetén.
Mérgezés: már 5-10 mg atropin afóniát, szájszárazságot, tudatzavart, hallucinációt okoz. Ezen kívül
a betegnek magas láza van a termolízis csökkenése következtében, erős bőrpír az értágulat
következtében (gyakran összetévesztik bőrkiütéssel járó fertőző betegséggel), tahikardia, látászavar
lép fel fotofóbiával. Kezelésként valamilyen KIR-be jól behatoló paraszimpatomimetikumot
(pilocarpint vagy phisostigmint) adnak, esetenként benzodiazepinnel társítva.
2. Scopolamin (Scopolaminum hydrobromicum)
Szintén természetes alkaloida, az atropintól csak a központi idegrendszeri hatások szempontjából
különbözik, ugyanis elsősorban bódító hatást fejt ki, és megszűnteti a motoros nyugtalanságot.
Kevesebb perifériás és több központi hatással rendelkezik.
Javallat: tengeribetegség, Parkinson-kór, hányás, hányinger, prenarkózis.
Adag: 0,2-0,4 mg, max. 1,5 mg/ nap.
Félszintetikus és szintetikus paraszimpatolitikumok:
3. butil-scopolaminum (Scobutil)
Egy quaterner ammónium szerkezetű poláros molekula, amely nehezen hatol át a biológiai
membránokon. Főleg görcsoldóként alkalmazzák, 10 mg-os egyszeri adagban, injekció formájában.
Perorális adagolás esetén a felszívódás elhanyagolható, de alkalmazzák ebben a formában is a
gyomor-béltraktus görcseinek kezelésére.
4. homatropin (Humapent)
Rövidebb hatású midriátikum mint az atropin. Szemészeti diagnosztikában, szemfenék vizsgálat
során alkalmazzák.
5. trihexifenidil és benztropin
A Parkinson-kór tüneti kezelésében használt származékok, jobban behatolnak a KIR-be mint az
atropin. Ezen kívül a neuroleptikumok legfontosabb mellékhatásának, az extrapiramidális
zavaroknak a kezelésére is használják őket.
6. ipratropium bromid (Atrovent)
Hörgőtágító hatása mellett jelentős szekréció csökkenés is észlelhető. Elsősorban olyan aszthmás
rohamok oldásában eredményes, melyek kiváltásában a paraszimpatikus aktivitás fokozódása fontos
szerepet játszik (pszichés exacerbáció, ―irritáns‖ receptorstimulálók -pl hideg). Adagolás: 1-4%-os
aerosol formájában.
7. propantelin (Probanthin) és az oxifenonium (Antrenil) régebben a gyomor- és
patkóbélfekély kezelésére alkalmazott nem szelektív szerek voltak, az utóbbit néha görcsoldóként is
alkalmazzák. Mivel a tápcsatornából nem szívódnak fel, nem okoztak szisztémás mellékhatásokat,
de lokálisan nagyon sok kellemetlenséggel kell számolni (pl. a motilitás és szekréció csökkenés,
székrekedés, a gyomor kiürülésének késleltetése és gastrooesofageális reflux).
8. pirenzepin (Gastrozepin)
Szelektíven gátolja a gyomorban lévő M1 típusú receptorokat, hatékonyan csökkentve ezáltal a
gyomorsav termelést. Terápiás adagban az atropinra jellemző mellékhatások gyakorlatilag nem
jelentkeznek. A fekélybetegség kezelésére használják.
5.4.3. Ganglionáris hatású szerek Azok a vegyületek tartoznak ide, amelyek a vegetatív ganglionokban a posztszinaptikus nikotin
(NN) típusú receptorokon keresztül serkentik vagy gátolják az acetilkolin által közvetített ingerület
áttevődését a preganglionáris neuronról a posztganglionárisra. A ganglionokat befolyásoló
vegyületek egyaránt hatnak a szimpatikus és a paraszimpatikus ganglionokon is. Ezen hatásuk
általában adagfüggő, például a nikotin kis adagban átmeneti izgató, míg nagyobb adagban tartós
gátlást eredményez. A szimpatikus ganglionok befolyásolása főként a szív-érrendszerben
eredményez változásokat. A szimpatikus ganglionbénítás hatására a kompenzáló keringési reflexek
megszűnnek, a vérnyomás erősen csökken és collapsus léphet fel. A paraszimpatikus ganglionok
gátlása főleg a simaizmok erős tónuscsökkenésében ( gyomor-béltraktus) és a szekréció
csökkenésében nyilvánul meg. A fentiek eredményeképpen lassul a bélműködés, székrekedés léphet
fel, és vizeletürítési nehézségek állhatnak elő. A ganglionbénítók szájszárazságot és a bőr túlzott
szárazságát eredményezik.
A) GANGLIONIZGATÓK
Serkentik a ganglionáris nikotinreceptorokon az ingerületáttevődést, nincs terápiás jelentőségük,
inkább toxikológiai szempontból fontosak.
Ebbe a csoportba tartozik a nikotin, amely inhalációval vagy bőrön keresztül jut be az emberi
szervezetbe. A nikotin előbb izgatja, majd bénítja a ganglionokat, nagyon erős, gyorsan ható méreg.
A halálos adag (DL) 20-60 mg, ha hevenyen szívódik fel. Két közönséges cigaretta tartalmazza már
a halálos adagot, de két cigaretta után azért nem alakulnak ki a heveny mérgezés tünetei, mivel a
nikotin egy része elég, egy másik része távozik a kifújt füsttel és a bejutó mennyiség is csak
fokozatosan, kis részletekben kerül a szervezetbe. Ezen kívül a nikotinnal szemben tolerancia alakul
ki, ezzel magyarázható, hogy a dohányosokban nem, vagy csak nagyon ritkán alakulnak ki a heveny
mérgezés tünetei.
A nikotin hatásai: kis adagban serkenti úgy a szimpatikus mint a paraszimpatikus ganglionokat.
Nagyobb adagban a serkentést gátlás váltja fel. A tulajdonképpeni hatás attól függ, hogy az illető
szerven vagy szervrendszeren a paraszimpatikus vagy a szimpatikus tónus van túlsúlyban. A
dominánsan szimpatikus VIR által beidegzett szerveken szimpatomimetikus hatás lelentkezik, míg
a döntően paraszimpatikus beidegzésű szerveken paraszimpatomimetikus hatás. Ezek alapján a
szívérrenszer szintjén, amely túlnyomóan szimpatikus beidegzésű, tahikardiát, érszűkületet,
sápadtságot és vérnyomásemelkedést vált ki, nagy adagban pedig vérnyomásesést, szédülést és
ájulást is okozhat. A gyomor-béltraktus szintjén, amelynek beidegzése főleg paraszimpatikus, a
nikotin szekréció- és perisztaltikafokozódást vált ki, hányingerrel, hányással hasmenéssel és hasi
görcsökkel. A verejtékmirigyekre serkentőleg hat. A bronchusok szintjén szűkület és
szekréciófokozódás jön létre, amelyet a dohányfüst is okozhat. A harántcsíkolt izmok szintjén levő
nikotin receptorok stimulálása révén végtag-remegés léphet fel. A mellékvese velőállományából a
nikotin katekolaminokat szabadít fel.
A nikotin okozta heveny mérgezésnél sokkal jelentősebb a krónikus mérgezés (elég magas
dependenciát kiváltó potenciállal rendelkezik). A dohányzás igen elterjedt a világon, általában a
lakosság 25-30%-a dohányzik, nem számítva ide a passzív dohányosok számát. A dohányzás által
okozott, leginkább mediatizált betegség a tüdőrák, de ezen kívül az isémiás cardiopathia,
vasculopathiák és a gyomor-béltraktus betegségeinek gyakori előfordulása és súlyosbodása is
jelentős. A dohányzás által okozott betegségekért nemcsak a nikotin, hanem a cigarettafüstben levő
számos káros anyag (pl. kátrány) is felelős. Kimutatták, hogy az ún. ’’light’’ cigaretták
ugyanolyan mértékben károsak mint a közönségesek. A dohányzás elhagyása, akárcsak egyéb
függőséget okozó szer abbahagyása igen nehéz és általában csak akkor történik meg ha az illető
egyénen valamilyen, a dohányzáshoz kapcsolódó patológia alakul ki. Társadalmi szinten az utóbbi
években a legtöbb országban igyekeztek betiltani a dohányzást közterületeken és ez jelentősen
csökkentette a napi elfogyasztott cigaretták számát. A cigaretta árának növelése nem bizonyult elég
hatékonynak. Orvosi szempontból a nikotin tapaszok számítottak a leghatékonyabbnak, amelyek a
bőrre ragasztva egy állandó nikotinmennyiséget juttatnak a szervezetbe. Különböző
tanulmányokban kimutatták, hogy ennek a módszernek is csak 40%-os hatékonysága volt. Ezen
kívül, ha az a személy akinek nikotin-tapasza van elszív egy szál cigarettát, érthető módon a
mérgezés veszélye sokkal magasabb mint egyébként.
B.) GANGLIONBÉNÍTÓK
Ebbe a csoportba olyan anyagok tartoznak, amelyek úgy a paraszimpatikus, mint a szimpatikus
ganglionok szintjén gátolják az ingerületáttevődést.
Hatásaik:
szem: pupillatágulat,
gastrointestinális traktus: csökkent motilitás,
szív: tahikardia, a szív teljesítőképességének a csökkenése,
erek: tónuscsökkenés, ortosztatikus hipotenzió. A fekvőből álló testtartásba való átmenetkor a
gravitáció hatására keletkező vérnyomásesést vegetatív ganglionok által közvetített szimpatikus
reflex próbálja ellensúlyozni. Ha ezeket a ganglionokat gátoljuk, érthető módon megszűnik ez a
reflex és ún. ortosztatikus hipotenzió áll elő,
mirigyek: csökkent szekréció.
Javallatok: Régebben több ilyen szert (pentolinium, hexamethonium, mecamylamin) használtak a
magasvérnyomás-krízis kezelésére, de a nagyszámú mellékhatás kiszorította őket. Ma csak a
trimetaphant alkalmazzák néha a disszekáló aortaaneurizma kezelésére és bizonyos
pajzsmirigyműtétek alatti kontrollált hipotónia fenntartására. Az iv.-ás adagolás során 2-4 perc
múlva alakul ki a hatása és gyakorlatilag megszűnik a perfúzió abbahagyásával egyidőben.
5.4.4. Kurarizáló szerek Ebbe a csoportba azok a vegyületek tartoznak, amelyek a neuromusculáris junkció
posztszinaptikus ún. motoros véglemezén, a NM típusú receptorok blokkolása révén gátolni
képesek az ingerület áttevődését, tehát perifériás izomellazítóknak tekinthetők. Léteznek
preszinaptikusan ható, izomösszehúzódást gátló szerek is, de az ilyen mechanizmus szerint ható
vegyületek között terápiásan alkalmazható gyógyszer nincsen (kivéve a botulinus toxint, amelyet
lokálisan alkalmaznak izomszpazmus oldására, lásd előbb). A posztszinaptikusan ható szerek két
csoportra oszthatók hatásmechanizmusuk szerint: nem depolarizálók és depolarizálók. A két
csoport között jelentős különbségek vannak úgy hatásmechanizmus, mint hatás és szerkezet
szempontjából.
A. NEM DEPOLARIZÁLÓ IZOMRELAXÁNSOK
Kis adagban az acetilkolin kompetitív antagonistái, a motoros véglemez NM típusú receptoraihoz
kötődve gátolják a nátriumcsatornák megnyílását és az acetilkolin molekulák kötődését. Más szóval
van affinitásuk a receptor iránt de nincs intrinsic aktivitásuk (lásd általános farmakológia). Ennek
megfelelően, hatásuk a versengő acetilkolin molekulák számának növelésével felfüggeszthető. Így a
kolineszteráz bénítók (erre célra főleg a neostigmint és pyridostigmint használják, ugyanis ezek
nem jutnak be a KIR-be) jó ellenszerek a nem depolarizáló típusú kurarizáló túladagolása esetén. A
vegyületek felosztása:
hosszú hatástartamúak (80-120 perc): d-tubocurarin, pancuronium, alcuronium,
pipecuronium, doxacurium, gallamin (Flaxedil) – utóbbi átmenetet képez a következő csoporthoz
viszonyítva,
közepes hatástartamúak (30-45 perc): vecuronium (Norcuron), rocuronium, atracurium
rövid hatástartamúak: mivacurium.
A tubocurarin 10 - 15 mg dózisban, iv.-an embernek adva elernyeszti a hasizmokat, de 25 - 30
mg- os adagtól már megszűnik a rekeszizom-működés, bénul tehát a légzés (a pontos adagot
testsúlykilogrammra szokták számítani, a szerek közül a doxacuriumé a legkisebb, míg a
legnagyobb adagot a gallaminból adják). Az öntudat és fájdalomérzés kuráre beadása után normális
marad. Jellemző, hogy a légzésbénulást kiváltó adag egyénenként változik, ezért a tubocurarin
használata csak mesterséges lélegeztető készülék jelenlétében történhet. Ez többnyire nem jelent
gondot, mivel a tubocurarint általában műtétek során, általános érzéstelenítés mellett adják, amikor
a beteg intubálva van. A kuráre okozta izombénulás először az arc és a fej izmain észlelhető
(fejleesés, szemhéjzárás), majd a nyakra terjed, onnan a végtagokra, hasizomra, és csak azután
bénulnak a bordaközti izmok és utolsóként a rekeszizom (ez a sorend jellemző a nem depolarizáló
szerekre, de nem észlelhető a depolarizálók esetében). A hatás elmúltával az aktivitás
visszatérésének sorrendje fordított: Először a légzőizmok tónusa áll helyre, utána a has-, majd
végtagizmok és végül a nyak, illetve a fej izmaié. A hatás fenntartása kisebb adagok ismételt
adagolásával megoldható.
Mellékhatások: A tubocurarin a masztocitákból hisztamint szabadít fel, ezért használata asthma
bronchiale és más allergiás állapotok esetén ellenjavallt. A hisztamin okozta laringospasmus az
intubációt is megnehezíti. A tubocurarin - különösen nagyobb adagokban - a ganglionokat is bénítja
és ez a hisztamin felszabadítással együtt veszélyes vérnyomássüllyedést okozhat. A többi szer
ezeket a mellékhatásokat nem, vagy csak igen kevéssé mutatja, ezért a d-tubocurarin használata
visszaszorult.
Javallatok: aneszteziológiában gyakran használják olyan általános érzéstelenítőkkel társítva
amelyek nem okoznak elégséges izomellazulást. Ebben az esetben a hosszabb vagy közepes
hatásidejű származékokat választják. A rövidebb hatásúak intubálás során a gégeizmok ellazítása
céljából, elektrosokk terápia során, a konvulziók megelőzése céljából, vagy tetánusz kezelésében
használhatók.
Gyógyszer-együtthatások: fontos az ismeretük, ugyanis a kurarizálók hatásának fokozása súlyos,
életveszélyes állapothoz, légzésbénuláshoz vezethet.
A modern inhalációs narkotikumok, így a methoxyfluran, az enfluran, az isofluran és a
halothan önmagukban is gátolják a neuromuszkuláris ingerületátvitelt és ez a hatás hozzáadódik a
nem depolarizáló izomrelaxánsok hatásához.
Több antibiotikum (streptomycin, neomycin, polymyxin, valamint a colistin, kanamycin,
viomycin) acetilkolin antagonistaként viselkedik a motoros véglemezen, egy részük - a
streptomycin, neomycin és polymyxin - az acetilkolin felszabadulást is gátolja. Jelenlétükben a nem
depolarizáló izomrelaxánsok hatása nő.
A helyi érzéstelenítők és antiaritmiás szerek nagy adagban a motoros véglemez acetilkolin
receptoraihoz kapcsolódó Na-csatornákat is gátolják, és ezzel fokozhatják úgy a nem depolarizáló,
mint a depolarizáló izomrelaxánsok hatását.
B. DEPOLARIZÁLÓ IZOMRELAXÁNSOK
Ide tartoznak azok a vegyületek, amelyek a motoros véglemezt az acetilkolinhoz hasonlóan, de
tartósan depolarizálják. Más szóval van affinitásuk a receptor iránt és van intrinsic aktivitásuk is. A
képviselők közül ma már csak a suxamethonium (succinilcolin) használatos mint izomrelaxáns.
Szerkezetileg két 10 szénatomból álló lánccal egymáshoz kapcsolódó acetilkolin molekulából áll.
Emberen a suxamethonium beadását átmeneti fascicularis izomrángások követik, főleg az
arcizomzatban és hasizmokban, tehát az antidepolarizálóknál észlelt ellazulási sorrend nem
jellemző. A bénulás a végtagizmokon és nyakizmokon kezdődik, ezt követi a légzőizmok bénulása
és végül az arcizmok és a garat izmai bénulnak. A bénulás a beadás után 1 percen belül alakul ki és
5 - 10 perc alatt lezajlik
5.5. A szimpatikus idegredszer gyógyszertana A szimpatikus idegrendszer aktiválása a nyúltvelő preszinaptikus sejtjeiből ered. A
preszinaptikus neuronok a gerincvelő preganglionáris szimpatikus idegsejtjeit idegzik be, majd ezek
a szimpatikus ganglionokba vezetnek. A ganglionok szintjén NN receptorok ingerlése által,
acetilkolin mediátor közvetítésével történik meg az ingerületátvitel. A ganglionban található
pericarionból indulnak ki a posztganglionáris rostok, amelyek a szimpatikus véglemez
varikozitásain végződnek (szimpatikus idegvégződés). Az idegvégződések hólyagocskáiban
(vezikulum) található a fő transzmitter, a noradrenalin (NA) és a kotranszmitterek, az ATP (a
legfontosabb), a kromogranin és a neuropeptid Y (NPY). A szimpatikus idegrendszer transzmitterei
a katekolaminok, ezek közül is legfontosabb a noradrenalin.
A szimpatikus posztganglionáris rost ingerlése során felszabaduló szimpatin 9:1 arányban
tartalmaz noradrenalint illetve adrenalint.
A katekolaminok bioszintézise: A központi idegrendszer több neuroncsoportjában a szintézis
megáll a dopamin szintjén. Ezeknek az idegsejteknek a transzmittere a dopamin. A szimpatikus
idegekben a szintézis továbbhalad és kialakul a noradrenalin, amely a szimpatikus idegrendszer
legfontosabb transzmittere. A mellékvesevelőben - amely tulajdonképpen egy módosult ganglion - a
szintézis tovább folytatódik, és kialakul az adrenalin. A mellékvesevelő 4:1 arányban tartalmaz
adrenalint és noradrenalint.
A katekolaminok metabolizmusa: az akciós potenciál hatására megemelkedik az
intracelluláris kálciumszint és a noradrenalint tároló vezikulumok membránja összeolvad a
plazmamembránnal. Így a noradrenalin exocitózissal a szinaptikus résbe jut, ahonnan az ún.
rekaptációs (újrafelvevő) mechanizmusok révén tűnik el. A legnagyobb rész (kb. a felszabadult
noradrenalin négyötöde), aktív transzporttal visszavevődik a preszinaptikus idegvégződésbe, ezt
nevezzük „uptake1” mechanizmusnak. Az idegvégződésbe került noradrenalin nagy része visszajut
a vezikulumba, szintén aktív transzporttal és a következő akciós potenciál hatására ismét
felszabadulhat. A fennmaradó rész az idegvégződés citoplazmájában található monoamino-oxidáz
(MAO) hatására elbomlik. Az uptake1 mechanizmus nagy szelektivitást és affinitást mutat az
adrenalin és főleg a noradrenalin és kevésbé az egyéb katekolaminok, mint pl. az izoprenalin iránt.
A fennmaradó rész a szinaptikus résből a vérbe diffundál és keringés útján az endotélsejtekbe,
simaizomsejtekbe vagy szívizomsejtekbe jut. Ezt a folyamatot „uptake2” mechanizmusnak is
nevezik, fő jellemzői, hogy nem mutat specificitást a noradrenalin iránt és az affinitása is kicsi.
Nem annyira a katekolaminok szinaptikus résből való eltávolítása szempontjából fontos, sokkal inkább
a keringő (pl. mellékvese által kiválasztott, vagy a gyógyszer formában bejuttatott) katekolaminok
eltávolítása szempontjából.
A szimpatikus idegrendszer receptorai:
A szimpatikus idegekből illetve a mellékvesékből felszabadult noradrenalin és adrenalin
adrenoreceptorok aktiválásával fejti ki hatását. A szimpatikus idegrendszerben alfa és beta
receptorok találhatók, és mindkettő több altípussal rendelkezik
5.2 Táblázat: A szimpatikus receptorok eloszlása és funkciói, valamint az adrenoreceptok által
közvetített hatások:
Receptor
Elhelyezkedés Receptoraktivitás következménye (nem kell)
alfa1 Erek Bronchus Hólyagszfinkter Méh Prostata Gyomor-bélrendszer Lép Szem
→ összehúzódás – vérnyomás emelkedés (legfontosabb hatás)→ szekréciócsökkenés → összehúzódás → motilitás fokozódás,összehúzódás → simaizom összehúzódás → összehúzódás a szfinkterek szintjén, motilitás csökkenés
→ lépösszehúzódás → midriázis (az irisz sugárizmainak összehúzódása révén)
Alfa2 Preszinaptikusan
Gyomor-bélrendszer Pancreas
→ gátolja a katekolamin felszabadulást a szinaptikus résbe (legfontosabb hatás), negatív feedback → bélizmok elernyedése
→ inzulinszekréció gátlása Beta1 Szív
Vese Gyomor-bélrendszer Zsírszövet
→ + ino-, + chrono-, + dromotrop, nő az excitabilitás (legfontosabb hatás) → reninelválasztás fokozása → elernyedés
→ lipolízis fokozása Beta2 Erek
Légutak Húgyhólyag izmok
→ elernyedés (coronariák és vázizmok szintjén) → elernyedés → elernyedés
Méh Máj Pancreas Vázizmok
→ elernyedés → glikogenolízis és glukoneogenézis fokozása → inzulinfelszabadulás fokozása → tremor (periférás eredetű)
5.6. A szimpatikus idegrendszer gyógyszeres befolyásolása A szövet szimpatikus válaszát az adrenoreceptorok aktiváltsági foka határozza meg. Az
adrenoreceptorokat általában fiziológiás transzmitterek, a noradrenalin és az adrenalin aktiválják. A
szövetek szimpatikus válaszát megváltoztathatják mindazok a gyógyszerek, amelyek a szinaptikus
résbe jutott transzmittert valamilyen módon befolyásolják (5.7 ábra).
A katekolaminok szinaptikus résbe való felszabadulását az efedrin vagy az amfetaminok
serkentik és a guanethidin gátolja. Ezeken kívül a preszinaptikus alfa2 receptorokra ható vegyületek
is befolyásolják a felszabadulást, így az őket szelektíven stimuláló clonidin gátolja a katekolaminok
szinaptikus résbe történő felszabadulását. Egyes vegyületek a szinaptikus résből az idegvégződésbe
történő rekaptációt (uptake1) gátolják, mint pl. a kokain vagy a triciklikus antidepresszív szerek,
szintén növelve ezáltal a katekolaminok mennyiségét a szinaptikus résben. Hasonló hatást hoznak
létre a katekolaminok metabolizációját gátló vegyületek is, mint pl. a monoaminooxidáz (MAO)
gátló antidepresszív szerek. Egy másik lehetőség annak a folyamatnak a gátlása, amely során a
katekolaminok az adrenerg idegvégződés citoplazmájából visszakerülnek a raktározó
vezikulumokba. Ilyen anyag a rezerpin.
Végül az adrenerg receptorokat közvetlenül befolyásoló, agonista illetve antagonista (receptor
blokkoló) szerek csoportját említjük. Exogén agonisták az adrenoreceptorok közvetlen serkentése
révén váltanak ki szimpatikus választ, az exogén antagonisták pedig, megelőzve az endogén
transzmitterek hatását, gátolják a szimpatikus válasz kialakulását.
Azokat a vegyületeket, amelyek serkentik az adrenerg ingerületátvitelt, és kiváltják a szövetek
szimpatikus válaszát, szimpatomimetikumoknak, míg azokat, amelyek gátolják az ingerületátvitelt
és csökkentik a szövetek szimpatikus tónusát, szimpatolitikumoknak nevezzük.
5.6.1. Szimpatomimetikumok Azok az anyagok, amelyek a szövetek szintjén fokozott szimpatikotóniát váltanak ki. Az
adrenoreceptor agonisták a szövetek adrenoreceptorait közvetlenül aktiválva váltanak ki
szimpatikus választ. Az - és a -receptorok fiziológiás ligandjai a noradrenalin és az adrenalin.
Mindkét vegyület képes a receptorokat és azok altípusait ingerelni, bár eltérő affinitással.
Intravénásan bejuttatott adrenalin vagy noradrenalin a szervezetben található összes adrenerg
receptort befolyásolja.
Hatásaik:
Szív: +inotrop, +chronotrop, +dromotrop, +batmotrop, +tonotrop,
Erek: az alfa1-receptorok révén érszűkítő hatást fejtenek ki a belekben, a lépben, a
veseerekben és a bőrerek szintjén, míg beta2receptorok révén értágulatot okoznak az agyban,
szívben, májban és a működő izmokban (ezt nevezik a keringés centralizációjának, amely
tulajdonképpen túlélési, védekező mechanizmus). Erős izommunka esetén (vész- illetve
stresszhelyzet) növelik a keringő vér mennyiségét, fokozzák a vér beömlését a szívbe, serkentik a
glikogénmobilizációt, nő a vér cukor- és zsírtartalma. Vese eredetű hipertóniában nagyobb a
szervezet adrenalin érzékenysége,
Központi idegrendszer: szorongást, fokozott izgatottságot eredményeznek. Nő a
reflextónus. Csökken az ACTH termelés,
Gyomor-bélrendszer: csökken a tevékenység és a szekréció, fokozódik a nyálelválasztás
(nagy mennyiségű, mucinban gazdag, enzimekben szegény váladék),
Anyagcsere: fokozódik a hőtermelés az izmokban, a májban serkentik a glikogenolízist,
hiperglikémiát okoznak, gátolják az inzulin hatását, fokozódik az oxigén felhasználás és a
tejsavtermelés. Hiperkalémiát erdményeznek,
Méh: hatása függ a fajtól, a menstruációs ciklustól és a dózistól is. Kis dózisban adott
adrenalin emberben a terhes méhet elernyeszti, nagyobb dózis méhösszehúzódást vált ki.
E hatások miatt a legtöbb ilyen szer a versenysportokban doppingszernek minősül.
Hatásmechanizmus szerint feloszthatók közvetlen (direkt) vagy közvetett (indirekt) hatású szerekre.
A közvetlen hatásmechanizmus szerint a receptor agonisták a szövetek adrenoreceptorait
közvetlenül aktiválva váltanak ki szimpatikus választ.
Közvetett hatásmechanizmus szerint hatnak a felszabadulást, illetve vezikuláris
katekolamintárolást befolyásoló szerek. Sajátosságuk, hogy csekély az affinitásuk a receptorok
iránt, de serkentik a noradrenalin beáramlását a szinaptikus résbe.
I. Nem szelektív adrenoreceptor-agonisták:alfa és beta-receptor izgatók:
1. adrenalin (epinephrin, Tonogen)
A mellékvese velőállományában termelődő homon, amely az ergotróp (küzdelmi, adaptácós)
reakciók megvalósításában játszik szerepet. Az adrenalin a szervezet összes adrenoreceptorára hat
(). Hatása a különböző szövetek szintjén függ az egyes receptor típusok
sűrűségétől. A bőr, vese és splanchnikus területen, ahol az erek falában az alfa receptorok vannak
túlsúlyban érszűkületet okoz, következésképpen emelkedik a vérnyomás. A vázizmok, coronariák
és agyi erek szintjén viszont, ahol a beta2 receptorok vannak túlsúlyban, értágulatot okoz. Ez
tulajdonképpen egy adaptációs, küzdelmi mechanizmus része, ami által egy élőlény képes legyőzni
az ellenfelet, vagy elmenekülni egy adott vészhelyzet elől. Ehhez járul még a hörgőtágulat és
decongestio – ezáltal növekszik a ventilláció-, hiperglikémia és enyhe excitabilitás növekedés jön
létre a KIR szintjén. A szívműködés szempontjából az adrenalin hosszabb távon és főleg beteg
szíven káros hatású. Ennek oka, hogy bár erősen fokozza a szív munkáját, ez nagyon rossz
hatásfokú. Az adrenalin által tartósan korbácsolt szív energiatartaléka gyorsan kimerül. Rendkívül
erősen fokozódik ugyanis az oxigénfogyasztás, az energiatermelés jóval nagyobb mértékben nő,
mint a munkateljesítmény. Ugyanakkor a coronariák tágulása nem elegendő arra, hogy fedezze a
megnőtt oxigénigényt, így relatív oxigénhiány alakul ki, ami a szívizom állapotát rontja. A
rendkívül szapora szívműködés (beta1-receptor hatás) egyébként is nagyon káros, mert a kamrának
nincs ideje kellően telítődni a diastole alatt, így haszontalanná válik az a nagy erejű összehúzódás,
amelyet a szívizom az adrenalin hatására végez. Mindez akár szívinfarktushoz vagy átmeneti
isémiához vezethet, főleg sclerotikus coronariák esetében. Az adrenalin poláros molekula, ezért
kevésbé hatol be a KIR-be. A gyomor-béltraktusból nem szívódik fel, ezért szájon keresztül nem
adható. Az injekció formájában bevitt adrenalin gyorsan inaktiválódik a rekaptációs folyamatok,
majd ezt követően a COMT és a MAO általi elbontás által. A subcutan bevitt adrenalin hatása
valamivel hosszabb mivel a saját felszívódását késlelteti a helyi érszűkület által.
Javallatok:
anafilaxiás shock - enyhíti a heveny tüneteket, csökkenti az urtikáriát, az angioneurotikus
ödémát,
bármely erős értágulattal járó sokkos állapot, gégeödéma, asthmás krízis (subcutan
injekció),
Adam-Stokes-szindrómában iv.-an, lassan adva,
szívstopp esetén, reszuszcitáció során, intrakardiális injekció formájában,
adjuváns szer helyi érzéstelenítésben (mivel gátolja a vele együtt beadott anyagok – helyi
érzéstelenítők - felszívódását, meghosszabbítva azok hatását),
helyileg mint vérzéscsillapító,
Ellenjavallat: szívelégtelenség, ateroszklerózis, hipertónia, isémiás cardiopathia.
Számos súlyos mellékhatása lehet az adrenalinnak: miocardiális infarktus, vagy egy már meglévő
isémiás cardiopathia súlyosbodása, agyi isémia a vérnyomásemelkedés miatt, súlyos gangrénás
érszűkület a periférián (injekció formájában bejuttatott adrenalin hatására), sápadtság, tremor,
szorongás, pszichomotoros izgatottság.
2. noradrenalin (norepinephrin) Az adrenalintól eltérően a noradrenalin elsősorban az
alfa receptorokat izgatja, alig a receptorokat és egyáltalán nem hat a beta2 receptorokra. A
domináns hatás tehát a vasoconstrictio, amely minden területre kiterjed, és e hatás annál erősebb, minél
több alfa receptor található az illető szövetben. A coronariák szintjén enyhe tágulat keletkezik. A
szívhatások elenyészőek, ugyanis a kismértékű beta1 stimuláló hatást ellensúlyozza a gátló típusú
vagushatás, amely a vasoconstrictio során keletkező vérnyomásemelkedés miatt reflexesen jön létre.
Ennek eredményeképpen a szíven gátló hatás érvényesül amely bradikardiához vezet. Érthető, hogy
mivel a beta2 receptorokra nem hat, a hörgőket nem tágítja.
Javallat: akut vérnyomáseséssel járó sokkos állapotok.
Mellékhatások: szívritmuszavar, helyi nekrózis
Adag: 4mg, szintén parenterálisan.
3. dopamin A központi idegrendszer dopaminerg neuronjainak alapvető szerepe van az
extrapiramidális rendszer működésében, egyes hormonok szekréciójának a szabályozásában. A
gyógyszerként bejuttatott dopamin nem jut át a vér-agy gáton, így a perifériás hatásai kerülnek előtérbe,
pontosabban a dopamineg receptorok aktiválása nyomán keletkező értágulat. A dopamin hatása a
kardiovaszkuláris területre koncentrálódik tehát és adagfüggő. Kis adagban (< 5-10 g/tskg/perc) a
receptorok révén stimulálja a szívet és a D1 receptorok révén tágítja a vese- illetve a splanchnikus
ereket. Nagyobb adagban (>20 g/tskg/perc) az stimuláló hatás érvényesül, általános érszűkületet
és vérnyomás emelkedést okozva, ugyanakkor erősödik a szívstimuláció is a receptorok révén.
Javallat: cardiogen shock, veselégtelenséggel járó shock.
Mellékhatás: hányinger, hányás, vérellátási zavarok az akrális területen
Adag: 5 g/tskg/perc kezdetben, 20-50 g/tskg/perc -ig emelve (iv. perfuzió).
4. dobutamin (Dobutrex)
Az előbbi modernebb származéka, elsősorban szívhatásokkal rendelkezik, szelektívebb a beta
receptorokra. Perfúzióban adják, precíz adagolású készülék segítségével, gyakran dopaminnal
párhuzamosan.
Hatás: +inotrop hatás a beta1 receptorok izgatása révén
Javallat: akut szívelégtelenség, cardiogen shock. .
II. Szelektív adrenoreceptor-agonisták
A. Alfa - receptor agonisták
A nem szelektív alfa- receptor agonisták elsősorban orrcseppek és szemcseppek összetevői,
ugyanis összehúzzák az orrnyálkahártya valamint kötőhártya ereit, csökkentve az orrnyálkahártya
duzzanatát. Ilyen szer az oxymetazolin és a xylometazolin (Byxtonim).
A szelektív alfa- receptor izgatók csoportjába a phenilephrin (Vibrocil) tartozik. Az
orrnyálkahártya ereit összehúzza, ezért allergiás rhinitisben alkalmazható. Hátránya, hogy gyakori
használata orrnyálkahártya-atrófiát okozhat. Hasonló szer a metoxamin.
A szelektív alfa2- receptor izgatók legfontosabb képviselője a clonidin. Clonidin mellett
számos más találhato pl: Xylazin, Guanfacin, Guanbenz, stb. A túlnyomórészt preszinaptikusan
található alfa2 receptorok izgatása révén fejti ki hatását. A KIR-ben nagyszámban találhatók ilyen
receptorok, szerepük a szervezet szimpatikus tónusának szabályozása. A clonidin az alfa2
(centrális és perifériás) receptorok stimulálása által csökkenti a transzmitter felszabadulását az
adrenerg idegvégződésekből, vagyis klinikai szempontból szimpatolitikum. Intravénás adagolás
esetén kezdetben egy rövid ideig tartó vérnyomásemelkedés alakul ki, amelyet hosszan tartó
vérnyomásesés követ. Szájon keresztül kezdettől fogva hatékonyan csökkenti a vérnyomást.
Javallatai közé tartoznak a magasvérnyomás (lásd ott), a migrén és a kábítószerelvonási
tünetcsoport. Mellékhatásai közül a szájszárazság, aluszékonyság, ortosztatikus hipotenzió és az
esetleges testhőmérséklet csökkenés említendők.
Adagja kezdetben 0,15 mg napi 2 részletben, amely fokozatosan emelhető napi 0,3-0,4 mg-ig.
B. A beta receptor izgatók
Az izoprenalin nem szelektív beta receptor izgató, a simaizmokat elernyeszti, a
diasztolés vérnyomást csökkenti, erős +ino-, +dromo-, +chronotrop szívhatást fejt ki, erős
hörgőtágító. Az adrenalinnál 3-5-szor erősebb. Per os nem hatékony és akárcsak az adrenalin,
azáltal hogy növeli a szívfrekvenciát, rontja a szívmunka gazdaságosságát.
Javallatai (a sürgősségi medicina gyógyszere) közé tartozik az akut szívelégtelenség, az Adam-
Stokes-szindróma és a súlyos asthmás roham.
Ellenjavallt isémiás cardiopathiában és tahiaritmiában. .
Az orciprenalint (Astmopent) ritkán használják asthma bronchiale kezelésében (mert
csekély a beta2 szelektivitása) inhalációs készítmény formájában.
A szelektív beta1- receptor izgatók csoportjában a legfontosabb szer a dobutamin amelyet
a dopaminnal együtt tárgyalunk, a logikai egység megtartása érdekében.
A szelektív beta2- receptor izgatók fenil-etanolamin szerkezetű vegyületek, a beta2-
receptorok aktiválása által ellazítják a hörgők simaizomzatát, fokozzák a légutakban a mukociliáris
transzportot és gátolják az allergiás mediátorok felszabadulását a masztocitákból.
Mellékhatások: főleg szisztémás adagolás esetén lépnek fel: szívfrekvencia növekedés, palpitáció,
fejfájás, tremor.
Javallatok: asthma bronchiale, krónikus obstruktív tüdőbetegség, vetélés vagy koraszülés
megelőzése. Ellenjavallatok: isémiás cardiopathia, aritmiák.
Készítmények:
1. salbutamol (Ventolin). Inhalációs vagy 4 mg.-os tabletta formájában van forgalomban,
2. fenoterol (Berotec) inhalációs formában,
3. terbutalin (Bricanyl) inhalációs vagy tabletta formában.
5.6.2. SzimpatolitikumokA szimpatikotóniát gátló hatás több mechanizmus révén is létrejöhet:
Közvetlen (direkt) hatásmechanizmussal ható szereknek van affinitásuk a receptorok
iránt de nincs intrinszik aktivitásuk. A receptorokhoz kapcsolódva blokkolják ezeket,
megakadályozva ezáltal a természetes mediátorok és az indirekt szimpatomimetikumok hatását. A
blokkolás létrejöhet egy vagy több receptoron egyszerre.
Közvetett (indirekt) hatásmechanizmussal hatnak az ú.n. neuroszimpatolitikumok,
amelyek a transzmitter mennyiségét csökkentik a felszabadulás (guanethidin), vagy a vezikuláris
katekolamintárolás (rezerpin) gátlása által.
I. INDIREKT HATÁSÚ SZIMPATOLITIKUMOK
A guanethidint régen a magasvérnyomás-betegség kezelésére használták, napjainkban (nagyszámú
mellékhatása miatt) jelentőségét vesztette. A rezerpin a hipertónia kezelésében régebben
alkalmazott szer. Könnyen bejut a központi idegrendszerbe, ahol kiüríti a noradrenalin, dopamin és
szerotonin-raktárakat, ezzel magyarázható az általa okozott depresszió és Parkinson-szindróma.
Ugyanakkor (nagyobb adagban) szedatív és neuroleptikus hatása is van, de a nagyszámú
mellékhatás miatt a pszichiátria területén sem vált be. A magasvérnyomás kezelésében önmagában
(ma már) nem használják, kombinációkban viszont igen
II. DIREKT HATÁSÚ SZIMPATOLITIKUMOK
a) Nem szelektív alfa-blokkolók
A tolazolin egy perifériás értágító hatású imidazolin-származék, rövid ideig kompetitív módon
gátolja a noradrenalin hatásait. Számos enzimet gátol.
Mellékhatásai közé tartozik a reflexes tahikardia, fejfájás, hányás, hasmenés, hevülés.
Adagja napi 25-50 mg tabletta formájában.
A phentolamin (Regitin) szintén imidazolin-származék, specifikusabb és erősebb a tolazolinnál. A
pheochromocytoma diagnózisára alkalmazzák, ugyanis olyan specifikus -szimpatolitikus hatású, hogy
a hirtelen erős vérnyomás-emelkedéssel járó rohamban 5-30 mg iv.-an adott Regitin hatására 2 percen
belül lezuhan a vérnyomás. Ez a bizonyítéka annak, hogy a roham a mellékvese velőállományának
tumora által hirtelen kilökött nagy adrenalin-noradrenalin mennyiség következménye. A
phenoxibenzaminnál ismertetett mellékhatások mellett még fejfájás, hányás, hasmenés, hevülés léphet
fel.
Ergot-alkaloidák (anyarozs alkaloidák): Az anyarozs egy tömlősgomba, amelynek a rozson
termő, orsó alakú, többnyire feketés-lilás színű telepcsomói több indolvázas alkaloidát
tartalmaznak. Ezeket nevezzük ergot alkaloidáknak. Az alkaloidák mind a lizergsav származékai.
