FarmakologijaI del, Mag. Ladko Korošec, dr.medLjubljana 2006

Idealno zdravilo Učinkovito Varno Selektivno Reverzibilno Napovedljivo Enostavno za dajanje Brez medsebojnega delovanja z drugimi zdravili Poceni Kemično stabilno Z enostavnim generičnim imenom

Terapevtska stvarnost Maksimalna korist z minimalno škodljivostjo Jakost učinka zdravila je odvisna od koncentracije zdravila na mestu delovanja

Jakost učinka zdravila Dajanje – odmerki in načini/poti Farmakokinetika Farmakodinamika Individualne razlike

Odgovornost sestre Zadnja linija obrambe pred napakami!!!!!!!!! Vzgoja bolnikov Izkoriščanje procesa nege

Zakoni in zdravila 1906 – zdravila brez ponaredkov 1938 – testiranje toksičnosti 1962 – dokazana učinkovitost 1970 – Kontroliranje snovi, ki so v zdravilih 1997 – zakon o Agenciji za hrano, zdravila in kozmetiko (FDA)

Razvoj novega zdravila Predklinično preskušanje – pred testiranjem na človeku Klinično testiranje 4 faze I – zdravi prostovoljci II in III – bolniki IV – registracija za uporabo, farmakovigilanca

Imena zdravil Kemično Generično - nelastniško, INN

1

Lastniško Generični ekvivalenti OTC zdravila

Farmakokinetika Gibanje zdravila po telesu Absorpcija – prehajanje zdravila od mesta dajanja v krvni obtok Razpustitev – potrebna pred absorpcijo Površina absorpcije – večja : hitreje Prekrvljenost – večja, kjer kri hitreje teče Topnost v maščevju – večja : hitreje pH – ionizacija zdravil

Absorpcija - poti IV – brez pregrad za absorpcijo Intramuskuularno – dobro za slabo topna zdravila, “upočasnjeno sproščanje” Subkutano – ni značilnih pregrad Oralno – prehod skozi celice epitelija; enterično prevlečene tablete Varna a zelo spremenljiva absorpcija – enteralne tablete z modificiranim

sproščanjem

Razporeditev Pretok krvi v tkivih Dostava zdravila skozi pore v kapilarni steni

Vezava na beljakovine Zdravila se vežejo na proteine Neioniziran, lipofilni, nepolarni del zdravila se veže na proteine Samo prosto zdravilo prehaja skozi membrane, deluje na receptorjih, se

presnavlja in izloča

Presnova JETRA Encimska sprememba zgradbe zdravila

Posledice presenove Pospešeno renalno izločanje – ledvica ne morejo izločiti lipofilnih zdravil Inaktivacija zdravil Povečano terapevtsko delovanje Aktivacija predzdravil (prodrugs) Povečana ali zmanjšana toksičnost

Pozornost pri presnovi Starost Indukcija encimov za presnovo zdravil Učinek prve pasaže – nitroglicerin Prehranjenost Kompeticija med zdravili

2

Izločanje LEDVICE Glomerularna filtracija – iz krvi do tubularnega urina Tubularna reabsorpcija Aktivna tubularna sekrecija – za organske kisline in organske baze – v urin

Spremljanje nivojev v plazmi Nivoji zdravil v plazmi

Terapevtsko okno

Biološki razpolovni čas – t 1/2 Čas, potreben, da se količina zdravila v telesu zmanjša za 50% Določa režim odmerjanja Cilj - plato

Odmerjanje Polnitveni odmerek – kadar moramo plato hitro doseči Rutinsko majhni odmerki – vzdrževalni odmereki

Učinkovitost in moč zdravila Učinkovitost – največji učinek, ki ga zdravilo lahko povzroči Moč – zdravilo lahko učinkuje že pri majhnih odmerkih

Receptorji Za učinkovanje se morajo zdravilo vezati na receptorje, ki so na, v membranah

in jedrih Reverzibilno

Agonisti Posnemajo delovanje telesu lastnih molekul Afiniteta Intrinzična učinkovitost α (do 1)

Antagonisti Zdravila zavirajo delovanje endogenih prenašalcev Afiniteta Intrinzična učinkovitost (α = 0)

Delni agonisti Posnemajo delovanje endogenih snovi z manjšimi učinki Afiniteta Intrinzična učinkovitost (α<1)

Medsebojno delovanje zdravil Lahko spreminjajo učinke Neposredna kemična ali fizikalna – IV pripravki

3

Medsebojno delovanje med zdravili in hrano Zmanjšana hitrost absorpcije Sok grenivke lahko zavre presnovo Šentjanževka pospeši presnovo “s hrano” – z ali takoj po obroku “na prazen želodec” – uro prej ali dve uri po oroku

Neželeni učinki Stranski učinki Toksičnost Alergične reakcije Idiosinkratične reakcije Iatrogene bolezni Fizična odvisnost Karcinogeni učinki Teratogenost

Teratogenost Teratogeni učinki – povzročijo nepravilnosti ploda Talidomid (Contergan®) Fokomelija, spina bifida, volčje žrelo, hidrocefalus Načini preprečevanja teratogenih sprememb zdravil – ne zdravil v 1/3mesečju A,B,C,D,X zdravila

Spremenjeni učinki zdravil Starost Sestava telesa Spol Patofiziologija Toleranca Placebo Genetika Variabilnost v absorpciji – biološka uporabnost – oralno – sposobnost doseči

krvni obtok Disciplina (compliance)

Neželeni učinki zdravil Kaj je idiosinkrazija? A. toksična reakcija B. alergična reakcija C. reakcija, ki je lastna bolniku D. anafilaktična reakcija

Disciplina pri jemanju zdravil – compliance Katera trditev označuje discipliniranost pri jemanju zdravil pri geriatričnih bolnikih

pri predpisanemu režimu jemanja zdravil? A. compliance se z leti zmanjšuje B. compliance narašča s starostjo

4

C. compliance narašča s številčnostjo bolezni D. compliance se zmanjšuje pri jemanju več kot treh zdravil

II. DelAvtonomni živčni sistem Parasimpatični živčni sistem Simpatični živčni sistem

Simpatik in ParasimpatikNekateri organi – lahko nasproten učinekMoški spolni organi – lahko dopolnjujoči učinkiDrugi organi – regulirani samo z enim – krvne žile

3 transmitorji Acetilholin (ACh) Noradrenalin (NA) Adrenalin (A)

Holinergičmni receptorji Nikotinski N Nikotinski M Muskarinski

Adrenergični receptorji Alfa 1 Alfa 2 Beta 1 Beta 2 Dopaminski

Holinergilna zdravila Aktivirajo holinergične receptorje Posnemajo ali zavrejo delovanje ACh

6 vrst Muskarinski agonisti – mimetiki Muskarinski antagonisti – blokatorji Ganglijski stimulatorji – mimetiki Ganglijski blokatorji – blokatorji Nevromišični blokatorji – blokirajo ACh Holinesterazni zaviralci – preprečujejo razgradnjo ACh

Muskarinski agonisti Vezava na muskarinske receptorje – aktivacija Betanehol Bradikardija Povečana sekrecija – potenje, slinjenje, solzenje, bronhialna sekrecija, GI Kontrakcija gladkih mišic Konstrikcija pupile (mioza) in akomodacija na blizu (kontrakcija ciliarne mišice)

5

Uporaba Indikacija – retenca urina Dajemo ga PO ali SC – več neželenih učinkov pri SC dajanju Kontraindicirani pri bolnikih s peptično razjedo

Pilokarpin Dajemo ga pri glavkomu

Zastrupitve Gobe in zdravila Močno slinjenje, bronhospazem, bradikardija, hipotenzija, driska, uriniranje Atropin – blokator muskarinskih receptorjev – zdravilo izbire za zmanjšanje

znakov zastrupitve

Muskarinaki AntagonistI Atropin – antiholinergik Blokira delovanje ACh na muskarinskih receptorjih

Atropin Poveča srčno frekvenco Zmanjša sekrecijo Relaksira gladke mišice – bronhijev, mehurja, GI trakta Dilatacija pupile - midriaza Relaksira ciliarno mišico – gledanje le na daleč t 1/2 = 3h Oralno, lokalno, injekcije Uporaba preoperativno – za zmanjšanje trahealne sekrecije Antidot pri zastrupitvah z gobami, z insekticidi in živčnimi bojnimi strupi (+

oksimi)

Neželeni učinki Suha usta, zaprtje, neoster vid na blizu, bleščanje, zvišan očesni tlak, retenca

urina, tahikardija, palpitacije, astma – suh sekret, rdeča, topla, suha koža

Skopolamin Povzroča sedacijo Prepreči slabost in bruhanje pri morski bolezni

Diciklomin Bentyl, Di-Spaz Uporaba pri vzdraženem mehurju

Zastrupitev Antimuskarinska zastrupitev Z beladono – volčjo češnjo, atropinom, scopolaminom, z nekaterimi

antihistaminiki Suha usta, motnje vida, hipertermija, halucinacije, depresija dihanja

antidot

6

Fizostigmin – inhibitor acetilholinesteraze (i AChE) Akivno oglje, ipekakuana

Inhibitorji holinesteraze Reverzibilni – neostigmin Indikacija – myasthenia gravis – avtoimuna bolezen, manj nikotinskih M

receptorjev na motorični ploščici

Blokada nevromišičnega prenosa Reverzna nedepolarizirajoča nevromišična blokada

Holinergična kriza Predoziranje inhibitorjev AChE Povečana bronhialna sekrecija Prizadetost dihanja Atropin lahko pomaga

Ireverzibilni Holinesterazni inhibitorji – v insekticidih Živčni plini Indikacija - glavkom

Adrenergični agonisti Simpatikomimetiki Aktiviranje adrenergičnih receptorjev – kateholamini in necateholamini

Kateholamini Noradrenalin Adrenalin Izoproterenol Dopamin Dobutamin

Nenkateholamini Efedrin Fenilefrin Terbutalin

Alfa receptorska mesta Alfa-adrenergična receptorska mesta: gladke mišice žil, GI trakt, GU trakt – ko je

stimuliran – povzročajo vazokonstrikcijo

Beta 1 Srčna mišica Zvišana kontraktilnost - + inotropni uč. Zvišana frekvenca - + kronotropni uč. Povečana prevodnost AV in SA vozla – + dromotropni učinek

7

Beta 2 Respiratorni sistem – na bronhialnih gladkih mišicah Povzroča bronhodilatacijo Bronhodilatator Povišan krvni sladkor pri bolnikih s sladkorno boleznijo

Adrenergični antagonisti Alfa blokada – za esencialno hipertenzijo Povzroča vazodilatacijo Feokromocitom, pri toksičnosti adrenalina, pri Raynaudovi bolezni

Alfa 1 blokatorji Prazosin – selektivna blokada – minipres Terazosin – Doksazosin – Fentolamin – regitine – neselektivni – feokromocitom

Beta blokada Angina pektoris Hipertenzija Aritmije MI Odpovedovanje srca Hipertiroidizem

Neželeni učinki Bradikardija Zmanjšan srčni output AV blok Odbojna srčna ekscitacija

Neželeni učinki beta2 blokade Bronhokonstrikcija - astma Inhibicija glikogenolize Propranolol

Metoprolol Kardioselektiven – blokira samo beta 1 receptorje Pri običajnih terapevtskih odmerkih

Indirektna antiadrenergična zdravila Zmanjšana simulacija perifernih adrenergičnih receptorjev Rezerpin – hipertenzija Klonidin – centralno delujoč (Catapres)

GI trakt Alfa1 in beta2 receptorji

8

Povečana peristaltika Primarni anorektiki Deksedrin Metamfetamin

Znižajo tudi intraokularni tlak in dilatirajo pupileza zdravljenje glavkoma

III. DelShizofrenija Pozitivni simptomi – halucinacije, deluzije, motnje mišljenja, agitacija itd. Negativni simptom – čustveni odmik, izguba motivacije, poslabšana skrb zase

itd.

