Februar 2010 D. Dieninghoff Unterzeile zum Titel Dr. med. Doris Dieninghoff Mukoviszidose Zentrum Uni Köln Mischbarkeit von Inhalationslösungen

Februar 2010 D. Dieninghoff

Unterzeile zum TitelDr. med. Doris DieninghoffMukoviszidose Zentrum Uni Köln

Mischbarkeit von Inhalationslösungen

Februar 2010 D. DieninghoffSeite 2

Chronische pulmonale Infektionen sind die Hauptprobleme bei CF-Patienten.

Inhalative Medikamente stellen bei diesem Krankheitsbild die Standarttherapie dar

CF-Patienten inhalieren mehrere Medikamente mehrmals täglich


CF-Patienten inhalieren feucht

Antibiotika:

Tobramycin oder Colistin

Bronchodilatoren:

Salbutamol und/oder Ipratropiumbromid

Corticosteroide:

Budesonid oder Fluticason

Dornase alfa


Erfolgreiches Inhalieren =erfolgreiche Deposition der Aerosole

• aerodynamischen Durchmesser der Teilchen (nur 1- 5 µm große Teilchen gelangen in die peripheren Lungenbereiche)

• Alter des Patienten

• Gesundheitszustand

• Inhalationstechnik

• Individuelle Geometrie der Atemwege

• Respiratorischer Fluss während der In- und Expiration


Problem des Patienten

1-3 x täglich Inhalieren mit dem FeuchtverneblerMehrere verschiedene Medikamente werden hintereinander inhaliertZwischen den verschiedenen Substanzen erfolgt Reinigung und Neubefüllung des VerneblersPro Inhalation werden ca. 15 Minuten benötigt

Lösung: Zeitersparnis durch Mischen der Substanzen(1x inhalieren = 1x befüllen und 1x reinigen)


Problem des Patienten

1-3 x täglich Inhalieren mit dem FeuchtverneblerMehrere verschiedene Medikamente werden hintereinander inhaliertZwischen den verschiedenen Substanzen erfolgt Reinigung und Neubefüllung des VerneblersPro Inhalation werden ca. 15 Minuten benötigt

Lösung: Zeitersparnis durch Mischen der Substanzen(1x inhalieren = 1x befüllen und 1x reinigen)


Der Konflikt des Patienten lautet: Lebensfreude/Lebenslust versus Einschränkungen durch Therapien.

2 Stunden tägl. Inhalationstherapie bedeutet 730 Stunden Inhalieren im Jahr (30 Tage)

1,5 Stunden tägl. (2 x 45 Minuten oder 3 x ½ Stunde) bedeutet 23 Tage im Jahr nur für Inhalieren (548 Stunden).


Problem des Therapeuten

Mischen kann

zu physikalischen und oder chemischen Unverträglichkeiten zwischen den Subtanzen führen

zu geringerer oder gar keiner Medikamtenapplikation in den Bronchien führen

ein erheblicher therapeutischer Nachteil für die Patienten sein!


Ist Mischen ein relevantes Problem?

58 Mukoviszidose Patienten:

87% der Patienten die mindestens zwei Arzneimittel inhalieren, mischen

21% dieser Patienten mischen inkompatible Arzneimittel

40 Klinik Patienten die mehr als 1x täglich inhalieren:

20% der Patienten mischen inkompatible Arzneimittel

W. Kamin, Habilitation, Johannes Gutenberg-Universität Mainz 2007W. Kamin et al, Journal of Cystic Fibrosis 5 (2006) 205-213


Ziele der Arbeiten von Kamin et al

praxisorientierte Hilfe leisten

z.B. durch Listen aus denen die physikalisch-chemische Kompatibilität von gängigen Inhalationslösungen für Verneblersysteme hervorgeht

das Nutzen-Risiko-Profil zu verbessern = die Effektivität der Therapie zu steigern ohne NW zu erhöhen!


Definition für MischbarkeitIn der Testperiode (24h oder weniger)

Stabilität ≤ 10% Wirkverlust der einzelnen Komponenten

Unveränderter ph-Wert

Gleiche Osmolarität

Unverändertes physikalisches Erscheinungsbild (z.B. keine Trübung)

Krämer et al, Pediatr Pulmonol. 2009; 44:134-141


Studienaufbau I Evaluation

1. Literatur

a. Fachinformationen zu den einzelnen Medikamenten

b. medizinische/ pharmazeutische Literaturrecherche

2. Telefoninterviews mit den Herstellern von Inhalationslösungen:

Salbutamol, Ipratropium, Budesonid, Tobramycin, Colistin, Dornase alfa u.a.


