カナグル錠100mg - 医薬品医療機器総合機構カナグル®錠100mg に関する資料田辺三菱製薬株式会社本資料に記載された情報に係る権利及び内容の責任は

カナグル®錠 100mg

に関する資料

田辺三菱製薬株式会社

本資料に記載された情報に係る権利及び内容の責任は

田辺三菱製薬株式会社に帰属するものであり，当該情

報を本薬剤の適正使用以外の営利目的に利用すること

はできません．


製造販売承認申請書添付資料

第 1 部（モジュール 1）

1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯



3

略語・略号一覧

略語・略号略していない表現（英語）略していない表現（日本語）

APD60 action potential duration at 60% of repolarization

60%再分極時活動電位持続時間

AUC area under the plasma concentration-time curve

血漿中濃度-時間曲線下面積

Cmax maximum plasma concentration 最高血漿中濃度

CV cardiovascular 心血管疾患

CYP cytochrome P450 チトクローム P450

IC50 half maximal(50%) inhibitory concentration

50%阻害濃度

JRD 社 Janssen Research & Development, LLC Janssen Research & Development 社

NOEL no observed effect level 無影響量

P-gp P-glycoprotein P-糖たん白質

QOL Quality of life 生活の質

RTG renal threshold for glucose excretion 腎糖排泄閾値

SGLT sodium glucose co-transporter ナトリウム-グルコース共輸送体

ZDF Zucker Diabetic Fatty ―


4


1.5.1 起原又は発見の経緯

カナグリフロジン水和物は，田辺三菱製薬株式会社で創製された選択的ナトリウム－グル

コース共輸送体（以下，SGLT）2 阻害薬である［図 1.5－1］．SGLT2 は腎臓では近位尿細管

起始部に限局して分布しており，糸球体ろ過されたグルコースの大部分を血液中に再吸収さ

せる役割を担っている．カナグリフロジン水和物は，SGLT2 を選択的に阻害して，腎臓での

グルコース再吸収を抑制することで血中に過剰に存在するグルコースを尿糖として排泄する

作用を有し，その結果，血糖低下作用を発揮する新規作用機序の 2 型糖尿病治療薬である［1］

［2］．海外では共同開発会社である Janssen Research & Development 社（旧 Johnson & Johnson

Pharmaceutical Research & Development 社，以下，JRD 社）が開発を行い，2013 年 3 月に米国，

同年 11 月に欧州で承認され，2014 年 1 月現在，世界 36 ヶ国において承認されている．

図 1.5－1 カナグリフロジン水和物の構造式

1.5.1.1 2 型糖尿病とその治療の現状と課題

2 型糖尿病は，膵 β 細胞からのインスリンの分泌不全，あるいはインスリン抵抗性に伴う

インスリンの相対的不足により，インスリンの作用が不足し高血糖をきたす疾患である．慢

性的に続く高血糖や代謝異常は，慢性の血管合併症，すなわち，網膜・腎の細小血管障害及

び全身の動脈硬化症による大血管障害（虚血性心疾患，脳血管障害，下肢閉塞性動脈硬化症

など）の要因となっている．更に，末梢神経障害，白内障などの合併症も惹起させ，患者の

Quality of life（以下，QOL）を著しく低下させる．

国際糖尿病連合の発表によると，2011 年の糖尿病患者数は，約 3 億 6,600 万人（有病率は

成人の 8.3%）と推計されており，2030 年には 5億 5,200 万人に増加すると予測されている［3］．


5

本邦においては，2007 年の厚生労働省国民健康・栄養調査［4］によると，糖尿病が強く疑

われる人が約 890 万人，糖尿病の可能性を否定できない人を含めると約 2,210 万人と推計さ

れており，今後ますます増加することが予測されている．

糖尿病の治療目標は，糖尿病症状を除くことはもとより，糖尿病に特徴的な合併症，糖尿

病に併発しやすい合併症の発症，増悪を防ぎ，健康人と同様な QOL を保ち，健康人と変わ

らない寿命を全うすることにある．そのためには，細小血管症及び大血管症の発症，進展を

阻止することが重要であり，血糖，体重，血圧，血清脂質を総合的にコントロールする必要

がある．

現在，経口血糖降下薬としては，肝糖放出の抑制，インスリンの作用増強，インスリン分

泌促進などを作用機序とする様々な薬剤が使用されているが，体重の増加，浮腫，乳酸アシ

ドーシス，低血糖，消化器系副作用，長期間使用していると次第に臨床効果がなくなる（二

次無効）などの問題を伴うこともある．また，2 型糖尿病の病態・病因は様々であり，単剤

では血糖コントロールが不十分な場合も多く，異なる作用機序を有する薬剤の併用療法が行

われることも多い．このような状況から，忍容性に優れ，二次無効なく長期にわたり良好な

血糖コントロールを可能とし，更には，体重減少を伴い，膵 β細胞機能及びインスリン分泌

を維持，回復する新たな作用機序を有する 2 型糖尿病治療薬が待ち望まれている．

1.5.1.2 SGLT2 阻害薬

2 型糖尿病患者では腎尿細管における SGLT2 と促通拡散型糖輸送担体（GLUT）2 の発現

増加に伴う糖取り込み増加により，健康成人に比べて腎臓における糖再吸収量が多く，高血

糖維持に寄与しているものと考えられている［5］．

SGLT は，単糖とナトリウムの共輸送担体であり，7 種類のサブタイプが知られている［2］．

腎臓の近位尿細管にはグルコースに対して高親和性の SGLT1 及びグルコースに対して低親

和性の SGLT2 が発現している［図 1.5－2］．SGLT2 は，腎臓の近位尿細管起始部（S1 領域）

管腔側刷子縁膜に限局して発現している［6］．腎糸球体でろ過された原尿には血漿と同じ濃

度のグルコースが含まれているが，SGLT2 はその大部分を血液中に再吸収する役割を果たし

ている．一方，SGLT1 は近位尿細管の遠位部（S3 領域）に分布しており，原尿中に残存した

グルコースをほぼ完全に再吸収する［2］．このように，腎臓では SGLT2 と SGLT1 が協調し

て機能することにより，健康成人の尿中にはグルコースがほとんど検出されない［2］．

SGLT2 遺伝子に変異を有し，その機能に異常があると，血糖値は正常であるにもかかわら

ず尿糖が陽性となる腎性糖尿（renal glucosuria）を呈するが，一般に無症状で腎の機能不全は

認められない［7］．一方，SGLT1 は，小腸にも発現しており，主に消化管におけるグルコー

スの吸収に関与しており，SGLT1 遺伝子変異で認められる尿糖は，SGLT2 遺伝子変異を有す

る場合に比べ軽度である［8］．このように，SGLT2 は腎での糖の再吸収において主要な役割

を担っていると考えられている．

腎臓での糖再吸収は，健康成人においてその閾値（renal threshold for glucose excretion，RTG）

であるおよそ 180～200 mg/dL までは，グルコース濃度の増加に応じて直線的に増加するとさ


6

れている［9］［10］．糖尿病などで，グルコース濃度が RTG を超えると，糖再吸収システム

は飽和し，尿中に糖が漏出するようになる［11］．2 型糖尿病患者では，健康成人に比べて，

尿細管での SGLT2 の発現が亢進し［5］，それに伴い腎臓における糖再吸収量が増加する［12］

ことが高血糖の成因の一つになっていると考えられている．したがって，SGLT2 を阻害する

ことで，糖尿病で亢進している腎臓でのグルコース再吸収を抑制し，血中に過剰に存在する

グルコースの尿中排泄を促進することにより，空腹時血糖値並びに食後血糖値を改善し，高

血糖を是正することが期待できる．

一方，2 型糖尿病の病態において，高血糖が持続することにより，インスリン分泌不全が

惹起され，あるいはインスリン抵抗性が増大して，更なる糖尿病の悪化をきたすことが知ら

れている．慢性的な高血糖状態により引き起こされるこうした悪影響は，糖毒性（glucose

toxicity）［13］［14］と呼ばれており，SGLT2 阻害薬には，この悪循環を早期に断ち切ること

で，糖尿病の進展を抑制すること，更には，合併症の発症を予防し進展を抑制することが期

待されている［15］．また，SGLT2 阻害薬は，尿糖排泄に伴うカロリーロスによる体重減少

作用を有し［15］［16］，インスリン分泌を促進させず血糖低下時の糖応答を抑制しないため

低血糖リスクが低いと期待されている［2］．

SGLT2 阻害薬は，既存の糖尿病治療薬とは全く異なる作用機序を持つ薬剤であり，本剤の

申請時点において本邦で糖尿病治療薬として承認されている薬剤はない．患者のインスリン

状態に依存せず，血糖コントロールを改善させることから，幅広い患者層が対象となること

が期待される．更に，「糖毒性」の軽減，インスリン需要の低下と膵臓機能の維持・回復，体

重減少，内臓脂肪減少，血圧低下により糖尿病の進展抑制や合併症の発症予防及び進展抑制

に寄与すると考えられ，画期的な糖尿病治療薬となる可能性がある．

図 1.5－2 SGLT2 阻害薬による腎尿細管でのグルコースの再吸収阻害

［17］より引用


18

管理が必要と考えられることから，これら併用薬の減量を考慮するよう添付文書で注意喚起

する予定である．

以上，本剤は，現在の 2 型糖尿病治療におけるアンメットメディカルニーズに応える良好

なプロファイルを有する薬剤であり，幅広い患者層に対して有用性が期待できる新規の薬剤

である．

1.5.5 申請効能・効果及び用法・用量

以上の結果を踏まえ，以下の内容で本剤の製造販売承認申請を行うこととした．

＜効能・効果（案）＞

2 型糖尿病

＜用法・用量（案）＞

通常，成人にはカナグリフロジンとして 100 mg を 1 日 1 回経口投与する．

1.5.6 参考文献

1) Lamos EM, Younk LM, Davis SN. Canagliflozin, an inhibitor of sodium-glucose cotransporter 2, for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Expert Opin Drug Metab Toxicol [Internet]. 2013:1-13. Available from: http://informahealthcare.com/doi/pdf/10.1517/17425255.2013.791282［資料番号：5.4―1］

2) Abdul-Ghani MA, Norton L, DeFronzo RA. Role of sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT 2) inhibitors in the treatment of type 2 diabetes. Endocr Rev. 2011;32(4):515-31.［資料番号：5.4―2］

3) Global burden [Internet]. International Diabetes Federation. 2011 [cited 2013 May 7]. Available from: http://www.idf.org/diabetesatlas/5e/the-global-burden［資料番号：5.4―4］

4) 厚生労働省. 結果の概要, 第 1 部糖尿病等の状況. 平成 19 年国民健康・栄養調査報告

[Internet].2010:44-55. Available from: http://www.mhlw.go.jp/bunya/kenkou/eiyou09/dl/01-kekka-01.pdf［資料番号：5.4―5］

5) Rahmoune H, Thompson PW, Ward JM, Smith CD, Hong G, Brown J. Glucose transporters in human renal proximal tubular cells isolated from the urine of patients with non-insulin-dependent diabetes. Diabetes. 2005;54(12):3427-34.［資料番号：5.4―27］

6) Kanai Y, Lee WS, You G, Brown D, Hediger MA. The human kidney low affinity Na+/glucose cotransporter SGLT2. Delineation of the major renal reabsorptive mechanism for D-glucose. J Clin Invest. 1994;93(1):397-404.［資料番号：5.4―20］

7) Santer R, Kinner M, Lassen CL, Schneppenheim R, Eggert P, Bald M, et al. Molecular analysis of the SGLT2 gene in patients with renal glucosuria. J Am Soc Nephrol. 2003;14(11):2873-82.［資料番号：5.4―22］

8) Wright EM, Hirayama BA, Loo DF. Active sugar transport in health and disease. J Int Med. 2007;261:32-43.［資料番号：5.4―23］


19

9) Gerich JE. Role of the kidney in normal glucose homeostasis and in the hyperglycaemia of diabetes mellitus: therapeutic implications. Diabet Med. 2010;27(2):136-42.［資料番号：5.4―24］

10) Nair S, Wilding JPH. Sodium glucose cotransporter 2 inhibitors as a new treatment for diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(1):34-42.［資料番号：5.4―25］

11) DeFronzo RA, Davidson JA, Del Prato S. The role of the kidneys in glucose homeostasis: a new path towards normalizing glycaemia. Diabetes Obes Metab. 2012;14(1):5-14.［資料番号：5.4―26］

12) Farber SJ, Berger EY, Earle DP. Effect of diabetes and insulin on the maximum capacity of the renal tubules to reabsorb glucose. J Clin Invest. 1951;30(2):125-9.［資料番号：5.4―28］

13) Rossetti L, Giaccari A, DeFronzo RA. Glucose toxicity. Diabetes Care. 1990;13(6):610-30.［資

料番号：5.4―6］ 14) Yki-Järvinen H. Glucose toxicity. Endocr Rev. 1992;13(3):415-31.［資料番号：5.4―7］ 15) 金井好克. 開発中の次世代の治療薬 SGLT 阻害薬. Mebio. 2011;28(4):111-7.［資料番号：

5.4―29］ 16) Devineni D, Morrow L, Hompesch M, Skee D, Vandebosch A, Murphy J, et al. Canagliflozin

improves glycaemic control over 28 days in subjects with type 2 diabetes not optimally controlled on insulin. Diabetes Obes Metab. 2012;14(6):539-45.［資料番号：5.4―30］

17) Nomura S. Renal sodium-dependent glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors for new anti-diabetic agent. Curr Top Med Chem. 2010;10(4):411-8.［資料番号：5.4―21］

1




1.6 外国における使用状況等に関する資料



2

目次

1.6 外国における使用状況等に関する資料 .................................................................................... 3 1.6.1 外国における使用状況 ...................................................................................................... 3 1.6.2 米国添付文書 ...................................................................................................................... 4 1.6.3 EU 添付文書...................................................................................................................... 60


3


1.6.1 外国における使用状況

本剤は，2013 年 3 月に米国，同年 11 月に欧州で承認され，2014 年 1 月現在，世界 36 ヶ国

において承認されている．これらの国のうち，承認時の米国添付文書及び EU 添付文書の原文

と和訳概要を 1.6.2 及び 1.6.3 に示す．


4

1.6.2 米国添付文書

承認時の米国添付文書の原文と和訳の概要を添付する．


5

1.6.2.1 米国添付文書原文

1

HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION

These highlights do not include all the information needed to use

INVOKANA™ safely and effectively. See full prescribing information for

INVOKANA.

INVOKANA (canagliflozin) tablets, for oral use

Initial U.S. Approval: 2013

----------------------------INDICATIONS AND USAGE---------------------------- INVOKANA is a sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitor indicated as an adjunct to diet and exercise to improve glycemic control in

adults with type 2 diabetes mellitus (1)

Limitation of Use:

Not for treatment of type 1 diabetes mellitus or diabetic ketoacidosis (1)

-----------------------DOSAGE AND ADMINISTRATION-----------------------

The recommended starting dose is 100 mg once daily, taken before the first

meal of the day (2.1)

Dose can be increased to 300 mg once daily in patients tolerating

INVOKANA 100 mg once daily who have an eGFR of 60 mL/min/1.73 m2

or greater and require additional glycemic control (2.1)

INVOKANA is limited to 100 mg once daily in patients who have an

eGFR of 45 to less than 60 mL/min/1.73 m2 (2.2)

Assess renal function before initiating INVOKANA. Do not initiate

INVOKANA if eGFR is below 45 mL/min/1.73 m2 (2.2)

Discontinue INVOKANA if eGFR falls below 45 mL/min/1.73 m2 (2.2)

----------------------DOSAGE FORMS AND STRENGTHS--------------------- Tablets: 100 mg, 300 mg (3)

-------------------------------CONTRAINDICATIONS-------------------------------

History of serious hypersensitivity reaction to INVOKANA (4)

Severe renal impairment, ESRD, or on dialysis (4)

---------------------------WARNINGS AND PRECAUTIONS--------------------

Hypotension: Before initiating INVOKANA, assess volume status and

correct hypovolemia in patients with renal impairment, the elderly, in

patients with low systolic blood pressure, or if on diuretics, ACEi, or ARB. Monitor for signs and symptoms during therapy (5.1)

Impairment in Renal Function: Monitor renal function during therapy. More frequent monitoring is recommended in patients with eGFR below

60 mL/min/1.73 m2 (5.2)

Hyperkalemia: Monitor potassium levels in patients with impaired renal function and in patients predisposed to hyperkalemia (5.3)

Hypoglycemia: Consider a lower dose of insulin or the insulin secretagogue to reduce the risk of hypoglycemia when used in combination

with INVOKANA (5.4)

Genital mycotic infections: Monitor and treat if indicated (5.5)

Hypersensitivity reactions: Discontinue INVOKANA and monitor until signs and symptoms resolve (5.6)

Increased LDL-C: Monitor LDL-C and treat per standard of care (5.7)

------------------------------ADVERSE REACTIONS-------------------------------

Most common adverse reactions associated with INVOKANA (5% or greater incidence): female genital mycotic infections, urinary tract

infection, and increased urination (6.1)

To report SUSPECTED ADVERSE REACTIONS, contact Janssen

Pharmaceuticals, Inc. at 1-800-526-7736 or FDA at 1-800-FDA-1088 or

www.fda.gov/medwatch

-------------------------------DRUG INTERACTIONS-------------------------------

UGT inducers (e.g., rifampin): Canagliflozin exposure is reduced. Consider

increasing dose from 100 mg to 300 mg (2.3, 7.1)

Digoxin: Monitor digoxin levels (7.2)

-----------------------USE IN SPECIFIC POPULATIONS------------------------

Pregnancy: No adequate and well-controlled studies in pregnant women. Use during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk

to the fetus (8.1)

Nursing mothers: Discontinue drug or nursing (8.3)

Geriatrics: Higher incidence of adverse reactions related to reduced intravascular volume (5.1, 8.5)

Renal impairment: Higher incidence of adverse reactions related to reduced

intravascular volume and renal function ( 2.2, 5.2, 8.6)

Hepatic impairment: Not recommended with severe hepatic impairment

(8.7)

See 17 for PATIENT COUNSELING INFORMATION and Medication

Guide.

Issued: 03/2013

FULL PRESCRIBING INFORMATION: CONTENTS* 1 INDICATIONS AND USAGE 2 DOSAGE AND ADMINISTRATION

2.1 Recommended Dosage 2.2 Patients with Renal Impairment 2.3 Concomitant Use with UDP-Glucuronosyl

Transferase (UGT) Enzyme Inducers 3 DOSAGE FORMS AND STRENGTHS 4 CONTRAINDICATIONS 5 WARNINGS AND PRECAUTIONS

5.1 Hypotension 5.2 Impairment in Renal Function 5.3 Hyperkalemia 5.4 Hypoglycemia with Concomitant Use with Insulin

and Insulin Secretagogues 5.5 Genital Mycotic Infections 5.6 Hypersensitivity Reactions 5.7 Increases in Low-Density Lipoprotein (LDL-C) 5.8 Macrovascular Outcomes

6 ADVERSE REACTIONS 6.1 Clinical Studies Experience

7 DRUG INTERACTIONS 7.1 UGT Enzyme Inducers 7.2 Digoxin

8 USE IN SPECIFIC POPULATIONS

8.1 Pregnancy 8.3 Nursing Mothers 8.4 Pediatric Use 8.5 Geriatric Use 8.6 Renal Impairment 8.7 Hepatic Impairment

10 OVERDOSAGE 11 DESCRIPTION 12 CLINICAL PHARMACOLOGY

12.1 Mechanism of Action 12.2 Pharmacodynamics 12.3 Pharmacokinetics

13 NONCLINICAL TOXICOLOGY 13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of

Fertility 13.2 Reproduction and Development

14 CLINICAL STUDIES 14.1 Monotherapy 14.2 Combination Therapy 14.3 Studies in Special Populations

16 HOW SUPPLIED/STORAGE AND HANDLING 17 PATIENT COUNSELING INFORMATION

* Sections or subsections omitted from the full prescribing information

are not listed

6

2

FULL PRESCRIBING INFORMATION

1 INDICATIONS AND USAGE

INVOKANA™ (canagliflozin) is indicated as an adjunct to diet and exercise to improve

glycemic control in adults with type 2 diabetes mellitus [see Clinical Studies (14)].

Limitation of Use

INVOKANA is not recommended in patients with type 1 diabetes mellitus or for the treatment of

diabetic ketoacidosis.

2 DOSAGE AND ADMINISTRATION

2.1 Recommended Dosage

The recommended starting dose of INVOKANA (canagliflozin) is 100 mg once daily, taken

before the first meal of the day. In patients tolerating INVOKANA 100 mg once daily who have

an eGFR of 60 mL/min/1.73 m2 or greater and require additional glycemic control, the dose can

be increased to 300 mg once daily [see Warnings and Precautions (5.2), Clinical

Pharmacology (12.2), and Patient Counseling Information (17)].

In patients with volume depletion, correcting this condition prior to initiation of INVOKANA is

recommended [see Warnings and Precautions (5.1), Use in Specific Populations (8.5 and 8.6),

and Patient Counseling Information (17)].

2.2 Patients with Renal Impairment

No dose adjustment is needed in patients with mild renal impairment (eGFR of

60 mL/min/1.73 m2 or greater).

The dose of INVOKANA is limited to 100 mg once daily in patients with moderate renal

impairment with an eGFR of 45 to less than 60 mL/min/1.73 m2.

INVOKANA should not be initiated in patients with an eGFR less than 45 mL/min/1.73 m2.

Assessment of renal function is recommended prior to initiation of INVOKANA therapy and

periodically thereafter. INVOKANA should be discontinued when eGFR is persistently less than

45 mL/min/1.73 m2 [see Warnings and Precautions (5.2) and Use in Specific Populations (8.6)].

2.3 Concomitant Use with UDP-Glucuronosyl Transferase (UGT) Enzyme

Inducers

If an inducer of UGTs (e.g., rifampin, phenytoin, phenobarbital, ritonavir) is co-administered

with INVOKANA, consider increasing the dosage to 300 mg once daily in patients currently

tolerating INVOKANA 100 mg once daily who have an eGFR of 60 mL/min/1.73 m2 or greater

and require additional glycemic control [see Drug Interactions (7.1)]. Consider another

7

3

antihyperglycemic agent in patients with an eGFR of 45 to less than 60 mL/min/1.73 m2

receiving concurrent therapy with a UGT inducer.

3 DOSAGE FORMS AND STRENGTHS

INVOKANA 100 mg tablets are yellow, capsule-shaped, film-coated tablets with “CFZ”

on one side and “100” on the other side.

INVOKANA 300 mg tablets are white, capsule-shaped, film-coated tablets with “CFZ”

on one side and “300” on the other side.

4 CONTRAINDICATIONS

History of a serious hypersensitivity reaction to INVOKANA [see Warnings and

Precautions (5.6)].

Severe renal impairment (eGFR less than 30 mL/min/1.73 m2), end stage renal disease or

patients on dialysis [see Warnings and Precautions (5.2), and Use in Specific

Populations (8.6)].

5 WARNINGS AND PRECAUTIONS

5.1 Hypotension

INVOKANA causes intravascular volume contraction. Symptomatic hypotension can occur after

initiating INVOKANA [see Adverse Reactions (6.1)] particularly in patients with impaired renal

function (eGFR less than 60 mL/min/1.73 m2), elderly patients, patients on either diuretics or

medications that interfere with the renin-angiotensin-aldosterone system (e.g., angiotensin-

converting-enzyme [ACE] inhibitors, angiotensin receptor blockers [ARBs]), or patients with

low systolic blood pressure. Before initiating INVOKANA in patients with one or more of these

characteristics, volume status should be assessed and corrected. Monitor for signs and symptoms

after initiating therapy.

5.2 Impairment in Renal Function

INVOKANA increases serum creatinine and decreases eGFR. Patients with hypovolemia may be

more susceptible to these changes. Renal function abnormalities can occur after initiating

INVOKANA [see Adverse Reactions (6.1)]. More frequent renal function monitoring is

recommended in patients with an eGFR below 60 mL/min/1.73 m2.

5.3 Hyperkalemia

INVOKANA can lead to hyperkalemia. Patients with moderate renal impairment who are taking

medications that interfere with potassium excretion, such as potassium-sparing diuretics, or

medications that interfere with the renin-angiotensin-aldosterone system are more likely to

develop hyperkalemia [see Adverse Reactions (6.1)]. Monitor serum potassium levels

8

4

periodically after initiating INVOKANA in patients with impaired renal function and in patients

predisposed to hyperkalemia due to medications or other medical conditions.

5.4 Hypoglycemia with Concomitant Use with Insulin and Insulin Secretagogues

Insulin and insulin secretagogues are known to cause hypoglycemia. INVOKANA can increase

the risk of hypoglycemia when combined with insulin or an insulin secretagogue [see Adverse

Reactions (6.1)]. Therefore, a lower dose of insulin or insulin secretagogue may be required to

minimize the risk of hypoglycemia when used in combination with INVOKANA.

5.5 Genital Mycotic Infections

INVOKANA increases the risk of genital mycotic infections. Patients with a history of genital

mycotic infections and uncircumcised males were more likely to develop genital mycotic

infections [see Adverse Reactions (6.1)]. Monitor and treat appropriately.

5.6 Hypersensitivity Reactions

Hypersensitivity reactions (e.g., generalized urticaria), some serious, were reported with

INVOKANA treatment; these reactions generally occurred within hours to days after initiating

INVOKANA. If hypersensitivity reactions occur, discontinue use of INVOKANA; treat per

standard of care and monitor until signs and symptoms resolve [see Contraindications (4) and

Adverse Reactions (6.1)].

5.7 Increases in Low-Density Lipoprotein (LDL-C)

Dose-related increases in LDL-C occur with INVOKANA [see Adverse Reactions (6.1)].

Monitor LDL-C and treat per standard of care after initiating INVOKANA.

5.8 Macrovascular Outcomes

There have been no clinical studies establishing conclusive evidence of macrovascular risk

reduction with INVOKANA or any other antidiabetic drug.

6 ADVERSE REACTIONS

The following important adverse reactions are described below and elsewhere in the labeling:

Hypotension [see Warnings and Precautions (5.1)]

Impairment in Renal Function [see Warnings and Precautions (5.2)]

Hyperkalemia [see Warnings and Precautions (5.3)]

Hypoglycemia with Concomitant Use with Insulin and Insulin Secretagogues [see

Warnings and Precautions (5.4)]

Genital Mycotic Infections [see Warnings and Precautions (5.5)]

Hypersensitivity Reactions [see Warnings and Precautions (5.6)]

9

5

Increases in Low-Density Lipoprotein (LDL-C) [see Warnings and Precautions (5.7)]

6.1 Clinical Studies Experience

Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates

observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to the rates in the clinical

trials of another drug and may not reflect the rates observed in clinical practice.

Pool of Placebo-Controlled Trials

The data in Table 1 is derived from four 26-week placebo-controlled trials. In one trial

INVOKANA was used as monotherapy and in three trials INVOKANA was used as add-on

therapy [see Clinical Studies (14)]. These data reflect exposure of 1667 patients to INVOKANA

and a mean duration of exposure to INVOKANA of 24 weeks. Patients received INVOKANA

100 mg (N=833), INVOKANA 300 mg (N=834) or placebo (N=646) once daily. The mean age

of the population was 56 years and 2% were older than 75 years of age. Fifty percent (50%) of

the population was male and 72% were Caucasian, 12% were Asian, and 5% were Black or

African American. At baseline the population had diabetes for an average of 7.3 years, had a

mean HbA1C of 8.0% and 20% had established microvascular complications of diabetes.

Baseline renal function was normal or mildly impaired (mean eGFR 88 mL/min/1.73 m2).

Table 1 shows common adverse reactions associated with the use of INVOKANA. These

adverse reactions were not present at baseline, occurred more commonly on INVOKANA than

on placebo, and occurred in at least 2% of patients treated with either INVOKANA 100 mg or

INVOKANA 300 mg.

Table 1: Adverse Reactions From Pool of Four 26−Week Placebo-Controlled Studies Reported in ≥ 2%

of INVOKANA-Treated Patients*

Adverse Reaction Placebo

N=646

INVOKANA

100 mg

N=833

INVOKANA

300 mg

N=834

Female genital mycotic infections† 3.2% 10.4% 11.4%

Urinary tract infections‡ 4.0% 5.9% 4.3%

Increased urination§

0.8% 5.3% 4.6%

Male genital mycotic infections¶ 0.6% 4.2% 3.7%

Vulvovaginal pruritus 0.0% 1.6% 3.0%

Thirst#

0.2% 2.8% 2.3%

Constipation 0.9% 1.8% 2.3%

Nausea 1.5% 2.2% 2.3%

10

6

* The four placebo-controlled trials included one monotherapy trial and three add-on combination trials with

metformin, metformin and sulfonylurea, or metformin and pioglitazone. † Female genital mycotic infections include the following adverse reactions: Vulvovaginal candidiasis, Vulvovaginal

mycotic infection, Vulvovaginitis, Vaginal infection, Vulvitis, and Genital infection fungal. Percentages calculated

with the number of female subjects in each group as denominator: placebo (N=312), INVOKANA 100 mg

(N=425), and INVOKANA 300 mg (N=430). ‡ Urinary tract infections includes the following adverse reactions: Urinary tract infection, Cystitis, Kidney infection,

and Urosepsis. § Increased urination includes the following adverse reactions: Polyuria, Pollakiuria, Urine output increased,

Micturition urgency, and Nocturia. ¶

Male genital mycotic infections include the following adverse reactions: Balanitis or Balanoposthitis, Balanitis

candida, and Genital infection fungal. Percentages calculated with the number of male subjects in each group as

denominator: placebo (N=334), INVOKANA 100 mg (N=408), and INVOKANA 300 mg (N=404). # Thirst includes the following adverse reactions: Thirst, Dry mouth, and Polydipsia.

Abdominal pain was also more commonly reported in patients taking INVOKANA 100 mg

(1.8%), 300 mg (1.7%) than in patients taking placebo (0.8%).

Pool of Placebo- and Active-Controlled Trials

The occurrence of adverse reactions was also evaluated in a larger pool of patients participating

in placebo- and active-controlled trials.

The data combined eight clinical trials [see Clinical Studies (14)] and reflect exposure of

6177 patients to INVOKANA. The mean duration of exposure to INVOKANA was 38 weeks

with 1832 individuals exposed to INVOKANA for greater than 50 weeks. Patients received

INVOKANA 100 mg (N=3092), INVOKANA 300 mg (N=3085) or comparator (N=3262) once

daily. The mean age of the population was 60 years and 5% were older than 75 years of age.

Fifty-eight percent (58%) of the population was male and 73% were Caucasian, 16% were Asian,

and 4% were Black or African American. At baseline, the population had diabetes for an average

of 11 years, had a mean HbA1C of 8.0% and 33% had established microvascular complications

of diabetes. Baseline renal function was normal or mildly impaired (mean eGFR

81 mL/min/1.73 m2).

The types and frequency of common adverse reactions observed in the pool of eight clinical

trials were consistent with those listed in Table 1. In this pool, INVOKANA was also associated

with the adverse reactions of fatigue (1.7% with comparator, 2.2% with INVOKANA 100 mg,

and 2.0% with INVOKANA 300 mg) and loss of strength or energy (i.e., asthenia) (0.6% with

comparator, 0.7% with INVOKANA 100 mg and 1.1% with INVOKANA 300 mg).

In the pool of eight clinical trials, the incidence rate of pancreatitis (acute or chronic) was 0.9,

2.7, and 0.9 per 1000 patient-years of exposure to comparator, INVOKANA 100 mg, and

INVOKANA 300 mg, respectively.

11

7

In the pool of eight clinical trials with a longer mean duration of exposure to INVOKANA (68

weeks), the incidence rate of bone fracture was 14.2, 18.7, and 17.6 per 1000 patient years of

exposure to comparator, INVOKANA 100 mg, and INVOKANA 300 mg, respectively. Upper

extremity fractures occurred more commonly on INVOKANA than comparator.

In the pool of eight clinical trials, hypersensitivity-related adverse reactions (including erythema,

rash, pruritus, urticaria, and angioedema) occurred in 3.0%, 3.8%, and 4.2% of patients receiving

comparator, INVOKANA 100 mg and INVOKANA 300 mg respectively. Five patients

experienced serious adverse reactions of hypersensitivity with INVOKANA, which included 4

patients with urticaria and 1 patient with a diffuse rash and urticaria occurring within hours of

exposure to INVOKANA. Among these patients, 2 patients discontinued INVOKANA. One

patient with urticaria had recurrence when INVOKANA was re-initiated.

Photosensitivity-related adverse reactions (including photosensitivity reaction, polymorphic light

eruption, and sunburn) occurred in 0.1%, 0.2%, and 0.2% of patients receiving comparator,

INVOKANA 100 mg, and INVOKANA 300 mg, respectively.

Other adverse reactions occurring more frequently on INVOKANA than on comparator were:

Volume Depletion-Related Adverse Reactions

INVOKANA results in an osmotic diuresis, which may lead to reductions in intravascular

volume. In clinical studies, treatment with INVOKANA was associated with a dose-dependent

increase in the incidence of volume depletion-related adverse reactions (e.g., hypotension,

postural dizziness, orthostatic hypotension, syncope, and dehydration). An increased incidence

was observed in patients on the 300 mg dose. The three factors associated with the largest

increase in volume depletion-related adverse reactions were the use of loop diuretics, moderate

renal impairment (eGFR 30 to less than 60 mL/min/1.73 m2) and age 75 years and older

(Table 2) [see Dosage and Administration (2.2) Warnings and Precautions (5.1), and Use in

Specific Populations (8.5 and 8.6)].

Table 2: Proportion of Patients With at Least one Volume Depletion-Related Adverse Reactions (Pooled

Results from 8 Clinical Trials)

Baseline Characteristic

Comparator

Group*

%

INVOKANA 100 mg

%

INVOKANA 300 mg

%

Overall population 1.5% 2.3% 3.4%

75 years of age and older† 2.6% 4.9% 8.7%

eGFR less than 60 mL/min/1.73 m2†

2.5% 4.7% 8.1%

Use of loop diuretic† 4.7% 3.2% 8.8%

* Includes placebo and active-comparator groups † Patients could have more than 1of the listed risk factors

12

8

Impairment in Renal Function

INVOKANA is associated with a dose-dependent increase in serum creatinine and a concomitant

fall in estimated GFR (Table 3). Patients with moderate renal impairment at baseline had larger

mean changes.

Table 3: Changes in Serum Creatinine and eGFR Associated with INVOKANA in the Pool of Four

Placebo-Controlled Trials and Moderate Renal Impairment Trial

Placebo

N=646

INVOKANA

100 mg

N=833

INVOKANA

300 mg

N=834

Pool of Four

Placebo-

Controlled

Trials

Baseline Creatinine (mg/dL) 0.84 0.82 0.82

eGFR (mL/min/1.73 m2) 87.0 88.3 88.8

Week 6 Change Creatinine (mg/dL) 0.01 0.03 0.05

eGFR (mL/min/1.73 m2) -1.6 -3.8 -5.0

End of Treatment

Change*

Creatinine (mg/dL) 0.01 0.02 0.03

eGFR (mL/min/1.73 m2) -1.6 -2.3 -3.4

Placebo

N=90

INVOKANA

100 mg

N=90

INVOKANA

300 mg

N=89

Moderate Renal

Impairment

Trial

Baseline Creatinine (mg/dL) 1.61 1.62 1.63

eGFR (mL/min/1.73 m2) 40.1 39.7 38.5

Week 3 Change Creatinine (mg/dL) 0.03 0.18 0.28

eGFR (mL/min/1.73 m2) -0.7 -4.6 -6.2

End of Treatment

Change*

Creatinine (mg/dL) 0.07 0.16 0.18

eGFR (mL/min/1.73 m2) -1.5 -3.6 -4.0

* Week 26 in mITT LOCF population

In the pool of four placebo-controlled trials where patients had normal or mildly impaired

baseline renal function, the proportion of patients who experienced at least one event of

significant renal function decline, defined as an eGFR below 80 mL/min/1.73 m2 and 30% lower

than baseline, was 2.1% with placebo, 2.0% with INVOKANA 100 mg, and 4.1% with

INVOKANA 300 mg. At the end of treatment, 0.5% with placebo, 0.7% with INVOKANA

100 mg, and 1.4% with INVOKANA 300 mg had a significant renal function decline.

In a trial carried out in patients with moderate renal impairment with a baseline eGFR of 30 to

less than 50 mL/min/1.73 m2 (mean baseline eGFR 39 mL/min/1.73 m

2) [see Clinical Studies

(14.3)], the proportion of patients who experienced at least one event of significant renal

function decline, defined as an eGFR 30% lower than baseline, was 6.9% with placebo,

18% with INVOKANA 100 mg, and 22.5% with INVOKANA 300 mg. At the end of treatment,

4.6% with placebo, 3.4% with INVOKANA 100 mg, and 3.4% with INVOKANA 300 mg had a

significant renal function decline. In a pooled population of patients with moderate renal

impairment (N=1085) with baseline eGFR of 30 to less than 60 mL/min/1.73 m2 (mean baseline

eGFR 48 mL/min/1.73 m2), the overall incidence of these events was lower than in the dedicated

13

9

trial but a dose-dependent increase in incident episodes of significant renal function decline

compared to placebo was still observed.

Use of INVOKANA was associated with an increased incidence of renal-related adverse

reactions (e.g., increased blood creatinine, decreased glomerular filtration rate, renal impairment,

and acute renal failure), particularly in patients with moderate renal impairment.

In the pooled analysis of patients with moderate renal impairment, the incidence of renal-related

adverse reactions was 3.7% with placebo, 8.9% with INVOKANA 100 mg, and 9.3% with

INVOKANA 300 mg. Discontinuations due to renal-related adverse events occurred in

1.0% with placebo, 1.2% with INVOKANA 100 mg, and 1.6% with INVOKANA 300 mg [see

Warnings and Precautions (5.2)].

Genital Mycotic Infections

In the pool of four placebo-controlled clinical trials, female genital mycotic infections

(e.g., vulvovaginal mycotic infection, vulvovaginal candidiasis, and vulvovaginitis) occurred in

3.2%, 10.4%, and 11.4% of females treated with placebo, INVOKANA 100 mg, and

INVOKANA 300 mg, respectively. Patients with a history of genital mycotic infections were

more likely to develop genital mycotic infections on INVOKANA. Female patients who

developed genital mycotic infections on INVOKANA were more likely to experience recurrence

and require treatment with oral or topical antifungal agents and anti-microbial agents [see


In the pool of four placebo-controlled clinical trials, male genital mycotic infections

(e.g., candidal balanitis, balanoposthitis) occurred in 0.6%, 4.2%, and 3.7% of males treated with

placebo, INVOKANA 100 mg, and INVOKANA 300 mg, respectively. Male genital mycotic

infections occurred more commonly in uncircumcised males and in males with a prior history of

balanitis or balanoposthitis. Male patients who developed genital mycotic infections on

INVOKANA were more likely to experience recurrent infections (22% on INVOKANA versus

none on placebo), and require treatment with oral or topical antifungal agents and anti-microbial

agents than patients on comparators. In the pooled analysis of 8 controlled trials, phimosis was

reported in 0.3% of uncircumcised male patients treated with INVOKANA and 0.2% required

circumcision to treat the phimosis [see Warnings and Precautions (5.5)].

Hypoglycemia

In all clinical trials, hypoglycemia was defined as any event regardless of symptoms, where

biochemical hypoglycemia was documented (any glucose value below or equal to 70 mg/dL).

Severe hypoglycemia was defined as an event consistent with hypoglycemia where the patient

required the assistance of another person to recover, lost consciousness, or experienced a seizure

14

10

(regardless of whether biochemical documentation of a low glucose value was obtained). In

individual clinical trials [see Clinical Studies (14)], episodes of hypoglycemia occurred at a

higher rate when INVOKANA was co-administered with insulin or sulfonylureas (Table 4) [see


Table 4: Incidence of Hypoglycemia* in Controlled Clinical Studies

Monotherapy

(26 weeks)

Placebo

(N=192)

INVOKANA

100 mg

(N=195)

INVOKANA

300 mg

(N=197)

Overall [N (%)] 5 (2.6) 7 (3.6) 6 (3.0)

In Combination with

Metformin

(26 weeks)

Placebo +

Metformin

(N=183)

INVOKANA

100 mg + Metformin

(N=368)

INVOKANA

300 mg +

Metformin

(N=367)

Overall [N (%)] 3 (1.6) 16 (4.3) 17 (4.6)

Severe [N (%)]†

0 (0) 1 (0.3) 1 (0.3)

In Combination with

Metformin

(52 weeks)

Glimepiride +

Metformin

(N=482)

INVOKANA

100 mg + Metformin

(N=483)

INVOKANA

300 mg +

Metformin

(N=485)

Overall [N (%)] 165 (34.2) 27 (5.6) 24 (4.9)

Severe [N (%)]† 15 (3.1) 2 (0.4) 3 (0.6)

In Combination with

Sulfonylurea

(18 weeks)

Placebo

+ Sulfonylurea

(N=69)

INVOKANA

100 mg

+ Sulfonylurea

(N=74)

INVOKANA

300 mg

+ Sulfonylurea

(N=72)

Overall [N (%)] 4 (5.8) 3 (4.1) 9 (12.5)

In Combination with

Metformin +

Sulfonylurea

(26 weeks)

Placebo +

Metformin +

Sulfonylurea

(N=156)

INVOKANA

100 mg + Metformin

+ Sulfonylurea

(N=157)

INVOKANA

300 mg +

Metformin +

Sulfonylurea

(N=156)

Overall [N (%)] 24 (15.4) 43 (27.4) 47 (30.1)

Severe [N (%)]† 1 (0.6) 1 (0.6) 0

In Combination with

Metformin +

Sulfonylurea

(52 weeks)

Sitagliptin +

Metformin +

Sulfonylurea

(N=378)

INVOKANA

300 mg +

Metformin +

Sulfonylurea

(N=377)

Overall [N (%)] 154 (40.7) 163 (43.2)

Severe [N (%)]† 13 (3.4) 15 (4.0)

In Combination with

Metformin + Pioglitazone

(26 weeks)

Placebo +

Metformin +

Pioglitazone

(N=115)

INVOKANA

100 mg + Metformin

+ Pioglitazone

(N=113)

INVOKANA

300 mg +

Metformin +

Pioglitazone

(N=114)

Overall [N (%)] 3 (2.6) 3 (2.7) 6 (5.3)

In Combination with

Insulin

(18 weeks)

Placebo

(N=565)

INVOKANA

100 mg

(N=566)

INVOKANA

300 mg

(N=587)

Overall [N (%)] 208 (36.8) 279 (49.3) 285 (48.6)

Severe [N (%)]† 14 (2.5) 10 (1.8) 16 (2.7)

15

11

Table 4: Incidence of Hypoglycemia* in Controlled Clinical Studies * Number of patients experiencing at least one event of hypoglycemia based on either

biochemically documented episodes or severe hypoglycemic events in the intent-to-treat

population † Severe episodes of hypoglycemia were defined as those where the patient required the

assistance of another person to recover, lost consciousness, or experienced a seizure

(regardless of whether biochemical documentation of a low glucose value was obtained)

Laboratory Tests

Increases in Serum Potassium

Dose-related, transient mean increases in serum potassium were observed early after initiation of

INVOKANA (i.e., within 3 weeks) in a trial of patients with moderate renal impairment [see

Clinical Studies (14.3)]. In this trial, increases in serum potassium of greater than 5.4 mEq/L and

15% above baseline occurred in 16.1%, 12.4%, and 27.0% of patients treated with placebo,

INVOKANA 100 mg, and INVOKANA 300 mg, respectively. More severe elevations

(i.e., equal or greater than 6.5 mEq/L) occurred in 1.1%, 2.2%, and 2.2% of patients treated with

placebo, INVOKANA 100 mg, and INVOKANA 300 mg, respectively. In patients with

moderate renal impairment, increases in potassium were more commonly seen in those with

elevated potassium at baseline and in those using medications that reduce potassium excretion,

such as potassium-sparing diuretics, angiotensin-converting-enzyme inhibitors, and angiotensin-

receptor blockers [see Warnings and Precautions (5.2 and 5.3)].

Increases in Serum Magnesium

Dose-related increases in serum magnesium were observed early after initiation of INVOKANA

(within 6 weeks) and remained elevated throughout treatment. In the pool of four placebo-

controlled trials, the mean change in serum magnesium levels was 8.1% and 9.3% with

INVOKANA 100 mg and INVOKANA 300 mg, respectively, compared to -0.6% with placebo.

In a trial of patients with moderate renal impairment [see Clinical Studies (14.3)], serum

magnesium levels increased by 0.2%, 9.2%, and 14.8% with placebo, INVOKANA 100 mg, and

INVOKANA 300 mg, respectively.

Increases in Serum Phosphate

Dose-related increases in serum phosphate levels were observed with INVOKANA. In the pool

of four placebo controlled trials, the mean change in serum phosphate levels were 3.6% and

5.1% with INVOKANA 100 mg and INVOKANA 300 mg, respectively, compared to 1.5% with

placebo. In a trial of patients with moderate renal impairment [see Clinical Studies (14.3)], the

mean serum phosphate levels increased by 1.2%, 5.0%, and 9.3% with placebo, INVOKANA

100 mg, and INVOKANA 300 mg, respectively.

16

12

Increases in Low-Density Lipoprotein Cholesterol (LDL-C) and non-High-Density Lipoprotein Cholesterol (non-HDL-C)

In the pool of four placebo-controlled trials, dose-related increases in LDL-C with INVOKANA

were observed. Mean changes (percent changes) from baseline in LDL-C relative to placebo

were 4.4 mg/dL (4.5%) and 8.2 mg/dL (8.0%) with INVOKANA 100 mg and INVOKANA

300 mg, respectively. The mean baseline LDL-C levels were 104 to 110 mg/dL across treatment

groups [see Warnings and Precautions (5.7)].

Dose-related increases in non-HDL-C with INVOKANA were observed. Mean changes (percent

changes) from baseline in non-HDL-C relative to placebo were 2.1 mg/dL (1.5%) and 5.1 mg/dL

(3.6%) with INVOKANA 100 mg and 300 mg, respectively. The mean baseline non-HDL-C

levels were 140 to 147 mg/dL across treatment groups.

Increases in Hemoglobin

In the pool of four placebo-controlled trials, mean changes (percent changes) from baseline in

hemoglobin were -0.18 g/dL (-1.1%) with placebo, 0.47 g/dL (3.5%) with INVOKANA 100 mg,

and 0.51 g/dL (3.8%) with INVOKANA 300 mg. The mean baseline hemoglobin value was

approximately 14.1 g/dL across treatment groups. At the end of treatment, 0.8%, 4.0%, and 2.7%

of patients treated with placebo, INVOKANA 100 mg, and INVOKANA 300 mg, respectively,

had hemoglobin above the upper limit of normal.

7 DRUG INTERACTIONS

7.1 UGT Enzyme Inducers

Rifampin: Co-administration of canagliflozin with rifampin, a nonselective inducer of several

UGT enzymes, including UGT1A9, UGT2B4, decreased canagliflozin area under the curve

(AUC) by 51%. This decrease in exposure to canagliflozin may decrease efficacy. If an inducer

of these UGTs (e.g., rifampin, phenytoin, phenobarbital, ritonavir) must be co-administered with

INVOKANA (canagliflozin), consider increasing the dose to 300 mg once daily if patients are

currently tolerating INVOKANA 100 mg once daily, have an eGFR greater than

60 mL/min/1.73 m2, and require additional glycemic control. Consider other antihyperglycemic

therapy in patients with an eGFR of 45 to less than 60 mL/min/1.73 m2 receiving concurrent

therapy with a UGT inducer and require additional glycemic control [see Dosage and

Administration (2.3) and Clinical Pharmacology (12.3)].

7.2 Digoxin

There was an increase in the area AUC and mean peak drug concentration (Cmax) of digoxin

(20% and 36%, respectively) when co-administered with INVOKANA 300 mg [see Clinical

Pharmacology (12.3)]. Patients taking INVOKANA with concomitant digoxin should be

monitored appropriately.

17

13

8 USE IN SPECIFIC POPULATIONS

8.1 Pregnancy

Teratogenic Effects

Pregnancy Category C

There are no adequate and well-controlled studies of INVOKANA in pregnant women. Based on

results from rat studies, canagliflozin may affect renal development and maturation. In a juvenile

rat study, increased kidney weights and renal pelvic and tubular dilatation were evident at greater

than or equal to 0.5 times clinical exposure from a 300 mg dose [see Nonclinical Toxicology

(13.2)].

These outcomes occurred with drug exposure during periods of animal development that

correspond to the late second and third trimester of human development. During pregnancy,

consider appropriate alternative therapies, especially during the second and third trimesters.

INVOKANA should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential

risk to the fetus.

8.3 Nursing Mothers

It is not known if INVOKANA is excreted in human milk. INVOKANA is secreted in the milk

of lactating rats reaching levels 1.4 times higher than that in maternal plasma. Data in juvenile

rats directly exposed to INVOKANA showed risk to the developing kidney (renal pelvic and

tubular dilatations) during maturation. Since human kidney maturation occurs in utero and

during the first 2 years of life when lactational exposure may occur, there may be risk to the

developing human kidney. Because many drugs are excreted in human milk and because of the

potential for serious adverse reactions in nursing infants from INVOKANA, a decision should be

made whether to discontinue nursing or to discontinue INVOKANA, taking into account the

importance of the drug to the mother [see Nonclinical Toxicology (13.2)].

8.4 Pediatric Use

Safety and effectiveness of INVOKANA in pediatric patients under 18 years of age have not

been established.

8.5 Geriatric Use

Two thousand thirty-four (2034) patients 65 years and older, and 345 patients 75 years and older

were exposed to INVOKANA in nine clinical studies of INVOKANA [see Clinical

Studies (14.3)]. Patients 65 years and older had a higher incidence of adverse reactions related to

reduced intravascular volume with INVOKANA (such as hypotension, postural dizziness,

orthostatic hypotension, syncope, and dehydration), particularly with the 300 mg daily dose,

compared to younger patients; more prominent increase in the incidence was seen in patients

18

14

who were 75 years and older [see Dosage and Administration (2.1) and Adverse

Reactions (6.1)]. Smaller reductions in HbA1C with INVOKANA relative to placebo were seen

in older (65 years and older; -0.61% with INVOKANA 100 mg and -0.74% with INVOKANA

300 mg relative to placebo) compared to younger patients (-0.72% with INVOKANA 100 mg

and -0.87% with INVOKANA 300 mg relative to placebo).

8.6 Renal Impairment

The efficacy and safety of INVOKANA were evaluated in a study that included patients with

moderate renal impairment (eGFR 30 to less than 50 mL/min/1.73 m2) [see Clinical

Studies (14.3)]. These patients had less overall glycemic efficacy and had a higher occurrence of

adverse reactions related to reduced intravascular volume, renal-related adverse reactions, and

decreases in eGFR compared to patients with mild renal impairment or normal renal function

(eGFR greater than or equal to 60 mL/min/1.73 m2); patients treated with INVOKANA 300 mg

were more likely to experience increases in potassium [see Dosage and Administration (2.2),

Warnings and Precautions (5.1, 5.2, 5.3), and Adverse Reactions (6.1)].

The efficacy and safety of INVOKANA have not been established in patients with severe renal

impairment (eGFR less than 30 mL/min/1.73 m2), with ESRD, or receiving dialysis.

INVOKANA is not expected to be effective in these patient populations [see Contraindications

(4) and Clinical Pharmacology (12.3)].

8.7 Hepatic Impairment

No dosage adjustment is necessary in patients with mild or moderate hepatic impairment. The

use of INVOKANA has not been studied in patients with severe hepatic impairment and is

therefore not recommended [see Clinical Pharmacology (12.3)].

10 OVERDOSAGE

There were no reports of overdose during the clinical development program of INVOKANA

(canagliflozin).

In the event of an overdose, contact the Poison Control Center. It is also reasonable to employ

the usual supportive measures, e.g., remove unabsorbed material from the gastrointestinal tract,

employ clinical monitoring, and institute supportive treatment as dictated by the patient’s clinical

status. Canagliflozin was negligibly removed during a 4-hour hemodialysis session.

Canagliflozin is not expected to be dialyzable by peritoneal dialysis.

11 DESCRIPTION

INVOKANA (canagliflozin) contains canagliflozin, an inhibitor of sodium-glucose co-

transporter 2 (SGLT2), the transporter responsible for reabsorbing the majority of glucose

19

15

filtered by the kidney. Canagliflozin, the active ingredient of INVOKANA, is chemically known

as (1S)-1,5-anhydro-1-[3-[[5-(4-fluorophenyl)-2-thienyl]methyl]-4-methylphenyl]-D-glucitol

hemihydrate and its molecular formula and weight are C24H25FO5S1/2 H2O and 453.53,

respectively. The structural formula for canagliflozin is:

Canagliflozin is practically insoluble in aqueous media from pH 1.1 to 12.9.

INVOKANA is supplied as film-coated tablets for oral administration, containing 102 and

306 mg of canagliflozin in each tablet strength, corresponding to 100 mg and 300 mg of

canagliflozin (anhydrous), respectively.

Inactive ingredients of the core tablet are croscarmellose sodium, hydroxypropyl cellulose,

lactose anhydrous, magnesium stearate, and microcrystalline cellulose. The magnesium stearate

is vegetable-sourced. The tablets are finished with a commercially available film-coating

consisting of the following excipients: polyvinyl alcohol (partially hydrolyzed), titanium dioxide,

macrogol/PEG, talc, and iron oxide yellow, E172 (100 mg tablet only).

12 CLINICAL PHARMACOLOGY

12.1 Mechanism of Action

Sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2), expressed in the proximal renal tubules, is

responsible for the majority of the reabsorption of filtered glucose from the tubular lumen.

Canagliflozin is an inhibitor of SGLT2. By inhibiting SGLT2, canagliflozin reduces reabsorption

of filtered glucose and lowers the renal threshold for glucose (RTG), and thereby increases

urinary glucose excretion.

12.2 Pharmacodynamics

Following single and multiple oral doses of canagliflozin to patients with type 2 diabetes, dose-

dependent decreases in the renal threshold for glucose (RTG) and increases in urinary glucose

excretion were observed. From a starting value of RTG of approximately 240 mg/dL,

20

16

canagliflozin at 100 mg and 300 mg once daily suppressed RTG throughout the 24-hour period.

Maximal suppression of mean RTG over the 24-hour period was seen with the 300 mg daily dose

to approximately 70 to 90 mg/dL in patients with type 2 diabetes in Phase 1 studies. In patients

with type 2 diabetes given 100 mg to 300 mg once daily over a 16-day dosing period, reductions

in RTG and increases in urinary glucose excretion were observed over the dosing period. In this

study, plasma glucose declined in a dose-dependent fashion within the first day of dosing. In

single-dose studies in healthy and type 2 diabetic subjects, treatment with canagliflozin 300 mg

before a mixed-meal delayed intestinal glucose absorption and reduced postprandial glucose.

Cardiac Electrophysiology

In a randomized, double-blind, placebo-controlled, active-comparator, 4-way crossover study,

60 healthy subjects were administered a single oral dose of canagliflozin 300 mg, canagliflozin

1,200 mg (4 times the maximum recommended dose), moxifloxacin, and placebo. No

meaningful changes in QTc interval were observed with either the recommended dose of 300 mg

or the 1,200 mg dose.

12.3 Pharmacokinetics

The pharmacokinetics of canagliflozin is similar in healthy subjects and patients with type 2

diabetes. Following single-dose oral administration of 100 mg and 300 mg of INVOKANA, peak

plasma concentrations (median Tmax) of canagliflozin occurs within 1 to 2 hours post-dose.

Plasma Cmax and AUC of canagliflozin increased in a dose-proportional manner from 50 mg to

300 mg. The apparent terminal half-life (t1/2) was 10.6 hours and 13.1 hours for the 100 mg and

300 mg doses, respectively. Steady-state was reached after 4 to 5 days of once-daily dosing with

canagliflozin 100 mg to 300 mg. Canagliflozin does not exhibit time-dependent

pharmacokinetics and accumulated in plasma up to 36% following multiple doses of 100 mg and

300 mg.

Absorption

The mean absolute oral bioavailability of canagliflozin is approximately 65%. Co-administration

of a high-fat meal with canagliflozin had no effect on the pharmacokinetics of canagliflozin;

therefore, INVOKANA may be taken with or without food. However, based on the potential to

reduce postprandial plasma glucose excursions due to delayed intestinal glucose absorption, it is

recommended that INVOKANA be taken before the first meal of the day [see Dosage and

Administration (2.1)].

Distribution

The mean steady-state volume of distribution of canagliflozin following a single intravenous

infusion in healthy subjects was 119 L, suggesting extensive tissue distribution. Canagliflozin is

extensively bound to proteins in plasma (99%), mainly to albumin.

Protein binding is

21

17

independent of canagliflozin plasma concentrations. Plasma protein binding is not meaningfully

altered in patients with renal or hepatic impairment.

Metabolism

O-glucuronidation is the major metabolic elimination pathway for canagliflozin, which is mainly

glucuronidated by UGT1A9 and UGT2B4 to two inactive O-glucuronide metabolites.

CYP3A4-mediated (oxidative) metabolism of canagliflozin is minimal (approximately 7%) in

humans.

Excretion

Following administration of a single oral [14

C]canagliflozin dose to healthy subjects, 41.5%,

7.0%, and 3.2% of the administered radioactive dose was recovered in feces as canagliflozin, a

hydroxylated metabolite, and an O-glucuronide metabolite, respectively. Enterohepatic

circulation of canagliflozin was negligible.

Approximately 33% of the administered radioactive dose was excreted in urine, mainly as

O-glucuronide metabolites (30.5%). Less than 1% of the dose was excreted as unchanged

canagliflozin in urine. Renal clearance of canagliflozin 100 mg and 300 mg doses ranged from

1.30 to 1.55 mL/min.

Mean systemic clearance of canagliflozin was approximately 192 mL/min in healthy subjects

following intravenous administration.

Specific Populations

Renal Impairment

A single-dose, open-label study evaluated the pharmacokinetics of canagliflozin 200 mg in

subjects with varying degrees of renal impairment (classified using the MDRD-eGFR formula)

compared to healthy subjects.

Renal impairment did not affect the Cmax of canagliflozin. Compared to healthy subjects (N=3;

eGFR greater than or equal to 90 mL/min/1.73 m2), plasma AUC of canagliflozin was increased

by approximately 15%, 29%, and 53% in subjects with mild (N=10), moderate (N=9), and severe

(N=10) renal impairment, respectively, (eGFR 60 to less than 90, 30 to less than 60 and 15 to

less than 30 mL/min/1.73 m2, respectively), but was similar for ESRD (N=8) subjects and

healthy subjects. Increases in canagliflozin AUC of this magnitude are not considered clinically

relevant. The pharmacodynamic response to canagliflozin declines with increasing severity of

renal impairment [see Contraindications (4) and Warnings and Precautions (5.2)].

Canagliflozin was negligibly removed by hemodialysis.

22

18

Hepatic Impairment

Relative to subjects with normal hepatic function, the geometric mean ratios for Cmax and AUC∞

of canagliflozin were 107% and 110%, respectively, in subjects with Child-Pugh class A (mild

hepatic impairment) and 96% and 111%, respectively, in subjects with Child-Pugh class B

(moderate hepatic impairment) following administration of a single 300 mg dose of

canagliflozin.

These differences are not considered to be clinically meaningful. There is no clinical experience

in patients with Child-Pugh class C (severe) hepatic impairment [see Use in Specific

Populations (8.7)].

Pharmacokinetics Effects of Age, Body Mass Index (BMI)/Weight, Gender and Race

Based on the population PK analysis with data collected from 1526 subjects, age, body mass

index (BMI)/weight, gender, and race do not have a clinically meaningful effect on

pharmacokinetics of canagliflozin [see Use in Specific Populations (8.5)].

Pediatric

Studies characterizing the pharmacokinetics of canagliflozin in pediatric patients have not been

conducted.

Drug Interaction Studies

In Vitro Assessment of Drug Interactions

Canagliflozin did not induce CYP450 enzyme expression (3A4, 2C9, 2C19, 2B6, and 1A2) in

cultured human hepatocytes. Canagliflozin did not inhibit the CYP450 isoenzymes (1A2, 2A6,

2C19, 2D6, or 2E1) and weakly inhibited CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, and CYP3A4 based on

in vitro studies with human hepatic microsomes. Canagliflozin is a weak inhibitor of P-gp.

Canagliflozin is also a substrate of drug transporters P-glycoprotein (P-gp) and MRP2.

23

19

In Vivo Assessment of Drug Interactions

Table 5: Effect of Co−Administered Drugs on Systemic Exposures of Canagliflozin

Co-Administered

Drug

Dose of

Co-Administered

Drug*

Dose of

Canagliflozin*

Geometric Mean Ratio

(Ratio With/Without Co-Administered

Drug)

No Effect=1.0

AUC†

(90% CI)

Cmax

(90% CI)

See Drug Interactions (7.1) for the clinical relevance of the following:

Rifampin 600 mg QD

for 8 days 300 mg

0.49

(0.44; 0.54)

0.72

(0.61; 0.84)

No dose adjustments of INVOKANA required for the following:

Cyclosporine 400 mg 300 mg QD

for 8 days

1.23

(1.19; 1.27)

1.01

(0.91; 1.11)

Ethinyl estradiol and

levonorgestrel

0.03 mg ethinyl

estradiol and

0.15 mg

levonorgestrel

200 mg QD

for 6 days

0.91

(0.88; 0.94)

0.92

(0.84; 0.99)

Hydrochlorothiazide 25 mg QD

for 35 days

300 mg QD

for 7 days

1.12

(1.08; 1.17)

1.15

(1.06; 1.25)

Metformin 2,000 mg 300 mg QD

for 8 days

1.10

(1.05; 1.15)

1.05

(0.96; 1.16)

Probenecid 500 mg BID

for 3 days

300 mg QD

for 17 days

1.21

(1.16; 1.25)

1.13

(1.00; 1.28) * Single dose unless otherwise noted

† AUCinf for drugs given as a single dose and AUC24h for drugs given as multiple doses

QD = once daily; BID = twice daily

Table 6: Effect of Canagliflozin on Systemic Exposure of Co-Administered Drugs

Co-

Administered

Drug

Dose of Co-

Administered

Drug*

Dose of

Canagliflozin*


(Ratio With/Without

Co-Administered Drug)

No Effect = 1.0

AUC

†

(90% CI)

Cmax

(90% CI)

See Drug Interactions (7.2) for the clinical relevance of the following:

Digoxin

0.5 mg QD

first day

followed by

0.25 mg QD

for 6 days

300 mg QD

for 7 days digoxin

1.20

(1.12; 1.28)

1.36

(1.21; 1.53)

No dose adjustments of co-administered drug required for the following:

Acetaminophen 1,000 mg 300 mg BID acetaminophen 1.06‡ 1.00

24

20

Table 6: Effect of Canagliflozin on Systemic Exposure of Co-Administered Drugs

Co-

Administered

Drug

Dose of Co-

Administered

Drug*

Dose of

Canagliflozin*


(Ratio With/Without

Co-Administered Drug)

No Effect = 1.0

AUC

†

(90% CI)

Cmax

(90% CI)

for 25 days (0.98; 1.14) (0.92; 1.09)

Ethinyl estradiol

and

levonorgestrel

0.03 mg

ethinyl

estradiol and

0.15 mg

levonorgestrel

200 mg QD

for 6 days

ethinyl estradiol 1.07

(0.99; 1.15)

1.22

(1.10; 1.35)

levonorgestrel 1.06

(1.00; 1.13)

1.22

(1.11; 1.35)

Glyburide 1.25 mg 200 mg QD

for 6 days

glyburide 1.02

(0.98; 1.07)

0.93

(0.85; 1.01)

3-cis-hydroxy-

glyburide

1.01

(0.96; 1.07)

0.99

(0.91; 1.08)

4-trans-hydroxy-

glyburide

1.03

(0.97; 1.09)

0.96

(0.88; 1.04)

Hydrochloro-

thiazide

25 mg QD

for 35 days

300 mg QD

for 7 days hydrochlorothiazide

0.99

(0.95; 1.04)

0.94

(0.87; 1.01)

Metformin 2,000 mg 300 mg QD

for 8 days metformin

1.20

(1.08; 1.34)

1.06

(0.93; 1.20)

Simvastatin 40 mg 300 mg QD

for 7 days

simvastatin 1.12

(0.94; 1.33)

1.09

(0.91; 1.31)

simvastatin acid 1.18

(1.03; 1.35)

1.26

(1.10; 1.45)

Warfarin 30 mg 300 mg QD

for 12 days

(R)-warfarin 1.01

(0.96; 1.06)

1.03

(0.94; 1.13)

(S)-warfarin 1.06

(1.00; 1.12)

1.01

(0.90; 1.13)

INR 1.00

(0.98; 1.03)

1.05

(0.99; 1.12) * Single dose unless otherwise noted

† AUCinf for drugs given as a single dose and AUC24h for drugs given as multiple doses

‡ AUC0-12h

QD = once daily; BID = twice daily; INR = International Normalized Ratio

13 NONCLINICAL TOXICOLOGY

13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility

Carcinogenesis

Carcinogenicity was evaluated in 2-year studies conducted in CD1 mice and Sprague-Dawley

rats. Canagliflozin did not increase the incidence of tumors in mice dosed at 10, 30, or

100 mg/kg (less than or equal to 14 times exposure from a 300 mg clinical dose).

