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1
Universidade Federal do Rio de Janeiro Centro de Ciências da Saúde
Faculdade de Medicina Curso de Pós-graduação em Endocrinologia
FEOCROMOCITOMA – PERFIL DOS 27 ANOS
DO HOSPITAL UNIVERSITÁRIO CLEMENTINO
FRAGA FILHO – UNIVERSIDADE FEDERAL DO
RIO DE JANEIRO
HUCFF / UFRJ
Priscilla Gil
2006
2
FEOCROMOCITOMA – PERFIL DOS 27 ANOS
DO HOSPITAL UNIVERSITÁRIO CLEMENTINO
FRAGA FILHO – UNIVERSIDADE FEDERAL DO
RIO DE JANEIRO
HUCFF / UFRJ
PRISCILLA GIL
Rio de Janeiro
Março, 2006
DISSERTAÇÃO DE MESTRADO APRESENTADA AO PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICINA, DA UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO, COMO PARTE DOS REQUISITOS NECESSÁRIOS À OBTENÇÃO DO TÍTULO DE MESTRE EM MEDICINA (ENDOCRINOLOGIA).
Orientadora: Profa. Alice Helena Dutra Violante
3
FEOCROMOCITOMA – PERFIL DOS 27 ANOS DO HOSPITAL
UNIVERSITÁRIO CLEMENTINO FRAGA FILHO –
UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO
HUCFF / UFRJ
PRISCILLA GIL
Orientadora: Profa. Alice Helena Dutra Violante
Dissertação de Mestrado submetida ao Programa de Pós-Graduação / Corpo Docente da
Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) como parte dos
requisitos necessários à obtenção do título de Mestre em Medicina (Endocrinologia).
Aprovada por:
----------------------------------------------
Presidente da banca
---------------------------------------------- Prof.
----------------------------------------------- Prof.
RIO DE JANEIRO
Março, 2006
4
Gil, Priscilla
Feocromocitoma – Perfil dos 27 anos do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho – Universidade Federal do Rio de Janeiro HUCFF/UFRJ / Priscilla Gil. – Rio de Janeiro: UFRJ / Faculdade de Medicina, 2006. xvii, f. ; 31 cm
Orientador: Alice Helena Dutra Violante
Dissertação (mestrado) -- UFRJ, Faculdade de Medicina, Programa de Pós-graduação em Endocrinologia, 2006.
Referências bibliográficas: f. -
1.Feocromocitoma 2. Tumor adrenal 3. paragangliomas 4.Catecolaminas 5. Metanefrinas 6. Adrenalectomia 7. Endocrinologia - Tese. I. Violante, Alice Helena Dutra. II. Universidade Federal do Rio de Janeiro, Faculdade de Medicina, Programa de Pós-graduação em Endocrinologia. III. Título.
5
AGRADECIMENTOS
• Agradeço ao Leonardo, meu marido, pela sua compreensão e todo seu amor;
• aos meus pais por todo suporte e ajuda diariamente dispensados e pelo seu amor
incondicional;
• ao meu irmão, o melhor presente que Deus me deu;
• à professora Alice Violante, minha orientadora, por esses dois anos de
convivência, amizade e principalmente por sua dedicação à orientação, dia-a-dia,
desta dissertação;
• ao professor Mário Vaisman, chefe do serviço de Endocrinologia do
HUCFF/UFRJ, exemplo de dedicação e profissionalismo.
• à Dra Helen Pessoni, ex-residente do serviço de cirurgia do HUCFF, pela ajuda
na revisão dos prontuários;
• a todos os professores da disciplina de Endocrinologia da UFRJ pelo
aprendizado obtido e incentivo durante esses dois anos.
6
LISTA DE ABREVIATURAS:
- AADC: descarboxilase de aminoácido aromático
- ACTH: hormônio adrenocorticotrófico
- APUD: precursor amino de captação e descarboxilação
- B: benigno
- B: beta-bloqueador
- Bilat: bilateral
- Catec. Plasm: catecolamina plasmática
- Catec. Urin: catecolamina urinária
- CEP: Comitê de Ética em Pesquisas
- CID-10: classificação estatística internacional de doenças e problemas
relacionados à saúde – décima edição
- CMT-F: carcinoma medular de tireóide familiar
- COLS: colaboradores
- COMT: Catecolamina-O-metiltransferase
- COX 2: ciclo-oxigenase 2
- CP: catecolaminas plasmáticas
- DA: dopamina
- DDBH: dopamina-beta-hidroxilase
- DM: diabetes mellitus
- DP: desvio padrão
- DPTA: diaminetriaminepentacetato
- ECG: eletrocardiograma
- Espor: esporádico
- F: fenoxibenzamina
7
- Fam: familiar
- FC/PG: feocromocitoma/paraganglioma
- FC: feocromocitomas
- FDG: 18fluordeoxiglicose
- FV: fibrilação ventricular
- GDNF: fator neurotrófico derivado da glia
- GFR∝: receptor do fator neurotrófico derivado da glia
- H: horas
- HAS: hipertensão arterial sistêmica
- Hipert: hipertensão
- HPLC: cromatografia líquida de alta performance
- HU: Hounsfield Units
- HUCFF-UFRJ: Hospital Universitário Clementino Fraga Filho da
Universidade Federal do Rio de Janeiro
- ID: idade
- IECA: inibidores da enzima de conversão de angiotensina-aldosterona
- LOH: perda de heterozigose
- M: maligno
- Malig: malignidade
- Manipul: manipulação
- MAO: monoamino oxidase
- MAPA: monitoração da pressão arterial ambulatorial
- Metanef. Plasm: metanefrina plasmática
- Metanef. Urin: metanefrina urinária
- MIBG: meta-iodo-benzil-guanidina
8
- N: número de pacientes
- NEM: neoplasias endócrinas múltiplas
- NF: neurofibromatose
- NIH: Instituto Nacional de Saúde
- P: prazosin,
- PAM: pressão arterial média
- Par: paroxismos
- PC: poucos pacientes
- PCR: parada cardio-respiratória
- PET: tomografia com emissão de pósitrons
- PG: paragânglio, paraganglioma
- PNMT: fenil-etanolamina-N-metil-transferase
- PO: pós-operatório
- POI: pós-operatório imediato
- POR: pós-operatório recente
- POT: pós-operatório tardio
- PTH: paratormônio
- PVC: pressão venosa central
- RM: ressonância magnética
- SDH: subunidades da succinato desidrogenase
- SNS: sistema nervoso simpático
- TC: tomografia computadorizada
- TH: tirosina-hidroxilase
- UM: metanefrinas urinárias
- US: ultrassom
9
- VEGF: fator de crescimento de endotélio vascular
- VHL: Von Hippel Lindau
- VIP: polipeptídeo intestinal vasoativo
- VMA: ácido-vanil-mandélico
- Vol: volume
10
ÍNDICE:
Página
1. Introdução 1
2. Revisão bibliográfica 3
2.1. Anatomia e embriologia e sistema simpático-adrenal 3
2.2. Fisiologia da medula adrenal e sistema nervoso simpático-adrenal 6
2.3. Síntese de catecolaminas 11
2.4. Metabolização das catecolaminas 12
2.5. Feocromocitoma: manifestações clínicas 13
2.6. Síndromes genéticas associadas a FC 17
2.6.1. Feocromocitoma e neoplasia endócrina múltipla 19
2.6.2.Feocromocitoma e neurofibromatose (NFL) 20
2.6.3.Feocromocitoma associado a von hippel-lindau (VHL) 20
2.6.4.Paragangliomas e a família da succinato-desidrogenase 23
2.7. Diagnóstico 24
2.7.1. Diagnóstico laboratorial: 25
2.7.2. Diagnóstico por imagem dos feocromocitomas 34
2.8. Tratamento: 41
2.8.1.Exames pré-operatórios para o risco cirúrgico: 41
2.8.2. Preparo pré-opertatório (alfa-bloqueio): 42
2.8.3. Manejo anestésico per-operatório: 44
2.8.4 Manejo cirúrgico: 47
11
2.8.5. Alterações metabólicas e necessidade do uso do corticóide 49
2.8.6. Seguimento pós-operatório: 50
2.8.7. Diferenciação do fc benigno do maligno: 51
3. Objetivos: 53
3.1. Objetivo primário: 53
3.2. Objetivo secundário: 53
4. Pacientes e métodos: 53
4.1 Análise retrospectiva: 53
4.2. Critério de inclusão: 54
4.3. Critérios de exclusão 54
4.4. Banco de dados e variáveis estudadas 55
4.5. Análise prospectiva 57
4.6. Análise estatística: 58
5. Resultados: 58
6. Discussão: 78
7. Conclusões: 93
8. Referências bibliográficas 95
9. Anexos 101
9.1 Protocolo de coleta de dados 101
9.2 Tabela descritiva dos casos 105
12
LISTA DE FIGURAS:
FIGURA PÁGINA
Figura 1: Origem embriológica das adrenais e sistema simpático-adrenal 4
Figura 2: Esquematização da ação tecidual das catecolaminas 10
Figura 3: Esquematização da síntese e metabolização das catecolaminas 12
Figura 4: Algoritmo segundo bravo e cols, 2002 28
Figura 5: Algoritmo diagnóstico, segundo karel pacak, NIH, 2004 28
Figura 6: Algoritmo diagnóstico segundo sawka e cols (mayo clinic), 2003 29
Figura 7: Imagem de ressonância magnética 37
Figura 8: Imagem com meta-iodo-benzil-guanidina 40
Figura 9: Adrenalectomia bilateral, com tumor amarelo pardacento visto em ambas adrenais
49
Figura 10: Prevalência dos sintomas apresentados ao diagnóstico 59
Figura 11: Número de sintomas apresentados pelos pacientes 60
Figura 12: Número de pacientes com catecolaminas ou metanefrinas aumentadas
62
Figura 13: Dosagem laboratorial de 18 pacientes 62
Figura 14. Complicações per e pós-operatórias 68
Figura 15: Distribuição de nossos casos quanto a alguns aspectos clínicos. 77
Figura 16. Evolução dos 22 casos 77
13
LISTA DE GRÁFICOS:
GRÁFICO PÁGINA
Gráfico 1. Comparação dos volumes tumorais (em cm3) em relação aos resultados positivos ou negativos do US.
65
Gráfico 2. Idade da cirurgia segundo as complicações cirúrgicas. 72
14
LISTA DE TABELAS
TABELA PÁGINA
Tabela 1: Efeito causado pelo estímulo do receptor alfa ou beta-adrenérgico em cada tecido ou órgão
8
Tabela 2: Comparação entre os efeitos da adrenalina e noradrenalina no homem.9
Tabela 3. Medicações que podem precipitar uma crise hipertensiva em pacientes com FC
14
Tabela 4: Correlação da idade média de apresentação do FC com as síndromes genéticas mais comuns
18
Tabela 5: Valores de sensibilidade e especificidade das diversas dosagens de catecolaminas e seus metabólitos, de acordo com três diferentes autores
28
Tabela 6: Drogas que podem gerar falso-positivo nas dosagens plasmáticas e urinárias das catecolaminas e seus metabólitos
32
Tabela 7: Análise estatística do número de sintomas 60
Tabela 8. Exames laboratoriais realizados, prevalência de exames positivos (alterados)
63
Tabela 9: Correlação do volume tumoral com a positividade do US. 64
Tabela 10: Drogas utilizadas no preparo cirúrgico 65
Tabela11: Análise descritiva das variáveis numéricas tempo e dose de drogas para o total da amostra
67
Tabela 12. Acesso cirúrgico e suas freqüências 68
Tabela13: Correlação do número de sintomas com presença ou ausência de hipertensão na manipulação tumoral
69
Tabela 14. Análise estatística do volume tumoral. 69
Tabela 15: Análise estatística do maior diâmetro tumoral. 70
Tabela 16. Análise estatística da idade da cirurgia, correlacionando-a com as complicações ocorridas
71
Tabela 17: Pacientes com evolução para óbito 74
Tabela 18. Análise estatística entre o preparo pré-operatório com drogas versus complicações.
75
Tabela 19. Análise descritiva de algumas variáveis numéricas (idade, volume, diâmetro, tempo de follow up e número de sintomas) para o total da amostra.
76
15
Tabela 20. Comparação da casuística do HUCFF com outros autores em relação à presença de HAS
79
Tabela 21. Comparação dos sintomas apresentados em nossa casuística com o estudo paulista de Pereira e cols
80
Tabela 22. Comparação do estudo no HUCFF com outros autores, em relação a variáveis como: Idade, sexo (MxF), presença de paroxismos, HAS, bilateralidade, PG, malignidade, classificação de esporádico X Familiar e diâmetro tumoral
84
Tabela 23: Comparação das complicações deste estudo (HUCFF) com Plouin e cols, 2001
88
16
RESUMO
FEOCROMOCITOMA – PERFIL DOS 27 ANOS DO HOSPITAL UNIVERSITÁRIO CLEMENTINO FRAGA FILHO –
UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO HUCFF / UFRJ
PRISCILLA GIL
ORIENTADORA: PROFª. ALICE HELENA DUTRA VIOLANTE
Introdução: Feocromocitoma (FC), tumor produtor de catecolaminas, principalmente da adrenal. Causa hipertensão secundária, com alta morbidade. Diagnóstico requer diversos exames, mas com possibilidade de cura pela adrenalectomia. Objetivos: Descrever o perfil dos pacientes com FC do HUCFF/UFRJ no período de 1978 à 2005. Casuística e Metodologia: Revisão de 116 prontuários com CID de massa adrenal, hiperfunção adrenomedular, hipertensão secundária, e laudos histopatológicos adrenais. Identificamos 22 casos, analisando idade ao diagnóstico, apresentação clínica, diagnóstico laboratorial e por imagem, preparo cirúrgico, ato operatório e complicações per e pós-operatórias, histopatologia do tumor e seguimento pós-operatório. Resultados: Idade de apresentação dos 7 aos 65 anos, média de 38,32±18,47 anos, predominando mulheres , 16 casos (72%). Clínica florida (média de 6 sintomas) e os pacientes com paroxismos (45,5%) com tendência a maior número de sintomas. Mais comuns: cefaléia (15 casos), hipertensão sustentada e palpitações (13 casos), sudorese e emagrecimento (12 casos), Predomínio da hipertensão sustentada sobre paroxística (59% vs 31%) e 2 normotensos. Maior diâmetro tumoral de 2,5 a 12,5 cm, média de 6,9 ± 2,45 cm. Dosagem de catecolaminas e metanefrinas plasmáticas e/ou urinárias normais em 5 casos. Adrenalina urinária foi o exame mais freqüentemente positivo (87,5%). Diagnóstico de imagem por US e/ou TC e o funcional com MIBG. Preparo pré-operatório feito com alfa-bloqueadores, média de 36,5 dias de uso. Complicações cirúrgicas mais freqüentes no per ou no POI: hipertensão à manipulação do tumor e hipotensão à retirada do mesmo. Preparo pré-operatório com drogas evidenciou menor incidência de complicações. Acesso cirúrgico predominante foi laparotomia. Quanto mais tempo decorrido da cirurgia, maior a hipertensão à manipulação do tumor e maior a hipotensão à retirada do mesmo. Predomínio de casos benignos (77%), de localização adrenal (86%) e esporádicos (82%). Conclusões: FC tem apresentação clínica variada com diagnóstico sendo aperfeiçoado. Preparo pré-operatório deve objetivar sinais de bloqueio catecolaminérgico, previnindo complicações hemodiâmicas. Sucesso cirúrgico ocorreu na maioria dos casos, com baixa incidência de óbito no pós-operatório imediato. Palavras-chave: Feocromocitoma, tumor adrenal, paragangliomas, catecolaminas, metanefrinas,
adrenalectomia
ABSTRACT
17
“PHEOCHROMOCYTOMA – PROFILE OF 27 YEARS - ” HOSPITAL UNIVERSITÁRIO CLEMENTINO FRAGA FILHO –
UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO HUCFF / UFRJ
PRISCILLA GIL
ORIENTADORA: PROFª. ALICE HELENA DUTRA VIOLANTE
“Abstract” da Dissertação de Mestrado submetida ao Programa de Pós-Graduação em
Medicina, da Universidade Federal do Rio de Janeiro, como parte dos requisitos necessários à
obtenção do título de Mestre em Medicina (Endocrinologia).
Introduction: Pheochromocytomas (PC) are catecholamine-secreting tumors mostly situated in adrenal medulla, a cause of secundary hypertension with greated morbidity. The diagnostic is not easy, but a possible curable disease that has to be persecuty. Aims: Describe all cases with PC referred to our unit (HUCFF-UFRJ) between 1978 and 2005. Patients and Methods: Study of 116 patients with adrenal tumors, adrenomedular hiperfunction, secundary hypertension and histopathologic findings. In the 22 cases founded were studied age, clinical symptoms, laboratory and radiologic diagnostics, pre-operatory drugs, cirurgic complications, histologic findings and follow up. Results: Age 7 to 65 years old, average 38,32±18,47, mostly women (72%). Average number of adrenergic symptoms was six and 45,5% had spels. Most common: headache (15 cases), sustained hytertension and palpitations (13 cases), sweat and weight lost (12 cases). That was more sustained hypertension than paroxismal (59%vs 31%). Two cases of normotension. The tumor size was 2,5 to 12,5cm, average 6,9±2,45cm. Urinary and/or plasma catecholamine was normal in 5 cases and urinary epinephrine was the most positive laboratory exam (87,5%). Radiologic diagnostic was by US or CT and the MIBG. The pre-operatory was made with alpha adrentergic receptor antagonists, about 36,5 days of use. The most common surgical complication was important variation in the blood pressure during manipulation of tumor. Use of drugs in the pre-operation showed complications. Open laparotomy was most common surgical way. Once later the surgical procedure, more blood pressure complication occured. Benign cases: 77%, adrenal localization: 86%, sporadics cases: 82%. Conclusions: Multiple clinical presentation can be find in PC and the investigation have improved. The adrenergic state must be solved with drugs in the pre-operatory state to prevent hemodinamic complications. Surgery cure was achived in most cases, with low mortality. Key words: Pheochomocytoma, adrenal tumor, paraganglioma, catecholamine, metanephrine, adrenalectomy
INTRODUÇÃO:
18
Feocromocitomas (FC) são tumores de origem neuroectodérmica de células
cromafins, que se caracterizam pela produção, armazenamento, metabolização e
secreção de catecolaminas, gerando quadro clínico variável e inespecífico, tendo como
manifestação mais típica episódios de paroxismos de hipertensão arterial sistêmica
(HAS) associados a outros sintomas adrenérgicos (palpitação, tremores, sudorese,
cefaléia, palidez, entre outros). A importância do estudo dos FC decorre do fato de ser
uma causa curável de hipertensão arterial, principalmente quando acomete uma
população mais jovem.
A estimativa da prevalência mundial da HAS gira em torno de um bilhão de
indivíduos e aproximadamente 7,1 milhões de mortes por ano são atribuídas à HAS,
dados do sétimo Joint National Committee of high blood pressure.(1) A grande maioria
dos casos corresponde à HAS essencial, e apenas 1 em cada 400 a 800 hipertensos
terão FC (2).
Apesar de ser uma patologia rara (1,5 a 2: 100.000) (3), o diagnóstico deste
tumor neuroendócrino é de grande importância devido a grande morbidade gerada pela
HAS descompensada e as doenças crônicas associadas (retinopatia, cardiopatia, doença
coronariana, insuficiência renal crônica, vasculopatias periféricas) e alto risco de
complicações potencialmente fatais com alta mortalidade (4 vezes maior que a
população geral) (4). Atualmente pode-se obter, a partir de seu diagnóstico e retirada do
tumor, possibilidade de cura na maioria dos casos.
Os FC se localizam, em sua maior parte, na medula adrenal, porém 9 a 23% dos
casos podem ter origem em tecido cromafim extra-adrenal, neuroectodérmico (5,6),
sendo chamados então de paragangliomas (PG). Os locais mais comuns de PG são:
Órgão de Zuckerckland, cadeia simpática para-aórtica, mesentérica, celíaca,
19
paraespinhal, além de bexiga, corpos carotídeos e raramente base do crânio e cordão
espermático.
Na maioria das vezes os FC são únicos, esporádicos e benignos, mas podem ter
apresentação bilateral e serem malignos em 10 a 13% (7), principalmente quando em
associação com síndromes genéticas familiares (variando de 10 a 25%), entre elas as
neoplasias endócrinas múltiplas (NEM) o que traz grande morbi-mortalidade a esses
casos.
As síndromes de NEM são uma doença autossômica dominante,
tradicionalmente divididas em tipo 1 e tipo 2, com subtipos 2A e 2B. Os FC, em geral,
não fazem parte da NEM tipo 1, mas são componentes da tipo 2A (junto ao carcinoma
medular de tireóide e adenoma de paratireóide) e 2B (FC associado à carcinoma
medular de tireóide e neuromas de mucosa).
Outras associações de FC com doenças genéticas incluem a doença de Von
Hippel Lindau (VHL) e Neurofibromatose (NF), além de outras síndromes genéticas
mais recentemente descobertas que compreendem PG familiares onde é encontrada
mutação germinativa do complexo mitocondrial da subunidade D da succinil-
desidrogenase (SDHD).
A variabilidade do quadro clínico traz dificuldades ao diagnóstico, sendo o FC
uma patologia que imita muitas outras, desde distúrbios psiquiátricos, síndromes
coronarianas agudas, até outros tumores abdominais. Sendo assim, o diagnóstico do FC
exige a associação do quadro clínico a um conjunto de exames laboratoriais e de
imagem sendo, às vezes, necessário várias coletas em momentos diferentes para se obter
êxito pois, ao contrário da maioria das patologias, o FC não tem um marcador
diagnóstico, tornando sua identificação um desafio. Nas séries mais antigas (8) até 40%
dos FC não eram diagnosticados até serem descobertos em necrópsias, hoje o
20
diagnóstico está otimizado em vista de exames laboratoriais e de imagem muito mais
precisos.
De grande importância também é o momento do preparo pré-operatório
objetivando um bom controle alfa-adrenérgico, essencial durante a adrenalectomia .
Após a retirada do tumor, é imprescindível acompanhamento pós-operatório, tendo em
vista o risco de recidiva do tumor e retorno dos sintomas.
O levantamento dos casos do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho da
Universidade Federal do Rio de Janeiro (HUCFF-UFRJ) nesses 27 anos nos faz
perceber as mudanças nas técnicas laboratoriais, de métodos de imagem, métodos de
preparo pré-operatório, métodos cirúrgicos e complicações per e pós-operatórias;
evidenciando a evolução no diagnóstico e manejo terapêutico desta complexa patologia.
2. REVISÃO BIBLIOGRÁFICA:
2.1. ANATOMIA E EMBRIOLOGIA E SISTEMA SIMPÁTICO-ADRENAL:
A medula da adrenal e o Sistema Nervoso Simpático (SNS) originam-se da
crista neural, migrando ventralmente com as células que vão constituir os gânglios
simpáticos.
