レグテクト錠 333mg - 医薬品医療機器総合機構...1.5.2 アルコール依存症についてアルコール依存症候群（アルコール依存症）は、精神作用物質に対する依存症候群の1

レグテクト錠 333mg

に関する資料

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NS-11 1.4 特許状況 Page 1

1.4 特許状況

該当なし。

NS-11 1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯 Page 1

目次 1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯 ............................................................................................ 2

1.5.1 起原又は発見の経緯 ................................................................................................................ 21.5.2 アルコール依存症について .................................................................................................... 21.5.3 外国における開発の経緯 ........................................................................................................ 31.5.4 国内における開発の経緯 ........................................................................................................ 31.5.5 試験成績の概要 ........................................................................................................................ 6

1.5.5.1 品質に関する試験 ............................................................................................................ 61.5.5.2 非臨床試験 ........................................................................................................................ 61.5.5.3 臨床試験 ............................................................................................................................ 8

1.5.6 特徴及び有用性 ...................................................................................................................... 101.5.7 承認申請 .................................................................................................................................. 101.5.8 申請効能以外の開発について .............................................................................................. 10


1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯

1.5.1 起原又は発見の経緯

アカンプロサートカルシウム（開発記号NS-11）1

はアセチルホモタウリンのカルシウム塩のこ

とであり、フランスのメラム社で新規に合成されたホモタウリンの誘導体である（図 1.5.1-1）。

図 1.5.1-1 アカンプロサートカルシウムの化学構造式

ホモタウリンは、脳内の主要な抑制性神経伝達物質である γ-アミノ酪酸（GABA）と構造上の

類似性を有し、GABA 受容体に対する結合活性を有する。ホモタウリンは血液脳関門を通過しな

いため、脳内移行を可能とした化合物の創製を目指したところ、ホモタウリンをアセチル化し、

カルシウム塩としたアカンプロサートカルシウムが見出された。

本薬も当初はホモタウリンと同様に GABA 様作用を有する薬物として、アルコール（エタノ

ール）の離脱症状の改善効果が期待されていた。しかしながら、動物試験において本薬のエタノ

ール自発摂取抑制作用が確認され、アルコール離脱症状の治療薬とは異なる薬理学的分類の新規

化合物として、本薬を断酒の維持を目的とした新たなアルコール依存症治療薬として開発するに

至った。

1.5.2 アルコール依存症について

アルコール依存症候群（アルコール依存症）は、精神作用物質に対する依存症候群の 1 つであ

る。飲酒行動が身体的、行動的及び認知的に、本人にとって価値ある他の行動より高い優先度を

持つようになる。アルコールを使用したいという、しばしば非常に強く、時には抵抗できない欲

望が本質的な特徴である。

アルコールによる耐性形成は、初期には緩徐な進行であるが、常用に伴い際限なく増強する。

この耐性獲得により飲酒量が増大し、次第に自ら抗しがたい飲酒欲求が生じ、身体的及び精神的

依存が形成され、さらなる耐性増強・飲酒量増大へ発展し、飲酒行動の自己制御不能という悪循

環となる。

アルコール依存症の最終的な治療目標は、飲酒中心の生活から脱却して健康的な家庭生活や社

会生活を取り戻すことである。

アルコール依存症の一般的な治療は 4 つのステージ（1. 導入期、2. 解毒期、3. リハビリテーシ

ョン前期、4. リハビリテーション後期）に分けられるが、患者の状態や治療環境等により治療ス

テージが重なることもある。

1本申請資料中のアカンプロサートカルシウムの略称としてのアカンプロサート、NS-11、レグテクト

錠などの記載は、すべてアカンプロサートカルシウム及びその製剤を指している。


アルコール依存症の治療では、本人の主体的な取組みが必須であるため、導入期では治療への

動機付けや病気であることの否認への対処が重要となる。

解毒期では、アルコールの慢性中毒に対する治療が行われる。主に、離脱症状に対する治療で

あり、多くは入院治療で、断酒を開始し、抗けいれん薬や抗不安薬などの薬物療法が行われる。

並行して、身体及び精神科合併症の治療も行う。

解毒期でアルコールからの離脱ができると、リハビリテーション期として前期は主に入院で、

後期は退院後のアフターケアとして、断酒を継続するための心理社会的治療を行う。この間の薬

物療法としては、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼ阻害薬である抗酒剤のみで、精神依存を対

象とした薬物は国内で承認されていない。

1.5.3 外国における開発の経緯

メラム社は本薬の腸溶錠を世界で初めてフランスで申請し、1987 年にアルコール依存症患者に

おける断酒維持を適応とした承認を取得した（販売名 Aotal®）。その後、メラム社は本剤のフラ

ンスを除く全世界の開発権をフランスのリファ社に供与し、さらに Aotal®の販売権も譲渡した。

リファ社は複数の臨床薬理試験に加え、欧州で第II相試験（Pelc II、Paille試験）及び第III相試

験（PRAMA、BENELUX、Ladewig、Poldrugo、Tempesta、UKMAS、Barrias、Besson、Lesch試

験）を実施し、本剤のプラセボに対する優越性を確認し、1994年に欧州で承認を取得した（販売

名：Campral®）。さらに米国でも第III相試験（US96.1 試験）を実施し、2004 年に承認を取得し

た 2

現在、その他の地域も含め、本剤は世界の 28ヵ国で承認され、24 ヵ国で販売されている。

。

1.5.4 国内における開発の経緯

日本新薬株式会社（日本新薬）は 2003 年にメルクサンテ社 3

国内の臨床試験を開始するにあたり、医薬品医療機器総合機構と相談を行っ

た。相談では、試験デザインに関する助言を得た。さらに、の

については、本薬の及びをする上でのは国内で実施す

る必要があるとの助言を受けたことを踏まえ、国内で第 I～III 相の臨床試験を実施した。

との間で日本における本剤の開発

契約を締結し、本剤の開発に着手した。

第 I 相では、健康成人に対する単回経口投与試験（ NS11/P1/01）と反復投与試験

（NS11/P1/02）を実施し、薬物動態（用量依存性、食事の影響を含む）及び忍容性を確認した。

さらに、アルコール依存症患者では高齢者が多く、本剤が腎排泄であることにも考慮し、健康高

齢者（65 歳以上）における反復経口投与試験（NS11/P1/03）を実施し、高齢者での薬物動態及び

忍容性を確認した。

第 II 相では、アルコール依存症患者を対象に、プラセボ対照単盲検探索的試験（投与期間 24

週間+Follow-up 期間 2 週間）（NS11/P2/01）を実施し、プラセボ、低用量（1332 mg/日）、高用

量（1998 mg/日）における有効性及び安全性について検討し、推奨用量に関する情報を得た。

2承認取得時の申請者名はリファ社を吸収したメルクサンテ社（米国での販売会社はフォレスト社）。 3現在、メルクセローノ社の傘下会社。


第 II 相試験終了後、相談を行い、試験デザインに関して得た助

言を踏まえ第 III 相試験を開始した。

第 III 相では、アルコール依存症患者を対象に、プラセボ対照二重盲検比較試験（投与期間 24

週間+Follow-up 期間 24 週間）（NS11/P3/01）を実施し、完全断酒率を指標に、NS-11（1998 mg/

日）のプラセボに対する優越性を検証した。

さらに、医薬品追加相談を経て医薬品申請前相談を実施し、その助言に従って、申請資料を作

成した。

以上の試験成績及び海外の成績を用いて、医薬品製造販売承認申請（本申請）を行うこととし

た。

日本新薬における開発状況を中心とした経緯図を図 1.5.4-1に示す。

なお、本剤の開発については、厚生労働省から「未承認薬・適応外薬の開発の要請について」

（平成 22年 5 月 21 日）により開発要請を受けている。

NS-11

1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯

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図 1.5.4-1 開発の経緯図

海外試験（「20 年以前」を含む）、国内試験、＊ニトロソ化を検討した試験（参考資料）、#海外の臨床試験（参考資料）


1.5.5 試験成績の概要

1.5.5.1 品質に関する試験

製剤の規格及び試験方法については、で設定された規格及び試験方法を参考と

し、日本新薬で試験を実施し、その結果に基づき設定した。製剤の安定性試験は、ICH ガイドラ

インに従った。長期保存試験（24 箇月）、及び加速試験（6 箇月）の成績より、本剤の有効期間

を「室温箇月間」とした。なお、長期保存試験は継続中であり、その結果に基づき有効期間

を延長する予定である。

原薬はにされており、原薬の規格及び試験方法は、

の規格及び試験方法をした。また、リテスト期間はの試験結果に基づき 36

箇月とした。

1.5.5.2 非臨床試験

医薬品製造販売承認申請書添付資料の作成にあたっては、各国の申請で使用した試験資料に加

え、必要に応じて薬効薬理、安全性薬理、薬物動態及び毒性の各項目で一部の試験を日本新薬が

新たに実施又は委託し、これらの知見に公表文献情報を加えて非臨床試験を構成した。なお、本

薬には代謝物や不純物がなく、これらに関した試験は実施していない。

（1）薬理試験

薬効薬理の in vitro 試験については、中枢神経系に対する作用として、ラット大脳皮質初代培

養神経細胞を用い、アルコール（エタノール）持続曝露後のグルタミン酸作動性神経活動に対す

る影響を検討した。その結果、エタノール持続曝露（100 mmol/L、4 日間）した神経細胞におい

て、本薬はグルタミン酸刺激誘発性の細胞障害を 0.3 μmol/L から抑制し、その IC50 値は 0.731

μmol/L（95%信頼区間：0.492～0.969 μmol/L）であった。その一方で、グルタミン酸受容体サブ

タイプを始めとする各種神経伝達物質受容体、神経伝達物質トランスポーター並びにイオンチャ

ネルに対するリガンド結合実験等では、直接的な作用は認められなかった。

薬効薬理の in vivo 試験については、海外で実施されたラットのエタノール自発摂取抑制作用

（25 mg/kg の反復経口投与で有効）に加え、マウスの条件づけ場所嗜好性試験を新たに実施した。

その結果、本薬は 30 及び 300 mg/kg の単回経口投与でエタノールの報酬効果を用量依存的に抑

制した。

副次的薬理に該当する試験は実施していない。

安全性薬理については、海外で実施された一般薬理試験（参考資料）に加え、経口投与による

中枢神経系、呼吸系及び心血管系に対する影響を検討するため、医薬品の安全性に関する非臨床

試験の実施の基準（GLP）適用下にて新たに安全性薬理コアバッテリー試験を実施した。なお、

心臓に対する影響に関連したヒト ether-a-go-go 関連遺伝子（hERG）電流や心筋活動電位波形

（APD）、並びに一部の中枢作用については海外で実施された試験（GLP 試験）を使用した。結

果は、下痢などの消化器症状以外に中枢を含めた全身に注意すべき事象は認められなかった。

薬力学的薬物相互作用について、海外で実施された試験の結果より、抗不安薬や抗うつ薬など

の各種中枢作用薬や抗酒薬の作用に対して本薬の影響は認められていないことを確認した。


（2）薬物動態試験

本薬の薬物動態については、海外で実施された試験から、吸収、分布、代謝、排泄及びタンパ

ク結合率をマウス、ラット、ウサギ及びイヌ、並びにヒトで評価した。薬物動態試験は標識体及

び非標識体を用いて行われ、生体内に非標識体を投与した場合では、血漿及び尿中のアセチルホ

モタウリンを測定した。また、安全性試験時に実施したトキシコキネティクスに関する試験の成

績を収集した。

本薬を単回経口投与した後のバイオアベイラビリティは雄性ラットで 7～16%、雄性イヌ（カ

プセル投与時）で 13.4～60.8%であった。雄性ラット及び雄性イヌにアカンプロサートを反復経

口投与した後の血漿中濃度推移は、単回投与時と類似していた。ラットに本薬の 35S 標識体を経

口投与した後の組織中放射能濃度は肝臓及び腎臓、リンパ節並びに骨髄で高く、脳への放射能の

分布も認められた。また、アセチルホモタウリンと解離した後のカルシウムは主に骨に分布し、

アセチルホモタウリンと異なる体内動態を示すと考えられた。各種動物及びヒトにおける本薬の14C 標識体の血漿タンパク結合率は 4%未満と低かった。妊娠ラットにおける羊水、胎盤及び胎児

中の放射能濃度は血漿中より低く、本薬の胎盤・胎児移行性は低かった。本薬の 14C 標識体を各

種動物及びヒトに投与した後の血漿、尿及び糞中から代謝物は検出されず、本薬は代謝を受けな

いと考えられた。ラット及びイヌに経口投与した後の放射能の主な排泄経路は糞中であり、経口

及び静脈内投与した後の尿中排泄率から比較した吸収率は、ラットで 23～27%、イヌで 34～39%

であった。静脈内投与後、速やかに尿中に排泄されることから、糞中排泄された放射能の多くは

未吸収のものと考えられた。また、授乳中の雌性ラットに経口投与した後の乳汁中放射能濃度は

血漿と同等又はそれよりも高く、乳汁への移行が認められた。

さらに、Caco-2 細胞を用いた in vitro 透過実験を新たに実施した。その結果、本薬は P 糖タン

パク質（P-gp）の基質ではないこと及び P-gp に対する阻害作用を有しないことが確認され、P-gp

基質薬物と相互作用を起こす可能性は低いと考えられた。

（3）毒性試験

毒性試験については、海外で実施された試験を評価資料として採用した。さらに、本剤は 1 ヵ

月を超える服用が想定されることから、医薬品毒性試験法ガイドラインに基づき、イヌの反復投

与（39 週）毒性試験（GLP）を新たに実施した。また、その他の試験として nitrosation assay

procedure 試験を新たに実施し、酸性条件下で本薬からニトロソ化合物の生成が認められないこと

を確認した（GLP 適応外、参考資料）。

経口単回投与試験における LD50はマウスで 8370 mg/kg、ラットで 6160 mg/kg であった。ウサ

ギ及びイヌ（用量漸増）では死亡例がなく、概略の致死量はウサギで 600 mg/kg超、イヌで 5000

mg/kg 超であった。反復投与毒性試験では、単回投与と同様にラット、イヌ及びサルへの経口投

与で軟便、下痢便などの便性状の変化が認められた。その他の所見も含めて、いずれも休薬によ

り良好な回復性を示した。また、カルシウム塩である本薬の大量投与では、ラット及びイヌでは

血中及び尿中カルシウムが増加し、ラットでは、腎臓などの器官・組織に石灰沈着に伴う腎尿細

管変性のような器質的変化が認められた。各試験における無毒性量は、ラットの 3 ヵ月間試験で


2400 mg/kg、26 週間試験で 320 mg/kg未満であり、イヌの 4週間試験で 750 mg/kg未満、26 週間

試験で 250 mg/kg未満、39 週間試験で 80 mg/kgであった。

遺伝毒性に関しては、復帰突然変異試験及び染色体異常試験においては陰性を示した。一方、

遺伝子突然変異試験では、代謝活性化系の非存在下において用量依存性のない弱陽性を示したが、

マウス小核試験では陰性であった。遺伝子突然変異試験において臨床用量での曝露量より高濃度

で擬陽性を示したものの、他の遺伝毒性試験では陰性を示したこと、マウス及びラットのがん原

性試験において本薬投与に関連した腫瘍の発生が認められていないことから、本薬は生体内で遺

伝毒性を示す可能性は低いと判断した。

マウス及びラットのがん原性試験では、本薬投与に起因した腫瘍の発生は認められなかった。

生殖発生毒性試験において、マウスにおける母動物の生殖能、胚・胎児及び出生児に対する無

毒性量はいずれも 2400 mg/kg、ラットにおける親動物の一般毒性に対する無毒性量は雄で 225

mg/kg、雌で 1000 mg/kg、親動物の生殖能、胚・胎児及び出生児に対する無毒性量はそれぞれ

1000 mg/kg であった。胚・胎児発生に関する試験では、母動物の一般毒性及び生殖能、胚・胎児

に対する無毒性量はマウス及びラットでそれぞれ 2400 及び 2000 mg/kg であった。また、ラット

を用いた胚・胎児発生に関する試験では、本薬はエタノールによる胚・胎児毒性を増強させず、

本薬による催奇形性も認められなかった。New Zealand White ウサギを用いた試験での無毒性量

は、母動物の一般毒性で 300 mg/kg、母動物の生殖能並びに胚・胎児で 1000 mg/kgであった。出

生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関しては、母動物の一般毒性及び生殖能並びに出生児

に対する無毒性量はいずれもマウスでは 2400 mg/kg、ラットでは 2000 mg/kgであった。

依存性に関しては、薬物自己投与試験、薬物弁別試験並びに条件づけ場所嗜好性試験を検討し

た公表文献情報から、本薬は精神依存形成能を有さないと判断した。

1.5.5.3 臨床試験

国内の臨床試験として、第 I 相試験 3 試験（NS11/P1/01、NS11/P1/02、NS11/P1/03）、第 II 相

試験（NS11/P2/01）及び第 III 相試験（NS11/P3/01）を実施した（全て評価資料）。

（1）第 I 相単回投与試験（NS11/P1/01）

健康若年成人男性を対象に、NS-11 を 333、666、1332 及び 1998 mg/回、単回経口投与したと

きの安全性及び薬物動態を検討した。

本剤を絶食時に経口投与すると、Cmax は用量に比例せず高用量において吸収（又は溶出）速度

が低下する傾向が認められたものの、吸収率は用量に依存せず一定であった。安全性については、

臨床上問題となる所見を認めず、1回 1998 mgまでの安全性を確認した。

（2）第 I 相反復投与試験（NS11/P1/02）

健康若年成人男性を対象に、NS-11を 666 mg（333 mg×2 錠）/回、朝昼夕食後 3 回、7日間反

復投与したときの安全性及び薬物動態を検討した。

反復投与期間中の各投与前の血漿中濃度は 2 日目よりほぼ一定となり、24 時間ごとの尿中排泄

率も、血漿中濃度と同様に反復投与 2 日目からほぼ一定であったことより、体内動態は速やかに


定常状態に達したものと推測した。反復投与 6 日目及び 8 日目（最終投与）での薬物動態パラメ

ータ値に実測値と予測値の間で差は認められなかった。また、反復投与終了後の累積尿中排泄率

は初回投与時とほぼ一致したことから、本剤の反復投与による体内動態の変動はないものと判断

した。

安全性については、NS-11 群で下痢、腹痛がプラセボ群に比して高頻度に認められ、異常便も

観察されたが、これらの胃腸障害は軽度、非重篤、無処置で回復し、臨床上問題となる所見では

なかった。その他安全性で臨床上問題となる所見はなかった。

（3）高齢者を対象とした第 I 相反復投与試験（NS11/P1/03）

健康高齢男性を対象に、NS-11を 666 mg（333 mg×2 錠）/回、朝昼夕食後 3 回、7 日間反復投

与したときの安全性及び薬物動態を検討した。

初回投与後の血漿中濃度は、非高齢者での反復投与試験の結果に比べて高く推移した。血漿中

濃度は反復投与開始 3日目よりほぼ一定となり、24時間ごとの尿中排泄率は反復投与開始 3 日目

からほぼ一定となったことより、体内動態は定常状態に達しているものと推察した。反復投与終

了後の累積尿中排泄率は初回投与時とほぼ一致したことから、本剤の反復投与による体内動態の

変動はないものと判断した。

安全性については、NS-11 群で下痢等の胃腸障害がプラセボ群に比して高頻度に認められた。

これらの胃腸障害はいずれも軽度、非重篤で、治験薬の継続投与は可能であった。全て無処置で

回復しており、本剤の使用を制限するような安全性上の問題は認められなかった。その他臨床上

問題となる所見は認められなかった。

（4）第 II 相探索的試験（NS11/P2/01）

アルコール依存症患者を対象に NS-11 1332 mg/日、1998 mg/日又はプラセボを 24 週間投与して、

有効性及び安全性の探索的検討を行った。

有効性（完全断酒率）に関して、1998 mg/日群はプラセボ群より高い値を示した。また、1998

mg/日群とプラセボ群の差は、2週間の Follow-up期間においても持続した。

安全性に関して、臨床上問題となる所見は認められず、アルコール依存症患者における 1332

mg/日及び 1998 mg/日 24 週間投与の安全性を確認した。

薬物動態に関して、治験薬投与期間中の血漿中濃度は、個体間変動が大きいが、被験者の多く

は期間中ほぼ一定の濃度を保っていた。1332 mg/日群と 1998 mg/日群の平均血漿中濃度を採血時

期毎に比較したが、個体間変動が大きいため群間の差は明らかでなかった。しかし、投与量補正

して対数変換した血漿中濃度に群間で有意差がないことから、血漿中濃度は、投与量と共に増加

するものと推察した。

（5）第 III 相比較対照試験（NS11/P3/01）

アルコール依存症患者を対象に、NS-11 1998 mg/日又はプラセボを 24週間投与した時の NS-11

のプラセボに対する優越性を検証するため、プラセボ対照二重盲検並行群間比較試験を行った。


有効性に関して、主要評価項目の完全断酒率はプラセボ群 36.0%（59/164 例）及び NS-11 群

47.2%（77/163 例）であり、NS-11 群がプラセボ群に比較して有意に高い値を示し（P=0.0388、χ2

検定）、NS-11 のプラセボに対する優越性が検証した。

安全性に関して、有害事象発現率はプラセボ群 68.3%（112/164 例）、NS-11 群 77.9%

（127/163 例）、副作用発現率はプラセボ群 13.4%（22/164 例）、NS-11 群 17.2%（28/163 例）で

あった。主な有害事象は下痢であり、プラセボ群 15.9%（26/164 例）、NS-11 群 23.3%（38/163

例）に発現した。NS-11 群で発現した下痢の程度は、中等度 1 例以外は全て軽度であった。その

他臨床上問題となる所見は認められず、アルコール依存症患者に対する NS-11 1998 mg/日投与の

安全性を確認した。

1.5.6 特徴及び有用性

（1）本剤の作用機序は明確ではないが、本剤は中枢神経系に作用し、アルコール依存で増加し

たグルタミン酸作動性神経活動を抑制することで、アルコール依存症患者の飲酒欲求を抑

制すると考えられる。

（2）本剤（1998 mg/日）は、解毒期（離脱）治療後に心理社会的治療を行うアルコール依存症

患者に対して断酒維持効果を高める作用を有する。

（3）本剤の主たる有害事象は、軽度又は中等度の下痢であった。この事象は無処置もしくは整

腸剤等の投与で回復した。その他、臨床上問題となる所見は認められなかった。

（4）国内及び海外臨床試験、非臨床試験、海外市販後安全性情報並びに公表論文において、本

剤が薬物依存性を示す情報は得られていない。

（5）本剤は、軽度及び中等度の肝障害患者に対して投与することが可能であり、高度の肝障害

患者であっても、安全性に注意した上で投与（慎重投与）することが可能である。

1.5.7 承認申請

日本新薬は以下の内容で本剤の医薬品製造販売承認申請を行うこととした。

販売名レグテクト錠 333 mg

効能・効果アルコール依存症患者における断酒維持の補助

用法・用量通常、成人にはアカンプロサートカルシウムとして 666 mgを 1 日 3 回

食後に経口投与する。

1.5.8 申請効能以外の開発について

NS-11 1.6 外国における使用状況等に関する資料

目次 1.6 外国における使用状況等に関する資料 ........................................................................................ 2

1.6.1 外国における承認・販売状況 ................................................................................................ 21.6.2 外国における効能・効果及び用法・用量 ............................................................................ 3

別添 1 Core Safety Data Sheet（CSDS）：20 / / ........................................................................... 4

和訳 ........................................................................................................................................................ 10 別添 2 欧州製品情報概要（SmPC）：2012/10/24 ............................................................................. 17

和訳 ........................................................................................................................................................ 22 別添 3 米国添付文書：2012/1 .............................................................................................................. 28 和訳 ........................................................................................................................................................ 37

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1.6 外国における使用状況等に関する資料

1.6.1 外国における承認・販売状況

NS-11 の外国における承認・販売状況を表 1.6-1に示す。NS-11 は、2012 年 10 月現在、アルコ

ール依存症患者の断酒維持の補助剤として、28 ヵ国で承認、24 ヵ国で販売されている。

表 1.6-1 NS-11 の外国における承認･販売状況（2012 年 10 月現在）

国名商品名承認年月日販売年月日剤型含量

アルゼンチン Campral 1997.05.15 2000.03.01 錠剤 333 mg オーストラリア Campral 1999.08.02 2000.05.01 錠剤 333 mg オーストリア Campral 1996.04.25 1996.11.01 錠剤 333 mg ベルギー Campral 1996.08.29 1997.04.01 錠剤 333 mg カナダ Campral 2007.03.16 2007.07.30 錠剤 333 mg チリ Campral 1997.09.30 2003.02.01 錠剤 333 mg チェコ共和国 Campral 1998.11.25 1999.01.01 錠剤 333 mg デンマーク Campral 1999.11.09 2000.03.01 錠剤 333 mg フランス Aotal 1987.07.24 1989.02.13 錠剤 333 mg Campral 1994.11.07 - 錠剤 333 mg ドイツ Campral 1995.12.11 1996.03.15 錠剤 333 mg ホンコン Campral 1998.12.28 - 錠剤 333 mg アイルランド Campral 1996.02.16 1996.06.01 錠剤 333 mg イタリア Campral 1999.04.12 2010.06.21 錠剤 333 mg ルクセンブルグ Campral 1995.12.20 1997.06.01 錠剤 333 mg モーリシャス Campral 1998.12.16 - 錠剤 333 mg オランダ Campral 1995.11.14 1996.Q2 錠剤 333 mg ノルウェイ Campral 1997.06.24 1999.06.01 錠剤 333 mg ポーランド Campral 1998.07.28 1999.04.10 錠剤 333 mg ポルトガル Campral 1996.05.11 - 錠剤 333 mg セルビア Campral 2009.04.01 2010.01.01 錠剤 333 mg スロバキア Campral 1999.10.28 2000.05.01 錠剤 333 mg 南アフリカ Besobrail 2001.02.06 - 錠剤 333 mg スペイン Campral 1996.12.05 1997.09.01 錠剤 333 mg スウェーデン Campral 1996.09.13 1997.08.01 錠剤 333 mg スイス Campral 1995.08.29 1995.11.01 錠剤 333 mg トルコ Campral 2003.11.19 2004.06.01 錠剤 333 mg イギリス Campral 1995.12.18 1996.05.01 錠剤 333 mg アメリカ Campral 2004.07.29 2005.01.11 錠剤 333 mg

Page 2


1.6.2 外国における効能・効果及び用法・用量

メルク社の Core Safety Data Sheet（CSDS）、欧州製品情報概要（SmPC）及び米国添付文書に

記載されている効能・効果及び用法・用量を表 1.6-2 に示す。

なお参考資料として、CSDS、SmPC 及び米国添付文書（全て原文及び和訳）を、それぞれ別

添 1、2 及び 3 として添付する。

表 1.6-2 外国における効能・効果及び用法・用量

CSDS Ver. (20 SmPC (2012/10/24) 米国添付文書 (2012/1)

効

能

・

効

果

Campral EC はアルコール依存

症患者の断酒を維持すること

を適応症としている。その使

用はカウンセリングの受診と

併用すべきである。

Campral®の適応は、治療開始

時に断酒をしているアルコー

ル依存症患者に対する断酒維

持である。Campralによる治

療は、心理社会的治療を含む

総合的な管理プログラムの一

部でなければならない。 Campral治療を開始する前に

解毒を実施せず、断酒できな

かった被験者において、

Campralの断酒維持効果は認

められなかった。また、複数

薬物乱用者において、

Campralの断酒維持効果は適

切に評価されていない。

用

法

・

用

量

成人：年齢；18～65歳体重 60kg以上の患者食事と共に 1 回 2 錠、1 日 3回（朝食時、昼食時および夕

食時、各 2錠）体重 60kg未満の患者食事と共に 1 日 4 錠を 3 回に

分割投与（朝食時に 2 錠、昼

食時および夕食時、各 1錠）小児および高齢者： Campral EC は小児および高齢

者には投与されるべきではな

い。推奨投与期間は 1 年間。

Campral EC は、アルコールの

離脱症状に対する治療期間が

終了したら、直ちに投与を開

始し、患者の飲酒が再発した

場合においても、薬剤の維持

投与が推奨される。

Campral の推奨用量は、333 mg 錠×2 錠 (毎回 666 mg)の１日 3 回投与である。一部の

患者では、より低い用量で有

効性が示される可能性があ

る。食事に関係なく投与してもよ

いが、臨床試験では食事と共

に投与されており、毎日規則

的に 3 回の食事をとる患者に

おいては、食事と共に投与す

ることが推奨される。アルコールの離脱症状に対す

る治療が終了し、患者が断酒

を達成した後、できるだけ早

期に、Campral 投与を開始す

べきである。飲酒が再発した

場合においても、Campral 投

与を継続すべきである。

Campral 投与は総合的な心理

社会的治療プログラムの一部

として行わなければならな

い。

Page 3

NS-11 1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 4～16

別添 1 Core Safety Data Sheet（CSDS）

Summary of Product Characteristics last updated on medicines.ie: 24/10/2012

Table of Contents

1. NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT2. QUALITATIVE AND QUANTITATIVE COMPOSITION3. PHARMACEUTICAL FORM4. CLINICAL PARTICULARS4.1 Therapeutic indications4.2 Posology and method of administration4.3 Contraindications4.4 Special warnings and precautions for use4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction4.6 Pregnancy and lactation4.7 Effects on ability to drive and use machines4.8 Undesirable effects4.9 Overdose5. PHARMACOLOGICAL PROPERTIES5.1 Pharmacodynamic properties5.2 Pharmacokinetic properties5.3 Preclinical safety data6. PHARMACEUTICAL PARTICULARS6.1 List of excipient(s)6.2 Incompatibilities6.3 Shelf life6.4 Special precautions for storage6.5 Nature and contents of container6.6 Special precautions for disposal and other handling7. MARKETING AUTHORISATION HOLDER8. MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S)9. DATE OF FIRST AUTHORISATION/RENEWAL OF THE AUTHORISATION10. DATE OF REVISION OF THE TEXT

1. NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT

Campral EC 333mg Gastro-resistant tablets

2. QUALITATIVE AND QUANTITATIVE COMPOSITION

Each Gastro-Resistant Tablet contains Acamprosate calcium 333.0 mg

For a full list of excipients, see section 6.1.