Antipsihotiki Konvencionalni antipsihotiki zmanjšajo pozitivne simptome Atipični antipsihotiki zmanjšajo pozitivne in negativne simptome Moč Blokirajo dopaminske 2 receptorje Blokirajo dopamin, acetilholin, histamin in noradrenalin - neželeni učinki Uporaba – shizofrenja, bipolarne psihoze, Tourettejev sindrom, antiemetiki,

druge bolezni vključno s Huntingtonovo horeo

Neželeni učinki Ekstrapiramidni simptomi Motnje gibanja – verjetno zaradi zavore dopaminskih receptorjev

Akutna distonija Zgodnja – spazmi mišic jezika, obraza, vratu, hrbta. Spazem larinksa – nevaren! Zdravljenje z antiholinergiki, benztropinom, difenhidraminom

Parkinsonizem Bradikinezija, obrazna maska, slinjenje, tremor, vlečenje nog, rigidnost,

sakadiran govor in kretnje, sključena drža Prvi mesec zdravljenja Benztropin, difenhidramin, amantadin (Symmetrel) Lahko preneha spontano

Akatizija Potreba po gibanju - nemir Prvi meseci zdravljenja Beta blokerji, benzodiazepini, antiholinergiki – zmanjšanje odmerkov ali

povečana neobčutljivost

Tardivna diskinezija Bolj pri dolgotrajnem zdravljenju Črvasti gibi jezika in obraza, mlaskanje, mahanje po zraku (“lovljenje muh”) Moteno hranjenje

9

Lahko je ireverzibilna – zaradi “superobčutljivih” receptorjev za aktivacijo dopaminskih receptorjev

Nevroleptični maligni sindrom Rigidnost, zelo visoka vročina Visok arterijski tlak, ekstremna tahikardija Prenehanje z antipsihotiki, znižanje vročine, hipertenzije, rigidnosti itd.

Drugi neželeni učinki Antiholinergični učinki Ortostatska hipotenzija Sedacija Nevroendokrini uč. Konvulzije in krči Seksualna disfunkcija

Manj močni Klorpromazin (largaktil) Thioridazin (meleril)

Srednje močni Loksapin (Loxitane)

Močni Haloperidol – malo neželenih učinkov Flufenazin – Trifluoperazin –

Atipični antipsihotiki Malo ekstrapiramidnih znakov Delujejo na pozitivne in negativne simptome Klozapin – nizka afiniteta za Dopaminsko 2 blokado, blokirajo serotoninske

receptorje Povzročajo – agranulocitozo Kontrola krvi in zgodnjih znakov infekcije Risperidon – malo neželenih učinkov

Antidepresanti Depresija, izguba zadovoljstva in zanimanja za običajne akivnosti – 5 simptomov

je prisotnih vsak dan najmanj dva tedna

Triciklični antidepresanti Kemično – 3 benzenski obroči Blokira privzem NA in serotonina - monoaminska teorija depresije Učinki šele po 14 dnevih, vsaj 1 mesec za ugotavljanje uspešnosti zdravljenja

Neželeni učinki Ortostatska hipotenzija, antiholinergični učinki, sedacija, cardialna toksičnost,

krči, krči čeljusti OPOZORILO! Predoziranje! Smrtno nevarno!

10

Selektivni zaviralci privzema serotonina Smrt zaradi predoziranja redka, manj neželenih učinkov

Fluoksetin - Prozac Inhibicija serotoninskega privzema Uporaba – depresija, Obsesivno-kompulzivne motnje, bulimija, napadi panike,

PMS Najmanj 14 dni do začetka učinkovanja

Neželeni učinki Seksualne motnje, slabost, glavobol, nervoza, debelost, serotoninski sindrom Toleranca

Drugi SSRI Zoloft, Paxil, Celexa, Luvox

Zaviralci MAO (MAOi) Za zdravljenje depresije razen za atipično depresijo Tiramin-vsebujoča hrana povzroča hipertenzivne krize

Neželeni učinki Ekcitacija OŽ Ortostatska hipotenzija Hipertenzivna kriza, če bolniki jedo hrano s tiraminom ŠTEVILNE INTERAKCIJE

Atipični antidepresanti Welbutrin – podoben amfetaminu Trazodon Nefazodon Venlafaksin Mirtazepin Amoksapin Reboksetin

Zdravila za bipolarne motnje Epizodi manije in depresije – vmes normalna obdobja mišljenja Litij Kratek t1/2, ozek terapevtski indeks!!!!!!!!!!!!! Nivoji litija morajo biti pod 1,5 mEq/l – sicer toksični znaki Vzdrževalni novoji 0,4-1,0 mEq/l

Toksični znaki Toksičnost se pokaže pri bolnikih z nizkim Na+ Preventiva – opazovanje in merjenje novojev Predoziranje – potrebna hospitalizacija, dializa

Neželeni učinki

11

GI, utrujenost, mišična slabost, tremor, poliurija, teratogeni učinki

Antikonvulzanti Karbamazepin (Tegretol) Valprojska kislina (Depakin)

Benzodiazepini Strah in nespečnost Antianksiozni in uspavala Delovanje na limbični sistem Povečajo učinke gama amino maslene kisline (GABA) (inhibitornega

transmitorja v OŽ) Uporaba proti krčem - konvulzijam Malo stranskih učinkov IV - respiratorna depresija Nizka stopnja zasvojenosti

IV. del Parkinsonova bolezen

Izguba dopaminergičnih nevronov – degeneracija dpšaminergičnih nevronov, ki vodijo v c.striatum

Ekscitatorni vpliv ACh je brez zavore – motnje gibanja

Levodopa Deluje po nekaj mesecih Omogoča sintezo dopamina Oralno – učinkuje šele po nekaj mesecih Je dopaminergično zdravilo

Neželeni učinki Nevrovegetativni, položajna hipotenzija, diskinezija, psihoza Potrebne pavze za učinkovitost

Karbidopa Karbidopo uporabljamo za povečanje učinkov levodope Inhibira dekarboksilazo (pretvarja levodopo v dopamin) na periferiji – zato več

levodope pride do OŽ Nakom® – kombinacija levodope in karbidope

Druga zdravila Selegilin – Jumex Podaljša učinkovitost dopamina iz levodope Lahko upočasni napredovanje bolezni

Agonisti dopamina Aktivirajo dopaminske receptorje

12

Amantadin Symetrel® – omogoča sproščanje dopamina iz preostalih dopaminergičnih

končičevAntiepileptiki

Številne motnje, za katere je značilna povečana vzdražnost nevronov v OŽ Napadi so značilni za vse vrste epilepsij

Razvrstitev epileptičnih napadov Delni napadi (omejeno področje) – enostavni in kompleksni Generalizirani – konvulzivni ali nekonvulzivni, izguba zavesti A. Grand mal B. absence C. atonični D. mioklonični E. status epilepticus F. vročinski

Delovanje antiepileptikov Zaviranje vstopa Na+ – z vezavo na kanalčke v inaktivnem stanju Zaviranje vstopa Ca++ Potenciranje GABA – inhibitorni nevrotransmitor

Fenitoin (Difetoin®) Delni ali tonično-klonični Inhibicija Na+ kanalčkov t ˝ variira od 8-60 h – težko odmerjanje! Odmerek in plazemski nivoji – običajno povezana

Neželeni učinki Sedacija, nistagmus, hiperplazija dlesni (visok %), raš, pazljivo v nosečnosti -

teratogen Interakcije z zdravili – oralni kontraceptivi (zmanjšana učinkovitost), varfarin,

glukokortikoidi, Zvišani nivoji fenitoina - diazepam, INH, valprojska kislina. Znižani nivoji – kronični alkoholizem, fenobarbiton

Terapevtski nivo: 10-20 mcg/ml

Fenobarbiton Barbiturat – ne povzroča takšno sedacijo kot drugi Potencira učinke GABA Delni in generalizirani napadi

Neželeni učinki Sedacija Otroci – paradoksalni učinki Zmanjšan odmerek, če ga dajemo z valprojsko kislino

Karbamazepin Delni in tonično-klonični napadi Zavirajo kanalčke za Na+ Manj neželenih učinkov – lahko zdravilo izbire

Neželeni učinki

13

Motnje vida, glavobol, omotičnost – pri kronični uporabi izginejo Levkopenija, trombocitopenija, anemija Raš, teratogeni učinki

Valprojska kislina Absence Tudi za tonično-klonične napade Zaviranje Na+ in Ca++ kanalčkov Lahko se uporablja za preprečevanje bipolarnih motenj in za migrene

Neželeni učinki Nevrovegetativni, hepatotoksičnost – zvišani encimi Teratogenost Številne interakcije z zdravili

Drugi antiepileptiki Zarontin – absence Benzodiazepini –klonazepam - Rivotril ® Gabapentin - Neurontin®

Status Epilepticus Takojšnji medicinski ukrepi Tonično-klonični krči trajajo 20-30 min ali več Umetno dihanje, IV diazepam (Apaurin ®) ali lorazepam (Loram ®)

Zdravila za mišične spazme Nehotne mišične kontrakcije – različnih vzrokov – najpogostejše poškodbe Diazepam – sedativno delovanje Odvisnost – počasna odtegnitev

Mišična spastičnost Vzrok v OŽ – zvišan mišični tonus, spazmi in izguba ročnosti Multipla skleroza, cerebralna paraliza, poškodbe hrbtenjače, kap

Baklofen Deluje na OŽ, zavira hiperakivne reflekse, ki zajemajo mišično gibanje Neučinkovit pri bolnikih s kapjo, Parkinsonovo boleznijo ali Huntingtonovo horeo Povzroča utrujenost in nemoč Boljši od diazepama, ker ne povzroča zasvojitve in tolerance

Dantrolen Deluje neposredno na skeletne mišice – zmanjša sproščanje Ca++ Multipla skleroza, cerebralna paraliza, poškodbe hrbtenjače, maligna hipertermija

– IV Kontrola jetrnih encimov!

