健康セミナー

〜関節リウマチについて〜

平成25年3月16日

NTT東日本札幌病院

リウマチ膠原病内科

笠原 英樹

関節リウマチ（RA）とは

概念 多発性関節炎を主徴とする原因不明の慢性炎症性患である

病変の主座は関節滑膜であるが、進行すれば軟骨・骨を侵し、関節組織の破壊や変形へと至る

疫学 人口比 0.5-1％(100-200人に1人)

女性に好発し、男女比は１：3～5 好発年齢は30～50歳

関節リウマチの症状

朝の安静時に

手が握りにくい

第２，３関節

手関節

左右の多関節に

痛み、腫れ、

熱感がある

足趾

足関節

RA患者の関節の変化

罹病期間1.5年 罹病期間12.5年 罹病期間21年

関節リウマチ 変形性関節症

原因 滑膜に炎症（自己免疫反応） 関節軟骨がすり減って起こる

→機械の油ぎれ

関節の好発部位

痛みの性質 朝に強い傾向

何もしなくてもジンジンと痛む 関節に負荷がかかったときや動かした時に痛みが出やすい。

腫れ方 関節の周りがゴムまりのように触ると少し柔らかく腫れている

（→炎症を起こした滑膜が腫れて、水が溜まることもある）

皮膚の下の骨が触り、とても固い

（骨自体の変形のため）

④

④ 関節の変形

②

② 増殖した滑膜絨毛

RAは滑膜炎が起きている

①

① 骨・軟骨に浸食した

パンヌス ③

③ 弛緩した靱帯

⑤

⑤ 肥厚・弛緩した関節包

⑥

⑥ 肥厚した滑膜

⑦

⑦ 骨びらん・嚢胞・萎縮

腱の断裂

痛み・変形

機能障害

関節リウマチの炎症は

滑膜で起きている

免疫ってどんなもの？

免疫とは、細菌やウィルス、がん細胞などから自分の

体を守るシステムのことです。本来は、自分自身を攻撃

しないような仕組みがあります。

免疫のシステムが、間違って、自分自身を敵と見なして

攻撃してしまうことを、自己免疫反応と呼びます。

関節リウマチは、自分の滑膜組織に自己免疫反応を起こし

その炎症で、関節が腫れて、骨が破壊される病気です。

ナチュラル

キラー細胞

ヘルパーT細胞(司令官）

B細胞 キラーT細胞

（特殊部隊）

顆粒球

マクロファージ（偵察部隊）

この目印を持った○○を攻撃せよ

抗原(細菌、ウィルス、がん細胞など）

敵の情報

攻撃命令

異物発見

攻撃

樹状細胞

（伝令係）

貪食

形質細胞（ミサイル部隊）

免疫のしくみ（自然免疫と獲得免疫）

貪食

病原体の発見と初期攻撃

病原体への集中攻撃

自然免疫 獲得免疫

抗体

（ミサイル攻撃）

B細胞 キラーT細胞

（特殊部隊）

ヘルパーT細胞(司令官）

自己抗体産生

リウマチ因子（RF)

抗CCP抗体

自己と類似した異物

攻撃命令

樹状細胞

（伝令係）

形質細胞（ミサイル部隊）

関節リウマチの発症機序とは？ 自己免疫

環境因子；70-80%

歯周病

喫煙

腸内細菌

ウィルス感染、細菌感染

シリカ、化学物質、

性ホルモン（エストロゲン）

遺伝因子；20-30%

HLA-DRB1*0405（日本人)

*0401，*0101,*0404

PADI4など

抗CCP抗体産生

菌体成分

DNA

シトルリン化蛋白の産生

B細胞 キラーT細胞

（特殊部隊）

ヘルパーT細胞(司令官）

自己抗体産生

リウマチ因子（RF)

抗CCP抗体

攻撃命令

形質細胞（ミサイル部隊）

関節リウマチの発症機序とは？ 自己免疫

環境因子；70-80%

歯周病

喫煙

腸内細菌

ウィルス感染

シリカ、

性ホルモン（エストロゲン）

遺伝因子；20-30%

HLA-DRB1*0405（日本人)

