Embed Size (px)
Citation preview
Farmakoterapija sladkorne bolezni 3pa 2
Andrej Janež
Katedra družinske medicine, Ljubljana 23.10.2014
Maščevje
Mišičje
Jetra
Pankreas GIT
Izločanje insulina
ß-celična funkcija
Insulinska rezistenca
Produkcija glukoze v
jetrih
Insulinska rezistenca
Inkretinov
Glukagon
DM2
Glucose
Adipose Tissue
Intestine
Liver
Sulfonylurea / Glinides
Metformin Muscle
Pancreas Insulin
α-Glucosidase Inhibitors
Glitazones
DPP-4 Inhibitors
DPP-4
GLP-1
GLP-1 Receptor Agonists
1Adapted from Krentz A and Bailey C. Drugs 2005;65:358–411; 2Ahren B. Expert Opin Emerg Drugs 2008;3:593–607; 3Todd JF, et al. Diabet Med 2007;24:223–32; 4Nattrass M, et al. Baillieres Best Pract Res Clin Endocrinol Metab
1999;13:309–29; 5Jabbour S and Goldstein B. Int J Clin Pract 2008;62:1279–84.
Kidney
Primary sites of action of anti-diabetic agents
Zdravilo Način Od leta Učinkovitost kot monoterapija:
% ↓ in HBA1c
Insulin s.c. 1921 ≥2.5
Sulfonilsečnine peros 1946 1.5
Glinidi peros 1997 1.0-‐1.5
Me<ormin peros 1995 1.5
α-‐glukozidazni inhibitorji peros 1995 0.5
TZD peros 1999 0.8-‐1.0
GLP analogi s.c. 2005 0.8-‐1.0
DPP-‐IV inhibitorji peros 2006 0.5-‐0.7
Amylin analogue
Colesevelam
Bromocriptine mesylate
An3hiperglikemiki
Bigvanidi
Inhibitorji α-‐glukozidaze
Metformin (Glucophage, Aglurab,Siofor)
Akarboza (Glucobay)
Glibenklamid (Glibenklamid, Daonil) Gliklazid (Diaprel MR) Glikvidon (Glurenorm) Glimepirid (Amaryl) Glipizid (Glucotrol XL)
Repaglinid (NovoNorm)
Sulfonilsečnine Glinidi
DPP-‐4 inhibitorji
Sitagliptin (Januvia) Vildagliptin (Galvus) Saksagliptin (Onglyza) Linagliptin (Trajenta)
SGLT-‐2 inhibitorji
Dapagliflozin (Forxiga)
SGLT-‐2 inhibitorji
• Dapagliflozin • Canagliflozin • Empagliflozin • Ipragliflozin
Antidiabetična terapija
Oral Triple
POAD+insulin/+GLP-1
POAD monoterapija
POAD-dvotirna terapija
POAD -trotirna terapija
NPH insulin, Glargin, Levemir
Metformin + SU+DPP-4-inhib.
Metformin
DPP-4 inhibitorji
Glinidi Sulfonilsečnine
α-glukozidazni-inhibitorji
Metformin + DPP-4-inhibitor*
SU + DPP-4-inhibitor
Metformin + SU
Eksena3d,, Liraglu3d*
HbA1c>7.0%
HbA1c>7.0%
HbA1c>7.0%
BMI≥35!
*
*
HbA1c – kako nizko naj gremo?
Spremljanje urejenos3 sladkorne bolezni
Ciljna vrednost HbA1c ≤ 7.0% Ker je pri taki vrednos[ tveganje za nastanek ali
Napredovanje kroničnih zapletov minimalno
Slovenske smernice za klinično obravnavo sladkorne bolezni [pa 2 pri odraslih 2011
Spremljanje urejenos3 sladkorne bolezni
Ciljna vrednost HbA1c pod 6.5% Če je bolnik zmožen in je tveganje za hipoglikemijo sprejemljivo:
Mlajši bolniki brez SŽB
Novoodkri[ bolniki
Slovenske smernice za klinično obravnavo sladkorne bolezni [pa 2 pri odraslih 2011
Spremljanje urejenos3 sladkorne bolezni
Ciljna vrednost HbA1c naj ne bo pod 7.0% Pri bolnikih, ki imajo težave s hipoglikemijo
Bolniki, ki ne obvladajo samovodenja
Bolniki, ki imajo pridružene resnejše bolezni (srčno popuščanje...)
