サインバルタカプセル 20mg, 同30mg CTD 第2 部 …...2.6.4 薬物動態試験の概要文略称構造式由来ジヒドロジオールジグルクロナイド (M19)

サインバルタカプセル 20mg, 同 30mg

CTD 第 2 部資料概要

2.6.4 薬物動態試験の概要文

塩野義製薬株式会社

2.6.4 目次

2.6.4 薬物動態試験の概要文 2.6.4-................................................ 10

2.6.4.1 まとめ 2.6.4-........................................................... 10

2.6.4.1.1 吸収 2.6.4-......................................................... 10

2.6.4.1.2 分布 2.6.4-......................................................... 10

2.6.4.1.3 代謝 2.6.4-......................................................... 11

2.6.4.1.4 排泄 2.6.4-......................................................... 11

2.6.4.1.5 薬物動態学的薬物相互作用 2.6.4-..................................... 12

2.6.4.2 分析法 2.6.4-........................................................... 13

2.6.4.2.1 被験物質及びその定量法 2.6.4-....................................... 13

2.6.4.2.1.1 化合物 2.6.4-..................................................... 13

2.6.4.2.1.2 定量法 2.6.4-..................................................... 15

2.6.4.3 吸収 2.6.4-.............................................................. 17

2.6.4.3.1 血漿中濃度 2.6.4-................................................... 17

2.6.4.3.1.1 単回静脈内投与時の血漿中濃度 2.6.4-............................... 17

2.6.4.3.1.2 塩酸塩とマレイン酸塩の比較 2.6.4-................................. 18

2.6.4.3.1.3 単回経口投与時の各種動物の血漿中濃度 2.6.4-........................ 20

2.6.4.3.1.4 食餌の影響及び性差 2.6.4-.......................................... 21

2.6.4.3.1.5 用量相関性 2.6.4-.................................................. 22

2.6.4.3.1.6 アラビアゴム懸濁液及びエタノール溶液の比較 2.6.4-................. 23

2.6.4.3.1.7 反復経口投与後の血中放射能濃度 2.6.4-.............................. 24

2.6.4.3.2 吸収部位 2.6.4-..................................................... 25

2.6.4.3.3 吸収率 2.6.4-....................................................... 26

2.6.4.3.3.1 ラットにおける吸収率 2.6.4-....................................... 26

2.6.4.3.3.2 イヌにおける吸収率 2.6.4-.......................................... 26

2.6.4.4 分布 2.6.4-.............................................................. 27

2.6.4.4.1 組織分布 2.6.4-..................................................... 27

2.6.4.4.1.1 単回経口投与時の組織中放射能濃度 2.6.4-............................ 27

2.6.4.4.1.2 単回経口投与時の全身オートラジオグラフィー 2.6.4-................. 28

2.6.4.4.1.3 反復経口投与時の定量的全身オートラジオグラフィー 2.6.4-........... 31

2.6.4.4.2 胎盤通過性 2.6.4-................................................... 36

2.6.4.4.3 In vitro血漿たん白結合率 2.6.4-..................................... 38

2.6.4.4.4 血漿及び大脳皮質中未変化体濃度と5-HT取り込み阻害 2.6.4-............. 38

2.6.4.5 代謝 2.6.4-.............................................................. 40

2.6.4.5.1 代謝経路 2.6.4-..................................................... 40

2.6.4.5.2 血漿中代謝物 2.6.4-.................................................. 40

2.6.4.5.3 尿中代謝物 2.6.4-................................................... 42


2.6.4-2

2.6.4.5.4 胆汁中代謝物 2.6.4-.................................................. 44

2.6.4.5.5 糞中代謝物 2.6.4-................................................... 45

2.6.4.5.6 In vitro代謝 2.6.4-.................................................. 47

2.6.4.5.7 代謝酵素誘導 2.6.4-.................................................. 48

2.6.4.5.7.1 ラット 2.6.4-..................................................... 48

2.6.4.5.7.2 イヌ 2.6.4-....................................................... 48

2.6.4.5.7.3 ヒト 2.6.4-....................................................... 49

2.6.4.6 排泄 2.6.4-.............................................................. 50

2.6.4.6.1 ラットにおける単回経口及び静脈内投与時の尿及び糞中排泄 2.6.4-........ 50

2.6.4.6.2 イヌにおける単回経口及び静脈内投与時の尿及び糞中排泄 2.6.4-.......... 51

2.6.4.6.3 反復経口投与時の尿，糞排泄 2.6.4-................................... 51

2.6.4.6.4 胆汁排泄 2.6.4-..................................................... 52

2.6.4.6.5 腸肝循環 2.6.4-..................................................... 53

2.6.4.6.6 乳汁移行性 2.6.4-................................................... 54

2.6.4.7 薬物動態学的薬物相互作用 2.6.4-.......................................... 55

2.6.4.7.1 デュロキセチンの代謝に関与するヒト代謝酵素の同定 2.6.4-............. 55

2.6.4.7.2 ヒトCYP分子種に対するin vitro薬物相互作用 2.6.4-..................... 58

2.6.4.8 その他の薬物動態試験 2.6.4-.............................................. 59

2.6.4.9 考察及び結論 2.6.4-..................................................... 60

2.6.4.9.1 吸収について 2.6.4-.................................................. 60

2.6.4.9.2 分布について 2.6.4-.................................................. 60

2.6.4.9.3 代謝について 2.6.4-.................................................. 61

2.6.4.9.4 排泄について 2.6.4-.................................................. 61

2.6.4.9.5 薬物動態学的薬物相互作用について 2.6.4-.............................. 62

2.6.4.9.6 体内動態のまとめ 2.6.4-.............................................. 62

2.6.4.10 図表 2.6.4-............................................................. 64

2.6.4.11 参考文献 2.6.4-........................................................ 65


2.6.4-3


2.6.4 略号一覧表

略号略号内容

AUC 濃度－時間曲線下面積

BA バイオアベイラビリティ

CLint 固有クリアランス

Cmax 最高濃度

CYP チトクローム P450

EM 活性正常者

HPLC 高速液体クロマトグラフィー

5-HT セロトニン

Ki 阻害定数

Km ミカエリス定数

PM 活性欠損者

Radio-HPLC 放射能検出高速液体クロマトグラフィー

t1/2 消失半減期

t1/2,α α相の消失半減期

t1/2,β β相の消失半減期

Tmax 最高濃度到達時間

Vmax 最大反応速度

2.6.4-4


デュロキセチン塩酸塩及び代謝物の構造式一覧表

略称構造式由来

デュロキセチン塩酸塩

SN

CH3

HClH

H

O

．

原薬

デュロキセチン分解物

(292117，M35) S

HN

H3C

OH

代謝物

カテコールデュロキセチン

グルクロナイド (M5，M9)

SN

CH3

H

OH

OO

Hgluc.