Testicular Leydig cell tumors, considered secondary to increased luteinizing hormone (LH),

increased significantly in male rats at all doses tested (10, 30, and 100 mg/kg). In a 12-week

clinical study, LH did not increase in males treated with canagliflozin.

25

21

Renal tubular adenoma and carcinoma increased significantly in male and female rats dosed

100 mg/kg, or approximately 12-times exposure from a 300 mg clinical dose. Also, adrenal

pheochromocytoma increased significantly in males and numerically in females dosed

100 mg/kg. Carbohydrate malabsorption associated with high doses of canagliflozin was

considered a necessary proximal event in the emergence of renal and adrenal tumors in rats.

Clinical studies have not demonstrated carbohydrate malabsorption in humans at canagliflozin

doses of up to 2-times the recommended clinical dose of 300 mg.

Mutagenesis

Canagliflozin was not mutagenic with or without metabolic activation in the Ames assay.

Canagliflozin was mutagenic in the in vitro mouse lymphoma assay with but not without

metabolic activation. Canagliflozin was not mutagenic or clastogenic in an in vivo oral

micronucleus assay in rats and an in vivo oral Comet assay in rats.

Impairment of Fertility

Canagliflozin had no effects on the ability of rats to mate and sire or maintain a litter up to the

high dose of 100 mg/kg (approximately 14 times and 18 times the 300 mg clinical dose in males

and females, respectively), although there were minor alterations in a number of reproductive

parameters (decreased sperm velocity, increased number of abnormal sperm, slightly fewer

corpora lutea, fewer implantation sites, and smaller litter sizes) at the highest dosage

administered.

13.2 Reproduction and Development

In a juvenile toxicity study in which canagliflozin was dosed directly to young rats from

postnatal day (PND) 21 until PND 90 at doses of 4, 20, 65, or 100 mg/kg, increased kidney

weights and a dose-related increase in the incidence and severity renal pelvic and renal tubular

dilatation were reported at all dose levels. Exposure at the lowest dose tested was greater than or

equal to 0.5 times the maximum clinical dose of 300 mg. The renal pelvic dilatations observed in

juvenile animals did not fully reverse within the 1-month recovery period. Similar effects on the

developing kidney were not seen when canagliflozin was administered to pregnant rats or rabbits

during the period of organogenesis or during a study in which maternal rats were dosed from

gestation day (GD) 6 through PND 21 and pups were indirectly exposed in utero and throughout

lactation.

In embryo-fetal development studies in rats and rabbits, canagliflozin was administered for

intervals coinciding with the first trimester period of non-renal organogenesis in humans. No

developmental toxicities were observed at any dose tested other than a slight increase in the

number of fetuses with reduced ossification at a dose that was associated with maternal toxicity

26

22

and that is approximately 19 times the human exposure to canagliflozin at the 300 mg clinical

dose.

14 CLINICAL STUDIES

INVOKANA (canagliflozin) has been studied as monotherapy, in combination with metformin,

sulfonylurea, metformin and sulfonylurea, metformin and a thiazolidinedione (i.e., pioglitazone),

and in combination with insulin (with or without other antihyperglycemic agents). The efficacy

of INVOKANA was compared to a dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitor (sitagliptin) and a

sulfonylurea (glimepiride). INVOKANA was also evaluated in adults 55 to 80 years of age and

patients with moderate renal impairment.

In patients with type 2 diabetes, treatment with INVOKANA produced clinically and statistically

significant improvements in HbA1C compared to placebo. Reductions in HbA1C were observed

across subgroups including age, gender, race, and baseline body mass index (BMI).

14.1 Monotherapy

A total of 584 patients with type 2 diabetes inadequately controlled on diet and exercise

participated in a 26-week, double-blind, placebo-controlled study to evaluate the efficacy and

safety of INVOKANA. The mean age was 55 years, 44% of patients were men, and the mean

baseline eGFR was 87 mL/min/1.73 m2. Patients taking other antihyperglycemic agents (N=281)

discontinued the agent and underwent an 8-week washout followed by a 2-week, single-blind,

placebo run-in period. Patients not taking oral antihyperglycemic agents (N=303) entered the

2-week, single-blind, placebo run-in period directly. After the placebo run-in period, patients

were randomized to INVOKANA 100 mg, INVOKANA 300 mg, or placebo, administered once

daily for 26 weeks.

At the end of treatment, INVOKANA 100 mg and 300 mg once daily resulted in a statistically

significant improvement in HbA1C (p-value <0.001 for both doses) compared to placebo.

INVOKANA 100 mg and 300 mg once daily also resulted in a greater proportion of patients

achieving an HbA1C less than 7%, in significant reduction in fasting plasma glucose (FPG), in

improved postprandial glucose (PPG), and in percent body weight reduction compared to

placebo (see Table 7). Statistically significant (p<0.001 for both doses) mean changes from

baseline in systolic blood pressure relative to placebo were -3.7 mmHg and -5.4 mmHg with

INVOKANA 100 mg and 300 mg, respectively.

27

23

Table 7: Results from 26-Week Placebo-Controlled Clinical Study with INVOKANA as

Monotherapy*

Efficacy Parameter

Placebo

(N=192)

INVOKANA

100 mg

(N=195)

INVOKANA

300 mg

(N=197)

HbA1C (%)

Baseline (mean) 7.97 8.06 8.01

Change from baseline (adjusted mean)

0.14 -0.77 -1.03

Difference from placebo (adjusted mean)

(95% CI) †

-0.91‡

(-1.09, -0.73)

-1.16‡

(-1.34, -0.99)

Percent of Patients Achieving HbA1C

< 7%

21

45‡

62‡

Fasting Plasma Glucose (mg/dL)

Baseline (mean) 166 172 173

Change from baseline (adjusted mean) 8 -27 -35


(95% CI) †

-36‡

(-42, -29)

-43‡

(-50, -37)

2-hour Postprandial Glucose (mg/dL)



5 -43 -59


(95% CI) †

-48‡

(-59.1, -37.0)

-64‡

(-75.0, -52.9)

Body Weight

Baseline (mean) in kg 87.5 85.9 86.9

% change from baseline (adjusted mean)

-0.6 -2.8 -3.9


(95% CI) †

-2.2‡

(-2.9, -1.6)

-3.3‡

(-4.0, -2.6)

* Intent-to-treat population using last observation in study prior to glycemic rescue therapy † Least squares mean adjusted for baseline value and stratification factors

‡ p<0.001

14.2 Combination Therapy

Add-on Combination Therapy With Metformin

A total of 1284 patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin monotherapy

(greater than or equal to 2,000 mg/day, or at least 1,500 mg/day if higher dose not tolerated)

participated in a 26-week, double-blind, placebo- and active-controlled study to evaluate the

efficacy and safety of INVOKANA in combination with metformin. The mean age was 55 years,

47% of patients were men, and the mean baseline eGFR was 89 mL/min/1.73 m2. Patients

already on the required metformin dose (N=1009) were randomized after completing a 2-week,

single-blind, placebo run-in period. Patients taking less than the required metformin dose or

patients on metformin in combination with another antihyperglycemic agent (N=275) were

switched to metformin monotherapy (at doses described above) for at least 8 weeks before

entering the 2-week, single-blind, placebo run-in. After the placebo run-in period, patients were

randomized to INVOKANA 100 mg, INVOKANA 300 mg, sitagliptin 100 mg, or placebo,

administered once daily as add-on therapy to metformin.

28

24


significant improvement in HbA1C (p-value <0.001 for both doses) compared to placebo when

added to metformin. INVOKANA 100 mg and 300 mg once daily also resulted in a greater

proportion of patients achieving an HbA1C less than 7%, in significant reduction in fasting

plasma glucose (FPG), in improved postprandial glucose (PPG), and in percent body weight

reduction compared to placebo when added to metformin (see Table 8). Statistically significant

(p<0.001 for both doses) mean changes from baseline in systolic blood pressure relative to

placebo were -5.4 mmHg and -6.6 mmHg with INVOKANA 100 mg and 300 mg, respectively.

Table 8: Results from 26-Week Placebo-Controlled Clinical Study of INVOKANA in

Combination with Metformin*

Efficacy Parameter

Placebo +

Metformin

(N=183)

INVOKANA

100 mg +

Metformin

(N=368)

INVOKANA

300 mg +

Metformin

(N=367)

HbA1C (%)



-0.17 -0.79 -0.94

Difference from placebo (adjusted

mean) (95% CI) †

-0.62‡

(-0.76, -0.48)

-0.77‡

(-0.91, -0.64)

Percent of patients achieving HbA1C

< 7% 30 46‡ 58

‡




2 -27 -38


mean) (95% CI) †

-30‡

(-36, -24)

-40‡

(-46, -34)

2-hour Postprandial Glucose (mg/dL)



-10 -48 -57


mean) (95% CI) †

-38‡

(-49, -27)

-47‡

(-58, -36)

Body Weight


% change from baseline (adjusted

mean)

-1.2 -3.7 -4.2


mean) (95% CI) †

-2.5‡

(-3.1, -1.9)

-2.9‡

(-3.5, -2.3)

* Intent-to-treat population using last observation in study prior to glycemic rescue therapy

† Least squares mean adjusted for baseline value and stratification factors ‡ p<0.001

INVOKANA Compared to Glimepiride, Both as Add-on Combination With Metformin

A total of 1450 patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin monotherapy

(greater than or equal to 2,000 mg/day, or at least 1,500 mg/day if higher dose not tolerated)

participated in a 52-week, double-blind, active-controlled study to evaluate the efficacy and

safety of INVOKANA in combination with metformin. The mean age was 56 years, 52% of

29

25

patients were men, and the mean baseline eGFR was 90 mL/min/1.73 m2. Patients tolerating

maximally required metformin dose (N=928) were randomized after completing a 2-week,

single-blind, placebo run-in period. Other patients (N=522) were switched to metformin

monotherapy (at doses described above) for at least 10 weeks, then completed a 2-week single-

blind run-in period. After the 2-week run-in period, patients were randomized to INVOKANA

100 mg, INVOKANA 300 mg, or glimepiride (titration allowed throughout the 52-week study to

6 or 8 mg), administered once daily as add-on therapy to metformin.

As shown in Table 9 and Figure 1, at the end of treatment, INVOKANA 100 mg provided

similar reductions in HbA1C from baseline compared to glimepiride when added to metformin

therapy. INVOKANA 300 mg provided a greater reduction from baseline in HbA1C compared

to glimepiride, and the relative treatment difference was -0.12% (95% CI: −0.22; −0.02). As

shown in Table 9, treatment with INVOKANA 100 mg and 300 mg daily provided greater

improvements in percent body weight change, relative to glimepiride.

Table 9: Results from 52−Week Clinical Study Comparing INVOKANA to Glimepiride in

Combination with Metformin*

Efficacy Parameter

INVOKANA

100 mg +

Metformin

(N=483)

INVOKANA

300 mg +

Metformin

(N=485)

Glimepiride

(titrated) +

Metformin

(N=482)

HbA1C (%)


Change from baseline (adjusted mean) -0.82 -0.93 -0.81

Difference from glimepiride (adjusted

mean) (95% CI) †

-0.01‡

(−0.11;0.09)

-0.12‡

(−0.22;−0.02)


< 7% 54 60

56



Change from baseline (adjusted mean) -24 -28 -18


mean) (95% CI) †

-6

(−10;-2)

-9

(−13;−5)

Body Weight


% change from baseline (adjusted mean) -4.2 -4.7 1.0


mean) (95% CI) †

-5.2§

(−5.7; −4.7)

-5.7§

(−6.2; −5.1)

* Intent-to-treat population using last observation in study prior to glycemic rescue therapy † Least squares mean adjusted for baseline value and stratification factors

‡ INVOKANA + metformin is considered non-inferior to glimepiride + metformin because the upper limit

of this confidence interval is less than the pre-specified non-inferiority margin of < 0.3%). § p<0.001

30

26

Figure 1: Mean HbA1C Change at Each Time Point (Completers) and at Week 52 Using Last

Observation Carried Forward (mITT Population)

Add-on Combination Therapy With Sulfonylurea

A total of 127 patients with type 2 diabetes inadequately controlled on sulfonylurea monotherapy

participated in an 18-week, double-blind, placebo-controlled sub-study to evaluate the efficacy

and safety of INVOKANA in combination with sulfonylurea. The mean age was 65 years,

57% of patients were men, and the mean baseline eGFR was 69 mL/min/1.73 m2. Patients treated

with sulfonylurea monotherapy on a stable protocol-specified dose (greater than or equal to 50%

maximal dose) for at least 10 weeks completed a 2-week, single-blind, placebo run-in period.

After the run-in period, patients with inadequate glycemic control were randomized to

INVOKANA 100 mg, INVOKANA 300 mg, or placebo, administered once daily as add-on to

sulfonylurea.

As shown in Table 10, at the end of treatment, INVOKANA 100 mg and 300 mg daily provided

statistically significant (p<0.001 for both doses) improvements in HbA1C relative to placebo

when added to sulfonylurea. INVOKANA 300 mg once daily compared to placebo resulted in a

greater proportion of patients achieving an HbA1C less than 7%, (33% vs 5%), greater

reductions in fasting plasma glucose (-36 mg/dL vs +12 mg/dL), and greater percent body weight

reduction (-2.0% vs -0.2%).

Table 10: Results from 18-Week Placebo−Controlled Clinical Study of INVOKANA in

Combination with Sulfonylurea*

Efficacy Parameter

Placebo +

Sulfonylurea

(N=45)

INVOKANA

100 mg +

Sulfonylurea

(N=42)

INVOKANA

300 mg +

Sulfonylurea

(N=40)

HbA1C (%)


Change from baseline (adjusted mean) 0.04 -0.70 -0.79

31

27

Table 10: Results from 18-Week Placebo−Controlled Clinical Study of INVOKANA in

Combination with Sulfonylurea*

Efficacy Parameter

Placebo +

Sulfonylurea

(N=45)

INVOKANA

100 mg +

Sulfonylurea

(N=42)

INVOKANA

300 mg +

Sulfonylurea

(N=40)


(95% CI) †

-0.74‡

(-1.15, -0.33)

-0.83‡

(-1.24, -0.41)

* Intent-to-treat population using last observation in study prior to glycemic rescue therapy † Least squares mean adjusted for baseline value

‡ p<0.001

Add-on Combination Therapy With Metformin and Sulfonylurea

A total of 469 patients with type 2 diabetes inadequately controlled on the combination of

metformin (greater than or equal to 2,000 mg/day or at least 1,500 mg/day if higher dose not

tolerated) and sulfonylurea (maximal or near-maximal effective dose) participated in a 26-week,

double-blind, placebo-controlled study to evaluate the efficacy and safety of INVOKANA in

combination with metformin and sulfonylurea. The mean age was 57 years, 51% of patients were

men, and the mean baseline eGFR was 89 mL/min/1.73 m2. Patients already on the protocol-

specified doses of metformin and sulfonylurea (N=372) entered a 2-week, single-blind, placebo

run-in period. Other patients (N=97) were required to be on a stable protocol-specified dose of

metformin and sulfonylurea for at least 8 weeks before entering the 2-week run-in period.

Following the run-in period, patients were randomized to INVOKANA 100 mg, INVOKANA

300 mg, or placebo, administered once daily as add-on to metformin and sulfonylurea.


significant improvement in HbA1C (p<0.001 for both doses) compared to placebo when added to

metformin and sulfonylurea. INVOKANA 100 mg and 300 mg once daily also resulted in a

greater proportion of patients achieving an HbA1C less than 7%, in a significant reduction in

fasting plasma glucose (FPG), and in percent body weight reduction compared to placebo when

added to metformin and sulfonylurea (see Table 11).

Table 11: Results from 26−Week Placebo-Controlled Clinical Study of INVOKANA in

Combination with Metformin and Sulfonylurea*

Efficacy Parameter

Placebo +

Metformin

and

Sulfonylurea

(N=156)

INVOKANA

100 mg +

Metformin

and Sulfonylurea

(N=157)

INVOKANA

300 mg +

Metformin

and Sulfonylurea

(N=156)

A1C (%)




(95% CI) †

-0.71‡

(-0.90;-0.52) -0.92

‡

(-1.11;-0.73)

32

28


Combination with Metformin and Sulfonylurea*

Efficacy Parameter

Placebo +

Metformin

and

Sulfonylurea

(N=156)

INVOKANA

100 mg +

Metformin

and Sulfonylurea

(N=157)

INVOKANA

300 mg +

Metformin

and Sulfonylurea

(N=156)

Percent of patients achieving A1C < 7% 18 43‡

57‡





(95% CI) †

-22‡

(-31 ,-13) -35

‡

(-44,-25)

Body Weight


% change from baseline (adjusted mean) -0.7 -2.1 -2.6


(95% CI) † -1.4

‡

(-2.1;-0.7) -2.0

‡

(-2.7;-1.3)

* Intent-to-treat population using last observation in study prior to glycemic rescue therapy † Least squares mean adjusted for baseline value and stratification factors ‡ p<0.001

INVOKANA Compared to Sitagliptin, Both as Add-on Combination Therapy With Metformin and Sulfonylurea



tolerated) and sulfonylurea (near-maximal or maximal effective dose) participated in a 52-week,

double-blind, active-controlled study to compare the efficacy and safety of INVOKANA 300 mg

versus sitagliptin 100 mg in combination with metformin and sulfonylurea. The mean age was

57 years, 56% of patients were men, and the mean baseline eGFR was 88 mL/min/1.73 m2.

Patients already on protocol-specified doses of metformin and sulfonylurea (N=716) entered a

2-week single-blind, placebo run-in period. Other patients (N=39) were required to be on a stable

protocol-specified dose of metformin and sulfonylurea for at least 8 weeks before entering the

2-week run-in period. Following the run-in period, patients were randomized to INVOKANA

300 mg or sitagliptin 100 mg as add-on to metformin and sulfonylurea.

As shown in Table 12 and Figure 2, at the end of treatment, INVOKANA 300 mg provided

greater HbA1C reduction compared to sitagliptin 100 mg when added to metformin and

sulfonylurea (p<0.05). INVOKANA 300 mg resulted in a mean percent change in body weight

from baseline of -2.5% compared to +0.3% with sitagliptin 100 mg. A mean change in systolic

blood pressure from baseline of -5.06 mmHg was observed with INVOKANA 300 mg compared

to +0.85 mmHg with sitagliptin 100 mg.

33

29

Table 12: Results from 52−Week Clinical Study Comparing INVOKANA to

Sitagliptin in Combination with Metformin and Sulfonylurea*

Efficacy Parameter

INVOKANA

300 mg +

Metformin and

Sulfonylurea

(N=377)

Sitagliptin 100 mg

+ Metformin and

Sulfonylurea

(N=378)

HbA1C (%)

Baseline (mean) 8.12 8.13

Change from baseline (adjusted mean) -1.03 -0.66

Difference from sitagliptin (adjusted

mean) (95% CI) †

-0.37‡

(-0.50; -0.25)


< 7% 48 35


Baseline (mean) 170 164

Change from baseline (adjusted mean) -30 -6


mean) (95% CI) †

-24

(-30; -18)

Body Weight

Baseline (mean) in kg 87.6 89.6

% change from baseline (adjusted mean) -2.5 0.3


mean) (95% CI) †

-2.8§

(-3.3; -2.2)

* Intent-to-treat population using last observation in study prior to glycemic rescue

therapy † Least squares mean adjusted for baseline value and stratification factors

‡ INVOKANA + metformin is considered non-inferior to sitagliptin + metformin

because the upper limit of this confidence interval is less than the pre-specified non-

inferiority margin of < 0.3%. § p<0.001

Figure 2: Mean HbA1C Change at Each Time Point (Completers) and at Week 52 Using Last

Observation Carried Forward (mITT Population)

34

30

Add-on Combination Therapy With Metformin and Pioglitazone



tolerated) and pioglitazone (30 or 45 mg/day) participated in a 26-week, double-blind, placebo-

controlled study to evaluate the efficacy and safety of INVOKANA in combination with

metformin and pioglitazone. Patients already on protocol-specified doses of metformin and

pioglitazone (N=163) entered a 2-week, single-blind, placebo run-in period. Other patients

(N=181) were required to be on stable protocol-specified doses of metformin and pioglitazone

for at least 8 weeks before entering the 2-week run-in period. Following the run-in period,

patients were randomized to INVOKANA 100 mg, INVOKANA 300 mg, or placebo,

administered once daily as add-on to metformin and pioglitazone.

At the of end of treatment, INVOKANA 100 mg and 300 mg once daily resulted in a statistically


metformin and pioglitazone. INVOKANA 100 mg and 300 mg once daily also resulted in a

greater proportion of patients achieving an HbA1C less than 7%, in significant reduction in

fasting plasma glucose (FPG) and in percent body weight reduction compared to placebo when

added to metformin and pioglitazone (see Table 13). Statistically significant (p<0.05 for both

doses) mean changes from baseline in systolic blood pressure relative to placebo were

-4.1 mmHg and -3.5 mmHg with INVOKANA 100 mg and 300 mg, respectively.


Combination with Metformin and Pioglitazone*

Efficacy Parameter

Placebo +

Metformin

and Pioglitazone

(N=115)

INVOKANA

100 mg +

Metformin and

Pioglitazone

(N=113)

INVOKANA

300 mg +

Metformin and

Pioglitazone

(N=114)

HbA1C (%)




(95% CI) †

-0.62‡

(-0.81; -0.44)

-0.76‡

(-0.95; -0.58)


< 7% 33 47‡ 64

‡





(95% CI) †

-29‡

(-37;-22) -36

‡

(-43;-28)

Body Weight


% change from baseline (adjusted mean) -0.1 -2.8 -3.8


(95% CI) †

-2.7‡

(-3.6; -1.8)

-3.7‡

(-4.6;-2.8)

35

31


Combination with Metformin and Pioglitazone*

Efficacy Parameter

Placebo +

Metformin

and Pioglitazone

(N=115)

INVOKANA

100 mg +

Metformin and

Pioglitazone

(N=113)

INVOKANA

300 mg +

Metformin and

Pioglitazone

(N=114)

* Intent-to-treat population using last observation in study prior to glycemic rescue therapy † Least squares mean adjusted for baseline value and stratification factors ‡ p<0.001

Add-On Combination Therapy With Insulin (With or Without Other Antihyperglycemic Agents)

A total of 1718 patients with type 2 diabetes inadequately controlled on insulin greater than or

equal to 30 units/day or insulin in combination with other antihyperglycemic agents participated

in an 18-week, double-blind, placebo-controlled substudy of a cardiovascular study to evaluate

the efficacy and safety of INVOKANA in combination with insulin. The mean age was 63 years,

66% of patients were men, and the mean baseline eGFR was 75 mL/min/1.73 m2. Patients on

basal, bolus, or basal/bolus insulin for at least 10 weeks entered a 2-week, single-blind, placebo

run-in period. Approximately 70% of patients were on a background basal/bolus insulin regimen.

After the run-in period, patients were randomized to INVOKANA 100 mg, INVOKANA

300 mg, or placebo, administered once daily as add-on to insulin. The mean daily insulin dose at

baseline was 83 units, which was similar across treatment groups.

At the of end of treatment, INVOKANA 100 mg and 300 mg once daily resulted in a statistically


insulin. INVOKANA 100 mg and 300 mg once daily also resulted in a greater proportion of

patients achieving an HbA1C less than 7%, in significant reductions in fasting plasma glucose

(FPG), and in percent body weight reductions compared to placebo (see Table 14). Statistically

significant (p<0.001 for both doses) mean changes from baseline in systolic blood pressure

relative to placebo were -2.6 mmHg and -4.4 mmHg with INVOKANA 100 mg and 300 mg,

respectively.


Combination with Insulin ≥ 30 Units/Day (With or Without Other Oral

Antihyperglycemic Agents)*

Efficacy Parameter

Placebo +

Insulin

(N=565)

INVOKANA

100 mg +

Insulin

(N=566)

INVOKANA

300 mg + Insulin

(N=587)

HbA1C (%)


Change from baseline (adjusted mean) 0.01 -0.63 -0.72

36

32


Combination with Insulin ≥ 30 Units/Day (With or Without Other Oral

Antihyperglycemic Agents)*

Efficacy Parameter

Placebo +

Insulin

(N=565)

INVOKANA

100 mg +

Insulin

(N=566)

INVOKANA

300 mg + Insulin

(N=587)


mean) (95% CI) †

-0.65‡

(-0.73, -0.56)

-0.73‡

(-0.82, -0.65)


< 7% 8 20‡

25‡


Baseline 169 170 168



mean) (97.5% CI) †

-23‡

(-29, -16)

-29‡

(-35,-23)

Body Weight


% change from baseline (adjusted

mean) 0.1 -1.8 -2.3


mean) (97.5% CI) †

-1.9‡

(-2.2, -1.5)

-2.4‡

(-2.8, -2.0)

* Intent-to-treat population using last observation in study prior to glycemic rescue therapy

† Least squares mean adjusted for baseline value and stratification factors

‡ p<0.001

14.3 Studies in Special Populations

Adults 55 to 80 Years of Age

A total of 714 older patients with type 2 diabetes inadequately controlled on current diabetes

therapy (either diet and exercise alone or in combination with oral or parenteral agents)

participated in a 26-week, double-blind, placebo-controlled study to evaluate the efficacy and

safety of INVOKANA in combination with current diabetes treatment. The mean age was

64 years, 55% of patients were men, and the mean baseline eGFR was 77 mL/min/1.73 m2.

Patients were randomized to the addition of INVOKANA 100 mg, INVOKANA 300 mg, or

placebo, administered once daily. At the end of treatment, INVOKANA provided statistically

significant improvements from baseline relative to placebo in HbA1C (p<0.001 for both doses)

of -0.57% (95% CI: -0.71; -0.44) for INVOKANA 100 mg and -0.70% (95% CI: -0.84; -0.57)

for INVOKANA 300 mg. Statistically significant (p<0.001 for both doses) reductions from

baseline in fasting plasma glucose (FPG) and body weight were also observed in this study

relative to placebo [see Use in Specific Populations (8.5)].

Moderate Renal Impairment

A total of 269 patients with type 2 diabetes and a baseline eGFR of 30 mL/min/1.73 m2 to less

than 50 mL/min/1.73 m2 inadequately controlled on current diabetes therapy participated in a

37

33

26-week, double-blind, placebo-controlled clinical study to evaluate the efficacy and safety of

INVOKANA in combination with current diabetes treatment (diet or antihyperglycemic agent

therapy, with 95% of patients on insulin and/or sulfonylurea). The mean age was 68 years, 61%

of patients were men, and the mean baseline eGFR was 39 mL/min/1.73 m2. Patients were

randomized to the addition of INVOKANA 100 mg, INVOKANA 300 mg, or placebo,

administered once daily.

At the end of treatment, INVOKANA 100 mg and INVOKANA 300 mg daily provided greater

reductions in HbA1C relative to placebo (-0.30% [95% CI: -0.53; -0.07] and -0.40%, [95% CI:

-0.64; -0.17], respectively) [see Warnings and Precautions (5.2), Adverse Reactions (6.1), and

Use in Specific Populations (8.6)].

16 HOW SUPPLIED/STORAGE AND HANDLING

INVOKANA (canagliflozin) tablets are available in the strengths and packages listed below:

100 mg tablets are yellow, capsule-shaped, film-coated tablets with "CFZ" on one side and “100”

on the other side.

NDC 50458-140-30 Bottle of 30

NDC 50458-140-90 Bottle of 90

NDC 50458-140-50 Bottle of 500

NDC 50458-140-10 Blister package containing 100 tablets (10 blister cards containing

10 tablets each)

300 mg tablets are white, capsule-shaped, film-coated tablets with "CFZ" on one side and “300”

on the other side.

NDC 50458-141-30 Bottle of 30

NDC 50458-141-90 Bottle of 90

NDC 50458-141-50 Bottle of 500

NDC 50458-141-10 Blister package containing 100 tablets (10 blister cards containing

10 tablets each)

Storage and Handling

Store at 25°C (77°F); excursions permitted to 15 to 30°C (59 to 86°F).

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION

See FDA-approved patient labeling (Medication Guide).

Instructions

Instruct patients to read the Medication Guide before starting INVOKANA (canagliflozin)

therapy and to reread it each time the prescription is renewed.

38

34

Inform patients of the potential risks and benefits of INVOKANA and of alternative modes of

therapy. Also inform patients about the importance of adherence to dietary instructions, regular

physical activity, periodic blood glucose monitoring and HbA1C testing, recognition and

management of hypoglycemia and hyperglycemia, and assessment for diabetes complications.

Advise patients to seek medical advice promptly during periods of stress such as fever, trauma,

infection, or surgery, as medication requirements may change.

Instruct patients to take INVOKANA only as prescribed. If a dose is missed, advise patients to

take it as soon as it is remembered unless it is almost time for the next dose, in which case

patients should skip the missed dose and take the medicine at the next regularly scheduled time.

Advise patients not to take two doses of INVOKANA at the same time.

Inform patients that the most common adverse reactions associated with INVOKANA are genital

mycotic infection, urinary tract infection, and increased urination.

Inform female patients of child bearing age that the use of INVOKANA during pregnancy has

not been studied in humans, and that INVOKANA should only be used during pregnancy only if

the potential benefit justifies the potential risk to the fetus. Instruct patients to report pregnancies

to their physicians as soon as possible.

Inform nursing mothers to discontinue INVOKANA or nursing, taking into account the

importance of drug to the mother.

Laboratory Tests

Due to its mechanism of action, patients taking INVOKANA will test positive for glucose in

their urine.

Hypotension

Inform patients that symptomatic hypotension may occur with INVOKANA and advise them to

contact their doctor if they experience such symptoms [see Warnings and Precautions (5.1)].

Inform patients that dehydration may increase the risk for hypotension, and to have adequate

fluid intake.

Genital Mycotic Infections in Females (e.g., Vulvovaginitis)

Inform female patients that vaginal yeast infection may occur and provide them with information

on the signs and symptoms of vaginal yeast infection. Advise them of treatment options and

when to seek medical advice [see Warnings and Precautions (5.5)].

Genital Mycotic Infections in Males (e.g., Balanitis or Balanoposthitis)

Inform male patients that yeast infection of penis (e.g., balanitis or balanoposthitis) may occur,

especially in uncircumcised males and patients with prior history. Provide them with information

39

35

on the signs and symptoms of balanitis and balanoposthitis (rash or redness of the glans or

foreskin of the penis). Advise them of treatment options and when to seek medical advice [see


Hypersensitivity Reactions

Inform patients that serious hypersensitivity reactions such as urticaria and rash have been

reported with INVOKANA. Advise patients to report immediately any signs or symptoms

suggesting allergic reaction or angioedema, and to take no more drug until they have consulted

prescribing physicians.

Urinary Tract Infections

Inform patients of the potential for urinary tract infections. Provide them with information on the

symptoms of urinary tract infections. Advise them to seek medical advice if such symptoms

occur.

Active ingredient made in Belgium

Finished product manufactured by:

Janssen Ortho, LLC

Gurabo, PR 00778

Manufactured for:

Janssen Pharmaceuticals, Inc.

Titusville, NJ 08560

Licensed from Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation

© 2013 Janssen Pharmaceuticals, Inc.

40


41

1.6.2.2 米国添付文書和訳概要


42

処方情報の概要

以下の概要には，INVOKANA™を安全かつ有効に使用するために必要な情報をすべて含むも

のではない．INVOKANA の処方情報全文を参照すること．

INVOKANA（カナグリフロジン）錠，経口

初回米国承認：2013 年

--------------------------------------------------------効能・効果-------------------------------------------------------

INVOKANA は，成人 2 型糖尿病患者の血糖コントロールを改善するための食事療法及び運動

療法の補助療法として適応されるナトリウム－グルコース共輸送体 2（SGLT2）阻害薬である

（1）

使用に関する制限事項：

1 型糖尿病及び糖尿病性ケトアシドーシスの治療に使用しないこと（1）

--------------------------------------------------------用法・用量-------------------------------------------------------

推奨開始用量は 1 日 1 回 100 mg 投与であり，その日の初の食事前に服用する（2.1）

INVOKANA の 1 日 1 回 100 mg 投与に忍容性を示し，eGFR が 60 mL/分/1.73 m2 以上であ

り，かつ追加の血糖コントロールが必要な患者には用量を 1 日 1 回 300 mg に増量しても

よい（2.1）

eGFR が 45 mL/分/1.73 m2 以上 60 mL/分/1.73 m2 未満の患者においては，INVOKANA を 1

日 1 回 100 mg に限定する（2.2）

INVOKANA の投与開始前に腎機能を評価すること．eGFR が 45 mL/分/1.73 m2 未満の場合

には INVOKANA の投与を開始しないこと（2.2）

eGFRが 45 mL/分/1.73 m2未満に低下した場合は INVOKANAの投与を中止すること（2.2）

-----------------------------------------------------剤型及び含量-----------------------------------------------------

錠剤：100 mg，300 mg （3）

------------------------------------------------------------禁忌----------------------------------------------------------

INVOKANA に対する重度な過敏反応の既往（4）

高度腎機能障害，ESRD 又は透析中の患者（4）

-------------------------------------------------警告及び使用上の注意---------------------------------------------

低血圧：腎機能障害を有する患者，高齢者，収縮期血圧が低い患者又は利尿薬，ACEi 又

は ARB を服用中の患者では INVOKANA の投与開始前に血液量の状態を評価し，血液量

減少を是正しておくこと．治療中は徴候及び症状をモニターすること（5.1）

腎機能障害：治療中は腎機能をモニターすること．eGFR が 60 mL/分/1.73 m2 未満の患者

に対してはより頻回なモニタリングが推奨される（5.2）


43

高カリウム血症：腎機能障害を有する患者及び高カリウム血症の素因のある患者に対して

はカリウムレベルをモニターすること（5.3）

低血糖： INVOKANA を併用する場合，低血糖のリスクを低減するためにインスリン又

はインスリン分泌促進薬の減量を検討すること（5.4）

生殖器真菌感染：モニターし，必要であれば治療すること（5.5）

過敏反応：INVOKANA を中止し，徴候と症状が消失するまでモニターすること（5.6）

LDL-C 上昇：LDL-C をモニターし，標準治療に従って処置すること（5.7）

----------------------------------------------------------副作用---------------------------------------------------------

INVOKANA による副作用のうちもよくみられるもの（発現率が 5%以上）：女性生殖器

真菌感染，尿路感染及び排尿増加（6.1）

副作用の疑いのある事象の報告は，Janssen Pharmaceuticals, Inc.（1-800-526-7736）又は FDA

（1-800-FDA-1088 又は www.fda.gov/medwatch）に連絡すること．

--------------------------------------------------------薬物相互作用--------------------------------------------------

UGT 誘導剤（リファンピン等）：カナグリフロジンの曝露を減少させる． 100 mg から

300 mg への増量を検討すること（2.3，7.1）

ジゴキシン：ジゴキシンレベルをモニターすること（7.2）

--------------------------------------------------特別な集団における使用-----------------------------------------

妊娠：妊娠女性を対象とした適切な対照試験は実施されていない．妊娠期間中の使用は潜

在的ベネフィットが胎児に対する潜在的リスクを上回る場合に限ること（8.1）

授乳婦：本剤の使用又は授乳のいずれかを中止すること（8.3）

高齢者：血液量減少に関連する副作用の発現率増加（5.1，8.5）

腎機能障害：血液量減少及び腎機能に関連する副作用の発現率増加（2.2，5.2，8.6）

肝機能障害：高度の肝機能障害がある場合には推奨しない（8.7）

17 項「患者に伝えるべき情報」及び「服薬ガイド」を参照すること．

発行日：2013 年 3 月


44

処方情報全文: 目次*

1 効能効果

2 用法・用量

2.1 推奨用量

2.2 腎機能障害を有する患者

2.3 UDP グルクロノシルトランスフェラーゼ（UGT）酵素誘導剤との併用

3 剤型及び含量

4 禁忌

5 警告及び使用上の注意

5.1 低血圧

5.2 腎機能障害

5.3 高カリウム血症

5.4 インスリン及びインスリン分泌促進薬との併用による低血糖

5.5 生殖器真菌感染

5.6 過敏反応

5.7 低比重リポ蛋白（LDL-C）の上昇

5.8 大血管系転帰

6 副作用

6.1 臨床試験成績

7 薬物相互作用

7.1 UGT 酵素誘導剤

7.2 ジゴキシン

8 特別な集団における使用

8.1 妊娠

8.3 授乳婦

8.4 小児への使用

8.5 高齢者への使用

8.6 腎機能障害

8.7 肝機能障害

10 過量投与

11 組成・性状

12 臨床薬理

12.1 作用機序

12.2 薬力学

12.3 薬物動態

13 非臨床毒性

13.1 癌原性，変異原性，受胎能低下


45

13.2 生殖及び発生

14 臨床試験

14.1 単剤療法

14.2 併用療法

14.3 特別な集団における試験

16 包装/保存及びその取扱い

17 患者に伝えるべき情報

＊処方情報全文から省略されたセクション及びサブセクションは掲示していない．


46

処方情報全文

1 効能・効果

INVOKANA™（カナグリフロジン）は，成人 2 型糖尿病患者の血糖コントロールの改善のた

めの食事療法及び運動療法の補助療法として適応される［臨床試験（14）参照］．

使用に関する制限事項

INVOKANA は 1 型糖尿病患者又は糖尿病性ケトアシドーシスの治療には推奨されない．

2 用法・用量

2.1 推奨用量

INVOKANA（カナグリフロジン）の推奨開始用量は，1 日 1 回 100 mg 投与であり，その日の

初の食事の前に服用する．INVOKANA の 1 日 1 回 100 mg 投与に忍容性を示し，eGFR が

60 mL/分/1.73 m2 以上であり，かつ，追加の血糖コントロールが必要な患者には用量を 1 日 1

回 300 mg に増量してもよい［「警告及び使用上の注意」（5.2），「臨床薬理」（12.2）及び「患者

に伝えるべき情報」（17）参照］．

血液量減少がみられる患者に対しては，INVOKANA の投与開始前にこの状態を是正しておく

ことを推奨する［「警告及び使用上の注意」（5.1），「特別な集団における使用」（8.5 及び 8.6）

及び「患者に伝えるべき情報」（17）参照］．

2.2 腎機能障害のある患者

軽度腎機能障害（eGFR が 60 mL/分/1.73 m2 以上）を有する患者においては，用量調節の必要

はない．

中等度腎機能障害を有し，eGFR が 45 mL/分/1.73 m2 以上 60 mL/分/1.73 m2 未満である患者に

おいては，INVOKANA の用量を 1 日 1 回 100 mg に限定する．

eGFR が 45 mL/分/1.73 m2 未満の患者には INVOKANA の投与を開始しないこと．

INVOKANAによる治療を開始する前及びその後は定期的に腎機能を評価することが推奨され

る．eGFR が持続的に 45 mL/分/1.73 m2 未満となる場合には INVOKANA の投与を中止するこ

と［「警告及び使用上の注意」（5.2）及び「特別な集団における使用」（8.6）参照］．

2.3 UDP グルクロノシルトランスフェラーゼ（UGT）酵素誘導剤との併用

INVOKANA の 1 日 1 回 100 mg 投与に現時点で忍容性を示し，eGFR が 60 mL/分/1.73 m2 以上

であり，かつ，追加の血糖コントロールが必要な患者に対して UGT 誘導剤（リファンピン，

フェニトイン，フェノバルビタール，リトナビル等）を INVOKANA と併用する場合には，1


47

日 1 回 300 mg への増量を検討する［「薬物相互作用」（7.1）参照］．eGFR が 45 mL/分/1.73 m2

以上 60 mL/分/1.73 m2 未満で UGT 誘導剤を併用している患者に対しては，他の高血糖治療薬

の使用を検討すること．

3 剤型及び含量

INVOKANA 100 mg 錠は，片面に“CFZ”，その反面に“100”と印字した黄色のカプセル型の

フィルムコーティング錠である．

INVOKANA 300 mg 錠は，片面に“CFZ”，その反面に“300”と印字した白色のカプセル型の

フィルムコーティング錠である．

4 禁忌

INVOKANA に対する重度な過敏反応の既往［「警告及び使用上の注意」（5.6）参照］

高度腎機能障害（eGFR が 30 mL/分/1.73 m2 未満），末期腎不全又は透析中の患者［「警告

及び使用上の注意」（5.2）及び「特別な集団における使用」（8.6）参照］

5 警告及び使用上の注意

5.1 低血圧

INVOKANA には血液量減少を引き起こす．特に，腎機能障害を有する患者（eGFR が

60 mL/分/1.73 m2 未満），高齢患者，利尿薬又はレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系

を阻害する薬剤（アンジオテンシン変換酵素［ACE］阻害薬，アンジオテンシン受容体遮断薬

［ARB］等）を使用中の患者又は収縮期血圧が低い患者では，INVOKANA の投与開始後に症

候性低血圧が発現する可能性がある［「副作用」（6.1）参照］．このような特徴をひとつ以上有

する患者に対しては，INVOKANA の投与開始前に血液量の状態を評価し，是正しておくこと．

投与開始後には徴候と症状をモニターすること．

5.2 腎機能障害

INVOKANA は，血清クレアチニンを上昇させ，eGFR を低下させる．血液量減少がみられる

患者ではこのような変動をより発現しやすい可能性がある．INVOKANA の投与開始後に腎機

能異常が発現する可能性がある［「副作用」（6.1）参照］．eGFR が 60 mL/分/1.73 m2 未満の患

者に対してはより頻回な腎機能モニタリングが推奨される．

5.3 高カリウム血症

INVOKANA は，高カリウム血症を引き起こす可能性がある．カリウム保持性利尿薬等のカリ

ウム排泄を阻害する薬剤，又は，レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系を阻害する薬

剤を使用中で，中等度腎機能障害を有する患者では，高カリウム血症を発症する可能性が高い

［「副作用」（6.1）参照］．腎機能障害のある患者，及び，薬剤又は他の医学的状態のために高

カリウム血症を発症しやすい患者に対しては，INVOKANA の投与開始後に定期的に血清カリ


48

ウムレベルをモニターすること．

5.4 インスリン及びインスリン分泌促進薬との併用による低血糖

インスリン及びインスリン分泌促進薬は低血糖を引き起こすことが知られている．

INVOKANAをインスリン又はインスリン分泌促進薬と併用したときに低血糖のリスクが増加

する可能性がある［「副作用」（6.1）参照］．したがって，INVOKANA と併用する場合，低血

糖のリスクを小限に抑えるためにインスリン又はインスリン分泌促進薬の減量が必要とな

る可能性がある．

5.5 生殖器真菌感染

INVOKANA は生殖器真菌感染のリスクを増加させる．生殖器真菌感染の既往のある患者及び

割礼を受けていない男性は，生殖器真菌感染を発症する可能性が高かった［「副作用」（6.1）

参照］．適切にモニターし，処置すること．

5.6 過敏反応

INVOKANA による過敏反応（全身性蕁麻疹等）が報告されており，重篤なものも認められた．

このような反応は通常 INVOKANA の投与開始後数時間から数日で発現した．過敏反応が発現

した場合は，INVOKANA の使用を中止し，標準治療に従って処置し，徴候と症状が消失する

までモニターすること［「禁忌」（4）及び「副作用」（6.1）参照］．

5.7 低比重リポ蛋白（LDL-C）の上昇

INVOKANA によって LDL-C が用量に依存して上昇した［「副作用」（6.1）参照］．INVOKANA

の投与開始後には LDL-C をモニターし，標準治療に従って処置すること．

5.8 大血管系転帰

INVOKANA 又は他の抗糖尿病薬において，大血管リスク低下を証明した臨床試験はない．

6 副作用

以下の重要な副作用が，本項及びこの添付文書の他の箇所に記載されている：

低血圧［「警告及び使用上の注意」（5.1）参照］

腎機能障害［「警告及び使用上の注意」（5.2）参照］

高カリウム血症［「警告及び使用上の注意」（5.3）参照］

インスリン及びインスリン分泌促進薬との併用による低血糖［「警告及び使用上の注意」

（5.4）参照］

生殖器真菌感染［「警告及び使用上の注意」（5.5）参照］

過敏反応［「警告及び使用上の注意」（5.6）参照］


49

低比重リポ蛋白（LDL-C）の上昇［「警告及び使用上の注意」（5.7）参照］

6.1 臨床試験成績

臨床試験は多種多様な条件下で実施されるため，ある薬剤の臨床試験で認められた副作用の発

現率は，別の薬剤の臨床試験での発現率と直接比較することはできず，実際の診療において認

められる発現率を反映していない可能性もある．

プラセボ対照試験の統合

表 1 のデータは，4 つの 26 週間プラセボ対照試験から得られたものである．ひとつの試験で

は INVOKANA は単剤療法として使用され，3 つの試験では INVOKANA は追加療法として使

用された［「臨床試験」（14）参照］．これらのデータは，1667 例の患者の INVOKANA に対す

る曝露及び 24 週間の INVOKANA への平均曝露期間を反映したものである．患者は，

INVOKANA 100 mg（N=833），INVOKANA 300 mg（N=834）又はプラセボ（N=646）を 1 日 1

回服用した．本集団の平均年齢は 56 歳であり， 2%は 75 歳以上であった．本集団の 50%は男

性であり，72%が白人系，12%がアジア系，5%が黒人系又はアフリカ系アメリカ人であった．

ベースライン値では，本集団の糖尿病罹患期間は平均 7.3 年，平均 HbA1c が 8.0%であり， 20%

に確定された糖尿病性微小血管合併症が認められた．ベースライン値での腎機能は正常又は軽

度障害であった（平均 eGFR は 88 mL/分/1.73 m2）．

表 1 に INVOKANA の使用に関連するよくみられる副作用を示す．これらの副作用はベースラ

インでは認められず，プラセボよりも INVOKANA の方がより多く発現し，INVOKANA 100 mg

又は INVOKANA 300 mg のいずれかが投与された患者の 2%以上に発現した副作用である．


50

表 1：統合された 4 つの 26 週間プラセボ対照試験にて INVOKANA が投与された患者のう

ち，2%以上報告された副作用＊

副作用

プラセボ

N=646

INVOKANA

100 mg

N=833

INVOKANA

300 mg

N=834

女性生殖器真菌感染† 3.2% 10.4% 11.4%

尿路感染‡ 4.0% 5.9% 4.3%

排尿増加§ 0.8% 5.3% 4.6%

男性生殖器真菌感染¶ 0.6% 4.2% 3.7%

外陰腟掻痒症 0.0% 1.6% 3.0%

口渇# 0.2% 2.8% 2.3%

便秘 0.9% 1.8% 2.3%

悪心 1.5% 2.2% 2.3%

* 4 つのプラセボ対照試験には，1 つの単剤療法の試験と 3 つのメトホルミン，メトホルミン及びスルホニ

ル尿素薬，又はメトホルミン及びピオグリタゾンを使用した併用試験が含まれる．

† 女性生殖器真菌感染には以下の副作用が含まれる：外陰部腟カンジダ症，外陰腟真菌感染，外陰腟炎，腟

感染，外陰部炎及び真菌性性器感染．割合（%）は，以下の各群の女性患者数を分母として算出した：プ

ラセボ（N=312），INVOKANA 100 mg（N=425）及び INVOKANA 300 mg（N=430）．

‡ 尿路感染には以下の副作用が含まれる：尿路感染，膀胱炎，腎感染及び尿路性敗血症．

§ 排尿増加には以下の副作用が含まれる：多尿，頻尿，尿量増加，尿意切迫及び夜間頻尿．

¶ 男性生殖器真菌感染には以下の副作用が含まれる：亀頭炎又は亀頭包皮炎，カンジダ性亀頭炎及び真菌性

性器感染．割合（%）は，以下の各群の男性患者数を分母として算出した：プラセボ（N=334），INVOKANA

100 mg（N=408）及び INVOKANA 300 mg（N=404）．

# 口渇には以下の副作用が含まれる：口渇，口内乾燥及び多飲症．

また，腹痛についてもプラセボ（0.8%）を服用した患者に比べ INVOKANA 100 mg（1.8%）及

び 300 mg（1.7%）を服用した患者でより多く報告された．

プラセボ及び実薬対照試験の統合

副作用の発現は，プラセボ及び実薬対照試験に参加した患者におけるより広範な統合において

も評価された．

データは 8 つの臨床試験を統合したもので［「臨床試験」（14）参照］，6177 例の患者の

INVOKANA に対する曝露を反映したものである．INVOKANA への平均曝露期間は 38 週であ

り，1832 例では INVOKANA への曝露期間が 50 週を上回った．患者は，INVOKANA 100 mg

（N=3092），INVOKANA 300 mg（N=3085）又は対照薬（N=3262）を 1 日 1 回服用した．本集

団の平均年齢は 60 歳であり， 5%は 75 歳以上であった．本集団の 58%は男性であり，73%が


51

白人系，16%がアジア系，4%が黒人系又はアフリカ系アメリカ人であった．ベースライン値

では，本集団の糖尿病罹患期間は平均 11 年，平均 HbA1c が 8.0%であり，33%に確定された糖

尿病性微小血管性合併症が認められた．ベースライン値での腎機能は正常又は軽度障害であっ

た（平均 eGFR は 81 mL/分/1.73 m2）．

8 つの臨床試験の統合で認められたよくみられる副作用の種類と頻度は，表 1 に記載したもの

と一致した．この統合において，INVOKANA は，疲労（対照薬で 1.7%，INVOKANA 100 mg

で2.2%及び INVOKANA 300 mgで2.0%）及び体力又は活力の喪失（無力症等）（対照薬で0.6%，

INVOKANA 100 mg で 0.7%及び INVOKANA 300 mg で 1.1%）の副作用にも関連していた．

8 つの臨床試験の統合において，1000 人年あたりの膵炎（急性又は慢性）の発現率は，対照薬，

INVOKANA 100 mg 及び INVOKANA 300 mg でそれぞれ 0.9，2.7 及び 0.9 であった．

INVOKANA へのより長い平均曝露期間（68 週間）を含む 8 つの臨床試験の統合において，1000

人年あたりの骨折の発現率は，対照薬，INVOKANA 100 mg 及び INVOKANA 300 mg でそれぞ

れ 14.2，18.7 及び 17.6 であった．上肢骨折は，は対照薬よりも INVOKANA の方が多く発現

した．

8 つの臨床試験の統合において，過敏症に関連する副作用（紅班，発疹，掻痒症，蕁麻疹及び

血管性浮腫を含む）が，対照薬，INVOKANA 100 mg 及び INVOKANA 300 mg を服用した患者

でそれぞれ 3.0%，3.8%及び 4.2%に発現した．5 例の患者に INVOKANA による重篤な過敏症

の副作用が発現した．そのうち 4 例は蕁麻疹であり，1 例は INVOKANA への曝露後数時間以

内に発現したびまん性発疹及び蕁麻疹であった．これらの患者のうち 2 例が INVOKANA の投

与を中止した．蕁麻疹が発現した 1 例では INVOKANA 再投与後に副作用が再発した．

光過敏性に関連する副作用（光過敏性反応，多形日光疹及び日焼けを含む）が，対照薬，

INVOKANA 100 mg 及び INVOKANA 300 mg を服用した患者でそれぞれ 0.1%，0.2%及び 0.2%

に発現した．

対照薬よりも INVOKANA の方が発現頻度が高かったその他の副作用は以下のとおりである．

血液量減少に関連する副作用

INVOKANA により浸透圧利尿が生じ，その結果，血液量の減少を引き起こす可能性がある．

臨床試験において，INVOKANA の投与により血液量減少に関連する副作用（低血圧，体位性

めまい，起立性低血圧，失神及び脱水等）の発現率が用量依存的に増加した． 300 mg を服用

した患者で発現率の増加が認められた．血液量減少に関連する副作用をも大きく増加させる

3 つの因子は，ループ利尿薬の使用，中等度腎機能障害（eGFR が 30 mL/分/1.73 m2 以上


52

60 mL/分/1.73 m2 未満）及び年齢が 75 歳以上であった（表 2）［「用法・用量」（2.2），「警告及

び使用上の注意」（5.1）及び「特別な集団における使用」（8.5 及び 8.6）参照］．

表 2：血液量減少に関連する副作用が少なくとも 1 件発現した患者の割合（8 つの臨床試験

の統合結果）

ベースライン値の特徴

比較対照群＊

%

INVOKANA 100 mg

%

INVOKANA 300 mg

%

集団全体 1.5% 2.3% 3.4%

年齢が 75 歳以上† 2.6% 4.9% 8.7%

eGFR が 60 mL/分/1.73 m2 未満† 2.5% 4.7% 8.1%

ループ利尿薬の使用† 4.7% 3.2% 8.8%

* プラセボ群及び実薬対照群を含む．

† 上記のリスク因子のうち，2 つ以上を有する患者も存在し得る．

腎機能障害

INVOKANA は，血清クレアチニンの用量依存的な上昇及びそれに随伴する推定 GFR の低下

と関連している（表 3）．ベースライン値で腎機能障害が中等度であった患者では平均変化量

がより大きかった．


53

表 3：4 つのプラセボ対照試験及び中等度腎機能障害試験の統合における INVOKANA に

よる血清クレアチニン及び eGFR の変化量

プラセボ

N=646

INVOKAN

A 100 mg

N=833

INVOKA

NA

300 mg

N=834

4 つのプラセ

ボ対照試験

の統合

ベースライン

値

クレアチニン（mg/dL） 0.84 0.82 0.82

eGFR（mL/分/1.73 m2） 87.0 88.3 88.8

6 週目の変化

量

クレアチニン（mg/dL） 0.01 0.03 0.05

eGFR（mL/分/1.73 m2） -1.6 -3.8 -5.0

投与終了時の

変化量＊

クレアチニン（mg/dL） 0.01 0.02 0.03

eGFR（mL/分/1.73 m2） -1.6 -2.3 -3.4

プラセボ

N=90

INVOKANA

100 mg

N=90

INVOKAN

A 300 mg

N=89

中等度腎機

能障害試験

ベースライン

値

クレアチニン（mg/dL） 1.61 1.62 1.63

eGFR（mL/分/1.73 m2） 40.1 39.7 38.5

3 週目の変化

量

クレアチニン（mg/dL） 0.03 0.18 0.28

eGFR（mL/分/1.73 m2） -0.7 -4.6 -6.2

投与終了時の

変化量＊

クレアチニン（mg/dL） 0.07 0.16 0.18

eGFR（mL/分/1.73 m2） -1.5 -3.6 -4.0

＊ 26 週目，mITT LOCF 集団

ベースラインで腎機能が正常又は軽度障害であった患者における 4 つのプラセボ対照試験の

統合では，重要な腎機能低下（eGFR が 80 mL/分/1.73 m2 未満かつベースライン値より 30%超

の低下と定義）が少なくとも 1 件発現した患者の割合は，プラセボで 2.1%，INVOKANA 100 mg

で 2.0%，INVOKANA 300 mg で 4.1%であった．投与終了時では，プラセボで 0.5%，INVOKANA

100 mg で 0.7%，INVOKANA 300 mg で 1.4%に重要な腎機能低下が認められた．

中等度腎機能障害を有し，ベースラインでの eGFR が 30 mL/分/1.73 m2 以上 50 mL/分/1.73 m2

未満（ベースライン値での平均 eGFR は 39 mL/分/1.73 m2）の患者を対象として実施された試

験［「臨床試験」（14.3）参照］では，重要な腎機能低下（eGFR が 80 mL/分/1.73 m2 未満かつ

ベースライン値より 30%超の低下と定義）が少なくとも 1 件発現した患者の割合は，プラセ

ボで 6.9%，INVOKANA 100 mg で 18%，INVOKANA 300 mg で 22.5%であった．投与終了時で

は，プラセボで 4.6%，INVOKANA 100 mg で 3.4%，INVOKANA 300 mg で 3.4%に重要な腎機

能低下が認められた．中等度腎機能障害を有し，ベースラインでの eGFR が 30 mL/分/1.73 m2


54

以上 60 mL/分/1.73 m2未満（ベースライン値での平均 eGFRは 48 mL/分/1.73 m2）の患者（N=1085）

における統合集団では，このような事象の全体的な発現率は専用の試験よりも低かったが，プ

ラセボと比較して重要な腎機能低下のエピソードの用量依存的な増加がこの場合でも認めら

れた．

特に中等度腎機能障害を有する患者で，INVOKANA の使用が腎関連副作用（血中クレアチニ

ン上昇，糸球体濾過率減少，腎機能障害及び急性腎不全等）の発現率増加と関連していた．

中等度腎機能障害を有する患者での統合解析において，腎関連副作用の発現率は，プラセボで

3.7%，INVOKANA 100 mg で 8.9%，INVOKANA 300 mg で 9.3%であった．中止に至った腎関

連有害事象は，プラセボで 1.0%，INVOKANA 100 mg で 1.2%，INVOKANA 300 mg で 1.6%で

あった［「警告及び使用上の注意」（5.2）参照］．

生殖器真菌感染

4 つのプラセボ対照試験の統合において，女性生殖器真菌感染（外陰腟真菌感染，外陰部腟カ

ンジダ症，外陰腟炎等）は，プラセボ，INVOKANA 100 mg 及び INVOKANA 300 mg が投与さ

れた女性で，それぞれ 3.2%，10.4%，11.4%に発現した．生殖器真菌感染の既往を有する患者

では，INVOKANA 投与にて生殖器真菌感染が発現する傾向が高かった．INVOKANA 投与に

て生殖器真菌感染が発現した女性患者では，再発する傾向が高く，経口又は局所の抗真菌薬及

び抗菌薬の処置を必要とした［警告及び使用上の注意（5.5）を参照］．

4 つのプラセボ対照臨床試験の統合において，男性生殖器真菌感染（カンジダ性亀頭炎，亀頭

包皮炎等）は，プラセボ，INVOKANA 100 mg 及び INVOKANA 300 mg が投与された男性で，

それぞれ 0.6%，4.2%，3.7%に発現した．割礼を受けていない男性及び亀頭炎又は亀頭包皮炎

の既往を有する男性では，生殖器真菌感染がより多く発現した．INVOKANA 投与にて生殖器

真菌感染が発現した男性患者では，感染を再発する傾向が高く（INVOKANA の 22%に対し,

プラセボではなし），対照薬を服用した患者より経口又は局所の抗真菌薬及び抗菌薬の処置を

必要とした．8 つの対照試験の統合解析において，INVOKANA が投与された割礼を受けてい

ない男性患者の 0.3%に包茎が報告され，0.2%に包茎治療を目的とした環状切除が必要とされ

た［警告及び使用上の注意（5.5）を参照］．

低血糖

すべての臨床試験において，低血糖は，症状の有無にかかわらず，生化学的な低血糖（血糖値

が 70 mg/dL 以下）が確認されたすべての事象と定義した．高度な低血糖は，患者が回復のた

めに他人の補助を必要とする低血糖，意識消失又は発作の経験を伴う低血糖に合致する事象と

して定義した（血糖値低下の生化学的根拠が得られているか否かにかかわらず）．個々の臨床

試験において［臨床試験（14）を参照］，INVOKANA をインスリン又はスルホニル尿素薬と


55

併用した場合，低血糖エピソードの発現率は高かった（表 4）［警告及び使用上の注意（5.4）

を参照］．

表 4：対照臨床試験における低血糖*発現率

単剤療法

（26 週）

プラセボ

（N=192）

INVOKANA 100 mg

（N=195）

INVOKANA 300 mg

（N=197）

全体［N（%）］ 5 (2.6) 7 (3.6) 6 (3.0)

メトホルミンとの併用

（26 週）

プラセボ

+メトホルミン

（N=183）

INVOKANA 100 mg

+メトホルミン

（N=386）

INVOKANA 300 mg

+メトホルミン

（N=367）

全体［N（%）］ 3 (1.6) 16 (4.3) 17 (4.6)

高度［N（%）］† 0 (0) 1 (0.3) 1 (0.3)

メトホルミンとの併用

（52 週）

グリメピリド

+メトホルミン

（N=482）

INVOKANA 100 mg

+メトホルミン

（N=483）

INVOKANA 300 mg

+メトホルミン

（N=485）

全体［N（%）］ 165 (34.2) 27 (5.6) 24 (4.9)

高度［N（%）］† 15 (3.1) 2 (0.4) 3 (0.6)

スルホニル尿素薬との併用

（18 週）

プラセボ

+スルホニル尿素薬

（N=69）

INVOKANA 100 mg


（N=74）

INVOKANA 300 mg


（N=72）

全体［N（%）］ 4 (5.8) 3 (4.1) 9 (12.5)

メトホルミン+スルホニル

尿素薬との併用

（26 週）

プラセボ

+メトホルミン


（N=156）

INVOKANA 100 mg

+メトホルミン


（N=157）

INVOKANA 300 mg

+メトホルミン


（N=156）

全体［N（%）］ 24 (15.4) 43 (27.4) 47 (30.1)

高度［N（%）］† 1 (0.6) 1 (0.6) 0

メトホルミン+スルホニル

尿素薬との併用

（52 週）

シタグリプチン

+メトホルミン


（N=378）

INVOKANA 300 mg

+メトホルミン


（N=377）

全体［N（%）］ 154 (40.7) 163 (43.2)

高度［N（%）］† 13 (3.4) 15 (4.0)

メトホルミン+ピオグリタ

ゾンとの併用

（26 週）

プラセボ

+メトホルミン

+ピオグリタゾン

INVOKANA 100 mg

+メトホルミン


INVOKANA 300 mg

+メトホルミン



56

表 4：対照臨床試験における低血糖*発現率

（N=115）（N=113）（N=114）

全体［N（%）］ 3 (2.6) 3 (2.7) 6 (5.3)

インスリンとの併用

（18 週）

プラセボ

（N=565）

INVOKANA 100 m

（N=566）

INVOKANA 300 mg

（N=587）

全体［N（%）］ 208 (36.8) 279 (49.3) 285 (48.6)

高度［N（%）］† 14 (2.5) 10 (1.8) 16 (2.7)

* intention-to-treat 解析集団において生化学的根拠のあるエピソード又は高度な低血糖に基づく低血糖の事

象を 1 回以上経験した患者数

† 高度な低血糖エピソードは，患者の回復のために他人の補助が必要となる場合，意識消失又は発作を伴

った場合として定義された（血糖値低下の生化学的根拠が得られているか否かにかかわらず）．

臨床検査

血清カリウムの上昇

中等度腎機能障害を有する患者を対象とした試験において，INVOKANA の投与開始後早期（す

なわち 3 週以内）に用量に依存した一過性の平均血清カリウムの上昇が認められた［臨床試験

（14.3）を参照］．本試験において，5.4 mEq/L 超かつベースライン値から 15%超の血清カリウ

ムの上昇が，プラセボ，INVOKANA 100 mg 及び INVOKANA 300 mg が投与された患者で，そ

れぞれ 16.1%，12.4%，27.0%に発現した．より高度な上昇（すなわち 6.5 mEq/L 以上）は，プ

ラセボ，INVOKANA 100 mg 及び INVOKANA 300 mg が投与された患者で，それぞれ 1.1%，

2.2%，2.2%に発現した．中等度腎機能障害を有する患者において，カリウムの上昇は，ベー

スライン値でカリウムが高かった患者，カリウム排泄量を減少させる薬剤（カリウム保持性利

尿薬，アンジオテンシン変換酵素阻害薬及びアンジオテンシン受容体遮断薬等）を使用してい

た患者で，より多く認められた［警告及び使用上の注意（5.2 及び 5.3）を参照］．

血清マグネシウムの上昇

用量に依存した血清マグネシウムの上昇が，INVOKANA の投与開始後早期（すなわち 6 週以

内）に認められ，投与期間を通じて上昇した状態が続いた．4 つのプラセボ対照試験の統合に

おいて，血清マグネシウムレベルの平均変化量は，プラセボで-0.6%であったのに対し，

INVOKANA 100 mg 及び INVOKANA 300 mg ではそれぞれ 8.1%と 9.3%であった．中等度腎機

能障害を有する患者を対象とした試験において［臨床試験（14.3）を参照］，血清マグネシウ

ムレベルは，プラセボ，INVOKANA 100 mg 及び INVOKANA 300 mg でそれぞれ 0.2%，9.2%，

14.8%上昇した．

血清リンの上昇

INVOKANA の用量に依存した血清リンレベルの上昇が認められた．4 つのプラセボ対照試験

の統合において，血清リンレベルの平均変化量は，プラセボで 1.5%であったのに対し，


57

INVOKANA 100 mg 及び INVOKANA 300 mg ではそれぞれ 3.6%と 5.1%であった．中等度腎機

能障害を有する患者を対象とした試験において［臨床試験（14.3）を参照］，平均血清リンレ

ベルは，プラセボ，INVOKANA 100 mg 及び INVOKANA 300 mg で，それぞれ 1.2%，5.0%，

9.3%上昇した．

低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）及び非高比重リポ蛋白コレステロール（非 HDL-C）

の上昇

4 つのプラセボ対照試験の統合において，INVOKANA の用量に依存した LDL-C の上昇が認め

られた．LDL C のプラセボの対するベースライン値からの平均変化量（変化率）は，INVOKANA

100 mg 及び INVOKANA 300 mg で，それぞれ 4.4 mg/dL（4.5%）及び 8.2 mg/dL（8.0%）であ

った．各投与群にわたる LDL-C レベルの平均ベースライン値は 104 から 110 mg/dL であった

［警告及び使用上の注意（5.7）を参照］．

INVOKANA の用量に依存した非 HDL-C の上昇が認められた．非 HDL-C のプラセボの対する

ベースライン値からの平均変化量（変化率）は，INVOKANA 100 mg 及び INVOKANA 300 mg

で，それぞれ 2.1 mg/dL（1.5%）及び 5.1 mg/dL（3.6%）であった．各投与群にわたる非 HDL-C

レベルの平均ベースライン値は 140 から 147 mg/dL であった．

ヘモグロビンの増加

4 つのプラセボ対照試験の統合において，ヘモグロビンのベースライン値からの平均変化量

（変化率）は，プラセボで-0.18 g/dL（-1.1%），INVOKANA 100 mg で 0.47 g/dL（3.5%），

INVOKANA 300 mg で 0.51 g/dL（3.8%）であった．各投与群にわたるヘモグロビンの平均ベ

ースライン値は約 14.1 g/dL であった．投与終了時で，ヘモグロビンが正常上限を上回ってい

たのは，プラセボ，INVOKANA 100 mg 及び INVOKANA 300 mg でそれぞれ 0.8%，4.0%，2.7%

であった．

7 薬物相互作用

7.1 UGT 酵素誘導剤

リファンピン：カナグリフロジンと様々な UGT 酵素の非選択的誘導剤（UGT1A9，UGT2B4

含む）であるリファンピンとの併用では，カナグリフロジンの濃度時間曲線下面積（AUC）

が 51%減少した．このカナグリフロジンの曝露量の減少は，有効性を減弱させる可能性があ

る．これらの UGT の誘導剤（リファンピン，フェニトイン，フェノバルビタール，リトナビ

ル等）を INVOKANA（カナグリフロジン）と併用投与しなければならない場合は，患者が

INVOKANA の 1 日 1 回 100 mg 投与に現時点で忍容性を示し，eGFR が 60 mL/分/1.73 m2 以上

であり，かつ，追加の血糖コントロールが必要な場合，300 mg 1 日 1 回投与への増量を検討す

る．追加の血糖コントロールを必要とし，eGFR が 45 mL/分/1.73 m2 以上 60 mL/分/1.73 m2 未

満で UGT 誘導剤を併用している患者に対しては，他の高血糖療法を検討すること［用法・用


58

量（2.3）及び臨床薬理（12.3）を参照］．

7.2 ジゴキシン

INVOKANA 300 mg の併用投与により，ジゴキシンの AUC 及び平均大血漿中濃度（Cmax）

の増加が認められた（それぞれ 20%及び 36%）［臨床薬理（12.3）を参照］．ジゴキシンと併用

して INVOKANA を服用している患者は，適切にモニターすること．

8 特別な集団における使用

8.1 妊娠

催奇形性作用

妊娠カテゴリーC

妊娠女性を対象とした INVOKANA の適切な対照試験は実施されていない．ラットの試験で得

られた結果から，カナグリフロジンは腎臓の発達及び成熟に影響を与える可能性がある．幼若

ラットの試験では，腎重量の増加及び腎盂と腎尿細管の拡張が，用量 300 mg からの臨床曝露

量の 0.5 倍以上で明らかになった［非臨床毒性（13.2）を参照］．

これらの結果は，動物発達期間中の薬剤曝露に伴って発現したが，この期間はヒトの発達では

妊娠第 2 後期及び第 3 期に相当する．妊娠期間中，特に妊娠第 2 期及び第 3 期では，適切な代

替療法を検討すること．INVOKANA の妊娠中の使用は，潜在的ベネフィットが胎児に対する

潜在的リスクを上回る場合に限ること．

8.3 授乳婦

INVOKANA がヒト乳汁中に分泌されるかどうかは不明である．INVOKANA は，母体血漿中

より 1.4 倍高いレベルで授乳期ラットの乳汁中に分泌される．INVOKANA に直接曝露した幼

若ラットのデータから，成熟期に発達している腎臓に対するリスク（腎盂及び腎尿細管の拡張）

が示された．ヒトの腎臓の成熟は子宮内及び生後 2 年間で起こり，授乳期の曝露が生じた際に

は，発達中のヒトの腎臓にリスクをもたらす可能性がある．多くの薬剤はヒト乳汁中に分泌さ

れ，INVOKANA が乳児に重篤な副作用をもたらす可能性があるため，母体に対する本剤の重

要性を考慮し，授乳を中止するか，INVOKANA による治療を中止するかを決定すること［非

臨床毒性（13.2）を参照］．

8.4 小児への使用

18 歳未満の小児患者における INVOKANA の安全性及び有効性は確立されていない．

8.5 高齢者への使用

INVOKANA の 9 つの臨床試験において，65 歳以上の患者 2034 例及び 75 歳以上の患者 345 例

が INVOKANA に曝露した［臨床試験（14.3）を参照］．65 歳以上の患者では，特に，1 日用


59

量が 300 mg の場合で INVOKANA 投与に伴う血液量減少に関連する副作用（低血圧，体位性

めまい，起立性低血圧，失神，脱水等）の発現率が非高齢患者と比較して高く，75 歳以上の

患者では，より顕著な発現率の増加が認められた［用法・用量（2.1）及び副作用（6.1）を参

照］．プラセボに対する INVOKANA の HbA1c 減少は，非高齢患者と比較して高齢患者の方が

小さかった（65 歳以上；プラセボに対して INVOKANA 100 mg で-0.61%，INVOKANA 300 mg

で-0.74%，非高齢者；プラセボに対して INVOKANA 100 mg で-0.72%，INVOKANA 300 mg で

-0.87%）．

8.6 腎機能障害

INVOKANA の有効性及び安全性が中等度腎機能障害（eGFR 30 mL/分/1.73 m2 以上

50 mL/分/1.73 m2 未満）を有する患者が含まれた試験で評価された［臨床試験（14.3）を参照］．

これらの患者では，軽度腎機能障害を有する患者又は腎機能正常の患者（eGFR が

60 mL/分/1.73 m2 以上）と比較して，全体的に血糖に対する有効性が低く，血液量減少に関連

する副作用，腎関連副作用及び eGFR 低下の発現率が高かった．INVOKANA 300 mg が投与さ

れた患者では，カリウム上昇を経験する傾向が高かった［用法・用量（2.2），警告及び使用上

の注意（5.1，5.2，5.3）及び副作用（6.1）を参照］．

高度腎機能障害（eGFR が 30 mL/分/1.73 m2 未満）を有する患者，ESRD を有する患者又は透

析を受けている患者における INVOKANA の有効性及び安全性は確立されていない．これらの

患者集団では，INVOKANA の有効性は期待されない［禁忌（4）及び臨床薬理（12.3）を参照］．

8.7 肝機能障害

軽度又は中等度の肝機能障害を有する患者での用量調節の必要はない．高度肝機能障害を有す

る患者での INVOKANA 使用は検討されていないため，推奨されない［臨床薬理（12.3）を参

照］．

10 過量投与

INVOKANA（カナグリフロジン）の臨床開発プログラム期間中に過量投与の報告はなかった．

過量投与が生じた場合は，Poison Control Center に連絡すること．消化管から吸収されていな

い物質の除去等，通常の対症手段をとり，臨床的モニタリングを行い，患者の状態に応じて対

症療法を開始することも適切である．カナグリフロジンは，4 時間の血液透析ではほとんど除

去されない．カナグリフロジンの腹膜透析による透析除去は期待されない．


60

1.6.3 EU 添付文書

承認時の EU 添付文書の原文と和訳の概要を添付する．


61

1.6.3.1 EU 添付文書原文

1

ANNEX I

SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS

62

2

This medicinal product is subject to additional monitoring. This will allow quick identification of new safety information. Healthcare professionals are asked to report any suspected adverse reactions. See section 4.8 for how to report adverse reactions.

1. NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT

Invokana 100 mg film-coated tablets

2. QUALITATIVE AND QUANTITATIVE COMPOSITION

Each tablet contains canagliflozin hemihydrate, equivalent to 100 mg canagliflozin.

Excipient(s) with known effect:

Each tablet contains 39.2 mg lactose.

For the full list of excipients, see section 6.1.

3. PHARMACEUTICAL FORM

Film-coated tablet (tablet).

- The tablet is yellow, capsule-shaped, approximately 11 mm in length, immediate-release and film-coated, with “CFZ” on one side and “100” on the other side.

4. CLINICAL PARTICULARS

4.1 Therapeutic indications

Invokana is indicated in adults aged 18 years and older with type 2 diabetes mellitus to improve glycaemic control as:

Monotherapy

When diet and exercise alone do not provide adequate glycaemic control in patients for whom the use of metformin is considered inappropriate due to intolerance or contraindications.

Add-on therapy

Add-on therapy with other glucose-lowering medicinal products including insulin, when these, together with diet and exercise, do not provide adequate glycaemic control (see sections 4.4, 4.5, and 5.1 for available data on different add-on therapies).

4.2 Posology and method of administration

Posology

The recommended starting dose of canagliflozin is 100 mg once daily. In patients tolerating canagliflozin 100 mg once daily who have an eGFR ≥ 60 mL/min/1.73 m2 or CrCl ≥ 60 mL/min and need tighter glycaemic control, the dose can be increased to 300 mg once daily (see below and section 4.4).

63

3

Care should be taken when increasing the dose in patients ≥ 75 years of age, patients with known cardiovascular disease, or other patients for whom the initial canagliflozin-induced diuresis poses a risk (see section 4.4). In patients with evidence of volume depletion, correcting this condition prior to initiation of canagliflozin is recommended (see section 4.4).

When canagliflozin is used as add-on therapy with insulin or an insulin secretagogue(e.g., sulphonylurea), a lower dose of insulin or the insulin secretagogue may be considered to reduce the risk of hypoglycaemia (see sections 4.5 and 4.8).

Elderly (≥ 65 years old)Renal function and risk of volume depletion should be taken into account (see section 4.4).

Patients with renal impairmentFor patients with an eGFR 60 mL/min/1.73 m2 to < 90 mL/min/1.73 m2 or CrCl 60 mL/min to < 90 mL/min, no dose adjustment is needed.

Canagliflozin should not be initiated in patients with an eGFR < 60 mL/min/1.73 m2 or CrCl < 60 mL/min. In patients tolerating canagliflozin whose eGFR falls persistently below 60 mL/min/1.73 m2 or CrCl 60 mL/min, the dose of canagliflozin should be adjusted to or maintained at 100 mg once daily. Canagliflozin should be discontinued when eGFR is persistently below 45 mL/min/1.73 m2 or CrCl persistently below 45 mL/min (see sections 4.4, 4.8, 5.1, and 5.2).

Canagliflozin should also not be used in patients with end stage renal disease (ESRD) or in patients on dialysis as it is not expected to be effective in such populations (see sections 4.4 and 5.2).

Patients with hepatic impairmentFor patients with mild or moderate hepatic impairment, no dose adjustment is required.

Canagliflozin has not been studied in patients with severe hepatic impairment and is not recommended for use in these patients (see section 5.2).

Paediatric populationThe safety and efficacy of canagliflozin in children under 18 years of age have not yet been established. No data are available.

Method of administration

Invokana should be taken orally once a day, preferably before the first meal of the day. Tablets should be swallowed whole.

If a dose is missed, it should be taken as soon as the patient remembers; however, a double dose should not be taken on the same day.

4.3 Contraindications

Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients listed in section 6.1.

4.4 Special warnings and precautions for use

General

Invokana has not been studied in patients with type 1 diabetes and is therefore not recommended for use in these patients.

Invokana should not be used for the treatment of diabetic ketoacidosis as it is not effective in this setting.

64

4

Use in patients with renal impairment

The efficacy of canagliflozin is dependent on renal function, and efficacy is reduced in patients who have moderate renal impairment and likely absent in patients with severe renal impairment (see section 4.2).

In patients with an eGFR < 60 mL/min/1.73 m2 or CrCl < 60 mL/min, a higher incidence of adverse reactions associated with volume depletion (e.g., postural dizziness, orthostatic hypotension, hypotension) was reported, particularly with the 300 mg dose. In addition, in such patients more events of elevated potassium and greater increases in serum creatinine and blood urea nitrogen (BUN) were reported (see section 4.8).

Therefore, the canagliflozin dose should be limited to 100 mg once daily in patients with eGFR < 60 mL/min/1.73 m2 or CrCl < 60 mL/min and canagliflozin should not be used in patients with an eGFR < 45 mL/min/1.73 m2 or CrCl < 45 mL/min (see section 4.2). Canagliflozin has not been studied in severe renal impairment (eGFR < 30 mL/min/1.73 m2 or CrCl < 30 mL/min) or ESRD.

Monitoring of renal function is recommended as follows:- Prior to initiation of canagliflozin and at least annually, thereafter (see sections 4.2, 4.8, 5.1, and

5.2)- Prior to initiation of concomitant medicinal products that may reduce renal function and

periodically thereafter- For renal function approaching moderate renal impairment, at least 2 times to 4 times per year.

If renal function falls persistently below eGFR 45 mL/min/1.73 m2 or CrCl < 45 mL/min, canagliflozin treatment should be discontinued.

Use in patients at risk for adverse reactions related to volume depletion

Due to its mechanism of action, canagliflozin, by increasing urinary glucose excretion (UGE) induces an osmotic diuresis, which may reduce intravascular volume and decrease blood pressure (see section 5.1). In controlled clinical studies of canagliflozin, increases in adverse reactions related to volume depletion (e.g., postural dizziness, orthostatic hypotension, or hypotension) were seen more commonly with the 300 mg dose and occurred most frequently in the first three months (see section 4.8).

Caution should be exercised in patients for whom a canagliflozin-induced drop in blood pressure could pose a risk, such as patients with known cardiovascular disease, patients with an eGFR < 60 mL/min/1.73 m2, patients on anti-hypertensive therapy with a history of hypotension, patients on diuretics, or elderly patients (≥ 65 years of age) (see sections 4.2 and 4.8).

Due to volume depletion, generally small mean decreases in eGFR were seen within the first 6 weeks of treatment initiation with canagliflozin. In patients susceptible to greater reductions in intravascular volume as described above, larger decreases in eGFR (> 30%) were sometimes seen, which subsequently improved, and infrequently required interruption of treatment with canagliflozin (see section 4.8).

Patients should be advised to report symptoms of volume depletion. Canagliflozin is not recommended for use in patients receiving loop diuretics (see section 4.5) or who are volume depleted, e.g., due to acute illness (such as gastrointestinal illness).

For patients receiving canagliflozin, in case of intercurrent conditions that may lead to volume depletion (such as a gastrointestinal illness), careful monitoring of volume status (e.g., physical examination, blood pressure measurements, laboratory tests including renal function tests), and serum electrolytes is recommended. Temporary interruption of treatment with canagliflozin may be considered for patients who develop volume depletion while on canagliflozin therapy until the condition is corrected. If interrupted, consideration should be given to more frequent glucose monitoring.

65

5

Elevated haematocrit

Haematocrit increase was observed with canagliflozin treatment (see section 4.8); therefore, caution in patients with already elevated haematocrit is warranted.

Elderly (≥ 65 years old)

Elderly patients may be at a greater risk for volume depletion, are more likely to be treated with diuretics, and to have impaired renal function. In patients ≥ 75 years of age, a higher incidence of adverse reactions associated with volume depletion (e.g., postural dizziness, orthostatic hypotension, hypotension) was reported. In addition, in such patients greater decreases in eGFR were reported (see sections 4.2 and 4.8).

Genital mycotic infections

Consistent with the mechanism of sodium glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibition with increased UGE, vulvovaginal candidiasis in females and balanitis or balanoposthitis in males were reported in clinical trials (see section 4.8). Male and female patients with a history of genital mycotic infections were more likely to develop an infection. Balanitis or balanoposthitis occurred primarily in uncircumcised male patients. In rare instances, phimosis was reported and sometimes circumcision was performed. The majority of genital mycotic infections were treated with topical antifungal treatments, either prescribed by a healthcare professional or self-treated while continuing therapy with Invokana.

Cardiac failure

Experience in New York Heart Association (NYHA) class III is limited, and there is no experience in clinical studies with canagliflozin in NYHA class IV.

Urine laboratory assessments

Due to its mechanism of action, patients taking canagliflozin will test positive for glucose in their urine.

Lactose intolerance

The tablets contain lactose. Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency, or glucose-galactose malabsorption should not take this medicinal product.

4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction

Pharmacodynamic interactions

DiureticsCanagliflozin may add to the effect of diuretics and may increase the risk of dehydration and hypotension (see section 4.4).

Insulin and insulin secretagoguesInsulin and insulin secretagogues, such as sulphonylureas, can cause hypoglycaemia. Therefore, a lower dose of insulin or an insulin secretagogue may be required to reduce the risk of hypoglycaemia when used in combination with canagliflozin (see sections 4.2 and 4.8).

66

6

Pharmacokinetic interactions

Effects of other medicinal products on canagliflozinThe metabolism of canagliflozin is primarily via glucuronide conjugation mediated by UDP glucuronosyl transferase 1A9 (UGT1A9) and 2B4 (UGT2B4). Canagliflozin is transported by P-glycoprotein (P-gp) and Breast Cancer Resistance Protein (BCRP).

Enzyme inducers (such as St. John’s wort [Hypericum perforatum], rifampicin, barbiturates, phenytoin, carbamazepine, ritonavir, efavirenz) may give rise to decreased exposure of canagliflozin. Following co-administration of canagliflozin with rifampicin (an inducer of various active transporters and drug-metabolising enzymes), 51% and 28% decreases in canagliflozin systemic exposure (AUC) and peak concentration (Cmax) were observed. These decreases in exposure to canagliflozin may decrease efficacy.

If a combined inducer of these UGT enzymes and transport proteins must be co-administered with canagliflozin, monitoring of glycaemic control to assess response to canagliflozin is appropriate. If an inducer of these UGT enzymes must be co-administered with canagliflozin, increasing the dose to 300 mg once daily may be considered if patients are currently tolerating canagliflozin 100 mg once daily, have an eGFR ≥ 60 mL/min/1.73 m2 or CrCl ≥ 60 mL/min, and require additional glycaemic control. In patients with an eGFR 45 mL/min/1.73 m2 to < 60 mL/min/1.73 m2 or CrCl 45 mL/min to < 60 mL/min taking canagliflozin 100 mg who are receiving concurrent therapy with a UGT enzyme inducer and who require additional glycaemic control, other glucose-lowering therapies should be considered (see sections 4.2 and 4.4).

Cholestyramine may potentially reduce canagliflozin exposure. Dosing of canagliflozin should occur at least 1 hour before or 4-6 hours after administration of a bile acid sequestrant to minimise possible interference with their absorption.

Interaction studies suggest that the pharmacokinetics of canagliflozin are not altered by metformin, hydrochlorothiazide, oral contraceptives (ethinyl estradiol and levonorgestrol), ciclosporin, and/or probenecid.

Effects of canagliflozin on other medicinal productsDigoxin: The combination of canagliflozin 300 mg once daily for 7 days with a single dose of digoxin 0.5 mg followed by 0.25 mg daily for 6 days resulted in a 20% increase in AUC and a 36% increase in Cmax of digoxin, probably due to inhibition of P-gp. Canagliflozin has been observed to inhibit P-gp in vitro. Patients taking digoxin or other cardiac glycosides (e.g., digitoxin) should be monitored appropriately.

Dabigatran: The effect of concomitant administration of canagliflozin (a weak P-gp inhibitor) on dabigatran etexilate (a P-gp substrate) has not been studied. As dabigatran concentrations may be increased in the presence of canagliflozin, monitoring (looking for signs of bleeding or anaemia) should be exercised when dabigatran is combined with canagliflozin.

Simvastatin: The combination of canagliflozin 300 mg once daily for 6 days with a single dose of simvastatin (CYP3A4 substrate) 40 mg resulted in a 12% increase in AUC and a 9% increase in Cmax

of simvastatin and an 18% increase in AUC and a 26% increase in Cmax of simvastatin acid. The increases in simvastatin and simvastatin acid exposures are not considered clinically relevant.

Inhibition of BCRP by canagliflozin cannot be excluded at an intestinal level and increased exposure may therefore occur for drugs transported by BCRP, e.g. certain statins like rosuvastatin and some anti-cancer agents.

In interaction studies, canagliflozin at steady-state had no clinically relevant effect on the pharmacokinetics of metformin, oral contraceptives (ethinyl estradiol and levonorgestrol), glibenclamide, paracetamol, hydrochlorothiazide, or warfarin.

67

7

4.6 Fertility, pregnancy and lactation

Pregnancy

There are no data from the use of canagliflozin in pregnant women. Studies in animals have shown reproductive toxicity (see section 5.3).

Canagliflozin should not be used during pregnancy. When pregnancy is detected, treatment with canagliflozin should be discontinued.

Breast-feeding

It is unknown whether canagliflozin and/or its metabolites are excreted in human milk. Available pharmacodynamic/toxicological data in animals have shown excretion of canagliflozin/metabolites in milk, as well as pharmacologically mediated effects in nursing offspring and juvenile rats exposed to canagliflozin (see section 5.3). A risk to newborns/infants cannot be excluded. Canagliflozin should not be used during breast-feeding.

Fertility

The effect of canagliflozin on fertility in humans has not been studied. No effects on fertility were observed in animal studies (see section 5.3).

4.7 Effects on ability to drive and use machines

Canagliflozin has no or negligible influence on the ability to drive and use machines. However, patients should be alerted to the risk of hypoglycaemia when canagliflozin is used as add-on therapy with insulin or an insulin secretagogue, and to the elevated risk of adverse reactions related to volume depletion, such as postural dizziness (see sections 4.2, 4.4 and 4.8).

4.8 Undesirable effects

Summary of the safety profile

The safety of canagliflozin was evaluated in 10,285 patients with type 2 diabetes, including 3,139 patients treated with canagliflozin 100 mg and 3,506 patients treated with canagliflozin 300 mg, who received medicinal product in nine double-blind, controlled phase 3 clinical studies.

The primary assessment of safety and tolerability was conducted in a pooled analysis (n=2,313) of four 26-week placebo-controlled clinical studies (monotherapy and add-on therapy with metformin, metformin and a sulphonylurea, and metformin and pioglitazone). The most commonly reported adverse reactions during treatment were hypoglycaemia in combination with insulin or a sulphonylurea, vulvovaginal candidiasis, urinary tract infection, and polyuria or pollakiuria (i.e., urinary frequency). Adverse reactions leading to discontinuation of ≥ 0.5% of allcanagliflozin-treated patients in these studies were vulvovaginal candidiasis (0.7% of female patients) and balanitis or balanoposthitis (0.5% of male patients). Additional safety analyses (including long-term data) from data across the entire canagliflozin programme (placebo- and active-controlled studies) were conducted to assess reported adverse reactions in order to identify adverse reactions (see table 1) (see sections 4.2 and 4.4).

Tabulated list of adverse reactions

Adverse reactions in table 1 are based on the pooled analysis of the four 26-week placebo-controlled studies (n=2,313) described above. Adverse reactions listed below are classified according to frequency and system organ class (SOC). Frequency categories are defined according to the following convention: very common ( 1/10), common (≥ 1/100 to < 1/10), uncommon (≥ 1/1,000 to < 1/100), rare (≥ 1/10,000 to < 1/1,000), very rare (< 1/10,000), not known (cannot be estimated from the

68

8

available data).

Table 1: Frequency of adverse reactions (MedDRA) in placebo-controlled studiesa

System Organ ClassFrequency

Adverse reaction

Metabolism and nutrition disordersvery common Hypoglycaemia in combination with insulin or

sulphonylurea

uncommon Dehydration*Nervous system disordersuncommon Dizziness postural*, Syncope*Vascular disordersuncommon Hypotension*, Orthostatic hypotension*Gastrointestinal disorderscommon Constipation, Thirstb, NauseaSkin and subcutaneous tissue disordersuncommon Rashc, UrticariaRenal and urinary disorderscommon Polyuria or Pollakiuriad, Urinary tract infectione

Reproductive system and breast disordersvery common Vulvovaginal candidiasis**, f

common Balanitis or balanoposthitis**, g

Investigationscommon Dyslipidemiah, Haematocrit increased**,i

uncommon Blood creatinine increased**, j, Blood urea increased **, k, Blood potassium increased**, l, Blood phosphate increased m

* Related to volume depletion; see section 4.4.** See section 4.4.a

Safety data profiles from individual pivotal studies (including studies in moderately renally impaired patients; older patients [≥ 55 years of age to ≤ 80 years of age]; patients with increased CV-risk) were generally consistent with the adverse reactions identified in this table.

bThirst includes the terms thirst, dry mouth, and polydipsia.

cRash includes the terms rash erythematous, rash generalised, rash macular, rash maculopapular, rash papular, rash pruritic, rash pustular, and rash vesicular.

dPolyuria or pollakiuria includes the terms polyuria, pollakiuria, micturition urgency, nocturia, and urine output increased.

eUrinary tract infection includes the terms urinary tract infection, cystitis, kidney infection, and urosepsis. There was no imbalance among canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg, and placebo for kidney infection or urosepsis.

fVulvovaginal candidiasis includes the terms vulvovaginal candidiasis, vulvovaginal mycotic infection, vulvovaginitis, vaginal infection, vulvitis, and genital infection fungal.

gBalanitis or balanoposthitis includes the terms balanitis, balanoposthitis, balanitis candida, and genital infection fungal.

hMean percent increases from baseline for canagliflozin 100 mg and 300 mg versus placebo, respectively, were total cholesterol 3.4% and 5.2% versus 0.9%; HDL-cholesterol 9.4% and 10.3% versus 4.0%; LDL-cholesterol 5.7% and 9.3% versus 1.3%; non-HDL-cholesterol 2.2% and 4.4% versus 0.7%; triglycerides 2.4% and 0.0% versus 7.6%.

iMean percent changes from baseline in haematocrit were 2.4% and 2.5% for canagliflozin 100 mg and 300 mg, respectively, compared to 0.0% for placebo.

jMean percent changes from baseline in creatinine were 2.8% and 4.0% for canagliflozin 100 mg and 300 mg, respectively, compared to 1.5 % for placebo.

kMean percent changes from baseline in blood urea nitrogen were 17.1% and 18.0% for canagliflozin 100 mg and 300 mg, respectively, compared to 0.0% for placebo.

lMean percent changes from baseline in blood potassium were 0.5% and 1.0% for canagliflozin 100 mg and 300 mg, respectively, compared to 0.6% for placebo.

m Mean percent changes from baseline in serum phosphate were 3.6% and 5.1% for canagliflozin 100 mg and 300 mg, compared to 1.5% for placebo.

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9

Description of selected adverse reactions

Adverse reactions related to volume depletionIn the pooled analysis of the four 26-week, placebo-controlled studies, the incidence of all adverse reactions related to volume depletion (e.g., postural dizziness, orthostatic hypotension, hypotension, dehydration, and syncope) was 1.2% for canagliflozin 100 mg, 1.3% for canagliflozin 300 mg, and 1.1% for placebo. The incidence with canagliflozin treatment in the two active-controlled studies was similar to comparators.

In the dedicated cardiovascular study, where patients were generally older with a higher rate of diabetes complications, the incidences of adverse reactions related to volume depletion were 2.8% with canagliflozin 100 mg, 4.6% with canagliflozin 300 mg, and 1.9% with placebo.

To assess risk factors for these adverse reactions, a larger pooled analysis (N=9,439) of patients fromeight controlled phase 3 studies including both doses of canagliflozin was conducted. In this pooled analysis, patients on loop diuretics, patients with a baseline eGFR 30 mL/min/1.73 m2 to < 60 mL/min/1.73 m2, and patients ≥ 75 years of age had generally higher incidences of these adverse reactions. For patients on loop diuretics, the incidences were 3.2% on canagliflozin 100 mg and 8.8% on canagliflozin 300 mg compared to 4.7% in the control group. For patients with a baseline eGFR 30 mL/min/1.73 m2 to < 60 mL/min/1.73 m2, the incidences were 4.8% on canagliflozin 100 mg and 8.1% on canagliflozin 300 mg compared to 2.6% in the control group. In patients ≥ 75 years of age, the incidences were 4.9% on canagliflozin 100 mg and 8.7% on canagliflozin 300 mg compared to 2.6% in the control group (see sections 4.2 and 4.4).

In the dedicated cardiovascular study and the larger pooled analysis, discontinuations due to adverse reactions related to volume depletion and serious adverse reactions related to volume depletion were not increased with canagliflozin.

Hypoglycaemia in add-on therapy with insulin or insulin secretagoguesThe frequency of hypoglycaemia was low (approximately 4%) among treatment groups, including placebo, when used as monotherapy or as an add-on to metformin. When canagliflozin was added to insulin therapy, hypoglycaemia was observed in 49.3%, 48.2%, and 36.8% of patients treated with canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg, and placebo, respectively, and severe hypoglycaemia occurred in 1.8%, 2.7%, and 2.5% of patients treated with canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg, and placebo, respectively. When canagliflozin was added to a sulphonylurea therapy, hypoglycaemia was observed in 4.1%, 12.5%, and 5.8% of patients treated with canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg, and placebo, respectively (see sections 4.2 and 4.5).

Genital mycotic infectionsVulvovaginal candidiasis (including vulvovaginitis and vulvovaginal mycotic infection) was reported in 10.4% and 11.4% of female patients treated with canagliflozin 100 mg and canagliflozin 300 mg, respectively, compared to 3.2% in placebo-treated female patients. Most reports of vulvovaginal candidiasis occurred during the first four months of treatment with canagliflozin. Among female patients taking canagliflozin, 2.3% experienced more than one infection. Overall, 0.7% of all femalepatients discontinued canagliflozin due to vulvovaginal candidiasis (see section 4.4).

Candidal balanitis or balanoposthitis was reported in 4.2% and 3.7% of male patients treated with canagliflozin 100 mg and canagliflozin 300 mg, respectively, compared to 0.6% in placebo-treated male patients. Among male patients taking canagliflozin, 0.9% had more than one infection. Overall, 0.5% of male patients discontinued canagliflozin due to candidial balanitis or balanoposthitis. In rare instances, phimosis was reported and sometimes circumcision was performed (see section 4.4).

Urinary tract infectionsUrinary tract infections were more frequently reported for canagliflozin 100 mg and 300 mg (5.9% versus 4.3%, respectively) compared to 4.0% with placebo. Most infections were mild to moderate with no increase in the occurrence of serious adverse reactions. Subjects responded to standard

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10

treatments while continuing canagliflozin treatment. The incidence of recurrent infections was not increased with canagliflozin.

Adverse reactions in specific populations

Elderly (≥ 65 years old)In a pooled analysis of eight placebo-controlled and active-controlled studies, the safety profile in elderly patients was generally consistent with younger patients. Patients ≥ 75 years of age had a higher incidence of adverse reactions related to volume depletion (such as postural dizziness, orthostatic hypotension, hypotension) with incidences of 4.9%, 8.7%, and 2.6% on canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg, and in the control group, respectively. Decreases in eGFR (-3.6% and -5.2%) were reported with canagliflozin 100 mg and canagliflozin 300 mg, respectively, compared to the control group (-3.0%) (see sections 4.2 and 4.4).

Patients with renal impairment (eGFR < 60 mL/min/1.73 m2 or CrCl < 60 mL/min)Patients with a baseline eGFR < 60 mL/min/1.73 m2 or CrCl < 60 mL/min had a higher incidence of adverse reactions associated with volume depletion (e.g., postural dizziness, orthostatic hypotension, hypotension) with incidences of 4.7%, 8.1%, and 1.5% on canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg, and placebo, respectively (see sections 4.2 and 4.4).

The overall incidence of elevated serum potassium was higher in patients with moderate renal impairment with incidences of 7.5%, 12.3%, and 8.1% on canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg, and placebo, respectively. In general, elevations were transient and did not require specific treatment.

Increases in serum creatinine of 10-11% and BUN of approximately 12% were observed with both doses of canagliflozin. The proportion of patients with larger decreases in eGFR (> 30%) at any time during treatment was 9.3%, 12.2%, and 4.9% with canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg, and placebo, respectively. At study endpoint, 3.0% of patients treated with canagliflozin 100 mg, 4.0% with canagliflozin 300 mg, and 3.3% with placebo had such decreases (see section 4.4).

Reporting of suspected adverse reactions

Reporting suspected adverse reactions after authorisation of the medicinal product is important. It allows continued monitoring of the benefit/risk balance of the medicinal product. Healthcare professionals are asked to report any suspected adverse reactions via the national reporting system listed in Appendix V.

4.9 Overdose

Single doses up to 1,600 mg of canagliflozin in healthy subjects and canagliflozin 300 mg twice dailyfor 12 weeks in patients with type 2 diabetes were generally well-tolerated.

Therapy

In the event of an overdose, it is reasonable to employ the usual supportive measures, e.g., remove unabsorbed material from the gastrointestinal tract, employ clinical monitoring, and institute clinical measures if required. Canagliflozin was negligibly removed during a 4-hour haemodialysis session. Canagliflozin is not expected to be dialysable by peritoneal dialysis.

5. PHARMACOLOGICAL PROPERTIES

5.1 Pharmacodynamic properties

Pharmacotherapeutic group: Drugs used in diabetes, other blood glucose lowering drugs, excluding insulins. ATC code: A10BX11.

71

11

Mechanism of action

SGLT2, expressed in the proximal renal tubules, is responsible for the majority of the reabsorption of filtered glucose from the tubular lumen. Patients with diabetes have been shown to have elevated renal glucose reabsorption which may contribute to persistent elevated blood glucose concentrations. Canagliflozin is an orally-active inhibitor of SGLT2. By inhibiting SGLT2, canagliflozin reduces reabsorption of filtered glucose and lowers the renal threshold for glucose (RTG), and thereby increases UGE, lowering elevated plasma glucose concentrations by this insulin-independent mechanism in patients with type 2 diabetes. The increased UGE with SGLT2 inhibition also translates to an osmotic diuresis, with the diuretic effect leading to a reduction in systolic blood pressure; the increase in UGE results in a loss of calories and therefore a reduction in body weight, as has been demonstrated in studies of patients with type 2 diabetes.

Canagliflozin’s action to increase UGE directly lowering plasma glucose is independent of insulin. Improvement in homeostasis model assessment for beta-cell function (HOMA beta-cell) and improved beta-cell insulin secretion response to a mixed-meal challenge has been observed in clinical studies with canagliflozin.

In phase 3 studies, pre-meal administration of canagliflozin 300 mg provided a greater reduction in postprandial glucose excursion than observed with the 100 mg dose. This effect at the 300 mg dose of canagliflozin may, in part, be due to local inhibition of intestinal SGLT1 (an important intestinal glucose transporter) related to transient high concentrations of canagliflozin in the intestinal lumen prior to medicinal product absorption (canagliflozin is a low potency inhibitor of SGLT1). Studies have shown no glucose malabsorption with canagliflozin.

Pharmacodynamic effects

Following single and multiple oral doses of canagliflozin to patients with type 2 diabetes, dose-dependent decreases in RTG and increases in UGE were observed. From a starting value of RTG

of approximately 13 mmol/L, maximal suppression of 24-hour mean RTG was seen with the 300 mg daily dose to approximately 4 mmol/L to 5 mmol/L in patients with type 2 diabetes in phase 1 studies, suggesting a low risk for treatment-induced hypoglycaemia. The reductions in RTG led to increased UGE in subjects with type 2 diabetes treated with either 100 mg or 300 mg of canagliflozin ranging from 77 g/day to 119 g/day across the phase 1 studies; the UGE observed translates to a loss of 308 kcal/day to 476 kcal/day. The reductions in RTG and increases in UGE were sustained over a 26-week dosing period in patients with type 2 diabetes. Moderate increases (generally < 400 mL to 500 mL) in daily urine volume were seen that attenuated over several days of dosing. Urinary uric acid excretion was transiently increased by canagliflozin (increased by 19% compared to baseline on day 1 and then attenuating to 6% on day 2 and 1% on day 13). This was accompanied by a sustained reduction in serum uric acid concentration of approximately 20%.

In a single-dose study in patients with type 2 diabetes, treatment with 300 mg before a mixed meal delayed intestinal glucose absorption and reduced postprandial glucose through both a renal and a non-renal mechanism.

Clinical efficacy and safety

A total of 10,285 patients with type 2 diabetes participated in nine double-blind, controlled clinical efficacy and safety studies conducted to evaluate the effects of Invokana on glycaemic control. The racial distribution was 72% White, 16% Asian, 4% Black, and 8% other groups. 16% of patients were Hispanic. Approximately 58% of patients were male. Patients had an overall mean age of 59.5 years (range 21 years to 96 years), with 3,082 patients ≥ 65 years of age and 510 patients ≥ 75 years of age. 58% of patients had a body mass index (BMI) ≥ 30 kg/m2. In the clinical development programme, 1,085 patients with a baseline eGFR 30 mL/min/1.73 m2 to < 60 mL/min/1.73 m2 were evaluated.

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12

Placebo-controlled studiesCanagliflozin was studied as monotherapy, dual therapy with metformin, dual therapy with a sulphonylurea, triple therapy with metformin and a sulphonylurea, triple therapy with metformin and pioglitazone, and as an add-on therapy with insulin (table 2). In general, canagliflozin produced clinically and statistically significant (p<0.001) results relative to placebo in glycaemic control, including HbA1c, the percentage of patients achieving HbA1c < 7%, change from baseline fasting plasma glucose (FPG), and 2-hour postprandial glucose (PPG). In addition, reductions in body weight and systolic blood pressure relative to placebo were observed.

Table 2: Efficacy results from placebo-controlled clinical studiesa

Monotherapy (26 weeks)Canagliflozin

Placebo(N=192)

100 mg(N=195)

300 mg(N=197)

HbA1c (%)Baseline (mean) 8.06 8.01 7.97Change from baseline (adjusted mean) -0.77 -1.03 0.14Difference from placebo (adjusted mean) (95% CI)

-0.91b

(-1.09; -0.73)-1.16b

(-1.34; -0.98)N/Ac

Patients (%) achieving HbA1c < 7% 44.5 62.4 20.6Body weight

Baseline (mean) in kg 85.9 86.9 87.5Change from baseline (adjusted mean) -2.8 -3.9 -0.6Difference from placebo (adjusted mean) (95% CI)

-2.2b

(-2.9; -1.6)-3.3b

(-4.0; -2.6)N/Ac

Dual therapy with metformin (26 weeks)Canagliflozin + metformin Placebo +

metformin(N=183)

100 mg(N=368)

300 mg(N=367)

HbA1c (%)Baseline (mean) 7.94 7.95 7.96Change from baseline (adjusted mean) -0.79 -0.94 -0.17Difference from placebo (adjusted mean) (95% CI)

-0.62b

(-0.76; -0.48)-0.77b

(-0.91; -0.64)N/Ac



-2.5b

(-3.1; -1.9)-2.9b

(-3.5; -2.3)N/Ac

Triple therapy with metformin and sulphonylurea (26 weeks)Canagliflozin + metformin

and sulphonylureaPlacebo +

metformin and sulphonylurea

(N=156)100 mg(N=157)

300 mg(N=156)


-0.71b

(-0.90; -0.52)-0.92b

(-1.11; -0.73)N/Ac



-1.4b

(-2.1; -0.7)-2.0b

(-2.7; -1.3)N/Ac

73

13

Add-on therapy with insulind (18 weeks)Canagliflozin + insulin

Placebo + insulin(N=565)

100 mg(N=566)

300 mg(N=587)

HbA1c (%)Baseline (mean) 8.33 8.27 8.20Change from baseline (adjusted mean) -0.63 -0.72 0.01Difference from placebo (adjusted mean)(97.5% CI)

-0.65b

(-0.73; -0.56)-0.73b

(-0.82; -0.65)N/Ac


Baseline (mean) in kg 96.9 96.7 97.7Change from baseline (adjusted mean) -1.8 -2.3 0.1Difference from placebo (adjusted mean) (97.5% CI)

-1.9b

(-2.2; -1.6)-2.4b

(-2.7; -2.1)N/Ac

aIntent-to-treat population using last observation in study prior to glycaemic rescue therapy.

bp<0.001 compared to placebo.

cNot applicable.

dCanagliflozin as add-on therapy to insulin (with or without other glucose-lowering medicinal products).

In addition to the studies presented above, glycaemic efficacy results observed in an 18-week dual therapy sub-study with a sulphonylurea and a 26-week triple therapy study with metformin and pioglitazone were generally comparable with those observed in other studies.

Active-controlled studiesCanagliflozin was compared to glimepiride as dual therapy with metformin and compared to sitagliptin as triple therapy with metformin and a sulphonylurea (table 3). Canagliflozin 100 mg as dual therapy with metformin produced similar reductions in HbA1c from baseline and 300 mg produced superior (p<0.05) reductions in HbA1c compared to glimepiride, thus demonstrating non-inferiority. A lower proportion of patients treated with canagliflozin 100 mg (5.6%) and canagliflozin 300 mg (4.9%) experienced at least one episode/event of hypoglycaemia over 52 weeks of treatment compared to the group treated with glimepiride (34.2%). In a study comparing canagliflozin 300 mg to sitagliptin 100 mg in triple therapy with metformin and a sulphonylurea, canagliflozin demonstrated non-inferior (p<0.05) and superior (p<0.05) reduction in HbA1c relative to sitagliptin. The incidence of hypoglycaemia episodes/events with canagliflozin 300 mg and sitagliptin 100 mg was 40.7% and 43.2%, respectively. Significant improvements in body weight and reductions in systolic blood pressure compared to both glimepiride and sitagliptin were also observed.

Table 3: Efficacy results from active-controlled clinical studiesa

Compared to glimepiride as dual therapy with metformin (52 weeks)Canagliflozin + metformin Glimepiride

(titrated) + metformin

(N=482)100 mg(N=483)

300 mg(N=485)

HbA1c (%)Baseline (mean) 7.78 7.79 7.83Change from baseline (adjusted mean) -0.82 -0.93 -0.81Difference from glimepiride (adjusted mean) (95% CI)

-0.01b

(−0.11; 0.09)-0.12b

(−0.22; −0.02)N/Ac


Baseline (mean) in kg 86.8 86.6 86.6Change from baseline (adjusted mean) -4.2 -4.7 1.0Difference from glimepiride (adjusted mean) (95% CI)

-5.2b

(−5.7; −4.7)-5.7b

(−6.2; −5.1)N/Ac

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14

Compared to sitagliptin as triple therapy with metformin and sulphonylurea (52 weeks)

Canagliflozin 300 mg + metformin and sulphonylurea

(N=377)

Sitagliptin 100 mg +


(N=378)HbA1c (%)

Baseline (mean) 8.12 8.13Change from baseline (adjusted mean) -1.03 -0.66Difference from sitagliptin (adjusted mean) (95% CI)

-0.37b

(-0.50; -0.25)N/Ac

Patients (%) achieving HbA1c < 7% 47.6 35.3Body weight

Baseline (mean) in kg 87.6 90.0Change from baseline (adjusted mean) -2.5 0.3Difference from sitagliptin (adjusted mean) (95% CI)

-2.8d

(-3.3; -2.2)N/Ac


bp<0.05.

cNot applicable.

dp<0.01.

Special populationsIn three studies conducted in special populations (older patients, patients with an eGFR of 30 mL/min/1.73 m2 to < 50 mL/min/1.73 m2 and patients with or at high risk for cardiovascular disease), canagliflozin was added to patients’ current stable diabetes treatments (diet, monotherapy, or combination therapy).

Older patientsA total of 714 patients ≥ 55 years of age to ≤ 80 years of age (227 patients 65 years of age to < 75 years of age and 46 patients 75 years of age to < 85 years of age) with inadequate glycaemic control on current diabetes treatment (glucose-lowering medicinal products and/or diet and exercise) participated in a double-blind, placebo-controlled study over 26 weeks. Statistically significant (p<0.001) changes from baseline HbA1c relative to placebo of -0.57% and -0.70% were observed for 100 mg and 300 mg, respectively (see sections 4.2 and 4.8).

Patients with eGFR 45 mL/min/1.73 m2 to < 60 mL/min/1.73 m2

In a pooled analysis of patients (N=721) with a baseline eGFR 45 mL/min/1.73 m2 to < 60 mL/min/1.73 m2, canagliflozin provided clinically meaningful reduction in HbA1c compared to placebo, with -0.47% for canagliflozin 100 mg and -0.52% for canagliflozin 300 mg. Patients with a baseline eGFR 45 mL/min/1.73 m2 to < 60 mL/min/1.73 m2 treated with canagliflozin 100 mg and 300 mg exhibited mean improvements in percent change in body weight relative to placebo of -1.8% and -2.0%, respectively.

The majority of patients with a baseline eGFR 45 mL/min/1.73 m2 to < 60 mL/min/1.73 m2 were on insulin and/or a sulphonylurea (85% [614/721]). Consistent with the expected increase of hypoglycaemia when a medicinal product not associated with hypoglycaemia is added to insulin and/or sulphonylurea, an increase in hypoglycaemia episodes/events was seen when canagliflozin was added to insulin and/or a sulphonylurea (see section 4.8).

Fasting plasma glucoseIn four placebo-controlled studies, treatment with canagliflozin as monotherapy or add-on therapy with one or two oral glucose-lowering medicinal products resulted in mean changes from baseline relative to placebo in FPG of -1.2 mmol/L to -1.9 mmol/L for canagliflozin 100 mg and -1.9 mmol/L to -2.4 mmol/L for canagliflozin 300 mg, respectively. These reductions were sustained over the treatment period and near maximal after the first day of treatment.

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15

Postprandial glucoseUsing a mixed-meal challenge, canagliflozin as monotherapy or add-on therapy with one or two oral glucose-lowering medicinal products reduced postprandial glucose (PPG) from baseline relative to placebo by -1.5 mmol/L to -2.7 mmol/L for canagliflozin 100 mg and -2.1 mmol/L to -3.5 mmol/L for 300 mg, respectively, due to reductions in the pre-meal glucose concentration and reduced postprandial glucose excursions.

Body weightCanagliflozin 100 mg and 300 mg as monotherapy and as dual or triple add-on therapy resulted in statistically significant reductions in the percentage of body weight at 26 weeks relative to placebo. In two 52-week active-controlled studies comparing canagliflozin to glimepiride and sitagliptin, sustained and statistically significant mean reductions in the percentage of body weight for canagliflozin as add-on therapy to metformin were -4.2% and -4.7% for canagliflozin 100 mg and 300 mg, respectively, compared to the combination of glimepiride and metformin (1.0%) and -2.5% for canagliflozin 300 mg in combination with metformin and a sulphonylurea compared to sitagliptin in combination with metformin and a sulphonylurea (0.3%).

A subset of patients (N=208) from the active-controlled dual therapy study with metformin who underwent dual energy X-ray densitometry (DXA) and abdominal computed tomography (CT) scans for evaluation of body composition demonstrated that approximately two-thirds of the weight loss with canagliflozin was due to loss of fat mass with similar amounts of visceral and abdominal subcutaneous fat being lost. Two hundred eleven (211) patients from the clinical study in older patients participated in a body composition substudy using DXA body composition analysis. This demonstrated that approximately two-thirds of the weight loss associated with canagliflozin was due to loss of fat mass relative to placebo. There were no meaningful changes in bone density in trabecular and cortical regions.

Cardiovascular safetyA pre-specified interim meta-analysis was conducted of adjudicated major cardiovascular events in the phase 2 and 3 clinical studies in 9,632 patients with type 2 diabetes, including 4,327 patients (44.9%)with cardiovascular disease or at high risk for cardiovascular disease who are participating in an ongoing cardiovascular study. The hazard ratio for the composite primary endpoint (time to event of cardiovascular death, non-fatal stroke, non-fatal myocardial infarction, and unstable angina requiring hospitalisation) for canagliflozin (both doses pooled) versus combined active and placebo comparators was 0.91 (95% CI: 0.68; 1.22); therefore, there was no evidence of an increase in cardiovascular risk with canagliflozin relative to comparators. The hazard ratios for the 100 mg and 300 mg doses were similar.

Blood pressureIn placebo-controlled studies, treatment with canagliflozin 100 mg and 300 mg resulted in mean reductions in systolic blood pressure of -3.9 mmHg and -5.3 mmHg, respectively, compared to placebo (-0.1 mmHg) and a smaller effect on diastolic blood pressure with mean changes for canagliflozin 100 mg and 300 mg of -2.1 mmHg and -2.5 mmHg, respectively, compared to placebo (-0.3 mmHg). There was no notable change in heart rate.

Patients with baseline HbA1c > 10% to ≤ 12%A substudy of patients with baseline HbA1c > 10% to ≤ 12% with canagliflozin as monotherapy resulted in reductions from baseline in HbA1c (not placebo-adjusted) of -2.13% and -2.56% for canagliflozin 100 mg and 300 mg, respectively.

Paediatric populationThe European Medicines Agency has deferred the obligation to submit the results of studies with canagliflozin in one or more subsets of the paediatric population in type 2 diabetes (see section 4.2 for information on paediatric use).

76

16

5.2 Pharmacokinetic properties

The pharmacokinetics of canagliflozin are essentially similar in healthy subjects and patients with type 2 diabetes. After single-dose oral administration of 100 mg and 300 mg in healthy subjects, canagliflozin was rapidly absorbed, with peak plasma concentrations (median Tmax) occurring 1 hour to 2 hours post-dose. Plasma Cmax and AUC of canagliflozin increased in a dose-proportional manner from 50 mg to 300 mg. The apparent terminal half-life (t1/2) (expressed as mean ± standard deviation) was 10.6 ± 2.13 hours and 13.1 ± 3.28 hours for the 100 mg and 300 mg doses, respectively. Steady-state was reached after 4 days to 5 days of once-daily dosing with canagliflozin 100 mg to 300 mg. Canagliflozin does not exhibit time-dependent pharmacokinetics, and accumulated in plasma up to 36% following multiple doses of 100 mg and 300 mg.

Absorption

The mean absolute oral bioavailability of canagliflozin is approximately 65%. Co-administration of a high-fat meal with canagliflozin had no effect on the pharmacokinetics of canagliflozin; therefore, Invokana may be taken with or without food. However, based on the potential to reduce postprandial plasma glucose excursions due to delayed intestinal glucose absorption, it is recommended that Invokana be taken before the first meal of the day (see sections 4.2 and 5.1).

Distribution

The mean steady-state volume of distribution of canagliflozin following a single intravenous infusion in healthy subjects was 119 litres, suggesting extensive tissue distribution. Canagliflozin is extensively bound to proteins in plasma (99%), mainly to albumin. Protein binding is independent of canagliflozin plasma concentrations. Plasma protein binding is not meaningfully altered in patients with renal or hepatic impairment.

Biotransformation

O-glucuronidation is the major metabolic elimination pathway for canagliflozin, which is mainly glucuronidated by UGT1A9 and UGT2B4 to two inactive O-glucuronide metabolites. CYP3A4-mediated (oxidative) metabolism of canagliflozin is minimal (approximately 7%) in humans.

In in vitro studies, canagliflozin neither inhibited cytochrome P450 CYP1A2,CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, or CYP2E1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, nor induced CYP1A2, CYP2C19, CYP2B6, CYP3A4 at higher than therapeutic concentrations. No clinically relevant effect on CYP3A4 was observed in vivo (see section 4.5).

Elimination

Following administration of a single oral [14C]canagliflozin dose to healthy subjects, 41.5%, 7.0%, and 3.2% of the administered radioactive dose was recovered in faeces as canagliflozin, a hydroxylated metabolite, and an O-glucuronide metabolite, respectively. Enterohepatic circulation of canagliflozin was negligible.

Approximately 33% of the administered radioactive dose was excreted in urine, mainly as O-glucuronide metabolites (30.5%). Less than 1% of the dose was excreted as unchanged canagliflozin in urine. Renal clearance of canagliflozin 100 mg and 300 mg doses ranged from 1.30 mL/min to 1.55 mL/min.

Canagliflozin is a low-clearance substance, with a mean systemic clearance of approximately 192 mL/min in healthy subjects following intravenous administration.

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Special populations

Patients with renal impairmentA single-dose, open-label study evaluated the pharmacokinetics of canagliflozin 200 mg in subjects with varying degrees of renal impairment (classified using CrCl based on the Cockroft-Gault equation) compared to healthy subjects. The study included 8 subjects with normal renal function (CrCl ≥ 80 mL/min), 8 subjects with mild renal impairment (CrCl 50 mL/min to < 80 mL/min), 8 subjects with moderate renal impairment (CrCl 30 mL/min to < 50 mL/min), and 8 subjects with severe renal impairment (CrCl < 30 mL/min) as well as 8 subjects with ESRD on haemodialysis.

The Cmax of canagliflozin was moderately increased by 13%, 29%, and 29% in subjects with mild, moderate, and severe renal failure, respectively, but not in subjects on haemodialysis. Compared to healthy subjects, plasma AUC of canagliflozin was increased by approximately 17%, 63%, and 50% in subjects with mild, moderate, and severe renal impairment, respectively, but was similar for ESRD subjects and healthy subjects.

Canagliflozin was negligibly removed by haemodialysis.

Patients with hepatic impairmentRelative to subjects with normal hepatic function, the geometric mean ratios for Cmax and AUC∞ of canagliflozin were 107% and 110%, respectively, in subjects with Child-Pugh class A (mild hepatic impairment) and 96% and111%, respectively, in subjects with Child-Pugh class B (moderate) hepatic impairment following administration of a single 300 mg dose of canagliflozin.

These differences are not considered to be clinically meaningful. There is no clinical experience in patients with Child-Pugh class C (severe) hepatic impairment.

Elderly (≥ 65 years old)Age had no clinically meaningful effect on the pharmacokinetics of canagliflozin based on a population pharmacokinetic analysis (see sections 4.2, 4.4, and 4.8).

Paediatric populationStudies characterising the pharmacokinetics of canagliflozin in paediatric patients have not been conducted.

Other special populationsPharmacogeneticsBoth UGT1A9 and UGT2B4 are subject to genetic polymorphism. In a pooled analysis of clinical data, increases in canagliflozin AUC of 26% were observed in UGT1A9*1/*3 carriers and 18% in UGT2B4*2/*2 carriers. These increases in canagliflozin exposure are not expected to be clinically relevant. The effect of being homozygote (UGT1A9*3/*3, frequency < 0.1%) is probably more marked, but has not been investigated.

Gender, race/ethnicity, or body mass index had no clinically meaningful effect on the pharmacokinetics of canagliflozin based on a population pharmacokinetic analysis.

5.3 Pre-clinical safety data

Non-clinical data reveal no special hazard for humans based on conventional studies of safety pharmacology, repeated dose toxicity, and genotoxicity.

Canagliflozin showed no effects on fertility and early embryonic development in the rat at exposures up to 19 times the human exposure at the maximum recommended human dose (MRHD).

In an embryo-foetal development study in rats, ossification delays of metatarsal bones were observed at systemic exposures 73 times and 19 times higher than the clinical exposures at the 100 mg and 300 mg doses. It is unknown whether ossification delays can be attributed to effects of canagliflozin

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on calcium homeostasis observed in adult rats. Ossification delays were also observed for the combination of canagliflozin and metformin, which were more prominent than for metformin alone at canagliflozin exposures 43 times and 12 times higher than clinical exposures at 100 mg and 300 mg doses.

In a pre- and postnatal development study, canagliflozin administered to female rats from gestation day 6 to lactation day 20 resulted in decreased body weights in male and female offspring at maternally toxic doses > 30 mg/kg/day (exposures ≥ 5.9 times the human exposure to canagliflozin at the MHRD). Maternal toxicity was limited to decreased body weight gain.

A study in juvenile rats administered canagliflozin from day 1 through day 90 postnatal did not show increased sensitivity compared to effects observed in adults rats. However, dilatation of the renal pelvis was noticed with a No Observed Effect Level (NOEL) at exposures 2.4 times and 0.6 times the clinical exposures at 100 mg and 300 mg doses, respectively, and did not fully reverse within the approximately 1-month recovery period. Persistent renal findings in juvenile rats can most likely be attributed to reduced ability of the developing rat kidney to handle canagliflozin-increased urine volumes, as functional maturation of the rat kidney continues through 6 weeks of age.

Canagliflozin did not increase the incidence of tumours in male and female mice in a 2-year study at doses of 10, 30, and 100 mg/kg. The highest dose of 100 mg/kg provided up to 14 times the clinical dose of 300 mg based on AUC exposure. Canagliflozin increased the incidence of testicular Leydig cell tumours in male rats at all doses tested (10, 30, and 100 mg/kg); the lowest dose of 10 mg/kg is approximately 1.5 times the clinical dose of 300 mg based on AUC exposure. The higher doses of canagliflozin (100 mg/kg) in male and female rats increased the incidence of pheochromocytomas and renal tubular tumours. Based on AUC exposure, the NOEL of 30 mg/kg/day for pheochromocytomas and renal tubular tumours is approximately 4.5 times the exposure at the daily clinical dose of 300 mg. Based on preclinical and clinical mechanistic studies, Leydig cell tumours, renal tubule tumours, and pheochromocytomas are considered to be rat-specific. Canagliflozin-induced renal tubule tumours and pheochromocytomas in rats appear to be caused by carbohydrate malabsorption as a consequence of intestinal SGLT1 inhibitory activity of canagliflozin in the gut of rats; mechanistic clinical studies have not demonstrated carbohydrate malabsorption in humans at canagliflozin doses of up to 2-times the maximum recommended clinical dose. The Leydig cell tumours are associated with an increase in luteinizing hormone (LH), which is a known mechanism of Leydig cell tumour formation in rats. In a 12-week clinical study, unstimulated LH did not increase in male patients treated with canagliflozin.

6. PHARMACEUTICAL PARTICULARS

6.1 List of excipients

Tablet core

Lactose anhydrousMicrocrystalline celluloseHydroxypropylcelluloseCroscarmellose sodiumMagnesium stearate

Film-coating

Polyvinyl alcoholTitanium dioxide (E171)Macrogol 3350TalcIron oxide yellow (E172)

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6.2 Incompatibilities

Not applicable.

6.3 Shelf life

2 years.

6.4 Special precautions for storage

This medicinal product does not require any special storage conditions.

6.5 Nature and contents of container

Polyvinyl chloride/Aluminum (PVC/Alu) perforated unit dose blister.Pack sizes of 10 x 1, 30 x 1, 90 x 1, and 100 x 1 film-coated tablets.

Not all pack sizes may be marketed.

6.6 Special precautions for disposal

No special requirements.

7. MARKETING AUTHORISATION HOLDER

Janssen-Cilag International NVTurnhoutseweg 30B-2340 BeerseBelgium

8. MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S)

EU/1/13/884/001 (10 tablets)EU/1/13/884/002 (30 tablets)EU/1/13/884/003 (90 tablets)EU/1/13/884/004 (100 tablets)

9. DATE OF FIRST AUTHORISATION/RENEWAL OF THE AUTHORISATION

10. DATE OF REVISION OF THE TEXT

Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency http://www.ema.europa.eu/.

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This medicinal product is subject to additional monitoring. This will allow quick identification of new safety information. Healthcare professionals are asked to report any suspected adverse reactions. See section 4.8 for how to report adverse reactions.


Invokana 300 mg film-coated tablets

2. QUALITATIVE AND QUANTITATIVE COMPOSITION

Each tablet contains canagliflozin hemihydrate, equivalent to 300 mg canagliflozin.

Excipient(s) with known effect:

Each tablet contains 117.78 mg lactose.

For the full list of excipients, see section 6.1.

3. PHARMACEUTICAL FORM

Film-coated tablet (tablet).

- The tablet is white, capsule-shaped, approximately 17 mm in length, immediate-release and film-coated, with “CFZ” on one side and “300” on the other side.

4. CLINICAL PARTICULARS

4.1 Therapeutic indications

Invokana is indicated in adults aged 18 years and older with type 2 diabetes mellitus to improve glycaemic control as:

Monotherapy

When diet and exercise alone do not provide adequate glycaemic control in patients for whom the use of metformin is considered inappropriate due to intolerance or contraindications.

Add-on therapy

Add-on therapy with other glucose-lowering medicinal products including insulin, when these,together with diet and exercise, do not provide adequate glycaemic control (see sections 4.4, 4.5, and 5.1 for available data on different add-on therapies).

4.2 Posology and method of administration

Posology

The recommended starting dose of canagliflozin is 100 mg once daily. In patients tolerating canagliflozin 100 mg once daily who have an eGFR ≥ 60 mL/min/1.73 m2 or CrCl ≥ 60 mL/min and need tighter glycaemic control, the dose can be increased to 300 mg once daily (see below and section 4.4).

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Care should be taken when increasing the dose in patients ≥ 75 years of age, patients with known cardiovascular disease, or other patients for whom the initial canagliflozin-induced diuresis poses a risk (see section 4.4). In patients with evidence of volume depletion, correcting this condition prior to initiation of canagliflozin is recommended (see section 4.4).

When canagliflozin is used as add-on therapy with insulin or an insulin secretagogue (e.g., sulphonylurea), a lower dose of insulin or the insulin secretagogue may be considered to reduce the risk of hypoglycaemia (see sections 4.5 and 4.8).

Elderly (≥ 65 years old)Renal function and risk of volume depletion should be taken into account (see section 4.4).

Patients with renal impairmentFor patients with an eGFR 60 mL/min/1.73 m2 to < 90 mL/min/1.73 m2 or CrCl 60 mL/min to < 90 mL/min, no dose adjustment is needed.

Canagliflozin should not be initiated in patients with an eGFR < 60 mL/min/1.73 m2 or CrCl < 60 mL/min. In patients tolerating canagliflozin whose eGFR falls persistently below 60 mL/min/1.73 m2 or CrCl 60 mL/min, the dose of canagliflozin should be adjusted to or maintained at 100 mg once daily. Canagliflozin should be discontinued when eGFR is persistently below 45 mL/min/1.73 m2 or CrCl persistently below 45 mL/min (see sections 4.4, 4.8, 5.1, and 5.2).

Canagliflozin should also not be used in patients with end stage renal disease (ESRD) or in patients on dialysis as it is not expected to be effective in such populations (see sections 4.4 and 5.2).

Patients with hepatic impairmentFor patients with mild or moderate hepatic impairment, no dose adjustment is required.

Canagliflozin has not been studied in patients with severe hepatic impairment and is not recommended for use in these patients (see section 5.2).

Paediatric populationThe safety and efficacy of canagliflozin in children under 18 years of age have not yet been established. No data are available.

Method of administration

Invokana should be taken orally once a day, preferably before the first meal of the day. Tablets should be swallowed whole.

If a dose is missed, it should be taken as soon as the patient remembers; however, a double dose should not be taken on the same day.

4.3 Contraindications

Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients listed in section 6.1.

4.4 Special warnings and precautions for use

General

Invokana has not been studied in patients with type 1 diabetes and is therefore not recommended for use in these patients.

Invokana should not be used for the treatment of diabetic ketoacidosis as it is not effective in this setting.

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Use in patients with renal impairment

The efficacy of canagliflozin is dependent on renal function, and efficacy is reduced in patients who have moderate renal impairment and likely absent in patients with severe renal impairment (see section 4.2).

In patients with an eGFR < 60 mL/min/1.73 m2 or CrCl < 60 mL/min, a higher incidence of adverse reactions associated with volume depletion (e.g., postural dizziness, orthostatic hypotension, hypotension) was reported, particularly with the 300 mg dose. In addition, in such patients more events of elevated potassium and greater increases in serum creatinine and blood urea nitrogen (BUN)were reported (see section 4.8).