3. PHARMACEUTICAL FORM

Gastro-resistant tablet

White coated gastro-resistant tablet

4. CLINICAL PARTICULARS

4.1 Therapeutic indications

Campral EC is indicated as therapy to maintain abstinence in alcohol dependent patients. It should be combined with counselling.

4.2 Posology and method of administration

Adults:

SPC Campral EC

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Merck Serono4045 Kingswood Road, Citywest Business Campus, Dublin 24, Ireland Telephone: +353 1 468 7590 Fax: +353 1 466 3445 Medical Information Direct Line: 1800 719 881 Medical Information e-mail: [email protected] Medical Information Facsimile: +44 (0)208 818 7274

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Product subject to medical prescription which may be renewed (B)

Active Ingredients Acamprosate Calcium


Page 17

Within the age range 18-65 years:

• Subjects weighing 60 kg or more:

2 tablets three times daily with meals (2 tablets morning, noon and night).

• Subjects weighing less than 60 kg:

4 tablets divided into three daily doses with meals (2 tablets in the morning, 1 at noon, 1 at night).

Children and the Elderly:

Campral EC should not be administered to children and the elderly.

The recommended treatment period is one year. Treatment with Campral EC should be initiated as soon as possible after the withdrawal period and should be maintained if the patient relapses.

4.3 Contraindications

− in patients with a known hypersensitivity to acamprosate or to any of the excipients

− in lactating women (see section 4.6)

− in cases of renal insufficiency (serum creatinine >120 micromol/L)

4.4 Special warnings and precautions for use

The safety and efficacy of Campral has not been established in patients younger than 18 years or older than 65 years. Campral is therefore not recommended for use in these populations.

The safety and efficacy of Campral has not been established in patients with severe liver insufficiency (Childs-Pugh Classification C).

Because the interrelationship between alcohol dependence, depression and suicidality is well-recognised and complex, it is recommended that alcohol-dependent patients, including those treated with acamprosate, be monitored for such symptoms.

Abuse and dependence

Non-clinical studies suggest that acamprosate has little or no abuse potential. No evidence of dependence on acamprosate was found in any clinical study thus demonstrating that acamprosate has no significant dependence potential.

4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction

The concomitant intake of alcohol and Campral EC does not affect the pharmacokinetics of either alcohol or acamprosate.

Administering Campral EC with food diminishes the bioavailability of the drug compared with its administration in the fasting state.

No change in the frequency of clinical and/or biological adverse reactions has been shown when acamprosate is used concomitantly with disulfiram, oxazepam, tetrabamate or meprobamate.

In clinical trials, acamprosate has been safely administered in combination with antidepressants, anxiolytics, hypnotics and sedatives, and non-opioid analgesics.

4.6 Pregnancy and lactation

Pregnancy

There are no adequate data from the use of Campral in pregnant women. Animal studies do not indicate any evidence of foetotoxicity or tetragenicity. Campral must therefore only be used during pregnancy after a careful benefit/risk assessment, when the patient cannot abstain from drinking alcohol without being treated with Campral and when there is consequently a risk of foetotoxicity or teratogenicity due to alcohol.

Lactation

It is known that Campral is excreted in the milk of lactating animals. It is not known whether acamprosate is excreted in human milk. There are no adequate data from the use of acamprosate in infants. Campral must therefore not be used in breastfeeding women.

If a breastfeeding woman cannot abstain from drinking alcohol without being treated with acamprosate, a decision must be made whether to discontinue nursing or to discontinue Campral, taking into account the importance of the medicinal product to the woman.

Fertility

In animal studies, no adverse effects on fertility were observed. Whether or not acamprosate affects the fertility in humans is unknown.






Page 18

4.7 Effects on ability to drive and use machines

Campral EC has no influence on the ability to drive and use machines.

4.8 Undesirable effects

According to information collected during clinical trials and spontaneous reports since marketing authorisation, the following adverse reactions may occur under treatment with Campral.

The following definitions apply to the frequency terminology used hereafter: very common (≥ 1/10), common (≥ 1/100, < 1/10), uncommon (≥ 1/1,000, < 1/100), rare (≥ 1/10,000, < 1/1,000), very rare (< 1/10,000, including isolated cases), frequency not known (cannot be estimated from the available data)

Gastrointestinal disorders:

Very common: Diarrhoea

Common: Abdominal pain, nausea, vomiting, flatulence

Skin and subcutaneous tissue disorders:

Common: Pruritus, maculo-papular rash

Not known: Vesiculo-bullous eruptions

Immune system disorders:

Very rare: Hypersensitivity reactions including urticaria, angiooedema or anaphylactic reactions.

Reproductive system and breast disorders:

Common: Frigidity or impotence.

Psychiatric disorders:

Common: Decreased libido

Uncommon: Increased libido

4.9 Overdose

Acute overdose is usually mild. In the reported cases, the only symptom, which can be reasonably related to overdose is diarrhoea. No case of hypercalcaemia has ever been reported. Treatment of overdose is directed to symptoms.

5. PHARMACOLOGICAL PROPERTIES

5.1 Pharmacodynamic properties

Acamprosate calcium (calcium acetylhomotaurinate) has a chemical structure similar to that of amino acid neurotransmitters, such as taurine or gamma-amino-butyric acid (GABA), including an acetylation to permit passage across the blood brain barrier. Acamprosate may act by stimulating GABAergic inhibitory neurotransmission and antagonising excitatory amino-acids, particularly glutamic acid.

Animal experimental studies have demonstrated that acamprosate affects alcohol dependence in rats, decreasing the voluntary intake of alcohol without affecting food and total fluid intake.

5.2 Pharmacokinetic properties

Acamprosate absorption across the gastrointestinal tract is moderate, slow and sustained and varies substantially from person to person.

Oral absorption shows considerable variability and is usually less than 10% of the ingested drug in the first 24 hours. Food reduces the oral absorption of acamprosate. Steady state levels of acamprosate are achieved by the seventh day of dosing. Acamprosate is not protein bound.

The drug is excreted in the urine and is not significantly metabolised. There is a linear relationship between creatinine clearance values and total apparent plasma clearance, renal clearance and plasma half-life of acamprosate. The pharmacokinetics of acamprosate are not altered by hepatic dysfunction.

5.3 Preclinical safety data

In preclinical studies, signs of toxicity are related to the excessive intake of calcium and not acetylhomotaurine. Disorders of phosphorus/calcium metabolism have been observed including diarrhoea, soft tissue calcification, renal and cardiac lesions.









Page 19

There were no mutagenic or carcinogenic effects, nor any teratogenic or adverse affects on the male or female reproductive systems of animals.

Detailed in vitro and in vivo research on acamprosate to detect genetic and chromosomal mutations has not produced any evidence of potential genetic toxicity.

6. PHARMACEUTICAL PARTICULARS

6.1 List of excipient(s)

Crospovidone

Microcrystalline cellulose

Magnesium silicate

Sodium starch glycolate Type A

Anhydrous colloidal silica

Magnesium stearate

Anionic copolymer methacrylic acid and acrylic acid ethyl ester

Talc

Propylene glycol

6.2 Incompatibilities

Not applicable

6.3 Shelf life

3 years

6.4 Special precautions for storage

This medicinal product does not require any special storage conditions.

6.5 Nature and contents of container

PVC/PVDC aluminium sheets of blisters containing 12 or 20 tablets. Sheets of blisters are presented in cartons of 60, 84 or 200 tablets.

Polypropylene bottles of 125 ml capacity, closed with a tamper-evident polypropylene cap, containing 180 tablets.

Not all pack sizes may be marketed.

6.6 Special precautions for disposal and other handling

No special requirements.

7. MARKETING AUTHORISATION HOLDER

Merck Santé s.a.s

37 rue Saint Romain

69379 Lyon Cedex 08

France

8. MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S)

PA 738/1/1

9. DATE OF FIRST AUTHORISATION/RENEWAL OF THE AUTHORISATION

Date of first authorisation: 16 February 1996

Date of last renewal: 05 November 2010












Page 20

10. DATE OF REVISION OF THE TEXT

October 2012

Link to this document from your website: http://www.medicines.ie/medicine/2533/SPC/Campral+EC/


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Registered Address: Franklin House, 140 Pembroke Road, Dublin 4, Ireland

Registered Number: 254776

Tel: (353 1) 6603350 Fax: (353 1) 6686672 Email: [email protected]

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Page 21


Campral EC Summary of Product Characteristics（SPC）

［製品情報概要］

1. 医薬品の名称

Campral EC 333 mg腸溶性錠剤

2. 成分分量

1 錠の腸溶性錠剤にアカンプロサートカルシウム 333.0 mgを含有。

添加物のフルリストは、6.1参照のこと。

3. 剤型

腸溶性錠剤

白色のコーティングされた腸溶性錠剤

4. 臨床的特性

4.1 適応

Campral EC はアルコール依存症患者の断酒を維持することを適応症としている。その使用は

カウンセリングの受診と併用すべきである。

4.2 用法及び投与法

成人：

年齢；18～65 歳

・体重 60 kg以上の患者

食事と共に 1 回 2錠、1日 3 回（朝食時、昼食時及び夕食時、各 2 錠）

・体重 60 kg未満の患者

食事と共に 1 日 4錠を 3回に分割投与（朝食時に 2錠、昼食時及び夕食時、各 1 錠）

小児及び高齢者：

Campral EC は小児及び高齢者には投与されるべきではない。

推奨投与期間は 1 年間。Campral EC は、アルコールの離脱症状に対する治療期間が終了したら、

直ちに投与を開始し、患者の飲酒が再発した場合においても、薬剤の維持投与が推奨される。

4.3 禁忌

－アカンプロサート又は添加物に対する過敏症のある患者

－授乳婦（4.6 参照）

－腎機能不全患者（血清クレアチニンが 120 μmol/L を超える患者）

Page 22


4.4 使用にあたっての特別な警告及び注意

18 歳未満及び 65 歳を超える患者での、Campral の安全性及び有効性は確立されていない。し

たがって、これらの患者への Campral の使用は推奨されない。

高度の肝機能不全患者（Child-Pugh 基準 C）における Campral の安全性及び有効性は確立され

ていない。

アルコール依存症、うつ病及び自殺傾向の相互の関連性は周知の事実であり、複雑に関連して

いる。したがって、アルコール依存症患者については、アカンプロサートを投与している患者を

含め個々の症状について観察することが推奨される。

乱用及び依存性

非臨床試験で、アカンプロサートで乱用の可能性はほとんど認められないことが示唆されてい

る。臨床試験で、アカンプロサートの依存性を示す証跡はみられず、アカンプロサートが依存性

を示す大きな潜在的可能性はないことが示されている。

4.5 他剤との相互作用及びその他の相互作用

アルコールと Campral EC の併用は、アルコール及びアカンプロサートそれぞれの薬物動態に

影響を与えない。

摂食時に Campral EC を投与すると空腹時投与に比較してバイオアベイラビリティが低下する。

ジスルフィラム（disulfiram）、オキサゼパム（oxazepam）、テトラバメート（tetrabamate）又

はメプロバメート（meprobamate）をアカンプロサートと併用投与したとき、臨床症状及び／又

は臨床検査値の有害事象の発生頻度に変化はなかった。

臨床試験において、アカンプロサートは、抗うつ薬、抗不安剤、催眠薬及び鎮静剤、非オピオ

イド鎮痛剤との併用投与時の安全性が確認されている。

4.6 妊娠及び授乳

妊娠

妊婦での Campral 使用に関する適切なデータは存在しない。動物試験では、胎児毒性又は催奇

形性は示されていない。したがって、Campral の投与なしではアルコール摂取が止められず、そ

の結果、アルコールによる胎児毒性又は催奇形性がリスクとして存在する場合に、本剤のリスク

－ベネフィットを注意深く考慮した上で、妊娠時に Campral を使用すべきである。

Page 23


授乳

哺乳期の動物の乳汁中に Campral が移行することが知られている。アカンプロサートがヒトの

乳汁中に分泌されるかどうかは分かっていない。乳児でのアカンプロサートの投与による適切な

データはない。したがって、授乳中の婦人に Campral を使用すべきではない。

アカンプロサートの使用なしでは授乳中の婦人がアルコール摂取を止められない場合は、婦人

におけるアカンプロサートの重要性を考慮した上で、授乳を中止するか、Campral の投与を中止

するかの判断をするべきである。

生殖能

動物試験で、生殖能に副作用を及ぼすことは観察されていない。ヒトの生殖能へのアカンプロ

サートの影響は不明である。

4.7 自動車の運転及び機械の操作能力に対する影響

Campral EC は自動車の運転及び機械の操作の能力に対して影響を与えない。

4.8 副作用

臨床試験及び市販後の自発報告で収集された情報をもとに、以下の副作用が Campral の使用下

で発生する可能性が考えられる。

以降、副作用の頻度に関しては、以下の用語を適用する。

Very common ≧1/10

Common ≧1/100、<1/10

Uncommon ≧1/1,000、<1/100

Rare ≧1/10,000、<1/1,000

Very rare <1/10,000、1 例の発生を含む

Frequency not known（利用可能なデータからは推定不能）

胃腸管障害

Very common：下痢

Common：腹痛、悪心、嘔吐、鼓腸

皮膚及び皮下組織障害

Common：そう痒症、斑状丘疹状皮疹

Not known：小胞水疱性皮疹

免疫システム障害

Very rare：蕁麻疹、血管浮腫、アナフィラキシー反応などの過敏症

Page 24


生殖器及び乳腺の障害

Common：不感症、勃起不全

精神医学上障害

Common：リビドー減退

Uncommon：リビドー亢進

4.9 過量投与

急性の過量投与による症状は通常、軽度である。報告された症例では、過量投与と合理的に関

連付けられる事象は下痢だけであった。高カルシウム血症は報告されていない。過量投与による

処置は対症療法となる。

5. 薬理学的特性

5.1 薬動力学的特性

アカンプロサートカルシウム（アセチルホモタウリンのカルシウム塩）はタウリンや γ-アミノ

酪酸（GABA）のようなアミノ酸系の神経伝達物質と類似の化学構造を有し、アセチル化してい

ることで血液脳関門への通過を可能とした。アカンプロサートは GABA 作動性神経活動の促進

及び興奮性アミノ酸であるグルタミン酸作動性神経活動の抑制を通して作用する。

動物試験では、アカンプロサートがラットのアルコール依存モデルに対し、食餌量や総摂水量

に影響することなく、アルコール自発摂取を抑制することが示されている。

5.2 薬物動態学的特性

消化管からのアカンプロサートの吸収は中等度で、遅く、持続的で、個人差が大きい。

経口吸収はばらつきが大きく、最初の 24 時間で吸収される薬物量は摂取した薬物の 10%未満

である。食事によって、アカンプロサートの経口吸収は低下する。反復投与において投与 7 日目

までにアカンプロサートは定常状態に達する。アカンプロサートの蛋白結合率は極めて低い。

アカンプロサートは尿中に排泄され、ほとんど代謝されない。クレアチニンクリアランスと、

見掛けの血漿クリアランス、腎クリアランス及び血清中アカンプロサートの半減期には線形の相

関が認められる。アカンプロサートの薬物動態は肝機能障害によって影響されない。

5.3 非臨床の安全性データ

非臨床試験における毒性所見は、アセチルホモタウリンによるものではなく、カルシウムの過

剰摂取によるものであった。下痢、軟部組織の石灰化ならびに腎臓及び心臓の病変を含むリン／

カルシウム代謝異常が認められた。

Page 25


動物試験で変異原性、がん原性、催奇形性及び雌雄の生殖器への悪影響は認められなかった。

アカンプロサートの in vitro 及び in vivo 試験において遺伝子突然変異及び染色体異常はみられ

ず、遺伝毒性は認められなかった。

6. 薬剤情報

6.1 添加物リスト

クロスポビドン

結晶セルロース

ケイ酸マグネシウム

カルボキシメチルスターチナトリウム・タイプ A

無水コロイド状二酸化ケイ素

ステアリン酸マグネシウム

アニオンコポリマーメタクリル酸及びアクリル酸エチルエステル

タルク

プロピレングリコール

6.2 配合禁忌

非該当

6.3 有効期限

3 年間

6.4 保存時の特記事項

特になし。

6.5 包装容器の性状及び材質

PVC／PVDC のアルミニウムブリスターシートに 12 又は 20 錠を含む。ブリスターシートは 60、

84 又は 200 錠として紙箱に包装される。

125 ml のポリプロピレンのボトルに 180 錠を入れ、タンパーエビデントポリプロピレンキャッ

プによって密封する。

全ての容量サイズが市場に出ているわけではない。

6.6 廃棄及び他の取扱い上の注意事項

特に注意事項なし。

Page 26


7. 医薬品販売承認取得者

Merck Santé s.a.s

37 rue Saint Romain

69379 Lyon Cedex 08

France

8. 承認番号

PA 738/1/1

9. 承認取得日／更新日

承認取得日：1996年 2 月 16 日

直近の更新日：2010 年 11月 5 日

10. 本文書の改訂日

2012 年 10 月

Page 27

HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION

These highlights do not include all the information needed to useCAMPRAL safely and effectively. See full prescribing information forCAMPRAL.CAMPRAL® (acamprosate calcium) Delayed-Release TabletsInitial U.S. Approval: 2004

INDICATIONS AND USAGE • Campral® is indicated for the maintenance of abstinence from alcohol in

patients with alcohol dependence who are abstinent at treatment initiation(1, 14).

• Treatment with Campral should be part of a comprehensive managementprogram that includes psychosocial support (1).

DOSAGE AND ADMINISTRATION • Recommended dose: 666 mg (two 333 mg tablets) taken three times daily

(2).• Dose reduction to one 333 mg tablet taken three times daily for patients

with moderate renal impairment (creatinine clearance 30-50 mL/min) (2.1).• Campral is contraindicated in patients with severe renal impairment

(creatinine clearance of ≤30 mL/min) (2.1, 4.2, 5.1, 8.6, 12.3).

DOSAGE FORMS AND STRENGTHS Enteric-coated tablets, 333 mg (3).

CONTRAINDICATIONS • Campral is contraindicated in patients who previously have exhibited

hypersensitivity to acamprosate calcium or any of its components (4.1).• Campral is contraindicated in patients with severe renal impairment (4.2).

WARNINGS AND PRECAUTIONS • Dose reduction is required for patients with moderate renal impairment

(5.1).• Monitor patients for depression or suicidal ideation and prompt patients,

families, and caregivers to report such symptoms to the health care provider(5.2).

ADVERSE REACTIONS Common adverse events that occurred in any Campral treatment group at arate of 3% or greater and greater than the placebo group in controlled clinicaltrials with spontaneously reported adverse events are: accidental injury,asthenia, pain, anorexia, diarrhea, flatulence, nausea, anxiety, depression,dizziness, dry mouth, insomnia, paresthesia, pruritus and sweating (6.1).To report SUSPECTED ADVERSE REACTIONS, contact ForestLaboratories, Inc. at 1-800-678-1605, or FDA at 1-800-FDA-1088 orwww.fda.gov/medwatch.

To report SUSPECTED ADVERSE REACTIONS, contact at or FDA at1-800-FDA-1088 or www.fda.gov/medwatch

USE IN SPECIFIC POPULATIONS • Pregnancy: Campral should be used during pregnancy only if the potential

benefit justifies the potential risk to the fetus (8.1).• Nursing Mothers: Caution should be exercised when Campral is

administered to a nursing woman (8.3).• Renal Impairment: Dose reduction required for moderate renal impairment;

contraindicated in severe renal impairment (2.1, 4.2, 5.1, 8.6, 12.3)

See 17 for PATIENT COUNSELING INFORMATION

Revised: 01/2012

FULL PRESCRIBING INFORMATION: CONTENTS * 1 INDICATIONS AND USAGE2 DOSAGE AND ADMINISTRATION

2.1 Dosage in Renal Impairment3 DOSAGE FORMS AND STRENGTHS4 CONTRAINDICATIONS

4.1 Hypersensitivity to Acamprosate Calcium4.2 Severe Renal Impairment

5 WARNINGS AND PRECAUTIONS5.1 Renal Impairment5.2 Suicidality and Depression5.3 Alcohol Withdrawal

6 ADVERSE REACTIONS6.1 Clinical Trials Experience6.2 Postmarketing Experience

7 DRUG INTERACTIONS8 USE IN SPECIFIC POPULATIONS

8.1 Pregnancy

8.2 Labor and Delivery8.3 Nursing Mothers8.4 Pediatric Use8.5 Geriatric Use8.6 Renal Impairment

10 OVERDOSAGE11 DESCRIPTION12 CLINICAL PHARMACOLOGY

12.1 Mechanism of Action12.2 Pharmacodynamics12.3 Pharmacokinetics

13 NONCLINICAL TOXICOLOGY13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility

14 CLINICAL STUDIES16 HOW SUPPLIED/STORAGE AND HANDLING17 PATIENT COUNSELING INFORMATION

17.1 Information for Patients

* Sections or subsections omitted from the full prescribing information are not listed


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FULL PRESCRIBING INFORMATION

1 INDICATIONS AND USAGECampral® is indicated for the maintenance of abstinence from alcohol in patients with alcohol dependence who are abstinent attreatment initiation. Treatment with Campral should be part of a comprehensive management program that includes psychosocialsupport.The efficacy of Campral in promoting abstinence has not been demonstrated in subjects who have not undergone detoxification andnot achieved alcohol abstinence prior to beginning Campral treatment. The efficacy of Campral in promoting abstinence from alcoholin polysubstance abusers has not been adequately assessed.

2 DOSAGE AND ADMINISTRATIONThe recommended dose of Campral is two 333 mg tablets (each dose should total 666 mg) taken three times daily. A lower dose maybe effective in some patients.Although dosing may be done without regard to meals, dosing with meals was employed during clinical trials and is suggested inthose patients who regularly eat three meals daily.Treatment with Campral should be initiated as soon as possible after the period of alcohol withdrawal, when the patient has achievedabstinence, and should be maintained if the patient relapses. Campral should be used as part of a comprehensive psychosocialtreatment program.

2.1 Dosage in Renal ImpairmentFor patients with moderate renal impairment (creatinine clearance of 30-50 mL/min), a starting dose of one 333 mg tablet taken threetimes daily is recommended. Campral is contraindicated in patients with severe renal impairment (creatinine clearance of ≤30 mL/min)[see Contraindications (4.2), Warnings and Precautions (5.1), Use in Specific Populations (8.6), and Clinical Pharmacology (12.3)].

3 DOSAGE FORMS AND STRENGTHSCampral 333 mg tablets are enteric-coated, white, round, biconvex tablets, identified with “333” debossed on one side.

4 CONTRAINDICATIONS

4.1 Hypersensitivity to Acamprosate CalciumCampral is contraindicated in patients who previously have exhibited hypersensitivity to acamprosate calcium or any of itscomponents.

4.2 Severe Renal ImpairmentCampral is contraindicated in patients with severe renal impairment (creatinine clearance of ≤30 mL/min) [see Dosage andAdministration (2.1), Warnings and Precautions (5.1), Use in Specific Populations (8.6), and Clinical Pharmacology (12.3)].

5 WARNINGS AND PRECAUTIONS

5.1 Renal ImpairmentTreatment with Campral in patients with moderate renal impairment (creatinine clearance of 30-50 mL/min) requires a dose reduction[see Dosage and Administration (2.1)]. Campral is contraindicated in patients with severe renal impairment (creatinine clearanceof ≤30 mL/min) [see Dosage and Administration (2.1), Contraindications (4.2), Use in Specific Populations (8.6), and ClinicalPharmacology (12.3)].

5.2 Suicidality and DepressionIn controlled clinical trials of Campral, adverse events of a suicidal nature (suicidal ideation, suicide attempts, completed suicides)were infrequent overall, but were more common in Campral-treated patients than in patients treated with placebo (1.4% vs. 0.5% instudies of 6 months or less; 2.4% vs. 0.8% in year-long studies). Completed suicides occurred in 3 of 2272 (0.13%) patients in thepooled acamprosate group from all controlled studies and 2 of 1962 patients (0.10%) in the placebo group. Adverse events coded as"depression" were reported at similar rates in Campral-treated and placebo-treated patients. Although many of these events occurredin the context of alcohol relapse, and the interrelationship between alcohol dependence, depression and suicidality is well-recognizedand complex, no consistent pattern of relationship between the clinical course of recovery from alcoholism and the emergence ofsuicidality was identified. Alcohol-dependent patients, including those patients being treated with Campral, should be monitoredfor the development of symptoms of depression or suicidal thinking. Families and caregivers of patients being treated with Campralshould be alerted to the need to monitor patients for the emergence of symptoms of depression or suicidality, and to report suchsymptoms to the patient's health care provider.

5.3 Alcohol WithdrawalUse of Campral does not eliminate or diminish withdrawal symptoms.


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6 ADVERSE REACTIONS

6.1 Clinical Trials ExperienceBecause clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drugcannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in clinical practice.Clinically significant serious adverse reactions associated with Campral described elsewhere in labeling include suicidality anddepression and acute kidney failure [see Warnings and Precautions (5.2), and Adverse Reactions (6.2)].The adverse event data described below reflect the safety experience in over 7000 patients exposed to Campral for up to one year,including over 2000 Campral-exposed patients who participated in placebo-controlled trials.Adverse Events Leading to Discontinuation

In placebo-controlled trials of 6 months or less, 8% of Campral-treated patients discontinued treatment due to an adverse event, ascompared to 6% of patients treated with placebo. In studies longer than 6 months, the discontinuation rate due to adverse eventswas 7% in both the placebo-treated and the Campral-treated patients. Only diarrhea was associated with the discontinuation of morethan 1% of patients (2% of Campral-treated vs. 0.7% of placebo-treated patients). Other events, including nausea, depression, andanxiety, while accounting for discontinuation in less than 1% of patients, were nevertheless more commonly cited in association withdiscontinuation in Campral-treated patients than in placebo-treated patients.

Common Adverse Events Reported in Controlled Trials

Common adverse events were collected spontaneously in some controlled studies and using a checklist in other studies. The overallprofile of adverse events was similar using either method. Table 1 shows those events that occurred in any Campral treatment group ata rate of 3% or greater and greater than the placebo group in controlled clinical trials with spontaneously reported adverse events. Thereported frequencies of adverse events represent the proportion of individuals who experienced, at least once, a treatment-emergentadverse event of the type listed, without regard to the causal relationship of the events to the drug.

Table 1. Events Occurring at a Rate of at Least 3% and Greater than Placebo in any Campral Treatment Group in Controlled ClinicalTrials with Spontaneously Reported Adverse Events.