代謝物

システイニルグリシン抱合体

(M34)

SN

CH3

OHSCH2CH

CONHCH2COOH

NH2

H

OH

代謝物

システイン抱合体 (M18)

SN

CH3

OHSCH2CH

COOH

NH2

H

OH

代謝物

ジヒドロジオールグルクロ

ナイド (M1)

SN

CH3

H

H

O

OO

Hgluc.

代謝物

2.6.4-5



ジヒドロジオールジグルク

ロナイド (M19)

SN

CH3

H

OH

O-gluc.O-gluc.

代謝物

ジヒドロジオール体 (M2)

SN

CH3

H

OH

OHOH

代謝物

4-ヒドロキシグルクロナイ

ド (4-OH グルクロナイド，

M6) S

NCH3

H

OH

O-gluc.

代謝物



M4) S

NCH3

H

OH

O-gluc.

代謝物



M8)

SN

CH3

H

OH

O-gluc.

代謝物

4-ヒドロキシサルフェート

(4-OH サルフェート，M11)

SN

CH3

H

OH

O-SO3H

代謝物

2.6.4-6



4-ヒドロキシ体 (4-OH，M14)

SN

CH3

H

H

O

OH

代謝物


SN

CH3

H

OH

OH

代謝物


SN

CH3

H

OH

OH

代謝物

ヒドロキシデュロキセチン

グルクロナイド (M25)

H OS

NCH3

H

OH

gluc.

代謝物

N-ヒドロキシグルクロナイ

ド (M30)

代謝物

5-ヒドロキシ 6-メトキシグ

ルクロナイド (M3)

OCH3

H OS

NCH3

H

O-gluc.

代謝物

H OS

NCH3

O-gluc.

2.6.4-7



5-ヒドロキシ 6-メトキシサ

ルフェート (M7)

OCH3O-SO3H

H OS

NCH3

H

代謝物

5-ヒドロキシ 6-メトキシ体

(M16)

OCH3OH

H OS

NCH3

H

代謝物



O-gluc.

H OS

NCH3

H

OCH3

代謝物


(M15)

OHOCH3

H OS

NCH3

H

代謝物

脱アミノメチルカルボン酸体

(M24)

S COOHH O

代謝物

脱アミノメチルヒドロキシ


代謝物

H OS CH2O-gluc.

2.6.4-8



N-脱メチル体 (M23)

SNH2

OH

代謝物

チエニルアミン尿素結合体

(M32) S

NH

CH3

HN NH2

代謝物

チエニルアルコール (M26) OHS

N CH3

H

代謝物

チエニルケトン (M27) S

N CH3

O

H

代謝物

チオフェン 2-カルボン酸グリ

シン抱合体 (M17) S

NH

COOH

O

代謝物

デヒドロチエニルアミン

(M33)

SNH

CH3

代謝物

デュロキセチンカルバミン酸


代謝物

H OS

NH

COO-gluc.