Na 6a semana de vida do embrião, um grupo de células mesodérmicas celômicas
se condensam como um pequeno grupo de células acidófilas formando o precursor do
córtex adrenal. Na 7a semana, este grupo celular é invadido por células neurogênicas
ectodérmicas (simpatogônias) que migram da crista neural, formando os primórdios da
medula adrenal. (9)
Figura 1: Origem embriológica das adrenais e sistema simpático-adrenal (10)
21
Figura 1 - Adaptada do livro: The Ciba Collection of medical Illustrations. The suprarenal glands. Netter F.H., editor.. Volume 4: Endocrine System and Selected Metabolic Diseases. Third edition. Ciba Pharmaceutical Company, 1974. p.77-107
Durante o 3° e 4° mês de vida do feto as adrenais excedem os rins em tamanho e
com 1 ano de vida alcançam seu peso adulto, com a relação de 1:28 (adrenal/rim). Ao
nascimento ainda existem massas para-medulares próximas à adrenal, involuindo na
infância.
A adrenal está localizada no pólo superior de cada um dos rins, o comprimento e
a largura variam de 2 a 3 cm, a espessura de 4 a 6 mm e o peso médio é de 5 a 7g. (9) A
adrenal direita está localizada próxima à veia cava e ao fígado e a esquerda tem forma
de meia-lua e se encontra antero-medialmente ao rim. Ambas se encontram ao nível da
12a vértebra torácica e estão no espaço retro-peritoneal, abaixo do diagragma. A rica
irrigação da adrenal direita é proveniente diretamente da aorta e de ramos da artéria
esplênica, intercostal e diafragmática. Já a esquerda tem sua irrigação da artéria renal
esquerda.
22
Ao corte macroscópico a superfície da glândula é marrom e distinguível da
cortical amarela que a recobre. Sua superfície é envolvida por tecido areolar contendo
muita gordura e intimamente recoberta por uma fina cápsula fibrosa. A adrenal é
composta de córtex e medula, com anatomia e funções distintas.
O córtex possui três camadas (glomerular, fasciculada e reticular), com função
glicocorticóide, mineralocorticóide e produção androgênica. Já a porção medular que
ocupa 8 a 10% da glândula é extremamente vascularizada e consta de grandes células
cromafins dispostas em redes.(9) As células, irregularmente poliédricas, têm um
citoplasma com grânulos delicados responsáveis pela secreção de adrenalina, substância
que se cora em castanho pelo ácido crômico (quando utilizado o método hematoxilina-
eosina), gerando a nomenclatura de células cromafins ou células feocrômicas. Muitas
das pequenas massas de células cromafins persistem através da vida e recebem o nome
de paragânglios ou corpos cromafins, que são, na verdade, pequenos grupos de células
cromafins ligados a gânglios do tronco simpático, podendo estar presentes em diversos
locais do SNS: Pescoço (gânglios cervicais), mediastino posterior, ao longo da aorta, no
órgão de Zuckerkandl (para-aórtico), na pelve, na bexiga, plexo celíaco, renal,
hipogástico, carotídeo e adjacente à adrenal. Quando células cromafins destes locais se
tornam neoplásicas, passam a ser chamadas de PG funcionais. (9)
À semelhança do sistema simpático-adrenal, outros tecidos no organismo
também têm sua origem embrionária na crista neural. São exemplos disso tecidos
nervosos, melanócitos e a maioria das células que pertencem ao chamado sistema
APUD.
Pearse, em 1970, denominou sistema APUD um conjunto de células que tem
características citoquímicas e ultra-estruturais semelhantes: São capazes de captar
aminas e precursores de aminas e de descarboxilar esses compostos (Amine Precursor
23
Uptake and Decarboxylation-APUD).(11,12) Esses mecanismos bioquímicos tornam
essas células potencialmente capazes de sintetizar uma variedade enorme de aminas
biogênicas (dopamina, noradrenalina, adrenalina, histamina, melatonina) e peptídeos
(ACTH, hormônio liberador de melanócitos, endorfinas, encefalinas, polipeptídeo
intestinal vasoativo-VIP, calcitonina, hormônio paratiróideo, etc). As células
pertencentes ao sistema APUD se distribuem difusamente no organismo, mais
freqüentemente em glândulas endócrinas, mas também em outros órgãos. Seus locais
mais freqüentes são: Hipófise anterior, células parafoliculares da tiróide, ilhotas do
pâncreas, paratireóides, células argentafins do tubo gastrintestinal e da árvore
brônquica, medula adrenal e paragânglios. A relação embriológica e funcional que o
sistema cromafim guarda com essa grande variedade de tecidos explica a associação de
FC com outras patologias endócrinas e não-endócrinas. Nas síndromes familiares de
neoplasias endócrinas múltiplas (NEM) pode ocorrer em associação a carcinoma
medular de tireóide e hiperparatireoidismo (NEM2A) ou carcinoma medular de tireóide
e neuromas múltiplos de mucosa (NEM 2B). A inclusão do sistema cromafim no
complexo APUD explica também a produção hormonal ectópica que pode ocorrer em
casos de FC.
2.2. FISIOLOGIA DA MEDULA ADRENAL E SISTEMA NERVOSO
SIMPÁTICO-ADRENAL:
A medula adrenal e o SNS fazem parte de uma unidade anatômica e funcional,
com origem comum na crista neural, chamada sistema simpático-adrenal.
O sistema nervoso simpático participa de forma vital na regulação homeostática
de uma ampla variedade de funções, tais como freqüência cardíaca, força de contração
cardíaca, tonus vasomotor, pressão arterial, metabolismo de carboidratos, entre outros.
24
Em condições normais ocorre estimulação deste em resposta à atividade física, ao
estresse psicológico, a reações alérgicas, e outras situações de atenção máxima, com
conseqüente liberação de noradrenalina (também conhecida como norepinefrina) pelos
gânglios simpáticos, enquanto a medula adrenal colabora com o aumento das
concentrações de adrenalina (epinefrina), noradrenalina e dopamina.
A partir de então ocorrem diversas ações, através dos receptores alfa e beta
adrenérgicos: Ação excitatória periférica sobre músculo liso dos vasos sanguíneos
(vasoconstricção), inibição de outros músculos lisos como os da parede intestinal e
brônquios; ação excitatória cardíaca, com aumento da freqüência cardíaca e da força de
contração (receptor beta); aumento da pressão arterial (receptor alfa); ação metabólica,
com aumento da glicogenólise hepática e liberação de ácidos graxos livres do tecido
adiposo; ações na modulação da secreção de insulina; ações sobre o sistema nervoso
central, como estimulação respiratória, aumento do estado de vigília; ações pré-
sinápticas, que resultam em inibição ou facilitação de neurotransmissores, como
noradrenalina e acetilcolina. (13)
Os tipos de receptores teciduais e suas ações podem ser visto na tabela 1. As
ações da adrenalina e noradrenalina podem ser visualizadas na tabela 2 e figura 2.
Tabela 1: Efeito causado pelo estímulo do receptor alfa ou beta-adrenérgico em cada
tecido ou órgão
Tecido ou órgão Receptor Efeito
Miocárdio beta 1 Aumento da força e velocidade de contração
25
Vasos sanguíneos alfa Vasoconstricção
Vasos sanguíneos beta2 Vasodilatação
Rim beta Liberação de renina
Glândulas sudoríparas
(palmares e plantares)
alfa Estimula sudorese
Bronquíolos beta2 Dilatação
Útero alfa Contração
Intestino alfa e beta Diminui motilidade e aumenta tônus esfincteriano
Pâncreas alfa Diminui liberação de insulina
Diminui liberação de glucagon
Pâncreas beta Aumenta liberação de insulina
Aumenta liberação de glucagon
Fígado beta Estimula glicogenólise
Tecido adiposo beta Estimula lipólise
Maioria dos tecidos beta Estimula calorigênese
Tabela 2: Comparação entre os efeitos da adrenalina e noradrenalina no homem
Adrenalina Noradrenalina
Freqüência cardíaca + -
Volume sistólico ++ ++
26
Arritmias ++++ ++++
Fluxo sanguíneo coronário ++ ++
Pressão sistólica +++ +++
Resistência periférica total - ++
Fluxo sanguíneo muscular +++ -
Fluxo sanguíneo cutâneo -- --
Fluxo sanguíneo renal - -
Consumo de oxigênio ++ +
Glicemia +++ +
Respiração + +
+ significa aumento e – significa redução; o número de cruzes e traços significa a intensidade. Adaptada do livro Goodman and Gilman. As bases farmacológicas da terapêutica, oitava edição, 1990. (13)
Figura 2: Esquematização da Ação Tecidual das Catecolaminas
27
Figura 2 - Adaptada do livro: The Ciba Collection of medical Illustrations. The suprarenal glands. Netter F.H., editor. Volume 4: Endocrine System and Selected Metabolic Diseases. Third edition. Ciba Pharmaceutical Company, 1974. p.77-107
2.3. SÍNTESE DAS CATECOLAMINAS:
As catecolaminas são formadas a partir do aminoácido tirosina por um processo
de hidroxilação e descarboxilação (figura1) que ocorre em todos os tecidos
neuroendócrinos (células APUD, conforme já citado). A maioria das reações é
citoplasmática, exceto pela hidroxilação da dopamina para noradrenalina, a qual ocorre
nas vesículas secretórias. O fator limitador na biossíntese das catecolaminas é a
28
conversão da tirosina à 3,4-dihidroxifenilanina (DOPA) pela enzima tirosina-hidroxilase
(TH). Essa reação requer tirosina como substrato, além de oxigênio e ferro como co-
fatores. A TH é expressa apenas nos tecidos neuronais de produção de catecolaminas e é
regulada por diversos fatores como, por exemplo, o aporte de aminoácidos ou drogas
antagonistas. A liberação de catecolaminas pelos grânulos secretores ocorre em resposta
ao estímulo, com o respectivo aumento intracelular dos níveis de catecolaminas gerando
supressão da TH.
Após a formação da dopa, a descarboxilase de aminoácido aromático (AADC)
cataliza a descarboxilação da dopa para dopamina, um processo que pode ocorrer em
qualquer célula APUD no qual a dopa esteja presente. A dopamina é ativamente
transportada para vesículas para ser hidroxilada à noradrenalina pela enzima dopamina-
beta-hidroxilase (DBH).
Todas essas reações ocorrem tanto nos neurônios periféricos do sistema nervoso
simpático quanto nas células cromafins da medula adrenal. Porém, a conversão de
noradrenalina à adrenalina apenas ocorre no citoplasma da medula adrenal, pois exige a
existência da enzima fenil-etanolamina-N-metil-transferase (PNMT), que apenas está
presente neste local. Somente então a adrenalina é transportada de volta às vesículas de
armazenamento. Na medula adrenal normal, 80% das catecolaminas formadas é
adrenalina.
Adrenalina (ou epinefrina) é sintetizada e armazenada na medula da adrenal e
liberada para circulação sistêmica. Noradrenalina é sintetizada e armazenada nos nervos
periféricos do sistema simpático (cadeias ganglionares cervical, esplâncnica, celíaca,
mesentérica, pélvica, carotídea, entre outras) e também na adrenal.
Figura 3: Esquematização da Síntese e Metabolização das Catecolaminas
Tirosina TH
29
Dopa AADC Dopamina DBH PNMT Noradrenalina adrenalina
COMT Ácido dihidroximandélico COMT Normetanefrina COMT metanefrina
MAO MAO Ácido-vanil-mandélico Legenda: AADC: descarboxilase de amino-ácido aromático TH: tirosina-hidroxilase DBH: dopamina-beta-hidroxilase PNMT: fenil-etanolamina-N-metil-transferase COMT:catecol-O-metiltransferase MAO: monoamino oxidase
2.4. METABOLIZAÇÃO DAS CATECOLAMINAS
As catecolaminas são metabolizadas até produtos biologicamente inativos por
processos de oxidação e metilação. São responsáveis pela metabolização das
catecolaminas duas enzimas: A Catecolamina-O-metiltransferase (COMT) e a
Monoamino oxidase (MAO). A COMT está presente em diversos tecidos,
principalmente fígado e rins, sendo responsável pela conversão da adrenalina e
noradrenalina à metanefrina e normetanefrina, respectivamente. Essas últimas são então
convertidas pela MAO (enzima mitocondrial presente em vários tecidos) à ácido-vanil-
mandélico (VMA) por desaminação oxidativa. A MAO também faz a oxidação da
adrenalina e noradrenalina à 3,4-dihidroximandélico, o qual é convertido pela COMT à
30
VMA. A atuação da MAO tem grande importância na regulação do metabolismo de
noradrenalina, adrenalina e dopamina. (14)
2.5. FEOCROMOCITOMA: MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Além da HAS, a tríade clássica do FC é composta por cefaléia, palpitação e
sudorese, sendo que até 90% dos pacientes podem apresentar pelo menos dois desses
sintomas.
A HAS é a manifestação clínica mais típica, ocorrendo em 50% dos casos como
HAS sustentada, em 1/3 dos casos como HAS paroxística e existem ainda casos de
tumores que não geram hipertensão (menos de 5%). (15) A grande maioria dos FC
secreta predominantemente noradrenalina, apresentando-se nesses casos com HAS
sustentada. Os paroxismos geralmente são provocados por secreções episódicas de
dopamina e adrenalina.
Os pacientes com FC geralmente apresentam crises paroxísticas com os
sintomas da tríade mais HAS, associados ou não a outros sintomas adrenérgicos. As
crises têm duração variável, podendo ser de 15 minutos a vários dias, tendo vários
fatores precipitantes, com uma variação interpessoal. Entre esses fatores está a
ansiedade, labilidade emocional, decúbito lateral esquerdo, palpação abdominal, uso de
diversas medicações que podem favorecer a liberação de catecolaminas (tabela 3),
parto, cirurgias, indução anestésicas, uso de beta-bloqueadores. O excesso de
catecolaminas provoca aumento da resistência periférica causando hipertensão, sendo a
freqüência cardíaca variável. O débito cardíaco mantém-se normal devido à contração
vascular com diminuição do volume efetivo.
Tabela 3. Medicações que Podem Precipitar uma Crise Hipertensiva em Pacientes com FC
31
Classificação Medicação
Opiáceos Morfina
Fentanil
Antagonistas dopaminérgicos Metoclopramida
Droperidol
Bloqueadores da recaptação de catecolaminas Cocaína
Anti-depressivos tricíclicos
Aminas simpaticomiméticas Anfetaminas
Tiramina
Descongestionantes
Agentes anestésicos Atracurium
Pancurônio
Hormônios Glucagon
ACTH
Outras drogas Fenotiazidas
Histamina
Contrastes iodados
Devido à vasoconstrição crônica, causada pelos receptores adrenérgicos
constantemente ocupados por catecolaminas em excesso, pode ocorrer down-regulation
dos receptores, ou seja, dessensibilização devido ao excesso de catecolaminas. Isso
pode gerar hipotensão postural, uma manifestação comum dos FC. A labilidade da
pressão arterial é devido a vários fatores: liberação episódica de catecolaminas, redução
dos reflexos simpáticos, depleção volumétrica (contração vascular), além de produção
pelo tumor de hormônios vasodilatadores como prostaglandinas e adrenomedulina. (16)
Esses mecanismos também podem explicar os pacientes que são normotensos, apesar de
apresentarem altos níveis de catecolaminas.
Manifestações cardiovasculares podem ocorrer em 20 a 30% dos casos (9), entre
elas: Cardiomiopatia dilatada, hipertrofia concêntrica de ventrículo esquerdo, miocardite
32
por infiltração de células inflamatórias, síndrome coronariana aguda com infarto agudo
do miocárdio ou acidente isquêmico ou hemorrágico cerebral associados ao quadro de
hipertensão refratária, arritmias supra-ventriculares e ventriculares geradas também por
estado adrenérgico exacerbado.
Além da HAS, outros sintomas adrenérgicos são muito freqüentes e
extremamente variáveis, entre eles: cefaléia, palpitação e sudorese (tríade), além de
rubor, palidez, tremores, angina, náuseas, fenômeno de Raynaud, livedo reticular,
intolerância à glicose ou Diabetes Mellitus e perda de peso (20% dos casos). (9) Todas
estas são manifestações relacionados ao excesso de catecolaminas, além de poder haver
também sintomas por efeito de massa (dor abdominal por crescimento tumoral). Como
as manifestações clínicas do excesso de catecolaminas são extremamente inespecíficas,
a presença do FC pode vir a imitar diversas doenças, entre elas: Síndromes psiquiátricas
(síndrome conversiva, síndrome do pânico, distúrbio de ansiedade), síndrome
coronariana aguda, infecções agudas, hipoglicemia, hipertireoidismo, síndrome
climatérica, enxaqueca, uso de drogas, além do sintoma de dor abdominal (embora não
muito comum) podendo simular qualquer patologia intra-abdominal.
Frente ao avanço das técnicas radiológicas, atualmente tem-se diagnosticado
massas adrenais em pacientes assintomáticos submetidos a um exame de imagem por
outro motivo que não doença de adrenal. Neste caso classifica-se essa lesão como
incidentaloma. No estudo de Ferreira e cols, 2005, foram encontradas 101 (2,5%) lesões
de adrenais incidentais em 3382 pacientes submetidos à TC, sendo apenas 2,4% destas
relativas a FC. (17)
Todos os incidentalomas adrenais devem ser investigados para a possibilidade
de FC, seguindo um dos algoritmos diagnósticos (adiante) normalmente usado para
33
investigação de FC. Assim, evita-se que uma massa adrenal que possa ser FC venha a
ser operada sem preparo adequado.
Outra apresentação clínica menos típica dos FC é associação à síndromes
genéticas. Nesse caso pode se apresentar inicialmente como um caso de carcinoma
medular de tireóide, fazendo parte da NEM 2A, ou associado a neuromas mucosos na
NEM 2B, ou com história familiar de FC (FC familiar isolado), ou associado a angioma
de retina, cerebelar e outros tumores apresentados na síndrome de Von-Hippel-Linda;
ou junto à neurofibromatose, apresentando manchas café-com-leite. Também pode
ocorrer como massa cervical, nesse caso podendo ser um tumor glômico (PG),
recentemente descobertos como causados pela mutação na unidade succinil-
desidrogenase do complexo-mitocondrial. Em todos esses casos genéticos, há uma
tendência a apresentação em idades mais precoces, sendo o diagnóstico dos familiares
também portadores da síndrome genética de grande importância.
A maioria dos FC é benigno, esporádico (90%) e unilateral, mas deve-se ter
atenção às idades mais precoces, onde então podem ser bilaterais em 10% a 35% das
vezes, (18) malignos (10% a 13%) (19) e, quando se trata de PG, a incidência de
malignidade pode chegar a 15 a 35% (20). Quanto à associação com doença genética,
pode ocorrer em 10 a 25% dos casos principalmente nas idades mais jovens.
(21,22,23,7) Em crianças, 30 a 43% dos FC podem ser multifocais e extra-adrenais e 26
a 35% possam ser malignos. (24)
Quanto se trata de FC esporádico, após a adrenalectomia, o risco de recorrência
em 10 anos é de 2%, enquanto em 15 anos, 7% e 9% após 20 anos de cirurgia.
Existe uma grande dificuldade na distinção do FC benigno do maligno. Pode-se
afirmar tratar-se de caso de malignidade quando há metástase à distância, sendo os
locais mais acometidos: Metástases ósseas, em linfonodos regionais, fígado e pulmão.
34
(20) Quanto a critérios histopatológicos, não há definição correta, acreditando-se ter
uma maior chance de malignidade aqueles com maior anaplasia, com invasão de
cápsula e vasos, com adesão a estruturas vizinhas, com linfonodos acometidos. (25)
2.6. SÍNDROMES GENÉTICAS ASSOCIADAS A FC
Classicamente, o FC pode fazer parte de três síndromes clínicas: A neoplasia
endócrina múltipla tipo 2 (NEM 2), a síndrome de Von Hippel-Lindau (VHL) e
neurofibromatose tipo 1. Recentemente, a partir do ano 2000, foram descritas novas
alterações moleculares capazes de causar PG associados ou não a FC de adrenal. São
estas as mutações nas subunidades succinato desidrogenase B, C e D (SDHB, SDHC e
SDHD) do complexo mitocondrial II que estão associadas a 70% dos PG familiares de
cabeça e pescoço, conhecido como tumor glômico. (23,26)
Outra forma incomum de ocorrência é o FC familiar isolado, quando o tumor
ocorre em mais de um indivíduo da mesma família, porém sem estigmas e sinais
clínicos das doenças genéticas classicamente associadas (VHL, NF1, NEM 2A). Esses
casos estão sendo estudados, mas ainda não se tem um gen responsável, acreditando-se
que a maioria seja, na verdade, uma forma de apresentação frustra da síndrome de VHL
ou NEM2. A apresentação clínica do FC hereditário diferencia-se do esporádico pela
idade média menor nos pacientes com VHL e PG ou mutação no gen da
succinildesidrogenase; intermediária nos pacientes com NEM2 e maior nos pacientes
com FC não sindrômico ou esporádicos (visualizado na tabela 4).
Tabela 4: Correlação da Idade Média de Apresentação do FC com as Síndromes
Genéticas mais Comuns (27)
Síndrome genética Média de idade (em anos)
35
VHL 18,3
SDHB 25,6
SDHD 28,7
NEM 2 36,4
FC esporádicos 43,9
Os FC esporádicos têm sido estudados quanto à sua origem genética e alguns
trabalhos demonstraram um baixo número ou mesmo ausência de mutações somáticas
nos diversos grupos analisados. (7,28,29,30,31) Eventualmente pode estar relacionado a
perda de heterozigose no cromossomo 1 e 22, à mutação do gen SDHD, ou do gen
supressor de tumor p53, (7,32) ou à deleções do gen p16, inibidor do ciclo celular. Há
trabalhos mostrando que até 8% dos FC esporádicos na verdade apresentam mutação no
gen VHL e até 10 a 20% podem ter mutação RET. (21) Até então, os mecanismos
genéticos responsáveis pelo fenótipo tumoral esporádico ainda não foram elucidados,
sendo questionado o valor do rastreio genético neste grupo de pacientes.
A partir do momento que o paciente tem o diagnóstico de FC, é necessário
procurar indícios clínicos de alguma possível síndrome genética associada, para
diferenciar se estamos lidando com um caso esporádico ou familiar, devendo ser tomada
a conduta adequada para cada caso.