Number of Patients (%) with Events

Body System/Preferred Term Campral

1332 mg/day Campral

1998 mg/day1 CampralPooled2 Placebo

Number of patients inTreatment Group

397 1539 2019 1706

Number (%) of patients with anAE

248 (62%) 910 (59%) 1231 (61%) 955 (56%)

Body as a Whole 121 (30%) 513 (33%) 685 (34%) 517 (30%) Accidental Injury*† 17 ( 4%) 44 ( 3%) 70 ( 3%) 52 ( 3%) Asthenia 29 ( 7%) 79 ( 5%) 114 ( 6%) 93 ( 5%) Pain 6 ( 2%) 56 ( 4%) 65 ( 3%) 55 ( 3%) Digestive System 85 (21%) 440 (29%) 574 (28%) 344 (20%) Anorexia 20 ( 5%) 35 ( 2%) 57 ( 3%) 44 ( 3%) Diarrhea 39 (10%) 257 (17%) 329 (16%) 166 (10%) Flatulence 4 ( 1%) 55 ( 4%) 63 ( 3%) 28 ( 2%) Nausea 11 ( 3%) 69 ( 4%) 87 ( 4%) 58 ( 3%) Nervous System 150 (38%) 417 (27%) 598 (30%) 500 (29%) Anxiety††** 32 ( 8%) 80 ( 5%) 118 ( 6%) 98 ( 6%) Depression 33 ( 8%) 63 ( 4%) 102 ( 5%) 87 ( 5%) Dizziness 15 ( 4%) 49 ( 3%) 67 ( 3%) 44 ( 3%) Dry mouth 13 ( 3%) 23 ( 1%) 36 ( 2%) 28 ( 2%) Insomnia 34 ( 9%) 94 ( 6%) 137 ( 7%) 121 ( 7%) Paresthesia 11 ( 3%) 29 ( 2%) 40 ( 2%) 34 ( 2%) Skin and Appendages 26 ( 7%) 150 (10%) 187 ( 9%) 169 (10%) Pruritus 12 ( 3%) 68 ( 4%) 82 ( 4%) 58 ( 3%) Sweating 11 ( 3%) 27 ( 2%) 40 ( 2%) 39 ( 2%)


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†*includes events coded as “fracture” by sponsor; ††**includes events coded as “nervousness” by sponsor 1 includes 258 patients treated with acamprosate calcium 2000 mg/day, using a different dosage strength and regimen. 2 includes all patients in the first two columns as well as 83 patients treated with acamprosate calcium 3000 mg/day, using a differentdosage strength and regimen.

Concomitant Therapies

In clinical trials, the safety profile in subjects treated with Campral concomitantly with anxiolytics, hypnotics and sedatives (includingbenzodiazepines), or non-opioid analgesics was similar to that of subjects taking placebo with these concomitant medications. Patientstaking Campral concomitantly with antidepressants more commonly reported both weight gain and weight loss, compared withpatients taking either medication alone.

Other Events Observed During the Premarketing Evaluation of Campral

Following is a list of terms that reflect treatment-emergent adverse events reported by patients treated with Campral in 20 clinicaltrials (4461 patients treated with Campral, 3526 of whom received the maximum recommended dose of 1998 mg/day for up to oneyear in duration). This listing does not include those events already listed above; events for which a drug cause was consideredremote; event terms which were so general as to be uninformative; and events reported only once which were not likely to be acutelylife-threatening.

Events are further categorized by body system and listed in order of decreasing frequency according to the following definitions:frequent adverse events are those occurring in at least 1/100 patients (only those not already listed in the summary of adverse events incontrolled trials appear in this listing); infrequent adverse events are those occurring in 1/100 to 1/1000 patients; rare events are thoseoccurring in fewer than 1/1000 patients.

Body as a Whole – Frequent: headache, abdominal pain, back pain, infection, flu syndrome, chest pain, chills, suicide attempt;Infrequent: fever, intentional overdose, malaise, allergic reaction, abscess, neck pain, hernia, intentional injury; Rare: ascites, faceedema, photosensitivity reaction, abdomen enlarged, sudden death.

Cardiovascular System – Frequent: palpitation, syncope; Infrequent: hypotension, tachycardia, hemorrhage, angina pectoris,migraine, varicose vein, myocardial infarct, phlebitis, postural hypotension; Rare: heart failure, mesenteric arterial occlusion,cardiomyopathy, deep thrombophlebitis, shock.

Digestive System – Frequent: vomiting, dyspepsia, constipation, increased appetite; Infrequent: liver function tests abnormal,gastroenteritis, gastritis, dysphagia, eructation, gastrointestinal hemorrhage, pancreatitis, rectal hemorrhage, liver cirrhosis,esophagitis, hematemesis, nausea and vomiting, hepatitis; Rare: melena, stomach ulcer, cholecystitis, colitis, duodenal ulcer, mouthulceration, carcinoma of liver.

Endocrine System – Rare: goiter, hypothyroidism.

Hemic and Lymphatic System – Infrequent: anemia, ecchymosis, eosinophilia, lymphocytosis, thrombocytopenia; Rare: leukopenia,lymphadenopathy, monocytosis.

Metabolic and Nutritional Disorders – Frequent – peripheral edema, weight gain; Infrequent: weight loss, hyperglycemia, SGOTincreased, SGPT increased, gout, thirst, hyperuricemia, diabetes mellitus, avitaminosis, bilirubinemia; Rare: alkaline phosphataseincreased, creatinine increased, hyponatremia, lactic dehydrogenase increased.

Musculoskeletal System – Frequent – myalgia, arthralgia; Infrequent: leg cramps; Rare: rheumatoid arthritis, myopathy.

Nervous System – Frequent –somnolence, libido decreased, amnesia, thinking abnormal, tremor, vasodilatation, hypertension;Infrequent: convulsion, confusion, libido increased, vertigo, withdrawal syndrome, apathy, suicidal ideation, neuralgia, hostility,agitation, neurosis, abnormal dreams, hallucinations, hypesthesia; Rare: alcohol craving, psychosis, hyperkinesia, twitching,depersonalization, increased salivation, paranoid reaction, torticollis, encephalopathy, manic reaction.

Respiratory System – Frequent: rhinitis, cough increased, dyspnea, pharyngitis, bronchitis; Infrequent: asthma, epistaxis, pneumonia;Rare: laryngismus, pulmonary embolus.

Skin and Appendages – Frequent: rash; Infrequent: acne, eczema, alopecia, maculopapular rash, dry skin, urticaria, exfoliativedermatitis, vesiculobullous rash; Rare: psoriasis.


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Special Senses – Frequent: abnormal vision, taste perversion; Infrequent: tinnitus, amblyopia, deafness; Rare: ophthalmitis, diplopia,photophobia.

Urogenital System – Frequent: impotence; Infrequent – metrorrhagia, urinary frequency, urinary tract infection, sexual functionabnormal, urinary incontinence, vaginitis; Rare: kidney calculus, abnormal ejaculation, hematuria, menorrhagia, nocturia, polyuria,urinary urgency.

6.2 Postmarketing ExperienceThe following adverse reactions have been identified during post approval use of Campral. Because these reactions are reportedvoluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causalrelationship to drug exposure.Serious Adverse Events Observed During the Non-US Postmarketing Evaluation of Campral (acamprosate calcium)

The serious adverse event of acute kidney failure has been reported to be temporally associated with Campral treatment in at least 3patients and is not described elsewhere in the labeling.

7 DRUG INTERACTIONSAcamprosate does not affect the pharmacokinetics of alcohol. The pharmacokinetics of acamprosate are not affected by alcohol,diazepam, or disulfiram, and clinically important interactions between naltrexone and acamprosate were not observed [see ClinicalPharmacology (12.3)].

8 USE IN SPECIFIC POPULATIONS

8.1 PregnancyPregnancy Category C

Teratogenic effects: Acamprosate calcium has been shown to be teratogenic in rats when given in doses that are approximately equalto the human dose (on a mg/m2 basis) and in rabbits when given in doses that are approximately 3 times the human dose (on a mg/m2

basis). Acamprosate calcium produced a dose-related increase in the number of fetuses with malformations in rats at oral doses of 300mg/kg/day or greater (approximately equal to the maximum recommended human daily (MRHD) oral dose on a mg/m2 basis). Themalformations included hydronephrosis, malformed iris, retinal dysplasia, and retroesophageal subclavian artery. No findings wereobserved at an oral dose of 50 mg/kg/day (approximately one-fifth the MRHD oral dose on a mg/m2 basis). An increased incidenceof hydronephrosis was also noted in Burgundy Tawny rabbits at oral doses of 400 mg/kg/day or greater (approximately 3 times theMRHD oral dose on a mg/m2 basis). No developmental effects were observed in New Zealand white rabbits at oral doses up to 1000mg/kg/day (approximately 8 times the MRHD oral dose on a mg/m2 basis). The findings in animals should be considered in relationto known adverse developmental effects of ethyl alcohol, which include the characteristics of fetal alcohol syndrome (craniofacialdysmorphism, intrauterine and postnatal growth retardation, retarded psychomotor and intellectual development) and milder formsof neurological and behavioral disorders in humans. There are no adequate and well controlled studies in pregnant women. Campralshould be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus.

Nonteratogenic effects: A study conducted in pregnant mice that were administered acamprosate calcium by the oral route starting onDay 15 of gestation through the end of lactation on postnatal day 28 demonstrated an increased incidence of still-born fetuses at dosesof 960 mg/kg/day or greater (approximately 2 times the MRHD oral dose on a mg/m2 basis). No effects were observed at a dose of320 mg/kg/day (approximately one-half the MRHD dose on a mg/m2 basis).

8.2 Labor and DeliveryThe potential for Campral to affect the duration of labor and delivery is unknown.

8.3 Nursing MothersIn animal studies, acamprosate was excreted in the milk of lactating rats dosed orally with acamprosate calcium. The concentrationof acamprosate in milk compared to blood was 1.3:1. It is not known whether acamprosate is excreted in human milk. Because manydrugs are excreted in human milk, caution should be exercised when Campral is administered to a nursing woman.

8.4 Pediatric UseThe safety and efficacy of Campral have not been established in the pediatric population.

8.5 Geriatric UseForty-one of the 4234 patients in double-blind, placebo-controlled, clinical trials of Campral were 65 years of age or older, while nonewere 75 years of age or over. There were too few patients in the ≥65 age group to evaluate any differences in safety or effectivenessfor geriatric patients compared to younger patients.


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This drug is known to be substantially excreted by the kidney, and the risk of toxic reactions to this drug may be greater in patientswith impaired renal function. Because elderly patients are more likely to have decreased renal function, care should be taken in doseselection, and it may be useful to monitor renal function [see Clinical Pharmacology (12.3), Adverse Reactions (6.1), and Dosage andAdministration (2.1)].

8.6 Renal ImpairmentCampral is contraindicated in patients with severe renal impairment (creatinine clearance of ≤30 mL/min) [see Dosage andAdministration (2.1), Contraindications (4.2), Warnings and Precautions (5.1), and Clinical Pharmacology (12.3)].

10 OVERDOSAGEIn all reported cases of acute overdosage with Campral (total reported doses of up to 56 grams of acamprosate calcium), the onlysymptom that could be reasonably associated with Campral was diarrhea. Hypercalcemia has not been reported in cases of acuteoverdose. A risk of hypercalcemia should be considered in chronic overdosage only. Treatment of overdose should be symptomaticand supportive.

11 DESCRIPTIONCampral (acamprosate calcium) is supplied in an enteric-coated tablet for oral administration. Acamprosate calcium is a syntheticcompound with a chemical structure similar to that of the endogenous amino acid homotaurine, which is a structural analogue ofthe amino acid neurotransmitter γ-aminobutyric acid and the amino acid neuromodulator taurine. Its chemical name is calciumacetylaminopropane sulfonate. Its chemical formula is C10H20N2O8S2Ca and molecular weight is 400.48. Its structural formula is:

Acamprosate calcium is a white, odorless or nearly odorless powder. It is freely soluble in water, and practically insoluble in absoluteethanol and dichloromethane.Each Campral tablet contains acamprosate calcium 333 mg, equivalent to 300 mg of acamprosate. Inactive ingredients in Campraltablets include: crospovidone, microcrystalline cellulose, magnesium silicate, sodium starch glycolate, colloidal anhydrous silica,magnesium stearate, talc, propylene glycol and Eudragit® L 30 D or equivalent. Sulfites were used in the synthesis of the drugsubstance and traces of residual sulfites may be present in the drug product.

12 CLINICAL PHARMACOLOGY

12.1 Mechanism of ActionThe mechanism of action of acamprosate in maintenance of alcohol abstinence is not completely understood. Chronic alcoholexposure is hypothesized to alter the normal balance between neuronal excitation and inhibition. In vitro and in vivo studies in animalshave provided evidence to suggest acamprosate may interact with glutamate and GABA neurotransmitter systems centrally, and hasled to the hypothesis that acamprosate restores this balance.

12.2 PharmacodynamicsPharmacodynamic studies have shown that acamprosate calcium reduces alcohol intake in alcohol-dependent animals in a dose-dependent manner and that this effect appears to be specific to alcohol and the mechanisms of alcohol dependence.Acamprosate calcium has negligible observable central nervous system (CNS) activity in animals outside of its effects on alcoholdependence, exhibiting no anticonvulsant, antidepressant, or anxiolytic activity.The administration of acamprosate calcium is not associated with the development of tolerance or dependence in animal studies.Campral did not produce any evidence of withdrawal symptoms in patients in clinical trials at therapeutic doses. Post marketing data,collected retrospectively outside the U.S. have provided no evidence of Campral abuse or dependence.Campral is not known to cause alcohol aversion and does not cause a disulfiram-like reaction as a result of ethanol ingestion.

12.3 PharmacokineticsAbsorption

The absolute bioavailability of Campral after oral administration is about 11%. Steady-state plasma concentrations of acamprosate arereached within 5 days of dosing. Steady-state peak plasma concentrations after Campral doses of 2 x 333 mg tablets three times dailyaverage 350 ng/mL and occur at 3-8 hours post-dose. Coadministration of Campral with food decreases bioavailability as measuredby Cmax and AUC, by approximately 42% and 23%, respectively. The food effect on absorption is not clinically significant and noadjustment of dose is necessary.

Distribution


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The volume of distribution for acamprosate following intravenous administration is estimated to be 72-109 liters (approximately 1 L/kg). Plasma protein binding of acamprosate is negligible.

Metabolism

Acamprosate does not undergo metabolism.

Elimination

After oral dosing of 2 x 333 mg of Campral, the terminal half-life ranges from approximately 20-33 hours. Following oraladministration of Campral, the major route of excretion is via the kidneys as acamprosate.

Special Populations

Gender: Campral does not exhibit any significant pharmacokinetic differences between male and female subjects.

Age: The pharmacokinetics of Campral have not been evaluated in a geriatric population. However, since renal function diminishesin elderly patients and acamprosate is excreted unchanged in urine, acamprosate plasma concentrations are likely to be higher in theelderly population compared to younger adults.

Pediatrics: The pharmacokinetics of Campral have not been evaluated in a pediatric population.

Renal Impairment: Peak plasma concentrations after administration of a single dose of 2 x 333 mg Campral tablets to patients withmoderate or severe renal impairment were about 2-fold and 4-fold higher, respectively, compared to healthy subjects. Similarly,elimination half-life was about 1.8-fold and 2.6-fold longer, respectively, compared to healthy subjects. There is a linear relationshipbetween creatinine clearance values and total apparent plasma clearance, renal clearance and plasma half-life of acamprosate. A doseof 1 x 333 mg Campral, three times daily, is recommended in patients with moderate renal impairment (creatinine clearance of 30-50mL/min, [see Use in Specific Populations (8.6)].

Campral is contraindicated in patients with severe renal impairment (creatinine clearance of ≤30 mL/min) [see Dosage andAdministration (2.1), Contraindications (4.2), Warnings and Precautions (5.1), and Use in Specific Populations (8.6)].

Hepatic Impairment: Acamprosate is not metabolized by the liver and the pharmacokinetics of Campral are not altered inpatients with mild to moderate hepatic impairment (groups A and B of the Child-Pugh classification). No adjustment of dosage isrecommended in such patients.

Alcohol-dependent subjects: A cross-study comparison of Campral at doses of 2 x 333 mg three times daily indicated similarpharmacokinetics between alcohol-dependent subjects and healthy subjects.

Drug-Drug Interactions

Acamprosate had no inducing potential on the cytochrome CYP1A2 and 3A4 systems, and in vitro inhibition studies suggestthat acamprosate does not inhibit in vivo metabolism mediated by cytochrome CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, or 3A4. Thepharmacokinetics of Campral were unaffected when co-administered with alcohol, disulfiram or diazepam. Similarly, thepharmacokinetics of ethanol, diazepam and nordiazepam, imipramine and desipramine, naltrexone and 6-beta naltrexol wereunaffected following co-administration with Campral. However, co-administration of Campral with naltrexone led to a 33% increasein the Cmax and a 25% increase in the AUC of acamprosate. No adjustment of dosage is recommended in such patients.

13 NONCLINICAL TOXICOLOGY

13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of FertilityDietary administration of acamprosate calcium for 2 years to Sprague-Dawley rats at doses of 25, 100 and 400 mg/kg/day (up to 3times the maximum recommended human daily (MRHD) oral dose on an AUC basis) and CD-1 mice at doses of 400, 1200 and 3600mg/kg/day (up to 25 times the MRHD on an AUC basis) showed no evidence of increased tumor incidence.Acamprosate calcium was negative in all genetic toxicology studies conducted. Acamprosate calcium demonstrated no evidence ofgenotoxicity in an in vitro bacterial reverse point mutation assay (Ames assay) or an in vitro mammalian cell gene mutation test usingChinese Hamster Lung V79 cells. No clastogenicity was observed in an in vitro chromosomal aberration assay in human lymphocytesand no chromosomal damage detected in an in vivo mouse micronucleus assay.Acamprosate calcium had no effect on fertility after treatment for 70 days prior to mating in male rats and for 14 days prior to mating,throughout mating, gestation and lactation in female rats at doses up to 1000 mg/kg/day (approximately 4 times the MRHD oral dose


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on a mg/m2 basis). In mice, acamprosate calcium administered orally for 60 days prior to mating and throughout gestation in femalesat doses up to 2400 mg/kg/day (approximately 5 times the MRHD oral dose on a mg/m2 basis) had no effect on fertility.

14 CLINICAL STUDIESThe efficacy of Campral in the maintenance of abstinence was supported by three clinical studies involving a total of 998 patientswho were administered at least one dose of Campral or placebo as an adjunct to psychosocial therapy. Each study was a double-blind,placebo-controlled trial in alcohol-dependent patients who had undergone inpatient detoxification and were abstinent from alcoholon the day of randomization. Study durations ranged from 90 days to 360 days. Campral proved superior to placebo in maintainingabstinence, as indicated by a greater percentage of subjects being assessed as continuously abstinent throughout treatment.In a fourth study, the efficacy of Campral was evaluated in alcoholics, including patients with a history of polysubstance abuse andpatients who had not undergone detoxification and were not required to be abstinent at baseline. This study failed to demonstratesuperiority of Campral over placebo.

16 HOW SUPPLIED/STORAGE AND HANDLINGOpaque HDPE bottles of 180 NDC #0456-3330-01Storage and HandlingStore at 25ºC (77ºF); excursions permitted to 15º to 30ºC (59º to 86ºF).

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION

17.1 Information for PatientsPhysicians are advised to discuss the following issues with patients for whom they prescribe Campral.Renal Impairment

A lower dose is recommended for patients with moderate renal impairment. Campral is contraindicated in patients with severerenal impairment (creatine clearance of ≤30 mL/min) [see Dosage and Administration (2.1), Contraindications (4.2), Warnings andPrecautions (5.1) and Use in Specific Populations (8.6)].

Suicidality and Depression

Families and caregivers of patients being treated with Campral should be alerted to the need to monitor patients for the emergenceof symptoms of depression or suicidality, and to report such symptoms to the patient's health care provider [see Warnings andPrecautions (5.2)].

Alcohol Withdrawal

Use of Campral does not eliminate or diminish withdrawal symptoms [see Warnings and Precautions (5.3)].

Pregnancy and Breast Feeding

• Advise patients to notify their physician if they become pregnant or intend to become pregnant during therapy.

• Advise patients to notify their physician if they are breast-feeding.

Relapse to Drinking

• Advise patients to continue Campral therapy as directed, even in the event of relapse and remind them to discuss any reneweddrinking with their physicians.

• Advise patients that Campral has been shown to help maintain abstinence only when used as a part of a treatment program thatincludes counseling and support.

Manufactured by:Merck Santé s.a.s.Subsidiary of Merck KGaA, Darmstadt, Germany37, rue Saint-Romain69008 LYON FRANCE

Manufactured for:Forest Pharmaceuticals, Inc.Subsidiary of Forest Laboratories, Inc.St. Louis, MO 63045


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PACKAGE LABEL - PRINCIPAL DISPLAY PANEL - 333 MG LABELRx OnlyNDC 0456-3330-01CAMPRAL®(acamprosate calcium)Delayed-Release Tablets333 mg180 TabletsFOREST PHARMACEUTICALS, INC.


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処方に関する主要情報

これらの主要情報は、CAMPRAL を安全かつ有効に使用するために必要とされる全ての情報が

含まれているわけではない。CAMPRAL の全処方情報を参照のこと。

CAMPRAL®（acamprosate calsium）遅延型放出錠

米国初回承認：2004

―適応及び用法－

· Campral®の適応は、治療開始時に断酒をしているアルコール依存症患者に対する断酒維持

である（1、14）。

· Campral による治療は、心理社会的治療を含む総合的な管理プログラムの一部でなければ

ならない（1）。

―用法・用量－

· 推奨用量：666 mg（333 mg 2 錠）を 1 日 3 回服用する（2）。

· 中等度腎障害（クレアチニンクリアランス：30～50 mL/min）患者では、333 mg 錠を 1 錠、

1 日 3 回に減量する（2.1）。

· Campral は高度腎障害（クレアチニンクリアランス：≦30 mL/min）患者に対して使用禁忌

である（2.1、4.2、5.1、8.6、12.3）。

―剤型・含量－

腸溶性コーティング錠、333mg（3）。

―禁忌－

· Campral はアカンプロサートカルシウムや Campral に含有される添加物に過敏症のある患

者に対して使用禁忌である（4.1）。

· Campral は高度腎障害患者に対して使用禁忌である（4.2）。

―警告・使用上の注意－

· 中等度の腎障害患者では、用量調節が必要とされる（5.1）。

· 患者のうつや自殺念慮に注意を払い、患者やその家族、介護者に対して、そのような症候

について医療関係者に報告するよう促すこと（5.2）。

―副作用－

対照試験で自発報告により収集された一般的な有害事象で、Campral 投与群で 3%以上、もし

くはプラセボ群よりも発現率が高かった有害事象は、事故による外傷、無力症、疼痛、食欲不振、

下痢、鼓腸、悪心、不安、うつ病、浮動性めまい、口内乾燥、不眠症、錯覚感、そう痒症、発汗

であった（6.1）。

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副作用が疑われる場合は、Forest Laboratories, Inc.（1-800-678-1605）、もしくは FDA（1-

800-FDA-1088 or www.fda.gov/medwatch.）まで報告のこと。

―特殊な集団への使用－

· 妊婦：Campral の使用については、予想される利益が胎児に対する危険性を上回る場合に

のみ、用いられるべきである（8.1）。

· 授乳婦：授乳婦に Campral が投与される場合は、注意喚起すべきである（8.3）。

· 腎障害患者：中等度腎障害に対しては、減量が必要とされる；高度腎障害患者に対しては、

使用禁忌である（2.1、4.2、5.1、8.6、12.3）。

患者相談インフォメーションは 17参照。

改訂：2012年 1 月

～～～～

処方に関する全情報目次*

1 適応及び用法

2 用法・用量

2.1 腎障害患者における用量

3 剤型・含量

4 禁忌

4.1 アカンプロサートカルシウムに対する過敏症

4.2 高度腎障害患者

5 警告・使用上の注意

5.1 腎障害患者

5.2 自殺及びうつ

5.3 アルコール離脱症状

6 副作用

6.1 臨床試験成績

6.2 市販後成績

7 薬物相互作用

8 特殊な集団への使用

8.1 妊婦

8.2 陣痛・分娩

8.3 授乳婦

8.4 小児

8.5 高齢者

Page 38


8.6 腎障害患者

10 過量投与

11 概要

12 臨床薬理

12.1 作用機序

12.2 薬力学

12.3 薬物動態

13 非臨床毒性試験

13.1 がん原性、遺伝毒性、生殖毒性

14 臨床試験

16 供給／貯蔵／取扱

17 患者相談インフォメーション

17.1 患者への情報

*処方に関する全情報より削除された項目もしくは小項目については表示されていない。

Page 39


処方に関する全情報

1 適応及び用法

Campral®の適応は、治療開始時に断酒をしているアルコール依存症患者に対する断酒維持であ

る。Campral による治療は、心理社会的治療を含む総合的な管理プログラムの一部でなければな

らない。

Campral 治療を開始する前に解毒を実施せず、断酒できなかった被験者において、Campral の

断酒維持効果は認められなかった。また、複数薬物乱用者において、Campral の断酒維持効果は

適切に評価されていない。

2 用法・用量

Campral の推奨用量は、333 mg錠×2 錠（毎回 666 mg）の１日 3 回投与である。一部の患者で

は、より低い用量で有効性が示される可能性がある。

食事に関係なく投与してもよいが、臨床試験では食事と共に投与されており、毎日規則的に 3

回の食後をとる患者においては、食事と共に投与することが推奨される。

アルコールの離脱症状に対する治療が終了し、患者が断酒を達成した後、できるだけ早期に、

Campral 投与を開始すべきである。飲酒が再発した場合においても、Campral 投与を継続すべき

である。Campral 投与は総合的な心理社会的治療プログラムの一部として行わなければならない。

2.1 腎障害患者における用量

中等度腎障害（クレアチニンクリアランス：30～50 mL/min）患者では、開始用量 333 mg錠１

回、１日 3 回投与が推奨される。Campral は高度腎障害（クレアチニンクリアランス：≦30

mL/min）患者に対して、使用禁忌である［禁忌（4.2）、警告・使用上の注意（5.1）、特殊な集

団への使用（8.6）及び臨床薬理（12.3）参照］。

3 剤型・含量

Campral 333 mg 錠は腸溶コーティングした白色、円形、両凸錠剤で、片面に「333」と刻印さ

れている。

4 禁忌

4.1 アカンプロサートカルシウムに対する過敏症

Campral は、アカンプロサートカルシウムや Campral に含有される添加物に過敏症のある患者

に対して使用禁忌である。

4.2 高度腎障害患者

Campral は高度腎障害（クレアチニンクリアランス：≦30 mL/min）患者に対して使用禁忌であ

る［用法・用量（2.1）、警告・使用上の注意（5.1）、特殊な集団への使用（8.6）及び臨床薬理

（12.3）参照］。

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5 警告・使用上の注意

5.1 腎障害患者

中等度腎障害（クレアチニンクリアランス：30～50 mL/min）患者では、減量が必要とされる

［用法・用量（2.1）参照］。Campral は高度腎障害（クレアチニンクリアランス：≦30

mL/min）患者に対して使用禁忌である［用法・用量（2.1）、禁忌（4.2）、特殊な集団への使用

（8.6）及び臨床薬理（12.3）参照］。

5.2 自殺及びうつ

プラセボ対照臨床試験で、Campral による自殺関連（自殺念慮、自殺企図、自殺既遂）の有害

事象の発現率は全体的に低かったが、Campral 投与患者でプラセボ投与患者より発現率が高かっ

た（6 ヶ月以下の試験：1.4%対 0.5%、1 年間の試験：2.4%対 0.8%）。自殺既遂は、全ての対照

試験を合計したところ、アカンプロサート投与で 3/2272 人（0.13%）、プラセボ投与で 2/1962 人

（0.10%）であった。「うつ病」と分類された有害事象は、Campral 投与患者とプラセボ投与患

者で同等の割合で報告された。これらの事象の多くが飲酒再発という状況で起こったにも関わら

ず、またアルコール依存症、うつ、自殺関連事象との相互関係は良く知られており、複雑である

が、アルコール依存からの回復過程と自殺関連事象発現との一貫した関連性は認められなかった。

Campral 投与患者を含むアルコール依存症患者においては、うつ又は自殺思考の症候発生をモニ

ターするべきである。Campral 投与患者の家族と介護者には、患者のうつ又は自殺関連事象の症

候発生をモニターし、そのような症候を医療機関に報告する必要があることを注意喚起すべきで

ある。

5.3 アルコール離脱症状

Campral の使用はアルコールの離脱症状を軽減もしくは消失させない。

6 副作用

6.1 臨床試験成績

臨床試験は様々な条件下で実施されており、これらの臨床試験で認められた副作用の発現率は

他の薬剤の臨床試験における副作用の発現率と直接比較はできず、臨床診療で認められる発現率

を反映したものでは無いかもしれない。Campral に関係した臨床的に重要でかつ重篤な有害事象

には、自殺、うつ、及び急性の腎不全が含まれており、本添付文書中の他項に記載した［警告・

使用上の注意（5.2）及び副作用（6.2）参照］。

後述する有害事象データは、Campral を最長で 1 年間投与された 7000 人以上の患者（プラセボ

対照試験で Campral を投与された 2000人以上の患者を含む）の安全性の実績を反映している。

中止に至った有害事象

6 ヶ月以下のプラセボ対照試験において、プラセボ投与群で 6%、Campral 投与群で 8%が有害

事象により投与を中止している。6 ヶ月以上の試験での有害事象による中止率は、両群とも 7%

であった。有害事象による中止のうち、中止率が 1%を超えたものは「下痢」のみであった

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（Campral 投与：2%、プラセボ投与：0.7%）。「悪心」、「うつ」、「不安」等の他の中止率は