2.6.4-9



2.6.4.1 まとめ

薬物動態試験として，吸収，分布，代謝，排泄及び薬物動態学的薬物相互作用について検討

した．なお，薬物動態試験には，デュロキセチン塩酸塩あるいはデュロキセチンマレイン酸塩

を使用した．また，各試験における投与量はデュロキセチン遊離塩基としての投与量で表記し

た．ただし，デュロキセチン塩酸塩としての投与量で投与した試験については，本文に塩酸塩

としての投与量を併記した．更に，全血，血漿，組織及び乳汁中放射能濃度は，デュロキセチ

ン遊離塩基に換算し，µg 当量/mL あるいは µg 当量/g と表記した．

2.6.4.1.1 吸収

[14C]-デュロキセチン塩酸塩又は [14C]-デュロキセチンマレイン酸塩を 5 mg/kg でラット及び

イヌに単回経口投与した時，放射能及び未変化体の血漿中濃度から求めた薬物動態パラメータ

は同程度の値を示したことから，塩が異なる場合も吸収及びその後の体内動態にほとんど差は

ないことが明らかとなった．

[14C]-デュロキセチン塩酸塩又は [14C]-デュロキセチンマレイン酸塩を 5 mg/kg で単回経口投

与した時のラット，イヌ及びマウスにおける血漿中未変化体の消失半減期 (t1/2) は 2～8 時間で

あったが，放射能の消失は未変化体に比べて遅く，終末相での t1/2は 25～39 時間であった．い

ずれの動物においても血漿中放射能に占める未変化体の割合は極めて低く，初回通過効果が大

きいことが示唆された．

[14C]-デュロキセチン塩酸塩を 5 mg/kg/日でラットに 1 日 1 回 15 日間反復経口投与した時，最

終回投与後の血漿中放射能の終末相の t1/2が約 67 時間であったのに対し，全血中では 333 時間

であったことから，血球中放射能の消失が遅いことが示された．

ラット及びイヌにおけるバイオアベイラビリティ (BA) は，それぞれ 3.4 及び 10.5%であった．

デュロキセチン塩酸塩をラットに単回経口投与した時の血漿中未変化体の濃度－時間曲線下

面積 (AUC) 及び最高濃度 (Cmax) は，5及び 10 mg/kgでは投与量にほぼ比例して増加したが，

20 mg/kg では投与量比以上に増加した．

[14C]-デュロキセチン塩酸塩のラット消化管ループからの吸収は十二指腸で最も速く，空腸，

回腸及び結腸では中程度であった．また，イヌ及びラットに [14C]-デュロキセチン塩酸塩を経

口投与した時の吸収率はイヌで 72.8%，ラットで 81.5%以上と推定された．

2.6.4.1.2 分布

[14C]-デュロキセチン塩酸塩を 4.5 mg/kg で単回経口投与したラットでは，肝臓，腎臓，精嚢

及び肺に放射能が高濃度に分布し，消失は遅かった．それら以外の臓器，組織 (消化管内容物

を除く) 中濃度は，血漿とほぼ同程度であった．5 mg/kg/日での 1 日 1 回 15 日間反復経口投与

によって，ほとんどの臓器，組織中濃度は定常状態に達し，排泄器官である肝臓の放射能濃度

が最も高く，次に腎臓が高かった．大脳及び小脳の放射能濃度は低かった．最終測定時点の 336

時間において，腎臓，脾臓，包皮腺，肝臓，全血，甲状腺，肺及び骨髄で放射能が検出された．

妊娠第12日目のラットに [14C]-デュロキセチン塩酸塩を45 mg/kgで単回経口投与した時の放

2.6.4-10


射能の胎児移行率は，投与量の 0.02%以下であった．妊娠第 18 日目のラットに [14C]-デュロキ

セチン塩酸塩を 45 mg/kg で単回経口投与した時，胎児主要組織への放射能の移行が認められた

が，投与後 24 時間では胎児の放射能濃度は検出限界以下となった．

ラット，イヌ，マウス及びヒトの in vitro 血漿蛋白結合率は 93～98%であった．

[14C]-デュロキセチンマレイン酸塩を 20 mg/kg で単回経口投与したラットにおいて，大脳皮質

未変化体濃度と大脳皮質ホモジネートのセロトニン (5-HT) 取り込み阻害作用は相関した．

2.6.4.1.3 代謝

[14C]-デュロキセチン塩酸塩をマウス，ラット，イヌ及びサルに単回経口投与して，血漿，尿，

糞及び胆汁中代謝物を検討した．デュロキセチンは，イヌの尿及び胆汁中において，それぞれ

12 及び 5 種類の代謝物が認められ，サルの尿中においては，21 種類の代謝物が検出された．マ

ウスの尿と糞中及びラットの尿と胆汁中においては，それぞれ 13 及び 31 種類の代謝物が検出

された．デュロキセチンはマウス，ラット，イヌ及びサルにおいて，代謝される割合が大きく，

代謝物の種類も多かった．マウス，ラット及びサルにおける主な代謝経路は，ナフチル環の酸

化及び酸化後の抱合反応であった．イヌにおける主な代謝経路は，ナフチル環の酸化及びシス

テイニルヒドロキシ誘導体の生成であった．試験したすべての動物種において，デュロキセチ

ンのナフチル環が酸化された後，更なる酸化，抱合またはジヒドロジオール体の生成がみられ

た．更に，チエニル誘導体及びナフトールを生成するエーテル結合の開裂反応もみられた．シ

ステイニルヒドロキシ誘導体はイヌでのみ認められた．

ヒト肝ミクロソームによる in vitro 代謝で，デュロキセチンは CYP2D6 の活性正常者 (EM：

extensive metabolizer) においては，6-ヒドロキシ体の生成に比べて，4-ヒドロキシ体及び 5-ヒド

ロキシ体に効率良く代謝された．

ラットにおけるデュロキセチン塩酸塩の高用量混餌経口投与及びイヌにおけるデュロキセチ

ン塩酸塩の高用量反復経口投与で，CYP1A 及び CYP2B の誘導がみられた．

2.6.4.1.4 排泄

ラット及びイヌに [14C]-デュロキセチン塩酸塩を 5 mg/kg で単回経口投与した時，ラットにお

いては尿に投与量の 19.5%が，糞に 74.3%がそれぞれ排泄され，イヌにおいては尿に 24.6%が，

糞に 58.0%がそれぞれ排泄された．胆管カニュレーションを施したラット及びイヌに [14C]-デュ

ロキセチン塩酸塩をそれぞれ 10 及び 5 mg/kg で単回経口投与した場合，ラットにおいては投与

量の 52.9～55.9%が，イヌにおいては 53.8%が，それぞれ胆汁中に排泄されたことから，デュロ

キセチンの主排泄経路はラット及びイヌともに胆汁経由の糞中排泄であることが明らかとなっ

た．また，ラットにおいては胆汁中に排泄された放射能のうち 65.8%が再吸収された．

ラットに [14C]-デュロキセチン塩酸塩を 5 mg/kg/日で 1日 1回 15日間反復経口投与した場合，

最終回投与後 192 時間までの尿に総投与量の 15.2%が，糞に 76.6%が，それぞれ排泄された．

ラット及びイヌに [14C]-デュロキセチン塩酸塩又は [14C]-デュロキセチンマレイン酸塩を 5

mg/kg で単回経口投与した時の尿糞中への放射能排泄率は同程度の値を示したことから，塩が

異なる場合でも排泄挙動に差はないことが明らかとなった．

2.6.4-11


授乳ラットに [14C]-デュロキセチン塩酸塩を 5 mg/kg で単回経口投与した場合，放射能の乳汁

/血漿濃度比は 0.5～0.8 であった．

2.6.4.1.5 薬物動態学的薬物相互作用

発現チトクローム P450 (CYP) でのデュロキセチン塩酸塩の代謝と特異的阻害剤による阻害

試験の結果から，ヒト肝ミクロソームでは主に 4 及び 5 位の水酸化が起こり，その反応には高

親和性酵素として主に CYP2D6 が，低親和性酵素として主に CYP1A2 が，それぞれ関与してい

ることが明らかとなった．

デュロキセチンの CYP 酵素に対する阻害作用について，ヒト肝ミクロソームを用いて評価し

た結果，デュロキセチンの CYP3A，CYP2D6，CYP2C9，CYP1A2 及び CYP2C19 に対する阻害

定数 (Ki) は，それぞれ 133，2.4，306，17.7 及び 7.1 µmol/L であった．

2.6.4-12


2.6.4.2 分析法

2.6.4.2.1 被験物質及びその定量法

2.6.4.2.1.1 化合物

(1) 非標識化合物

デュロキセチン塩酸塩，デュロキセチンマレイン酸塩及び代謝物の検討に用いた標品の略称

及び供給源を表 2.6.4.2-1 に示す．

表 2.6.4.2-1 非標識化合物の略称及び供給源

略称供給源

デュロキセチン塩酸塩イーライ・リリー

デュロキセチンマレイン酸塩イーライ・リリー

チエニルアルコールイーライ・リリー

チエニルケトンイーライ・リリー

N-脱メチル体イーライ・リリー

4-ヒドロキシ体イーライ・リリー

カテコール体イーライ・リリー

ジヒドロジオール体イーライ・リリー

6-ヒドロキシ 5-メトキシ体イーライ・リリー

5-ヒドロキシ 6-メトキシ体イーライ・リリー

4-ヒドロキシグルクロナイドイーライ・リリー

6-ヒドロキシグルクロナイドイーライ・リリー

5-ヒドロキシ 6-メトキシグルクロナイドイーライ・リリー

5-ヒドロキシ 6-メトキシサルフェートイーライ・リリー



チエニルカルボン酸イーライ・リリー

(2) 標識化合物添付資料 4.2.2.1-01，4.2.2.1-02，4.2.2.1-03

概要表 2.6.5.2.1

[1-14C]-デュロキセチン塩酸塩，[1-14C]-デュロキセチンマレイン酸塩及び [3-14C]-デュロキセ

チン塩酸塩は，米国イーライ・リリー社及び塩野義製薬において合成された．これら [14C]-標

識体の塩の形態，ロット番号，比放射能，放射化学的純度及び供給源を表 2.6.4.2-2 に示し，合

成経路及び標識位置を図 2.6.4.2-1 及び図 2.6.4.2-2 に示す．

2.6.4-13


表 2.6.4.2-3 ダンシル誘導体化法による血漿中未変化体定量法の分析能パラメータ

デュロキセチン

定量限界：5 ng/mL

定量範囲：5～2000 ng/mL

添加濃度 (ng/mL) 測定値 (ng/mL) C.V. (%)