*0401，*0101,*0404

PADI4など

自分自身の体を攻撃

＝自己免疫疾患

シトルリン化蛋白の産生

関節リウマチと歯周病

関節リウマチ患者さんでは歯周病の方が多い

歯周病の病原体に対する血清抗体価の上昇

歯周病治療で関節リウマチの活動性が改善する

歯周病菌の中のPorphyromonas gingivalisは、シトルリン化酵素であるpeptidylarginine deiminase(PAD)を発現し、抗CCP抗体の対応抗原の１つであるヒトのα-enolaseを

シトルリン化する。

遺伝的要因と喫煙によるRAの発症リスク

Arthritis research and therapy,2012, 14,R19

喫煙（+） 喫煙（-）

SE(+)；HLA-DRB1のshared epitopeを持つ人

SE(+)

SE（-）

喫煙（+） 喫煙（-）

SE(+)

SE（-）

ACPA（+）患者 ACPA（-）患者

遺伝的素因がある抗CCP抗体陽性者が

喫煙をするとRAになる確率は20倍以上

(Arthritis Rheum 50,380-386,2004)

サイトカインとは

サイトカインとは、免疫システムの細胞から分泌される

蛋白質で、特定の細胞に情報を伝えるものをいう。

関節リウマチで重要な役割を果たすサイトカインは、

IL-1,IL-6,TNF-αなどがあります。

攻撃命令

IL-6

TNF-α TNF-α

IL-6

関節リウマチ症状の発生機序

ヘルパーT細胞(司令官）

樹状細胞

（伝令係）

B細胞 マクロファージ

軟骨細胞 滑膜線維芽細胞 骨

破骨細胞

TNF-α、INF-γ、IL-2 IL-6

MMP3

TNF-α、IL-1、IL-６ IL-6

RANKL RANK

RANKL

軟骨破壊

関節裂隙狭小化 関節の腫れ、疼痛

関節の炎症

骨吸収

骨破壊

サイトカインと全身への影響

肝臓

脂肪細胞

筋肉

血管

脳

骨

TNF-α, IL-6

IL-6

TNF-α, RANKL

Dkk-1

TNF-α, IL-1

TNF-α

IL-6, IL-1

TNF-α, IL-6

免疫複合体 動脈硬化

骨粗鬆症 インスリン抵抗性

CRP,SAA上昇

抑鬱状態

発熱

アミロイドーシス

心筋梗塞

糖尿病の悪化

骨折

閉経後の女性の骨粗鬆症の有病率

閉経後女性1127例

閉経後女性RA患者524例

524例のうちステロイド投与

の使用歴がない患者

RA患者の生命予後

Wolfe F et al, Arthritis Reum 1994;37:481

生存確率

登録後年数

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 5 10 15 20 25

米国女性

米国男性

ＲＡ女性

ＲＡ男性

N=886

平均10歳寿命が短い

関節リウマチの診断は

どのようにして行われるのか？

血液検査

画像検査

分類基準

活動性の評価

血液検査

検査名 正常値 特徴 上昇する疾患

リウマトイド因子（RF)

１５Iu/ml＞ 変性したヒト免疫グロブリン（IgG)

に対する自己抗体。

関節リウマチ患者の約70％で陽性

になる。数値が高いほど重症の傾向あり。

関節リウマチ、シェーグレン症候群、SLE、血管炎、肝炎、

健常人にも数%の方で陽性例あり

抗シトルリン化ペプチド抗体

（抗CCP抗体）

4.5U/ml>

RFに比べ発症早期から陽性にな

る。陽性の場合、将来関節リウマチを発症するリスクになる

高値では関節破壊が進みやすい

関節リウマチ、（SLE）

赤沈

（ESR)