Zdravila za glavobol Zravljenje takoj, ko se pokažejo simptomi Pri blažjih simptomih – ibuprofen, paracetamol, lahko v kombinaciji s kodeinom Če ne zadoščajo – sumatriptan ali alkaloidi ergot

14

Potem opioidni analgetiki

Alkaloidi ergot Povzročajo vazokonstrikcijo Zaustavijo napade, takoj na začetku Oralno, sublingvalno, rektalno, inhalacije Sublingvalno – od 3 do 30 min intervali 3/24h; 5/teden Oralno, inhaliranje enakih odmerkov

“Triptani”

Povzročajo vazokonstrikcijo Ustavijo napad Oralno, nazalna inhalacija, SC injekcije

Profilaktično zdravljenje Beta blokatorji – propranolol valprojska kislina

Opioidi Zdravila, ki delujejo podobno kot morfin Morfin – močan opiatni analgetik – posnema endogene opioidne peptide

(endorfine)

Morfin Močan analgetik za različno uporabo Dajemo ga na različne načine Toleranca in fizična zasvojenost

Številni neželeni učinki Depresija dihanja********** Hipotenzija Zapeka in retenca urina Bruhanje Sedacija Mioza – konstrikcija pupile Ne pri poškodbah glave – zabriše klinično sliko Počasno prenehanje z zdravljenjem Zdravljenje predoziranja – razen umetnega dihanja, uravnavanja arterijskega

tlaka še - antagonist receptorjev – nalokson (Narcanti®)

Transdermalni fentanil Lahko ga dajemo parenteralno Pogosto za indukcijo splošne anestezije Transdermalno – na zgorni del prsnega koša – za kronične bolečine – rak

15

Codein Za srednjemočno bolečino antitusik Pri bolnikih po operaciji glave PO, IM, IV, SC Hidrokodon in oksikodon – lahko hkrati z aspirinom, paracetamolom ali

ibuprofenom

Opioidi agonisti-antagonisti Derivati morfinana nalbufin (Nubain®) Za hujše bolečine, manj depresije dihanja NE za bolnike, ki so zasvojeni z opiati – povzroči abstinenčni sindrom Manj nevarni za odvisnostPomembno Bolniki dobivajo analgetike Bolnik tudi odloča o svojih bolečinah Moramo oceniti Opioidi se dajejo za akutne bolečine – običajni odmerki in trajanje zdravljenja ne

povzročajo odvisnostiAnestezija, ki jo kontrolira bolnik Samodostavni sistem Dan je polnitveni odmerek Vzgoja bolnika – bolnik naj se ne more predozirati, naučiti ga za profilaktične

odmerke

Antagonisti opioidov Nalokson (Narcan®) Kompetitivni antagonist na opioidnih receptorjih IV, IM, SC Lahko povzroča abstinenčni sindrom pri fizično zasvojenih bolnikih

V. in VI. delDiabetes Mellitus Tip I – destrukcija beta celic, včasih ni več tvorbe insulina Tip II – običajno v srednjih letih - združen z debelostjo – odpornost na insulin,

moteno izločanje

Komplikacije Takojšnje Hiperglikemija, hipoglikemija Ketoacidoz Kasnejše Motnje krvnega pretoka Stroga kontrola krvnega sladkorja ji lahko prepreči Kardiovaskularne komplikacije Mikrovaskularna bolezen – pretok krvi v mikrožilah je znižan, levica, slepota Retinopatija Nefropatija – ledvične okvare – primarni vzrok obolevnosti in smrtnosti

16

Nevropatija – okvare živcev Amputacije Impotenca GastroparezaKako ga diagnosticiramo? Merjenje krvnega sladkorja Obremenitev z glukozo Merjenje acetil hemoglobina

Zdravljenje Tip I Kontrola krvnega sladkorja Insulin Dieta Fizična aktivnost

Zdravljenje tipa II Kontrola krvnega sladkorja Dieta Fizična aktivnost Oralna hipoglikemična zdravila in/ali insulin dodatno

Zakaj potrebujemo insulin? Deluje anabolično Hrani energijo in ustvarja energijske zaloge Zaradi insulina se glukoza spremeni v glikogen, aminokisline v proteine,

maščobne kisline v trigliceridePomanjkanje insulina Hiperglikemična koma KetoacidozaVrste insulina “naravni” insulin in 4 modificirani insulini Regularni (naravni) – čista raztopina, hitro delujoči, kratko delovanje Edinega lahko damo IVInsulini NPH insulin – regular mešan s protaminom (veliki protein) počasnejša absorpcija Dolgo delovanje Lente – mešan s cinkom – daljše delovanje Ultra-lente najdaljše delovanje U-100 in U-500 (za bolnike odporne na insulin)Dajanje SC – oralno se hitro inaktivira Samo regularni insulin lahko dajemo IV Mesta – rame, bedra, trebuh Paziti, da se insulini lahko mešajoDrugi načini dostave Jet injektorji Pen injektorji Prenosne insulinske črpalke

17

Implantirane črpalke Intranazalni insulin

Shema odmerjanja Običajna – 2/3 zjutraj, ostalo zvečer – dolgodelovanje s kratkodelujočimi (težka

kontrola) Intenzivna običajna terapija – regularni pred vsakim obrokom in ultralente zvečer

(lažja kontrola) Kontinuiran SC insulin – regularni insulin (natančna kontrola glukoze)Neželeni učinki Hipoglikemija – takojšnje ukrepanje Lipodistrofija Alergije

Oralni hipoglikemiki Sulfonilurea – stimulira sproščanje insulina iz pankreasa 2-3 krat na dan Neželeni učinki – hipoglikemija, kardiovaskularna toksičnost? Meglitinidi Nateglinid(Starlix®), repaglinid (Novoform®) Novejši – stimulira sproščanje insulina iz pankreasa Obrok do 30 minutes po zdravilu Kratek t1/2

Biguanidi Metformin (Agluran®, Glucophage®) – zmanjša tvorbo glukoze v jetrih GI težave NE pri bolnikih z jetrnimi (laktoacidoza) in ledvičnimi boleznimi

Zaviralci glukozidaze alfa Akarboza (Glucobay®) – upočasni absorpcikjo ogljikovih hidratov iz hrane (z

inhibicijo “razgradnje” encima v prebavilih) GI težave, okvare jeter

Tiazolindioni Glitazoni (pioglitazon) - povečajo sposobnost tarčnih celic na insulin Rosiglitazon (Avandia®) - varnejši

Motnje ščitnice T3 in T4 tvori ščitnica Metabolizem, delovanje srca, rast in razvoj T3 je učinkovitejši Stimulacija porabe energije, stimulacija srca, omogoča rast in razvoj Negativna povratna zveza od hipotalamusa in sprednje hipofize

Hipotiroidizem

18

Znaki in simptomi Doživljensko zdravljenje pri odstranjeni ščitnici Levtiroksin (T4) – PO, dnevno, t1/2 = 7 dni Hipertiroidizem Gravesova bolezen in toksična nodularna golša Znaki in simptomi Kirurška odstranitev ščitničnega tkiva Radioaktivni jod Zavrta sinteza tiroksina z antitiroidnimi zdravili

Zdravila za hipotiroidizem (PTU) Propiltiouracil – inhibira sintezo hormona Kratek t ˝, učinki šele po 1-2 tednih Agranulocitoza, hipotiroidizem Metimazol

Zdravila za ščitnico Radioaktivni jod – uniči ščitnično tkivo Iodidi – raztopina Lugola – visoke koncentracije zavrejo ščitnico Propranolol

Zdravila za astmo Kronično vnetje dihalnih poti Edem, mukus, hipertrofija gladkih mišic, bronhokonstrikcija

Glukokortikoidi Inhalacije, PO, IV Zmanjšajo vnetje in mediatorje vnetja, aktivnost vnetnih celic in zmanjšajo edem Inhaliranje – izbira za astmo, dnevno PO glukokortikoidi – pri hudi astmi

le za krajšo dobo

Neželeni učinki Inhalirani – orofaringealna kandidiaza Bolniki lahko grgrajo, uporabljajo nebulizator za preprečevanje nabiranja GK v

žrelu Oralni GK – supresija nadledvičnih žlez, hiperglikemija, osteoporoza, zaustavljena

rast, peptični ulkusi

Kromolin Zmanjšanje vnetja – manjše izločanje histamina itd. Inhaliramo Pomemben

Beta2 – adrenergični agonisti Za akutni bronhospazem in astmo pri naporu Bronhodilacija, bolj selektivna kot pri adrenalinu

19

Inhalirani ali PO – PO delujejo dalj časa Neželeni učinki: tahikardija, tremor, angina Albuterol in terbutalin – PO

Metilksantini Teofilin – ekscitacija OŽ in bronhodilatacija PO Ozko terapevtsko okno 5-15 μg/ml Tremor, driska, nemir, nespečnost

Atrovent Ipratropij – bronhospazem s KOBP Muskarinski antagonist Omogoča bronhodilatacijo Lahko ga dajemo v kombinaciji z albuterolom

Zdravila za alergični rinitis, kašelj, prehlad Oralni antihistaminiki – zmanjšanje kihanja, izcedka iz nosa, srbenja v nosu Ne zmanjšajo edema Učinkovitejši kot profilaksa Sedacija antihistaminikov prve generacije (defenhidramin)

Intranazalni glukokortikoidi Proti vnetni učinek – zmanjšani znaki vnetja in celo kongestija Neželeni učinki – blagi Enostavna uporaba – 1-3 tedne

Intranazalni kromolin Zmanjša vnete in sproščanje histamina ter drugih mediatorjev vnetja iz mastocitov Zapoznelo delovanje Minimalni stranski učinki

Simpatikomimetiki Dekongestivi Vazokonstrikcija nazalnih krvnih žil Zmanjšajo nahod PO ali lokalno Lahko odbojna kongestija, kronični nahod pri dolgotrajni uporabi, stimulacija OŽ,

kardiovaskularni učinki, zasvojenost

Zdravila za kašelj Antitusiki - tusisedativi – zmanjšajo kašelj Opioidni in neopioidni antitusikiKodein Najučinkovitejši – zviša prag kašlja Je narkotik – dajemo ga v majhnih odmerkih 10-20 mg PO

20

Redko ga dajemo otrokomNeopijevi antitusiki Dekstrometorfan Deluje na OŽ, ne zasvoji OTC pripravek DifenhidraminEkspektoranti in mukolitiki Ekspektoranti – stimulirajo tok sekrecije v dihalih- guaifenezin Mukolitiki – utekočinijo mukus – kašelj postane bolj poduktiven

VII. DelDiuretiki Povečajo izločanje urina Primarno za hipertenzijo in mobilizacijo tekočine iz edemov pri obolenju ledvic,

odpovedovanju srca, cirozi Anatomija Glomerulus Proksimalni zaviti tubuli Henlejeva zanka Distalni zaviti tubuli Funkcionalna enota nefrona Fiziologija Funkcije Čiščenje ekstracelične tekočine, vzdrževanje volumna ekstracelične tekočine in

njene sestave. Acido-bazno ravnotežje Izločanje neuporabnih in toksičnih snoviProcesi Filtractja - glomerulus Reabsorpcija Tubularna sekrecijaDelovanje Proksimalni zaviti tubuli – 65% of filtriranega Na+ in Cl- se reabsorbira skupaj z

bikarbonatom in K+ Voda pasivno sledi Henlejeva pentlja – voda se reabsorbira v intersticij iz descendentnega kraka

pentlje – urin se koncentrira Ascendentni krak – Na+ in Cl- se reabsorbirata (20%) voda ostane v pentlji Distalni zaviti tubuli – 10% Na+ in Cl- -voda sledi (bližnji del) Oddaljeni del zavitih tubulov in zbiralc – zamenjava Na+ za K+ (aldosteron);

končno koncentracijo urina regulira ADH. Mehanizem delovanja Blokada reabsorpcije Na+ in Cl- Voda ostane v nefronu Diuretiki imajo največji učinek z blokiranjem reabsorpcije Na+ in Cl- Diuretiki vhodnega kraka Henlejeve zanke Furosemid – deluje na pentljo (najbolj iučinkovit) Blokira reabsorpcijo v ascendentnem delu Henlejeve pentlje (20% Na+ in Cl-)

21

PO, IV, IM Indikacije

Neželeni učinki Hiponatriemija, hipokloremija, dehidracija, hipokaliemija Hipotenzija Ototoksičnost Interakcije z digoksinom Drugi – etakrinska kislina, torsemid