Közülük a vízben jól oldódó ergometrin, metisergid és lisergid (LSD) egyszerű aminszármazékok
és nincs alfa-blokkoló hatásuk, míg a többi (ergotamin, ergokornin, ergokrisztin, ergokriptin)
polipeptid szerkezetű, vízben gyakorlatilag nem oldódó, alfa-szimpatolitikus hatású alkaloidák. A
szimpatolitikus hatás a molekula hidratálásával fokozható, ezért a gyógyászatban főként a dihidro-
származékokat, leggyakrabban a dihidro-ergotoxint használják mint értágítót (az ergotoxin az
ergokornin, ergokrisztin, és ergokriptin keveréke). A hidratált ergotalkaloidák vérnyomáscsökkentő
hatásában a szimpatikus bénítás mellett az is szerepet játszik, hogy közvetlenül csökkentik a
vazomotorközpont tónusát. A vagusközpontot izgatják, ezzel pulzusgyérülést és diastoleban
tökéletesebb kamratelődést eredményeznek. Értágító hatásuk miatt hipertónia kezelésében és
érszűkülettel járó megbetegedésekben egyaránt számításba jöhetnek. Ugyanakkor a legtöbb
anyarozs alkaloida direkt érszűkítő hatású. Egyes ergotalkaloid-származékok a
dopaminreceptorokat is izgatják. Különösen erős hatású a 2-bróm-alfa-ergokriptin (bromocriptin),
melyet a prolaktinszekréció gátlására, valamint antiparkinson-szerként használnak (lásd ott). A
természetes ergotalkaloidák krónikus alkalmazása toxikus következményekkel jár. A tartós, erős
érszűkület, főleg a testvégeken, trombusképződéshez, majd a vérkeringés teljes
megakadályozásához vezet, és végül száraz gangraena fejlődik ki. A középkorban az anyarozzsal
fertőzött gabona lisztje gyakran hozott létre ergotismus gangraenosust. A krónikus mérgezés egyes
esetekben görcsökkel jár (ergotismus convulsivans). Korunkban is előfordulhat ergottal fertőzött
liszt fogyasztása miatt ergotismus epidémia (pl. legutóbb Írországban 1929-ben, Franciaországban
1953-ban).
Hatásaik:
Az ergotalkaloidák fokozzák a méhösszehúzódásokat, és emberen is tartós méhkontrakciókat
váltanak ki. Erre a célra a szülés placentáris szakában nálunk az ergometrin maleatot és a
metilergometrint használják injekció, illetve csepp formában.
Direkt módon szűkítik az ereket, ennek megfelelően emelik a vérnyomást és ez egyes
szereknél elfedi szimpatikus bénító tulajdonságukat.
Csökkentik az artériák pulzálását, ezért migrénes rohamban, amely az a. temporalis és
egyéb intracraniális artériák erős pulzációjának következménye, jó terápiás hatásúak.
A polipeptid szerkezetű alkaloidák izgatják a vagusközpontot, ezért pulzusgyérülést okoznak,
emellett közvetlenül a szívizomra hatva negatív hatást fejtenek ki. Csökkentik a szív érzékenységét
az aritmiát kiváltó faktorokkal szemben (pl. adrenalin, izoprenalin, coronariakeringési zavarok).
Paraszimpatikus tónusfokozódást váltanak ki a gyomor-béltraktuson, ezzel fokozzák a
perisztaltikát.
A nyúltagyi központok izgatásával hányást válthatnak ki. Csökkentik a légzőközpont CO2
érzékenységét. Csökken a vazomotorközpont izgalma.
Nagy adagok nyugtató, sőt altató hatást fejtenek ki.
Készítmények:
1. ergotamin: erős érszűkítő hatása van, főleg a carotis területén. Koffeinnel társítják migrén
kezelésében, ugyanis a koffein, amellett, hogy növeli az ergotamin felszívódását a bélből, az agyi
ödémát is csökkenti és saját érszűkítő hatása is van. Ilyen készítmény a Cofedol. Hosszas
alkalmazás során ennél is perifériás keringési zavar jelentkezhet.
2. dihidroergotoxin: dihidro-ergokornin, dihidro-ergokrisztin és dihidro- ergokriptin keveréke, már
alig rendelkezik direkt érösszehúzó hatással, ugyanakkor erősebb szimpatikus bénító mint a
természetes alkaloidák. 0,25-1 mg-os dózisban értágító hatású, így hipertónia, perifériás
vasculospastikus kórképek és agyi isémia kezelésében egyaránt számításba jöhet.
b) Szelektív alfa1-receptor blokkolók
A nem szelektív alfa2-receptor antagonisták a centrális alfa2 receptorok gátlása révén növelték
a szervezet szimpatikotoniáját, ezen kívül az általuk okozott vérnyomásesés is reflexes tahikardiát
váltott ki. Mivel a magasvérnyomás betegséghez gyakran társul isémiás eredetű szívbetegség,
bármely oxigénfogyasztást fokozó szívfrekvencia növekedés súlyos következményekkel járhat (pl.
szívinfarktus). A nem szelektív alfa- antagonisták éppen ezért nem terjedtek el a magasvérnyomás
kezelésében. A szelektív alfa -receptor blokkolók kifejlesztésével az erős tahikardia elkerülhetővé
vált megfelelő adagok alkalmazása esetén. Az alfa -receptorok szelektív blokkolásával létrejön az
értágulat, de a preszinaptikus alfa2-receptorok szabadon maradnak. Ezen kívül prostata
adenomában is hatékonynak bizonyultak.
A prazosin igen jó vérnyomáscsökkentő szer, reflexes tahikardiát csak kis mértékben vált
ki. Mivel könnyen okoz ortosztatikus hipotenziót, a kezelést kis adagokkal kezdik (0,5-1 mg), majd
a beteg egyéni reaktivitásától függően növelik 10-20 mg –ig.
A terazosin (Hytrin) és a doxazosin (Cardura): az előbbi származékai, hasonló hatásokkal
rendelkeznek, de hosszabb a felezési idejük. A tamsulosin (Tamsol, Omnic) egy alfa1A-receptor
szelektív quinazolin származék. Benignus prostatahyperplasia kezelésére használják, mivel a
prostata stromájában a szimpatikus idegekből felszabaduló noradrenalin az alfa1A-altípusú
receptorokon hatva hypertrophiát okoz. Hasonló mechanizmus szerint ható származék az alfuzosin.
c) beta- receptor antagonisták
1958-ban Power és Slater írta le az első beta-blokkolót a diclorisoproterenolt, majd a klinikumban is
használható propranololt. Ezt követően jelentős lépés volt a szelektív beta-blokkolók kifejlesztése.
A beta-receptoroknak két altípusát különböztetjük meg: a beta1-receptorok főleg a szívben, míg a
beta2 receptorok főleg a bronchus, erek és uterus simaizmainak felszínén helyezkednek el.
5.3 Táblázat: A beta-receptorok farmakológiai hatásai
Szövet Receptor Agonista Antagonista Szív Miocardium Sinuscsomó AV-csomó Pitvar
Beta1 Beta1-beta2 Beta1-beta2 Beta2
+inotrop +chronotrop +dromotrop +chronotrop
–inotrop –chronotrop –dromotrop –chronotrop
Erek Arteriolák Beta2 értágulat érszűkület Tüdő Nagy hörgők Kis hörgők
Beta1Beta2
tágulat tágulat
szűkület szűkület
Vese Arteriola Renin-kiáramlás
Beta2Beta1
Tágulatfokozott
szűkület gátolt
Gyomor-bélrendszer
Beta1 csökkent szekréció csökkent tónus
fokozott szekréció fokozott izomtónus
Zsíranyagcsere Beta1 fokozott lipolízis csökkent koleszterin és trigliceridszint
gátolt lipolízis emelkedett koleszetrin és trigliceridszint
Máj Beta2 fokozott glikogenolízis gátolt glikogenolízis Szem Beta1 normál csarnokvíztermelés csökkent
csarnokvíztermelés Méh Beta2 ellazulás kontraktilitás fokozódás Pancreas Beta2 Normál inzulinkiáramlás gátolt inzulinkiáramlás
Farmakokinetika: mivel általában hosszú időtartamú kezelésre használjuk ezeket a szereket, nagyon
fontos, hogy optimális farmakokinetikai paraméterekkel rendelkezzenek, azaz per os adagolás
esetén jól felszívódjanak, lehetőleg elegendő legyen napi egyszeri adagolás és akár egyszeri, akár
többszöri adagolás esetén a felezési idő elég hosszú legyen ahhoz, hogy a gyógyszerhatás 24 órás
lefedést biztosítson.
a. Felszívódás és metabolizmus:
- a beta-blokkolók általában jól felszívódnak,
- a felszívódást az ételek fogyasztása nem befolyásolja,
- a vízoldékony készítményeket (atenolol, bopindolol, bisoprolol) kivéve átesnek a first pass
metabolizáción,
- az aktív metabolitok növelik a hatásidőt (bopindolol)
b. Zsíroldékonyság, vízoldékonyság:
- a nagy zsíroldékonyságú szerek (propranolol, oxprenolol) felezési ideje rövid,
- a vízoldékony szerek (atenolol, bopindolol, sotalol) nehezebben metabolizálódnak, de
hatásidejük hosszú, az agyszövetbe nehezen jutnak be, így kevesebb a központi mellékhatásuk.
c. Kiürülés:
- a vízoldékonyak a vesén keresztül választódnak ki,
- a bisoprolol, metoprolol és a pindolol a vesén és a májon keresztül 50-50%-ban
választódnak ki,
- a zsíroldékonyak a májban metabolizálódnak, ezért fokozott figyelmet igényelnek
májbetegek esetében.
d. Adag-hatás időtartam:
- a nagy vízoldékonyság jelentősen megnyújtja a hatástartamot,
- az aktív metabolit képződése is hosszabb hatástartamot eredményez,
- speciális ―slow release‖ kapszula alkalmazása is hosszabb hatástartamot biztosít,
- az esmolol ultrarövid hatású szer, hatása 1-5 perc múlva kialakul és 10-20 percen belül
megszűnik. Ez a jellemzője kihasználható a supraventrikuláris tahikardia, szívizom infarktus és
általános érzéstelenítés alatt fellépő frekvencia- és vérnyomás-emelkedés esetén.
Általános mellékhatások:
A nem szelektív beta-adrenerg-receptor-blokkolók egyik legkellemetlenebb mellékhatása az
izomgyengeség és a fáradékonyság, amely valószínűleg a csökkent perctérfogat, a csökkent
izomperfúzió valamint a szénhidrátanyagcserére és az inzulinkiválasztásra gyakorolt hatás
eredménye. Ugyanakkor a hörgők szűkületének asthmában és a méhösszehúzódások fokozódásának
terhességben súlyos következményei lehetnek.
Egyéb mellékhatások:
– Álmatlanság, bizarr álmok: főleg a lipidoldékony szerek esetében (ritkán),
– Légzési nehézség: nem szelektív szereknél,
– Gastrointestinális panaszok: hasi görcs, hasmenés viszonylag gyakoriak és a gyomorbél-traktus
receptorainak a gátlása miatt jelentkeznek,
– Hideg végtag jelenség: a perifériás érszűkület eredménye,
– Lipidanyagcsere: nő a koleszterin és a trigliceridek szintje a vérben,
– Diabetes mellitus: néhány esetben propranolol adagolása során súlyos hypoglykaemiát is
észleltek. Ez a hatás valószínűleg az adrenalin glikogenolitikus hatásának gátlásán keresztül jön
létre. A beállított diabéteszes terápiát felboríthatják. Ha a beteg inzulint vagy oralis
antidiabetikumot kap, fokozzák az inzulin hypoglykaemiás hatását, mivel kikapcsolják a
szimpatikus ellenregulációt, és így elfedik a hipoglikémiát jelző tahikardiát és verejtékezést. Mivel
a hipoglikémiás hatások főleg 2-receptor mediáltak, szelektív 1-receptor antagonisták ritkábban
produkálják ezt a mellékhatást,
– Hirtelen elvonás: rebound jelenséget okoz hyperthyreosisban és isémiás szívbetegségben,
– Impotencia, libidócsökkenés.
Gyógyszer kölcsönhatások:
A Digoxin hatását fokozzák.
A szívre ható Ca2+ csatorna blokkolók – Diltiazem, Verapamil - nem kombinálhatók -
blokkolóval ugyanis a két csoport szívgátló hatása összeadódik és súlyos keringési elégtelenséghez
vezető bradikardia alakulhat ki.
Kerülni kell a szívgátló hatású helyi és általános érzéstelenítőket.
Beta blokkolok javallatai:
-ritmuszavarok
-angina pectoris
-hipertónia
-krónikus szivelégtelenség
-hiperkinetikus szindróma
-pheochromocytoma
-glaukoma
-hipertireozis
-hipertireózis
Beta blokkolok ellenjavallatai:
a) nem szelektiv:
-súlyos cardiális decompensatio
-nagyfokú bradikardia
-sick sinus szindróma
-atrioventriculáris blokk
-hipotónia
-asthma bronchiale
-perifériás arteriopathia
-labilis diabetesz
b) szelektiv:
-alacsony vérnyomásban
I. Generáció:
- nem kardioszelektiv
II. Generáció
- kardioszelektiv
- metaprolol
- etanolol
III. Generáció
- értágulatot okoznak
- alfa és beta R blokkolok:
- carvediol
- labetalol
- gucindold
- beta adrenerg R antagonisták + közvetlen értágító: celiprolol
IV. Generáció
- értágító
- Carveditol
- Timold
- Esmold
6. A szív-érrendszer működésének gyógyszeres szabályozása A szív és az érrendszer (cardiovascularis szisztéma, keringési rendszer) – alapvető jellemzői a
vérnyomás (tenzió), amely a szív perctérfogatának és az össz-perifériás ellenállásnak a terméke
valamint a perctérfogat, amely a szív frekvenciájától és a verőtérfogattól függ. A szívérrendszer
szabályozása összetett, szerepe van ebben az autonóm szimpatikus és paraszimpatikus
idegrendszernek, a helyileg felszabaduló vazoaktív anyagoknak, mint amilyen a NO (nitrogén-oxid)
és az adenozin és az arteriális baroreceptoroknak. A szabályozó folyamatokban résztvevő
neurotranszmitterek közül meg kell említeni az adrenalint, angiotenzin II-t, az opioidokat, az ANP-t
(atriális natriuretikis peptid).
6.1. A hipertónia gyógyszeres kezelése A hipertónia a szisztémás artériás vérnyomás megemelkedése. A vérnyomás emelkedése kóros
elváltozásokat okoz az érrendszerben. Kialakulhat, mint bizonyos betegségek kísérő tünete, illetve
az esszenciális hipertóniában a betegség lényege maga a megemelkedett vérnyomás. Nagyon
gyakran balkamra-hipertrófiához, infarktushoz és hirtelen szívhalálhoz, szívelégtelenséghez,
agyvérzéshez, veseelégtelenséghez és disszekáló aortaaneurizmához vezet. A magasvérnyomás-
betegség kezelése hosszútávú (leggyakrabban egész életen át tartó), a beteg együttműködése
alapvető fontosságú. A kezelés összetett, nem-farmakológiai és farmakológiai komponensből áll. A
nem-farmakológiai kezelés magában foglalja a sószegény diétát, a testmozgást, a dohányzás
abbahagyását, az alkoholfogyasztás kerülését, a telített zsírsavak fogyasztásának csökkentését
valamint a stresszmentes életmódot. A gyógyszeres kezelés beállítására számos készítmény áll
rendelkezésünkre. A terápia célja az optimális vérnyomásszint megtartása, a szervi szövődmények
megjelenésének a kivédése illetve kezelése.
Antihipertenzív gyógyszerek
1. Diuretikumok (vízhajtók)
2. A szimpatikus idegrendszert gátló szerek
3. Kalciumantagonisták
4. A renin-angitenzin rendszerre ható szerek
5. Értágítók
6.1.1. Diuretikumok A hipertónia kezelésében az egyik elsődleges lehetőség a só és a víz ürítése, amely magával
vonja az extracelluláris folyadékvesztést, ami a vénás nyomás csökkenéséhez és ezáltal a
perctérfogat csökkenéséhez vezet. A diuretikumok több támadásponton keresztül fejthetik ki só- és
vízürítő hatásukat. Beavatkozhatnak a Na+ tubuláris folyadékból a tubuláris epithelsejtbe történő
transzportjába vagy a a víz és az oldott anyagok transzportfolyamataiba az egyes nefron
szakaszokban. A Na+ transzportja a tubuláris folyadékból a tubuláris epithelsejtbe több folyamat
révén valósulhat meg. A víz és az oldott anyagok transzportfolyamatai az egyes nefron
szakaszokban különbözőképpen mennek végbe. A glomerulusokban az ultrafiltrátum képződik, a
glomerulusfolyadék összetétele a kis molekulatömegű anyagok és az elektrolitok szempontjából
azonos a plazma vizes fázisával de fehérjementes. A proximális tubulusban a glomerulusfolyadék
70-80%-a reabszorbeálódik, és a Na+ más anyagokkal együtt szívódik vissza, így a HCO3
reabszorbeálódás során Na+ szívódik vissza Na/H cserefolyamat által, miáltal Na+ és HCO3- jut az
extracelluláris térbe. A víz az ozmotikus nyomásnak megfelelően arányosan szívódik vissza, és a
K+ teljesen reabszorbeálódik. A glukóz és aminosavak a glomerulusokban filtrálódnak és a
proximális tubulusban visszaszívódnak, normál körülmények között a vizeletben nem jelennek meg.
A gyógyszermetabolitok ürítése ugyanakkor a proximális tubulusokhoz kötött. A Henle kacs
vékony leszálló szárában vízreabszorbció zajlik, de a nem visszaszívódó oldott anyagok gátolják a
víz visszaszívódását, emiatt több víz jut tovább (ez történik ozmotikus diurézisben). A vastag
felszálló szárban aktív Na+, Ca++ és a Cl- vándorlás zajlik, minek következtében a nátrium és a
klór szintje a tubuláris folyadékban folyamatosan csökken. A disztális tubulusban folytatódik a
nátrium és a klór reabszorbciója. A paratireoid hormon pedig itt fokozza a kalcium aktív
visszaszívódását. A víz számára a membrán ezen a szakaszon átjárhatatlan és ADH iránt érzéketlen.
A gyűjtőcsatornákban tovább folytatódik a nátrium és a klór reabszorbció, és az aldoszteron-
érzékeny kálium szekréció ezen a szakaszon valósul meg, ugyanis aldoszteron hatására kálium,
hidrogén és nátrium szívódik vissza. A gyűjtőcsatornák későbbi szakaszán megnő az ADH iránti
érzékenység, és a membrán vízzel szembeni permeabilitása is megnő. Renin-angiotensin-aldosteron
rendszer (RAAS) A vastag felszálló szakasz végződésénél található macula densa. A tubulus ezen a
ponton érintkezik a glomerulussal. Így alakul ki a juxtaglomeruláris apparátus, amely a
reninszekrécióért felel. A renin felszabadulást kiválthatja a vese perfúziós nyomásának a
csökkenése, a megemelkedett klór szint és a szimpatikus hatások. A felszabadult renin
meghatározza az angiotenzin plazmaszintjét. Angiotenzin hatására fokozódik az aldosteron-
elválasztás, amely hipervolémiát és erőteljes nátrium reabszorbciót eredményez.
6.1.1.1. Tiazidok és tiazidszerű diuretikumok A csoport első képviselője a chlorothiazid volt, ma vérnyomáscsökkentőként a leggyakrabban
alkalmazott húgyhajtók. Kémiai szerkezetüket tekintve a benzotiazidok szulfonamidok.
Hatásmechanizmusukra jellemző, hogy a disztális kanyarulatos csatornában hatnak, kevésbé a
proximálisban. A nátrium-klór transzportot gátolják, és jelentős kálium-vesztést eredményeznek.
Továbbá fokozzák az aldoszteron elválasztást, és krónikus alkalmazás során hiperurikémiát
eredményeznek. Csökkentik a kalcium kiválasztást, és fokozzák a magnézium ürítését. Per os jól
felszívódnak, hatásuk 1-2 óra alatt alakul ki, majd a vesében filtrálódnak és tubuláris szekrécióval
ürülnek. Javalltak kardiális dekompenzáció, krónikus vese- és májbetegségek által okozott ödémák,
acidózis és hipertónia kezelésére. Osteoporosisban is jótékonyak, mivel hiperkalcémiát okoznak.
Mellékhatásaik közül a legfontosabb a hipokalémia, aminek következtében aritmia, izomgörcsök
jelentkezhetnek.
6.1.1.2. Karboanhidráz-bénító diuretikumok A csoport képviselői húgyhajtóként ma már csak viszonylag ritkábban kerülnek felhasználásra.
Az acetazolamid (Huma-Zolamid) a karboanhidráz-bénítók közül a legismertebb. A karboanhidráz
egy cink tartalmú enzim, amely előfordul a vese proximális tubulusaiban, a gasztro-intesztinalis
rendszerben, a vörösvértestekben, és gátlása bárhol megvalósítható. Hatására csökken a hidrogénion
ürítés, a vizelet pH-ja alkalikus lesz, és emelkedik a vizeletben a HCO3- koncentráció. A Na+-H+
ioncsere gátlás következtében a visszamaradt Na+ fokozott diurézist eredményez.. Per os jól
felszívódik, hatása 1 óra múlva alakul ki és 6-8 órát tart. Kiválasztása a vesén keresztül valósul
meg. Legjellemzőbb mellékhatása, hogy metabolikus hyperchloremiás acidózist, és jelentős kálium-
vesztést eredményez. Javallt kardiális ödéma, ciklikus (premenstruális) ödéma, glaucoma, Méniére
szindróma esetén. Ellenjavallt súlyos vese- és májbetegségekben.
6.1.1.3. Csúcshatású kacsdiuretikumok A csoportba tartozó húgyhajtó gyors és rövid ideig tartó diuretikus hatást fejtenek ki. Gátolják a
Henle kacsban a nátrium visszaszívást és fokozzák a kálium kiválasztást. Fokozzák a vese
vérátáramlását, a renin-termelést és a vénás rendszer kapacitását, ugyanakkor csökkentik a
tüdőödémát és a bal kamrai nyomást. Per os jól felszívódnak, hatásuk 30 perc alatt kialakul, (iv.
adagolás esetén 5 perc alatt), hatástartamuk 6-8 óra. Erősen kötődnek a plazmafehérjékhez és a
vesén meg a májon keresztül választódnak ki. A mellékhatások leggyakrabban az extracelluláris
folyadéktérfogat csökkenése és az elektrolit-egyensúly megváltozása következtében jelentkeznek.
Ezek a hipokalémia, hiponatrémia és hipomagnezémia, hiperurikémia, émelygés, hányinger.
Süketséget és halláskárosodást is okozhatnak, ez a hatás fokozódik más halláskárosító
gyógyszerekkel (aminoglokozid antibiotikumok) történő együttadás során.
A leggyakrabban alkalmazott készítmény ebből a csoportból a furosemid, amely per os és
parenterálisan is adható.
6.1.1.4. K+ megtartó diuretikumok A kálium visszatartása só és víz ürítése mellett az epiteliális nátrium-csatorna gátlása és az
aldoszteron hatásának az antagonizálása révén valósul meg.
Az epiteliális Na+-csatorna gátlói
Gátolják a nátrium bejutását, a késői disztális tubulus és gyűjtőcsatorna luminális membránjának
Na+-csatornáján keresztül. Ezáltal potenciálkülönbséget hoznak létre, ami segíti a kálium
transzportot, és a késői disztális szakaszon elősegíti a nátrium ürítését. Az idetartozó vegyületek per
os jól felszívódnak, felezési idejük 2-4 óra.
Mellékhatásaik közül kiemelkedő fontosságú a hiperkalémia. Továbbá még hányingert, fejfájást,
szédülést is okozhatnak. Klinikai javallataik hipertóniában és ödémák kiürítésében van.
Aldoszteronantagonisták
A mineralokortikoidok kompetitív antagonistái, hatásuk az aldoszteron-ürítéstől függ, a
spironolacton az aldoszteron receptoron kívül a többi szteroid (progeszteron, androgén,
glukokortikoid) receptorra is hat. Nagy koncentrációban módosítja a szteroidok bioszintézisét is.
Per os jól felszívódnak, szinte kizárólag a májban metabolizálódnak. Mellékhatásként hasmenés,
gastritis, ulcus, gyomorvérzés, letargia, zavartság jelentkezhet, de gynecomastiát is okozhatnak.
Legfontosabb javallatuk a tiazidokkal, vagy csúcshatású diuretikumokkal való kombináció
ödémákban és hipertóniában. A spironolakton diuretikumként különösen jó hatású refrakter
ödemákban, májcirrozisban, nefrosisban és a primer hiperaldoszteronizmus minden formájában.
Ozmotikus diuretikumok
Ozmotikus diuretikumok azok az anyagok, amelyek szabadon filtrálódnak a glomerulusban,
nem vagy csak kismértékben reabszorbeálódnak a tubulusban. Számos elektrolitnak van ozmotikus
húgyhajtó hatása, a terápiában leggyakrabban a nem elektrolit, hanem a cukor természetű anyagokat
(mannitol, glycerin, isosorbitol, karbamid) használják. Általában ezeket az anyagokat megfelelő
nagy adagban kell alkalmazni ahhoz, hogy a plazma és a tubuláris folyadék ozmolaritása megnőjön.
Hatásukra a Henle kacsban csökken a nátrium és a víz visszaszívódása, a proximális tubulusban
ozmotikusan megkötik a vizet, csökken a vér viszkozitását, nő a vese vérátáramlása. Mellékhatásaik
abból származnak, hogy expandálódik az extracelluláris víztér, minek következtében hányinger,
hányás, fejfájás jön létre.
Legfontosabb klinikai javallatuk a fenyegető veseelégtelenség, nem generalizált ödéma,
intracranialis nyomásfokozódás esetén is adhatók. A készítmények közül terápiás szempontból
fontos a mannitol, ami intravénás infúzióban alkalmazható. Hatására a vizelet mennyisége 30-50
ml/óra lesz, alkalmazásakor centrális vénás nyomás mérése szükséges. Nem szívódik fel a gyomor-
bél csatornából.
A diuretikumok klinikai alkalmazása
Ödémás állapotokban a vízhajtás célja az ödéma felszámolása, azáltal, hogy az extracelluláris
folyadék közelítse meg a normál szintet. Szívelégtelenségben a cél a myocardium kontraktilitásának
a fokozása és a pulmonális pangás csökkentése. Cirrhosis hepatisban a diuretikus kezelés oka az
ascites-folyadék kiürítése a plazma onkotikus nyomásának a növelésével és a hidrosztatikus nyomás
csökkentése által. Hipertóniában a húgyhajtók jótékony hatása összetett: a perifériás ellenállás
csökkentése és a plazmatérfogat csökkentése. A diuretikus kezelésnek speciális szempontját képezi
a terhesség, ugyanis egészséges terhes nőben helytelen adni, és terhességi toxémia megelőzésére
nem javallt, de alkalmazható terhességi generalizált ödémában. Más gyógyszerekkel való együttes
adagolás esetén figyelni kell, mert az antihisztaminok, antikolinerg szerek, a fenotiazin, a triciklikus
antidepresszánsokkal társítva fokozott szomjúságérzés jelentkezik, míg acetilkolin, barbiturátok,
morfin hatására fokozott aldoszteron elválasztás figyelhető meg.
6.1.2. A szimpatikus rendszert gátló szerekA szimpatikus idegrendszeren keresztül ható szerek (l. VIR) több támadásponton keresztül fejthetik
ki hatásukat (6.2 ábra).
6.1.3. A renin-angiotenzin rendszer (RAS) aktivitásának gátlói A renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) rendszer résztvesz az endokrin és az autokrin (helyi)
szabályozásban. A renin egy proteolitikus enzim, amely főként a vese juxtaglomeruláris
apparátusában mutatható ki, de előfordul más szervekben, szövetekben (szív, agy, nyálmirigyek,
anyaméh) is.
A reninfelszabadulást serkenti a vese vérátáramlásának a csökkenése, isémia, a hipotenzió, a
sóhiány illetve ürítés valamint a beta-receptorok aktivitásának a fokozódása. Az angiotenzin-
konvertáló enzim (ACE) kimutatható a vese ereiben és a tubuláris kefeszegély sejtjeiben, a gyomor-
béltraktus, a here és az idegrendszer ereiben és parenchimájában. Az egyes ACE-k szerv- és
szövetspecifikusak. A RAA rendszerben kifejtett fontos hatásuk mellett meg kell említeni, hogy
lebontják a szervezet aktív értágító anyagát a bradykinint. Az angiotenzin II (AT-II) legnagyobb
része angiotenzin I-ből keletkezik ACE hatására, de létezik egy ACE-től független mechanizmus is.
Az AT-II hatását specifikus receptorokon fejti ki, amelyek közül klinikailag jelentős az AT-1 és az
AT-2 receptor. Az AT-1 receptor specifikus antagonistáit a klinikumban már alkalmazzák (ARB-
szerek). Az AT-2 receptor funkcionális szerepe még nem teljesen tisztázott, embrionális receptorok,
izgalmuk gátolja a sejtproliferációt és értágulatot is közvetíthet. Az angiotenzin II (AT-II) a
szervezetben termelődő egyik legerősebb vérnyomásemelő anyag, de hatása több szerven, szöveten
is megnyilvánul.
6.5 Táblázat: Az AT-II hatásai
Szerv/szövet Mechanizmus Eredmény
Érrendszer - direkt érszűkület - a perifériás
noradrenerg transzmisszió
serkentése - megnövekedett
szimpatikus tónus - fokozott
katekolamin felszabadulás
Gyors presszor válasz
Veseműködés - fokozott Na+-reabszorbció a
proximális tubulusban - fokozott
aldoszteronfelszabadulás
Lassú
A renin-angiotenzin rendszer bizonyítottan szerepet játszik a különböző szívérrendszeri
betegségek kialakulásában és evolúciójában. Legfontosabb szerepe ezekben a folyamatokban az
angiotenzin II-nek van. Az AT-II hatását illetve vérszintjét több mechanizmus útján lehet
csökkenteni.
6.1.3.1. Angitenzinkonvertáló enzim gátlók (ACEI) A konvertáló enzim gátlói szelektíven hatnak a karboxipeptidáz-A-ra, kompetitíven kötődnek az
enzimhez, és azzal komplexet képeznek. A képződött komplex jellemzői határozzák meg a szer
hatékonyságát, hatástartamát.
Az ACEI hatásai összetettek, több szerv és szövet szintjén megnyilvánulnak. A szív-
érrendszerben hatásukra csökken a perifériás ellenállás, és ezáltal csökken a vérnyomás és a
szívmunka. Ha a szív károsodott, ACEI alkalmazására javulhat a pulzustérfogat és a pertérfogat. A
szívfrekvenciát általában nem módosítják, mert nem okoznak szimpatikus tónusfokozódást, sőt
gátolják a centrális szimpatikus tónust és vagusizgalmat váltanak ki. Csökkentik a hipertóniában
kialakuló bal-kamra hipertrófiát, anélkül, hogy károsítanák a szív munkavégzését, ugyanakkor
javítják a szív diasztolés funkcióját, ami kedvező hatás a koszorúserekre nézve. Gátolják a
bradikinin lebontását. A bradikinin fokozza a coronaria-áramlást, a szívizom glükózfelvételét, a
prosztaciklin termelődést, a plasminogén aktivátor (tPA) termelődését és a NO (EDRF)
felszabadulását. Az ACEI továbbá fokozzák a nagy- és a kis erek tágulékonyságát, csökkentik az
AT-II szintjét és az érszűkítő hatású endothelin képződését, az aldosteronszintézist, valamint a
noradrenalin felszabadulást, és ezáltal a szimpatikus izgalmat. A vese szintjén javítják a károsodott
vese vérátáramlását, és csökkentik a veseerek ellenállását. Hatásukra csökken a glomeruláris
filtráció, emiatt arteria renalis stenosis esetén romolhat a vese filtrációs hatékonysága és azotémia
keletkezhet. Az agy és a KIR szintjén jelentős, hogy nem csökken az agyi vérátáramlás, és javul az
autoreguláció. Nem okoznak ortosztatikus hipotenziót és visszaállítják az agyi keringést alacsony
vérnyomásban is, ezért adásuk idős korban javallt. Pangásos szívelégtelenségben a keringés
javításával párhuzamosan javítják az agyi keringést.
Mellékhatásaikat tekintve az ACEI általában jól tolerált szerek, más antihipertenzív szerekkel
való együttadás esetén hipotenzió, nagy adag esetén exsiccosis, dehidratáció jelentkezhet. A
bradikinin lebomlás gátlása miatt száraz köhögést okozhatnak. Ritkán angioneurotikus ödéma jön
létre, de ez általában az első adag bevétele utáni 48 órán belül kialakul. Szintén ritka mellékhatás a
rejtett anémia manifesztálódása.
Viszonylag kevés ellenjavallattal rendelkeznek, ezek közül legfontosabbak a kétoldali veseartéria-
sztenózis, az alacsony vérnyomás és a terhesség.
A captopril bizonyítottan teratogén hatású, magzati elhalást okoz, a többi ACEI is ellenjavallt
terhességben, mivel hosszas adagolás során fejlődési rendellenességeket okoznak.
Kedvező hatású rheumatoid arthritis és scleroderma kapcsán kialakuló vesekrízisben is. Per os
mintegy 75%-ban szívódik fel szublinguálisan és lenyelve is. A felszívódás gyors, a vérben már 15
perc múlva kimutatható, felezési ideje 2 óra, majd a vesén keresztül választódik ki, ezért
vesebetegségben az adagot csökkenteni kell. A vér-agy gáton nem hatol át, de a placentán átjut, míg
az anyatejjel csak kismértékben választódik ki. Idősekben, gyerekekben óvatos alkalmazás,
csökkentett adag szükséges.
A lisinopril az egyetlen hosszú hatású ACEI, amely nem pro-drug és vízoldékony. Felszívódása
lassú, táplálkozás nem befolyásolja. Nem metabolizálódik, hanem változatlan formában ürül, teljes
mértékben a vesén választódik ki.
6.1.4. Kalciumcsatorna-gátlók (CaChB) A kalciumcsatorna-gátlók azok a vegyületek, amelyek szelektíven gátolják a kalcium sejtbe való
beáramlását, befolyásolva a membrán kalcium-csatornáinak a működését. A kalcium-antagonisták
hatása emberben függ a molekuláris hatásmechanizmustól, a speciális szövetszelektivitástól és a
specifikus hemodinamikai hatástól. A kalcium ionoknak a simaizmok és a szívizmok működésében
kulcsfontosságú szerepe van. A Ca-csatornák alapvető szerepet játszanak a szív ingerképző és
ingerületvezető sejtjeinek és a simaizom ingerképző folyamataiban. Szerepük van a szív
munkaizomzatának a depolarizációs mechanizmusaiban is. A kalciumáram befele irányuló, idő- és
feszültségfüggő áram, mint a nátriumáram, de annál kisebb az amplitúdója, lassabban aktiválódik és
inaktiválódik.
A kalcium-antagonisták hatása függ a csatorna aktuális állapotától és a receptor-gyógyszer
kapcsolattól. A csoport legfontosabb képviselői hatásukat az L típusú kalcium-csatornák gátlásával
fejtik ki.
A kalcium-csatorna gátlók jelentős farmakológiai jellemzője, hogy kiemelten szövet specifikusak.
Ez a mellékhatások csökkenését is jelenti. Azonban a szövetszelektivitás tekintetében eltérés van az
egyes szerek között: a dihidropiridinek például szelektíven hatnak az erekre. Az érhatások közül
jelentős az artériás tágítás, amelyeket ezek a szerek kifejtenek. A vénás rendszerre kisebb
mértékben hatnak, így a vérnyomáscsökkenés elsősorban az artériás rezisztenciaerek tágulatának a
következménye. Szintén egy jellegzetesség, hogy a nifedipin in vivo és in vitro hatásai eltérnek
egymástól: míg in vitro negatív inotrop hatása elhanyagolható, in vivo alkalmazáskor
szívfrekvencia- és kontrakciófokozódást eredményez.
Általában elmondható, hogy per os jól felszívódnak, de biohasznosíthatóságuk csekély a first
pass effektusnak köszönhetően. A metabolizáció a májban történik, majd a legtöbb vegyület a vesén
keresztül ürül.
Vérnyomáscsökkentőként leggyakrabban a DHP-ket alkalmazzák. Ezek az értágító hatás
következményeként arcpirulást, szédülést, fejfájást, bokatáji ödémát, fáradtság-érzetet, gyengeséget,
zsibbadást okozhatnak. Továbbá jelentkezhet gingiva hiperplázia, ízérzészavar, hepatitis, katarakta.
Ritkán cerebrális isémia, látásromlás, parotitisz, féloldali gynecomastia alakul ki. Terhesség első
harmadában kerülendők, mert méhellazító, tokolitikus hatást fejtenek ki. Az alkoholfogyasztás az
értágulatot fokozza. Egyes vizsgálatok a hosszútávú terápia karcinogén hatására, és a
szívérrendszeri elhalálozások gyakoriságának a növekedésére hívják fel a figyelmet. A verapamil és
a diltiazem emellett még székrekedést és hányingert is okozhatnak.
A CaChB számos kórképben javalltak, terápiás felhasználásuk igen széleskörű:
1. Hipertónia
2. Isémiás szívbetegség
3. Ritmuszavarok
4. Perifériás érszűkületek
5. Arterioszklerózis stb.
6.12 Táblázat: Az egyes CaChB farmakokinetikai jellemzői, javallatai és speciális tulajdonságai
Név t1/2 Adag Javallat Speciális tulajdonság(óra) (mg) /nap
Fenilalkilaminok és diltiazem
Rövid hatástartamú DHP
Nifedipin 6 2-4x10-20 hipertónia isémia
érszűkület
- szublinguálisan adható hipertóniás
krízisben, hirtelen megszüntetésnél
rebound hatás lép fel
Nicardipin 4 3x 20-40 hipertónia isémia - nagy coronaria-szelektivitással
rendelkező, vízoldékony szer
Nimodipin 5 6x60 mg 1
mg/óra iv.
agyvérzés
- cerebrovaszkuláris szelektivitás
Közepes hatástartamú DHP
Isradipin 8 2-3x5-7 hipertónia isémia
ateroszklerózis - interakció antikoagulánsokkal
Felodipin 8 2-3x5-10 hipertónia isémia
- a digoxin szintjét növeli
Nisoldipin 8-11 1-2x 5-10 hipertónia isémia
- nagy érszelektivitás
Nitredipin 7-8 1-2x10-20
mg
hipertónia isémia
- a digoxin szintjét növeli
Hosszú hatástartamú DHP
Amlodipin 35-
50
2,5-10 hipertónia isémia
- hatása 24 óráig tarthat
Lacidipin 7-8 4-6 mg hipertónia isémia
ateroszklerózis - hatása lassan, fokozatosan alakul ki,
sokáig tart
6.1.5. Direkt ható értágítók a hipertónia kezelésében A hipertónia patomechanizmusából következik, hogy egy terápiásan kihasználható lehetőség az
erek falának a tágítása. A direkt értágító hatást kiváltó gyógyszerek több hatásmechanizmus által
(6.5 ábra) fejthetik ki hatásukat.
a.) Ftalazinszármazékok
A csoport képviselői a hydralazin és a dihydralazin. Hatásukat főként az arteriolák simaizmára
fejtik ki, a vénás rendszerre nem vagy alig hatnak. Hatásukra csökken a perifériás ellenállás, ez a
diasztolés értékek csökkenésében nyilvánul meg. Mivel a perifériás ellenállás csökkenése gyorsan
bekövetkezik, intenzív kompenzációs mechanizmusok lépnek fel: a szívfrekvencia és kontraktilitás
fokozódik, a szívizom oxigénigénye nő, a plazmarenin-aktivitás nő és folyadékretenció jön létre.
Per os jól felszívódnak, de jelentős „first pass metabolizmuson esnek át. Hipertóniás krízisben
intramuszkuláris és intravénás injekcióban is adhatók.. Amennyiben tolerancia alakul ki, az adagot
akár ötszörösére is meg lehet emelni. Javalltak közepes és súlyos hipertóniákban, különösen
eklampsziában, de hipertóniával járó szívhipertrófiában, mitrális regurgitáció és szinus-bradikardia
esetében is hatékonyan alkalmazhatóak. Ellenjavallatot képez a 40 év feletti életkor, a disszekáló
aortaaneurizma, az isémiás szívbetegség valamint a stroke utáni állapot. Számos mellékhatással
rendelkeznek - fejfájás, könnyezés, nyálkahártya-duzzadás, tahikardia, hányás, allergiás reakciók,
ritkábban reumatoid artritisz-szerű állapot és disszeminált lupus erythematosus -, ezekkel szemben
krónikus kezelés során gyakran tolerancia alakul ki.
b.) Kálium-csatorna serkentők
A Ca-csatornákhoz hasonlóan a K+-csatornák is jelentős szerepet játszanak a sejtműködésben.
Többféle K-csatorna létezik (feszültségfüggő, intracelluláris ATP-függő), amelyek szerepe a sejtek
integritásának a biztosítása, az egyenlőtlen ionmegoszlás meghatározása, valamint az 118
ingerlékenységi folyamat befolyásolása. A szív- és izomroston a K+-csatornák aktiválása
hiperpolarizációt eredményez, mely a Ca2+-csatornák gátlásához és elernyedéshez vezet. A K-
csatornákon keresztül fejti ki hatását a diazoxid és a minoxidil.
A diazoxid szerkezetileg a tiazidokhoz hasonlít, viszont nem rendelkezik diuretikus hatással.
