farmasi-fisik-stabilitas

8/3/2019 farmasi-fisik-stabilitas

1/34

Arif Budiman


2/34

Stabilitas kualitas

Dengan berbagai cara obat dapat mengalami

penguraian dan akan berakibat pada kualitas,efektifitas, dan keamanan dari obat tersebut.

Ketika suatu obat (zat berkhasiat) mengalamipenguraian maka masalah yang akan muncul adalah:

Konsentrasi obat akan berkurang dosis tidak tepat efektifitas obat berkurang

Obat terurai menjadi metabolit (produk penguraian) yang toksik

keamanan


3/34

Faktor-faktor yang mempengaruhi Stabilitas :

Faktor Kimia : reaksi penguraian

Faktor Fisika : perubahan fisika

Faktor Biologi : cemaran mikroorganisme


4/34

LAJU (KECEPATAN) REAKSI

A B + C

A berkurang, dan B dab C bertambah

Laju reaksi sebanding dengan berkurangnya Kons. A seiring waktu

Dan bertambahnya kons. B dan C seiring Waktu

Reaksi kimia dapat dinyatakan sebagai lajupenguraian reaktan atau laju pembentukanproduk

dt

Adlaju

][

dt

Cd

dt

Bdlaju

][][


5/34

aA + bB + ..... Produk

Orde reaksi adalah penjumlahaneksponen (pangkat) a+b+..

Orde terhadap A adalah a, terhadap Badalah b, dst.

.......

11-Laju

baBAk

dt

Bd

bdt

Ad

a


6/34

6

Orde nol : d[A]/dt = k k= mol L -1 s -1

Orde I : d[A]/dt = k[A] k= 1/waktu = s -1

Orde II : d[A]/dt = k[A] 2 k= L mol -1 s -1

Orde reaksi ke nmempunyai satuan: (konsentrasi) 1-n

(waktu) -1

Tetapan k adalah tetapan laju spesifik sehingga tiap perubahan

kondisi seperti suhu , pelarut akan mempunyai tetapan k yang

berbeda

Satuan tetapan k pada orde reaksinya.


7/34

ORDE NOL

00

00

0

0

A

A

0

t

0

tkAA

tkAA

dtkdA

kdt

dA

t

t

t

Waktu paro:

0

0

2/12

1

k

A

t

Waktu yang diperlukan untuk hilangnya konsntrasi

setengahnya


8/34

Ex : obat A dengan kadar 500 mg padahari ke 7 adalah 485 mg adalah :

Berapakah nilai K? T ?

Berapa batas umur dari obat tersebut


9/34

Orde nol semu

Sediaan mengandung 325 mg / 5 ml.kelarutan aspirin pada suhu 25 o C =0,33 g / 100 ml. k1 = 4,5 x 10 -6

Berapa nilai Ko

Berapa penurunan kadar pada hari ke 8

Tentukan waktu simpan dari sediaan

kelarutan10 kk


10/34

ORDE I

xaa

tkc

c

tk

ktcc

ktcctkcc

dtkdt

dc

kcdt

dc

t

log

303,2

ataulog

303,2

303,2/loglog

lnln)0(lnln

0

0

0

0

0

c

c0

kt

kt

105,0

693,0902/1


11/3411

Aspirin is most stable at pH 2.5. At this pH the apparentfirst-order rate constant is 5 x 10-7 sec-1 at 25C. What isthe shelflife of aspirin in this solution?

days2sec101.2105

105.0 5790

t

Would making a suspension increase the shelf life of aspirin?

The solubility of aspirin is 0.33 g/lOOmL. At pH 2.5, what is theapparent zero-order rate constant for an aspirin suspension?

If one dose of aspirin at 650 mg per teaspoonful is administered,what is the shelflife of suspension?

650 mg/5 mL= 13 g/100 mL


12/34

Ex

Suatu obat mengandung 500 mg / ml.setelah 40 hari dianalisis ternyatamengandung 3 g / 10 ml. dengan

anggapan orde I hitunglah t danwaktu simpan dari sediaan tersebut


13/3413

ORDE IIA + B P

dtPdBAk

dtBd

dtAdreaksiLaju

Jika: a dan b masing-masing konsentrasi awal dari A dan B;

x adalah jumlah mol A atau B yang bereaksi dalam waktu t,maka:

ktAA

Akdt

Ad

xaa

x

tkxakdt

dx

xba

xab

baktxbxak

dt

dx

0

2

2

11:atau

1

:lajusamainyakonsentrasreaktankeduaJika

log303,2

:laju


14/34


15/3415

PENENTUAN ORDE REAKSI

Metode Substitusi : Hitung kpada setiap t; masukkan ke dalam

persamaan:

xba

xab

tbakOrdeII

a-x

a

tkIOrde

t

CCkOrde

log

303,2:log

303,2::0 0

Metode Grafik

tbakxba

xabOrdet

kCCOrdektCCOrde

303,2log:II

303,2loglog:I:0 00

xba

xab

log

t

303,2

bakslop

tt

CLogC

Slop=-k

Slop=-k/2,303


16/3416

Orde II

kt

CC

0

11 Slop=k

t

C

1

Metode Waktu Paro

12/11

n

at

Dibuat dua percobaan dengan konsentrasi awal berbeda

1

/log

/log

log1log

12

22/112/1

1

2

22/1

12/1

1

1

21

1

1

2

22/1

12/1

aa

ttn

aan

tt

aa

aa

tt

n

n

n


17/34

Diketahui suatu sediaan zat A teruraimengikuti orde I dengan data sebagai

berikut :