Tiazidni duretiki Učinki so podobni najmočnejšim diuretikom, čeprav je diureza manjša Hidroklorotiazid Bližnji distalni zaviti tubuli (kjer je manjša reabsorpcija Na+ in Cl-) Ledvica morajo delovati normalnoNeželeni učinki Podobni, kot pri diuretikih Henlejeve pentlje, razen ototoksičnosti

Antikaliuretični diuretiki Lahko jih uporabljamo z diuretiki Henlejeve zanke ali tiazidnimi zaradi varčevanja

s kalijem Majhna diureza Aldakton blokira delovanje aldosterona v distalnem nefronuMehanizem delovanja Zavor reabsorpcije Na+ Učinek po 1-2 dnevih Hipertenzija in edemi, hiperaldosteronizem Običajno v kombinacijahNeželeni učinki Hiperkaliemija Ne dodajamo K+ ali drugih antikaliuretičnih diuretikovDrugi diuretiki Triamteren – zaavira mehanizem izmenjave – deluje hitro Hipertenzija in edemiOsmotski diuretiki Manitol – inhibira pasivno reabsorpcijo vode Uporaba – preprečitev okvare ledvic, rzmanjšanje intrakranialnega tlaka,

zmanjšanje intraokularnega tlaka Samo IV – lahko kristalizira – vedno uporabljamo filter na igliNivoji K+ Hipokaliemija – pod 3,5 mEx/l - diuretiki, bruhanje, driska Nevarno za srce – skeletne mišice Nevarno, če jemljemo digoksin K+ lahko dajemo PO ali IVNeželeni učinki GI motnje

22

IV – hiperkaliemija – potrebna razredčitev, počasno dajanje Hiperkaliemija Preveč K+ Ukrepi – Ca++, glukoza in insulin, na+hidrogen karbonat,Na+ polistiren sulfonatHipomagneziemija Vzroki – driska, bolezni ledvic, alkoholizem itd. Nevarno za srce PO ali IV

VIII. DelRegulacija minutnega volumna 5l /min MV=SF X UV Srčna frekvenca Utripni volumen Preload Afterload

Starlingov zakon Kontrakcija ventriklov je proporcionalna raztegnitvi (dolžini) mišičnih viter Povečan venski dotok – povečan je utripni volumen!Regulacija arterijskega tlaka Arterijski tlak = periferni upor + minutni volumen Arterijski tlak– 1. Avtonomski živčni sistem (hter) 2. Renin-angiotenzinski sistem (ure ali dnevi) 3. Ledvice (dnevi ali tedni)Zdravila, ki delujejo na renin-angiotenzinski sistem Inhibitorji angiotenzin-konverting encima (ACEi) Zaviralci Angiotenzinskih II receptorjev (iAT II) Primarna indikacija – hipertenzija, odpovedovanje srca, MI, diabetična nefropatijaDelovanje renin-angiotenzinskega sistema Angiotenzin I, II, III Najmočnejši – angiotenzin II Povzroči vazokonstrikcijo in stimulira izločanje aldosterona in lahko okvari srce in

žile (posebno po MI)

Kaptopril Prvi zaviralec ACE PO Zavira ACE Reducira volumen krvi, vazodilatacija, preprečuje remodeliranje srca Jemati na prazen želodecNeželeni učinki Kašelj, hipotenzija, učinek prvega odmerka, hiperkaliemija, okvara ledvic, okvare

ploda, angioedem, neutropenija, sprememba okusa

Enalapril - Enalaprilat

23

Enalaprilat – aktivna oblika (spremeni se v jetrih) Lahko ga dajemo IV pri hudi hipertenziji Lisinopril - novejši

Zaviralci angiotenzinskih II receptorjev Blokirajo delovanje angiotenzina II Losartan – ne povzroča angioedemaali kašlja Samo za hipertenzijo Ne povzročajo hiperkaliemije Kontraindicirani v nosečnosti

Zaviralci Ca++ kanalčkov Preprečijo Ca++ da vstopi v celice Uporaba: hipertenzija, angina pektoris, sritmije Ca++ kanalčki in žilno gladko mišičje – kadar so blokirani – preprečijo kontrakcijo,

zato vazodilatacija

Kalcij in srce Pozitivni inotropni učinek Blokiran upočasni frekvenco Blokiran upočasni prevajanje skozi AV vozel Kalcijevi kanalčki so povezani z beta 1 receptorji – imajo identične učinke

Verapamil Blokita Ca++ kanalčke v žilah in srcu Za angino pektoris, hipertenzijo in aritmije Vazodilacija je najmočneje izražena PO ali IV Neželeni učinki: zapeka, omotičnost, bradikardija, hipotenzija, edemi gležnjev in

stopal

Diltiazem Vazodilacija – znižanje krvnega tlaka Za hipertenzijo, angino pektoris in aritmije

Nifedipin Dihidropiridini – delujejo na gladke mišice Blokirajo kanalčke za Ca++ v gladkih mišicah žil – vazodilacija Za angono pektoris, hipertenzijo Neželeni učinki – omotičnost, hipotenzija, refleksna tahikardija

Drugi dihidropiridini Niardipin – Amlodipin – Felodipin – Nimodipin – selektivn blokada Ca++ kanalčkov v cerebralnih žilah

Vazodilatatorji

24

Indikacije – hipertenzija, angina pektoris, popuščanje srca Nekateri delujejo na arteriole, drugi na vene Nekateri na oboje

Neželeni učinki zaradi vazodilatacije Položajna hipotenzija Refleksna tahikardija Povečanje krvnega volumna

Hidralazin Apresolin – dilatacija arteriol Za hipertenzijo Manj položajne hipotenzije

Drugi Minoksidil – huda hipertenzija Diazoksid – Nitroprusid – hipertenzivna kriza – povzroča vensko in arteriolarno dilatacijo.

Dajemo ga IV

Zdravila za hipertenzijo Sprememba načina življenja in zdravila Primarna (esencialna) Sekundarna Zdravljenje doživljensko

Posledica hipertenzije Obolenje srca, ledvic, slepota, kap Brez vidnih simptomov Cilj – sistolični < 140 in diastolični < 90 mmHgSprememba življenskih navad Zmanjšanje telesne teže Manj Na+ Manj alkohola Fizična aktivnost Prenehanje kajenja Vzdrževanje vnosa K+ in Ca++Farmakološko zdravljenje A delovanja antihipertenzivov 1. Možgansko deblo 2. Gangliji simpatika – za krize 3. Adrenergični končiči 4. Beta 1 receptorji na srcu 5. Alfa 1 – receptorji v krvnih žilahMesta delovanja antihipertenzivov 6. Vaskularne gladke mišice 7. Renalni tubuli 8. Beta 1 receptorji na juksta glomerularnih celicah

25

9. Angiotenzin-konverting encim 10. Angiotenzinski II receptorji

Izbira zdravil Diuretiki in beta blokatorji Spremljajoče bolezni Koristnost kombiniranega zdravljenja Odmerjanje Stopenjsko zdravljenje

Spremljajoče bolezni Renalne bolezni – ACE inhibitorji, diuretiki Diabetes – ACE inhibitorji, alfa blokatorji, nizki odmerki diuretikov

Zdravila za angino pektoris (AP) Cilj – preprečitev MI in smrti Preprečenje bolečin in ishemije miokarda3 vste AP Kronična stabilna Variantna - Prinzmetalova NestabilnaNitroglicerin Organski nitrat Deluje na žilno gladko mišico in povzroči vazodilataijo Primarino deluje na vene Skromna dilatacija arteriol Zmanjšana poraba kisika zaradi zmanjšanega venskega priliva - stabilna APPoti dajanja PO, SL, IV, bukalno, transdermalno Prehajajo membrane Neželeni učinkio – glavobol, tahikardija, hipotenzija Ne kombinirati z drugimi zdravili, ki povzročajo vazodilatacijo (Viagra) ali

antihipertenziviNeželeni učinki nitroglicerina Toleranca, zato začeti z najnižjimi odmerki Dnevi brez zdravila Dolgodelujoči preparati proti preparatom, za akutne napadeIndikacije za nitroglicerin Akutna AP Profilaksa AP IV – krvni tlak, MI, nestabilna AP

Zdravila za popuščanje srca ACE inhibitorji Diuretiki Beta blokatorji Digoksin

26

SpironolaktonPopuščanje srca Glavni vzroki – hipertenzija, MI Neprimerna perfuzija tkiv zaradi popuščanje črpalke, prevelik volumenZačaran krog Dilatacija srca Povečan tonus simpatika Retenca vode in povečan volumen krviRazdelitev obolenj I – ni ovir za fizično aktivnost II – rahle omejitve III – večje omejitve IV – simptomi se kažejo pri mirovanjuNefarmakološki ukrepi Omejitev soli - Na+ Zmanjšati dnevno količino tekočin Zmanjšati telesno težo Prepoved alkohola Večja fizična aktivnostZdravila ACE inhibitorji Primerno odmerjanje – običajno prenizko Blokatorji angiotenzinskih AT II receptorjev Hidralazin in izosorbid v kombinaciji, če ne prenašajo iACEDodatna zdravila Diuretiki Beta blokatorji Spironolakton – zaviralci aldosteronskih receptorjev z ACE inhibitorji Inotropna zdravilaDigoksin Kardiotonični glikozid – pozitivno inotropni učinek Ozko terapevtsko okno Zavira K+/Na+ ATPazo, tekmuje za K+, vpliva na Ca++ črpalko. Kadar je K+

nizek, je digoksin visok – večja toksičnostUčinki digoksina Zviša srčni output Znižan tonus simpatika Povečana diureza Zmanjšano izločanje renina Ne podaljša življenja Zmanjša prevodnost skozi AV vozel in zmanjša avtomatizem SA vozlaNeželeni učinki ARITMIJE (bigeminus, VES) TOKSIČNOST – zelo ozko terapevtsko okno - hipokaliemija poveča toksičnost GI – motnje Utrujenost Motnje vida - ksantopsija

27

Terapevtski plazemski nivoji Pomembno – O,5-2,0 ng/ml Bolniki imajo lahko toksične znake tudi pri normalnih koncentracijah Merjenje – pacemaker, antiaritmiki, K+, Fab protitelesaAntiaritmiki Tahiaritmije, bradiaritmije Spremembe v EKG Prevodni sistem srcaAritmije Supraventrikularne, ventrikularne tahiaritmije

Antiaritmiki Amiodaron – Razred III blokatorji K+ kanalčkov – upočasnijo refraktorno dobo Zmanjšan avtomatizem SA vozla, znižana prevodnost skozi AV vozel Dolg t 1/2 Stranski učinki – pljučna toksičnost Modro obarvana koža GI motnje Okvara jeter Okvara ščitniceAdenozin Zaustavi supraventrikularno tahikardijo Ekstremno kratek t 1/2Zdravila, ki nižajo LDL lipoproteine v plazm Zakaj imamo holesterol? Kako se sintetizira? Dieta Jetrni encimi – reduktaza, enzcim, ki je potreben za sintezo HMG CoA (hidroksi-

metil-glutaril koencim A). Zdravila zavirajo ta encim Nasičene maščobe povzročajo večji porast holesterola, kot holesterola hrani sam.Lipoproteini Pomagajo pri transportu maščob (trigliceridov in holesterola v plazmi) VLDL Vsebujejo največ trigliceridov v krvi Prenašajo iz jeter do maščobnega tkiva Povezani z aterosklerozo?Lipoproteini nizke gostote LDL Vsebujejo holesterol kot primarni lipidi Prenašajo holesterol do tkiva (nejetrnega) Močno prispevajo k koronarni ateroskleroziLipoproteini visoke gostote HDL HDL prenašajo holesterol iz tkiva nazaj v jetra – pomagajo odstraniti holesterol iz

perifernih tkiv Zvišani HDL zmanjšajo nevarnost kardiovaskularnih bolezniLipoproteini LDL sodelujejo pri tvorbi ateromatoznih plakov na endotelu arterij Poškodba – vnetni proces

28

Ukrepi pri visokem LDL holesterolu Spremenjena dieta Zmanjšanje rizičnih dejavnikov – kajenje, pomanjkanje fizične aktivnosti,

hipertenzija, sladkorna bolezen, debelost, alkoholZdravila “Statini” – zaviralci reduktaze HMG CoA – široko uporabljeni – povečajo število

LDL receptorjev na jetrnih celicah Lovastatin, Fluvastatin, Pravastatin, Simvastatin, Atorvastatin, CerivastatinUčinki Nižji LDL holesterol Jemanje zvečer Zvišan HDL holesterol Dodatni koristni učinki Klinični poskusi potrjujejo primarno in sekundarno preventivo Neželeni učinki: hepatotoksičnost, GI motnje, miopatija

Adsorbensi žolčnik kislin Holestiramin (Sevit®) Zveča LDL receptorje na hepatocitih Lahko jih kombiniramo s “statini”.