Slovenske smernice za klinično obravnavo sladkorne bolezni tipa 2 pri odraslih 2011
Bigvanidi
Metformin (Glucophage,Aglurab,Siofor)
Me<ormin
Prednos3
Slabos3
Kombinacija z
drugimi zdravili
Mecormin-‐ kontraindikacije
• preobčutljivost na mecormin ali katero od sestavin zdravila.
• Diabe[čna ketoacidoza
• Ledvična odpoved ali popuščanje (klirens krea3nina<60 ml/min).
• Akutna stanja, ki bi lahko poslabšala ledvično funkcijo: dehidracija, sepsa, šok.
• Akutno ali kronično obolenje, ki lahko povzroči tkivno hipoksijo: srčna ali dihalna odpoved, nedavni akutni miokardni infarkt, šok.
• Jetrna insuficienca, akutna zastrupitev z alkoholom, alkoholizem.
SPC:
Mecormin-‐ kontraindikacije
• preobčutljivost na mecormin ali katero od sestavin zdravila.
• Diabe[čna ketoacidoza
• Ledvična odpoved ali popuščanje (klirens krea3nina<60 ml/min).
• Akutna stanja, ki bi lahko poslabšala ledvično funkcijo: dehidracija, sepsa, šok.
• Akutno ali kronično obolenje, ki lahko povzroči tkivno hipoksijo: srčna ali dihalna odpoved, nedavni akutni miokardni infarkt, šok.
• Jetrna insuficienca, akutna zastrupitev z alkoholom, alkoholizem.
SPC:
-‐ Tes[ranje ledvične funkcije (klirens krea[nina po CG enačbi) vsaj 1x letno
-‐ tes[ranje ledvične funkcije vsaj 2x letno pri bolnikih z ledvično funkcijo na spodnji meji normale in pri starejših bolnikih
-‐ Posebno pozorno spremljanje ledvične funkcije pri starejših, v primeru uvajanja novih zdravil, npr. an[hipertenzivov in NSAID.
METFORMIN -‐ PRIPOROČILA
• Mecormin ukini[ pri oGF pod 30 ml/min/1.73m2 • Zniža[ odmerek mecormina ob oGF pod 45 ml/min/1.73m2 ADA/EASD, 2012
• Mecormin je kontraindiciran pri KLB 4. in 5. stopnje AACE, 2011
• Z zdravljenjem nadaljujemo, če je GFR nad 45 ml/min/1.73m2 • O zdravljenju premislimo, če GFR med 30 in 45 ml/min/1.73m2 • Mecormin ukinemo ob GFR pod 30 ml/min/1.73m2
KDIGO, 2013
NICE, 2009 • Preverimo odmerek mecormina, če je krea[nin >1.5 mg/dl ali oGF pod 45 ml/min/1.73m2 • Mecormin ukinemo, če je krea[nin >1.7 mg/dl ali oGF pod 30 ml/min/1.73m2
NHMRC, AVSTRALIJA, 2009
• Mecormin kontraindiciran ob oGF pod 30 ml/min/1.73m2 • Potrebna previdnost pri uporabi mecormina ob oGF 30-‐45 ml/min/1.73m2
Glibenklamid (Glibenklamid, Daonil) Gliklazid (Diaprel MR) Glikvidon (Glurenorm) Glimepirid (Amaryl) Glipizid (Glucotrol XL)
Repaglinid (NovoNorm)
Sulfonilsečnine Glinidi
Insulinski sekretagogi
Prednos3
Slabos3
Kombinacija
z drugimi zdravili
Zmanjšanje celotne umrljivosti
Schramm TK et al, Eur Heart J. 2009
Gliclazide XR 60
Hazard ratios (95% CI) for different endpoints in relation to monotherapies with different glucose-lowering agents according to previous myocardial infarction.