Therefore, the canagliflozin dose should be limited to 100 mg once daily in patients with eGFR < 60 mL/min/1.73 m2 or CrCl < 60 mL/min and canagliflozin should not be used in patients with an eGFR < 45 mL/min/1.73 m2 or CrCl < 45 mL/min (see section 4.2). Canagliflozin has not been studied in severe renal impairment (eGFR < 30 mL/min/1.73 m2 or CrCl < 30 mL/min) or ESRD.

Monitoring of renal function is recommended as follows:- Prior to initiation of canagliflozin and at least annually, thereafter (see sections 4.2, 4.8, 5.1, and

5.2)- Prior to initiation of concomitant medicinal products that may reduce renal function and

periodically thereafter- For renal function approaching moderate renal impairment, at least 2 times to 4 times per year.

If renal function falls persistently below eGFR 45 mL/min/1.73 m2 or CrCl < 45 mL/min, canagliflozin treatment should be discontinued.

Use in patients at risk for adverse reactions related to volume depletion

Due to its mechanism of action, canagliflozin, by increasing urinary glucose excretion (UGE) inducesan osmotic diuresis, which may reduce intravascular volume and decrease blood pressure (see section 5.1). In controlled clinical studies of canagliflozin, increases in adverse reactions related to volume depletion (e.g., postural dizziness, orthostatic hypotension, or hypotension) were seen more commonly with the 300 mg dose and occurred most frequently in the first three months (see section 4.8).

Caution should be exercised in patients for whom a canagliflozin-induced drop in blood pressure could pose a risk, such as patients with known cardiovascular disease, patients with an eGFR < 60 mL/min/1.73 m2, patients on anti-hypertensive therapy with a history of hypotension, patients on diuretics, or elderly patients (≥ 65 years of age) (see sections 4.2 and 4.8).

Due to volume depletion, generally small mean decreases in eGFR were seen within the first 6 weeks of treatment initiation with canagliflozin. In patients susceptible to greater reductions in intravascular volume as described above, larger decreases in eGFR (> 30%) were sometimes seen, which subsequently improved, and infrequently required interruption of treatment with canagliflozin (see section 4.8).

Patients should be advised to report symptoms of volume depletion. Canagliflozin is not recommended for use in patients receiving loop diuretics (see section 4.5) or who are volume depleted, e.g., due to acute illness (such as gastrointestinal illness).

For patients receiving canagliflozin, in case of intercurrent conditions that may lead to volume depletion (such as a gastrointestinal illness), careful monitoring of volume status (e.g., physical examination, blood pressure measurements, laboratory tests including renal function tests), and serum electrolytes is recommended. Temporary interruption of treatment with canagliflozin may be considered for patients who develop volume depletion while on canagliflozin therapy until the condition is corrected. If interrupted, consideration should be given to more frequent glucose monitoring.

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Elevated haematocrit

Haematocrit increase was observed with canagliflozin treatment (see section 4.8); therefore, caution inpatients with already elevated haematocrit is warranted.

Elderly (≥ 65 years old)

Elderly patients may be at a greater risk for volume depletion, are more likely to be treated with diuretics, and to have impaired renal function. In patients ≥ 75 years of age, a higher incidence of adverse reactions associated with volume depletion (e.g., postural dizziness, orthostatic hypotension, hypotension) was reported. In addition, in such patients greater decreases in eGFR were reported (see sections 4.2 and 4.8).

Genital mycotic infections

Consistent with the mechanism of sodium glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibition with increased UGE, vulvovaginal candidiasis in females and balanitis or balanoposthitis in males were reported in clinical trials (see section 4.8). Male and female patients with a history of genital mycotic infections were more likely to develop an infection. Balanitis or balanoposthitis occurred primarily in uncircumcised male patients. In rare instances, phimosis was reported and sometimes circumcision was performed. The majority of genital mycotic infections were treated with topical antifungal treatments, either prescribed by a healthcare professional or self-treated while continuing therapy with Invokana.

Cardiac failure

Experience in New York Heart Association (NYHA) class III is limited, and there is no experience in clinical studies with canagliflozin in NYHA class IV.

Urine laboratory assessments

Due to its mechanism of action, patients taking canagliflozin will test positive for glucose in their urine.

Lactose intolerance

The tablets contain lactose. Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency, or glucose-galactose malabsorption should not take this medicinal product.

4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction

Pharmacodynamic interactions

DiureticsCanagliflozin may add to the effect of diuretics and may increase the risk of dehydration and hypotension (see section 4.4).

Insulin and insulin secretagoguesInsulin and insulin secretagogues, such as sulphonylureas, can cause hypoglycaemia. Therefore, a lower dose of insulin or an insulin secretagogue may be required to reduce the risk of hypoglycaemia when used in combination with canagliflozin (see sections 4.2 and 4.8).

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Pharmacokinetic interactions

Effects of other medicinal products on canagliflozinThe metabolism of canagliflozin is primarily via glucuronide conjugation mediated by UDP glucuronosyl transferase 1A9 (UGT1A9) and 2B4 (UGT2B4). Canagliflozin is transported by P-glycoprotein (P-gp) and Breast Cancer Resistance Protein (BCRP).

Enzyme inducers (such as St. John’s wort [Hypericum perforatum], rifampicin, barbiturates, phenytoin, carbamazepine, ritonavir, efavirenz) may give rise to decreased exposure of canagliflozin. Following co-administration of canagliflozin with rifampicin (an inducer of various active transporters and drug-metabolising enzymes), 51% and 28% decreases in canagliflozin systemic exposure (AUC) and peak concentration (Cmax) were observed. These decreases in exposure to canagliflozin may decrease efficacy.

If a combined inducer of these UGT enzymes and transport proteins must be co-administered with canagliflozin, monitoring of glycaemic control to assess response to canagliflozin is appropriate. If an inducer of these UGT enzymes must be co-administered with canagliflozin, increasing the dose to 300 mg once daily may be considered if patients are currently tolerating canagliflozin 100 mg once daily, have an eGFR ≥ 60 mL/min/1.73 m2 or CrCl ≥ 60 mL/min, and require additional glycaemiccontrol. In patients with an eGFR 45 mL/min/1.73 m2 to < 60 mL/min/1.73 m2 or CrCl 45 mL/min to < 60 mL/min taking canagliflozin 100 mg who are receiving concurrent therapy with a UGT enzyme inducer and who require additional glycaemic control, other glucose-lowering therapies should be considered (see sections 4.2 and 4.4).

Cholestyramine may potentially reduce canagliflozin exposure. Dosing of canagliflozin should occur at least 1 hour before or 4-6 hours after administration of a bile acid sequestrant to minimise possible interference with their absorption.

Interaction studies suggest that the pharmacokinetics of canagliflozin are not altered by metformin, hydrochlorothiazide, oral contraceptives (ethinyl estradiol and levonorgestrol), ciclosporin, and/or probenecid.

Effects of canagliflozin on other medicinal productsDigoxin: The combination of canagliflozin 300 mg once daily for 7 days with a single dose of digoxin 0.5 mg followed by 0.25 mg daily for 6 days resulted in a 20% increase in AUC and a 36% increase in Cmax of digoxin, probably due to inhibition of P-gp. Canagliflozin has been observed to inhibit P-gp in vitro. Patients taking digoxin or other cardiac glycosides (e.g., digitoxin) should be monitored appropriately.

Dabigatran: The effect of concomitant administration of canagliflozin (a weak P-gp inhibitor) on dabigatran etexilate (a P-gp substrate) has not been studied. As dabigatran concentrations may be increased in the presence of canagliflozin, monitoring (looking for signs of bleeding or anaemia)should be exercised when dabigatran is combined with canagliflozin.

Simvastatin: The combination of canagliflozin 300 mg once daily for 6 days with a single dose of simvastatin (CYP3A4 substrate) 40 mg resulted in a 12% increase in AUC and a 9% increase in Cmax

of simvastatin and an 18% increase in AUC and a 26% increase in Cmax of simvastatin acid. The increases in simvastatin and simvastatin acid exposures are not considered clinically relevant.

Inhibition of BCRP by canagliflozin cannot be excluded at an intestinal level and increased exposure may therefore occur for drugs transported by BCRP, e.g. certain statins like rosuvastatin and some anti-cancer agents.

In interaction studies, canagliflozin at steady-state had no clinically relevant effect on the pharmacokinetics of metformin, oral contraceptives (ethinyl estradiol and levonorgestrol), glibenclamide, paracetamol, hydrochlorothiazide, or warfarin.

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4.6 Fertility, pregnancy and lactation

Pregnancy

There are no data from the use of canagliflozin in pregnant women. Studies in animals have shown reproductive toxicity (see section 5.3).

Canagliflozin should not be used during pregnancy. When pregnancy is detected, treatment with canagliflozin should be discontinued.

Breast-feeding

It is unknown whether canagliflozin and/or its metabolites are excreted in human milk. Available pharmacodynamic/toxicological data in animals have shown excretion of canagliflozin/metabolites in milk, as well as pharmacologically mediated effects in nursing offspring and juvenile rats exposed to canagliflozin (see section 5.3). A risk to newborns/infants cannot be excluded. Canagliflozin should not be used during breast-feeding.

Fertility

The effect of canagliflozin on fertility in humans has not been studied. No effects on fertility were observed in animal studies (see section 5.3).

4.7 Effects on ability to drive and use machines

Canagliflozin has no or negligible influence on the ability to drive and use machines. However,patients should be alerted to the risk of hypoglycaemia when canagliflozin is used as add-on therapywith insulin or an insulin secretagogue, and to the elevated risk of adverse reactions related to volumedepletion, such as postural dizziness (see sections 4.2, 4.4 and 4.8).

4.8 Undesirable effects

Summary of the safety profile

The safety of canagliflozin was evaluated in 10,285 patients with type 2 diabetes, including 3,139 patients treated with canagliflozin 100 mg and 3,506 patients treated with canagliflozin 300 mg, who received medicinal product in nine double-blind, controlled phase 3 clinical studies.

The primary assessment of safety and tolerability was conducted in a pooled analysis (n=2,313) of four 26-week placebo-controlled clinical studies (monotherapy and add-on therapy with metformin, metformin and a sulphonylurea, and metformin and pioglitazone). The most commonly reported adverse reactions during treatment were hypoglycaemia in combination with insulin or a sulphonylurea, vulvovaginal candidiasis, urinary tract infection, and polyuria or pollakiuria(i.e., urinary frequency). Adverse reactions leading to discontinuation of ≥ 0.5% of allcanagliflozin-treated patients in these studies were vulvovaginal candidiasis (0.7% of female patients) and balanitis or balanoposthitis (0.5% of male patients). Additional safety analyses (including long-term data) from data across the entire canagliflozin programme (placebo- and active-controlledstudies) were conducted to assess reported adverse reactions in order to identify adverse reactions (see table 1) (see sections 4.2 and 4.4).

Tabulated list of adverse reactions

Adverse reactions in table 1 are based on the pooled analysis of the four 26-week placebo-controlled studies (n=2,313) described above. Adverse reactions listed below are classified according to frequency and system organ class (SOC). Frequency categories are defined according to the following convention: very common ( 1/10), common (≥ 1/100 to < 1/10), uncommon (≥ 1/1,000 to < 1/100), rare (≥ 1/10,000 to < 1/1,000), very rare (< 1/10,000), not known (cannot be estimated from the

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available data).

Table 1: Frequency of adverse reactions (MedDRA) in placebo-controlled studiesa

System Organ ClassFrequency

Adverse reaction

Metabolism and nutrition disordersvery common Hypoglycaemia in combination with insulin or

sulphonylurea

uncommon Dehydration*Nervous system disordersuncommon Dizziness postural*, Syncope*Vascular disordersuncommon Hypotension*, Orthostatic hypotension*Gastrointestinal disorderscommon Constipation, Thirstb, NauseaSkin and subcutaneous tissue disordersuncommon Rashc, UrticariaRenal and urinary disorderscommon Polyuria or Pollakiuriad, Urinary tract infectione

Reproductive system and breast disordersvery common Vulvovaginal candidiasis**, f

common Balanitis or balanoposthitis**, g

Investigationscommon Dyslipidemiah, Haematocrit increased**, i

uncommon Blood creatinine increased**, j, Blood urea increased **, k, Blood potassium increased**, l, Blood phosphate increased m

* Related to volume depletion; see section 4.4.** See section 4.4.a

Safety data profiles from individual pivotal studies (including studies in moderately renally impaired patients; older patients [≥ 55 years of age to ≤ 80 years of age]; patients with increased CV-risk) were generally consistent with the adverse reactions identified in this table.

bThirst includes the terms thirst, dry mouth, and polydipsia.

cRash includes the terms rash erythematous, rash generalised, rash macular, rash maculopapular, rash papular, rash pruritic, rash pustular, and rash vesicular.

dPolyuria or pollakiuria includes the terms polyuria, pollakiuria, micturition urgency, nocturia, and urine output increased.

eUrinary tract infection includes the terms urinary tract infection, cystitis, kidney infection, and urosepsis. There was no imbalance among canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg, and placebo for kidney infection or urosepsis.

fVulvovaginal candidiasis includes the terms vulvovaginal candidiasis, vulvovaginal mycotic infection, vulvovaginitis, vaginal infection, vulvitis, and genital infection fungal.

gBalanitis or balanoposthitis includes the terms balanitis, balanoposthitis, balanitis candida, and genital infection fungal.

hMean percent increases from baseline for canagliflozin 100 mg and 300 mg versus placebo, respectively, were total cholesterol 3.4% and 5.2% versus 0.9%; HDL-cholesterol 9.4% and 10.3% versus 4.0%; LDL-cholesterol 5.7% and 9.3%versus 1.3%; non-HDL-cholesterol 2.2% and 4.4% versus 0.7%; triglycerides 2.4% and 0.0% versus 7.6%.

iMean percent changes from baseline in haematocrit were 2.4% and 2.5% for canagliflozin 100 mg and 300 mg, respectively, compared to 0.0% for placebo.

jMean percent changes from baseline in creatinine were 2.8% and 4.0% for canagliflozin 100 mg and 300 mg, respectively, compared to 1.5 % for placebo.

kMean percent changes from baseline in blood urea nitrogen were 17.1% and 18.0% for canagliflozin 100 mg and 300 mg, respectively, compared to 0.0% for placebo.

lMean percent changes from baseline in blood potassium were 0.5% and 1.0% for canagliflozin 100 mg and 300 mg, respectively, compared to 0.6% for placebo.

m Mean percent changes from baseline in serum phosphate were 3.6% and 5.1% for canagliflozin 100 mg and 300 mg, compared to 1.5% for placebo.

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Description of selected adverse reactions

Adverse reactions related to volume depletionIn the pooled analysis of the four 26-week, placebo-controlled studies, the incidence of all adverse reactions related to volume depletion (e.g., postural dizziness, orthostatic hypotension, hypotension, dehydration, and syncope) was 1.2% for canagliflozin 100 mg, 1.3% for canagliflozin 300 mg, and 1.1% for placebo. The incidence with canagliflozin treatment in the two active-controlled studies was similar to comparators.

In the dedicated cardiovascular study, where patients were generally older with a higher rate of diabetes complications, the incidences of adverse reactions related to volume depletion were 2.8% with canagliflozin 100 mg, 4.6% with canagliflozin 300 mg, and 1.9% with placebo.

To assess risk factors for these adverse reactions, a larger pooled analysis (N=9,439) of patients fromeight controlled phase 3 studies including both doses of canagliflozin was conducted. In this pooled analysis, patients on loop diuretics, patients with a baseline eGFR 30 mL/min/1.73 m2 to < 60 mL/min/1.73 m2, and patients ≥ 75 years of age had generally higher incidences of these adverse reactions. For patients on loop diuretics, the incidences were 3.2% on canagliflozin 100 mg and 8.8% on canagliflozin 300 mg compared to 4.7% in the control group. For patients with a baseline eGFR 30 mL/min/1.73 m2 to < 60 mL/min/1.73 m2, the incidences were 4.8% on canagliflozin 100 mg and 8.1% on canagliflozin 300 mg compared to 2.6% in the control group. In patients ≥ 75 years of age, the incidences were 4.9% on canagliflozin 100 mg and 8.7% on canagliflozin 300 mg compared to 2.6% in the control group (see sections 4.2 and 4.4).

In the dedicated cardiovascular study and the larger pooled analysis, discontinuations due to adverse reactions related to volume depletion and serious adverse reactions related to volume depletion were not increased with canagliflozin.

Hypoglycaemia in add-on therapy with insulin or insulin secretagoguesThe frequency of hypoglycaemia was low (approximately 4%) among treatment groups, including placebo, when used as monotherapy or as an add-on to metformin. When canagliflozin was added to insulin therapy, hypoglycaemia was observed in 49.3%, 48.2%, and 36.8% of patients treated with canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg, and placebo, respectively, and severe hypoglycaemia occurred in 1.8%, 2.7%, and 2.5% of patients treated with canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg, and placebo, respectively. When canagliflozin was added to a sulphonylurea therapy, hypoglycaemia was observed in 4.1%, 12.5%, and 5.8% of patients treated with canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg, and placebo, respectively (see sections 4.2 and 4.5).

Genital mycotic infectionsVulvovaginal candidiasis (including vulvovaginitis and vulvovaginal mycotic infection) was reported in 10.4% and 11.4% of female patients treated with canagliflozin 100 mg and canagliflozin 300 mg, respectively, compared to 3.2% in placebo-treated female patients. Most reports of vulvovaginal candidiasis occurred during the first four months of treatment with canagliflozin. Among female patients taking canagliflozin, 2.3% experienced more than one infection. Overall, 0.7% of all female patients discontinued canagliflozin due to vulvovaginal candidiasis (see section 4.4).

Candidal balanitis or balanoposthitis was reported in 4.2% and 3.7% of male patients treated with canagliflozin 100 mg and canagliflozin 300 mg, respectively, compared to 0.6% in placebo-treated male patients. Among male patients taking canagliflozin, 0.9% had more than one infection. Overall, 0.5% of male patients discontinued canagliflozin due to candidial balanitis or balanoposthitis. In rare instances, phimosis was reported and sometimes circumcision was performed (see section 4.4).

Urinary tract infectionsUrinary tract infections were more frequently reported for canagliflozin 100 mg and 300 mg (5.9% versus 4.3%, respectively) compared to 4.0% with placebo. Most infections were mild to moderate with no increase in the occurrence of serious adverse reactions. Subjects responded to standard

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treatments while continuing canagliflozin treatment. The incidence of recurrent infections was not increased with canagliflozin.

Adverse reactions in specific populations

Elderly (≥ 65 years of age)In a pooled analysis of eight placebo-controlled and active-controlled studies, the safety profile in elderly patients was generally consistent with younger patients. Patients ≥ 75 years of age had a higher incidence of adverse reactions related to volume depletion (such as postural dizziness, orthostatic hypotension, hypotension) with incidences of 4.9%, 8.7%, and 2.6% on canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg, and in the control group, respectively. Decreases in eGFR (-3.6% and -5.2%)were reported with canagliflozin 100 mg and canagliflozin 300 mg, respectively, compared to the control group (-3.0%) (see sections 4.2 and 4.4).

Patients with renal impairment (eGFR < 60 mL/min/1.73 m2 or CrCl < 60 mL/min)Patients with a baseline eGFR < 60 mL/min/1.73 m2 or CrCl < 60 mL/min had a higher incidence of adverse reactions associated with volume depletion (e.g., postural dizziness, orthostatic hypotension, hypotension) with incidences of 4.7%, 8.1%, and 1.5% on canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg, and placebo, respectively (see sections 4.2 and 4.4).

The overall incidence of elevated serum potassium was higher in patients with moderate renal impairment with incidences of 7.5%, 12.3%, and 8.1% on canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg, and placebo, respectively. In general, elevations were transient and did not require specific treatment.

Increases in serum creatinine of 10-11% and BUN of approximately 12% were observed with both doses of canagliflozin. The proportion of patients with larger decreases in eGFR (> 30%) at any time during treatment was 9.3%, 12.2%, and 4.9% with canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg, and placebo, respectively. At study endpoint, 3.0% of patients treated with canagliflozin 100 mg, 4.0% with canagliflozin 300 mg, and 3.3% with placebo had such decreases (see section 4.4).

Reporting of suspected adverse reactions

Reporting suspected adverse reactions after authorisation of the medicinal product is important. It allows continued monitoring of the benefit/risk balance of the medicinal product. Healthcare professionals are asked to report any suspected adverse reactions via the national reporting system listed in Appendix V.

4.9 Overdose

Single doses up to 1,600 mg of canagliflozin in healthy subjects and canagliflozin 300 mg twice dailyfor 12 weeks in patients with type 2 diabetes were generally well-tolerated.

Therapy

In the event of an overdose, it is reasonable to employ the usual supportive measures, e.g., remove unabsorbed material from the gastrointestinal tract, employ clinical monitoring, and institute clinical measures if required. Canagliflozin was negligibly removed during a 4-hour haemodialysis session. Canagliflozin is not expected to be dialysable by peritoneal dialysis.

5. PHARMACOLOGICAL PROPERTIES

5.1 Pharmacodynamic properties

Pharmacotherapeutic group: Drugs used in diabetes, other blood glucose lowering drugs, excluding insulins. ATC code: A10BX11.

89

29

Mechanism of action

SGLT2, expressed in the proximal renal tubules, is responsible for the majority of the reabsorption of filtered glucose from the tubular lumen. Patients with diabetes have been shown to have elevated renal glucose reabsorption which may contribute to persistent elevated blood glucose concentrations. Canagliflozin is an orally-active inhibitor of SGLT2. By inhibiting SGLT2, canagliflozin reduces reabsorption of filtered glucose and lowers the renal threshold for glucose (RTG), and thereby increases UGE, lowering elevated plasma glucose concentrations by this insulin-independent mechanism in patients with type 2 diabetes. The increased UGE with SGLT2 inhibition also translates to an osmotic diuresis, with the diuretic effect leading to a reduction in systolic blood pressure; the increase in UGE results in a loss of calories and therefore a reduction in body weight, as has been demonstrated in studies of patients with type 2 diabetes.

Canagliflozin’s action to increase UGE directly lowering plasma glucose is independent of insulin. Improvement in homeostasis model assessment for beta-cell function (HOMA beta-cell) and improved beta-cell insulin secretion response to a mixed-meal challenge has been observed in clinical studies with canagliflozin.

In phase 3 studies, pre-meal administration of canagliflozin 300 mg provided a greater reduction in postprandial glucose excursion than observed with the 100 mg dose. This effect at the 300 mg dose of canagliflozin may, in part, be due to local inhibition of intestinal SGLT1 (an important intestinal glucose transporter) related to transient high concentrations of canagliflozin in the intestinal lumen prior to medicinal product absorption (canagliflozin is a low potency inhibitor of SGLT1). Studies have shown no glucose malabsorption with canagliflozin.

Pharmacodynamic effects

Following single and multiple oral doses of canagliflozin to patients with type 2 diabetes, dose-dependent decreases in RTG and increases in UGE were observed. From a starting value of RTG

of approximately 13 mmol/L, maximal suppression of 24-hour mean RTG was seen with the 300 mg daily dose to approximately 4 mmol/L to 5 mmol/L in patients with type 2 diabetes in phase 1 studies, suggesting a low risk for treatment-induced hypoglycaemia. The reductions in RTG led to increased UGE in subjects with type 2 diabetes treated with either 100 mg or 300 mg of canagliflozin ranging from 77 g/day to 119 g/day across the phase 1 studies; the UGE observed translates to a loss of 308 kcal/day to 476 kcal/day. The reductions in RTG and increases in UGE were sustained over a 26-week dosing period in patients with type 2 diabetes. Moderate increases (generally < 400 mL to 500 mL) in daily urine volume were seen that attenuated over several days of dosing. Urinary uric acid excretion was transiently increased by canagliflozin (increased by 19% compared to baseline on day 1 and then attenuating to 6% on day 2 and 1% on day 13). This was accompanied by a sustained reduction in serum uric acid concentration of approximately 20%.

In a single-dose study in patients with type 2 diabetes, treatment with 300 mg before a mixed meal delayed intestinal glucose absorption and reduced postprandial glucose through both a renal and a non-renal mechanism.

Clinical efficacy and safety

A total of 10,285 patients with type 2 diabetes participated in nine double-blind, controlled clinical efficacy and safety studies conducted to evaluate the effects of Invokana on glycaemic control. The racial distribution was 72% White, 16% Asian, 4% Black, and 8% other groups. 16% of patients were Hispanic. Approximately 58% of patients were male. Patients had an overall mean age of 59.5 years (range 21 years to 96 years), with 3,082 patients ≥ 65 years of age and 510 patients ≥ 75 years of age. 58% of patients had a body mass index (BMI) ≥ 30 kg/m2. In the clinical development programme, 1,085 patients with a baseline eGFR 30 mL/min/1.73 m2 to < 60 mL/min/1.73 m2 were evaluated.

90

30

Placebo-controlled studiesCanagliflozin was studied as monotherapy, dual therapy with metformin, dual therapy with a sulphonylurea, triple therapy with metformin and a sulphonylurea, triple therapy with metformin and pioglitazone, and as an add-on therapy with insulin (table 2). In general, canagliflozin produced clinically and statistically significant (p<0.001) results relative to placebo in glycaemic control, including HbA1c, the percentage of patients achieving HbA1c < 7%, change from baseline fasting plasma glucose (FPG), and 2-hour postprandial glucose (PPG). In addition, reductions in body weight and systolic blood pressure relative to placebo were observed.

Table 2: Efficacy results from placebo-controlled clinical studiesa

Monotherapy (26 weeks)Canagliflozin

Placebo(N=192)

100 mg(N=195)

300 mg(N=197)

HbA1c (%)Baseline (mean) 8.06 8.01 7.97Change from baseline (adjusted mean) -0.77 -1.03 0.14Difference from placebo (adjusted mean) (95% CI)

-0.91b

(-1.09; -0.73)-1.16b

(-1.34; -0.98)N/Ac



-2.2b

(-2.9; -1.6)-3.3b

(-4.0; -2.6)N/Ac

Dual therapy with metformin (26 weeks)Canagliflozin + metformin Placebo +

metformin(N=183)

100 mg(N=368)

300 mg(N=367)


-0.62b

(-0.76; -0.48)-0.77b

(-0.91; -0.64)N/Ac



-2.5b

(-3.1; -1.9)-2.9b

(-3.5; -2.3)N/Ac

Triple therapy with metformin and sulphonylurea (26 weeks)Canagliflozin + metformin

and sulphonylureaPlacebo +


(N=156)100 mg(N=157)

300 mg(N=156)


-0.71b

(-0.90; -0.52)-0.92b

(-1.11; -0.73)N/Ac



-1.4b

(-2.1; -0.7)-2.0b

(-2.7; -1.3)N/Ac

91

31

Add-on therapy with insulind (18 weeks)Canagliflozin + insulin

Placebo + insulin(N=565)

100 mg(N=566)

300 mg(N=587)

HbA1c (%)Baseline (mean) 8.33 8.27 8.20Change from baseline (adjusted mean) -0.63 -0.72 0.01Difference from placebo (adjusted mean)(97.5% CI)

-0.65b

(-0.73; -0.56)-0.73b

(-0.82; -0.65)N/Ac


Baseline (mean) in kg 96.9 96.7 97.7Change from baseline (adjusted mean) -1.8 -2.3 0.1Difference from placebo (adjusted mean) (97.5% CI)

-1.9b

(-2.2; -1.6)-2.4b

(-2.7; -2.1)N/Ac


bp<0.001 compared to placebo.

cNot applicable.

dCanagliflozin as add-on therapy to insulin (with or without other glucose-lowering medicinal products).

In addition to the studies presented above, glycaemic efficacy results observed in an 18-week dual therapy sub-study with a sulphonylurea and a 26-week triple therapy study with metformin and pioglitazone were generally comparable with those observed in other studies.

Active-controlled studiesCanagliflozin was compared to glimepiride as dual therapy with metformin and compared to sitagliptin as triple therapy with metformin and a sulphonylurea (table 3). Canagliflozin 100 mg as dual therapy with metformin produced similar reductions in HbA1c from baseline and 300 mg produced superior (p<0.05) reductions in HbA1c compared to glimepiride, thus demonstrating non-inferiority. A lower proportion of patients treated with canagliflozin 100 mg (5.6%) and canagliflozin 300 mg (4.9%) experienced at least one episode/event of hypoglycaemia over 52 weeks of treatment compared to the group treated with glimepiride (34.2%). In a study comparing canagliflozin 300 mg to sitagliptin 100 mg in triple therapy with metformin and a sulphonylurea, canagliflozin demonstrated non-inferior (p<0.05) and superior (p<0.05) reduction in HbA1c relative to sitagliptin. The incidence of hypoglycaemia episodes/events with canagliflozin 300 mg and sitagliptin 100 mg was 40.7% and 43.2%, respectively. Significant improvements in body weight and reductions in systolic blood pressure compared to both glimepiride and sitagliptin were also observed.

Table 3: Efficacy results from active-controlled clinical studiesa

Compared to glimepiride as dual therapy with metformin (52 weeks)Canagliflozin + metformin Glimepiride

(titrated) + metformin

(N=482)100 mg(N=483)

300 mg(N=485)

HbA1c (%)Baseline (mean) 7.78 7.79 7.83Change from baseline (adjusted mean) -0.82 -0.93 -0.81Difference from glimepiride (adjusted mean) (95% CI)

-0.01b

(−0.11; 0.09)-0.12b

(−0.22; −0.02)N/Ac


Baseline (mean) in kg 86.8 86.6 86.6Change from baseline (adjusted mean) -4.2 -4.7 1.0Difference from glimepiride (adjusted mean) (95% CI)

-5.2b

(−5.7; −4.7)-5.7b

(−6.2; −5.1)N/Ac

92

32

Compared to sitagliptin as triple therapy with metformin and sulphonylurea (52 weeks)

Canagliflozin 300 mg + metformin and sulphonylurea

(N=377)

Sitagliptin100 mg +


(N=378)HbA1c (%)

Baseline (mean) 8.12 8.13Change from baseline (adjusted mean) -1.03 -0.66Difference from sitagliptin (adjusted mean) (95% CI)

-0.37b

(-0.50; -0.25)N/Ac

Patients (%) achieving HbA1c < 7% 47.6 35.3Body weight

Baseline (mean) in kg 87.6 90.0Change from baseline (adjusted mean) -2.5 0.3Difference from sitagliptin (adjusted mean) (95% CI)

-2.8d

(-3.3; -2.2)N/Ac


bp<0.05.

cNot applicable.

dp<0.01.

Special populationsIn three studies conducted in special populations (older patients, patients with an eGFR of 30 mL/min/1.73 m2 to < 50 mL/min/1.73 m2 and patients with or at high risk for cardiovascular disease), canagliflozin was added to patients’ current stable diabetes treatments (diet, monotherapy, or combination therapy).

Older patientsA total of 714 patients ≥ 55 years of age to ≤ 80 years of age (227 patients 65 years of age to < 75 years of age and 46 patients 75 years of age to < 85 years of age) with inadequate glycaemic control on current diabetes treatment (glucose-lowering medicinal products and/or diet and exercise) participated in a double-blind, placebo-controlled study over 26 weeks. Statistically significant (p<0.001) changes from baseline HbA1c relative to placebo of -0.57% and -0.70% were observed for 100 mg and 300 mg, respectively (see sections 4.2 and 4.8).

Patients with eGFR 45 mL/min/1.73 m2 to < 60 mL/min/1.73 m2

In a pooled analysis of patients (N=721) with a baseline eGFR 45 mL/min/1.73 m2 to < 60 mL/min/1.73 m2, canagliflozin provided clinically meaningful reduction in HbA1c compared to placebo, with -0.47% for canagliflozin 100 mg and -0.52% for canagliflozin 300 mg. Patients with abaseline eGFR 45 mL/min/1.73 m2 to < 60 mL/min/1.73 m2 treated with canagliflozin 100 mg and 300 mg exhibited mean improvements in percent change in body weight relative to placebo of -1.8% and -2.0%, respectively.

The majority of patients with a baseline eGFR 45 mL/min/1.73 m2 to < 60 mL/min/1.73 m2 were on insulin and/or a sulphonylurea (85% [614/721]). Consistent with the expected increase of hypoglycaemia when a medicinal product not associated with hypoglycaemia is added to insulin and/or sulphonylurea, an increase in hypoglycaemia episodes/events was seen when canagliflozin was added to insulin and/or a sulphonylurea (see section 4.8).

Fasting plasma glucoseIn four placebo-controlled studies, treatment with canagliflozin as monotherapy or add-on therapy with one or two oral glucose-lowering medicinal products resulted in mean changes from baseline relative to placebo in FPG of -1.2 mmol/L to -1.9 mmol/L for canagliflozin 100 mg and -1.9 mmol/Lto -2.4 mmol/L for canagliflozin 300 mg, respectively. These reductions were sustained over the treatment period and near maximal after the first day of treatment.

93

33

Postprandial glucoseUsing a mixed-meal challenge, canagliflozin as monotherapy or add-on therapy with one or two oralglucose-lowering medicinal products reduced postprandial glucose (PPG) from baseline relative to placebo by -1.5 mmol/L to -2.7 mmol/L for canagliflozin 100 mg and -2.1 mmol/L to -3.5 mmol/L for 300 mg, respectively, due to reductions in the pre-meal glucose concentration and reduced postprandial glucose excursions.

Body weightCanagliflozin 100 mg and 300 mg as monotherapy and as dual or triple add-on therapy resulted in statistically significant reductions in the percentage of body weight at 26 weeks relative to placebo. In two 52-week active-controlled studies comparing canagliflozin to glimepiride and sitagliptin,sustained and statistically significant mean reductions in the percentage of body weight for canagliflozin as add-on therapy to metformin were -4.2% and -4.7% for canagliflozin 100 mg and 300 mg, respectively, compared to the combination of glimepiride and metformin (1.0%) and -2.5% for canagliflozin 300 mg in combination with metformin and a sulphonylurea compared to sitagliptin in combination with metformin and a sulphonylurea (0.3%).

A subset of patients (N=208) from the active-controlled dual therapy study with metformin who underwent dual energy X-ray densitometry (DXA) and abdominal computed tomography (CT) scans for evaluation of body composition demonstrated that approximately two-thirds of the weight loss with canagliflozin was due to loss of fat mass with similar amounts of visceral and abdominal subcutaneous fat being lost. Two hundred eleven (211) patients from the clinical study in older patients participated in a body composition substudy using DXA body composition analysis. This demonstrated that approximately two-thirds of the weight loss associated with canagliflozin was due to loss of fat mass relative to placebo. There were no meaningful changes in bone density in trabecular and cortical regions.

Cardiovascular safetyA pre-specified interim meta-analysis was conducted of adjudicated major cardiovascular events in the phase 2 and 3 clinical studies in 9,632 patients with type 2 diabetes, including 4,327 patients (44.9%)with cardiovascular disease or at high risk for cardiovascular disease who are participating in an ongoing cardiovascular study. The hazard ratio for the composite primary endpoint (time to event of cardiovascular death, non-fatal stroke, non-fatal myocardial infarction, and unstable angina requiring hospitalisation) for canagliflozin (both doses pooled) versus combined active and placebo comparators was 0.91 (95% CI: 0.68; 1.22); therefore, there was no evidence of an increase in cardiovascular risk with canagliflozin relative to comparators. The hazard ratios for the 100 mg and 300 mg doses were similar.

Blood pressureIn placebo-controlled studies, treatment with canagliflozin 100 mg and 300 mg resulted in mean reductions in systolic blood pressure of -3.9 mmHg and -5.3 mmHg, respectively, compared to placebo (-0.1 mmHg) and a smaller effect on diastolic blood pressure with mean changes for canagliflozin 100 mg and 300 mg of -2.1 mmHg and -2.5 mmHg, respectively, compared to placebo (-0.3 mmHg). There was no notable change in heart rate.

Patients with baseline HbA1c > 10% to ≤ 12%A substudy of patients with baseline HbA1c > 10% to ≤ 12% with canagliflozin as monotherapy resulted in reductions from baseline in HbA1c (not placebo-adjusted) of -2.13% and -2.56% for canagliflozin 100 mg and 300 mg, respectively.

Paediatric populationThe European Medicines Agency has deferred the obligation to submit the results of studies with canagliflozin in one or more subsets of the paediatric population in type 2 diabetes (see section 4.2 for information on paediatric use).

94

34

5.2 Pharmacokinetic properties

The pharmacokinetics of canagliflozin are essentially similar in healthy subjects and patients with type 2 diabetes. After single-dose oral administration of 100 mg and 300 mg in healthy subjects, canagliflozin was rapidly absorbed, with peak plasma concentrations (median Tmax) occurring 1 hourto 2 hours post-dose. Plasma Cmax and AUC of canagliflozin increased in a dose-proportional manner from 50 mg to 300 mg. The apparent terminal half-life (t1/2) (expressed as mean ± standard deviation)was 10.6 ± 2.13 hours and 13.1 ± 3.28 hours for the 100 mg and 300 mg doses, respectively. Steady-state was reached after 4 days to 5 days of once-daily dosing with canagliflozin 100 mg to 300 mg. Canagliflozin does not exhibit time-dependent pharmacokinetics, and accumulated in plasma up to 36% following multiple doses of 100 mg and 300 mg.

Absorption

The mean absolute oral bioavailability of canagliflozin is approximately 65%. Co-administration of a high-fat meal with canagliflozin had no effect on the pharmacokinetics of canagliflozin; therefore, Invokana may be taken with or without food. However, based on the potential to reduce postprandial plasma glucose excursions due to delayed intestinal glucose absorption, it is recommended that Invokana be taken before the first meal of the day (see sections 4.2 and 5.1).

Distribution

The mean steady-state volume of distribution of canagliflozin following a single intravenous infusion in healthy subjects was 119 litres, suggesting extensive tissue distribution. Canagliflozin is extensively bound to proteins in plasma (99%), mainly to albumin. Protein binding is independent of canagliflozin plasma concentrations. Plasma protein binding is not meaningfully altered in patients with renal or hepatic impairment.

Biotransformation

O-glucuronidation is the major metabolic elimination pathway for canagliflozin, which is mainly glucuronidated by UGT1A9 and UGT2B4 to two inactive O-glucuronide metabolites.CYP3A4-mediated (oxidative) metabolism of canagliflozin is minimal (approximately 7%) in humans.

In in vitro studies, canagliflozin neither inhibited cytochrome P450 CYP1A2,CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, or CYP2E1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, nor induced CYP1A2, CYP2C19, CYP2B6, CYP3A4 at higher than therapeutic concentrations. No clinically relevant effect on CYP3A4 was observed in vivo (see section 4.5).

Elimination

Following administration of a single oral [14C]canagliflozin dose to healthy subjects, 41.5%, 7.0%, and 3.2% of the administered radioactive dose was recovered in faeces as canagliflozin, a hydroxylated metabolite, and an O-glucuronide metabolite, respectively. Enterohepatic circulation of canagliflozin was negligible.

Approximately 33% of the administered radioactive dose was excreted in urine, mainly as O-glucuronide metabolites (30.5%). Less than 1% of the dose was excreted as unchanged canagliflozin in urine. Renal clearance of canagliflozin 100 mg and 300 mg doses ranged from 1.30 mL/min to 1.55 mL/min.

Canagliflozin is a low-clearance substance, with a mean systemic clearance of approximately 192 mL/min in healthy subjects following intravenous administration.

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35

Special populations

Patients with renal impairmentA single-dose, open-label study evaluated the pharmacokinetics of canagliflozin 200 mg in subjects with varying degrees of renal impairment (classified using CrCl based on the Cockroft-Gault equation) compared to healthy subjects. The study included 8 subjects with normal renal function (CrCl ≥ 80 mL/min), 8 subjects with mild renal impairment (CrCl 50 mL/min to < 80 mL/min), 8 subjects with moderate renal impairment (CrCl 30 mL/min to < 50 mL/min), and 8 subjects with severe renal impairment (CrCl < 30 mL/min) as well as 8 subjects with ESRD on haemodialysis.

The Cmax of canagliflozin was moderately increased by 13%, 29%, and 29% in subjects with mild, moderate, and severe renal failure, respectively, but not in subjects on haemodialysis. Compared to healthy subjects, plasma AUC of canagliflozin was increased by approximately 17%, 63%, and 50% in subjects with mild, moderate, and severe renal impairment, respectively, but was similar for ESRD subjects and healthy subjects.

Canagliflozin was negligibly removed by haemodialysis.

Patients with hepatic impairmentRelative to subjects with normal hepatic function, the geometric mean ratios for Cmax and AUC∞ of canagliflozin were 107% and 110%, respectively, in subjects with Child-Pugh class A (mild hepatic impairment) and 96% and111%, respectively, in subjects with Child-Pugh class B (moderate) hepatic impairment following administration of a single 300 mg dose of canagliflozin.

These differences are not considered to be clinically meaningful. There is no clinical experience in patients with Child-Pugh class C (severe) hepatic impairment.

Elderly (≥ 65 years of age)Age had no clinically meaningful effect on the pharmacokinetics of canagliflozin based on a population pharmacokinetic analysis (see sections 4.2, 4.4, and 4.8).

Paediatric populationStudies characterising the pharmacokinetics of canagliflozin in paediatric patients have not been conducted.

Other special populationsPharmacogeneticsBoth UGT1A9 and UGT2B4 are subject to genetic polymorphism. In a pooled analysis of clinical data, increases in canagliflozin AUC of 26% were observed in UGT1A9*1/*3 carriers and 18% in UGT2B4*2/*2 carriers. These increases in canagliflozin exposure are not expected to be clinically relevant. The effect of being homozygote (UGT1A9*3/*3, frequency < 0.1%) is probably more marked, but has not been investigated.

Gender, race/ethnicity, or body mass index had no clinically meaningful effect on the pharmacokinetics of canagliflozin based on a population pharmacokinetic analysis.

5.3 Pre-clinical safety data

Non-clinical data reveal no special hazard for humans based on conventional studies of safety pharmacology, repeated dose toxicity, and genotoxicity.

Canagliflozin showed no effects on fertility and early embryonic development in the rat at exposures up to 19 times the human exposure at the maximum recommended human dose (MRHD).

In an embryo-foetal development study in rats, ossification delays of metatarsal bones were observed at systemic exposures 73 times and 19 times higher than the clinical exposures at the 100 mg and 300 mg doses. It is unknown whether ossification delays can be attributed to effects of canagliflozin

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36

on calcium homeostasis observed in adult rats. Ossification delays were also observed for the combination of canagliflozin and metformin, which were more prominent than for metformin alone at canagliflozin exposures 43 times and 12 times higher than clinical exposures at 100 mg and 300 mg doses.

In a pre- and postnatal development study, canagliflozin administered to female rats from gestation day 6 to lactation day 20 resulted in decreased body weights in male and female offspring at maternally toxic doses > 30 mg/kg/day (exposures ≥ 5.9 times the human exposure to canagliflozin at the MHRD). Maternal toxicity was limited to decreased body weight gain.

A study in juvenile rats administered canagliflozin from day 1 through day 90 postnatal did not show increased sensitivity compared to effects observed in adults rats. However, dilatation of the renal pelvis was noticed with a No Observed Effect Level (NOEL) at exposures 2.4 times and 0.6 times the clinical exposures at 100 mg and 300 mg doses, respectively, and did not fully reverse within the approximately 1-month recovery period. Persistent renal findings in juvenile rats can most likely be attributed to reduced ability of the developing rat kidney to handle canagliflozin-increased urine volumes, as functional maturation of the rat kidney continues through 6 weeks of age.

Canagliflozin did not increase the incidence of tumours in male and female mice in a 2-year study at doses of 10, 30, and 100 mg/kg. The highest dose of 100 mg/kg provided up to 14 times the clinical dose of 300 mg based on AUC exposure. Canagliflozin increased the incidence of testicular Leydig cell tumours in male rats at all doses tested (10, 30, and 100 mg/kg); the lowest dose of 10 mg/kg is approximately 1.5 times the clinical dose of 300 mg based on AUC exposure. The higher doses of canagliflozin (100 mg/kg) in male and female rats increased the incidence of pheochromocytomas and renal tubular tumours. Based on AUC exposure, the NOEL of 30 mg/kg/day for pheochromocytomas and renal tubular tumours is approximately 4.5 times the exposure at the daily clinical dose of 300 mg. Based on preclinical and clinical mechanistic studies, Leydig cell tumours, renal tubule tumours, and pheochromocytomas are considered to be rat-specific. Canagliflozin-induced renal tubule tumours and pheochromocytomas in rats appear to be caused by carbohydrate malabsorption as a consequence of intestinal SGLT1 inhibitory activity of canagliflozin in the gut of rats; mechanistic clinical studies have not demonstrated carbohydrate malabsorption in humans at canagliflozin doses of up to 2-times the maximum recommended clinical dose. The Leydig cell tumours are associated with an increase in luteinizing hormone (LH), which is a known mechanism of Leydig cell tumour formation in rats. In a 12-week clinical study, unstimulated LH did not increase in male patients treated with canagliflozin.

6. PHARMACEUTICAL PARTICULARS

6.1 List of excipients

Tablet core

Lactose anhydrousMicrocrystalline celluloseHydroxypropylcelluloseCroscarmellose sodiumMagnesium stearate

Film-coating

Polyvinyl alcoholTitanium dioxide (E171)Macrogol 3350Talc

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37

6.2 Incompatibilities

Not applicable.

6.3 Shelf life

2 years.

6.4 Special precautions for storage

This medicinal product does not require any special storage conditions.

6.5 Nature and contents of container

Polyvinyl chloride/Aluminum (PVC/Alu) perforated unit dose blister.Pack sizes of 10 x 1, 30 x 1, 90 x 1, and 100 x 1 film-coated tablets.


6.6 Special precautions for disposal

No special requirements.

7. MARKETING AUTHORISATION HOLDER



EU/1/13/884/005 (10 tablets)EU/1/13/884/006 (30 tablets)EU/1/13/884/007 (90 tablets)EU/1/13/884/008 (100 tablets)

9. DATE OF FIRST AUTHORISATION/RENEWAL OF THE AUTHORISATION

10. DATE OF REVISION OF THE TEXT

Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency http://www.ema.europa.eu/.

98

38

ANNEX II

A. MANUFACTURER RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE

B. CONDITIONS OR RESTRICTIONS REGARDING SUPPLY AND USE

C. OTHER CONDITIONS AND REQUIREMENTS OF THE MARKETING AUTHORISATION

D. CONDITIONS OR RESTRICTIONS WITH REGARD TO THE SAFE AND EFFECTIVE USE OF THE MEDICINAL PRODUCT

99

39

A. MANUFACTURER RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE

Name and address of the manufacturer responsible for batch release

Janssen-Cilag S.p.A.Via C. JanssenIT-04010 Borgo San MicheleLatinaItaly

B. CONDITIONS OR RESTRICTIONS REGARDING SUPPLY AND USE

Medicinal products subject to medical prescription

C. OTHER CONDITIONS AND REQUIREMENTS OF THE MARKETING AUTHORISATION

● Periodic safety update reports

The marketing authorisation holder shall submit the first periodic safety update report for this product within 6 months following authorisation. Subsequently, the marketing authorisation holder shall submit periodic safety update reports for this product in accordance with the requirements set out in the list of Union reference dates (EURD list) provided for under Article 107c(7) of Directive 2001/83/EC and published on the European medicines web-portal.

D. CONDITIONS OR RESTRICTIONS WITH REGARD TO THE SAFE AND EFFECTIVE USE OF THE MEDICINAL PRODUCT

● Risk Management Plan (RMP)

The MAH shall perform the required pharmacovigilance activities and interventions detailed in theagreed RMP presented in Module 1.8.2 of the Marketing Authorisation and any agreed subsequent updates of the RMP.

An updated RMP should be submitted:• At the request of the European Medicines Agency;• Whenever the risk management system is modified, especially as the result of new

information being received that may lead to a significant change to the benefit/risk profile or as the result of an important (pharmacovigilance or risk minimisation) milestone being reached.

If the submission of a PSUR and the update of a RMP coincide, they can be submitted at the same time.

100

40

ANNEX III

LABELLING AND PACKAGE LEAFLET

101

41

A. LABELLING

102

42

PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING

OUTER CARTON


Invokana 100 mg film-coated tabletsInvokana 300 mg film-coated tabletscanagliflozin

2. STATEMENT OF ACTIVE SUBSTANCE(S)

Each film-coated tablet contains canagliflozin hemihydrate, equivalent to 100 mg canagliflozin.Each film-coated tablet contains canagliflozin hemihydrate, equivalent to 300 mg canagliflozin.

3. LIST OF EXCIPIENTS

Contains lactose.See the package leaflet for further information.

4. PHARMACEUTICAL FORM AND CONTENTS

Film-coated tablet.10 x 1 tablets30 x 1 tablets90 x 1 tablets100 x 1 tablets

5. METHOD AND ROUTE(S) OF ADMINISTRATION

Read the package leaflet before use.Oral use.

6. SPECIAL WARNING THAT THE MEDICINAL PRODUCT MUST BE STORED OUT OF THE SIGHT AND REACH OF CHILDREN

Keep out of the sight and reach of children.

7. OTHER SPECIAL WARNING(S), IF NECESSARY

8. EXPIRY DATE

EXP

103

43

9. SPECIAL STORAGE CONDITIONS

10. SPECIAL PRECAUTIONS FOR DISPOSAL OF UNUSED MEDICINAL PRODUCTS OR WASTE MATERIALS DERIVED FROM SUCH MEDICINAL PRODUCTS, IF APPROPRIATE

11. NAME AND ADDRESS OF THE MARKETING AUTHORISATION HOLDER



EU/1/13/884/001 (100 mg - 10 tablets)EU/1/13/884/002 (100 mg - 30 tablets)EU/1/13/884/003 (100 mg - 90 tablets)EU/1/13/884/004 (100 mg - 100 tablets)EU/1/13/884/005 (300 mg - 10 tablets)EU/1/13/884/006 (300 mg - 30 tablets)EU/1/13/884/007 (300 mg - 90 tablets)EU/1/13/884/008 (300 mg - 100 tablets)

13. BATCH NUMBER

Lot

14. GENERAL CLASSIFICATION FOR SUPPLY

Medicinal product subject to medical prescription.

15. INSTRUCTIONS ON USE

16. INFORMATION IN BRAILLE

invokana 100 mginvokana 300 mg

104

44

MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON BLISTERS OR STRIPS

BLISTERS


Invokana 100 mg tabletsInvokana 300 mg tabletscanagliflozin

2. NAME OF THE MARKETING AUTHORISATION HOLDER

Janssen-Cilag International NV

3. EXPIRY DATE

EXP

4. BATCH NUMBER

Lot

5. OTHER

105

45

B. PACKAGE LEAFLET

106

46

Package leaflet: Information for the patient

Invokana 100 mg film-coated tabletsInvokana 300 mg film-coated tablets

canagliflozin

This medicine is subject to additional monitoring. This will allow quick identification of new safety information. You can help by reporting any side effects you may get. See the end of section 4 for how to report side effects.

Read all of this leaflet carefully before you start taking this medicine because it contains important information for you.- Keep this leaflet. You may need to read it again.- If you have any further questions, ask your doctor, pharmacist or nurse.- This medicine has been prescribed for you only. Do not pass it on to others. It may harm them,

even if their signs of illness are the same as yours.- If you get any side effects, talk to your doctor, pharmacist or nurse. This includes any possible

side effects not listed in this leaflet. See section 4.

What is in this leaflet1. What Invokana is and what it is used for2. What you need to know before you take Invokana3. How to take Invokana4. Possible side effects5. How to store Invokana6. Contents of the pack and other information

1. What Invokana is and what it is used for

Invokana contains the active substance canagliflozin which belongs to a group of medicines called “blood-glucose lowering drugs.”

“Blood-glucose lowering drugs” are medicines used by adults to treat type 2 diabetes.

This medicine works by increasing the amount of sugar removed from your body in your urine. Thisreduces the amount of sugar in your blood.

Invokana can be used by itself or along with other medicines you may be using to treat your type 2 diabetes (such as metformin, insulin, a DPP-4 inhibitor [such as sitagliptin, saxagliptin, or linagliptin], a sulphonylurea [such as glimepiride or glipizide], or pioglitazone) that lower blood sugar levels. You may already be taking one or more of these to treat your type 2 diabetes.

It is also important to keep following advice about diet and exercise given by your doctor or nurse.

What is type 2 diabetes?Type 2 diabetes is a condition in which your body does not make enough insulin, and the insulin that your body produces does not work as well as it should. Your body can also make too much sugar. When this happens, sugar (glucose) builds up in the blood. This can lead to serious medical conditions such as heart disease, kidney disease, blindness, and amputation.

2. What you need to know before you take Invokana

Do not take Invokana● if you are allergic to canagliflozin or any of the other ingredients of this medicine (listed in

section 6).

107

47

Warnings and precautionsTalk to your doctor, pharmacist or nurse before taking Invokana:● if you have type 1 diabetes (your body does not produce any insulin). Invokana should not be

used to treat this condition.● if you have diabetic ketoacidosis (a complication of diabetes with high blood sugar, rapid

weight loss, nausea, or vomiting). Invokana should not be used to treat this condition.● if you have severe kidney problems or are on dialysis● if you have severe liver problems● if you have ever had serious heart disease or if you have had a stroke● if you are on medicines to lower your blood pressure (anti-hypertensives) or have ever had low

blood pressure (hypotension). More information is given below in “Other medicines and Invokana”.

If any of the above apply to you (or you are not sure), talk to your doctor, pharmacist, or nurse before taking this medicine.

Kidney functionYour kidneys will be tested by a blood test before you start taking and while you are on this medicine.

Urine glucoseBecause of how this medicine works, your urine will test positive for sugar (glucose) while you are on this medicine.

Children and adolescentsInvokana is not recommended for children and adolescents under 18 years.

Other medicines and InvokanaTell your doctor or pharmacist if you are taking, have recently taken, or might take any other medicines. This is because this medicine can affect the way some other medicines work. Also, some other medicines can affect the way this medicine works.

In particular, tell your doctor if you are taking any of the following medicines:● either insulin or a sulphonylurea (such as glimepiride or glipizide) – your doctor may want to

reduce your dose in order to avoid your blood sugar level from getting too low (hypoglycaemia)● medicines used to lower your blood pressure (anti-hypertensives), including diuretics

(medicines used to remove levels of excess water in the body, also known as water tablets) since this medicine can also lower your blood pressure by removing levels of excess water in the body. Possible signs of losing too much fluid from your body are listed at the top of section 4 “Possible side effects”.

● St. John’s wort (an herbal medicine to treat depression)● carbamazepine, phenytoin, or phenobarbital (medicines used to control seizures)● efavirenz or ritonavir (a medicine used to treat HIV infection)● rifampicin (an antibiotic used to treat tuberculosis)● cholestyramine (medicine used to reduce cholesterol levels in the blood). See section 3, “Taking

this medicine”.● digoxin or digitoxin (medicines used for certain heart problems). The level of digoxin or

digitoxin in your blood may need to be checked if taken with Invokana.● dabigatran (blood thinner medicine that lowers the risk of blood clot formation).

Pregnancy and breast-feedingIf you are pregnant or breast-feeding, think you may be pregnant or are planning to have a baby, ask your doctor or pharmacist for advice before taking or continuing to take this medicine. Invokanashould not be used during pregnancy. Talk to your doctor about the best way to discontinue Invokana and control your blood sugar as soon as you know that you are pregnant.

You should not take this medicine if you are breast-feeding. Talk to your doctor about whether to stop taking this medicine or to stop breast-feeding.

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48

Driving and using machinesInvokana has no or negligible influence on the ability to drive, cycle, and use tools or machines.However, dizziness or lightheadedness has been reported, which may affect your ability to drive, cycle, or use tools or machines.

Taking Invokana with other medicines for diabetes called sulphonylureas (such as glimepiride or glipizide) or insulin can increase the risk of having low blood sugar (hypoglycaemia). Signs includeblurred vision, tingling lips, trembling, sweating, pale looking, a change in mood, or feeling anxious orconfused. This may affect your ability to drive, cycle, and use any tools or machines. Tell your doctor as soon as possible if you get any of the signs of low blood sugar.

Invokana contains lactoseIf you have been told by your doctor that you have an intolerance to some sugars, contact your doctor before taking this medicine.

3. How to take Invokana

Always take this medicine exactly as your doctor or pharmacist has told you. Check with your doctoror pharmacist if you are not sure.

How much to take● The starting dose of Invokana is one 100 mg tablet each day. Your doctor will decide whether to

increase your dose to 300 mg.● Your doctor may limit your dose to 100 mg if you have a kidney problem.● Your doctor will prescribe the strength that is right for you.

Taking this medicine● Swallow the tablet whole with a half glass of water.● You can take your tablet with or without food. It is best to take your tablet before the first meal

of the day.● Try to take it at the same time each day. This will help you remember to take it.● If your doctor has prescribed canagliflozin along with any bile acid sequestrant such as

cholestyramine (medicines for lowering cholesterol) you should take canagliflozin at least 1 hour before or 4 hours to 6 hours after the bile acid sequestrant.

Your doctor may prescribe Invokana together with another glucose-lowering medicinal product. Remember to take all medicines as directed by your doctor to achieve the best results for your health.

Diet and exerciseTo control your diabetes, you still need to follow the advice about diet and exercise from your doctor, pharmacist or nurse. In particular, if you are following a diabetic weight control diet, continue to follow it while you are taking this medicine.

If you take more Invokana than you shouldIf you take more of this medicine than you should, talk to a doctor straight away.

If you forget to take Invokana● If you forget to take a dose, take it as soon as you remember. However, if it is nearly time for

the next dose, skip the missed dose.● Do not take a double dose (two doses on the same day) to make up for a forgotten dose.

If you stop taking InvokanaYour blood sugar levels may rise if you stop taking this medicine. Do not stop taking this medicine without talking to your doctor first.

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If you have any further questions on the use of this medicine, ask your doctor, pharmacist or nurse.

4. Possible side effects

Like all medicines, this medicine can cause side effects, although not everybody gets them.

Stop taking Invokana and see a doctor as soon as possible if you have any of the following serious side effects:Dehydration (uncommon, may affect up to 1 in 100 people)● loss of too much fluid from your body (dehydration). This happens more often in older people

(aged 75 and over), people with kidney problems, and people taking water tablets (diuretics).Possible signs of dehydration are:- passing out (fainting) or feeling dizzy or faint when you stand up- very dry or sticky mouth, feeling very thirsty- feeling very weak or tired- passing little or no urine- fast heartbeat.

Tell your doctor as soon as possible if you have any of the following side effects:Hypoglycaemia (very common, may affect more than 1 in 10 people)● low blood sugar levels (hypoglycaemia) - when taking this medicine with insulin or a

sulphonylurea (such as glimepiride or glipizide).Possible signs of low blood sugar are:- blurred vision- tingling lips- trembling, sweating, pale looking- a change in mood or feeling anxious or confused.

Your doctor will tell you how to treat low blood sugar levels and what to do if you have any of the signs above.

Other side effects:Very common● vaginal yeast infection.

Common (may affect up to 1 in 10 people)● rash or redness of the penis or foreskin (yeast infection)● urinary tract infections● changes in urination (including urinating more frequently or in larger amounts, urgent need to

urinate, need to urinate at night)● constipation● feeling thirsty● nausea● blood tests may show changes in blood fat (cholesterol) levels and increases in amount of red

blood cells in your blood (haematocrit).

Uncommon● rash or red skin – this may be itchy and include raised bumps, oozing fluid or blisters● hives● blood tests may show changes related to kidney function (creatinine or urea) or potassium● blood tests may show increases in your blood phosphate level.

If you get any side effects, talk to your doctor, pharmacist or nurse. This includes any possible side effects not listed in this leaflet.

110

50

Reporting of side effectsIf you get any side effects, talk to your doctor, pharmacist or nurse. This includes any possible side effects not listed in this leaflet. You can also report side effects directly via the national reporting system listed in Appendix V. By reporting side effects, you can help provide more information on the safety of this medicine.

5. How to store Invokana

Keep this medicine out of the sight and reach of children.

Do not use this medicine after the expiry date which is stated on the blister and carton after EXP. The expiry date refers to the last day of that month.

This medicine does not require any special storage conditions.

Do not use Invokana if the packaging is damaged or shows signs of tampering.

Do not throw away any medicines via wastewater or household waste. Ask your pharmacist how to throw away medicines you no longer use. These measures will help protect the environment.

6. Contents of the pack and other information

What Invokana contains● The active substance is canagliflozin.

- Each tablet contains100 mg or 300 mg of canagliflozin.● The other ingredients are:

- tablet core: croscarmellose sodium, hydroxypropyl cellulose, lactose anhydrous, magnesium stearate, and microcrystalline cellulose

- film-coating: macrogol (3350), polyvinyl alcohol, talc, and titanium dioxide (E171). The 100 mg tablet also contains iron oxide yellow (E172).

What Invokana looks like and contents of the pack● Invokana 100 mg film-coated tablets (tablets) are yellow, capsule-shaped, 11 mm long, with

“CFZ” on one side and “100” on the other side.● Invokana 300 mg film-coated tablets (tablets) are white, capsule-shaped, 17 mm long, with

“CFZ” on one side and “300” on the other side.

Invokana is available in PVC/aluminium perforated unit dose blisters. The pack sizes are cartons of 10 x 1, 30 x 1, 90 x 1, or 100 x 1 tablets.


Marketing Authorisation HolderJanssen-Cilag International NVTurnhoutseweg 30B-2340 BeerseBelgium

ManufacturerJanssen-Cilag SpAVia C. JanssenBorgo San Michele04100 LatinaItaly

111

51

For any information about this medicine, please contact the local representative of the Marketing Authorisation Holder:

België/Belgique/BelgienJanssen-Cilag NVAntwerpseweg 15-17B-2340 BeerseTel/Tél: +32 14 64 94 11

LietuvaUAB „Johnson & Johnson“Geležinio Vilko g. 18ALT-08104 VilniusTel: +370 5 278 68 88

България„Джонсън & Джонсън България” ЕООДж.к. Младост 4Бизнес Парк София, сграда 4София 1766Тел.: +359 2 489 94 00

Luxembourg/LuxemburgJanssen-Cilag NVAntwerpseweg 15-17B-2340 BeerseBelgique/BelgienTél/Tel: +32 14 64 94 11

Česká republikaJanssen-Cilag s.r.o.Karla Engliše 3201/06CZ-150 00 Praha 5 - SmíchovTel: +420 227 012 227

MagyarországJanssen-Cilag Kft.Nagyenyed u. 8-14H-Budapest, 1123Tel.: +36 1 884 2858

DanmarkJanssen-Cilag A/SHammerbakken 19DK-3460 BirkerødTlf: +45 45 94 82 82

MaltaAM MANGION LTD.Mangion Building, Triq Ġdida fi Triq VallettaMT-Ħal-Luqa LQA 6000Tel: +356 2397 6000

DeutschlandJanssen-Cilag GmbHJohnson & Johnson Platz 1D-41470 NeussTel: +49 2137 955-955

NederlandJanssen-Cilag B.V.Dr. Paul Janssenweg 150NL-5026 RH TilburgTel: +31 13 583 73 73

EestiJanssen-Cilag Polska Sp. z o.o. Eesti filiaalLõõtsa 2EE-11415 TallinnTel: +372 617 7410

NorgeJanssen-Cilag ASPostboks 144NO-1325-LysakerTlf: +47 24 12 65 00

ΕλλάδαJanssen-Cilag Φαρμακευτική Α.Ε.Β.Ε.Λεωφόρος Ειρήνης 56GR-151 21 Πεύκη, ΑθήναTηλ: +30 210 80 90 000

ÖsterreichJanssen-Cilag Pharma GmbHVorgartenstraße 206BA-1020 WienTel: +43 1 610 300

EspañaJanssen-Cilag, S.A.Paseo de las Doce Estrellas, 5-7E-28042 MadridTel: +34 91 722 81 00

PolskaJanssen-Cilag Polska Sp. z o.o.ul. Iłżecka 24PL-02-135 WarszawaTel.: +48 22 237 60 00

112

52

FranceJanssen-Cilag1, rue Camille Desmoulins, TSA 91003F-92787 Issy Les Moulineaux, Cedex 9Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03

PortugalJanssen-Cilag Farmacêutica, Lda.Estrada Consiglieri Pedroso, 69 AQueluz de BaixoPT-2734-503 BarcarenaTel: +351 21 43 68 835

HrvatskaJohnson & Johnson S.E. d.o.o.Oreškovićeva 6h10010 ZagrebTel: +385 1 6610 700

RomâniaJohnson & Johnson România SRLStr. Tipografilor nr. 11-15Clădirea S-Park, Corp A2, Etaj 5013714 Bucureşti, ROMÂNIATel: +40 21 207 1800

IrelandJanssen-Cilag Ltd.50-100 Holmers Farm WayHigh WycombeBuckinghamshire HP12 4EGUnited KingdomTel: +44 1 494 567 444

SlovenijaJohnson & Johnson d.o.o.Šmartinska cesta 53SI-1000 LjubljanaTel: +386 1 401 18 30

ÍslandJanssen-Cilag ABc/o Vistor hf.Hörgatúni 2IS-210 GarðabærSími: +354 535 7000

Slovenská republikaJohnson & Johnson s.r.o.CBC III, Karadžičova 12SK-821 08 BratislavaTel: +421 232 408 400

ItaliaJanssen-Cilag SpAVia M.Buonarroti, 23I-20093 Cologno Monzese MITel: +39 02 2510 1

Suomi/FinlandJanssen-Cilag OyVaisalantie/Vaisalavägen 2FI-02130 Espoo/EsboPuh/Tel: +358 207 531 300

ΚύπροςΒαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ,Λεωφόρος Γιάννου Κρανιδιώτη 226ΛατσιάCY-2234 ΛευκωσίαΤηλ: +357 22 207 700

SverigeJanssen-Cilag ABBox 7073SE-192 07 SollentunaTel: +46 8 626 50 00

LatvijaJanssen-Cilag Polska Sp. z o.o. filiāle LatvijāMūkusalas iela 101Rīga, LV-1004Tel: +371 678 93561

United KingdomJanssen-Cilag Ltd.50-100 Holmers Farm WayHigh WycombeBuckinghamshire HP12 4EG - UKTel: +44 1 494 567 444

This leaflet was approved in {month YYYY}.