1%未満で、これらはプラセボ投与群より Campral 投与群で多くみられた。

対照試験で報告された一般的な有害事象

一般的な有害事象の集積は、対照試験毎に自発報告又はチェックリストの使用により行われ、

いずれの方法においても全体的な有害事象の発現傾向は同様であった。表 1 は、対照試験で

Campral 投与による発現率 3%以上でかつプラセボより頻度が高かった自発報告の有害事象を示

している。表では本剤との因果関係に関わらず、各患者で投与中に 1 回以上認められた有害事象

の発現例数を示している。

表１発現率 3%以上でプラセボより発現率が高い有害事象（対照試験、自発報告）

臓器/器官系/PT 有害事象発現例数

Campral 1332mg/day

Campral 1998mg/day1 Campral2 プラセボ

患者数 397 1539 2019 1706 有害事象発現例数（%） 248 （62%） 910 （59%） 1231 （61%） 955 （56%）全身 121 （30%） 513 （33%） 685 （34%） 517 （30%）

事故による外傷* 17 （4%） 44 （3%） 70 （3%） 52 （3%）

無力症 29 （7%） 79 （5%） 114 （6%） 93 （5%）

疼痛 6 （2%） 56 （4%） 65 （3%） 55 （3%）

消化器系 85 （21%） 440 （29%） 574 （28%） 344 （20%）

食欲不振 20 （5%） 35 （2%） 57 （3%） 44 （3%）

下痢 39 （10%） 257 （17%） 329 （16%） 166 （10%）

鼓腸 4 （1%） 55 （4%） 63 （3%） 28 （2%）

悪心 11 （3%） 69 （4%） 87 （4%） 58 （3%）

神経系 150 （38%） 417 （27%） 598 （30%） 500 （29%）

不安** 32 （8%） 80 （5%） 118 （6%） 98 （6%）

うつ病 33 （8%） 63 （4%） 102 （5%） 87 （5%）浮動性めまい 15 （4%） 49 （3%） 67 （3%） 44 （3%）

口内乾燥 13 （3%） 23 （1%） 36 （2%） 28 （2%）

不眠症 34 （9%） 94 （6%） 137 （7%） 121 （7%）

錯感覚 11 （3%） 29 （2%） 40 （2%） 34 （2%）

皮膚/皮膚付属器 26 （7%） 150 （10%） 187 （9%） 169 （10%）

そう痒症 12 （3%） 68 （4%） 82 （4%） 58 （3%）

発汗 11 （3%） 27 （2%） 40 （2%） 39 （2%） *依頼者により「骨折」と分類された事象を含む **依頼者により「緊張感」と分類された事象を含む 1 2000 mg/日アカンプロサートカルシウム（異なる用法・用量）を投与された 258 人の患者を含む 2 最初の 2つのカラム及び 3000 mg/日アカンプロサートカルシウム（異なる用法・用量）を投与された 83人全て

の患者を含む。

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併用療法

臨床試験において、抗不安剤、睡眠薬、鎮静剤（ベンゾジアゼピンを含む）及び非オピオイド

性鎮痛薬と Campral を併用した被験者における有害事象の発生状況は、上記薬剤とプラセボを併

用した被験者と同様であった。抗うつ薬と Campral を併用した患者は、いずれかの薬剤を単独投

与した患者と比較して、体重増加と体重減少がより多く報告されている。

Campral の市販前評価期間中に認められた他事象

以下は、20 臨床試験（Campral 投与患者 4461 例：うち 3526 例は最長 1 年間、最高推奨用量

1998 mg 投与）で報告された、Campral 投与期間中に認められた有害事象のリストである。この

リストには以下は含まない；上記で既に報告された事象・薬剤との関連性があまりないと見なさ

れた事象・情報価値がないほど一般的な事象・急性かつ致命的でなく一度のみ報告された事象。

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事象は、臓器／器官別に分類され、以下の定義の頻度順で記載されている。

頻度大：少なくとも 1/100 の患者に発現（対照試験の有害事象概要に記載されていないものだ

け記載）

頻度中：1/100～1/1000の患者に発現

頻度小：1/1000 以下の患者に発現

全身

頻度大頭痛、腹痛、背部痛、感染、インフルエンザ症候群、胸痛、悪寒、自殺企図

頻度中発熱、企図的過量投与、倦怠感、アレルギー性反応、膿瘍、頚部痛、ヘルニ

ア、故意の損傷頻度小腹水、顔面浮腫、光線過敏性反応、腹部腫脹、突然死

循環器系

頻度大動悸、失神

頻度中低血圧、頻脈、出血、狭心症、片頭痛、静脈瘤、心筋梗塞、静脈炎、起立性低血圧

頻度小心不全、腸間膜動脈閉塞、心筋症、深在性血栓性静脈炎、ショック

消化器系

頻度大嘔吐、消化不良、便秘、食欲亢進

頻度中肝機能検査異常、胃腸炎、胃炎、嚥下障害、おくび、消化管出血、膵炎、直腸出血、肝硬変、食道炎、吐血、悪心/嘔吐、肝炎

頻度小メレナ、胃潰瘍、胆嚢炎、大腸炎、十二指腸潰瘍、口腔内潰瘍形成、肝癌内分泌系頻度小甲状腺腫、甲状腺機能低下症血液/リン

パ系頻度中貧血、斑状出血、好酸球増加症、リンパ球増加症、血小板減少症頻度小白血球減少症、リンパ節症、単球増加症

代謝/栄養

障害

頻度大末梢性浮腫、体重増加

頻度中体重減少、高血糖、血清 GOT増加、血清 GPT 増加、痛風、口渇、高尿酸血

症、糖尿病、ビタミン欠乏症、ビリルビン血症

頻度小アルカリホスファターゼ増加、クレアチニン増加、低ナトリウム血症、乳酸脱水素酵素増加

骨格筋系頻度大筋痛、関節痛頻度中下肢痙攣頻度小関節リウマチ、ミオパシー

神経系

頻度大傾眠、リビドー減退、健忘、思考異常、振戦、血管拡張、高血圧

頻度中痙攣、錯乱、リビドー亢進、回転性めまい、離脱症候群、無感情、自殺念

慮、神経痛、敵意、激越、神経症、異常な夢、幻覚、感覚鈍麻

頻度小渇酒症、精神病、運動過多、攣縮、離人症、唾液分泌亢進、妄想反応、斜

頚、脳症、躁的反応

呼吸器系頻度大鼻炎、咳嗽増加、呼吸困難、咽頭炎、気管支炎頻度中喘息、鼻出血、肺炎頻度小喉頭痙攣、肺塞栓症

皮膚/皮膚

付属器

頻度大発疹

頻度中ざ瘡、湿疹、脱毛症、斑状丘疹状皮疹、皮膚乾燥、蕁麻疹、剥脱性皮膚炎、小水疱水疱性皮疹

頻度小乾癬

特殊感覚頻度大視覚異常、味覚倒錯頻度中耳鳴、弱視、難聴頻度小眼球炎、複視、羞明

泌尿生殖

系

頻度大勃起不全頻度中不正子宮出血、頻尿、尿路感染、性機能異常、尿失禁、膣炎頻度小腎結石、射精異常、血尿、月経過多、夜間頻尿、多尿、尿意切迫

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6.2 市販後成績

後述する副作用は、Campral 承認後の使用において明らかになった。これらの副作用は自発報

告によるものであり、母集団の大きさが不明であることから、必ずしもその発生頻度を確実に推

定したり、薬剤の暴露状況との因果関係を確立できるわけではない。

Campral（アカンプロサートカルシウム）の米国以外の市販後調査で認められた重篤な有害事象

少なくとも 3 例の患者で Campral の投与と時間的に関連するとされた急性腎不全が重篤な有害

事象として報告されている。米国以外の添付文書には記載されていない。

７薬物相互作用

アカンプロサートはアルコールの薬物動態に影響を及ぼさない。アカンプロサートの薬物動態

はアルコール、ジアゼパム、ジスルフィラムにより影響を受けず、ナルトレキソンとアカンプロ

サートの臨床上重要な相互作用は認められていない［臨床薬理（12.3）参照］。

8 特殊な集団への使用

8.1 妊婦

妊娠カテゴリーC

催奇形性作用：アカンプロサートカルシウムを、ラットにヒト投与量とほぼ同量（mg/m2 ベー

ス）投与時及びウサギにヒト投与量のほぼ 3 倍量（mg/m2 ベース）投与時に催奇形性が認められ

た。アカンプロサートカルシウムを、ラットに 300 mg/kg/日（mg/m2 ベースでヒト 1 日最高推奨

経口用量とほぼ同量）以上経口投与すると、異常胎児数が用量依存的に増加した。見られた発生

異常としては、水腎症、虹彩/網膜形成不全及び食道背方鎖骨下動脈が認められた。50 mg/kg/日

経口投与（mg/m2 ベースでヒト 1 日最高推奨用量のほぼ 5 分の 1）では変化は認められなかった。

水腎症の発生率の増加は、Burgundy Tawnyウサギに 400 mg/kg/日以上（mg/m2ベースでヒト 1日

最高経口推奨用量のほぼ 3倍）を経口投与した時にも認められた。New Zealand White ウサギでは、

1000 mg/kg/日（mg/m2ベースでヒト 1 日最高推奨経口用量のほぼ 8 倍）まで経口投与したが影響

は認められなかった。動物実験での変化については、ヒトにおける胎児アルコール症候群（頭蓋

及び顔面の形態異常、母体内及び出生後の発育遅延、精神運動及び知的発達の遅れ）やその他、

軽微な神経・行動異常を含むエチルアルコールに関する既知の胎児発生時の悪影響との関連性を

考慮すべきである。妊娠女性に対する適切かつ十分にコントロールされた試験は実施されていな

い。妊娠中の Campral の使用については、予想される利益が胎児に対する危険性を上回る場合に

のみ、用いられるべきである。

催奇形性以外の作用：妊娠 15 日目から授乳終了（生後 28 日）まで、アカンプロサートカルシ

ウムを経口投与したマウスの試験では、960 mg/kg/日（mg/m2 ベースでヒト 1 日最高推奨経口用

量のほぼ 2 倍）以上を投与すると、死産胎児の出現率の増加が認められた。320 mg/kg/日投与

（mg/m2ベースでヒト 1 日最高推奨経口用量のほぼ 0.5 倍）では変化を認めなかった。

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8.2 陣痛・分娩

陣痛時間と分娩時間への Campral の影響は不明である。

8.3 授乳婦

アカンプロサートはアカンプロサートカルシウムを経口投与している授乳中ラットの乳汁に移

行した。血中と比較した乳汁中のアカンプロサート濃度比は、1.3 倍であった。アカンプロサー

トが人の乳汁中に移行するかどうかは不明である。多くの薬剤が人の乳汁中に移行するので、授

乳婦に Campral が投与される場合は、注意喚起すべきである。

8.4 小児

小児における Campral の安全性と有効性は確立していない。

8.5 高齢者

Campral の二重盲検プラセボ対照試験実施患者 4234人のうち 41 人は 65 歳以上であり、75歳以

上はいなかった。高齢患者が少数であったため、安全性又は有効性について若年患者との比較検

討はなされていない。

本薬は主に腎排泄されるため、腎機能障害患者において毒性の危険性がより大きくなる可能性

がある。高齢患者では、より腎機能が低下している可能性があるので、投与量の選択に考慮を払

うべきである。腎機能をモニターすることが有用かもしれない［臨床薬理（12.3、副作用（6.1）

及び用法・用量（2.1）参照］。

8.6 腎障害患者

Campral は高度腎障害（クレアチニンクリアランス：≦30 mL/min）患者に対して使用禁忌であ

る［用法・用量（2.1）、禁忌（4.2）、警告・使用上の注意（5.1）及び臨床薬理（12.3）参照］。

10 過量投与

Campral の急性過量投与の全ての報告において（最高 56 g 投与）、Campral と関連づけられる

症状は下痢だけであった。高カルシウム血症は急性の過量投与で報告されておらず、高カルシウ

ム血症の危険性は慢性の過量投与のみで考慮すべきである。過量投与の処置は対症療法でなけれ

ばならない。

11 概要

Campral（アカンプロサートカルシウム）は経口投与される腸溶性コーティング錠である。ア

カンプロサートカルシウムは内在性アミノ酸ホモタウリン（アミノ酸系神経伝達物質 γ-アミノ

酪酸とアミノ酸系神経修飾物質タウリンの構造類似物）類似の化学構造を持つ合成化合物である。

化学名は calcium acetylaminopropane sulfonate、化学式は C10H20N2O8S2Ca、分子量は 400.48 で、構

造式は、以下の通りである。

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アカンプロサートカルシウムは白色、無臭又はほとんど無臭の粉末で、水に溶けやすく、無水

エタノールとジクロロメタンにほとんど溶けない。

Campral 錠はアカンプロサートカルシウム 333 mg（アカンプロサートとして 300 mg）を含有す

る。Campral 錠中の不活性成分はクロスポビドン、結晶セルロース、ケイ酸マグネシウム、カル

ボキシメチルスターチナトリウム、無水コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、

タルク、プロピレングリコール、Eudragit® L 30 D 又はその同等物質である。亜硫酸塩が原体の

合成に使われており、亜硫酸塩が製剤中に残留する可能性がある。

12 臨床薬理

12.1 作用機序

断酒維持におけるアカンプロサートの作用機序は完全には解明されていない。アルコール依存

症患者では、アルコールに慢性的に暴露されることによりニューロンの興奮と抑制の正常なバラ

ンスが変化していると推測される。動物を用いた in vitro と in vivo 試験で、アカンプロサートは

主としてグルタミン酸及び GABA 神経系に作用している可能性が示されており、このことから

アカンプロサートがこれらのバランスを修復するという仮説が導かれる。

12.2 薬力学

アカンプロサートカルシウムはアルコール依存動物を用いた試験において、用量依存的にアル

コール摂取量を減少させた。この効果はアルコール依存に特異的と思われる。

アカンプロサートカルシウムは動物試験において、アルコール依存に対する作用以外の中枢神

経系（CNS）作用はほとんど認めていない（抗痙攣、抗うつ、抗不安作用はない）。

動物試験において、アカンプロサートカルシウムの投与による耐性や依存性の発現は認められ

ていない。

Campral は臨床試験において、治療用量で患者に退薬症候を示さなかった。市販後調査（アメ

リカ以外でレトロスペクティブに収集）では、Campral の乱用又は依存は認められなかった。

Campral はアルコール嫌悪を生じさせず、エタノール摂取によるジスルフィラム様作用を生じ

ない。

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12.3 薬物動態

吸収

経口投与後の Campral の絶対バイオアベイラビリティは約 11%である。アカンプロサートの血

漿中濃度は投与開始後 5 日以内に定常状態に達する。Campral 反復投与時（333 mg 錠×2×3 回/

日）の定常状態において、血漿中濃度は投与 3～8 時間後に最高に達し、平均 350 ng/mL である。

Campral を摂食下で投与するとバイオアベイラビリティが低下する（Cmax：約 42%、AUC：約

23%低下）。吸収に対する食事の影響は臨床的には重要ではなく、投与量の調整は必要ない。

分布

アカンプロサートの静脈内投与後の分布容積は 72～109 L（ほぼ 1 L/kg）であると推定される。

アカンプロサートは血漿蛋白との結合率は極めて低い。

代謝

アカンプロサートは代謝を受けない。

排泄

Campral（333 mg 錠×2）経口投与後の消失半減期は、約 20～33 時間である。Campral 経口投与

後の主な排泄ルートは腎排泄で、アカンプロサート（未変化体）として排泄される。

特別な集団

性：Campral の薬物動態について、男性及び女性の被験者間で有意な差は認められなかった。

年齢：Campral の薬物動態は高齢者で検討されていない。しかし、腎機能は高齢患者で低下し、

アカンプロサートは尿中に未変化体で排泄されるので、アカンプロサートの血漿中濃度は高齢者

で若年者より高くなると推測される。

小児：Campral の薬物動態は小児で検討されていない。

腎障害：中等度又は高度腎障害患者への Campral（333 mg錠×2）単回投与後の最高血漿中濃度

は、健常者と比較してそれぞれ約 2 倍及び 4 倍であり、消失半減期はそれぞれ約 1.8 倍及び 2.6

倍であった。クレアチニンクリアランスと、アカンプロサートの見かけの総血漿クリアランス及

び腎クリアランス及び血漿半減期には線形の相関が認められる。中等度の腎障害患者（クレアチ

ニンクリアランス：30～50 mL/min）には、Campral の 1 回 333 mg、1 日 3 回投与が推奨される

［特殊な集団への使用（8.6）参照］。

Campral は高度腎障害（クレアチニンクリアランス：≦30 mL/min）患者に対して、使用禁忌で

ある［用法・用量（2.1）、禁忌（4.2）、警告・使用上の注意（5.1）及び特殊な集団への投与

（8.6）参照］。

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肝障害：アカンプロサートは肝臓で代謝されず、Campral の薬物動態は、軽度から中等度の肝

障害患者（Child-Pugh 分類：A 群、B 群）では変化しない。このような患者において投与量の調

整は必要ない。

アルコール依存症者：Campral（333 mg 錠×2、1 日 3 回）投与の試験で、アルコール依存症患

者と健常者は同様の薬物動態を示した。

薬剤相互作用

アカンプロサートはチトクローム P450（CYP）1A2 と 3A4 系の酵素誘導を惹起しない。また、

in vitro 阻害試験から、アカンプロサートが in vivo で CYP1A2、2C9、2C19、2D6、2E1、3A4 に

よる代謝を阻害しないことが示唆された。アルコール、ジスルフィラム又はジアゼパムと併用し

ても、Campral の薬物動態は影響を受けなかった。同様にエタノール、ジアゼパム、ノルジアゼ

パム、イミプラミン、デシプラミン、ナルトレキソン、6-ベータナルトレキソールの薬物動態は

Campral との併用で影響を受けなかった。しかしながら、ナルトレキソンと併用すると、アカン

プロサートの Cmaxが 33%増加、AUC が 25%増加したが、このような患者において投与量の調整

は必要ない。

13 非臨床毒性試験

13.1 がん原性、遺伝毒性、生殖毒性

がん原性試験は Sprague-Dawley ラットにアカンプロサートカルシウムを 25、100、400 mg/kg/

日（AUC 比較に基づくヒト最高推奨用量の 3 倍以下）、CD-1 マウスに 400、1200、3600 mg/kg/

日（AUC 比較に基づくヒト最高推奨用量の 25 倍以下）を 2 年間混餌投与することで検討された。

その結果、本がん原性試験では腫瘍の発現頻度の増加は認められなかった。

アカンプロサートカルシウムは、検討した全ての遺伝毒性試験において陰性であった。アカン

プロサートカルシウムは、細菌を用いる in vitro 復帰突然変異試験（Ames 試験）及び哺乳類細胞

（Chinese Hamster Lung V79 細胞）を用いる in vitro遺伝子突然変異試験で陰性であった。ヒト・

リンパ球を用いる in vitro 染色体異常試験において、染色体異常誘発性を示さず、また、マウス

を用いる in vivo小核試験においても染色体異常誘発性を示さなかった。

アカンプロサートカルシウムを雄ラットには交配前 70 日間、雌ラットには交配前 14 日間、交

配期間、妊娠期間及び授乳期間を通して 1000 mg/kg/日（mg/m2ベースでヒト 1 日最高推奨経口用

量のほぼ 4 倍）まで投与したが、生殖能に影響を及ぼさなかった。雌マウスに交配前 60 日間及

び妊娠期間を通して 2400 mg/kg/日（mg/m2ベースでヒト 1 日最高推奨経口用量のほぼ 5倍）まで

投与したが、生殖能に影響を及ぼさなかった。

14 臨床試験

断酒維持に対する Campral の有効性は、心理社会的治療の補助的手段として Campral 又はプラ

セボの少なくとも何れかを投与された計 998 人の患者で検討された 3 つの臨床試験によって支持

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されている。各試験は、入院して解毒を受け、無作為化の日に断酒をしていたアルコール依存症

患者を対照とした二重盲検プラセボ比較試験（試験期間：90 日～360 日）であった。Campral は

治療期間を通じて連続断酒した被験者の比率がプラセボより高く、断酒維持においてプラセボよ

り優れていた。

4 つ目の試験では、複数薬物乱用の既往歴をもつ患者、及び試験開始時に解毒を実施せず、無

作為化の時点で断酒できていなかった患者を含めたアルコール依存症患者を対照に、Campral の

有効性が検討された。本試験では、プラセボと比較して Campral の優越性は検証されなかった。

16 供給／貯蔵／取扱

不透明高密度ポリエチレン瓶（180-NDC #0456-3330-01）

貯蔵と取扱

貯蔵：25ºC（77ºF）;15º - 30ºC（59º - 86ºF）での一時的な貯蔵が許容される。

17 患者相談インフォメーション

17.1 患者への情報

医師は、以下の項目について Campral を処方する患者と話し合うことが推奨される。

腎障害

中等度腎障害患者では、用量の減量が推奨される。Campral は高度腎障害（クレアチニンクリ

アランス：≦30 mL/min）患者に対して使用禁忌である［用法・用量（2.1）、禁忌（4.2）、警

告・使用上の注意（5.1）及び特殊な集団への使用（8.6）参照］。

自殺及びうつ

Campral 投与患者の家族と介護者には、患者のうつ又は自殺関連事象の症候発生をモニターし、

そのような症候を医療機関に報告する必要があることを注意喚起すべきである［警告・使用上の

注意（5.2）参照］。

アルコール離脱症状

Campral の使用はアルコールの離脱症状を軽減もしくは消失させない［警告・使用上の注意

（5.3）参照］。

妊婦及び授乳婦

· 患者は、治療中に妊娠するか、妊娠を希望する場合、医師に申告するよう指導されるべき

である。

· 患者は、授乳中の場合、医師に申告するよう指導されるべきである。

Page 50


再飲酒

· 患者は、たとえ再飲酒しても指示通りに Campral 投与を続けるよう指導されるべきであり、

再飲酒について医師と話し合うべきである。

· 患者に対して、Campral がカウンセリングと支援を含む治療プログラムの一部として使わ

れる場合のみ、断酒維持の助けとなることを説明するべきである。

製造：

Merck Santé s.a.s.

Subsidiary of Merck KgaA, Darmstadt, Germany

37, rue Saint-Romain

69008 LYON FRANCE

供給先：

Forest Pharmaceuticals, Inc.

Subsidiary of Forest Laboratories, Inc.

St. Louis, MO 63045

PACKAGE LABEL - PRINCIPAL DISPLAY PANEL - 333 MG LABEL

Rx Only

NDC 0456-3330-01

CAMPRAL®

（acamprosate calcium）

Delayed-Release Tablets

333 mg

180 Tablets

FOREST PHARMACEUTICALS, INC.

Page 51

NS-11 1.7 同種同効品一覧表 Page 1

1.7 同種同効品一覧表

現在、国内で「アルコール依存症患者の断酒維持の補助

」を適応とする医薬品は存在しない。

参考として、「慢性アルコール中毒に対する抗酒療法

」の効能・効果を有するシアナミド及び

ジスルフィラムについて、効能・効果、用法・用量、使用上の注意等を本剤と対比して表 1.7-1

に示す。

NS-11


Page 2

表 1.7-1 同種同効品一覧表（参考）（1/10）一般名称アカンプロサートカルシウムジスルフィラムシアナミド販売名レグテクト錠 333 mg ノックビン原末シアナマイド内用液 1%「タナベ」会社名日本新薬株式会社田辺三菱製薬株式会社田辺三菱製薬株式会社承認年月日－ 1983年 3 月 18日（販売開始） 1963年 4 月 10日（販売開始）再審査年月－－－再評価年月－－ 1977年 10 月 28 日規制区分－劇薬、処方せん医薬品劇薬、処方せん医薬品

化学構造式

2

Ca2+HNH3C

O

SO3-

H2N-CN

剤型・含量

有効成分（1錠中）

アカンプロサートカルシウム

333 mg

性状・剤型白色の円形の腸溶性フィルム

コーティング錠

有効成分（1 g中）

日局ジスルフィラム 1 g

性状・剤形白色～帯黄白色・結晶性の粉

末

有効成分（1 mL中）

日局シアナミド 10 mg

性状・剤形無色澄明・においはないか

又はわずかに特異なにお

い・液

NS-11


Page 3

表 1.7-1 同種同効品一覧表（参考）（2/10）一般名称アカンプロサートカルシウムジスルフィラムシアナミド

効能・効果

アルコール依存症患者における断酒維持の補助＜効能・効果に関連する使用上の注意＞ 1. アルコール依存症の診断は、国際疾病分類等

の適切な診断基準に基づき慎重に実施し、基

準を満たす場合にのみ使用すること。 2. 心理社会的治療と併用すること。 3. 断酒の意志がある患者にのみ使用すること。 4. 離脱症状がみられる患者では、離脱症状に対

する治療を終了してから使用すること。[本剤

は離脱症状の治療剤ではない。]

慢性アルコール中毒に対する抗酒療法＜効能・効果に関連する使用上の注意＞なし

慢性アルコール中毒及び過飲酒者に対する抗酒

療法＜効能・効果に関連する使用上の注意＞なし

用法・用量

通常、成人にはアカンプロサートカルシウムと

して 666 mgを 1日 3回食後に経口投与する。＜用法・用量に関連する使用上の注意＞ 1. 本剤の吸収は食事の影響を受けやすく、有効

性及び安全性は食後投与により確認されてい

るため、食後に服用するよう指導すること。

[空腹時に投与すると、食後投与と比較して血

中濃度が上昇するおそれがある。（「薬物動

態」の項参照）] 2. 本剤の投与期間は原則として 24 週間とするこ

と。治療上の有益性が認められる場合にのみ

投与期間を延長できるが、定期的に本剤の投

与継続の要否について検討し、本剤を漫然と

投与しないこと。[国内臨床試験では、24 週間

の投与による有効性及び安全性が確認されて

いる。（「臨床成績」の項参照）]

ジスルフィラムとして、通常、1 日 0.1～0.5 gを 1～3 回に分割経口投与する。本剤を 1 週間投与した後に通常実施する飲酒試

験の場合には、患者の平常の飲酒量の 1/10以下

の酒量を飲ませる。飲酒試験の結果発現する症状の程度により本剤

の用量を調整し、維持量を決める。維持量としては、通常 0.1～0.2 gで、毎日続け

るか、あるいは 1 週毎に 1 週間の休薬期間を設

ける。

断酒療法として用いる場合には、シアナミドと

して、通常 1 日 50～200 mg（1%溶液として 5～20 mL）を 1～2回に分割経口投与する。本剤を 1 週間投与した後に通常実施する飲酒試

験の場合には、患者の平常の飲酒量の十分の一

以下の酒量を飲ませる。飲酒試験の結果発現する症状の程度により, 本剤の用量を調整し、維持量を決める。節酒療法の目的で用いる場合には、飲酒者のそ

れまでの飲酒量によっても異なるが、酒量を清

酒で 180 mL前後、ビールで 600 mL前後程度に

抑えるには、通常シアナミドとして 15～60 mg（1%溶液として 1.5～6 mL）を 1 日 1回経口投

与する。飲酒抑制効果の持続するものには隔日に投与し

てもよい。

NS-11


Page 4


禁忌

（次の患者には投与しないこと） 1. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 2. 高度の腎障害のある患者［排泄遅延により、