Schramm T K et al. Eur Heart J 2011;32:1900-1908
Inhibitorji α-‐glukozidaze
Akarboza (Glucobay)
Inkre3nska terapija
Sekrecija GLP-‐1 je motena pri DM2
Endogeni GLP-‐1 ima kratko delovanje
GLP-‐1 analogi s podaljšanim delovanjem:
Eksenatid (Byetta)
Liraglutid (Victoza)
Injekcije
Inhibicija encimov DPP-‐4, ki razgradijo endogeni GLP-‐1: Sitaglip[n (Januvia)
Vildaglip[n (Galvus)
Saksaglip[n (Onglyza)
Linaglip[n (Trajenta)
Tablete
GLP-1 targetira številne vidike diabetičnega fenotipa (spodbuja izločanje insulina ob obroku, inhibicija izločanja glukagona)
Nativni GLP-1 hitro razgradijo encimi DPP-4
Metaboliti nimajo insulinotropnega učinka
Terapevtska strategija: DPP-4 rezistentni analogi GLP-1
(GLP-1 receptor agonisti; inkretinski mimetiki) Namen: povečati plazemsko koncentracijo agonistov v nivo
farmakološke učinkovitosti
Inhibirati aktivnost encimov DPP-4 (DPP-4 inhibitorji; spodbujevalci inkretinov) Namen: Preprečiti razpad endogenih inkretinov in s tem povečati
plazemski nivo intaktnih peptidov
Deacon CF et al. Diabetes 1995; 44:1126-1131.
Zdravila ki delujejo na inkretinski sistem
Hansen L et al, Endocrinology 1999
DPP-4 (kapilarni endotelij)
GLP-1 (L-celica)
Inkre3nska terapija
Sekrecija GLP-‐1 je motena pri DM2
Endogeni GLP-‐1 ima kratko delovanje
GLP-‐1 analogi s podaljšanim delovanjem:
Eksenatid (Byetta)
Liraglutid (Victoza)
Injekcije
Inhibicija encimov DPP-‐4, ki razgradijo endogeni GLP-‐1: Sitaglip[n (Januvia)
Vildaglip[n (Galvus)
Saksaglip[n (Onglyza)
Linaglip[n (Trajenta)
Tablete
Inkre3nska terapija
Način vnosa
GLP1 koncentracija
Mehanizem delovanja
Vpliv na izločanje insulina
Zniža izločanje glukagona
Praznjenje želodca
Izguba telesne mase
Vpliva na beta celično maso
Slabost/bruhanje
Potencialna imunogenost
GLP1R agonisti Injekcije
Farmakološka
GLP1
DA
DA
Inhibira
DA
DA
DA
DA
DPP4 Inhibitorji Tablete
Fiziološke GLP1 +GIP
DA
DA
Ni učinka
NE
DA
NE
NE
Drucker D. J Clin Invest 2007; 117: 24-‐31.
Razred Stranski učinki DPP-4 inhibitorji Okužbe zgornjih dihal,glavobol,
okužbe sečil, gastroenteritis
GLP-1 agonisti Slabost, bruhanje, akutni pankreatitis
DPP-4 inhibitorji:
podobnosti in razlike
Rasmussen O et al. Nature, 2003.
DPP-4 inhibitor
• Odkritje kristalne strukture in karakteristike vezalnega mesta so omogočale načrtovati zdravila, ki so visoko selektivna in potentna.
• DPP-4 inhibitorji so majhne molekule, ki se lepo prilegajo v katalitično mesto encima.
• DPP-4 inhibitorji ne spreminjajo terciarne strukture DPP-4/CD26 molekule ali vplivajo na njeno vezavno sposobnost.
DPP-4 inhibitorji so bila prospektivno načrtovana antidiabetična zdravila
DPP-4 inhibitorji v klinični praksi imajo primerljive stranske učinke s placebom.
Značilnosti DPP-4 inhibitorjev
Učinkovina t½ Odmerjanje DPP-4 inhibicija
Sitagliptin 8 – 24 h 100 mg / 1x dan Maks ~97%; >80% 24 h po odmerku
Vildagliptin 1½ – 4½ h 50 mg / 2x dan Maks ~95%;
>80% 12 h po odmerku
Saxagliptin 2 – 4 h (prvotna oblika) 3 – 7 h (metaboliti)
5 mg / 1x dan Maks ~80%; ~70% 24 h po odmerku
Alogliptin 12 – 21 h 25 mg qd Max ~90%; ~75% 24 h post-dose
Linagliptin 10 – 40 h 5 mg / 1x dan Maks ~80%; ~70% 24 h po odmerku
Deacon CF.Diabetes Obes Metab, 2011..