Other sources of informationDetailed information on this medicine is available on the European Medicines Agency web site:http://www.ema.europa.eu/.

113


114

1.6.3.2 EU 添付文書和訳概要


115

1. 医薬品名

Invokana 100 mg フィルムコーティング錠

2. 組成（成分及び含量）

1 錠中にカナグリフロジン 100 mg に相当するカナグリフロジンヘミ水和物を含有する．

既知の作用を有する添加剤：

1 錠中にラクトースを 39.2 mg 含有する．

添加剤の全一覧については 6.1.項を参照．

3. 剤型

フィルムコーティング錠（錠剤）

- 片面に「CFZ」，その反面に「100」と印字した長さ約 11 mm の黄色のカプセル型の速放

性フィルムコーティング錠である．

4. 臨床的特徴

4.1 適応症

Invokana は，2 型糖尿病を有する 18 歳以上の成人における血糖コントロールの改善を適応と

する．

単剤療法

不耐容又は禁忌のためにメトホルミンの使用が不適切と判断された患者において，食事療法及

び運動療法のみでは十分な血糖コントロールが得られない場合．

追加療法

食事療法及び運動療法に加えてインスリンを含む他の血糖降下薬を使用しても十分な血糖コ

ントロールが得られない場合の追加療法（種々の追加療法に関する情報については 4.4，4.5

及び 5.1 項参照）．

4.2 用法・用量


116

用量

カナグリフロジンの推奨開始用量は，1 日 1 回 100 mg である．カナグリフロジンの 1 日 1 回

100 mg投与に忍容性を示し，eGFRが 60 mL/分/1.73 m2以上又はCrClが 60 mL/min以上であり，

かつ，より厳密な血糖コントロールが必要な患者には用量を 1 日 1 回 300 mg に増量してもよ

い（下記及び 4.4 項参照）．

75 歳以上の患者，既知の心疾患を有する患者，又は，カナグリフロジン投与初期に引き起こ

される利尿作用がリスク要因となる他の患者で増量する場合は，注意すること（4.4 項参照）．

血液量減少が認められる患者では，カナグリフロジンの投与開始前にこの状態を是正しておく

ことが推奨される（4.4 項参照）．

インスリン又はインスリン分泌促進薬（スルホニル尿素薬等）に対する追加療法としてカナグ

リフロジンを使用する場合，低血糖のリスクを減らすためにインスリン又はインスリン分泌促

進薬の減量を検討すること（4.5 及び 4.8 の項を参照）．

高齢者（65 歳以上）

腎機能及び血液量減少のリスクに注意すること（4.4 項参照）．

腎機能障害を有する患者

eGFR が 60 mL/分/1.73 m2 以上 90 mL/分/1.73 m2 未満又は CrCl が 60 mL/分以上 90 mL/分未満の

患者においては，用量調節の必要はない．

eGFRが 60 mL/分/1.73 m2未満又はCrClが 60 mL/分未満の患者にはカナグリフロジンの投与を

開始しないこと．カナグリフロジンの投与に忍容性を示し，持続的に eGFR が 60 mL/分/1.73 m2

又は CrCl が 60 mL/分を下回る患者においては，カナグリフロジンの用量を 1 日 1 回 100 mg

に変更又は 1 日 1 回 100 mg で維持すること．持続的に eGFR が 45 mL/分/1.73 m2 又は CrCl が

45 mL/分を下回る場合は，カナグリフロジンの投与を中止すること（4.4，4.8，5.1 及び 5.2 項

参照）．

末期腎不全（ESRD）患者又は透析中の患者においても効果が期待できないため，カナグリフ

ロジンを使用しないこと（4.4 及び 5.2 項参照）．

肝機能障害を有する患者

軽度又は中等度の肝機能障害を有する患者においては，用量調節の必要はない．

高度の肝機能障害を有する患者でのカナグリフロジンの使用は検討されていないため，このよ

うな患者への使用は推奨されない（5.2 項参照）．


117

小児

18 歳未満の小児におけるカナグリフロジンの安全性と有効性は確立されていない．それらの

データはない．

用法

Invokana は 1 日 1 回経口投与であり，好ましくはその日の初の食事前に服用する．錠剤を噛

まずに飲み込むこと．

服用を忘れた場合は思い出した時点で直ちに服用すること．ただし，同日に 2 回服用すべきで

はない．

4.3 禁忌

有効成分又は 6.1 項に記載された添加剤のいずれかに対する過敏症を有する者．

4.4 特別な警告及び使用上の注意

一般的事項

1 型糖尿病患者における Invokana 使用は検討されていないため，このような患者への使用は推

奨されない．

糖尿病ケトアシドーシスの治療に対しては効果が期待されないので使用しないこと．

腎機能障害を有する患者における使用

カナグロフロジンの有効性は腎機能に依存しており，その有効性は中等度腎機能障害を有する

患者では減少し，高度腎機能障害を有する患者ではほぼ期待できない（4.2 項参照）．

eGFR が 60 mL/分/1.73 m2 未満又は CrCl が 60 mL/分未満の患者では，血液量減少に関連する副

作用（体位性めまい，起立性低血圧，低血圧等）の発現率が，特に 300 mg 投与で増加するこ

とが報告されている．更に，このような患者ではカリウム上昇の発現頻度が多く，血清クレア

チニン値及び血中尿素窒素（BUN）値の上昇の程度が大きいことが報告されている（4.8 項参

照）．

従って，eGFR が 60 mL/分/1.73 m2 未満又は CrCl が 60 mL/分未満の患者では，カナグリフロジ

ンの用量を 1 日 1 回 100 mg に限定し，eGFR が 45 mL/分/1.73 m2 未満又は CrCl が 45 mL/分未

満の患者では，カナグロフロジンを使用しないこと（4.2 項参照）．高度腎機能障害（eGFR が


118

30 mL/分/1.73 m2 未満又は CrCl が 30 mL/分未満）又は ESRD でのカナグリフロジンの使用は

検討されていない．

下記のとおり腎機能をモニターすることが推奨される．

- カナグリフロジンの投与開始前，その後は少なくとも年 1 回実施する（4.2，4.8，5.1 及び

5.2 項参照）．

- 腎機能を低下させる可能性のある併用薬剤の投与開始前，その後は定期的に実施する．

- 腎機能障害の程度が中等度付近にまで進行している場合は，1 年に少なくとも 2 回から 4

回実施する．腎機能が持続的に eGFR 45 mL/分/1.73 m2 を下回る又は CrCl 45 mL/分未満に

なる場合は，カナグリフロジンの投与を中止する．

血液量減少に関連する副作用のリスクを有する患者に対する投与

カナグリフロジンは，その作用機序によって尿中グルコース排泄量（UGE）を増加させること

により浸透圧利尿を誘発し，それが血液量を減少させて血圧低下を招く可能性がある（5.1 項

参照）．カナグリフロジンの臨床試験において，血液量減少に関連する副作用（体位性めまい，

起立性低血圧，低血圧等）の増加が，300 mg の用量でより多くみられ，かつ，投与開始後

初の 3 ケ月でも高頻度で発現した（4.8 項参照）．

カナグリフロジン投与により引き起こされる血圧の低下がリスク要因となる患者（例えば，既

知の心疾患を有する患者，eGFR が 60 mL/分/1.73 m2 未満の患者，低血圧の既往を有する抗高

血圧療法実施中の患者，利尿薬使用中の患者，65 歳以上の高齢者）に対して注意を促すこと

（4.2 及び 4.8 項参照）．

血液量減少によって，カナグリフロジンの投与開始後初の 6 週間以内にわずかな平均 eGFR

の低下が認められた．上記のように血液量の減少が発現しやすい患者では，より大きな eGFR

の低下（30%超）がみられることがあったが，その後改善し，カナグリフロジンの投与中断が

必要となったケースはまれであった（4.8 項参照）．

血液量減少の症状を報告するように患者に伝えること．ループ利尿薬を使用中の患者（4.5 項

参照），例えば急性疾患（胃腸疾患等）により血液量が減少している患者には，カナグリフロ

ジンの使用は推奨されない．

カナグリフロジンを服用している患者に血液量減少を来す可能性のある併発症状（胃腸疾患等）

がある場合は，血液量の状況（身体診察，血圧測定，腎機能検査を含む臨床検査等）及び血清

電解質を注意深くモニターすることが推奨される．カナグリフロジンによる治療を受けている

間に患者が血液量減少を発現したときには，その状態が是正されるまでカナグリフロジンの投

与を一時的に中断することを検討すること．投与中断時には，より頻回な血糖モニタリングを


119

検討すること．

ヘマトクリット上昇

カナグリフロジン投与によりヘマトクリットの上昇が認められていることから（4.8 項参照），

既にヘマトクリットが上昇している患者では注意すること．


高齢患者は血液量減少のリスクが高い可能性があり，利尿剤の投与を受けている，かつ，腎機

能障害がある可能性が高い．75 歳以上の患者では血液量減少に関連する副作用（体位性めま

い，起立性低血圧，低血圧等）の発現率が高いことが報告されている．更に，このような患者

では eGFR 低下の程度が大きいことも報告されている（4.2 及び 4.8 項参照）．


UGE の増加を伴うナトリウム－グルコース共輸送体 2（SGLT2）阻害の機序に一致して，臨床

試験において女性では外陰部腟カンジダ症，男性では亀頭炎又は亀頭包皮炎が報告された（4.8

項参照）．生殖器真菌感染の既往のある男性患者又は女性患者に感染症が発現する割合が高か

った．亀頭炎又は亀頭包皮炎は主として割礼を受けていない男性患者に発現した．まれに包茎

が認められ，環状切除が実施されたこともあった．ほとんどの生殖器真菌感染は，Invokana

による治療を継続しながら，医療提供者により処方された局所抗真菌薬又は一般薬の局所抗真

菌薬で治療された．

心不全

New York Heart Association（NYHA）クラスⅢにおける経験は限られており，臨床試験におい

ては NYHA クラスⅣにおけるカナグリフロジンの経験はない．

尿の臨床検査

作用機序により，カナグリフロジン服用中の患者では尿糖が陽性となる．

ラクトース不耐性

本錠剤はラクトースを含有する．まれな遺伝疾患であるガラクトース不耐症，Lapp ラクター

ゼ欠乏症又はグルコース-ガラクトース吸収不良症患者は本薬剤を服用しないこと．

4.5 他の医薬品との相互作用及びその他の相互作用

薬力学的相互作用

利尿薬

カナグリフロジンは，利尿剤の作用を増強し，脱水と低血圧のリスクを増加させる可能性があ


120

る（4.4 項参照）．

インスリン及びインスリン分泌促進薬

インスリン及びスルホニル尿素薬などのインスリン分泌促進薬は低血糖を引き起こす可能性

がある．したがって，インスリン又はインスリン分泌促進薬とカナグリフロジンを併用する場

合，低血糖のリスクを低減するためにインスリン又はインスリン分泌促進薬の減量が必要とな

る場合がある（4.2 及び 4.8 の項を参照）．

薬物動態学的相互作用

カナグリフロジンに対する他の薬剤の作用

カナグリフロジンの代謝は主として，UDP グルクロノシルトランスフェラーゼ 1A9（UGT1A9）

及び 2B4（UGT2B4）によって触媒されるグルクロン酸抱合によるものである．カナグリフロ

ジンは，P-糖蛋白（P-gp）及び乳がん耐性蛋白（BCRP）によって輸送される．

酵素誘導剤｛セント・ジョーンズ・ワート（セイヨウオトギリソウ），リファンピシン，バル

ビツール酸類，フェニトイン，カルバマゼピン，リトナビル，エファビレンツ等｝はカナグリ

フロジンの曝露量の低下を引き起こす可能性がある．カナグリフロジンをリファンピシン

（種々の能動輸送体及び薬物代謝酵素の誘導剤）と併用投与したとき，カナグリフロジンの全

身曝露量（AUC）及び高濃度（Cmax）でそれぞれ 51%及び 28%の低下が認められた．この

ようなカナグリフロジンの曝露量の低下は，有効性を低下させる可能性がある．

このような UGT 及び輸送タンパク質の複合誘導剤をカナグリフロジンと併用投与しなければ

ならない場合は，カナグリフロジンに対する反応を評価するために血糖コントロールをモニタ

ーすることが適切である．このような UGT 誘導剤をカナグリフロジンと併用しなければなら

ない場合は，カナグリフロジンの1日 1回100 mg投与に現時点で忍容性を示し，eGFRが 60 mL/

分/1.73 m2 以上又は CrCl 60 mL/分以上であり，かつ，追加の血糖コントロールが必要な患者で

あれば，1 日 1 回 300 mg への増量を検討すること．eGFR が 45 mL/分/1.73 m2 以上 60 mL/分/1.73

m2未満又は CrCl 45 mL/分以上 60 mL/分未満でUGT誘導剤をカナグリフロジン 100 mg と併用

しており，かつ，追加の血糖コントロールが必要な患者に対しては，他の血糖降下治療を検討

すること（4.2 及び 4.4 項参照）．

コレスチラミンはカナグリフロジンの曝露量を低下する可能性がある．カナグリフロジンの吸

収阻害の可能性を小化するため，少なくとも胆汁酸捕捉剤の投与前 1 時間又は投与後 4～6

時間後にカナグリフロジンを投与すること．

薬物相互作用試験にて，メトホルミン，ヒドロクロロチアジド，経口避妊薬（エチニルエスト

ラジオール及びレボノルゲストロール），シクロスポリン及び/又はプロベネシドによってカナ

グリフロジンの薬物動態は変化しないことが示唆されている．


121

他の薬剤に対するカナグリフロジンの作用

ジゴキシン：カナグリフロジン 1 日 1 回 300 mg 7 日間投与を，ジゴキシン 0.5 mg 単回投与後

0.25 mg 1 日 1 回 6 日間投与と併用したとき，ジゴキシンの AUC が 20%，Cmaxが 36%増加し

た．それは，P-gp の阻害によるものと考えられる．カナグリフロジンは，in vitro において P-gp

を阻害することが認められている．ジゴキシン又は他の強心配糖体（ジギトキシン等）を服用

中の患者を適切にモニターすること．

ダビガトラン：ダビガトランエテキシレート（P-gp 基質）に対するカナグリフロジン（弱い

P-gp 阻害剤）併用投与の影響は，検討されていない．ダビガトランの濃度は，カナグリフロ

ジン存在下で増加する可能性があることから，ダビガトランをカナグリフロジンと併用する際

は，モニタリング（出血又は貧血の兆候を確認）を実施すること．

シンバスタチン：カナグリフロジン 1 日 1 回 300 mg 6 日間投与を，シンバスタチン（CYP3A4

の基質）40 mg 単回投与と併用したとき，シンバスタチンの AUC が 12%，Cmaxが 9%増加し，

シンバスタチン酸の AUC が 18%，Cmaxが 26%増加した．シンバスタチン及びシンバスタチン

酸の曝露量における増加に臨床的意義はないと考えられる．

腸内レベルでのカナグリフロジンによる BCRP の阻害は除外できないことから，BCRP により

輸送される薬剤の曝露量が増加する可能性がある（ロスバスタチンのようなスタチン製剤や抗

癌剤等）．

薬物相互作用試験では，メトホルミン，経口避妊薬（エチニルエストラジオール及びレボノル

ゲストロール），グリベンクラミド，パラセタモール，ヒドロクロロチアジド又はワルファリ

ンの薬物動態において定常状態のカナグリフロジンによる臨床的に意義のある影響は認めら

れなかった．

4.6 受胎能，妊娠及び授乳

妊娠

妊娠女性に対するカナグリフロジンの使用に関するデータはない．動物における試験では，生

殖毒性が示されている（5.3 項参照）．

妊娠中はカナグリフロジンを使用しないこと．妊娠が判明した場合は，カナグリフロジンの投

与を中止すること．

授乳


122

カナグリフロジン及び/又はその代謝物がヒト乳汁中に分泌されるかは不明である．カナグリ

フロジンに曝露した乳児や幼若ラットでの薬理学的な作用と同様に，動物における薬力学的/

毒性学的データからも，カナグリフロジン及びその代謝物が乳汁中に分泌されることがわかっ

ている（5.3 項参照）．新生児/幼児に対するリスクは除外できない．授乳中はカナグリフロジ

ンを使用しないこと．

受胎能

ヒトの受胎能におけるカナグリフロジンの作用は検討されていない．動物試験では受胎能に対

する作用は認められていない（5.3 項参照）．

4.7 運転及び機械操作能力に対する作用

運転及び機械操作の能力に対するカナグリフロジンの影響はない又は無視できる程度である．

しかし，カナグリフロジンがインスリン又はインスリン分泌促進薬に対する追加療法として使

用されるときには低血糖のリスクに対して注意を促し，更に体位性めまいなど，血液量減少に

関連する副作用のリスク上昇に対して患者に注意を促すこと（4.2，4.4 及び 4.8 の項を参照）．

4.8 副作用

安全性プロファイルの概要

カナグリフロジンの安全性は，2 型糖尿病患者 10,285 例において評価された．それらの患者に

は，9 つの第 III 相二重盲検対照試験にてカナグリフロジン 100 mg が投与された 3,139 例及び

カナグリフロジン 300 mg が投与された 3,506 例が含まれている．

安全性及び忍容性の主要評価は，4 つの 26 週間プラセボ対照試験（単剤療法，メトホルミン，

メトホルミン及びスルホニル尿素薬，メトホルミン及びピオグリタゾンに対する追加療法）の

統合解析（n=2,313）で行われた．投与中にもよく報告された副作用は，インスリン又はス

ルホニル尿素薬併用時の低血糖，外陰部腟カンジダ症，尿路感染及び多尿又は頻尿であった．

これらの試験でカナグリフロジンが投与されたすべての患者において，0.5%以上発現して中

止に至った副作用は，外陰部腟カンジダ症（女性患者の 0.7%）及び亀頭炎又は亀頭包皮炎（男

性患者の 0.5%）であった．全体のカナグリフロジンプログラム（プラセボ及び実薬対照試験）

に渡るデータからの追加安全性解析（長期データ含む）にて，副作用を特定するために報告さ

れた副作用の評価が行われた．（表 1 参照）（4.2 及び 4.4 の項を参照）．

副作用の一覧表

表 1 の副作用は，上記 4 つの 26 週間プラセボ対照試験（n=2,313）の統合解析に基づいている．

以下に記載する副作用は，頻度及び器官別大分類（SOC）に従って分類されている．頻度分類


123

の基準は以下のとおりである．極めて高頻度（1/10 以上），高頻度（1/100 以上 1/10 未満），中

頻度（1/1,000 以上 1/100 未満），低頻度（1/10,000 以上 1/1,000 未満），極めて低頻度（1/10,000

未満），不明（データからは推定不能）．


124

表 1：プラセボ対照試験 aにおける副作用（MedDRA）の頻度

器官別大分類頻度

副作用

代謝および栄養障害極めて高頻度中頻度

インスリン又はスルホニル尿素薬併用時の低血糖脱水*

神経系障害中頻度体位性めまい*，失神* 血管障害中頻度低血圧*，起立性低血圧*

胃腸障害高頻度便秘，口渇 b，悪心皮膚および皮下組織障害中頻度発疹 c，蕁麻疹腎および尿路障害高頻度多尿又は頻尿 d，尿路感染 e 生殖系および乳房障害極めて高頻度高頻度

外陰部腟カンジダ症**,f 亀頭炎又は亀頭包皮炎**,g

臨床検査高頻度中頻度

脂質異常症 h，ヘマトクリット増加**,i

血中クレアチニン増加**,j，血中尿素増加**,k，血中

カリウム増加**,l，血中リン増加 m * 血液量減少に関連する．4.4 項参照． ** 4.4 項参照． a 個々の主要な試験（中等度腎機能障害患者，高齢者［55 歳以上 80 歳以下］，心血管リスクが高い患者を対

象とした試験を含む）から得られた安全性データのプロファイルは，概して本表に特定した副作用に一致した．

b 口渇は，口渇，口内乾燥及び多飲症の用語を含む． c 発疹は，紅斑性皮疹，全身性皮疹，斑状皮疹，斑状丘疹状皮疹，丘疹，掻痒性皮疹，膿疱性皮疹及び小水

疱性皮疹の用語を含む． d 多尿又は頻尿は，多尿，頻尿，尿意切迫，夜間頻尿及び尿量増加の用語を含む． e 尿路感染は，尿路感染，膀胱炎，腎感染及び尿路性敗血症の用語を含む．カナグリフロジン 100 mg 群，

カナグリフロジン 300 mg 群及びプラセボ群の間で腎感染又は尿路性敗血症の偏りは認められなかった．f 外陰部腟カンジダ症は，外陰部腟カンジダ症，外陰腟真菌感染，外陰部腟炎，腟感染，外陰部炎及び真菌

性性器感染の用語を含む． g 亀頭炎又は亀頭包皮炎は，亀頭炎，亀頭包皮炎，カンジダ性亀頭炎及び真菌性性器感染の用語を含む． h プラセボに対するカナグリフロジン 100 mg 及び 300 mg のベースラインからの平均増加率は，総コレステ

ロールでは 0.9%に対して 3.4%及び 5.2%，HDL コレステロールでは 4.0%に対して 9.4%及び 10.3%，LDLコレステロールでは 1.3%に対して 5.7%及び 9.3%，non-HDL コレステロールでは 0.7%に対して 2.2%及び4.4%，トリグリセリドでは 7.6%に対して 2.4%及び 0.0%であった．

i ヘマトクリットにおけるベースラインからの平均変化率は，プラセボ 0.0%に対し，カナグリフロジン 100 mg 及び 300 mg でそれぞれ 2.4%及び 2.5%であった．

j クレアチニンにおけるベースラインからの平均変化率は，プラセボ 1.5%に対し，カナグリフロジン 100 mg及び 300 mg でそれぞれ 2.8%及び 4.0%であった．

k 血中尿素窒素におけるベースラインからの平均変化率は，プラセボ 0.0%に対し，カナグリフロジン 100 mg及び 300 mg でそれぞれ 17.1%及び 18.0%であった．

l 血中カリウムにおけるベースラインからの平均変化率は，プラセボ 0.6%に対し，カナグリフロジン 100 mg及び 300 mg でそれぞれ 0.5%及び 1.0%であった．

m 血清リンにおけるベースラインからの平均変化率は，プラセボ 1.5%に対し，カナグリフロジン 100 mg 及び 300 mg でそれぞれ 3.6%及び 5.1%であった．

抽出したいくつかの副作用に関する説明


125


4 つの 26 週間プラセボ対照試験の統合解析において，血液量減少に関連するすべての副作用

（体位性めまい，起立性低血圧，低血圧，脱水，失神等）の発現率は，カナグリフロジン 100

mg 群で 1.2%，カナグリフロジン 300 mg 群で 1.3%，プラセボ群で 1.1%であった．2 つの実薬

対照試験におけるカナグリフロジン投与群での発現率は比較対照群と同程度であった．

患者が概して高齢で，糖尿病合併症の割合が高かった専用の心血管系試験では，血液量減少に

関連する副作用の発現率はカナグリフロジン 100 mg 群で 2.8%，カナグリフロジン 300 mg 群

で 4.6%，プラセボ群で 1.9%であった．

このような副作用のリスク因子を評価するため，両用量のカナグリフロジンを含む 8 つの第Ⅲ

相比較試験に組み入れられた患者を対象とする広範な統合解析（N=9,439）が行われた．この

統合解析において，ループ利尿薬使用中の患者，ベースラインの eGFR が

30 mL/分/1.73 m2 以上 60 mL/分/1.73 m2 未満の患者及び 75 歳以上の患者では，概してこのよう

な副作用の発現率が高かった．ループ利尿薬使用中の患者の発現率は，コントロール群が 4.7%

であったの対して，カナグリフロジン 100 mg 群が 3.2%，カナグリフロジン 300 mg 群が 8.8%

であった．ベースラインの eGFR が 30 mL/分/1.73 m2 以上 60 mL/分/1.73 m2 未満の患者の発現

率は，コントロール群が 2.6%であったのに対して，カナグリフロジン 100 mg 群が 4.8%，カ

ナグリフロジン 300 mg 群が 8.1%であった．75 歳以上の患者の発現率は，コントロール群が

2.6%であったのに対して，カナグリフロジン 100 mg 群が 4.9%，カナグリフロジン 300 mg

群が 8.7%であった（4.2 及び 4.4 の項を参照）．

専用の心血管系試験及び広範な統合解析において，血液量減少に関連する副作用による中止及

び血液量減少に関連する重篤な副作用は，カナグリフロジン投与によって増加しなかった．

インスリン又はインスリン分泌促進薬に対する追加療法時の低血糖

単剤療法又はメトホルミンに対する追加療法として使用されたときのプラセボ群を含む各投

与群での低血糖の頻度は低かった（約 4%）．インスリン療法にカナグリフロジンを追加した

とき，低血糖は，カナグリフロジン 100 mg，カナグリフロジン 300 mg 及びプラセボが投与

された患者のそれぞれ 49.3%，48.2%及び 36.8%に認められ，重度な低血糖は，カナグリフロ

ジン 100 mg，カナグリフロジン 300 mg及びプラセボが投与された患者のそれぞれ 1.8%，2.7%

及び 2.5%に発現した．スルホニル尿素薬療法にカナグリフロジンを追加したとき，低血糖は，

カナグリフロジン 100 mg，カナグリフロジン 300 mg 及びプラセボが投与された患者のそれ

ぞれ 4.1%，12.5%及び 5.8%に認められた（4.2 及び 4.5 の項を参照）．


外陰部腟カンジダ症（外陰部腟炎及び外陰腟真菌感染を含む）は，プラセボが投与された女性


126

患者では 3.2%に発現したのに対し，カナグリフロジン 100 mg 及びカナグリフロジン 300 mg

が投与された女性患者ではそれぞれ 10.4%及び 11.4%に発現した．ほとんどの外陰部腟カンジ

ダ症は，カナグリフロジン投与開始後初の４ケ月間に発現した．カナグリフロジンを服用中

の女性患者のうち，2.3%が 1 回以上の感染を発現した．全体ですべての女性患者の 0.7%が外

陰部腟カンジダ症によりカナグリフロジン投与を中止した（4.4 項参照）．

カンジダ性亀頭炎又は亀頭包皮炎は，プラセボが投与された男性患者では 0.6%に発現したの

に対し，カナグリフロジン 100 mg 及びカナグリフロジン 300 mg が投与された男性患者では

それぞれ 4.2%及び 3.7%に発現した．カナグリフロジンを服用中の男性患者のうち，0.9%が 1

回以上の感染を発現した．全体で男性患者の 0.5%がカンジダ性亀頭炎又は亀頭包皮炎により

カナグリフロジン投与を中止した．まれに包茎が認められ，環状切除が実施されたこともあっ

た（4.4 項参照）．

尿路感染

尿路感染は，プラセボ群では 4.0%に発現したのに対し，カナグリフロジン 100 mg 群及び 300

mg 群ではそれよりも頻度が高かった（それぞれ 5.9%及び 4.3%）．ほとんどの感染は軽度から

中等度で，重篤な副作用の発現増加を伴うものではなかった．カナグリフロジン投与を継続し

たまま，標準治療が効果を示した．カナグリフロジンによる再発性の感染発現率の増加は認め

られなかった．

特定の集団での副作用


8 つのプラセボ対照及び実薬対照試験の統合解析において，高齢患者の安全性プロファイルは

全般的に非高齢患者の安全性プロファイルと一致した．75 歳以上の患者では血液量減少に関

連する副作用（体位性めまい，起立性低血圧，低血圧等）の発現率が高く，カナグリフロジン

100 mg 群，カナグリフロジン 300 mg 群及びコントロール群での発現率はそれぞれ 4.9%，8.7%

及び 2.6%であった．eGFR の低下は，コントロール群が-3.0%であったのに対して，カナグリ

フロジン 100 mg 群及び 300 mg 群ではそれぞれ-3.6%及び-5.2%と報告された（4.2 及び 4.4 の

項を参照）．

腎機能障害を有する患者（eGFR が 60 mL/分/1.73 m2 未満又は CrCl が 60 mL/分未満）

ベースラインの eGFR が 60 mL/分/1.73 m2 未満又は CrCl が 60 mL/分未満の患者では，血液量

減少に関連する副作用（体位性めまい，起立性低血圧，低血圧等）の発現率が高く，カナグリ

フロジン 100 mg群，カナグリフロジン 300 mg群及びプラセボ群での発現率はそれぞれ4.7%，

8.1%及び 1.5%であった（4.2 及び 4.4 の項を参照）．

血清カリウム上昇の全発現率は中等度腎機能障害を有する患者において高く，カナグリフロジ


127

ン 100 mg 群，カナグリフロジン 300 mg 群及びプラセボ群での発現率はそれぞれ 7.5%，12.3%

及び 8.1%であった．全般的に，上昇は一過性であり，特に治療を必要とするものではなかっ

た．

カナグリフロジンのいずれの用量でも血清クレアチニンの 10%～11%の上昇及び BUN の約

12%の上昇が認められた．投与期間中のいずれかの時点において，eGFR の低下の程度が大き

かった（30%超）患者の割合は，カナグリフロジン 100 mg 群，カナグリフロジン 300 mg 群

及びプラセボ群でそれぞれ 9.3%，12.2%，及び 4.9%であった．試験終了時点では，カナグリ

フロジン 100 mg が投与された患者の 3.0%，カナグリフロジン 300 mg が投与された患者の

4.0%及びプラセボが投与された患者の 3.3%でこのような低下が認められた（4.4 項参照）．

疑わしい副作用の報告

医薬品の承認後における疑わしい副作用の報告は重要である．それにより，医薬品の継続した

ベネフィット・リスクのバランスのモニタリングが可能となる．医療提供者は，Appendix V

に掲載されている報告システムを介して，疑わしい副作用はいかなるものでも報告することが

要求される．

4.9 過量投与

健康成人にカナグリフロジンを 1,600 mg まで単回投与及び 2 型糖尿病患者にカナグリフロジ

ン 300 mg を 1 日 2 回 12 週間投与したときの忍容性は全般的に良好であった．

治療

過量投与が生じた場合は，消化管から吸収されていない物質の除去等，通常の対症手段をとり，

臨床的モニタリングを行い，必要に応じて臨床的処置を開始することも適切である．カナグリ

フロジンは，4 時間の血液透析ではほとんど除去されない．カナグリフロジンの腹膜透析によ

る透析除去は期待されない．


128

1. 医薬品名

Invokana 300 mg フィルムコーティング錠

2. 組成（成分及び含量）

1 錠中にカナグリフロジン 300 mg に相当するカナグリフロジンヘミ水和物を含有する．

既知の作用を有する添加剤：

1 錠中にラクトースを 117.78 mg 含有する．

添加剤の全一覧については 6.1.項を参照．

3. 剤型

フィルムコーティング錠（錠剤）

- 片面に「CFZ」，その反面に「300」と印字した長さ約 17 mm の白色のカプセル型の速放

性フィルムコーティング錠である．

4. 臨床的特徴

4.1 適応症

Invokana は，2 型糖尿病を有する 18 歳以上の成人における血糖コントロールの改善を適応と

する．

単剤療法

不耐容又は禁忌のためにメトホルミンの使用が不適切と判断された患者において，食事療法及

び運動療法のみでは十分な血糖コントロールが得られない場合．

追加療法

食事療法及び運動療法に加えてインスリンを含む他の血糖降下薬を使用しても十分な血糖コ

ントロールが得られない場合の追加療法（種々の追加療法に関する情報については 4.4，4.5

及び 5.1 項参照）．

4.2 用法・用量


129

用量

カナグリフロジンの推奨開始用量は，1 日 1 回 100 mg である．カナグリフロジンの 1 日 1 回

100 mg投与に忍容性を示し，eGFRが 60 mL/分/1.73 m2以上又はCrClが 60 mL/min以上であり，

かつ，より厳密な血糖コントロールが必要な患者には用量を 1 日 1 回 300 mg に増量してもよ

い（下記及び 4.4 項参照）．

75 歳以上の患者，既知の心疾患を有する患者，又は，カナグリフロジン投与初期に引き起こ

される利尿作用がリスク要因となる他の患者で増量する場合は，注意すること（4.4 項参照）．

血液量減少が認められる患者では，カナグリフロジンの投与開始前にこの状態を是正しておく

ことが推奨される（4.4 項参照）．

インスリン又はインスリン分泌促進薬（スルホニル尿素薬等）に対する追加療法としてカナグ

リフロジンを使用する場合，低血糖のリスクを減らすためにインスリン又はインスリン分泌促

進薬の減量を検討すること（4.5 及び 4.8 の項を参照）．


腎機能及び血液量減少のリスクに注意すること（4.4 項参照）．

腎機能障害を有する患者

eGFR が 60 mL/分/1.73 m2 以上 90 mL/分/1.73 m2 未満又は CrCl が 60 mL/分以上 90 mL/分未満の

患者においては，用量調節の必要はない．

eGFRが 60 mL/分/1.73 m2未満又はCrClが 60 mL/分未満の患者にはカナグリフロジンの投与を

開始しないこと．カナグリフロジンの投与に忍容性を示し，持続的に eGFR が 60 mL/分/1.73 m2

又は CrCl が 60 mL/分を下回る患者においては，カナグリフロジンの用量を 1 日 1 回 100 mg

に変更又は 1 日 1 回 100 mg で維持すること．持続的に eGFR が 45 mL/分/1.73 m2 又は CrCl が

45 mL/分を下回る場合は，カナグリフロジンの投与を中止すること（4.4，4.8，5.1 及び 5.2 項

参照）．

末期腎不全（ESRD）患者又は透析中の患者においても効果が期待できないため，カナグリフ

ロジンを使用しないこと（4.4 及び 5.2 項参照）．

肝機能障害を有する患者

軽度又は中等度の肝機能障害を有する患者においては，用量調節の必要はない．

高度の肝機能障害を有する患者でのカナグリフロジンの使用は検討されていないため，このよ

うな患者への使用は推奨されない（5.2 項参照）．


130

小児

18 歳未満の小児におけるカナグリフロジンの安全性と有効性は確立されていない．それらの

データはない．

用法

Invokana は 1 日 1 回経口投与であり，好ましくはその日の初の食事前に服用する．錠剤を噛

まずに飲み込むこと．

服用を忘れた場合は思い出した時点で直ちに服用すること．ただし，同日に 2 回服用すべきで

はない．

4.3 禁忌

有効成分又は 6.1 項に記載された添加剤のいずれかに対する過敏症を有する者．

4.4 特別な警告及び使用上の注意

一般的事項

1 型糖尿病患者における Invokana 使用は検討されていないため，このような患者への使用は推

奨されない．

糖尿病ケトアシドーシスの治療に対しては効果が期待されないので使用しないこと．

腎機能障害を有する患者における使用

カナグロフロジンの有効性は腎機能に依存しており，その有効性は中等度腎機能障害を有する

患者では減少し，高度腎機能障害を有する患者ではほぼ期待できない（4.2 項参照）．

eGFR が 60 mL/分/1.73 m2 未満又は CrCl が 60 mL/分未満の患者では，血液量減少に関連する副

作用（体位性めまい，起立性低血圧，低血圧等）の発現率が，特に 300 mg 投与で増加するこ

とが報告されている．更に，このような患者ではカリウム上昇の発現頻度が多く，血清クレア

チニン値及び血中尿素窒素（BUN）値の上昇の程度が大きいことが報告されている（4.8 項参

照）．

従って，eGFR が 60 mL/分/1.73 m2 未満又は CrCl が 60 mL/分未満の患者では，カナグリフロジ

ンの用量を 1 日 1 回 100 mg に限定し，eGFR が 45 mL/分/1.73 m2 未満又は CrCl が 45 mL/分未

満の患者では，カナグロフロジンを使用しないこと（4.2 項参照）．高度腎機能障害（eGFR が


131

30 mL/分/1.73 m2 未満又は CrCl が 30 mL/分未満）又は ESRD でのカナグリフロジンの使用は

検討されていない．

下記のとおり腎機能をモニターすることが推奨される．

- カナグリフロジンの投与開始前，その後は少なくとも年 1 回実施する（4.2，4.8，5.1 及び

5.2 項参照）．

- 腎機能を低下させる可能性のある併用薬剤の投与開始前，その後は定期的に実施する．

- 腎機能障害の程度が中等度付近にまで進行している場合は，1 年に少なくとも 2 回から 4

回実施する．腎機能が持続的に eGFR 45 mL/分/1.73 m2 を下回る又は CrCl 45 mL/分未満に

なる場合は，カナグリフロジンの投与を中止する．

血液量減少に関連する副作用のリスクを有する患者に対する投与

カナグリフロジンは，その作用機序によって尿中グルコース排泄量（UGE）を増加させること

により浸透圧利尿を誘発し，それが血液量を減少させて血圧低下を招く可能性がある（5.1 項

参照）．カナグリフロジンの臨床試験において，血液量減少に関連する副作用（体位性めまい，

起立性低血圧，低血圧等）の増加が，300 mg の用量でより多くみられ，かつ，投与開始後

初の 3 ケ月でも高頻度で発現した（4.8 項参照）．

カナグリフロジン投与により引き起こされる血圧の低下がリスク要因となる患者（例えば，既

知の心疾患を有する患者，eGFR が 60 mL/分/1.73 m2 未満の患者，低血圧の既往を有する抗高

血圧療法実施中の患者，利尿薬使用中の患者，65 歳以上の高齢者）に対して注意を促すこと

（4.2 及び 4.8 項参照）．

血液量減少によって，カナグリフロジンの投与開始後初の 6 週間以内にわずかな平均 eGFR

の低下が認められた．上記のように血液量の減少が発現しやすい患者では，より大きな eGFR

の低下（30%超）がみられることがあったが，その後改善し，カナグリフロジンの投与中断が

必要となったケースはまれであった（4.8 項参照）．

血液量減少の症状を報告するように患者に伝えること．ループ利尿薬を使用中の患者（4.5 項

参照），例えば急性疾患（胃腸疾患等）により血液量が減少している患者には，カナグリフロ

ジンの使用は推奨されない．

カナグリフロジンを服用している患者に血液量減少を来す可能性のある併発症状（胃腸疾患等）

がある場合は，血液量の状況（身体診察，血圧測定，腎機能検査を含む臨床検査等）及び血清

電解質を注意深くモニターすることが推奨される．カナグリフロジンによる治療を受けている

間に患者が血液量減少を発現したときには，その状態が是正されるまでカナグリフロジンの投

与を一時的に中断することを検討すること．投与中断時には，より頻回な血糖モニタリングを


132

検討すること．

ヘマトクリット上昇

カナグリフロジン投与によりヘマトクリットの上昇が認められていることから（4.8 項参照），

既にヘマトクリットが上昇している患者では注意すること．


高齢患者は血液量減少のリスクが高い可能性があり，利尿剤の投与を受けている，かつ，腎機

能障害がある可能性が高い．75 歳以上の患者では血液量減少に関連する副作用（体位性めま

い，起立性低血圧，低血圧等）の発現率が高いことが報告されている．更に，このような患者

では eGFR 低下の程度が大きいことも報告されている（4.2 及び 4.8 項参照）．


UGE の増加を伴うナトリウム－グルコース共輸送体 2（SGLT2）阻害の機序に一致して，臨床

試験において女性では外陰部腟カンジダ症，男性では亀頭炎又は亀頭包皮炎が報告された（4.8

項参照）．生殖器真菌感染の既往のある男性患者又は女性患者に感染症が発現する割合が高か

った．亀頭炎又は亀頭包皮炎は主として割礼を受けていない男性患者に発現した．まれに包茎

が認められ，環状切除が実施されたこともあった．ほとんどの生殖器真菌感染は，Invokana

による治療を継続しながら，医療提供者により処方された局所抗真菌薬又は一般薬の局所抗真

菌薬で治療された．

心不全

New York Heart Association（NYHA）クラスⅢにおける経験は限られており，臨床試験におい

ては NYHA クラスⅣにおけるカナグリフロジンの経験はない．

尿の臨床検査

作用機序により，カナグリフロジン服用中の患者では尿糖が陽性となる．

ラクトース不耐性

本錠剤はラクトースを含有する．まれな遺伝疾患であるガラクトース不耐症，Lapp ラクター

ゼ欠乏症又はグルコース-ガラクトース吸収不良症患者は本薬剤を服用しないこと．

4.5 他の医薬品との相互作用及びその他の相互作用

薬力学的相互作用

利尿薬

カナグリフロジンは，利尿剤の作用を増強し，脱水と低血圧のリスクを増加させる可能性があ


133

る（4.4 項参照）．

インスリン及びインスリン分泌促進薬

インスリン及びスルホニル尿素薬などのインスリン分泌促進薬は低血糖を引き起こす可能性

がある．したがって，インスリン又はインスリン分泌促進薬とカナグリフロジンを併用する場

合，低血糖のリスクを低減するためにインスリン又はインスリン分泌促進薬の減量が必要とな

る場合がある（4.2 及び 4.8 の項を参照）．

薬物動態学的相互作用

カナグリフロジンに対する他の薬剤の作用

カナグリフロジンの代謝は主として，UDP グルクロノシルトランスフェラーゼ 1A9（UGT1A9）

及び 2B4（UGT2B4）によって触媒されるグルクロン酸抱合によるものである．カナグリフロ

ジンは，P-糖蛋白（P-gp）及び乳がん耐性蛋白（BCRP）によって輸送される．

酵素誘導剤｛セント・ジョーンズ・ワート（セイヨウオトギリソウ），リファンピシン，バル

ビツール酸類，フェニトイン，カルバマゼピン，リトナビル，エファビレンツ等｝はカナグリ

フロジンの曝露量の低下を引き起こす可能性がある．カナグリフロジンをリファンピシン

（種々の能動輸送体及び薬物代謝酵素の誘導剤）と併用投与したとき，カナグリフロジンの全

身曝露量（AUC）及び高濃度（Cmax）でそれぞれ 51%及び 28%の低下が認められた．この

ようなカナグリフロジンの曝露量の低下は，有効性を低下させる可能性がある．

このような UGT 及び輸送タンパク質の複合誘導剤をカナグリフロジンと併用投与しなければ

ならない場合は，カナグリフロジンに対する反応を評価するために血糖コントロールをモニタ

ーすることが適切である．このような UGT 誘導剤をカナグリフロジンと併用しなければなら

ない場合は，カナグリフロジンの1日 1回100 mg投与に現時点で忍容性を示し，eGFRが 60 mL/

分/1.73 m2 以上又は CrCl 60 mL/分以上であり，かつ，追加の血糖コントロールが必要な患者で

あれば，1 日 1 回 300 mg への増量を検討すること．eGFR が 45 mL/分/1.73 m2 以上 60 mL/分/1.73

m2未満又は CrCl 45 mL/分以上 60 mL/分未満でUGT誘導剤をカナグリフロジン 100 mg と併用

しており，かつ，追加の血糖コントロールが必要な患者に対しては，他の血糖降下治療を検討

すること（4.2 及び 4.4 項参照）．

コレスチラミンはカナグリフロジンの曝露量を低下する可能性がある．カナグリフロジンの吸

収阻害の可能性を小化するため，少なくとも胆汁酸捕捉剤の投与前 1 時間又は投与後 4～6

時間後にカナグリフロジンを投与すること．

薬物相互作用試験にて，メトホルミン，ヒドロクロロチアジド，経口避妊薬（エチニルエスト

ラジオール及びレボノルゲストロール），シクロスポリン及び/又はプロベネシドによってカナ

グリフロジンの薬物動態は変化しないことが示唆されている．


134

他の薬剤に対するカナグリフロジンの作用

ジゴキシン：カナグリフロジン 1 日 1 回 300 mg 7 日間投与を，ジゴキシン 0.5 mg 単回投与後

0.25 mg 1 日 1 回 6 日間投与と併用したとき，ジゴキシンの AUC が 20%，Cmaxが 36%増加し

た．それは，P-gp の阻害によるものと考えられる．カナグリフロジンは，in vitro において P-gp

を阻害することが認められている．ジゴキシン又は他の強心配糖体（ジギトキシン等）を服用

中の患者を適切にモニターすること．

ダビガトラン：ダビガトランエテキシレート（P-gp 基質）に対するカナグリフロジン（弱い

P-gp 阻害剤）併用投与の影響は，検討されていない．ダビガトランの濃度は，カナグリフロ

ジン存在下で増加する可能性があることから，ダビガトランをカナグリフロジンと併用する際

は，モニタリング（出血又は貧血の兆候を確認）を実施すること．

シンバスタチン：カナグリフロジン 1 日 1 回 300 mg 6 日間投与を，シンバスタチン（CYP3A4

の基質）40 mg 単回投与と併用したとき，シンバスタチンの AUC が 12%，Cmaxが 9%増加し，

シンバスタチン酸の AUC が 18%，Cmaxが 26%増加した．シンバスタチン及びシンバスタチン

酸の曝露量における増加に臨床的意義はないと考えられる．

腸内レベルでのカナグリフロジンによる BCRP の阻害は除外できないことから，BCRP により

輸送される薬剤の曝露量が増加する可能性がある（ロスバスタチンのようなスタチン製剤や抗

癌剤等）．

薬物相互作用試験では，メトホルミン，経口避妊薬（エチニルエストラジオール及びレボノル

ゲストロール），グリベンクラミド，パラセタモール，ヒドロクロロチアジド又はワルファリ

ンの薬物動態において定常状態のカナグリフロジンによる臨床的に意義のある影響は認めら

れなかった．

4.6 受胎能，妊娠及び授乳

妊娠

妊娠女性に対するカナグリフロジンの使用に関するデータはない．動物における試験では，生

殖毒性が示されている（5.3 項参照）．

妊娠中はカナグリフロジンを使用しないこと．妊娠が判明した場合は，カナグリフロジンの投

与を中止すること．

授乳


135

カナグリフロジン及び/又はその代謝物がヒト乳汁中に分泌されるかは不明である．カナグリ

フロジンに曝露した乳児や幼若ラットでの薬理学的な作用と同様に，動物における薬力学的/

毒性学的データからも，カナグリフロジン及びその代謝物が乳汁中に分泌されることがわかっ

ている（5.3 項参照）．新生児/幼児に対するリスクは除外できない．授乳中はカナグリフロジ

ンを使用しないこと．

受胎能

ヒトの受胎能におけるカナグリフロジンの作用は検討されていない．動物試験では受胎能に対

する作用は認められていない（5.3 項参照）．

4.7 運転及び機械操作能力に対する作用

運転及び機械操作の能力に対するカナグリフロジンの影響はない又は無視できる程度である．

しかし，カナグリフロジンがインスリン又はインスリン分泌促進薬に対する追加療法として使

用されるときには低血糖のリスクに対して注意を促し，更に体位性めまいなど，血液量減少に

関連する副作用のリスク上昇に対して患者に注意を促すこと（4.2，4.4 及び 4.8 の項を参照）．

4.8 副作用

安全性プロファイルの概要

カナグリフロジンの安全性は，2 型糖尿病患者 10,285 例において評価された．それらの患者に

は，9 つの第 III 相二重盲検対照試験にてカナグリフロジン 100 mg が投与された 3,139 例及び

カナグリフロジン 300 mg が投与された 3,506 例が含まれている．

安全性及び忍容性の主要評価は，4 つの 26 週間プラセボ対照試験（単剤療法，メトホルミン，

メトホルミン及びスルホニル尿素薬，メトホルミン及びピオグリタゾンに対する追加療法）の

統合解析（n=2,313）で行われた．投与中にもよく報告された副作用は，インスリン又はス

ルホニル尿素薬併用時の低血糖，外陰部腟カンジダ症，尿路感染及び多尿又は頻尿であった．

これらの試験でカナグリフロジンが投与されたすべての患者において，0.5%以上発現して中

止に至った副作用は，外陰部腟カンジダ症（女性患者の 0.7%）及び亀頭炎又は亀頭包皮炎（男

性患者の 0.5%）であった．全体のカナグリフロジンプログラム（プラセボ及び実薬対照試験）

に渡るデータからの追加安全性解析（長期データ含む）にて，副作用を特定するために報告さ

れた副作用の評価が行われた．（表 1 参照）（4.2 及び 4.4 の項を参照）．

副作用の一覧表

表 1 の副作用は，上記 4 つの 26 週間プラセボ対照試験（n=2,313）の統合解析に基づいている．

以下に記載する副作用は，頻度及び器官別大分類（SOC）に従って分類されている．頻度分類


136

の基準は以下のとおりである．極めて高頻度（1/10 以上），高頻度（1/100 以上 1/10 未満），中

頻度（1/1,000 以上 1/100 未満），低頻度（1/10,000 以上 1/1,000 未満），極めて低頻度（1/10,000

未満），不明（データからは推定不能）．


137

表 1：プラセボ対照試験 aにおける副作用（MedDRA）の頻度

器官別大分類頻度

副作用

代謝および栄養障害極めて高頻度中頻度

インスリン又はスルホニル尿素薬併用時の低血糖脱水*

神経系障害中頻度体位性めまい*，失神* 血管障害中頻度低血圧*，起立性低血圧*

胃腸障害高頻度便秘，口渇 b，悪心皮膚および皮下組織障害中頻度発疹 c，蕁麻疹腎および尿路障害高頻度多尿又は頻尿 d，尿路感染 e 生殖系および乳房障害極めて高頻度高頻度

外陰部腟カンジダ症**,f 亀頭炎又は亀頭包皮炎**,g

臨床検査高頻度中頻度

脂質異常症 h，ヘマトクリット増加**,i

血中クレアチニン増加**,j，血中尿素増加**,k，血中

カリウム増加**,l，血中リン増加 m * 血液量減少に関連する．4.4 項参照． ** 4.4 項参照． a 個々の主要な試験（中等度腎機能障害患者，高齢者［55 歳以上 80 歳以下］，心血管リスクが高い患者を対

象とした試験を含む）から得られた安全性データのプロファイルは，概して本表に特定した副作用に一致した．

b 口渇は，口渇，口内乾燥及び多飲症の用語を含む． c 発疹は，紅斑性皮疹，全身性皮疹，斑状皮疹，斑状丘疹状皮疹，丘疹，掻痒性皮疹，膿疱性皮疹及び小水

疱性皮疹の用語を含む． d 多尿又は頻尿は，多尿，頻尿，尿意切迫，夜間頻尿及び尿量増加の用語を含む． e 尿路感染は，尿路感染，膀胱炎，腎感染及び尿路性敗血症の用語を含む．カナグリフロジン 100 mg 群，

カナグリフロジン 300 mg 群及びプラセボ群の間で腎感染又は尿路性敗血症の偏りは認められなかった．f 外陰部腟カンジダ症は，外陰部腟カンジダ症，外陰腟真菌感染，外陰部腟炎，腟感染，外陰部炎及び真菌

性性器感染の用語を含む． g 亀頭炎又は亀頭包皮炎は，亀頭炎，亀頭包皮炎，カンジダ性亀頭炎及び真菌性性器感染の用語を含む． h プラセボに対するカナグリフロジン 100 mg 及び 300 mg のベースラインからの平均増加率は，総コレステ

ロールでは 0.9%に対して 3.4%及び 5.2%，HDL コレステロールでは 4.0%に対して 9.4%及び 10.3%，LDLコレステロールでは 1.3%に対して 5.7%及び 9.3%，non-HDL コレステロールでは 0.7%に対して 2.2%及び4.4%，トリグリセリドでは 7.6%に対して 2.4%及び 0.0%であった．

i ヘマトクリットにおけるベースラインからの平均変化率は，プラセボ 0.0%に対し，カナグリフロジン 100 mg 及び 300 mg でそれぞれ 2.4%及び 2.5%であった．

j クレアチニンにおけるベースラインからの平均変化率は，プラセボ 1.5%に対し，カナグリフロジン 100 mg及び 300 mg でそれぞれ 2.8%及び 4.0%であった．

k 血中尿素窒素におけるベースラインからの平均変化率は，プラセボ 0.0%に対し，カナグリフロジン 100 mg及び 300 mg でそれぞれ 17.1%及び 18.0%であった．

l 血中カリウムにおけるベースラインからの平均変化率は，プラセボ 0.6%に対し，カナグリフロジン 100 mg及び 300 mg でそれぞれ 0.5%及び 1.0%であった．

m 血清リンにおけるベースラインからの平均変化率は，プラセボ 1.5%に対し，カナグリフロジン 100 mg 及び 300 mg でそれぞれ 3.6%及び 5.1%であった．

抽出したいくつかの副作用に関する説明


138


4 つの 26 週間プラセボ対照試験の統合解析において，血液量減少に関連するすべての副作用

（体位性めまい，起立性低血圧，低血圧，脱水，失神等）の発現率は，カナグリフロジン 100

mg 群で 1.2%，カナグリフロジン 300 mg 群で 1.3%，プラセボ群で 1.1%であった．2 つの実薬

対照試験におけるカナグリフロジン投与群での発現率は比較対照群と同程度であった．

患者が概して高齢で，糖尿病合併症の割合が高かった専用の心血管系試験では，血液量減少に

関連する副作用の発現率はカナグリフロジン 100 mg 群で 2.8%，カナグリフロジン 300 mg 群

で 4.6%，プラセボ群で 1.9%であった．

このような副作用のリスク因子を評価するため，両用量のカナグリフロジンを含む 8 つの第Ⅲ

相比較試験に組み入れられた患者を対象とする広範な統合解析（N=9,439）が行われた．この

統合解析において，ループ利尿薬使用中の患者，ベースラインの eGFR が

30 mL/分/1.73 m2 以上 60 mL/分/1.73 m2 未満の患者及び 75 歳以上の患者では，概してこのよう

な副作用の発現率が高かった．ループ利尿薬使用中の患者の発現率は，コントロール群が 4.7%

であったの対して，カナグリフロジン 100 mg 群が 3.2%，カナグリフロジン 300 mg 群が 8.8%

であった．ベースラインの eGFR が 30 mL/分/1.73 m2 以上 60 mL/分/1.73 m2 未満の患者の発現

率は，コントロール群が 2.6%であったのに対して，カナグリフロジン 100 mg 群が 4.8%，カ

ナグリフロジン 300 mg 群が 8.1%であった．75 歳以上の患者の発現率は，コントロール群が

2.6%であったのに対して，カナグリフロジン 100 mg 群が 4.9%，カナグリフロジン 300 mg

群が 8.7%であった（4.2 及び 4.4 の項を参照）．

専用の心血管系試験及び広範な統合解析において，血液量減少に関連する副作用による中止及

び血液量減少に関連する重篤な副作用は，カナグリフロジン投与によって増加しなかった．

インスリン又はインスリン分泌促進薬に対する追加療法時の低血糖

単剤療法又はメトホルミンに対する追加療法として使用されたときのプラセボ群を含む各投

与群での低血糖の頻度は低かった（約 4%）．インスリン療法にカナグリフロジンを追加した

とき，低血糖は，カナグリフロジン 100 mg，カナグリフロジン 300 mg 及びプラセボが投与

された患者のそれぞれ 49.3%，48.2%及び 36.8%に認められ，重度な低血糖は，カナグリフロ

ジン 100 mg，カナグリフロジン 300 mg及びプラセボが投与された患者のそれぞれ 1.8%，2.7%

及び 2.5%に発現した．スルホニル尿素薬療法にカナグリフロジンを追加したとき，低血糖は，

カナグリフロジン 100 mg，カナグリフロジン 300 mg 及びプラセボが投与された患者のそれ

ぞれ 4.1%，12.5%及び 5.8%に認められた（4.2 及び 4.5 の項を参照）．


外陰部腟カンジダ症（外陰部腟炎及び外陰腟真菌感染を含む）は，プラセボが投与された女性


139

患者では 3.2%に発現したのに対し，カナグリフロジン 100 mg 及びカナグリフロジン 300 mg

が投与された女性患者ではそれぞれ 10.4%及び 11.4%に発現した．ほとんどの外陰部腟カンジ

ダ症は，カナグリフロジン投与開始後初の４ケ月間に発現した．カナグリフロジンを服用中

の女性患者のうち，2.3%が 1 回以上の感染を発現した．全体ですべての女性患者の 0.7%が外

陰部腟カンジダ症によりカナグリフロジン投与を中止した（4.4 項参照）．

カンジダ性亀頭炎又は亀頭包皮炎は，プラセボが投与された男性患者では 0.6%に発現したの

に対し，カナグリフロジン 100 mg 及びカナグリフロジン 300 mg が投与された男性患者では

それぞれ 4.2%及び 3.7%に発現した．カナグリフロジンを服用中の男性患者のうち，0.9%が 1

回以上の感染を発現した．全体で男性患者の 0.5%がカンジダ性亀頭炎又は亀頭包皮炎により

カナグリフロジン投与を中止した．まれに包茎が認められ，環状切除が実施されたこともあっ

た（4.4 項参照）．

尿路感染

尿路感染は，プラセボ群では 4.0%に発現したのに対し，カナグリフロジン 100 mg 群及び 300

mg 群ではそれよりも頻度が高かった（それぞれ 5.9%及び 4.3%）．ほとんどの感染は軽度から

中等度で，重篤な副作用の発現増加を伴うものではなかった．カナグリフロジン投与を継続し

たまま，標準治療が効果を示した．カナグリフロジンによる再発性の感染発現率の増加は認め

られなかった．

特定の集団での副作用


8 つのプラセボ対照及び実薬対照試験の統合解析において，高齢患者の安全性プロファイルは

全般的に非高齢患者の安全性プロファイルと一致した．75 歳以上の患者では血液量減少に関

連する副作用（体位性めまい，起立性低血圧，低血圧等）の発現率が高く，カナグリフロジン

100 mg 群，カナグリフロジン 300 mg 群及びコントロール群での発現率はそれぞれ 4.9%，8.7%

及び 2.6%であった．eGFR の低下は，コントロール群が-3.0%であったのに対して，カナグリ

フロジン 100 mg 群及び 300 mg 群ではそれぞれ-3.6%及び-5.2%と報告された（4.2 及び 4.4 の

項を参照）．

腎機能障害を有する患者（eGFR が 60 mL/分/1.73 m2 未満又は CrCl が 60 mL/分未満）

ベースラインの eGFR が 60 mL/分/1.73 m2 未満又は CrCl が 60 mL/分未満の患者では，血液量

減少に関連する副作用（体位性めまい，起立性低血圧，低血圧等）の発現率が高く，カナグリ

フロジン 100 mg群，カナグリフロジン 300 mg群及びプラセボ群での発現率はそれぞれ4.7%，

8.1%及び 1.5%であった（4.2 及び 4.4 の項を参照）．

血清カリウム上昇の全発現率は中等度腎機能障害を有する患者において高く，カナグリフロジ


140

ン 100 mg 群，カナグリフロジン 300 mg 群及びプラセボ群での発現率はそれぞれ 7.5%，12.3%

及び 8.1%であった．全般的に，上昇は一過性であり，特に治療を必要とするものではなかっ

た．

カナグリフロジンのいずれの用量でも血清クレアチニンの 10%～11%の上昇及び BUN の約

12%の上昇が認められた．投与期間中のいずれかの時点において，eGFR の低下の程度が大き

かった（30%超）患者の割合は，カナグリフロジン 100 mg 群，カナグリフロジン 300 mg 群

及びプラセボ群でそれぞれ 9.3%，12.2%，及び 4.9%であった．試験終了時点では，カナグリ

フロジン 100 mg が投与された患者の 3.0%，カナグリフロジン 300 mg が投与された患者の

4.0%及びプラセボが投与された患者の 3.3%でこのような低下が認められた（4.4 項参照）．

疑わしい副作用の報告

医薬品の承認後における疑わしい副作用の報告は重要である．それにより，医薬品の継続した

ベネフィット・リスクのバランスのモニタリングが可能となる．医療提供者は，Appendix V

に掲載されている報告システムを介して，疑わしい副作用はいかなるものでも報告することが

要求される．

4.9 過量投与

健康成人にカナグリフロジンを 1,600 mg まで単回投与及び 2 型糖尿病患者にカナグリフロジ

ン 300 mg を 1 日 2 回 12 週間投与したときの忍容性は全般的に良好であった．

治療

過量投与が生じた場合は，消化管から吸収されていない物質の除去等，通常の対症手段をとり，

臨床的モニタリングを行い，必要に応じて臨床的処置を開始することも適切である．カナグリ

フロジンは，4 時間の血液透析ではほとんど除去されない．カナグリフロジンの腹膜透析によ

る透析除去は期待されない．

1




1.7 同種同効品一覧表



2


本剤の同種同効品として，本邦で市販されている主な DPP-4 阻害剤を表 1.7-1 及び表 1.7-2

に記載した．


3

表 1.7-1 同種同効品一覧表（1／7）販売名カナグル錠 100mg テネリア錠 20mg 会社名田辺三菱製薬株式会社田辺三菱製薬株式会社

第一三共株式会社承認年月－ 2012 年 6 月再審査年月－－添付文書作成年月

2014 年 3 月 2013 年 12 月改訂（第 4 版）D5

規制区分処方せん医薬品処方せん医薬品一般名カナグリフロジン水和物テネリグリプチン臭化水素酸塩水和物構造式

剤型・含量フィルムコーティング錠 1 錠中にカナグリフロジンとして 100 mg

フィルムコーティング錠 1 錠中にテネリグリプチンとして 20mg

禁忌（次の患者には投与しないこと） (1) 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 (2) 重症ケトーシス，糖尿病性昏睡又は前昏睡の患

者〔輸液及びインスリンによる速やかな高血糖の是正が必須となるので本剤の投与は適さな

い．〕 (3) 重症感染症，手術前後，重篤な外傷のある患者

〔インスリン注射による血糖管理が望まれる

ので本剤の投与は適さない．〕

（次の患者には投与しないこと） (1) 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 (2) 重症ケトーシス，糖尿病性昏睡又は前昏睡，1型