Hatását az ATP-függő K-csatornák serkentése által fejti ki, aminek következtében elsősorban az
arteriolákra hat, a vénákra nincs hatással. Az értágulat gyorsan létrejön az intravénás adagolást
követően, és a hatás 3-14 órán keresztül fennmarad az erős plazmafehérje-kötődésnek
köszönhetően. Legfontosabb javallata a hipertóniás krízis, de ma már ilyenkor is ritkán
alkalmazzák. Számos mellékhatása van: só- és vízretenciót, gasztroenterális panaszokat,
nyálfolyást, íz- és szagérzési zavarokat okoz, növeli a vércukor- és a húgysavszintet tahikardizál, a
méhet ellazítja, hatására a szülés leállhat. Ritka mellékhatása, hogy a szőrzet növekedését fokozza.
Ellenjavallt hipertóniás encephalopathiában, disszekáló aneurizmában és agyvérzésben.
A minoxidil egy pro drug, amely a májban alakul át aktív metabolittá. Hatását szintén az ATP-
függő K-csatornák serkentése által fejti ki, kizárólag az arteriolákra hat. Per orálisan adagolható,
felezési ideje 4 óra, de a szövetekben jelentősen kötődik, ezért hatása hosszabb ideig, 1-3 napig
fennmarad. Elsősorban más szerekre nem reagáló, különösen vesebetegséghez kapcsolódó súlyos
magas vérnyomás kezelésére javallt. Számos mellékhatása van. Reflexes tahikardiát, isémiát okoz,
növeli a szív perctérfogatát és az oxigénigényt. Pericarditist eredményezhet, és az értágulat ellenére
rontja a vese vérátáramlását. Ezek a mellékhatások kompenzálhatók béta-blokkolóval és
diuretikummal történő együttadás esetén. Szőrzetnövekedést-fokozó hatása gyakoribb.
c.) Nitroprusszid-nátrium
A nitroprusszid-nátrium mind az artériák, mind a vénák simaizomzatát elernyeszti, a
vérnyomást gyorsan csökkenti, hatása már 30 másodperc alatt kialakul. Hatástartama rövid,
mindössze 3 perc, de vele szemben nem alakul ki tolerancia.ami arra utal, hogy az NO keletkezési
mechanizmusa eltér a nitroglicerinétől. Nem okoz reflexes tahikardiát és nem növeli a szív
oxigénigényét. Intravénás infúzióban adagolható, 0,5-10 μg/min, amely 10 percenként növelhető 75
μg/min adagra. Javallt hipertóniás krízisben, különösen, ha ez disszekáló aneurizmával vagy
hipertóniás encephalopathiával jár együtt. Bal kamrai elégtelenséghez vezető infarktus, súlyos,
krónikus dekompenzáció, regurgitáló billentyűzavarral, coronaria bypass-műtétet követő reaktív
hipertónia képezik a további indikációs területeket. Alkalmazása ellenjavallt minden típusú
hipotónia és súlyos obstruktív szívbillentyű-betegség esetén. Mellékhatásként megemlítendő a
kezelés abbahagyásakor fellépő rebound hipertónia, illetve hosszú (2 nap) alkalmazás során fellépő
fáradtság, hányás, dezorientációs zavar.
6.2.. Nitritek és nitrátok Az isémiás szívbetegség kezelésében a leggyakrabban alkalmazott gyógyszerek. Ezen szerek
esetében a hatást a molekuláról lehasadó NO fejti ki Farmakokinetikai szempontból a nitritek és
nitrátok igen eltérőek. Általában per orálisan alkalmazva is jól felszívódnak, de az egyes
készítményeket különböző bejutatási módokon is adagolhatjuk.
A nitrátszármazékok legnagyobb része a májban illetve kisebb százalékban a simaizmokban
metabolizálódik. Ezalól kivételt képeznek az izoszorbid-mononitrát készítmények, amelyek
változatlanul vagy glukuroniddal konjugált formában ürülnek.
Farmakodinamikájukat tekintve a nitritek és a nitrátok közvetlen citoprotektív hatással is
rendelkező, szelektív, erős hatású értágítók. Értágító hatásuk megnyilvánul a koszorúserek, a
venulák és a 100 mikrométernél nagyobb arteriolák esetében is (6.8 ábra).
a.) Koszorúsér-tágító hatás
Ép koronára-rendszerben egyaránt fejtenek ki dilatatív hatást a nagy epikardiális és a kis
intramurális erek szintjén is. Patológiás körülmények között viszont fokozzák a kollaterális
keringést, és javítják a szubendokardiális terület vérellátását.
b.) Venula-tágító hatás
Terápiás adagokban jobban tágítják a vénás rendszer ereit, mint az osztóereket. Ennek
következtében csökken a jobb pitvari nyomás, a pulmonális vénás a bal kamrai diasztolés nyomás.
Mindezen hatások a szubendokardiális régióban javítják a vérellátást, csökkentik a szívmunkát és a
szív oxigén-igényét.
c.) Arteriola-tágító hatás
Az arteriolákat a nitrátok csak nagyobb dózisokban tágítják, ennek következményeként csökken a
perifériás ellenállás, és ezáltal az utóterhelés, ami a szív oxigén-igényének a csökkenéséhez vezet.
Az adag emelésével további hatások figyelhetők meg, így a vérnyomás csökkenése, reflexes
tahikardia, a méh, a hörgők és a tápcsatorna simaizmainak az ellazulása, sápadtság és gyengeség
jelentkezik. A nitritek és nitrátok mellékhatásai gyakoriak, de az adagok mérséklésével általában
megszüntethetők. Meg kell említeni a fejfájást, szédülést, arckipirulást, hányingert, sőt esetenként a
vérnyomáscsökkenés ájuláshoz, reflexes ritmuszavarhoz vezethet. Speciális mellékhatás a
nitráttolerancia kialakulása.
Nitráttolerancia
A nitrátok alkalmazásának legjelentősebb korlátja a tartós és/vagy nagy dózisú nitrát kezelés
során a gyógyszerhatás csökkenése, illetve megszűnése. A nitráttolerancia leggyakrabban az
anginás rohamok megelőzésére használt, tartós vérszintet biztosító orális és transzdermális
készítmények alkalmazásakor figyelhető meg. A nitráttolerancia kivédése ma elsősorban az
adagolási séma megváltoztatásával, illetve az adagolási szünetekben egyéb antianginás szer
alkalmazásával valósul meg. A tolerancia kialakulásának mechanizmusa nem ismert pontosan.
Továbbá megfigyelhető a reaktív oxigén intermedierek fokozott képződése a kardiovaszkuláris
rendszerben. Ez utóbbi fontosságát bizonyítja, hogy antioxidáns kezeléssel humán vizsgálatokban
sikerült a nitrát toleranciát megszüntetni.
A nitritek és nitrátok terápiás javallatát elsősorban a különböző típusú anginás rohamok
megelőzése és kezelése képezi. Alkalmazhatók továbbá a posztinfarktusos anginás rohamok és a bal
szívfél elégtelenség kivédésére is. Nagyszámú betegen végzett klinikai vizsgálatok azt mutatták ki,
hogy krónikus kezelés során a nitrátok nem csökkentették a szívérrendszeri-elhalálozások
számarányát, és ennek oka elsősorban a nitráttolerancia kialakulása. A nitrátkezelés ellenjavallt
hipertrófiás obstruktív kardiomiopátia, kardiogén shock, akut hipotóniás állapotok, pericarditis,
agyvérzés esetén. Fokozott óvatosság szükséges cor pulmonale, glaukóma, mitrális sztenozis,
migrén esetén.
Készítmények
A nitroglycerin régóta alkalmazott szer. Először. Az anginás roham kezelésére, illetve az újabb
adagolási formák annak megelőzésére is használhatók. Hatásai a coronariakeringés fokozása,
csökkenti az artériás nyomást és a koszorúerek-ellenállását, csökkenti az oxigén-fogyasztást, és
megnyitja a kollaterálisokat, ezáltal biztosítva az isémiás terület vérellátását. Különböző beviteli
utakon keresztül alkalmazható, így adható tabletta, kapszula, aeroszol, spray, kenőcs, tapasz és
injekció formájában. Jól felszívódik a száj nyálkahártyájáról, a gyomorból és a bőrről. A májban
metabolizálódik, és az inaktív metabolitok a vesén keresztül ürülnek. Aeroszol, spray
szájnyálkahártyára alkalmazva, illetve szublinguális tabletta 2-3 percen belül kifejti erős, ½-1 órán
át tartó értágító hatását. Kapszula, tabletta esetében a hatása később kezdődik és kb. 3-5 óráig tart.
Kenőcs formájában alkalmazva a hatás lassan alakul ki és kb. 7 óráig tart. Tapaszok esetében a
hatás szintén lassan fejlődik ki, de 2-24 óráig tartó egyenletes vérszint alakul ki, mely tartós hatást
biztosít.
6.3. A szívelégtelenség kezelése A szívelégtelenség egy olyan perctérfogat csökkenéssel járó állapot, amikor a keringési
paraméterek változása miatt a szövetek oxigénellátása elégtelenné válik. Létezik magas
perctérfogattal járó szívelégtelenség is, amely ritkán fordul elő, olyan betegségekben mint pl. a
hipertireózis, beriberi és más súlyos anémiák, vagy arteriovenózus söntök. Ezekben a
betegségekben a keringés iránti igény annyira magassá válik, hogy azt még az emelkedett
perctérfogat sem képes kielégíteni. Az emelkedett perctérfogatra, hosszas fennállás esetén, a szív
tágulással és/vagy hipertrófiával válaszol, amely gyakran súlyos, visszafordíthatatlan állapot.
Terápia szempontjából a perctérfogatot négy fontos tényező határozza meg: szívfrekvencia,
előterhelés (preload), utóterhelés (afterload) és a szívizom kontraktilitása.
A frekvencia növelés a leggyorsabb módja a perctérfogat emelésének, hatékonysága viszont
rendkívül rossz, ugyanis a frekvencia növekedés oxigén fogyasztás fokozódással jár, ami jelentősen
csökkenti a szívizom összehúzódóképességét, főleg elégtelen koszorúér-keringés esetén. A
frekvencia emelő gyógyszereket a szívelégtelenség kezelésére nem használják, sőt azokat a
vegyületeket is kerülik amelyek fokozzák ugyan az összehúzódóképességet, de párhuzamosan a
szívfrekvenciát is növelik.
Az előterhelés a diasztolés telődés során kialakuló kamrai terhelés, amely a kamrafal
merevségétől (tágulékonyságától), a keringő vérmennyiségtől és a vénás tónustól függ. Ezek közül
a két utóbbi gyógyszeresen is befolyásolható, mégpedig vénás értágítókkal és/vagy
diuretikumokkal.
Az utóterhelés az az ellenállás, amelyet a kamrának le kell győznie szisztolé során. Az erek
ellenállásától (beleértve az aortát is), a vér viszkozitásától és a kamrafallal összefüggő tényezőktől
függ. Az értágítók hatása alpjában véve az erek ellenállásának csökkentése révén valósul meg.
A szívizom kontraktilitására ható szerek a tulajdonképpeni pozitív inotrop szerek, vagy
kardiotonikumok. Növelik a szívizom összehúzódásának erejét és egyáltalán nem, vagy csak
kismértékben fokozzák a szívfrekvenciát. A leggyakrabban előforduló szivelégtelenség az alacsony
perctérfogattal járó típus. Érintheti a jobb, a bal kamrát, vagy mindkettőt egyszerre. Fontos
elkülöníteni a primer szisztolés elégtelenséget, amely során a kamra nem képes kellő erőt biztosítani
a vér megfelelő kilökéséhez és ez valójában a perctérfogat csökkenéséhez vezet, valamint a primer
diasztolés kamrai elégtelenséget, amely a kamrafal elégtelen tágulékonyságán alapszik. A legtöbb
diasztolés típusú szívelégtelenség gyógyszeresen nem kezelhető, sőt kamrai hipertrófia estén a
pozitív inotrop szerek jelentősen rontják a perctérfogatot.
A szívelégtelenség klinikai megnyilvánulásai részben a csökkent perctérfogat miatt alakulnak ki
(csökkent munkavégzőképesség, izomgyengeség), részben pedig a szív eredetű és extrakardiális
kompenzatorikus mechanizmusok révén. Ide soroljuk a tahikardiát, szívtágulatot, hipertrófiát, a
perifériás redisztribuciót, vízvisszatartást. Mindez egyes neuro-humorális renszerek aktiválása
alapján valósul meg, ezek közül a legfontosabbak a szimpatikus tónus növekedése és a renin –
angiotenzin – aldosteron (RAA) rendszer serkentése. A szimpatikotónia érszűkületet (artériás és
vénás) okoz, fokozva ezáltal a szív elő és utóterhelését, tahikardiát vált ki, fokozva az
oxigénfogyasztást. A RAA rendszer fokozott működése során nő a só és vízvisszatartás
(aldoszteron által), fokozva ezáltal a keringő vérmennyiséget, az angiotenzin hatására pedig
fokozódik az érszűkület, a fibrózis és a kamrafal remodeling (az elnevezés a szívizom kontraktilis
és rugalmas szöveteinek fibrózus, rugalmatlan szövetekké történő átalakulására utal). Ezek alapján
érthetővé válik, hogy a kompenzatorikus mechanizmusok kezdetben hatékonyak, aztán nemcsak a
hatékonyságuk szűnik meg, hanem önmaguk is hozzájárulnak a betegség súlyosbodásához. Éppen
ezért a kezelés szempontjából legalább annyira fontos a szív kontraktilitásának növelése, mint a
szívfrekvencia csökkentése, az értágítás, a keringő volumen csökkentése és a remodeling gátlása.
A szívelégtelenség kezelésében alkalmazott gyógyszerek két nagy csoportját különböztetjük
meg: a pozitív inotrop hatású ún. kardiotonikumokat (szívglikozidok, ß1- agonisták,
foszfodieszteráz gátlók, kalcium érzékenyítők=sensitizerek), és a mind szélesebb körben használt
nem-pozitív inotrop hatású szereket (ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor blokkolók, diuretikumok,
vazodilatátorok, ß- blokkolók).
6.3.1. Pozitív inotrop hatású szerek
6.3.1.1. Szívglikozidok vagy digitálisz származékok Kémiai szerkezet szempontjából minden szívglikozid egy szteroid magból áll, amely a 17-es C
atom szintjén hozzá kapcsolódó telítetlen laktongyűrűvel együtt az ún. genin vagy aglikon
elnevezést kapta. A hatás szempontjából eszenciális geninrész 3-as helyéhez kapcsolódik a
cukorrész, mely általában a hatást erősíti. A digoxin a legfontosabb és leggyakrabban alkalmazott
szívglikozid.
A digitálisz-szívglikozidok –ha szabad ezt mondanom- nem gyógyszerek, hanem szervezetünk
egy hiányzó anyagának helyettesítői, amelyeknek fő szerepük van a legfontosabb élettani
szabályozások egyikében‖.
A szívglikozidok alapvető farmakológiai hatása a szívizom-összehúzódás erejének fokozása,
valamint a szívfrekvencia csökkentése. Hatásuk egyedülálló, mivel a többi pozitív inotrop hatású
szer általában tahikardizál. Ezért váltak a szívglikozidok a krónikus szívelégtelenség
alapgyógyszereivé.
Pozitív inotrop hatás.
A digitálisz a dózistól függően növeli a szívizom kontraktilitását úgy a pitvari, mint a kamrai
rostokon, de leginkább a kamrain ahol jóval több izomrost található. Egészséges szívizmon is
kialakul a pozitív inotrop hatás. Izolált szívkészítményen, izometriás körülmények között vizsgálva,
a digitáliszok növelik a sistole erejét és ezáltal tökéletesebbé válik a diastole. A pozitív inotrop
hatás eredményeként nő a perctérfogat, javul a perifériás keringés és oxigénellátás, nő a diurézis és
csökken a szimpatikus tónus, tágulnak az erek. Mindez hozzájárul a keringés javulásához és az
ödémák csökkenéséhez. A megnövekedett inotropizmus káros is lehet.
Negativ chronotrop és dromotrop hatás.
A szívglikozidok fokozzák a paraszimpatikus tónust. Ez egyrészt a vagusközpont izgatásának,
másrészt a szívizom acetilkolin iránti érzékenység növelésének, illetve a szimpatikus tónus
csökkentésének, vagyis direkt hatásának következménye. A fokozott vagustónus eredménye a
negatív chronotrop hatás (bradikardia), az atrioventricularis ingervezetés gátlása, a pitvari refrakter
szak rövidülése, mely utóbbi a pitvarlebegés pitvarfibrillációvá való átalakulását eredményezi. A
szívglikozidok az ingervezetést, közvetlenül is gátolják (negatív dromotrop hatás.
Aritmogén hatás (pozitív bathmotropizmus).
A szívglikozidok fokozzák az ecopiás ingerképzést, az ectopiás gócok ingerlékenységét növelik,
ami aritmiához vezethet. A toxikus hatások közé tartoznak az atrioventriculáris átvezetés zavarai,
másod-, harmadfokú AV-blokk, idő előtti kamrai válasz, bigeminizmus, kamrai tahikardia és
fibrilláció, tehát csaknem az összes formája az aritmiáknak . Az EKG-n bradikardia, S-T szegmens
subdeniveláció, a T-hullám ellaposodása, illetve inverziója, a P-R távolság megnyúlása, a Q-T
tartam rövidülése figyelhető meg.
Extrakardiális hatások.
A szívglikozidok csökkentik a vesében a reninfelszabadulást a vese Na+-pumpa gátlása révén.
A szem szintjén, ugyancsak a Na/K ATP-áz gátlásának következményeként színlátászavar
jelentkezik (discromatopsia). Ugyanez az alapja a K+ -szint csökkenésének a harántcsíkolt izmok
szintjén, amely izomfájdalommal jár. A szívglikozidok a gyomor-bél rendszeren hatva émelygést,
hányást, hasmenést válthatnak ki.
6.3.1.2. Szimpatomimetikumok és cAMP-szintet növelő pozitív inotrop
szerek A digitálisz jelentős toxicitása, kis terápiás szélessége egyéb, nem-glikozid típusú pozitív
inotrop gyógyszer kifejlesztését is szükségessé tette. A szívglikozidokhoz hasonlóan, ezen szerek
döntő többsége is végső soron az intracelluláris szabad Ca2+ -koncentráció növelése révén fokozza
a szívizom kontraktilitását.
β1- receptor izgatók
A szimpatomimetikumok egy része viszonylag szelektíven képes aktiválni a szívizom β1-
receptorait, s ezáltal úgy idéz elő kontraktilitás növekedést, hogy nem, vagy alig fejt ki olyan
hatásokat amelyek a nem szelektív szimpatomimetikus szerekre jellemzőek és a szív
pumpafunkciójának elégtelensége esetén különösen károsak (α1-receptor izgalom okozta jelentős
érszűkületet, ill. utóterhelés fokozódást). A két leggyakrabban használt β1- agonista a dobutamin
és dopamin, amelyek alkalmazása azonban gyakorlatilag csak a rövid távú, sürgősségi, intravénás
pozitív inotrop terápiára korlátozódik. Kedvező, sokszor életmentő hatásuk mellett ezen szerek
alkalmazása sem veszélytelen: megnövelik a szív oxigénigényét és akár tahiaritmiát is okozhatnak.
Foszfodiészteráz gátlók
A foszfodiészteráz enzim gyógyszeres hata’sa a szívizomban pozitív inotrop hatáshoz, az
erekben dilatációhoz vezet. Ez a kettős hatás szívelégtelenségben hemodinamikailag nagyon
kedvező lehet.
A β1-adrenerg izgató szerekhez hasonlóan, a foszfodiészteráz gátlók is a szívelégtelenség akut
kezelésében váltak be, krónikus alkalmazásuk során terápiás hatásuk gyengének bizonyult,
mellékhatásaik (a szív oxigénigényének növekedése, veszélyes tahiaritmiák fellépése) használatukat
jelentősen korlátozzák.
Metilxantinok
Komplex farmakológiai hatásaik között (értágító, vizelethajtó, hörgőtágító) a foszfodiészteráz
gátlása is szerepel. Ennek következtében régebben, a jelentős pozitív inotrop hatású
metilxantinokat, mint a theophyllin és az aminophyllin, gyakran használták akut szívelégtelenség,
ill. tüdőödéma kezelésére. Az ilyenkor észlelhető kedvező hatásban értágító sajátosságuk nagy
szerepet játszik. Krónikus szívelégtelenségben hatásuk nem kielégítő. E két hatóanyagot főleg
tüdőbetegségek kezelésére használják, ezért a megfelelő fejezetben részletesen tárgyaljuk majd.
Bipiridinek
Az amrinon és a milrinon jelentős cAMP-specifikus foszfodiészteráz (III. típus) gátló bipiridin-
származék, pozitív inotrop és értágító hatással. Az akut szívelégtelenség kezelésére, intravénás
perfúzió formájában használatos szerek, növelik a perctérfogatot, csökkentik a megnövekedett jobb
pitvari telítőnyomást és a perifériás érellenállást.
Amrinon: A bipiridinszármazékok közül először ezt a alkalmazták szívelégtelenségben.
Mellékhatásai jelentősek: tahiaritmia, hipoxiás szívizomkárosodás, thrombocytopenia, májfunkciós
zavarok. Tartós kezelésre nem alkalmas.
Milrinon :Nemcsak kémiai szerkezete, hanem szívelégtelenségben kifejtett akut hatásai is
hasonlóak az amrinonéhoz. Kedvezőbb sajátossága, hogy nem okoz thrombocytopeniát. Főként
egyéb szerek iránt rezisztens szívelégtelenség rövid távú kezelésére használják, de kedvező a
hemodinamikai hatása szívműtétet követően is. Mintegy hússzor hatékonyabb, mint az amrinon.
Krónikus kezelésre nem alkalmazzák, mivel terápiás hatása nem bizonyult tartósnak, ugyanakkor
súlyos aritmiákat okozott és növelte a mortalitást.
Kálciumérzékenyítők
Újabban olyan ígéretes, új típusú pozitív inotrop szerek előállítására is sor került, amelyek a
szívben, terápiás koncentrációban elsődlegesen a miofibrillumok kálciumérzékenységét fokozzák,
ily módon a miocardium kontraktilitását az intracelluláris Ca2+-szint növelése nélkül képesek
fokozni. Az intracelluláris szabad Ca2+-szint növelése útján ható pozitív inotrop szerek (digitálisz,
β1-receptor izgatók, foszfodiészterázgátlók) a szívizomsejtek kalciummal történő túlterhelésének
következtében mind aritmogének. Részben emiatt, részben azért, mert főként az isémiás eredetű
szívelégtelenségben csökken a kontraktilis szívizomfehérjék kalciumérzékenysége, kiterjedt és ma
már sikeresnek tekinthető kutatómunka indult meg olyan szerek kifejlesztése érdekében, amelyek az
intracelluláris Ca2+-koncentráció emelése nélkül, a miofibrillumok kalciumérzékenységének
fokozásával képesek a szívizom kontrakciós erejét fokozni, ill. a szívelégtelenségben csökkent
miofibrilláris kálciumérzékenységet helyreállítani. A kálciumérzékenység fokozásától emellett
nemcsak aritmia nélküli, hanem energiakímélő, tahikardiával nem társuló pozitív inotrop hatást
lehetett remélni, szemben a Ca2+-szint növelésével kiváltott energiaigényes pozitív inotrop
hatással.
Az ún. ―tiszta'' kalciumérzékenyítők hátránya lehet, hogy csökkenthetik a szívizomrelaxáció
sebességét, azaz tovább nyújthatják a szívelégtelenségben többnyire amúgy is elhúzódó diasztolé
időtartamát.
6.3.2. Nem pozitív inotrop hatású szerek Széleskörű klinikai vizsgálatok igazolták, hogy számos pozitív inotrop hatás nélküli,
extrakardiális támadáspontú szer ill. szercsoport alkalmazása szívelégtelenségben jelentősen javítja
az életminőséget és növeli a túlélést. Ezen gyógyszerek használatának indítéka az, hogy bővülő
ismereteink szerint a szívelégtelenségben fellépő kompenzatorikus mechanizmusok révén olyan
kóros eltérésekkel kell számolni, amelyek tovább csökkentik a szív teljesítőképességét. A nem-
pozitív inotrop szerek igen elterjedtek a szívelégtelenség kezelésében, hatékonyan csökkentve a
mortalitást, ezért különleges figyelmet igényelnek. A gyógyszerek részletes leírása a hipertónia
kezelésénél megtalálható, ezért az alábbiakban csak felsoroljuk őket:
- Az ACE-gátlók krónikus szívelégtelenségben létrejövő kedvező, a morbiditást és mortalitást
is csökkentő hatásai a következők: a perifériás érellenállás és ezáltal az utóterhelés csökkentése, az
aldoszteron-szekréció gátlása folytán a só- és vízvisszatartás, ennek következtében az előterhelés
mérséklése, a kötőszöveti proliferáció ill. a szív és az erek szöveti átszerveződésének
(„remodeling‖) gátlása, a noradrenalin-felszabadulást elősegítő szöveti angiotenzin szintjének
csökkentése révén a szimpatikus aktivitás fékezése.
- Angiotenzin II (AT1)-receptor blokkolók,
- Diuretikumok,
- A vazodilatátorok közül a hidralazin (arteriola tágító) és az izoszorbid dinitrát
(venodilatátor) kombinált adagolása nagyon hatékonynak bizonyult krónikus, de főleg akut
szívelégtelenségben.
- β-blokkolók közül a vazodilatátor sajátsággal is rendelkező carvedilol és bisoprolol, továbbá
a kardioszelektív (β1-receptor blokkoló) metoprolol tartós adagolása krónikus szívelégtelenségben
137
csökkentette a mortalitást.
6.4. A ritmuszavarok gyógyszeres kezelése Az ipari államokban ma a vezető halálok az ún. hirtelen szívhalál. Magyarországon a legújabb
statisztikák szerint minden 30. percben meghal valaki kamrai ritmuszavar következtében, ami a
hirtelen szívhalál leggyakoribb oka. Az A.E.Á.-ban évente félmillió ember hal meg szívritmuszavar
következtében (kb. ugyanennyi volt a II. világháborús embervesztessége is). A szívritmuszavar
(aritmia) az ingerképzés és az ingerületvezetés zavarain alapuló kóros szívműködést jelenti. Az
ingerképzés illetve a szívfrekvencia-módosulása bekövetkezhet a szív nomotrop (sinuscsomó) vagy
heterotrop (AV csomó, Purkinje-rostok) ingerképző helyeinek túlzott aktivitása eredményeképpen,
ez a normális automácia megváltozását jelenti. Aritmia kiindulhat azonban kóros, részlegesen
túlfeszített vagy depolarizált rostokból is, ez a kóros automácia. A kóros ingerképzés sajátos
formája a triggerelt aktivitás, ami azt jelenti, hogy egy kiváltó (triggerelő) akciós potenciál
szükséges az automácia kiváltásához.
6.4.1. Az aritmiák keletkezésének mechanizmusai A triggerelt aktivitásnak két formáját lehet elkülöníteni:
a.) Korai utódepolarizáció
Oka a túlzottan hosszú repolarizáció, amely lehet veleszületett vagy szerzett. Nagyfokú bradikardia,
bizonyos gyógyszerek, hipokalémia okozhat hosszú repolarizációt.
. b.) Késői utódepolarizáció
Oka, hogy az aritmogén depolarizációs hullám az előző akciós potenciál lezajlása után keletkezik.
6.4.2. Farmakológiai vonatkozások a ritmuszavarok kezelésében Az aritmiák gyógyszeres kezelése bonyolult mechanizmusokon alapszik. Az antiaritmiás
gyógyszerek hatása függ a szívfrekvenciától:
o a szív működését alapvetően a Na+ - csatornák határozzák meg. Ezek lehetnek nyugalmi,
aktív és inaktív állapotban. A gyógyszerek affinitása a csatorna pillanatnyi állapotától függ. Aktív
és inaktív állapotban az affinitás nagy, míg nyugalmi állapotban csekély.
o fordított use-dependencia: a K+ - csatorna-gátló szerek jobban nyújtják a repolarizációt
alacsony szívfrekvenciánál.
6.4.3. Az antiaritmiás gyógyszerek
6.4.4. I. Osztály – Depolarizációgátlók
6.4.4.1. I/A csoport: 1.Chinidinum sulfuricum (Kinidin)
A kinin optikai izomérje (a kinint a malária kezelésére használják).
Hatásmechanizmusa összetett:
lassú típusú leválási kinetikával gátolja a Na+- csatornák működését
fiziológiás szívfrekvenciánál is jelentősen csökkenti a depolarizáció sebességét és az
ingerületvezetést
a pitvari és a kamrai munkaizomrostokon is megnyújtja az effektív refrakter periódust (effektív
refrakter periódus: az a minimális idő, amelynek el kell telnie mielőtt újabb akciós potenciál jön
létre)
csökkenti a szinus- és az AV-csomó valamint a Purkinje-rostok automáciáját
közvetlen módon csökkenti a szívizom erejét (negatív inotrop hatás)
gátolja az alfa-adrenerg receptorokat: nagyobb adagban jelentős értágulatot okoz, csökkenti a
vérnyomást, aminek következtében reflex-tahikardiát válthat ki
vagolitikus antimuszkarin hatással rendelkezik, ez ellensúlyozhatja a szívre ható gátlását és a
fokozhatja a szívfrekvenciát. Pitvarlebegés esetén annyira javíthatja az AV-átvezetést, hogy kamrai
tahikardiát okozhat.
Farmakokinetikája kedvező, per orálisan és parenterálisan is adagolható. Jól felszívódik, hatása
kb. 1 óra múlva jelentkezik. 80%-ban kötődik a plazmafehérjékhez. A májban metabolizálódik és
kb. 20%-a változatlan formában ürül a vizelettel. Javallt kamrai- és pitvari tahiaritmia kezelésére,
valamint pitvarfibrillációban az elektromos kardioverzió támogatására.
Számos mellékhatást ad, szívelégtelenségben veszélyes a negatív inotrop hatása miatt. Egyéb
mellékhatásként fejfájás, hányás, hasmenés, májkárosodás, láz, angioneurotikus ödéma,
trombocitopénia is előfordulhat.
2.Procainamid
Hatásmechanizmus szempontjából a kinidinhez hasonlít:
lassú típusú leválási kinetikával gátolja a Na+- csatornák működését
fiziológiás szívfrekvenciánál csökkenti a depolarizáció sebességét és az ingerületvezetést
a pitvari és a kamrai munkaizomrostokon is megnyújtja az effektív refrakter periódust, bár ez
a hatása a kinidinhez viszonyítva gyengébben érvényesül
Farmakokinetikája megfelelő, intravénásan adható, intramuszkulárisan és per os is könnyen
felszívódik. A májban metabolizálódik, acetilálás során aktív metabolitja keletkezik. Javallt pitvari
és kamrai tahiaritmiák kezelésére, elsőként választandó szer poszt-infarktusos tartós, monomorf
kamrai tahikardiában. Mellékhatások: szívelégtelenségben negatív inotrop hatása miatt óvatosan
adagolható.Egyéb mellékhatásai közül a fejfájás, hányás, hasmenés, kiütések, láz, májkárosodás,
agranulocitózis igényel említést.
3.Disopyramid (Palpitin)
Hatásmechanizmusban az előző két szerhez hasonló. Fiziológiás szívfrekvenciánál is gátolja a
depolarizációt, az ingerületvezetést és megnyújtja a refrakteritást. Jelentős negatív inotrop és
vagolitikus hatással rendelkezik. Farmakokinetika: per os, iv adagolható. Erősen kötődik a
plazmafehérjékhez, majd főként a vesén keresztül ürül. Javallt a hipertrófiás cardiomyopathiához
társuló kamrai tahiaritmia és Coumel f. pitvarlebegés (oka a vagustúlműködés) kezelésére.
Ellenjavallt szívelégtelenség, glaucoma, myasthenia gravis, sick sinus szindróma esetén és relatív
ellenjavallata van terhességben. Mellékhatásainak egyrésze a negatív inotrop hatás eredményeként
jelentkeznek, aritmogén hatással is rendelkezik.
6.4.4.2. I/B csoport 1.Lidocain
Hatásmechanizmusa összetett, szelektíven hat az ingerlékeny szövetekre, főként a szív
esetében, de az idegek szintjén is. Az aktív- és az inaktív Na+- csatornákra is hat, ezzel
magyarázható erős hatása akut isémiában. Per os jól felszívódik, de csak parenterálisan adva
hatékony, mert a májban erős first pass effektuson esik át, ami gyakorlatilag teljesen inaktíválja.
Felezési ideje rövid, 2 óra. A vérben erősen a plazmafehérjékhez kötött állapotban kering.Intenzív
terápián és szívsebészeten a leggyakrabban alkalmazott szer, főként a szívinfarktust követő kamrai
tahiaritmiák kezelésére javallt. Mellékhatást keveset ad, egyik legkevésbé toxikus antiaritmiás szer.
Nagy adagban KIR-i hatások: remegés, görcsök, érzés-, hallászavarok jelentkezhetnek.
2.Mexiletin (Mexitil, Ritalmex)
Hatása majdnem teljesen azonos a lidocain hatásaival, de orálisan is alkalmazható.
Farmakokinetikája jó, a vérből teljesen felszívódik.biodiszponibilitása. A májban metabolizálódik,
kis százalékban változatlan formában ürül a vizelettel. Javallatai során figyelembe kell venni, hogy
könnyen alkalmazható tartós kezelésre, főként kamrai extraszisztolék, kamrai tahikardia és a
szívinfarktust követő kamrai tahiaritmia esetén. Ellenjavallt AV ingerületvezetési zavarok,
bradikardia esetében és szoptatás alatt. Mellékhatásként főként KIR hatások, ataxia, zavartság,
remegés, görcsök jelentkezhetnek.
3.Phenytoin (Diphedan, Epanutin)
Főként antiepileptikumként alkalmazott szer, de antiaritmiás hatásai hasonlóak a lidocainhoz.
Javallatot elsősorban a digitálisz-kezelés alatt és a szívműtétek után fellépő tahiaritmia képez.
Központi idegrendszeri mellékhatásokat, anémiát, lupusszerű tüneteket és tüdőinfiltrációt okozhat.
6.4.4.3. I/C csoport 1.Propafenon (Rytmonorm)
Hatásmechanizmusa abban nyilvánul meg, hogy erőteljesen gátolja a Na+- csatornákat, ennek
következtében pedig gátolja a depolarizáció és az ingerületvezetés sebességét. Farmakokinetika:
felszívódása gyors és hatékony a gyomor-bélrendszer szintjén, de biodiszponibilitását nagyban
befolyásolja a first pass effektus. Javallt szupraventrikuláris aritmiákban (pitvari lebegés,
pitvarfibrilláció, AV-reentry). Mellékhatásként deprimálhatja a szinus-csomót, a szívizmot, aritmiát
válthat ki.
2.Flecainid
Erőteljesen gátolja a Na+- csatornákat, így következményesen csökkenti a a depolarizáció és az
ingerületvezetés sebességét. A szíven negatív inotrop hatást is kifejt. A tápcsatornából csaknem
teljesen felszívódik, plazmafehérjékhez kötődik, a májban metabolizálódik, de mintegy 40%-ban
változatlan formában is ürül a vesén keresztül
Javallt kamrai extraszisztolék, szupraventrikuláris aritmiák esetén, de ma már nagyon ritkán
alkalmazzák. Legfontosabb mellékhatása a proaritmiás aktivitás. A negatív inotrop hatása miatt
szívelégtelenségben veszélyes, és a károsodott szinusz-csomó működését tovább ronthatja.
6.4.5. II. Osztály – Antiadrenerg szerek A II. osztályú hatásmechanizmussal rendelkező szerek csoportjába a -receptor-blokkolók (l.
VIR) tartóznak. Ezek különösen hatékonyak a szimpatikus tónus fokozódása miatt kialakuló
ritmuszavarok kezelésére, de kamrai és pitvari aritmiákban is hatékonyan alkalmazhatók. EKG-n a
PR-távolság és a PQ-intervallum megnyúlását eredményezik.
6.4.6. III. Osztály – Repolarizációt gátló szerek
*(nem tudom h kell-e de ha gondoljatok nektek bevagtam h tanuljatok meg ha esetleg
unatkoznatok:P )
1.D, L-Sotalol (Sotalex)
A d-sotalol jelenleg kipróbálás alatt álló szer, tiszta hatású III. osztályú antiaritmiás szernek
ígérkezik. A d, l-sotalol hatásmechanizmusa:
jelentősen megnyújtja a szívizom repolarizációjának idejét, erőteljesebben hat a Purkinje-
rostok szintjén, mint a kamrai- vagy a pitvari munkaizomrostokon
blokkolja a beta-adrenerg receptorokat
hipokalémiában, bradikardia vagy hosszú QT-szindróma esetén a repolarizációt gátló hatása
olyan mértékű lehet, hogy kamrai tahikardiát eredményez
terápiás adagban nem hat sem a Na+- sem a Ca++- csatornákra
Javallt szupraventrikuláris tahiaritmia és ventrikuláris tahiaritmia kezelésére.
Mellékhatások a B– blokkoló hatás következtében jelentkeznek, pumpagyengeség, bradikardia,
hipotenzió formájában. Aritmogén hatással is rendelkezik. Gyógyszer-interakciói közül jelentős,
hogy fokozza az orális antidiabetikumok hatását, valamint az, hogy a kinidin, a verapamil, a
disopyramid és a triciklusos antidepres-szánsok együttadása kardiovaszkuláris mellékhatások
jelentkezésére hajlamosít.
2.Bretylium tosilat (Bretylate)
Hatásmechanizmusa nagyon hasonló a sotaloléhoz. Erőteljesen mérsékeli az isémia
repolarizációt rövidítő hatását és növeli a kamra fibrillációs küszöbét. Farmakokinetika
szempontjából per os gyengén szívódik fel, ezért antiaritmiás szerként kizárólag parenterálisan
adható. Metabolizáció nélkül, változatlan formában ürül a vesén keresztül. t1Mellékhatásai közül
legfontosabb a hipotenzió, ami triciklikus antidepresszáns egyidejű adásával kivédhető.
3.Amiodaron (Cordarone)
Valójában kevert típusú, komplex antiaritmiás szer.Különböző szövetekben (máj, szív, tüdő, zsír,
bőr) felhalmozódik. A májban bomlik, legfontosabb metabolitja biológiailag aktív. Javallt minden
típusú kamrai és pitvari aritmia kezelésére. Mellékhatásokat gyakran okoz, egy évnél tartósabb
kezelés esetén a betegek 75%-ban valamilyen súlyos mellékhatás lép fel. Mikrodepozitumok
képződhetnek a korneán, a bőr kék elszíneződése léphet fel, hipo-/ hipertireózis, fényérzékenység,
májműködési zavar jelentkezhet. Ritka, de nagyon súlyos szövődmény (1-2%) a tüdőfibrózis.
6.4.7. IV. Osztály – Kalcium-csatorna gátlók(l. Hipertónia)
Antiaritmiás hatással rendelkező képviselőik a verapamil és a diltiazem. Ezek frekvenciafüggő
módon gátolják a Ca++ - csatornákat, gátolják a szinuscsomó, az AV-rostok és a sérült kamrai
sejtek depolarizációját és ingerületvezetését. Negatív inotrop és negatív chronotrop hatásukat az
értágulat által okozott szimpatikus reflexizgalom részben ellensúlyozza. Javalltak AV-reentry
mechanizmusú szupraventrikuláris tahiaritmiák kezelésre.
6.4.8. Egyéb antiaritmiás szerekAdenozin
Természetes körülmények között is előfordul az emberi szervezetben. Gyors iv. bólusban adható az
AV-csomót is érintő paroxysmalis szupraventrikuláris tahikardiák kezelésre.
Magnézium Elsőként választandó szer, iv. adva torsade de pointes típusú tahikardiában.
Digoxin Alkalmazható pitvari tahiaritmiákban, hatása a vagus-izgatás révén jön létre.
6.4.9. Az antiaritmiás kezelés általános szempontjai A kezelés célja a betegek élettartamának a növelése és az aritmiás tünetek kezelése. Élettartam
növelő hatást eddig még csak a B–blokkolók esetében sikerült bizonyítani. Az antiaritmikumok
esetében a terápiás és a toxikus adag nagyon közel esik egymáshoz, gyakran proaritmogén hatással
rendelkeznek, ezért alkalmazásuk a legtöbb esetben kifejezett óvatosságot igényel.
Ritmuszavarok kórismézése esetén fontos a kiváltó ok megszüntetése: a szérum-elektrolitzavarok
rendezése, a hipertireózis kezelése, a kávé- és alkoholfogyasztás abbahagyása. Ugyanakkor fontos a
pontos diagnózis (pld. félreismert kamrai tahikardiában verapamilt adva megállhat a szív).