女性 20mm/h>

男性 10mm/h>

試験管の中で1時間に赤血球が沈

下する速度により炎症反応をみる検査です。

感染症、貧血、関節リウマチなど炎症をきたす様々な疾患

CRP 0.1mg/dL> 体内に炎症や組織破壊があるときに上昇します。IL-6の上昇が肝臓へ働きCRPが産生されます。

感染症や関節リウマチなど炎症を来す様々な疾患

マトリックスメタロプロテアーゼ-3 （MMP-3）

女性 59.4>

男性 121>ng/ml

滑膜細胞から分泌される蛋白分解酵素で、軟骨などを溶かし、骨破壊の進みやすさと関連する。

関節リウマチを含み、滑膜に炎症を来す疾患

炎症反応

関節リウマチの診断基準(ACR1987年）

１．少なくとも1時間以上持続する朝のこわばり(6週以上持続)

２．3個以上の関節の腫脹(6週以上持続)

３．手関節、中手指節関節、近位指節関節の腫脹(6週以上持続)

４．対称性関節腫脹(6週以上持続)

５．手・指のX線の変化

６．皮下結節（リウマトイド結節）

７．リウマトイド因子陽性

以上７項目中4項目以上を満たすものをRAと診断する。

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

発症後経過年数

0

20

40

60

80

100

関節破壊

（％）

進行が最も早い

実際の変化

従来の予測

RA発症後の関節破壊の進行度

早期診断・早期治療が大切

Window of Oppotunity

発症後経時年数

関節破壊進行

0 1 2 3 4 5 6 7 8

関節リウマチの関節破壊の進行 進行の早い人

進行の遅い人

治療スタート

関節破壊の進行の早い人ほど、早期にきちんとした治療が必要

診断時に骨びらんが多数あるほど、

その人は関節破壊の進行が早い

診断時の骨びらんの数

発症後経時年数

関節破壊進行

0 1 2 3 4 5 6 7 8

関節リウマチの関節破壊の進行 進行の早い人

進行の遅い人

治療スタート

治療の遅れは、関節破壊の進行につながるためより早期の診断と治療が必要です。

RAの早期診断はなぜ必要か？

RAは治療は早期ほど効きやすい。

活動性が高い状態が続くと、関節破壊の進行や 生命予後の悪化を招く。

治療薬の進歩により、早期治療で寛解になる可能性が出てきている。

関節炎で受診した様々な患者さんから、RAを早く診断し、治療を導入することが求められている。

ACR/EULAR 関節リウマチ分類基準 2010

１つ以上の腫脹関節 腫脹または圧痛のある関節数

大関節１か所 0

大関節の2～10か所 1

小関節の1～3か所 2

小関節の4～10か所 3

最低１つの小関節を含む11か所以上 5

血清反応

RF、抗CCP抗体の両方が陰性 0

RF、抗CCP抗体のいずれかが低値陽性 2

RF、抗CCP抗体のいずれかが高値陽性 3

罹病期間

6週未満 0

6週以上 1

炎症反応

CRP、ESRの両方が正常 0

CRP、もしくはESRのいずれかが異常高値 1

関節炎の原因となる他疾患除外

【小関節】：MCP, PIP,1stIP,2-5 MTP,手首 【大関節】：肩、肘、膝、股、足首 OAとの鑑別のため、DIP、1stCMC、1stMTPは除外する。 最低1つの小関節を含む11関節以上には顎関節、肩鎖関節、胸鎖関節など含めることができる。 【血清反応】 低値陽性：正常上限から正常上限の3倍 高値陽性：正常上限の3倍以上 【罹病期間】 評価時に腫脹、圧痛関節のうち、患者申告する罹病期間。 【炎症反応】 陽性基準は施設毎の正常値を超える場合

新分類基準での検討

6点以上でRAと分類

鑑別 難易度

鑑別診断

高

1.ウイルス感染に伴う関節炎（パルボウイルス、風疹ウイルスなど） 2.全身性結合組織病（シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、 混合性結合組織病、皮膚筋炎・多発性筋炎、強皮症） 3.リウマチ性多発筋痛症 4.乾癬性関節炎