Nikotinska kislina Zniža LDL Zviša HDL Neželeni učinki – nikotinska zariplost, srbenje, rdeča koža, GI težave Hepatotoksična

Fibrati “fibrati” – nižajo VLDL, višajo HDL Zmanjšana sinteza trigliceridov Hepatotoksični Fenofibrat(Katalip®) Gemfibrozil (Elmogan®)

Pregled koagulacije Poškodba žil Tvorba fibrinskega čepa – trombociti se prilepijo na poškodovano steno, aktivirajo

zlepljanje (končni rezultat so fibrinogenski mostički med glikoproteinskimi IIb/IIIA receptorji)

Koagulacija–tvorba fibrina do fibrinskega strdka

Koagulacija Intrinzični in ekstrinzični dejavniki Faktorji VII, IX, X in protrombin potreben vitamin K za sintezo Antitrombin III inhibira tvorbo krvnih strdkov, da ne pride do strdkov drugje v

telesuOdstranjevanje strdkov

Plasminogen do plazmina – encim, ki razgradi fibrinsko mrežo strdka

29

Tromboza Arterijska – poškodba žilne stene ali ruptura lehe – agregacija trombocitov Venska tromboza – zaustavitev krvnega pretoka zaradi tvorbe trombusa, ki se

odtrga in postane embolus Parenteralni antikoagulanti

Heparin – injiciranje Pomaga inaktivirati trombin, faktor Xa in druge *Profilaksa venske tromboze T1/2 je kratek – dajemo ga v začetku kot bolus (akutno)

Uporaba Nosečnost – če je potrebno MI Operacije na odprtem srcu preventiva DIC

Neželene reakcije Krvavitve Trombocitopenija – inducirana s heparinom Preobčutljivost Protamin sulfat za prenehanje učinka Spremljanje PTČ Dajemo ga enotah

Nizko molekularni heparin Lahko ga dajemo po shemi, brez kontrole PTČ Ne povzroča trombocitopenije Bolnik si ga lahko injicira sam doma Inaktivira faktor Xa in se ne more vezatio na trombin in ga inaktivirati Dajemo ga SC

Neželeni učinki Krvavitve Trombocitopenija Nevrološke poškodbe pri spinalni anesteziji – spinalna, epiduralna krvavitev Predstavniki:– Enoxaparin - Lovenox– Dalteparin– Ardeparin

Oralni antikoagulanti varfarin Podganji strup Antagonist vitamina K – blokira sintezo vitamin K odvisnih dejavnikov v

koagulacijski kaskadi Maksimalni učinek v nekaj dnevihUporaba Dolgotrajna profilaksa tromboze Umetne srčne zaklopke Atrijska fibrilacija

30

Potrebno merjenje PTČ (protrombinski čas) in INR (vsebuje korekcijski fakor za Tcontains a correction factor for PTČ)

PTČ/INR moramo pogosto spremljati

Neželeni učinki varfarin ima številne interakcije z zdravili Vitamin K lahko dajemo pri predoziranjuAntitrombotična zdravila Prevencija tromboze v arterijah Aspirin – zmanjša zlepljanje trombocitov Indikacije – profilaksa MI, preprečitev reinfarkta pribolnikih z akutnim MI,

preprečitev kapiAspirin Nizki odmerki - ne večji od 325mg/dan Neželeni učinkiAntagonisti adenozinskih difosfatnih receptorjev Blokirajo ADP receptorje, preprečijo z ADP stimulirano zlepljanje Tiklopidin – preprečuje kap Klopidogrel – preprečuje kap in MIAntagonisti glikoprotein IIb/IIIa receptorjev Reverzibilna blokada IIb/IIIa receptorjev – inhibira končno stopnjo agregacije Uporaba pri akutnem koronarnem sindromu in perkutani koronarni intervencijiTrombolitiki Odstranjujejo že formirane srdke “razbijalci strdkov” Streptokinaza tPA

IX. DelUlkusna bolezen Neravnotežje med mukozno obrambo in agresivnimi dejavniki Glavna obramba – mukus in bikarbonat Glavni agresor – želodčna kislina, H.pylori, nesteroidni protivnetni antipiretični

analgetiki (NSAA), pepsin

Obrambni dejavniki Preprečijo, da vi se želodec in dvanajsternik poškodovala (samo-prebava) Mukus – stalno izločanje, zaščita Bikarbonat – iz endotelijskih celic, nevtralizirajo H ione Krvni pretok – boljši pretok pomaga pri boljši obrambni sposobnosti mukoze Prostaglandini – stimulirajo izločanje biarbonata in mukusa in pomogočajo krvni

pretok in zmanjšajo izločanje želodčne kisline

Agresivni dejavniki Helicobacter pylori – gram negativna bakterija, lahko živi v želodču in

dvanajstniku Lahko uniči plast mukusa, vnetni odgovor na bakterijo zmanjša obrambo, tvori

ureazo, ki tvori CO2 in amoniak, ki je toksičen za mukozo

31

NSAA – zavirajoi tvorbo prostaglandinov (PG) Zmanjšajo pretok krvi, zmanjšajo tvorbo mukusa in bikarbonata, povečajo

izločanje želodčne kisline Želodčna kislina – potrebna za nastanek razjede – aktivira pepsin in

poškoduje mukozo Pepsin Kajenje

Zdravila Antibiotiki Zdravila proti izločanju kisline Zaščita mukoze Zdravila proti izločanju kisline povečajo odpornist mukoze Antacidi

Nefarmakološko zdravljenje Dieta – sprememba v hranjenju, 5-6 majhnih obrokov na dan Opustitev kajenja, NSAA in aspirin so prepovedani, tako tudi alkohol

Antibakterijska zdravila Kombinacije Bizmut – poškoduje celično steno H. pylori Klaritromicin – inhibita sintezo beljakovin Amoksicilin – popškodba bakterijske stene, hkrati z omeprazolom Tetraciklin – inhibira sintezo beljakovin Metronidazol – odpornost

Antagonisti histaminskih H2 receptorjev Zmanjšajo izločanje želodčne kisline (aktivacija receptorjev H2 poveča izločanje

HCl) Cimetidin - PO, IV, IM Jemljemo ga 12 tednov za ozdravitev razjede Uporaba – ulkusi, GERB, Zollinger-Ellisonov sindrom, aspiracijski pneumonitis,

zgaga, motnje v prebavi

Ranitidin (Ranital®) Močnejši kot cimetidin Manj neželenih učinkov Manj interakcij z zdravili PO, IM, IV Famotidin, Nizatidin

Zaviralci protonske črpalke - PPI Zmanjšajo izločanje želodčne kisline Omeprazol – Ultop® – predzdravilo, ki se spremeni v aktivno obliko v parietalnih

celicah želodca – inhibita encim, ki tvori HCl Ulkusi, GERB, Zollinger-Ellisonov sindrom Lahko pripomore k razvoju tumorjev želodca

Drugi PPI

32

Lansoprazol Rabeprazol Pantoprazol – Controloc® – dajemo ga 40 mg na dan

Sukralfat Tvori zaščitno pregrado mpred pepsinom in kislino Tvori lepljiv gel, ki prevleče ulkus Dajemo ga na 6 h Zelo malo stranskih učinkov – minimalno se absorbira

Misoprostol Prepreči, da bi se razvili ulkusi po daljši uporabi NSAA Nadomestek za endogene prostaglandine

Antacidi Peptična razjeda in GERB Neutralizirajo kislino Odmerjanje – 7 krat na dan

Odvajala Funkcija debelega črevesa – absorpcija vode in elektrolitov Praznjenje črevesa – individualno Vlaknine v hrani Odvajala Tvorba mehkega blata v 1 ali večih dnevih Katarktiki – hitro delujejo, evekuacija tekočine iz GIT, močni

Indikacije za odvajala Boleča peristaltika Za zmanjšanje napetosti v trebuhu Izpraznjenje črevesa pred preiskavami Odstranitev srupov Preprečitev zapeke zaradi nosečnosti ali zdravil

Kontraindikacije za odvajala Vnetne bolezni črevesa Akutni abdomen Kronična uporaba in zasvojenost

Razvrstitev I – osmotski (veliki odmerki) II – osmotski (majhni odmerki), stimulanti, razen ricinusovega olja –

najpogostejše odvisnost III – tvorci mase/volumna- surfaktanti

Tvorci mase Identični vlakninam – zmehčajo fekalno maso, povečajo volumen Začasno zdravljenje zapeke, predvsem pri bolnikih z vnetimi prebavili Lahko pomagajo pri driski

Neželeni učinki Se ne absorbirajo – ni sistemskih učinkov Jemati jih moramo z dovolj vode Intestinalna, ezofagealna obstrukcija

33

Metamucil, citrucel

Surfaktantna odvajala Bisacodil, ricinovo olje Stimulirajo peristaltiko prebavil Povečajo količino vode in elektrolitov v lumnu črevesa Povzročijo odvajanje v 6-12 h

Vrste Bisakodil – Dulcolax® – svečke, PO Antrakinoni – sena, čistilna krhlika Ricinovo olje – deluje v tankem črevesu

Osmotska odvajala Vlečejo vodo v lumen črevesa Čas delovanja je odvisen od odmerka Mg++, Na+ in K+ soli Lahko povzročijo dehidracijo Neravnotežje elektrolitov

Različna odvajala Mineralna olja Laktuloza Glicerinske svečke Polietilen glikolne – elektrolitne raztopine Nevarnost odvisnosti

Pogosti vzroki zapekeEdukacija

Prokinetična zdravila Reglan zmanjša slabost in poveča peristaltiko zgornjih prebavil Dajemo pri slabosti zaradi kemoterapije GERB Diabetična gastropareza Neželeni učinki – driska, sedacija, ekstrapiramidni znaki (dopaminski antagonist)Antiemetiki Antagonisti serotoninskih receptorjev – Ondansetron (Onilat®,Zofran®) –

učinkoviti, kombinirajo se z deksametazonomFenotiazini Bloirajo dopaminske 2 receptorje v kemoreceptorski zoni Stranski učinki: EPS, antiholinergični učinki, hipotenzija in sedacija Proklorperzin, fenergan, klorpromazinButirofenoni Haloperidol in droperidol Blokada dopaminskih 2 receptorjev v kemoreceptorski zoni Druga zdravila