2.6.1. FEOCROMOCITOMA E NEOPLASIA ENDÓCRINA MÚLTIPLA
As NEM 2 englobam três síndromes clínicas: NEM 2A, NEM2B e carcinoma
medular de tireóide familiar (CMT-F). A NEM 2A pode se apresentar com carcinoma
36
medular de tireóide (95%), FC em 30 a 50% dos casos, hiperparatireoidismo devido à
hiperplasia ou adenoma das paratireóides (20 a 30%); enquanto na NEM 2B podem
estar presentes carcinoma medular (90%), FC (45%), neurinomas mucosos do trato
gastro-intestinal (ganglioneuromas) em 100% dos casos e hábito marfanóide (65%).(33)
O CMT-F se caracteriza pela exclusiva presença de hiperplasia ou carcinoma de células
C parafoliculares da tireóide (carcinoma medular), em pelo menos dois indivíduos
consangüíneos em primeiro grau, sem outros componentes clínicos. As NEM 2 tem sua
origem genética na mutação constitutiva do protooncogene RET, localizado no
cromossoma 10q11, que codifica um receptor com atividade tirosina-quinase. A
ativação do RET se faz através de um complexo composto por uma molécula ligante
chamada glial neurotrophic derived factor (GDNF), ou seja, fator neurotrófico derivado
de células gliais e por um co-receptor GFR∝, formando um complexo RET/GRFGDNF,
que ativa o receptor e transmite o sinal intracelular. Uma vez que ocorre uma mutação
no RET, o receptor fica constitutivamente ativado (autofosforilação independente da
ação do ligante), desenvolvendo a multiplicação ativa celular. A maioria das mutações
do RET é do tipo missense, ou seja, há substituição do aminoácido original, sendo as
mais comuns na NEM2A nos códons 609, 611, 618, 620 e 634 (esta última mais
freqüente, correspondendo entre 80 a 85% dos casos de NEM 2A). Na NEM 2B, as
mais comuns são nos códons 918 e 883. Existe ainda um pequeno número de pacientes
com NEM 2 onde não se detecta mutação no RET. Esses pacientes provavelmente têm
mutação na região intrônica, áreas que não são incluídas nos métodos tradicionais de
triagem de mutação.
Atualmente, indica-se para todos os pacientes com NEM 2 pesquisa genética da
mutação RET, além de tireoidectomia total associada a esvaziamento ganglionar desses
pacientes, que também precisam ser rastreados para FC e hiperplasia/adenoma de
37
paratireóide. Em caso de haver mutação no RET, o estudo genético de seus ascendentes
e descendentes também se faz necessário.
2.6.2. FEOCROMOCITOMA E NEUROFIBROMATOSE (NF1)
Uma baixa percentagem (0,1 a 5,7%) de pacientes com neurofibromatose de von
Recklinghausen (NF) apresenta FC associado e o comportamento destes casos
geralmente é de FC solitário (80% dos casos), enquanto FC bilateral pode ser visto mais
frequentemente nas outras doenças genéticas. (14,34,35,36)
A origem genética da NF é uma mutação inativadora no gen da
neurofibromatose 1 (NF1), um gen supressor tumoral localizado no cromossomo 17,
codificador de uma proteína, neurofibromina. A ausência da neurofibromina resulta em
perda do mecanismo de regulação negativa do RAS, culminando com um estado de
proliferação celular sem controle.(37) Como a NF é uma doença polimórfica, com
extensa variação clínica dentro de um mesmo grupo familiar, não está claramente
estabelecido se a presença de FC em um indivíduo afetado determina um aumento no
risco de recorrência familiar do tumor em portadores de mutação no NF1. (7,38)
2.6.3. FEOCROMOCITOMA ASSOCIADO A VON HIPPEL-LINDAU (VHL)
VHL é uma doença genética por herança autossômica dominante, com uma
prevalência na população geral de 2-3 casos para cada 100.000 pessoas. A mutação
herdada irá predispor o indivíduo e seus familiares a diversos tipos tumorais, como FC,
hemangioblastoma cerebelar e retiniano, carcinoma renal (de células claras) além de
cistos renais, pancreáticos e de epidídimo. Trinta por cento dos pacientes com VHL
podem apresentar FC que, nesses casos, aparecem em idade mais precoce, com
tendência a serem bilaterais.
38
Atualmente divide-se a síndrome de VHL em 4 grupos: Grupo 1 não apresenta
FC, grupo 2A com FC e hemangioblastomas mas com baixo risco para carcinoma renal,
grupo 2B com FC, hemangioblastomas e alto risco para carcinoma renal e grupo 2C
apenas com FC. (39)
O gen supressor tumoral responsável pela doença de VHL foi clonado no
cromossomo 3p25-p26. Diversos mecanismos genéticos podem estar envolvidos na
evolução da síndrome, sendo o mais classicamente conhecido uma mutação germinativa
do tipo missense, em um dos alelos, com conseqüente instabilidade genética do genoma,
gerando mutação somática do alelo remanescente, com perda da função daquele gen de
supressão tumoral (VHL). Este mecanismo é chamado do duplo golpe de Knudson,
responsável pela perda de heterozigose (LOH). Porém já se conhecem outros
mecanismos, e de acordo com a alteração genética, haverá o desenvolvimento de
determinado fenótipo. Esses mecanismos alternativos, que não por perda de
heterozigose são: por ganho de função, efeito dominante negativo, efeito da dose do
gen, ligação com a fibronectina e outros como a hipermetilação da citosina/guanidina.
A síndrome de VHL tipo 1 ocorre pelo mecanismo clássico de perda de função, já a
tipo 2A e 2B pode ocorrer por ganho ou perda de função enquanto 2C somente por
ganho de função. No caso de ganho de função ocorre a troca de um aminoácido que leva
a uma proteína VHL que se liga a outras proteínas; imaginando que a proteína VHL seja
uma chave, nesse caso haverá outra chave, preenchendo outra fechadura que abrirá
novas portas (caminhos funcionais). No efeito dominante negativo, a proteína mutada
influencia negativamente a atividade da proteína original (formada pelo alelo não
mutado). O outro mecanismo seria o efeito dose do gen, quando células diferentes
podem ter limiares diferentes para níveis de proteínas que determinam sua proliferação,
divisão, apoptose. Nesse caso, a perda de 50% da proteína normal VHL pode induzir a
39
proliferação das células da medula adrenal em FC, entretanto não ser suficiente para
outros processos de tumorigênese. (39)
A importância do diagnóstico precoce do portador da mutação se dá pela chance
de acompanhar esse indivíduo, com exames de imagem e estudo genético, para
diagnóstico precoce dos tumores que poderiam possivelmente vir a serem
desenvolvidos.
A freqüência de associação de FC esporádicos com mutação VHL é
extremamente baixa, (7,22,29,30,40) exceto no grupo de Newmann, da região da
Floresta Negra onde possivelmente ocorre um “efeito fundador”. (27) Em 2002,
Newmann com seu grupo de Freiburg (Alemanha), observou uma alta freqüência de FC
hereditário em um grupo de pacientes moradores desta região, com características
clínicas de FC aparentemente esporádicos (não sindrômico, não familiar). Entre os 271
pacientes estudados, foi encontrada mutação em 24% dos casos, sendo 11% mutação
VHL, 5% mutação no RET e 8% mutação na subunidade SDHD e SDHB do complexo
mitocondrial II. A partir deste estudo, este grupo vem indicando rotineiramente a
pesquisa genética de todos os pacientes com FC, na busca de mutações no RET,
mutação VHL e mutações SDHD e SDHB. Porém a estatística destes autores não condiz
com os inúmeros outros trabalhos (7,21,22,23,28,29,30,40) nos quais, entre os
pacientes com FC esporádico, é encontrada mutação germinativa apenas de 1 a 5%.
Então, considera-se que o que ocorre no grupo de Newmann exista um “efeito
fundador” que tenha ocorrido naquelas famílias da região, já que na região da Floresta
Negra da Alemanha exista pelo menos 15 famílias com esse tipo de mutação, o que não
condiz nem mesmo com trabalhos de outras áreas do país, como o de Hiltrud Brauch e
cols, 1997, que estudou famílias em Munique. (40)
40
A presença de mutações genéticas está mais presente do que se acreditava no
passado, até devido às melhores técnicas de pesquisa genética disponíveis atualmente,
mas provavelmente não alcança essa estatística relatada por Newman na maioria dos
lugares. Concluindo-se, não há estudos até o momento que comprovem a necessidade de
investigação de todos os pacientes com FC esporádicos, não havendo ainda custo-
benefício para tal investigação, devendo esta ser obrigatória apenas para os casos com
características sindrômicas e familiares e em nível de pesquisa.
2.6.4. PARAGANGLIOMAS E A FAMÍLIA DA SUCCINATO-DESIDROGENASE
A síndrome feocromocitoma/paraganglioma (FC/PG) é caracterizada pela presença
de PG, que pode estar bioquimicamente silencioso ou funcional (com secreção de
catecolaminas), associados ou não a FC de adrenal. (23,27,41) Recentemente, foi
descoberta a origem desta síndrome: Mutações germinativas nas subunidades
SDHB,SDHD e menos freqüentemente SDHC do complexo mitocondrial II. Essas
mutações são responsáveis por 70% dos PG familiares de cabeça e pescoço e talvez por
8% dos PG de cabeça e pescoço aparentemente esporádicos, se for considerado o grupo
de Newmann, (27) com o efeito fundador da Floresta Negra, dado este não concordante
com outros autores como Sarah R. Mc Whinney e cols (2004).(23) A succinato
desidrogenase (SDH) ou complexo mitocondrial II consiste das subunidades SDHB,
SDHC e SDHA. Esse complexo é codificado por genes nucleares, tendo função
importante no ciclo de Krebs. (23,27) Mutações germinativas em qualquer subunidade
deste complexo, desestruturam sua formação, reduzindo a atividade enzimática. Esta
ausência funcional, principalmente da SDHD que ocorre nos PG, pode levar a um
estado crônico de hipóxia, capaz de desencadear respostas proliferativas do tecido alvo.
Até o momento, mais de 40 mutações germinativas nas SDHB, SDHC e SDHA foram
41
descritas; todas mutações intragênicas, sendo Sarah R. Mc Whinney e cols, em 2004, os
primeiros a descrever grandes deleções e rearranjos em algum dos genes da SDH. (23)
2.7. DIAGNÓSTICO
O diagnóstico de FC tem um nível alto de complexidade, devido à ausência de
um marcador tumoral próprio, exigindo uma associação de dados clínicos, exames
laboratoriais e de imagem, podendo necessitar de diversas coletas, suspensão de drogas,
dieta específica, testes de estímulo e supressão, e até internação para se alcançar o
diagnóstico preciso.
Diante da suspeita clínica, faz-se o diagnóstico em duas etapas: Inicialmente
confirmação da produção do excesso de catecolaminas pelo tumor através da dosagem
laboratorial de catecolaminas e seus metabólitos. A segunda etapa é a de localização do
tumor responsável pela produção catecolaminérgica.
Pacientes com suspeita clínica de FC devem ser imediatamente submetidos aos
exames laboratoriais e seguir um dos algoritmos diagnósticos (ver adiante). Mas há
também situações clínicas, onde o rastreio do FC é fundamental:
- Pacientes com HAS em idades extremas (suspeita de HAS secundária);
- HAS refratária;
- Sintomas de paroxismos;
- Incidentalomas de adrenal (todos);
- História familiar de FC, NEM, VHL, NF, tumor glômico, carcinoma medular
de tireóide;
- Severa HAS ou hipotensão à indução anestésica, cirurgia ou parto;
- HAS em pacientes com lesões cutâneas compatíveis com NF (manchas café-
com-leite ou neurofibromas) ou portadores de outros tumores das NEM ou VHL.
42
2.7.1. DIAGNÓSTICO LABORATORIAL:
Sendo o FC um tumor funcional produtor de catecolaminas em excesso, este
estoque de catecolaminas não consegue ser devidamente armazenado, gerando grande
quantidade deste hormônio na circulação periférica, o que pode ser identificado na
coleta de catecolaminas plasmáticas e/ou urinárias e de seus metabólitos. Porém, a
produção catecolaminérgica do tumor é muito variável, além da meia-vida destas serem
muito curta, havendo maior sucesso no diagnóstico se a dosagem for realizada durante
as crises de paroxismo e HAS, podendo ser necessário 2 a 3 coletas de catecolaminas
para se obter o diagnóstico, além de haver cruzamento importante entre os valores de
pacientes com FC e indivíduos normais; esse problema de baixa especificidade poderia
ser contornado elevando-se o limite superior da normalidade, mas quando isso é feito a
sensibilidade do método cai de forma considerável. (42,43)
Além disso, como as catecolaminas são produzidas pela medula adrenal e
também pelos nervos simpáticos, níveis altos de catecolaminas não são específicos de
FC e podem indicar apenas atividade aumentada do sistema nervoso simpático. A
elevação das catecolaminas e/ou seus metabólitos na urina de 24 horas ou no plasma em
duas a três vezes o valor de referência aumenta a suspeita do diagnóstico. Como as
catecolaminas têm essa secreção episódica, enquanto as metanefrinas são produzidas
continuamente nas vesículas de armazenamento presentes no citoplasma das células
tumorais (44), estas vem sendo mais utilizadas, como o provável exame com maior
sensibilidade diagnóstica.
Houve uma evolução progressiva nos métodos laboratoriais para a dosagem das
catecolaminas e de seus metabólitos, urinários e plasmáticos sendo, atualmente, a
maioria dos exames realizados por cromatografia líquida de alta performance (HPLC) o
43
que traz uma maior precisão aos métodos. Ainda não existe total consenso de qual deve
ser o primeiro exame realizado, nem qual o melhor algoritmo laboratorial a ser seguido.
Bravo e cols, 2002 (6,45,46) orientam como primeiros exames dosagens
plasmáticas das catecolaminas associada às dosagens urinárias das metanefrinas totais,
sendo o diagnóstico feito da seguinte forma:
- Catecolaminas plasmáticas ≥2.000pg/ml e metanefrinas urinárias
≥1,8mcg/mgCr/24h confirmam o diagnóstico;
- Catecolaminas plasmáticas entre 1.000 e 2.000pg/ml e metanefrinas urinárias
entre 1,3 e 1,8 mcg/ mgCr/24h devem motivar o teste da clonidina para confirmação ou
exclusão diagnóstica;
- Catecolaminas plasmáticas <1.000pg/ml e metanefrinas urinárias
<1,3mcg/mgCr/24h, mas persistindo a suspeita clínica, podem motivar o teste do
glucagon para confirmação ou exclusão diagnóstica.
Bravo e cols, 2002 também chamam atenção para o fato de que níveis normais
de catecolaminas na vigência de sintomas sugestivos ou hipertensão arterial excluem o
diagnóstico de FC, mas que níveis basais normais em pacientes assintomáticos não
excluem esse diagnóstico. (6) O algoritmo de diagnóstico, segundo Bravo e cols,
encontra-se na figura 3.
A sensibilidade e especificidade de cada exame variam muito nos estudos, ainda
não havendo um ranking, ou seja, uma classificação quanto aos melhores exames
existentes. Atualmente tem-se em consenso apenas que a dosagem de metanefrina
plasmática é o exame de maior sensibilidade, mesmo quando comparado a dois exames
laboratoriais associados.
Segundo Lenders, Karel Pacak e cols, com um estudo multicêntrico do Instituto
Nacional de Saúde (NIH) publicado em 2002 (47), envolvendo 214 pacientes com FC, o
44
ranking de sensibilidade e especificidade mostrou que as metanefrinas plasmáticas
livres foram o exame de maior sensibilidade (99%), seguida da metanefrina urinária
fracionada (97%). Quanto á especificidade, o VMA mostrou-se alcançar 95%, seguido
das metanefrinas urinárias totais (93%), conforme mostra a tabela 5. Esses autores
preconizam que a dosagem de metanefrinas plasmáticas livres seja o primeiro exame no
algoritmo diagnóstico, conforme mostra a figura 4.
Outro grande estudo, da Mayo Clinic, de Sawka e cols, 2003 (48,49), com 147
pacientes com FC, também obteve as metanefrinas plasmáticas livres como o exame de
maior sensibilidade, embora haja a desvantagem da baixa especificidade (88%),
podendo gerar alguns casos de falso-positivo (também visto no estudo do NIH). O
estudo da Mayo Clinic orienta a dosagem das metanefrinas plasmáticas livres como
primeiro exame laboratorial, principalmente nos casos de alto risco de FC: Pacientes
com síndromes familiares genéticas, incidentalomas com aspecto radiológico de FC, nos
pacientes mais jovens. É orientado que no caso de FC aparentemente esporádico
(maioria dos casos), principalmente naqueles com idades maiores, seja feito a coleta de
urina de 24 horas com dosagem de metanefrinas totais e fracionadas e catecolaminas
urinárias livres, havendo obtenção de sensibilidade adequada sem correr o risco da obter
muitos falso-positivos entre esses pacientes.
Tabela 5: Valores de Sensibilidade e Especificidade das Diversas Dosagens de
Catecolaminas e seus Metabólitos, de Acordo com três Diferentes Autores.
Autores N Sensibilidade Especificidade
NHI-Lenders e cols.
(multicêntrico), 2002
214 Metanefrinas plasmáticas 99%
Metanefrinas urinárias fracionadas 97%
VMA 95%
Metanef. Urin. Total 93%
45
(47) Catecolaminas urinárias 86%
Catecolaminas plasmáticas 84%
Metanefrinas urinárias Total 77%
VMA 64%
Metanef. Plasm. 88%
Catec. Urin. 88%
Catec. Plasm. 81%
Metanef. Urin. Fracionadas 69%
Bravo e cols, 2002,
(45)
109 Metanefrinas plasmáticas 100%
Catecolaminas plasmáticas 93%
Metanefrina total urinária 93%
Noradrenalina e adrenalina urinária 86%
VMA 59%
Catec. plasm.+ metanef. urin.total 97,3%
Sawka e cols (Mayo
clinic), 2003 (48,49)
147 Metanefrinas plasmáticas 96%
Metanef. urin. Totais + catec. Urin. 87,5%
Catecol. Urinárias >99%
Metanefrinas urinárias 99%
Metanef. urin. +Catec. Urin 98%
Normetanefrinas urinárias 87%
Guller e cols, 2006
(50)
152 Normetanefrina urinária total 96,9%
Noradrenalina plaquetária 93,8%
N = Número de pacientes com feocromocitoma estudados.
Figura 4: Algoritmo Segundo Bravo e cols, 2002 (6,45,46)
Suspeita clínica de FC: Dosar catecolaminas plasmáticas (CP) e Metanefrinas urinárias (UM) (esta última com valores de referência em mcg/mg de creatinina em 24 horas)
CP > 2000 pg/ml CP 1000 - 2000pg/ml CP<1000pg/ml UM > 1,8 UM 1,3 – 1,8 UM <1,3 CONFIRMA TESTE DA CLONIDINA TESTE DO GLUCAGON
Figura 5: Algoritmo diagnóstico, segundo Karel Pacak, NIH, 2004 (44)
SUSPEITA CLÍNICA DE FC Normetanefrina plasmática
Muito alta Alta Normal
46
Figura 6: Algoritmo Diagnóstico Segundo Sawka e cols (Mayo clinic), 2003 (48,49) Pacientes com alto risco para FC: Massa adrenal vascular, síndromes genéticas familiares, idades precoces, incidentaloma com características de FC na imagem
Pacientes com baixo risco de FC: HAS mal controlada, paroxismos, incidentaloma com características de adenoma, maiores idades
SUSPEITA CLÍNICA DE FC
DIAGNÓSTICO DE FC EXCLUÍDO FC Teste de supressão com clonidina
Normal
EXCLUÍDO FC
Anormal
Imagem anatômica (TC/RM)
Com massa abdominal
Sem massa abdominal
Imagem funcional MIBG ou PET + TC/RM de corpo inteiro
Figura adaptada de Hypertension 2004:43;907-910; Goldstein DS, Eisenhofer G. Flynn JÁ, Pacak K. (44)
Imagem funcional MIBG ou PET
47
Um exame laboratorial que vem voltando nos dias de hoje a ser estudado é a
dosagem plaquetária de catecolaminas. Chegou a ser usado na década de 80 e 90
(51,52), porém foi deixado em segundo plano. A sua utilização é explicada porque os
densos grânulos plaquetários concentram estoques de adrenalina e noradrenalina e a
resposta de ascensão das catecolaminas plaquetárias a agentes farmacológicos sugere
que as plaquetas tendem a agir como um modelo de neurônio simpático, com níveis de
catecolaminas que refletem ao de uma fenda sináptica. Ainda está sendo estudado se os
níveis de catecolaminas plaquetários podem vir a serem menos influenciados por
flutuações agudas como hipoglicemia ou estados de stress do que as catecolaminas
urinárias ou plasmáticas. (51)
O estudo de Guller e cols, 2006 (50) estudou um total de 152 pacientes, desde
1970, e encontrou como teste laboratorial mais sensível a dosagem urinária de
normetanefrinas (96,9%), seguido de noradrenalina plaquetária (93,8%), como mostra a
tabela 5. Quando avaliado em associação a cintilografia com meta-iodo-benzil-
guanidina (MIBG) com I131, obteve que o exame mais sensível (100% de
Primeiro exame: METANEFRINAS PLASMÁTICAS LIVRES
Primeiro exame: URINA DE 24 HORAS COM DOSAGEM DE METANEFRINAS e CATECOLAMINAS
48
sensibilidade) foi noradrenalina plaquetária associado ao MIBG e em segundo lugar,
com 97,1% de sensibilidade, noradrenalina plasmática associado ao MIBG, seguido de
noradrenalina urinária associado ao MIBG (95,3%).
Vários cuidados devem ser tomados na coleta dos exames laboratoriais, entre
eles uma dieta específica com restrição de fenóis e produtos como derivados
anfetamínicos durante, pelo menos, cinco dias antes da coleta. Orienta-se não ingerir:
baunilha, cafeína, chocolate, banana, refrigerantes, frutas cítricas, queijos, vinhos e
qualquer bebida alcoólica. Deve-se coletar a urina em frasco âmbar, com ácido
clorídrico a 6% (a ser fornecido pelo laboratório), sendo a urina armazenada em
geladeira; deve-se dosar creatinina urinária para avaliar se amostra foi coletada
corretamente. Para a coleta sanguínea faz-se a veno-punção 30 minutos antes da coleta,
mantendo um scalp salinizado, com o paciente em repouso por 30 minutos. As drogas
em uso devem ser suspensas, quando possível, por duas semanas, principalmente
paracetamol (eleva metanefrinas plasmáticas), benzodiazepínicos, inibidores da MAO
(elevam catecolaminas e metanefrinas e reduzem VMA), anti-depressivos tricíclicos,
anti-hipertensivos (principalmente beta-bloqueadores, clonidina),
clofibrato,descongestionantes nasais e derivados anfetamínicos (aumetam metanefrinas
urinárias), contrastes iodados, entre outros. A tabela 6 mostra o efeito do uso de
medicações nas dosagens de catecolaminas e seus metabólitos.
Tabela 6. Drogas que Podem Gerar Falso-positivo nas Dosagens Plasmáticas e
Urinárias das Catecolaminas e seus Metabólitos (adaptada de Eisenhofer e cols.), 2004
(53)
Noradrenalina Adrenalina Metanefrina Normetanef.
Antidepressivos tricíclicos +++ - +++ -
Alfa-bloqueadores não seletivos +++ - +++ -
49
(fenoxibenzamina)
Alfa-bloqueadores seletivos
(prazosin, doxazosin)
+ - - -
Beta-bloqueadores + + + +
Antagonista do canal de cálcio + + - -
Vasodilatadores (hidralazina, isosorbida) + - desconhecido desconhecido
Inibidor da monoamino-oxidase - - +++ +++
Simpaticomiméticos ++ ++ ++ ++
Estimulantes (cafeína, chá, nicotina,
aminofilina
++ ++ desconhecido desconhecido
Miscelânias (levodopa, carbidopa, cocaína) ++ ++ desconhecido desconhecido
+++, bastante elevado ++, moderadamente elevado + discretamente elevado - pouco ou nenhum aumento
Para controle da pressão arterial durante a investigação diagnóstica, os
bloqueadores de canal de cálcio podem ser usados, principalmente os diidropiridínicos
de curta ação e bloqueadores alfa1 específicos, pois interferem menos nos ensaios de
catecolaminas.