中

1.変形性関節症 2.関節周囲の疾患（腱鞘炎、腱付着部炎、肩関節周囲炎、滑液包炎など） 3.結晶誘発性関節炎（痛風、偽痛風など） 4.血清反応陰性脊椎関節炎（反応性関節炎、掌蹠膿疱症性骨関節炎、強直性脊椎炎、炎症性腸疾患関連関節炎） 5.全身性結合組織病（ベーチェット病、血管炎症候群、成人スチル病、結節性紅斑） 6.その他のリウマチ性疾患（回帰リウマチ、サルコイドーシス、RS3PEなど） 7.その他の疾患（更年期障害、線維筋痛症）

低

1.感染に伴う関節炎（細菌性関節炎、結核性関節炎など） 2.全身性結合組織病（リウマチ熱、再発性多発軟骨炎など） 3.悪性腫瘍（腫瘍随伴症候群） 4.その他の疾患（アミロイドーシス、感染性心内膜炎、複合性局所疼痛症候群など）

早期関節リウマチ鑑別診断リスト 日本リウマチ学会HPより

関節エコー検査

滑膜肥厚

正常

骨びらん

関節炎

関節エコー検査

関節包

靱帯

カラードップラー法(血流シグナル)

関節炎の強さ

高い

低い

将来の骨破壊の進行

関節エコー検査

パワードップラー≧Grade２

関節破壊のリスクがある

＝

関節破壊の可能性は

低い

１．炎症による病的な血管新生の促進により健常者 では検出されない血流シグナルを捉えている ２. リアルタイムで注目する関節腔内の炎症状態を 観察、把握することが可能 ３．診断および治療の補助として有用 ４．炎症マ－カ－（CRP,ESR)が陰性でも疼痛や腫脹など の臨床所見とともに血流シグナルが検出される 例も多く ５．診察だけではわからない関節内の変化を いち早く捉えることができ早期診断に有益である。

パワードップラー関節エコーの特徴

関節リウマチの診断

2010年RA分類基準

PDグレード 2 or 3の

血流シグナルを有する滑膜炎

RAと分類

N=14

非RAと分類

N=29

RAと分類

N=26

最終診断

RA 22例

非RA 4例

最終診断

RA 14例

非RA 0例

最終診断

RA 1例

非RA 28例

感度 97.3 %

特異度 87.5 %

陽性予測値 90.0 %

陰性予測値 96.6 %

正確度 92.8 %

Yes

N=26

No

N=43

Yes No

Kawashiri SY et.al. Mod Rheumatol 2012

ＤＡＳ28による、疾患活動性のチェック

これらの評価を総合して算出します。

医師が患者さんの28関節を触診して、 ●圧痛関節数 ●腫脹関節数 を調べます。

目盛りのついたスケール（ＶＡＳ）を使って、自分の体調や全身状態を評価いただきます。

血液検査で、 炎症の程度を調べます （ＥＳＲまたはＣＲＰ）。

医師による関節の評価

患者さんご自身による全般評価

血液検査

４）－３

疾患活動性の評価

指標 SDAI CDAI DAS28 Boolean

圧痛関節数 (0～28) ○ ○ ○ ≦1

腫脹関節痛 (0～28) ○ ○ ○ ≦1

患者による全般評価(0-10) ○ ○ ○

(0-100)

≦1

医師による全般評価(0-10) ○ ○

CRP ○ (○≦1)

ESR ○

高疾患活動性 >26 >22 ≧5.1 -

中疾患活動性 26以下 22以下 5.1>,>3.2 -

低疾患活動性 11以下 10以下 3.2≧ -

臨床的寛解 3.3以下 2.8以下 2.6> 上記全て

SDAI＝Simplified Disease Activity Index, CDAI=Clinical Disease Activity Index

DAS28、SDAI、CDAIの評価

ESR 60 mm/hr CRP 3.24 mg/dl 患者VAS 60 mm 医師VAS 65 mm DAS28(ESR4) 5.96 SDAI=10+3+6+6.5=25.5 CDAI=10+3+3.24+6+6.5=28.74