A pitvarfibrilláció gyógyszeres kezelése
A pitvarfibrilláció kezelése során a cél a fibrilláció megszüntetése (kardioverzió), a szinusz-
ritmus fenntartása, a kamrai frekvencia szabályozása és a trombembólia kivédése. A kezelést
befolyásolja a fennállás ideje és a beteg hemodinamikai állapota. Ugyanakkor figyelembe kell venni
az embólia (keringési elégtelenség, hipertónia, DM) és vérzési (idős kor, etilizmus, hipertónia,
stroke) rizikófaktorokat is. Beutalás javallt, ha a kezelést kinidin, propafenon, amiodaron, sotalol
adásával kezdik. A kezelés eltér annak függvényében, hogy a pitvarfibrilláció mióta áll fenn, és
hogy milyen a hemodinamikai állapota a páciensnek.
6.5. A vér lipidszintjét csökkentő szerek
Az ateroszklerózis napjainkban is egyike a vezető megbetegedési és elhalálozási okoknak, sőt
gyakorisága növekedő tendenciát mutat. Kialakulását, evolúcióját számos tényező befolyásolja,
mégis megelőzése és kezelése ma sem mondható megoldottnak. Az atheroma (gör.) a nagy és
közepes artériák intimájának fokális elváltozására utal, és a XX. század állatkísérletei és klinikai
vizsgálatai összefüggéseket mutattak ki az ateroszklerózis és bizonyos lipidanyagcsere zavarok
között.
Lipoproteinek
A lipidek a vérben lipidből és fehérjéből álló makromolekula-komplex formájában szállítódnak,
ezek a lipoproteinek. Felépítésükben megkülönböztetjük a belső magot és a külső burkot. A belső
mag apoláros, hidrofób és triglicerideket vagy koleszterinésztert tartalmaz. Ezek aránya és sűrűsége,
valamint az apoprotein típusa adja meg a lipoprotein típusát. A külső burok szerkezetében
foszfolipideket, szabad koleszterint és apoproteineket figyelhetünk meg. A koleszterin egyrészt
létfontosságú, másrészt életet veszélyeztető molekula. A vérlipideknek jelentős szerepe van a
napjainkban is fő elhalálozási okot képező ateroszklerótikus szív-érrendszeri betegségek
kialakulásában.
A lipoproteinek felelősek a lipidek szállításáért a keletkezés helyétől egész a felhasználás
helyéig. A lipidek tehát a vérben lipoproteinek alkotórészeiként keringenek. A lipidek a következő
csoportokba sorolhatók: koleszterin, koleszterin-észterek, trigliceridek és foszfolipidek. A
lipoproteinek fehérje szerkezetű alkotórészei az apolipoproteinek a szállítófunkció mellett
receptorkötő, receptoraktíváló, receptorgátló és enzimatikus tevékenységet is kifejtenek.
A lipoproteinek számos betegségben szerepelnek, mint kockázati tényezők. A szérum-
koleszterinszint és az ateroszklerózis között közvetlen összefüggés mutatható ki, és a szérum-szint
csökkenése regressziót eredményez. Hasonlóan közvetlen kapcsolatban van az isémiás
szívbetegséggel is és a folyamatosan emelkedő mortalitási érték igazolódott. A mortalitást és a
morbiditást tekintve, a szérum-szint csökkentésével mindkettő csökken.
6.5.1. Lipidszintcsökkentő gyógyszerek A klinikumban ma használatos vérzsír-csökkentő szerek öt fő csoportba sorolhatók:
1. Fibrátok
2. Sztatinok (HMG-CoA-reduktáz inhibitorok)
3. Epesavkötő gyanták
4. Nikotinsav
5. Koleszterinfelszívódást gátló szerek
6. Egyéb hatásmechanizmusú szerek
6.5.2. Fibrátok A fibrátok hatásmechanizmusára jellemző, hogy a a PPAR (peroxizóma proliferátor aktivált
receptorok) agonistái, vagyis ezek aktivitását fokozzák, és elsősorban a VLDL-koleszterin szintet
csökkentik. Fokozzák a lipoprotein lipáz aktivitását, és ezáltal növelik a VLDL-koleszterin
katabolizmusát, csökkentik a VLDL közvetlen szintézisét (a VLDL-triglicerid és az apoprotein B
szintézis csökkentése által). A felszabadult zsírsavak a zsírszövetekben tárolódnak, vagy
metabolizálódnak a vázizomban. Továbbá csökkentik a máj VLDL-termelését és növelik az LDL-
felvételt a májban. Egyéb hatásaik közül megemlítendő, hogy hipertrigliceridémias betegben
emelhetik a LDL-szintjét a fokozott VLDL-LDL átalakulás következtében, ugyanakkor normál
triglicerid-szinttel rendelkező hiperkoleszterolémiás betegben csökkentik az LDL-szintjét. Enyhén
növelik a HDL-koleszterin szérumszintjét, és fokozzák az epén keresztül történő koleszterin-
kiválasztást, valamint az epe szaturációját és a cholelithiasis veszélyét.
Mellékhatásként enyhe gyomor-bél panaszok és allergiás bőrkiütések jelentkezhetnek. Viszont
egy súlyos toxikus hatás, amely viszonylag ritkán jelentkezik, a myositis és a rhabdomyolysis. Ez
különösen veseelégtelenségben szenvedő betegeken fordul elő a fibrátok csökkent fehérje kötése és
csökkent eliminációja miatt.
A fibrátok ellenjavalltak terhesek és kisgyermekek esetében. De kerülendők vesebetegben és
alkoholistáknál is, mivel alkoholistákban amúgy is nagy valószínűséggel hipertrigliceridémia alakul
ki és jelentős a rhabdomyolysis kockázata.
Készítmények:
A bezafibrát (Bezalip) hatásmechanizmusa annyiban tér el, hogy az általánosan felsorolt hatások
mellett csökkenti a plazma fibrinogén-szintjét és viszkozitását is. Farmakokinetika szempontjából
gyorsan és közel teljes mértékben felszívódik, majd 95%-ban fehérjékhez kötődik. A vesén
keresztül választódik ki, és kb. fele változatlan alakban ürül. Kedvezően befolyásolja a diabeteses
betegek vérzsír-összetételét, javítja a cukortoleranciát, mérsékelten csökkenti a vércukrot.
A fenofibrát (Lypanthyl) az általánosan felsorolt hatások mellett uricosuriás hatással is
rendelkezik. Bizonyítottan csökkenti a kardiovaszkuláris mortalitást és elősegíti az ateroszklerózis
regresszióját.
Per os adagolva gyorsan és közel teljes mértékben felszívódik, majd 99%-ban fehérjékhez kötött
állapotban oszlik el. A májban aktív metabolittá alakul, és főként a vesén keresztül választódik ki,
de a széklettel is ürül. Diabéteszesekben ugyancsak hatásos, a glikémiás kontrollt nem befolyásolja,
a lipoprtoteinek összetételét kedvezően befolyásolja. Mellékhatásként enyhe gyomor-bélrendszeri
panaszok, allergiás bőrjelenségek jelentkezhetnek.
A gemfibrozil (Gevilon, Innogem) gátolja a hosszú láncú zsírsavak beépülését a trigliceridekbe
és a bazális zsírszövet lipolízisét is. Gyorsan és teljes mértékben felszívódik, 97%-ban albuminhoz
kötötten szállítódik, nagymértékben metabolizálódik, és a vesén keresztül választódik ki.
Bizonyítottan csökkenti a szív-érrendszeri történések számát. Mellékhatásként enyhe gyomor-
bélrendszeri panaszok, allergiás bőrjelenségek jelentkezhetnek. Toxikus, teratogén hatásokat
gyakorlatilag nem sikerült kimutatni. Gyógyszer-kölcsönhatások a kumarinnal ad, fokozza ennek a
hatását.
A ciprofibrát (Lipanor) az általánosan felsorolt hatások mellett jelentősen emeli a HDL-
koleszterin szintjét. Gyorsan és teljes mértékben felszívódik, a ―first pass effektus minimális.
95%-ban albuminhoz kötötten szállítódik, erősen metabolizálódik, és a vesén keresztül választódik
ki. Bizonyítottan csökkenti a szív-érrendszeri történések számát. Mellékhatásként enyhe gyomor-
bélrendszeri panaszok, allergiás bőrjelenségek, fejfájás, vertigo, hajhullás figyelhető meg. Toxikus,
teratogén hatásokat gyakorlatilag nem sikerült kimutatni.
6.5.3. Sztatinok A koleszterin-szintézis lépéseinek ismeretében a kutatók próbáltak olyan vegyületeket
előállítani, amelyek nem toxikusak, hatékonyak, és a szintézist csökkentik. Ennek eredményeként
állították elő az Aspergillus terreusból a mevinolint (Lovastatin), amelynek igen nagy az affinitása a
HMG-CoA-reduktázhoz, nem toxikus és nagyon hatásos, a szintézis elején állítja le azt.
A sztatinok csökkentik a májsejtek koleszterin-tartalmát. Ennek következtében az LDL-receptorok
expressziója jelentősen nő, az LDL fokozottan eliminálódik a vérből és az LDL-szint csökken. Az
LDL-receptorok fokozott aktivitása a VLDL és az LDL 159
eliminációjának növekedéséhez is vezet. Vannak arra utaló adatok is, hogy a lipoproteinek májbeli
szintézisét is közvetlenül csökkentik. A sztatinok nem befolyásolják az epesavak metabolizmusát és
terápiás adagban nem befolyásolják a szteroid hormonok szintézisét sem.
Készítmények:
A lovastatin (Mevacor) hatása abban nyilvánul meg, hogy 25-30%-al csökkenti a
koleszterinszintet, azáltal, hogy csökkenti az LDL-szintjét, továbbá csökkenti a VLDL-szintet és a
trigliceridek szintjét is, a HDL-szintet ugyanakkor akár 16%-al is növelheti. A koleszterin-szint
csökkentésével párhuzamosan csökkenti az apoprotein B szintjét is. Az atherogén lipoprotein
szintjét nem befolyásolja. Hatékonysága adagfüggő, napi adagja 5-80 mg. Farmakokinetikája
jellegzetes, a bevitt gyógyszernek kb. egyharmada szívódik fel, és a first pass effektus miatt csak
5% jut a keringésbe. A plazmaszint magasabb, ha a beteg étkezés közben veszi be. Eloszlása jó,
átjut a vér-agy gáton és behatol a méhlepénybe is. A májban aktív metabolittá alakul, és itt is
választódik ki. Általában jól tolerálható. Jelentkezhetnek gastrointestinális panaszok (hasi fájdalom,
hasmenés, székrekedés, émelygés), emelkedhetnek a transzaminázok, izomgörcsök, izomfájdalmak,
gyengeség, álmatlanság, allergiás megnyilvánulások is előfordulnak. Toxicitást nem figyeltek meg.
Ellenjavallt májbetegségben valamint terhes, szoptató anyáknál. Fertilis nőknek csak
fogamzásgátlás mellett adható. Fokozottan figyelni kell más zsírcsökkentőkkel való együttadás
esetén. Cyclosporinnal és más citosztatikumokkal együtt adni ellenjavallt. Az erythromycin-típusú
antibiotikumokkal együttadni nem javallt. A kumarin-származékok hatását befolyásolja.
6.22 Táblázat: További készítmények:
Gyógyszer Sajátosság Adag mg/nap
1.Pravastatin - a többi sztatintól eltérően
vízoldékony
- szelektíven gátolja a HMG-
CoA-reduktázt
10, 20, 40
- toxicitása minimális
- egyharmada felszívódik,
nagyrészt a májon keresztül
választódik ki
2.Simvastatin (Zocor) - az Aspergillus terreus
fermentációs terméke
- szelektíven gátolja a HMG
-CoA-reduktázt
- jelentősen csökkenti a
mortalitást Farmakokinetika:
- po. adagolás után aktív
állapotban 5%-a jelenik meg
a keringésben, kifejezett first
pass effektuson esik át, 85%-
ban a máj választja ki.
- a kumarin hatását
jelentősen befolyásolja
10, 20, 40
*mindketto a koleszterin szinteziset akadalyozza meg.
6.5.4. Ioncserélő gyanták Hatásmechanizmusuk abban nyilvánul meg, hogy az epesavakat részlegesen, de folyamatosan
eltávolítják az enterohepatikus körből. Mivel az epesavak előanyaga a koleszterin, az epesavak
ürülésével a máj fokozni fogja a koleszterin felvételét a keringésből, ezáltal csökkentve a szérum
koleszterin szintjét. A gyanták hatására a koleszterinszint kb. 2 hét alatt lecsökken, általában
mintegy 20%-t, majd a kezelés abbahagyása után 4 héttel visszatér a kiinduló szintre.
Farmakokinetikájuk jellegzetes, ugyanis a vízben oldhatatlan gyanták nem szívódnak fel és
változatlan formában ürülnek a széklettel. Javallataik a familiáris hiperkoleszterolémia és a
poligénikus hiperkoleszterolémia. Elsősorban LDL szint izolált emelkedésekor hatásos
monoterápiában. Homok ízű készítmények, csak szuszpenzióban alkalmazhatóak. Emésztési
zavarokat, allergiás bőrjelenségeket, izom- és ízületi fájdalmakat enyhe neurológiai tüneteket is
okozhatnak. A csoport képviselői a cholestyramin és colestipol.
6.5.5. Nikotinsav (niacin) A niacin (B3-vitamin) a legrégebbi szer a diszlipidémiák kezelésére, és minden lipidparamétert
kedvezően befolyásol. A nikotinsav a szervezetben nikotinamiddá alakul és ellátva a vitamin
funkciót beépül a NAD-ba. Hatékonyan csökkenti a VLDL és LDL szintet, és emeli a HDL szintet.
Hatása azáltal jön létre, hogy aktiválja a lipoprotein lipázt, a VLDL szekrécióját gátolja és így a
kilomikron, VLDL, és triglicerid szinteket csökkenti, ugyanakkor emeli a HDL-koleszterin szintet.
Szinte teljes mértékben felszívódik, a májban metabolizálódik, de nagyobb adagok esetében a
vizelettel változatlan formában is ürül. Ad néhány mellékhatást, így az arc kipirulását okozza és
diszpepsziát eredményez. A niacin ellenjavallt gyomorfekélyben, diabéteszben, köszvényben és
terhesség idején.
6.5.6. A koleszterin felszívódását csökkentő szerek Az ezetimib a csoport első képviselője. Jól felszívódik, és glukuroniddal konjugálódva
aktiválódik. Enterohepatikus körforgása van,80%-ban a széklettel ürül. A fibrátok növelik, az
epesavkötő gyanták csökkentik az ezetimib plazma-koncentrációját
6.5.7. Egyéb hatásmechanizmusú lipidcsökkentők A probucol csökkenti az LDL-szintjét. Erős antioxidáns, feltehetően csökkenti a
lipidperoxidációt. Ez utóbbi tulajdonságával magyarázható az antiaterogén hatása. A HDL-szintjét
is csökkenti, de feltehetően azáltal, hogy serkenti a HDL-forgalmat. Az orális adag 10%-a
felszívódik. Jelentős része a széklettel ürül. Lipofil jellegének köszönhetően a zsírszövetben
felhalmozódik, az utolsó adag után 6 hónappal a vérben még kimutatható. Mellékhatásként ritkán
gastrointestinális és szív-érrendszeri panaszok jelenhetnek meg.
Az acipimox (Olbetam) hatása a nikotinsavnál 20-szor erősebb, hatékonyabb és hosszú
hatástartamú lipolízis-gátlást fejt ki. A glükóztoleranciát nem rontja, ezért diabeteszes betegnél is
alkalmazható. Nem rontja a májfunkciót és nincs epekőképződést elősegítő hatása sem. Jól
alkalmazható társított kezelésben.Teljesen felszívódik, first pass effektus nem figyelhető meg,
változatlan formában ürül a vizelettel. IIa, IIb, III, IV-s típusú hiperlipidémiák kezelésére javallt. Jól
elviselhető és nem toxikus szer. Mellékhatásai enyhék, általában a kezelés elején jelentkeznek
gastrointestinális vagy bőrtünetek formájában.
7. A végtagi verőérszűkületek kezelése A végtagarteriák szűkületét (elzárodását) okozhatják:
a) érfali sztenotizáló folyamatok,
b) endoluminaris thrombus vagy embolia
c) érgörcs (vazoszpasmus).
A három tényező jelentkezhet külön-külön is,de igen gyakran együttesen eredményezik a jellemző
―perifériás isémia „ tünetcsoportot. A keringési hiány megoldásának ideális módszerei a
repermeabilizációs eljárások: gyógyszeres trombolysis, ballon-katéteres angioplasztika, laser
angioplasztika, thrombendarterectomia, ér-protézis ,illetve by-pass műtétek. Ezek azonban csak az
obliterativ verőérbántalmak szenvedők mindössze 20-30 %-ban végezhetők el sikerrel és jelentenek
terápiás lehetőséget. Az esetek 70-80 %-ban reális megildásként marad a gyógyszeres kezelés.
Következő lehetőségek vannak:
1.Az érpálya harántátmérőjének a növelése: Gyógyszeres értágitás.
2. A keringő vérmenyiség áramlási mutatóinak javitása (plasmavisz- kozitás, erythrocyta-sludge,
trombocytaaggregatio, vörösvértest-flexibilitás: haemorheologiai kezelés).
3. Aszöveti hypoxia mérsékelése,illetve a szövetek hypoxiával szem- beni tűrőképességének a
növelése (oxianabolikus terápia).
A gyógyszeres kezelés célja,a másodlagos kollaterális hálózat kifejlesztése és ily módon mintegy
―élettani bypass kialakitása révén a károsodott végtag keringési tartalékának (blood-flow reserve)
az emelése. Erre igen alkalmasak a hiperémizáló dextrán perfúziók . Az alkalmazott gyógyszerek
hatásmechanizmusa gyakran többirányú (értágitás, vérviszkozitás csökkentés, anyagcsere hatás)
ezért osztályozásuk is nehézségbe ütközik és nem mentes átfedésektől, tekintve hogy ugyanazon
gyógyszer egyszerre többféle kedvező angiológiai támadásponttal is rendelkezhet.
7.1. Gyógyszeres értágítás
7.2. Neurotróp szerek (alfa-blokkolók) Ezen szerek többségét (tolazolin, phenoxibenzamin, phentolamin, dihidroergotoxin) a
vegetatív idegrendszer gyógyszertanánál már tárgyaltuk. A nicergolin (Sermion)
dihydroergotoxinnal rokon, hasonló hatású értágitó,amely jelentősen javitja az agyi vértáramlást és
anyagcserét. Ugyanakkor megnöveli a végtagkeringést is. Adagja tabletta,vagy i.v. lassú intravénás
perfuzióban.
Mellékhatásai (melegségérzés, kipirulás, orthostaticus hypotonia, émelygés, aluszékonyság)
általában enyhék és múló jellegűek. A cetiedil (Vasocet).&-adrenoreceptor agonista és egyben
muszkulotróp hatással is rendelkező értágitó, amely a perifériás verőér-szűkületekben jelentősen
javitja az izomerek átáramlását. Mivel antikolinerg hatással is bir, glaukomában és prostata-
adenomában alkalmazását kerülni kell.
7.3. Sima izomra ható (muszkulotróp) szerek a. Metilxantin származékok
A pentoxifyllin (Agapurin, Chinotal, Pentilin, Trental) a klinikai gyakorlatban az egyik
legerterjedtebb antiischaemiás értágitó és egyben haemorheologicum. Kémialiag trialkilxanthin
származék. A pozitív haemorheologiai hatás (elsősorban a mikrocirkulácio javítása révén) a végtagi
ún.kritikus ischaemia terápiában is segitséget nyujt. Az agyi vérátáramlás fokozása és
neuroprotektiv tulajdonságai útján az agyi keringési zavarok terápiában is gyakran jasznált. A
fentiek mellett a pentoxifyllin gyulasdáscsökkentő hatással is rendelkezik. Javallatai kitrjednek az
obliterativ perifériás verőérbetegségek minden formájára (atherosclerosis obliterans, diabeteses
arteriopátia, Buerger kór, Raynaud tünetcsoport, vaszkulitiszek, valamint az agyi vérátáramlási
zavarai).
A pentoxifylin szájon keresztül gyorsan és szinte teljességben felszivódik, a retard gyógyszer a
maximális szintet 3-4 óra alatt éri el. Nagyrészt a májban metabolizálódik és kb.28-30%-ban a
vasén karesztül ürül. Adagja retard formában vagy intravénás perfuzióban. Mellékhatásai:
gasztritiszes tünetek, gyomortáji fájdalmak és hiperaci-ditás, hányinger, hasmenés, illetve
álmatlanság, szédülés, fejfájas, hipotónia. A mellékhatások viszonylag ritkák és általában csak nagy
adagok alkalmazásakor jelentkeznek.
b. Kálcium-antagonisták
1. Szelekktív kálciumcsatorna blokkolók
Ide a dihidropiridek tartoznak (nitrendipin, isradipin, nimodipin, lacidipin, felodipin, amlodipin).
Részletesen a vérnyomáscsökkentőknél térgyaltuk őket.
2. Difenilpiperazin kálcium-antagonisták
Az ebbe a csoportba tartozó szerek értágító hatással alig rendelkeznek, de előnyös
haemorheologiai tulajdonságaik révén helyet szereztek a perifériás verőérbetegségek terápiájában
c. Prosztaglandin származékok
A prosztaciklin (epoprostenol, PGI 2) (lásd még NSAID) a ciklooxigenáz enzim hatására keletkező
arachidonsav származék, egyike az endolthelsejtek termelte három érellazitó faktornak (a másik
kettő a NO = EDRF és az EDHF = endothel sejtek által termelt hiperpolarizáló faktor). A szÍvizom
sejtek, és tromgbociták membráján található IP (prosztaciklint preferáló) receptorokhoz kötödik. Ez
a receptor a G-protein segitségével aktiválja az adenil-ciklázt és ennek eredményeképpen,emeli a
sejten belüli cAMP szintet. Az értágitó hatás elsősorban arteriolákban kifejezett, az izom- és
bőrereket egyaránt érinti, a venákra nem terjed ki. A vérnyomást (elsősorban adiasztolést)
csökkenti, a szívfrekvenciát növeli és javitja a vese vérátáramlását és mérsékelt vizhajtó hatása is
van. A PGI 2 az egyik legerösebb trombocita-aggregációt gátló szer, szerepe van a leukocita-
adhézió és a monocita-aktiváció gátlásában. Profibrinolotikus tulajdonságú és fokozza az urokináz
hatását. Csökkenti az endotelin bioszintézisét és a TXA2 okozta vérlemezke aggregációt
(haemorheologiai hatás). Védi az érfalak endoteliumának épségét. Gátolja a vascularis
lipidfölhalmozódást és simaizom burjánzást. Csökkenti az emelkedett LDL koleszterin szintet,
membránsabilizátorként antiaritmiás hatása van és javitja a hipoxiás szöveti anyagcserét
(cytoprotektor effektus). A prosztaciklin molekula nagyon instabil, a tüdőben gyorsan elbomlik,
hatástartama rövid (30-60 perc), ami határt szab a klinikai alkalmazásának. Ezt a hátrányt sikerült
kiküszöbölni a nyujtottabb hatásidejű un.prosztaciklin analógok bevezetésével: Az iloprost
(Ilomedin) szintetikus prosztaciklin analógok keveréke, amelyek biológiai hatásai azonosak az
epoprosténoléval, de hatástartamuk hosszabb. Terápiás javallatai elsősorban a perifériás obliterativ
verőérbetegségek súlyos a szokványos kezeléssel nem megoldható formái (Fontaine III-IV
stádium). A értágitó hatás jellemzője és egyben előnye, hogy kifejezettebben érvényesül az isémiás
végtagon, mint az egyéb érterületeken. A gyogyszer jó reedménnyel alkalmazható a ―kritikus
ischaemiával jellemzett kórformákban is. További kezelési javallatok: Raynaud-tünetcsoport,
diabetes angiopátia, pulmonális hipertónia, PTCA-t követő restenosis, Moschowitz-tünetcsoport,
valamint olyan kongenitális szívbántalmak (pulmonalis atresia, nagyerek transpoziciója) ahol a
műtét elvégzéséig szükség van a canalis arterialis Botalli nyitvatartására. Adagja 0,1 mg/amp. A
gyógyszert az egyéni tűrőképesség függvényében ( vérnyomás és pulzus ellenőrzés mellett) lassú,
1-2ng/kg/perc sebességű i.v. peruzióban kell adni, (amelyek időtartama 6-8 óra) 2-3 héten keresztül
naponta. A mellékhatások (arcpír, melegségérzés, izzadás, fejfájas, hipotónia, émelygés hasi
fájdalom, hasmenés) elsősorban akkor jelenkeznek, ha a gyógyszerbevitel túl gyors. A perfuzió
idejének hosszabításával jelentős részük kiküszöbölhető! Ellenjavalatok: Glaucoma, colitis ulcerosa
aktiv szaka, asthma bronchiale. Az alprostadil (Alprostapint, Caverject, Prostavasin)
prosztaglandin PGE1 tartalmú szer. Kifejezett arteriatágitó és antiaggregáns hatásu készitmény.
Biológiai tulajdonságai, kezelési javallatai és mellékhatásaiazonosak a prosztaciklinnél
tárgyaltakkal. Adagja az egyedi tűrőképesség függvényében 1-4 mg/kg/perc naponta, lassu (8-10
órás) i.v. perfúzió formájában.
d. Az ACE-gátlók (lásd vérnyomáscsökkentők)
e. Egyéb szerek
A buflomedil (Loftyl, Defluin, Vardolin, Fonzylan) széles körben elterjedt értágitó, amely a
muszkulotróp (nem specifikus Ca-antagonista) hatás mellett a-adrenerg blokkoló tulajdonságokkal
is rendelkezik. Számos előnyős haemorheologiai hatásal bir: csökkenti a vérviszkozitást, növeli a
vörösvérsejtek flexibilitását, ugyanakkor gátolja a trombocita-aggregációt. Elsősorban
haemorheologikumként kerül alkalmazásra, amelyet értágító tulajdonságai előnyösen egészitenek
ki. Javallatok: az idült és heveny perifériás obliterativ arteriopátiák minden alakja, valamint - kisebb
hatékonysággal - az agyi keringési zavarok. Adagja 2x300 mg (1x600 mg) p.os, illetve 100-200 mg
lassú intravenás perfuzióban. Mellékhatások: fejfájás, hipotensiü, émelygés, puffadás, alvászavarok.
A vinpocetin (Cavinton, Vinpocetin-covex). Vincamin származék, amely intenzíven és
szelektíven fokozza az agyi vérellátást. Előnyös haemorheologiai tulajdonságokkal rendelkezik:
fokozza a vörösvérsejtek deformabilitását, mérsékli a fokozott tromboiyta-aggregációt, javítja a
mikrocirkulációt. Növeli a neuronok hipoxiatoleranciáját, gyorsítja a glukózlebontást és az
energitermelést, valamint az oxigén extrakciót (neuroprotektív hatás). Antioxidáns tulajdonsággal is
bír. Terápiás javallatai és mellékhatásai azonosak a vincaminéval, de az utóbbiak enyhébbek.
Várandos állapot és ritmuszavarok ellenjavallatot jelentenek. Adagja 3x5-10mg tabletta, illetve 2-3
fiola (20-30mg) i.v.infuzióban.
A ginko biloba extractum (Bilobil, Ginkor fort, Tanakan) a ginko biloba standardizált és titrált
kivonata. Perifériás arteriás vazoregulator, oldja a verőérgörcsöket, növeli a kapilláris rezisztenciát,
a vena tónust és javitja a hipoxiás szövetek oxigénhasznisitását. Előnyös haemorheologiai
tulajdonságokkal is rendelkezik: gátolja a vérlemezke-aggregáciot és a vörösvértest-sludge
jelenséget. Antioxidáns, a szabad gyökök semlegesítése révén védi a sejtek integritását
(cytoprotektor hatás). Terápiás felhasználása széleskörű: perifériás obliteratív verőérbetegségek
(elsősorban mint kiegészitő kezelés), mikrocirkulációs zavarok, alsó végtagi vénás bántalmak,
valamint a diabetes mellitus okozta mikroangiopátiák és kapillaris károsodások (retinopátia és
nefropátia diabetica, diabeteses láb tünetcsoport).
8. A véralvadást befolyásoló szerek
A vér az ép érpályán belül folyékony, viszont az ér sérülése esetén, a sérülés helyén megalvad.
Amennyire magától értetődő jelenségről van szó, annyira bonyolult szabályozó rendszer elemeinek
(érendothel, vérlemezkék és nagyszámú plazmaprotein) összehangolt, precíz együttműködésén
alapul. Annak ellenére, hogy a szervezet érpályája meglehetősen sérülékeny, a véralvadási rendszer
egyensúlya viszonylag nehezen borul fel. Ha ez mégis megtörténik, az életet jelentősen
veszélyeztető helyzet alakulhat ki, akár vérzékenység, akár fokozott véralvadási hajlam formájában,
sőt a kétféle véralvadási zavar egyidejűleg is előfordulhat (pl. a disseminált intravascularis
coagulatio – DIC esetében). A hemosztázis szempontjából a legfontosabb élettani folyamatok,
melyek farmakológiai támadáspontokkal rendelkeznek, a trombociták befolyásolása, a
fibrinképződés folyamata (véralvadási kaszkád) és a fibrinolízis.
A fokozott véralvadási hajlamot és annak következményeit csökkenteni/elhárítani képes vegyületek
három nagy csoportba sorolhatók: trombocitagátlók, antikoagulánsok, és fibrinolitikumok.
8.1. Trombocitagátlók (Trombocita Aggregáció Gátlók)A trombocita funkció gátlására jelenleg használt szerek általában a következő három támadáspont
egyikén hatnak: a tromboxán A2 szintézis gátlása, a vérlemezke membránján található P2Y12
receptorok, valamint a GPIIb/IIIa receptorok antagonizmusa. A trombocita funkciót gátló
vegyületek artériás tromboemboliás események megelőzésére és kezelésére használhatók, ugyanis
itt az érfal defektus talaján kialakuló trombocita aggregáció a legfőbb kiváltó ok (vénás trombózis
elsősorban pangás és az áramlás lassulása talaján keletkezik, a thrombusok elsősorban fibrinből és
vörösvértestekből állnak, így a trombociták nem játszanak jelentős szerepet a kialakulásukban).
8.1.1. A tromboxán A2 szintézisét gátló vegyületek Az arachidonsavból képződő termékek közül a vérlemezke eredetű tromboxán A2 a trombociták
aggregációját fokozza, míg az endothel eredetű prosztaciklin ezzel ellentétes hatású. Elméletileg két
enzim gátlásával lehet a tromboxán A2 szintjét csökkenteni: a tromboxán szintetáz vagy a
ciklooxigenáz (COX) gátlásával.
Az acetilszalicilsav (ASA, acetylsalicylic acid, Aspenter) a legrégebbi és ma is legfontosabb
szer e csoportban. Részletesen a nem szteroid gyulladáscsökkentőknél tárgyaljuk. Az ASA a COX
enzim irreverzibilis gátlója, ezáltal csökkenti mind a trombocita aggregációt fokozó tromboxán A2,
mind az aggregációt gátló prosztaciklin szintjét. Kis adagok (100 mg naponta) esetén az előbbi
gátlása kifejezettebb lesz, mint az útóbbié.
E szer a fenti adagban artériás tromboemboliás szövődmények (instabil angina pectoris,
szívinfarktus, coronaria angioplastika, cerebrovaszkuláris keringési zavarok, artériás érsebészeti
beavatkozások) profilaxisára illetve kezelésére használatos. Más támadáspontú vérlemezke
aggregáció gátlók, ntikoagulánsok és trombolitikumok az aspirinnel együtt adva nővelik a vérzés
veszélyét. Alkohol fogyasztás is fokozhatja e hatását. Fekélyokozó mellékhatása (csökkent
mértékben) kis adagok esetén is fennáll, ráadásul a trombocita funkció gátlása fokozhatja a vérzéses
szövődmények veszélyét.
8.1.2. A trombocita membrán P2Y12 receptorának antagonistái A vérlemezkék két G-protein kapcsolt P2Y receptorral rendelkeznek, a P2Y1 és a P2Y12
receptorral. Az ADP mindkettőn keresztül fokozzi képes a vérlemezke funkciót. A tienopiridin
származék ticlopidin (Ticlid) illetve clopidogrel (Plavix) a P2Y12 receptor nem kompetitív
antagonistái. A vegyületek prodrugok, azaz aktív metabolitokat képezve gátolják – irreverzibilisen
– a trombocita G-protein kapcsolt P2Y12 receptorát, ezáltal a vérlemezke ADP-mediált adhéziós,
aggregációs és szekréciós funkcióit. A maximális hatás 4-11 napos folyamatos terápia után alakul ki
(ez nagyobb adagokkal gyorsítható), és a vérlemezke funkció a szerek elhagyása után kb. 1 hét után
áll teljesen helyre. A vegyületek jól szívódnak fel orális adagolás esetén. A májban jelentős first
pass átalakuláson mennek keresztül, azaz a hatáshoz szükséges aktív metabolitok gyorsan
kialakulnak. A ticlopidin nagyobb része a vesével ürül, a clopidogrel fele vesével és fele a
széklettel.
8.1.3. Egyéb trombocitagátlókA dipyridamol (Persantin) egy vkoronarodilatátor vegyület (lásd ott), amely a vérlemezke funkciót
a vérlemezke cAMP és/vagy cGMP szintjének emelése révén csökkenti. Önmagában nem jelentős a
trombocitagátló hatása, de ASA-val vagy orális antikoagulánssal kombinálva hatékony lehet
vaszkuláris betegségek másodlagos profilaxisában. Az iloprost és az alprostadil prosztaciklin
analógok (lásd még perifériás érszűkűletek kezelése), melyek, amellett, hogy gátolják a trombocita
funkciót, dilatálja a kis artériákat és vénákat, jelentősen javítva mikrocirkulációt. Súlyos perifériás
artériás keringési zavarok esetén használják őket. A plazmapótszerek közül a dextran kismértékben
csökkenti a trombociták számát és működését.
8.2. Antikoagulánsok
8.2.1. A faktorokat inaktiváló antikoagulánsok Ezek a vegyületek, egy gátlóegység részeként (indirekt faktor inhibitorok), vagy önmagukban
(direkt thrombin inhibitorok) a véralvadási faktor(ok)hoz kötődve, az(oka)t inaktiválják. A csoport
legismertebb, klasszikus véralvadásgátló vegyülete a heparin.
a. Heparin és származékai
Ma a heparin készítményeket ma sertés bélnyálkahártyából, vagy marhatüdőből nyerik, és Na+
vagy Ca2+ só (heparin sodium, heparin calcium) formájában kerülnek alkalmazásra.
Előfordulás:
A heparin a hízósejtek a szekrétumos granulumaiban található, valószínűleg a hisztamin és
bizonyos proteázok raktározásához szükséges. Amint a hízósejtekből felszabadul, a macrophagok
gyorsan fagocitálják és lebontják, ezért a plazmából fiziológiás körülmények
Hatásmechanizmus:
A heparin alvadásgátló tulajdonsága a szerin proteáz inhibitor antitrombin III trombint inaktiváló
hatásának kb. ezerszeres felgyorsításán alapul. A heparin tulajdonképpen egy kötőfelszín,
amelyhez mind az antitrombin III, mind a trombin kötődik, és ezáltal interakciójuk lényegesen
könnyebben és gyorsabban megy végbe. Emellett a heparin olyan konformációváltozást is indukál
az antitrombin III szerkezetében, amely révén reaktív helye könnyebben elérhetővé válik a trombin
számára. Amint az antitrombin-trombin interakció végbement, a heparinról leválnak, és ahhoz újabb
antitrombin III tud kötődni. A fenti reakció mellett a heparin-antitrombin III komplex a Xa faktort is
inaktiválja, ehhez pedig kisebb molekulasúlyu vegyületek (LMWH=low molecular weights
heparin) is elegendőek. Vagyis a klasszikus heparin mind a trombint, mind a Xa faktort inaktiválja
(1:1 arányban), addig az LMWH esetében a Xa faktor inaktiválása dominál (az arány 2-4:1). A
heparin az endothelsejtekben stimulálja a heparán szulfát szintézisét, és elősegíti a szöveti
plazminogén aktivátor felszabadulását, növelve a fibrinolitikus aktivitást. Az endothelsejtek
felszínéhez kötődött heparin fokozza annak negatív töltését, ami javítja az endothel antitrombotikus
tulajdonságát. Az érfalból a heparin lipoprotein lipázt tesz szabaddá, ami a trigliceridek
hidrolíziséhez vezet. (ez a hatás LMWH esetén gyengébb). Ugyanakkor gátolja simaizomsejt
proliferációt, a sejtnövekedést a sejtkultúrában és növekedési faktorokat köt meg. A heparin
felszívódása a bélből nagyon rossz, ezért parenterálisan alkalmazzuk. (Az i.m. alkalmazás a
haematoma képződés veszélye miatt kizárt, így marad az s.c., és az i.v. adagolási lehetőség). Az s.c.
bevitt heparin biológiai hasznosulása kb. 30% (egyénileg változik). A heparin az érpályában
endothelhez, macrophagokhoz illetve plazma proteinekhez kötődik, ami egy egyszeri i.v. adag
esetén a plazmaszint gyors csökkenéséhez vezet. A plazmakoncentráció csak azután követi
arányosan a dózist miután ezek a kötőhelyek telítődtek. A májban és a plazmában is előfordulnak
heparint bontó enzimek (heparinázok, heparin szulfamidázok és egyéb depolimerizáló enzimek),
végül pedig nagy része deszulfatált formában a vizelettel ürül. Felezési ideje 60-90 perc. A heparin
nem jut át a placentán, és nem jelenik meg az anyatejben, azaz terhesség esetén és szoptatás idején
is alkalmazható, ha nagyon szükséges.
Javallatok:
- posztoperatív vénás trombózisok és visszatérő tromboemboliás események profilaxisa
- mélyvénás trombózis és tüdőembólia terápiája
- artériás embóliák terápiája
- extracorporális keringés során az antikoaguláns hatás biztosítása
- instabil angina és akut szívinfarktus terápiája
- DIK
- bármilyen okból végzett trombolízis kísérő terápiája
Készítmények:
Leginkább a dalteparint (Fragmine), az enoxaparint (Clexane), a nadroparint (Fraxiparine) és a
reviparint (Clivarine) használják, de létezik parnaparin, certoparin, ardeparint és tinzaparint
is.
Adagok:
A heparin készítmények adagjait nemzetközi egységekben (NE) mérjük. 1 mg kb. 160 NE-nek
felel meg. A készítmények egy része súlyosabb esetben i.v. infúzióban illetve kezdeti i.v. bolusként
is használható, más részük kizárólag s.c. adható. Amennyiben azt tapasztaljuk, hogy a beteg nem,
vagy nem megfelelően reagál a heparin készítményekre, a terápiás kudarc lehetséges oka az
antitrombin III veleszületett vagy szerzett hiánya. Ilyenkor antithrombin III perfúzió is adandó.
Mellékhatásokok:
A vérzés heparin terápia leggyakoribb mellékhatása (a súlyos vérzés -agyvérzés, masszívabb
gastointestinális v. urogenitális vérzések - gyakorisága 3-6% körüli, enyhébb vérzéses
szövődmények - microhaematuriák, fogínyvérzés, orrvérzés - gyakrabban fordulnak elő). Az
LMWH-k általában kevesebb vérzéses szövődménnyel járnak, valószínüleg azért mert jellemzően
s.c. adjuk őket, míg a heparint gyakran i.v.- an. A heparin terápia felfüggesztése esetén az
antikoaguláns hatása órákon belül elmúlik, súlyos vérzés esetén azonban a hatás ennél gyorsabb
felfüggesztésére van szükség. Erre a célra a protamin szulfátot használhatjuk.
A thrombocytopenia a heparin terápia másik komoly veszélye, két formája van. Az I. típusú
reverzibilis thrombocytopenia a terápia kezdetén (általában az első 4 napon) alakul ki, gyakorisága
5-10%. A vérlemezkeszám 20-30%-kal csökken, és a jelenség valószínűleg átmeneti
trombocitaaggregátumok keletkezésére vezethető vissza. A II. típusú, súlyos, gyakran életveszélyes
thrombocytopenia leggyakrabban a kezelés 5-11 napján lép fel, és immunológiai mechanizmus áll a
hátterében. A klinikai képben csak ritkán dominálnak vérzéses szövődmények, ezzel szemben az
esetek 40%-ában paradox módon súlyos tromboemboliás komplikációk (artéria elzáródás,
tüdőembólia, vénás trombózisok) alakulnak ki. A letalitás 20-30%. Nagy dózisú tartós kezelés (3-6
hónap) során (LMWH-k alkalmazása esetén ritkábban) osteoporózis alakulhat ki. További, ritka
mellékhatások a hajhullás és az allergiás jellegű problémák (urticaria, rhinitis, könnyezés, láz,
bronchospasmus). A heparin viszonylag gyakran vált ki enyhe májenzim eltéréseket (transzamináz
emelkedés), ezenkívül 20000 NE/nap vagy afölötti adagban gátolhatja az aldoszteron szintézisét, és
hyperkalemiát okozhat.