Mesmo sendo a metodologia HPLC bastante precisa no diagnóstico, deve-se
lembrar que muitos fatores podem vir a falsificar o exame, como as drogas, estresse,
infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca, hipóxia,
hipoglicemia, acidose, causando elevação das catecolaminas (falso-positivo).
Embora o FC seja um tumor na maioria das vezes produtor de catecolaminas, ele
pode produzir outros hormônios, aminas e peptídeos. Em função de todos esses fatos,
nenhum teste bioquímico tem acurácia de 100% no diagnóstico de FC. Na grande
50
maioria dos casos as dosagens de catecolaminas e seus metabólitos são suficientes para
o diagnóstico. Em raras situações, é necessário recorrer aos testes de supressão ou
estímulo. (6) O teste de supressão mais utilizado é o da clonidina o qual detecta a
produção autônoma tumoral de catecolaminas. A clonidina é um agonista alfa 2
adrenérgico, que atua no sistema nervoso central, bloqueando o tônus simpático e,
conseqüentemente, diminuindo a liberação de catecolaminas pelo SNS e reduzindo a
pressão arterial. Está indicado nos casos de pacientes com HAS, níveis de catecolaminas
pouco elevadas e com diagnóstico duvidoso. Faz-se a dosagem de catecolaminas basal,
1 e 2 horas após a ingestão de 0,3mg de clonidina. No paciente sem tumor, ocorre
diminuição das catecolaminas plasmáticas para níveis inferiores a 500 pg/ml (queda de
mais de 50%) além de queda da pressão arterial. (45) Já nos FC, devido a produção
autônoma de catecolaminas sofrer pouca influência do sistema nervoso central, não
ocorre a redução dos níveis de noradrenalina plasmática, embora até possa ocorrer a
queda da pressão arterial. Um teste menos utilizado é o teste provocativo com glucagon.
Ele estimula a produção tumoral de catecolaminas, embora não atue de forma
significativa na liberação normal de destas. Dosam-se catecolaminas basal, após 1, 2 e 3
minutos do glucagon (1mg IV). Nos FC ocorre grande elevação de catecolaminas,
acima de 2.000pg/ml. (54) Esse teste deve ser usado preferencialmente em pacientes
com pressão arterial normal, níveis de catecolaminas normais ou pouco alterados, mas
quadro clínico muito sugestivo de FC. Deve-se monitorar os níveis tensionais durante
todo o teste e eventualmente intervem-se com drogas hipotensivas endovenosas,
podendo-se também fazer uso de bloqueadores de cálcio previamente ao teste, evitando
excessivos aumentos pressóricos, com pouca interferência nas dosagens séricas.
51
A determinação sérica de cromogranina A também pode ser feita no sangue, tendo em
vista que o FC pode produzi-la em excesso. Sua sensibilidade chega a 86%, mas é
pouco específica e muito influenciada pela função renal. (6)
Raramente utilizado, devido à evolução dos exames laboratoriais, é a arteriografia
ou amostra plasmática diretamente da veia adrenal, ficando restrita aos pouquíssimos
casos onde dados clínicos e bioquímicos apontarem para FC, apesar de técnicas não
invasivas falharem na sua localização.
2.7.2. DIAGNÓSTICO POR IMAGEM DOS FEOCROMOCITOMAS
Ainda não há consenso em relação ao diagnóstico por imagem no FC. Joseph
K.T.Lee e cols, 2004 (55) referem ser a tomografia computadorizada (TC) o melhor
método diagnóstico para avaliação de doenças das adrenais, alcançando uma acurácia de
90% no rastreio de suas massas tumorais; enquanto Karel Pacak e cols, 2004 (56),
exigem pelo menos duas modalidades de imagem para se obter diagnóstico, podendo ser
inicialmente uma tomografia ou ressonância nuclear magnética (RM) e posteriormente
uma imagem funcional, como cintilografia ou mesmo tomografia com emissão de
pósitrons (PET) quando necessário. (56)
a) IMAGENS ANATÔMICAS:
Na investigação do local onde está localizado o FC, deve ser feito inicialmente o
exame de imagem do abdome, já que 90% destes são adrenais. Tanto tomografia
computadorizada (TC) quanto ressonância magnética (RM) localizam o FC com alta
sensibilidade, porém perdem em especificidade. Dificilmente se utiliza ultrassom (US),
devido à dificuldade de obter imagens da adrenal com este método, devido à posição
retroperitoneal da glândula, obtendo-se baixa sensibilidade (60 a 89%), devendo ficar
52
reservado em pacientes que não podem se submeter à radiação, como crianças e
gestantes. (56)
Já em relação à TC, imagens com FC com até 5 mm podem ser obtidos, (55,56)
principalmente se for feito cortes de 2 a 5 mm (sendo os de 5mm mais usuais); sabendo-
se que a maioria dos FC tem em torno de 3 cm, a sensibilidade do exame é alta.
Ao se avaliar a homogeneidade das imagens à TC, FC pequenos (de 1 a 2 cm)
tendem a ser mais homogêneos, enquanto os maiores que 3 cm são heterogêneos devido
a possíveis áreas hemorrágicas ou de necrose em seu interior. A necrose central pode ser
tão extensa que pode até mesmo simular imagem cística. (57) Quanto à densidade, esta
pode ser utilizada para diferenciar FC de adenomas. Enquanto os primeiros têm alta
densidade comparada ao fígado alcançando 40 a 50 Hounsfield Units (HU), por não
apresentarem nenhuma quantidade de gordura em seu interior, os adenomas geralmente
têm densidade semelhante à água (-10 a +10), sendo improvável que uma imagem com
densidade maior que 10 seja um adenoma, nesse caso devendo ser investigada a
possibilidade de metástases para adrenal. Korobkin e cols e Boland e cols, 2002 (57,58),
após compilarem 10 artigos, definiram que pode-se tomar como 10 HU o limiar no
diagnóstico de adenoma, com sensibilidade de 71% e especificidade de 98%,
concluindo que 98% das massas adrenais homogêneas com densidade de 10 HU ou
menos, serão benignos (a maioria adenomas), enquanto 29% dos adenomas irão ter
densidade maior que 10 HU e serão indistinguíveis da maioria das imagens de não
adenomas incluindo metástases. Em casos inconclusivos pode-se utilizar contraste para
maiores esclarecimentos, ficando o mesmo contra-indicado apenas naqueles casos de
evidências recentes de grandes episódios hipertensivos, ou no caso do paciente não estar
com um bloqueio adrenérgico adequado.(55) Deve ser considerado que o contraste
iodado endovenoso pode aumentar catecolaminas plasmáticas, mas dificilmente causa
53
crises sintomáticas hipertensivas. (55,59) Os FC mostram captação uniforme após o
contraste podendo, nos casos com hemorragia ou necrose, ter uma captação mais
heterogênea, evidenciando, nesses casos, massas tumorais maiores.
As vantagens da TC na localização do FC são o custo moderado e a alta
sensibilidade, variando entre 85 e 94%, (56) com especificidade de 92% se o tumor está
localizado em adrenal. A sensibilidade para detecção de FC extra-adrenal, metastático
ou recorrente é em torno de 90% antes da cirurgia. Esses dados são do estudo de Ioannis
Ilias e Karel Pacak de 2004. (56) A TC mostra as estruturas circujacentes ao tumor,
permitindo uma exata localização do tumor. Em poucos pacientes com FC a TC pode
ser negativa ou duvidosa enquanto a RM pode ser positiva, mas esses casos são raros.
Bravo e cols (2004) (60) concluem que a TC e RM tem ambas sensibilidades em torno
de 98 a 100%. Nos casos em que a TC localiza o tumor (a maioria) não há necessidade
de RM; Ioannis Ilias e Karel Pacak, 2004 (56) orientam ainda realizar exame de imagem
funcional, com intuito de confirmar que o tumor é realmente FC e para descartar
metástases, sendo então realizado estes exame para todos os pacientes com diagnóstico
de FC antes da cirurgia.
Quanto à RM, o FC pode ser prontamente detectado, com sensibilidade girando
em torno de 100%, porque esses tumores têm vários centímetros de diâmetro. Quanto
aos pequenos, eles geralmente são homogêneos e isointenso ao músculo e iso ou
hipointenso ao fígado em T1 e marcadamente hiperintenso à gordura em T2 (sinal
hiperintenso) devido a sua rica vascularização. Quando eles crescem e desenvolvem
necrose central, a imagem pode ter área central hiperintensa, tanto em T1 quanto em T2.
Característico dos FC, devido à ausência de gordura no tumor, é que não há decréscimo
de sinal nas fases de imagem oposta, diferentemente do adenoma e imagens
metastáticas. Outra peculiaridade dos FC é a impregnação exuberante e persistente do
54
gadolíneo injetado, sendo chamado de wash out tardio, obtendo-se menos que 30% de
resíduo de contraste em 10 minutos. (55) Enquanto nos adenomas, ocorre wash out
maior que 60% na maioria dos casos. (58)
Os PG podem gerar imagens semelhantes às descritas, sendo a RM superior à
TC nesses casos, (55) devendo ser observado também o corte coronal, para detecção de
PG para-aórtico e de retroperitôneo. Quanto à especificidade da RM em excluir FC,
estudos variam de 50 a 100%. (56) As vantagens do uso da RM sobre a TC se referem à
não necessidade do bloqueio adrenérgico, pois o contraste de gadolíneo não causa
liberação de catecolaminas, e à ausência de radiação, sendo assim a RM é o exame de
preferência em gestantes, crianças, doenças metastáticas e em pacientes com história
prévia de alergia a contraste.
Figura 7: Imagem de Ressonância Magnética
Observar lesão expansiva em adrenal direita, medindo 2,5 cm no maior eixo. Presença de sinal hipointenso na ponderação T1, heterogênea (figura à esquerda). Sinal hiperintenso em T2 (figura da direita)
b) IMAGENS FUNCIONAIS:
Vários tipos diferentes de exames funcionais são possíveis hoje para diagnóstico e
localização do FC. O mais utilizado é a cintilografia com meta-iodo-benzio-guanidina
55
(MIBG), mas também existe a possibilidade de fazer tomografia com emissão de
pósitrons (PET) com diversos outros marcadores.
A indicação da realização do exame funcional varia de acordo com os autores. É
consenso que seja feito nos casos no qual haja diagnóstico bioquímico, mas sem
visualização do tumor na TC ou RM e também nos casos com tumor maior de 5 cm,
pelo maior risco de malignidade.(61) Outros casos que o exame funcional é de grande
importância são nos casos com história familiar de FC, onde se suspeita de origem
genética, com possíveis focos extra-adrenais produtores de catecolaminas; quando há
possibilidade de envolvimento de outras glândulas como nas NEM; além de pacientes
menores de 20 anos também por terem maior risco de doença multifocal. (45)
Vários autores como Karel Pacak, 2004 (56) e Bravo e cols, 2002 (45) orientam
a realização do exame funcional para todos os casos, mesmos os que tiveram tumor
localizado na TC ou RM no intuito de comprovar a produção de catecolaminas por
aquele tumor encontrado, além de afastar metástases ou presença de outros focos de FC
ou PG funcionais. Essa é a tendência no momento, indicação de dois exames, o primeiro
anatômico (TC ou RM) e o segundo funcional, para todos os pacientes com suspeita
diagnóstica de FC.
Atualmente o exame funcional mais realizado para pesquisa de FC é o MIBG,
que por sua semelhança estrutural com a noradrenalina é captado e concentrado nas
vesículas adrenérgicas e, após a administração do iodo marcado (131I ou 123I) o
mapeamento irá demonstrar imagens em áreas onde houver grande concentração de
vesículas adrenérgicas; fornecendo além do dado anatômico, outro funcional. (42,43) O
marcador que é mais usado na realização do MIBG é o 123I, por ter uma maior
sensibilidade, além de menor carga de irradiação do que o 131I.
56
O MIBG tem alta especificidade (95 a 100%), porém sua sensibilidade varia de
77 a 90%, (56) ocorrendo alguns casos negativos, como pode ocorrer com tumores
malignos que perdem sua capacidade de diferenciação e deixam de captar o MIBG, ou
nos casos com extensas áreas de necrose. Nos casos negativos pode-se partir para outros
exames funcionais como as tomografias com emissão de pósitron (PET) que podem ser
feitas com diferentes agentes marcadores: 18fluordeoxiglicose (FDG), 11C-
hidroxiefedrina, [18F]dopa e 6-[18F]dopamina (DA).
A [18F]FDG pode ser usada na suspeita de FC maligno, pois os tumores
malignos apresentam aumento no metabolismo da glicose, podendo acumular mais
avidamente a glicose marcada do que os tumores benignos. Sendo assim, a [18F]FDG é
útil para localizar tumores desdiferenciados e/ ou com rápido crescimento. Porém deve
ser tomado cuidado, pois todas as células de rápida metabolização captam mais glicose,
permanecendo a [18F]FDG não específica para FC, não devendo ser o estudo inicial. A
[18F]dopa é outro marcador que pode ser usado, pois a adrenal normal não capta
[18F]dopa, diferentemente dos tumores. Quanto à [18F]DA por ser mais específica para
FC que outras aminas como dopa, deve ser preferida, porém tem a desvantagem da
pouca disponibilidade nos centros de estudo, além do alto custo.
As vantagens da realização de PET sobre a cintilografia com MIBG são: Menor
dose total acumulativa de radiação, ausência da necessidade de bloquear a captação na
tireóide, obtenção de imagens imediatamente após o exame.
A cintilografia com octreotide marcado com 123I ou
[111In]diaminetriaminepentacetato (DPTA), mais conhecida como octreoscan, pode ser
usada em pacientes com FC, já que os tumores neuroendócrinos podem expressar
receptores somatostatínicos do tipo 1,2 e 5. Porém, infecções, inflamações
(principalmente artrite), e cirurgias recentes podem gerar falso-positivo, devido à
57
possibilidade da presença de receptores somatostatínicos em tecidos e sítios inflamados.
Além disso, a grande metabolização renal do octreotide faz que pequenos tumores peri-
renais não sejam vizualizados. Poucos trabalhos que compararam [123I]MIBG e
[131I]MIBG com octreoscan, (56,62) não acharam ser o octreoscan eficaz nos casos de
FC suspeitos de benignidade, sendo negativo na maioria dos casos (66 a 75% dos FC
benignos). Já FC malignos e metástases são melhores detectados com Octreoscan do
que com [123I]MIBG (87% vs 57%). (62)
Em resumo, na suspeita de FC maligno (inclusive tumores maiores que 5 cm) ou
quando não se confirmou a localização do tumor na TC ou RM, é mandatório a
realização do exame funcional. Excetuando-se esses casos, pode-se optar ou não por
realizar o exame funcional, que tem a intenção de caracterizar a produção de
catecolaminas por aquele tumor, além de descartar definitivamente possíveis
metástases. O exame de escolha é o MIBG com 123 I, que em casos negativos pode ser
seguido do PET com 18Fdopa; caso este também seja negativo, pode-se usar o 18FDG
ou octreoscan.
Figura 8: Imagem com Meta-iodo-
benzil-guanidina, mostrando captação
bilateral em ambas adrenais em uma
criança com 7 anos com FC familiar
2.8. TRATAMENTO:
2.8.1. EXAMES PRÉ-OPERATÓRIOS PARA O RISCO CIRÚRGICO:
58
Todos os pacientes que serão submetidos ao tratamento cirúrgico devem fazer
uma avaliação cardíaca minuciosa. Através da história clínica obtém-se informações
para avaliar se o paciente deverá ser submetido a outros testes cardiológicos como
eletrocardiograma (ECG), ecocardiograma, teste de esforço, holter, monitoração da
pressão arterial ambulatorial (MAPA), entre outros.
Distúrbios de condução descobertos no ECG são muito comuns nos pacientes
com FC, como QRS de maior amplitude, ondas R anormais, alterações no segmento ST
e onda T, prolongamento de QT, (63) e outros achados de hipertrofia ventricular. A
ressecção cirúrgica do tumor reverte a maioria desses achados em torno de uma semana
do pós-opertatório. (64) O ecocardiograma tem grande importância na avaliação da
cardiomiopatia hipertrófica e na sua evolução para dilatação ventricular. A maioria dos
pacientes com FC tem uma massa cardíaca normal (80%), mas fatores como a duração e
severidade da hipertensão, níveis de catecolaminas, níveis tensionais, hereditariedade,
podem vir a precipitar a hipertrofia ventricular associada ao FC. (65)
Muito raramente pode haver a presença de FC intra-cardíaco, o que pode se
detectado no ecocardiograma, aderido ao miocárdio, mas sua ressecção está associada à
altíssima morbidade e mortalidade. (66)
A maioria dos pacientes tem HAS, devendo estar com seus níveis tensionais
adequadamente controlados nos dias que antecedem a cirurgia, sendo especialmente o
preparo com alfa-agonista de grande importância.
2.8.2. PREPARO PRÉ-OPERTATÓRIO (ALFA-BLOQUEIO):
59
A mortalidade per-operatória vem decrescendo intensamente nos últimos anos,
de 13% a 45% para 0% a 3% devido a vários fatores, entre eles a conscientização da
importância do adequado pré-operatório e do aprendizado de que esses pacientes se
apresentam cronicamente com depleção de volume (devido à vasoconstrição crônica) e
necessitam de alfa-bloqueador para inibir a liberação adrenérgica durante a manipulação
do tumor e estresse cirúrgico, além de efeito de drogas anestésicas. O modo do preparo
pré-operatório tem grande importância porque pode definir como será o per-operatório
deste paciente, embora alguns autores como Boutros e Bravo, 1990 ainda acreditem que
o uso de alfa-bloqueador não traga diferença em complicações do ato cirúrgico. (67)
A droga de escolha para bloqueio alfa-adrenérgico é o Prazosin, uma droga alfa1
antagonista competitivo seletivo, de curta duração, que não produz taquicardia reflexa,
de fácil ajuste na posologia, devido a sua curta meia-via (2 a 3 horas), o que facilita o
efeito da última dose na noite da véspera da cirurgia, evitando-se a hipotensão que
ocorre após a retirada do tumor. A posologia usual de início é 1mg 3 a 4 vezes ao dia,
sendo aumentado progressivamente, chegando muitas vezes doses de até 30 mg ao dia.
Outra droga com efeito alfa-bloqueador é a Fenoxibenzamina. Age como
bloqueador adrenérgico não específico alfa1 e alfa2, não competitivo e de ação
prolongada. Devido a sua longa meia-vida, tem como efeito colateral hipotensão após a
retirada do tumor, devendo ser suspensa 48 horas antes do ato cirúrgico, podendo
provocar também taquicardia reflexa, além de ter um custo mais elevado do que o
prazosin. A dose habitual é de 30mg/dia, podendo em crianças ser usado inicialmente
0,25 à 1,0mg/kg/dia, com aumento progressivo da dose. (68)
Doxazosin (bloqueador alfa-adrenérgico) é uma droga menos usual, devido a sua
longa ação, com riscos de hipotensão no pós-operatório, com dose habitual de 1 a 16 mg
uma vez ao dia. Também outro bloqueador alfa-adrenérgico, o terazosin, pode ser
60
usado, embora mais raramente. Além destes pode ser útil no controle de pressão arterial
no pré-operatório de FC a metirosina, um inibidor da síntese de catecolaminas que atua
inibindo a enzima tirosina-hidroxilase, pouco utilizado atualmente. (69)
Bloqueadores dos canais de cálcio podem ser usados com segurança em
pacientes hipertensos e até naqueles normotensos com paroxismos esporádicos de
hipertensão, por não produzirem hipotensão postural nem excessiva hipotensão, além de
prevenir o espasmo coronariano dependente de catecolaminas. (70) Eles têm sua ação
dificultando o influxo de cálcio para dentro da célula de músculo liso vascular,
impedindo a vasoconstricção, embora não atuem na liberação de catecolaminas pelo
tumor. A dose usual de nifedipina é de 30 a 90 mg/dia. (70)
O paciente pode ser preparado com o bloqueio alfa-adrenérgico em nível
domiciliar ou durante internação, quando se trata de hipertensão de mais difícil controle.
É importante contato contínuo do endocrinologista com o anestesista, e este poderá
acompanhar o paciente em diversas visitas pré-anestésicas, observando os critérios de
alfa-bloqueio adequado descritos por Roizen e cols em 1987: (71)
- Não deve haver pressão arterial maior que 160x90 mmHg nas 24h que
precedem a cirurgia;
- Necessidade de haver hipotensão ortostática;
- ECG livre de alterações de ST e T por no mínimo 1 semana;
- Não deve haver mais de uma extra-sistole ventricular por um período de 5
minutos
O bloqueio beta-adrenérgico não é feito usualmente, devendo ficar reservada
para os pacientes que mantém taquiarritmias ao ECG, apesar de níveis tensionais já
devidamente controlada. Somente pode ser iniciado após o bloqueio alfa adequado, pois
a ação de vasodilatação dos receptores beta2 não pode ser suprimida até que os
61
receptores alfa (constrictores) estejam bloqueados. Os beta-bloqueadores têm maior
valor durante o ato cirúrgico, prevenindo e tratando as taquiarritmias provocadas à
manipulação do tumor.
Outra droga que pode ser usada no preparo pré-operatório é a metirosina, um
inibidor da tirosina-hidroxilase, que inibe a síntese de catecolaminas.Também podem
ser acrescentadas outras drogas anti-hipertensivas como bloqueador do canal de cálcio,
bloqueadores de angiotensina, inibidores da enzima de conversão de angiotensina-
aldosterona (IECA), entre outras drogas anti-hipertensivas, até se obter o controle
adequado dos níveis tensionais.
Quanto à expansão volumétrica no pré-operatório, o que se conclui hoje é que
mantenhamos o paciente normo-hidratado, evitando a depleção volêmica normalmente
presente devido a ação crônica de vasoconstricção das catecolaminas circulantes em
excesso. A expansão volêmica do pré-operatório gerada pela normo-hidratação
associada ao bloqueio alfa pode ser percebida na discreta queda de hematócrito
acompanhado nas consultas ambulatoriais.
O uso de benzodiazepínicos na véspera da cirurgia é importante para reduzir a
ansiedade gerada pelo ato cirúrgico, podendo ser usado regularmente.
2.8.3. MANEJO ANESTÉSICO PER-OPERATÓRIO:
A anestesia no portador de FC deve conjugar técnicas e/ou drogas que
amorteçam ou não determinem estimulação simpática. Assim, a avaliação dos
parâmetros hemodinâmicos é fundamental, sobretudo a pressão arterial e o “status”
volêmico. Inicialmente a monitoração deve ser não invasiva, com cardioscópio,
oximetria digital e pressão não invasiva. Segue-se, imediatamente antes da indução
anestésica, o cateterismo arterial para a mensuração contínua da pressão arterial média
62
(PAM). Intensas flutuações hemodinâmicas são previsíveis e não se restringem à
manipulação cirúrgica do tumor, surgindo devido às manobras de laringoscopia e
intubação, incisão cirúrgica na pele, ou mesmo posicionamento do paciente. A pronta
detecção através da PAM permite sua profilaxia ou tratamento medicamentoso. Em
outro extremo, a potencial vasoplegia que se segue à extirpação do tumor, será também
imediatamente reconhecida e tratada.