ESR 40 mm/hr CRP 1.20 mg/dl 患者VAS 40 mm 医師VAS 55 mm DAS28(ESR4) 4.54 SDAI=4+1+1.2+4+5.5=15.7 CDAI=4+1+4+5.5=14.5

ESR 20 mm/hr CRP 0.34 mg/dl 患者VAS 10 mm 医師VAS 20 mm DAS28(ESR4) 3.03 SDAI=2+1+0.34+1+2=6.34 CDAI=2+1+1+2=6.0

高疾患活動性 中疾患活動性 低疾患活動性

×10

○ 3

× 4

○ 1 × 2

○ 1

ACR/EULAR 新寛解基準の定義

日常診療における寛解

Booleanによる定義

腫脹関節数、圧痛関節数、患者による全般評価の全てが１以下を満たす

疾患活動性指標による定義

CDAI≦2.8

臨床試験における寛解

Booleanによる定義

腫脹関節数、圧痛関節数、患者による全般評価、CRPの全てが１以下

疾患活動性指標による定義

SDAI≦3.3

リウマチの治療

治療薬について

治療目標について

治療の効果判定法

1950年代以前 痛み止めしかなかった

1980年代後半 効果的な抗リウマチ薬の登場

1987年 ACRのRA診断基準

1990年代前半 抗リウマチ薬の早期治療の必要性の認識が高まる

しかし、この時代は、MTX導入まで平均5年（米国）経過

1995年 RAの活動性評価の指標（DAS28）が考案

1998年 抗TNFα阻害剤（エタネルセプト、インフリキシマブ）の登場

2000年 寛解が現実的な目標に

2002年 第46回日本リウマチ学会総会でRAの名称が『慢性関節 リウマチ』から『関節リウマチ』へ変更された。

アメリカリウマチ学会が治療ガイドライン作成

発症3か月以内に抗リウマチ薬を使用することを推奨

MTX無効例には抗TNFα製剤の導入

関節リウマチ治療の進歩

関節リウマチ治療の進歩 日本 EULAR/ACR

1998年 ETN,IFX 米国で承認

1999年 MTX承認

2000年 ETN 欧州で承認

2001年

2002年 ACRのRA治療の ガイドライン、ADA 承認

2003年 IFX承認

2005年 ETN,TAC 承認

2008年 TCZ,ADA 承認 ACR nonBio/Bio recommendation

疾患活動性が高ければMTX+Bio

2009年 RA新分類基準

Treat to Target (T2T), TCZ承認

2010年 ABT承認 RA新寛解基準（Boolean)

EULAR nonBio/Bio recommendation

2011年 MTX増量,GLM承認

2012年 ACR nonBio/Bio recommendation

2013年 CZP承認、Jack阻害薬承認

T2T Recommendationの治療アルゴリズム

低疾患活動性 低疾患活動性

の維持

寛 解 寛解の維持

1～3ヶ月ごとに

総合的疾患活動性指標を

用いて評価する

3～6ヶ月ごとに

疾患活動性を

評価する

活動性RA

代表的な治療目標

主要な治療目標

症状悪化の場合は

治療方針を見直す

症状悪化の場合は

治療方針を見直す

疾患活動性に応じて

治療方針を決定する

疾患活動性に応じて

治療方針を決定する

(Ann Rheum Dis 2010;69：631-637より引用しT2T Japan Steering Committeeが日本語版作成)

リウマチの治療の4本柱

基本療法； 患者さんが病気を理解し、日常生活を工夫する。関節への負担を減らす。

薬物療法； 早期に診断し、早期に抗リウマチ薬を開始する。

手術療法； 滑膜切除術、人工関節置換術、関節固定術など

リハビリテーション療法； 関節の変形や拘縮、筋力低下の予防に重要。

非ステロイド制炎症鎮痛薬(NSAIDs)