高い血中濃度が持続するおそれがある。］

（次の患者には投与しないこと） 1. 重篤な心障害のある患者〔原疾患が悪化する

おそれがある。〕 2. 重篤な肝・腎障害のある患者〔原疾患が悪化

するおそれがある。〕 3. 重篤な呼吸器疾患のある患者〔原疾患が悪化

するおそれがある。〕 4. アルコールを含む医薬品（エリキシル剤、薬

用酒等）・食品（奈良漬等）・化粧品（アフ

ターシェーブローション等）を使用又は摂取

中の患者（「相互作用」の項参照） 5. 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人

（「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参

照）

（次の患者には投与しないこと） 1. 重篤な心障害のある患者〔本剤の投与により

増加するアルコール代謝物アセトアルデヒド

が悪影響を及ぼすおそれがある。〕 2. 重篤な肝障害のある患者〔スリガラス様封入

体の発現により悪影響を及ぼす。〕 3. 重篤な腎障害のある患者〔腎障害を悪化させ

るおそれがある。〕 4. 重篤な呼吸器疾患のある患者〔本剤の投与に

より増加するアルコール代謝物アセトアルデ

ヒドが呼吸機能に抑制的に作用する。〕 5. アルコールを含む医薬品（エリキシル剤、薬

用酒等）を投与中の患者（「相互作用」の項

参照） 6. 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人

（「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参

照）

NS-11


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慎重投与

（次の患者には慎重に投与すること） (1) 軽度から中等度の腎障害のある患者［排泄遅

延により血中濃度が上昇するおそれがある。

（「重要な基本的注意」、「薬物動態」の項

参照）］ (2) 自殺念慮又は自殺企図の既往のある患者、自

殺念慮のある患者［自殺念慮、自殺企図があ

らわれることがある。］ (3) 高齢者［血中濃度が上昇するおそれがある。

（｢高齢者への投与｣の項参照）］ (4) 高度の肝障害のある患者［使用経験がな

い。］

（次の患者には慎重に投与すること） (1) 肝障害のある患者〔肝障害が悪化するおそ

れがある。〕 (2) 腎障害のある患者〔腎排泄の抑制により副

作用が強くあらわれるおそれがある。〕 (3) てんかん等の痙攣性疾患又はこれらの既往

歴のある患者〔痙攣を誘発することがあ

る。〕 (4) 脳器質障害のある患者〔脳障害が悪化する

おそれがある。〕 (5) 糖尿病の患者〔動物実験でジスルフィラム

―アルコール反応により血糖降下作用がみら

れる。〕 (6) 甲状腺機能低下症の患者〔動物実験で甲状

腺機能低下作用が報告されている。〕 (7) 本剤に対して過敏症の既往歴のある患者 (8) ジギタリス投与をうけている患者〔ジスル

フィラム―アルコール反応時に血中カリウム

値の低下が報告されている。〕

（次の患者には慎重に投与すること） (1) 肝障害のある患者〔スリガラス様封入体の

発現により悪影響を及ぼすおそれがある。〕 (2) 腎障害のある患者〔腎障害を悪化させるお

それがある。〕 (3) てんかん等の痙攣性疾患又はこれらの既往

歴のある患者〔痙攣を誘発することがあ

る。〕 (4) 脳の器質障害のある患者〔本剤の投与によ

り増加するアルコール代謝物アセトアルデヒ

ドが悪影響を及ぼすおそれがある。〕 (5) 糖尿病の患者〔アルコール性低血糖を起こ

しやすい。〕 (6) 甲状腺機能低下症の患者〔類薬ジスルフィ

ラムの動物実験で抗甲状腺作用が報告されて

いる。〕 (7) 本剤に対して過敏症の既往歴のある患者 (8) ジギタリス投与をうけている患者〔シアナ

ミド－アルコール反応時に血清カリウム値の

低下のおそれがある。〕

NS-11


Page 6


重要な基本的注意

(1) 本剤は、アルコール依存症の治療に対して十

分な知識・経験を持つ医師のもとで、投与す

ること。 (2) 本剤との因果関係は明らかではないが、自殺

念慮、自殺企図等が報告されているので、本

剤を投与する際には患者の状態を十分に観察

するとともに、関連する症状があらわれた場

合には、本剤の投与を中止するなど適切な処

置を行うこと。 (3) 患者及びその家族等に自殺念慮、自殺企図等

の行動の変化があらわれることのリスク等に

ついて十分説明を行い、医師と緊密に連絡を

取り合うよう指導すること。 (4) 中等度の腎障害のある患者では、排泄遅延に

より血中濃度が上昇するおそれがあるので、

減量を考慮するとともに、患者の状態を観察

しながら慎重に投与すること。異常が認めら

れた場合には、本剤の投与を中止するなど適

切な処置を行うこと。（｢薬物動態｣の項参

照）

(1) 本剤による治療に先立ち、本剤服用中に飲

酒した場合の反応を説明して、患者及びその

家族等の了解を得ること。また、飲酒試験が

終了するまでは、入院させることが望まし

い。 (2) 投与前に，アルコールの体内残留の有無を

確かめること。 (3) 本剤服用中は、医師の指示によらないアル

コール摂取を禁じること。 (4) 本剤服用中は、アルコールを含む食品（奈

良漬等）の摂取や、アルコールを含む化粧品

（アフターシェーブローション等）の使用を

避けさせるよう十分に指導すること。 (5) 飲酒試験時に、急激なジスルフィラム―ア

ルコール反応（顔面潮紅、血圧降下、胸部圧

迫感、心悸亢進、呼吸困難、失神、頭痛、悪

心・嘔吐、めまい、幻覚、錯乱、痙攣等）が

あらわれることがあるので、本剤の投与量、

飲酒量等の個人差及び飲酒速度を考慮し、慎

重に飲酒試験を行うこと。なお、症状が激し

い場合には、酸素吸入、昇圧剤、輸液の投与

等適切な処置を行うこと。 (6) 本剤の投与開始後 1週間は飲酒試験を行わ

ないこと。 (7) 本剤投与中は、肝機能検査を定期的に行う

こと。 (8) 眠気、注意力・集中力・反射運動能力等の

低下が起こることがあるので、本剤投与中の

患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操

作に従事させないように注意すること。

(1) 本剤による治療に先立ち、本剤服用中に飲

酒した場合の反応を説明して患者及びその家

族等の了解を得ること。また、飲酒試験が終

了するまでは、入院させることが望ましい。 (2) 投与前に、アルコールの体内残留の有無を

確かめること。 (3) 本剤服用中は、医師の指示によらないアル

コール摂取を禁ずること。 (4) 飲酒試験時に急激なシアナミド－アルコー

ル反応（顔面潮紅、血圧低下、胸部圧迫感、

心悸亢進、呼吸困難、失神、頭痛、悪心・嘔

吐、めまい、痙攣等）があらわれることがあ

るので、本剤の投与量、飲酒量等の個人差及

び飲酒速度を考慮し、慎重に飲酒試験を行う

こと。なお、症状が激しい場合には、酸素吸

入、昇圧剤、輸液の投与等適切な処置を行う

こと。 (5) 飲酒試験の際の飲酒は、本剤投与後 10 分～

12 時間以内に行うが、この場合清酒 90 mLを 10～15分以上かけて飲むような、比較的

遅い速度で行うことが望ましい。 (6) 注意力・集中力・反射運動能力等の低下が

起こることがあるので、本剤投与中の患者に

は自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従

事させないように注意すること。

NS-11


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相互作用

－ (1) 併用禁忌（併用しないこと）薬剤名等臨床症状・措置

方法機序・危険因子

アルコールを

含む医薬品

（エリキシル

剤、薬用酒

等）

急性アルコー

ル中毒症状

（顔面潮紅、

血圧降下、悪

心、頻脈、め

まい、呼吸困

難、視力低

下）があらわ

れる。

ジスルフィラ

ム－アルコー

ル反応を起こ

すおそれがあ

る。アルコールを

含む食品（奈

良漬等）アルコールを

含む化粧品

（アフターシ

ェーブローシ

ョン等）

(1) 併用禁忌（併用しないこと）薬剤名等臨床症状・措

置方法機序・危険因

子アルコールを

含む医薬品

（エリキシル

剤、薬用酒

等）

急性アルコー

ル中毒症状

（顔面潮紅、

血圧下降、悪

心、頻脈、め

まい、呼吸困

難、視力低下）があらわ

れる。

シアナミド－

アルコール反

応を起こすこ

とがある。シアナミドは

アルデヒドデ

ヒドロゲナー

ゼを阻害し、

肝でのエタノ

ール代謝を抑

制し、アセト

アルデヒドを

蓄積する。

NS-11


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相互作用（続き）

－ (2) 併用注意（併用に注意すること）薬剤名等臨床症状・措

置方法機序・危険因子

テオフィリン

これらの医薬品の作用を増強することがある。

本剤はテオフィリンの肝における代謝を抑制し、血中テオフィリン濃度を上昇させる。

フェニトイン、エトトイン

本剤はフェニトインの肝における代謝を抑制し、血中フェニトイン濃度を上昇させる。

バルビツール酸系化合物

本剤は肝におけるバルビツール酸系化合物の代謝を抑制する可能性がある。

抗凝血剤（ワルファリン等）

ワルファリンの肝における代謝を阻害することが考えられている。

ジギタリス製剤（散・錠）（ジゴキシン等）

ジスルフィラム－アルコール反応時に過呼吸により血中カリウム値が低下することによる。

イソニアジドメトロニダゾール

精神症状があらわれることがある。

機序は不明であるが、酵素抑制の結果と思われる。

リトナビル

急性アルコール中毒症状（顔面潮紅、血圧降下、悪心、頻脈、めまい、呼吸困難、視力低下）があらわれる。

リトナビルはエタノールを含有するので、ジスルフィラム－アルコール反応を起こすおそれがある。

(2) 併用注意（併用に注意すること）薬剤名等臨床症状・

措置方法機序・危険因子

アルコールを含む食品（奈良漬等）アルコールを含む化粧品（アフターシェーブローション等）

急性アルコール中毒症状（顔面潮紅、血圧下降、悪心、頻脈、めまい、呼吸困難、視力低下）があらわれる。

シアナミド－アルコール反応を起こすおそれがある。シアナミドはアルデヒドデヒドロゲナーゼを阻害し、肝でのエタノール代謝を抑制し、アセトアルデヒドを蓄積する。

フェニトイン、エトトイン


類似薬であるジスルフィラムはフェニトインの肝における代謝を抑制し、血中フェニトイン濃度を上昇させる。

ジギタリス製剤（散・錠）（ジゴキシン等）


類似薬であるジスルフィラムにおいてジスルフィラム－アルコール反応時に過呼吸により血中カリウム値が低下したとの報告がある。

リトナビル急性アルコール中毒症状（顔面潮紅、血圧下降、悪心、頻脈、めまい、呼吸困難、視力低下）があらわれる。

リトナビルはエタノールを含有するので、シアナミド－アルコール反応を起こすおそれがある。

NS-11


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副作用

国内臨床試験において、安全性評価対象症例 199例中 37 例（18.6%）に副作用が認められた。主

な副作用は、下痢 28 例（14.1%）、傾眠、腹部

膨満、嘔吐各 2例（1.0%）であった。（承認

時） (1)重大な副作用 1)アナフィラキシー（頻度不明注 1)）全身性皮疹、発疹、蕁麻疹、口内炎、喉頭痙

攣、息切れ等の症状を伴うアナフィラキシー

があらわれることがあるので、観察を十分に

行い、異常が認められた場合には直ちに投与

を中止し、適切な処置を行うこと。 2)血管浮腫（頻度不明注 1)）舌腫脹、リンパ節腫脹等の症状を伴う血管浮

腫があらわれることがあるので、観察を十分

に行い、異常が認められた場合には直ちに投

与を中止し、適切な処置を行うこと。 (2)その他の副作用 5%以上 1～5%未満 1%未満頻度不明注 1) 精神神

経系傾眠不安、頭痛、

精神運動亢進

消化器下痢腹部膨

満、嘔吐便秘、悪心、

鼓腸、過敏性

腸症候群、口

内炎

腹痛

肝臓 γ-GTP増加皮膚注2）湿疹、乾癬蕁麻疹、そう

痒症、斑状丘

疹状皮疹その他浮腫、末梢性

浮腫不感症、リビ

ドー減退・亢

進、勃起不全注 1）海外で認められた副作用のため頻度不明注 2）投与を中止すること。

(1) 重大な副作用 1) 精神神経系（まれに：0.1%未満）：まれに重

篤な脳障害（見当識障害、記憶障害、錯乱

等）があらわれたとの報告がある。 2) 肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）：

AST（GOT）、ALT（GPT）、γ-GTP、LDH、Al-P、ビリルビン等の上昇を伴う肝機

能障害、黄疸があらわれることがあるので、

定期的に肝機能検査を行うなど観察を十分に

行い、異常が認められた場合には投与を中止

するなど適切な処置を行うこと。 (2) その他の副作用

頻度不明精神神経系抑うつ、情動不安定、幻覚、錯乱、

せん妄等（アルコールの禁断による

場合もある）頭痛、めまい、耳鳴、眠気、睡眠障

害過敏症注）発疹等末梢神経系手根管症候群

多発性神経炎、末梢神経炎（長期投

与の場合）眼視神経炎（長期投与の場合）消化器食欲不振、下痢、腹痛、腹部緊張

感、便秘その他倦怠感、陰萎、熱感、関節痛注）このような場合には投与を中止すること。

(1) 重大な副作用 1) 皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候

群）、中毒性表皮壊死症（Lyell 症候群）、落

屑性紅斑（いずれも頻度不明）：このような

副作用があらわれることがあるので、このよ

うな場合には投与を中止し、適切な処置を行

うこと。 2) 再生不良性貧血、汎血球減少、無顆粒球症、

血小板減少（いずれも頻度不明）：これらの

副作用があらわれることがあるので、観察を

十分に行い、異常が認められた場合には投与

を中止するなど適切な処置を行うこと。 3) 肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）：

AST（GOT）、ALT（GPT）、γ-GTP、LDH、Al-P、ビリルビン等の上昇を伴う肝機

能障害や黄疸があらわれることがあるので、

定期的に肝機能検査を行うなど観察を十分に

行い、異常が認められた場合には投与を中止

するなど適切な処置を行うこと。また、長期

投与により肝細胞にスリガラス様封入体

（ground glass inclusion）があらわれることが

ある。 (2) その他の副作用

5%以上又は頻度不明 0.1～5%未満精神神経系頭痛、不眠過敏症注1）発疹皮膚注2）苔癬型薬疹、脱毛消化器悪心・嘔吐その他白血球増多、味覚障

害、発熱倦怠感

注 1）このような場合には投与を中止すること。注 2）このような場合には投与を中止し、適切な

処置を行うこと。

NS-11


Page 10


高齢者への投与

高齢者においては血中濃度が上昇するおそれが

あるので、減量を考慮するとともに、患者の状

態を観察しながら慎重に投与すること。異常が

認められた場合には、本剤の投与を中止するな

ど適切な処置を行うこと。（｢薬物動態｣の項参

照）

一般に高齢者では生理機能が低下しているの

で、減量するなど注意すること。

一般に高齢者では生理機能が低下しているので

減量するなど注意すること。

妊婦、産婦、授乳婦等へ

の投与

(1)妊婦又は妊娠している可能性のある婦人に

は、治療上の有益性が危険性を上回ると判断

される場合にのみ投与すること。［妊娠中の

投与に関する安全性は確立していない。］ (2)授乳中の婦人に投与する場合には、授乳を中

止させること。［ヒト母乳中への本剤の移行

は不明であるが、動物実験（ラット）で乳汁

中に移行することが報告されている。］

妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投

与しないこと。〔安全性は確立していない。〕

妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投

与しないこと。〔本剤の妊娠中の投与に関する

安全性は確立していない。〕

小児等への投与低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に

対する有効性、安全性は確立していない。（使

用経験がない）

－－

過量投与

徴候、症状：過量投与時にみられる主な症状は下痢であると

考えられる。処置：解毒剤は知られていない。症状に応じて適切な

処置を行うこと。

－－

適用上の注意

服用時：本剤は腸溶性のフィルムコーティング錠である

ため、かんだり、割ったり、砕いたりせずにそ

のまま服用するよう指導すること。薬剤交付時： PTP 包装の薬剤は PTPシートから取り出して服

用するよう指導すること。［PTPシートの誤飲

により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更に

は穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を

併発することが報告されている。］

－－

NS-11


Page 11


その他の注意

海外で実施されたアルコール依存症患者を対象

とした本剤の計 11 のプラセボ対照臨床試験にお

いて、自殺念慮、自殺企図等の自殺関連有害事

象の発現割合は、短期投与試験（90 日～6ヵ月）で本剤群 1.4%（19/1317 例）、プラセボ群

0.5%（6/1186 例）、長期投与試験（48週～12ヵ月）で本剤群 2.4%（17/702 例）、プラセボ群

0.8%（4/520 例）であり、相対リスク比は、短期

投与試験で 2.85（95%信頼区間：1.14-7.12）、長

期投与試験で 3.15（95%信頼区間：1.07-9.30）で

あった。

本剤による治療中、原因不明の突然死が報告さ

れている。－

添付文書作成日－ 2009年 10 月改訂（第 9 版） 2011 年 6 月改訂（第 11版）備考－－－

レグテクト錠 333mg

1.8 添付文書（案）

*注意：添付文書案は、審査段階のものであり、

最新の添付文書を参照すること

日本新薬株式会社

- 1 -

アルコール依存症断酒補助剤

レグテクト®錠333mg

禁忌（次の患者には投与しないこと） 1. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 2. 高度の腎障害のある患者［排泄遅延により、高い血中濃度が

持続するおそれがある。］

組成・性状１.組成

本剤は１錠中、アカンプロサートカルシウム333 mgを含有する。添加物

としてクロスポビドン、結晶セルロース、ケイ酸マグネシウム、デンプン

グリコール酸ナトリウム、二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、メ

タクリル酸コポリマーLD、タルク、プロピレングリコールを含有する。２.製剤の性状

本剤は白色の円形の腸溶性フィルムコーティング錠である。

効能・効果

アルコール依存症患者における断酒維持の補助

＜効能・効果に関連する使用上の注意＞

1. アルコール依存症の診断は、国際疾病分類等の適切な診断基

準に基づき慎重に実施し、基準を満たす場合にのみ使用する

こと。

2. 心理社会的治療と併用すること。

3. 断酒の意志がある患者にのみ使用すること。

4. 離脱症状がみられる患者では、離脱症状に対する治療を終了

してから使用すること。［本剤は離脱症状の治療剤ではない。］

用法・用量

通常、成人にはアカンプロサートカルシウムとして 666 mgを 1日

3回食後に経口投与する。＜用法・用量に関連する使用上の注意＞

1. 本剤の吸収は食事の影響を受けやすく、有効性及び安全性は

食後投与により確認されているため、食後に服用するよう指

導すること。［空腹時に投与すると、食後投与と比較して血中

濃度が上昇するおそれがある。（「薬物動態」の項参照）］

2. 本剤の投与期間は原則として 24 週間とすること。治療上の

有益性が認められる場合にのみ投与期間を延長できるが、定

期的に本剤の投与継続の要否について検討し、本剤を漫然と

投与しないこと。［国内臨床試験では、24 週間の投与による

有効性及び安全性が確認されている。（「臨床成績」の項参

照）］

使用上の注意

１.慎重投与（次の患者には慎重に投与すること） (1)軽度から中等度の腎障害のある患者［排泄遅延により血中濃

度が上昇するおそれがある。（「重要な基本的注意」、「薬物動

態」の項参照）]

(2)自殺念慮又は自殺企図の既往のある患者、自殺念慮のある患

者［自殺念慮、自殺企図があらわれることがある。］

(3)高齢者［血中濃度が上昇するおそれがある。（｢高齢者への投

与｣の項参照）]

(4)高度の肝障害のある患者［使用経験がない。］

２.重要な基本的注意

(1)本剤は、アルコール依存症の治療に対して十分な知識・経験

を持つ医師のもとで、投与すること。

(2)本剤との因果関係は明らかではないが、自殺念慮、自殺企図

等が報告されているので、本剤を投与する際には患者の状態

を十分に観察するとともに、関連する症状があらわれた場合

には、本剤の投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

(3)患者及びその家族等に自殺念慮、自殺企図等の行動の変化が

あらわれることのリスク等について十分説明を行い、医師と

緊密に連絡を取り合うよう指導すること。

(4)中等度の腎障害のある患者では、排泄遅延により血中濃度が

上昇するおそれがあるので、減量を考慮するとともに、患者

の状態を観察しながら慎重に投与すること。異常が認められ

た場合には、本剤の投与を中止するなど適切な処置を行うこ

と。（｢薬物動態｣の項参照）

３.副作用

国内臨床試験において、安全性評価対象症例 199 例中 37 例

（18.6％）に副作用が認められた。主な副作用は、下痢 28 例

（14.1％）、傾眠、腹部膨満、嘔吐各 2 例（1.0％）であった。

（承認時） (1)重大な副作用

1)アナフィラキシー（頻度不明注1)）

全身性皮疹、発疹、蕁麻疹、口内炎、喉頭痙攣、息切れ等の

症状を伴うアナフィラキシーがあらわれることがあるので、

観察を十分に行い、異常が認められた場合には直ちに投与を

中止し、適切な処置を行うこと。

2)血管浮腫（頻度不明注1)）

舌腫脹、リンパ節腫脹等の症状を伴う血管浮腫があらわれる

ことがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合

には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。

表裏側面識別コード

直径（mm）

厚さ（mm）

重量（mg）

130 10.3 6.4 532

○○年○月作成（第1版）貯法：気密容器、室温保存使用期限：外箱に表示

日本標準商品分類番号 87XXXX

承認番号薬価収載販売開始国際誕生 1987年 7月

Regtect Tablets 333mg

＜アカンプロサートカルシウム錠＞注）注意－医師等の処方せんにより使用すること

処方せん医薬品注）

- 2 -

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 960

100

200

300

400 1998 mg 1332 mg 666 mg 333 mg

Plas

ma

Conc

entra

tion

(ng/

mL)

Time (h)

Pl C

tti

(/

L)

(2)その他の副作用

頻度

種類 5％以上 1～5％未満 1％未満頻度不明注1)

精神神経系傾眠不安、頭痛、精

神運動亢進

消化器下痢腹部膨満、

嘔吐便秘、悪心、鼓

腸、過敏性腸症候群、口内炎

腹痛

肝臓 γ-GTP増加皮膚注2) 湿疹、乾癬蕁麻疹、そう痒

症、斑状丘疹状

皮疹その他浮腫、末梢性浮

腫不感症、勃起不

全、リビドー減退・亢進

注 1）：海外で認められた副作用のため頻度不明

注 2）：投与を中止すること。

４.高齢者への投与

高齢者においては血中濃度が上昇するおそれがあるので、減量

を考慮するとともに、患者の状態を観察しながら慎重に投与す

ること。異常が認められた場合には、本剤の投与を中止するな

ど適切な処置を行うこと。（｢薬物動態｣の項参照）

５.妊婦、産婦、授乳婦等への投与

(1)妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益

性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

［妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。］ (2)授乳中の婦人に投与する場合には、授乳を中止させること。

［ヒト母乳中への本剤の移行は不明であるが、動物実験（ラ

ット）で乳汁中に移行することが報告されている。］

６.小児等への投与低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する有効性、

安全性は確立していない。（使用経験がない）７.過量投与

徴候、症状：過量投与時にみられる主な症状は下痢であると

考えられる。

処置：解毒剤は知られていない。症状に応じて適切な処置を

行うこと。

８.適用上の注意

服用時：本剤は腸溶性のフィルムコーティング錠であるため、かんだり、

割ったり、砕いたりせずにそのまま服用するよう指導すること。薬剤交付時： PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導

すること。［PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ

刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併

発することが報告されている。］９.その他の注意

海外で実施されたアルコール依存症患者を対象とした本剤の計

11 のプラセボ対照臨床試験において、自殺念慮、自殺企図等の

自殺関連有害事象の発現割合は、短期投与試験（90日～6ヵ月）

で本剤群 1.4％（19/1317 例）、プラセボ群 0.5％（6/1186 例）、

長期投与試験（48 週～12 ヵ月）で本剤群 2.4％（17/702 例）、

プラセボ群 0.8％（4/520 例）であり、相対リスク比は、短期投

与試験で 2.85（95％信頼区間：1.14-7.12）、長期投与試験で 3.15（95％信頼区間：1.07-9.30）であった。

薬物動態

１.血漿中濃度 (1)単回投与

健康成人男性（各10例）に本剤333～1998 mgを絶食下で単回経口投与した場合、血漿中未変化体濃度は4.4～6.8時間で最高に達し、14.9～20.4時間の半減期で消失した。血漿中濃度は用量増加とともに上昇し、 AUC0-∞は用量にほぼ比例して増加した 1)。

健康成人男性に本剤を経口投与した後の血漿中未変化体濃度推移（各点は10例の平均値）

薬物動態パラメータ Dose （mg）例数 Cmax

（ng/mL） tmax （h）

t1/2,β （h）

AUC0-∞

（ng･h/mL） 333 10 123 ± 45 4.40 ± 0.70 16.9 ± 5.9 1650 ± 620

666 10 293 ± 174 5.30 ± 1.83 14.9 ± 8.8 3760 ± 1410

1332 10 290 ± 120 6.80 ± 3.43 20.4 ± 15.1 8400 ± 3890

1998 10 443 ± 207 5.20 ± 2.74 19.8 ± 15.4 10700 ± 5600 平均値 ± 標準偏差

(2)食事の影響

本剤666 mgを健康成人男性9例に絶食下又は食後投与で単回経口投与し、薬物動態パラメータを比較した。絶食下では食後投与と比較して、Cmaxで約3倍、AUC0-∞で約2倍上昇した 1)。

(3)反復投与本剤を健康成人男性10例に食後反復経口投与（666 mgを1日3回）した場合、反復投与2日目からほぼ一定の血漿中濃度を示し、速やかに定常状態に達すると推察された 2)。

(4)高齢者本剤666 mgを健康高齢男性（67～80歳）10例に食後単回経口投与した。健康非高齢男性（22～29歳）10例の薬物動態パラメータと比較した場合、健康高齢者の血漿中濃度は高く推移し、Cmax 及びAUC0-∞はそれぞれ約2及び2.3倍に増加した 3)。

(5)腎障害患者本剤666 mgを中等度（クレアチニンクリアランス30～60 mL/min）及び高度（クレアチニンクリアランス30 mL/min未満）の腎障害患者と健康成人（各6例）に絶食下で単回経口投与し、薬物動態パラメータを比較した。中等度及び高度の腎障害患者の Cmaxは健康成人のそれぞれ約 2 及び4倍であり、消失半減期は約1.8及び2.6倍に延長した 4)。（外国人によるデータ）

(6)肝障害患者軽度から中等度の肝障害患者(Child-Pugh分類：A群、B群)と健康成人（各6例）に本剤を絶食下で反復経口投与（666 mgを 1日 3回）し、薬物動態パラメータを比較した。肝障害患者と健康成人の薬物動態に差は認められなかった 5)。（外国人によるデータ）

２.分布

アカンプロサートカルシウムを健康成人男性に静脈内投与した後の分布容積は72～109 L（ほぼ1 L/kg）であると推定される。（外国人によるデータ）6), 7) また、ヒト血漿蛋白に対する未変化体（0.1～10μg/mL）の結合率は限外ろ過法で1％以下であった 8)。

３.代謝

アカンプロサートカルシウムは、生体内で代謝を受けず未変化体として排泄される 9)。ヒト肝ミクロソームを用いた in vitroのチトクロームP-450（CYP）阻害試験で、アカンプロサートカルシウムは CYP1A2、2C9、2C19、2D6、2E1及び3A4に対する阻害作用を示さず、初代培養ヒト肝細胞において、CYP1A2及び3A4の酵素誘導をしなかった 10)。

- 3 -

H3C

O

HN SO3

-

2

Ca2+

４.排泄

アカンプロサートカルシウムの主要排泄経路は腎排泄である。日本の健康成人男性（各10例）に本剤（333～1998 mg）を絶食下で単回経口投与した場合、投与後 96 時間までの尿中に投与量の約 4.99～7.49%が未変化体として排泄された 1)。外国の健康成人男性12例にアカンプロサートカルシウム333 mgを静脈内投与した場合、投与後72時間までに投与量の96～113%が尿中に未変化体として排泄された 6)。