Együtthatások:
A heparin véralvadásgátló hatását fokozzák mindazon vegyületek, amelyek a véralvadásra, vagy a
trombocitafunkcióra gátló hatást fejtenek ki. Nitroglycerin i.v. infúziója csökkentheti a heparin
hatását. A heparin egyes anyagokkal rosszul oldódó komplexet képez, ezért nem szabad közös
oldatba (infúzió) kerülniük. Ilyenek bizonyos antibiotikumok (pl. penicillinek, tetracyclinek,
erythromycin) illetve pszichopharmakonok (pl. chlorpromazin, chlordiazepoxid).
b. Heparinoidok (heparinszerű antikoagulánsok)
A sulodexide sertés duodenumból előállított nagytisztaságú készítmény, amely heparint (80%) és
dermatán szulfátot (20%) tartalmaz. Elsősorban a Xa aktivitást gátolja. Enyhébb trombózisok
profilaxisára, vagy trombózis veszéllyel járó állapotok kezelésére (pl. varicositas, felületes
visszérgyulladás, ulcus cruris) jöhet szóba. A kezelést i.v. kell kezdeni, de létezik orális
alkalmazásra engedélyezett formája is, amelyre a kezelés krónikus szakaszában át lehet térni.
A fondaparinux (Arixtra) újonnan kifejlesztett szintetikus pentaszacharid. Csak a Xa-t
inaktiválja. S.c. alkalmazva biológiai hasznosulása közel 100%, felezési ideje 15-17 óra, ezért
naponta csak egyszer kell alkalmazni. A vesén keresztül ürül, változatlan formában,
veseelégtelenség esetén kontraindikált. Mélyvénás trombózis megelőzése és kezelése lehet jövőbeli
legfontosabb alkalmazása. Nem képez trombocitaellenes immunkomplexet, és így valószínűleg nem
vált ki immunmediált thrombocytopeniát. Vérzéses szövődményt azonban okozhat, és protamin
nem függeszti fel a hatását.
c. Direkt trombin inhibitorok: hirudin és rokon vegyületei
A hirudin az orvosi piócából (Hirudo medicinalis) izolált, egyetlen láncból álló, kisméretű (7
kDa) protein. Az orvosi gyakorlatban használt rekombináns hirudin készítmények (a lepirudin és a
desirudin), egy szulfátcsoport hiányában különböznek a természetes hirudintól, de ennek nincs
lényeges következménye sem a farmakodinámiára, sem a farmakokinetikára.
Hatásmechanizmus:
A hirudin az ún. direkt trombin gátlók prototípusa, az eddig ismert legerősebb szeletív, irreverzibilis
trombin gátló. Direkt trombin gátlónak azért nevezzük, mert hatása az antitrombin III-tól, vagy más
közvetítő anyagtól független. Inaktiválja a thrombusban a fibrinhez kötődött trombint is.
Farmakokinetika:
A hirudin csak parenterálisan alkalmazható, s.c. alkalmazás esetén teljes mértékben felszívódik. A
vesén keresztül ürül (ezért veseelégtelenségben kumulálódik) , rövid (1-1,5 órás) felezési idővel.
Javallatok:
A hirudin elméletileg legfontosabb indikációja antitrombotikus hatás biztosítása
hypoprothrombinémia esetén. Emellett szóba jöhet bizonyos tromboemboliás állapotokban, és
posztoperatív (pl. csípőprotézis beültetés) trombózis profilaxisban.
Mellékhatások:
Általában jól tolerált szerek. Nagy dózisok alkalmazása illetve trombocitagátlókkal történő
kombináció esetén a vérzéses szövődmény veszélye nő. Néha allergiás reakciókat figyeltek meg
(pruritus, urticaria). A hirudinnak ellenszere nincs. A vegyület terhesség és szoptatás ideje alatt
kontraindikált.
8.2.2. Orális antikoagulánsok(K vitamin antagonisták, kumarinok, szintézisgátló antikoagulánsok)
Az orális antikoagulánsok 4-hidroxi-kumarin származékok, a kimarin származékok
véralvadásgátló hatásmechanizmusa van. Legfontosabb képviselőik a warfarin (Courmadin), az
acenocoumarol (Trombostop, Syntrom, Sincumar) és a phenprocoumon. A hasonló hatású 1,3-
indandion származékok mellékhatásprofilja kedvezőtlenebb, ezért kiszorultak a terápiából.
Hatásmechanizmus:
A kumarinok véralvadásgátló hatása azon alapul, hogy hatásuk következtében a K vitamin
dependens véralvadási faktorok: a protrombin, a VII, a IX és a X faktor (valamint a protein C) csak
funkcióképtelen előanyagként szintetizálódnak a májban. A fenti hatásmódból következik, hogy a
maximális kumarin hatás lassan, 24-36 óra alatt fejlődik ki. (Ennyi idő alatt fogynak el a korábban
szintetizált, funkcionálisan aktív faktorok). Ezért ha az antikoaguláció sürgető, a kezelés kezdetén
heparin adásával kell a véralvadási rendszer működését gátolni. Mindez pl. úgy történhet a
gyakorlatban, hogy egy időben indul a heparin és a kumarin kezelés, aztán a kumarin hatás
megjelenésével párhuzamosan a heparin lassan elhagyható. A fent említett K vitamin dependens
alvadási faktorok között a legrövidebb élettartammal (6 óra) a koagulációt gátló protein C
rendelkezik. Ezért a kumarinok hatása e faktorra vonatkozóan teljesedik ki először, ami
potenciálisan a kezelés kezdetén az alvadási rendszer fokozott aktivitásának a veszélyét jelentheti.
Farmakokinetika:
A terápiásan használt kumarin származékok felszívódása igen jó, biológiai hasznosulásuk orális
adagolás esetén közel 100%. A plazmában fehérjékhez, elsősorban albuminhoz kötődik a
molekulák több mint 90 (a warfarin esetében 99) százaléka. Átjutnak a placentán, és (a warfarin
kivételével) az anyatejben is megjelennek. A májban metabolizálódnak (előzetes hidroxiláció után
vagy anélkül glukuronsavval konjugálódnak), és nagyobb részben a vizelettel, kisebb részben az
epével (enterohepatikus körforgás lehetséges) ürülnek. Az acenocumarol hatástartama kb. 2 nap, a
warfariné 2-5 nap, míg a phenprocoumon esetében a hatástartam 7-14 nap (ezért használják
ritkán).
Javallatok, adagolás:
A kumarin származékok akut mélyvénás trombózis és tüdőembólia esetén bevezető heparin
terápia után a terápia folytatására illetve profilaktikusan alkalmazhatók, emellett, pitvarfibrilláció,
műbillentyű beültetés és szívinfarktus után a tromboemboliás szövődmények megelőzésére,
műtétek (pl. ortopédiai vagy nőgyógyászati beavatkozások) esetén a vénás trombózisok
profilaxisára használatosak. Amennyiben gyorsabban akarjuk elérni az egyensúlyi plazmaszintet, a
terápiát a fenntartó adagot kissé (maximum 2x) meghaladó dózisokkal is kezdhetjük, ilyenkor egy-
két nap után térünk át az egyensúlyi plazmaszintet fenntartó adagok alkalmazására. Ha azonban
a beteg előzőleg nem kapott heparint, nem ajánlott a magasabb kezdő adagok alkalmazása (a
kumarin nekrózis fokozottabb veszélye miatt – lásd. később). A hatásuk követésére a protrombin
aktivitás (protrombin index) változásának a követése az alkalmas (a cél az, hogy hosszú távú terápia
esetén a protrombin aktivitás a normális 25%-a, de semmiképpen sem kevesebb, mint 20%-a legyen
- mert akkor súlyos vérzések veszélye áll fenn). kívánatos lehet. Ezt eleinte naponta kell
meghatározni, majd ha az egyensúly a kívánt szinten beállt, a teszteket lassan ritkítva eleinte hetente
majd hosszú terápia esetén akár ennél is ritkábban szükséges. Amennyiben heparin terápiáról térünk
át orális antikoaguláns kezelésre, amint ezt korábban már jeleztük, 4-5 nap átfedés (mindkét szert
adjuk) van, és a heparin csak azután hagyható el, miután a fenti paraméter legalább 2 egymást
követő napon a kívánatos tartományban van.
Mellékhatások:
A vérzés a kumarin származékok leggyakoribb és legveszélyesebb mellékhatása. Enyhébb (pl.
fogíny-, orrvérzés) gyakorisága 10-20%. Súlyosabb belső (gastrointestinális, genitourinális)
vérzések kevesebb, mint 5%-ban fordulnak elő, és gyakori, hogy valamilyen alapbetegség (ulcus,
tumor) talaján alakulnak ki. A halálos (pl. intracraniális) vérzés gyakorisága <1%. Vérzést
természetesen nemcsak a megfelelő terápiás indikációval alkalmazott kumarinok okozhatnak,
hanem öngyilkossági kísérlet és a kumarin típusú patkányirtó készítményekkel történt mérgezés is
hasonló akut komplikációhoz vezethet.
A kumarin készítmények, mint már említettük, átjutnak a placentán, és teratogén hatásúak: súlyos
malformációk (pl. nazális hypoplasia, chondrodisplasia punctata, központi idegrendszeri fejlődési
zavarok), valamint vérzéses szövődmények kialakulásához, akár a magzat halálához is vezethetnek.
Ezért tilos a használatuk terhesség esetén, ilyenkor a heparin a választható alvadásgátló szer. A
kumarin nekrózis ritka, de nagyon kellemetlen komplikáció a bőr és a subcután zsírszövet
nekrózisa. A terápia 3-8. napja között alakulhat ki, és a hátterében a szubkután zsírszövet
kapillárisainak és venuláinak a kiterjedt trombózisa áll. Először fájdalmas pír jelenik meg az érintett
bőrszakaszon, amely 24 órán belül élesen elhatárolt kékesfekete nekrotizált területté alakul. Extrém
súlyos esetben a következmények drámaiak (pl. amputáció) lehetnek.
További ritka mellékhatások: allergiás reakciók (urticaria, gyógyszerláz), gastrointestinális
panaszok (hányinger, étvágytalanság, hasmenés, hasi görcsök), hajhullás, csonttörések után a
gyógyulás lassulása, enyhe transzamináz emelkedés. A kumarin terápia 3-8. hetében a talpon és a
nagylábujj oldalán kékesvörös, néha fájdalmas elszíneződések alakulhatnak ki, amelyek azonban
reverzibilisek, és jellegzetességük, hogy a láb felemelésére elhalványodnak.
A hatás felfüggesztése:
Amennyiben enyhébb vérzés gyanuja van, elegendő lehet az orális antikoaguláns terápia
átmeneti felfüggesztése, és később alacsonyabb adagokkal, történő folytatása. Ha vérzés alakult ki,
vagy fenyeget, K1 vitamin (phytomenadione) adandó orálisan (5-20 mg cseppekben) vagy
parenterálisan (1-10 mg lassan i.v.). Mivel ennek hatása csak lassan (napok allatt) alakul ki,
amennyiben a fentieknél is nagyobb probléma lépett fel (életveszélyes vérzés), a K vitamin terápia
(10 mg lassú perúzióban) mellett friss, fagyasztott, K vitamin dependens faktorokat tartalmazó
plazma transzfúziójára kényszerülünk. A K1 vitamin i.v. adása fokozott óvatosságot igényel (lassan
adni!), mert anaphylaxiás reakciót, gyors i.v. adás esetén dyspnoét, mellkasi fájdalmat válthat ki és
akár halált is okozhat.
Farmakokinetikai interakciók:
A kumarinok, mint említettük, nagymértékben kötődnek plazma albuminhoz és egyéb
fehérjékhez. Ezért azok a vegyületek, amelyek hasonló tulajdonsággal rendelkeznek (pl. NSAID),
leszoríthatják onnan őket, ezáltal elvileg fokozhatják a vérzéses szövődmények veszélyét. A
fentieknél fontosabbnak tűnnek a metabolizmus során kialakuló interakciók. A kumarinok
metabolizmusát egy sor vegyület gátolja, jelentősen fokozva a vérzés veszélyét. Léteznek olyan
vegyületek, amelyek enzimindukció révén az orális antikoagulánsok lebontását felgyorsítják, így
vérszintjüket csökkentik.
Farmakodinámiás interakciók:
A véralvadást gátló egyéb vegyületekkel, trombocitagátlókkal, fibrinolitikumokkal együtt adva a
véralvadásgátló hatás kifejezettebb lesz. Májbetegség, anabolikus szteroidok a faktorok
termelésének csökkenése, hiperthyreosis a faktorok fokozott turnovere miatt vezethet a kumarinok
hatásának a fokozódásához. Bizonyos cephalosporinok (azok, amelyek N-metiltiotetrazol
oldalláncot tartalmaznak, pl. cefamandol, cefoperazon) nemcsak a bélflórát károsíthatják, hanem
direkt gátló hatást is kifejtenek a K vitamin epoxid reduktázra. Farmakodinámiás okokból gátolja a
kumarinok hatását a K vitamin mellett a hypothyreosis (a faktorok csökkent turnovere), erőteljes
diuretikus terápia (a faktorok koncentrációja) és a corticosteroidok (a faktorok termelésének
fokozása). Szervezetünk K vitamin szintje (ami nemcsak az étrendtől függ, hanem a K vitamint
termelő bélbaktériumoktól is, ezért a bélflórát károsító antibakteriális terápia is befolyással lehet)
természetesem jelentősen módosíthatja e szerek hatását.
A populáció egy igen kis része (néhány esetet írtak le) örökletes módon rezisztens a kumarinokra,
míg a populáció átlag 10%-a (a kaukázusi embertípus esetén 10-20%) fokozottan érzékeny
warfarinra.
8.3. Fibrinolitikumok (trombolitikumok) A fibrinolízis jól felszerelt kardiológiai osztályokon használt módszer. A thrombusok feloldása
céljából a legkézenfekvőbbnek tűnő megoldás. Az ilyen hatással rendelkező vegyületek i.v. adva
általános fokozott fibrinolitikus állapotot hoznak létre, és mind a védő hatású, vérzést elhárító
thrombusokat, mind a pathológiás tromboembólusokat feloldják. Mindazonáltal a fibrinolízis
általános serkentése fokozottabban érvényes a régebbi, streptokináz illetve urokináz alapú
vegyületekre, amelyek mind a keringő, mind a fibrinhez kötött plazminogént aktiválják. Velük
szemben a szöveti plazminogén aktivátorok elsősorban a fibrinhez kötött plazminogénre hatnak,
ami a képződő thrombusra korlátozódó fibrinolízist eredményez, és kevésbé vezet a rendszer
szisztémás aktiválásához.
A streptokinase (Streptase) egy láncból álló polipeptid (47 kDa), a Streptococcus
haemolyticus termeli. Önmagában nincs enzim aktivitása, viszont a plazminogénnel aktivátor
komplexet képezve, annak konformációját megváltoztatva képes a plazminogént arra késztetni,
hogy további plazminogén molekulákat plazminná alakítson. A fenti hatásmód hátránya, hogy nagy
koncentrációk alkalmazása esetén elvileg előfordulhat, hogy az aktivátor komplex kialakításához
annyi plazminogént használ el, hogy nem marad elegendő szabad plazminná alakítható
plazminogén. A másik probléma, hogy hatására a keringő plazminogén is plazminná alakul, ami a
vérben fibrin és fibrinogén lebomlási termékek magas koncentrációjához vezet. A fibrinogén
lebomlási termékek mind a fibrin polimerizációt, mind a trombocita funkciót gátolják, ami a
fentiekkel együtt azt eredményezi, hogy a hatás a legkevésbé sem marad a thrombusra lokalizált. A
streptokinase csak i.v. infúzióban alkalmazható, felezési ideje igen rövid: 20-40 perc. Mivel
mindannyian, életünkben többször is, átesünk Streptococcus fertőzésen, plazmánkban olyan
ellenanyagok vannak, amelyek inaktiválják a Streptococcusban képződött proteint. Ezért a kezelés
bevezetéseként ezek neutralizálása érdekében egy nagyobb adag alkalmazására lehet szükség. A
kezelés következtében 1-2 héten belül magas anti-streptokinase-antitest titer alakul ki, ami
hatástalanná teszi a következő 6-12 hónapban a streptokinase-t. (Helyette urokinase v. szöveti
plazminogén aktivátor adható). Adagját NE-ben adjuk meg.
. A szöveti plazminogén aktivátor (TPA) elsősorban endothelsejtek által termelt, különböző
emberi szervekben és szövetekben megtalálható szerin proteáz, amely a plazminogént direkt módon
plazminná alakítja. Egy fibrin kötőhellyel is rendelkezik, és a fibrinhez kötött plazminogénen
néhány százszor nagyobb az aktivitása, mint a keringő formán, ezért kevésbé vezet a fibrinolitikus
rendszer szisztémás aktiválásához. Terápiásan a géntechnológiai módszerrel előállított formáját, az
alteplase-t használják. Felezési ideje néhány perc, i.v. infúzió formájában alkalmazható.
Alkalmazásának gátat szab, hogy igen drága. A reteplase és a tenecteplase a szöveti plazminogén
aktivátor rekombináns technikával előállított mutánsai. A reteplase egy deléciós mutáns, az
alteplase-nál néhány aminosavval, és alegységgel kevesebbet tartalmaz. A hiányzó alegységek
közül az egyik egy nagyaffinitású fibrin kötőhely, azaz a reteplase fibrin szelektivitása kisebb, mint
az alteplase-é, hatása azonban gyorsabb és erőteljesebb, előállítása olcsóbb, és kicsit hosszabb (15-
18 perc) a felezési ideje. Előnye, hogy két i.v. boluszinjekció elegendő belőle, nem szükséges
folyamatosan infundálni. A tenecteplasemak hosszabb a felezési ideje, egy bolus injekció megfelelő
hatást biztosít.
Javallatok:
akut szívinfarktus, mélyvénás trombózis, tüdőembólia, perifériás érelzáródás, ischemiás stroke
(szigorú kritériumok alapján, a javallatok pontos felállítását igen sok vita előzte meg, a várható
haszon és a kockázat megfelelő mérlegelése nagyon fontos). Döntő, hogy a kezelés elkezdésének
csak a tromboembóliás esemény bekövetkeztétől eltelt rövid idő esetén van értelme, pl. az alteplase
terápiát a myocardiális infarctus esetén 3-6, esetleg max. 12 órán belül, stroke esetén 3 órán belül el
kell kezdeni. Minden fibrinolitikus kezelést antikoaguláns, és ha szükséges trombocitagátló
kezelésnek kell követni, hogy megakadályozzuk a retrombotizációt. Amennyiben a vegyületeket
módunkban áll célzottan a trombotizált területre, intraarteriálisan alkalmazni (katéterezéssel a
trombushoz vinni), természetesen sokkal inkább lokalizált fibrinolitikus hatás elérésére nyílik mód.
Mellékhatások:
A fibrinolitikumok legfontosabb szövődménye a vérzés (a halálos vérzés gyakorisága 0,5%, de
kisebb-nagyobb vérzések a kezelt betegek 15%-ában felléphetnek), amely terápiájára viszont a
fibrinolízist gátló szerek alkalmasak. Rövidebb fibrinolitikus terápia (1-3 óra pl. szívinfarktus
kezelése esetén) kevesebb vérzéses komplikációt okoz, mint amikor 12 óráig, vagy napokig adjuk a
fibrinolitikumokat. Az alteplase a streptokinase-hoz képest ritkábban okoz nagy vérzéssel járó
szövődményt. A streptokinase a vérzésen kívül túlérzékenységi reakciókat (láz, hidegrázás - ritkán
akár anaphylaxiás shock is) okozhat, ezért gyakran társítják hidrokortizon hemiszukcináttal.
8.4. VérzéscsillapítókA vérzéscsillapító vegyületek fokozhatják a véralvadást, gátolhatják a fibrinolízist, illetve lehetnek
egyszerűen érszűkítő vagy fehérje denaturáló, érelzáró anyagok. Alkalmazási módjuk szerint
megkülönböztethetünk lokális és szisztémás vérzéscsillapítókat.
8.4.1. Lokálisan alkalmazott vérzéscsillapítókNagy molekulájú anyagok.
Ilyen pl. a kollagén, a zselatin (felszívódó zselatin-szivacs), vagy a fibrinhab (lokálisan alkalmazott
fibrinné alakuló fibrinogen). A felszíni tulajdonságaiknál fogva aktiválják az intrinsic alvadási utat.
Lokális trombin is fibrinképzéshez vezet, a lokális fibrinkészítmények thrombint (pl. fibrinogen,
thrombin szivacs), XIII faktort (plasminogen), és egyéb összetevőket (pl. fibronektin) is
tartalmazhatnak.
Fehérje denaturáló vegyületek.
Adsztringens hatásuk van. Ilyen pl. a vas(III)klorid-oldat, a kálium-alumínium-szulfát (timsó), a
krómoxid, vagy a híg hidrogénperoxid oldat.
Valószínűleg a denaturált proteinek zárják el az kis ereket, és ezért csillapítják a vérzést.
Érösszehúzók. Adrenalin vagy noradrenalin a lokális érösszehúzó hatásukkal járulhatnak hozzá a
vérzés csillapításához.
8.4.2. Szisztémásan alkalmazott vérzéscsillapítók a. Véralvadási faktorok pótlása
A véralvadás helyreállításának olyankor szükséges, amikor örökletes betegség vagy egyéb kóros
állapot következtében kialakuló vérzés a csökkent véralvadás következménye. Legismertebb ilyen
örökletes betegségek a hemophilia A (VIII faktor hiánya), illetve a hemophilia B (IX faktor hiánya),
de spontán vérzés alakul ki, ha bármely fontosabb véralvadási faktor aktivitása a normális 10%-a
alatt van.
A friss fagyasztott plasma a legtöbb alvadási tényezőt, pl. II, V, VII, X, XI, XIII faktorok,
antitrombin III, protein C, fibrinogén, az eredeti koncentráció legalább 70%-ában tartalmazza.
Vérvételt követően hat órán belül megfagyasztva, 18C-on tárolják. Azonnali vérzéscsillapító hatás
elérésére, súlyos faktorhiányban (pl. DIC, kumarin túladagolás stb.) használható, mindig vércsoport
azonos plasmát kell adni. A crioprecipitatum a lassan kiolvasztott fagyott plasma maradéka.
Megtalálható benne a VIII-as faktor aktivitás zöme, de vWF-t, XIII faktort, fibrinogént is tartalmaz.
Régebben haemophilia és von Willebrand-betegség kezelésére, ill. fibrinogén pótlására (pl. DIC-
ben) alkalmazták, ma inkább a további koncentráláshoz előanyag. A faktorkoncentrátumok között
közepesen tiszta, igen tiszta és ún. nagyon nagy tisztaságú, biológiai eredetű, valamint rekombináns
technikával előállított készítményeket különböztetünk meg.
A haemophilia A illetve B kezelésére VIII faktort, von Willebrand faktort, illetve IX faktort
tartalmazó készítmények állnak rendelkezésre. A fentiek mellett elérhető a rekombináns technikával
előállított VIIa faktor készítmény (Eptatgog alfa – Novoseven), amely VII faktor hiányos betegek,
ill. súlyos haemophiliások vérzéscsillapításán kívül csökkenti a trombocitopátiás, ill. a
trombocitopéniás vérzékenységet is. A K-vitamin dependens faktorok hiánya, vagy kumarin
túladagolás esetén használhatók azok a készítmények, amelyek a hiány pótlásához szükséges
faktorokat (II, VII, IX, X) együtt tartalmazzák. Bár a XIII-as faktor veleszületett hiánya igen ritka,
súlyos májbetegségben, leukaemiákban szerzett formája előfordulhat. Pótlására a XIII
faktorkészítmény (Fibrogammin) mellett friss fagyasztott plasma is használható. Veleszületett és
szerzett hipofibrinogénémia esetén fibrinogen koncentrátumot alkalmazhatunk.
b. Trombocita koncentrátumok
Szubsztitutív terápia a trombocitahiányos állapotokban. Régebb több donortól származó, teljes
vérből nyert készítményt használtak, de korszerűbb, és sokkal kevesebb kockázattal jár az
apherésissel előállított, egyedi trombocita koncentrátum használata. Ez utóbbit egy donorból állítják
elő, fehérvérsejt kontaminációja igen alacsony, vörösvérsejteket egyáltalán nem tartalmaz. Szűrt
trombocitákra van szükség transzplantáció előtt, tartós, ismételt trombocita szubsztitúció során,
vagy, ha különösen fontos, hogy kiküszöböljük a cytomegalovírus-fertőzést. Különleges esetekben
(pl. csontvelő-átültetés előtt, koraszülötteknél stb.) a készítmény irradiálása is indokolt lehet. Az
AB0 kompatibilitásra (főleg ha ismételt trombocitapótlásra lehet számítani) mindenképp törekedni
kell, de nem feltétele a sürgős szubsztitúció kivitelezésének. Immun- és megakariocitás
trombocitopeniában, DIC-ben adásuk nem javallt. Virusok átvitele és az allergiás reakciók veszélyt
jelenthetnek.
c. Fibrinolízis gátlók
Amennyiben a fokozott fibrinolízis (pl. túladagoltuk a fibrinolitikuokat) az oka a (lokális vagy
általános) vérzés vagy a vérzésveszély kialakulásának, fibrinolízis gátlókat alkalmazhatunk. Olyan
vérzésekben használhatók, ahol nem kell tartani az üreg alvadékkal való eltömeszelődésétől (tehát
pl. a felső húgyutak vérzéseiben nem alkalmazandók). Szóba jöhetnek nőgyógyászati (menorrhagia
és metrorrhagia, intrauterin eszköz melletti vérzés), szülés során fellépő vérzések kezelésére, de a
fül-orr-gégészetben, fogászatban, szemészetben és urológiai műtétek esetén is. Haemophilia és
egyéb vérzékenységek kiegészítő terápiájára, intracranialis aneurysma ruptúrája után az újabb
vérzések megelőzésére, alsó húgyúti vérzések, prostatectomia kiegészítő kezelésére is
használatosak.
Mellékhatásaik ritkák: hányinger, hasmenés, átmeneti vérnyomásesés, allergia (az aprotininnél).
Myopathiát, myoglobinuriát, sőt központi idegrendszeri tüneteket (görcs, delirium) is okozhatnak,
túladagolásuk pedig növeli a trombózis kockázatát.
Az aminokarbonsavak szintetikus vegyületek, amelyek a fibrinnel versengenek a plazminogén, ill.
a plazmin lizin kötő helyeiért, és, elfoglalva, hozzáférhetetlenné teszik azokat a fibrin molekula
lizinje számára. Elsőként az -aminocapronsavat (aminocapronic acid) vezették be a terápiába,
majd felfedezték a p-aminomethylbenzoesav és végül a tranexámsav (Exacyl, tranexamic acid, az
aminokapronsavnál 5-10-szer erősebb) fibrinolízist gátló hatását is. Mindezek a vegyületek orálisan
adhatók, a bélből gyorsan felszívódnak (biológiai hasznosulás 40-60%), de gyorsan ki is ürülnek
(néhány óra alatt változatlan formában a vizelettel), ezért naponta többször kell adni őket. Szükség
esetén természetesen adhatók i.m. vagy i.v. (lassú injekció vagy infúzió formájában) is. Az
aprotinin (Trasylol. Gordox) bázikus egyláncú polipeptid, amelyet marhatüdőből állítanak elő. A
plazmin mellett a tripszint és a kallikreint is gátolja. A szabad plazminon túl a sztreptokináz-
plazmin komplexre is hatásos. Oralisan nem hat, a kezdeti telítő dózis után tartós infúzióban adjuk.
Adagját ún. kallikrein inaktivációs egységben (KIU) adjuk meg, 125 KIU elég a plazmin, ennek kb.
3-4-szerese a kallikrein gátlásához. Az utóbbi időben elérhetővé váltak a rekombináns technikával
előállított aprotinin készítmények is.
d. A véralvadást egyéb módon fokozó vegyületek
A desmopressin a vazopresszin analógja, amely nem rendelkezik annak érszűkítő hatásával,
viszont az antidiuretikus hatása erőteljesebb annál. Emellett – átmenetileg – fokozza az endothelből
a VIII faktor-von Willebrand-komplex felszabadulását, és emeli annak szintjét. Ugyanakkor
fokozza a szöveti plazminogén aktivátor felszabadulását is, és ha az alkalmazását gyakran ismétlik,
ezen hatás kerül előtérebe, és így éppen fokozhatja a vérzékenységet. Javasolt egyéb
vérzékenységekben is, így trombocitopátiákban, urémiában, májcirrhosisban (pl. biopszia előtt), ill.
megkísérelhető minden, ismeretlen okból megnyúlt vérzés idő esetén. Mellékhatásként fejfájást,
hányingert, gyomortáji fájdalmat, hasi görcsöket, arckipirulást, vérnyomásesést okozhat, nagyon
ritkán koponyaűri nyomásfokozódáshoz vezethet. Túladagoláskor hyponatraemia, vízretenció
léphet fel. Hipertóniában és coronaria betegségben fokozott óvatosságot igényel. Terhességben,
szoptatásban lehetőleg kerülendő, de nem abszolút ellenjavallt. A K vitamin a II, VII, IX, és X.
alvadási faktorok teljes értékű szintéziséhez szükséges (lásd. fent). Zsírban oldódó vitamin, mely
elsősorban a zöldségfélékben található (K1 = phytomenadione), de a normális bélflóra is képezi
(K2 = menaquinone). A szintetikus K3 vitamin (menadion) hematológiai és a májat érintő
súlyosabb mellékhatások veszélye miatt a humán terápiában nem használatos. Felszívódásukhoz
epesavas sókra is szükség van. Hatásuk órák (kb. 6 óra) múlva kezdődik és csak több mint 24 óra
múlva teljesedik ki. A K vitamin (csak a K1 forma hatásos) kumarin túladagolásban jön szóba, de
fontos szem előtt tartani, hogy a K vitamin nem függeszti fel azonnal a kumarinok hatását.
Rutinszerű, (általában orális) K vitamin pótlásban részesül minden újszülött, emellett
alkalmazhatjuk a K vitamint (orálisan, indokolt esetben i.m. vagy i.v.) súlyos májelégtelenségben,
felszívódási zavarokban, a bélflóra (pl. antibiotikum kezelést követő) károsodásakor vagy tartós
parenteralis táplálás során.
Az etamsylat (Dcycnone) a vérlemezkék endothelhez történő adhéziós képességét javítva és a
kapillárisok rezisztenciáját helyreállítva csökkenti a vérzésidőt és a vérzékenységet. Nem hat a
koagulációs kaszkádra és a fibrinolitikus rendszerre. Orálisan vagy i.v. alkalmazhatjuk kisebb (fül-,
orr-, gégészeti, nőgyógyászati, urológiai, fogászati stb.) műtétek alatt és után szivárgó vérzés,
valamint bármely eredetű vagy lokalizációjú kapilláris-vérzés (pl. haematuria, metrorrhagia,
menorrhagia, epistaxis stb.) megelőzésére ill. kezelésére. Az ösztrogéneknek (lásd még endokin
gyógyszertan) is van ilyen hatásuk, de ehez a fogamzásgátlóknál nagyobb adagok szükségesek, ami
mellékhatásokkal (lásd ott) járhat. A carbazocrom (Adrenostazin) az adrenalin oxidációs terméke,
melyet im. vagy iv úton visznek be. Növeli a vérzési időt és a kapilláris rezisztenciát.
9. A vérképzésre ható szerekA vérképzés vagy hematopoézis azon mechanizmusok összessége, amelynek során a vér alakos
elemei újratermelődnek. A szervezet endogén hematopoetikus faktorai a következők: eritropoetin,
stem cell faktor, interleukinek, kolonia-stimuláló faktor és a P1XY321. A vérképzés biztosítja
egyrészt a vér alakos elemeinek pótlását élettani körülmények között, valamint az esetleges kóros
igényeknek megfelelően. A vérképzés zavara megnyilvánulhat a sejtek számának kóros
megnövekedésében illetve kórós csökkenésében.
9.1. Az anémiák gyógyszeres kezelése
9.1.1. A vashiányos anémia kezelése A vashiányos anémia hipokróm, mikrociter vérszegénység, oka leggyakrabban a gyomor-
bélhuzamban történő vérvesztesség, de kialakulhat jelentős mértékben csökkent vasbevitel,
felszívódási zavarok, (például gyulladásos bélbetegségek) vagy fokozott igény (újszülöttek,
különösen koraszülöttek, gyermekek, terhesség), illetve egyéb jellegű vérvesztés (menstruáció,
okkult vérzés) esetén. A vashiány akkor felismerhető, amikor a vasraktárak kiürülnek, és mivel ez
általában egy hosszú folyamat, a vashiány lehet prelatens-, latens és manifeszt. Kifejezett
vashiányban hipokróm, mikrociter anémia figyelhető meg, magas transzferrin és alacsony ferritin
szinttel. Mivel az anémiák számos betegség kísérőjelenségeként is létrejöhetnek, fontos, hogy csak
a diagnosztizált vashiányt kezeljük. A vas anyagcseréje jellegzetes, magában foglalja az
esszenciális vastartalmú vegyületeket és a raktárakban tárolt vasat.
A vasraktárakban tárolt vas mennyisége összefüggésben van a tápcsatornából felszívódó vas
mennyiségével, ami abban is megnyilvánul, hogy vashiányban megnő a vasfelvétel. A vas
felszívódását több tényező befolyásolja. Így például a ferro-vas kétszer olyan mennyiségben
abszorbeálódik, mint a ferri-vas. C-vitaminnal történő együttes adagolás során a vitamin hatására
végbemegy a ferro-ferri redukciós folyamat. Továbbá a hem-vas 20%-os, míg a ferro-vas 10%-os
hatásfokkal szívódik fel. Ugyanakkor a felszívódás speciális vas receptorokon keresztül valósul
meg, amelyek száma vashiányban megnő, és a folyamat energia- és karrier igényes, a felszívódást a
hemopoetikus transzkripciós faktor (NF-E2) szabályozza. A sejtek a táplálékvas kb. 12%-t
felveszik, de csak 3-4%-t továbbítják. A vérben a vas az apotranszferrinhez kötődik és így kering,
majd ferritinhez vagy hemosziderinhez kötődve raktározódik. A ferritinben tárol vas mobilizálható,
vashiány esetén a plazmában a mérhető szintje csökken. A vas eliminációja is korlátozott, naponta
kb. 1 mg, illetve jelentősebb a vasvesztesség nőknél menstruáció alatt.
9.1.1.1. A vas és vastartalmú készítmények A gyógyszerként bejuttatott vas és vaskészítmények farmakokinetikája nagyon hasonló a
táplálékkel bevitt vas felszívódásához és anyagcseréjéhez. A ferro-vas ionok a vékonybél kezdeti
szakaszán aktív transzporttal szívódnak fel. A felszívódás mértéke a vashiány függvénye, de napi
50-100 mg-nál több vas nem szívódhat fel. A felszívódott vas fehérjékhez kötődve kering, illetve
raktározódik, majd nem specifikus eliminációs folyamattal ürül.
A vas szervezetünk egyik legfontosabb nyomeleme. Az emberi szervezet vastartalma férfiban 50
mg/kg, nőkben 37 mg/kg, amely a hemoglobinban és az egyes vasraktárakban különböző
százalékban oszlik meg.
A hem-ben levő vasnak az oxigén szállításában és leadásában, míg a transzferrinhez kötött vasnak a
csontvelőben az eritroid sejtek proliferációjában van szerepe. A vas egyetlen terápiás javallata a
vashiányos anémia. Már a középkor és a kora reneszánsz idején végeztek megalapozatlan
vaskezeléseket, de Sydenham javasolta először vérzések kezelésére. Azóta is folyik a vas
szerepének a pontos felderítése.
Vaskészítmények
A vas szájon keresztül és parenterálisan is adagolható. A vashiányos anémia kezelése
leggyakrabban orális készítményekkel történik, parenterálisan vas csak súlyos felszívódási
elégtelenség, vagy olyan nagyfokú vérzés esetén javallt, amikor a szubsztitúció orális
vaskészítményekkel nem biztosítható. A leggyakrabban alkalmazott ferro-vas ionokat tartalmazó
sókat az alábbi táblázatban foglaltuk össze.
9.1 Táblázat: Orális vaskészítmények
Csak vasat tartalmazó készítmények Vas és folsav tartalmú készítmények Sorbifer, Tardiferron Ferro-FolgammaMaltoferJectoferGlubifer
Az előbbiekben ismertetett módon, a vasnak csak 25%-a képes felszívódni, és a szervezet napi
maximális vasfelvétele 50-100 mg. Ezért javallt a napi 200-400 mg vas adagolása, amit azonban
nem minden páciens tolerál. Az orális kezelés hosszú, 3-6 hónap, mivel előbb a vasraktárak
telítődnek.
Az orálisan adagolt vas leggyakoribb mellékhatása a hányinger, az epigasztriális diszkomfort érzés,
a görcsös hasi fájdalom és a székrekedés vagy hasmenés. A tünetek általában az adag
csökkentésével megszűnnek vagy enyhülnek. Az orális vas feketére festi a székletet, ez megnehezíti
a gasztrointesztinális okkult vérzés diagnózisát. Nagymennyiségű vas mérgezést okozhat, amely
megnyilvánulhat akut és krónikus formában (9.2 Táblázat).
9.2 Táblázat: Vasmérgezés
Akut vasmérgezés Krónikus vasmérgezés
− gyermekeknél fordulhat elő − hemokromatózis néven ismert
− már 10 tabletta vas is halálos lehet
Tünetei:
− nekrotizáló gasztroenteritisz: hányás,
hasi fájdalom, véres széklet
− a kezdeti súlyos tünetek után átmeneti
javulás következik be
− ezt követően sokk, diszpnoé,
metabolikus acidózis, kóma alakul ki
− ritka
− vas rakódik le a szívben, májban,
pancreasban és más szervekben
− oka leggyakrabban öröklött genetikai
elváltozás
A mérgezés kezelése a még fel nem szívódott vas eltávolítása bélátmosással, illetve deferoxamin
(Desferal) adása. Ez utóbbi egy kelátor molekula, amely a vas felszívódást gátolja és gyorsítja a vas
ürülését. Parenterálisan a vas nem adható ionos formában, csak kötött állapotban (vas-dextrán). A
parenterális adagolás viszonylag ritka, súlyos esetekben javallt. Napi 1-2 g vas 10-20 napig tartó
adagolása biztosítja a megfelelő szubsztitúciót. De a teljes adag beadható lassú infúzióban egyszerre
is. A legveszélyesebb mellékhatás az anafilaxiás sokk, ezért a kezelés megkezdése előtt, próbaként
kis adag iv. vagy im. beadása javasolt. Intramuszkuláris alkalmazáskor a beadás helyén barnás
elszíneződés keletkezik, a beteg fájdalomra panaszkodhat.
A vaskezelés ellenjavallt hemosziderózis és hemokromatózis esetén, a vashasznosítás zavaraiban
(ólom anémia, sideroachresticus anémia, thalassaemia), és nem vashiányos anémiákban
(megaloblasztos anémia, hemolítikus anémia). A vas akut májbetegségben és porphyria cutanea
tarda-ban sem adható.
9.1.4. A megaloblasztos anémiák kezelése A megaloblasztos anémia egy hiperkróm, makrociter elváltozás. A B12 vitamin és a folsav
(acidum folicum) a vérképzésben egymáshoz kapcsolt folyamatokban vesznek részt, egyik sem
termelődik a szervezetben. A B12 vitamint baktériumok szintetizálják, és a legnagyobb mennyiség
a táplálékkal jut be a szervezetbe. Legfontosabb források a máj, hús, tojás, valamint a gabonafélék.
A B12 vitamin felszívódáshoz a gyomornyálkahártya sejtjei által termelt intrinszik faktorra van
szükség.. A B12 vitamin hiánya súlyos idegrendszeri tünetek létrejöttét eredményezheti, a
gerincvelőben és az agyban végbemenő demielinizáció és sejtelhalás következtében. A májraktárak
kiürüléséig évekre van szükség, mivel az itt tárolt mennyiség 3000-5000 mikrog, míg a napi
szükséglet 2 mikrog. A táplálékkal felvett folsav az emberi szervezet működéséhez szükséges
kofaktorrá, tetrahidrofolsavvá redukálódik. A legfontosabb folsav források a zöldségek, de sok
folsav található az élesztőben, májban és a vesében. A napi szükséglet 50-200 mikkrog, ami
terhességben 300-400 mikrog-ra nő. A májban 5-20 mg folsav raktározódik. A folsav a
vékonybélből nagy százalékban (80%) felszívódik, plazmafehérjékhez kötődve szállítódik.
Gyengén metabolizálódik, majd a széklettel és a vizelettel ürül. A folsavbevitel megszűnése esetén
a plazmaszint napokon belül csökken, a megaloblasztos anémia pedig 1-6 hónap alatt ismét
kialakulhat.