25.0 24.9 0.4

100.0 98.5 1.5

500.0 493.6 1.3 C.V. (%)：精度 (%) = 測定値の標準偏差/測定平均値 × 100．

(B) 直接法による血漿中未変化体の定量法

ラット血漿中未変化体を 2%イソプロパノール/n-ヘキサンで抽出後，HPLC－蛍光検出法 (励

起波長 285 nm，蛍光波長 340 nm) により定量した．定量範囲は 2～200 ng/mL であった．分析

能パラメータを表 2.6.4.2-4 に示す．

表 2.6.4.2-4 直接法によるラット血漿中未変化体定量法の分析能パラメータ

デュロキセチン

定量限界：2 ng/mL

定量範囲：2～200 ng/mL

添加濃度 (ng/mL) 測定値 (ng/mL) C.V. (%) Bias (%)

1.96 1.92 11.8 -2.2

19.63 20.00 2.7 1.9

196.31 193.46 2.7 -1.5 Bias (%)：真度 (%) = (測定平均値/添加濃度-1) × 100．

(2) 放射能の測定法

全血，臓器及び組織中放射能は，イソプロパノール又は過塩素酸を加え，過酸化水素で脱色

した後，組織溶解剤で溶解し，液体シンチレーターを加えて，液体シンチレーションカウンタ

で測定した．血漿，乳汁，尿及び胆汁中放射能は，直接液体シンチレーターと混合して測定し

た．糞は 50% (v/v) メタノール水溶液又は 0.5%ラウリル硫酸ナトリウム水溶液で均一にし，そ

の一部を燃焼した後，液体シンチレーターと混合し，放射能を測定した．ラットの屍体は水酸

化カリウム溶液で溶解し，エタノールを加え，その一部を採取し，液体シンチレーターを加え

て放射能を測定した．

雄性ラットにおける反復経口投与後の組織分布試験及び妊娠第 18 日目の雌性ラットにおけ

る胎盤通過性試験では，定量的全身オートラジオグラフィーにより放射能濃度を算出した．

放射能の定量限界は，血液及び血漿中濃度試験では0.007～0.018 µg当量/mLまたはgであり，

組織分布試験では 0.01～3.475 µg 当量/g であった．

2.6.4-16


2.6.4.3 吸収

2.6.4.3.1 血漿中濃度

2.6.4.3.1.1 単回静脈内投与時の血漿中濃度添付資料 4.2.2.2-01，4.2.2.2-02

概要表 2.6.5.3.1

[14C]-デュロキセチンマレイン酸塩を 5 mg/kg の用量で Fischer 344 系雄性ラット及び雌性雑種

イヌに単回静脈内投与し，血漿中放射能及び未変化体濃度推移を評価した．

ラット及びイヌに単回静脈内投与した時の血漿中放射能の α相の消失半減期 (t1/2,α) は，それ

ぞれ 7 及び 6.4 時間であり，β 相の消失半減期 (t1/2,β) は，それぞれ 23 及び 32 時間であったの

に対し，血漿中未変化体の t1/2は，それぞれ2.5及び3.3時間であった (図2.6.4.3-1及び表2.6.4.3-1)．

これらの結果より，放射能に比べて，未変化体は速やかに消失することが明らかとなった．

ラット

0.001

0.01

0.1

1

10

0 4 8 12 16 20 24

時間 (hr)

血漿

中濃

度 (µ

g 当

量/m

L 又

は µ

g/m

L)

放射能

未変化体

イヌ

0.001

0.01

0.1

1

10

0 4 8 12 16 20 24

時間 (hr)

放射能

未変化体

図 2.6.4.3-1 [14C]-デュロキセチンマレイン酸塩を雄性ラット及び雌性イヌに静脈内投与した

時の血漿中放射能及び未変化体の濃度推移

投与量：5 mg/kg．平均値 ± 標準誤差 (n=3)．

2.6.4-17


表 2.6.4.3-1 [14C]-デュロキセチンマレイン酸塩を雄性ラット及び雌性イヌに静脈内投与した

時の血漿中放射能及び未変化体の薬物動態パラメータ

動物測定対象 AUC a)

(µg 当量·hr/mL 又は µg·hr/mL)

Cmax b)

(µg 当量/mL 又は µg/mL)

t1/2 c)

(hr)

放射能 8.07 d) 6.481 ± 0.303 α：7 (1～16 hr)

β：23 (16～72 hr) ラット未変化体 2.06 d) 4.678 ± 0.230 2.5 (1～16 hr)

放射能 21.934 ± 2.152 e) 7.285 ± 1.092 α：6.4 (2～8 hr)

β：32 (8～72 hr) イヌ未変化体 4.202 ± 0.410 d) 5.819 ± 0.607 3.3 (0.05～24 hr)

投与量：5 mg/kg．平均値 ± 標準誤差 (n=3)． a) 台形法で算出． b) 投与後最初に採血した時点 (0.017 hr) の濃度を表示． c) かっこ内に示す時間範囲で，平均値から算出した t1/2． d) 0.017～24 hr，ラットは平均値から算出した AUC． e) 0～24 hr．

2.6.4.3.1.2 塩酸塩とマレイン酸塩の比較添付資料 4.2.2.2-03，4.2.2.2-04

参考資料 4.2.2.2-13 概要表 2.6.5.3.2，2.6.5.3.3

[14C]-デュロキセチン塩酸塩又は [14C]-デュロキセチンマレイン酸塩を 5 mg/kg の用量で

Fischer 344 系雄性ラット及び雌性雑種イヌに単回経口投与した時の放射能及び未変化体の血漿

中濃度推移を検討し，塩の違いによる薬物動態パラメータを比較評価した．

ラット及びイヌ共に，塩の違いによる血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータに大きな差は

みられなかった (図 2.6.4.3-2 及び表 2.6.4.3-2)．なお，イヌの血漿中未変化体の AUC0.25-24hrで約

2 倍及び Cmax で約 3 倍，マレイン酸塩に比べて塩酸塩でそれぞれ高いことが示されているが，

バラツキが大きく有意な差は認められなかった．

これらの結果から，デュロキセチンの体内動態に及ぼす塩の影響はないと考えられる．

2.6.4-18


ラット

0.001

0.01

0.1

1

0 12 24 36 48 60 72

時間 (hr)

血漿

中濃度

(µg 当

量/m

L 又

は µ

g/m

L)

イヌ

0.001

0.01

0.1

1

10

0 12 24 36 48 60 72

時間 (hr)

▲：放射能（塩酸塩として投与） ●：放射能（マレイン酸塩として投与）

△：未変化体（塩酸塩として投与） ○：未変化体（マレイン酸塩として投与）

図 2.6.4.3-2 [14C]-デュロキセチン塩酸塩又は [14C]-デュロキセチンマレイン酸塩を雄性ラッ

ト及び雌性イヌに単回経口投与した時の血漿中放射能及び未変化体の濃度推移

投与量：5 mg/kg．平均値 ± 標準誤差 (ラット：n=4，イヌ：n=3)．

表 2.6.4.3-2 [14C]-デュロキセチン塩酸塩又は [14C]-デュロキセチンマレイン酸塩を雄性ラッ

ト及び雌性イヌに単回経口投与した時の血漿中放射能及び未変化体の薬物動態

パラメータ

動物塩測定対象 AUC a)