糖尿病の患者〔輸液及びインスリンによる速やかな高血糖の是正が必須となるので本剤の投与

は適さない．〕 (3) 重症感染症，手術前後，重篤な外傷のある患者

〔インスリン注射による血糖管理が望まれるの

で本剤の投与は適さない．〕効能･効果 2 型糖尿病

＜効能・効果に関連する使用上の注意＞ (1) 本剤は 2 型糖尿病と診断された患者に対して

のみ使用し，1 型糖尿病の患者には投与をしないこと．

(2) 高度腎機能障害患者又は透析中の末期腎不

全患者では本剤の効果が期待できないため，投与しないこと．（「重要な基本的注意（10）」，「薬物動態」の項参照）

(3) 中等度腎機能障害患者では本剤の効果が十分に得られない可能性があるので投与の必要性を慎重に判断すること．（「重要な基本的

注意（10）」，「薬物動態」，「臨床成績」の項参照）

2 型糖尿病

用法･用量通常，成人にはカナグリフロジンとして 100 mg を 1日 1 回朝食前又は朝食後に経口投与する．

通常，成人にはテネリグリプチンとして 20mg を 1日 1 回経口投与する．なお，効果不十分な場合には，経過を十分に観察しながら 40mg 1日1回に増量する

ことができる．


4

表 1.7-1 同種同効品一覧表（2／7）販売名カナグル錠 100mg テネリア錠 20mg 使用上の

注意 1. 慎重投与（次の患者には慎重に投与すること）

(1) 心不全（NYHA 心機能分類 IV）のある患者〔使用経験がなく安全性が確立していない．〕

(2) 他の糖尿病薬（特に，インスリン製剤，スル

ホニルウレア剤又は速効型インスリン分泌促進薬）を投与中の患者〔併用により低血糖を起こすおそれがある．（「重要な基本的注意」，

「相互作用」，「重大な副作用」の項参照）〕 (3) 次に掲げる患者又は状態〔低血糖を起こすお

それがある．〕 1) 脳下垂体機能不全又は副腎機能不全 2) 栄養不良状態，飢餓状態，不規則な食事摂

取，食事摂取量の不足又は衰弱状態 3) 激しい筋肉運動 4) 過度のアルコール摂取者

(4) 中等度腎機能障害患者（「重要な基本的注意

（2）及び（10）」，「薬物動態」の項参照）

1. 慎重投与（次の患者には慎重に投与すること）

(1) 高度の肝機能障害のある患者〔使用経験がなく安全性が確立していない．（「薬物動態」の項参照）〕

(2) 心不全（NYHA分類III～IV）のある患者〔使用経験がなく安全性が確立していない．〕

(3) スルホニルウレア系薬剤又はインスリン製剤を

投与中の患者〔低血糖のリスクが増加するおそれがある．（「重要な基本的注意」，「相互作用」，「重大な副作用」の項参照）〕

(4) 次に掲げる患者又は状態〔低血糖を起こすおそれがある．〕

1) 脳下垂体機能不全又は副腎機能不全 2) 栄養不良状態，飢餓状態，不規則な食事摂取，

食事摂取量の不足又は衰弱状態 3) 激しい筋肉運動 4) 過度のアルコール摂取者

(5) 腹部手術の既往又は腸閉塞の既往のある患者〔腸閉塞を起こすおそれがある．（「重大な副作

用」の項参照）〕 (6) QT延長を起こしやすい患者（重度の徐脈等の不

整脈又はその既往歴のある患者，うっ血性心不

全等の心疾患のある患者，低カリウム血症の患者等）〔QT延長を起こすおそれがある．（「重要な基本的注意」，「薬物動態」の項参照）〕

2. 重要な基本的注意 (1) 本剤の使用にあたっては，患者に対し低血糖症

状及びその対処方法について十分説明すること．特に，インスリン製剤，スルホニルウレア剤又は速効型インスリン分泌促進薬と併用す

る場合，低血糖のリスクが増加するおそれがある．インスリン製剤，スルホニルウレア剤又は速効型インスリン分泌促進薬による低血糖の

リスクを軽減するため，これらの薬剤と併用する場合には，これらの薬剤の減量を検討すること．（「慎重投与」，「相互作用」，「重大な副作用」

の項参照） (2) 本剤の利尿作用により多尿・頻尿がみられるこ

とがある．また，体液量が減少することがある

ので，適度な水分補給を行うよう指導し，観察を十分行うこと．脱水，血圧低下等の異常が認められた場合は，休薬や補液等の適切な処置を

行うこと．体液量減少を起こしやすい患者（高齢者，腎機能障害患者，利尿薬併用患者等）においては，脱水や糖尿病性ケトアシドーシス，

高浸透圧高血糖症候群，脳梗塞を含む血栓・塞栓症等の発現に注意すること．（「慎重投与」，「相互作用」，「その他の副作用」，「高齢者への

投与」の項参照） (3) 尿路感染及び性器感染を起こすことがあるの

で，症状及びその対処方法について患者に説明

すること．また，腎盂腎炎等の重篤な感染症を起こすおそれがあるので，十分な観察を行うなど尿路感染及び性器感染の発症に注意し，発症

した場合には適切な処置を行うとともに，状態に応じて休薬等を考慮すること．（「重大な副作用」，「その他の副作用」の項参照）

(4) 糖尿病の診断が確立した患者に対してのみ適用を考慮すること．糖尿病以外にも耐糖能異常・尿糖陽性等，糖尿病類似の症状（腎性糖尿，

甲状腺機能異常等）を有する疾患があることに留意すること．

2. 重要な基本的注意 (1) 本剤の使用にあたっては，患者に対し低血糖症

状及びその対処方法について十分説明すること．特に，スルホニルウレア系薬剤又はインスリン製剤と併用する場合，低血糖のリスクが増

加するおそれがある．スルホニルウレア系薬剤又はインスリン製剤による低血糖のリスクを軽減するため，これらの薬剤と併用する場合には，

スルホニルウレア系薬剤又はインスリン製剤の減量を検討すること．（「慎重投与」，「相互作用」，「重大な副作用」の項参照）

(2) 糖尿病の診断が確立した患者に対してのみ適用を考慮すること．糖尿病以外にも耐糖能異常・尿糖陽性等，糖尿病類似の症状（腎性糖尿，甲

状腺機能異常等）を有する疾患があることに留意すること．

(3) 本剤の適用はあらかじめ糖尿病治療の基本であ

る食事療法，運動療法を十分に行ったうえで効果が不十分な場合に限り考慮すること．

(4) 本剤投与中は，血糖を定期的に検査し，薬剤の

効果を確かめ，本剤を3ヵ月投与しても効果が不十分な場合には他の治療法への変更を考慮すること．

(5) 投与の継続中に，投与の必要がなくなる場合や，減量する必要がある場合があり，また，患者の不養生，感染症の合併等により効果がなくなっ

たり，不十分となる場合があるので，食事摂取量，血糖値，感染症の有無等に留意の上，常に投与継続の可否，投与量，薬剤の選択等に注意

すること． (6) QT延長等の副作用が発現するおそれがあるの

で，QT延長又はその既往のある患者（先天性QT延長症候群等），Torsades de pointesの既往のある患者では投与を避けることが望ましい．（「薬物動態」の項参照）

(7) 低血糖症状を起こすことがあるので，高所作業，自動車の運転等に従事している患者に投与するときは注意すること


5

表 1.7-1 同種同効品一覧表（3／7）販売名カナグル錠 100mg テネリア錠 20mg (5) 本剤の適用はあらかじめ糖尿病治療の基本

である食事療法，運動療法を十分に行ったうえで効果が不十分な場合に限り考慮すること．

(6) 本剤投与中は，血糖を定期的に検査し，薬剤の効果を確かめ，本剤を 3 ヵ月投与しても効果が不十分な場合には他の治療法への変更

を考慮すること． (7) 投与の継続中に，投与の必要がなくなる場合

があり，また，患者の不養生，感染症の合併

等により効果がなくなったり，不十分となる場合があるので，食事摂取量，血糖値，感染症の有無等に留意の上，常に投与継続の可

否，薬剤の選択等に注意すること． (8) 高度肝機能障害を有する患者について，使用

経験がなく安全性は確立していない． (9) 本剤とインスリン製剤又は GLP-1 受容体作

動薬との併用における有効性及び安全性は検討されていない．

(10) 本剤投与により，血清クレアチニンの上昇又は eGFR の低下がみられることがあるので，腎機能を定期的に検査すること．腎機能障害

患者においては経過を十分に観察し，継続的に eGFRが 45 mL/min/1.73 m2未満に低下した場合は投与の中止を検討すること．（「慎重投

与」，「その他の副作用」の項参照） (11) 本剤の作用機序により，血糖コントロールが

良好であっても尿中ケトン体陽性又は血中

ケトン体増加がみられることがある．患者の症状，血糖値等の臨床検査値を確認し，インスリンの作用不足によるケトン体増加と区

別して糖尿病の状態を総合的に判断すること．（「その他の副作用」の項参照）

(12) インスリン分泌能が低下している患者では，

糖尿病性ケトアシドーシスの発現に注意すること．

(13) 排尿困難，無尿，乏尿あるいは尿閉の症状を

呈する患者においては，その治療を優先するとともに他剤での治療を考慮すること．

(14) 本剤投与による体重減少が報告されている

ため，過度の体重減少に注意すること． (15) 低血糖症状を起こすことがあるので，高所作

業，自動車の運転等に従事している患者に投

与するときは注意すること．（「重大な副作用」の項参照）．

(8) 本剤とインスリン製剤との併用投与の有効性及

び安全性は確立されていない．

3. 相互作用本剤は，主として UGT1A9 及び UGT2B4 により代謝され，未変化体の尿中排泄率は 1%未満であった．本剤は P-糖蛋白質，多剤耐性関連蛋白質2及び乳がん耐性蛋白質の基質であり，P-糖蛋白質及び多剤耐性関連蛋白質 2に対して弱い阻害作用を有する．（「薬物動態」の項参照）

3. 相互作用本剤は，主として CYP3A4 及びフラビン含有モノオキシゲナーゼ（FMO1 及び FMO3）により代

謝され，未変化体の尿中排泄率は 14.8～22.1%であった．（「薬物動態」の項参照）


6

表 1.7-1 同種同効品一覧表（4／7）販売名カナグル錠 100mg テネリア錠 20mg 併用注意（併用に注意すること）

薬剤名等臨床症状・措置方法機序・危険因子

糖尿病用薬スルホニル

ウレア剤速効型イン

スリン分泌

促進薬 α-グルコシダ

ーゼ阻害薬ビグアナイ

ド系薬剤チアゾリジ

ン系薬剤 DPP-4 阻害薬

GLP-1 受容体

作動薬インスリン

製剤等

低血糖症状が起こるおそ

れがあるので，患者の状

態を十分観察しながら投

与すること．特に，イン

スリン製剤，スルホニル

ウレア剤又は速効型イン

スリン分泌促進薬と併用

する場合，低血糖のリス

クが増加するおそれがあ

る．これらの薬剤による

低血糖のリスクを軽減す

るため，これらの薬剤の

減量を検討すること．

（「慎重投与」，「重要な基

本的注意」，「重大な副作

用」の項参照）低血糖症状が認められた

場合には，通常はショ糖

を投与し，α-グルコシダ

ーゼ阻害薬との併用時に

はブドウ糖を投与するこ

と．

血糖降下作用

が増強され

る．

血糖降下作用

を増強する薬

剤 β-遮断剤サリチル酸

剤モノアミン

酸化酵素阻

害剤等

更に血糖が低下する可能

性があるため，血糖値そ

の他患者の状態を十分観

察しながら投与するこ

と．

血糖降下作用

が増強され

る．

血糖降下作用

を減弱する薬

剤アドレナリ

ン副腎皮質ホ

ルモン甲状腺ホル

モン等

血糖が上昇する可能性が

あるため，血糖値その他

患者の状態を十分観察し

ながら投与すること．

血糖降下作用

が減弱され

る．

ジゴキシン本剤 300 mg との併用に

よりジゴキシンの Cmax及

び AUC がそれぞれ 36％及び 20％上昇したとの報

告があるため，適切な観

察を行うこと．

本剤の P-糖蛋

白質阻害作用

による．

リファンピシ

ン，フェニト

イン，フェノ

バルビター

ル，リトナビ

ル等

リファンピシンとの併用

により本剤の Cmax及び

AUC がそれぞれ 28％及

び 51％低下したとの報告

があるため，適切な観察

を行うこと．

本剤の代謝酵

素である

UGT1A9 及び

UGT 2B4 をこ

れらの薬剤が

誘導すること

により，本剤

の代謝が促進

される．利尿作用を有

する薬剤ループ利尿薬

サイアザイド

系利尿薬等

左記薬剤と本剤の併用に

より，利尿作用が過剰に

みられるおそれがあるた

め，必要に応じ利尿薬の

用量を調整するなど注意

すること．

左記薬剤との

併用により利

尿作用が増強

されるおそれ

がある．

併用注意（併用に注意すること）


糖尿病用薬

スルホニルウ

レア系薬剤

速効型インス

リン分泌促進

剤

α-グルコシダ

ーゼ阻害剤

ビグアナイド

系薬剤

チアゾリジン

系薬剤

GLP-1アナログ

製剤

インスリン製

剤等

低血糖症状が起こるお

それがあるので，患者

の状態を十分観察しな

がら投与すること．特

に，スルホニルウレア

系薬剤又はインスリン

製剤と併用する場合，

低血糖のリスクが増加

するおそれがある．ス

ルホニルウレア系薬剤

又はインスリン製剤に

よる低血糖のリスクを

軽減するため，スルホ

ニルウレア系薬剤又は

インスリン製剤の減量

を検討すること．（「慎

重投与」，「重要な基本

的注意」，「重大な副作

用」の項参照）低血糖症状が認められ

た場合には，通常はシ

ョ糖を投与し，α-グルコ

シダーゼ阻害剤との併

用時にはブドウ糖を投

与すること．

血糖降下作用

が増強される．

血糖降下作用を

増強する薬剤

β-遮断剤

サリチル酸剤

モノアミン酸

化酵素阻害剤

等

更に血糖が低下する可

能性があるため，血糖

値その他患者の状態を

十分観察しながら投与

すること．

血糖降下作用

が増強される．

血糖降下作用を

減弱する薬剤

アドレナリン

副腎皮質ホル

モン

甲状腺ホルモ

ン等

血糖が上昇する可能性

があるため，血糖値そ

の他患者の状態を十分

観察しながら投与する

こと．

血糖降下作用

が減弱される．

QT 延長を起こす

ことが知られて

いる薬剤

クラス IA 抗不

整脈薬

キニジン硫酸

塩水和物，プ

ロカインアミ

ド塩酸塩等クラス III 抗

不整脈薬

アミオダロン

塩酸塩，ソタ

ロール塩酸塩

等

QT 延長等が起こるお

それがある．これらの薬剤

では単独投与

でもQT延長が

みられている．


7

表 1.7-1 同種同効品一覧表（5／7）販売名カナグル錠 100mg テネリア錠 20mg 4. 副作用

国内第 II 相用量設定試験及び第 III 相試験において，1629 例中 474 例（29.1％）953 件の副作用（臨床検査値の異常も含む）が認められた.

主な副作用は, 無自覚性低血糖,低血糖症，頻尿，血中ケトン体増加，便秘等であった. （承認時）

(1) 重大な副作用 1) 低血糖：他の糖尿病用薬との併用で低血糖があ

らわれることがある．また，海外の臨床試験に

おいて，インスリン製剤との併用で低血糖が報告されている．特に，インスリン製剤，スルホニルウレア剤又は速効型インスリン分泌促進

薬と併用する場合，低血糖のリスクが増加するおそれがあることから，これらの薬剤の減量を検討すること．また，他の糖尿病用薬を併用し

ない場合でも低血糖が報告されている．低血糖症状が認められた場合には，糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと．（「慎重投

与」，「重要な基本的注意（1）」，「相互作用」，「臨床成績」の項参照）

2) 腎盂腎炎（0.1％）：腎盂腎炎があらわれること

があるので，観察を十分に行い，異常が認められた場合は投与を中止するなど適切な処置を行うこと．（「重要な基本的注意（3）」の項参照）

4. 副作用

国内の臨床試験では，総症例数1645例中156例（9.5%）232件の副作用（臨床検査値の異常も含む）が認められた．主な副作用は，低血糖症43例（2.6%），便秘14例（0.9%）等であった．（効能追加承認時）

(1) 重大な副作用

1) 低血糖症：他の糖尿病用薬との併用で低血糖症があらわれることがある（グリメピリド併用時8.9%，ピオグリタゾン併用時1.5%，グリ

ニド系薬剤併用時3.8％, ビグアナイド系薬剤併用時1.1％, α-グルコシダーゼ阻害剤併用時1.3％）．特に，他のDPP-4阻害剤で，スルホニ

ルウレア系薬剤との併用で重篤な低血糖症状があらわれ，意識消失を来たす例も報告されていることから，スルホニルウレア系薬剤と

併用する場合には，スルホニルウレア系薬剤の減量を検討すること．また，他の糖尿病用薬を併用しない場合でも低血糖症（1.1%）が

報告されている．低血糖症状が認められた場合には，糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと．（「慎重投与」，「重要な基

本的注意」，「相互作用」の項参照） 2) 腸閉塞（0.1%）：腸閉塞があらわれることがあ

るので，観察を十分に行い，高度の便秘，腹

部膨満，持続する腹痛，嘔吐等の異常が認められた場合には投与を中止し，適切な処置を行うこと．（「慎重投与」の項参照）


8

表 1.7-1 同種同効品一覧表（6／7）販売名カナグル錠 100mg テネリア錠 20mg (2) その他の副作用

以下の副作用があらわれた場合には，症状に応じて適切な処置を行うこと．

頻度種類

1％以上 0.1～1％未満頻度不明注）

精神・神

経系

浮動性めまい，

体位性めまい，頭痛

失神

消化器便秘，口渇

歯周炎，腹部膨満，上腹部痛，下痢，胃炎，胃

食道逆流性疾患，悪心

循環器頻脈，心室性期

外収縮，起立性低血圧

低血圧

血液白血球増加症，赤血球増加症

泌尿器膀胱炎，

頻尿

尿路感染，緊張

性膀胱，夜間頻尿，多尿

皮膚接触性皮膚炎，湿疹，そう痒症，発疹，蕁麻

疹，中毒性皮疹

眼結膜炎

耳回転性めまい，突発難聴

生殖器外陰部

腟カンジダ症

性器カンジダ

症，腟感染，外陰部炎，亀頭炎，亀頭包皮

炎，良性前立腺肥大症，陰部そう痒症，外陰腟

そう痒症

代謝異常ケトー

シス，無自覚性低血糖

臨床検査血中ケトン体増加

血中クレアチニン増加，血中カリウム増加，

ヘマトクリット増加，尿中血陽性，赤血球数

増加，尿中アルブミン／クレアチニン比増

加，尿中ケトン体陽性，尿量増加

全身症状脱水，無力症，胸部不快感，空

腹，倦怠感

筋骨格系背部痛

その他体重減少

注）海外のみで報告された副作用は頻度不明とした

(3) その他の副作用

副作用が認められた場合には，投与を中止するなど適切な処置を行うこと．頻度

種類 0.1～1%未満 0.1%未満

消化器

便秘，腹部膨満，腹部不快感，

悪心，腹痛，鼓腸，口内炎，胃ポリープ，結腸ポリープ，十二指腸潰瘍，逆流性食道

炎，下痢，食欲減退，アミラーゼ上昇，リパーゼ上昇，急性膵炎注）

肝臓 AST(GOT)上昇，ALT(GPT)上昇，γ-GTP 上昇

Al-P 上昇

腎臓･泌尿器系

蛋白尿，尿ケトン体陽性，尿潜血

皮膚湿疹，発疹，瘙痒，アレルギー性皮膚炎

その他

CK（CPK）上昇，血清カリ

ウム上昇，倦怠感，アレルギー性鼻炎，血清尿酸上昇

注）海外臨床試験で認められた副作用.


9

表 1.7-1 同種同効品一覧表（7／7）販売名カナグル錠 100mg テネリア錠 20mg 5. 高齢者への投与

(1) 一般に高齢者では生理機能が低下しているので，患者の状態を観察しながら慎重に投与すること．（「重要な基本的注意（2）」の項参照）

(2) 高齢者では脱水症状（口渇等）の認知が遅れるおそれがあるので注意すること．

5. 高齢者への投与

一般に高齢者では生理機能が低下していることが多いので，患者の状態を観察しながら投与すること．

6. 妊婦，産婦，授乳婦等への投与 (1) 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には，

本剤を投与せず，インスリン製剤等を使用する

こと．〔妊娠中の投与に関する安全性は確立していない．本剤の動物実験（ラット）で，ヒトの妊娠中期及び後期にあたる期間の曝露によ

り，幼若動物に腎盂及び尿細管の拡張が報告されている．また，動物実験（ラット）で胎児への移行が報告されている．〕

(2) 授乳中の婦人には本剤投与中は授乳を避けさせること．〔動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている．〕

6. 妊婦，産婦，授乳婦等への投与 (1) 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には，治

療上の有益性が危険性を上回ると判断される場

合にのみ投与を考慮すること．〔妊娠中の投与に関する安全性は確立していない．また，動物実験（ラット）で胎児への移行が報告されている．〕

(2) 授乳中の婦人には，本剤投与中は授乳を避けさせること．〔動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている．〕

7. 小児等への投与低出生体重児，新生児，乳児，幼児又は小児に対する安全性は確立していない（使用経験がな

い）．

7. 小児等への投与低出生体重児，新生児，乳児，幼児又は小児に対する安全性は確立していない（使用経験がない）．

8. 臨床検査結果に及ぼす影響

本剤の作用機序により，本剤服用中は尿糖陽性，血清 1,5-AG（1,5-アンヒドログルシトール）低値を示す．尿糖及び血清 1,5-AG の検査結果は，

血糖コントロールの参考とはならないので注意すること．

9. 適用上の注意薬剤交付時：PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること．〔PTPシートの誤飲により，硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入

し，更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている．〕

8. 適用上の注意

薬剤交付時：PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること.〔PTPシートの誤飲により, 硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し, 更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている.〕

10. その他の注意雌雄ラットを用いた 2 年間反復投与がん原性試験（10, 30 及び 100 mg/kg/日）において，10 mg/kg/日以上の雄で精巣に間細胞腫，100 mg/kg/日の雌雄で副腎に褐色細胞腫及び腎臓に尿細管腫瘍の発生頻度の増加が認められた．ラットに本剤 10 mg/kg/日（雄）又は 100 mg/kg/日（雌）を反復経口投与したときの曝露量（AUC0-24h）は，最大臨床推奨用量（1 日 1 回 100 mg）の約 6 倍又は約

84 倍であった．

9. その他の注意 (1) 海外臨床試験において本剤160mgを1日1回投与

したときにQT延長が報告されている．（「薬物動

態」の項参照）（本剤の承認された用量は，通常，テネリグリプチンとして20mg 1日1回であり，最大投与量は40mg 1日1回である．（【用法・用量】

の項参照）） (2) カニクイザルを用いた52週間反復経口投与毒性

試験において，75mg/kg/日投与で尾，四肢及び耳

介等に表皮剥脱・痂皮・潰瘍等の皮膚症状が認められた．このときのAUC0-24hrは，1日40mgをヒトに投与したときの約45倍に達していた．なお，同

様の毒性所見は，他の動物種（ラット，マウス及びウサギ）及びヒトでは報告されていない．


10

表 1.7-2 同種同効品一覧表（1／6）販売名トラゼンタ錠 5mg ネシーナ錠 25mg／同 12.5mg／同 6.25mg 会社名日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社武田薬品工業株式会社承認年月日 2011 年 7 月 2010 年 4 月再審査年月－－添付文書作成年月

2014年1月改訂（第6版） 2014年1月改訂（第10版）

規制区分処方せん医薬品処方せん医薬品一般名リナグリプチンアログリプチン安息香酸塩構造式

剤型・含量フィルムコート錠 1 錠中にリナグリプチンとして 5mg

フィルムコーティング錠 1 錠中にアログリプチンとして 25mg、12.5mg、6.25mg

禁忌（次の患者には投与しないこと） (1) 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 (2) 糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡又は

前昏睡、1型糖尿病の患者［輸液及びインスリンによる速やかな高血糖の是正が必須となるので

本剤を投与すべきではない。］ (3) 重症感染症、手術前後、重篤な外傷のある患者

［インスリン注射による血糖管理が望まれるの

で本剤の投与は適さない。］

（次の患者には投与しないこと） (1) 重症ケトーシス、糖尿病性昏睡又は前昏睡、１型

糖尿病の患者［輸液、インスリンによる速やかな高血糖の是正が必須となるので本剤の投与は適さない。］

(2) 重症感染症、手術前後，重篤な外傷のある患者［インスリン注射による血糖管理が望まれるので本剤の投与は適さない。］

(3) 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者効能･効果 2 型糖尿病 2 型糖尿病

ただし、下記のいずれかの治療で十分な効果が得られ

ない場合に限る。 ① 食事療法、運動療法のみ ② 食事療法、運動療法に加えて α-グルコシダーゼ阻

害剤を使用 ③ 食事療法、運動療法に加えてチアゾリジン系薬剤を

使用 ④ 食事療法、運動療法に加えてスルホニルウレア系薬

剤を使用 ⑤ 食事療法、運動療法に加えてビグアナイド系薬剤を

使用＜効能･効果に関連する使用上の注意＞

糖尿病の診断が確立した患者に対してのみ適用を考慮すること。糖尿病以外にも耐糖能異常・尿糖陽性等、糖尿病類似の症状（腎性糖尿、甲状腺機能異常等）を

有する疾患があることに留意すること。


11

表 1.7-2 同種同効品一覧表（2／6）販売名トラゼンタ錠 5mg ネシーナ錠 25mg／同 12.5mg／同 6.25mg 用法・用量通常、成人にはリナグリプチンとして5mgを1 日1

回経口投与する。通常、成人にはアログリプチンとして 25mg を 1 日 1回経口投与する。＜用法･用量に関連する使用上の注意＞中等度以上の腎機能障害患者では、排泄の遅延により本剤の血中濃度が上昇するため、腎機能の程度に応じて、投与量を適宜減量すること。（【薬物動態】

の項参照）中等度以上の腎機能障害患者における投与量

血清クレアチ

ニン(mg/dL)※クレアチニンクリアランス (Ccr, L/min）

投与量

中等度腎機

能障害患者

男性:1.4<～≤2.4 女性:1.2<～≤2.0 30≤～<50

12.5mg、

1 日 1 回

高度腎機能

障害患者／

末期腎不全

患者

男性:>2.4 女性:>2.0

<30 6.25mg、

1 日 1 回

末期腎不全患者については、血液透析との時間関係は問わない。 ※：Ccrに相当する換算値（年齢60歳、体重65kg）

使用上の注意

1. 慎重投与（次の患者は慎重に投与すること） (1) スルホニルウレア剤又はインスリン製剤を

投与中の患者［併用により低血糖のリスクが増加するおそれがある。（「重要な基本的注意」、「相互作用」及び「重大な副作用」の項

参照）］ (2) 次に掲げる患者又は状態

［低血糖を起こすおそれがある。］ 1) 脳下垂体機能不全又は副腎機能不全 2) 栄養不良状態、飢餓状態、不規則な食事摂

取、食事摂取量の不足又は衰弱状態 3) 激しい筋肉運動 4) 過度のアルコール摂取者

(3) 腹部手術の既往又は腸閉塞の既往のある患

者［腸閉塞を起こすおそれがある。（「重大な副作用」の項参照）］

1. 慎重投与（次の患者は慎重に投与すること）次に掲げる患者又は状態 (1) 中等度以上の腎機能障害のある患者又は透析

中の末期腎不全患者（＜用法・用量に関連する使用上の注意＞、【薬物動態】の項参照）

(2) 心不全（NYHA分類Ⅲ～Ⅳ）のある患者［使用経験がなく安全性が確立していない。］

(3) スルホニルウレア剤を投与中の患者［他の

DPP-4阻害剤で、併用により重篤な低血糖症が報告されている。（「重要な基本的注意」、「相互作用」、「副作用」の項参照）］

(4) 脳下垂体機能不全又は副腎機能不全［低血糖を起こすおそれがある。］

(5) 栄養不良状態、飢餓状態、不規則な食事摂取、

食事摂取量の不足又は衰弱状態［低血糖を起こすおそれがある。］

(6) 激しい筋肉運動［低血糖を起こすおそれがあ

る。］ (7) 過度のアルコール摂取者［低血糖を起こすお

それがある。］ (8) 腹部手術の既往又は腸閉塞の既往のある患者

［腸閉塞を起こすおそれがある。］（「重大な副作用」の項参照

2. 重要な基本的注意 (1) 本剤の使用にあたっては、患者に対し低血糖

症状及びその対処方法について十分説明す

ること。特に、スルホニルウレア剤又はインスリン製剤と併用する場合、低血糖のリスクが増加するおそれがある。スルホニルウレア

剤又はインスリン製剤による低血糖のリスクを軽減するため、これらの薬剤と併用する場合にはスルホニルウレア剤又はインスリ

ン製剤の減量を検討すること。［「慎重投与」、「相互作用」及び「重大な副作用」の項参照］

(2) 糖尿病の診断が確立した患者に対してのみ適

用を考慮すること。糖尿病以外にも耐糖能異常・尿糖陽性等、糖尿病類似の症状（腎性糖尿、甲状腺機能異常等）を有する疾患がある

ことに留意すること。

2. 重要な基本的注意 (1) 本剤は他の糖尿病用薬と併用した場合に低血

糖症状を起こすおそれがあるので，これらの

薬剤との併用時には患者に対し低血糖症状及びその対処方法について十分説明し，注意を喚起すること．特にスルホニルウレア剤と併

用する場合，低血糖のリスクが増加するおそれがある．スルホニルウレア剤による低血糖のリスクを軽減するため，スルホニルウレア

剤と併用する場合には，スルホニルウレア剤の減量を検討すること．（「慎重投与」，「相互作用」，「重大な副作用」の項参照）

(2) 急性膵炎があらわれることがあるので，持続的な激しい腹痛，嘔吐等の初期症状があらわれた場合には，速やかに医師の診察を受ける

よう患者に指導すること．（「重大な副作用」の項参照）


12

表 1.7-2 同種同効品一覧表（3／6）販売名トラゼンタ錠 5mg ネシーナ錠 25mg／同 12.5mg／同 6.25mg (3) 本剤の適用はあらかじめ糖尿病治療の基本

である食事療法、運動療法を十分に行った上で効果が不十分な場合に限り考慮すること。

(4) 本剤投与中は、血糖を定期的に検査するとと

もに、経過を十分に観察し、常に投与継続の必要性について注意を払うこと。本剤を3ヵ月投与しても食後血糖に対する効果が不十

分な場合、より適切と考えられる治療への変更を考慮すること。

(5) 投与の継続中に、投与の必要がなくなる場合

があり、また、患者の不養生、感染症の合併等により効果がなくなったり、不十分となる場合があるので、食事摂取量、血糖値、感染

症の有無等に留意の上、常に投与継続の可否、薬剤の選択等に注意すること。

(6) 低血糖症状を起こすことがあるので、高所作

業、自動車の運転等に従事している患者に投与するときには注意すること。

(7) 本剤とインスリン製剤との併用についての

有効性及び安全性は検討されていない。

(3) 本剤の適用はあらかじめ糖尿病治療の基本で

ある食事療法、運動療法を十分に行ったうえで効果が不十分な場合に限り考慮すること。

(4) 本剤投与中は、血糖を定期的に検査するとと

もに、経過を十分に観察し、本剤を２～３ヵ月投与しても効果が不十分な場合には、より適切と考えられる治療への変更を考慮するこ

と。 (5) 投与の継続中に、投与の必要がなくなる場合

があり、また、患者の不養生、感染症の合併

等により効果がなくなったり、不十分となる場合があるので、食事摂取量、血糖値、感染症の有無等に留意のうえ、常に投与継続の可

否、薬剤の選択等に注意すること。 (6) 低血糖症状を起こすことがあるので、高所作

業、自動車の運転等に従事している患者に投

与するときには注意すること。（「重大な副作用」の項参照）

(7) チアゾリジン系薬剤との併用により循環血漿

量の増加によると考えられる浮腫が発現することがあるので観察を十分に行い、浮腫が認められた場合には、患者の状態に応じてチア

ゾリジン系薬剤を減量あるいは中止し、ループ利尿剤（フロセミド等）を投与するなど適切な処置を行うこと。

(8) 速効型インスリン分泌促進薬、GLP-1アナログ製剤及びインスリン製剤との併用についての臨床効果及び安全性は確立されていない。

3. 相互作用本剤は主に糞中に未変化体のまま排泄される。

尿中に排泄される割合は少量である（5%）。［「薬物動態」の項参照］

3. 相互作用本剤は主に腎臓から未変化体として排泄され、

その排泄には能動的な尿細管分泌の関与が推定される。（【薬物動態】の項参照）


13

表 1.7-2 同種同効品一覧表（4／6）販売名トラゼンタ錠 5mg ネシーナ錠 25mg／同 12.5mg／同 6.25mg 〔併用注意〕（併用に注意すること）


糖尿病用

薬：スルホニルアミド系薬

剤スルホニルウレア剤ビグアナイド系薬剤インスリン

製剤チアゾリジン系薬剤 α-グルコシダーゼ阻害剤速効型インスリン分泌促進薬ヒト GLP-1アナログ製剤等

糖尿病用薬との併用

時には、特に低血糖症状の発現に注意すること。［「慎重投与」

の項参照］特に、スルホニルウレア剤と併用する場

合、低血糖のリスクが増加するおそれがある。スルホニルウ

レア剤による低血糖のリスクを軽減するため、スルホニルウ

レア剤の減量を検討すること。［「重要な基本的注意」及び「重

大な副作用」の項参照］インスリン製剤と併

用する場合、低血糖のリスクが増加するおそれがある。低血

糖のリスクを軽減するため、インスリン製剤の減量を検討す

ること（外国人の高度の腎機能障害のある患者において、イ

ンスリン製剤と併用した場合、低血糖のリスクの増加が認め

られている）。 α-グルコシダーゼ阻害剤との併用により

低血糖症状が認められた場合にはショ糖ではなくブドウ糖を

投与すること。

糖尿病用薬と

の併用時には、本剤の血糖コントロール改

善により、低血糖のリスクが増加するおそ

れがある。

血糖降下作

用を増強する薬剤：サリチル酸

剤モノアミン酸化酵素阻

害剤リトナビル等

左記薬剤と本剤を併

用する場合には、血糖降下作用の増強によりさらに血糖が低

下する可能性があるため、併用する場合には、血糖値その他

患者の状態を十分観察しながら投与すること。［「薬物動態」

の項参照］

左記薬剤と

の併用により血糖降下作用が増強

されるおそれがある。

血糖降下作用を減弱す

る薬剤：アドレナリン副腎皮質ホルモン甲状腺ホル

モンリファンピシン等

左記薬剤と本剤を併用する場合には、血

糖降下作用の減弱により血糖が上昇する可能性があるため、

併用する場合には、血糖値その他患者の状態を十分観察しな

がら投与すること。［「薬物動態」の項参照］

左記薬剤との併用によ

り血糖降下作用が減弱されるおそ

れがある。

併用注意（併用に注意すること）薬剤名等臨床症状・措置方

法・機序等糖尿病用薬スルホニルウレア剤グリメピリド、グリベンクラミド、グリクラジド、トルブタミド等

速効型インスリン分泌促進薬注 2）ナテグリニド、ミチグリニドカルシウム水和物

α-グルコシダーゼ阻害剤ボグリボース、アカルボース、ミグリトール

ビグアナイド系薬剤メトホルミン塩酸塩、ブホルミン塩酸塩

チアゾリジン系薬剤ピオグリタゾン塩酸塩

GLP-1 アナログ製剤注 2）

リラグルチド、エキセナチド

インスリン製剤注 2）

左記の糖尿病用薬と併用した際に低血糖症状を発現するおそ

れがあるので、慎重に投与すること。特に、スルホニルウレ

ア剤と併用する場合、低血糖のリスクが増加するおそれが

ある。スルホニルウレア剤による低血糖のリスクを軽減する

ため、スルホニルウレア剤の減量を検討すること。 α-グルコシダーゼ阻害剤との併用により低血糖症状が認めら

れた場合にはショ糖ではなくブドウ糖を投与すること。チアゾリジン系薬剤との併用時には、特に浮腫の発現に注意

すること。糖尿病用薬及びその血糖

降下作用を増強又は減弱する薬剤を併用している場合

○ 糖尿病用薬の血糖降下作用を増強する薬剤

β-遮断薬、

サリチル酸製剤、モノアミン酸化酵素阻害薬、フィブラート系の高脂血症治療薬、ワルファリン等

○ 糖尿病用薬の血糖降下作用を減弱する薬剤アドレナリン、副腎皮質ホルモン、甲状腺ホルモン

等

左記の併用に加え更

に本剤を併用する場合には、糖尿病用薬の使用上の注意に記載

の相互作用に留意するとともに、本剤のインスリン分泌促進作

用が加わることによる影響に十分に注意すること。

注2）「重要な基本的注意（8）」の項参照


14

表 1.7-2 同種同効品一覧表（5／6）販売名トラゼンタ錠 5mg ネシーナ錠 25mg／同 12.5mg／同 6.25mg 4. 副作用

国内で実施された臨床試験では、1170例中134例（11.5％）に臨床検査値の異常を含む副作用が認められている。主な副作用は低血糖症24例（2.1％）、便秘20例（1.7％）、鼓腸12例（1.0％）、腹部膨満7例（0.6％）等であった。

(1)重大な副作用 1) 低血糖症（2.1%）：

本剤の投与により低血糖症があらわれることがある。なお、他のDPP-4阻害剤で、スルホニ

ルウレア剤との併用で重篤な低血糖症があらわれ、意識消失を来たす例も報告されている。低血糖症状が認められた場合には、糖質を含

む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと。［「慎重投与」、「重要な基本的注意」、「相互作用」及び「臨床成績」の項参照］

2) 腸閉塞（頻度不明）：腸閉塞があらわれることがあるので、観察を十分に行い、高度の便秘、腹部膨満、持続す

る腹痛、嘔吐等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。［「慎重投与」の項参照］

(2)その他の副作用 0.3%以上頻度不明

過敏症蕁麻疹、血管浮腫、気管支収縮

代謝及び栄養障害

高トリグリセリド血症、高脂血症

神経系障害浮動性めまい

呼吸器、胸郭及び縦隔

障害

鼻咽頭炎咳嗽

胃腸障害腹部膨満、便秘、鼓腸、胃腸炎

膵炎

皮膚及び皮下組織障害

発疹

全身障害及び投与局所様態

浮腫

臨床検査体重増加、膵酵素（血中アミラ

ーゼ、リパーゼ）増加、肝酵素（AST(GOT)、ALT(GPT) ）上昇

4. 副作用

承認時までの国内の臨床試験では、1,427例中の293例（20.5%）に臨床検査値の異常を含む副作用が認められた。主なものは、低血糖症状、便秘、

浮腫等であった。外国の臨床試験では、396例中の78例（19.7%）に臨床検査値の異常を含む副作用が認められた。主

なものは、浮動性めまい、頭痛、発疹等であった。以下の副作用は、上記の試験あるいは自発報告で認められているものである（自発報告による副作

用の頻度は不明とした）。 (1) 重大な副作用

1) 低血糖症状（0.1～5%未満）があらわれることが

あるので、患者の状態を十分に観察しながら投与すること。他のDPP-4阻害剤で、スルホニルウレア剤との併用で重篤な低血糖症状があらわれ、意

識消失を来す例も報告されていることから、スルホニルウレア剤と併用する場合には、スルホニルウレア剤の減量を検討すること。また、本剤の投

与により低血糖症状が認められた場合には通常はショ糖を投与するが、α-グルコシダーゼ阻害剤との併用により低血糖症状が認められた場合に

はブドウ糖を投与すること。 2) 急性膵炎（頻度不明）があらわれることがあるの

で、観察を十分に行い、持続的な激しい腹痛、嘔

吐等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

3) AST（GOT）、ALT（GPT）、AL-P等の著しい上昇

を伴う肝機能障害、黄疸（頻度不明）があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置

を行うこと。 4) 皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、多形

紅斑（いずれも頻度不明）があらわれることがあ

るので、このような症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

5) 筋肉痛、脱力感、CK（CPK）上昇、血中及び尿中

ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症（頻度不明）があらわれることがあるので、このような場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

6) 腸閉塞（頻度不明）があらわれることがあるので、観察を十分に行い、高度の便秘、腹部膨満、持続する腹痛、嘔吐等の異常が認められた場合には投

与を中止し、適切な処置を行うこと。（「慎重投与」の項参照）

7) 間質性肺炎（頻度不明）があらわれることがある

ので、咳嗽、呼吸困難、発熱、肺音の異常（捻髪音）等が認められた場合には、速やかに胸部X線、胸部CT、血清マーカー等の検査を実施すること。

間質性肺炎が疑われた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。


0.1～5%未満注 3） 1) 過敏症注 4）発疹、瘙痒、蕁麻疹

2) 消化器腹部膨満、鼓腸、腹痛、胃腸炎、

便秘 3) 精神神経系頭痛、めまい、四肢のしびれ 4) その他倦怠感、鼻咽頭炎、浮腫、動悸、

関節痛、筋肉痛、貧血

注3）頻度は国内及び外国臨床試験の集計結果に基づく。

注4）このような場合には投与を中止すること。


15

表 1.7-2 同種同効品一覧表（6／6）販売名トラゼンタ錠 5mg ネシーナ錠 25mg／同 12.5mg／同 6.25mg 5. 高齢者への投与

高齢者への使用経験が少ないため、副作用発現に留意し、経過を十分観察しながら慎重に投与すること。


一般に高齢者では腎機能が低下していることが多いので、腎機能に注意し、腎機能障害の程度に応じて適切な用量調整を行うこと。（＜用法・

用量に関連する使用上の注意＞、「慎重投与」及び【薬物動態】の項参照）

6. 妊婦、産婦、授乳婦等への投与 (1) 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には治

療上の有益性が危険性を上回ると判断された場

合にのみ投与を考慮すること。［妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。また、動物実験（ラット及びウサギ）で、胎児への移行が報

告されている。］ (2) 授乳中の婦人には投与することを避け、やむを

得ず投与する場合には授乳を中止させること。

［動物実験（ラット）で、乳汁中へ移行することが報告されている。］

6. 妊婦、産婦、授乳婦等への投与 (1) 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人に

は、治療上の有益性が危険性を上まわると判

断される場合にのみ投与すること。［妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。動物試験（ラット）において、胎盤通過が報告さ

れている。］ (2) 授乳中の婦人に投与することを避け、やむを

得ず投与する場合には授乳を中止させるこ

と。［動物試験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されている。］

7. 小児等への投与

小児等に対する安全性は確立していない（使用経験がない）。


低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない（使用経験がない）。

8. 過量投与 (1) 症状

海外の臨床試験において、健康成人に600mg（通常の1 日投与量の120倍）まで単回投与したところ、忍容性は良好であった。ヒトにおいて1 回600mgを超える用量が投与された経験はない。

(2) 処置過量投与が生じた場合は、一般的な対症療法（未

吸収薬剤を消化管から除去するなど）を行い、臨床症状をモニタリングしながら、必要に応じて適切な処置を行うこと。

9. 適用上の注意薬剤交付時 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服

用するよう指導すること。［PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併

発することが報告されている。］

8. 適用上の注意薬剤交付時：PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。［PTPシー

トの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。］

1.8 添付文書（案）

1


製造販売承認申請書添付資料第 1 部（モジュール 1）


最新の添付文書を参照すること



2

目次

略語・略号一覧 ................................................................................................................................... 3 1.8 添付文書（案） ........................................................................................................................ 4

1.8.1 効能・効果（案）及びその設定根拠 .............................................................................. 4 1.8.1.1 効能・効果（案） ...................................................................................................... 4 1.8.1.2 設定根拠 ...................................................................................................................... 4

1.8.1.2.1 作用機序 ............................................................................................................... 4 1.8.1.2.2 臨床成績 ............................................................................................................... 4

1.8.1.3 まとめ ........................................................................................................................ 12 1.8.2 用法・用量（案）及びその設定根拠 ............................................................................ 13

1.8.2.1 用法・用量（案） .................................................................................................... 13 1.8.2.2 設定根拠 .................................................................................................................... 13

1.8.2.2.1 用法の設定根拠 ................................................................................................. 13 1.8.2.2.2 用量の設定根拠 ................................................................................................. 14

1.8.2.3 まとめ ........................................................................................................................ 16 1.8.3 使用上の注意（案）及びその設定の根拠 .................................................................... 17 1.8.4 添付文書（案） ................................................................................................................ 23

2


3

略語・略号一覧

略語・略号略していない表現（英語）略していない表現（日本語）

AUC area under the plasma

concentration-time curve 血漿中濃度-時間曲線下面積

BG biguanides ビグアナイド薬 Cmax maximum plasma concentration 最高血漿中濃度

DPP-4 dipeptidyl peptidase-4 －

MPG mean plasma glucose 平均血糖値

RTG renal threshold for glucose excretion 腎糖排泄閾値

SGLT sodium glucose co-transporter ナトリウム-グルコース共輸送体 SU sulfonylureas スルホニル尿素薬

t1/2 terminal elimination half-life 末端消失相の半減期 tmax time to reach Cmax 最高濃度到達時間 TZD thiazolidinediones チアゾリジン薬 α-GI α-glucosidase inhibitors α-グルコシダーゼ阻害薬

3


4


1.8.1 項に効能・効果（案）の設定根拠を，1.8.2 項に用法・用量（案）の設定根拠を，1.8.3

項に使用上の注意（案）設定の根拠を，1.8.4 項に添付文書（案）を示した．

1.8.1 効能・効果（案）及びその設定根拠

1.8.1.1 効能・効果（案）

2 型糖尿病

1.8.1.2 設定根拠

1.8.1.2.1 作用機序

カナグリフロジン水和物は，選択的ナトリウム－グルコース共輸送体（以下，SGLT）2 阻

害薬である．SGLT2 は腎臓の近位尿細管起始部に限局して分布しており，糸球体ろ過された

グルコースの大部分を血液中に再吸収する役割を担っている．カナグリフロジン水和物は選

択的な SGLT2 阻害作用を示し，腎臓でのグルコース再吸収を抑制し，血中に過剰に存在する

グルコースの尿中排泄を促進することにより，HbA1c，空腹時血糖値並びに食後血糖値を改

善する作用を持つ．非臨床試験において，カナグリフロジン水和物は選択的なヒト SGLT2

阻害作用を示した．また，2 型糖尿病モデルラットにおいては，腎糖再吸収阻害作用に基づ

く持続的な血糖低下作用及び有意な HbA1c 低下作用を示した．

1.8.1.2.2 臨床成績

国内における第 III 相臨床試験は，「2 型糖尿病」の効能・効果の取得を目的とし，「経口血

糖降下薬の臨床評価方法に関するガイドライン」（平成 22 年 7 月 9 日付薬食審査発 0709

第 1 号）に基づいて検証的試験（TA-7284-05 試験）及び単独又は併用療法長期投与試験

（TA-7284-06 試験）を実施した．

1.8.1.2.2.1 単独療法

1.8.1.2.2.1.1 第 III 相検証的試験（TA-7284-05 試験）

食事療法及び運動療法で血糖コントロールが不良な 2 型糖尿病患者を対象に，ランダム化，

二重盲検，並行群間比較法により，カナグリフロジン 100 mg 及び 200 mg を 1 日 1 回 24 週

間投与した時の，有効性及び安全性について，プラセボを対照として検討した．

(1) 有効性

治療期間終了時（24 週後）の HbA1c，空腹時血糖値，糖負荷後 2 時間血糖値の変化量及び

プラセボ群との差（LSMean）を表 1.8.1.2－1，表 1.8.1.2－2，表 1.8.1.2－3 に示した．主要

4


5

評価項目である治療期間終了時（24 週後）の HbA1c の変化量のプラセボ群との差（LSMean）

は，100 mg 群で -1.03%，200 mg 群で -1.05%であり，カナグリフロジン群はいずれの用量に

おいてもプラセボ群に比して有意な HbA1c 低下作用を示すことが検証された（いずれも

p<0.001）．治療期間終了時における HbA1c の変化量のカナグリフロジン群間の比較では，有

意な差は認められなかった．空腹時血糖値並びに糖負荷後 2 時間血糖値の変化量は，いずれ

の用量においてもプラセボ群に比し有意な低下作用を示した（いずれも p<0.001）．

表 1.8.1.2－1 治療期間終了時における HbA1c 変化量（%）（TA-7284-05 試験）

N

変化量 1) プラセボ群との比較用量間比較

LSMean2) SE LSMean2) SE LSMean2)の95%CI p 値 3) 比較対象 p 値 4)

P 群 93 0.29 0.07 －－－－

100 mg vs 200 mg 0.851 100 mg 群 90 -0.74 0.07 -1.03 0.10 (-1.23, -0.83) <0.001

200 mg 群 88 -0.76 0.07 -1.05 0.10 (-1.25, -0.85) <0.001

N：被験者数，SE：標準誤差，CI：信頼区間，P 群：プラセボ群． 1) 治療期 24 週後における投与前値からの変化量．治療期 24 週後には last observation carried forward を適用． 2) 投与群を因子，投与前値の HbA1c を共変量とした共分散分析モデルによる． 3) 閉検定手順による対比検定． 4) 対比検定． 5.3.5.1―2 表 11.4.1.1.1―2 より引用（一部改変）

表 1.8.1.2－2 治療期間終了時における空腹時血糖値変化量（mg/dL）（TA-7284-05 試験）

N


LSMean2) SE LSMean2) SE LSMean2)の 95%CI p 値 3) 比較対象 p値 3)

P 群 93 3.7 2.7 －－－－

100 mg vs 200 mg 0.948100 mg 群 90 -31.6 2.8 -35.3 3.9 (-43.0, -27.6) <0.001

200 mg 群 88 -31.9 2.8 -35.5 3.9 (-43.3, -27.8) <0.001

N：被験者数，SE：標準誤差，CI：信頼区間，P 群：プラセボ群． 1) 治療期 24 週後における投与前値からの変化量．治療期 24 週後には last observation carried forward を適用． 2) 投与群を因子，投与前値の空腹時血糖値を共変量とした共分散分析モデルによる． 3) 対比検定．nominal p 値． 5.3.5.1―2 表 11.4.1.2.2―1 より引用（一部改変）

表 1.8.1.2－3 24 週後における糖負荷後 2 時間血糖値変化量（mg/dL）（TA-7284-05 試験）

N


LSMean2) SE LSMean2) SE LSMean2)の 95%CI p 値 3) 比較対象 p 値 3)

P 群 74 -0.5 5.8 －－－－

100 mg vs 200 mg 0.448100 mg 群 84 -84.9 5.4 -84.4 8.0 (-100.1, -68.7) <0.001

200 mg 群 82 -79.0 5.5 -78.5 8.1 (-94.4, -62.6) <0.001

N：被験者数，SE：標準誤差，CI：信頼区間，P 群：プラセボ群． 1) 治療期 24 週後における投与前値からの変化量． 2) 投与群を因子，投与前値の糖負荷後 2 時間血糖値を共変量とした共分散分析モデルによる． 3) 対比検定．nominal p 値． 5.3.5.1―2 表 11.4.1.2.16.1―1 より引用（一部改変）

5


6

(2) 安全性

有害事象発現率は，プラセボ群 59.1%（55/93 名），100 mg 群 65.6%（59/90 名），200 mg 群

61.8%（55/89 名）であり，プラセボ群とカナグリフロジン各投与群及び 100 mg 群と 200 mg

群との間に有意差は認められなかった［表 1.8.1.2－4］．

副作用発現率は，プラセボ群 15.1%（14/93 名），100 mg 群 24.4%（22/90 名），200 mg 群

28.1%（25/89 名）であり，200 mg 群ではプラセボ群と比較して，有意に高い発現率を示した

（p=0.046）．なお，100 mg 群と 200 mg 群との間に有意差は認められなかった［表 1.8.1.2－

5］．

表 1.8.1.2－4 有害事象発現率（TA-7284-05 試験）

P 群：プラセボ群，検定方法：Fisher の直接確率法（多重性を考慮せず）． 5.3.5.1―2 表 12.2.2―1 より引用

表 1.8.1.2－5 副作用発現率（TA-7284-05 試験）

P 群：プラセボ群，検定方法：Fisher の直接確率法（多重性を考慮せず）． 5.3.5.1―2 表 12.2.2―2 より引用

1.8.1.2.2.1.2 第 III 相単独又は併用療法長期投与試験（TA-7284-06 試験：単独療法グルー

プ）

食事療法及び運動療法で血糖コントロールが不良な 2 型糖尿病患者を対象に，ランダム化，

非盲検により，カナグリフロジン 100 mg 及び 200 mg を 1 日 1 回 52 週間投与した時の，有

効性及び安全性について検討した．

(1) 有効性

治療期間終了時（52 週後）における HbA1c 変化量（平均値）及びその 95%信頼区間を表

1.8.1.2－6 に，空腹時血糖値変化量（平均値）及びその 95%信頼区間を表 1.8.1.2－7 に示し

た．いずれの用量においても，HbA1c 低下作用及び空腹時血糖値低下作用を示した（95%信

頼区間の上限は 0 を下回った）．

発現

件数

発現

被験者数(発現率)

発現率の95%信頼区間

（下限，上限）

投与群間発現率

の差

発現率の差の95%信頼区間


p値

P 群 93 118 55 (59.1) (48.5, 69.2) P群 vs 100mg群 6.4 (-8.0, 20.9) p=0.446

100mg 群 90 136 59 (65.6) (54.8, 75.3) P群 vs 200mg群 2.7 (-11.9, 17.2) p=0.763

200mg 群 89 124 55 (61.8) (50.9, 71.9) 100mg群 vs 200mg群 -3.8 (-17.9, 11.3) p=0.643

投与群

安全性

解析対象

被験者数

群間比較有害事象

発現

件数

発現




投与群間発現率

の差



p値

P 群 93 19 14 (15.1) (8.5, 24.0) P群 vs 100mg群 9.4 (-5.3, 23.9) p=0.137

100mg 群 90 36 22 (24.4) (16.0, 34.6) P群 vs 200mg群 13.0 (-1.7, 27.3) p=0.046

200mg 群 89 43 25 (28.1) (19.1, 38.6) 100mg群 vs 200mg群 3.6 (-11.3, 17.9) p=0.613

投与群

安全性

解析対象

被験者数

群間比較副作用

6


7

表 1.8.1.2－6 HbA1c 変化量（%）及びその 95%信頼区間（TA-7284-06 試験：単独療法）

グループ投与群被験

者数

投与前値 52 週後における投与前値からの変化量 1)

平均値標準偏差平均値標準偏差平均値の

95%信頼区間

単独

グループ

100 mg 群 127 7.84 0.71 -0.80 0.70 (-0.92, -0.67)

200 mg 群 252 7.95 0.74 -1.00 0.71 (-1.09, -0.91)

1) last observation carried forward を適用． 5.3.5.2―1 表 14.2―9 より引用（一部改変）

表 1.8.1.2－7 空腹時血糖値変化量（mg/dL）及びその 95%信頼区間

（TA-7284-06 試験：単独療法）


者数



95%信頼区間

単独

グループ

100 mg 群 127 151.9 29.3 -24.2 27.8 (-29.1, -19.3)

200 mg 群 251 152.3 30.5 -31.2 26.4 (-34.5, -27.9)

1) last observation carried forward を適用． 5.3.5.2―1 表 14.2―13 より引用（一部改変）

(2) 安全性

有害事象発現率は，100 mg 群 79.5%（101/127 名），200 mg 群 81.4%（206/253 名）であり，

投与群間で発現率に有意差は認められなかった［表 1.8.1.2－8］．副作用発現率は，100 mg

群 33.9%（43/127 名），200 mg 群 29.6%（75/253 名）であり，投与群間で発現率に有意差は認

められなかった［表 1.8.1.2－9］．

表 1.8.1.2－8 有害事象発現率（TA-7284-06 試験）

検定方法：Fisher の直接確率法（多重性を考慮せず）． 5.3.5.2―1 表 12.2.1―2 より引用

発現

件数

発現




発現率

の差



p値

単独療法 100mg群 127 302 101 (79.5) (71.5, 86.2) －－－

200mg群 253 680 206 (81.4) (76.1, 86.0) 1.9 (-8.7, 12.6) p=0.680

併用療法 100mg群 457 1243 377 (82.5) (78.7, 85.9) －－－

200mg群 462 1300 386 (83.5) (79.8, 86.8) 1.1 (-5.4, 7.6) p=0.725

合計 100mg群 584 1545 478 (81.8) (78.5, 84.9) －－－

200mg群 715 1980 592 (82.8) (79.8, 85.5) 0.9 (-4.5, 6.4) p=0.661

治療

グループ

有害事象安全性

解析対象

被験者数

投与群

群間比較

（100mg群 vs 200mg群）

7


8

表 1.8.1.2－9 副作用発現率（TA-7284-06 試験）

検定方法：Fisher の直接確率法（多重性を考慮せず）． 5.3.5.2―1 表 12.2.1―6 より引用

1.8.1.2.2.2 併用療法

1.8.1.2.2.2.1 第 III 相単独又は併用療法長期投与試験（TA-7284-06 試験：併用療法グルー

プ）

食事療法及び運動療法に加えて経口血糖降下薬 1 剤で血糖コントロールが不良な 2 型糖尿

病患者を対象に，ランダム化，非盲検により，カナグリフロジン 100 mg 及び 200 mg を血糖

降下薬｛スルホニル尿素薬（以下，SU），速効型インスリン分泌促進薬，α-グルコシダーゼ

阻害薬（以下，α-GI），ビグアナイド薬（以下，BG），チアゾリジン薬（以下，TZD），DPP-4

阻害薬（以下，DPP-4）のうち 1 剤｝との併用で 1 日 1 回 52 週間投与した時の安全性及び有

効性について検討した．

(1) 有効性

治療期間終了時（52 週後）における HbA1c 変化量（平均値）及びその 95%信頼区間を表

1.8.1.2－10 に，空腹時血糖値変化量（平均値）及びその 95%信頼区間を表 1.8.1.2－11 に示

した．いずれの併用グループ，いずれの用量においても，HbA1c 低下作用及び空腹時血糖値

低下作用を示した（95%信頼区間の上限は 0 を下回った）．また，併用グループ間で HbA1c

変化量及び空腹時血糖値変化量に大きな差は認められなかった．

発現

件数

発現




発現率

の差



p値

単独療法 100mg群 127 79 43 (33.9) (25.7, 42.8) －－－

200mg群 253 161 75 (29.6) (24.1, 35.7) -4.2 (-14.9, 6.3) p=0.413

併用療法 100mg群 457 299 144 (31.5) (27.3, 36.0) －－－

200mg群 462 290 133 (28.8) (24.7, 33.2) -2.7 (-9.2, 3.8) p=0.389

合計 100mg群 584 378 187 (32.0) (28.3, 36.0) －－－

200mg群 715 451 208 (29.1) (25.8, 32.6) -2.9 (-8.4, 2.5) p=0.275

治療

グループ

副作用安全性

解析対象

被験者数

投与群

群間比較


8


9

表 1.8.1.2－10 HbA1c 変化量（%）及びその 95%信頼区間（TA-7284-06 試験：併用療法）


者数



95%信頼区間

SU

グループ

100 mg 群 124 8.18 0.99 -0.96 0.69 (-1.08, -0.84)

200 mg 群 125 8.27 0.88 -1.04 0.76 (-1.17, -0.90)

グリニド

グループ

100 mg 群 65 8.25 0.91 -1.06 1.01 (-1.31, -0.81)

200 mg 群 64 7.89 0.76 -0.93 0.84 (-1.14, -0.72)

α-GI

グループ

100 mg 群 62 8.02 0.84 -0.91 0.81 (-1.11, -0.70)

200 mg 群 60 8.15 0.96 -1.17 0.80 (-1.37, -0.96)

BG

グループ

100 mg 群 72 7.87 0.75 -0.87 0.63 (-1.02, -0.73)

200 mg 群 76 8.07 0.90 -1.04 0.67 (-1.19, -0.88)

TZD

グループ

100 mg 群 63 8.10 1.04 -1.04 0.88 (-1.26, -0.82)

200 mg 群 62 8.22 1.09 -1.04 1.01 (-1.30, -0.78)

DPP-4

グループ

100 mg 群 71 8.19 0.85 -1.04 0.76 (-1.22, -0.86)

200 mg 群 74 8.33 0.89 -1.26 0.69 (-1.42, -1.10)

併用グルー

プ合計

100 mg 群 457 8.11 0.91 -0.98 0.79 (-1.05, -0.90)

200 mg 群 461 8.17 0.92 -1.08 0.79 (-1.15, -1.00)

SU：スルホニル尿素薬，グリニド：速効型インスリン分泌促進薬，α-GI：α-グルコシダーゼ阻害薬，BG：ビグアナイド薬，TZD：チアゾリジン薬，DPP-4：DPP-4 阻害薬． 1) last observation carried forward を適用． 5.3.5.2―1 表 14.2―9，表 14.2―10 より引用（一部改変）

9


10

表 1.8.1.2－11 空腹時血糖値変化量（mg/dL）及びその 95%信頼区間

（TA-7284-06 試験）


者数



95%信頼区間

SU

グループ

100 mg 群 123 160.2 40.2 -29.3 39.7 (-36.4, -22.2)

200 mg 群 125 166.4 36.7 -35.6 35.7 (-42.0, -29.3)

グリニド

グループ

100 mg 群 65 171.0 36.4 -32.1 47.2 (-43.7, -20.4)

200 mg 群 64 158.2 30.5 -31.4 34.4 (-40.0, -22.8)

α-GI

グループ

100 mg 群 62 153.6 31.0 -26.8 25.8 (-33.4, -20.2)

200 mg 群 60 165.7 41.1 -40.5 32.0 (-48.8, -32.3)

BG

グループ

100 mg 群 72 155.2 32.6 -28.5 28.9 (-35.3, -21.7)

200 mg 群 75 156.8 35.4 -33.4 29.2 (-40.1, -26.7)

TZD

グループ

100 mg 群 63 157.8 38.5 -34.5 35.5 (-43.4, -25.5)

200 mg 群 62 157.3 34.9 -30.7 33.6 (-39.2, -22.2)

DPP-4

グループ

100 mg 群 71 167.7 35.2 -37.5 29.7 (-44.5, -30.4)

200 mg 群 74 167.4 35.0 -41.0 29.0 (-47.7, -34.2)

併用グルー

プ合計

100 mg 群 456 160.9 36.6 -31.2 35.7 (-34.5, -27.9)

200 mg 群 460 162.5 35.9 -35.5 32.8 (-38.5, -32.5)

SU：スルホニル尿素薬，グリニド：速効型インスリン分泌促進薬，α-GI：α-グルコシダーゼ阻害薬，BG：ビグアナイド薬，TZD：チアゾリジン薬，DPP-4：DPP-4 阻害薬． 1) last observation carried forward を適用． 5.3.5.2―1 表 14.2―13，表 14.2―14 より引用（一部改変）

(2) 安全性

併用療法グループ全体における有害事象発現率は，100 mg 群 82.5%（377/457 名），200 mg

群 83.5%（386/462 名）であり，投与群間で発現率に有意差は認められなかった．また単独療

法グループと併用療法グループで有害事象発現率に大きな違いは見られなかった［表 1.8.1.2

－8］．副作用発現率は，100 mg 群 31.5%（144/457 名），200 mg 群で 28.8%（133/462 名）で

あり，投与群間で発現率に有意差は認められなかった．また単独療法グループと併用療法グ

ループで副作用発現率に大きな違いは見られなかった［表 1.8.1.2－9］．

各併用療法グループ別の有害事象発現率は，100 mg 群では 72.6～87.3%，200 mg 群では 77.6

～88.7%であり，各併用療法グループにおいて，100 mg 群及び 200 mg 群間で発現率に有意差

は認められなかった．単独療法グループ（100 mg 群 79.5%，200 mg 群 81.4%）と比較して，

TZD グループ 200 mg 群，DPP-4 グループ 100 mg 群，200 mg 群で発現率がやや高かった［表

1.8.1.2－12］．各併用療法グループ別の副作用発現率は，100 mg 群では 22.6～34.9%，200 mg

群では 21.3～34.4%であり，各併用療法グループにおいて，100 mg 群及び 200 mg 群間で発現

10


11

率に有意差は認められなかった．単独療法グループ（100 mg 群 33.9%，200 mg 群 29.6%）と

比較して，各併用療法グループにおいて大きな違いは見られなかった［表 1.8.1.2－13］．

表 1.8.1.2－12 併用療法グループ別の有害事象発現率（TA-7284-06 試験）

SU：スルホニル尿素薬併用グループ，グリニド：速効型インスリン分泌促進薬併用グループ， α-GI：α-グルコシダーゼ阻害薬併用グループ，BG：ビグアナイド薬併用グループ，TZD：チアゾリジン薬併用グループ， DPP-4：DPP-4 阻害薬併用グループ，検定方法：Fisher の直接確率法． 5.3.5.2―1 表 12.2.1―3 より引用

発現

件数

発現




発現率

の差



p値

SU 100mg群 124 375 104 (83.9) (76.2, 89.9) －－－

200mg群 125 399 101 (80.8) (72.8, 87.3) -3.1 (-15.5, 9.2) p=0.619

グリニド 100mg群 65 189 54 (83.1) (71.7, 91.2) －－－

200mg群 64 137 54 (84.4) (73.1, 92.2) 1.3 (-15.6, 18.6) p=1.000

α-GI 100mg群 62 134 45 (72.6) (59.8, 83.1) －－－

200mg群 61 157 52 (85.2) (73.8, 93.0) 12.7 (-4.7, 30.1) p=0.122

BG 100mg群 72 165 60 (83.3) (72.7, 91.1) －－－

200mg群 76 195 59 (77.6) (66.6, 86.4) -5.7 (-21.8, 10.4) p=0.414

TZD 100mg群 63 170 52 (82.5) (70.9, 90.9) －－－

200mg群 62 194 55 (88.7) (78.1, 95.3) 6.2 (-11.1, 23.6) p=0.446

DPP-4 100mg群 71 210 62 (87.3) (77.3, 94.0) －－－

200mg群 74 218 65 (87.8) (78.2, 94.3) 0.5 (-16.0, 16.7) p=1.000

治療

グループ投与群

安全性

解析対象

被験者数

有害事象群間比較


11


12

表 1.8.1.2－13 併用療法グループ別の副作用発現率（TA-7284-06 試験）

SU：スルホニル尿素薬併用グループ，グリニド：速効型インスリン分泌促進薬併用グループ， α-GI：α-グルコシダーゼ阻害薬併用グループ，BG：ビグアナイド薬併用グループ，TZD：チアゾリジン薬併用グループ， DPP-4：DPP-4 阻害薬併用グループ，検定方法：Fisher の直接確率法． 5.3.5.2―1 表 12.2.1―7 より引用