25 mg / 1x dan Maks ~90%; ~75% 24 h po odmerku
Indikacije Sitagliptin Vildagliptin Saxagliptin Linagliptin Monoterapija ! ! ! !
+ Metformin ! ! ! !
+ SU ! ! !
+TZD ! ! ! !
Trotirna terapija
! ! !
+ Insulin ! ! ! !
DPP-‐4 inhibitorji: klinične indikacije (EMA, 2014)
DPP-‐4 zaviralci
Prednos3
Slabos3
Kombinacija
z drugimi zdravili
Stopnja ledvične bolezni 0 1 2 3 4 5
oGF ≥90 ≥90** 89-‐60 59-‐30 29-‐15 <15
Vildagliptin 100mg
Saxagliptin 5 mg
Sitagliptin 100mg 50 mg
50 mg
25 mg
50 mg 2,5 mg
50ml/min
50 mg
Prilagoditev odmerkov glede na ledvično okvaro
Linagliptin 5mg- ni potrebno prilagoditi odmerka
Inkre3nska terapija
Sekrecija GLP-‐1 je motena pri DM2
Endogeni GLP-‐1 ima kratko delovanje
GLP-‐1 analogi s podaljšanim delovanjem:
Eksenatid (Byetta)
Liraglutid (Victoza)
Eksenatid KAR (Byduren)
Injekcije
Inhibicija encimov DPP-‐4, ki razgradijo endogeni GLP-‐1: Sitaglip[n (Januvia)
Vildaglip[n (Galvus)
Saksaglip[n (Onglyza)
Linaglip[n (Trajenta)
Tablete
Učinki GLP-1 so odvisni od odmerka
Vpliv GLP-1 agonistov na HbA1c (meta–analiza)
Amori RE. JAMA 2007;(2):194-206.
≈ -1,0%
Recept, ZZZS 2013: GLP-1 agonisti
• Le za bolnike s sladkorno boleznijo tipa 2 ob maksimalnih odmerkih dvotirne peroralne terapije, ki imajo indeks telesne mase enak ali višji od 35 kg/m2; le, če je prišlo do znižanja glikiranega hemoglobina za več kot eno odstotno točko v 6 mesecih po uvedbi zdravljenja.
Zdravljenje z insulinom
Bolnik J.L., December 15, 1922 Februar 15, 1923
Insulin glargin
2000
Insulinska terapija
1922
Insulinske črpalke
Pozno 1970
NPH insulin
1946
Lente insulin
1952
HbA1c
1975
Insulinski analogi
1996
Glukometri
Insulinska terapija DM1:DM2
DM1: nadomeščamo popolno pomanjkanje insulina.
DM2: delno pomanjkanje endogenega insulina.
DM1: uvedba ob postavitvi diagnoze. DM2: začetek zdravljenja običajno 5-‐10 let kasneje.
DM1: stabilna potreba po insulinu (Honey moon). DM2: progresivno povečana potreba (debelost,IR, MetS).
Insulin v plazmi in profil glukoze pri zdravem
0
25
50
75
0
50
100
150
.
7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21
Insulin
v pazmi (µU/m
L)
Glukoza v plazm
i (mg/dL)
BAZALNA SEKRECIJA
PRANDIALNA
SEKRECIJA
Čas
4:00 16:00 20:00 24:00 4:00
zajtrk kosilo večerja
8:00 12:00 8:00 Čas
Bazalni insulin
Plazma insulin
Bazalno-bolusno insulinsko zdravljenje
Lispro
Aspart Glulisin
Delovanje insulinov Ni
vo p
lazem
skeg
a ins
ulin
a
Kratko delujoči
Čas (h)
Dolgo delujoči
Ultra kratko delujoči
2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 0
Srednje dolgo delujoči BAZALNI INSULINI
PRANDIALNI INSULINI
Insulinska terapija pri DM2
• Bazalni insulin 1x, po potrebi 2x dnevno (ob POAD)
• Dvofazni insulini 1x ali 2x dnevno
• Bazalni insulin 1x ali 2x dnevno in prandialni insulin pred obroki
• Samo prandialni insulin ob nadaljevanju POAD
Hvala za Vašo pozornost!