GlukokortikoidiKanabinoidi

34

BenzodiazepiniAntihistaminiki

Antidiaroiki Simptom – prevelik volumen in tekoča stolica Infekcije, prebavni problemi, obolenja črevesa, vnetja Cilji:

Elektrolitno neravnotežje in dehidracijaZdravljenje vzrokov, nadomeščanje vode in elektrolitov, manjšanje bolečin, zmanjšanje hitrosti pasaže neformirane stolice

Nenspecifično, simptomatsko zdravljenje Opioidi – zmanjšajo peristaltiko, zmanjšajo tekočino v tankem črevesu – stolica

gre v široko črevo z manj tekočine Lomotil in imodium Snovi, ki nabrekajo Antiholinergiki in spazmolitiki - atropin

Infekcijska driska Infekcije – bakterije in virusi Salmonella, shigella, campylobacter, clostridium Driska popotnikov – E. coli

Crohnova bolezen in ulcerativni kolitis Aminosalicilati – sulfasalazin – metaboliziran tvori komponento, ki zmanjša

vnetje Blag do srednje močan ulcerativni kolitis Glukokortikoidi – zmanjšajo vnetje Primarno za poslabšanja

Imunomodulatorji Azatioprin in merkaptopurin Ciklosporin Infliximab Metotreksat

X. DelAntimikrobna zdravila

Selektivna toksičnost Večja toksičnost za mikroorganizem kot za gostitelja Bakterijska celična stena Inhibicija encimov, ki jih imajo samo bakterije Motena sinteza bakterijskih beljakovin in NK

Razvrstitev Občutljivost Ozek spekter, širok spekter

35

Antibakterijska sredstva Antivirusna ProtiglivičnaMehanizmi delovanja Celična stena Celična membrana - propustnost Letalna inhibicija sinteze bakterijskih beljakovin Neletalna inhibicija sinteze bakterijskih beljakovin Inhibicija sinteze NK Antimetaboliti Inhibitorji virusnih encimov

Odporne bakterije Staphylococcus aureus, enterococcus faecalis, enterococcus faecium,

pseudomonas aeruginosa in mycobacterium tuberculosis

Mehanizmi odpornosti Mikrobi lahko sintetizirajo encime, ki razgradijo antibiotike (penicilini) Spremenijo aktivni privzem zdravil (tetraciklini) Spremembe receptorjev, na katere se vežejo antibiotiki (aminoglikozidi) Sinteza snovi, ki delujejo nasprotno antibiotikom

Upočasnitev pojava rezistence Dajemo le če je treba Ozek spekter Omejena uporaba novih antibiotikov Minimalno dajanje antibiotikov živini

Izbira Identificiranje povzročitelja Antibiogram Dejavniki gostitelja – mesto infekcije, obrambna sposobnost gostitelja, alergije,

nezmožnost dostopa zdravila na mesto infekcije, toksičnost za bolnika

Kombinacije antibiotiovHude infekcijeMešane infekcijePreprečitev rezistence – tuberkulozaManjša toksičnostPovečano antibakterijsko delovanje B.Kulture pred začetkom zdravljenja Občutljivost na zdravila

Profilaksae Kirurgija Bakterijski endokarditis Nevtropenija drugo

36

Nepravilna uporaba Virusi Nepravilni odmerki, trajanje zdravljenja Premajhna informiranost Namesto kirurške drenaže

Bakterijska stena Penicilini – oslabijo jo, vdere voda in celica odmre Mehanizmi rezistence – nedosegljivost mest infekcije, bakterijski encimi (beta

laktamaza)

Razvrstitev Ozek spekter– penicilinazno občutljvi Ozek spekter – penicilinazno rezistentni Širokospektralni penicilini Penicilini z razširjenim spektrom

Penicilin G Gram pozitivni, G- koki in nepenicilinazna Neisseria gonorrhoeae, anaerobne

bakterije in spirohete

Penicilini Na+ penicilin K+ penicilin Prokain penicilin Benzatin penicilin Ne PO Običajno IM Samo Na+ in K+ IValergija Najpogostejša alergija Križna preobčutljivost s cefalosporini

Penicilinazno-rezistentni penicilini Rezistentni za beta-laktamazo Naficilin Oksacilin Kloksacilin Dikloksacilin Meticilin – rezistentni soji (MRSA) – vankomicin in/ali rifampin

Širokospektralni penicilini Ampicilin – strept., pertussis, proteus, E.coli, salmonella, shigella in H.

influenzae Diareja in raš – najpogostejši neželeni učinki

37

Amoksicilin – bolj odporen na kislino Manj drisk Amoksicilin s klavulonsko kislino – večja učinkovitost (inhibicija bakterijske

beta-laktamaze)Penicilini z razširjenim spektrom Tikarcilin Karbenicilin Mezlocilin Pipercilin Pseudomonas, enterbakter, proteus, klebsiela Dajemo jih z aminoglikozidi za pseudomonas

Antibiotiki, ki delujejo na bakterijsko steno II Cefalosporini, imipenem, aztreonam, vankomicin, teikoplanin, fosfomicin cefalosporini Pogosto dajanje Podobni penicilinom Baktericidni Prva generacija visoko občutljiva na beta laktamzo

generacije 1-4 Povečana učinkovitost proti G- bakterijam in anaerobom Povečana rezistenca na beta-laktamazo Povečana sposobnost za prehod v likvor Večino dajemo parenteralno Nekateri povečajo krvavitve alergije

Prva generacija Profilaksa proti infekcijam kirurških bolnikih G+ infekcije

Druga generacija pneumonije Otitis, sinusitis, respiratorne infekcije

Tretja generacija Menigitis G- bacili Gonorrhea, proteus, salmonella, klebsiella

imipenem Najširši antimikrobni spekter – za mešane infekcije – vedno dajemo s

cilastatinom za inhibicijo razgradnje imipenema v ledvičnih celicah Karbapenemi – nov razred beta-laktamskih antibiotikov Samo – IV, IM Navzea, bruhanje, driska, raš

38

Monobaktami Aztreonam – monobaktami G- aerobne bakterije IM, IV

Vankomicin Psevdomembranozni kolitis MRSA Hude infekcije Oralno za GI infekcije Pogosto dajemo počasi IV Ototoksičnost, hipotenzija (pri hitri IV infuziji), tromboflebitis

Bakteriostatični inhibitorji sinteze beljakovin Tetraciklini, makrolidi, klindamicin, kloramfenikol, spektinomicin in

dalflopristin/kvinopristin Ustavijo bakterijsko rast in razmnoževanje Zdravila druge linije

tetraciklini širokospektralni Inhibicija sinteze beljakovin - baktriostatični G+ in G- bakterije – rikecije, spirohete, brucela, klamidija, mikoplazma,

helikobakter pilori in vibrio kolere Infekcijske bolezni,akne,periodontalne bolezni, revmatoidni artritis

Neželeni učinki GI Kosti in zobje Superinfekcije Hepatotoksičnost Renalna toksičnost Fotosenzibilnost PO, IV, IM

makrolidi Inhibicija sinteze beljakovin Azitromicin, eritromicin, klaritromicin, diritromicin Učinkoviti proti G+ in nekaterim G- bakterijam Nadomestilo pri bolnikih alergičnih na penicilin

Uporaba Infekcije respiratornega trakta Legionela Pertusis Difterija Mikoplazma pnevmonije Streptokokne infekcije

39

PO, IV Neželeni učinki - GI, jetra, superinfekcije črevesa, tromboflebitis Klaritromicin – navzeja (h. pylori), respiratorni trakt Zitromaks – infekcije respiratornega trakta

Klindamicin Za posebne indikacije Povzoča psevdomembranozni kolitiss Inhibira sintezo beljakovin Anaerobne bakterije – streptokoki, nekatere pelvične in abdominalne infekcije PO, IV, IM Neželeni učinki: psevdomembranozni kolitis, driska, raš, hepatotoksičnost

aminoglikozidi Bactericidni inhibitorji sinteze beljakovin Ozek spekter – aerobični G- bacili Gentamicin, tobramicin, amikacin

Amikacin – najmanj rezistence E.coli, Klebsiella pneum., serratia, proteurs mirabilis, pseudomonas Rezerviran za hujše infekcije z G- bacili Najpogosteje IM ali IV Vežejo se na renalno tkivo nefrotoksičnost Ototoksičnost Nevrotoksičnost Manjši odmerki pri obolenju ledvic Ozko terapevtsko okno – maksimum ne nad 2mcg/ml

Neomicin – lokalno, oko, uho, koža Tudi peroralno – pred operacijami črevesa proi črevesni flori

Sulfonamidi in trimetoprim Širok spekrum – motena sinteza tetrahidrofolne kisline – inhibicija sinteze folne

kisline Človek dobi folno kislino s hrano Bakterije jo sintetizirajo same in sulfonamidi, kot antimetaboliti, motijo ta prosec Rezistenca – pogosta – G+ koki, G- bacili, aktinomicete, klamidija, nekateri protozoji Primarno – infekcije sečil, največkrat zaradi E. coli Preobčutljivost, Stevens-Johnson sindrom, hemolitična anemija, kernikterus,

okvara ledvic Sulfametoksazol – sečila Trimetoprim – sečila Primotren® Potenciran učinek Infekcije sečil, pneumocystis carinii, otitis media, GI infekcije, bronhitis PO, IV

Infekcije sečil

40

E. coli Hospitalizmi – Klebsiella, proteus, pseudomonas, stafilokoki, enterobakter Akutni cistitis – enkratni odmerek, kratkotrajno, standardno zdravljenje Akutni uretralni sindrom – disurija, piurija – klamidija, gonoreja, gardnerela

nitrofurantoin Antiseptik sečil – širokega spektra Stafilokoki, streptokoki, E.coli Spodnja sečila Oralno – GI, pulmonalne reakcije, hematološke, periferne neuropatije

Tuberkulostatiki Počasi rastoče bakterije, dolgotrajno zdravljenje Tuberkuloza – epidemične lastnosti zaradi rezistentnih sojev in AIDS Bolniki nimajo veliko simptomov Lahko samo pljučne oblike, lahko diseminirane oblike po vsem telesu Prenaša se s sputumom (kašljanje, kihanje) Nekroza pljučnega tkiva

Zdravljenje TBC Običajno 2 ali 3 zdravila, na katera je povzročitelj občutljiv Zmanjšan pojav rezistence Manj ponovitev Običajno začnemo s 4 zdravili – izoniazid, rifampin, pirazinamid, etambutol (2

meseca) Po 2 mesecih še 4 mesece izoniazid in rifampin Rezistentni bacili – zdravljenje začnemo s 7 zdravili – zdravljenje traja dalj časa Posebna skrb za bolnike inficirane s HIV

Izoniazid - INH Prvo zdravilo Ustavi rast bakterij z inhibicijo sinteze mikolitčne kisline (komponenta bakterijske

stene) PO in IM Periferna nevropatija, hepatotoksičnost, anemija, GI motnje

rifampin Širokospektralni antibiotik Zavira sintezo beljakovin Vedno ga dajemo v kombinacijah z drugimi tuberkulostatiki Lahko je hepatotoksičen Oranžen pot, slina, solze, urin, GI težave, sindrom gripe

pirazinamid Hkrati z rifampinom, izoniazidom in etambutolom Hepatotoksičen – GI težave, artralgija,raš

etambutol Bakteriostatičen

41

Optični nevritis – motnje vida, barvna slepota Alergične reakcije, GI motnje, zvišani urati