O acesso venoso profundo é imprescindível por permitir monitorar o volume
circulante, através da pressão venosa central (PVC) além de administrar drogas
vasoativas. Cateteres de lúmens múltiplos são úteis para manter vias independentes para
diferentes tipos de fármacos. Amiúde a abordagem venosa central é feita com o paciente
já anestesiado já que a manipulação pode servir de estímulo para liberação de
catecolaminas pelo stress gerado. O cateter de artéria pulmonar fica restrito a situações
onde haja miocardiopatia manifesta ou naqueles que mesmo sem disfunção cardíaca
apresente discrepância entre as pressões de enchimento direita e esquerda. Na casuística
de Prys-Roberts apenas 1 paciente numa série de 50, utilizou o cateter de artéria
pulmonar de Swan-Ganz.(2)
Inúmeras técnicas anestésicas foram propostas e empregadas para a ressecção do
FC, porém é aceito que o fator fundamental para um resultado positivo é o controle da
atividade adrenérgica no pré-operatório. Roizen em 1987 postulou critérios específicos
para a caracterização do alfa bloqueio ideal, descritos anteriormente. (71)
Dentre os anestésicos inalatórios, o halotano, por sua capacidade de sensibilizar
o miocárdio às catecolaminas levando a arritmias, é evitado. Os demais são empregados
indistintamente com resultados equivalentes. Por sua marcada estabilidade
cardiovascular os opióides têm sido preferidos como droga analgésica na condução da
anestesia. Derivados sintéticos, como o fentanil, alfentanil ou, mais modernamente o
63
remifentanil, não determinam liberação de histamina como a morfina nem estímulo
simpático como a meperidina, aumentando a segurança das técnicas de anestesia
venosa. Da mesma forma, a hipnose, seja na indução ou na condução da anestesia,
ganhou no propofol, um agente que produz vasodilatação periférica sem taquicardia
reflexa e rápido despertar, um importante aliado para o manuseio seguro destes
pacientes. Como contra-indicação somente a quetamina por sua capacidade de liberar
catecolaminas dos terminais simpáticos levando a hipertensão arterial.
Os bloqueadores neuromusculares aminoesteroidais (pancurônio, vecurônio e
rocurônio) causam relaxamento muscular sem liberação de histamina após sua
administração, (72) enquanto o atracúrio, principalmente se injetado rapidamente, leva
ao aumento da histamina sérica.(73) Outro derivado benzilisoquinolínico, o cisatracúrio,
não interfere com os seus níveis. Elevadas concentrações de histamina induzem a
liberação de catecolaminas nos terminais simpáticos, daí evitarem-se drogas com estas
características.
Um dos objetivos do tratamento com bloqueadores alfa-adrenérgicos é a
reparação do volume circulante. Os episódios de hipotensão serão mais intensos e
freqüentes quando o preparo tiver sido falho e a cirurgia precipitada. O aumento súbito
da capacitância venosa que ocorre no per-operatório é gerada por vários fatores: Queda
da concentração sérica de catecolaminas após a extirpação do tumor secretante, efeitos
do bloqueio alfa-adrenérgico e ainda às drogas vasodilatadoras eventualmente usadas,
tudo isso potencializa a queda da pressão arterial. A expansão volêmica com cristalóides
e colóides deve ser perseguida desde o início da cirurgia, tendo como parâmetro pressão
venosa central ou a capilar pulmonar. (74) O controle da hipotensão efetivamente
mostrou-se ser um fator de redução de mortalidade operatória.
2.8.4 MANEJO CIRÚRGICO:
64
Três pontos são de grande importância no manejo cirúrgico: O primeiro é a
experiência da equipe, tanto de anestesia quanto cirúrgica e a escolha da melhor técnica
cirúrgica para cada caso, principalmente a decisão quanto à laparotomia aberta
convencional ou laparoscópica; o segundo é que o toque do cirurgião seja delicado, pois
a manipulação do tumor deve ser mínima e precisa, para gerar menor liberação de
catecolaminas; o terceiro se deve à questão da comunicação entre cirurgião e
anestesista, principalmente após a ligadura das veias supra-renais, quando há súbita
interrupção do fluxo de catecolaminas para a periferia, ocorrendo choque vasoplégico
por intenso aumento da capacitância venosa, sendo necessário início imediato da
infusão de aminas vasoativas em via venosa exclusiva, além da rápida expansão
volêmica.
O acesso cirúrgico vai depender da clínica do paciente. Autores como Werbel,
1995, (75) assim como no tratado de cirurgia Sabiston e cols, 2001, (76) orientam que
casos de FC familiares devem ser operados com técnica convencional, com incisão
trans-abdominal para melhor visualização de ambas as adrenais, e de possíveis PG e
metástases que podem estar presentes.(75,76)
Casos de FC isolados podem ser submetidos tanto à técnica laparoscópica
quanto à via convencional, neste último caso, aquela com incisão em flanco é preferida,
já que fornece uma boa exposição da adrenal a ser abordada, com pouca perda
sanguínea.
A via laparoscópica para cirurgias de adrenalectomia ganhou credibilidade desde
1992 com Gardner e cols, (77) sendo atualmente a via de escolha na maioria dos casos.
O Instituto Nacional de Saúde – State-of-the-science- postula que tumores adrenais
(funcionais ou não) menores que 4 cm sejam preferencialmente operados por
laparoscopia devido a pequena probabilidade de serem malignos; tumores maiores de 6
65
cm sejam tratados com adrenalectomia aberta, devido ao maior risco de malignidade; já
os tumores entre 4 e 6 cm, com características clínicas de benignidade, podem ser
submetidos à laparoscopia, com conversão para aberta casos haja alguma sugestão de
invasão durante o ato operatório. Essa avaliação do Instituto Nacional de Saúde é válida
para qualquer tumor adrenal, funcionante ou não.
Segundo Wihfield e cols, 1998, no FC a via laparoscópica é a via de escolha em
tumores menores que 6 cm, (78) já Karel Pacak e cols, 2005 preconizam seu uso em
tumores de até 9 cm. (61) Castilho e cols, 2000, (79) defendem que tumores em adrenal
esquerda de até 10 cm podem ser operados via laparoscópica, enquanto na adrenal
direita, devido à proximidade com a veia cava, o limite estabelecido para laparoscopia
seja de 6 cm, para a maioria dos casos. Percebe-se a variedade de opiniões de acordo
com a experiência de cada cirurgião, ainda não havendo um consenso em relação ao
limite do tamanho para laparoscopia do FC.
As vantagens da laparoscopia são: Menor labilidade hemodinâmica no per-
operatório, menor liberação de catecolaminas, menor dor no pós-operatõrio, menor
tempo de internação, menores complicações na incisão cirúrgica, além de ser o meio
cirúrgico mais eficaz em grávidas e em pacientes descompensados do ponto de vista
cardiológico. (79,80,81,82,83,84,85,86)
Atualmente estuda-se a monitoração da pressão intra-abdominal no ato
operatório da laparoscopia. Em um pequeno grupo de 9 pacientes, Sood e cols, 2006
(83) mostraram que baixas pressões intra-abdominais de 8 a 10 mm Hg durante a
ressecção laparoscópica do FC produz menor variação hemodinâmica e menor elevação
de catecolaminas do que as pressões convencionais (14 a 16 mmHg).
66
No caso de tumores bilaterais, atualmente pode-se optar por adrenalectomia
laparoscópica subtotal, a qual poupa-se o córtex, evitando-se a necessidade da reposição
crônica de corticóide. (61)
Quando estamos lidando com casos suspeitamente malignos, após a
adrenalectomia com a retirada de possíveis focos de malignidade, o tratamento do FC
maligno é paliativo, na intenção de controlar os sintomas, com alfa e beta bloqueador
associado a outros anti-hipertensivos. Infelizmente, o tratamento com quimioterápicos
tem pouca resposta. Também pode ser tentada radioterapia para metástases ósseas e
embolização tumoral quando a excisão das metástases não é possível.
Figura 9: Adrenalectomia Bilateral, com Tumor Amarelo Pardacento Visto em Ambas Adrenais
2.8.5. ALTERAÇÕES METABÓLICAS E NECESSIDADE DO USO DO CORTICÓIDE
Alterações na glicemia são complicações freqüentes na adrenalectomia. A
hiperglicemia pode ocorrer devido ao excesso de catecolaminas gerando aumento de
glicogenólise e mobilização de ácidos graxos livres, em até 60% dos pacientes. Embora
a maioria dos casos seja resolvida espontaneamente com a retirada do tumor, pode ser
necessário o uso da insulina. (87) Com o hiperinsulinismo gerado pelo excesso de
67
catecolaminas, na ausência destas (após a retirada do tumor) pode ocorrer hipoglicemia,
mostrando ser necessário o controle frequente da glicemia capilar no per e pós-
operatório.
Nos casos de realização de adrenalectomia biltateral, é primordial o uso de
glicocorticóide no ato da cirurgia (metilprednisolona ou hidrocortisona). Por mais dois
dias seguintes mantém-se o glicocorticóide intra-venoso, passando-se para prednisona
oral associado à fludrocortisona no terceiro dia de pós-operatório. A insuficiência
adrenal que ocorre no pós-operatório imediato da adrenalectomia bilateral é uma
condição de risco imediato de vida e seu tratamento não pode ser postergado. Almeja-se
uma reposição mais fisiológica possível. Parâmetros clínicos como hipotensão
ortostática, dosagens de potássio e bem estar geral são acompanhados para ajuste da
dose. O paciente deve ser orientado quanto à necessidade de ajuste da dose do
glicocorticóide em situações de estress para evitar uma possível crise adrenal, sendo
fornecido a este um cartão de identificação que deve seguir junto a ele, com as
orientações em caso de crise adrenal.
2.8.6. SEGUIMENTO PÓS-OPERATÓRIO:
Após a adrenalectomia, os níveis de catecolaminas normalmente retornam aos
valores basais após duas semanas, podendo haver a manutenção da hipertensão nos
primeiros dias em até 50% dos pacientes em virtude dos estoques de catecolaminas
ainda armazenados. (74)
A permanência da HAS pode ter várias causas: Excesso de fluido, retorno dos
reflexos autonômicos, presença de metástases residuais não abordadas, presença de
tumor na adrenal contra-lateral, hipertensão essencial primária associada, ou clipagem
de artéria renal, inadvertidamente, durante o procedimento cirúrgico. (88) Em um
68
estudo da clínica Mayo de 1990, 20% dos pacientes apresentaram HAS persistente no
pós-operatório.(89) Um estudo de Karel Pacak de 2003 (90) mostrou manutenção tardia
de HAS em 27% a 38% dos pacientes operados. Na grande maioria destes casos trata-se
de HAS essencial (primária) devendo haver re-introdução das drogas hipertensivas para
eficaz controle da pressão arterial e redução de morbi-mortalidade.
Nos casos de persistência de HAS após adrenalectomia pode haver necessidade
de drogas anti-hipertensivas de manutenção, para tratamento da HAS essencial (maioria
dos casos).
Preconiza-se a monitoração dos pacientes com dosagens periódicas de
catecolaminas e metanefrinas urinárias e/ou catecolaminas plasmáticas por toda a vida.
A primeira coleta pode ser realizada com 6 semanas de pós-operatório e após 6 meses
de cirurgia, posteriormente anual. Deve-se lembrar também do screening de todos os
familiares dos pacientes (ascendentes e descendentes diretos) com FC bilateral ou com
algum estigma genético.
2.8.7. DIFERENCIAÇÃO DO FC BENIGNO DO MALIGNO:
FC malignos são raros, ocorrendo em 3% a 26% dos casos. (91) Estão
geralmente associados à doenças genéticas, ou a idades mais precoces. As metástases
podem ocorrer por via linfática ou hematogênica, e os locais mais comuns são
linfonodos, ossos, pulmão e fígado. Os FC malignos têm crescimento muito lento,
podendo não ser identificados por muitos anos. A sobrevida em 5 anos é de 23% a 44%,
comparado à 97% em 5 anos dos FC benignos. (89,92,93,94)
Definir histopatolologicamente se o tumor operado é benigno ou maligno é uma
tarefa muito difícil. Para se ter certeza de malignidade, somente quando há invasão de
sítios que normalmente não tem tecidos cromafins, caracterizando metástases à
69
distância, porém, existem aspectos histopatológicos que sugerem malignidade sendo,
nesses casos, imprescindível um seguimento clínico mais rigoroso.
Caracteristicamente, os FC se apresentam tanto nas adrenais quanto em locais
extra-adrenais como grandes aglomerados de células cromafins, com padrão de
distribuição celular alveolar ou trabecular, sendo raros os cordões celulares, geralmente
com a presença de citoplasmas com grânulos neurosecretórios, podendo haver também
pseudoinclusões nucleares. Algumas características que normalmente são típicas de
malignidade como hipercromasia, figuras de mitoses e pleomorfismos podem estar
presentes tanto nos FC benignos quanto nos malignos, não podendo ser usados para
diferenciá-los. Padrões que estão associados à malignidade são necrose, invasão
vascular e extensa invasão capsular. Os tumores que não apresentam metástases, mas
que têm pelo menos um critério de suspeita (necrose confluente, mais de 5 mitoses por
campo , invasão capsular ou vasculares) são considerados borderline, devendo ser
seguidos mais de perto. (94)
Atualmente, estudam-se também outros marcadores para malignidade, entre eles
o Ki-67 e Mib-1 que são marcadores de atividade proliferativa, além de estudo do RNA
do tumor, com pesquisa de atividade de telomerase, que sugere malignidade. Outros
novos marcadores: Perda da capacidade de expressar subunidade beta B da
inibina/ativina, maior expressão de fator de crescimento de endotélio vascular (VEGF) e
overexpression de ciclo-oxigenase 2 (COX-2) também estão sendo estudados nos FC
malignos.
Nos casos de FC inoperáveis ou metastáticos pode-se fazer a terapia com 131I no
caso dos mesmos serem captantes de iodo. A remissão parcial ou completa pode ser
obtida em 24 a 45% dos pacientes, segundo Sisson e cols., 2002.(95) Quanto ao uso de
Octreotide marcado nos casos mais diferenciados no qual não há captação pelo iodo,
70
existe pequena experiência. (96) Casos sem captação no MIBG ou com evolução
rapidamente progressiva de metástases (apesar de captação pelo MIBG), pode-se usar
quimioterapia com ciclofosfamida, vincristina e dacarbazina, com resposta parcial ou
completa em 57% dos casos. (97)
3. OBJETIVOS:
3.1. OBJETIVO PRIMÁRIO:
Descrever o perfil dos pacientes com Feocromocitoma do Hospital Universitário
Clementino Fraga Filho-HUCFF-da Universidade Federal do Rio de Janeiro-UFRJ, no
período de 1978 a 2005.
3.2. OBJETIVO SECUNDÁRIO:
• Identificar manifestações clínicas mais comuns
• Analisar critérios diagnósticos laboratoriais e por imagem
• Avaliar o preparo pré-operatório correlacionando com complicações
cirúrgicas ocorridas
4. PACIENTES E MÉTODOS:
4.1 ANÁLISE RETROSPECTIVA: Foi realizada a revisão de todos os prontuários desde 1978 à 2005 identificados na
Classificação Estatística Internacional de Doenças e Problemas Relacionados à Saúde –
décima edição (CID-10) como: Massa adrenal, hiperfunção adrenomedular (E27.5),
transtornos não-especificados da adrenal (CIDE27.9), HAS secundária (CID I15.8) e
distúrbio hormonal não especificado (CID E34.9). Também foram revisados os registros
da Anatomia Patológica, no material registrado como paragânglio, medula adrenal e
71
glândula adrenal; além das anotações de registros de internação na enfermaria de
endocrinologia e dos registros anestésico-cirúrgicos de FC. O total de 116 prontuários
foi analisado e os diagnósticos mais freqüentes estão listados abaixo:
• FC em 22 pacientes,
• Síndrome de Cushing (23 pacientes),
• Insuficiência adrenal (9 pacientes),
• Hipertensão arterial sistêmica essencial (10 pacientes),
• Hiperplasia adenomatosa (2 pacientes),
• Carcinoma adrenal (1 paciente),
• Hiperaldosteronismo primário (1 paciente),
• Outros diagnósticos não referentes à doença adrenal em 48 prontuários.
Entre esses, os 10 pacientes classificados como HAS secundária, os quais
nenhum era FC. Quatorze pacientes tinham distúrbio hormonal não
especificado, sendo a grande maioria tumores hipofisários-hipotalâmicos
e nenhum FC encontrado.
4.2. CRITÉRIO DE INCLUSÃO:
Pacientes de qualquer idade e sexo com diagnóstico clínico e histopatológico de FC.
4.3. CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO:
Pacientes com massa adrenal ou transtornos não-especificados da adrenal ou
distúrbio hormonal não especificado, diagnosticados posteriormente como síndrome de
Cushing, hiperaldosteronismo primário, hiperplasia, doença micronodular, ou outras
lesões não-funcionantes de adrenal, inclusive carcinoma; pacientes com HAS
secundária por outras causas que não FC.
72
4.4. BANCO DE DADOS E VARIÁVEIS ESTUDADAS
Para cada um dos 22 pacientes com FC foi confeccionada uma ficha (anexo 1) e
montado um banco de dados (anexo 2) incluindo: Idade ao diagnóstico, sexo,
apresentação clínica dos sintomas, presença de paroxismos (qualquer sintoma
adrenérgico, que apareça subitamente com resolução espontânea), medicações usadas,
fatores precipitantes das crises, níveis de catecolaminas e metanefrinas urinárias e
catecolaminas plasmáticas, imagens realizadas (US,TC,RM,MIBG), associação com
síndromes genéticas (NEM2A, FC familiar, PG), presença de bilateralidade e
malignidade, tempo de preparo cirúrgico, drogas utilizadas no preparo cirúrgico,
tamanho e volume tumoral, acesso cirúrgico, complicações per-operatórias como
hipertensão na manipulação do tumor, hipotensão à retirada da massa e laceração
vascular), ocorrência de óbito além do acompanhamento no pós-operatório (tempo de
follow-up, seguimento ambulatorial, número de coletas de catecolaminas e HAS
residual em consultas subsequentes).
Quanto aos exames laboratoriais realizados, todos foram pelo método HPLC
(cromatografia líquida de alta eficiência). Foram considerados alterados os exames que
apresentavam qualquer variação em relação ao valor de referência e normais os que se
encontravam dentro do valor de referência do laboratório.
Os seguintes exames de imagem foram considerados no diagnóstico anatômico:
Ultrassom (US) de abdome: Positivos os que evidenciavam lesão em topografia de
adrenal. Aqueles com lesão em outros órgãos (cauda de pâncreas ou rim) ou sem lesão
visível foram consideradas negativos. Tomografia Computadorizada de abdome (TC) e
Ressonância magnética de abdome (RM): Positivas quando imagem compatível com
tumor em localização de adrenal ou em locais compatíveis com PG.
73
Para cálculo do volume tumoral foi utilizada a fórmula de Di Chiro e Nelson:
Altura x comprimento x largura x 0,52 (π/6). (H4) Também foi usado o maior diâmetro
do tumor nos cálculos estatísticos.
Cintilografias com meta-iodo-benzil-guanidina (MIBG) - Todas realizadas no
HUCFF, com I123 ou I131, tendo o paciente tomado xarope com iodeto de potássio por
três dias anteriormente ao exame, para bloquear a captação pela tireóide. As imagens
foram feitas 2, 4,6 e 24h após a injeção do contraste.
Quando o diagnóstico de tumor de células cromafins era feito ao
histopatológico, em local que não as adrenais, estes foram considerados PG.
Foram considerados FC associados à síndrome genética os pacientes com NEM,
com FC familiar e com síndrome de Carney (síndrome hereditária com manchas
cutâneas, mixomas e tumores endócrinos).
O preparo pré-operatório foi avaliado em: Tempo de uso do Prazosin (tempo de
P), dose do prazosin (dose de P); o mesmo sendo feito para fenoxibenzamina (F) e
betabloqueador (B).
As complicações foram consideradas do pós-operatório imediato (POI) quando
ocorriam em menos de 24 horas do ato cirúrgico, pós-operatório recente (POR) quando
em menos de 30 dias e pós-operatório tardio (POT) quando mais de 30 dias da cirurgia.
As complicações per e pós-operatórias avaliadas foram: Crises hipertensivas à
manipulação do tumor, hipotensão à retirada do tumor, laceração vascular, alterações na
glicemia, atelectasias, insuficiência respiratória e hematoma em ferida operatória.
Quanto aos critérios para classificar os casos como maligno, utilizamos:
Anaplasia com infiltração da cápsula ou de vasos, linfonodos acometidos (confirmados
no histopatológico), metástases à distância, tumor irressecável com aderência à
estruturas vizinhas, massa aderida e sem planos de clivagem, e recidiva de doença em
74
adrenal que havia sido ressecada, ou em outros sítios. Não houve como diferenciar
clinicamente, no pós-operatório do FC maligno, entre recidiva de doença e metástases,
sendo considerado ambos os casos como malignos.
Tempo de follow up se refere ao tempo de seguimento clínico no ambulatório de
endocrinologia após a cirurgia. A princípio, são marcadas consultas anuais, com coleta
de catecolaminas, variando a freqüência da coleta com a adesão de cada paciente. A
variável “coleta de catecolaminas” presente na tabela no anexo 2 traz esse significado
(quantas vezes as catecolaminas foram dosadas no seguimento ambulatorial do pós-
operatório).
Foi utilizado o termo “idade da cirurgia” se referindo ao tempo passado desde
que o paciente foi submetido à adrenalectomia até dezembro de 2005, em meses.
Quanto maior esse número, mais antiga a cirurgia.
4.5. ANÁLISE PROSPECTIVA
A partir do início de nosso estudo e da aprovação do mesmo pelo Comitê de
Ética em Pesquisas (CEP)- faculdade de medicina / HUCFF- UFRJ - passamos a
acompanhar e identificar os pacientes que foram atendidos no Serviço de
Endocrinologia ou de Cirurgia Endócrina com suspeita clínica de FC nas várias etapas
de diagnóstico.
Foram acompanhados 9 pacientes, todos eles colheram urina de 24h com
dosagem de catecolaminas e metanefrinas, porém apenas um confirmou FC (atualmente
em preparo pré-operatório com alfa-bloqueador).
Tivemos um caso de síndrome carcinóide, um adenoma cortical, um
incidentaloma, três HAS primária e dois ainda em seguimento diagnóstico.