Berapa kadar awal? T1/2 dan waktu

simpan dari zat tersebut

Waktu (hari ) C (%) Log C

20406080100120

5,54,02,92,11,51,05


18/34

Reaksi hidrolisis

Reaksi oksidasi

Reaksi isomerisasi Reaksi fotolisis / fotokimia

Reaksi polimerisasi


19/34

Penguraian oleh air yang dapat dikatalisis olehion hidrogen (asam) atau ion hidroksil (basa)

Obat yang mengandung gugus fungsi ester,

amida, laktam, imida, akan rentan mengalamihidrolisis

Solusi :

Formulasi obat pada pH stabilitas optimum Penambahan pelarut non air

Mengontrol kadar air

Obat dibuat dalam bentuk sediaan solid (padat)


20/34

Yang mempengaruhi reaksi hidrolisis :

pH larutan

H+ & OH- bersifat mengkatalis / mempercepat putus rantai.

pH kestabilan suatu obat adalah pada titik minimum saat log Kminimum

Larutan Dapar

Suhu

apabila suhu naik 10C maka hidrolisis naik 2x lipat Pelarut

Cara untuk menghindari reaksi hidrolisis :

mengetahui pH dimana stabilitas maksimumnya

penggunaan larutan dapar pada konstanta seminimal mungkin

penyimpana dilakukan pada temperatur kamar

menggunakan pelarut bahan air.


21/34

OKSIDASI

Oksidasi merupakan reaksi penguraian obatyang meliputi terjadinya :

Hilangnya suatu atom elektronegatif, radikalatau electron

Penambahan suatu atom elektronegatif, atauaradikal.

Obat-obat yang teroksidasi : asam askorbat,

adralin, ergotamin, hidrokarbon, morfin,penisilin, prednison, vit A, D, E.


22/34

Suatu jenis reaksi oksidasi yang juga sering ditemukan adalahAUTOOKSIDASI yang merupakan suatu reaksi berantai, ada 3 tahapreaksi autooksidasi suatu molekul organik:

Tahap permulaan

RH R + H

Tahap propagasi

R + O2 ROO (radikal peroksida) Tahap Terminasi

ROO + X Produk-produk non reaktifR + R R-R

Tahap Permulaan Merupakan pembentukan radikal-radikal bebaskarena adanya pengaruh cahaya, panas atau logam-logam beratdan lamanya tahap permulaan ini disebut Masa Induksi.

Tahap Propagasi adalah terjadinya reaksi antara radikal bebasdengan organik molekul oksigen membentuk radikal peroksi.Radikal ini bereaksi dengan organik molekul membentuk hydrogenperoksida dan suatu radikal baru yang akan memulai reaksiselanjutnya. Hydrogen peroksida akan terpecah menghasilkanaldehid, keton, asam-asam lemak rantai pendek, yang

menyebabkan bau tengik pada lemak-lemak dan minyak-minyak.


23/34

Cara menghindari reaksi oksidasi: Dengan mengeluarkan molekul oksigen dan

logam-logam katalis dari sediaan juga denganmenambahkan larutan dapar sampai pH tertentu,menurunkan suhu penyimpanan dan penambahan

senyawa anti oksidan ke dalam sediaan.

Antioksidan adalah zat yang bersifat mereduksi.

Contoh: Vit.C, Vit.E, Na.Metabisulfit.

Zat antioksidan biasanya dia lebih cepatteroksidasi.


24/34

Ada 2 Mekanisme fotolisis:1. Reaksi Fotokimia Primer

terjadi bila molekul obat itu sendiri menyerap energi darisumber radiasi. Menyerap sinar atau tidaknya suatu molekulobat dapat dilihat dengan membandingkan spectrum UV/sinarnampak.

Energi yang diserap dapat menyebabkan penguraian melalui

beberapa cara: Sebagai energi termal yang menyebabkan peningkatan suhu didalam medium sekeliling.

Sebagai fluoresensi atau phosphoresensi

Fluoresensi adalah menyerap sinar, langsung dikeluarkan.

Phosphoresensi adalah menyerap sinar sampai habis, barudikeluarkan. Dimana energi yang diserap kembali,dipancarkan sebagai energi dengan panjang gelaombangyang lebih besar. Sebagai energi kimia untuk memulai reaksipenguaraian.