(µg 当量·hr/mL又は µg·hr/mL)

Cmax


Tmax b)

(hr) t1/2 c)

(hr)

放射能 9.868 d) 0.549 ± 0.024 4 25 (12～72 hr) 塩酸

未変化体 0.071 e) 0.012 ± 0.004 2 7.6 (2～12 hr) 放射能 9.875 d) 0.469 ± 0.024 4 28 (12～72 hr)

ラット (n=4) マレイン

酸未変化体 0.061 e) 0.011 ± 0.001 2 5.6 (2～8 hr)

放射能 39.87 ± 5.46 f) 1.522 ± 0.285 2 3.8 (3～8 hr)

39 (8～72 hr) 塩酸未変化体 0.44 ± 0.10 g) 0.067 ± 0.040 1 2.3 (1～6 hr)

放射能 50.42 ± 5.69 f) 1.639 ± 0.183 3 4 (3～8 hr)

52 (8～72 hr)

イヌ (n=3)

マレイン

酸未変化体 0.19 ± 0.04 g) 0.020 ± 0.010 1.5 4 (1.5～8 hr)

投与量：5 mg/kg．平均値 ± 標準誤差． a) 台形法で算出． b) 平均値から算出した最高濃度到達時間 (Tmax)． c) かっこ内に示す時間範囲で，平均値から算出した t1/2． d) 0～72 hr，平均値から算出した AUC． e) 0.5～8 hr，平均値から算出した AUC． f) 0.25～120 hr． g) 0.25～24 hr．

2.6.4-19


2.6.4.3.1.3 単回経口投与時の各種動物の血漿中濃度添付資料 4.2.2.2-03，4.2.2.2-04，4.2.2.2-05

概要表 2.6.5.3.4

[14C]-デュロキセチン塩酸塩を 5 mg/kg の用量で Fischer 344 系雄性ラット及び雌性雑種イヌに，

[14C]-デュロキセチンマレイン酸塩を 5 mg/kg の用量で CD-1 系雄性マウスに，それぞれ単回経

口投与した時の血漿中放射能及び未変化体濃度推移を評価した．

ラット，イヌ及びマウスに単回経口投与した時の血漿中放射能の Cmax は，それぞれ 0.55，

1.52 及び 1.59 µg 当量/mL であり，未変化体の Cmax は，それぞれ 0.01，0.07 及び 0.07 µg/mL で

あった (図 2.6.4.3-3 及び表 2.6.4.3-3)．ラット，イヌ及びマウスにおける血漿中未変化体の t1/2

は 2～8 時間であったが，放射能の消失は未変化体に比べて遅く，終末相での t1/2は 25～39 時間

であった．放射能の消失はいずれの動物も 2 相性を示し，イヌにおいては 8 時間以降の消失が

緩慢となり，そのためラット，マウスに比べて大きい AUC を示した．AUC の比較から，血漿

中放射能に占める代謝物の割合が大きく，初回通過効果の寄与が大きいことが示唆された．ラッ

ト及びイヌにおける BA は，上述したラット及びイヌに単回静脈内投与した時の血漿中未変化

体の AUC (表 2.6.4.3-1) から，それぞれ 3.4 及び 10.5%と算出された．

時　間（hr）

.001

.01

.1

1

10

12096724824120

マウス

n=10 (10匹の血漿を合わせて測定）

12096724824120.001

.01

.1

1

10イ　ヌ

平均値±標準誤差 (n=3)

724824120.001

.01

.1

1

10ラット

平均値±標準誤差 (n=4)

放射能

未変化体

血漿

中濃

度（

µg 当

量/m

L 又

は µ

g/m

L ）

図 2.6.4.3-3 [14C]-デュロキセチン塩酸塩を雄性ラット及び雌性イヌに，[14C]-デュロキセチン

マレイン酸塩を雄性マウスに，それぞれ単回経口投与した時の血漿中放射能及び

未変化体の濃度推移

投与量：5 mg/kg．

2.6.4-20


表 2.6.4.3-3 [14C]-デュロキセチン塩酸塩を雄性ラット及び雌性イヌに，[14C]-デュロキセチン

マレイン酸塩を雄性マウスに，それぞれ単回経口投与した時の血漿中放射能及び

未変化体の薬物動態パラメータ

動物塩測定対象 AUC a)


Cmax

(µg 当量/mL又は µg/mL)

Tmax b)

(hr) t1/2

c)

(hr) BA d)

(%)

放射能 9.868 f) 0.549 ± 0.024 4 25 (12～72 hr) ラット (n=4) 塩酸

未変化体 0.071 g) 0.012 ± 0.004 2 7.6 (2～12 hr) 3.4

放射能 39.87 ± 5.46 h) 1.522 ± 0.285 2 3.8 (3～8 hr)

39 (8～72 hr) イヌ

(n=3) 塩酸未変化体 0.44 ± 0.10 i) 0.067 ± 0.040 1 2.3 (1～6 hr) 10.5

放射能 10.38 j) 1.591 1.5 4.6 (2～24 hr)

27 (24～96 hr) マウス e)

(n=10) マレイ

ン酸未変化体 0.25 k) 0.069 1.5 2.1 (1.5～8 hr) - l)

投与量：5 mg/kg．平均値 ± 標準誤差． a) 台形法で算出． b) 平均値から算出した Tmax． c) かっこ内に示す時間範囲で，平均値から算出した t1/2． d) 単回静脈内投与した時の血漿中未変化体の AUC (表 2.6.4.3-1) から算出． e) 10 例の血漿を合わせて測定． f) 0～72 hr，平均値から算出した AUC． g) 0.5～8 hr，平均値から算出した AUC． h) 0.25～120 hr． i) 0.25～24 hr． j) 0～120 hr． k) 0～24 hr． l) 計算せず．