即効性があり、関節の痛みが軽快します。 他の治療で痛みが無くなれば、中止することが可能です。 免疫の異常を調節する作用はありません。

【主な副作用】 胃潰瘍、腎障害など

痛みを抑える 腫れを抑える 関節が壊れるのを抑える

効果が現れるまで

の時間

○ △ × 0.5-1時間

ステロイド薬

痛みを抑える 腫れを抑える 関節が壊れるのを抑える

効果が現れる までの時間

○ ○ △ 数日

・炎症を強力に抑える薬です。腫れと痛みが軽快します。 ・発症早期の炎症を早く抑えることで、将来の関節破壊の抑制効果も期待できます。 ・間質性肺炎や血管炎などステロイドが有効な合併症の治療 ・妊娠中も安全に使用可能です。

【主な副作用】 高血糖、高血圧、糖尿病、高脂血症、緑内障、胃潰瘍 長期使用で問題となる副作用；骨粗鬆症、動脈硬化、 感染症、

メトトレキサート（MTＸ）

・関節リウマチ治療の世界的な標準薬。 ・免疫を抑制して炎症を鎮め、関節が壊れるのを抑える効果もあります。高い効果がみられることから、第一選択薬の ＤＭＡＲＤｓとなっています。 ・重症な腎障害や間質性肺炎がある方や妊娠中は使えない。

【主な副作用】

・口内炎、吐き気、肝機能障害、血球減少、脱毛などは葉酸（フォリアミン）を補充すると予防できる。

・間質性肺炎

痛みを抑える 腫れを抑える 関節が壊れるのを抑える

効果が現れる までの時間

○ ○ ○ 2-8週間

① 長期にわたる優れた有効性（二次無効が少ない）

② 長期にわたる安全性

③ 重症の関節リウマチに対して優れた有効性

④ 重症の関節リウマチやMTX効果不十分な患者さんに対して、MTXと生物製剤、MTXと他の抗リウマチ薬の併用は、単剤での治療に比べて優れた効果を発揮する。

MTXがアンカードラッグに位置づけられる理由

MTX

生物

製剤 抗リウ

マチ薬

アンカー＝錨（いかり）

船を海底につなぎ止める重要な役割

試合を左右する重要な役割を果たしている人物

アンカードラッグ

関節リウマチ治療の中心的薬剤

他の薬剤と併用するときの基本薬

6mg/週で

開始

副作用危険因子(+) ・高齢者

・GFR<60ml/min

・肺病変(+)

・アルコール常飲者

・NSAIDsなど複数薬物

通常

予後不良因子(+) ・高活動性(非高齢)

・血清反応高値

・骨びらん(+)

・身体機能制限

・RF or CCP抗体陽性

・難治例(2年以上、他の

2剤以上のDMARD）

2-4mg/週で開始

漸増

適宜 葉酸併用

8mg/週で開始

適宜 葉酸併用

継続

効果減弱

8mg/週に増量

適宜 葉酸併用

継続

効果減弱

16mg/週まで

漸増

抗リウマチ薬併用

生物学的製剤

併用

MTXをアンカーと

した併用療法

治療目標

達成

効果不十分

4-8週間

4-8週間

治療目標

達成

効果不十分

4-8週間

4-8週間

MTXの投与開始量とその後の調節（MTX診療ガイドライン2011年版）

疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARDｓ）（MTX以外)

・免疫の働きを調節したり、免疫異常を改善して、 関節が壊れるのを抑えます。 ・人によって効き目が異なることが多く、 効果があらわれるのに、通常１～数ヵ月かかります。 ・はじめは効果があった人が途中から効かなくなる（エスケープ現象）ことがある。

疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARDs）

【主な副作用】 個々のお薬によって異なります。

次スライドを参照ください。

ディーマーズ

痛みを抑える 腫れを抑える 関節が壊れるのを抑える

効果が現れる までの時間

△ △ △ 1-数ヶ月

日本で使用可能なＤＭＡＲＤｓの種類と副作用 免疫調節薬 主な製品名 注意すべき副作用

金チオリンゴ酸ナトリウム シオゾール 皮疹、蛋白尿

オーラノフィン リドーラ 下痢・軟便

Ｄ-ペニシラミン

メタルカプターゼ 皮疹、蛋白尿、肝障害、血小板減少、自

己免疫疾患の誘発

イグラチモド ケアラム、コルベット 胃腸障害、肝機能障害

サラゾスルファピリジン アザルフィジンＥＮ 皮疹、発熱、肝障害

ブシラミン リマチル 皮疹、蛋白尿、黄色爪

アクタリット オークル、モーバー 皮疹

免疫抑制薬 主な製品名 注意すべき副作用

メトトレキサート（ＭＴＸ） リウマトレックス 間質性肺炎、骨髄障害、肝障害、口内炎

嘔気、脱毛

ミゾリビン プレディニン 高尿酸血症

レフルノミド

アラバ 肝障害、骨髄障害、下痢、感染症、間質

性肺炎

タクロリムス プログラフ 腎障害、高血圧、耐糖能異常

「診断のマニュアルとＥＢＭに基づく治療ガイドライン」（厚生労働省研究班）より改変

抗リウマチ薬の種類と分類

強力な抗リウマチ薬 有効率＞50%、関節破壊抑制効果(+) 免疫抑制作用(+)

マイルドな抗リウマチ薬 有効率25-40%、

関節破壊抑制効果(?)

特殊な抗リウマチ薬 血管炎や間質性肺炎などの

関節外症状に保険適応外で使用

リマチル

アザルフィジンEN

シオゾール

メタルカプターゼ

リウマトレックス

メトレート（MTX)

アラバ

プログラフ

イムラン

エンドキサン

ネオーラル

ブレディニン ミノマイシン

モーバー、オークル

カルフェニール

生物学的製剤

生物学的製剤

【主な副作用】

細菌感染症、結核、ウイルス感染、ニューモシスチス肺炎、帯状疱疹などの感染症

間質性肺炎、注射部位反応、インフュージョンリアクション（点滴時の血圧低下や発熱、皮疹など）

・バイオテクノロジー技術を用いて開発された最新の薬。 ・病気を引き起こす物質を標的とし、その働きを抑え、 関節リウマチの症状を改善し、関節破壊を抑制します。 ・開始後すぐに効果があらわれることが多く、約80%の 患者さんに有効です。 ・点滴や皮下注射のお薬です。