（注）本剤の承認された用法・用量は、「通常、成人にはアカンプロサートカルシウムとして666 mgを1日3回食後に経口投与する。」である。

臨床成績

国内第Ⅲ相プラセボ対照二重盲検比較試験 11) 断酒意志があり、心理社会的治療を併用するアルコール依存症患者（327例）を対象として、本剤666 mgを1日 3回（1998 mg/日）又はプラセボを24週間食後に経口投与した。その後、24週間の追跡観察期間を設けた。その結果、投与期間の完全断酒率は、本剤群 47.2％（77/163 例）、プラセボ群36.0％（59/164例）であり、本剤のプラセボに対する優越性が示された。

完全断酒率（投与期間）

投与群完全断酒率完全断酒率の差（95％信頼区間） χ2検定

本剤群 47.2％（77/163例） 11.3％（0.6～21.9） P=0.0388

プラセボ群 36.0％（59/164例）

薬効薬理１.薬理作用

アカンプロサートカルシウムは、動物を用いたエタノールの精神依存モデルに対して抑制作用を示した。

(1)エタノール自発摂取モデルのラットにアカンプロサートカルシウムを腹腔内及び経口反復投与したところ、いずれもエタノールの自発摂取を抑制した 12), 13)。

(2)条件付け場所嗜好性試験法を用いてマウスにエタノールへの条件付けを行った。アカンプロサートカルシウムの単回経口投与は、このモデルマウスのエタノールに対する報酬効果を抑制した 14)。

２.作用機序

ラット大脳皮質初代培養神経細胞へのエタノールの持続曝露は、グルタミン酸刺激により誘発される細胞外への乳酸脱水素酵素の漏出をさらに増大させ、アカンプロサートカルシウムはこの反応を抑制した 15)。エタノール蒸気を吸入させたラットの依存モデルで、エタノールからの離脱による側座核灌流液中のグルタミン酸量の増加を、アカンプロサートカルシウムは離脱直後の腹腔内投与で抑制した 16)。エタノール依存では中枢神経系の主要な興奮性神経であるグルタミン酸作動性神経の活動が亢進し、興奮性神経伝達と抑制性神経伝達の間に不均衡が生じると考えられている。アカンプロサートカルシウムの作用機序は明確でないものの、エタノール依存で亢進したグルタミン酸作動性神経活動を抑制することで神経伝達の均衡を回復し、エタノールの自発摂取抑制や報酬効果抑制につながると推察されている 17)～19)。

有効成分に関する理化学的知見

一般名：アカンプロサートカルシウム（Acamprosate calcium）（JAN）化学名：Monocalcium bis(3-acetamidopropane-1-sulfonate) 分子式：C10H20CaN2O8S2 分子量：400.48 化学構造式：

性状：本品は白色の粉末である。本品は水に溶けやすく、エタノール(95)又は

ジクロロメタンにほとんど溶けない。分配係数：0 (1-オクタノール/水)

包装

レグテクト錠 333 mg：PTP100錠、500錠バラ500錠

主要文献及び文献請求先

1) 国内第 I相単回経口投与試験（日本新薬社内資料） 2) 国内第 I相反復経口投与試験（日本新薬社内資料） 3) 国内第 I相高齢者反復経口投与試験（日本新薬社内資料） 4) 腎障害患者における薬物動態の検討（日本新薬社内資料） 5) 肝障害患者における薬物動態の検討（日本新薬社内資料） 6) 静脈内投与時の薬物動態及び排泄パラメータの検討（日本新薬社内資料） 7) 単回及び反復経口投与時の薬物動態及び絶対的BAの検討（日本新薬社内資

料） 8) 14C-アカンプロサートカルシウムの in vitroタンパク結合試験（日本新薬社

内資料） 9) 14C-アカンプロサートカルシウム投与後のヒト代謝物の検討（日本新薬社内

資料） 10) In vitroにおけるヒトチトクロームP-450（CYP）阻害及び酵素誘導試験（日

本新薬社内資料） 11) 国内第 III相試験（日本新薬社内資料） 12) Reduction in voluntary alcohol consumption in drinker rats with

acamprosate administered by the intraperitoneal route (i.p.)（日本新薬社内

資料） 13) Determination of the minimum active dose of acamprosate in

“alcohol-preferring-rats”（日本新薬社内資料） 14) マウス条件づけ場所嗜好性試験法を用いたエタノールの報酬効果に対する

アカンプロサートカルシウムの影響（日本新薬社内資料） 15) エタノールを持続曝露したラット大脳皮質初代培養神経細胞へのグルタミ

ン酸刺激反応に対するアカンプロサートカルシウムの作用－細胞障害を指

標として（日本新薬社内資料） 16) Dahchour A., et al.：Alcohol. Clin. Exp. Res., 27, 465 (2003) 17) De Witte P.：Addict. Behav., 29, 1325 (2004) 18) Gass JT., et al.：Biochem. Pharmacol., 75, 218 (2008) 19) Olive M. F., et al.：Pharmacol. Biochem. Behav., 100, 801 (2012)

文献請求先

主要文献に記載の社内資料につきましても下記にご請求ください。

日本新薬株式会社医薬情報部くすり相談担当

〒601-8550 京都市南区吉祥院西ノ庄門口町14 フリーダイヤル 0120-321-372 TEL 075-321-9064 FAX 075-321-9061

本剤は新医薬品であるため、厚生労働省告示第 97 号（平成 20 年 3 月 19 日付、

平成 18年厚生労働省告示第 107号一部改訂）に基づき、薬価基準収載後 1年を

経過する月の末日までは、投薬は 1回 14日分を限度とされています。

製造販売元

日本新薬株式会社京都市南区吉祥院西ノ庄門口町 14

NS-11 1.8 添付文書（案） Page 1

目次 1.8.1 効能・効果（案）及びその設定根拠 .................................................................................... 2

1.8.1.1 効能・効果（案） ............................................................................................................ 21.8.1.2 設定根拠 ............................................................................................................................ 2

1.8.2 用法・用量（案）及びその設定根拠 .................................................................................... 31.8.2.1 用法・用量（案） ............................................................................................................ 31.8.2.2 設定根拠 ............................................................................................................................ 3

1.8.3 使用上の注意（案）及びその設定根拠 ................................................................................ 5


1.8.1 効能・効果（案）及びその設定根拠

1.8.1.1 効能・効果（案）


＜効能・効果に関連する使用上の注意＞

1. アルコール依存症の診断は、国際疾病分類等の適切な診断基準に基づき慎重に実施し、基準

を満たす場合にのみ使用すること。



4. 離脱症状がみられる患者では、離脱症状に対する治療を終了してから使用すること。［本剤

は離脱症状の治療剤ではない。］

1.8.1.2 設定根拠

（1）効能・効果（案）の設定根拠


アルコール依存症の治療目標は断酒である。国内試験（第 III 相）及び海外試験（主要 3 試

験）で、断酒の評価項目である完全断酒率において、本剤のプラセボに対する優越性が検証され

た。

また、断酒するためには患者本人の意志が必要であり、その意志を継続するために、心理社会

的治療がアルコール依存症治療の中心となる。本剤による治療は、心理社会的治療に併用するこ

とで断酒維持効果を発揮することから、心理社会的治療の補助的な治療と位置付けられる。

したがって、「アルコール依存症患者における断酒維持の補助」とした。

（2）効能・効果に関連する使用上の注意（案）の設定根拠

1. アルコール依存症の診断は、国際疾病分類等の適切な診断基準に基づき慎重に実施し、基準

を満たす場合にのみ使用すること。

本剤の治療に適正なアルコール依存症患者を選択するために設定した。

アルコール依存症患者の診断には、現在、WHO の国際疾病分類「ICD-10 依存症候群の診断基

準 6 項目」（ICD-10 と略記）と米国精神医学会（American Psychiatric Association）の「DSM-IV

物質依存の診断基準 7 項目」（DSM-IV と略記）が国内外で用いられている。ICD-10 及び DSM-

IV は概念的にはほぼ同一であることから、どちらの基準で診断しても本剤の治療に適正なアル

コール依存症患者を選択できると考え、診断基準の表現は「国際疾病分類等の適切な診断基準」

とした。




断酒するためには患者本人の意志が必要であり、その意志を継続するために心理社会的治療が

アルコール依存症治療の中心となる。また、本剤による治療は心理社会的治療に併用することで

断酒維持効果に寄与する。したがって、適正な患者選択及び心理社会的治療を併用する必要があ

ることから設定した。

4. 離脱症状がみられる患者では、離脱症状に対する治療を終了してから使用すること。［本剤

は離脱症状の治療剤ではない。］

本剤は心理社会的治療と併用して断酒維持効果を期待する薬剤であり、離脱症状の治療を目的

とする薬剤ではない。したがって、適正使用の観点から明記した。

1.8.2 用法・用量（案）及びその設定根拠

1.8.2.1 用法・用量（案）

通常、成人にはアカンプロサートカルシウムとして 666 mgを 1 日 3 回食後に経口投与する。

＜用法・用量に関連する使用上の注意＞

1. 本剤の吸収は食事の影響を受けやすく、有効性及び安全性は食後投与により確認されている

ため、食後に服用するよう指導すること。［空腹時に投与すると、食後投与と比較して血中


2. 本剤の投与期間は原則として 24 週間とすること。治療上の有益性が認められる場合にのみ

投与期間を延長できるが、定期的に本剤の投与継続の要否について検討し、本剤を漫然と投

与しないこと。［国内臨床試験では、24 週間の投与による有効性及び安全性が確認されて

いる。（「臨床成績」の項参照）］

1.8.2.2 設定根拠

（1）用法・用量（案）の設定根拠

通常、成人にはアカンプロサートカルシウムとして 666 mgを 1 日 3 回食後に経口投与する。

国内試験（第 II 相）で、本剤 333 mg もしくは 666 mg を 1 日 3 回食後に経口投与した結果、

666 mg で本剤の有効性がプラセボより上回っていた。その結果に基づき、国内試験（第 III 相）

で本剤 666 mg を 1 日 3 回食後に経口投与した結果、本剤の有効性を検証し、安全性を確認した。

フランスの添付文書では、消化器の忍容性が良い場合は食事から時間をあけて投与することが

望ましいと記載されている。米国の添付文書では、臨床試験が食後投与であること及び患者のコ

ンプライアンス向上のために、食後投与が提案される旨が記載されている。


国内では食後投与で有効性・安全性を確認したこと及び服薬遵守を考慮し、「1 日 3 回食後」

が適切と考えた。

したがって、国内試験（第 III 相）と同様の用法・用量「本剤（アカンプロサートカルシウ

ム）666 mgを 1 日 3 回食後に経口投与する」を本剤の用法・用量（案）とした。

また、本剤の対象患者は成人であることから、「通常、成人」とした。

（2）用法・用量に関連する使用上の注意（案）の設定根拠

1. 本剤の吸収は食事の影響を受けやすく、有効性及び安全性は食後投与により確認されている

ため、食後に服用するよう指導すること。［空腹時に投与すると、食後投与と比較して血中


本剤が食事の影響を受けることを添付文書で情報提供する必要があると考え、設定した

（2.5.6.2（2）項参照）。

2. 本剤の投与期間は原則として 24 週間とすること。治療上の有益性が認められる場合にのみ

投与期間を延長できるが、定期的に本剤の投与継続の要否について検討し、本剤を漫然と投

与しないこと。［国内臨床試験では、24 週間の投与による有効性及び安全性が確認されて

いる。（「臨床成績」の項参照）］

国内試験（第 III 相）では、24 週の投与期間で本剤の有効性を検証し、安全性を確認した。ま

た、投与終了後の 24 週も有効性が持続すると考えられた。

本剤は漫然と長期間投与する薬剤ではなく、物質依存の治療では最終的に薬物治療からも離脱

することが重要と考える。したがって、国内試験で設定された投与期間に基づき、本剤の投与期

間は原則として 24週間とする旨を記載した。

しかしながら、国内の予後調査では、アルコール依存症患者の断酒率は退院時には高率である

が、12～24 ヵ月までに約 20%に減少し、その後安定するという報告がある（2.5.1.1.3（5）1）項

参照）。そのため、断酒率が安定する 12～24 ヵ月まで断酒を維持させることが望ましいと考え

られており、患者によっては断酒維持の治療期間 6ヵ月（24週）は短い可能性がある。

これらのことから、患者によっては 24 週の投与期間では有効性（断酒維持）が不十分な可能

性もあり、24 週目以降も投与を継続できる余地を残しておきたいと考えている。

なお、国内では投与 24 週以降の有効性及び安全性が確認できていないことから、24 週以降の

投与には適正使用に努め、安全性に十分配慮する必要がある。

以上のことを踏まえ、本注意事項案を設定した。


1.8.3 使用上の注意（案）及びその設定根拠

表 1.8.3-1 使用上の注意（案）及び設定根拠

使用上の注意（案）設定根拠【禁忌（次の患者には投与しないこと）】 1.本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 2.高度の腎障害のある患者［排泄遅延により、高い血中濃

度が持続するおそれがある。］

1.本剤の成分に対し過敏症の既往歴がある場

合、本剤投与により過敏症を発現する可能性が

高いために設定した。 2.国内試験（第 II相、第 III相）では、高度の腎

障害を合併する患者への投与経験はなく、海外

の添付文書（CSDS）では、腎障害患者（血清ク

レアチニンが 120 μmol/Lを超える患者）は禁忌

に設定されている。本剤の主要排泄経路は腎臓であり、腎障害を有

する患者では血中濃度が高く推移すると考えら

れることから、海外の添付文書を参考に、高度

の腎障害患者を禁忌に設定した。 1. 慎重投与（次の患者には慎重に投与すること） (1) 軽度から中等度の腎障害のある患者［排泄遅延により

血中濃度が上昇するおそれがある。（「重要な基本的注

意」、「薬物動態」の項参照）] (2) 自殺念慮又は自殺企図の既往のある患者、自殺念慮の

ある患者［自殺念慮、自殺企図があらわれることがあ

る。］ (3) 高齢者［血中濃度が上昇するおそれがある。（｢高齢者

への投与｣の項参照）] (4) 高度の肝障害のある患者［使用経験がない。］

(1) 本剤の主要排泄経路は腎臓であり、腎障害の

ある患者では血中濃度が上昇するおそれがある

ことから設定した。 (2) 本剤との因果関係は明らかではないが、自殺

念慮、自殺企図等が報告されており、自殺に関

連する有害事象は生命に関わる安全上重大な事

項であるため、これらは本剤投与時に十分注意

すべき事項であると考え、設定した。 (3) 高齢者を対象とした国内 PI試験で、高齢者

での薬物動態が健康成人と比較して高かった。高齢者では腎機能が低下していることが多く、

血中濃度が高く推移すると考えられることから

設定した。 (4)国内で高度の肝障害患者に対する有効性及び

安全性が確認されていないことから、高度な肝

障害患者への注意喚起を行うことが望ましいと

考え、海外の添付文書（CSDS）を参考に設定し

た。


使用上の注意（案）設定根拠 2. 重要な基本的注意 (1)本剤は、アルコール依存症の治療に対して十分な知識・

経験を持つ医師のもとで、投与すること。 (2) 本剤との因果関係は明らかではないが、自殺念慮、自

殺企図等が報告されているので、本剤を投与する際には患

者の状態を十分に観察するとともに、関連する症状があら

われた場合には、本剤の投与を中止するなど適切な処置を

行うこと。 (3) 患者及びその家族等に自殺念慮、自殺企図等の行動の

変化があらわれることのリスク等について十分説明を行

い、医師と緊密に連絡を取り合うよう指導すること。 (4) 中等度の腎障害のある患者では、排泄遅延により血中

濃度が上昇するおそれがあるので、減量を考慮するととも

に、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。異常

が認められた場合には、本剤の投与を中止するなど適切な

処置を行うこと。（｢薬物動態｣の項参照）

(1)本剤を投与する医師には、診断基準等に基づ

き適切な患者選択を行い、患者の状態に応じて

適切な治療を行う等、アルコール依存症の治療

に関する一定の知識や経験が必要と考える。し

たがって、適正使用の観点から、その旨を使用

上の注意（案）で注意喚起する必要があること

から設定した。 (2) 本剤との因果関係は明らかではないが、国内

及び海外において自殺念慮、自殺企図等が報告

されており、致命的な経過をたどった事例も報

告されているため、本剤を投与する際には患者

の状態を十分に観察する必要があることから設

定した。 (3) 本剤を投与する際には自殺念慮、自殺企図等

の致命的なリスクを患者及びその家族に十分に

説明する必要があることから設定した。 (4) 本剤の主要排泄経路は腎臓であり、腎障害の

ある患者では血中濃度が上昇するおそれがある

ことから、本剤を投与する際には患者の状態を

十分に観察する必要があることから設定した。


使用上の注意（案）設定根拠 3. 副作用国内臨床試験において、安全性評価対象症例 199 例中 37例（18.6%）に副作用が認められた。主な副作用は、下痢

28 例（14.1%）、傾眠、腹部膨満、嘔吐各 2 例（1.0%）で

あった。（承認時） (1)重大な副作用 1)アナフィラキシー（頻度不明注 1)）全身性皮疹、発疹、蕁麻疹、口内炎、喉頭痙攣、息切れ等

の症状を伴うアナフィラキシーがあらわれることがあるの

で、観察を十分に行い、異常が認められた場合には直ちに

投与を中止し、適切な処置を行うこと。 2)血管浮腫（頻度不明注 1)）舌腫脹、リンパ節腫脹等の症状を伴う血管浮腫があらわれ

ることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた

場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。 (2)その他の副作用

頻度種類 5%以上 1～5%未満 1%未満頻度不明注 1)

精神神経

系傾眠不安、頭

痛、精神運

動亢進

消化器下痢腹部膨満、

嘔吐便秘、悪

心、鼓腸、

過敏性腸症

候群、口内

炎

腹痛

肝臓 γ-GTP 増加

皮膚注 2) 湿疹、乾癬蕁麻疹、そ

う痒症、斑

状丘疹状皮

疹

その他浮腫、末梢

性浮腫不感症、勃

起不全、リ

ビドー減

退・亢進注 1）：海外で認められた副作用のため頻度不明注 2）：投与を中止すること。

用法・用量の設定根拠となった国内 PII試験及

び PIII試験の 2 試験を併合解析し、発現頻度が

高い（1%以上）の副作用を主な副作用として

「副作用発現状況の概要」に記載した。 (1)CSDS に記載されている副作用のうち、「ア

ナフィラキシー」及び「血管浮腫」について

は、重症化すると生命を脅かすこともあるた

め、特に注意を要する事象として「重大な副作

用」で注意喚起することにした。 (2)国内臨床試験で 1件以上認められた副作用を

記載した。また、CSDS に記載されている副作

用を頻度不明として記載した。皮膚関連の副作用事象の中に過敏症や重篤な皮

膚障害の前駆症状と考えられる事象が含まれて

おり、重症化を防ぐために投与を中止すること

とした。

4. 高齢者への投与高齢者においては血中濃度が上昇するおそれがあるので、

減量を考慮するとともに、患者の状態を観察しながら慎重

に投与すること。異常が認められた場合には、本剤の投与

を中止するなど適切な処置を行うこと。（｢薬物動態｣の項

参照）

高齢者を対象とした国内 PI試験で、高齢者での

血中濃度が健康成人と比較して高かった。高齢者では腎機能が低下していることが多く、

血中濃度が高く推移すると考えられることから

設定した。 5. 妊婦、産婦、授乳婦等への投与 (1)妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の

有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与する

こと。［妊娠中の投与に関する安全性は確立していな

い。］ (2)授乳中の婦人に投与する場合には、授乳を中止させるこ

と。［ヒト母乳中への本剤の移行は不明であるが、動物実

験（ラット）で乳汁中に移行することが報告されてい

る。］

(1)妊婦への使用の安全性は確立されていない。

海外添付文書（CSDS）を参考に設定した。 (2)ヒトでの乳汁移行は不明であるが、動物実験

ではラットの乳汁にアカンプロサートが移行す

ることから設定した。


使用上の注意（案）設定根拠 6. 小児等への投与低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する有効

性、安全性は確立していない。（使用経験がない）

小児に対する安全性は確立していないため設定

した。 7. 過量投与徴候、症状：過量投与時にみられる主な症状は下痢であると考えられ

る。処置：解毒剤は知られていない。症状に応じて適切な処置を行う

こと。

国内臨床試験では、NS-11の過量投与は認めら

れていない。海外の安全性調査（市販後及び臨床試験）で

は、29例の過量投与が報告された（2.7.4.5.5 項

参照）。多くは他の併用薬剤やアルコールと共

に服用していた。NS-11 単独もしくはアルコー

ルとの併用での過量投与では腹痛あるいは下痢

が各 1例認められたが、いずれも回復した。ま

た、NS-11 の過量投与（最高 56 g）報告のう

ち、5 例は無症状であった。 8. 適用上の注意服用時：本剤は腸溶性のフィルムコーティング錠であるため、かん

だり、割ったり、砕いたりせずにそのまま服用するよう指

導すること。薬剤交付時： PTP 包装の薬剤は PTPシートから取り出して服用するよう

指導すること。［PTP シートの誤飲により、硬い鋭角部が

食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重

篤な合併症を併発することが報告されている。］

腸溶性の製剤として適切に服用するため設定し

た。平成 8年 3 月 27日付日薬連発第 240 号「PTP の

誤飲対策について」に基づき設定した。

9.その他の注意海外で実施されたアルコール依存症患者を対象とした本剤

の計 11 のプラセボ対照臨床試験において、自殺念慮、自

殺企図等の自殺関連有害事象の発現割合は、短期投与試験

（90日～6ヵ月）で本剤群 1.4%（19/1317 例）、プラセボ

群 0.5%（6/1186 例）、長期投与試験（48週～12ヵ月）で

本剤群 2.4%（17/702 例）、プラセボ群 0.8%（4/520 例）で

あり、相対リスク比は、短期投与試験で 2.85（95%信頼区

間：1.14-7.12）、長期投与試験で 3.15（95%信頼区間：

1.07-9.30）であった。

自殺念慮、自殺企図等については、重要な基本

的注意の項で注意喚起している。これに関連し

た情報も提供することとし、その他の注意とし

て設定した。

NS-11 1.9 一般的名称に係る文書 Page 1

1.9 一般的名称に係る文書

1.9.1 JAN

平成 23 年 7 月 29 日付薬食審査発第 0806001 号「医薬品の一般的名称について」による。

J A N：

（日本名）アカンプロサートカルシウム

（英名） Acamprosate Calcium

化学名：

（日本名）ビス(3-アセトアミドプロパン-1-スルホン酸)一カルシウム

（英名） Monocalcium bis(3-acetamidopropane-1-sulfonate)

構造式：

1.9.2 INN 本薬の国際一般名（INN）については、Recommended INN: List 30（WHO Drug Information

Vol.4, No.3, 1990, p.1）に収載されている。

I N N：acamprosate

化学名：3-acetamido-1-propanesulfonic acid

NS-11 1.10 毒薬・劇薬等の指定審査資料のまとめ Page 1

1.10 毒薬･劇薬等の指定審査資料のまとめ

化学名・別名ビス（3-アセトアミドプロパン-1-スルホン酸）一カルシウム（別名アカンプ

ロサートカルシウム）及びその製剤

構造式

2

Ca2+HNH3C

O

SO3-

効能・効果アルコール依存症患者における断酒維持の補助

用法・用量通常、成人にはアカンプロサートカルシウムとして 666 mgを 1 日 3 回食後

に経口投与する。

劇薬等の指定

市販名及び有効成分・分量

原体：アカンプロサートカルシウム製剤：レグテクト錠 333 mg（1 錠中 333 mg含有）


毒性

単回投与毒性（急性毒性）動物種経口静脈内マウス♂ ♀

LD50：8060 mg/kg LD50：8640 mg/kg

LD50：707 mg/kg LD50：819 mg/kg

ラット♂ ♀

LD50：6450 mg/kg LD50：5930 mg/kg

LD50：710 mg/kg LD50：780 mg/kg

ウサギ概略の致死量：> 600 mg/kg

イヌ概略の致死量：> 5000 mg/kg

反復投与毒性（亜急性及び慢性毒性）

動物種投与

期間投与経路

投与量 (mg/kg/day)

無毒性量 (mg/kg/day) 主な所見

ラット

3 ヵ月経口 0, 320, 960, 2400 2400 特記すべき所見なし

26 週経口 0, 320, 960, 2400 < 320

320 以上：軟便・下痢便、流涎、摂水量の増加、尿 pHの低下、尿中カルシウム・蛋白・ヘモグロビンの増加

960 以上：死亡、血清中カルシウム・無機リン・尿素窒素の増加、尿中針山状結晶、盲腸及び結腸内の水様性排泄物

2400：前胃の角化亢進・異形成、慢性心筋炎、心筋変性、大脳・小脳の脈絡叢の血栓・壊死、腎の尿細管変性・微小結石の発現増加・結石、石灰沈着（腎・心臓・消化管・血管組織）

イヌ

4 週経口 0, 750, 1500, 3000 < 750

750 以上：嘔吐、軟便・下痢便 1500 以上：流涎、嘔吐物や便への赤色物の混入

26 週経口 0, 250, 500, 1000 < 250 250 以上：下痢便、尿中カルシウ

ムの増加

39 週経口 0, 80, 400, 2000 80

400 以上：軟便・粘液便・水様便 2000：嘔吐、流涎、嘔吐物や便への血液の混入、摂水量の増加、尿量の増加

4 週静脈内 0, 25, 100, 200 < 25

25 以上：嘔吐、投与部位の腫脹・硬結、肉芽腫性炎症を伴った静脈周囲炎

100 以上：流涎 200：血中カルシウムの増加傾向、血中無機リンの減少傾向

サル 7 日経口 1000 < 1000 1000：水様便、体重の減少


副作用

副作用発現率（臨床検査値異常変動を含む）37/199＝18.6% 副作用の種類発現率臨床検査異常変動の

種類発現率

下痢 14.1%（28/199 例） γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加

0.5%（1/199例）傾眠 1.0%（2/199例）

嘔吐 1.0%（2/199例）

腹部膨満 1.0%（2/199例）精神運動亢進 0.5%（1/199例）等

会社日本新薬株式会社

1.12　添付資料一覧

添付資料番号タイトル著者報種類掲載誌評価/参考

3.2.S.1.1 名称日本新薬株式会社国内－評価

3.2.S.1.2 構造日本新薬株式会社国内－評価

3.2.S.1.3 一般特性日本新薬株式会社国内－評価

3.2.S.2.1 製造業者日本新薬株式会社国内－評価

3.2.S.2.2 製造方法及びプロセス・コントロール日本新薬株式会社国内－評価

3.2.S.2.3 原材料の管理日本新薬株式会社国内－評価

3.2.S.2.4 重要工程及び重要中間体の管理日本新薬株式会社国内－評価

3.2.S.2.5 プロセス・バリデーション／プロセス評価日本新薬株式会社国内－評価

3.2.S.2.6 製造工程の開発の経緯日本新薬株式会社国内－評価

第3部（モジュール3）：品質に関する文書

3.2.S.2　製造

3.2　データ又は報告書

3.2.S　原薬

3.2.S.1　一般情報

NS

-111.12 添

付資料一覧

Page 1


3.2.S.3.1 構造その他の特性の解明日本新薬株式会社国内－評価

3.2.S.3.2 不純物日本新薬株式会社国内－評価

3.2.S.4.1 規格及び試験方法日本新薬株式会社国内－評価

3.2.S.4.2 試験方法（分析方法）日本新薬株式会社国内－評価

3.2.S.4.3 試験方法（分析方法）のバリデーション日本新薬株式会社国内－評価

3.2.S.4.4 ロット分析日本新薬株式会社国内－評価

3.2.S.4.5 規格及び試験方法の妥当性日本新薬株式会社国内－評価

3.2.S.5 標準品又は標準物質日本新薬株式会社国内－評価

3.2.S.6 容器及び施栓系日本新薬株式会社国内－評価

3.2.S.7.1 安定性のまとめ及び結論日本新薬株式会社国内－評価

3.2.S.7.2 承認後の安定性試験計画の作成及び実施日本新薬株式会社国内－評価

3.2.S.7.3 安定性データ日本新薬株式会社国内－評価

3.2.S.3　特性

3.2.S.4　原薬の管理

3.2.S.5　標準品又は標準物質

3.2.S.6　容器及び施栓系

3.2.S.7　安定性

NS

-111.12 添

付資料一覧

Page 2


3.2.P.1 製剤及び処方日本新薬国内－評価

3.2.P.2.1 製剤成分日本新薬国内－評価

3.2.P.2.2 製剤日本新薬国内－評価

3.2.P.2.3 製造工程の開発の経緯日本新薬国内－評価

3.2.P.2.4 容器及び施栓系日本新薬国内－評価

3.2.P.2.5 微生物学的観点からみた特徴日本新薬国内－評価

3.2.P.2.6 溶解液や使用時の容器／用具との適合性日本新薬国内－評価

3.2.P.3.1 製造者日本新薬国内－評価

3.2.P.3.2 製造処方日本新薬国内－評価

3.2.P.3.3 製造工程及びプロセス・コントロール日本新薬国内－評価

3.2.P.3.4 重要工程及び重要中間体の管理日本新薬国内－評価

3.2.P.3.5 プロセス・バリデーション／プロセス評価日本新薬国内－評価

3.2.P　製剤

3.2.P.1　製剤及び処方

3.2.P.2　製剤開発の経緯

3.2.P.3　製造

NS

-111.12 添

付資料一覧

Page 3


3.2.P.4.1 規格及び試験方法日本新薬国内－評価

3.2.P.4.2 試験方法（分析方法）日本新薬国内－評価

3.2.P.4.3 試験方法（分析方法）のバリデーション日本新薬国内－評価

3.2.P.4.4 規格及び試験方法の妥当性日本新薬国内－評価

3.2.P.4.5 ヒト又は動物起源の添加剤日本新薬国内－評価

3.2.P.4.6 新規添加剤日本新薬国内－評価

3.2.P.5.1 規格及び試験方法日本新薬国内－評価

3.2.P.5.2 試験方法（分析方法）日本新薬国内－評価

3.2.P.5.3 試験方法（分析方法）のバリデーション日本新薬国内－評価

3.2.P.5.4 ロット分析日本新薬国内－評価

3.2.P.5.5 不純物の特性日本新薬国内－評価

3.2.P.5.6 規格及び試験方法の妥当性日本新薬国内－評価

3.2.P.6 標準品又は標準物質日本新薬国内－評価

3.2.P.6　標準品又は標準物質

3.2.P.4　添加剤の管理

3.2.P.5　製剤の管理

NS

-111.12 添

付資料一覧

Page 4


3.2.P.7 容器及び施栓系日本新薬国内－評価

3.2.P.8.1 安定性のまとめ及び結論日本新薬国内－評価

3.2.P.8.2 承認後の安定性試験計画の作成及び実施日本新薬国内－評価

3.2.P.8.3 安定性データ日本新薬国内－評価

3.2.P.7　容器及び施栓系

3.2.P.8　安定性

NS

-111.12 添

付資料一覧

Page 5


3.2.A.3 添加剤日本新薬国内－評価

3.2.R　各極の要求資料

該当資料なし

3.2.A　その他

3.2.A.1　製造施設及び設備

該当資料なし

3.2.A.2　外来性感染性物質の安全性評価

該当資料なし

3.2.A.3　添加剤

NS

-111.12 添

付資料一覧

Page 6

3.3　参考文献

添付資料番号タイトル著者掲載誌

3.3-1 ケイ酸マグネシウム日本医薬品添加剤協会編集医薬品添加物事典 2007. 東京: 薬事日

報社; 2007. p. 96-7.