2.6.4.3.1.4 食餌の影響及び性差添付資料 4.2.2.2-03，4.2.2.2-06，4.2.2.2-07

概要表 2.6.5.3.5

[14C]-デュロキセチン塩酸塩を 5 mg/kg の用量で絶食又は非絶食の Fischer 344 系雄性ラットに

単回経口投与した時の血漿中放射能濃度及び未変化体濃度推移を検討し，薬物動態パラメータ

を求め，食餌の影響について検討した．また，[14C]-デュロキセチン塩酸塩を 5 mg/kg の用量で

Fischer 344 系雌性ラットに単回経口投与した時の血漿中放射能及び未変化体濃度推移を検討し，

薬物動態パラメータを求め，性差についても検討した．

ラットにおいて，絶食及び非絶食時の薬物動態パラメータに差がみられず，食餌による体内

動態への影響は認められなかった (表 2.6.4.3-4)．また，雌雄間において血漿中放射能のパラメー

タには差がみられなかった．血漿中未変化体の AUC は雌で若干小さくなる傾向がみられたが，

Cmax に差はみられなかった．なお，雌性ラットの投与後 4 時間の血漿中未変化体濃度は，1 例

で測定可能であったが，他の 3 例で定量限界未満であった．雌性ラットの血漿中未変化体の AUC

は，定量限界未満を 0 (ゼロ) として取り扱った平均値より算出したため，全例で測定値が得ら

れた雄性ラットの AUC に比べて低い値になったと考えられる．また，Cmax には差が認められ

ていないことから，血漿中未変化体の濃度に本質的な性差はないと考えられる．

2.6.4-21


表 2.6.4.3-4 [14C]-デュロキセチン塩酸塩を絶食及び非絶食の雄性ラット並びに非絶食の雌性

ラットに単回経口投与した時の血漿中放射能及び未変化体の薬物動態パラメー

タ

性食餌測定対象 AUC a)


Cmax


Tmax b)

(hr) t1/2

c)

(hr)

放射能 9.31 d) 0.444 ± 0.017 4 7.5 (4～12 hr)

34.5 (24～144 hr)絶食未変化体 0.070 e) 0.033 ± 0.025 1.5 - h) 放射能 9.868 f) 0.549 ± 0.024 4 25 (12～72 hr)

雄

非絶食未変化体 0.071 e) 0.012 ± 0.004 2 7.6 (2～12 hr)

放射能 9.53 d) 0.606 ± 0.096 1.5 10.1 (6～24 hr)

48.9 (24～144 hr)雌非絶食未変化体 0.02 g) 0.010 ± 0.001 2 - h)

投与量：5 mg/kg．平均値 ± 標準誤差 (n=4)． a) 平均値より台形法で算出． b) 平均値から算出した Tmax． c) かっこ内に示す時間範囲で，平均値から算出した t1/2． d) 0.5～72 hr． e) 0.5～8 hr． f) 0～72 hr． g) 0.5～4 hr． h) 計算せず．

2.6.4.3.1.5 用量相関性添付資料 4.2.2.2-08，4.2.2.2-09

概要表 2.6.5.3.6，2.6.5.3.7

[14C]-デュロキセチン塩酸塩を 5，10 及び 20 mg/kg の用量で Fischer 344 系雄性ラットに単回

経口投与した時の全血中放射能濃度推移並びにデュロキセチン塩酸塩を 5，10 及び 20 mg/kg の

用量で Fischer 344 系雄性ラットに単回経口投与した時の血漿中未変化体濃度推移を検討し，用

量相関性を評価した．

[14C]-デュロキセチン塩酸塩単回経口投与時の全血中放射能の Cmax 及び AUC は，用量に比

例して増加した (表 2.6.4.3-5)．

表 2.6.4.3-5 [14C]-デュロキセチン塩酸塩を雄性ラットに単回経口投与した時の全血中放射能

の用量相関性

投与量 (mg/kg) Cmax (µg 当量/g) AUC a) (µg 当量·hr/g) 5 0.375 ± 0.019 11.7 ± 0.3

10 0.725 ± 0.026 21.8 ± 0.4 20 1.657 ± 0.141 48.0 ± 0.6

平均値 ± 標準誤差 (n=3 又は 4)． a) 0～48 hr．

一方，デュロキセチン塩酸塩単回経口投与後の血漿中未変化体の Cmax 及び AUC は，5 及び

10 mg/kg では投与量に応じて増加した (図 2.6.4.3-4)．しかし，20 mg/kg ではいずれも投与量比

以上に増加し，線形性が崩れることが示された．なお，ラットにおけるデュロキセチン塩酸塩

2.6.4-22


の吸収率は，尿及び胆汁中放射能の排泄率の合計が 87.4%以上であったのに対し [2.6.4.3.3.1 項

参照]，BA は 3.4%であった [2.6.4.3.3.1 項参照]．このように，デュロキセチン塩酸塩の初回通

過効果は大きいことが示されたことから，非線形性を示す原因として，初回通過効果の飽和が

考えられる．

0.1

1

10

100

1000

0 4 8 12 16 20 24

時間 (hr)

血漿

中濃

度 (n

g/m

L)

投与量

(mg/kg)5 21.3 ± 6.2 98.0 ± 17.110 60.8 ± 5.2 324.0 ± 45.620 411.9 ± 227.3 2452.4 ± 1025.9

平均値±標準偏差（n=4） a)： 0 - ∞

(ng·hr/mL)


Cmax(ng/mL)

AUC a)

図 2.6.4.3-4 デュロキセチン塩酸塩を雄性ラットに単回経口投与した時の血漿中未変化体の濃

度推移及び薬物動態パラメータ

2.6.4.3.1.6 アラビアゴム懸濁液及びエタノール溶液の比較添付資料 4.2.2.2-09

概要表 2.6.5.3.7

デュロキセチンのほとんどの薬物動態試験では，20% (v/v) エタノール溶液及び水溶液として

経口投与したが，ラット毒性試験では，10% (w/v) アラビアゴム懸濁液として経口投与した試

験がある．そこで，デュロキセチン塩酸塩を，10% (w/v) アラビアゴム懸濁液又は 20% (v/v) エ

タノール溶液として，5 mg/kg の用量で Fischer 344 系雄性ラットに経口投与した時の血漿中未

変化体濃度推移を検討した．

その結果，両剤型間で各パラメータに有意な差は認められなかった (図 2.6.4.3-5)．

○ 5 mg/kg □ 10 mg/kg△ 20 mg/kg

2.6.4-23


0

5

10

15

20

25

30

35

0 4 8 12 16 20 24

時間 (hr)

血漿

中濃

度 (

ng/m

L) 21.3 ± 6.2 98.0 ± 17.123.1 ± 7.3 123.1 ± 14.8

平均値±標準偏差（n=4） a)：0 - ∞

(投与量: 5 mg/kg)20 % エタノール溶液

10 % アラビアゴム懸濁液

AUC a)

(ng·hr/mL)Cmax

(ng/mL)