75
4.6. ANÁLISE ESTATÍSTICA:
A análise estatística foi realizada pelos seguintes métodos:
a) Para comparação das variáveis quantitativas (numéricas) entre dois grupos foi
utilizado o teste não-paramétrico de Mann-Whitney;
b) O coeficiente de correlação de Spearman (rs) foi usado para avaliar o grau de
associação entre duas variáveis quantitativas. Com ele pode-se medir o grau de
associação entre duas variáveis numéricas. Este coeficiente varia de -1 a 1, quanto mais
próximo estiver de 1 ou -1, mais forte é a associação, quanto mais próximo estiver de
zero, mais fraca é a relação entre as duas variáveis.
c) Para comparação de variáveis qualitativas (categóricas) entre dois grupos foi
aplicado o teste exato de Fisher.
Foram aplicados testes não-paramétricos, pois as variáveis não apresentaram
distribuição normal (Gaussiana) devido à dispersão dos dados e a falta de simetria da
distribuição.
O critério de determinação de significância adotado foi o nível de 5%, ou seja,
quando o valor de p do teste estatístico for menor ou igual a 0,05, então existe
significância estatística.
Este estudo foi aprovado pelo cep com o número 144/05.
5. RESULTADOS:
A partir de um número final de 22 pacientes operados, 16 (72%) foram do sexo
feminino e 6 (27%) masculino.
Houve variação de idade de 7 a 65 anos, com pico de incidência, na quinta década
de vida. A média da idade foi 38,32 (±18,47) anos.
76
O tempo entre o início dos sintomas e diagnóstico variou de zero à 7 anos, com a
média de 1,8 anos.
A presença de paroxismos foi observada em 10 casos (45,5%). Vinte dos 22
pacientes (90%) apresentavam síndrome adrenérgica (HAS com ou sem outros
sintomas). Destes 13 (59%) com HAS sustentada e 7 (31%) paroxística, havendo 2
pacientes que não apresentavam qualquer síndrome hipertensiva.
Os 2 pacientes normotensos foram: BEF, feminina, com 53 anos, com
paroxismos de cefaléia, sudorese, palpitações e náuseas, diagnosticado devido a
aumento de catecolaminas urinárias e imagem positiva à TC. ISM, masculino, 14 anos,
apresentava palidez e vômitos e já havia sido operado por abdome agudo em outro
nosocômio onde foi diagnosticado FC (incidentaloma). Foi re-operado no HUCFF
devido à persistência dos sintomas gastro-intestinais.
O sintoma mais comum foi cefaléia (15 pacientes), seguido de HAS sustentada,
palpitações (ambos com 13 casos), sudorese e emagrecimento (ambos em 12 casos).
Sintomas gastro-intestinais também foram freqüentes como náuseas (9casos), vômitos
(8), e dor abdominal (8). HAS paroxística foi vista em apenas 7 casos.
Figura 10. Prevalência dos Sintomas Apresentados ao Diagnóstico
1513 13 12 12
9 8 8 7 6
0
5
10
15
20
número de pacientes
Sintomas ao diagnóstico cefaléia
HAS sustentada
palpitações
sudorese
emagrecimento
naúseas
vômitos
dor abdominal
HAS paroxística
hiperglicemia/DM
77
Na nossa casuística os pacientes foram muito sintomáticos, apresentando de 3 a
12 sintomas, com uma média de 6,18 ± 2,44 (desvio padrão - D.P.) e mediana de 6
sintomas. 22,7% apresentavam 6 sintomas e 18,2% apresentavam 7 sintomas. A grande
maioria dos pacientes tinham, no mínimo 3 sintomas, o que pode ser visto na figura 11.
Figura 11: Número de Sintomas Apresentados pelos Pacientes
A correlação do número de sintomas apresentados com o tipo de tumor (benigno
ou maligno) pode ser visualizada na tabela 7.
Tabela 7. Análise Estatística do Número de Sintomas
Variáveis categoria n Média* D.P.* Mediana* Mínimo* Máximo* p valor
Tumor Benigno 17 6,18 2,19 6 3 11 0,63
Maligno 5 6,20 3,49 6 3 12
Paroxismos Sim 10 7,00 2,16 7 4 11 0,071
Não 12 5,50 2,54 5,5 3 12
Correlação do número de sintomas apresentados com o tipo de tumor (benigno X maligno) ou com a presença de paroxismos. D.P: desvio padrão, n: número de pacientes, *:dos sintomas apresentados
0
1
2
3
4
5
6
três quatro cinco seis sete oito nove onze doze
Número de diferentes sintomas
Nú
mer
o d
e p
acie
nte
s
78
Os pacientes foram divididos em dois grupos, o primeiro com tumores benignos
(n=17), nos quais a média de sintomas foi de 6,18 ±2,19 e mediana de 6 sintomas. No
segundo grupo, com tumores malignos (n=5), a média do número de sintomas foi
6,20±3,49 e mediana 6 sintomas, mostrando semelhança ao primeiro grupo, sem
diferença estatística (p valor de 0,63). Esses resultados demonstram não existir relação
significativa entre o número de sintomas com o tipo de tumor (p valor de 0,63).
Após dividir os pacientes em um grupo com paroxismos e outro sem
paroxismos, encontra-se que no primeiro grupo (n=10) a média de sintomas foi de 7 ±
2,16 e mediana de 7 sintomas. Enquanto no segundo grupo a média de sintomas foi de
5,50 ± 2,54 e mediana de 5,5 sintomas. Mostra-se então que não há relação significativa
entre o número de sintomas e a presença ou não dos paroxismos (p=0,071), embora
possa ser percebida uma tendência do grupo de pacientes com paroxismos apresentar
maior número de sintomas que o grupo sem paroxismos.
Em relação à suspeita diagnóstica pré-operatória, 18 tinham suspeita de FC,
enquanto 4 pacientes não tinham essa hipótese, entre eles: Paciente J.C.O investigava
suspeita de linfoma; I.N.G. investigava possível tumor renal; N.D.G. suspeitava-se de
carcinoma adrenal devido à catecolaminas urinárias, assim como VMA negativos; e
M.I.B.L. também sem suspeita de FC.
Quatro pacientes não realizaram qualquer exame laboratorial (J.C.O-suspeita de
linfoma; I.N.G. –suspeita de tumor renal, I.S.M.-já operado por FC em outro hospital,
sendo recidiva no HUCFF)- e M.I.B.L. O diagnóstico laboratorial foi feito em 13 casos
(dos 18 pacientes que colheram catecolaminas), sendo em 5 casos os exames
laboratoriais normais (3 pacientes com catecolaminas urinárias e VMA normais, um
apenas com VMA normal e outro com catecolaminas, metanefrinas urinárias e VMA
normais).
79
Figura 12: Número de pacientes com catecolaminas ou metanefrinas aumentadas
Figura 13: Dosagem laboratorial de 18 pacientes
Legenda: AVM: Ácido vanil-mandélico; CU: Catecolaminas urinárias; UM: Metanefrinas urinárias; CP: catecolaminas plasmáticas
72%
28%
exames laboratorias alterados n=13 exames laboratorias normais n=5
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
AVM/C
U
AVM/C
U/U
MAVM
CU/U
M CU
AVM/C
U/U
M/C
P
AVM/C
P
Núm
ero
de p
acie
nte
s
80
Dentre os exames realizados com maior freqüência, aquele que mais se mostrou
alterado na casuística estudada foram dosagens urinárias de adrenalina (87,5%), seguido
da noradrenalina urinária (62,5%). Todas as adrenalinas plasmáticas dosadas foram
positivas, mas apenas em 3 pacientes elas foram dosadas. Entretanto, todas as
noradrenalinas plasmáticas foram negativas (também apenas 3 dosagens).
Tabela 8. Exames Laboratoriais Realizados, Prevalência de Exames Positivos (alterados)
n Alterado Normal Percentual de exames
alterados
VMA 16 8 8 50%
Dopamina urinária 9 2 7 22,2%
Noradrenalina urinária 8 5 3 62,5%
Adrenalina urinária 8 7 1 87,5%
Catecolaminas totais urinárias 8 3 5 37,5%
Metanefrinas urinárias 6 1 5 16,7%
Normetanefrinas urinárias 6 2 4 33,3%
Metanefrinas totais urinárias 3 0 3 0
Adrenalina plasmática 3 3 0 100%
Noradrenalina plasmática 3 0 3 0
Dopamina plasmática 3 1 2 33,3%
N: número de exames realizados, alterado = exame positivo
Foram realizados 17 US, sendo 10 positivas (58,8%). Vinte e uma TC (sendo
vinte positivas e 1 com imagem renal – considerada negativa), 7 MIBG (todas positivas)
e 1RM positiva.
81
A maioria dos US mostrava massa em topografia adrenal (10 casos); em
topografia de pólo superior de rim houve 3 casos; em cauda de pâncreas 1 caso e
próximo ao hilo renal também 1 caso. Esses 5 últimos US descritos foram considerados
negativos, já que não mostravam massa em região de adrenais, além destes, houve mais
2 US que não encontraram qualquer imagem alterada (totalizando 7 US negativos em
pacientes com FC). Já as TC mostravam massa em adrenal (17 casos), PG (3 casos) e
pólo superior de rim (1), esta última sendo considerada negativa.
Nos 2 casos de FC bilateral que tivemos, os diagnósticos topográficos foram
feitos tanto no US quanto na TC, pois ambos evidenciavam massa bilateral.
Dezoito tumores tiveram medidas em 3 dimensões, propiciando a avaliação do
tamanho tumoral, que foi feito pelo maior diâmetro (em cm) e pelo volume (cm3). O
maior diâmetro variou de 2,5 a 12,5 cm, com média de 6,97 ± 2,45, com mediana de
6,75. Quando avaliado o volume, esse variou de 8,1 a 299,5 cm3, com média de 108,84
±90,01 e mediana de 76,4 cm3.
O grupo de pacientes com US positivo apresentou volume tumoral mediano
significativamente maior que o grupo com US negativo (p=0,045), o que pode ser
observado comparando as médias e medianas entre os grupos, indicando que quanto
maior o tumor mais fácil sua detecção pelo US.
Tabela 9: Correlação do volume tumoral com a positividade do US.
Variáveis N Média* D.P.* Mediana* Mínimo* Máximo* p valor
US positivo
7 145,3 103,8 101,9 43,7 299,5 0,045
US negativo 6 55,6 60,3 29,3 8,1 163,8
N: número de pacientes, D.P: desvio padrão, POI: pós-operatório imediato *do volume tumoral
82
Gráfico 1. Comparação dos Volumes Tumorais (em cm3) em Relação aos Resultados
Positivos ou Negativos do US.
US positiva US negativa0
50
100
150
200
250
300
350
Vo
lum
e T
um
ora
l (c
m3 )
p = 0,045
O preparo pré-operatório foi realizado em 15 pacientes, sendo a maioria feita
com prazosin (5 pacientes) ou prazosin e beta-bloqueador (5 pacientes), 2 com
associação de prozosin e beta-bloqueadores além de fenoxibenzamina, 2 com prazosin e
fenoxibenzamina e um apenas fenoxibenzamina.
Tabela 10: Drogas Utilizadas no Preparo Cirúrgico
Drogas n (com preparo pré-operatório, n= 15)
Somente prazosin 5
Prazosin+ beta-bloqueador 5
Prazosin +fenoxibenzaimina 2
Prazosin+fenoxibenzamina+beta-bloqueador 2
Somente fenoxibenzamina 1
P: prazosin, F:fenoxibenzamina, B: Beta-bloqueador, DP: desvio padrão, n: número de pacientes, ID: idade
Fizeram uso do alfa-bloqueador quase todos aqueles que tiveram suspeita pré-
operatória de FC. Apenas 7 pacientes não tiveram qualquer preparo com drogas alfa-
83
bloqueadoras, principalmente nas cirurgias mais antigas e aqueles em que não se pensou
em FC. Entre eles:
- Paciente APC (1983): Teve dosagens de catecolaminas normais, apesar de TC
mostrando imagem adrenal. Descobriu-se ser um caso de FC maligno, irressecável,
evoluindo pra óbito após 14 anos de cirurgia;
- Paciente JCO (1986): Não fez coleta de catecolaminas, apesar de TC
mostrando imagem adrenal. Foi operado com diagnóstico de linfoma, evoluindo em
taquicardia ventricular na cirurgia, com óbito em 10h de POI;
- Paciente MJSB (1991): Suspeita clínica e laboratoral de FC, mas seu preparo
com prazosin foi muito irregular;
- Paciente IL (1989): Houve apenas uma dosagem de AVM aumentada 3 vezes.
Havia imagem positiva na TC. Foi operada em insuficiência cardíaca descompensada,
pois a HAS estava trazendo grande morbidade. Evoluiu com hipotensão refratária na
retirada do tumor e óbito em 7 horas de POI;
- Paciente NDG (1996): Dosagens de catecolaminas urinárias e VMA normais.
Operada com a hipótese de adenocarcinoma adrenal. Hipertensão na manipulação
cirúrgica, mas não houve maiores complicações;
- Paciente ING (2000): Sem dosagens de catecolaminas. TC mostrava massa
adrenal. Relatos de diagnóstico feito na cirurgia. Apenas hipotensão no POI, com boa
recuperação posterior;
- Paciente ISM (2004): Proveniente de outro hospital já com diagnóstico e já
operado uma vez. Recidiva operada no HUCFF, sem complicações, sem follow up
posterior.
84
A tabela 11 mostra o perfil do uso das drogas no preparo pré-operatório.
Tabela11: Análise Descritiva das Variáveis Numéricas Tempo e Dose de Drogas para o
Total da Amostra.
Variável n Média D.P. Mediana Mínimo Máximo
Tempo P (dias) 14 36,50 16,46 35,5 9 75
Dose P (mg) 14 11,36 6,79 10 4 24
Tempo F (dias) 5 24,80 20,14 19 10 60
Dose F (mg) 5 30 12,25 30 10 40
Tempo B (dias) 7 18,86 14,81 18 4 41
Dose B (mg) 7 165,71 70,91 120 80 240
N: número de pacientes, D.P: desvio padrão, P: prazosin, F:fenoxibenzamina, B: Beta-bloqueador O preparo pré-operatório com prazosin foi feito em média por 36,5 dias, sendo
necessário em média 11,36 ± 6,79mg para um preparo eficaz.
O tempo de uso de fenoxibenzamina foi menor, sendo em média 24,80± 20,14 dias,
com dose variando de 10 à 40 mg, com média de 30mg/dia. O menor tempo de uso foi
com beta-bloqueador (18,86± 14,81) com dose média de 165,70 ± 70,91 mg/dia.
Através da avaliação da associação entre o maior diâmetro tumoral com algumas
variáveis numéricas de interesse, observa-se que não existe correlação significativa do
tamanho do tumor (maior diâmetro tumoral) com a dose de Prazosin (rs = 0,327; p =
0,32; n = 11), nem com o tempo de uso de Prazosin (rs = 0,018; p = 0,95; n = 11).
Também não foi observada associação significativa com o número de sintomas (rs =
0,142; p = 0,57; n = 18). Assim sendo, o tamanho tumoral (maior diâmetro) não prediz
o tempo de preparo no pré-operatório nem as doses das drogas que são utilizadas, nem
tão pouco se correlaciona ao número maior ou menor de sintomas apresentados.
85
O acesso cirúrgico mais freqüente foi a incisão mediana transumbilical realizada
em 54,5% das cirurgias (12 casos). Vide tabela 12.
Tabela 12. Acesso Cirúrgico e suas Frequências
Frequência Percentual
Mediana transumbilical 12 54,5
Mediana Supra-Umbilical 2 9,1
Subcostal direita e esquerda 2 9,1
Subcostal direita 2 9,1
Subcostal direita alargada 1 4,5
Lombotomia 1 4,5
Transversal umbilical 1 4,5
Laparoscopia 1 4,5
As complicações cirúrgicas e suas prevalências estão a seguir: Figura 14.
Complicações Per e Pós-operatórias
21%
21%
17%
10%
7%
5%
5%
2%
10%2%
hipertensão na manipulação (9)
Hipotensão à retirada (9)
hipotensão no POI (7)
óbitos (4)
Arritmias cardíacas (3)
Alteração da glicemia (2)
Atelectasia (2)
Insuficiência respiratória (1)
laceração vascular (4)
Hematoma de ferida operatória (1)
86
Estudando a interação entre o número de sintomas e a presença da complicação
cirúrgica hipertensão na manipulação, observa-se que não há correlação significativa ao
nível de 5% entre o número de sintomas e a presença da complicação estudada
(p=0,63), o que pode ser observado na tabela 13.
Então, ter mais sintomas não significa que o tumor seja benigno ou maligno,
nem significa maior hipertensão no per-operatório.
Tabela13: Correlação do Número de Sintomas com Presença ou Ausência
Hipertensão na Manipulação Tumoral
Variável N Média * D.P.* Mediana* Mínimo* Máximo* p valor
Com hipert. na manipulação 9 6,56 2,24 6 4 12 0,63
Sem hipert. na manipulação 13 5,92 2,63 6 3 11
D.P: desvio padrão, n: número de pacientes, hipert.: Hipertensão *do número de sintomas
A avaliação de relação entre o volume tumoral com algumas variáveis de
interesse encontra-se na tabela 14.
Tabela 14. Análise Estatística do Volume Tumoral.
Variáveis categoria N Média* D.P.* Mediana* Mínimo* Máximo* p valor
US Positiva 7 145,3 103,8 101,9 43,7 299,5 0,045
Negativa 6 55,6 60,3 29,3 8,1 163,8
Paroxismos Sim 9 101,9 63,6 93,6 18,7 187,5 0,82
Não 9 115,8 114,3 65,5 8,1 299,5
Hipert. manip. Sim 7 143,1 107,3 163,8 15,7 299,5 0,38
Não 11 87,1 74,3 62,4 8,1 260
Hipot. retirada Sim 8 98,5 71,5 76,4 15,7 187,5 0,82
Não 10 117,1 105,6 78 8,1 299,5
Hipot. POI Sim 6 109,6 87,7 76,4 18,7 260 0,81
Não 12 108,5 95,0 78 8,1 299,5
N: número de pacientes, D.P: desvio padrão, POI: pós-operatório imediato *do volume tumoral
87
Não houve relação significativa entre o volume tumoral com presença de
paroxismos (p=0,82), hipertensão na manipulação (p=0,38), hipotensão na retirada
(p=0,82) e hipotensão no POI (p=0,81), ao nível de 5%, conforme ilustra o gráfico1.
Assim sendo, o maior tamanho tumoral não prediz maiores sintomas ou maiores
complicações cirúrgicas hemodinâmicas. Embora possa ser percebida uma tendência
(embora p<0,05) dos maiores tumores apresentarem mais hipertensão à manipulação, o
que é muito evidenciado comparando-se as médias e medianas da tabela 14.
A tabela 15 mostra a avaliação de relação significativa entre o maior diâmetro do
tumor (cm) com algumas variáveis de interesse.
Tabela 15: Análise Estatística do Maior Diâmetro Tumoral
Variáveis Categoria n Média* D.P.* Mediana* Mínimo* Máximo* p valor
US Positivo 7 8,3 2,8 7 6 12,5 0,072
Negativo 6 5,3 1,9 5,25 2,5 7,5
Paroxismos Sim 9 6,5 1,3 6 4 8 0,56
Não 9 7,4 3,3 7 2,5 12,5
Hipert. manip. Sim 7 7,4 2,7 7,5 4 12 0,35
Não 11 6,7 2,4 6 2,5 12,5
Hipot. retirada Sim 8 6,5 1,5 7 4 8 0,92
Não 10 7,4 3,0 6,25 2,5 12,5
Hipot. POI Sim 6 7,3 2,8 7 4 12,5 0,70
Não 12 6,8 2,4 6,2 2,5 12
Correlação do tamanho tumoral com resultados positivos e negativos ao US, com a presença ou ausência de paroxismos e com a presença ou ausência de complicações cirúrgicas hemodinâmicas (hipertensão na manipulação, hipotensão na retirada do tumor ou hipotensão no POI) N: número de pacientes, D.P: desvio padrão, US: Ultrassom, POI: Pós-operatório imediato *: do diâmetro tumoral (em cm)
Não houve relação significativa entre o tamanho do tumor (maior diâmetro) com
o US (p=0,072), paroxismos (p=0,56), hipertensão na manipulação (p=0,35), hipotensão
88
na retirada (p=0,92) e hipotensão no POI (p=0,70), ao nível de 5%. Podemos dizer, que
existe uma tendência do grupo com US positivo apresentar maior diâmetro que o grupo
com US negativa, ou seja, há uma tendência dos maiores tumores apresentarem mais
fácil diagnóstico ao US. Já em relação às complicações hemodinâmicas cirúrgicas, os
maiores tumores não complicaram mais, de acordo com nossa avaliação estatística.
A avaliação de relação significativa entre a idade da cirurgia com as
complicações cirúrgicas se encontram na tabela 16.
Tabela 16. Análise Estatística da Idade da Cirurgia, Correlacionando-a com as
Complicações Ocorridas.
Variáveis Categoria n Média* D.P.* Mediana* Mínimo* Máximo* p valor
Hipert. manip. Sim 9 174,2 87,8 161 46 324 0,025
Não 13 94,9 66,5 76 18 226
Hipot. retirada Sim 9 167,2 87,5 161 46 324 0,05
Não 13 99,8 72,3 103 18 269
Hipot. POI Sim 7 137,6 66,5 141 46 237 0,41
Não 15 122,6 92,8 103 18 324
N: número de pacientes, *: referente à idade da cirurgia (em meses)
O grupo de pacientes com hipertensão na manipulação tumoral (n=9) apresentou
uma média de 174,2 meses na idade da cirurgia, ou seja, essas cirurgias foram
realizadas em média há 14 anos atrás. Já o grupo sem hipertensão na manipulação
(n=13) apresentava uma média de 94,9 meses na idade da cirurgia, ou seja, foram
cirurgias mais recentes, realizadas em média há 7,8 anos atrás. Evidenciou-se então que
o grupo de pacientes com hipertensão na manipulação apresentou idade mediana de
cirurgia significativamente maior que o grupo sem hipertensão na manipulação
(p=0,025).
89
A mesma comparação pode ser feita para a hipotensão na retirada do tumor. O
grupo com hipotensão na retirada apresentou idade mediana de cirurgia
significativamente maior (média de 167,2 meses e mediana de 161 meses) que o grupo
sem hipotensão na retirada (média de 99,8 e mediana de 103), com p valor de 0,05;
mostrando que hipotensão na retirada do tumor ocorre mais quanto mais antiga for a
cirurgia (maior idade de cirurgia).
Não foi observada relação significativa com a hipotensão no POI (p=0,41),
conforme ilustra o gráfico 2, embora possa ser observado uma tendência de presença de
hipotensão no POI nos pacientes com maior idade de cirurgia.
Gráfico 2. Idade da Cirurgia Segundo as Complicações Cirúrgicas.
Presente Ausente Presente Ausente Presente Ausente0
36
72
108
144
180
216
252
288
324
360
Hipertensão Hipotensão Hipotensãona manipulação na retirada na POI
Tem
po
de
ciru
rgia
(m
es
es)
p = 0,025 p = 0,05 p = 0,41
Quanto à classificação de agressividade, dos 22 casos avaliados, 17 foram
benignos (77%) e 5 malignos (23%).Foram considerados malignos os seguintes casos:
PACIENTE APC: Tumor irressecável, com extensão retro-peritoneal, que
invadia a veia renal esquerda e veia cava, além de gordura retroperitoneal e diafragma.