3.3-2 軽質無水ケイ酸日本医薬品添加剤協会編集医薬品添加物事典 2007. 東京: 薬事日

報社; 2007. p. 97.

3.3-3 酸化マグネシウム日本医薬品添加剤協会編集医薬品添加物事典 2007. 東京: 薬事日

報社; 2007. p. 121.

3.3-4 コロイド状二酸化ケイ素日本医薬品添加剤協会訳編改訂医薬品添加物ハンドブック. 東京: 薬事日報社; 2007. p. 336-9.

3.3-5 軽質無水ケイ酸日本薬局方解説書編集委員会編集第十六改正日本薬局方解説書. 東京: 廣川書店; 2011. C-1576-80

NS

-111.12 添

付資料一覧

Page 7

4.2　試験報告書

4.2.1　薬理試験

4.2.1.1 　効力を裏付ける試験

添付資料番号タイトル【試験番号】著者試験実施期間試験実施場所報種類

掲載誌評価/参考

4.2.1.1-1エタノールを持続曝露したラット大脳皮質初代培養神経細胞へのグルタミン酸刺激反応に対するNS-11の作用－細胞障害を指標として

【ACM-101018】20 年月～20 年月日本新薬国内－

評価資料

4.2.1.1-2 In vitro pharmacology - Study of acamprosate and calcium chloride -【892058】 20 年月～20 年月（フランス）海外－

評価資料

4.2.1.1-3 In vitro pharmacology - Study of acamprosate and calcium chloride -【892060】 20 年月～20 年月（フランス）海外－

評価資料

4.2.1.1-4In vitro pharmacology: Central benzodiazepine receptor - Study of calciumchloride and acamprosate -【892099】

20 年月～20 年月

（フランス）海外－評価資料

4.2.1.1-5Effect of NS-11 on ligand binding activities for various receptors, transportersand ion channels【PH-011-001】 20 年月～20 年月

（アメリカ）

海外－評価資料

4.2.1.1-6 Individual tests data report【 95675】 20 年月～20 年月（台湾）

海外－参考資料

4.2.1.1-7 Reduction in voluntary alcohol consumption in drinker rats with acamprosateadministered by the intraperitoneal route (i.p.)【試験番号なし】

～19 年 Meram（フランス) 海外－評価資料

4.2.1.1-8 アルコールの自発摂取に対するNS-11の腹腔内投与による影響（デー

タの再解析）【ACM-040301】 20 年月～20 年月日本新薬国内－評価資料

4.2.1.1-9 Reduction in voluntary alcohol consumption in drinker rats with acamprosateadministered per os (p.o.)【試験番号なし】

～19 年 Meram（フランス) 海外－評価資料

4.2.1.1-10 アルコールの自発摂取に対するNS-11の経口摂取による影響（データの再

解析）【ACM-040302】 20 年月～20 年月日本新薬国内－評価資料

4.2.1.1-11 Determination of the minimum active dose of acamprosate in “alcohol-preferring-rats”【P.90/07-161】 19 年月～19 年月

Institut de Médicament de Tours（フランス)


4.2.1.1-12 アルコールの自発摂取に対するNS-11の経口投与による影響（データ

の再解析）【ACM-040303】 20 年月～20 年月日本新薬国内－評価資料

第4部（モジュール4）：非臨床試験報告書

NS

-111.12 添

付資料一覧

Page 8

4.2.1.1-13Acamprosate and measurement of voluntary alcohol consumption in alcohol-dependent rats (pulmonary alcohol application) in a free choice situation【試験番号なし】

～19 年月

UniversiteCatholique deLouvain（ベルギー)


4.2.1.1-14 マウス条件づけ場所嗜好性試験法を用いたエタノールの報酬効果に対するNS-11の影響【ACM-090605】 20 年月～20 年月

日本新薬、川崎医科大学

国内－評価資料

4.2.1.2 　副次的薬理試験

4.2.1.3 　安全性薬理試験



4.2.1.3-1 NS-11（ACM-11）の安全性薬理試験－ラット中枢神経系－

【 09103】 20 年月～20 年月国内－評価資料

4.2.1.3-2 Interaction between acamprosate and morphine in the hot plate test in themouse【 02.114/4】 20 年月～20 年月（フ

ランス)


4.2.1.3-3 Acamprosate evaluation in the L-5-HTP antagonism test (head twitches) in themouse (p.o. administration)【 02.116/4】 20 年月～20 年月（フ

ランス)


4.2.1.3-4 Acamprosate evaluation in the L-5-HTP potentiation test (head twitches) in themouse (p.o. administration)【 02.115/4】 20 年月～20 年月（フ

ランス)


4.2.1.3-5 NS-11（ACM-11）の安全性薬理試験－ラット呼吸系－【 09104】 20 年月～20 年月国内－評価資料

4.2.1.3-6 Effect of EMD 171 482 on HERG tail current recorded from stably transfectedHEK293 cells【 1032】 20 年月～20 年月（イギリ

ス)


4.2.1.3-7 Effect of EMD 171 482 on action potential parameters in dog isolated cardiacpurkinje fibres【 1033】 20 年月～20 年月（イギリ

ス)


4.2.1.3-8 NS-11（ACM-11）の安全性薬理試験－イヌ心血管系－【 09102】 20 年月～20 年月国内－評価資料

該当資料なし

NS

-111.12 添

付資料一覧

Page 9

4.2.1.3-9 Studies on the central nervous system【試験番号なし】～19 年 Meram（フランス) 海外－参考資料

4.2.1.3-10 Cardiovascular and haemobiological effects【試験番号なし】～19 年 Meram（フランス) 海外－参考資料

4.2.1.3-11 Investigation of anti-inflammatory and anti-allergic activity【試験番号なし】～19 年 Meram（フランス) 海外－参考資料

4.2.1.3-12 Effect on in vitro smooth muscle contraction【試験番号なし】～19 年 Meram（フランス) 海外－参考資料

4.2.1.4 　薬力学的薬物相互作用試験



4.2.1.4-1 Acamprosate drug interactions【試験番号なし】19 年月～19 年月

Lipha（フランス）海外－評価資料

NS

-111.12 添

付資料一覧

Page 10

4.2.2　薬物動態試験

4.2.2.1　分析法及びバリデーション報告書



4.2.2.1-1 Assay methodology - animal and human pharmacokinetics studies【試験番号なし】

記載なし～19 年月 Lipha（フランス）海外－参考資料

4.2.2.1-2 Development and validation of a GC/MS method for the determination ofacamprosate in mouse plasma【 41748-1】～20 年月

（フランス）


4.2.2.1-3 Partial validation of a GC-MS method for the determination of acamprosate inmouse plasma on the trace GC-DSQ MS systems【81952】 20 年月～20 年月

（フランス）海外－

評価資料

4.2.2.1-4 Development and validation of a GC/MS method for the determination ofacamprosate in rat plasma【 40742-1】～20 年月

（フランス）


4.2.2.1-5 LC/MS/MSによるラット血漿中NS-11濃度測定法バリデーション【 -506】 20 年月～20 年月国内－

評価資料

4.2.2.1-6 LC/MS/MSによるイヌ血漿中NS-11濃度測定法バリデーション【 -421】 20 年月～20 年月国内－

評価資料

4.2.2.2　吸収



4.2.2.2-1 The transport of 14C-acamprosate across Caco-2 monolayers【試験番号なし】

19 年月～19 年月

University of Leiden（オランダ）


4.2.2.2-2 The effect of dose level on the absorption and excretion of AOTA-Ca(acamprosate) in the rat and the dog【 149/89516】～19 年月（イ

ギリス）


4.2.2.2-3 Pilot studies: Study of bioavailability and linearity of kinetics in the rat aftersingle administration【MET/AOTA Ca/R 90-6】～19 年月 Lipha（フランス）海外－

参考資料

4.2.2.2-4 Pilot studies: Plasma levels and urinary elimination after oral administration of100 mg/kg in rats【MET/AOTA Ca/R 89-3、MET/AOTA Ca/R 89-4】～19 年月 Lipha（フランス）海外－

参考資料

4.2.2.2-5 Plasma kinetics of acamprosate in the rat after oral administration of single andrepeat doses of 100 mg/kg【MET/AOTA Ca/R-90-7】～19 年月 Lipha（フランス）海外－

評価資料

4.2.1.3-1 参照NS-11（ACM-11）の安全性薬理試験－ラット中枢神経系－

【 09103】 20 年月～20 年月国内－評価資料

NS

-111.12 添

付資料一覧

Page 11

4.2.2.2-6 Studies with [14C]-AOTA-Ca (acamprosate) in rabbits【 9194】～19 年月（イギリス）


4.2.2.2-7 The metabolism and pharmacokinetics of [14C]-AOTA-Ca (acamprosate) indogs【 8965】

～19 年月（イギリス）


4.2.2.2-8Pilot studies: Acamprosate plasma kinetics in dogs after a single oral orintravenous administration of doses between 25 and 400 mg/kg【MET/AOTACa/C-91-8】

～19 年月 Lipha（フランス）海外－参考資料

4.2.2.2-9Pilot studies: Plasma levels and urinary elimination after intravenous and oraladministration of 20 and 31.7 mg/kg in dogs【MET/AOTA Ca/C-88-1、MET/AOTA Ca/C-88-2】


4.2.2.2-10Plasma kinetics of acamprosate in the dog after single and repeated oraladministration of the dose: 100 mg/kg/day measurement of urinary elimination【MET/AOTA Ca/C-92-14】


4.2.1.3-8 参照 NS-11（ACM-11）の安全性薬理試験－イヌ心血管系－【 09102】 20 年月～20 年月国内－評価資料

4.2.3.4.3-1参照Acamprosate: 28 day oral (dietary administration) toxicokinetic study in themouse【0537/060】 20 年月～20 年月（イギ

リス）


4.2.3.4.1-3参照EMD 171482 (acamprosate) : 28 day oral (dietary) administration toxicitystudy in the mouse【0070/211】 20 年月～20 年月（イギ

リス）


4.2.3.4.1-4参照EMD 171482: 104 week oral (dietary) administration oncogenicity study in themouse【0070/278】 20 年月～20 年月（イギ

リス）


4.2.3.4.3-2参照Acamprosate: 28 day oral (dietary administration) toxicokinetic study in the rat【537/059】 20 年月～20 年月（イギ

リス）


4.2.3.5.2-5参照

EMD 171482 in combination with ethanol - Dose finding embryo-fetal toxicitystudy with bioanalytics and toxicokinetics after oral administration in rats【T9463】

20 年月～20 年月 Merck（ドイツ）海外 -評価資料

4.2.3.5.2-6参照EMD 171482 in combination with ethanol - Embryo-fetal toxicity study withtoxicokinetics after oral administration in rats【T 9464】 20 年月～20 年月 Merck（ドイツ) 海外－

評価資料

NS

-111.12 添

付資料一覧

Page 12

4.2.3.1-6参照EMD 171 482 - Oral tolerance study in beagle dogs with Amendment No.1 ofApril 28, 2003 and Amendment No.2 of May 19, 2003【T 8336】 20 年月～20 年月 Merck（ドイツ) 海外－

参考資料

4.2.3.2-3参照 EMD 171 482 - 4 week oral toxicity study in beagle dogs【T 8338】 20 年月～20 年月 Merck（ドイツ) 海外－評価資料

4.2.3.2-6参照NS-11のビーグル犬を用いた8週間回復性試験を含む39週間反復経口投

与毒性試験【 -6389】 20 年月～20 年月国内－評価資料

4.2.3.2-7参照AOTA-Ca (acamprosate)- 4-week intravenous toxicity study in the beagle dog【35191】 19 年月～19 年月

France（フ

ランス) 海外－評価資料

4.2.2.3 　分布



4.2.2.3-1 The absorption, tissue distribution and excretion of 35S-AOTA-Ca(acamprosate) in the rat and the dog【 124/87687】



4.2.2.3-2Kinetics of plasma and tissue radioactivity in the rat after single oraladministration of 100 mg/kg of 14C acamprosate【MET/Rad/AOTA-Ca/R-91-9】

～19 年月 Lipha（フランス）海外－評価資料

4.2.2.3-3 The disposition of [14C]-AOTA-Ca (acamprosate) in pigmented rats【6277】



4.2.2.3-4

Study of placental transfer in the rat: Kinetics of plasma and tissularradioactivity in the pregnant and non pregnant female after single oraladministration of 14C acamprosate at the dose of 100 mg/kg【MET/Rad/AOTA-Ca/R-91-10】


4.2.2.3-5 Binding of 14C acamprosate to plasma proteins. Comparison rat-dog-human【MET/Rad/AOTA-Ca/V-92-13】


5.3.2.1-1 参照 Determination of the in vitro protein binding of [14C]-acamprosate in rat,mouse, beagle dog and human plasma【 114-03】

20 年月～20 年月（フラン

ス）海外－評価

NS

-111.12 添

付資料一覧

Page 13

4.2.2.4 　代謝



5.3.2.2-2 参照

Analysis of the major radioactive components in urine and faeces from rats andman following oral administration of [14C]AOTA-Ca (acamprosate)【7646】

19 年月～19 年月（イギリス）

海外－評価

5.3.2.2-1 参照

Cytochrome P450 inhibitory and induction properties of acamprosate: an invitro study using human liver microsomes and hepatocytes【3548 1/ 545】

19 年月～19 年月（フランス）海外－評価

4.2.2.5　排泄



4.2.2.5-1 Pilot study rats: Excretion and metabolism after administration of 14C AOTA-Ca (acamprosate)【MET.AOTA.Ca/R 90-5】


4.2.2.2-2 参照The effect of dose level on the absorption and excretion of AOTA-Ca(acamprosate) in the rat and the dog【 149/89516】～19 年月（イ

ギリス）


4.2.2.3-1 参照The absorption, tissue distribution and excretion of 35S-AOTA-Ca(acamprosate) in the rat and the dog【 124/87687】



4.2.2.5-2Passage into milk in the rat. Kinetics of radioactivity in plasma and milk oflactating females after single oral administration of 300 mg/kg of 14Cacamprosate【MET/Rad/AOTA-Ca/R-93-15】


4.2.2.3-3参照The disposition of [14C]-AOTA-Ca (Acamprosate) in pigmented rats【6277】



4.2.2.2-4参照Pilot studies: Plasma levels and urinary elimination after oral administration of100 mg/kg in rats【MET/AOTA Ca/R 89-3、MET/AOTA Ca/R 89-4】～19 年月 Lipha（フランス）海外－

参考資料

4.2.2.2-6参照 Studies with [14C]-AOTA-Ca (acamprosate) in rabbits【 9194】～19 年月（イギリス）


NS

-111.12 添

付資料一覧

Page 14

4.2.2.2-7参照The metabolism and pharmacokinetics of [14C]-AOTA-Ca (acamprosate) indogs【 8965】



4.2.2.2-9参照

Pilot studies: Plasma levels and urinary elimination after intravenous and oraladministration of 20 and 31.7 mg/kg in dogs【MET/AOTA Ca/C-88-1、MET/AOTA Ca/C-88-2】


4.2.2.2-10参照

Plasma kinetics of acamprosate in the dog after single and repeated oraladministration of the dose: 100 mg/kg/day measurement of urinary elimination【MET/AOTA Ca/C-92-14】


4.2.2.6 　薬物動態学的薬物相互作用（非臨床）



5.3.2.3-1 参照Caco-2細胞を用いたNS-11のP糖蛋白質との相互作用及び膜透過性の評

価【BP-NS11-101004】 20 年月日本新薬国内－評価

4.2.2.7　その他の薬物動態試験

該当資料なし

NS

-111.12 添

付資料一覧

Page 15

4.2.3　毒性試験

4.2.3.1　単回投与毒性試験



4.2.3.1-1Determination of the LD50 of acamprosate following oral administration tomice for 14 days【90.02.AOT.001.SP1】

19 年月～19 年月 Lipha（フランス）海外－評価資料

4.2.3.1-2Determination of the LD50 of acamprosate following intravenousadministration to mice for 14 days【90.03.AOT.001.SP2】


4.2.3.1-3Determination of the LD50 of acamprosate following oral administration to ratsfor 14 days【90.04.AOT.001.RP3】


4.2.3.1-4Determination of the LD50 of acamprosate following intravenousadministration to rats for 14 days【90.01.AOT.001.RP2】


4.2.3.1-5 Toxicity of a single dose of calcium acetylhomotaurinate tablets in the rabbit【1602】 19 年月～日 Meram（フランス) 海外－

参考資料

4.2.3.1-6 EMD 171 482 - Oral tolerance study in beagle dogs with Amendment No.1 ofApril 28, 2003 and Amendment No.2 of May 19, 2003【T 8336】 20 年月～20 年月 Merck（ドイツ) 海外－

参考資料

4.2.3.2 　反復投与毒性試験



4.2.3.2-1 Three month repeat dose oral toxicity study of calcium acetylhomotaurinate(acamprosate) in rats, followed by a thirty day reversibility period【1097】～19 年月 Meram（フランス) 海外－

参考資料

4.2.3.2-2 AOTA-Ca (acamprosate) : twenty-six week oral toxicity study in the ratfollowed by a six week reversiblity period【602201】 19 年月～19 年月

（フランス）


4.2.3.2-3 EMD 171 482 - 4 week oral toxicity study in beagle dogs【T 8338】 20 年月～20 年月 Merck（ドイツ) 海外－評価資料

4.2.3.2-4 Preliminary 4-week oral toxicity study in the dog【408231】 19 年月～19 年月（フラ

ンス）


NS

-111.12 添

付資料一覧

Page 16

4.2.3.2-5 AOTA-Ca (acamprosate) : twenty-six week oral toxicity study in the beagledog【509215】 19 年月～19 年月

（フランス）


4.2.3.2-6NS-11のビーグル犬を用いた8週間回復性試験を含む39週間反復経口投

与毒性試験【 -6389】 20 年月～20 年月国内－評価資料

4.2.3.2-7 AOTA-Ca (acamprosate)- 4-week intravenous toxicity study in the beagle dog【35191】 19 年月～19 年月

France（フ

ランス) 海外－評価資料

4.2.3.2-8 Seven day subacute toxicity study in the macaque monkey by oraladministration of calcium acetylhomotaurinate (acamprosate)【1605】 19 年月～日

（フランス）


4.2.3.3 　遺伝毒性試験

4.2.3.3.1 　In Vitro試験



4.2.3.3.1-1 Mutagenicity study on Salmonella typhimurium his according to the B.N.Ames technique on calcium acetylhomotaurinate (acamprosate)【83058】

19 年月～19 年月

Institut pasteur delille（フランス）


4.2.3.3.1-2Study to determine the ability of acamprosate to induce mutation in fourhistidine-requiring strains of Salmonella typhimurium and two tryptophan-requiring strains of Escherichia coli【537/50】

19 年月～19 年月（イギリス）


4.2.3.3.1-3Mutagenicity study using the HPRT locus mutation technique in Chinesehamster V79 cells (resistance to 6-thioguanine) on the product calciumacetylhomotaurinate (acamprosate)【85065】

19 年月～19 年月Institut pasteur delille（フランス）


4.2.3.3.1-4 EMD 171 482 - In vitro mammalian cell gene mutation test (HPRT/V79)【T15444】 20 年月～20 年月 Merck（ドイツ）海外－

評価資料

4.2.3.3.1-5Genotoxicity study investigating chromosome aberrations by metaphaseanalysis in human lymphocytes on the product calcium acetylhomotaurinate(acamprosate)【86002】

19 年月～19 年月Institut pasteur delille（フランス）


4.2.3.3.1-6 EMD 171 482 - In vitro mammalian chromosome aberration test (humanlymphocytes)【T15446】 20 年月～20 年月 Merck（ドイツ) 海外－

評価資料

NS

-111.12 添

付資料一覧

Page 17

4.2.3.3.2 　In Vivo試験



4.2.3.3.2-1 Mutagenicity study in the mouse using the micronucleus test on the productcalcium acetylhomotaurinate (acamprosate)【84008】 19 年月～19 年月

Institut pasteur delille（フランス）


4.2.3.3.2-2 Study to evaluate the potential of acamprosate to induce micronuclei on thepolychromatic erythrocytes of CD-1 mice【537/51】 19 年月～19 年月

（イギリス）海外－

評価資料

4.2.3.4 　がん原性試験

4.2.3.4.1 　長期がん原性試験



4.2.3.4.1-1 AOTA-Ca (acamprosate) sub acute toxicity to mice by dietary administrationfor 13 weeks【 138/88827】

19 年月～19 年月

（イギリス）


4.2.3.4.1-2 Acamprosate: 91 week oral (dietary administration) carcinogenicity study inthe mouse【6894-537/27】 19 年月～19 年月

UK（イギリス）


4.2.3.4.1-3 EMD 171482 (acamprosate) : 28 day oral (dietary) administration toxicitystudy in the mouse【0070/211】 20 年月～20 年月（イギ

リス）


4.2.3.4.1-4 EMD 171482: 104 week oral (dietary) administration oncogenicity study in themouse【0070/278】 20 年月～20 年月（イギ

リス）


4.2.3.4.1-5 AOTA-Ca (acamprosate) sub acute toxicity to rats by dietary administration for13 weeks【 / 139/88834】

19 年月～19 年月

（イギリス）


4.2.3.4.1-6 Acamprosate: 104 week oral (dietary administration) carcinogenicity study inthe rat【7062-537/26】 19 年月～19 年月



4.2.3.4.2 　短期又は中期がん原性試験

該当資料なし

NS

-111.12 添

付資料一覧

Page 18

4.2.3.4.3 　その他の試験



4.2.3.4.3-1 Acamprosate: 28 day oral (dietary administration) toxicokinetic study in themouse【0537/060】 20 年月～20 年月（イギ

リス）


4.2.3.4.3-2 Acamprosate: 28 day oral (dietary administration) toxicokinetic study in the rat【537/059】 20 年月～20 年月（イギ

リス）


4.2.3.5　生殖発生毒性試験

4.2.3.5.1　受胎能及び着床までの初期胚発生に関する試験



4.2.3.5.1-1 AOTA-Ca (acamprosate) : fertility in the mouse【1578】～19 年月 Meram（フランス) 海外－参考資料

4.2.3.5.1-2 AOTA-Ca (acamprosate) : Oral (gavage) fertility study in the rat (Segment I)【6688-537/22】 19 年月～19 年月



4.2.3.5.2　胚・胎児発生に関する試験



4.2.3.5.2-1 AOTA-Ca (acamprosate) : Embryotoxicity study in the mouse【1578】～19 年月 Meram（フランス) 海外－参考資料

4.2.3.5.2-2 AOTA-Ca (acamprosate) : Oral (gavage) range-finding study in the pregnantrat【6158-537/20】 19 年月～19 年月

UK（イギリス)


4.2.3.5.2-3 AOTA-Ca (acamprosate) : An oral (gavage) teratology study in the rat【6385-537/21】 19 年月～19 年月

UK（イギリス)


4.2.3.5.2-4EMD 171482 ethanol - Dose finding embryo-fetal toxicity study withbioanalysis after oral administration in rats【T 9462】 20 年月～20 年月 Merck（ドイツ）海外 -

評価資料

4.2.3.5.2-5EMD 171482 in combination with ethanol - Dose finding embryo-fetal toxicitystudy with bioanalytics and toxicokinetics after oral administration in rats【T9463】

20 年月～20 年月 Merck（ドイツ）海外 -評価資料

NS

-111.12 添

付資料一覧

Page 19

4.2.3.5.2-6 EMD 171482 in combination with ethanol - Embryo-fetal toxicity study withtoxicokinetics after oral administration in rats【T 9464】 20 年月～20 年月 Merck（ドイツ) 海外－

評価資料

4.2.3.5.2-7 AOTA-Ca (acamprosate) : Oral (gavage) range-finding study in the pregnantrabbit【6172-537/24】 19 年月～19 年月

UK（イギリス)


4.2.3.5.2-8 AOTA-Ca (acamprosate) : Oral (gavage) teratology study in the rabbit【6381-537/25】 19 年月～19 年月

UK（イギリス)


4.2.3.5.2-9 AOTA-Ca (acamprosate) : Embryotoxicity study in the rabbit【1578】～19 年月 Meram（フランス) 海外－参考資料

4.2.3.5.2-10 Oral study of the effects of AOTA-Ca (acamprosate) on segment II ofreproduction in the rabbit【2273】 19 年月～19 年月 Meram（フランス) 海外－

参考資料

4.2.3.5.3　出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する試験



4.2.3.5.3-1 AOTA-Ca (acamprosate) : Peri-natal studies in the mouse【1578】～19 年月 Meram（フランス) 海外－参考資料

4.2.3.5.3-2 AOTA-Ca (acamprosate) : Oral (gavage) peri and post-natal study in the rat【6494-537/23】 19 年月～19 年月

UK（イギリス)


4.2.3.5.4　新生児を用いた試験

4.2.3.6　局所刺激性試験

4.2.3.7　その他の毒性試験

4.2.3.7.1　抗原性試験

該当資料なし

該当資料なし

該当資料なし

NS

-111.12 添

付資料一覧

Page 20

4.2.3.7.2　免疫毒性試験

4.2.3.7.3　毒性発現の機序に関する試験

4.2.3.7.4　依存性試験

4.2.3.7.5　代謝物の毒性試験

4.2.3.7.6　不純物の毒性試験

4.2.3.7.7　その他の試験



4.2.3.7.7-1 Nitrosation assay procedureによるNS-11のニトロソ化に関する検討 20 年月～20 年月日本新薬国内－参考資料

該当資料なし

該当資料なし

該当資料なし

該当資料なし

該当資料なし

NS

-111.12 添

付資料一覧

Page 21

4.3　参考文献

添付資料番号タイトル著者掲載誌

4.3-1 Acamprosate is neuroprotective against glutamate-induced excitotoxicity whenenhanced by ethanol withdrawal in neocortical cultures of fetal rat brain. Qatari M, Khan S, Harris B, Littleton J. Alcohol Clin Exp Res. 2001;25:1276-83.