Fluorokinoloni Ciprofloksacin – batericiden – inhibira delitev bakterijske DNK PO in IV Infekcije dihal, GIT, kosti, sklepov itn. NE pri anaerobnih infekcijah Neželeni učinki – GI, omotičnost, nemir Infekcije s Candido Ruptura kit – ne otrokom mlajšim od 18 let Ne z mlekom ali hrano Pozor krvavitve – zvišajo nivoje varfarina

Drugi Norfloksacin Lomefloksacin Enoksacin Levofloksacin

metronidazol Infekcije z enoceličarji Anaerobi C. difficile

NE z alkoholom

Fungicidi Amfotericin B – za sistemske glivične infekcije IV – za zelo hude infekcije Omogočajo vstop kationov v celice glivic Dajemo ga nekaj mesecev

Neželeni učinki Infuzijske reakcije – spreminjati IV mesta Nefrotoksičen Lipofilna oblika je manj nefrotoksična Dajemo ga lahko s flucitozinom – lahko zmanjša odmerek amfotericina – manj

neželenih učinkov

Aciklovir - indikacije Infekcije s herpes simpleks virusom in virusom varicella-zoster Zmanjšajo sintezo virusne DNK – inhibicija razmnoževanja virusov Genital herpes – lokalno ali PO Mukokutani herpes simpleks – obraz in žrelo Varicella-zoster – norice

Neželeni učinki

42

PO – GI, raš, omotičnost IV – flebitis, vnetje, nefrotoksičnost

FarmakokinetikaFarmakodinamikaFarmakologija

Farmakokinetika Absorpcija, porazdelitev, presnova in izločanje zdravila- Kako zdravilo pride in

gre.(kaj telo napravi z zdravilom)

Farmakokinetični procesi

Sproščanje Zdravila dajemo oralno, TTS, lokalno sproščanje zdravila iz tablete, kapsule

Raztapljanje aktivnega zdravila v GIT(Npr.: enterično prevlečenaspirin se počasneje absorbira v želodcu kot običajne tablete)

Absorpcija Prehod zdravila skozi membrane - od mesta dajanja do sistemske cirkulacije. Lipofilna, nepolarna, neionizirana zdravila lažje in hitreje prehajajo membrane Ionizirana skozi kanalčke Difuzija, osmoza, facilitirana difuzija,aktivni transport, pinocitoza, eksocitoza

Dejavniki, ki vplivajo na sproščanje in absorpcijo Farmacevtska oblika zdravila

Razpadanje tableteNeaktivni dodatki / učinki topilTopnostpH zdravilaKoncentracije

BolnikAbsorpcijska površinaPretok krvipH okoljaBolezenInterakcije s hrano in drugimi zdravili

Sklep: Kisla zdravila se bolje absorbirajo v kislem okolju Bazična zdravila se bolje absorbirajo v bazičnem okoljuSklep: Za Ý absorpcijo kislega zdravila moramo zakisati okolje Za ß absorpcije kislega zdravila moramo alkalizirati okolje

Razporeditev - distribucija

43

Velikost perfuzije Vezava na plazemske proteine (albumine) Kopičenje v tkivu – lipofilne regije Prehajanje skozi membrane

Krvno-možganska pregradaPlacenta

Vezava na plazemske proteine varfarin (Marivarin®) se močno veže na proteine (99%). Aspirin se veže na isto

mesto. Če bolnik kljub varfarinu vzame aspirin, se zgodi kaj? - Poveča se razpoložljivi varfarin (Marivarin).

Krvno-možganska pregrada Krvno možgansko pregrado sestavljajo tesno povezane celice glije okrog kapilar

v OŽ. Katere značilnosti mora imeti zdravilo, da lahko prehaja pregrado? - Nevezano na proteine, neionizirano, močno lipofilno

Metabolizem (Biotransformacija) Dva učinka

Sprememba v manj (bolj) aktivne presnovke (predzdravila ?!)Povečana topnost v vodi

Jetra = primarno mesto Bolezni jeter

Počasnejša presnovaPodaljšan učinek

Jetrna presnova – učinek “prvega prehoda” Pri peroralnem dajanju zdravil Presnova zdravila v jetrih pred vstopom v cirkulacije. Zdravilo, ki se absorbira v portalno cirkulacijo lahko le preko jeter doseže

sistemsko cirkulacijo. Zmanjšana biološka uporabnost zdravila

Reakcije faze I biotransformacije REAKCIJE RAZGRADNJE Oksidacija Hidroksilacija O-dealkilacija N- dealkilacija N-oksidacija Oksidativna deaminacija

Faze II biotransformacije REAKCIJE KONJUGACIJE vezava z glukuronsko kislino – glukuronidi z žvepleno kislino - sulfati ocetno kislino – acetati glutationom

44

PABA

Izločanje Ledvica = primarno mesto

Mehanizmi :× Pasivna glomerularna filtracija× Aktivni tubularni transport

Delna reabsorpcijaHemodializa

Ledvične bolezniUpočasnjeno izločanjePodaljšan učinek

Aktivni tubularni transport Probenecid se izloča v urinu z istim transportom, kot številni antibiotiki (penicilini).

Zakaj dajemo probenecid hkrati z antibiotiki? - S črpalko za aktivni transport tekmuje z antibiotikom in upočasni njegovo izločanje.

pH urina in izločanje Bolnik se je zastrupil s fenobarbitonom, ki je kislina. Če ‘alkaliziramo’ urin z

bikarbonatom, kaj se je zgodilo z molekulami fenobarbitona, da se izločijo, filtrirajo skozi ledvične tubule? - Fenobarbiton bo ioniziran in se bo izločil z urinom...

Izločanje Druge poti

blato/žolčizdihan zrakmlekoznojslinaspermalna/prostatična tekočina

Biološki razpolovni čas (t 1/2) Čas, v katerem se izloči 1/2 zdravila Koncentracija zdravila se v serumu zniža za polovico Kratek t 1/2 potrebuje pogoste odmerke Bolezni jeter lahko podaljšajo t1/2

Načini dajanja zdravil Intravensko

Najhitreje, številne nevarnosti (infekcije, vnetja) Endotrahealno

Lidokain, atropin, adrenalin Inhalacije

Bronhodilatorji z nebulizatorji Transmukozno

45

Rektalno ali sublingvalno Intramuskularno

Odvisno od prekrvavitve; sterilno,hiter učinek Subkutano

Odvisno od prekrvavitve Oralno – peroralno

Počasno, nepredvidljivo TTS – sistemski učinki Lokalno – koncentracija;

Farmakodinamika Biokemijski in fiziološki mehanizmi delovanja zdravil (Kaj naredi zdravilo z

organizmom.)

Mehanizem delovanja zdravil Delovanje na receptorje Ne-receptorski mehanizmi

Receptorji: muskarinski, GABA, NMDA, protein-G

Vrste antagonizma med zdravili Kompetitivni antagonist Nekompetitivni antagonist

Nereceptorski mehanizmi Delovanje na encime

Encimi = Biološki katalizatorji× pospešijo kemične reakcije× se pri tem ne spremenijoZdravila spremenijo aktivnost encimov in s tem procese, ki jih encimi katalizirajoPrimeri

× zaviralci holinesteraze (AChEi)× zaviralci monoamino oksidaze (MAOi)

Sprememba fizikalnih lastnostiManitolSprememba osmotskega pritiska Povzročajo tvorbo urina (osmotska diureza)

Vezava s transportnimi mehanizmi

antacidi: PPI (omeprazol) – K+/H+-ATPaza s proteini – denaturacija

antiseptični učinki alkohola, fenola kovinami

kelacija težkih kovin Antimetaboliti

Vključujejo se v biokemične procese in tekmujejo z normalnimi substrati

46

Rezultat je biološko neaktiven produktPrimer

× citostatiki (antagonisti folne kisline)× kemoterapevtiki (sulfonamidi)

Časovni potek koncentracija zdravila

Časovni potek in načini dajanja zdravil (AUC)

Odnos med odmerkom in učinkom Moč – potenca zdravila

Absolutna količina zdravila, ki je potrebna za učinekMočnejša zdravila so tista, kjer lahko z nižjim odmerkom povzročimo enak učinekMerimo z LD50

47

Moč in učinkovitost zdravila

Katero zdravilo je močnejše? LD50Katero zdravilo je učinkovitejše? Emax

Odnos med odmerkom in učinkom Glavni učinek Stranski učinek

želeni, neželeni Primarni : sekundarni učinek Prag (minimalni) odmerek Najmanjša količina, ki izzove želeni učinek Maksimalni učinek

največji odgovor zdravila ne glede na odmerek Polnitveni odmerek (loading dose)

Začetni bolus zdravila za dosego terapevtskega nivoja Vzdrževalni odmerek

Nižji odmerek, ki ga dajemo stalno ali v rednih intervalih, da vzdržujemo terapevstke koncentracije

Terapevtski Indeks - TI Merilo varnosti zdravila Mora biti >1 Digitalis TI = 2 Benzodiazepini TI=50 Penicilin ima = >100

Dejavniki, ki vplivajo na učinke zdravil StarostStarost

Otroci ali stariNezrelo ali zmanjšano delovanje jeter in/ali ledvic

TežaTeža

48

pri velikih bolnikih se zdravilo razporedi po večjem volumnu SpolSpol

Razlike v velikostiRazlike v porazdelitvi vode/maščobe

OkoljeOkoljeVročina ali mrazPrisotnost realne ali navidezne nevarnosti

Povišana telesna temperaturaPovišana telesna temperatura ŠokŠok PatologijaPatologija

Zdravilo lahko poslabšaposlabša obstoječo patologijoBolezni jeterBolezni jeter lahko upočasnijo presnovo zdravilBolezni ledvicBolezni ledvic lahko upočasnijo izločanje zdravilAcido-bazneAcido-bazne nepravilnosti lahko spremenijo absorpcijo ali izločanje zdravil

Pomembni dejavniki Genetski učinkiGenetski učinki

Pomanjkanje specifičnih encimovPočasnejša, hitrejša presnova presnova

PsPsiiholohološki dejvnikiški dejvnikiPlacebo učinek

Genetski dejavniki: počasni, hitri, zelo hitri acetilatorji INH

Alergija

Tip Reakcije Mehanizem Primeri

I IgG + protitelo Fc-mastociti,:Hi, ILF, PG

Penicilin

II IgG,IgM+protiteloAntigeni+komplement: liza celic

Kinin, Rh, hemoliza

III IgG + protitelo A-A v tkivu,komplement,granulociti

Serumska bolezen, Arthus

IV celice Senzibilizacija tkiv, limfokini –vnetje

Mantoux, kontaktni dermatitis, penicilin, benzokain

Idiosinkrazija Hemolitična anemija po primakvinu po sulfonamidih

49

Pomanjkanje glukoza-6-fosfat dehidrogenaze Apnea po sukcinilholinu

Pomanjkanje nespecifične serumske AChE Otroci Višji odstotek vodeVišji odstotek vode Manj proteinov v plazmiManj proteinov v plazmi

več razpoložljivega zdravila NezrelNezreli encimii encimi jet jeteer/ledvir/ledvicc