25/34

2. Reaksi Fotokimia Sekunder (Fotosensitiser)

Energi dari sumber radiasi diserap oleh molekul-molekul

zat tambahan dalam formulasi yang kemudian membagienergi yang mningkat ini kepada molekul obat sehinggaterjadi penguraian obat. Jadi molekul yang menyerapenergi ini disebut FOTOSENSITISER berperan sebagaikatalis dalam penguraian obat.

Contoh:

Vit.C & Asam Folat mengalami penguraian denganadanya Riboplavin sebagai fotosensitiser.

Ion-ion Besi (III) teroksidasi bila diberi cairan adanyaasam-asam


26/34

Faktor-faktor yang mempengaruhi penguraiansecara fotolisis :

Faktor formulasi, yaitu: sifat-sifat molekul obat itusendiri, pelarut yang digunakan, pH sediaan, jenislarutan buffer yang digunakan, zat tambahan.

Faktor Penyimpanan: sumber radiasi, waktu,

intensitas penyinaran, suhu, kemasan.Contoh obat yang mengalami fotollisis: Fenotiazin

Hidrokortison

Prednison

Metil prednisolon, dll


27/34


28/34

Cara menghindari :

Gunakan bentuk yang aktifnya

Cari ph stabilitas maksimum

Jenis buffer yang digunakan

Kekuatan ion, gunakan zat-zat yang mudah

terion.

Pelarut

Penyimpanan


29/34

POLIMERISASIPolimerisasi terjadi bila obat bergabungmembentuk molekul polimer yangrumit/kompleks strukturnya yang diikuti olehhilangnya aktivitas biologis.

Contoh:

Larutan pekat dari golonganaminopenicillin mengalami polimerisasi

selama penyimpanan sehinggaaktivitasnya berkurang karena terputusnyacincin -lactam dan akibat selanjutnya biasmenimbulkan reaksi alergi.


30/34

Fisika

Pemerian sediaan

Keseragaman sediaan (volume / bobot)

Kejernihan sediaan (sediaan cair)

Kemasan (kebocoran wadah)

Kimia

Identifikasi zat aktif

Penetapan kadar pH

Disolusi

Biologi

Sterilitas

Endotoksin


31/34

Metode Pengujian Stabilitas Obat

Uji Stabilitas Jangka Panjang Untuk produk baru biasanya pengujian dilakukan pada suhu kamar yang

dikendalikan (300C + 20C ) dengan kelembaban nisbi ruangan 75% + 5%,kecuali untuk obat yang peka terhadap suhu dilakukan pada suhu rendah(50C + 20C) dengan rentang waktu pengujian pada bulan 0, 3, 9, 12, 18, 24,36, 48, dan 60. Biasanya pengujian dilakukan sampai bulan ke-36, tetapi

apabila masih memenuhi syarat pengujian harus diteruskan sampai bulanke-60.

Uji Stabilitas Dipercepat Untuk produk baru biasanya pengujian dilakukan pada suhu ekstrim yang

dikendalikan (400C + 20C ) dengan kelembaban nisbi ruangan 75% + 5%,kecuali untuk obat yang peka terhadap suhu dilakukan pada suhu ruangan(250C + 20C) dengan kelembaban nisbi ruangan 60% + 5%. Rentang waktupengujian untuk uji stabilitas dipercepat dilakukan pada bulan 0, 1, 2, 3, dan6. Biasanya pengujian pada bulan ke-6 hanya untuk senyawa obat baru.

Pengujian stabilitas dipercepat menggunakan alat Climatic Chamber untukmenjaga agar suhu ekstrim dan kelembaban nisbi terkendali.


32/34

32

ANALISIS STABILITAS DIPERCEPAT

1. Tentukan orde reaksi2. Harga k pada setiap suhu dihitung dari gradien.

3. Harga kdapat diplotkan pada suhu yang dikehendaki4. Waktu simpan produk dihitung dari tetapan laju sesuai

dengan derajat penguraian (orde reaksi)


33/34

33

VALIDITAS: Dekomposisi fenomena termal; Ea: 10-30 kkal/mol

Kurang bermakna:

Difusi, fotokimia, pembekuan, kontaminasi mikroba, pengadukan berlebihan

Produk yang mengandung zat pensuspensi, protein

Salep, supositoria


34/34

Konsentrasi awal suatu obat yang terurai menurut kinetika

orde I adalah 94 unit/ml. Laju dekomposisi spesifik kyang

diperoleh dari plot Arrhenius : 2,09x10-5jam-1 pada suhukamar 250 C. Eksperimen sebelumnya menunjukkan

bahwa jika kadar obat dibawah 45 unit/ml obat tersebut

sudah tidak berkhasiat dan harus ditarik dari pasaran.

Hitung kadaluwarsa obat tsb.

tahun4jam103,5t

4594log

1009,2303,2log303,2

4

50

t

cc

kt

Documents

farmasi-fisik-stabilitas