4.3-2 Delayed increase of Ca2+ influx elicited by glutamate: role in neuronal death. Manev H, Favaron M, Guidotti A, Costa E. Mol Pharmacol. 1989;36:106-12.

4.3-3 The possible role of voltage-operated calcium channels in the enhancement ofexcitatory amino acid toxicity following chronic ethanol exposure in vitro . Ruhe CAM, Littleton JM. Alcohol Alcohol. 1994;Suppl 2:217-21.

4.3-4 NR2B subunit selective NMDA antagonists inhibit neurotoxic effect ofalcohol-withdrawal in primary cultures of rat cortical neurones.

Nagy J, Horváth C, Farkas S, Kolok S,Szombathelyi Z. Neurochem Int. 2004;44:17-23.

4.3-5 Binding characteristics of the calcium channel antagonist [3H]-nitrendipine intissues from ethanol-dependent rats.

Guppy LJ, Littleton JM. Alcohol Alcohol. 1994;29:283-93.

4.3-6 Acamprosate inhibits Ca2+ influx mediated by NMDA receptors and voltage-sensitive Ca2+ channels in cultured rat mesencephalic neurones.

Allgaier C, Franke H, Scobottka H, Scheibler P. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol.2000;362:440-3.

4.3-7 The anti-craving drug acamprosate reduces c-fos expression in rats undergoingethanol withdrawal.

Putzke J, Spanagel R, Tölle TR, ZieglgänsbergerW. Eur J Pharmacol. 1996;317:39-48.

4.3-8 Anti-craving compounds for ethanol: new pharmacological tools to studyaddictive processes. Spanagel R, Zieglgänsberger W. Trends Pharmacol Sci. 1997;18:54-9.

4.3-9 Central effects of acamprosate: Part 1. Acamprosate blocks the glutamateincrease in the nucleus accumbens microdialysate in ethanol withdrawn rats.

Dahchour A, De Witte P, Bolo N, Nédélec JF,Muzet M, Durbin P, et al. Psych Res. 1998;82:107-14.

4.3-10 Effects of acamprosate on excitatory amino acids during multiple ethanolwithdrawal periods. Dahchour A, De Witte P. Alcohol Clin Exp Res. 2003;27:465-70.

4.3-11 Imbalance between neuroexcitatory and neuroinhibitory amino acids causescraving for ethanol. De Witte P. Addict Behav. 2004;29:1325-39.

4.3-12 In vitro and in vivo effects of acamprosate on glutamate transmission. Daoust M. Unpublished report in U.F.R de MedecinePharmacie de Rouen. 1991.

4.3-13 Update on neuropharmacological treatments for alcoholism: Scientific basisand clinical findings. Johnson BA. Biochem Pharmacol. 2008;75:34-56.

4.3-14 Glutamatergic substrates of drug addiction and alcoholism. Gass JT, Olive MF. Biochem Pharmacol. 2008;75:218-65.

4.3-15Adenosine receptor-mediated modulation of dopamine release in the nucleusaccumbens depends on glutamate neurotransmission and N-methyl-D-aspartatereceptor stimulation.

Quarta D, Borycz J, Solinas M, Patkar K,Hockemeyer J, Ciruela F, et al. J Neurochem. 2004;91:873-80.

4.3-16 NMDA-mediated modulation of dopamine release is modified in rat prefrontalcortex and nucleus accumbens after chronic nicotine treatment. Grilli M, Pittaluga A, Merlo-Pich E, Marchi M. J Neurochem. 2009;108:408-16.

NS

-111.12 添

付資料一覧

Page 22

4.3-17 Dopaminergic terminals in the nucleus accumbens but not the dorsal striatumcorelease glutamate.

Stuber GD, Hnasko TS, Britt JP, Edwards RH,Bonci A. J Neurosci. 2010;30:8229-33.

4.3-18 Deciphering the corelease of glutamate from dopaminergic terminals derivedfrom the ventral tegmental area. Gu XL. J Neurosci. 2010;30:13549-51.

4.3-19 Effects of acute acamprosate and homotaurine on ethanol intake and ethanol-stimulated mesolimbic dopamine release.

Olive MF, Nannini MA, Ou CJ, Koenig HN,Hodge CW. Eur J Pharmacol. 2002;437:55-61.

4.3-20 Local acamprosate modulates dopamine release in the rat nucleus accumbensthrough NMDA receptors: an in vivo microdialysis study.

Cano-Cebrián MJ, Zornoza-Sabina T, Guerri C,Polache A, Granero L.

Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol.2003;367:119-25.

4.3-21 Acamprosate blocks the increase in dopamine extracellular levels in nucleusaccumbens evoked by chemical stimulation of the ventral hippocampus.

Cano-Cebrián MJ, Zornoza-Sabina T, Guerri C,Polache A, Granero L.

Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol.2003;368:324-7.

4.3-22 The acute anti-craving effect of acamprosate in alcohol-preferring rats isassociated with modulation of the mesolimbic dopamine system.

Cowen MS, Adams C, Kraehenbuehl T,Vengeliene V, Lawrence AJ. Addict Biol. 2005;10:233-42.

4.3-23 Mechanism of action of acamprosate. Part I. Characterization of spermidine-sensitive acamprosate binding site in rat brain.

Naassila M, Hammoumi S, Legrand E, DurbinP, Daoust M. Alcohol Clin Exp Res. 1998;22:802-9.

4.3-24The anti-craving compound acamprosate acts as a weak NMDA-receptorantagonist, but modulates NMDA-receptor subunit expression similar tomemantine and MK-801.

Rammes G, Mahal B, Putzke J, Parsons C,Spielmanns P, Pestel E, et al. Neuropharmacology. 2001;40:749-60.

4.3-25 Acamprosate inhibits the binding and neurotoxic effects of trans-ACPD,suggesting a novel site of action at metabotropic glutamate receptors.

Harris BR, Prendergast MA, Gibson DA, RogersDT, Blanchard JA, Holley RC, et al. Alcohol Clin Exp Res. 2002;26:1779-93.

4.3-26 Effects of acamprosate on neuronal receptors and ion channels expressed inXenopus oocytes.

Reilly MT, Lobo IA, McCracken LM, BorgheseCM, Gong D, Horishita T, et al. Alcohol Clin Exp Res. 2008;32:188-96.

4.3-27 Rats on the grog: novel pharmacotherapies for alcohol craving. McGregor IS, Gallate JE. Addict Behav. 2004;29:1341-57.

4.3-28 Acamprosate and alcohol: I. Effects on alcohol intake following alcoholdeprivation in the rat.

Spanagel R, Hölter SM, Allingham K, LandgrafR, Zieglgänsberger W. Eur J Pharmacol. 1996;305:39-44.

4.3-29 The clock gene Per2 influences the glutamatergic system and modulatesalcohol consumption.

Spanagel R, Pendyala G, Abarca C, Zghoul T,Sanchis-Segura C, Magnone MC, et al. Nat Med. 2005;11:35-42.

4.3-30 Intracerebroventricular injection of antisense oligos to nNOS decreases ratethanol intake. Naassila M, Beaugé FJ, Sébire N, Daoust M. Pharmacol Biochem Behav. 2000;67:629-

36.

4.3-31 Chronic acamprosate eliminates the alcohol deprivation effect while havinglimited effects on baseline responding for ethanol in rats. Heyser CJ, Schulteis G, Durbin P, Koob GF. Neuropsychopharmacology. 1998;18:125-

33.

4.3-32 The anti-relapse compound acamprosate inhibits the development of aconditioned place preference to ethanol and cocaine but not morphine. Mcgeehan AJ, Olive MF. Br J Pharmacol. 2003;138:9-12.

4.3-33 The effects of acamprosate and neramexane on cue-induced reinstatement ofethanol-seeking behavior in rat.

Bachteler D, Economidou D, Danysz W,Ciccocioppo R, Spanagel R.

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NS

-111.12 添

付資料一覧

Page 23

4.3-35 The influence of various glutamate receptors antagonists on anxiety-like effectof ethanol withdrawal in a plus-maze test in rats. Kotlinska J, Bochenski M. Eur J Pharmacol. 2008;598:57-63.

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4.3-47 The potential carcinogenicity of nitrosatable drugs, WHO symposium, Geneva,June 1978. Coulston F, Dunne JF, editors. Norwood (NJ): Ablex Publishing

Corporation, 1980. p.8-13.

NS

-111.12 添

付資料一覧

Page 24

5.2　全臨床試験一覧表

添付資料番号タイトル著者試験実施期間試験実施国報種類


5.2 全臨床試験一覧表 - - - - - -

5.3　臨床試験報告書

5.3.1　生物薬剤学試験報告書

5.3.1.1　バイオアベイラビリティ（BA）試験報告書

添付資料番号タイトル【試験番号（試験名）】著者試験実施期間試験実施国報種類


5.3.1.1-1

Pharmacokinetics and relative bioavailabilities of acetylhomotaurine(AOTA) after oral administration of a single dose equal to 666 mg ofcalcium acetylhomotaurinate (AOTA-Ca) in six young healthy volunteers,when given as aqueous solution and enteric coated tablets【AD864H（Fourtillan I）】

Fourtillan JB 1989年6月～1989年7月フランス海外 - 参考

5.3.3.1-4参照

Pharmacokinetics of acetylhomotaurine (AOTA) in young healthy subjectsafter single and multiple oral administration of doses equal to 666 mg ofcalcium acetylhomotaurinate(AOTA-Ca)【AD 875H（Fourtillan II）】


5.3.3.1-1参照 NS-11の健常人での単回投与試験（第I相）【NS11/P1/01】 20 年月～20 年月日本国内 - 評価

5.3.1.1-2 Influence of food on acetylhomotaurine pharmacokinetics after single oraladministration of acamprosate【AD 1011H（Fourtillan IV）】


5.3.1.2　比較BA試験及び生物学的同等性（BE）試験報告書



5.3.1.2-1 Bioequivalence study of two oral preparations of acamprosate【AD 993H（Fourtillan III）】


第5部（モジュール5）：臨床試験報告書

NS

-111.12 添

付資料一覧

Page 25

5.3.1.2-2

Comparative study of bioavailabilities of two oral preparations ofacamprosate, during a multiple treatment by doses equal to 666 mg, givenat 08.00, 12.00 and 20.00 hours for eight days 【AD 1044H（FourtillanV）】


5.3.1.3　In Vitro-In Vivoの関連を検討した試験報告書

5.3.1.4　生物学的及び理化学的分析法検討報告書

添付資料番号タイトル【試験番号】著者試験実施期間試験実施施設報種類


5.3.1.4-1 NS-11（Acamprosate）のヒト血漿中濃度定量法の信頼性保証

【BP-NS11-040401】 20 年月～20 年月日本新薬国内 - 評価

5.3.1.4-2 NS-11（Acamprosate）のヒト尿中濃度定量法の信頼性保証


5.3.1.4-3 NS-11（Acamprosate）のヒト血漿および尿中での長期安定性


5.3.1.4-4 ヒト血漿中NS-11定量法のバリデーション【 05-13101】 20 年月～20 年月国内 - 評価

5.3.2　ヒト生体試料を用いた薬物動態関連の試験報告書

5.3.2.1　血漿蛋白結合試験報告書



5.3.2.1-1 Determination of the in vitro protein binding of [14C]-acamprosate in rat,mouse, beagle dog and human plasma【 114-03】

20 年月～20 年月フランス

海外 - 評価

5.3.2.1-24.2.2.3-5参照

Binding of 14C acamprosate to plasma proteins. Comparison rat-dog-human【MET/Rad/AOTA-Ca/V-92-13】

～19 年月Lipha

フランス海外 - 参考

該当資料なし

NS

-111.12 添

付資料一覧

Page 26

5.3.2.2　肝代謝及び薬物相互作用試験報告書



5.3.2.2-1Cytochrome P450 inhibitory and induction properties of acamprosate: anin vitro study using human liver microsomes and hepatocytes【3548 1/ 545】

19 年月～19 年月フランス

海外 - 評価

5.3.2.2-2Analysis of the major radioactive components in urine and faeces from ratsand man following oral administration of [14C]AOTA-Ca (acamprosate)【 7646】

19 年月～19 年月

イギリス

海外 - 評価

5.3.2.3　他のヒト生体試料を用いた試験報告書



5.3.2.3-1 Caco-2細胞を用いたNS-11のP糖蛋白質との相互作用及び膜透過性

の評価【BP-NS11-101004】 20 年月日本新薬国内 - 評価

5.3.2.3-24.2.2.2-1参照

The transport of 14C-acamprosate across Caco-2 monolayers【試験番号なし】

19 年月～19 年月University of

Leiden オランダ海外 - 参考

5.3.3　臨床薬物動態（PK）試験報告書

5.3.3.1　健康被験者におけるPK及び初期忍容性試験報告書

添付資料番号タイトル【試験番号（試験名）】著者試験実施期間試験実施国又は

実施施設報種類


5.3.3.1-1 NS-11の健常人での単回投与試験（第I相）【NS11/P1/01】 20 年月～20 年月日本国内 - 評価

5.3.3.1-2 NS-11の健常人での反復投与試験（第I相）【NS11/P1/02】 20 年月～20 年月日本国内 - 評価

5.3.3.1-3 The metabolism and pharmacokinetics of 14C AOTA-Ca in man【 7488（Scott）】

Johnston AM 1990年10月～1990年11月イギリス海外 - 参考

5.3.3.1-4

Pharmacokinetics of acetylhomotaurine (AOTA) in young healthy subjectsafter single and multiple oral administration of doses equal to 666 mg ofcalcium acetylhomotaurinate(AOTA-Ca)【AD 875H（Fourtillan II）】


NS

-111.12 添

付資料一覧

Page 27

5.3.3.1-5

Pharmacokinetic study following intravenous infusion of 333 mg ofacamprosate to assess the pharmacokinetic and the elimination parametersof acamprosate.Open, single dose, one-way, one-period study in 12 young healthyvolunteers【ACAMP/F/98.02（Caplain）】

Jannot C 1998年9月～1998年12月フランス海外 - 参考

5.3.3.1-6A rising dose tolerance and pharmacokinetic study of calcium bis acetylhomotaurine following single oral administration of a solution at four doselevels【RD 298/17927（Dewland II）】

Cass L 1990年3月～1990年4月イギリス海外 - 参考

5.3.3.1-7 NS-11（Acamprosate）の海外臨床試験結果を用いた体内動態の線形

性の検討について【BP-NS11-041014】 20 年月日本新薬国内 - 参考

5.3.3.1-8 Open study report on the tolerance of calcium acetylhomotaurinate in 10healthy volunteers 【27 OCTOBER 1986（Boismare）】

Boismare F 1984年2月～1986年2月フランス海外 - 参考

5.3.3.1-9A rising dose tolerance study of calcium bis acetyl homotaurine followingsingle and multiple oral doses to adult, healthy volunteers【RD298/17163（Dewland I）】

Tanner T 1988年12月～1989年2月イギリス海外 - 参考

5.3.3.2　患者におけるPK及び初期忍容性試験報告書



5.3.3.2-1Acamprosate pharmacokinetic study during the treatment of alcoholicpatients following withdrawal【AOTA-CIN PA1-AD 1054H（Pelc III）】

Belleville M 1992年2月～1992年12月ベルギー海外 - 参考

5.3.5.1-1参照NS-11のアルコール依存症患者を対象とした有効性及び安全性の探

索的試験（第II相）【NS11/P2/01】 20 年月～20 年月日本国内 - 評価

5.3.3.3　内因性要因を検討したPK試験報告書



5.3.3.3-1 NS-11の健康高齢者での反復投与試験（第I相）【NS11/P1/03】 20 年月～20 年月日本国内 - 評価

5.3.3.3-2 Plasma kinetics of acamprosate after a single oral administration topatients with liver disease【AOTA-CIN IHP1（Miguet）】

Belleville M 1990年9月フランス海外 - 参考

NS

-111.12 添

付資料一覧

Page 28

5.3.3.3-3Pharmacokinetic study of acamprosate tablets (2×333 mg) in patients withdifferent stages of impaired liver function compared to a control group ofhealthy volunteers【90235（Haug）】

Weil A 1991年4月ドイツ海外 - 参考

5.3.3.3-4Acamprosate pharmacokinetic study after single oral administration of 2acamprosate tablets (2 x 333 mg) to subjects with normal or impaired renalfunctions【AOTA-CIN IR1-AD 1003H（Sennesael）】

Belleville M 1991年2月～1991年8月ベルギー海外 - 参考

5.3.3.3-5The comparison of the plasma pharmacokinetics of acamprosate followinga single oral dose to equal numbers of men and women【RD 298/20673（Dewland IV）】

Gill TS 1994年1月～1994年3月イギリス海外 - 参考

5.3.3.4　外因性要因を検討したPK試験報告書



5.3.3.4-1 A pilot study of the influence of AOTAL on the pharmacokinetics of ethylalcohol【12/89-03 AL（Lucker）】

Lucker PW 1989年4月～1989年5月ドイツ海外 - 参考

5.3.3.4-2 An investigation of the effect of ethanol upon the pharmacokinetics ofacamprosate【RD 298/17949（Dewland III）】

Tanner T 1990年5月イギリス海外 - 参考

5.3.3.4-3 An investigation of the potential pharmacokinetic interaction of disulfiramwith acamprosate【RD 298/20828（Dewland V）】

Tanner T 1994年9月～1994年11月イギリス海外 - 参考

5.3.3.4-4Pharmacokinetic interactions between diazepam and acamprosate whengiven in combination on multiple oral dosing【AD 1126H（Decourt I）】

Decourt JP 1994年6月～1994年8月フランス海外 - 参考

5.3.3.4-5Pharmacokinetic interactions between imipramine and acamprosate whengiven in combination on multiple oral dosing【AD 1135H（Decourt II）】

Decourt JP 1994年11月～1994年12月フランス海外 - 参考

5.3.1.1-2参照Influence of food on acetylhomotaurine pharmacokinetics after single oraladministration of acamprosate【AD 1011H（Fourtillan IV）】


5.3.3.5　ポピュレーションPK試験報告書

該当資料なし

NS

-111.12 添

付資料一覧

Page 29

5.3.4　臨床薬力学（PD）試験報告書

5.3.4.1　健康被験者におけるPD試験及びPK/PD試験報告書



5.3.4.1-1Electropolygraphic(EPG) study of the acute effects of ethylalcohol(ETOH) on sleep in healthy volunteers receiving calciumacetylhomotaurinate 【16 OCTOBER 1986（Poenaru）】

Poenaru S 1986年フランス海外 - 参考

5.3.4.1-2

Pharmaco-EEG and psychometric study to assess the central nervouseffects of AOTAL in two dosages (400 and 800 mg) in comparison todiazepam (10 mg) and placebo in healthy male volunteers【06/0081-89（Herrmann）】

Schulz H 1989年ドイツ海外 - 参考

5.3.4.1-3 The effects of AOTA-Ca on performances relevant to driving in healthyvolunteers 【19 OCTOBER 1987（Moser I）】

Moser L 1987年8月～1987年9月ドイツ海外 - 参考

5.3.4.1-4 The effects of AOTA-Ca combined with alcohol on performances relevantto driving in healthy volunteers 【6 NOVEMBER 1987（Moser II）】

Moser L 1987年9月～1987年10月ドイツ海外 - 参考

5.3.4.1-5CNS activity profile of acamprosate in healthy male volunteers. A doubleblind, randomised, cross-over, placebo controlled study【ACAMP/F/95.1（Macher I）】

Bolo N 1995年10月～1996年1月フランス海外 - 参考

5.3.4.2　患者におけるPD試験及びPK/PD試験報告書

5.3.5　有効性及び安全性試験報告書

5.3.5.1　申請する適応症に関する比較対照試験報告書



5.3.5.1-1 NS-11のアルコール依存症患者を対象とした有効性及び安全性の探

索的試験（第II相）【NS11/P2/01】 20 年月～20 年月日本国内 - 評価

5.3.5.1-2 NS-11のアルコール依存症患者を対象としたプラセボ対照二重盲検

比較試験（第III相）【NS11/P3/01】 20 年月～20 年月日本国内 - 評価

該当資料なし

NS

-111.12 添

付資料一覧

Page 30

5.3.5.1-3Study of the activity and tolerance of calcium acetyl homotaurinate(AOTA-Ca) in helping to maintain abstinence in the weaned alcoholic：Double-blind versus placebo【AOTA/B/90.3（Pelc II）】

Potgieter AS 1990年6月～1992年4月ベルギー、フランス

海外 - 参考

5.3.5.1-4 Prevention of relapses in alcoholics with acamprosate（PRAMA）

【AOT 411.198（PRAMA）】Potgieter AS 1990年10月～1994年1月ドイツ海外 - 参考

5.3.5.1-5

A multicentre controlled and double-blind comparative study of theefficacy of AOTA Ca studied at two dosages and placebo over a 1-yearperiod of treatment, followed by a 6-month post-treatment period ofplacebo in alcoholic patients, who were followed as outpatients afterwithdrawal【544（Paille）】

Potgieter AS 1989年4月～1992年11月フランス海外 - 参考

5.3.5.1-6

Controlled, double-blind clinical trial to evaluate the effect of acamprosateversus placebo in maintaining abstinence in alcohol-dependent patients,from the initial suppression of alcohol consumption【AOTA/E/91.1（ADISA）】

Pigott PV 1993年5月～1994年10月スペイン海外 - 参考

5.3.5.1-7

Double-blind controlled study versus placebo to assess the effectivenessand the tolerance of acamprosate (calcium acetylhomotaurinate) in helpingto maintain abstinence in the weaned alcoholic. A multicentre randomisedstudy conducted in the BENELUX【AOTA/B/90.2, AOTA/NL/91.1（BENELUX）】

Potgieter AS 1990年5月～1992年10月ベルギー、オランダ、ルクセン

ブルグ海外 - 参考

5.3.5.1-8

A clinical study to assess the effectiveness and tolerance of AOTA-Ca astreatment which helps to maintain abstinence after detoxification in thealcoholic patient. A double-blind controlled study versus placebo【AD 04 089（Ladewig）】

Potgieter AS 1989年8月～1991年1月スイス海外 - 参考

5.3.5.1-9A study of the effectiveness and tolerance of acamprosate as an aid tomaintenance of abstinence in the weaned alcoholic in a double-blind trialversus placebo【AOTA/I/89.4（Poldrugo）】

Potgieter AS 1989年10月～1992年7月イタリア海外 - 参考

5.3.5.1-10A study of the effectiveness and tolerance of acamprosate as an aid tomaintenance of abstinence in the weaned alcoholic in a double-blind trialversus placebo【AOTA/I/90.1（Tempesta）】

Bignamini A 1990年9月～1993年2月イタリア海外 - 参考

5.3.5.1-11

A phase III, multi-centre, double-blind parallel group prospective hospitalbased out-patient study to compare the efficacy and safety of calciumacamprosate 666 mg tds with placebo in the management of alcoholicsfollowing acute alcohol withdrawal【AOTA/LP90/N001（UKMAS）】

Potgieter AS 1990年6月～1993年7月イギリス海外 - 参考

5.3.5.1-12Acamprosate in patients with alcohol dependence: A double-blind,placebo-controlled safety and efficacy study at two active dose levels【ACAMP/US/96.1（US96.1）】

Goodman A 1997年5月～1999年1月アメリカ海外 - 参考

NS

-111.12 添

付資料一覧

Page 31

5.3.5.1-13A study of the efficacy and safety of AOTA-Ca to maintain abstinence inthe weaned alcoholic patient. A double-blind comparison versus placebo【AOTA/P/89.1（Barrias）】

Potgieter AS 1989年11月～1992年10月ポルトガル海外 - 参考

5.3.5.1-14

A clinical study to assess the efficacy and tolerance of acamprosate inmaintaining abstinence in the weaned alcoholic patient during thedetoxification period. A double-blind study versus placebo【AA 11 088（Besson）】

Potgieter AS 1989年1月～1993年1月スイス海外 - 参考

5.3.5.1-15

Double-blind controlled study versus placebo to assess the effectivenessand tolerance of AOTA-Ca in treatment which helps to maintainabstinence after detoxification in the alcoholic patient【AD 10 089（Lesch）】

Potgieter AS 1989年12月～1993年3月オーストリア海外 - 参考

5.3.5.2　非対照試験報告書

5.3.5.3　複数の試験成績を併せて解析した報告書

添付資料番号タイトル【試験番号】著者試験実施期間試験実施国報種類


5.3.5.3-1 NS-11 統合解析報告書 - 日本国内 - 評価

5.3.5.3-2 臨床第I相試験　心電図レトロスペクティブ解析

【NS11/P1/01、NS11/P1/02、NS11/P1/03】 - 日本国内 - 評価

5.3.5.3-3Integrated cardiac electrophysiological risk assessmentAn overview and integrated electrocardiographic analysis of selected phaseI trials and a phase III trial from NDA 21-431, acamprosate

- - 海外 - 参考

5.3.5.3-4 US integrated summary of efficacy (ISE) revised - 20 - - アメリカ海外 - 参考

5.3.5.3-5 US integrated summary of safety (ISS) revised - 20 - - アメリカ海外 - 参考

該当資料なし

NS

-111.12 添

付資料一覧

Page 32

5.3.5.4　その他の臨床試験報告書



5.3.5.4-1 NS-11　追加統計解析（標準12誘導心電図）

【NS11/P1/01、NS11/P1/02、NS11/P1/03、NS11/P2/01】 - 日本国内 - 評価

5.3.5.4-2NS-11のアルコール依存症患者を対象としたプラセボ対照二重盲検

比較試験（第III相）（NS11/P3/01試験）　飲酒の有無に関する第

三者判定委員会【NS11/P3/01】- 日本国内 - 評価

5.3.6　市販後の使用経験に関する報告書

添付資料番号タイトル著者試験実施期間試験実施国又は

実施施設報種類


5.3.6-1 Periodic safety update report for acamprosate　No.10 - 20 年月日～20 年月日 - 海外 - 参考










NS

-111.12 添

付資料一覧

Page 33

5.3.7　患者データ一覧表及び症例記録

5.3.7.1　用量設定の根拠となった主要な試験及び主要な有効性の検証試験の症例一覧表



5.3.7.1-1 主要な試験の症例一覧表【NS11/P2/01】 20 年月～20 年月日本国内 - 評価

5.3.7.1-2 主要な試験の症例一覧表【NS11/P3/01】 20 年月～20 年月日本国内 - 評価

5.3.7.2　実施された全ての臨床試験において有害事象が観察された症例の一覧表



5.3.7.2-1 有害事象を発現した症例一覧表【NS11/P1/01】 20 年月～20 年月日本国内 - 評価





5.3.7.3　実施された全ての臨床試験において重篤な有害事象が観察された症例の一覧表



5.3.7.3-1 重篤な有害事象症例一覧表【NS11/P2/01】 20 年月～20 年月日本国内 - 評価

5.3.7.3-2 重篤な有害事象症例一覧表【NS11/P3/01】 20 年月～20 年月日本国内 - 評価

NS

-111.12 添

付資料一覧

Page 34

5.3.7.4　実施された全ての臨床試験において臨床検査値異常変動が観察された症例の一覧表



5.3.7.4-1 臨床検査値異常変動症例一覧表【NS11/P1/01】 20 年月～20 年月日本国内 - 評価





5.3.7.5　実施された全ての臨床試験において観察された臨床検査値の変動を適切に示した図



5.3.7.5-1 臨床検査値の変動を示した図【NS11/P1/01】 20 年月～20 年月日本国内 - 評価





NS

-111.12 添

付資料一覧

Page 35

5.4　参考文献

添付資料番号タイトル、著者、掲載誌等

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レグテクト錠 333mg - 医薬品医療機器総合機構...1.5.2 アルコール依存症について アルコール依存症候群（アルコール依存症）は、精神作用物質に対する依存症候群の1

レグテクト錠 333mg - 医薬品医療機器総合機構...1.5.2 アルコール依存症についてアルコール依存症候群（アルコール依存症）は、精神作用物質に対する依存症候群の1