単独療法グループと比較して併用療法グループのいずれの投与群でも発現率が高かった有

害事象は，鼻咽頭炎，気管支炎，便秘，関節痛，無自覚性低血糖，低血糖症であった．

また，単独療法グループと比較して併用療法グループの発現率がいずれの投与群でも高か

った副作用は，無自覚性低血糖及び低血糖症であった．

併用療法別では，SU グループにおいて，単独療法グループ又はそれ以外の併用療法グル

ープと比較して，低血糖症及び無自覚性低血糖の発現率が高く，それ以外に各併用療法グル

ープで発現率が特異的に高くなる有害事象は見られなかった．

1.8.1.3 まとめ

本剤の有効成分であるカナグリフロジン水和物は，選択的なヒト SGLT2 阻害作用を示した．

また，食事療法，運動療法のみで十分な効果が得られない 2 型糖尿病患者，並びに食事療法，

運動療法に加えて経口血糖降下薬 1 剤を使用しても十分な効果が得られない 2 型糖尿病患者

に対して，本剤は，血糖コントロール改善作用を示し，その効果は投与後 52 週まで減弱する

ことなく持続した．また，安全性上大きな問題は認められなかった．

以上のことから，「経口血糖降下薬の臨床評価方法に関するガイドライン」に基づき，本剤

の効能・効果（案）を 1.8.1.1 のとおり「2 型糖尿病」とした．

発現

件数

発現




発現率

の差



p値

SU 100mg群 124 112 41 (33.1) (24.9, 42.1) －－－

200mg群 125 114 43 (34.4) (26.1, 43.4) 1.3 (-10.8, 14.0) p=0.894

グリニド 100mg群 65 37 20 (30.8) (19.9, 43.4) －－－

200mg群 64 35 20 (31.3) (20.2, 44.1) 0.5 (-17.1, 17.1) p=1.000

α-GI 100mg群 62 23 14 (22.6) (12.9, 35.0) －－－

200mg群 61 19 13 (21.3) (11.9, 33.7) -1.3 (-19.1, 15.9) p=1.000

BG 100mg群 72 34 25 (34.7) (23.9, 46.9) －－－

200mg群 76 35 20 (26.3) (16.9, 37.7) -8.4 (-24.5, 7.8) p=0.288

TZD 100mg群 63 43 22 (34.9) (23.3, 48.0) －－－

200mg群 62 35 17 (27.4) (16.9, 40.2) -7.5 (-25.1, 9.5) p=0.441

DPP-4 100mg群 71 50 22 (31.0) (20.5, 43.1) －－－

200mg群 74 52 20 (27.0) (17.4, 38.6) -4.0 (-20.3, 12.2) p=0.715

治療

グループ投与群

安全性

解析対象

被験者数

副作用群間比較


12


13

1.8.2 用法・用量（案）及びその設定根拠

1.8.2.1 用法・用量（案）

通常，成人にはカナグリフロジンとして 100 mg を 1 日 1 回朝食前又は朝食後に経口投与する．

1.8.2.2 設定根拠

1.8.2.2.1 用法の設定根拠

(1) 投与回数

腎尿糖再吸収阻害率

2 型糖尿病患者を対象とした反復投与試験（TA-7284-02 試験）において，カナグリフロジ

ン 25 mg，100 mg，200 mg，400 mg 又はプラセボを 1 日 1 回 2 週間反復投与したところ，腎

尿糖再吸収は，投与 1 日目及び 16 日目のいずれにおいても投与後速やかに阻害され，反復投

与による再吸収阻害作用の減弱は見られなかった．投与 16 日目の投与 13～24 時間後の蓄尿

期間における腎尿糖再吸収阻害率の平均値は，カナグリフロジン 25 mg，100 mg，200 mg，

400 mg でそれぞれ 35.1%，42.2%，57.9%及び 64.5%であり，いずれの投与量においても 1 日

1 回投与で腎尿糖再吸収阻害作用の持続が確認された．投与 16 日目の腎糖排泄閾値（以下，

RTG）の 24 時間平均値は，25 mg，100 mg，200 mg，400 mg でそれぞれ 109 mg/dL，86.5 mg/dL，

77.1 mg/dL 及び 67.5 mg/dL となり，用量依存的に低下した．また，投与 16 日目の投与 10.5

～24時間後での蓄尿区間におけるRTGの平均値は各投与量でそれぞれ128 mg/dL，107 mg/dL，

88.4 mg/dL 及び 79.5 mg/dL であり，いずれの投与量においても 24 時間持続した RTG の低下

が認められた．

24 時間血糖値

TA-7284-02 試験において，朝食前 1 日 1 回投与した結果，200 mg 以上の用量で持続した血

糖低下が認められた．100 mg 群では，朝食後の血糖低下が認められなかったが，これは投与

前日の朝食後の血糖値増加が小さかったことが原因と考えられた．TA-7284-02 試験と類似し

たデザインで，海外で実施された 2 型糖尿病患者を対象とした反復投与試験（懸濁製剤）

（NAP1002 試験）では，カナグリフロジンは，100 mg 以上で 24 時間にわたる血糖低下が認

められ，その程度はプラセボ群より大きかった．更に，中等度腎機能障害を伴う 2 型糖尿病

患者を対象とした臨床薬理試験（TA-7284-07 試験）の正常腎機能患者では，100 mg 及び 200

mg において朝食前の単回投与で 24 時間を通して血糖値を低下させた．

TA-7284-02 試験では，カナグリフロジンは，朝食前 1 日 1 回投与において，いずれの用量

でも 24 時間平均血糖値（以下，MPG0-24h）を低下させ，TA-7284-07 試験では，カナグリフロ

ジン 100 mg 及び 200 mg は，中等度腎機能障害患者及び正常腎機能患者のいずれにおいても，

朝食前の単回投与で MPG0-24hを低下させた．

以上のことから，カナグリフロジン 100 mg 以上の用量では，中等度腎機能障害患者，正

13


14

常腎機能患者のいずれにおいても，1 日 1 回の投与で 24 時間の持続した血糖低下作用を示す

と考えた．

(2) 食事の影響

日本人健康成人男性を対象に単回投与した時の食事の影響を検討した（TA-7284-08 試験）．

国内申請製剤は 100 mg 錠であるが，食事の影響は 200 mg 錠で実施した．200 mg 錠と 100

mg 錠は生物学的に同等であることから，薬物動態に大きな差異はないと考えられ，200 mg

錠での評価結果を利用できると考えた．

空腹時投与及び食後投与時の最高濃度到達時間（以下，tmax）の中央値は 2.0 時間及び 3.0

時間であり，末端消失相の半減期（以下，t1/2）の平均値は 11.71 時間及び 11.70 時間であっ

た．最高血漿中濃度（以下，Cmax），AUC0-72h，AUC0-t 及び AUC0-∞の幾何平均値の比はそれ

ぞれ 0.843，0.974，0.973 及び 0.977 であり，幾何平均値の比の 90%信頼区間は Cmaxでわずか

に 0.8～1.25 を下回ったものの AUC はいずれも 0.8～1.25 の範囲内であった．カナグリフロ

ジンの薬物動態は，食事により吸収が遅延することが示唆されたが，AUC に差はなく，定常

状態においても AUC は食事の影響を受けないと考えられた．食事の影響により Cmaxが 15.7%

低下したが，Cmax付近の血漿中カナグリフロジン濃度は，臨床薬理作用である RTG が最低値

となる濃度であり，わずかなCmaxの低下がRTG低下作用に及ぼす影響は小さいと考えられる．

更に食事の影響により Cmaxは低下するが AUC は変わらないことから，安全性への懸念が増

大することもないと考えられた．

(3) 用法設定根拠のまとめ

カナグリフロジン 1 日 1 回投与による持続した腎尿糖再吸収阻害作用及び血糖低下作用，

並びに国内第 II 相及び第 III 相試験において，100 mg 以上の用量の 1 日 1 回投与により，血

糖低下作用及び体重減少作用，血圧低下作用などの有効性が確認されていることを踏まえる

と，カナグリフロジンは 1 日 1 回が推奨されると考えた．また，カナグリフロジンの薬物動

態に及ぼす食事の影響は，臨床的意義が小さく，カナグリフロジンは空腹時及び食後のいず

れでも投与可能と考えられた．なお，国内第 II 相及び第 III 相試験はいずれも朝投与により

臨床試験を実施していることから，本剤の用法を「1 日 1 回朝食前又は朝食後に経口投与」

と設定した．

1.8.2.2.2 用量の設定根拠

(1) 有効性

第 II 相用量設定試験（TA-7284-04 試験）

カナグリフロジン 50 mg，100 mg，200 mg，300 mg 又はプラセボを 1 日 1 回 12 週間投与

したところ，HbA1c 変化量のプラセボ群との差（LSMean）は，50 mg 群，100 mg 群，200 mg

群及び 300 mg 群でそれぞれ -0.72%， -0.91%， -0.90%及び -0.99%であり，50 mg 群は低下

14


15

が他の群より小さく，100 mg 以上で低下が大きかった．副次評価項目である空腹時血糖値変

化量，体重変化率，ウエスト周囲径変化量も HbA1c 変化量と同様の結果であった．食後 2

時間血糖値変化量，収縮期血圧変化量，HDL-C 変化率及び中性脂肪変化率は，50 mg 群は変

化の程度が他の群より若干小さく，100 mg 以上の群は同程度の改善を示した．以上の結果か

ら，100 mg 群，200 mg 群及び 300 mg 群の有効性には差が認められる項目があったが，その

差は大きくなく，100 mg 又は 200 mg で十分な有効性が期待できると考えられた

第 III 相検証的試験（TA-7284-05 試験）

1.8.1.2.2.1.1 に示したとおり，カナグリフロジン 100 mg 群及び 200 mg 群は，プラセボ群に

比して有意な HbA1c 低下作用を示し，カナグリフロジン群間の比較では，有意な差は認めら

れなかった．また，副次評価項目である空腹時血糖値変化量，糖負荷後 2 時間血糖値変化量，

体重変化率，ウエスト周囲径変化量，収縮期血圧変化量，HDL-C 変化率，中性脂肪変化率，

HOMA2-%B，プロインスリン/C-ペプチド比及び C-ペプチド Incremental AUC0-2h/血糖値

Incremental AUC0-2h変化量のうち，体重変化率，ウエスト周囲径変化量及び HDL-C 変化率は

200 mg 群の方が 100 mg 群よりも変化の程度は大きかったが，それ以外の項目について用量

依存性は認められなかった．以上より，カナグリフロジンの有効性は，100 mg 群と 200 mg

群に大きな差はなく，カナグリフロジン 100 mg の投与で臨床的に意義のある効果が得られ

ると考えられた．

第 III 相単独又は併用療法長期投与試験（TA-7284-06 試験）

1.8.1.2.2.1.2 及び 1.8.1.2.2.2.1 に示したとおり，カナグリフロジン 100 mg 又は 200 mg を 1

日 1 回 52 週間，カナグリフロジン単独又は経口血糖降下薬 1 剤との併用で投与した結果，単

独療法においても併用療法においても，100 mg と 200 mg の血糖低下作用，体重減少作用，

血圧低下作用などの有効性に大きな差は認められず，カナグリフロジン 100 mg の投与で，

その効果は 52 週間減弱することなく持続した．

(2) 安全性

プラセボ対照試験データセット（国内統合解析 1）

TA-7284-04 及び TA-7284-05 試験の 2 試験の結果を統合した国内統合解析 1 において，有

害事象発現率はプラセボ群（48.2%）と比較して 100 mg 群（56.7%），200 mg 群（56.0%）で

やや高かった．100 mg 群と 200 mg 群で有害事象発現率に大きな違いは見られなかった．100

mg 群及び 200 mg 群で認められた有害事象の大部分は軽度であった．また，副作用発現率は

プラセボ群（10.1%）と比較して 100 mg 群（23.2%），200 mg 群（24.7%）で高かった．100 mg

群と 200 mg 群で副作用発現率に大きな違いは見られなかった．中止に至った有害事象及び

副作用，重篤な有害事象の発現率は低く，プラセボ群と比較して 100 mg 群及び 200 mg 群で

大きな違いはなかった．また，重篤な副作用及び死亡はいずれの投与群においても見られな

かった．

15


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2 型糖尿病患者対象試験データセット（国内統合解析 2）

TA-7284-04，TA-7284-05 及び TA-7284-06 試験の 3 試験の結果を統合した国内統合解析 2

において，有害事象発現率は 100 mg 群（76.3%）と 200 mg 群（77.8%）で大きな違いは見ら

れなかった．100 mg 群及び 200 mg 群で認められた有害事象の大部分は軽度であった．カナ

グリフロジンの長期投与によって，投与後期に有害事象発現率が大きく増加することはなく，

また投与後期に発現率が大幅に増加した有害事象はなかった．また，副作用発現率において

も，100 mg 群（30.1%）及び 200 mg 群（28.3%）で大きな違いは見られなかった．

注目すべき有害事象

カナグリフロジンの薬理作用，カナグリフロジンや他の SGLT2 阻害薬の非臨床試験及び，

臨床試験の結果をもとに注目した有害事象のうち，国内外の臨床試験において対照群と比較

して発現率が高かった「SU 又はインスリン製剤併用時の低血糖」，「外陰腟感染症」，「男性

生殖器感染症」，「尿路感染症」，「血液量減少」を安全性上のリスクとして特定したが，これ

らの大部分は軽度であり，無処置又は一般的な治療により管理可能であった．

(3) 用量設定根拠のまとめ

カナグリフロジンの有効性は，国内第 III 相試験の結果から 100 mg 群と 200 mg 群の間に

大きな差はなく，カナグリフロジン 100 mg の用量で臨床的に意義のある効果が得られるこ

とが示された．安全性においては，100 mg 群と 200 mg 群の間で有害事象及び副作用発現率

に大きな違いは見られなかった．カナグリフロジンの薬理作用及び国内外の臨床試験結果か

ら特定した血液量減少に関する有害事象発現率及び血液量減少に関連した臨床検査値変動は，

カナグリフロジン 100 mg 投与と比して 100 mg を超える用量（国内：200 mg，海外：300 mg）

の投与の方がわずかに大きかったが，いずれの用量においても安全性に大きな問題はなかっ

た．

以上のことから，カナグリフロジン 100 mg 投与で臨床的に意義のある効果を示し，安全

かつ良好な忍容性を有するプロファイルであることを踏まえ，カナグリフロジンの臨床推奨

用量は，100 mg であると判断した．

1.8.2.3 まとめ

本剤は，100mg 1 日 1 回投与により良好な血糖コントロール改善作用が認められた．また，

服用に際して食事の影響を考慮する必要はなく，空腹時投与，食後投与のいずれでも可能と

考え，本剤の用法・用量（案）を 1.8.2.1 のとおり設定した．

16


17

1.8.3 使用上の注意（案）及びその設定の根拠

使用上の注意(案) 設定根拠

【禁忌】（次の患者には投与しないこと） (1) 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 (2) 重症ケトーシス，糖尿病性昏睡又は前昏睡の患者〔輸液

及びインスリンによる速やかな高血糖の是正が必須と

なるので本剤の投与は適さない．〕 (3) 重症感染症，手術前後，重篤な外傷のある患者〔インス

リン注射による血糖管理が望まれるので本剤の投与は

適さない．〕

(1) 重篤な過敏症状が発現す

る可能性を考慮し設定し

た． (2) 輸液及びインスリンによ

る速やかな高血糖の是正

が必須であるため設定し

た． (3) インスリン注射による血

糖管理が望まれるため設

定した．＜効能・効果に関連する使用上の注意＞ (1) 本剤は 2 型糖尿病と診断された患者に対してのみ使用

し，1型糖尿病の患者には投与をしないこと．

(2) 高度腎機能障害患者又は透析中の末期腎不全患者では

本剤の効果が期待できないため，投与しないこと（「重

要な基本的注意（10）」，「薬物動態」の項参照）．

(3) 中等度腎機能障害患者では本剤の効果が十分に得られ

ない可能性があるので投与の必要性を慎重に判断する

こと．（「重要な基本的注意（10）」，「薬物動態」，「臨床成

績」の項参照）

(1) 1 型糖尿病の患者ではイ

ンスリンによる速やかな

高血糖の是正が必須であ

るため設定した． (2) 本剤の作用機序の面から

これらの患者では効果が

期待できないため設定し

た． (3) 中等度腎機能障害患者に

ついては有効性及び安全

性の観点から，投与の必

要性を慎重に判断する必

要があるため設定した．

17


18

1. 慎重投与（次の患者には慎重に投与すること）

(1) 心不全（NYHA 心機能分類 IV）のある患者〔使用経験

がなく安全性が確立していない．〕

(2) 他の糖尿病薬（特に，インスリン製剤，スルホニルウレ

ア剤又は速効型インスリン分泌促進薬）を投与中の患者

〔併用により低血糖を起こすおそれがある．（「重要な基

本的注意」，「相互作用」，「重大な副作用」の項参照）〕

(3) 次に掲げる患者又は状態〔低血糖を起こすおそれがあ

る．〕

1) 脳下垂体機能不全又は副腎機能不全

2) 栄養不良状態，飢餓状態，不規則な食事摂取，食事摂

取量の不足又は衰弱状態

3) 激しい筋肉運動

4) 過度のアルコール摂取者 (4) 中等度腎機能障害患者（「重要な基本的注意（2）及び

（10）」，「薬物動態」の項参照）

(1) 使用経験がなく安全性が

確立していないため設定

した． (2) 国内外の臨床試験結果か

ら，これらの製剤との併

用時に低血糖の発現頻度

の増加が認められたため

設定した． (3) 低血糖を起こしやすい患

者又は状態に本剤を投与

すると，低血糖のリスク

を増加させるおそれがあ

るため設定した． 1) グルココルチコイド分泌

不全により低血糖が起こ

るおそれがある． 2) 栄養摂取不足により低血

糖が起こるおそれがあ

る． 3) 筋肉での過度な血糖の消

費により，低血糖が起こ

るおそれがある． 4) アルコールによる肝臓で

の糖新生抑制作用によ

り，低血糖が起こるおそ

れがある． (4) 中等度腎機能障害患者に

ついては有効性及び安全

性の観点から，投与の必

要性を慎重に判断する必

要があるため設定した．

2. 重要な基本的注意

(1) 本剤の使用にあたっては，患者に対し低血糖症状及びそ

の対処方法について十分説明すること．特に，インスリ

ン製剤，スルホニルウレア剤又は速効型インスリン分泌

促進薬と併用する場合，低血糖のリスクが増加するおそ

れがある．インスリン製剤，スルホニルウレア剤又は速

効型インスリン分泌促進薬による低血糖のリスクを軽

減するため，これらの薬剤と併用する場合には，これら

の薬剤の減量を検討すること．（「慎重投与」，「相互作

用」，「重大な副作用」の項参照） (2) 本剤の利尿作用により多尿・頻尿がみられることがあ

る．また，体液量が減少することがあるので，適度な水

分補給を行うよう指導し，観察を十分行うこと．脱水，

血圧低下等の異常が認められた場合は，休薬や補液等の

適切な処置を行うこと．体液量減少を起こしやすい患者

(1) 国内外の臨床試験結果か

ら，これらの製剤との併用

時に低血糖の発現頻度の

増加が認められたものの，

これらの薬剤の減量によ

り発現頻度低減が認めら

れたため設定した．

(2) 本剤による尿中グルコー

ス排泄量増加が浸透圧利

尿に伴う体液量減少を引

き起こす可能性がある．国

内臨床試験では本剤群で

18


19

（高齢者，腎機能障害患者，利尿薬併用患者等）におい

ては，脱水や糖尿病性ケトアシドーシス，高浸透圧高血

糖症候群，脳梗塞を含む血栓・塞栓症等の発現に注意す

ること．（「慎重投与」，「相互作用」，「その他の副作用」、

「高齢者への投与」の項参照）

(3) 尿路感染及び性器感染を起こすことがあるので，症状及

びその対処方法について患者に説明すること．また，腎

盂腎炎等の重篤な感染症を起こすおそれがあるので，十

分な観察を行うなど尿路感染及び性器感染の発症に注

意し，発症した場合には適切な処置を行うとともに，状

態に応じて休薬等を考慮すること．（「重大な副作用」，

「その他の副作用」の項参照）

(4) 糖尿病の診断が確立した患者に対してのみ適用を考慮

すること．糖尿病以外にも耐糖能異常・尿糖陽性等，糖

尿病類似の症状（腎性糖尿，甲状腺機能異常等）を有す

る疾患があることに留意すること． (5) 本剤の適用はあらかじめ糖尿病治療の基本である食事

療法，運動療法を十分に行ったうえで効果が不十分な場

合に限り考慮すること． (6) 本剤投与中は，血糖を定期的に検査し，薬剤の効果を確

かめ，本剤を 3 ヵ月投与しても効果が不十分な場合には

他の治療法への変更を考慮すること． (7) 投与の継続中に，投与の必要がなくなる場合があり，ま

た，患者の不養生，感染症の合併等により効果がなくな

ったり，不十分となる場合があるので，食事摂取量，血

糖値，感染症の有無等に留意の上，常に投与継続の可否，

薬剤の選択等に注意すること． (8) 高度肝機能障害を有する患者について，使用経験がなく

安全性は確立していない．

(9) 本剤とインスリン製剤又は GLP-1 受容体作動薬との併用における有効性及び安全性は検討されていない．

(10) 本剤投与により，血清クレアチニンの上昇又は eGFR の低下がみられることがあるので，腎機能を定期的に検査すること．腎機能障害患者においては経過を十分に観察し，継続的に eGFR が 45 mL/min/1.73 m2 未満に低下した場合は投与の中止を検討すること．（「慎重投与」，「そ

はプラセボ群と同程度の

発現率であったが，海外試

験では全対照群よりわず

かに高かったため設定し

た．

(3) 外陰部腟カンジダ症は国

内外臨床試験で，また亀頭

炎又は亀頭包皮炎及び尿

路感染は海外臨床試験で，

それぞれ対照群と比較し

て発現率が高いことが示

され，また本剤の薬理学的

作用からも発症が予測さ

れるため設定した．また，

重篤な腎盂腎炎が他の

SGLT2 阻害薬において報

告されているため設定し

た．

(4)～(7) 糖尿病薬の一般的な

注意事項として設定した． (8) 高度肝機能障害を有する

患者では使用経験がなく，有効性及び安全性が確立していないため設定した．

(9) これらの薬剤との併用についての有効性及び安全性は検討されていないため設定した．

(10)本剤投与中に腎機能の低下が認められることがあるので，腎機能の定期的検査を設定した．また eGFR が 45 mL/min/1.73 m2 を継

19


20

の他の副作用」の項参照）

(11) 本剤の作用機序により，血糖コントロールが良好であっても尿中ケトン体陽性又は血中ケトン体増加がみられることがある．患者の症状，血糖値等の臨床検査値を確認し，インスリンの作用不足によるケトン体増加と区別して糖尿病の状態を総合的に判断すること．（「その他の副作用」の項参照）

(12) インスリン分泌能が低下している患者では，糖尿病性ケトアシドーシスの発現に注意すること．

(13) 排尿困難，無尿，乏尿あるいは尿閉の症状を呈する患者においては，その治療を優先するとともに他剤での治療を考慮すること．

(14) 本剤投与による体重減少が報告されているため，過度の体重減少に注意すること．

(15) 低血糖症状を起こすことがあるので，高所作業，自動車の運転等に従事している患者に投与するときは注意すること．（「重大な副作用」の項参照）．

続的に下回った場合はリスクベネフィットバランスを評価し投与継続の必要性を検討する必要があるため設定した．

(11) 尿中または血中のケトン体は糖尿病における病状を確認する臨床検査の一つとして汎用されているが，本剤服用時にはその測定結果だけで糖尿病の病状を判断することはできないため設定した．

(12) 本剤がインスリン分泌能に影響するという知見はないものの，インスリン分泌能が低下している患者において，糖尿病性ケトアシドーシスの発現リスクを否定はできないため設定した．

(13) 排尿困難，無尿，乏尿あるいは尿閉の症状を呈する患者においては，本剤の効果が十分に発揮できない可能性あるため，その治療を優先するとともに，他剤での治療を考慮すべきと考え設定した．

(14) 本剤投与による体重減少が報告されているため，過度の体重減少に注意するよう設定した．

(15)低血糖により意識消失等を起こすことがあり，高所作業，自動車の運転等に従事している患者に投与するときは注意が必要なため設定した．

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3. 相互作用

本剤は，主として UGT1A9 及び UGT2B4 により代謝され，

未変化体の尿中排泄率は 1%未満であった．本剤は P-糖蛋

白質，多剤耐性関連蛋白質 2 及び乳がん耐性蛋白の基質で

あり，P-糖蛋白質及び多剤耐性関連蛋白質 2 に対して弱い

阻害作用を有する．（「薬物動態」の項参照）併用注意（併用に注意すること）

薬剤名等臨床症状・措置方法

機序・危険因子

糖尿病用薬スルホニルウレア剤速効型インスリン分泌促進薬 α-グルコシダーゼ阻害薬ビグアナイド系薬剤チアゾリジン系薬剤 DPP-4 阻害薬 GLP-1 受容体作動薬インスリン製剤等

低血糖症状が起こるおそれがあるので，患者の状態を十分観察しながら投与すること．特に，インスリン製剤，スルホニルウレア剤又は速効型インスリン分泌促進薬と併用する場合，低血糖のリスクが増加するおそれがある．これらの薬剤による低血糖のリスクを軽減するため，これらの薬剤の減量を検討すること．（「慎重投与」，「重要な基本的注意」，「重大な副作用」の項参照）低血糖症状が認められた場合には，通常はショ糖を投与し，α-グルコシダーゼ阻害薬との併用時にはブドウ糖を投与すること．

血糖降下作用が増強される．

血糖降下作用を増強する薬剤 β-遮断剤サリチル酸剤モノアミン酸化酵素阻害剤等

更に血糖が低下する可能性があるため，血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること．


血糖降下作用を減弱する薬剤アドレナリン副腎皮質ホルモン甲状腺ホルモン等

血糖が上昇する可能性があるため，血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること．

血糖降下作用が減弱される．

ジゴキシン本剤 300 mg との併用によりジゴキシンの Cmax及び AUCがそれぞれ 36％及び 20％上昇したとの報告があるため，適切な観察を行うこと．

本剤の P-糖蛋白質阻害作用による．

リファンピシン，フェニトイン，フェノバルビタール，リトナビル等

リファンピシンとの併用により本剤の Cmax及び AUC がそれぞれ 28％及び 51％低下したとの報告があるため，適切な観察を行うこと．

本剤の代謝酵素であるUGT1A9 及びUGT 2B4 をこれらの薬剤が誘導することにより，本剤の代謝が促進される．

利尿作用を有する薬剤ループ利尿薬サイアザイド系利尿薬等

左記薬剤と本剤の併用により，利尿作用が過剰にみられるおそれがあるため，必要に応じ利尿薬の用量を調整するなど注意すること．

左記薬剤との併用により利尿作用が増強されるおそれがある．

糖尿病用薬：作用機序の異なる糖尿病薬の併用により，血糖降下作用が相加的に増強されるおそれがあることから設定した．

血糖降下作用を増強する薬剤：

これらの薬剤との併用により，本剤の血糖降下作用が増強され，低血糖が起こるおそれがあることから設定した．

血糖降下作用を減弱する薬剤：

これらの薬剤との併用により，本剤の血糖降下作用が減弱され，血糖コントロールが不良になるおそれがあることから設定した．

ジゴキシン：

併用によりジゴキシンの血漿中濃度が増加したとの報告があるため設定した．

リファンピシン等：併用によりカナグリフロジンの血漿中濃度が低下するとの報告があるため設定した．

利尿作用を有する薬剤：これらの薬剤との併用により，利尿作用が過剰にみられるおそれがあることから設定した．

21


22

4. 副作用

国内第 II 相用量設定試験及び第 III 相試験において，1629例中 474 例（29.1％）953 件の副作用（臨床検査値の異常も

含む）が認められた. 主な副作用は, 無自覚性低血糖,低血

糖症，頻尿，血中ケトン体増加，便秘等であった.（承認時）


1)低血糖：他の糖尿病用薬との併用で低血糖があらわれる

ことがある．また，海外の臨床試験において，インスリン

製剤との併用で低血糖が報告されている．特に，インスリ

ン製剤，スルホニルウレア剤又は速効型インスリン分泌促

進薬と併用する場合，低血糖のリスクが増加するおそれが

あることから，これらの薬剤の減量を検討すること．また，

他の糖尿病用薬を併用しない場合でも低血糖が報告されて

いる．低血糖症状が認められた場合には，糖質を含む食品

を摂取するなど適切な処置を行うこと．（「慎重投与」，「重

要な基本的注意（1）」，「相互作用」，「臨床成績」の項参照）

2)腎盂腎炎（0.1％）：腎盂腎炎があらわれることがあるの

で，観察を十分に行い，異常が認められた場合は投与を中

止するなど適切な処置を行うこと．（「重要な基本的注意

（3）」の項参照）

(2) その他の副作用副作用が認められた場合には，投与を中止するなど適切な

処置を行うこと．頻度

種類 1％以上 0.1～1％未満頻度

不明注）

精神・神経

系

浮動性めまい，体位性め

まい，頭痛

失神

消化器便秘，口渇歯周炎，腹部膨満，上腹

部痛，下痢，胃炎，胃食

道逆流性疾患，悪心

循環器頻脈，心室性期外収縮，

起立性低血圧

低血圧

血液白血球増加症，赤血球増

加症

泌尿器膀胱炎，頻尿尿路感染，緊張性膀胱，

夜間頻尿，多尿

皮膚接触性皮膚炎，湿疹，そ

う痒症，発疹，蕁麻疹，

中毒性皮疹

眼結膜炎


生殖器外陰部腟カ

ンジダ症

性器カンジダ症，腟感染，

外陰部炎，亀頭炎，亀頭

包皮炎，良性前立腺肥大

症，陰部そう痒症，外陰

腟そう痒症

2 型糖尿病患者を対象にした

本剤の国内第 II 相用量設定試

験及び第 III相試験成績に基づ

いて記載した．

本剤の臨床試験において低血

糖症が認められ，特に，イン

スリン製剤やスルホニルウレ

ア剤との併用時に発現頻度が

高かったこと等から，重大な

副作用として設定した．重篤な腎盂腎炎が他の SGLT2阻害薬において報告されてい

るため設定した． 2 型糖尿病患者を対象にした

本剤の国内第 II 相用量設定試

験及び第 III相試験成績に基づ

き記載した．また，海外臨床

試験でのみ報告されている失

神，低血圧は，国内の記載に

準じて記載した．

22


23

代謝異常ケトーシス，

無自覚性低

血糖

臨床検査血中ケトン

体増加

血中クレアチニン増加，

血中カリウム増加，ヘマ

トクリット増加，尿中血

陽性，赤血球数増加，尿

中アルブミン／クレアチ

ニン比増加，尿中ケトン

体陽性，尿量増加

全身症状脱水，無力症，胸部不快

感，空腹，倦怠感





(1) 一般に高齢者では生理機能が低下しているので，患者

の状態を観察しながら慎重に投与すること．（「重要な

基本的注意（2）」の項参照） (2) 高齢者では脱水症状（口渇等）の認知が遅れるおそれ

があるので注意すること．

一般に高齢者では生理機能が

低下していることが多く，口

渇への感受性が低下している

など，脱水症状を来しやすい

ため，設定した．

6. 妊婦，産婦，授乳婦等への投与

(1) 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には，本剤を投

与せず，インスリン製剤等を使用すること．〔妊娠中の

投与に関する安全性は確立していない．本剤の動物実験

（ラット）で，ヒトの妊娠中期及び後期にあたる期間の

曝露により，幼若動物に腎盂及び尿細管の拡張が報告さ

れている．また，動物実験（ラット）で胎児への移行が

報告されている．〕 (2) 授乳中の婦人には本剤投与中は授乳を避けさせること．

〔動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されてい

る．〕

妊婦，産婦，授乳婦に対する臨

床試験は実施しておらず，安全

性が確立していないこと，ま

た，非臨床試験（ラット）の結

果をふまえて設定した．また，

動物実験において，胎児への移

行及び乳汁中への移行が認め

られたことを，注意喚起として

記載した.


低出生体重児，新生児，乳児，幼児又は小児に対する安全

性は確立していない（使用経験がない）．

低出生体重児，新生児，乳児，

幼児又は小児に対する臨床試

験は実施しておらず，安全性

が確立していないことから設

定した．

8. 臨床検査結果に及ぼす影響本剤の作用機序により，本剤服用中は尿糖陽性，血清

1,5-AG（1,5-アンヒドログルシトール）低値を示す．尿糖

及び血清 1,5-AG の検査結果は，血糖コントロールの参考

とはならないので注意すること．

尿糖，血清 1,5-AG は糖尿病における病状を確認す

る一つの臨床検査として用い

られているが，本剤服用時に

はその測定結果だけでは血糖

コントロールを判断すること

ができないため，設定した．

23


24

9. 適用上の注意薬剤交付時：PTP 包装の薬剤は PTP シートから取り出して

服用するよう指導すること．〔PTP シートの誤飲により，

硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し，更には穿孔を起こして縦

隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されてい

る．〕

PTP 包装の薬剤服用時の一般

的注意喚起として，日薬連発

日薬連発第 240 号「PTP の誤

飲対策について」（平成 8 年 3月 27 日付）に基づき設定した．

10. その他の注意雌雄ラットを用いた 2 年間反復投与がん原性試験（10, 30 及

び 100 mg/kg/日）において，10 mg/kg/日以上の雄で精巣に間

細胞腫，100 mg/kg/日の雌雄で副腎に褐色細胞腫及び腎臓に

尿細管腫瘍の発生頻度の増加が認められた．ラットに本剤

10 mg/kg/日（雄）又は 100 mg/kg/日（雌）を反復経口投与し

たときの曝露量（AUC0-24h）は，最大臨床推奨用量（1 日 1回 100 mg）の約 6 倍又は約 84 倍であった．

ラットを用いたがん原性試験

において，副腎褐色細胞腫，

腎尿細管腫瘍及び精巣間細胞

腫の発現頻度の増加が認めら

れたため，本項に記載した．

24


25

1.8.4 添付文書（案）

添付文書（案）は次ページ以降に示した．

25

1

201●年●月作成（第 1 版）

SGLT2 阻害剤 ―2 型糖尿病治療剤―

カナグル®錠 100mg CANAGLU® tablets 100mg （カナグリフロジン水和物錠）

貯法：室温保存使用期限：外箱及びラベルに表示の使用期間内に使用すること

注）注意－医師等の処方せんにより使用すること

【禁忌】（次の患者には投与しないこと）

(1) 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 (2) 重症ケトーシス，糖尿病性昏睡又は前昏睡の患者

〔輸液及びインスリンによる速やかな高血糖の是正

が必須となるので本剤の投与は適さない．〕 (3) 重症感染症，手術前後，重篤な外傷のある患者〔イ

ンスリン注射による血糖管理が望まれるので本剤の

投与は適さない．〕

【組成・性状】

販売名カナグル錠 100mg

有効成分・含量（1 錠中）

カナグリフロジン水和物 102 mg （カナグリフロジンとして 100 mg）

添加物

D-マンニトール，ヒドロキシプロピルセルロース，クロスカルメロースナトリウム，フマル酸ステアリルナトリウム，タルク，ポリビニルアルコール（部分けん化物），マクロゴール 4000，酸化チタン，黄色三二酸化鉄，三二酸化鉄

性状・剤形淡黄色・フィルムコーティング錠

外形

規格

直径厚さ重量

(mm) (mm) (mg)

7.6 3.4 144.3

【効能・効果】

2 型糖尿病

＜効能・効果に関連する使用上の注意＞ (1) 本剤は 2 型糖尿病と診断された患者に対してのみ

使用し，1 型糖尿病の患者には投与をしないこと．

(2) 高度腎機能障害患者又は透析中の末期腎不全患者

では本剤の効果が期待できないため，投与しない

こと．（「重要な基本的注意（10）」，「薬物動

態」の項参照） (3) 中等度腎機能障害患者では本剤の効果が十分に得

られない可能性があるので投与の必要性を慎重に

判断すること．（「重要な基本的注意（10）」，

「薬物動態」，「臨床成績」の項参照）

【用法・用量】

通常，成人にはカナグリフロジンとして 100 mg を 1日 1 回朝食前又は朝食後に経口投与する．

【使用上の注意】

1．慎重投与（次の患者には慎重に投与すること）

(1) 心不全（NYHA 心機能分類 IV）のある患者〔使用

経験がなく安全性が確立していない．〕 (2) 他の糖尿病薬（特に，インスリン製剤，スルホニ

ルウレア剤又は速効型インスリン分泌促進薬）を

投与中の患者〔併用により低血糖を起こすおそれ

がある．（「重要な基本的注意」，「相互作用」，

「重大な副作用」の項参照）〕 (3) 次に掲げる患者又は状態〔低血糖を起こすおそれ

がある．〕 1) 脳下垂体機能不全又は副腎機能不全 2) 栄養不良状態，飢餓状態，不規則な食事摂取，

食事摂取量の不足又は衰弱状態 3) 激しい筋肉運動 4) 過度のアルコール摂取者

(4) 中等度腎機能障害患者（「重要な基本的注意（2）及び（10）」，「薬物動態」の項参照）

2．重要な基本的注意

(1) 本剤の使用にあたっては，患者に対し低血糖症状

及びその対処方法について十分説明すること．特

に，インスリン製剤，スルホニルウレア剤又は速

効型インスリン分泌促進薬と併用する場合，低血

糖のリスクが増加するおそれがある．インスリン

製剤，スルホニルウレア剤又は速効型インスリン

分泌促進薬による低血糖のリスクを軽減するため，

これらの薬剤と併用する場合には，これらの薬剤

の減量を検討すること．（「慎重投与」，「相互

作用」，「重大な副作用」の項参照） (2) 本剤の利尿作用により多尿・頻尿がみられること

がある．また，体液量が減少することがあるので，

適度な水分補給を行うよう指導し，観察を十分行

うこと．脱水，血圧低下等の異常が認められた場

合は，休薬や補液等の適切な処置を行うこと．体

液量減少を起こしやすい患者（高齢者，腎機能障

害患者，利尿薬併用患者等）においては，脱水や

糖尿病性ケトアシドーシス，高浸透圧高血糖症候

群，脳梗塞を含む血栓・塞栓症等の発現に注意す

ること．（「慎重投与」，「相互作用」，「その

他の副作用」，「高齢者への投与」の項参照） (3) 尿路感染及び性器感染を起こすことがあるので，

症状及びその対処方法について患者に説明するこ

と．また，腎盂腎炎等の重篤な感染症を起こすお

それがあるので，十分な観察を行うなど尿路感染

及び性器感染の発症に注意し，発症した場合には

適切な処置を行うとともに，状態に応じて休薬等

を考慮すること．（「重大な副作用」，「その他

の副作用」の項参照）

処方せん医薬品注）

日本標準商品分類番号

873969

添付文書（案）

承認番号

薬価収載 201●年●月

販売開始 201●年●月

国際誕生

26

テキストボックス

＊最新の添付文書をご参照ください

2

(4) 糖尿病の診断が確立した患者に対してのみ適用

を考慮すること．糖尿病以外にも耐糖能異常・尿

糖陽性等，糖尿病類似の症状（腎性糖尿，甲状腺

機能異常等）を有する疾患があることに留意する

こと． (5) 本剤の適用はあらかじめ糖尿病治療の基本であ

る食事療法，運動療法を十分に行ったうえで効果

が不十分な場合に限り考慮すること． (6) 本剤投与中は，血糖を定期的に検査し，薬剤の効

果を確かめ，本剤を 3 ヵ月投与しても効果が不十

分な場合には他の治療法への変更を考慮すること． (7) 投与の継続中に，投与の必要がなくなる場合があ

り，また，患者の不養生，感染症の合併等により

効果がなくなったり，不十分となる場合があるの

で，食事摂取量，血糖値，感染症の有無等に留意

の上，常に投与継続の可否，薬剤の選択等に注意

すること． (8) 高度肝機能障害を有する患者について，使用経験

がなく安全性は確立していない． (9) 本剤とインスリン製剤又は GLP-1 受容体作動薬

との併用における有効性及び安全性は検討されて

いない． (10)本剤投与により，血清クレアチニンの上昇又は

eGFR の低下がみられることがあるので，腎機能

を定期的に検査すること．腎機能障害患者におい

ては経過を十分に観察し，継続的に eGFR が 45 mL/min/1.73 m2 未満に低下した場合は投与の中止

を検討すること．（「慎重投与」，「その他の副

作用」の項参照） (11)本剤の作用機序により，血糖コントロールが良好

であっても尿中ケトン体陽性又は血中ケトン体増

加がみられることがある．患者の症状，血糖値等

の臨床検査値を確認し，インスリンの作用不足に

よるケトン体増加と区別して糖尿病の状態を総合

的に判断すること．（「その他の副作用」の項参

照） (12)インスリン分泌能が低下している患者では，糖尿

病性ケトアシドーシスの発現に注意すること． (13)排尿困難，無尿，乏尿あるいは尿閉の症状を呈す

る患者においては，その治療を優先するとともに

他剤での治療を考慮すること． (14)本剤投与による体重減少が報告されているため，

過度の体重減少に注意すること． (15)低血糖症状を起こすことがあるので，高所作業，

自動車の運転等に従事している患者に投与すると

きは注意すること．（「重大な副作用」の項参照） 3．相互作用

本剤は，主として UGT1A9 及び UGT2B4 により代

謝され，未変化体の尿中排泄率は 1％未満であった．

本剤は P-糖蛋白質，多剤耐性関連蛋白質 2 及び乳

がん耐性蛋白質の基質であり，P-糖蛋白質及び多剤

耐性関連蛋白質 2 に対して弱い阻害作用を有する．

（「薬物動態」の項参照）

併用注意（併用に注意すること）薬剤名等臨床症状・

措置方法機序・危険因子

糖尿病用薬スルホニルウレア剤速効型インスリン分泌促進薬 α-グルコシダー

ゼ阻害薬ビグアナイド系薬剤チアゾリジン系薬剤 DPP-4 阻害薬 GLP-1 受容体作動薬インスリン製剤

等

低血糖症状が起こるおそれがあるので，患者の状態を十分観察しな

がら投与すること．特に，インスリン製剤，スルホニルウレア剤又

は速効型インスリン分泌促進薬と併用する場合，低血糖のリスクが

増加するおそれがある．これらの薬剤による低血糖のリスクを軽

減するため，これらの薬剤の減量を検討すること．（「慎重投与」，

「重要な基本的注意」，「重大な副作用」の項参照）低血糖症状が認められた場合には，通常はショ糖を投与し，α-グル

コシダーゼ阻害薬との併用時にはブドウ糖を投与すること．


血糖降下作用を増強する薬剤 β-遮断剤サリチル酸剤モノアミン酸化酵素阻害剤等

更に血糖が低下する可能性があるため，血糖値その他患者の状態を

十分観察しながら投与すること．


血糖降下作用を減弱する薬剤アドレナリン副腎皮質ホルモン甲状腺ホルモン等

血糖が上昇する可能性があるため，血糖値そ

の他患者の状態を十分観察しながら投与すること．

血糖降下作用が減弱される．

ジゴキシン本剤 300 mg との併用

によりジゴキシンのCmax及び AUC がそれぞれ 36％及び 20％上

昇したとの報告があるため，適切な観察を行うこと．

本剤の P-糖蛋白

質阻害作用による．

リファンピシン，フェニトイン，フ

ェノバルビタール，リトナビル等

リファンピシンとの併用により本剤のCmax及

び AUC がそれぞれ28％及び 51％低下したとの報告があるた

め，適切な観察を行うこと．

本剤の代謝酵素である UGT1A9及び UGT2B4をこれらの薬剤が誘導することに

より，本剤の代謝が促進される．

利尿作用を有する薬剤ループ利尿薬サイアザイド系利尿薬等

左記薬剤と本剤の併用により，利尿作用が過剰にみられるおそれが

あるため，必要に応じ利尿薬の用量を調整するなど注意すること．

左記薬剤との併用により利尿作用が増強される

おそれがある．

4．副作用

国内第 II相用量設定試験及び第 III相試験において，

1629 例中 474 例（29.1％）953 件の副作用（臨床検

査値の異常も含む）が認められた. 主な副作用は,

無自覚性低血糖,低血糖症，頻尿，血中ケトン体増

加，便秘等であった. （承認時）


1) 低血糖：他の糖尿病用薬との併用で低血糖があ

らわれることがある．また，海外の臨床試験に

おいて，インスリン製剤との併用で低血糖が報

27

3

告されている．特に，インスリン製剤，スルホ

ニルウレア剤又は速効型インスリン分泌促進薬

と併用する場合，低血糖のリスクが増加するお

それがあることから，これらの薬剤の減量を検

討すること．また，他の糖尿病用薬を併用しな

い場合でも低血糖が報告されている．低血糖症

状が認められた場合には，糖質を含む食品を摂

取するなど適切な処置を行うこと．（「慎重投

与」，「重要な基本的注意（1）」，「相互作用」，

「臨床成績」の項参照） 2) 腎盂腎炎（0.1％）：腎盂腎炎があらわれること

があるので，観察を十分に行い，異常が認めら

れた場合は投与を中止するなど適切な処置を行

うこと．（「重要な基本的注意（3）」の項参照）


以下の副作用があらわれた場合には，症状に応じて

適切な処置を行うこと．頻度

種類 1％以上 0.1～1％未満頻度

不明注）

精神・神経系

浮動性めまい，体位性めまい，頭痛

失神

消化器便秘，口渇歯周炎，腹部膨満，

上腹部痛，下痢，胃炎，胃食道逆流性疾患，悪心

循環器頻脈，心室性期外収縮，起立性低血

圧

低血圧

血液白血球増加症，赤血球増加症

泌尿器膀胱炎，頻尿

尿路感染，緊張性膀胱，夜間頻尿，

多尿

皮膚接触性皮膚炎，湿疹，そう痒症，発

疹，蕁麻疹，中毒性皮疹

眼結膜炎


生殖器外陰部腟カンジダ

症

性器カンジダ症，腟感染，外陰部炎，

亀頭炎，亀頭包皮炎，良性前立腺肥大症，陰部そう痒

症，外陰腟そう痒症

代謝異常ケトーシ

ス，無自覚性低血糖

臨床検査血中ケトン体増加

血中クレアチニン増加，血中カリウム増加，ヘマトク

リット増加，尿中血陽性，赤血球数増加，尿中アルブ

ミン／クレアチニン比増加，尿中ケトン体陽性，尿量

増加

全身症状脱水，無力症，胸部不快感，空腹，

倦怠感




5．高齢者への投与

(1) 一般に高齢者では生理機能が低下しているので，

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること．

（「重要な基本的注意（2）」の項参照） (2) 高齢者では脱水症状（口渇等）の認知が遅れるお

それがあるので注意すること．

6．妊婦，産婦，授乳婦等への投与

(1) 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には，本

剤を投与せず，インスリン製剤等を使用すること．

〔妊娠中の投与に関する安全性は確立していない．

本剤の動物実験（ラット）で，ヒトの妊娠中期及

び後期にあたる期間の曝露により，幼若動物に腎

盂及び尿細管の拡張が報告されている．また，動

物実験（ラット）で胎児への移行が報告されてい

る．〕 (2) 授乳中の婦人には本剤投与中は授乳を避けさせる

こと．〔動物実験（ラット）で乳汁中への移行が

報告されている．〕

7．小児等への投与

低出生体重児，新生児，乳児，幼児又は小児に対す

る安全性は確立していない（使用経験がない）．

8．臨床検査結果に及ぼす影響

本剤の作用機序により，本剤服用中は尿糖陽性，血

清 1,5-AG（1,5-アンヒドログルシトール）低値を示

す．尿糖及び血清 1,5-AG の検査結果は，血糖コン

トロールの参考とはならないので注意すること．

9．適用上の注意薬剤交付時：PTP 包装の薬剤は PTP シートから取り

出して服用するよう指導すること．〔PTP シートの

誤飲により，硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し，更に

は穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併

発することが報告されている．〕

10．その他の注意雌雄ラットを用いた 2 年間反復投与がん原性試験

（10, 30 及び 100 mg/kg/日）において，10 mg/kg/日以上の雄で精巣に間細胞腫，100 mg/kg/日の雌雄で

副腎に褐色細胞腫及び腎臓に尿細管腫瘍の発生頻

度の増加が認められた．ラットに本剤 10 mg/kg/日（雄）又は 100 mg/kg/日（雌）を反復経口投与した

ときの曝露量（AUC0-24h）は，最大臨床推奨用量（1日 1 回 100 mg）の約 6 倍又は約 84 倍であった．

【薬物動態】

1．血漿中濃度

(1) 単回投与

2 型糖尿病患者に，カナグリフロジンとして 100 mgを食事 10 分前に単回経口投与したときの血漿中濃

度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりで

ある 1)．

28

4

図 2 型糖尿病患者にカナグリフロジン 100 mg を単

回経口投与したときの血漿中濃度推移（平均値+標準偏差，n=12）

表 2 型糖尿病患者にカナグリフロジン 100 mg を単

回経口投与したときの薬物動態パラメータ Cmax

(ng/mL) AUC0-∞

(ng･h/mL) tmax

(h) t1/2

(h) 1126

（228） 6561

（1305） 1.0

（1.0-1.5） 10.2

（1.9） n=12，平均値（標準偏差），tmaxは中央値（最小値－最大値）

(2) 反復投与

2 型糖尿病患者に，カナグリフロジンとして 100 mgを 1 日 1 回 14 日間反復経口投与したときの薬物動

態パラメータは以下のとおりであり，反復投与開

始後 4 日目までに定常状態に達するものと考えら

れた 1)．

表 2 型糖尿病患者にカナグリフロジン 100 mg を 14日間反復経口投与したときの薬物動態パラメー

タ Cmax

(ng/mL) AUC0-24h

(ng･h/mL) tmax

(h) t1/2

(h) 1136

（330） 6635

（1367） 1.0

（1.0-1.5） 11.8

（3.2） n=12，平均値（標準偏差），tmaxは中央値（最小値－最大値）

(3) 食事の影響

健康成人に，カナグリフロジンとして 200 mg を空

腹時又は食事 10 分後（食後投与）に単回経口投与

したときの Cmax及び AUC0-∞の幾何平均値の比（食

後/空腹時）とその 90％信頼区間は，0.843[0.790, 0.900]及び 0.977[0.945, 1.011]であった．空腹時と比

較して，カナグリフロジンの tmaxの中央値は食後投

与で約 1.0 時間延長した 2)．（本剤の承認用法・用量は 100 mg/日である．）

表健康成人における空腹時及び食後投与時の薬物

動態パラメータ Cmax

(ng/mL) AUC0-∞

(ng･h/mL) tmax

(h)

空腹時 2026

（458） 15316

（3135） 2.0

（1.0-5.0）

食後 1740

（435） 15140

（3572） 3.0

（1.5-5.0） n=22~24，平均値（標準偏差），tmax は中央値（最小値－最大値） 2．吸収（外国人のデータ）

健康成人（9 例）に，カナグリフロジンとして 300 mgを単回経口投与したときの絶対的バイオアベイラ

ビリティは約 65％であった 3)．（本剤の承認用法・用量は 100 mg/日である．）

3．蛋白結合率

カナグリフロジンのヒト血漿蛋白結合率は約 98％であった（in vitro，限外濾過法）4)．

4．代謝

(1) 健康成人（外国人，6 例）に，[14C]標識カナグリ

フロジン 192 mg を単回経口投与したとき，投与後

24 時間までの血漿中総放射能に占める未変化体

及び代謝物の割合は，カナグリフロジン（45.4～98.7％），グルクロン酸抱合代謝物 M5（1.9～29.6％）及び M7（16.0～28.8％）及び酸化代謝物

M9（2.47～3.70％）であった 5)． (2) ヒトにおけるカナグリフロジンのグルクロン酸

抱合代謝には，主に UGT1A9 及び UGT2B4 が，酸

化代謝には主に CYP3A4，次いで CYP2D6 が関与

した．CYP2B6，2C8，2C9 及び 3A4 に対して弱い

阻害作用を示したが（IC50値：16，75，80 及び 27 μmol/L），CYP1A2，2A6，2C19，2D6 及び 2E1に対して阻害作用を示さなかった．また，いずれ

の CYP 分子種に対しても時間依存的阻害作用を

示さず，CYP1A2，2B6，3A4，2C9 及び 2C19 を

誘導しなかった．UGT1A1 及び 1A6 に対して弱い

阻害作用を示したが（IC50値：91 及び 50 μmol/L），UGT1A4，1A9 及び 2B7 に対して阻害作用を示さ

なかった（in vitro）6)． 5．排泄

(1) 健康成人（外国人，6 例）に，[14C]標識カナグリ

フロジン 192 mg を単回経口投与したとき，投与後

168 時間までに，投与された放射能の 32.5％が尿

中に，60.4％が糞中に排泄された．投与後 48 時間

までの尿中にカナグリフロジンは認められず，M5（13.3％）及び M7（17.2％）が認められた．また，

糞中には，カナグリフロジン（41.5％），M7（3.2％）

及び M9（7.0％）が認められた 5)． (2) カナグリフロジンは P-糖蛋白質，多剤耐性関連蛋

白質 2 及び乳がん耐性蛋白質の基質であり，P-糖蛋白質及び多剤耐性関連蛋白質 2 に対して弱

い阻害作用（IC50値：19.3 μmol/L及び 21.5 μmol/L）を示した（in vitro）7)．

6．腎機能障害者

(1) 腎機能障害を伴う 2 型糖尿病患者

中等度腎機能障害を伴う 2 型糖尿病患者に，カナグ

リフロジンとして100 mgを単回経口投与したとき，

カナグリフロジンの AUC0-∞は腎機能正常 2 型糖尿

病患者と比較して約 26％上昇した．また，腎機能正

常 2 型糖尿病患者及び中等度腎機能障害を伴う 2 型

糖尿病患者における投与後 24 時間までの累積尿中

グルコース排泄量のベースラインからの変化量（平

均値[95％信頼区間]）は 86.592[75.612, 97.572]及び

61.017[49.362, 72.671]g であった 8)．表腎機能障害を伴う 2 型糖尿病患者における単回

経口投与時の薬物動態パラメータ腎機能障害の程度

n Cmax

(ng/mL) AUC0-∞

(ng･h/mL) 正常腎機能患者

12 1214 (338)

6929 (1734)

中等度腎機能障害を伴う 2 型糖尿病患者（eGFR 30～49mL/min/1.73 m2）

12 1197 (311)

8766 (2551)

正常腎機能患者との比（％）（90％信頼区間）

98 (82,117)

126 (106,149)

平均値（標準偏差）

(2) 腎機能障害者（外国人のデータ）

腎機能障害者に，カナグリフロジンとして 200 mgを単回経口投与したとき，軽度腎機能障害者，中等

29

5

度腎機能障害者及び高度腎機能障害者のカナグリ

フロジンの Cmaxは正常腎機能者と比較して，それぞ

れ約 27％，約 9％及び約 10％低下した．また，AUC0-∞

は正常腎機能者と比較して，それぞれ約 15％，約

29％及び約 53％高かった．末期腎不全患者の

AUC0-∞は透析前及び透析後共に正常腎機能者と同

程度であり，4 時間の透析によってカナグリフロジ

ンはほとんど除去されなかった．また，正常腎機能者と軽度，中等度及び高度腎機能

障害者における投与後 24 時間までの累積尿中グル

コース排泄量のベースラインからの変化量（最小二

乗平均値）は，53.04，38.32，17.11 及び 4.27 g であ

った 8)．（本剤の承認用法・用量は 100 mg/日である．）

表腎機能障害者における単回経口投与時の薬物動

態パラメータ腎機能障害の程度

n Cmax

(ng/mL) AUC0-∞

(ng･h/mL)正常腎機能者

3 1880 (475)

14862 (5380)

軽度腎機能障害者（eGFR 60～89 mL/min/1.73 m2）

101469 (669)

17172 (6075)

正常腎機能者との比（％）（90％信頼区間）

73 (50, 108)

115 (84, 159)

中等度腎機能障害者（eGFR 30～59 mL/min/1.73 m2）

9 1717 (427)

18715 (4504)


91 (61, 134)

129 (93, 178)

高度腎機能障害者（eGFR 15～29 mL/min/1.73 m2）

101746 (665)

22304 (5566)


90 (61, 133)

153 (111, 211)

末期腎不全患者（透析後）

8

1287 (277)

13587 (3216)


69 (52, 90)

94 (67, 131)

末期腎不全患者（透析前）

8

1433 (509)

14205 (3648)


75 (52, 107)

97 (67, 141)

平均値（標準偏差） 7．肝機能障害者（外国人のデータ）

肝機能障害者に，カナグリフロジンとして 300 mgを単回経口投与したとき，軽度肝機能障害者

（Child-Pugh 分類で合計スコア 5～6）及び中等度肝

機能障害者（Child-Pugh 分類で合計スコア 7～9）の

カナグリフロジンの Cmax は正常肝機能者と比較し

て，それぞれ約 7％の上昇と約 4％の低下が認めら

れた．また，AUC0-∞は正常肝機能者と比較して，そ

れぞれ約 10％及び約 11％高かった 9)．なお，高度肝

機能障害者（Child-Pugh 分類で合計スコア 9 超）で

の臨床試験は行われていない．（本剤の承認用法・用量は 100 mg/日である．）

表肝機能障害者における単回経口投与時の薬物動

態パラメータ肝機能障害の程度

n Cmax

(ng/mL) AUC0-∞

(ng･h/mL)正常肝機能者

8a) 2844 (794)

24632 (7132)

軽度肝機能障害者

8 3038 (670)

27162 (8609)

正常肝機能者との比（％）

（90％信頼区間） 107

(84, 137) 110

(86, 140) 中等度肝機能障害者

8 2810

(1037) 26866 (5788)

正常肝機能者との比（％）

（90％信頼区間） 96

(75, 122) 111

(87, 141) 平均値（標準偏差） a) AUC0-∞は n=7

8．高齢者における薬物動態

2 型糖尿病患者を対象とした用量設定試験から，

高齢者（65 歳以上，71～73 例）と非高齢者（65歳未満，217～225 例）において用量補正した血漿

中カナグリフロジン濃度のトラフ値及び投与 12週後の AUC0-2.17h を比較した．その結果，高齢者

のトラフ濃度の平均値は非高齢者よりも約 10～30％高い値を示した 10)．

（本剤の承認用法・用量は 100 mg/日である．）

9．薬物相互作用 11) (1) リファンピシン（外国人のデータ）

健康成人（14 例）を対象にリファンピシン 600 mgを 1 日 1 回 9 日間反復経口投与及びカナグリフロジ

ンとして 300 mg を単回併用投与（リファンピシン

投与 7 日目）したとき，カナグリフロジンの Cmax

及び AUC0-∞の幾何平均値の比とその 90％信頼区間

は，カナグリフロジンを単独経口投与したときに対

して，それぞれ 71.75[61.13, 84.21]及び 48.76[43.69， 54.43]であった．（本剤の承認用法・用量は 100 mg/日である．）

(2) ジゴキシン（外国人のデータ）

健康成人（16 例）を対象にジゴキシン 0.25 mg を 1日 1 回 7 日間反復経口投与（初日はジゴキシン 0.5 mg 投与）及びカナグリフロジンとして 300 mg を反

復併用投与したとき，ジゴキシンの Cmax 及び

AUC0-24h の幾何平均値の比とその 90％信頼区間は，

ジゴキシンを単独経口投与したときに対して，それ

ぞれ 135.82[120.85, 152.64] 及び 119.51[112.02, 127.51]であった．（本剤の承認用法・用量は 100 mg/日である．）

(3) その他の薬剤（外国人のデータ）

テネリグリプチン*，グリベンクラミド（グリブリド），

メトホルミン，シクロスポリン，プロベネシド，経

口避妊薬（エチニルエストラジオール及びレボノル

ゲストレル），ヒドロクロロチアジド，シンバスタ

チン，アセトアミノフェン及びワルファリンカリウ

ムとの薬物相互作用を検討したが，いずれも併用投

与による明らかな影響は認められなかった． * テネリグリプチンは日本人のデータ

表カナグリフロジンの薬物動態に及ぼす併用薬の

影響

併用薬併用薬

用量

本剤

用量

カナグリフロジンの

薬物動態パラメータ

幾何平均値の比(%)

（90%信頼区間）

併用／単独

Cmax AUC0-24h

テネリグリプ

チン

40 mg

(QD)

200 mg

(QD)

98.2

(88.0, 109.5)

98.2a)

(95.5, 101.1)

経口避妊薬 (QD) b) 200 mg

(QD)

91.57

(84.63, 99.08)

91.39

(88.42, 94.45)

ヒドロクロロ

チアジド

25 mg

(QD)

300 mg

(QD)

114.86

(105.95, 124.51)

112.24

(107.55, 117.13)

メトホルミン 2000 mg

(QD)

300 mg

(QD)

105.17

(95.78, 115.78)

109.76

(104.96, 114.78)

シクロスポリ

ン

400 mg

(QD)

300 mg

(QD)

100.81

(91.31, 111.30)

122.98

(118.66, 127.46)

プロベネシド 500 mg

(QD)

300 mg

(QD)

113.37

(100.37, 128.06)

120.74

(116.37, 125.27)

a) AUC0-72h，b) エチニルエストラジオ―ル 0.03 mg及びレボノルゲストレル 0.15

mg

30

6

表併用薬の薬物動態に及ぼすカナグリフロジンの

影響

併用薬併用薬

用量

本剤

用量

併用薬の

薬物動態パラメータ

幾何平均値の比(%)

（90%信頼区間）

併用／単独

Cmax AUC0-∞

テネリグ

リプチン

40 mg

(QD)

200 mg

(QD)

97.6

(90.3, 105.6)

98.3 c)

(94.0, 102.8)

エチニル

エストラ

ジオ―ル

0.030 mg 200 mg

(QD)

122.21

(110.34, 135.36)

106.61

(98.56, 115.32)

レボノル

ゲストレ

ル

0.150 mg 200 mg

(QD)

122.32

(110.70, 135.16)

106.33

(100.02, 113.03)

シンバス

タチン

40 mg

(QD)

300 mg

(QD)

シンバスタチン

109.09

(90.68, 131.25)


アシド体

126.10

(109.90, 144.67)


112.11

(94.32,133.25)


アシド体

118.26

(103.25, 135.45)

アセトア

ミノフェ

ン

1000 mg 300 mg

(BID)

100.32

(92.35, 108.98)

110.87

(96.22, 127.74)

グリブリ

ド

1.25 mg

(QD)

200 mg

(QD)

グリブリド

92.89

(85.03, 101.48)

3-cis-ヒドロキ

シグリブリド

98.97

(90.76, 107.92)

4-trans-ヒドロキ

シグリブリド

95.74

(87.91, 104.26)

グリブリド

102.25

(97.87, 106.81)

3-cis-ヒドロキ

シグリブリド

101.04

(95.77, 106.59)

4-trans-ヒドロキ

シグリブリド

102.52

(96.85, 108.52)

ワーファ

リン

30 mg

(QD)

300 mg

(QD)

S-ワーファリン

100.98

(90.32, 112.89)

R-ワーファリン

102.96

(93.74, 113.09)

S-ワーファリン

106.14

(100.43, 112.18)

R-ワーファリン

100.62

(95.98, 105.50)

ヒドロク

ロロチア

ジド

25 mg

(QD)

300 mg

(QD)

93.93

(86.97, 101.46)

99.46 d)

(94.85, 104.30)

メトホル

ミン

1000 mg

(QD)

100 mg

(QD)

85.6

(72.9, 100.7)

96.5

(81.9, 113.7)

2000 mg

(QD)

300 mg

(QD)

105.80

(93.17, 120.15)