Histopatologia mostrava características típicas, além de hemorragia em tecido fibroso
90
adiposo peri-adrenal. Evoluiu para óbito 14 anos depois com metástase para via biliar e
sepse biliar.
PACIENTE IL: 44 anos, apresentava adrenal aderida a estruturas adjacentes
com linfonodos mesentéricos acometidos. Ao histopatológico a neoplasia era delimitada
pela cápsula. Foi operada em choque cardiogênico com óbito em 3 horas de PO.
PACIENTE MJSB: 40 anos, apresentou metástase à distância 5 anos após
adrenalectomia (apesar de critérios de benignidade à cirurgia); havia ao histopatológico
presença de formas bizarras nucleares. Paciente com NEM 2B (carcinoma medular de
tireóide, FC e neuromas mucosos em pilares amigdalianos e mucosa oral), submetida à
tireoidectomia total com esvaziamento ganglionar (dissecção modificada do pescoço) 5
anos após adrenalectomia. Metástases para gânglios cervicais e submandibulares
confirmados à TC de pescoço, metástases ósseas confirmadas à cintilografia óssea e
suspeita de metástases para adrenal contra-lateral (no US e TC). Última consulta em
2000, na oncologia.
PACIENTE NDG: 56 anos, apresentava critérios histopatológicos de anaplasia e
invasão de cápsula, além de hemorragia e necrose. Evolução com cintilografia com
MIBG positiva após 5 anos; última consulta em 2002.
PACIENTE ISM: Paciente de 14 anos, com PG recidivado, aderido às estruturas
vizinhas. Histopatológico mostrava neoplasia de células grandes, poligonais, amplo
citoplasma de limites mal definidos, com núcleos pleomórficos, por vezes
multinucleados, havendo numerosas figuras de pseudo-inclusão. Na MIBG pré-
operatória havia imagem de captação na base pulmonar direita. Não retornou ao
ambulatório após sua cirurgia em 2004.
Dezenove casos (86%) eram FC de adrenal, enquanto 3 (14%) eram PG justa-
adrenais, sendo um desses casos PG associado a FC. Dos 3 pacientes com PG, apenas
91
um teve comportamento maligno (caso ISM que apresentou recidiva de doença, tendo
que ser re-operado).
FC esporádicos foram encontrados em 18 pacientes (82%), enquanto 4 casos
(18%) faziam parte de alguma síndrome genética. Os casos associados à síndrome
genética foram: Dois casos de NEM, sendo ambos com FC unilateral e carcinoma
medular de tireóide, um associado a neuroma mucoso (NEM 2B) e outro a
hiperparatireioidismo (NEM 2A). Houve 2 casos de FC bilateral, um deles havia
história familiar de FC e o outro fazia parte de um dos casos de NEM 2A. Houve um
caso suspeito de complexo de Carney, num jovem de 17 anos, com PG para-aórtico
associado a FC de adrenal esquerda, que também apresentava policitemia e mixoma
intra-cardíaco que embolizou para circulação sistêmica, gerando infarto em órgãos
como rim e baço. Esse jovem foi operado com adrenalectomia e ressecção de PG.
Do total da casuística, apenas 4 pacientes evoluíram a óbito, dois em pós-
operatório imediato, sendo uma operada em choque cardiogênico por grave
cardiomiopatia gerada pelo FC e outra operada sem a suspeita clínica e, por isso, sem
preparo adequado. Dois óbitos ocorreram no pós-operatório tardio, sendo um
conseqüente de sepse abdominal (abscesso retroperitoneal), com 2 meses de cirurgia e o
outro decorrente de metástase biliar após 14 anos, proveniente de um tumor já
inicialmente irressecável.
92
Tabela 17: Pacientes com Evolução para Óbito
Identificação Idade Ano da cirurgia MXB Comentário
APC 61 1983 M Irressecável, com metástases p/via biliar.Óbito em
POT (após 14 anos)
JCO 65 1986 B Operado sem preparo por suspeita de linfoma.
Taquicardia ventricular na manipulação do tumor.
Óbito em 10h de POI
IL 44 1989 M Operado em choque cardiogênico, sem preparo.
Hipotensão refratária e óbito em 3h de POI
SMMR 46 1992 B Abscesso em retroperitôneo associado à
pneumonia. Óbito por sepsis em 2 meses de POT
M: Maligno; B: Benigno; POI: Pós-operatório imediato; POT: Pós-operatório tardio; h: horas Para que fossem analisados quanto às complicações no per e pós-operatório, os
pacientes foram divididos em 2 grupos, o primeiro sem preparo com drogas no pré-
operatório e o segundo sem o preparo.
Tabela 18. Análise Estatística entre o Preparo Pré-operatório com Drogas versus Complicações.
com preparo
(n = 15)
sem preparo
(n = 7)
Complicação categoria n % n %
p valor
Óbito Sim 1 7 3 42,9 pc
Permanência de HAS Sim 2 17 2 66,7 pc
Laceração vascular Sim 4 26,7 0 0,0 pc
Hipert. na manipulação Sim 5 33,3 4 57,1 0,27
Hipot. na retirada Sim 7 46,7 2 28,6 0,37
Hipot. no POI Sim 4 26,7 3 42,9 0,38
A tabela fornece a freqüência (n) e o percentual (%) das complicações segundo a presença ou ausência de preparo, e o correspondente nível descritivo (p-valor) do teste estatístico. p.c: poucos casos para aplicar o teste estatístico, HAS: hipertensão arterial sistêmica, n: número de pacientes
93
Em relação a óbitos, permanência de hipertensão e laceração vascular, não
podemos aplicar o teste estatístico devido ao pequeno número da amostra nos dois
grupos (com e sem preparo pré-operatório). As complicações hemodinâmicas cirúrgicas
puderam ser avaliadas, mostrando que dos 15 pacientes com preparo, somente 5
(33,3%) apresentaram hipertensão na manipulação, enquanto entre os 7 pacientes sem
preparo, 4(57,1%) não apresentaram essa complicação, valores estes sem diferença
estatística significativa (p valor= 0,27). Entre os 15 pacientes com preparo, 7 (46,7%)
apresentaram hipotensão na retirada do tumor enquanto 2 dos 7 sem preparo (28,6%)
apresentaram essa mesma complicação (valores sem significância estatística, em vista
do p valor de 0,37). Em relação à hipotensão no POI, entre os pacientes com preparo,
4(26,7%) apresentaram essa complicação, enquanto no grupo sem preparo, 3
pacientes(42,9%) apresentaram essa mesma complicação, também sem significância
estatística (p valor de 0,38).
A tabela 19 fornece uma análise descritiva das variáveis estudadas, traçando um
perfil geral da casuística;
Tabela 19. Análise Descritiva de Algumas Variáveis Numéricas (idade, volume,
diâmetro, tempo de follow up e número de sintomas) para o Total da Amostra.
Variável n Média D.P. Mediana Mínimo Máximo
Idade (anos) 22 38,32 18,47 40 7 65
Volume tumoral (cm3) 18 108,84 90,01 76,4 8,1 299,5
Maior diâmetro tumoral (cm) 18 6,97 2,45 6,75 2,5 12,5
Tempo follow-up (meses) 15 73,73 58,82 81 5 199
No de sintomas 22 6,18 2,44 6 3 12
Legenda: n: número de pacientes, DP: desvio padrão
94
Os pacientes foram acompanhados de 5 à 199 meses (tempo de follow-up), com
média de 73,73 ±58,82 e mediana de 81 meses.
Figura 15: Distribuição de nossos casos quanto a alguns aspectos clínicos Legenda: Cinco dos 22 pacientes com FC ou PG tiveram tumores malignos, sendo 4 deles FC (com 1casos de NEM) e 1 PG. Entre os 17 tumores benignos, havia 15 FC e 2 PG. Figura 16. Evolução dos 22 casos
22 pacientes
ÓBITOS POI
ÓBITOS POT
VIVOS COM DOENÇA
VIVOS SEM DOENÇA
SEM FOLLOW
UP
JCO e IL APC (14 anos PO)
SMMR (2 meses)
2 CASOS 12 CASOS 4 CASOS
22 FC/PG
17 BENIGNOS 5 MALIGNOS
FC PG FC PG
1 NEM 1 FC FAMILIAR 2 (1 CARNEY)
4 (1 NEM) 1 CASO
95
6. DISCUSSÃO:
A média de idade foi 38,32 (±18,47) anos, não se diferenciando daquela típica do
FC, como Lenders e cols, 2002 (47), Pereira e cols, 2004 (99) e Amar e cols, 2005 (5)
(médias de 37± 14, 40 e 43,9 anos, respectivamente ). Quanto ao sexo, houve 2,7 vezes
maior acometimento nas mulheres. A maior prevalência no sexo feminino é habitual,
porém com menos discrepância do que encontramos, como visto por Guller e cols, 2006
(50) que observaram que 55,3% dos FC eram em mulheres, e também Sood e cols, 2006
(83), com 56% e o estudo paulista de Pereira e cols, 2004 (99) que encontraram 56%
feminino e 44% masculino.
A evolução dos sintomas foi de zero a sete anos, evidenciando a dificuldade do
diagnóstico, já que o FC imita diversas síndromes clínicas; mostrando que uma história
de longa duração não deve afastar a possibilidade de FC. Castilho e cols, 2000 (79),
encontraram em seu estudo em São Paulo duração de sintomas que variou de seis meses
a oito anos, com média de 2,8 anos, muito semelhante aos achados de nosso estudo. Já
Amar e cols, 2005 (5) encontraram menor variação da duração de sintomas (1 a 3 anos),
talvez definido por uma maior disponibilidade dos serviços de saúde encontrados na
França, com um diagnóstico mais precoce.
A apresentação clínica de 90% de nossos casos foi como síndrome adrenérgica,
ou seja, HAS com ou sem outro sintoma catecolaminérgico, mostrando ser o FC uma
doença extremamente sintomática, semelhante ao encontrado por Pereira e cols (2004),
(99) que observaram 81% dos FC apresentando-se como síndrome hiperadrenérgica. A
HAS estava também presente em outros autores, conforme mostrado na tabela 20.
96
Tabela 20. Comparação da Casuística do HUCFF com outros Autores em Relação à
Presença de HAS
ANO n HAS HAS sustentada HAS paroxística
Bravo e cols (100) 2002 --- 87% 29% 48%
Pereira e cols (99) 2004 91 100% 88% 12%
Amar e cols (5) 2005 192 89,1% --- ---
HUCFF 2006 22 90% 59% 31%
Legenda: n: número de pacientes --- Ausência de dados. HAS: Hipertensão arterial sistêmica Na nossa casuística os pacientes se apresentavam muito sintomáticos, com 22,7%
apresentando 6 sintomas e 18,2% apresentando 7 sintomas. A maioria dos pacientes
apresentavam, no mínimo 3 sintomas. Ausência de HAS foram encontrados em apenas
2 pacientes. Achados parecidos foram encontrados no estudo de Pereira e cols, 2004
(99) onde 41% tinham 3 sintomas, 31% dois e somente 28% apresentavam apenas um.
Já o estudo gaúcho de Paggi e cols, 2000 (101), retrospectivo de 1978 a 2000, com 26
casos, encontrou pacientes poucos sintomáticos, com 14 (53%) assintomáticos e 6
(23%) sem HAS, provavelmente por haver neste estudo 50% de incidentalomas.
As crises de paroxismos foram desencadeadas por diversos fatores como uso de
beta-bloqueadores em 3 pacientes, palpação de abdome em 2 pacientes, exercícios em 1
paciente, decúbito lateral esquerdo em 1 paciente. Muitos pacientes não tiveram relatos
destes em seus prontuários. Pereira e cols, 2004, (99) também observaram vários fatores
desencadeantes embora não tenha sido possível identificar nenhum específico na
maioria dos casos.
97
Tabela 21. Comparação dos Sintomas Apresentados em nossa Casuística com o Estudo
Paulista de Pereira e cols
Sintomas Pereira cols n=91
2004 (99)
HUCFF n=22
2006
HAS 95% 20 (90%)
Cefaléia 73% 15 (68,2%)
HAS sustentada 88% 13 (59,1%)
Palpitação 77% 13 (59,1%)
Sudorese 70% 12 (54,5%)
Emagrecimento --- 12 (54,5%)
Náuseas 22% 9 (40,9%)
Vômitos 17% 8 (36,4%)
Dor abdominal 20% 8 (36,4%)
HAS paroxística 12% 7 (31,8%)
DM/ hiperglicemia --- 6 (27,3%)
Astenia --- 4 (18,2%)
Dor torácica 14% 4 (18,2%)
Constipação intestinal --- 4 (18,2%)
Hipotensão ortostática --- 3 (13,6%)
Efeito de massa --- 3 (13,6%)
incidentalomas 5,5% 3 (13,6%)
arritmias --- 3 (13,6%)
Palidez 23% 3 (13,6%)
Carcinoma tireóide 7,7% 2 (9,1%)
Tremores 14% 1 (4,5%)
Alterações ao ECG --- 1 (4,5%)
Parestesia --- 1 (4,5%)
História familiar de FC 5,5% 1 (4,5%)
Legenda: ---: Ausência de dados.
98
Os pacientes com FC geralmente se apresentaram muito sintomáticos,
predominando os sintomas clássicos da tríade: Cefaléia, palpitação e sudorese,
semelhante ao estudo de Pereira e cols. No entanto obtivemos maior incidência de
sintomas gastro-intestinais como náuseas, vômitos e dor abdominal, além do
emagrecimento que também apareceu em muitos pacientes, independente de ter FC
benigno ou maligno.
Encontramos FC esporádicos em 82% e apenas 18% familiares. Para diagnóstico
das síndromes familiares utilizamos apenas critérios clínicos e laboratoriais, como a
dosagem de paratormônio (PTH) e calcitonina, para afastar NEM nos casos suspeitos.
Outros autores encontraram de 23 à 35% de casos familiares. Castilho e cols, 2000 (79)
observaram 30%, o estudo gaúcho de Paggi e cols, 2000, (101) com 26 pacientes
encontrou apenas 7,7% de casos de FC familiares, Lenders e cols, 2002 (47) 35,5%,
A.Khorram-Manesh, 2005 (4) 25% e Guller e cols, 2006 (50) 23%. No estudo de Paggi
e cols apenas um caso foi submetido a estudo genético. Esses achados demonstram a
tendência atual de ampliar a oferta deste tipo de estudo para a maior parte dos FC,
quando possível, tendo em vista a alta incidência de casos familiares, embora ainda não
haja consenso que todos os casos de FC aparentemente esporádicos tenham que ser
submetidos a estudo genético, mas que seja realizado onde haja viabilidade, tendo em
vista o ganho no diagnóstico precoce de casos familiares.
Em relação aos exames laboratoriais, houve predominância de positividade dos
hormônios ativos urinários (adrenalina>noradrenalina), com pouca positividade dos
metabólitos, evidenciando que tivemos tumores que metabolizam pouco as
catecolaminas, secretando principalmente os hormônios ativos.
Tanto o estudo multicêntrico do Instituto Nacional de Saúde (NIH) publicado em
2002 por Lenders, Karel Pacak e cols, (47) com 214 pacientes com FC; quanto o estudo
99
da Mayo Clinic, de Sawka e cols, 2003, (48,49) com 147 pacientes encontraram nas
metanefrinas plasmáticas livres o exame de maior sensibilidade (99%), seguido das
metanefrinas urinárias fracionadas (97%); concluindo que a dosagem de metanefrinas
plasmáticas livres possa ser o primeiro exame no algoritmo diagnóstico. No entanto,
esse exame não se encontra ainda disponível em nosso meio, sendo assim optamos por
seguir a orientação de Sawka e cols, que preconizam nos casos de FC aparentemente
esporádicos a dosagem de metanefrinas urinárias totais e fracionadas e catecolaminas
urinárias livres, havendo obtenção de sensibilidade adequada.
Quanto aos 5 pacientes que tiveram exames laboratoriais normais, 4 deles
haviam dosado catecolaminas urinárias e 1 com metanefrinas urinárias. Consideramos
esses casos como falso-negativo. A orientação seria de refazer a coleta, tentando obtê-la
em um momento de crise, de preferência.
Os pacientes que não realizaram nenhum exame laboratorial foram justificados
por apresentarem quadro clínico incompatível com FC; um caso com suspeita de
linfoma (embora com imagem em adrenal), um suspeito de tumor renal e outro que já
tinha seu diagnóstico estabelecido de FC, que veio ao HU para ser re-operado. Houve
apenas um caso em que se encontrou uma massa em adrenal e a investigação para FC
não foi adequadamente realizada.
Quanto aos exames de imagem, tivemos 58,8% de positividade ao US. Como
esse exame vem sendo utilizado desde a década de 70, foi o mais realizado em nossa
casuística. Outros autores encontraram maior positividade ao US como Kaplan e cols,
2000, (102) que observaram 83 à 89% de positividade e Pereira e cols, 2004, (99) que
encontraram 87%. Este fato pode ser por termos considerado positivos ao US somente
os casos que mostrassem imagem em adrenal, sendo considerado negativo qualquer
100
outra imagem, como tumor em cauda de pâncreas, ou suspeita de tumor renal, por
exemplo.
Vinte e uma TC foram realizadas, com 20 positivas para imagem em adrenal,
mostrando uma excelente sensibilidade deste método diagnóstico, isso se justifica pelo
fato dos FC serem tumores adrenais de maior porte, se comparados com tumores de
outra origem, como adenoma não funcionante, adenoma produtor de cortisol, adenoma
produtor de aldosterona, lesões metastáticas, cistos ou hiperplasias, podendo ser mais
facilmente encontrados aos cortes de 5mm.
Segundo Ioannis Ilias e Karel Pacak de 2004, (56) a sensibilidade da TC varia de
85 e 94%. E Bravo e cols, 2004 (60), encontraram sensibilidade 98 a 100% tanto na TC
quanto RM, dados esses compatíveis com nossos achados. Sendo assim, nos casos em
que a TC localiza o tumor (a maioria) não há necessidade de RM.
Autores como Pereira e cols, 2004 (99) encontraram 90% de positividade na
MIBG, já Karel Pacak, 2004 (56) fez uma compilação de artigos, mostrando que varia
de 77 a 90%. Guller e cols, 2006 (50) fizeram MIBG nos seus 92 FC, obtendo 77
positivos e 15 negativos. No nosso estudo encontramos uma alta positividade (100%)
nas MIBG realizados. Acredita-se que tenha sido por nossos tumores serem muito
diferenciados (entre os pacientes que fizeram MIBG, todos tinham tumor benigno);
além de poder ter havido pouca necrose no interior, tendo em vista que esta e
desdiferenciação são fatores que podem alterar o MIBG, gerando falso-negativo.
Encontramos tumores de 2,5 a 12,5 cm, com média de 6,97 ± 2,45 cm de
diâmetro. Outros autores encontraram médias semelhantes, como Amar e cols, 2005 (5)
e Guller e cols, 2006 (50). Já Castilho e cols, 2000 (79) encontraram tumores menores
(média de 3,7 cm de diâmetro).
101
Nossos achados clínicos comparados ao de outros autores encontram-se na
tabela22.
Tabela 22. Comparação do Estudo no HUCFF com outros Autores, em Relação a
Variáveis como: Idade, Sexo (MxF), Presença de paroxismos, HAS, Bilateralidade, PG,
Malignidade, Classificação de Esporádico X Familiar e Diâmetro Tumoral.
Autores Ano n idade M
%
F
%
Par
%
HAS
%
Bilat
%
PG
%
Malig
%
Espor
%
Fam
%
Diâmetro
(cm)
Castilho cols (79) 2000 10 48 (10-67 70 30 - - 0 - - 70 30 3,7 (1-8)
Paggi e cols (101) 2000 26 17-68 23 77 - - 15 11,5 3,8 92,3 7,7 -
Lender cols (47) 2002 214 40 (8-78) 51 49 - - - - - 64,5 35,5 -
Sawka e cols (49) 2003 33 - - - - - - 48 51 75 25 -
Pereira e cols (99) 2004 91 37±14 44 56 - - - - - - - -
Amar e cols (5) 2005 192 43,9±14,5 89,1 10,5 13,1 7,3 5 (3,5-7)
A.Khorram-
Manesh (4)
2005 121 47,2±13,4 44 56 - 49 6,6 9 6,6 75 25 -
Guller e cols (50) 2006 152 47 (12-84) 44,7 55,3 51,4 66,6 12,5 25,5 29,6 77 23 6 (0,6-21)
Sood e cols (83) 2006 9 25-60 44 56 - - - - - - - -
Gil e cols 2006 22 38,32±18,47 27 72 45,5 90 9 14 23 82 18 6,97±2,45
Legenda: M: masculino, F: feminino, par: Paroxismos, bilat: bilateral, PG: paraganglioma,
malig: malignos, espor: esporádicos, fam: familiar
Nosso estudo mostrou um incidência de FC de adrenal em 86% dos casos, sendo
achado apenas 3 (14%) casos de PG. Na literatura esse achado varia de 9 a 48%, de
acordo com vários autores, como visto na tabela 19. (4,5,49,50,101)
Nossos casos com possível origem genética foram apenas 4 (18%), acreditamos
que sub-diagnosticamos casos genéticos como aparentemente esporádicos. A Khorram-
Manesh, 2005 (4) encontrou 25% de casos de origem genética.
Curiosamente encontramos as seguintes correlações:
■ Em relação ao número de sintomas, pacientes com FC benigno ou maligno
tiveram semelhança na quantidade de sintomas apresentados. O número de sintomas não
esteve relacionado ao grau de labilidade pressórica à manipulação cirúrgica do tumor.
102
Mas pacientes que apresentavam paroxismos tiveram uma tendência a serem mais
sintomáticos do que os sem paroxismos. Essa correlação não tem sido feita por outros
autores.
■ Ter maior volume tumoral ou diâmetro tumoral significou maior facilidade de
diagnóstico ao US, o que já seria esperado, pois devido à posição retroperitoneal da
adrenal, somente tumores maiores alcançam diagnóstico ao US. (99,102) Os tumores
maiores em volume apresentaram uma tendência a ter maior hipertensão na
manipulação, provavelmente devido ao maior grau de dificuldade na técnica cirúrgica,
proximidade de veia cava, veia renal, gerando maior tempo de manipulação desses
tumores, provocando maior liberação catecolaminérgica. Essa relação não costuma ser
avaliada em outros estudos. Porém o tamanho tumoral, tanto quando avaliado em
diâmetro quanto em volume, não se correlacionou estatisticamente com maior grau de
hipotensão no per e pós-operatório, o que nos faz pensar que o que realmente influencia
essa complicação deva ser o status volêmico e de hidratação do paciente, além do
preparo pré-operatório com alfa-bloqueadores. O estudo de Plouin e cols, 2001 (103)
também não obteve correlação do tamanho tumoral (usou maior diâmetro) com as
complicações estudadas.