Jetra počasneje presnavljajoLedvica počasneje izločajo

Stari Kronične bolezniKronične bolezni Zmanjšana vezava na beljakovine plazmeZmanjšana vezava na beljakovine plazme Počasnejša presnovaPočasnejša presnova Počasnejše izločanjePočasnejše izločanje Pomanjkljiva prehranaPomanjkljiva prehrana Uporaba številnih zdravilUporaba številnih zdravil Pomanjkanje discipline (compliance)Pomanjkanje discipline (compliance)

Toleranca in tahifilaksija Toleranca za zdravila (t):

MetabolnaKinetična

Tahifilaksija (h): hitro nastajajoča toleranca – efedrin,

Internetni viri

Osnove farmakokinetikehttp://pharmacy.creighton.edu/pha443/pdf/Default.asp Pregled zdravil: Merck Manual: Overview of Drugshttp://www.merck.com/pubs/mmanual_home/sec2/5.htm

Delovanje zdravilDelovanje zdravil: Merck Manual: Factors Affecting Drug Responsehttp://www.merck.com/pubs/mmanual_home/sec2/8.htm FarmakodinamikaFarmakodinamika: Merck Manual: Pharmacodynamicshttp://www.merck.com/pubs/mmanual_home/sec2/7.htmhttp://ladko.amadej.sihttp://ladko.amadej.si

50

RECEPTURA

Osnovni principi predpisovanja zdravil

Kaj je zdravilo ? vsaka kemična snov - sladkor? vse kar povzroči spremembo v telesu - sekira??? - Ýaliß obstoječe funkcije značilnosti:

uporaba pri zdravljenju ali diagnostiki bolezniselektivno delovanjespecifično delovanje

Viri zdravil Živali - insulin (svinja, govedo) rastni hormon (človeški; CJB) Rastline - digitalis (d. purpurea, lutea) morfin (papaver somniferum) Minerali - As, Hg, Li Sintetični - kemični (propranolol) biološki (penicilin) biotehnologija (čl. Insulin,EPO) 1800: naravni izvori: nečistoče, težko odmerjanje: nečistoče, težko odmerjanje 1900: sintetični viri: standardizacija, čisto, mehanizmi delovanja, natančno : standardizacija, čisto, mehanizmi delovanja, natančno

odmerjanje, stroga kontrolaodmerjanje, stroga kontrola

Razvoj novega zdravila Faza 0 : predklinične raziskave

1.sinteza, ekstrakcija: kemične, biološke karakteriastike2.varnost in toksičnost pri živalih; oblikovanje

Faza 1 : klinične raziskave: prostovoljci Faza 2: bolniki;placebo; slepi poskusi Faza 3: multicentrične raziskave Faza 4: farmakovigilanca, postregistracijsko

Faza 1 - prostovoljci presnova, izločanje, toksičnost variabilnost med posamezniki, učinki različnih aplikacij, biološka razpoložljivost ugotavljanje odmerkov indikacije neželeni učinki

Faza 2 - bolniki 150-350; prostovoljno;informirani licenca zdravnikov maksimalni nadzor; izbira indikacij

51

DSPoskusi; kjer standardno zdravljenje ni uspešno; ugotavljanje indikacij tipi bolnikov; stadiji bolezni; razmerje doz; farmakokinetika (jetra, ledvica)

Faza 3 - bolniki 1500-3500; multicentrično; registracija zdravila objektivizacija raziskav faze 2 interakcije med zdravili v popuilaciji ugotavljanje podskupin specialni problemi: alergija, idiosinkrazija, neželeni učinki

Faza 4: stalno spremljanje (neželenih) učinkov zdravil,po vsem svetu -fvarmakovigilanca;

Vsebina in deli receptaPismeno navodilo zdravnika (stomatologa,veterinarja) farmacevtu, da izda (pripravi) zdravilo z navodilom kako, kdaj in koliko časa naj ga bolnik uporablja.

1. Inscritpio - superscriptio - ime,starost,naslov bolnika 2. Invocatio - Rp/ Rp! - recipe - pripravi, vzemi 3. Praescriptio - velike začetnice, genetiv, decimalka, arabske (grami) /rimske

številke (kosi), remedium cardinale, ... 5. Subscriptio - Misce fiat solutio - navodilo farmacevtu 6. Signatura - navodilo bolniku kako, kdaj, koliko 7. Nomen medici - podpis in štampiljka zdravnika

Zdravilni pripravki Magistralna zdravila - sestava za posameznika, v skladu z EuPh; sestava za posameznika, v skladu z EuPh; Galenski preparati (K.Galen 2.st.) - izdelajo jih v lekarni po predpisih in lastnih izdelajo jih v lekarni po predpisih in lastnih

receptihreceptih Specialitete® - tovarniško izgotovljenatovarniško izgotovljena, zaščitena in, zaščitena in registrirana zdravila, registrirana zdravila,

zaščitena imena, Agencija za zdravila RS, Register zdravil VIIzaščitena imena, Agencija za zdravila RS, Register zdravil VIIII, 200, 20044;; Generični ekvivalenti – nezaščitena zdravila, enale sestave, bioekvivalentno nezaščitena zdravila, enale sestave, bioekvivalentno

enaka specialitetam; cenejšaenaka specialitetam; cenejša Oficinalna zdravila - lekarna, določena sestava v nacionalnih farmakopejah lekarna, določena sestava v nacionalnih farmakopejah OTC zdravila: ki jih lahko kupimo BRp. zdravila: ki jih lahko kupimo BRp.

Konzistenca in načini predpisovanja zdravil Trdni, poltrdni, praškasti, mehki, poltekoči, tekoči pripravki sistemska uporaba - DOZA lokalna uporaba - KONCENTRACIJA TS - enakomerno sproščanje § - mamilo - paragrafiki s Δ- trigoniki - absolutna, relativna prepoved vožnje ! - omejeno predpisovanje oficinalni: NE sestave, doze (konc.), vse v Subskripciji

Starejši 11% populacije dobi 30% Rp

52

toksičnost - polipragmazija interakcije med zdravili ¯ pH želodca, telesne vode, albuminov, presnova, glomerularna filtracija, jetra Ampicilin: stari t1/2 = 6,7h, mladi t1/2 = 1,7h

Digoksin: stari t1/2 = 70h, mladi t1/2 = 37h

Klordiazepoksid: stari t1/2 = 40h, mladi t1/2 = 7h

Otroci fiziološke spremembe po porodu; variabilnost;¯ podatkov; aklorhidrija - ¯

praznjenje želodca; telesne vode - 78%:60%; ekstracel. tekočine - 44%:19%;¯ vezava na proteine (bilirubin spodriva Z);¯

presnova Z ; ¯ konjugacija. slabše izločanje Z Kloramfenikol: dojenčki: 11-56 d: tKloramfenikol: dojenčki: 11-56 d: t1/21/21010hh, otroci 1-12 m: t, otroci 1-12 m: t1/21/25,55,5hh, 1-11 l: t, 1-11 l: t1/21/24,44,4hh, ,

odrasli: todrasli: t1/21/22-52-5hh

Gentamicin: nedonošenčki : tGentamicin: nedonošenčki : t1/2 1/2 5,75,7 hh, otroci: t, otroci: t1/2 1/2 1,41,4

hh odrasli: t odrasli: t1/2 1/2 2,12,1 hh

Teofilin: nedonošenčki: tTeofilin: nedonošenčki: t1/2 1/2 26,926,9 hh , dojenčki: t , dojenčki: t1/2 1/2 4,64,6

hh , otroci: t , otroci: t1/2 1/2 3,43,4 hh, odrasli: t, odrasli: t1/2 1/2 5,75,7

h h

Odmerjanje zdravil pri otrocih Dilling-Martinet d = D x leta / 20 Young d = D x (leta / leta + 12) Clark d = D x teža otroka (kg) / 70 > 2 leti Augsberger d = 4 x leta + 20 (%D) d = 1,5 x teža + 10 (%D)

d = doza otrokaD = doza odraslega

Terapevtski indeks: T.I.= LD50/ED50

Terapevtsko okno: min:max. serumske koncentracije zdravila

Doziranje po telesni površini TP je v korelaciji s srčnim utripnim volumnom, s pretokom krvi skozi jetra in

ledvica in z izločanjem zdravila iz telesa. Povprečne vrednosti TP so:

moški 1,9 m2, ženska 1,6 m2 ,otrok (9 let) 1,07 m2 , 12-13 letni otrok 1,33 m2(Chapman RM, 1992)

Imena zdravil kemijsko: kloro-1,3-dihidro-1-metil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-one generično, nelastniško (INN):(INN): diazepam - diazepamum lastniško®: APAURIN, Ansilone, Antenax, Calmigen, Diazepam, Dizac, Doval,

Gobanal, Paceum, Pro-Pam, Stresolid, T-Quil, Valium, Zetran kemijsko ime: acetilsalicilna kislina INN: acetilsalicilna kislina / acidum acetylsalicylicum lastniško ime®: ANDOL, ANDOL 100, ASPIRIN 100, ASPIRIN 500, ASPIRIN

DIREKT, ASPIRIN PROTECT 100, ASPIRIN PROTECT 300, Acetisal, Acetysal, Albol, BALUDON, NU-SEALS 75, NU-SEALS 300

Režim predpisovanja zdravil H: zdravljenje v bolnišnici

53

H/Rp: zdravljenje v bolnišnici in izven nje Rp/Spec: ambulatno, po pooblastilu spec. ZZ: samo v javnih zdravstvenih zavodih Predpisovanje zdravil v NOSEČNOSTI (FDA) A: neškodljivo plodu B: neškodljive za živali; ni raziskav na ljudeh C: škodljivosti za plod, koristnost za matero D: škodljivost za plod; dobrobit odtehta rizik X: škodljivost, prepoved uporabe Z v nosečnosti

Razlike v učinkih zdravil (variabilnost) SukcinilholinSukcinilholin & atipična holinesteraza & atipična holinesteraza (dibukainsko št. - 70, ~15) (dibukainsko št. - 70, ~15) apneaapnea 5-10 5-10

´ : 8-10h´ : 8-10hprimakvinprimakvin & & pomanjkanje G6PDpomanjkanje G6PD ,,sulfonamidi - hemoliza; sulfonamidi - hemoliza; INHINH toksičnost & toksičnost & počasni acetilatorjipočasni acetilatorji (50-60% belcev, črncev je počasnih (50-60% belcev, črncev je počasnih

acetilatorjev), acetilatorjev), prokainamidprokainamid - “lupus” - “lupus” novorojenčknovorojenčkii: : ¯̄ konjugacija in izločanje, konjugacija in izločanje,Vd: poddoziraniVd: poddozirani genetski dejavnikigenetski dejavniki:: Mb, celični odgovor, starost, spol Mb, celični odgovor, starost, spol okoljskiokoljski:: prehrana, bolezni jeter, ledvic, zdravila ( prehrana, bolezni jeter, ledvic, zdravila ( ¯̄,, Mb) Mb) starejšistarejši && diazepam diazepam : 3-4-krat daljši t/2 : 3-4-krat daljši t/2 grapefruitgrapefruit ; mleko, ; mleko, šentanž.:šentanž.: ¯̄ biološko razpoložljivost biološko razpoložljivost 5x razlika Z v plazmi, 5x razlika Z v plazmi, t/2 - t/2 - variabilnost variabilnost

Misli

Primum nil nocere - včasih je dobro, če ne daš ničesar Hipokrat 500 pnšt.

Vse je odvisno od doze: vse snovi so strupi; nič ni neškodljivega. Doza določa kdaj je snov strup in kdaj zdravilo Paracelzus 1500

Bolnik lahko kljub zdravilom (ali zaradi njih ) ozdravi Gaddum 1959

54