投与剤型

図 2.6.4.3-5 デュロキセチン塩酸塩を異なる投与剤型で雄性ラットに単回経口投与した時の血

漿中未変化体の濃度推移及び薬物動態パラメータ

2.6.4.3.1.7 反復経口投与後の血中放射能濃度添付資料 4.2.2.2-10

概要表 2.6.5.4.1

Fischer 344 系雄性ラットに [14C]-デュロキセチン塩酸塩を 5 mg/kg/日の用量で 1 日 1 回 15 日

間反復経口投与した後，最終回投与後の血漿及び全血中放射能濃度推移を検討した．

最終回投与後の血漿中放射能の終末相の t1/2 が約 67 時間であったのに対し，全血中では 333

時間であったことから，血球中放射能の消失が遅いことが示された (表 2.6.4.3-6)．デュロキセ

チンあるいは代謝物が血球に分布することが示唆された．

Fischer 344 系雄性ラットに [14C]-デュロキセチン塩酸塩を 5 mg/kg の用量で単回経口投与し

た時の血漿及び全血中放射能の Cmax はそれぞれ 0.549 µg 当量/mL (表 2.6.4.3-2) 及び 0.375 µg

当量/mL (表 2.6.4.3-5) であり，反復経口投与後の血漿及び全血中放射能濃度は高かった．なお，

単回経口投与後の全血中放射能濃度を用いて，反復投与後の全血中放射能濃度推移を 2-コン

パートメントモデルによりシミュレートすると，実測値とシミュレーション値はほぼ一致した

ことから，反復投与後の全血中放射能濃度は単回投与後の結果より予測できる範囲内と考えら

れる．また，反復投与による全血中放射能濃度の上昇には，未変化体及び／あるいは代謝物の

寄与が推察されるが，長期毒性試験において血液学的な毒性所見は認められていないことから

[2.6.6.3 項参照]，この現象が毒性と結びつく可能性は少ないと考えられる．

20%エタノール溶液

10%アラビアゴム懸濁液

2.6.4-24


表 2.6.4.3-6 [14C]-デュロキセチン塩酸塩を雄性ラットに 1 日 1 回 15 日間反復経口投与した後

の血漿及び全血中放射能濃度

試料 Cmax (µg 当量/g) AUC a) (µg 当量·hr/g) Tmax (hr) t1/2 b) (hr)

血漿 0.778 [14.3] 11.702 [6.4] 4 [2～6] d) 67 [33.1] (24～336 hr) c)

全血 3.066 [11.5] 62.153 [8.0] 5 [2～8] d) 333 [47.0] (24～336 hr)

投与量：5 mg/kg/日．平均値 [%CV] (n=6)． a) 最終回投与後 0～24 hr の範囲を台形法で算出． b) かっこ内に示す時間範囲で計算． c) 4 例は投与後 336 hr が定量限界未満のため，24～168 hr の半減期．1 例は 72～336 hr の半減期． d) %CV の代わりに範囲を示す．

2.6.4.3.2 吸収部位添付資料 4.2.2.2-11

概要表 2.6.5.3.8

[14C]-デュロキセチン塩酸塩を 5 mg/kg の用量で Fischer 344 系雄性ラットの消化管ループ内に

投与し，1.5 時間後の血漿中放射能濃度を測定し，吸収部位を評価した．

十二指腸ループ内に投与した時の濃度が最も高く (1.9 µg 当量/mL)，空腸，回腸及び結腸ルー

プ内投与の場合は中程度 (0.48～0.61 µg 当量/mL) であった．胃ループ内投与の場合は 0.16 µg

当量/mL と最も低い濃度を示した．

以上の結果から，デュロキセチン塩酸塩は特に十二指腸から速やかに吸収されることが明ら

かとなった (図 2.6.4.3-6)．

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

胃十二指腸空腸回腸結腸

消化管ループ

血漿

中濃

度 (

µg 当

量/m

L)

図 2.6.4.3-6 雄性ラット消化管ループ内に [14C]-デュロキセチン塩酸塩を投与した時の投与後

1.5 時間における血漿中放射能濃度

投与量：5 mg/kg．平均値 ± 標準誤差 (n=4)．

2.6.4-25


2.6.4.3.3 吸収率

2.6.4.3.3.1 ラットにおける吸収率添付資料 4.2.2.4-02，4.2.2.4-06

概要表 2.6.5.14.1

胆管カニュレーションを施した雌雄の Fischer 344 系ラットに [14C]-デュロキセチン塩酸塩を

10 mg/kg の用量で経口投与し，尿及び胆汁中放射能排泄率の合計より吸収率を求めた．

雄性ラットにおける尿及び胆汁中放射能排泄率は，それぞれ投与量の 31.5 及び 55.9%であり，

合計は 87.4%であった．また，雌性ラットにおける尿及び胆汁中放射能排泄率は，それぞれ投

与量の 28.6 及び 52.9%であり，合計は 81.5%であった．

以上の結果から，ラットに経口投与されたデュロキセチン塩酸塩の消化管からの吸収は良好

であることが明らかとなった．

2.6.4.3.3.2 イヌにおける吸収率添付資料 4.2.2.4-07

概要表 2.6.5.14.2

胆管カニュレーションを施した雄性ビーグルイヌに [14C]-デュロキセチン塩酸塩を 5 mg/kg

の用量で経口投与し，尿及び胆汁中放射能排泄率の合計より吸収率を求めた．

雄性イヌにおける尿及び胆汁中放射能排泄率は，それぞれ投与量の 19.0 及び 53.8%であり，

合計は 72.8%であった．

以上の結果から，イヌに経口投与されたデュロキセチン塩酸塩の消化管からの吸収は良好で

あることが明らかとなった．

2.6.4-26


2.6.4.4 分布

2.6.4.4.1 組織分布

2.6.4.4.1.1 単回経口投与時の組織中放射能濃度添付資料 4.2.2.3-01

概要表 2.6.5.5.1

[14C]-デュロキセチン塩酸塩を 4.5 mg/kg (デュロキセチン塩酸塩として 5 mg/kg) の用量で

Fischer 344 系雄性ラットに単回経口投与し，組織中放射能濃度推移を評価した．

その結果，組織中放射能の Tmax は 1，2 あるいは 4 時間であり，Cmax は肝臓，腎臓，精嚢，

肺の順に高かった (表 2.6.4.4-1)．

表 2.6.4.4-1 [14C]-デュロキセチン塩酸塩を雄性ラットに単回経口投与した時の投与後30分，1，

2，4 及び 8 時間における組織中放射能濃度

組織中濃度 (µg 当量/g or mL) 組織名

30 分 1 時間 2 時間 4 時間 8 時間血漿 0.21 ± 0.06 0.32 ± 0.02 0.28 ± 0.06 0.25 ± 0.01 0.25 ± 0.01 全血 0.18 ± 0.05 0.28 ± 0.01 0.28 ± 0.05 0.52 ± 0.15 0.29 ± 0.01

ハーダー腺 0.17 ± 0.05 0.29 ± 0.03 0.39 ± 0.08 0.47 ± 0.04 0.39 ± 0.02 眼球 0.04 ± 0.01 0.07 ± 0.00 0.09 ± 0.02 0.07 ± 0.00 0.05 ± 0.00 大脳 0.06 ± 0.02 0.13 ± 0.01 0.14 ± 0.03 0.11 ± 0.01 0.05 ± 0.00 小脳 0.07 ± 0.02 0.12 ± 0.01 0.13 ± 0.03 0.09 ± 0.01 0.05 ± 0.00