119.95

(107.68, 133.62)

c) AUC0-72h d) AUC0-24h

【臨床成績】 1. 単独療法

(1) プラセボ対照二重盲検比較試験（検証的試験）

食事療法及び運動療法で血糖コントロールが不十

分な 2 型糖尿病患者（271 例）を対象に，カナグリ

フロジン又はプラセボを1日1回24週間投与した．

カナグリフロジン 100 mg 群では，プラセボに比べ

HbA1c 値（NGSP 値）が有意に低下し，血糖コント

ロールが改善した．また，24 週時における投与前か

らの体重変化率（調整済み平均値±標準誤差）は，

プラセボ群及びカナグリフロジン 100 mg 群で，そ

れぞれ-0.76±0.35％及び-3.76±0.35％であり，プラセ

ボに比べ体重が減少した．低血糖の副作用発現率は，

プラセボ群で 1.1%（1 例／93 例），カナグリフロジ

ン 100 mg 群で 1.1%（1 例／90 例）であった 12) ．

表プラセボ対照二重盲検比較試験（24 週時）の結果

プラセボ

n=93

カナグリフロジン

100 mg n=90

HbA1c (%)

投与前 8.04±0.70 7.98±0.73

投与前から

の変化量 0.29±0.07 -0.74±0.07

プラセボと

の差 ―

-1.03±0.10# [-1.23, -0.83]

空腹時血糖 (mg/dL)

投与前から

の変化量 3.7±2.7 -31.6±2.8

プラセボと

の差 ―

-35.3±3.9# [-43.0, -27.6]

糖負荷後 2 時間血糖 (mg/dL)

投与前から

の変化量 -0.5±5.8 -84.9±5.4

プラセボと

の差 ―

-84.4±8.0# [-100.1, -68.7]

投与前：平均値±標準偏差，投与前からの変化量及びプラセボとの差：調整済み平均値±標準誤差 #p<0.001，［］は両側 95％信頼区間HbA1c：NGSP 値 (2) 長期投与試験

食事療法及び運動療法で血糖コントロールが不十

分な 2 型糖尿病患者（379 例）を対象に，カナグリ

フロジンを 1 日 1 回 52 週間投与した．カナグリフ

ロジン 100 mg 群では，52 週に渡って安定した血糖

コントロールが得られた．また，投与前からの体重

変化率（平均値±標準偏差）は，カナグリフロジン

100 mg 群で-4.42±3.06％であり，52 週間の持続した

体重減少作用が認められた．低血糖の副作用発現率

は 3.9％（5 例／127 例）であった．また，軽度（eGFR：60 mL/min/1.73 m2 以上 90 mL/min/1.73 m2未満）及び

中等度（ eGFR ： 45 mL/min/1.73 m2 以上 60 mL/min/1.73 m2 未満）の腎機能障害を伴う 2 型糖尿

病患者においても，HbA1c 値（NGSP 値）の低下が

認められた 13)．表長期投与試験（52 週時）の結果


100 mg n=127

HbA1c (%)

投与前 7.84±0.71

投与前からの変化量 -0.80±0.70

[-0.92, -0.67] 空腹時血糖 (mg/dL)

投与前からの変化量 -24.2±27.8

[-29.1, -19.3] 平均値±標準偏差，［］は両側 95％信頼区間，HbA1c：NGSP 値表腎機能障害患者での長期投与（52 週時）の結果

カナグリフロジン 100mg

軽度腎機能障害患者

n=77

中等度腎機能障害患者

n=8

HbA1c (%)

投与前 7.73±0.73 7.96±0.37

投与前から

の変化量 -0.68±0.74

[-0.85, -0.51] -0.74±0.26

[-0.95, -0.52] 平均値±標準偏差，［］は両側 95％信頼区間 HbA1c：NGSP 値 2．併用療法

長期投与試験

食事療法及び運動療法に加えて経口血糖降下薬で

血糖コントロールが不十分な 2 型糖尿病患者（918例）を対象に，カナグリフロジンを 1 日 1 回 52 週

間投与した．カナグリフロジン 100 mg 群では，52週に渡って安定した血糖コントロールが得られた．

また，投与前からの体重変化率（平均値±標準偏差）

は，スルホニルウレア剤との併用では-2.94±3.24，速効型インスリン分泌促進薬との併用では

-3.97±4.05，α-グルコシダーゼ阻害薬との併用では

-4.03±2.58，ビグアナイド系薬剤との併用では

31

7

-4.42±3.93，チアゾリジン系薬剤との併用では

-3.37±2.90，DPP-4 阻害薬との併用では-4.00±3.63 で

あり，他の経口血糖降下薬併用時でも 52 週間の持

続した体重減少作用が認められた 13)．低血糖の副作

用発現率は，スルホニルウレア剤併用時 16.1％（20例／124 例），速効型インスリン分泌促進薬併用時

4.6％（3 例／65 例），α-グルコシダーゼ阻害薬併用

時 0.0％（0 例／62 例），ビグアナイド系薬剤併用

時 5.6％（4 例／72 例），チアゾリジン系薬剤併用

時 4.8％（3 例／63 例），DPP-4 阻害薬併用時 2.8％（2 例／71 例）であった．また，軽度（eGFR：60 mL/min/1.73 m2以上 90 mL/min/1.73 m2 未満）及び中

等度（eGFR：45 mL/min/1.73 m2 以上 60 mL/min/1.73 m2 未満）の腎機能障害を伴う 2 型糖尿病患者におい

ても，HbA1c 値（NGSP 値）の低下が認められた 13)．表長期投与試験（52 週時）の結果

併用薬カナグリフロジン

100 mg スルホニルウ

レア剤 n=124

HbA1c (%)

投与前 8.18±0.99

投与前から

の変化量 -0.96±0.69

[-1.08, -0.84]

空腹時血糖 (mg/dL)*

投与前から

の変化量 -29.3±39.7

[-36.4, -22.2]

速効型インス

リン分泌促進

薬 n=65

HbA1c (%)

投与前 8.25±0.91

投与前から

の変化量 -1.06±1.01

[-1.31, -0.81]


投与前から

の変化量 -32.1±47.2

[-43.7, -20.4]

α-グルコシダ

ーゼ阻害薬 n=62

HbA1c (%)

投与前 8.02±0.84

投与前から

の変化量 -0.91±0.81

[-1.11, -0.70]


投与前から

の変化量 -26.8±25.8

[-33.4, -20.2]

ビグアナイド

系薬剤 n=72

HbA1c (%)

投与前 7.87±0.75

投与前から

の変化量 -0.87±0.63

[-1.02, -0.73]


投与前から

の変化量 -28.5±28.9

[-35.3, -21.7]

チアゾリジン

系薬剤 n=63

HbA1c (%)

投与前 8.10±1.04

投与前から

の変化量 -1.04±0.88

[-1.26, -0.82]


投与前から

の変化量 -34.5±35.5

[-43.4, -25.5]

DPP-4 阻害薬 n=71 HbA1c

(%)

投与前 8.19±0.85

投与前から

の変化量 -1.04±0.76

[-1.22, -0.86]


投与前から

の変化量 -37.5±29.7

[-44.5, -30.4]

平均値±標準偏差，［］は両側 95％信頼区間，* n=123 HbA1c：NGSP 値

表腎機能障害患者での長期投与（52 週時）の結果

HbA1c (%)

カナグリフロジン 100 mg

軽度腎機能障害患者

中等度腎機能障害患者

併用療法

n 279 20 投与前 8.01±0.87 7.87±0.91 投与前から

の変化量 -0.93±0.67

[-1.01, -0.85] -0.76±0.89

[-1.17, -0.34] 併用薬別

スルホニル

ウレア剤

n 98 3 投与前 8.19±1.01 8.17±1.32 投与前から

の変化量 -0.98±0.65

[-1.11, -0.85] -1.00±0.92

[-3.28, 1.28]

速効型イン

スリン分泌

促進薬

n 26 5 投与前 8.11±0.78 7.92±1.20 投与前から

の変化量 -1.02±0.64

[-1.28, -0.76] -1.00±1.37

[-2.71, 0.71]

α-グルコシ

ダーゼ阻害

薬

n 36 4 投与前 7.94±0.76 7.55±0.64 投与前から

の変化量 -0.91±0.82

[-1.19, -0.64] -0.25±0.82

[-1.55, 1.05]

ビグアナイ

ド系薬剤

n 40 2 投与前 7.61±0.59 8.65±1.34 投与前から

の変化量 -0.78±0.61

[-0.97, -0.58] -0.65±0.64

[-6.37, 5.07]

チアゾリジ

ン系薬剤

n 39 3 投与前 7.93±0.85 7.27±0.32 投与前から

の変化量 -0.94±0.71

[-1.17, -0.71] -0.70±0.30

[-1.45, 0.05]

DPP-4 阻害

薬

n 40 3 投与前 8.09±0.81 7.97±0.32 投与前から

の変化量 -0.92±0.60

[-1.11, -0.73] -0.90±0.87

[-3.05, 1.25] 平均値±標準偏差，［］は両側 95％信頼区間 HbA1c：NGSP 値

3. 腎機能障害を伴う 2型糖尿病患者での効果

二重盲検比較試験（外国人のデータ）

食事療法及び運動療法もしくは食事療法及び運動

療法に加えて経口血糖降下薬で血糖コントロール

が不十分，かつ，中等度（eGFR：30 mL/min/1.73 m2

以上 50 mL/min/1.73 m2 未満）の腎機能障害を伴う 2型糖尿病患者（269 例）を対象に，カナグリフロジ

ン又はプラセボを 1 日 1 回 26 週間投与した．カナ

グリフロジン100 mg群では，プラセボに比べHbA1c値（NGSP 値）が有意に低下し，血糖コントロール

が改善した 14)．

表プラセボ対照二重盲検比較試験（26 週時）の結果

HbA1c (%) プラセボ n=87


100mg n=88

投与前 8.02±0.917 7.89±0.898 投与前からの変化

量-0.03±0.090 -0.33±0.090

プラセボとの差 p 値 [95%信頼区間]

－ -0.30±0.117

p=0.012 [-0.529, -0.066]

投与前：平均値±標準偏差，投与前からの変化量及びプラセボとの

差：調整済み平均値±標準誤差，HbA1c：NGSP 値

【薬効薬理】 1．作用機序

ナトリウム－グルコース共輸送体 2（SGLT2）は腎

臓で近位尿細管に限局して分布しており，糸球体ろ

過されたグルコースの大部分を血液中に再吸収さ

せる役割を担っている 15)．カナグリフロジンは，

SGLT2 を選択的に阻害し，腎臓でのグルコースの再

吸収を抑制することで，血中に過剰に存在するグル

コースを尿糖として排泄し血糖低下作用を発揮す

る．

32

8

2．薬理作用

(1) SGLT2 阻害作用

カナグリフロジンはヒト SGLT2 を選択的に阻害す

る（IC50値：4.2 nmol/L）（in vitro）16)． (2) 腎糖再吸収阻害作用

2 型糖尿病モデルである Zucker Diabetic Fatty（ZDF）ラットにおいて，カナグリフロジンは単回経口投与

により，腎糖再吸収阻害率※の上昇及び尿中グルコ

ース排泄量の増加を示した 16)．2 型糖尿病患者にカ

ナグリフロジンとして 100 mg を単回経口投与した

とき，腎糖再吸収阻害率の上昇 17)及び尿中グルコー

ス排泄量の増加 1)が認められた． ※ 腎糖再吸収量（糸球体グルコースろ過量と尿中

グルコース排泄量の差）の媒体投与群に対する阻害

率

(3)糖代謝改善作用

ZDF ラットにおいて，カナグリフロジンは単回経口

投与により，血糖低下作用を示した 16)．同モデルにおいて，カナグリフロジンは 4 週間反復

経口投与により，HbA1c 低下作用を示した．反復投

与後の経口糖負荷試験では，血糖値上昇の抑制が認

められた 16)． 2 型糖尿病患者にカナグリフロジンとして 100 mg を 1 日 1 回 24 週間反復経口投与したとき，HbA1cの低下及び食後高血糖の改善がみられた 12)．

【有効成分に関する理化学的知見】一般名：カナグリフロジン水和物

（Canagliflozin Hydrate）化学名：

(1S)-1,5-Anhydro-1-C-(3-{[5-(4-fluorophenyl)thiophen-2-yl] methyl}-4-methylphenyl)-D-glucitol hemihydrate 分子式：C24H25FO5S · 1/2H2O

分子量：453.52

構造式：

性状：白色～微黄白色の粉末である．ジメチルスルホキシド及びエタノールに溶けやす

く，アセトニトリルにやや溶けやすく，水にほとん

ど溶けない．融点：101.7℃ 【包装】カナグル錠 100 ㎎：100 錠（10 錠×10） 140 錠（14 錠×10） 500 錠（10 錠×50） 500 錠（バラ）

【主要文献及び文献請求先】 1．主要文献 1) 田辺三菱製薬（株）：2 型糖尿病患者を対象とし

た臨床薬理試験（社内資料） 2) 田辺三菱製薬（株）：健康成人を対象とした食

事の影響試験（社内資料） 3) 田辺三菱製薬（株）：絶対バイオアベイラビリ

ティ検討試験（社内資料） 4) 田辺三菱製薬（株）：蛋白結合に関する検討（社

内資料） 5) 田辺三菱製薬（株）：マスバランス試験（社内

資料） 6) 田辺三菱製薬（株）：代謝に関する検討（社内

資料） 7) 田辺三菱製薬（株）：トランスポーターに関す

る検討（社内資料） 8) 田辺三菱製薬（株）：腎機能障害者における薬

物動態試験（社内資料） 9) 田辺三菱製薬（株）：肝機能障害者における薬

物動態試験（社内資料） 10) 田辺三菱製薬（株）：高齢者における薬物動態

試験（社内資料） 11) 田辺三菱製薬（株）：薬物相互作用試験（社内

資料） 12) 田辺三菱製薬（株）：2 型糖尿病患者を対象とし

た検証的試験（社内資料） 13) 田辺三菱製薬（株）：2 型糖尿病患者を対象とし

た長期投与試験（社内資料） 14) Yale, JF. et al. :Diabetes obes metab. 2013;

15:463-73 15) Mather, A., Pollock, C. : Kidney int. 2011; 79

(suppl.120) : S1-S6 16) 田辺三菱製薬（株）：in vitro 及び in vivo 薬理作

用（社内資料） 17) 田辺三菱製薬（株）：2 型糖尿病患者における腎

糖再吸収阻害作用に関する検討（社内資料） 2．文献請求先主要文献に記載の社内資料につきましても下記に

ご請求下さい．田辺三菱製薬株式会社くすり相談センター〒541-8505 大阪市中央区北浜 2-6-18 電話 0120-753-280

製造販売元

田辺三菱製薬株式会社大阪市中央区北浜 2-6-18

33

1




1.9 一般的名称に係る文書



2


1.9.1 INN

Recommended International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (r-INN)として，

WHO Drug Information, Vol.24, No.3, 2010, List 64 (p.263)に以下のとおり示された．

r-INN ：canagliflozin

化学名：(1S)-1,5-anhydro-1-C-(3-{[5-(4-fluorophenyl)thiophen-2-yl]methyl}-4-methylphenyl)-

D-glucitol

1.9.2 JAN

本邦における医薬品一般的名称（JAN）は，「医薬品の一般的名称について（平成 23 年 11

月 25 日薬食審査発 1125 第 4 号厚生労働省医薬食品局審査管理課長通知）」により，以下の

とおり定められた．

JAN（日本名）：カナグリフロジン水和物

JAN（英名）：Canagliflozin Hydrate

1




1.10 毒薬・劇薬等の指定審査資料のまとめ



2


化学名・別

名 (1S)-1,5-Anhydro-1-C-(3-{[5-(4-fluorophenyl)thiophen-2-yl]methyl}-4-methylphenyl)-D-glucitol

hemihydrate

（別名：カナグリフロジン水和物）及びその製剤

構造式

効能・効果 2 型糖尿病

用法・用量通常，成人にはカナグリフロジンとして 100 mg を 1 日 1 回朝食前又は朝食後に経口投与する．

劇薬等の指

定

市販名及び

有効成分・

分量

原体：カナグリフロジン水和物

製剤：カナグル錠 100mg（1 錠中カナグリフロジンとして 100 mg 含有）

毒性【単回投与毒性試験】

動物種投与経路性概略の致死量

(mg/kg)

マウス経口雄，雌 > 2000

マウス腹腔内雄，雌 > 500

ラット経口雄，雌雄：> 2000 雌：2000

ラット腹腔内雄，雌雄：250 雌：> 500

【反復投与毒性試験】

動物種投与期間

投与

経路

投与量 (mg/kg/日)

無毒性量 (mg/kg/日)

主な所見

マウス 13 週間経口 0, 30, 100, 300

100 【一般状態等】瀕死（300 mg/kg/日群の 1 例；低体温，活動性低下，呼

吸速度の不整，鼠径生殖器周囲の化

膿性皮膚炎，泌尿生殖器周囲の湿

潤，軟便，便の減少，直腸脱及び腹

部膨満），軟便，便の減少，腹部膨

満，泌尿生殖器領域の湿潤，摂餌量

の高値，体重及び体重増加量の高値

【血液学的検査】赤血球数，ヘモグ

ロビン濃度及びヘマトクリット値

の低値【血液生化学的検査】ALT，トリグ

リセリド及び尿素窒素の高値，総た

ん白及びアルブミンの低値


3

【器官重量】肝重量及び腎重量の高

値【病理学的検査】盲腸の拡張，肝細

胞のグリコーゲン増加

ラット 2 週間経口 0, 3, 20, 150 20 【一般状態等】軟便，便減少，水様

便，被毛の便による汚染，被毛の粗

剛化，摂餌量の高値，体重及び体重

増加量の低値【血液学的検査】血小板数の低値，

網状赤血球数の高値【血液生化学的検査】ALT，AST，尿素窒素，コレステロール及びトリ

グリセリドの高値，総たん白，アル

ブミン，グロブリン，カルシウム，

グルコースの低値【尿検査】尿量及び尿比重の高値，

グルコース及びカルシウム排泄量

の高値，ケトン体の検出，尿 pH の

低値【器官重量】腎重量（相対）の高値，

胸腺重量（相対）の低値【病理学的検査】胃の変色・赤色巣

／領域，盲腸の拡張，体脂肪の減少，

骨（膝関節）の過骨症，胃のびらん

の発現頻度増加，膵臓のチモーゲン

顆粒の減少

ラット 13 週間経口 0, 4, 20, 100 雄： 4

雌：20

【一般状態等】体重及び体重増加量

の低値，摂餌量の高値【血液学的検査】赤血球数，ヘマト

クリット値及びヘモグロビン濃度

の低値，網状赤血球数の高値【血液生化学的検査】ALT，AST，尿素窒素，トリグリセリド及びリン

の高値，グルコース及びカルシウム

の低値【尿検査】尿量及び尿比重の高値，

グルコース，GGT，リン，カルシウ

ム，マグネシウム，NAG，たん白

及びナトリウム排泄量の高値，ケト

ン体の検出，尿 pH の低値【器官重量】腎重量，副腎重量及び

肝重量の高値【病理学的検査】腺胃の変色巣／領

域，腺胃のびらん，腎臓の鉱質沈着，

膝関節及び胸骨の過骨症，骨髄にお

ける造血細胞の増加

ラット 6 ヶ月経口 0, 4, 20,

100a)

4a) 【一般状態等】摂餌量の高値，飲水

行動の増加，体重及び体重増加量の

低値，軟便【血液学的検査】赤血球数，ヘマト

クリット値，白血球数，リンパ球数，

単球数及び好酸球数の低値，MCV，

MCH の高値，APTT の短縮【血液生化学的検査】AST，ALT，ALP，GGT，コレステロール，トリ


4

グリセリド及び尿素窒素の高値，グ

ルコース，ナトリウム，クロール，

カルシウム，クレアチニン，総ビリ

ルビン，総たん白，アルブミンの低

値（100 mg/kg/日群の雄ではアルブ

ミンの高値）【尿検査】尿量及び尿比重の高値，

グルコース，カルシウム及びリン排

泄量の高値，クレアチニン排泄量の

低値，ケトン体の検出，尿 pH の低

値，三重リン酸結晶の減少，不定形

物の増加【器官重量】腎重量，副腎重量及び

肝重量の高値，胸腺重量の低値【病理学的検査】副腎の腫大，胸腺

の小型化，腎の退色，腎の腫大，腎

盂拡張，腎盂結石，膀胱の拡張，尿

管の拡張，腺胃のびらん，腎尿細管

の拡張，腎移行上皮の過形成，尿管

の拡張，胸腺の萎縮，膝関節及び胸

骨の過骨症

イヌ 2 週間経口 0, 4, 40, 400 400 【一般状態等】体重の低値，嘔吐，

便の異常（軟便，水様便，粘液便，

無便及び変色した便）【血液生化学的検査】グルコースの

低値【尿検査】尿量の高値，グルコース

及びカルシウム排泄量の高値【病理学的検査】体脂肪の減少

イヌ 13 週間経口 0, 4, 30,

200/100

30 【一般状態等】体重の低値，摂餌量

の低値，粘液便，嘔吐，流涎，（状

態悪化時：活動性低下，脱水，血便，

紅斑）【血液学的検査】白血球数，好中球

数及びフィブリノゲンの高値（状態悪化時：赤血球数，ヘモグロ

ビン濃度，ヘマトクリット値及び網

状赤血球数の低値）【血液生化学的検査】AST 及び尿素

窒素の高値，グルコースの低値（状態悪化時：ALT，ALP，総ビリ

ルビン及びクレアチニンの高値，カ

ルシウムの低値）【尿検査】尿量の高値，グルコース，

カルシウム，GGT，NAG，ナトリ

ウム，クロール，リン及びたん白排

泄量の高値【器官重量】腎重量の高値【病理学的検査】腎尿細管の再生／

変性像，腎尿細管の拡張

イヌ 12 ヶ月経口 0, 4, 30,

100a)

100a) 【一般状態等】体重の低値，便の異

常（無形便，水様便及び粘液便），

嘔吐，削痩【血液生化学的検査】グルコース及

びカリウムの低値，トリグリセリド


5

及び ALP の高値【尿検査】尿量の高値，グルコース，

GGT，NAG，カルシウム，クロー

ル，リン，カリウム及びナトリウム

排泄量の高値

a)カナグリフロジン（無水物）量換算 ALT：アラニンアミノトランスフェラーゼ，AST：アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ，

GGT：γグルタミルトランスフェラーゼ，NAG：N-アセチルグルコサミニダーゼ，MCV：平

均赤血球容積，MCH：平均赤血球色素量，APTT：活性化部分トロンボプラスチン時間，ALP：アルカリホスファターゼ

副作用副作用発現率 474 例／1629 例＝29.1% 副作用の種類例数（発現率）

無自覚性低血糖 111 例（6.8％）低血糖症 79 例（4.8％）頻尿 56 例（3.4％）便秘 36 例（2.2％）口渇 26 例（1.6％）

臨床検査値異常血中ケトン体増加 47 例（2.9％）体重減少 14 例（0.9％）尿中血陽性 6 例（0.4％）尿中ケトン体陽性 4 例（0.2％）ヘマトクリット増加 3 例（0.2％）尿量増加 3 例（0.2％）等

会社田辺三菱製薬株式会社



第1部（モジュール1）

1.12　添付資料一覧


1

4.3　参考文献

資料番号表題，著者名，出典モジュール番号文献番号

4.3-1 Abdul-Ghani MA, Norton L, DeFronzo RA. Role of sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT 2) inhibitors in the treatment of type 2diabetes. Endocr Rev. 2011;32(4):515-31.

2.42.6.1

[1][1]

4.3-2 Kanai Y, Lee WS, You G, Brown D, Hediger MA. The human kidney low affinity Na+/glucose cotransporter SGLT2. Delineation of themajor renal reabsorptive mechanism for D-glucose. J Clin Invest. 1994;93(1):397-404.

2.4 [2]

4.3-3 Santer R, Kinner M, Lassen CL, Schneppenheim R, Eggert P, Bald M, et al. Molecular analysis of the SGLT2 gene in patients withrenal glucosuria. J Am Soc Nephrol. 2003;14(11):2873-82.

2.4 [3]

4.3-4 Wright EM, Hirayama BA, Loo DF. Active sugar transport in health and disease. J Intern Med. 2007;261(1):32-43. 2.42.6.2

[4][10]

4.3-5 DeFronzo RA, Davidson JA, Prato SD. The role of the kidneys in glucose homeostasis: a new path towards normalizing glycaemia.Diabetes Obes Metab. 2012;14(1):5-14.

2.4 [5]

4.3-6 Rahmoune H, Thompson PW, Ward JM, Smith CD, Hong G, Brown J. Glucose transporters in human renal proximal tubular cellsisolated from the urine of patients with non-insulin-dependent diabetes. Diabetes. 2005;54(12):3427-34.

2.4 [6]

4.3-7 Farber SJ, Berger EY, Earle DP. Effect of diabetes and insulin on the maximum capacity of the renal tubules to reabsorb glucose. J ClinInvest. 1951;30(2):125-9.

2.4 [7]

4.3-8 Rossetti L, Giaccari A, DeFronzo RA. Glucose toxicity. Diabetes Care. 1990;13(6):610-30. 2.4 [8]4.3-9 Yki-Järvinen H. Glucose toxicity. Endocr Rev. 1992;13(3):415-31. 2.4 [9]4.3-10 金井好克. 開発中の次世代の治療薬　SGLT阻害薬. Mebio. 2011;28(4):111-7. 2.4 [10]4.3-11 Devineni D, Morrow L, Hompesch M, Skee D, Vandebosch A, Murphy J, et al. Canagliflozin improves glycaemic control over 28 days

in subjects with type 2 diabetes not optimally controlled on insulin. Diabetes Obes Metab. 2012;14(6):539-45.2.4 [11]

4.3-12 Mitsumoto Y, Burdett E, Grant A, Klip A. Differential expression of the GLUT1 and GLUT4 glucose transporters during differentiationof L6 muscle cells. Biochem Biophys Res Commun. 1991;175(2):652-9.

2.6.2 [1]

4.3-13 Wu CH, Ho YS, Tsai CY, Wang YJ, Tseng H, Wei PL, et al. In vitro and in vivo study of phloretin-induced apoptosis in human livercancer cells involving inhibition of type II glucose transporter. Int J Cancer. 2009;124(9):2210-9.

2.6.2 [2]

4.3-14 Pederson T, Rondinone CM. Regulation of proteins involved in insulin signaling pathways in differentiating human adipocytes.Biochem Biophys Res Commun. 2000;276(1):162-8.

2.6.2 [3]

4.3-15 Hondeghem LM. Computer aided development of antiarrhythmic agents with class IIIa properties. J Cardiovasc Electrophysiol. 1994;

5(8): 711-21.

2.6.2 [4]

4.3-16 Davies B, Morris T. Physiological parameters in laboratory animals and humans. Pharm Res. 1993;10(7):1093-5. 2.6.4 [1]4.3-17 Bendele AM, Carlton WW. Urologic syndrome, mouse. In: Jones TC, Mohr U, Hunt RD, editors. Urinary System (Monographs on

pathology of laboratory animals). Berlin: Springer-Verlag; 1986. p. 369-75.2.6.6 [1]

4.3-18 Son WC. Factors contributory to early death of young CD-1 mice in carcinogenicity studies. Toxicol Lett. 2003;145(1):88-98. 2.6.6 [2]4.3-19 Carvalho TL, Favaretto AL, Komesu MC, Lopes RA, Petenusci SO, Silva-Netto CR. Influence of age on the production of rat

spermatozoa, on their concentration in the cauda epididymidis, and on FSH, LH and testosterone plasma levels. Histol Histopathol.1988;3(4):413-7.

2.6.6 [3]

4.3-20 Desjardins C. Endocrine signaling and male reproduction. Biol Reprod. 1981;24(1):1-21. 2.6.6 [4]

24

4.3-21 Hard GC, Seely JC, Kissling GE, Betz LJ. Spontaneous occurrence of a distinctive renal tubule tumor phenotype in rat carcinogenicitystudies conducted by the national toxicology program. Toxicol Pathol. 2008;36(3):388-96.

2.6.6 [5]

4.3-22 Barone S, Fussell SL, Singh AK, Lucas F, Xu J, Kim C, et al. Slc2a5 (Glut5) is essential for the absorption of fructose in the intestineand generation of fructose-induced hypertension. J Biol Chem. 2009;284(8):5056-66.

2.6.6 [6]

4.3-23 Rand EB, Depaoli AM, Davidson NO, Bell GI, Burant CF. Sequence, tissue distribution, and functional characterization of the ratfructose transporter GLUT5. Am J Physiol. 1993;264(6 Pt 1):G1169-76.

2.6.6 [7]

4.3-24 Han WK, Bailly V, Abichandani R, Thadhani R, Bonventre JV. Kidney Injury Molecule-1 (KIM-1): a novel biomarker for human renalproximal tubule injury. Kidney Int. 2002;62(1):237-44.

2.6.6 [8]

4.3-25 Clegg ED, Cook JC, Chapin RE, Foster PM, Daston GP. Leydig cell hyperplasia and adenoma formation: mechanisms and relevance tohumans. Reprod Toxicol. 1997;11(1):107-21.

2.6.6 [9]

4.3-26 Prentice DE, Meikle AW. A review of drug-induced Leydig cell hyperplasia and neoplasia in the rat and some comparisons with man.Hum Exp Toxicol. 1995;14(7):562-72.

2.6.6 [10]

4.3-27 Turk E, Zabel B, Mundlos S, Dyer J, Wright EM. Glucose/galactose malabsorption caused by a defect in the Na+/glucose cotransporter.Nature. 1991;350(6316):354-6.

2.6.6 [11]

4.3-28 Williams JP, Blair HC, McDonald JM, McKenna MA, Jordan SE, Williford J, et al. Regulation of osteoclastic bone resorption byglucose. Biochem Biophys Res Commun. 1997;235(3):646-51.

2.6.6 [12]

4.3-29 Greim H, Hartwig A, Reuter U, Richter-Reichhelm HB, Thielmann HW. Chemically induced pheochromocytomas in rats: mechanismsand relevance for human risk assessment. Crit Rev Toxicol. 2009;39(8):695-718.

2.6.6 [13]

4.3-30 Tischler AS, Powers JF, Downing JC, Riseberg JC, Shahsavari M, Ziar J, et al. Vitamin D3, lactose, and xylitol stimulate chromaffin

cell proliferation in the rat adrenal medulla. Toxicol Appl Pharmacol. 1996;140(1):115-23.

2.6.6 [14]

4.3-31 ホーネル錠申請資料概要 2001; ニ-7, p183-194（添付なし） 2.6.6 [15]4.3-32 オキサロール軟膏申請資料概要 2001; ニ-5(2), p126-131（添付なし） 2.6.6 [16]4.3-33 エディロールカプセル申請資料概要 2011; 2.6.6, p20-22（添付なし） 2.6.6 [17]4.3-34 Roe FJ. Relevance for man of the effects of lactose, polyols and other carbohydrates on calcium metabolism seen in rats: a review. Hum

Toxicol. 1989;8(2):87-98.2.6.6 [18]

4.3-35 Rosol TJ, Yarrington JT, Latendresse J, Capen CC. Adrenal gland: structure, function, and mechanisms of toxicity. Toxicol Pathol.2001;29(1):41-8.

2.6.6 [19]

4.3-36 Lynch BS, Tischler AS, Capen C, Munro IC, McGirr LM, McClain RM. Low digestible carbohydrates (polyols and lactose):significance of adrenal medullary proliferative lesions in the rat. Regul Toxicol Pharmacol. 1996;23(3):256-97.

2.6.6 [20]

4.3-37 Hard GC. Mechanisms of chemically induced renal carcinogenesis in the laboratory rodent. Toxicol Pathol. 1998;26(1):104-12. 2.6.6 [21]4.3-38 Lock EA, Hard GC. Chemically induced renal tubule tumors in the laboratory rat and mouse: review of the NCI/NTP database and

categorization of renal carcinogens based on mechanistic information. Crit Rev Toxicol. 2004;34(3):211-99.2.6.6 [22]

4.3-39 Hollander P. Safety profile of acarbose, an α-glucosidase inhibitor. Drugs. 1992;44(Suppl 3):47-53. 2.6.6 [23]4.3-40 グルコバイ錠申請資料概要 1993; ニ-8, p70-75（添付なし） 2.6.6 [24]4.3-41 トラセミド申請資料概要 1999; ニ-16（添付なし） 2.6.6 [25]4.3-42 National Toxicology Program. Toxicology and carcinogenesis studies of furosemide (CAS No. 54-31-9) in F344/N rats and B6C3F1

mice (feed studies). NTP TR 356, NIH Publication No. 89-2811, NIEHS, Research Triangle Park, NC.1989a.

2.6.6 [26]

25

4.3-43 National Toxicology Program. Toxicology and carcinogenesis studies of hydrochlorothiazide (CAS No. 58-93-5) in F344/N rats andB6C3F1 mice (feed studies). NTP TR 357, NIH Publication No. 89-2812, NIEHS, Research Triangle Park, NC. 1989b.

2.6.6 [27]

4.3-44 Lijinsky W, Reuber MD. Pathologic effects of chronic administration of hydrochlorothiazide, with and without sodium nitrite, to F344rats. Toxicol Ind Health. 1987;3(3):413-22.

2.6.6 [28]

4.3-45 Alison RH, Capen CC, Prentice DE. Neoplastic lesions of questionable significance to humans. Toxicol Pathol. 1994;22(2):179-86. 2.6.6 [29]4.3-46 Cook JC, Klinefelter GR, Hardisty JF, Sharpe RM, Foster PM. Rodent Leydig cell tumorigenesis: a review of the physiology, pathology,

mechanisms, and relevance to humans. Crit Rev Toxicol. 1999;29(2):169-261.2.6.6 [30]

4.3-47 Schlüter G. Toxicology of acarbose with special reference to long-term carcinogenicity studies. In: Creutzfeldt W, editor. Acarbose forthe treatment of diabetes mellitus. 2nd International Symposium on Acarbose. New York: Springer-Verlag; 1988. p. 5-14.

2.6.6 [31]

4.3-48 Bär A. Significance of Leydig cell neoplasia in rats fed lactitol or lactose. J Am Coll Toxicol. 1992; 11(2):189-207. 2.6.6 [32]4.3-49 Hediger MA, Rhoads DB. Molecular physiology of sodium-glucose cotransporters. Physiol Rev. 1994;74(4):993-1026. 2.6.6 [33]4.3-50 Wright EM. Renal Na+-glucose cotransporters. Am J Physiol Renal Physiol. 2001;280(1):F10-8. 2.6.6 [34]4.3-51 Miyazaki H, Tagawa M. Rate-correction technique for QT interval in long-term telemetry ECG recording in beagle dogs. Exp Anim.

2002; 51(5):465-75.2.6.2 [5]

4.3-52 Tran C, Gariani K, Herrmann FR, Juan L, Philippe J, Rutschmann OT, et al. Hypothermia is a frequent sign of severe hypoglycaemia inpatients with diabetes. Diabetes Metab. 2012; 38(4):370-2

2.6.2 [8]

4.3-53 Freinkel N, Metzger BE, Harris E, Robinson S, Mager M. The hypothermia of hypoglycemia. Studies with 2-deoxy-D-glucose in normalhuman subjects and mice. N Engl J Med. 1972;287(17):841-5

2.6.2 [9]

4.3-54 Crabbs TA, Frame SR, Laast VA, Patrick DJ, Thomas J, Zimmerman B, et al. Occurrence of spontaneous amphophilic-vacuolar renaltuble tumors in Sprague-Dawley rats from subchronic toxicity studies. Toxicol Pathol. 2013 (in press).

2.6.6 [35]

4.3-55 Ammann P, Rizzoli R, Fleisch H. Influence of the disaccharide lactitol on intestinal absorption and body retention of calcium in rats. JNutr. 1988;118(6):793-5.

2.6.6 [36]

4.3-56 Kishino E, Norii M, Fujita K, Hara K, Teramoto F, Fukunaga M. Enhancement by lactosucrose of the calcium absorption from theintestine in growing rats. Biosci Biotechnol Biochem. 2006;70(6):1485-8.

2.6.6 [37]

4.3-57 Til HP, Kuper CF, Falke HE, B ä r A. Subchronic oral toxicity studies with erythritol in mice and rats. Regul Toxicol Pharmacol.1996;24(2 Pt 2):S221-31.

2.6.6 [38]

4.3-58 Lina BA, Bos-Kuijpers MH, Til HP, Bär A. Chronic toxicity and carcinogenicity study of erythritol in rats. Regul Toxicol Pharmacol.1996;24(2 Pt 2):S264-79.

2.6.6 [39]

4.3-59 Bomhard E, Maruhn D, Mager H. Excretion of urinary enzymes in female Sprague-Dawley rats in relation to cellular compartment,creatinine excretion and diuresis. Eur J Clin Chem Clin Biochem. 1991;29(12):775-82.

2.6.6 [40]

4.3-60 山田久陽. 腎毒性の評価法. 日薬理誌. 2009;133:154-7. 2.6.6 [41]4.3-61 Kobayashi A, Yokoyama H, Kataoka J, Ishida T, Kuno H, Sugai S, et al. Effects of spaced feeding on gene expression of hepatic

transaminase and gluconeogenic enzymes in rats. J Toxicol Sci. 2011;36(3):325-37.2.6.6 [42]

4.3-62 Reagan WJ, Yang RZ, Park S, Goldstein R, Brees D, Gong DW. Metabolic adaptive ALT isoenzyme response in livers of C57/BL6 micetreated with dexamethasone. Toxicol Pathol. 2012;40(8):1117-27.

2.6.6 [43]

4.3-63 Hydrogen peroxide. The Carcinogenic Potency Database (CPDB) [Internet]. Gold LS. 2011 [cited 2013 Mar 14]. Available from:http://toxnet.nlm.nih.gov/cpdb/chempages/HYDROGEN%20PEROXIDE.html

2.6.6 [44]

4.3-64 Snodin DJ. Genotoxic impurities: From structural alerts to qualification. Org Process Res Dev. 2010;14:960-76. 2.6.6 [45]

26

4.3-65 Dietary Guidelines for Americans [Internet]. U.S. Department of Health and Human Services. 2005 [cited 2013 Feb 14]. Available from:http://www.health.gov/dietaryguidelines/dga2005/document/pdf/DGA2005.pdf

2.6.6 [46]

4.3-66 Wolff SP, Nourooz-Zadeh J. Hypothesis: UK consumption of dietary lipid hydroperoxides - a possible contributory factor toatherosclerosis. Atherosclerosis. 1996;119:261-3.

2.6.6 [47]

4.3-67 DeSesso JM, Lavin AL, Hsia SM, Mavis RD. Assessment of the carcinogenicity associated with oral exposures to hydrogen peroxide.Food Chem Toxicol. 2000;38:1021-41.

2.6.6 [48]

4.3-68 European Chemicals Bureau. Ingestion in food. In: Institute for Health and Consumer Protection, European Union Risk AssessmentReport, Hydrogen Peroxide. CAS No. 7722-84-1. EINECS No. 231-765-0. 2nd Priority List, Volume 38. Luxembourg: Office forOfficial Publications of the European Communities; 2003. p. 156.

2.6.6 [49]

4.3-69 Halvorsen BL, Blomhoff R. Determination of lipid oxidation products in vegetable oils and marine omega-3 supplements. Food NutrRes. 2011;55:5792 -- DOI: 10.3402/fnr.v55i0.5792.

2.6.6 [50]

4.3-70 Boveris A, Oshino N, Chance B. The cellular production of hydrogen peroxide. Biochem J. 1972;128(3):617-30. 2.6.6 [51]

27

5.3.7　患者データ一覧表及び症例記録

添付資料番号タイトル著者試験実施期間試験実施場所（国内／海外）

掲載誌・その他評価/参考

5.3.7-1 用量設定の根拠となった主要な試験及び主要な有効性の検証試験の症例一覧表

― ― ― ― ―

5.3.7-2 実施された全ての臨床試験において副作用が観察された症例の一覧表

― ― ― ― ―

5.3.7-3 実施された全ての臨床試験において重篤な有害事象が観察された症例の一覧表

― ― ― ― ―

5.3.7-4 実施された全ての臨床試験において臨床検査値異常変動が観察された症例の一覧表

― ― ― ― ―

5.3.7-5 実施された全ての臨床試験において観察された臨床検査値の変動を適切に示した図

― ― ― ― ―

5.3.7-6 海外評価試験listing ― ― ― ― ―

44

M5.4　参考文献

資料番号表題，著者名，出典モジュール番号文献番号

5.4―1 Lamos EM, Younk LM, Davis SN. Canagliflozin, an inhibitor of sodium-glucose cotransporter 2, for the treatment of type 2 diabetesmellitus. Expert Opin Drug Metab Toxicol [Internet]. 2013:1-13. Available from:http://informahealthcare.com/doi/pdf/10.1517/17425255.2013.791282

2.5 ［1］

5.4―2 Abdul-Ghani MA, Norton L, DeFronzo RA. Role of sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT 2) inhibitors in the treatment of type 2diabetes. Endocr Rev. 2011;32(4):515-31.

2.5 ［2］

5.4―3 清野裕, 南條輝志男, 田嶼尚子, 門脇孝, 柏木厚典, 荒木栄一, 他. 糖尿病の分類と診断基準に関する委員会報告（国際標準化対

応版）. 糖尿病. 2012;55:485-504.2.5 ［3］

5.4―4 Global burden [Internet]. International Diabetes Federation. 2011 [cited 2013 May 7]. Available from:http://www.idf.org/diabetesatlas/5e/the-global-burden

2.5 ［4］

5.4―5 厚生労働省. 結果の概要, 第1 部糖尿病等の状況. 平成19年国民健康・栄養調査報告 [Internet].2010:44-55. Available from: http://www.mhlw.go.jp/bunya/kenkou/eiyou09/dl/01-kekka-01.pdf

2.5 ［5］

5.4―6 Rossetti L, Giaccari A, DeFronzo RA. Glucose toxicity. Diabetes Care. 1990;13(6):610-30. 2.5 ［6］5.4―7 Yki-Järvinen H. Glucose toxicity. Endocr Rev. 1992;13(3):415-31. 2.5 ［7］5.4―8 Emerging Risk Factors Collaboration. Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a

collaborative meta-analysis of 102 prospective studies. Lancet. 2010;375:2215-22.2.5 ［8］

5.4―9 Fujishima M, Kiyohara Y, Kato I, Ohmura T, Iwamoto H, Nakayama K, et al. Diabetes and cardiovascular disease in a prospectivepopulation survey in Japan: The Hisayama study. Diabetes. 1996;45(Suppl 3):S14-6.

2.5 ［9］

5.4―10 堀田饒, 中村二郎, 岩本安彦, 大野良之, 春日雅人, 吉川隆一, 他. アンケート調査による日本人糖尿病の死因 -1991～2000年の

10年間. 18,385名での検討-. 糖尿病. 2007;50:47-61.2.5 ［10］

5.4―11 日本糖尿病学会編. 科学的根拠に基づく糖尿病診療ガイドライン2010. 東京: 南江堂; 2010. 2.52.7.3

［11］［5］

5.4―12 Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HAW. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl JMed. 2008;359(15):1577-89.

2.5 ［12］

5.4―13 Stratton IM, Adler AI, Neil HAW, Matthews DR, Manley SE, Cull CA, et al. Association of glycaemia with macrovascular andmicrovascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ. 2000;321:405-12.

2.5 ［13］

5.4―14 Tominaga M, Eguchi H, Manaka H, Igarashi K, Kato T, Sekikawa A. Impaired glucose tolerance is a risk factor for cardiovasculardisease, but not impaired fasting glucose: The Funagata Diabetes Study. Diabetes Care. 1999;22:920-4.

2.52.7.3

［14］［6］

5.4―15 日本糖尿病学会編. 糖尿病治療ガイド 2012-2013. 東京: 文光堂; 2012. 2.52.7.3, 2.7.4

［15］［7］

5.4―16 日本高血圧学会高血圧治療ガイドライン作成委員会編. 高血圧治療ガイドライン2009. 東京: ライフサイエンス出版; 2009. 2.5 ［16］5.4―17 日本動脈硬化学会編. 動脈硬化性疾患予防ガイドライン2012年版. 東京: 杏林舎; 2012. 2.5 ［17］5.4―18 Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. Efficacy of cholesterol-lowering therapy in 18686 people with diabetes in 14

randomised trials of statins: a meta-analysis. Lancet. 2008;371:117-25.2.5 ［18］

45

5.4―19 Li C, Ford ES, Tsai J, Zhao G, Balluz LS, Gidding SS. Serum non-high-density lipoprotein cholesterol concentration and risk of deathfrom cardiovascular diseases among U.S. adults with diagnosed diabetes: the third national health and nutrition examination surveylinked mortality study. Cardiovasc Diabetol [Internet]. 2011 May 23;10:46. Available from: http://www.cardiab.com/content/10/1/46

2.5 ［19］

5.4―20 Kanai Y, Lee WS, You G, Brown D, Hediger MA. The human kidney low affinity Na+/glucose cotransporter SGLT2. Delineation of themajor renal reabsorptive mechanism for D-glucose. J Clin Invest. 1994;93(1):397-404.

2.5 ［20］

5.4―21 Nomura S. Renal sodium-dependent glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors for new anti-diabetic agent. Curr Top Med Chem.2010;10(4):411-8.

2.5 ［21］

5.4―22 Santer R, Kinner M, Lassen CL, Schneppenheim R, Eggert P, Bald M, et al. Molecular analysis of the SGLT2 gene in patients withrenal glucosuria. J Am Soc Nephrol. 2003;14(11):2873-82.

2.52.7.4

［22］［27］

5.4―23 Wright EM, Hirayama BA, Loo DF. Active sugar transport in health and disease. J Intern Med. 2007;261:32-43. 2.5 ［23］5.4―24 Gerich JE. Role of the kidney in normal glucose homeostasis and in the hyperglycaemia of diabetes mellitus: therapeutic implications.

Diabet Med. 2010;27(2):136-42.2.5

2.7.2［24］［1］

5.4―25 Nair S, Wilding JPH. Sodium glucose cotransporter 2 inhibitors as a new treatment for diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab.2010;95(1):34-42.

2.52.7.2

［25］［2］

5.4―26 DeFronzo RA, Davidson JA, Del Prato S. The role of the kidneys in glucose homeostasis: a new path towards normalizing glycaemia.Diabetes Obes Metab. 2012;14(1):5-14.

2.5 ［26］

5.4―27 Rahmoune H, Thompson PW, Ward JM, Smith CD, Hong G, Brown J. Glucose transporters in human renal proximal tubular cellsisolated from the urine of patients with non-insulin-dependent diabetes. Diabetes. 2005;54(12):3427-34.

2.5 ［27］

5.4―28 Farber SJ, Berger EY, Earle DP. Effect of diabetes and insulin on the maximum capacity of the renal tubules to reabsorb glucose. J ClinInvest. 1951;30(2):125-9.

2.5 ［28］

5.4―29 金井好克. 開発中の次世代の治療薬　SGLT阻害薬. Mebio. 2011;28(4):111-7. 2.5 ［29］5.4―30 Devineni D, Morrow L, Hompesch M, Skee D, Vandebosch A, Murphy J, et al. Canagliflozin improves glycaemic control over 28 days

in subjects with type 2 diabetes not optimally controlled on insulin. Diabetes Obes Metab. 2012;14(6):539-45.2.5 ［30］

5.4―31 UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared withconventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet. 1998;352:837-53.

2.52.7.3

［31］［3］

5.4―32 Ohkubo Y, Kishikawa H, Araki E, Miyata T, Isami S, Motoyoshi S, et al. Intensive insulin therapy prevents the progression of diabeticmicrovascular complications in Japanese patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus: a randomized prospective 6-year study.Diabetes Res Clin Pract. 1995;28:103-17.

2.52.7.3

［32］［4］

5.4―33 Bohannon NJV. Treatment of vulvovaginal candidiasis in patients with diabetes. Diabetes Care. 1998;21:451-6. 2.52.7.4

［33］［8］

5.4―34 Lisboa C, Santos A, Dias C, Azevedo F, Pina-Vaz C, Rodrigues A. Candida balanitis: risk factors. J Eur Acad Dermatol Venereol.2010;24:820-6.

2.52.7.4

［34］［9］

5.4―35 Chen SL, Jackson SL, Boyko EJ. Diabetes mellitus and urinary tract infection: epidemiology, pathogenesis and proposed studies inanimal models. J Urol. 2009;182:S51-6.

2.52.7.4

［35］［10］

46

5.4―36 Halprin KM, Ohkawara A, Adachi K. Glucose entry into the human epidermis: I. The concentration of glucose in the human epidermis.J Invest Dermatol. 1967;49:559-60.

2.52.7.4

［36］［11］

5.4―37 Vestergaard P, Rejnmark L, Mosekilde L. Relative fracture risk in patients with diabetes mellitus, and the impact of insulin and oralantidiabetic medication on relative fracture risk. Diabetologia. 2005;48:1292-9.

2.52.7.4

［37］［12］

5.4―38 Kahn SE, Zinman B, Lachin JM, Haffner SM, Herman WH, Holman RR, et al. Rosiglitazone-associated fractures in type 2 diabetes: ananalysis from A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT). Diabetes Care. 2008;31(5):845-51.

2.52.7.4

［38］［13］

5.4―39 Dormuth CR, Carney G, Carleton B, Bassett K, Wright JM. Thiazolidinediones and fractures in men and women. Arch Intern Med.2009;169(15):1395-402.

2.52.7.4

［39］［14］

5.4―40 Reid IR. Relationships among body mass, its components, and bone. Bone. 2002;31:547-55. 2.52.7.4

［40］［15］

5.4―41 Schwartz AV, Johnson KC, Kahn SE, Shepherd JA, Nevitt MC, Peters AL, et al. Effect of 1 year of an intentional weight lossintervention on bone mineral density in type 2 diabetes: results from the Look AHEAD randomized trial. J Bone Miner Res.2012;27:619-27.

2.52.7.4

［41］［16］

5.4―42 Bleicher K, Cumming RG, Naganathan V, Travison TG, Sambrook PN, Blyth FM, et al. The role of fat and lean mass in bone loss inolder men: findings from the CHAMP study. Bone. 2011;49:1299-305.

2.52.7.4

［42］［17］

5.4―43 Hinton PS, Rector RS, Linden MA, Warner SO, Dellsperger KC, Chockalingam A, et al. Weight-loss-associated changes in bonemineral density and bone turnover after partial weight regain with or without aerobic exercise in obese women. Eur J Clin Nutr.2012;66:606-12.

2.52.7.4

［43］［18］

5.4―44 Hyldstrup L, Andersen T, McNair P, Breum L, Transbøl I. Bone metabolism in obesity: changes related to severe overweight and dietaryweight reduction. Acta Endocrinol (Copenh). 1993;129:393-8.

2.52.7.4

［44］［19］

5.4―45 Shapses SA, Von Thun NL, Heymsfield SB, Ricci TA, Ospina M, Pierson RN Jr, et al. Bone turnover and density in obesepremenopausal women during moderate weight loss and calcium supplementation. J Bone Miner Res. 2001;16(7):1329-36.

2.52.7.4

［45］［20］

5.4―46 Devine A, Dick IM, Dhaliwal SS, Naheed R, Beilby J, Prince RL. Prediction of incident osteoporotic fractures in elderly women usingthe free estradiol index. Osteoporos Int. 2005;16:216-21.

2.52.7.4

［46］［21］

5.4―47 Gonnelli S, Caffarelli C, Tanzilli L, Merlotti D, Gennari L, Rossi S, et al. The association of body composition and sex hormones withquantitative ultrasound parameters at the calcaneus and phalanxes in elderly women. Calcif Tissue Int. 2011;89(6):456-63.

2.52.7.4

［47］［22］

5.4―48 Kuchuk NO, van Schoor NM, Pluijm SMF, Smit JH, de Ronde W, Lips P. The association of sex hormone levels with quantitativeultrasound, bone mineral density, bone turnover and osteoporotic fractures in older men and women. Clin Endocrinol (Oxf).2007;67:295-303.

2.52.7.4

［48］［23］

5.4―49 Scholl-Bürgi S, Santer R, Ehrich JHH. Long-term outcome of renal glucosuria type 0: the original patient and his natural history.Nephrol Dial Transplant. 2004;19:2394-6.

2.52.7.4

［49］［25］

5.4―50 Francis J, Zhang J, Farhi A, Carey H, Geller DS. A novel SGLT2 mutation in a patient with autosomal recessive renal glucosuria.Nephrol Dial Transplant. 2004;19:2893-5.

2.52.7.4

［50］［26］

5.4―51 Wright EM, Loo DDF, Hirayama BA. Biology of human sodium glucose transporters. Physiol Rev. 2011;91:733-94. 2.52.7.4

［51］［31］

47

5.4―52 Talley NJ, Jones M, Nuyts G, Dubois D. Risk factors for chronic constipation based on a general practice sample. Am J Gastroenterol.2003;98:1107-11.

2.52.7.4

［52］［32］

5.4―53 Committees & Meeting Materials [Internet]. FDA briefing document. NDA 202293 Dapagliflozin tablets, 5 and 10 mg. Sponsor:Bristol-Myers Squibb. Advisory Committee Meeting. July 19, 2011. Available from:http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/drugs/EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/ucm262994.pdf.

2.52.7.4

［53］［33］

5.4―54 Chen J, Williams S, Ho S, Loraine H, Hagan D, Whaley JM, et al. Quantitative PCR tissue expression profiling of the human SGLT2gene and related family members. Diabetes Ther. 2010;1(2):57-92.

2.52.7.4

［54］［34］

5.4―55 Inoue M, Iwasaki M, Otani T, Sasazuki S, Noda M, Tsugane S. Diabetes mellitus and the risk of cancer: results from a large-scalepopulation-based cohort study in Japan. Arch Intern Med. 2006;166:1871-7.

2.52.7.4

［55］［35］

5.4―56 Ogawa H, Nakayama M, Morimoto T, Uemura S, Kanauchi M, Doi N, et al. Low-dose aspirin for primary prevention of atheroscleroticevents in patients with type 2 diabetes. A randomized controlled trial. JAMA. 2008;300(18):2134-41.

2.52.7.4

［56］［52］

5.4―57 Doi Y, Ninomiya T, Hata J, Fukuhara M, Yonemoto K, Iwase M, et al. Impact of glucose tolerance status on development of ischemicstroke and coronary heart disease in a general Japanese population: the Hisayama study. Stroke. 2010;41:203-9.

2.52.7.4

［57］［53］

5.4―58 Balasse EO, Fery F. Ketone body production and disposal: effects of fasting, diabetes, and exercise. Diabetes Metab Rev. 1989;5(3):247-70.

2.52.7.4

［58］［63］

5.4―59 Brinkworth GD, Noakes M, Clifton PM, Buckley JD. Effects of a low carbohydrate weight loss diet on exercise capacity and tolerance inobese subjects. Obesity. 2009;17:1916-23.

2.52.7.4

［59］［64］

5.4―60 Boden G, Sargrad K, Homko C, Mozzoli M, Stein TP. Effect of a low-carbohydrate diet on appetite, blood glucose levels, and insulinresistance in obese patients with type 2 diabetes. Ann Intern Med. 2005;142:403-11.

2.52.7.4

［60］［65］

5.4―61 McNally MA, Hartman AL. Ketone bodies in epilepsy. J Neurochem. 2012;121:28-35. 2.52.7.4

［61］［66］

5.4―62 Oguni M, Inoue N, Takahata K, Koseki M. Is modified atkins diet therapy applicable for adults with intractable epilepsy patients? - Ashort trial in adult volunteers. Epilepsy & Seizure. 2011;4(1):7-14.

2.52.7.4

［62］［67］

5.4―63 National Task Force on the Prevention and Treatment of Obesity. Very low-calorie diets. JAMA. 1993;270:967-74. 2.52.7.4

［63］［68］

5.4―64 Delbridge E, Proietto J. State of the science: VLED (very low energy diet) for obesity. Asia Pac J Clin Nutr. 2006;15(Suppl):49-54. 2.52.7.4

［64］［69］

5.4―65 Jurczak MJ, Lee HY, Birkenfeld AL, Jornayvaz FR, Frederick DW, Pongratz RL, et al. SGLT2 deletion improves glucose homeostasisand preserves pancreatic β-cell function. Diabetes. 2011;60:890-8.

2.52.7.4

［65］［70］

5.4―66 Devenny JJ, Godonis HE, Harvey SJ, Rooney S, Cullen MJ, Pelleymounter MA. Weight loss induced by chronic dapagliflozin treatmentis attenuated by compensatory hyperphagia in diet-induced obese (DIO) rats. Obesity. 2012;20:1645-52.

2.52.7.4

［66］［71］

5.4―67 骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン作成委員会編. 骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン2011年版. 東京: ライフサイエンス出

版; 2011.2.7.4 ［24］

48

5.4―68 Brouhard BH, LaGrone L, Travis LB, Pollard TG. Response of urinary N-acetyl-,B-n-glucosaminidase to rapid decreases in bloodglucose. Clin Chim Acta. 1984;140:197-202.

2.7.4 ［28］

5.4―69 Caulfield MJ, Munroe PB, O’Neill D, Witkowska K, Charchar FJ, Doblado M, et al. SLC2A9 is a high-capacity urate transporter inhumans. PLoS Med. 2008;5:1509-23.

2.7.4 ［29］

5.4―70 Ngo TC, Assimos DG. Uric acid nephrolithiasis: recent progress and future directions. Rev Urol. 2007;9(1):17-27. 2.7.4 ［30］5.4―71 Simrén M, Stotzer PO. Use and abuse of hydrogen breath tests. Gut. 2006;55:297-303. 2.7.4 ［36］5.4―72 Sniderman AD, Furberg CD, Keech A, Roeters van Lennep JE, Frohlich J, Jungner I, et al. Apolipoproteins versus lipids as indices of

coronary risk and as targets for statin treatment. Lancet. 2003;361:777-80.2.7.4 ［37］

5.4―73 ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med.2008;358:2560-72.

2.7.4 ［38］

5.4―74 Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med.2008;358:2545-59.

2.7.4 ［39］

5.4―75 FIELD study investigators. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus(the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet. 2005;366(9500):1849-61.

2.7.4 ［40］

5.4―76 ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patientsrandomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA. 2002;288(23):2981-97.

2.7.4 ［41］

5.4―77 Tofler GH, Muller JE. Triggering of acute cardiovascular disease and potential preventive strategies. Circulation. 2006;114(17):1863-72.

2.7.4 ［42］

5.4―78 Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysisof data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet. 2005;366:1267-78.

2.7.4 ［43］

5.4―79 Boekholdt SM, Arsenault BJ, Mora S, Pedersen TR, LaRosa JC, Nestel PJ, et al. Association of LDL cholesterol, non-HDL cholesterol,and apolipoprotein B levels with risk of cardiovascular events among patients treated with statins: a meta-analysis. JAMA.2012;307:1302-9.

2.7.4 ［44］

5.4―80 Emerging Risk Factors Collaboration. Major lipids, apolipoproteins, and risk of vascular disease. JAMA. 2009;302(18):1993-2000. 2.7.4 ［45］5.4―81 Pischon T, Girman CJ, Sacks FM, Rifai N, Stampfer MJ, Rimm EB. Non-high-density lipoprotein cholesterol and apolipoprotein B in

the prediction of coronary heart disease in men. Circulation. 2005;112(22):3375-83.2.7.4 ［46］

5.4―82 McQueen MJ, Hawken S, Wang X, Ounpuu S, Sniderman A, Probstfield J, et al. Lipids, lipoproteins, and apolipoproteins as riskmarkers of myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): a case-control study. Lancet. 2008;372(9634):224-33.

2.7.4 ［47］

5.4―83 Gotto AM Jr, Whitney E, Stein EA, Shapiro DR, Clearfield M, Weis S, et al. Relation between baseline and on-treatment lipidparameters and first acute major coronary events in the Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study(AFCAPS/TexCAPS). Circulation. 2000;101:477-84.

2.7.4 ［48］

5.4―84 Mora S. Advanced lipoprotein testing and subfractionation are not (yet) ready for routine clinical use. Circulation. 2009;119:2396-404. 2.7.4 ［49］5.4―85 Mora S, Otvos JD, Rifai N, Rosenson RS, Buring JE, Ridker PM. Lipoprotein particle profiles by nuclear magnetic resonance compared

with standard lipids and apolipoproteins in predicting incident cardiovascular disease in women. Circulation. 2009;119:931-9.2.7.4 ［50］

49

5.4―86 Ip S, Lichtenstein AH, Chung M, Lau J, Balk EM. Systematic review: association of low-density lipoprotein subfractions withcardiovascular outcomes. Ann Intern Med. 2009;150:474-84.

2.7.4 ［51］

5.4―87 Franse LV, Pahor M, Di Bari M, Shorr RI, Wan JY, Somes GW, et al. Serum uric acid, diuretic treatment and risk of cardiovascularevents in the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). J Hypertens. 2000;18:1149-54.

2.7.4 ［54］

5.4―88 ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Diuretic versus alpha-blocker as first-stepantihypertensive therapy: final results from the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial(ALLHAT). Hypertension. 2003;42(3):239-46.

2.7.4 ［55］

5.4―89 Black HR, Elliott WJ, Grandits G, Grambsch P, Lucente T, White WB, et al. Principal results of the controlled onset verapamilinvestigation of cardiovascular end points (CONVINCE) trial. JAMA. 2003;289(16):2073-82.

2.7.4 ［56］

5.4―90 Brown MJ, Palmer CR, Castaigne A, de Leeuw PW, Mancia G, Rosenthal T, et al. Morbidity and mortality in patients randomised todouble-blind treatment with a long-acting calcium-channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study: Interventionas a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet. 2000;356:366-72.

2.7.4 ［57］

5.4―91 Dahlöf B, Devereux RB, Kjeldsen SE, Julius S, Beevers G, de Faire U, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the LosartanIntervention for Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet. 2002;359:995-1003.

2.7.4 ［58］

5.4―92 Hansson L, Lindholm LH, Niskanen L, Lanke J, Hedner T, Niklason A, et al. Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibitioncompared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project(CAPPP) randomised trial. Lancet. 1999;353:611-6.

2.7.4 ［59］

5.4―93 Hansson L, Hedner T, Lund-Johansen P, Kjeldsen SE, Lindholm LH, Syvertsen JO, et al. Randomised trial of effects of calciumantagonists compared with diuretics and beta-blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Nordic Diltiazem(NORDIL) study. Lancet. 2000;356:359-65.

2.7.4 ［60］

5.4―94 Ruilope LM, Usan L, Segura J, Bakris GL. Intervention at lower blood pressure levels to achieve target goals in type 2 diabetes:PRADID (PResión Arterial en DIabéticos tipo Dos) study. J Hypertens. 2004;22(1):217-22.

2.7.4 ［61］

5.4―95 Zanchetti A, Rosei EA, Dal Palù C, Leonetti G, Magnani B, Pessina A. The Verapamil in Hypertension and Atherosclerosis Study(VHAS): results of long-term randomized treatment with either verapamil or chlorthalidone on carotid intima-media thickness. JHypertens. 1998;16(11):1667-76.

2.7.4 ［62］

5.4―96 セイブル錠申請資料概要 2005; 2.6.4, p39-41（添付なし） 2.7.2 ［72］5.4―97 Mari A, Stojanovska L, Proietto J, Thorburn AW. A circulatory model for calculating non-steady-state glucose fluxes. Validation and

comparison with compartmental models. Comput Methods Programs Biomed. 2003;71(3):269-81.2.7.2, 2.7.6 ［73］

5.4―98 Bandsma RHJ, Spoelstra MN, Mari A, Mendel M, van Rheenen PF, Senga E, et al. Impaired glucose absorption in children with severemalnutrition. J Pediatr, 2011(2);158:282-7.

2.7.2, 2.7.6 ［74］

5.4―99 Bonuccelli S, Muscelli E, Gastaldelli A, Barsotti E, Astiarraga BD, Holst JJ, et al. Improved tolerance to sequential glucose loading(Staub-Traugott effect): size and mechanisms. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2009; 297(2):E532-7.

2.7.2, 2.7.6 ［75］

50

5.4―100 Zhang H, Cui D, Wang B, Han YH, Balimane P, Yang Z, et al. Pharmacokinetic drug interactions involving 17α-ethinylestradiol: a newlook at an old drug. Clin Pharmacokinet. 2007;46(2):133-57.

2.7.2 ［76］

5.4―101 Hilbert J, Messig M, Kuye O, Friedman H. Evaluation of interaction between fluconazole and an oral contraceptive in healthy women.Obstet Gynecol. 2001;98(2):218-23.

2.7.2 ［77］

5.4―102 Polidori D, Sha S, Mudaliar S, Ciaraldi TP, Ghosh A, Vaccaro N, et al. Canagliflozin lowers postprandial glucose and insulin bydelaying intestinal glucose absorption in addition to increasing urinary glucose excretion: results of a randomized, placebo-controlledstudy. Diabetes Care. 2013;36(8):2154-61.

2.7.6 ［78］

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