A legfontosabb javallatot a megaloblasztos anémia képezi, amely kialakulhat egyik vagy mindkét
vegyület hiányában. A megaloblasztos anémia diagnózisa egymagában még nem elég a kezelés
elkezdéséhez, fontos a kiváltó ok (9.3 Táblázat) felderítése is. Neurológiai tüneteket a folsav hiánya
nem, csak a B12 vitamin hiánya okozhat. Ha B12 hiány okozza az anémiát, parenterális B12
pótlásra van szükség, amely a legtöbb esetben élethossziglan tart.
9.3 Táblázat: A megaloblasztos anémia oka
B12 vitamin hiánya Folsav hiány
− anémia perniciosa: a gyomor fedősejtjei nem termelnek intrinszik faktort. − részleges vagy totális gasztrektómia − malabszorpciós szindrómák − gyulladásos bélbetegségek − vékonybél rezekció − a nem megfelelő táplálkozás (idősek, terhes nők és fogyókúrázók)
− alkoholistáknál a máj károsodása miatt − dializált betegeknél a dialízis eltávolítja a folsavat a keringésből − tumoros betegek kezelése a dihidrofolsav-reduktáz gátló methotrexattal.
Készítmények
A B12 vitamin (cyanocobalamin) orális és parenterális készítmények formájában is adható.
Amennyiben az anémia oka ezen vitamin hiánya kizárólag a parenterális adagolás javallt. Egyetlen
terápiás javallatot a megaloblasztos anémia jelent, más állapotokban nem bizonyított a B12 vitamin
hatékonysága. Adagolása speciális:
a) Kezdő dózis:
b) Fenntartó dózis:
c) Neurológiai tünetek esetén:
A kezelés hatására a csontvelő 48 órán belül regenerálódik, 2-3 nap múlva pedig a keringésben is
megjelennek a retikulociták. A hemoglobin szint 1-2 hónap alatt normalizálódik.
A folsav számos vitaminkombinációban megtalálható, ezek orálisan alkalmazhatók, mivel még
malabszorpciós szindrómában is elégséges a folsav felszívódása. Napi 1mg folsav általában
elegendő a vérkép normalizálására és a raktárak feltöltésére. A folsav adagolása profilaktikusan
javallt terhességben, alkoholos májkárosodás, hemolítikus anémia, dialízált betegek esetében és
methotrexát kezelés alatt.
A B12 vitamin adagolásnak gyakorlatilag nincs ellenjavallata, míg a folsav adagolása nem javallt
folsav-dependens tumorok esetén, tisztázatlan eredetű megaloblasztos anémiában, és
hiperszenzitivitás során.
Eritropoetin (EPO)
Az erythropoietin a hemopoietikus növekedési faktorok közé tartozik. Eredetileg súlyos anémiában
szenvedő betegek vizeletéből izolálták, manapság rekombináns DNS technológiával állítják elő.
Szerkezetileg egy 165 aminosavat tartalmazó fehérje.
Farmakokinetika:
Intravénás adás után urémiás betegekben plazma felezési ideje 4-13 óra, de bevihető im.-an és sc.
is. Dialízissel nem távolítható el. Adagját nemzetközi egységekben (IU) jelzik.
Hatásmechanizmus:
Az erythropoietin az eritroid proliferációt és differenciálódást stimulálja az eritroblasztokon lévő
eritropoietin receptor aktiválásával. Emellett fokozza a retikulociták kiáramlását a csontvelőből. Az
endogén eritropoietin szöveti hipoxia hatására a vesében termelődik. Termelődése korrigálja az
anémiát, legjobban a krónikus vesebetegség okozta anémia reagál.
Javallatok:
Legfőbb klinikai indikációja a fenti kórkép. Adható aplasztikus anémia vagy egyéb csontvelő
elégtelenség esetén, mieloproliferatív és mielodisplaziás kórképekben, mieloma multiplexben és
daganatos vagy krónikus gyulladásos betegségekben és AIDS-ben kialakuló anémiákban is (ilyen
betegeknél a zidovudin kezelés okozta anémiában is jó) akárcsak hemochromatosis terápiájában.
Sportolók tiltott doppingszere (ezen célra már az un. harmadik generációs készítményeket
használják, ilyen a most ―lebukott CENA). Ezen ―modern szerek azonban csak annyiban
―jobbak―, hogy nehezebb őket kimutatni. Az eritropoietin leggyakoribb mellékhatása a gyorsan
növekvő hemoglobin koncentráció miatt fellépő hipertónia és a trombózisos szövődmények
megjelenése, és ezek jelentik legfontosabb ellenjavallatait is.
9.1.5. Plazma pótszerek: a dextránok Mivel a sóoldatok plazmaexpander hatása rövid ideig érvényesül (a nem megfelelő
kolloidozmotikus nyomás miatt) a gyakorlatban plazmapótszerként dextránokat adunk. A dextrán
nagy molekulájú poliszacharid, amelyet a Leuconostoc mesenteroides nevű baktérium termel
cukros táptalajon. A baktériumok által szintetizált dextránmolekulák túl nagyok, és vérpotlásra nem
alkalmasak (azért sem, mert a 200 ezernél nagyobb molekulatömegű molekulák antigénként
viselkedhetnek), ezért az iparilag kisebb molekulatömegű dextránokat állitanak elő. A 70000
átlagmolekulatömegű dextránok (Macrodex, 6%-os oldat) elsősorban plazmaexpanderként
használatosak, de csökkentik a vérlemezkék adhézióját és gátolják a fibrin polimerizációját, ezért
használják érszűkületek kezelésében is, valamint sziv- és agyi műtétek kapcsán thrombosis
megelőzésére. Műkönyként is használják. A felezési ideje 8 óra. A 40000 molekulatömegű
dextránok (Rheomacrodex, 10%-os oldat) javitják a szöveti keringést, növeli a vörösvértestek
flexibilitását valamint csökkenti a vérviszkozitást és a trombociták összecsapzódását, ezért e
szernek elsősorban angiológiai javallata van. A felezési ideje 4 óra Fő mellékhatásuk az allergia,
ezért az intravénás perfuzió (egyetlen beviteli módjuk) megkezdése elött tesztelni kell (kis
mennyiségű hatóanyaggal). A dextránok ellenjavaltak szívelégtelenségben, anuriában és ileuszban.
A zselatin és a hidroxietilkeményitő a nagyobb számu mellékhatás miatt ma már nem használatos
plazmapótszer.
10.A légzőrendszert befolyásoló gyógyszerek
10.1. Az asthma bronchiale gyógyszertana
10.1.1. Bevezető fogalmak A mai felfogás szerint az asthma bronchiale allergiás-gyulladásos betegség, melynek során a
légutak hiperreaktívakká válnak és bronchusspasmussal válaszolnak bizonyos (allergén, hideg,
terhelés stb.) stimulusokra. A légutak szűkülésében a simaizmok összehúzódása, a hörgők fokozott
viszkózus váladékképzése és a nyálkahártya ödemás megvastagodása egyaránt szerepet játszik.
Jellemző elváltozás az eozinofília, de a makrofágok, limfociták és más gyulladásos mediátorok
felszaporodása is kimutatható. A betegség klinikai jellemzője a (legyakrabban rohamokban
jelentkező) sípoló nehézlégzés (az elején csak a kilégzés, súlyosabb esetekben a belégzés is
nehezített), a mellkasi feszítettség érzése és az improduktív köhögés. A roham általában nem tart
hosszú ideig, de a gyorsan egymás után ismétlődő rohamok, az ún. status asthmaticus életveszélyes
állapotot jelent.
10.1.2. A kórkép patogenézise Az asthma patogenézisében kulcsszerepet játszik a hízósejtjeihez tapadó IgE-antitest. Az antigén
(leggyakrabban pollen, állati szőrök vagy por) hatására T- és B-lymphocyták közvetítésével a
tüdőben található hízósejtek felszínéhez ezen allergénre specifikus IgE-antitestek kapcsolódnak,
majd egyesülve a másodszor is bekerülő antigénnel aktiválják a hízósejteket.
Az azonnali reakció során a hízósejtek degranulációja következik be. Először a granulumokban
található mediátorok (hisztamin, többféle proteáz, heparin stb. szabadulnak fel, majd néhány perc
elteltével a hízósejtek membránja által termelt mediátorok: prosztaglandinok, leukotriének,
trombocitaaktiváló-faktor (platelet-activating factor, PAF). Órák múlva, a késői reakció során, főleg
a limfocitákban és masztocitákban beindult fehérjeszintézis eredményeképpen citokinek:
tumornekrózis- faktor (TNFa), interleukinek (IL3, IL4, IL5, IL6) és granulocyta-
macrophagstimuláló faktor kerül ki.
A lejátszodó kóros folyamatok:
1. Azonnali bronchusösszehúzodás (hisztamin, prosztaglandinok, proteázok, leukotriének, PAF).
2. Fokozott érpermeabilitás (hisztamin, prosztaglandinok, proteázok, PAF).
3. Hörgők váladéktermelésének növekedése (hisztamin, prosztaglandinok, PAF).
Későbbi folyamatok:
4. Limfociták és neutrofilek (gyulladásban szerepet játszók) számszerű és aktivitásbeli növekedése
(interleukinek, GMCSF, TNF).
5. Krónikus bronchusösszehúzódás és légúti ödéma
6. Légutak hiperreaktivitása nem specifikus ingerekre (hideg, erős szag stb.) A
bronchuskonstrikció kialakulásában jelentős szerepe van kolinerg (n. vagus) aktivitás
növekedésének, valamint az ezzel szoros funkcionális kapcsolatban levő, az ephithelsejtek között
található szenzoros ―irritáns'' receptorok fokozott aktivitásának is. Ez utóbbi mechanizmusok
feltehetően döntő szerepet játszanak a nem allergiás (intrinsic) asthmában. Újabb kutatások szerint
bizonyos neuropeptidek (pl. P anyag, kalcitonin, gen related factor, VIP) szintén szerepet
játszhatnak ezen kórkép patogenézisében.
10.1.3. Az asthma kezelésére alkalmas gyógyszerek csoportosítása A fiziopatológiai kezelés szerei a gyulladáscsökkentők és antiallergikumok, míg a tüneti
kezelésé a bronchustágítók. Bár általában a farmakoterápiában az oki kezelés elsőbbséget élvez, az
asthma esetében – lévén a bronchusszűkület domináns klinikai tünet (a „baj okozója‖) – e két
csoport megközelítőleg azonos fontossággal bír.
A gyógyszerek többsége inhalációval is bejuttatható, ami lehetőséget biztosít a szisztémás
mellékhatások többségének – legalább részleges – elkerülésére. Figyelmbe kell viszont venni azt a
tényt, hogy az aeroszolos készítmények hatóanyagából nem több mint 8—10% jut a légutakba, a
többi a gyomorba kerül, és onnan felszívódva létrehozhatja a fent említett szisztémás
mellékhatásokat, főleg, ha gyakran és nagy adagban alkalmazzuk őket. Ezért azon aeroszolos
készítmények a legelőnyösebbek, melyek a gyomor-bél rendszerből rosszul szívódnak fel, vagy
pedig a máj ―first-pass effect-je által inaktiválódnak. Az igazi aeroszolok (cseppek) mellett vannak
por formájában levő inhalációs készítmények, melyeket ún. turbohaler segítségével juttatunk a
légutakba. A kezelés alapvetően a rohamok megelőzését szolgálja, de a szerek jelentős része a
rohamok idején is eredményesen alkalmazható.
10.1.4. Bronchustágítók
10.1.4.1. Béta2-receptor-agonisták (lásd még vegetatív idegrendszer)
Hatásmechanizmus:
A bronchus simaizom béta2-receptorainak izgatására emelkedik az intracelluláris cAMP-szint és
csökken a bronchuskonstrikció. A hízósejteken is találhatók béta2-receptorok, melyek ingerlésével
csökkenthető a bronchusösszehúzó anyagok felszabadulása is. Ugyanakkor ezen receptorok
közvetítésével fokozni lehet a csillószőrök mozgását is.
A. Szelektív béta2-receptor agonisták.
A kezelés első vonalbeli gyógyszerei. Jellemző tulajdonságuk, hogy az aminocsoporton nagyobb
szubsztituens található, mint az általános szimpatomimetikumoknál. Hatástartamuk alapján
közepesen tartós és tartós hatásúakat különböztetünk meg.
1. A közepesen tartós hatásúak esetében az effektus aránylag gyorsan kifejlődik, a
maximumot kb. fél óra mulva éri el és 3-6 órán át tart. Képviselőik: salbutamol (Salbuterol,
Sultanol, Ventolin), fenoterol (Berotec), terbutalin (Bricanyl) inhalációval a légutakba juttatható
aeroszolok (a salbutamol inhalációs por formájában is alkalmazható). A salbutamol és terbutalin per
os is adható (4 illetve 5 mg.-os tabletták), injekcióban pedig a terbutalin és az orciprenalin
(metaproterenol, Astmopent, Alupent) alkalmazható. Leggyakrabban használt a salbutamol,
legritkábban az orciprenalin (ennek csak részleges szelektivitása van béta2-receptorokra, a béta1-
receptorok ingerlése pedig nagyszámú mellekhatást válthat ki: gyors szívverés, angina pectoris,
aritmiák, tremor, fejfájás – ezen mellékhatások nagyobb fokú túladagolás esetén a többi szernél is
megjelenhetnek). A beviteli utak közül az inhalációs a leggyakoribb, méghozzá a ―szükség szerinti
módszer (a rohamban elsőként alkalmazandó szerek), mert a nem kívánt hatások ilyenkor a
legritkábbak. Súlyosabb esetekben (vagy ha a beteg hajlamos túladagolni magát a ―szükség
szerinti módszerrel) a rendszeres alkalmazás válik előnyösebbé. Per os vagy injektábilis (lehetőleg
s.c.) adagolás gyerekeknél gyakoribb, illetve olyan súlyos esetekben, mikor az inhaláció irritálná a
légutakat és tovább fokozná a bronchusspasmust. A rövid hatásidejű szerek közül csak a pirbuterol
(Maxair-aeroszol) használatos rohamkezlésre.
2. A tartós hatású készítmények lipidoldékonyságuk miatt hajlamosak felhamozódni e
receptorok környékén a sejtmembránban és így hosszabb ideig képesek a hatásukat kifejteni. A
formoterol (Oxis) por, míg a salmeterol (Serevent, Salmeter) aeroszol formában levő inhalációs
szer. Mindkettőt krónikus kezelésre használják (rohammegelőzésre, és nem rohamkezelésre), napi
kétszeri bevitellel (hatástartamuk kb. 12 óra, az előbbi hatása hamarabb áll be, mint az utóbbié).
Mindkettőnek van kortizonszármazékkal kombinált formája is (formoterol+budesonid=Symbocort,
salmeterol+fluticasone=Seretide).
A hosszú – 12 órás – hatásidejű szerek közt, rohammegelőzésre, p. o. készítmények is vannak. Ilyen
a clenbuterol ésa bambuterol. Ez utóbbi prodrug, a szervezetben terbutalinná alakul át. A
salbutamolnak is van egy elnyújtott felszívódású p.o. készítménye, a Volmax. Az orális
készítmények hátránya a nagyobb számú mellékhatás és a tolerancia kialakulásának veszélye.
3.Mellékhatások
A béta1-receptorok stimulálása okozza a gyors szívverést, a fejfájást, az angina pectorist, az
aritmiákat, és a vérnyomásemelkedést (így ellenjavallatot jelent a coronaria-betegség, a tahiaritmiák
vagy a magas vérnyomás). Leggyakrabban a csak részlegesen béta2 szelektív orciprenalinnál
jelentkeznek, de nagyobb fokú túladagolás esetén a többi szer alkalmazásakor is megjelenhetnek. A
béta2-receptorok izgatásának betudható mellékhatások általában nem gyakoriak, (és ha
megjelennek is, enyhék) de a szisztémás beviteli út vagy a gyakori alkalmazás ezt növelheti. Ilyen
mellékhatás a harántcsíkolt izom béta2-receptorainak közvetítésével létrejövő tremor, a tónusos
izomgörcs, a hypokalémia vagy az artériás oxigénnyomás (PO2) csökkenése. Ez utóbbi súlyos
esetben oxigén belélegeztetését teheti szükségessé. E szerek alkalmazása ellenjavalt a szülés körül
is, mivel a béta2-receptorok a méhben tokolitikus hatást fejtenek ki. Ugyanakkor e hatás jelenti e
gyógyszercsoport másik fő klinikai indikációját, a fenyegető koraszülésben vagy fenyegető
vetélésben történő alkalmazásukat.
B. Nem szelektív agonisták.
Az adrenalint és az isoprenalint az asthma bronchiale kezelésére ma már nem alkalmazzák, mivel
a béta1-receptorok izgatásával a szívre kifejtett mellékhatások nagyon kifejezettek. A status
asmaticus esetén i.v. adva viszont életmentők lehetnek. A relatívan hosszabb hatásidejű efedrint
krónikus kezelésre már 1924 óta használták, de ma már idejétmúltnak tekinthető.
10.1.4.2. Muszkarinantagonisták Az atropint régen gyakran használták az asthmás betegek bronchusgörcsének oldására, de a
nagyszámú szisztémás mellékhatás (lásd vegetatív idegrendszer) miatt ma már nem alkalmazzák.
Szemiszintétikus származéka, a kvaterner ipratropium bromid (Atrovent, Ipravent) viszont ma is
gyakran használt szer e betgség kezelésében. Gátolja a n. vagus idegvégződéseiből felszabaduló
acetilkolin bronchusösszehúzó és mucusszekréciót fokozó hatását. Gyenge lipidoldékonysága miatt
felszívódása igen rossz, ezért lehetséges, hogy inhalációval aránylag nagy dózist juttassunk be a
légutakba anélkül, hogy szisztémás mellékhatások jelentkeznének. Bronchustágító hatása lassabban
alakul ki és gyengébb, mint a legtöbb béta2-receptor izgatóé és 4-6 órát tart. Főleg az olyan
rohamokban hatékony, melyek kiváltásában a paraszimpatikus aktivitás fokozódása fontos szerepet
játszik (intrinsic asthma). Terápiás adagban (roham esetén 40-60 mg – 2-3 inhaláció – aeroszol
formájában) mellékhatása alig van. Terbutalinnal kombinált készítménye a Berodual spray.
Krónikus obstruktív tüdőbetegségben gyakrabban használják, mivel ebben a kórképben
hatékonyabb a béta2-receptor agonistáknál. A tiotropium hasonló szer, melynek nagy előnye a
tartós, 24 órás hatása.
10.1.4.3. Xantinszármazékok A theophyllin sokáig egyike volt a leggyakrabban alkalmazott szereknek e betegség
kezelésében, de mára (keskeny terápiás szélessége miatt) használata részlegesen visszaszorult.
Kémia.
A theophyllin (1,3-dimetilxantin), a koffein (1,3,7-trimetilxantin) és a theobromin (3,7-
dimetilxantin) növényekben előforduló alkaloidák. A kávécserje (Coffea arabica) magjában és a tea
(Thea sinensis) levelében koffein és kevés theophyllin, a kóladióban (Cola acuminata) koffein, a
kakaó (Theobroma cacao) magjában theobromin és koffein található.
Mivel a bázisok vízben rosszul oldódnak, gyakran a koffein sóit (coffeinum citricum, coffeinum
natrium benzoicum) használjuk, melyek kb. 50% coffeint tartalmaznak. A theophyllin
etiléndiaminnal képzett komplexe, az aminophyllin (Miofilin, Eufilin, Diaphyilin), vízben jól
oldódik és 86% theophyllint tartalmaz. Per orálisan a rohamok megelőzésére használják, míg i.v. a
rohamok kezelésére. A diprophyllin szintén theophyllintartalmú származék, az aminophyllinnél
kevesebb mellékhatással és jobb vízoldékonysággal bír. Új, klinikai kipróbálás alatt álló
propilxantin származék az enprophyllin, amely erősebb bronchodilatátor hatással rendelkezik
Szervhatások:
1. Bronchusdilatáció. A fentebb leírt mechanizmusokkal valósul meg, és a legjelentősebb
terápiás hatás. A hörgtágítás mértékét tekintve a természetes xantinszármazékok hatékonysági
sorrendje: theophyllin >> koffein >> theobromin. A hörgtágítás alapját képező mechanizmust nem
ismerjük kellően.
2. Központi idegrendszer. A koffein és a theophyllin erősen izgatja a központi idegrendszert. A
koffein már kis adagban is fokozza a szellemi tevékenységet: gyorsítja a gondolattársítást, javítja az
ítéletalkotást és a megfigyelőképességet, csökkenti az álmosságot és a fáradtságérzést. Hatására
csökken a reakcióidő, viszont a finom izomkoordinációt ronthatja. Nagyobb adagban mindkét
szernél szorongás, izgatottság, alvászavar, tremor léphet fel, és a görcskészséget is fokozzák (főleg
a theophyllin). Különösen érzékenyek e szerekre a pánikbetegségben szenvedők, akiknél már kis
adagok is kiválthatják a roham tüneteit. Izgatják a vagus-, a vazomotor- és a légzőközpontot.
Hányingert és hányást előidéző hatásukban központi idegrendszeri mechanizmusok is szerepet
játszanak. Ugyanakkor a koffein dependenciát is kialakíthat.
3.Kardiovaszkuláris rendszer. A szíven pozitív inotróp és chronotróp hatást fejtenek ki mind
direkt, mind indirekt (a preszinaptikus adenozinreceptorokon az adenozin gátló hatásának
felfüggesztésével fokozzák a noradrenalin felszabadulását) módon. Közvetlen simaizomra kifejtett
hatásukkal a perifériás ereket tágítják, az agyi ereket viszont szűkítik. A metilxantinoknak a szívre
és az erekre kifejtett közvetlen hatásait nagymértékben módosíthatja a vagus- és a
vazomotorközpont befolyásolása, míg az ereken való közvetlen hatást a szimpatikus
idegvégződésekből felszabadított noradrenalin is. Nagy dózisban a koffein és a theophyllin
tahikardiát és aritmiákat okozhat, és növelik a vérnyomást, ugyanakkor csökkentik a vér
viszkozitását és javítják a vérátáramlást (ezért a pentoxifyllint perifériás keringési zavarokban
gyakran alkalmazzák (lásd érbetegségek kezelése).
4.Vese. A metilxantinok enyhe diuretikumok, mivel kis mértékben növelik a glomerulusfiltrációt és
csökkentik a nátrium tubuláris reabszorpcióját (de ez a hatás olyan csekély, hogy klinikailag – mint
diuretikumok – nemigen használhatóak).
5. Gastrointestinális rendszer. A metilxantinok fokozzák a sósav és az emésztőnedvek termelését, a
feketekávé esetén e hatásban a benne található más anyagok is szerepet játszanak.
Farmakokinetika.
A metilxantinok orálisan és parenterálisan adagolva is jól felszívódnak. A nem retard tablettákból
(a gyors felszívódás miatt) a theophyllin plazmaszintje átmenetileg meghaladhatja a terápiás szintet
és mellékhatásokat okozhat. A retard készítményekből (Teotard, Teofilin SR, Retafyllin) a
felszívódás egyenletesebb, így a mellékhatások ritkábbak. Asthma bronchiale helyes kezelésekor a
theophyllin plazmakoncentrációja 5-18 mg/l között kell legyen, 20 mg/l plazmakoncentrációban
már nem ritkák a mellékhatások (fejfájás, hányinger, hányás, étvágytalanság, hasi panaszok,
szorongás). 40 mg/l feletti plazmakoncentrációban életet veszélyeztető görcsök és aritmiák léphetnek
fel. A koffein halálos adagja jóval magasabb: 5-10 g. A metilxantinok a májban metabolizálódnak,
változatlan formában csak igen kis részük ürül. Terápiás dózisokban az elimináció elsőrendű kinetikájú,
de nagyobb adagoknál átmegy nulladrendű kinetikába, amelynek következtében a toxicitás veszélyessé
válhat. A máj betegségei is fokozzák a theophyllin toxicitását. Gyógyszeres interakciók: a cimetidin, az
erythromycin, az orális fogamzásgátlók, a Ca-csatorna-blokkolók, a ciprofloxacin és a fluconazol
növelik, az enziminduktorok csökkentik a theophyllin plazmakoncentrációját. Ma a theophyllint
elsősorban orális retard készítmények formájában alkalmazzuk éjjeli rohamok megelőzésére.
Felnőtteknél a szokásos p. o. napi adag kétszer 150-300 mg, a maximális napi adag 800 mg. Az i.v.
aminophyllin telítő adagja (súlyos rohamban adjuk) 6 mg/ttkg, amit lassan (20-40 perc alatt) kell
bevinni (gyors beadása hirtelen halált okozhat!). A theophyllint használják krónikus obstruktív
tüdőbetegség kezelésére is, valamint, néhány hétig nagyobb adagban alkalmazva, a koraszülöttek apnoe-
jában (csökkentik az agyi károsodást okozó, 15 másodpercet meghaladó apnoes periódusok hosszát és
gyakoriságát).
10.1.5. Gyulladáscsökkentők és antiallergikumok
10.1.5.1 GlukokortikoidokA glukokortikoidok csökkentik az asthma patogenezisében szereplő gyulladásos és allergiás
folyamatok többségét.
Alapvető hatásuk: gátolják a foszfolipáz A2 enzimet, és így az arachidonsavszintézist (lásd még
mellékvesekéreg-hormonok). Ennek következtében csökken a prosztaglandinok, a leukotriének és a
PAF képződése. Gátolják az interleukinek szintézisét is, ezáltal csökkentik a gyulladásban szerepet
játszó sejtek proliferációját, differenciálódását, migrációját és aktivitását. Így csökken a légutak
hiperreaktivitása és a mucus képződése, ugyanakkor fokozódik a béta2- receptor-izgatók iránti
érzékenység és ezen receptorok száma is nő. Hatásuk kifejlődése időigényes, mert elsősorban a
génexpressziót szabályozzák, de így is a béta2-receptor-izgatók mellett az asthma legfontosabb
gyógyszerei.
A.Inhalációs szerek
A glukokortikoidok alkalmazásának legfőbb veszélyét a szisztémás mellékhatások jelentik (lásd
még mellékvesekéreg-hormonok), ezért nagy előrelépést jelentett az inhalációval is adható
készítmények megjelenése, legyakrabban aeroszol formájában: beclomethason (Becotide,
Beclocort), flunisolid (Bronilide), budesonid (Pulmicort). Ha az inhalációs készítményeket kis
dózisban (napi 0,4 mg) adják, akkor csupán lokális mellékhatásokkal (oropharyngealis candidiasis,
dysphonia) lehet számolni. Az előbbi elkerülhető, ha az inhaláció után a szájat és a torkot vízzel jól
átöblitik. Ha tartósan nagyobb dózist inhaláltatunk, megnő a nőknél a csontritkulás veszélye,
gyerekeknél pedig a növekedés csökkenését feltételezik. Az inhalációs glukokortikoidokat az
asthma minden súlyossági fokában alkalmazzák, de roham idején csak béta2-receptor-izgatókal
társítva, mert alapvetően a rohamprofilaxis szerei.
B. Orálisan alkalmazott szerek
Az orális glukokortikoidkezelés a rohamok megelőzését szolgálja, csak a más szerekre nem reagáló
súlyosabb formákban adjuk a még hatékony legkisebb dózist.
C. Intravénásan adott szerek
Igen súlyos asthmás roham esetén szükség lehet 30-130 mg metilprednisolon 6 óránként történő
i.v. bevitelére. Status asthmaticus esetén 150-200 mg hidrokortizon hemiszukcinát életmentő
lehet.
10.1.5.2. Masztocita degranulációt gátlók A dinatrium cromoglycat vagy cromolyn inhalációs por (Intal) vagy aeroszol (Taleum)
formájában alkalmazott stabil, vízben rosszul oldódó, erősen poláros vegyület, amely asthmában
csak profilaktikusan adható. Hatásosak az antigénnel, terheléssel és az irritáló anyagokkal kiváltott
formákban is, azonban nem mindegyik betegnél. Csak 3-4 hetes kezelés után lehet megállapítani,
hogy megelőzik-e a rohamokat vagy nem. Ha hatnak, akkor 3-4 hónapos kezelés után csökken a
bronchusok hiperreaktivitása. Stabilizálják a bronchoalveoláris hízósejteket, csökkentik a hisztamin
és egyéb bronchoszpasztikus anyagok felszabadulását, valamint gátolják a leukotriének képződését.
Stabilizálják az eosinophil sejteket is, ezáltal csökkentik a kései reakciókat. Mindezt valószínűleg
úgy érik el, hogy megváltoztatják a sejtmembránok késleltetett klorid-csatornáinak működését és
ezzel meggátolják a sejtek aktiválását. A belélegzett mennyiség 8%-a kerül a tüdőbe, a
gastrointestinális traktusból (polárosak lévén) csak kismértékben szívódnak fel. A mellékhatások
nem gyakoriak, de lokális irritáció előfordulhat. Terápiás céllal elsősorban enyhe és középsúlyos
asthmában a rohamok megelőzésére alkalmazhatók (2-4 inhaláció naponta). Röviddel a fizikai
terhelés előtt adva kivédheti, ill. csökkentheti az asthmás tüneteket. Gyerekekben hatásosabbak,
mint felnőttekben. Gyakran adják preasthmás állapotok, pl. szénanátha vagy allergiás rhinitis,
conjunctivitis kezelésére (megelőzésére).
A nedocromil (Tilade aeroszol) hatékonyabb a cromolynnál. Hatása erősebb és tartósabb,
köhögéscsillapítóként is alkalmazható, de 12 évnél fiatalabbaknál nem ajánlott.
A cromolynhoz hasonlóan a ketotifen (Zaditen, Ketof) is megakadályozza a hízósejtekből a
mediátorok felszabadulását, ugyanakkor erős antiszerotoninerg és gyenge H1- receptor-antagonista
hatással is rendelkezik. A cromolynnal ellentétben a ketotifen p. o. adás esetén jól felszívódik,
adagja 2x1 mg naponta. Enyhe asthmában, főleg gyerekekben és allergiás rhinitisben a tüneteket
enyhítheti. Kellemetlen mellékhatása, hogy álmosságot és sokáig adva testsúlynövekedést okoz.
10.1.5.3. Leukotrienek hatásának gátlása A leukotrienek fontos szerepet játszanak az allergiás-gyulladásos folyamatokban, így az
asthmában is (ezerszer erősebb bronchusösszehúzók, mint a hisztamin). Hatásukat csökkenteni lehet
receptor-antagonistákkal és a szintézisük is gátolható.
A zafirlukast, a pranlukast és a montelukast (Singulair) antagonisták az LTD4 receptoron.
Csökkentik e receptor által kiváltott bronchusgörcsöt, a bronchusok hiperreaktivitását, a
nyáködemát és a mucus hiperszekrécióját. 10 mg-os adagban orálisan is hatékonyak a rohamok
megelőzésére, de nem mindegyik betegnél (ezt csak használat közben lehet megállapítani).
Különösen jó a hatásuk az aszpirin által kiváltott asthmában. Mellékhatásaik száma csekélynek
tűnik.
A zileuton az 5-lipoxigenáz enzim inhibitora, ezáltal csökkenti a leukotriének szintézisét.
Orálisan adható napi 4x600 mg-os dózisban. Klinikai értékét még nem lehet pontosan
megállapítani.
10.1.5.4. H1-receptor-antagonisták Bár az asthma patomechanizmusában a hisztaminnak fontos szerepe van, a klasszikus H1-
receptor-antagonisták nem váltak be az asthma terápiájában. Ennek egyik oka a szerek gyenge
hatáserőssége, másik a mellékhatások jelenléte. Az első generációs szerek (pl. prometazin) jelentős
szedatív hatással bírtak, a második generációnál (astemizol, terfenadin) ezt kiküszöbölték (nem
jutottak be a központi idegrendszerbe), de kardiotoxicitásuk túl erősnek bizonyult. A harmadik
generáció képviselőinél már ezt a hátrányt is megszüntették, de asthmában így is csak az enyhe,
allergiás formákban használhatók (rohamprofilaxisra). Eredményesek lehetnek viszont preasthmás
állapotokban (pl. szénanátha) és más allergiás kórképekben. Nálunk a cetirizin (Zyrtec) a
legelterjedtebb (per os, leggyakrabban csepp formájában), de van még azelastin, ebastin, loratadin
és mizolastin is.
10.1.5.5. Más gyulladáscsökkentők Kísérletek alapján azt remélték, hogy a rheumathoid arthritis kezelésére használatos ún. hosszú
hatású gyulladáscsökkentők (methotrexat, aranykészítmények, cyclosporin) szisztémás
kortikoszteroid függő asthmás betegeken — tartós kezelés során — csökkenthetik a panaszokat, a
bronchusok hiperreaktivitását, és alkalmazásukkor redukálni lehet a glukokortikoid adagját, de csak
az utóbbi váltotta be a reményeket (és a cyclosporin is sok mellékhatással rendelkezik, lásd még
immunfarmakológia)
Súlyos asthmás rohamban (a fent amlített gyógyszerek mellett) szükség lehet oxigén
bejuttatására is. Az oxigén az állati és emberi szervezet életéhez nélkülözhetetlen, színtelen,
szagtalan, íztelen gáz. A levegő normális oxigéntenziója (21 kPa, 159 Hgmm) és ép légzés mellett a
hemoglobin gyakorlatilag teljesen telítődik oxigénnel (98%), így, ha a keringés rendezett, elegendő
oxigén jut el a szövetekhez. Ha a szövetek oxigenizációja nem megfelelő, akkor hipoxiáról
beszélünk.
10.2. Köhögéscsillapítók
A köhögés bonyolult reflex, mely megtisztítja a légutakat az idegen anyagoktól és a feleslegben
termelt váladéktól.
A reflexív:
szenzoros receptorok (a légutak nyálkhártyájában): speciális feszülési receptorok (köhögési
receptorok)
afferens rostok (n. vagus, n. laryngeus superius, n. glossopharyngeus, n. trigeminus)
agytörzsben elhelyezkedő ―köhögési központok‖
efferens rostok: összehangolják a gége, a rekeszizom, a hasi és a bordaközi izmok működését.
A köhögés rövid, mély belégzés után, zárt hangrés mellett végzett erőltetett kilégzés, amelynek
eredményeként a légutakban megnövekedett nyomás hirtelen nyitja a hangrést, és a nagy erővel
kiáramló levegő magával sodorja a légutakat izgató anyagot. A köhögést hasznosságától függően
lehet gyógyszeresen befolyásolni. A produktív köhögést, amely a légutakból valamilyen idegen
anyagot vagy váladékot távolít el, nem kell csökkenteni, de a kínzó, improduktív, száraz köhögést
szükséges lehet. A köhögéscsillapítók csökkentik a köhögés gyakoriságát és intenzitását. E szerek
használhatók a köhögési reflex csillapítására a légutak műszeres vizsgálatainál is. Hatáshelyük
szerint a köhögéscsillapítók két nagy csoportra oszthatók: centrális és perifériás támadáspontú
szerek.
a). Centrális támadáspontú szerek
Ezek a leghatékonyabbak.
1. Opioidok Csak olyan morfinszármazékok jöhetnek számításba, melyek nem tekinthetők
kábítószereknek. Az ópium természetes alkaloidjai közül a kodein (metilmorfin) és a narkotin
használható köhögéscsillapításra, míg a félszintetikus származékok közül a dionin (etilmorfin) és a
kodeinnél valamivel hatékonyabb dihidrokodein. Alkalmas e célra a dextrometorphan is,
melynek az előbbiekkel ellentétben nincs analgetikus és (a narkotinhoz hasonlóan) légzésdeprimáló
hatása. Nálunk a leggyakrabban alkalmazott opioid köhögéscsillapító a kodein. A morfinhoz
viszonyítva kevésbé okoz addikciót, légzésdepressziót, bronchospasmust, székrekedést.
Farmakokinetika:
felszívódás: szájon keresztül megfelelő, a first-pass metabolizmus részleges
metabolizáció: a májban megy végbe, és kisebb része morfinná demetilálódik. Májbetegség
esetén az adagot csökkenteni kell.
elimináció: a vesén keresztül
Klinikai hatás:
a fájdalomcsillapító adagnál kisebb mennyiségben (15-20 mg pro dosi) hatékony köhögéscsillapító.
Mellékhatások: a fenti adagban ritkán vagy egyáltalán nem jelentkeznek. Nagyobb adagban
jelentkezhet addikció, álmosság, légzésdepresszió, száj- és légúti szárazság (a mukokinetikus
tulajdonság csökkentése révén).
Ellenjavallatok:
a.) a légzési tartalék csökkenésével járó állapotokban (emphysema, kyphoscoliosis, súlyos
obezitás) óvatosan adható
b.) krónikus cor pulmonaléban terápiás adag morfinszármazékok halált okozhatnak, mivel
kimerültek a kompenzatorikus mechanizmusok
Gyógyszer-kölcsönhatások:
Az opioidok depresszáns hatását fokozó szerek: phenothiazinok, MAO-gátlók, triciklikus
antidepresszánsok
Az opioidok analgetikus hatását fokozó szerek: antihisztaminikumok, aspirin
- dextrometorphan (Humex, Tusin): nem rendelkezik analgetikus és dependenciát okozó hatással.
Egyszeri felnőttadagja 20-30 mg.
- methadon: elsődleges javallata a fájdalomcsillapítás, de köhögéscsillapítóként is nagyon
hatékony. Mivel nagy a túladagolás és a dependencia kialakulásának a veszélye, csak inoperábilis
tüdőcarcinomás betegeknek javallt.
2. Nem opioidok
- butamirat (Sinecod): egyszeri adagja általában 25 mg, de 50 mg-os retard tabletta is van, amely
enyhe bronchospasmolitikus hatással is rendelkezik.
- oxeladin (Paxeladine) - clobutinol (Tussamed)
- benzonatát: a perifériás receptorokra is hat, egységnyi adagja 100-300 mg.
b). Perifériás támadáspontú szerek
Típusai:
a.) A köhögési reflex afferens ágán ható szerek: gátolják a torok, a gége, a trachea felől érkező
ingerek hatását.
b.) A köhögési reflex efferens ágán ható szerek: elősegítik a szekretum könnyebb eltávolítását.
Készítmények:
- prenoxdiazin (Libexin): hatása 3-4 órát tart, bronchodilatátor és helyi érzéstelenítő kápessége is van.
Nehezen ürülő váladék esetén mukolitikummal való együttadása javallt. Létezik emetinnel kombinált
formában is.
- levodropropizin (Levopront) szirup és csepp formájában létezik, egységnyi adagja 60 mg. A helyi
érzéstelenítők (1%-os kokain vagy 2%-os lidocain spray) köhégéscsillapító hatását legyakrabban
bronchoszkópiában használják. A száraz köhögés csillapítására sokszor a levegő páratartalmának
növelése is elegendő, a garatnyálkahártyáról kiváltódó száraz köhögés pedig gyakran cukorka
szopogatásával is megszüntethető.
10.3. Köptetők Köptetőknek nevezzük azokat a vegyületeket, amelyek megkönnyítik, illetve meggyorsítják a
köpet kiürítését a légcsőből és a hörgőkből. Ez elérhető a szekréció fokozásával (secretolyticumok),
a nyák viszkozitásának csökkentésével (mucolyticumok) és a szekrétum eltávolításának
elősegítésével (secretomotoricumok). Gyakran azonban egy-egy köptető több hatásmóddal is
rendelkezik. E szereket általában nagyobb mennyiségű folyadék bevitelével együtt adják.
a). Szekréciót fokozó szerek (secretolyticumok)
A protektív hatású szekrétum termelésének fokozásával védik a légutak nyálkahártyáján
elhelyezkedő receptorokat az izgató anyagoktól, és a mucus hígításával megkönnyítik a szekrétum
eltávolítását.
Egyesek reflektorikus hatásukat a gyomorból a vagus érző rostjainak ingerlésével fejtik ki:
szaponinok, ipecacuanha-gyökér (emetin), guajakol. E szerek nagyobb adagban hánytatnak. Az
illóolajok oralis bevétel után a hörgőkben kiválasztódva vagy inhalációval bejuttatva direkt módon
fokozzák a bronchusszekréciót. Mindkét (reflexes és közvetlen) hatással egyaránt rendelkezik a jód
és az ammoniumsók.
b). Nyákoldók (mucolytikumok)
A nyákoldók a szekrétum viszkozitásának csökkentésével segítik elő annak eltávolítását a
légutakból.
a. Bromhexin (Bisolvon)
A lizoszómák szintézisének növelésével és a hidrolázok serkentésével elősegíti a savanyú
poliszacharidok hasítását, de szekréciót és ciliaris aktivitást fokozó hatása is van. Leggyakrabban
orálisan (tabletta és oldat formájában) adnak naponta 2-4-szer 4-8 mg-ot, de létezik parenterális és
inhalációs készítmény is.
b. Ambroxol (Mucosolvan)
Az előbbi aktív metabolitja, ezért hatásmechanizmusa is ahhoz hasonló, de rendelkezik még a
felületi feszültséget csökkentő surfactant képzését fokozó hatással is (így a mucus letapadása a
bronchusfalhoz is csökken). Készítményei a bromhexinhez hasonlóak, egységnyi adagja 15-30 mg.
c. Acetilcisztein (Mucovin, Fluimucin)
Bontja a nyák glikoproteinjének diszulfid hídjait, így csökkenti a nyák viszkozitását. Köpetürítést
elősegítő hatásához DNS-depolimerizáló képessége is hozzájárul, és hasznos az antioxidáns hatása
is. Egyszeri adagja 100-200 mg. Hátránya, hogy nem szabad egy időben adni az antibiotikumok
többségével, mert egymás hatását csökkentik (legalább 2 óra teljen el a két szer adása között).