Ergebnis der Evaluation

Die Daten sind begrenzt und nicht immer übereinstimmend.

In den Fachinformationen der üblichen zu inhalierenden Medikamente gibt es keine standardisierten Informationen bezüglich der Mischbarkeit!


Studienaufbau II

Untersucht wurden jeweils die chemische und physikalische Stabilität der Mischungen in therapierelevanten Dosen, bei Raumtemperatur und gemischtem Tages/Laborlicht über 24 Stunden oder weniger.

Physikalische Veränderungen wurden ermittelt:– optisch (visuell)– durch ph-Messungen– durch Osmolaritätsmessungen

Chemischen Veränderungen wurden durch Aktivitätsmessungen der einzelnen Substanzen ermittelt.


Studienbeispiele

1. Pulmozyme® (1 Amp.)/TOBI® (1 Amp.) und Pulmozyme® (1 Amp.)/Gernebcin® 80mg(1 Amp.)

2. Pulmozyme® (1 Amp.)/ Atroventlösung® (2ml) und Pulmozyme® (1 Amp.)/ Sultanol Inhalationslösung® (0,5ml)

3. Pulmozyme® (1 Amp.)/ Atrovent® Fertiginhalat (2ml) und Pulmozyme® (1 Amp.)/ Sulatnol® forte Fertiginhalat (1 Amp.)

4. Flutide® forte 1 Amp./ 2ml Atrovent® LS, 0,5ml Sultanol® Inhalationslösung


Ergebnisse Studienbeispiele 1-3

AHFS Drug Information reference book: Pulmozyme®, TOBI® und Gernebcin® sollen in den

Verneblern nicht verdünnt und nicht mit anderen Medikamenten gemischt werden.

Drugdex: Warnt vor dem Mischen von Pulmozyme® und TOBI® ohne nähere Angaben.

Die Wirksamkeit von Dornase alfa wird beeinflusst von

- Sodium metabisulfide (Antioxidanz)

in Gernebcin® enthalten

- Benzalkoniumchlorid und Natriumedetat (Konservierungsmittel)

in Atroventlösung® und Sultanol Inhalationslösung® enthalten


Ergebnisse Studienbeispiele 1-3

Keine Beeinflussung der Dornase alfa Aktivität durch:

– TOBI®

– Atrovent® Fertiginhalat

– Sulatnol® forte Fertiginhalt

Mischbarkeit wäre somit gegeben. Trotzdem wird im Moment noch von Mischungen abgeraten solange es keine weiteren Studien gibt.


Beobachtungen zu:Pulmozyme® (1 Amp.)/TOBI® (1 Amp.) und Pulmozyme® (1 Amp.)/Gernebcin® 80mg(1 Amp.)

Signifikante ph-Wert Änderungen:– bei Pulmozyme®/Gernebcin® und Pulmozyme®/metabisulfid

sodium.Keine ph-Wert Änderung:– für Pulmozyme® /TOBI®Osmolarität:– Die Mischungen werden hypotonisch. Bleiben aber stabil. (nach 8

Stunden)Sichtbeobachtung:– Veränderung bei beiden Mischungen bereits nach einer Stunde und

kontinuierliche Zunahme.Dornase alfa Aktivität:– nimmt in jeder Mischung ab.Die Konzentration von Tobramycin:– ist in den Mischungen Pulmozyme®/TOBI® (40mg/ml) höher als in

der Mischung Pulmozyme®/Gernebcin® (17,8mg/ml)


Ergebnisse Studienbeispiel 4Flutide® forte 1 Amp./ 2ml Atrovent® LS/ 0,5ml Sultanol® Inhalationslösung

Zweier Kombinationen wurden bereits untersucht und als mischbar bezeichnet. Ipratropium mit Salbutamol (Jacobson et al 1995,Nagtegaal et al 1997). Budesonid mit Ipratropium oder Budesonid mit Salbutamol (Smaldone et al 2000b, Gronberg et al 2001, Mc Kenzie et al 2004)

Die Mischung: Flutide® forte 1 Amp./ 2ml Atrovent® LS/ 0,5ml Sultanol® Inhalationslösung zeigte keine Änderung hinsichtlich

Konzentration der einzelnen Wirkstoffe. Alle Medikamente hatten 100 % der anfänglichen Wirksamkeit nach 5 Stunden Beobachtung. Osmolarität ph-Wert optische Beobachtungen


Ergebnisse Studienbeispiel 4Flutide® forte 1 Amp./ 2ml Atrovent® LS/ 0,5ml Sultanol® Inhalationslösung

Es besteht physikalische und chemische Kompatibilität für Flutide® forte 1 Amp./ 2ml Atrovent® LS/ 0,5ml Sultanol® Inhalationslösung für 5 Stunden.