Durante o pré-operatório, 15 pacientes usaram medicação, ou seja, foi realizado em
quase todos os pacientes que tiveram suspeita pré-operatória de FC, exceto em 2 casos
(MJSB em 1991 e ING em 2000). Quatorze deles usaram prazosin (associado ou não a
outra droga). A dose usada variou de 4 à 24 mg/dia, com média de 11,36 ± 6,79 mg/dia,
semelhante às doses utilizadas no estudo de Castilho e cols, 2000. (79) Quanto ao tempo
de uso variou de 9 à 75 dias, com média de 36,50 ±16,46, enquanto no estudo de
Castilho e cols o tempo médio de uso foi de 21 dias. Esse maior tempo do uso do
103
prazosin em nosso estudo pode ser justificado por muitos pacientes terem alta,
aguardando em casa vaga para cirurgia, aumentando assim o tempo de alfa-bloqueio.
Em nosso estudo a droga mais utilizada foi o prazosin; outros estudos como
A.Khorram-Manesh e cols, 2005 (4) utilizaram a fenoxibenzamina como droga mais
freqüente, com dose média de 139± 74mg/dia, enquanto no HUCFF apenas 5 pacientes
fizeram uso da fenoxibenzamina (dois associados à prazosin, um associado à prazosin e
beta-bloqueador e um somente fenoxibenzamina), com média de dose de
30mg±12,25mg/dia e de tempo de 24,8±20,14 dias, sendo a paciente com maior dose
utilizou 40mg/dia, mostrando que em relação à fenoxibenzamina, temos utilizado em
menor frequência e com menores doses que o estudo sueco, provavelmente por menor
disponibilidade desta droga em nosso meio.
Aplicando a análise estatística, pode-se observar que:
■ O tamanho do tumor (medida pelo maior diâmetro) não se correlacionou com
a dose nem com o tempo de prazosin, nem ao menos com o número de sintomas
apresentados. Essa correlação não vem sendo estudada por outros autores.
■ Não houve associação com significância estatística entre a realização de
preparo com bloqueio alfa-adrenérgico com as complicações no per e pós-operatório,
tanto em relação à hipertensão na manipulação cirúrgica, hipotensão à retirada da
massa, quanto à hipotensão no POI. No entanto, o percentual de óbito foi maior nos
pacientes sem preparo em relação aos com bloqueio alfa-adrenérgico (42,9% vs 7%),
porém o n foi muito pequeno para gerar significância estatística. O mesmo ocorreu com
hipertensão na manipulação, onde apenas 33,3% dos pacientes com preparo a
apresentaram, enquanto 57,1% dos pacientes sem preparo; porém o p valor não mostrou
significância estatística, provavelmente por ser um n pequeno. Os 2 únicos óbitos em
POI ocorreu com os pacientes I.L. (hipotensão refratária e óbito em 7 horas do POI) e
104
J.C.O (taquicardia ventricular no per-operatório e óbito em 10 horas de POI); ambas não
fizeram uso do prazosin.
Diante desses achados, concluímos que com esse n de pacientes por nós
estudados, não podemos dizer que o uso do prazosin traga maior estabilidade no per e
pós-operatório, somente afirmamos que a falta dele em dois pacientes esteve associada
aos nossos dois únicos pacientes que evoluíram em óbito em POI. Talvez não seja
somente o uso de prazosin que deva ser avaliado, mas sim um conjunto de variáveis
como status volêmico, hemodiluição e queda do hematócrito durante o preparo, níveis
tensionais pré-operatório, anti-hipertensivos em uso, co-morbidades apresentadas,
tempo cirúrgico, agentes anestésicos, entre outros. Podemos questionar também a
eficácia do preparo com prazosin, em relação às doses e tempo utilizados. São
necessários outros estudos avaliando as outras variáveis citadas, ou mesmo aumentar o
n de pacientes na tentativa de talvez alcançar diferença significativa entre os dois grupos
(quem usou ou não prazosin).
Trabalhos como o de Boutros e Bravo, 1990 (67) que avaliou 63 pacientes em
per e pós- operatório, assim como o de Plouin e cols, 2001 (103), onde foram estudados
147 pacientes de 1975 à 1997, também não encontraram diferença estatística
significativa em relação às complicações per e pós-operatória entre os pacientes que
usaram ou não prazosin. Plouin e cols encontraram que maiores pressões sistólicas no
pré-operatório estiveram relacionadas à maior lesão esplênica; e que tumores malignos
assim como re-operação estiveram relacionados a maiores complicações.
A complicação per-operatória mais freqüente em nosso estudo foi hipertensão na
manipulação (9 casos), mas na maioria das vezes foi prontamente resolvida com drogas
hipotensivas endovenosas e além desta hipotensão à retirada do tumor (9 casos) devido
ao choque vasoplégico gerado pela súbita ausência da secreção de catecolaminas; essa
complicação foi revertida, na maioria dos casos, com cristalóides, expansores
plasmáticos e eventualmente aminas vasopressoras. Outras menos comuns foram:
105
Quatro lacerações vasculares, arritmias cardíacas em 3 pacientes, atelectasia em 2 casos,
hematoma de ferida operatória, insuficiência respiratória, hiperglicemia e hipoglicemia,
cada uma apresentando apenas um caso.
Tabela 23: Comparação das Complicações deste Estudo (HUCFF) com Plouin e cols, 2001 (103)
Complicação Castilho e cols, 2000 (laparoscopia) (79)
Plouin e cols, 2001 (103)
Naya e cols, 2005 (laparoscopia) (80)
A.Khorram-Manesh, 2005 (4)
HUCFF - 2006
N 9 147 23 121 22
HAS na manipulação Não relata Não relata 9 (39,1%) Não relata 9 (40%)
Hipotensão à retirada 1 (10%) Não relata 8 (34,8%) Não relata 9 (40%)
Hipotensão POI Não relata Não relata Não relata Não relata 7 (31%)
Óbito POI 0 4 (2,7%) Não relata 0 2 (9%)
Óbito POT Não relata Não relata Não relata 34,7% 2 (9%)
Arritmia cardíaca Não relata 4 (2,7%) Na ralata Não relata 3 (13%)
Alteração glicêmica Não relata 25 (17%) Não relata Não relata 2 (9%)
Atelectasia 0 Não relata 0 0 2 (9%)
Insuficiência
respiratória
0 2 (1,3%) 0 0 1 (4,5%)
Laceração vascular 2 (20%) Não relata 0 Não relata 4 (18%)
Hematoma de ferida
operatória
1 (10%) Não relata 0 Não relata 1 (4,5%)
Choque anafilático 0 1 (0,6%) 0 0 0
Edema agudo de
pulmão
0 1 (0,6%) 0 0 1 (4,5%)
Insuficiência renal
aguda
1 (10%) 2 (1,3%) 0 0 0
PCR (assistolia/FV) 0 4 (2,7%) 0 0 1 (4,5%)
Coma 0 1 (0,6%) 0 0 0
Ressecção de órgãos
adjacentes
0 14 (9,5%), sendo 11
esplenectomias
0 2 (fígado e
pâncreas)
0
Insuficiência adrenal 0 16 (10,8%) Não relata 2,4% 2 (9%)
Drenagem cirúrgica de
hematoma
0 4 (2,7%) 0 2,4% 0
Choque hemorrágico* 1 (10%) 1 (0,6%) 0 2,4% 0
Derrame pleural 0 2 (1,3%) 0 2,4% 0
Choque séptico 0 1 (0,6%) 0 0 1 (4,5%)
Legenda: * Oclusão de artéria femural observada no sétimo dia de PO, sendo necessário uso de heparina. PCR: parada-cárdio-respiratória. FV: fibrilação ventricular
106
Ao comparar nosso estudo com os autores da tabela 23, observamos algumas
semelhanças: HAS na manipulação cirúrgica oscilou em torno dos 40% tanto em nosso
estudo quanto no de Naya e cols, laceração vascular em torno dos 20% tanto para
Castilho quanto para nós. O percentual de ocorrência de insuficiência respiratória,
edema agudo de pulmão, parada cardio-repiratória, insuficiência adrenal e choque
séptico também foi semelhante em nosso estudo comparado aos da tabela 20.
Houve diferença nítida em relação à hipotensão na retirada do tumor, nesses
casos ocorrendo em 40% para nós, 34,8% para Naya e cols, mas apenas 10% para
Castilho, com cirurgias laparoscópicas. Tivemos maior percentual de óbitos, em relação
a Plouin e cols que pode ter sido por falha no preparo de nossos dois pacientes que
morreram no POI. Quanto aos óbitos em POT, encontramos menor percentual do que
A.Khorram-Manesh (9% vs 34,7%); esses autores justificam seus óbitos por terem
pacientes muito idosos (26% dos óbitos foram em idosos).
Obtivemos melhores resultados que os autores citados na tabela 20 em relação à
alteração glicêmica e hematoma de ferida operatória. Algumas complicações como
choque anafilático, insuficiência renal aguda, coma e derrame pleural, não encontramos
nenhum caso; mostrando que nesses casos tivemos menores complicações que os outros
autores. Não tivemos nenhum caso com necessidade de esplenectomia, diferentemente
dos 14 casos de lesão em órgãos adjacentes no estudo de Ploin (103). Da mesma forma
não houve necessidade de re-operação devido a hematoma e nenhum caso de choque
hemorrágico ou anafilático (diferente do estudo de Ploin que encontrou essas
complicações).
Quando fazemos uma comparação com o estudo de Amar e cols, 2005, (5)
observamos que 5 pacientes em 192 estudados (2,6%) morreram no PO recente (menos
de 30 dias). Já no nosso 2 pacientes (9,09%) também faleceram neste período. Porém no
107
relato de Amar e cols foram excluídos os pacientes que não poderiam ser acompanhados
no PO pela distância e também excluídos os pacientes operados em outro local, que
vieram a seu hospital para serem re-operados. Temos um caso em nosso estudo de
paciente jovem, operado previamente em outro nosocômio, sem cura, que veio para ser
re-operado no HUCFF, caso esse classificado como maligno, por sua recidiva precoce.
Quanto às incisões cirúrgicas, em nosso estudo a mais freqüente foi a mediana (14
casos), seguido da subcostal (5 casos), tivemos apenas uma laparoscopia. O estudo de
A.Khorram-Manesh e cols, 2005 (4), retrospectivo de 47 anos, com 121 pacientes
evidenciou abordagem trans-abdominal em 101 pacientes, incisão em flancos
retroperitoneal em 14, e apenas 3 lombotomias. Houve 3 laparoscopias, mas esta se
tornou a técnica mais freqüente após o término desse estudo em 1997, o que também é a
tendência no HUCFF.
Em relação à necessidade de corticoterapia, nossos 2 casos de adrenalectomia
bilateral precisaram de corticóide no POI. Enquanto A.Khorram-Manesh e cols, 2005
(4) tiveram 8 casos de bilateralidade, mas apenas 3 necessitaram de corticoterapia, já
que os outros pacientes foram submetidos à cirurgias mais conservadoras, poupando-se
o córtex quando possível. Nossos 2 casos bilaterais eram provenientes de síndromes
genéticas, assim como os autores citados acima, que também tiveram seus 8 casos de
bilateralidade associados à doenças genéticas. Estes autores mostraram ser possível
realizar cirurgias mais conservadoras em casos bilaterais, não havendo a necessidade de
reposição corticotrófica, diminuindo a morbidade.
A nossa avaliação comprova que quanto maior a idade da cirurgia (há mais
tempo tenha ocorrido), maior a presença das complicações, evidenciando-se que
cirurgias mais recentes complicam menos. Plouin e cols, 2001 (103) não identificaram
diferença estatística quando correlacionaram as complicações cirúrgicas com a idade da
108
cirurgia (estudaram retrospectivamente pacientes de 1975 à 1997). Estima-se que nosso
achado seja proveniente de melhores abordagens cirúrgicas, agentes anestésicos menos
influenciadores na liberação catecolaminérgica, melhores aminas vasoativas e
expansores plasmáticos, assim como drogas hipotensoras e anti-aritmogênicas mais
potentes, além de maior rigor do anestesista e do clínico para obter critérios de alfa-
bloqueio adequado, antes de liberar para realização da cirurgia. Também pode ser
devido a diagnósticos mais precoces por métodos melhores tanto laboratoriais quanto de
imagem, levando à cirurgias mais precoces, com tumores ainda pequenos e com
menores complicações cardiovasculares decorrente dos níveis cronicamente elevados de
catecolaminas.
No acompanhamento pós-operatório, o nosso variou de 5 meses à 16 anos, tendo
a maioria dos casos conseguido comparecer as consultas por vários anos. Tivemos 15
pacientes acompanhados por uma média de 6,5 anos (73,73 ±58,82 meses). Castilho e
cols, 2000 (79) tiveram apenas 22 meses de folow up em média, Naya e cols
acompanharam seus pacientes por 27,6± 18,7 meses. Já A.Khorram-Manesh, 2005, (4)
por ser retrospectivo, pode observar um follow up de 15 anos em média. Entretanto, dos
79 pacientes que sobreviveram até 1997 (16 ± 11 anos após a cirurgia), apenas um
perdeu o acompanhamento. Essa adesão pode ser justificada porque as consultas muitas
vezes eram feitas em outros hospitais conveniados ou mesmo por questionários (via
telefone).
Durante o seguimento clínico anual em ambulatório, foi observado que 4 dos 15
casos acompanhados permaneceram com HAS (27%), sendo 2 deles HAS proveniente
de FC maligno. Esses achados coincidem com outros autores, tendo A.Khorram-
Manesh, 2005 (4) encontrado até 49% de persistência de HAS, em 15 anos em média de
acompanhamento.
109
O aparecimento de metástases ocorreu em tempo máximo de 5 anos.
A.Khorram-Manesh, 2005 constataram metástases em até 17 anos de PO. (4)
Dos 22 casos estudados, 3 tiveram óbito em menos de 2 meses, sendo 2 em POI,
em conseqüência direta da cirurgia (um em choque cardiogênico e outro em choque
vasoplégico refratário devido a falta adequada de preparo pré-operatório) e um por
sépsis de origem retroperitoneal. Houve apenas um caso de óbito em PO remoto, que
ocorreu 14 anos após a cirurgia, por metástase para via biliar (sépsis biliar),
evidenciando que apesar de 2 pacientes permanecerem com doença ativa até sua última
consulta (M.J.S.B. e N.D.G.), o óbito no POT de FC não é freqüente. Na séria de
Khoram-Manesh e cols, 2005 (4) todos seus pacientes com FC/PG malignos viveram
mais de 5 anos após a recorrência.
Essa foi a casuística desses 28 anos estudados. Comparando-se com outros
estudos, observa-se que, com o passar dos anos, houve uma tendência de redução do
número de óbitos decorrentes da cirurgia. O estudo de Remine W.H., 1974 (104)
avaliou 138 pacientes operados de 1926 a 1970, com mortalidade cirúrgica de 2,9%.
Séries mais recentes, como a de Kinney e cols, 2000,(72) mostraram em 143 casos
operados, ausência de mortalidade. Um estudo francês de Plouin e cols, 2001 (103) fez
uma compilação de várias publicações que tratam de morbi-mortalidade e encontraram
uma mortalidade variando de 0 a 6,7% e morbidade de 3,3 a 36,1%, artigos esses em
sua maioria da década de 90, não se referindo às cirurgias antes dessa época. Três dos
nossos 4 óbitos foram em cirurgia da década de 80.
Entre os 19 pacientes sobreviventes após 2 meses de cirurgia, apenas 4 não
tiveram acompanhamento no HUCFF. Porém desses 15 casos acompanhados
anualmente, apenas 10 tiveram coletas de catecolaminas freqüentes, variando de 1 a 3
coletas. Após 1991, a coleta de catecolaminas se tornou uma conduta mais freqüente.
110
Essa dificuldade para realização da coleta de catecolaminas reflete com freqüência
empecilhos colocados pelo próprio paciente que muitas vezes se sente muito bem, se
considera curado há muitos anos, sem hipertensão ou qualquer sintoma e não deseja ser
internado por 24 horas para coleta de catecolaminas, ou realizar a mesma
ambulatorialmente, e às vezes, nem mesmo comparecer mais às consultas de
acompanhamento.
Uma deficiência de nosso estudo foi caracterização do FC familiar apenas
clinicamente, ou seja, pela presença de história familiar ou fenótipo de NEM ou VHL
ou NF, sendo o restante considerado esporádico, devido a falta de material técnico para
estudo genético apropriado, o que pode ter gerado casos em que apesar de
classificarmos como esporádico, possa ter uma origem genética subliminar. A.Khorram-
Manesh e cols, 2005 (4), também não fizeram estudo genético por ser retrospectivo de
121 casos. Eles encontraram 25% de FC familiares, avaliando apenas aspectos clínicos.
7. CONCLUSÕES:
* Apenas 22 pacientes tiveram diagnóstico de FC, com média de idade de 38,32
(±18,47 anos), predominando o sexo feminino (72%), no período de 27 anos avaliados.
* Houve predominância da HAS sustentada sobre a paroxística (59% vs 31%) e
apenas 2 pacientes eram normotensos, e aqueles com paroxismos tiveram uma tendência
a serem mais sintomáticos.
* FC se mostrou uma doença muito sintomática, com apresentação em média de 6
sintomas, sendo o mais comum cefaléia , seguido de HAS sustentada e palpitações,
sudorese, emagrecimento e sintomas gastro-intestinais.
111
* O maior diâmetro tumoral variou de 2,5 a 12,5 cm, com média de 6,9 ± 2,45 cm,
ou seja, acima do valor preconizado para indicação cirúrgica nos casos de incidentaloma
adrenal, reforçando a necessidade de investigação diagnóstica em todos os casos.
* Houve correlação positiva do tamanho tumoral com a positividade ao US e uma
tendência dos maiores tumores apresentarem mais hipertensão na cirurgia. O tamanho
tumoral não se correlacionou a outras complicações como hipotensão nem com a dose
ou tempo de uso do alfa bloqueador.
* Dosagem de catecolaminas e metanefrinas plasmáticas e/ou urinárias, foram
normais em apenas 5 casos e adrenalina urinária se mostrou o exame mais
freqüentemente positivo (87,5%).
* O diagnóstico de imagem foi feito com sucesso por US e/ou TC na maioria dos
casos e o funcional com MIBG.
* O preparo pré-operatório foi realizado na maioria dos casos, predominando o uso
do alfa-bloqueador, sendo a média do tempo de uso de 36,5 dias.
* Ter ou não feito o preparo com drogas, não se correlacionou com maior
incidência de complicações cirúrgicas como hipertensão na manipulação do tumor ou
hipotensão na retirada do mesmo, ou hipotensão no POI, embora os únicos 2 óbitos no
POI não haviam feito preparo. Isso mostra que existem outros fatores, que não o uso das
drogas alfa-bloqueadoras, que podem influenciar na evolução da cirurgia.
* O acesso cirúrgico predominante foi laparotomia.
* As complicações cirúrgicas mais freqüentes no per ou no POI foram hipertensão à
manipulação do tumor e hipotensão à retirada do mesmo.
* A idade da cirurgia se correlacionou às complicações cirúrgicas avaliadas, ou
seja, quanto mais antiga a cirurgia, maior a hipertensão à manipulação do tumor e maior
a hipotensão à retirada do mesmo, evidenciando uma melhora das técnicas cirúrgicas,
112
anestésicas, agentes hipotensores, expansores volêmicos, além de maior rigor no critério
de preparo cirúrgico e de técnicas laboratoriais e de imagem que permitam o
diagnóstico mais precoce, reduzindo a morbidade e mortalidade do FC nos últimos
anos.
* Houve predomínio de casos benignos (77%), de localização adrenal (86%) e
esporádicos (82%).
* Não houve correlação do número de sintomas apresentados com ser benigno ou
maligno, nem com o grau de labilidade pressórica à manipulação cirúrgica tumoral.
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118
9. ANEXOS
9.1. PROTOCOLO DE COLETA DE DADOS
a) Identificação : Nome:_____________________________________________Prontuário:___________ Idade (época do diagnóstico e/ou investigação ): ___________Sexo:________________ Endereço:__________________________________________Telefone:_____________ b) Apresentação Clínica : Idade do início dos sintomas:_____ n°de sintomas:_____ Sinais e sintomas iniciais: SIM NÃO Tempo de
diagnóstico Medicação usada/tempo
HAS sustentada HAS paroxística Cefaléia Sudorese Palpitações Tremores Astenia Náuseas Vômitos Dor abdominal Dor torácica Emagrecimento Constipação intestinal Arritmia Hiperglicemia / diabetes mellitus Incidentaloma Raunauld Livedo reticular Efeito de massa Hipotensão ortostática Alterações ao ECG História familiar de feocromocitoma Ca de tireóide/tipo ) Hiperparatireoidismo Neuromas mucosos Hábito marfanóide Von Hippel-Lindau Choque ou hipertensão na indução anestésica
119
c) Medicações em Uso na Época da Avaliação SIM DOSE Prasozin γ Fenozibenzamina β bloqueador ∗ Metildopa γ L Dopa γ Clonidina γ # Álcool # Reserpina ∗ γ Fenotiazinas ∗ Anfetaminas ∗∗ Efedrina ∗∗ Pseudoefedrina ∗∗ Fenilpropanolamida ∗∗ Cocaína ∗∗ LSD ∗∗ Clorpromazina Ácido Nalidíxico Glicerato de guaiacol Metocarbamol Inibidores da MAO ∗ Anti-depressivo tricíclico ∗ γ Clofibrato γ Droperidol ∗ Glucagon ∗ Metoclopramida ∗ Naloxone ∗ Acetaminofen γ Lê-se: ∗ precipitadores da crise ∗∗ podem simular crise por aumento de catecolaminas γ podem interferir com a dosagem das catecolaminas # quando suspensos abruptamente podem simular crise d) Fatores Precipitantes das Crises: Sim Exercício Trauma Drogas (quais) Anestesia/cirurgia Alimentos (quais)
120
e) Avaliação de Exames Complementares : Normal Alterado Descrição Valor de
referência Adrenalina Catecolaminas livres
urinárias
Noradrenalina Metanefrinas Metanefrinas urinárias Normetanefrinas Adrenalina Catecolaminas
plasmáticas
Noradrenalina Ácido Vanil Mandélico [VMA]
Cromogranina A Glicemias Função renal R X de tórax R X de esqueleto Ultrassom abdominal Tomografia Computadorizada de abdome
Ressonância magnética de abdome
Cintilografia adrenal com metaiodo benzil guanidina [MIBG]
ECG Ecocardiograma f) Preparo Cirúrgico (Pré-operatório): Dose máxima necessária Tempo de preparo Prazosin Fenoxibenzamina Bloqueador canal cálcio β bloqueador g) Tratamento Cirúgico Data:________________ Avaliação do
cirurgião Congelação Histopatológico
Maligno Benigno
121
h) Complicações Cirúrgicas: COMPLICAÇÃO SIM NÃO Hipertensão à manipulação do tumor Hipotensão à retirada do tumor Hipotensão no POI Òbito no POI Outras:__________________________ ________________________________ ________________________________
i)Acompanhamento do Pós-operatório:
Data da última consulta:_____________ Tempo de sobrevida:________________ Data da coleta
Valores de referência
adrenalina Catecolaminas livres urinárias noradrenalina
metanefrina Metanefrinas urinárias normetanefrina
adrenalina Catecolaminas plasmáticas noradrenalina
Tempo de pós-operatório
122
9.2 Tabela Descritiva dos Casos 1
05