Előnye a kisszámú mellékhatás (ritkán gastrointestinális panaszok) és használható paracetamol- és
gyilkosgalóca-mérgezésben is.
d. Carbocystein
Hatásmechanizmusban különbözik az acetilciszteintől: intracellulárisan hatva a viszkózus nyák
termelését csökkenti, ugyanakkor a kis viszkozitású nyák képzédését növeli. A szekrétum
összmennyisége csökken. Ezt sem szabad az antibiotikumok többségével egy időben adni. Egyszeri
adagja 375 mg.
e. Erdostein (Erdomed)
Hatásmechanizmusa az acetilciszteinhez hasonló, de gátolja a szabad gyökök képződését és az
elasztáz enzimet is. Szájon át (300 mg) és inhalációs úton is alkalmazzák.
c). Szekretomotorikumok
A csillószőrök mozgásának fokozásával az illóolajok, a bromhexin és a béta-szimpatomimetikumok
elősegítik a szekrétum kiürítését.
d). Surfactant anyagok
A surfactantok (proteinek és lipidek keveréke) csökkentik az alveolusok felületi feszültségét, így
megakadályozzák, hogy az alveolusok a kilégzés végén összeessenek. Elősegítik a levegő
egyenletes eloszlását és a nyák transzportját, megkönnyítik az oxigén és a szén-dioxid
kicserélődését. Koraszülötteken a surfactantok hiánya a respiratorikus distress szindrómát okozza,
amely nagyon megnehezíti a koraszülött csecsemő légzését. E kórkép mortalitása csökkenthető a
légutakba juttatott surfactantokkal (foszfatidil-kolin, foszfatidil-glicerin). Ilyen készítmények a
Curosurf és a Survanta.
11.Az emésztőrendszer gyógyszertana
11.1. A gyomor- és nyombélfekély gyógyszerei A peptikus fekély a gyomor-bél rendszer felső szakaszán kialakuló ulceratív elváltozás,
melynek kifejlődésében (több más tényező mellett) a sósav és pepszin fontos szerepet játszik.
Leggyakrabban a gyomorban és a duodenumban alakul ki, előfordulhat azonban az oesophagus
distalis részén, valamint a jejunumban.
A kezelés alapvető céljai:
a fájdalom csökkentése (kiegészítő tüneti terápia lehet helyi érzéstelenítő pl. xilin adása),
a fekély gyógyulásának elősegítése,
a fekély kiújulásának megakadályozása.
A gyógyszeres terápia stratégiája, hogy helyreállítsa az egyensúlyt az agresszív tényezők (pl.
gyomorsósav, pepszin, Helicobacter pylori) és a defenzív faktorok (pl. bikarbonát, mucus,
prosztaglandin) között.
A fekély kezelésében alkalmazott gyógyszerek többsége az előbbiek ellen irányul, néhány
modern szer viszont az utóbbiakat erősíti. Az agresszív és protektív faktorok közti egyensúly
megbomlása különböző az egyes fekélytípusokban
A gyomorfekélyt általában nem kíséri a gyomorsav hiperszekréciója, viszont a protektív
tényezők csökkenése gyakran fellelhető. Gyakran kimutatható a Helicobacter pylori és a iatrogén
gyulladáscsökkentők szedése. Tünetei mögött gyakran malignus elváltozások rejlenek (ezért a
biopszia kötelező a kezelés megkezdése előtt !). Gyomorfekély 40 éves kor alatt csak elvétve fordul
elő, és e forma kevésbé reagál a modern fekélyellenes szerekre.
A duodenalis fekélyt mindig a gyomorsósav hiperszekréciója jellemzi. Gyakran itt is
kimutatható a Helicobacter pylori infekció és gyulladásgátlók szedése, de e forma nem
malignizálódik. A modern kezelésekre általában jól reagál. Férfiakon gyakoribb. A gyógyszeres
kezelés mellett fontos a diéta és az ágynyugalom (bár ezen életmódbeli változások megnehezíthetik
a gyógyszerek hatékonyságának a megítélését). Esetenkét a kezelés hetekig-hónapokig eltarthat.
11.2. A gyomorsav szekréció mechanizmusa
A gyomorsósav termelésében szerepet játszó fő mechanizmusok igen szoros kapcsolatban állnak
egymással.
1. idegi mechanizmus (acetilkolin), mely főleg az M1 receptorokon keresztül valósul meg,
direkt és indirekt (hisztaminfelszabadítás) módon, de az M3 receptoroknak is van szerepe.
2. endocrin mechanizmus, mely az antrális G-sejtekből és hízósejtekből a gasztrin
felszabadulását eredményezi (leggyakrabban kolinerg stimulusra, de pl. a táplálék gyomorba jutása
vagy a pH érték 3 felé történő emelkedése is kiváltja). A gasztrin (és az acetilkolin is) a Ca ionokat
használja másodlagos hírvivőnek.
3. paracrin mechanizmus, mely hatására hisztamin (lokális hormon) szabadul fel az
enterokromaffin-sejtekből. Ennek legyakoribb közvetítője az acetilkolin (az M1 receptorokon
keresztül) és a gasztrin (a gasztrinreceptorok CCK-B altípusa segítségével). A hisztamin saját H2
receptoraira hatva fejti ki savtermelést fokozó hatását, melyben a protonpumpának is fontos
szerepe van. A hisztamin másodlagos hírvivője a cAMP.
A pepszin a fősejtek termelte pepszinogénből szintetizálódik. Az átalakuláshoz a gyomor savas
pH-ja nélkülözhetetlen. A savtermelés endogén gátlói a szomatosztatin, kalcitonin, glukagon, VIP
(vazoaktiv intestinalis peptid) és a prosztaglandinok. Defenzív tényezők: biztosítják a
gyomornyálkahártya integritását: a mucosalis barrier (nyálkahártyagát) biztosítja a nyálkahártya
impermeabilitását a H+-ionokkal szemben, a gyomornyák és bikarbonát-szekréció, az epithelialis
sejtek igen gyors regenerációs készsége, valamint a gyomorban jelen lévő prosztaglandinok
nyálkahártyavédő hatása.
Ez utóbbiak különösen fontosak, mert a gyomorsavszekréciót is képesek gátolni. Normál
körülmények között a gyomorban lévő agresszív faktorok (HCl és a pepszin), valamint a
nyálkahártya defenzív folyamatai egyensúlyban vannak.
Fekélybetegség akkor alakulhat ki, ha ez az egyensúly megbomlik, és vagy az agresszív faktorok
jutnak túlsúlyra (pl. nyombélfekély esetén a sósav), vagy pedig a nyálkahártya rezisztenciája
csökken (pl. gyomorfekélyben). A fentiek alapján a fekélybetegség kezelésére jó néhány
támadásponton van elméleti és gyakorlati lehetőség.
A szerek (melyeket a betegség helyéből adódóan gyakorlatilag mindig szájon át viszünk be)
felosztása:
1. Savszekréció gátlása
hisztamin H2-receptor gátlók
muszkarinreceptor-antagonisták(főleg szelektív M1 blokkolők)
protonpumpagátlók
gasztrinantagonisták
kiegészítő szerek (doxepin, szomatosztatin, acetazolamid)
2. Az elválasztott sav közömbösítése
antacidok
3. Nyálkahártya-rezisztencia növelése:
védőrétegképzők
prosztaglandinok
4. Helicobacter pylori eradikálása
11.3. A gyomorsav szekréció gátlása
11.3.1. Hisztamin H2-receptor gátlók Ezen szerek a hisztamin kompetitív antagonistái a H2-receptorokon. Csökkentik a bazális, az
étkezéssel stimulált és az éjszakai savelválasztást, valamint gátolják mind a hisztaminnal, mind a
gasztrinnal vagy acetilkolinnal stimulált gyomorszekréciót. A kezelés abbahagyása után gyakori a
kiújulás, ennek megakadályozására fenntartó kezelés alkalmazható. A terápiásan alkalmazott H2-
receptor-blokkolók a cimetidin (Histodil), ranitidin (Zantac, Ulcoran), famotidin (Quamatel,
Ulceran) és a nizatidin (Axid). Új szer a roxatidin (Roxane).
a. Farmakokinetika
E vegyületek orális adagolást követően jól felszívódnak, legjobban a nizatidin (90%),
leggyengébben a famotidin és ranitidin (40-50%). Felezési idejük 2-3 óra. A vesében választódnak
ki, változatlan formában.
b. Mellékhatások
A H2-blokkoló vegyületeknek kevés a mellékhatása. Legyakrabban helyi jellegűek (hasmenés)
igen ritkán izomfájdalmak, bőrkiütések és hypergastrinaemia léphetnek fel. Idősebb betegeken néha
zavartság, aluszékonyság előfordulhat. A cimetidin tartós alkalmazása ezenkívül libidócsökkenést,
impotenciát és gynecomastiát okozhat férfiakon, mert fokozza a prolaktin termelést, részben, hogy
kötődik az androgénreceptorokhoz, valamint gátolja az ösztradiol metabolizmusát. Ugyanezen szer
gátolja a citokróm P450-enzimrendszert, így megnyújtja számos gyógyszer (barbiturátok,
benzodiazepinek, metilxantinok, phenytoin) hatását.
c. Indikációk, adagolás
A fekélybetegség alapvető gyógyszerei (a protonpumpa gátlók mellett). A duodenalis fekély 4-8
hetes kezelés esetén általában meggyógyul, míg a gyomorfekély gyógyulási aránya hasonló kezelés
után 50-75% (de hosszabb kezelés esetén tovább javul). Gyakran társ0tják őket Helicobacter pylori
ellenes szerekkel. Adhatók stressz fekélyben, NSAID okozta fekélyben (de csak ezen szerek
felfüggesztése után) és gasztroesophagiális reflux betegségben (GERD), valamint sürgősségi
műtéteknél a sav aspiráció megelőzésére. E szerek szokásos dózisait az alábbi táblázat foglalja
össze. Fenntartó kezelés céljára a napi dózis felét este célszerű bevenni.
11.3.2. Muszkarinreceptor antagonisták Ezen szerek fontossága napjainkban jelentősen csökkent, mivel a gyomorsósav-szekréciót csak
olyan dózisban gátolják számottevően, melyben egyéb paraszimpatolitikus hatásaik is megjelennek.
Jók viszont, a fekélyhez is néha társuló, felső gastrointestinális szpazmusok, ill. az ezzel együttjáró
görcsös fájdalom kezelésére. M1-receptor található a paraszimpatikus ganglionokban és
valószínűleg a hisztamint szekretáló sejteken. A parietalis sejteken dominánsan M3.receptorok
találhatók, így a korábbi feltételezéssel ellentétben itt az M1 receptor blokkolók hatása csekély. A
pirenzepin (Gastrozepin) és a telezepin szelektív gátlói a muszkarin M1-receptornak. Az előbbi
szokásos napi dózisa 2-3x50 mg, az utóbbi már napi 3 mg-os adagban hatékony.
11.3.3. Protonpumpagátlóka. Hatásmechanizmus
A savelválasztás utolsó lépését katalizálja a parietális sejtekben található H+/K+- ATP-áz. Ezen
pumpa irreverzibilis gátlói az omeprazol (Omeran, Losec), lansoprazol (Lanzap), pantoprazol
(Controloc), rabeprazol (Pariet) és esomeprazol (Nexium). Igen jelentős szekréciógátlásra
képesek, napi egyszeri adaggal majdnem100%-os gátló hatás érhető el. A vér közel neutrális pH
értékén e vegyületek zsíroldékonyak, így könnyen belépnek a parietális sejtek szekretorikus
csatornáiba, ahol a savas (3 alatti) pH-n protonálódnak, és így a sejtben rekednek (lévén ez már
ionizált forma). Ebből keletkezik az aktív metabolit, a sulfenamid.
b. Farmakokinetika
Oralis adagolás során felszívódásuk jó. Mivel a gyomorsósav hatására inaktiválódik, ezért
speciális kapszulákban forgalmazzák őket. Gyorsan metabolizálódnak.
c. Mellékhatások
Ritkák, hányinger, hányás, bőrkiütés, hasi fájdalom, fejfájás jelentkezhet. Jó néhány elméletileg
várható mellekhatás (pl. baktériumfelszaporodás) - szerencsére - nem jelent meg a gyakorlati
használatban.
d. Alkalmazás, adagolás
A fekélykezelés elsővonalbeli gyógyszerei, a leggyakrabban alaklmazott csoport. A duodenális
fekély 4 hetes, a gyomorfekély 6-8 hetes kezelést követően az esetek 90%-ban gyógyul. A nem-
szteroid gyulladásgátlók okozta fekélyek terápiájára és a NSAID szedése során a megelőzésére is
beváltak a protonpumpa gátlók. Adhatók a stressz-fekély megelőzésére is, gastrooesophageális
reflux betegségben és gastrinomák konzervatív kezelésében pedig a proton-pumpa gátlók a
legalkalmasabbak. Szokásos napi adagjuk 20-40 mg (lásd a fent ábrát) de gasztroduodenalis reflux
vagy Zollinger—Ellison-szindróma esetén meg lehet ezt duplázni.
11.3.4. Egyéb szekréciógátló vegyületek A triciklikus antidepresszív vegyületek (antimuszkarin és a H2-receptor-blokkoló hatásuk
miatt) gátolják a gyomorsósav-elválasztást. A gyakorlatban a trimipramint és doxepint használják
e célra.
A szomatosztatin csökkenti a gyomorban a sósav, pepszin és gasztrin szekrécióját, a
duodenumban a szekretin elválasztását és a hasnyálmirigyben az endokrin és exokrin tevékenységet
is. Gyakorlatban egy szintetikus analógját, az octreotidot használják a fekély vérzésének
megállítására. Csak parenteralisan adható.
A gasztrinreceptor antagonista proglumid és a kálciumantagonisták fekélykezelében
betöltött helye még bizonytalan. A húgyhajtóként is alkalmazott acetazolamid karboanhidráz-
bénító hatása alapján más fekélyellenes szerekkel társítva alkalmazható.
11.4. Az elválasztott gyomorsósav közömbösítése
(antacidok) A savkötők a H2-blokkolók és proton pumpa gátlók bevezetése előtt alapvető gyógyszerek voltak
a peptikus fekély kezelésében. Ma inkább gyomorégés és diszpepsziás panaszok esetén alkalmazzák
őket.
a. Általános jellemzők
Az antacidok gyenge bázisok, melyek a sósavval reagálva sót képeznek, így csökken a
gyomornedv aciditása. Ha a gyomornedv pH-ja 4 fölé emelkedik, a pepszin aktivitása is csökken,
ami szintén hozzájárul ezen vegyületek terápiás hatásához. Mivel pedig kis dózisú antaciddal is
elérhető a fekély gyógyulása, valószínűleg még más mechanizmusok (pl. prosztaglandin termelés
növelése) is szerepet játszhatnak. A vízoldékony szerek gyorsan, de rövid ideig hatnak, míg a
kevésbé hidroszolubilisek lassabban, de hosszabb ideig.
Általában naponta 7-szer kell őket alkalmazi (ami nagy gyakorlati hátrány): minden étkezés után 1
és 3 órával, valamint az esti lefekvéskor. Adagjuk változó. E szerek képviselőit gyakran
kombináljuk egymással. Sok más gyógyszer hatékonyságát csökkentik: vas, warfarin, digoxin,
tetraciklin, sőt ranitidin.
b. Képviselők
Nátrium-bikarbonát (Natrium hydrogencarbonicum).
Mivel vízben jól oldódik, hatása igen gyorsan kialakul, s a gyomorfájdalmat néhány percen belül
csökkenti. A keletkező CO2 reflektorikusan oldja a pylorusgörcsöt, ezáltal gyorsítja a gyomor
ürülését, de ugyanakkor feszítő hatása miatt diszkomfortérzést, flatulenciát okoz (és másodlagos
savtermelés-fokozódást is). Nagy adagoknál bekövetkezhet a metabolikus alkalosis, valamint a Na
bevitel miatt emelkedhet a vérnyomás. Így szív- és vesebetegeknél ellenjavallt. Ilyen adagokat nem
szabad tejjel bevinni, mert létrejöhet a tejalkáli szindróma (fejfájás, gyengeség, hányás,
székrekedés, hasi fájdalom, kalciumkő-képződés a vesében, hypercalcaemia, alkalosis és
azotaemia).
Magnéziumsók
A MgO (Magnesium oxydatum) és a Mg(OH)2 (Magnesium hydroxydatum) savközömbösítő
hatása gyorsan alakul ki, a magnézium-triszilikát (Magnesium trisilicicum) és a MgCO3
(Magnesium carbonicum) esetében viszont lassan. Mivel a magnéziumsók csak kismértékben (kb.
10%)szívódnak fel, szisztémás mellékhatásaik ritkák, viszont egyértelmű hashajtó hatásuk van,
emiatt gyakran társítják obstipáló hatású Al (Maalox és Almagel kombinált készítmények) vagy Ca
sókkal.
Alumínium-hidroxid (Aluminium hydroxydatum)
Savközömbösítő képessége aránylag gyenge, mégis a leggyakrabban használt antacid szer, mert
gyomorsósav jelenlétében alumínium-kloriddá alakul, mely kocsonyaszerűen bevonja védőréteggel
a gyomornyálkahártyát. A bélben az AlCl3 oldhatatlan sóvá, alumínium-foszfáttá alakul, ez pedig
alkalmassá teszi e szert a veseelégtelenséget kísérő magas foszfátszint csökkentésére. De ugyanezen
okból tartós adagolás esetén a foszfátveszteség miatt anorexia, izomgyengeség, osteomalácia
alakulhat ki. Krónikus veseelégtelenség esetén még a kis mennyiségben felszívódott alumínium is
encephalopathiát okozhat. Obstipáló hatása van.
Kalcium-karbonát (Calcium carbonicum).
Mellékhatásai miatt ritkán alkalmazzák. A savelválasztás utólag fokozódhat, okozhat tejalkáli-
szindrómát és erős obstipáló hatása is van.
11.5. A gyomornyálkahártya-rezisztencia növelése
11.5.1. SucralfatA sucralfat szulfatált poliszacharid a szacharóz szukróz-oktaszulfát alumíniumsója.
a. Hatásmechanizmus
A sucralfat savas pH-n polimerizálódik, minek eredménye egy, a nyálkahártyához tapadó gél
képződése. Negatív töltésűvé válva elektrosztatikusan kötődik a fekély pozitív töltésű
fehérjemolekuláihoz, tehát affinitása sokkal nagyobb a károsodott fekélyes szövethez, mint a
normál epitheliumhoz. Hasznos az is, hogy abszorbeálja a pepszint és az epesavakat. A betegek jól
tűrik, leggyakoribb mellékhatása az obstipatio. A felszívódott alumínium veseelégtelenség esetén
okozhat csak problémát.
b. Alkalmazás, adagolás
Minden típusú fekélyben eredményesen adható, de leggyakrabban a stressz-ulcus megelőzésére
használják. Mivel aktiválódásához savas pH kell, nem adható párhuzamosan antacidokkal. Napi
adagja 4-szer 1 g (étkezések előtt, illetve lefekvéskor). Mivel nem szívódik fel, igen kevés a
mellékhatása. Alumíniumtartalma miatt obstipációt okozhat (és veseelégteleneknél – felszívódva -
encephalopathiát).
11.5.2. Kolloidális bizmutvegyületek Bizmut-kelát, bizmut-subcitrát, bizmut-subsalicylát.
A bizmut kelátot képez a nyálkahártya glikoproteinjeivel, elsősorban a fekélyes területen. Ennek
eredményeként egy réteg alakul ki a fekélyes szövet felszínén, mely védőhatást biztosít a sav és
pepszin károsító hatásával szemben. Ugyancsak gátolják a pepszinaktivitást és fokozzák a
prosztaglandinok képződését.
Hatékonyak a Helicobacter pylori ellen is. Ezen több támadáspont magyarázhatja, hogy míg a
többi szerrel kezelt fekély egy-két éven belül jó eséllyel recidivál, addig ez az arány kolloidális
bizmut kezelés után csak 20%. Napi adagja 4 x 120 mg. A bizmut sók a nyelv és a fogak sötét
elszíneződését okozhatják (főleg a szirup). Veseelégtelenség esetén encephalopathia veszélye állhat
fenn.
11.5.3. Prosztaglandinok Fiziológiásan a prosztaglandinok közül a gyomornyálkahártyában elsősorban prosztaglandin-E2
és -I2 fordul elő. Terápiás célra a szintetikus PGE1 metil származékát, a misoprostolt (Cytotec)
használják, mert e vegyület per os adva nem bomlik el a gyomorban.
Új, az előbbinél hosszabb hatású szer az enprostil. E szereknek szekréciógátló hatása is van, de fő
hatásuk a gyomor—bél rendszerben a nyálkahártya védelme. Itt több tényező játszik szerepet: pl. a
nyák- és a bikarbonátszekréció- fokozódás, a mucosális véráramlás fokozása, a H+ mucosába
történő diffúziójának a gátlása (ill. a H+ ―kimosódása‖) és az epithelium regenerációjának
fokozása.
Leggyakoribb mellékhatásuk a hasmenés (a betegek 30%-ában), de hasi görcsöket és
méhösszehúzódást is okozhatnak (ezért terheseknek adni tilos !). Bár hatékony fekélyellenes szerek,
e mellékhatások behatárolják alkalmazásukat. Leggyakrabban NSAID okozta fekélyben kerülnek
felhasználásra, napi 4 x 0,2 mg-os adagban.
11.6. A HP eradikálása A Helicobacter pylori Gram-negatív pálca, mely a gyomorfekélyes esetek 70%-ában és a
patkóbélfekélyes esetek 90%-ában kimutatható.Valószínűleg szerepe van a gyomorgyulladás, a
gyomorlymphoma és az adenocarcinoma kialakulásában és fenntartásában is. Eradikálása esetén
gyorsabb a fekély gyógyulása, és sokkal kisebb a fekély kiújulási aránya. Az antibiotikumok közül
a metronidazol, az amoxicillin, a clarithromycin és a tetracyclin bizonyult hatékonynak.e
baktérium ellen. Mivel a rezisztencia gyorsan kialakul, célszerű több szert egyszerre alkalmazni.
Leggyakoribb a klasszikus hármas terápia (11.3 ábra). A kezelés időtartama általában 14 nap. Ez
felére csökkenthető, ha az ún. négyes kezelést választjuk, vagyis az előbbiekhez protonpumpa gátlót
vagy H2-receptor-blokkolót társítunk
11.7. Az emésztés farmakológiája, máj és epeműködésre ható szerek
11.7.1. A gyomorsav-elválasztás fokozása illetve hiányának pótlása A gyomornedv termelését fokozó szerek - a keserűanyagok (amarinok) és a fűszerek (aromatica)
- hatásukat reflektorikusan fejtik ki. A keserűanyagok éhségérzetet okozva fokozzák az étvágyat,
ezért kevéssel étkezés előtt kell őket bevenni. Általában növényi eredetűek, melyekből
étvágygerjesztő teákat és szeszes kivonatokat készítenek, de a keserű ízű gyógyszerek (sztrichnin,
kinin) is használhatók.
Étvágygerjesztő hatásúak a fűszerek is, melyek a gyomor és a bél nyálkahártyáját izgatva
vérbőséget okoznak, fokozzák a szekréciót, perisztaltikát, elősegítik a gázok eltávozását, a
sphinctereket ernyesztik, és elősegítik a nehezen emészthető ételek feldolgozását (karminatív hatás).
Az ilyen célra leggyakrabban használt növényi kivonatok a szegfűszeg, a csipkebogyó, a fehér üröm
és a narancshéj-tinctura.
Az eredetileg a szénanátha kezelésben használt ciproheptadin (Peritol) jó étvágyfokozó szernek
bizonyult. Ezen szerek kutatása a cannabinoid receptorok felfedezése révén új perspektívákkal
bővült. A sósavtermelést fokozza még a koffein, a híg alkohol, a gasztrin és a hisztamin is. Sav- és
pepszinhiányban (achylia gastrica) tartósan szükségessé válhat a HCl pótlása. E célra 10%-os
sósavat (Acidum chloratum dilutum 10%) használunk, melyből 10 - 40 cseppet kell egy pohár
vízbe tenni, s étkezés előtt, közben és után — a fogzománc kímélése céljából szívószál
alkalmazásával — 3 részletben elfogyasztani. Ha a sósavat pepszinnel társítjuk, nem szabad 1%-nál
töményebb HCl-t alkalmazni, mert inaktiválja az enzimet. A sósav tabletta formájában is bevihető
(betain hydrochlorid) melyből egy gramm 40 csepp híg sósavval egyenértékű. Alkalmas
savpótlásra a citromsav (acidum citricum) és a borkősav (acidum tartaricum) is, az előbbit főleg
gyerekeknél alkalmazzuk. Savtermelési zavarokban (hipo- vagy hiperaciditás) pufferoló
tablettákat is alkalmazhatunk, pl. a NaH2PO4 és a NaHSO4 keveréke a gyomornedv pH-ját 2,7- re
állítja be.
11.7.2. Az emésztőenzimek pótlása Krónikus hasnyálmirigy gyulladás, cisztikus fibrozis vagy pancreas rezekció esetén jelentősen
csökken az emésztőnedvek termelése, minek következtében malabsorbtio, zsírszéklet, fogyás és
hasmenés léphet fel. Ilyenkor a hiányzó pancreas enzimek pótlására szubsztitutív preparátumok a
pancreatin és pancrelipáz, melyek amiláz, lipáz és proteáz keverékét tartalmazzák.
Az pancreatin pancreas (sertés vagy marha) kivonat, melyben az enzim tartalom alacsony, a
pancrelipázban az enzimek feldúsítva találhatók (a lipázaktivitás12-szer, a proteázaktivitás 4-szer
magasabb). A pancreasenzimeket tartalmazó készítmények (Festal, Digestal, Triferment, Panzcebil,
Zymogen, Mezym, Kreon) gyakran használt emésztést elősegítő szerek, melyeket szétrágás nélkül
(helyi irritációt okozhatnak), étkezéskor kell bevenni. Egy részük hemicellulázt és
marhaepekivonatot is tartalmaz.
A proteáz intraduodenalis bevitele gátolja a a pancreasenzimek termelődését, így krónikus
pancreatitisben hasznos lehet. A állati vagy növényi eredetű proteázinhibitorok (pl. a a kallikreinin
aktiváló aprotinin) alkalmazhatók olyan esetekben, ahol a fokozott fehérjebontás káros lehet, pl.
traumás és posztoperatív szövetsérülésekben, valamint akut pancreatitiszben. Laktózintolerancia
esetén jó a galantozidáz. Az epesavakat tartalmazó gyógyszerkészítmények (lásd alább) is gyakran
adhatók az emésztés elősegítésére.
11.8. Máj- és epeműkődésre ható szerk
11.8.1. Epesavak A májban termelt epe az epehólyagban tízszeresen besűrűsödve raktározódik. A duodenumba
való ürülését a szekretin és a cholecystokinin szabályozza. Az epesavak és a bilirubin a
vékonybélből visszaszívódnak, így fiziológiás körülmények közt a veszteség minimális.
a. Kémia
Az epe epesavakat, koleszterint, mucint, bilirubint és mészsókat tartalmaz. A legfontosabb
epesavak a cholsav, és chenodeoxycholsav (chenodeoxycholic acid, CDCA, chenodiol) (primer
epesavak), valamint a deoxycholsav (szekunder epesav), mely az előzőkből képződik baktériumok
hatására vastagbélben, és a primer epesavakkal együtt vesz részt az epesevak körforgásában. Kisebb
mennyiségben jelenlévő epesavak még az ursodeoxycholsav és a litocholsav.
Az epesavak az epében leginkább glicinhez és taurinhoz kötődve, mint pl. glycocholsav,
taurocholsav, glycochenodeoxykolsav és taurochenodeoxycholsav vannak jelen. Félszintetikus
származék a dehydrocholsav (acidum dehydrocholicum).
b. Farmakodinámia
Koleretikus (kolagóg) hatásnak az epetermelés fokozását nevezzük, míg hidrokoleretikus
hatásról, akkor beszélünk, amikor egy vegyület nagyobb víztartalmú, hígabb epe termelődését váltja
ki. Az epesavakon kívül - melyek a leghatékonyabb koleretikumok - ilyen hatással rendelkeznek
még a szekretin, a hisztamin, a fehérje-bomlástermékek (albumózok, peptonok), a mentol, a retek,
glaubersós ásványvizek és a szalicilsav is.
Nálunk a gyakorlatban dehydrocholsavat (Fiobilin tabletta) és a Colebil nevű
marhaepekivonatot tartalmazó készítmény a legelterjedtebb.
Az epesavak — az epében ugyancsak jelenlévő foszfolipidek segítségével — emulgeálják,
oldatban tartják az epében lévő koleszterint. Ha az epesavak koncentrációja túl alacsony, vagy a
koleszterin koncentrációja túl magas az epében, a koleszterin kicsapódik, és megindul a kőképződés
az epehólyagban. Ennek alapján megelőzhető a kőképződés, illetve a már kialakult kő feloldható az
epe epesavtartalmának növelése vagy koleszterinszintjének csökkentése révén. Emulgeálják a
táplálék zsírtartalmát, így elősegítik az emésztés és a felszívódás folyamatát. Negatív feedback
mechanizmus révén az epesavak csökkentik saját szintézisüket. A kolekinetikus hatású szerek
serkentik az epehólyagból az epe kiürülését (reflexes vagy hormonális úton). Ilyenek az olajos
anyagok, a peptonok, a cholecystokinin, a tojássárga, a csokoládé, a keserűsó, a glaubersó és a
szorbitol.
c. Javallatok, szerek
Elősegítik a zsírok felszívódását, az emésztést, csökkentik a teltségérzetet, flatulenciát. Primer
biliáris cirrhozisban javítják a májfunkciókat, fokozzák az intrahepatikus epeutak tisztulását,
csökkentik az epepangást és ennek következményét, a gyulladást. Ellenjavalltak viszont akut
hepatitiszben, epehólyagtályog, vagy az epejáratok mechanikus obstrukciója esetén. Fontos még a
kőoldó hatásuk.
Erre alkalmas a chenodiol (CDCA tartalmú), mely gátolja a koleszterin szintézisét a májban,
másrészt növeli az epében az epesavak arányát. Mivel az epe koleszterinnel való telítettsége
csökken, a korábban kő formájában kicsapódott koleszterin képes ismét feloldódni. Alkalmazásától
csak akkor várható eredmény, ha tiszta és 5 mm-nél nem nagyobb koleszterinkő van, és ha a máj- és
az epehólyag-funkció normális. Hosszú (1-2 éves) alkalmazáskor a betegek 60%-ában várható
eredmény, de a kezelés abbahagyása után gyakori a kő újraképződése. Mellékhatásként hasmenést
(40%) és májkárosodást (3%) okozhat. Adagja15 mg/ttkg/nap.
Az ursodeoxycholic acid (UDCA, ursodeoxykolsav) (Ursofalk) az előbbinél kevesebb
mellékhatással rendelkezik, de terheseknél ez is ellenjavallt. Kőoldás mellett primer biliáris
cirrhozisban is alkalmazzák. Adagja 10 mg/ttkg/nap 12-24 hónapon át. A két szer kombinált
készítménye a Litofalk.
11.8.2. Májműkődésre ható szerekA .Gyógyszerek okozta májkárosodás
A máj központi szerepet játszik gyógyszerek metabolizmusában, detoxikálásában. A különböző
vegyületek orális beadás, gyomorból vagy vékonybélből történő felszívódás esetén először a májba
jutnak és csak utána a szisztémás keringésbe, vagyis legtöbbször a májat a vegyületek nagyobb
koncentrációja éri, mint a többi szervet. Ennek következménye, hogy számos gyógyszer fejt ki
májkárosító (hepatotoxikus) hatást.
Ennek több formája ismeretes:
a. Előre megjósolható és kialakulása dózisfüggő
Ilyenkor e hatás állatkísérletes modelleken jól reprodukálható. Egyes szerek direkt
májsejtkárosodást okozhatnak mint pl. a paracetamol és a vas túladagolása, napi 2 g-nál nagyobb
dózisú szalicilát, tetraciklin, methothrexát, azathioprim stb. A kísérletes májkárosodás előidézésére
használt szén-tetraklorid szintén itt említendő. Más szerek a bilirubin metabolizmusát, kiválasztását
zavarhatják meg és okoznak cholestasist pl. az androgének, anabolikus szteroidok, ösztrogének,
progesztagének és a rifampicin.
b. Előre nem jósolható meg és nem dózisfüggő
Aránylag ritka, legtöbbször hiperszenzitív alapon fejlődik ki (gyakran kíséri egyéb hiperszenzitív
reakció, pl. bőrkiütés, ízületi fájdalom). Gyakrabban fordul elő a gyógyszer ismételt adásánál.
Változó súlyosságú akut májsejtnekrózist okozhatnak: halothan, MAO-bénítók, antiepileptikumok
és antituberkulotikumok egy része, szulfonamidok, fenilbutazon, indometacin, ibuprofen,
metildopa, kinidin. Cholestasis, elzáródás és sárgaság tünetei jelenhetnek meg chlorpromazin,
chlorpropamid és tiouracil szedése során.
c. Krónikus, aktív hepatitisz egyes vegyületek tartós bevitelekor alakulhat ki (methyldopa,
dantrolen, nitrofurantoin).
d. Májfibrózis vagy májcirrhozis alakulhat ki alkohol tartós fogyasztásakor, ill. methotrexat
krónikus adása során. Az utóbbi esetben csökkenthető a májkárosodás, ha hetente visznek be
nagyobb dózist a napi kisebb dózisok helyett.
e. Jóindulatú májdaganatokat hozhatnak létre szintetikus androgének, anabolikus szteroidok
nagy dózisai, ill. fogamzásgátlók tartós (több mint 5 év) szedése.
B. Májvédő szerek
Májvédő anyagnak tekintjük azokat a vegyületeket, amelyek a kísérletes májkárosodást kivédik
és a máj ellenálló képességét fokozzák. Olyan vegyület, amely minden esetben hatna, nincs, de van
néhány szer, mely esetenként bevált.
Akut májnekrózis esetén adható máriatövisből kivont silimarin, amely állatkísérletben védelmet
nyújt a szén-tetraklorid, amanitin és phalloidin májkárosító hatásával szemben. Antioxidáns és
szabadgyökfogó hatással is rendelkezik, továbbá gátolja a lipidperoxidációt, fokozza a májsejtek
regenerációját és membránstabilizáló hatása is van..
Klinikai alkalmazása gombamérgezésben, alkoholos májbetegségekben, májcirrhosisban,
krónikus hepatitisben javasolt. A beteg májat tehermentesíteni lehet a toxikus anyagokat termelő
bélflóra visszaszorításával. Erre a célra a tápcsatornából gyakorlatilag fel nem szívódó neomycin
használható, mely helyi hatással visszaszorítja a bélbaktériumok számát (lásd még antibiotikumok).
A hashajtó hatású laktulóz a bélben szerves savakra bomlik, amelyek jelenlétében gátolt az
ammónia és egyéb, a központi idegrendszerre toxikus anyagok felszívódása. Hat a baktériumflórára
is.
A tioktánsav (acidum thiocticum, liponsav) diszulfidtartalmú vegyület. Alkalmazható akut és
krónikus hepatitisben, alkoholos májkárosodás és Amanita phalloides mérgezés esetén.
Kolin és metionin adása zsírmáj esetén indokolt. Az előbbi alkotórésze a zsírtranszportban részt
vevő lecitinnek és egyéb foszfolipideknek, az utóbbi pedig a kolinképzéshez szükséges metildonor.
Paracetamol és szén-tetraklorid okozta májkárosodás esetén is alkalmazhatók.
Az inzulin—glukagon kombináció jó hatásúnak bizonyult állatkísérletben vírusos hepatitis ellen,
humán vizsgálatok szerint pedig alkoholos hepatitisben is kedvező hatású.
11.9. Hashajtók és hasmenést gátló szerek
11.9.1. Hashajtók A hashajtók olyan szerek, melyek a székletürítést megkönnyítik és gyorsítják. Gyakran és
sokszor indokolatlanul alkalmazott gyógyszercsoport. Állandó használatuk káros, mivel
megzavarják a normális bélmunka finoman koordinált reflexmechanizmusát.
A hashajtók tartós szedése során a víz- és az elektrolitvesztés következtében fokozódhat az
aldoszteronprodukció, és a következményes K+-vesztés csökkenti a bélrendszer tónusát, motilitását.
Ennek eredményeként a beteg szükségét érzi a hashajtó ismételt szedésének (ördögi kör). Később
renyhe bélműködés, életen át tartó emésztési zavarok, flatulencia, meteorismus jelentkezik. Tartós
hashajtószedés után gyakori utókövetkezmény a neurogén székrekedés, mivel a hashajtók túl erősen
ürítik ki a bélhuzamot, ezért a kúra után elegendő salaknak kell felgyülemlenie ahhoz, hogy a
normális székürítés visszaálljon, ez pedig a beteget a hashajtó további szedésére ösztönzi (ördögi
kör fokozódása).
Egyes hashajtóknak szisztémás mellékhatásai is lehetnek. Az erős hatásúakat terheseknek nem
adjuk. A hatás erőssége alapján megkülönböztetünk laxatív, purgatív és drasztikus hatást. Laxatív
hatásról beszélünk, amikor az ürített széklet formált. A purgatív hatásra pépes, a drasztikusra
egészen folyékony széklet ürítése jellemző. A legtöbb hashajtó kisebb adagban laxatív, nagyobb
dózisban purgatív hatású. A hashajtók az alábbi alapvető támadáspontokon fejtik ki hatásukat:
Javallatok:
1. Akut és krónikus székrekedés. Az obstipatio nem betegség, hanem tünet, így a kezelés
előterében az oki terápia kell álljon (pl.
paraszimpatomimetikumok). A krónikus székrekedés (főleg fiatal nőknél) gyakran placebóreaktív.
2. Akut és krónikus bélhurutokban. Az előbbi a bél megtisztítását szolgálja (pl. mérgezésben).
Krónikus bélhurutokban enyhe hashajtás hasznos lehet (pl. ivókúra).
3. Öregek, legyengült betegek, mellkasi és hasi műtöttek, friss infarktuson átesett betegek
esetében a laxatív szerek könnyen üríthető széklet kialakításával megóvják a beteget az erős hasprés
okozta túlerőltetés káros következményeitől.
4. Féregűzés után.
5. Aranyeres betegek (csak laxatívok)
A hashajtó vegyületeket hatásmódjuk alapján négy csoportra lehet felosztani:
Székletmennyiség növelése útján hatók
Ozmotikus hashajtók (fel nem szívódó sók és szénhidrátok).
A széklet puhítása révén hatók
A bélfal izgatásával hatók.
Hashajtó adása nélkül, a végbél izgatásával is ki lehet váltani székelési reflexet, és ezzel a
felhalmozott bélsár kiürülését. Ezt a célt szolgálja a beöntés (légtöbbször fél liter langyos vizet
alkalmaznak). A glicerin helyi végbélizgató, kúp vagy vizes oldatban beöntés formájábn adják. A
különböző mechanizmussal ható hashajtók latencia idejét a táblázat foglalja össze.
A SZÉKLETMENNYISÉG NÖVELÉSÉVEL HATÓ HASHAJTÓK
Ezek általában növényi rostok, hidrofil kolloidok.A civilizáció elterjedésével nagymértékben
csökkent a táplálék rosttartalma, aminek következménye a colon hiányos telődése. Ez a hiányos
telődés fontos szerepet játszik a székrekedés, az irritabilis colon szindróma és a
colondiverticulumok kialakulásában. A növényi rostban gazdag étrend (napi 20— 60 g) a
legalkalmasabb a funkcionális eredetű székrekedés profilaxisára. Célszerű, hogy a táplálék
rostanyagtartalma elérje a napi 20— 60 g-ot. A laxatív hatás oka, hogy a rostok a bélben nem
emésztődnek meg, így nem szívódnak fel.
A colonba változatlanul jutnak el és ott vizet felvéve megduzzadnak. Nagy mennyiségű, lágy,
formált széklet képződését eredményezik a víz bélben való visszatartása révén. A táplálékban
található rostok lényegében a növények sejtfalai, melyek poliszacharidokat (cellulóz,
hemicellulóz, pektin) és lignint tartalmaznak. Ilyen a korpa (25-50% rosttartalom, ezért egészséges
a korpás kenyér). Rostban gazdagok még a zöldségfélék (pl. 1 g sárgaréparost 23 g vizet köt meg),
valamint a gyümölcsök és gabonafélék (teljes őrlésű rozskenyér). Kolloidális hashajtó a
félszintetikus metilcellulóz, mely a vizet megkötve alaptérfogatának 25-szörösére is megduzzad. A
gyomorban teltségérzést okoz, így fogyókúrákban is jó.