３）－１１

痛みを抑える 腫れを抑える 関節が壊れるのを抑える

効果が現れる までの時間

○ ○ ◎ 1-8週間

日本で使用されている生物製剤

一般名 エタネルセプト

ETN

アダムマブ

ADA

ｺﾞﾘﾑﾏﾌﾞ

GLM

ｲﾝﾌﾘｷｼﾏﾌﾞ

IFX

トシリズマブ

TCZ

アバタセプト

ABT

商品名 エンブレル ヒュミラ シンポニー レミケード アクテムラ オレンシア

作用 TNFα阻害剤 IL-6阻害 T細胞の活性化調節

MTX併用 併用が効果良 必須

投与経路 皮下注射 点滴

2時間

点滴

1時間

点滴

30分

投与間隔 週1or2回

自己注射○

2週に1回

自己注射○

4週に1回

自己注射×

初回投与後2,6週後、

以後8週毎

4週に1回 初回投与後2,4週後

以後4週毎

特徴 長期安定

感染少ない

妊娠中使用例

MTX併用

ないと効果不十分

即効性

Bio Freeの可能性

MTX非認容

例に単独で有効

発現まで3-

6ヶ月かかることもある

リコンビナント蛋白と

ヒトIgG-Fcの融合蛋白

リコンビナント蛋白と

ヒトIgG-Fcの融合蛋白 キメラ型抗体 ヒト化抗体 ヒト型抗体 ヒト型抗体

生物製剤の作用機序

ヘルパーT細胞(司令官）

樹状細胞

（伝令係）

B細胞 マクロファージ

軟骨細胞 滑膜線維芽細胞 骨

破骨細胞

TNF-α、INF-γ、IL-2 IL-6

MMP3

TNF-α、IL-1、IL-６ IL-6

RANKL RANK

RANKL

軟骨破壊

関節裂隙狭小化 関節の腫れ、疼痛

関節の炎症

骨吸収

骨破壊

オレンシア

レミケード

ヒュミラ

シンポニー

シムジア

エンブレル

アクテムラ

生物製剤の副作用 高

低 低 高

重症度

頻度

感染症

投与時反応

心不全の増悪

自己免疫疾患の誘発

悪性腫瘍？

臨床検査値異常

注射部位反応

生物製剤の市販後調査における感染症の発症

インフリキシマブ エタネルセプト アダリムマブ トシリズマブ アバタセプト

症例数 ５０００ 13894 7740 7901 7413

副作用発現例数 1401 3714 1857 3001 885

同発現率 28.0% 26.7% 24.0% 38.0% 11.9%

重篤な副作用発現例数

308 636 348 589 162

同発現率 6.2% 4.6% 4.5% 7.5% 2.2%

細菌性肺炎 108(2.2%) 174(1.3%) 104(1.3%) 118(1.5%) 32(0.4%)

間質性肺炎 25(0.5%) 81(0.6%) 53(0.7%) 35(0.4%) 16(0.2%)

ニューモシスチス肺炎 22(0.44%) 25(0.18%) 26(0.34%) 14(0.18%) 10(0.13%)

結核 14(0.28%) 10(0.08%) 9(0.12%) 5(0.06%) 4(0.05%)

生物学的製剤投与時の感染症予防対策

ワクチン接種は？ 肺炎球菌ワクチン

インフルエンザワクチン接種を検討

結核は？

病歴(家族歴、既往症)

胸部レントゲン、CT検査

ツベルクリン反応、クオンティフェロン

抗結核剤の予防投与

ニューモシスチス肺炎は？

高齢(≧65歳)、既存の肺病変

ステロイド(PSL6mg以上)、MTX

B型肝炎は？

HBｓ抗原、HBｓ抗体、HBｃ抗体

HBV-DNAの定期的な測定

→陽性時は核酸アナログ製剤の

投与を検討

ST合剤の予防内服

生物学的製剤の使用を考慮するケース

④抗リウマチ薬による治療経験がなくても、関節リウマチと診断されてから６ヵ月未満で、 病気の勢いが強く、関節の壊れるスピードが速いと予測される場合、ＴＮＦ阻害薬と ＭＴＸの併用による治療を考慮する。

抗リウマチ薬（DMARDs）治療歴がなくても、 生物学的製剤が使用できる場合があります。

関節リウマチ歴 6ヵ月未満

かつ

高疾患活動性 （DAS28-ESRで5.1超）

次の一つ以上に当てはまる

＋

□ ＲＦ陽性 □ 抗ＣＣＰ抗体陽性 □ 画像検査における骨びらん

生物製剤を早期に使用することを考慮する場合

３）－１３

治療目標は、何を目指せばいいの？

関節リウマチの病気の勢い（＝疾患活動性）は、ＤＡＳ28などの指標によりチェックすることができます。 この数値を定期的にチェックすることで、病気の状態を知り、治療効果を確かめることが できます。

４）－２

関節炎の強さ

高い

低い

将来の骨破壊の進行

関節エコー検査

パワードップラー≧Grade２

関節破壊のリスクがある

＝

関節破壊の可能性は

低い

RA治療における目標

臨床的寛解；関節の痛みや腫れがない状態を維持すること

構造的寛解； 関節破壊の進行を防止

機能的寛解；QOLの改善

社会的寛解； 働き続けることができる

生命予後の改善

Take Home Message

・MTXや生物製剤など効果的な薬の登場で、関節リウマチは

症状がなく（臨床的寛解）、関節破壊を起こさない（構造的寛解） 治療が実現できるようになった。

・その実現には、定期的に関節エコーやDASなどのツールを使い

病気の状態を総合的に評価して、医師と患者さんが治療法を

適切に見直し、より良い状態を維持することが重要です。