Die Substanzen sind somit laut Definition mischbar.

Weitere Untersuchungen müssen jedoch folgen in denen die Freisetzung der einzelnen Medikamente untersucht wird, bevor eine Empfehlung zum Mischen ausgesprochen werden kann.


Osmolarität und ph-Wert sind wichtige Faktoren für die Verträglichkeit von Inhalationslösungen

Dornase alfa = isotonischTobramycin, Gernebcin = hypotonischFluticason-17-propionat und Ipratropium = isotonischSalbutamol Inhalationslösung = hypotonisch (keine klinische Relevanz wegen der Mischung mit NaCl)Colistin = leicht hypertonisch (in physiologischer NaCl)

Saure und hypotonische Inhalationslösungen können Bronchokonstriktion und Husten auslösen. Das ist besonders relevant, da einige CF-Patienten ein hyperreagiebles Bronchialsystem haben.


Empfehlungen

Mischen führt zur Verdünnung und damit zu herabgesetzter Konzentration von

| aktiven Medikamentenbestandteilen| von Konservierungsstoffen und damit zur verminderten mikrobiologischen

Stabilität

Deshalb Mischungen immer gleich vernebeln und nichts aufheben!

Mischbare Medikamente enthalten häufig keine Konservierungsstoffe.

Medikamente mit Konservierungsstoffen und Zusatzstoffen wie: Sodium metabisulfide, Benzalkoniumchlorid und Natriumedetat sollen nicht gemischt werden.


Fazit

Therapeuten müssen mit den Patienten die Mischbarkeit der inhalativen Medikamente thematisieren und besprechen.

Therapeuten müssen sich Wissen über die Mischbarkeit der einzelnen inhalativen Medikamente verschaffen.



Weiter zu prüfen bleibt

ob kompatible Substanzen durch die Mischung im Vernebler ihr aerodynamisches Verhalten ändern

ob nach mischen noch ausreichend Wirkstoff in die Lunge gelangt oder zuviel?

ob sich die Inhalationsdauer durch Mischen verändert.

Wie das aerodynamische Verhalten von Mischungen in Aerosolverneblern ist?

Ob Mischungen hypotonisch oder sauer werden

Wie sich Substanzen in Verneblern mit speziellen Plastikmaterialien verhalten.


Zur ErinnerungDer Konflikt des Patienten lautet: Lebensfreude/Lebenslust versus Einschränkungen durch Therapien.

2 Stunden tägl. Inhalationstherapie bedeutet 730 Stunden Inhalieren im Jahr (30 Tage)

1,5 Stunden tägl. (2 x 45 Minuten oder 3 x ½ Stunde) bedeutet 23 Tage im Jahr nur für Inhalieren (548 Stunden).


Zeitersparnis

Pulver-Inhalation

Dosieraerosole


Zum Wohle des Patienten

Wir Therapeuten sollten uns die Zeit nehmen um die Inhalationsgewohnheiten und Inhaltionspraktiken unserer Patienten kennen zu lernen um unseren Patienten zu helfen, eine gute Therapie mit möglichst geringem Zeitaufwand durchführen zu können.


Literatur:

Kamin W, Schwabe A, Krämer I. 2006. Inhalation solutions-which one are allowed to be mixed? Physico-chemical compatibility of drug solutions in nebuliszers. J Cyst Fibros, 5(4):205-13.Kamin W, Schwabe A, Krämer I. Physicochemical compatibility of fluticasone-17-propionate nebulizer suspension with ipratropium and albuterol nebulizer solutions. International Journal of COPD 2007:2(4) 599-607.Kamin W., Neue Aspekte zur effektiven bronchialen Applikation inhalativer Medikamente im Kindesalter. Habilitation, Fachbereich Medizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz.Krämer I, Schwabe A, Lichtenhagen R, Kamin W. Physicochemical compatibility of mixtures of Dornase alfa and Tobramycin containing nebuliser solutions. Peadiatr Pulmonol.2009; 44:134-141.Krämer I, Schwabe A, Lichtenhagen R, Kamin W. Physicochemical compatibility of nebulizable drug mixtures containing dornase alfa and ipratropium and/or albuterol. (abstract) Die Pharmazie 2007.


Vielen Dank

für Ihre Aufmerksamkeit!

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Februar 2010 D. Dieninghoff Unterzeile zum Titel Dr. med. Doris Dieninghoff Mukoviszidose Zentrum Uni Köln Mischbarkeit von Inhalationslösungen