Hasonló hatású a carboxi-metilcellulóz-Na, mely enyhe savközömbösítő is. Kolloidális
hashajtónak tekinthetők a szárított gyümölcsök (aszalt szilva, alma, füge), a szilvalekvár, továbbá az
agar (tengeri algák kivonata) és a gummi arabicum.
Mellékhatásként bélobstructiót okozhatnak (ezért sok folyadékkal kell őket fogyasztani).
Kontraindikáltak bélszűkület és bélösszenövések esetén.
OZMOTIKUS HASHAJTÓK
Ezek olyan sók (vagy szénhidrátok) melyek nem, vagy csak csekély mértékben szívódnak fel,
így a vizet a béllumenben visszatartják, illetve hipertóniás koncentrációban a szervezettől vizet
vonnak oda. A desztillált víznek és az izotóniás konyhasóoldatnak nincs hashajtó hatása, mert
gyorsan felszívódik, de már a 3%-os konyhasóoldat (pl. fél liter tengervíz) hasmenést okoz, mert a
felszívódás előtt fel kell hígulnia. A hipertóniás oldatok esetében viszonylag hosszabb időre van
szükség, hogy a béltartalom oly mértékben felhíguljon, hogy az a bél kiürülését elősegítse (10-12
óra). Normotóniás, ill. hipotóniás oldatok esetében a hatás pár órán belül létrejön. A purgatív hatás
mindig hamarabb jelentkezik, mint a laxatív.
a. Anorganikus sók
Leggyakrabban a magnézium sóit (fokozzák a cholecystokinin elválasztását is), valamint a
nátrium és a kálium foszfátját, szulfátját és tartarátját használják.
A magnézium hydroxyd gyngébb, a magnézium szulfát erősebb. A nátrium-szulfátot,
nátrium-foszfátot és -citrátot oralis beadás mellett beöntésként is alkalmazzák. Használják még a
natrium sulfuricumot (Glaubersó), Magnesium sulfuricumot (Keserűsó), Kalium natrium
tartaricumot (Seignette-só), és a sókeverékeket , melyek nátrium- és kálium-szulfátot, valamint
nátrium-kloridot és -bikarbonátot tartalmaznak.
A nátrium-szulfát nagyobb dózisban (20-25 g fél pohár vízben) oly nagy mennyiségű vizet von
el a szervezettől, hogy alkalmas az intracraniális nyomás csökkentésére. Magnéziumsókat csak ép
veseműködés esetén szabad adni, nátriumsók adása kontraindikált szív- és vesebetegeken, a
foszfátok csökkenthetik a plazma ionizált Ca-mennyiségét és hyperphosphataemiát okozhatnak.
Dehidratáció is létrejöhet, ezért fontos kellő mennyiségű folyadékbevitel. b. Fel nem szívódó
szénhidrátok
A laktulóz (Duphalac) a fruktóz és a laktóz szemiszintetikus diszacharidja, és mivel a bél
enzimjei nem hidrolizálják, felszívódni nem tud, így hashajtó hatású. A vastagbélben (bakteriális
hatásra) lebomlik organikus savakra, és melyek fokozzák a bélmotilitást és a szekréciót, valamint
ozmotikus hatást is kifejtenek. Hashajtó hatása a bevitel után 1-3 nappal jelentkezik (lásd még
májvédő szerek). Hasi diszkomfortérzést, nauseát, flatulentiát okozhat. Dózisa 3-10 g, legtöbbszőr
szirup formájában.
A szorbitol és a mannitol ozmotikus hashajtó hatása mind orális (70%-os oldat), mind rectális
(30%) adás esetén érvényesül. A glicerin (glicerol) ozmotikus hashajtó hatásán kívül fokozza a
végbélkontrakciókat is (lásd előbb). A macrogolum (Forlax) polietilénglikol, oldható por. Több
litert vizes oldatát szokták megitatni vastagbélműtétek, kolonoszkópia vagy radiológiai vizsgálatok
elött.
A SZÉKLET PUHÍTÁSÁVAL HATÓ HASHAJTÓK
A docusat (dioctyl natrium sulfosuccinát, Sintolax 5 mg-os drazsé) borostyánkősav-származék,
mely felületaktív hatással elősegíti a víz beáramlását a vastagbélben haladó székletbe, így a puhítva
azt. Hatása 1-3 nap múlva jelentkezik. Hasonló hatásúak az erősen felületaktív poloxamérek.
A paraffinum liquidum (Paragel) a petróleumdesztilláció maradékából nyert színtelen,
szagtalan, íztelen olaj. A béltartalmat emulgeálja, puhává és sikamlóssá teszi, idült székrekedésben
megkönnyíti a beszáradt széklet kiürítését, a bélnyálkahártyát bevonva csökkenti annak izgalmát és
spasticus obstipatióban oldja a görcsöt.
Csecsemőknek, terheseknek, öregeknek, legyengült betegeknek is jál adható, mert nem iritáló és
nem okoz vízveszteséget. Ugyanakkor csökkenhet a zsíroldékony vitaminok felszívódása, és ha
maga a szer is felszívódik, a mesenteriális nyirokcsomókban kötőszövetes burjánzást, paraffinoma
kialakulását okozhatja. Az esetleges nagymértékű felszívódás encephalopátiát is létrehozhat.
Aspiráció miatt lipoid pneumonia kialakulását is megfigyelték. Szájon át a napi adagja 15-30, de
beöntés formájában is használható.
A BÉLFAL IZGATÁSÁVAL HATÓ HASHAJTÓK
Ezek a vegyületek gátolják Na+/K+-ATP- áz enzimet, így a víz és az elektrolitok felszívódását
és fokozzák a bélmotilitást a enterális idegek direkt stimulációja révén. Hatásuk a bevétel után 6-8
órával kezdődik.
Felosztás:
természetes anyagok (antrakinonszármazékok);
szintetikus anyagok (difenil-metán-származékok);
bélizgató olajok;
egyéb származékok (pl. kén).
a. Természetes anyagok: antrakinonszármazékok
A növény eredetű antranolglikozidok aglikonjai, az ún. emodinok, erős hashajtó hatásúak. A
legelterjedtebb a szennalevél (Sennae folium), a rebarbaragyökér (Rhei rhizoma), továbbá a
bengefakéreg (Frangulae cortex) és az Aloe.
Összetett készítmény a Cortelax. Az antranol-glikozidok ún. ―pro-drug-ok, az aktív hatóanyag,
az emodin a colonban a bélbaktériumok hatására keletkezik, így csak a vastagbélben hatnak, és csak
a bevitel után minimum 6 óraval. Ilyen összetett készítmény a Cortelax. Kevéssé szívódnak fel.
Tartós adásuk a colon barna pigmentációját - ―melanosis coli – okozhatja, ezért – is- kerülendő.
Az emodinok a savanyú vizeletet barnára, a lúgosat pirosra festik.
b. Szintetikus anyagok: difenil-metán-származékok
Igen nagy különbségek (4-8-szoros) figyelhetők meg az ebbe a csoportba tartozó gyógyszerek
iránti egyéni érzékenységben. Hatásuk a bevétel után 6-8 órával jelentkezik, mivel – ezek is -
elsősorban a vastagbélben hatnak.
Mellékhatásaik: llergiás bőrreakciók és (nagy adaok után) só- és folyadékvesztés. A vizeletet
rózsaszínűre festik.
A fenoftalein ezen hatását Vámossy önkísérletben fedezte fel 1902-ben. A vékonybélből egy
része (15-20%) felszívódik, és részben az epével kiválasztódva a bélbe jut, így még a beadás után 2-
3 nappal is elősegíti a puha székletürítést. Nem vezet alhasi vérbőséghez, ezért gyermekek, öregek,
legyengült betegek, terhesek, aranyeresek is jól tűrik. Potenciális kardiotoxicitása miatt egyes
országokban (USA) alkalmazását beszüntették. Adagja 30-200 mg per os.
Bisacodyl (Dulcolax) az előbbihez hasonló, az 50-es évek óta használatos szer 10-20 mg-os
adagban. Ugyancsak hasonló hatású szer a nátrium pikoszulfát.
c. Bélizgató olajok
Ricinusolaj (Oleum ricini) a Ricinus communis magvaiból sajtolt színtelen olaj. A ricinusmag
ezenkívül egy igen toxikus fehérjét, ricint is tartalmaz. A ricinusolajból a vékonybélben hidrolízis
során keletkezik a ricinolsav, mely fokozza a perisztaltikát és gátolja a folyadék felszívódását. A
vastagbélben a bélsarat sikamlóssá teszi és kiürülését olyannyira elősegíti, hogy újbóli székletürítés
csak néhány nap után várható ismét. . Erős hatása miatt elsősorban egyszeri, akut hashajtásra
célszerű használni. Tartósan nem adható, mivel dehidrációt okozhat (emiatt csecsemőknek nem is
szabad adni). A hatás a bevétel után 1-6 órával jelentkezik. Terheseknek adni tilos, mert a szűlést
elindithatja. Olajos lévén, bevétele igen kellemetlen, hideg gyümölcslével, tejjel, alkohollal
próbálják rossz ízét társítani. Adagja 10-30 g.
d. Egyéb származékok
A vízben oldhatatlan, kénpor (Sulfur pulveratum) enyhe hashajtó hatású, mivel belőle a bélben
kén-hidrogén keletkezik, amely perisztaltikafokozó.. Krónikus obstipatióban hatékony, különösen
szennával kombinálva. Az epesavak hashajtó hatásának alapja, hogy csökkentik a víz és
elektrolitok felszívódását. A dehidrokolsav megbízható hashajtó (és hidrokoleretikum) napi 0,75-
1,5 grammos adagban. Az 5-HT4-receptor parciális agonista a tegaserod az irritábilisbél-szindróma
székrekedéssel járó formájában használatos.
11.9.2. Hasmenést gátló szerek (obstipánsok) A hasmenésnek számos oka lehet, mint pl. fertőzés, mérgek, gyógyszerek szorongás, és az ok
erősen befolyásolja a kezelést is. A legfontosabb az oki kezelés (pl. antibiótikum), de a tüneti
hasmenéskezelés is életmentő lehet (a fejlődő országokban évente 4-5 millió haláleset következik
be akut hasmenés miatt). Az akut hasmenés az egyik leggyakoribb halálok az alultáplált
csecsemőknél.
A hasmenésre jellemző a fokozott bélmotilitás, valaminy a béllumen felé történő fokozott
elektrolit- és vízszekréció.
• Az ozmotikus diarrhoea esetében az ozmotikusan aktív vegyületek elégtelen felszívódása
(emésztési zavar, malabsorptio) váltja ki a hasmenést. Táplálékmegvonás hatására csökken a
hasmenés.
• Baktériumtoxinok (Salmonella, Shigella, Coli, kolera) hatására a csökkent visszaszívódás mellett
igen jelentős a béllumen felé történő elektrolit- és vízszekréció, amely utóbbiban a megnövekedett
cAMP szint szerepe alapvető.
• A hasmenések egy részénél megfigyelhető a bélnyálkahártya permeabilitásának fokozódása,
mely mögött általában bélbetegség (colitis ulcerosa, coloncarcinoma) vagy az epe elégtelen
felszívódása (pl. ileumresectio) áll.
Hasmenásben a kiegészítő terépia fontos része az antimikróbás kezelés (itt figyelembe kell venni,
hogy az antibiótikumok nem mindig hatásosak, mert sok esetben vírusos fertőzésről van szó) és a
legveszélyesebb következményt, a dehidratációt ellensúlyozó rehidratáció. Ennek lényege glükóz-
elektrolit oldat bevitele (a glükóz és az aminósavak önmagukban is fokozzák a Na, és így indirekt
módon a víz visszaszívódását is).
Az orális rehidrációs oldat összetétele:
20 g glükóz,
3,5 g NaCl,
2,9 g Na-citrát,
1,5 g KCl,
1000 ml vízben oldva.
Hasmenést okozó gyógyszerek, melyeket célszerű lehet hasfogókkal társítani:
Adrenerg-neuron-blokkolók
Egyes antimikrobás szerek
Epesavak
Kolinerg izgatók
Kinidin
Nem-szteroid gyulladásgátlók
Prokinetikus szerek
Prosztaglandinok
A hasmenések - etiológiától függő - kezelésére alkalmas gyógyszerek felosztása:
1. Adszorbensek, adstringensek
2. Bélmotilitásgátlók
3. Epesavkötő gyanták
4. Octreotid
5. Szükség esetén antimikrobás kezelés
1. Adszorbensek, adsztringensek
Az előbbiek toxinokat adszorbeálnak, az utóbbiak adstringens hatásuk révén védőhártyát
képeznek a mucosa felszínén és csökkentik a szekréciót. Adszorbens hatású a carbo medicinális
(széntabletta), kaolin (hidratált magnézium, aluminium szilikát), talkum, és a pektinek, míg
adstringens hatással rendelkeznek a csersavtartalmú preparátumok, (pl. az albumenum tannicum) és
a bizmutsók, főleg bismuthum subsalicylicum jó (pl. utazási hasmenésben), mert itt a szalicilát
gyulladásgátló hatása is kihasználható.
A diosmectin (Smecta) por a vizzel emulziót képez, gyerekeknek gyakran adják. Hatóanyaga az
aluminiumszilkát. Nyálkahártyavédő képessége is van.
2. Bélmotilitást gatló vegyületek
Hasmenésen kivül alkalmazhatók irritábilis colon szindrómában valamint gyulladásos
bélbetegségekben. Nem javallt véres hasmenés esetén, ha hasmenést magas láz vagy toxikus
tünetek kísérik.
a. Opioidok
Hatásmechanizmus:
Az opioidok gastrointestinális rendszerre gyakorolt hatásában mind centrális, mind perifériás
komponensek résztvesznek, de ez utóbbiak hatása a döntő. A nü receptorok csökkentik a
bélperisztaltikát, a szigma receptorok a szekréciót, míg a fokozott só- és vízvisszaszívásban mindkét
receptortipus részt vesz. E célra a sokat használták a kodeint és az ópium-tinkturát, de ma már
inkább a kismértékű centrális penetrálással rendelkező szerek népszerűek:
A diphenoxylat terápiás dózisban (5-20 mg) nem okoz cenrtális hatásokat, de nagyobb adagban
már észlelhető pl. a légzésdeprimálás. Naloxonnal antagonizálható. Gyakran kombinálják
atropinnal.
A.loperamid ma e csoport legnépszerübb képviselője. A központi idegrendszerbe csak igen
kismértékben jút be, ezért a „klasszikus‖ morfinhatásokat nem mutatja, hányingert, hányást, hasi
görcsöket vuszint okozhat Adagja napi 4-16 mg. Mindkét vegyület nagyobb dózisai esetén
székrekedés, paralyticus ileus, és toxikus megacolon alakulhat ki.
A racecadotril (Hidrasec) gátolja az enkefalináz enzimet, így erősíti az enkefalin ezen hatását.
Por és drazsé formájában levő gyors hatású szer, egyszeri adagja 100 mg. Pro-drug.
b. Egyéb vegyületek
A simaizomra ható vegyületek közül a mebeverin (rezerpinszármazék) gátolja a colon
hipermotilitását ésoldja a bélspasmusokat. A paraszimpatolitikumok hatásosak lehetnek krónikus
hasmenésben (lásd vegetatív idegrendszer). Az α2 agonista clonidin csökkentheti a béltónust és a
szekréciót (lásd vegetatív idegrendszer).
Az 5-HT3-receptor-antagonista az alosetront az irritábilisbél-szindróma (idiopátiás, krónikus
betegség) kapcsán fellépő hasmenés kezelésében találtak hatásosnak.
3. Epesavkötő gyanták
Az epesavak normál körülmények között felszíódnak a vékonybélből. A vékonybél
megbetegedései (pl. Crohn betegség) ill. resekcio esetén az epesavak felszívódása csökken, és a
colonba jutva, azt izgatják, így hasmenést okoznak. A cholestyramin és a cholestypol az
epesavakat megkötve meggátolják ezen hasmenést okozó hatást (lásd még zsírcsökkentők).. Több
mellékhatásuk: obstipáció, flatulencia, zsirfelszívódási zavarok. Gátolják számos más gyógyszer
felszívódását. Hasmenésgátló adagjuk napi 3 x 4-5 g-
4. Octreotid
A 14 aninosavból álló szomatosztatin számos élettani hatással rendelkezik, így csökkenti több
hormon (gasztrin, cholecystokinin, glucagon, inzulin, növekedési hormon stb.) és az. intesztinális
folyadék szekrécióját, a gyomor-bél motilitást, az epehólyag kontrakcióit. A portális és
splanchnikus területen érösszehúzó, így a vérátramlást csökkenti. érösszehúzó hatása következtében
(ld. oldal).
Igen rövid felezési ideje miatt (3 perc iv. beadás után) a klinikumban a szintetikus analógját, az
octreotidot alkalmazzák Indikáció: gastrointestinális neuroendocrin tumorokat kísérő hasmenések,
vagotomiát, dumping szindrómát, AIDS-et kísérő hasmenés. Dózis: 100-250 μg (sc.)
11.10. Hánytatók és hányáscsillapítókA hányás központja a nyúltagyi formatio reticularis lateralis részében helyezkedik el. A
hányásközpontba a következő helyekről érkezik inger:
1. a IV. agykamra fenekén, a vagusmagok közelében elhelyezkedő - a hányásközponttól
elkülönülő, de azzal funkcionális egységet alkotó - kemoszenzitív triggerzóna felől, amely a vérben,
ill. a cerebrospinális folyadékban jelenlévő kémiai anyagok iránt nagyon érzékeny terület (itt a vér-
agy gát kevéssé fejlett). E központra hatva okoz hányást számos gyógyszer (morfinszármazékok,
szívglikozidok, levodopa,bromocriptin, daganatellenes szerek stb.).
2. a vestibularis rendszerből, mely szerepet játszik a tengeri-, légibetegségben kialakuló hányás
patomechanizmusában.
3. a garat felől, melynek innervációjáért a vagus ideg felelős, és az inger a nucleus tractus
solitarii pályáin keresztül jut a hányásközpontba.
4. a visceralis területről (főleg tápcsatorna és szív felől). Ezeknek az ingereknek egy része az
előbbi pályákat követi.
5. a magasabb agytörzsi és kérgi struktúrák felől, amelyeknek az emocionális, szaglási, látási
ingerek következtében létrejövő hányásban van szerepük; A hányás patomechanizmusában szerepet
játszó transzmitterek az acetilkolin, a dopamin, a hisztamin és a szerotonin.
A hányásközpontban nagy számban találhatók muszkarin-, hisztamin (H1) és 5-HT3 receptorok.
A kemoszenzitív triggerzónában dopamin D2, 5-HT3- és opioid-receptorok dominálnak, de
muszkarinreceptorok is vannak.
A vestibularis magvakban muszkarin- és hisztamin (H1)-receptorok találhatók.
A gastrointestinális rendszerben számos inger (akut fertőzés, distensio, besugárzás,
chemoterápiás szerek) szerotonin felszabadulást eredményez, és a visceralis afferentációt 5-HT3-
receptorok közvetítik. Az nucleus tractus solitarii területén ezzel szemben muszkarin- és H1-
receptorok helyezkednek el. A hánytatók és a hányáscsillapítók állatkísérletes vizsgálatát nehezíti,
hogy pl. a a rágcsálók nem hánynak (a kutya és macska igen). A centrális hánytatók általában
gyorsabban hatnak, mint a perifériás támadáspontúak. Számos hánytató összetett hatásmódú,
részben perifériás, részben centrális támadáspontú (pl. szívglikozidok).
11.10.1. Hánytatók A hánytatás jelentősége csekély, szükség esetén célszerűbb gyomormosást alkalmazni (pl.
mérgezéskor). Ha mégis szükséges hánytatni, meg kell próbálni előbb a hányást a garatfal
izgatásával, langyos konyhasós oldattal (fél pohár vízben oldott 1 evőkanál konyhasó) kiváltani. Az
ipecacuanha gyökér kivonata sürgös esetekben jól használható e célra. Hatóanyaga az emetin. E
hatásában perifériás (gyomor) és centrális (kemoszenzitív triggerzóna) komponensek is részt
vesznek.
Az apomorphin félszintetikus morfinszármazék, dopaminreceptor-agonista vegyület, melynek
hánytató hatása a morfinnál jóval erősebb. Dopaminerg hatása miatt erektilis diszfunkció kezelésére
használják.
11.10.2. Hányáscsillapítók A hányás csillapítása fontos tüneti kezelés. A hányáscsillapítók hatásmechanizmusuk alapján a
következő csoportokra oszthatók.
DOPAMIN-D2-RECEPTOR-ANTAGONISTÁK
A dopaminantagonisták elsősorban a kemoszenzitív triggerzónára direkt izgató hatást kifejtő
vegyületek, különböző ingerek okozta hányásban jó hatásúak. A phenotiazinok közül pl. a
chlorpromazin, prochlorperazin és trifluoperazin - antipszichotikus hatásuk mellett - hatásos
hányáscsillapítók, míg a thiethylperazint (Torecan 6.5 mg-os drazsé) csak mint hányáscsillapítót
alkalmazzák.
A butirofenonok (pl. haloperidol, droperidol) trankvilláns hatásuk mellett szintén kifejtenek
antiemetikus hatást (lásd még antipszichotikumok) Benzamid szerkezetű a metoclopramid és
benzimidazol származék a domperidon. Az utóbbi vegyületek elsődlegesen hányáscsillapítók.
A metoclopramid (Cerucal) blokkolja a dopaminreceptorokat a kemoszenzitív triggerzóna
területén. Centrális hatása mellett a periférián fokozza a gyomorürülést és a vékonybél felső
részének a motilitását, mely hatását kihasználják oesophagealis reflux kezelésében (l. később).
Nagy dózisban hatásos a daganatellenes citotoxikus szerek okozta hányásban (valószínűleg 5-HT3-
receptor-antagonista hatásának is köszönhetően), különösen egyéb antiemetikus szerekkel
kombinálva. Orális bevitelt követően (egyszeri adagja 10-15 mg) jól felszívódik, azonban a májban
a ―first pass‖ hatás miatt a vegyületnek csak 75%-a kerül a szisztémás keringésbe. A vér-agy gáton
könnyen átjut, a placentába és az anyatejben is magas koncentrációt ér el. A vesében választódik ki,
felezési ideje 48 óra. Adható terhességben is, akárcsak a prochlorperazin. Jellemző mellékhatása a
iatrogén Parkinzonizmus (extrapyramidális zavarok: dystonia, dyskinesia, trismus stb.), valamint
galactorrhoeát idézhet elő.
Hasonló szer a trimethobenzamid. A domperidon (Motilium) szintén dopaminantagonista
vegyület. Hányáscsillapító hatásmechanizmusa mind centrálisan, mind perifériásan az előbbihez
hasonló. Mivel a vér-agy gáton kevésbé jut át mint a metoclopramid, hányáscsillapító hatása
gyengébb, viszont az extrapyramidalis rendszert is kevésbé befolyásolja. Bár orálisan gyorsan és jól
felszívódik (egyszeri adagja 20-40 mg), a ―first pass‖ májmetabolizmus miatt a vegyületnek csak
15%-a kerül a keringésbe. Mellékhatásai ritkábbak: fejfájás, galactorrhoea, amenorrhea.
5-HT3-RECEPTOR-ANTAGONISTÁK Különösen hatásosak a daganatok kemoterápiájában használatos citotoxikus szerek okozta
hányás ellen (a daganatellenes szerek ugyanis szerotonint szabadítanak fel a bélnyálkahártya
enterokromaffin sejtjeiből, ami aktiválja a bélben és a központi idegrendszerben az 5-HT3-
receptorokat, és ez okozza a hányást). Hatásosak a vegyületek továbbá a posztoperatív és post-
irradiációs hányásban is, és ezen hatásuk fokozható egyéb antiemetikus szerekkel történő
kombinálással.
Legelterjedtebb képviselőjük az ondansetron (Zofran, Emeset), egy szelektív 5-HT3-
antagonista (centrálisan és perifériásan is), de kisebb mértékben gátolja az 5-HT1b, 5-HT1c, μ és α1
receptorokat is. Adását célszerű a daganat kemoterápia előtt megkezdeni intravénás injekció vagy
infúzió formájában, majd ezt követi az 5 napos orális kezelés. Mellékhatásai (fejfájás, székrekedés)
ritkák. Az újabb származékok hatékonyabbak és szelektívebbek: granisetron (Kytril), dolasetron
(Amzemet) és tropisetron (Navoban).
ANTIHISZTAMINOK — H1-RECEPTOR-BLOKKOLÓK
A H1-blokkolók igen gyengén hatnak a kemoszenzitív triggerzóna izgalma okozta
hányásokban, ellenben igen jó hatásúak tengeri-, légibetegségben (féleg profilaktikusan), ahol a
hányás kialakulásában a vestibularis rendszer játszik főszerepet, ill. a gyomorban helyileg ható
emetikus vegyületek okozta hányásokban. Hyperemesis gravidarum esetén szintén elsődlegesen
választandó hányáscsillapítók.
Hányáscsillapító hatású H1-receptor-blokkoló vegyületek pl. a phenotiazinok közül a
promethazin (Romergan 25 mg-os drazsé)), továbbá a jelentős muszkarinreceptor-antagonista
hatással is rendelkező diphenhydramin, dimenhydrinat, cyclizin, chlorcyclizin és a cinnarizin.
A vegyületek paraszimpatolitikus hatása hozzájárul hányáscsillapító hatásukhoz. A
dopaminantagonista thiethylperazinnak is van H1-receptor-blokkoló hatása.
MUSZKARIN RECEPTOR-ANTAGONISTÁK
A paraszimpatolitikumok közül leginkább a szkopolamint (hyoscint) használják hányinger és
hányás csökkentésére. Hatásos a labyrinthus izgalma és a gyomorban helyileg ható emetikus
ingerekkel szemben, de hatástalan a kemoszenzitív triggerzóna izgalma miatt fellépő hányásban.
Gyakorlatban leginkább tengeri- és légibetegségben vált be, elsősorban profilaktikus alkalmazás
esetén. Mellékhatásként egyéb paraszimpatolitikus tünetek jelentkeznek (szájszárazság, látászavar,
vizeletretenció stb.). A szájon át történő bevitel melett újabban fül mögé helyezett transzdermális
tapasz formájában is alkalmazzák.
EGYÉB HÁNYÁSCSILLAPÍTÓ VEGYÜLETEK
a. Cannabinoid-származékok
A marihuána aktív hatóanyaga - a tetrahydrocannabinol, ill. származékai - jó hányáscsillapítók
Hatásmódjuk pontosan nem ismert, a kemoszenzitív triggerzónára hatva csökkenti a hányást és a
hányingert. Elsősorban az egyéb szerre nem reagáló, kemoterapeutikumok okozta hányás
profilaxisára jók, gyakran más antiemetikumokkal kombinálva. AIDS-es betegeken
étvágyfokozóként is alklamazzák őket.
A klinikumban a dronabinol (delta-9 tetrahydrocannabinol) van forgalomban, valamint a
nabilon nevű szintetikus származék Hatásukat a CB1 receptoron fejtik ki, illetve az utóbbi opioid
receptorokon is hathat, mert naloxonnal antagonizálható. Mellékhatásként hallucináció,
dezorientáció, szédülés, étvágyfokozódás és vegetatív tünetek (tahikardia, hypotonia)
jelentkezhetnek. A dronabinol adagja 5 mg/m2 per os , 2-4 óránként ismételhető.
b. Kortikoszteroidok
Nagy dózisú szteroidok hányáscsillapító hatást fejtenek ki (lásd még glukokortikoidok). Ezen
hatásmódjuk nem tisztázott. Elsősorban a kemoterápiás gyógyszerek okozta hányáscsillapításra
alkalmazzák őket, leggyakrabban a dexametazon + metoclopramid kombinációt a citosztatikus
kezelés után fellépő késői (24h utáni) hányás csillapítására. b. Szedatohipnotikumok
Bár önálló hányáscsillapító hatásuk kétséges, de egyértelműen potenciálják más ilyen szerek
effektusát, ezért a benzodiazepineket (diazepam, lorazepam, alprazolam) –társításokban –
alkalmazzák citosztatikumok és a szorongás indukálta hányások megelőzésére (lásd még
szedatohipnotikumok). Hányáscsillapító nyugtatószer még a chlorbutanolum (triklor- butil-
alkohol).
c. A hányás során bekövetkező klorid- és vízveszteség alkalózist és dehidratációt okoz, ami
ördögi körként tovább fokozza a hányást. Tartós hányással járó állapotokban tehát az ion- és a
vízháztartás helyreállítása másodlagosan szintén hányáscsillapító hatású.
d. P anyag antagonistái
Egy újabban bevezetett hányáscsillapító, az arepitant (Emend) szokatlanabb
hatásmechanizmust használ: a P anyag NK1 receptorát blokálja. Citosztatikumok okozta hányások
ellen, társításokban (szerotonin-antagonistákkal és dexametazonnal) hsználják. Cisapriddal nem
adható (QT intervallum meghosszabbodása).
11.11. A gyomor- és bélmotilitást fokozó (prokinetikus) és csökkentő
(görcsoldó) szerek
11.11.1. Prokinetikus szerek A prokinetikus szerek közül azok, amelyek fokozzák az alsó oesophagus sphincter tónusát,
terápiás értékűek lehetnek gastrooesophageális reflux betegségben. A gyomorürülést fokozó szerek
hatásosak lehetnek gastroparesis és a műtét utáni csökkent gyomorürülés kezelésében. A vékonybél
motilitását fokozó vegyületeket a posztoperatív ileus és a krónikus intesztinális pseudo-obstrukció
kezelésére alkalmazzák. Végül a colon motilitást fokozó szerek az obstipáció kezelésében lehetnek
hatásosak.
A szerepet játszó anatómiai képletek a plexus submucosus és a két izomsejtréteg - circuláris és
longitudinális - között elhelyezkedő plexus myentericus.. Ez utóbbinak a calcitonin gene-related
peptid (CGRP) tartalmú interneuronjai szerepet játszanak a perisztaltikus reflex szabályozásában;
elősegítik proximálisan az excitatoros transzmitterek (acetilkolin, szerotonin és P anyag),
disztálisan a gátló mediátorok (VIP, NO és ATP ) felszabadulását. A motilin részben az excitatoros
neuronokat, részben az izomsejteket direkt stimulálja. A dopamin a gastrointestinális rendszerben
gátló hatást fejt ki, csökkenti az acetilkolin felszabadulást a myentericus plexusból és csökkentik az
oesophageális és gyomorkontrekciók intenzitását. A szerotonin receptorokra ható szerek közül az 5-
HT3 antagonisták és 5-HT4 receptor agonisták haszmálhatók mint prokinetikus vegyületek, ugyanis
az előbbi receptorok a gátló, míg az utóbbi receptorok az izgató interneuronokon foglalnak helyet.
a. Paraszimpatomimetikumok
Ide tartozik az M3 receptorokat stimuláló betanechol, mely gyomorparézisben és GERD-ben
bírt jelentőséggel. Sok mellékhatása miatt ritkán adják, akárcsak az indirekt
paraszimpatomimetikum neosztigmint (Miostin). Szóba jöhet még e célból a disztigmin (Ubretid)
és a piridosztigmin (Mestinon).
b. Dopamin receptor antagonisták
A metoclopramid és a domperidon tartozik ide (lásd még hányáscsillapítók). Mindkét
vegyület D2- receptor-antagonista hatással rendelkezik, és mivel e receptor aktiválása gátolja az
acetilkolin felszabadulását a plexus myentericusból, ezen szerek a felszabadulást serkentik. A
vegyületek hatására fokozódik az alsó oesophagus sphincter tónusa, a gyomor spontán motilitása, a
pylorus sphincter elernyed, továbbá fokozódik a vékonybél felső szakaszán a perisztaltika és a
motilitás, ennek következtében gyorsul a gyomor kiürülése. A colon motilitását nem befolyásolják.
c. Szerotonin receptor modulátorok
A fent említett metoclopramid és a cisaprid az excitatoros interneuronokon elhelyezkedő 5-HT4
receptorokon kifejtett agonista hatásuk mellett enyhe antagonista hatást fejtenek ki a gátló
interneurokon található 5-HT3-ra. A felső bélszakaszok mellett a cisaprid hat a colonra is, így
hasigörcsöket és hasmenést okozhat (15% gyakoriság). Fokozhatja az alkohol és a diazepam
felszívódását.
Legveszélyesebb mellékhatása (ami miatt több országban kivonták a forgalomból) a kamrai
arrhythmia (tacycardia, fibrilláció, QT megnyúlás), főleg, ha a cytochrom P 450 enzimet gátló
gyógyszerrel (ketokonazol, makrolid antibiotikum, HIV proteáz gátlók) társítják. A prucalopirid és
a mosapirid szintén adhatók e célra.
d. Makrolidek
A macrolidek, mint pl. az erythromycin (lásd még antibiotikumok) direkt stimulálják a motilin
receptorokat a gyomor-bél rendszer simaizmain. Terápiásan diabeteses gastroparesisben
alkalmazzák, dózisa 3 mg/kg i.v- vagy 200-250 mg p.os. óránként. Hátrányuk, hogy velük szemben
a tolerancia gyorsan kialakul.
11.11.2. Görcsoldók A gastrointestinális görcsök gyakori panaszt jelentenek. A kezelésükre alkalmas gyógyszerek
két alapvető csoportba oszthatók: neurotróp és muszkulotróp szerekre, melyeket per os vagy kúp
formájában szoktak alkalmazni. Általában urogenitális eredetű görcsös fájdalmakban is hatékonyak.
a. Neurotróp szerek
Ide a paraszimpatolitikumok taroznak (lásd még vegetatív idegrendszer). Ilyen
muszkarinreceptor blokkoló az atropin és a szkopolamin, melyek felhasználásának nagyszámú
mellékhatásuk szab határt. Gyakran társítják őket muszkulotróp szerekkel (pl. a nálunk elterjedt
Lizadon papaverint és fenobarbitált is tartalmaz az atropinszulfát mellett).
A butilszkopolaminium bromid (Scobutil, Buscopan) előnye, hogy nem okoz centrális
mellékhatásokat, mert nem jut át a vér-agy gáton. Ide tartozik még a propantelin, az oxifenonium,
a klinidium bromid (Epirax), az otilonium bromid (Spasmomen), a metantelin, a diciclomin és a
piperidolát is.
b. Muszkulotróp szerek
Melyek direkt hatnak a gastrointestinális és urogenitális rendszer simaizomelemeire, így jók
vesekő-, epekő okozta vagy menstruációs görcsökben is.
A papaverin a fehér mák (Papaver somniferum) izokinolin alkaloidája. Hatásmechanizmusának
alapja, hogy növeli a cAMP szintet és nem specifikus kálcium csatorna blokkoló hatást fejt ki az
előbb említett simaizmokban. Egyszeri adagja 100 mg. Aluszékonyságot és AV vezetési zavart
okozhat, ezért ilyen esetekben ellenjavalt.
A mebeverin (Duspatal, Colospasmin) jobban tolerált szer, hasonló adaggal. A drotaverinnek
(No-spa) enyhe beta-blokkoló hatása is van. A Piafen pitofenont és fenpipramidot tartalmaz.
A trimebutin (Debridat, Ilbutin) a gasztrointeszinális opioid (enkefalinerg) receptorokon fejti ki
motilitásreguláló hatását (hipermotilitásban spazmolitikum, hipomotilitásban stimuláns).
Csecsemőknek , sőt újszülötteknek is adható, ami nagy gyakorlati előny, mivel a gastrointestinális
görcsök képezik e korosztály legyakoribb gyógyszeres terápiát igénylő problemáját).
A dimetikon (Ceolat) szintén adható mint csecsemőknél, mind felnőtteknél. Igen jó gázhajtó,
puffadásellenes hatása is van. A simetikon (Espumisan) hasonló szer. Mindkét hatóanyag
megtalálható a Sab Simplex nevű, csecsemőknél gyakran alkalmazott görcsoldó készítményben.
11.12. A gyulladásos bélbetegségekben alkalmazott gyógyszerek A krónikus gyulladásos bélbetegségek (IBD) a colitis ulcerosa, és a vékonybél disztális részére
lokalizálodó Crohn-betegség. Fontos az elváltozás pontos lokalizásciója, mert ennek alapján lehet
dönteni a lokális (rektális bevitellel) vagy szisztémás kezelésről.
A gyulladásos bélbetegségben alkalmazott, a remissziót létrehozó (és/vagy fenntartó) gyógyszerek:
5-aminoszalicilsav készítmények,
kortikoszteroidok
cytotoxikus szerek.
TNF-α ellenes szerek
a. 5-aminoszalicilsav
Főleg a colitis ulcerosa kezelésében hatékony, annak minden súlyossági fokában elsőnek
választandó szer. Hatásmechanizmusa nem teljesen ismert, de biztosan gátolja a leukotrienek és a
gyulladásos cytokinek képződését. Orális adást követően nagy része felszívódik, ami – helyi hatású
szerről lévén szó – igen csökkemti hatékonyságát. Ezért általában vagy kúpban viszik be, vagy
speciális, savrezisztens microgranulátumokat tartalmazó lassú hatóanyag-felszabadulást biztosító
formában. Ilyen készítmények a Pentasa és az Asacol, az előbbiből a vékonybélben szabadul fel az
5-ASA, míg az utóbbiból a disztális ileum - proximális colon tájékán. Kifejlesztettek továbbá olyan
gyógyszerformulákat, melyekben az 5-aminoszalicilsav azo kötéssel kapcsolódik egy másik
molekulához, pl. sulphasalazin esetében a sulphapiridinhez.
Az olsalazinnál az azo kötés két 5-aminoszalicilsav molekulát kapcsol öszze Az azo kötés ui.
nagymértékben lassítja az 5-ASA felszívódását a vékonybélben, de a vastagbélben ez baktériumok
hatására felbomlik. Mellékhatások (nagyobb adagok után): hányinger, hasi fájdalom, hasmenést.
Sulphasalazin (salazosulfapyridin) Az 5-aminoszalicilsav és a sulfapyridin kombinációja (l.
még gyulladáscsökkentők). Elsősorban a colon gyulladásos betegségeiben hatékony, kevésbé
Crohn-betegségben.
Mellékhatásai közül hányinger, hányás, fejfájás, artharlgia, myalgia a gyakoribbak, ritkán a
szulfonamidkomponens miatt csontvelő-depresszió és allergiás reakciók említhetők. Adagja
kezdetben 4 g/nap, ami csökkenthető 2 g/nap mennyiségre fenntartó kezeléskor.
Az olsalazin (olsalazin sodium) mellékhatásai közül leggyakoribb a hasmenés (10%), melyet
nem szabad összetéveszteni a gyulladásos bélbetegséget kísérő hasmenéssel.
b. Glukokortikoidok
Erős gyulladáscsökkentő hatásuk itt is érvényesül.. Leggyakrabban alkalmazott származékok a
prednisolon, methylpredniolon és a hydrocortison. Legtöbbször helyileg (kúp vagy hab
formában) viszik be a lokális hatás növelése és a szisztémás hatások csökkentése céljából.
A budesonidot szintén alkalmazzák az IBD kezelésében, legtöbbször rektálisan, mert orális
beadását követően igen gyorsan lebomlik a májban (―first pass‖ hatás).
c. Citotoxikus szerek
Az azathioprim és a 6-mercaptopurin olyan citosztatikumok, melyek felezési ideje igen rövid
(2 óra), de aktív metabolitjuk bekoncentrálódik a sejtekben. 3-6 hónapos kezelés után a betegek 50-
60%-a remisszióba jut, és ez fenn is tartható.
A methotrexat elsősorban a Crohn betegségben hatásos, olyan adagban, mely valószínűleg nem
rendelkezik antiproliferatív hatással (és erős mellékhatásokkal), de gátolja a gyulladásos folyamatot
(lásd még rákellenes szerek).
d. TNF-α ellenes szerek Infliximab (Remicaid)
TNF-α ellenes monoklonális antitest, mely többféle reumás kórkép és pszoriázis mellett
Crohn-betegség kezelésére is alkalmasnak bizonyult (de biztatóak az eredmények rectocolitisben
is). Crohn betegség esetében a betegek 2/3-nál tüneti javulást és 1/3-nál a betegség remisszióját
erdményezte. Legjelentősebb mellékhatásai immunszupresszív voltával függnek össze:
infekciók ,TBC exacerbáció. Adagja 5 mg/kg infúzióban, a 2. és 6. héten ismételni kell. Hatásosság
esetén a remisszió fenntartására az infúziós kezelést ismétlik 6-12 hetente.
A hasonló hatásmechanizmusú, de teljesen humán eredetű TNF-α ellenes monoklonális
antitest, az adalimumab (Humira) hatékonysága Crohn betegségben még kivizsgálás alatt áll (lásd
még immunfarmakológia). Ezen szerek elterjedését jelenleg igen magas áruk is akadályozza.
Klinikai kivizsgálás alatt van a Crohn betegség kezelésére egy IFN-γ ellenes monoklonális antitest
is.