脳下垂体 N.D. 0.33 ± 0.02 0.44 ± 0.07 0.14 ± 0.07 0.16 ± 0.08 頸部リンパ 0.17 ± 0.05 0.24 ± 0.03 0.27 ± 0.04 0.21 ± 0.02 0.15 ± 0.01 顎下腺 0.20 ± 0.06 0.29 ± 0.02 0.31 ± 0.05 0.26 ± 0.00 0.22 ± 0.01 甲状腺 0.28 ± 0.06 0.35 ± 0.06 0.36 ± 0.06 0.41 ± 0.04 0.31 ± 0.01 胸腺 0.12 ± 0.04 0.19 ± 0.01 0.21 ± 0.05 0.16 ± 0.01 0.11 ± 0.01 肺 0.63 ± 0.19 1.18 ± 0.12 1.22 ± 0.30 0.83 ± 0.06 0.35 ± 0.01 心臓 0.17 ± 0.05 0.27 ± 0.02 0.24 ± 0.05 0.20 ± 0.00 0.14 ± 0.00 脾臓 0.27 ± 0.08 0.42 ± 0.04 0.39 ± 0.06 0.28 ± 0.02 0.21 ± 0.01 肝臓 6.06 ± 2.43 7.44 ± 2.70 7.60 ± 2.64 5.06 ± 0.95 6.33 ± 0.53 膵臓 0.28 ± 0.10 0.40 ± 0.06 0.36 ± 0.04 0.32 ± 0.07 0.21 ± 0.00

腎周囲脂肪 0.08 ± 0.02 0.23 ± 0.06 0.34 ± 0.16 0.15 ± 0.09 0.07 ± 0.00 副腎 0.35 ± 0.11 0.46 ± 0.02 0.40 ± 0.08 0.31 ± 0.02 0.23 ± 0.01 腎臓 0.98 ± 0.28 1.42 ± 0.13 1.52 ± 0.28 1.68 ± 0.02 1.68 ± 0.05 筋肉 0.07 ± 0.02 0.11 ± 0.01 0.11 ± 0.02 0.08 ± 0.00 0.06 ± 0.00 骨髄 0.16 ± 0.05 0.29 ± 0.01 0.31 ± 0.05 0.25 ± 0.04 0.20 ± 0.03 皮膚 0.09 ± 0.03 0.13 ± 0.01 0.13 ± 0.02 0.10 ± 0.01 0.10 ± 0.01

褐色脂肪 0.13 ± 0.04 0.19 ± 0.01 0.20 ± 0.04 0.18 ± 0.01 0.18 ± 0.01 前立腺 0.18 ± 0.10 0.15 ± 0.07 0.52 ± 0.19 0.61 ± 0.28 0.10 ± 0.04 精嚢 0.34 ± 0.20 0.30 ± 0.08 1.20 ± 0.78 1.48 ± 1.10 0.93 ± 0.73 精巣 0.06 ± 0.02 0.13 ± 0.03 0.14 ± 0.04 0.14 ± 0.00 0.13 ± 0.00

投与量：4.5 mg/kg．平均値 ± 標準誤差 (n=3)． N.D.：検出限界以下．

投与後 168 時間における肝臓及び腎臓を除いた他の臓器，組織の放射能濃度は，全血 (0.13 µg

当量/mL) 以下であった (表 2.6.4.4-2)．大脳及び小脳の濃度は，すべての測定時点で血漿中濃度

2.6.4-27


より低かった．終末相での t1/2 は，腎周囲脂肪が約 24 日と最も長く，次いで脾臓 (約 17 日)，

全血 (約 10 日) の順であった．また，大脳及び小脳の終末相での t1/2は，それぞれ約 10 日及び

約 8 日であり，肝臓，腎臓，副腎，筋肉及び胸腺の t1/2は 2～8 日であった．

表 2.6.4.4-2 [14C]-デュロキセチン塩酸塩を雄性ラットに単回経口投与した時の投与後 24，48，

72，120 及び 168 時間における組織中放射能濃度

組織中濃度 (µg 当量/g or mL) 組織名

24 時間 48 時間 72 時間 120 時間 168 時間血漿 0.09 ± 0.01 0.06 ± 0.00 0.03 ± 0.00 0.02 ± 0.00 0.01 ± 0.00 全血 0.20 ± 0.00 0.19 ± 0.01 0.16 ± 0.00 0.15 ± 0.01 0.13 ± 0.00

ハーダー腺 0.21 ± 0.00 0.11 ± 0.00 0.05 ± 0.01 0.04 ± 0.00 0.03 ± 0.01 眼球 0.02 ± 0.00 0.01 ± 0.01 N.D. 0.01 ± 0.00 0.01 ± 0.00 大脳 0.02 ± 0.00 0.01 ± 0.00 0.01 ± 0.00 0.01 ± 0.00 0.01 ± 0.00 小脳 0.02 ± 0.00 0.01 ± 0.00 N.D. 0.01 ± 0.00 0.01 ± 0.01

脳下垂体 0.15 ± 0.15 0.09 ± 0.09 N.D. N.D. N.D. 頸部リンパ 0.08 ± 0.01 0.07 ± 0.01 0.03 ± 0.01 0.05 ± 0.00 0.01 ± 0.01 顎下腺 0.06 ± 0.00 0.04 ± 0.00 0.03 ± 0.00 0.03 ± 0.00 0.02 ± 0.00 甲状腺 0.31 ± 0.01 0.24 ± 0.03 0.09 ± 0.04 0.09 ± 0.05 0.08 ± 0.04 胸腺 0.05 ± 0.00 0.05 ± 0.00 0.03 ± 0.00 0.02 ± 0.00 0.01 ± 0.01 肺 0.12 ± 0.00 0.08 ± 0.00 0.06 ± 0.01 0.05 ± 0.00 0.05 ± 0.00 心臓 0.07 ± 0.00 0.06 ± 0.00 0.04 ± 0.00 0.04 ± 0.00 0.03 ± 0.00 脾臓 0.15 ± 0.00 0.14 ± 0.01 0.13 ± 0.01 0.13 ± 0.00 0.11 ± 0.01 肝臓 3.09 ± 0.37 2.62 ± 0.42 2.05 ± 0.03 0.93 ± 0.20 0.72 ± 0.17 膵臓 0.06 ± 0.00 0.05 ± 0.00 0.03 ± 0.00 0.03 ± 0.00 0.02 ± 0.00

腎周囲脂肪 0.05 ± 0.00 0.04 ± 0.00 0.04 ± 0.01 0.05 ± 0.01 0.03 ± 0.01 副腎 0.13 ± 0.01 0.11 ± 0.02 0.07 ± 0.00 0.06 ± 0.00 0.07 ± 0.01 腎臓 0.99 ± 0.03 0.84 ± 0.01 0.78 ± 0.01 0.67 ± 0.03 0.56 ± 0.04 筋肉 0.03 ± 0.00 0.02 ± 0.00 0.02 ± 0.00 0.02 ± 0.00 0.01 ± 0.00 骨髄 0.11 ± 0.06 0.08 ± 0.04 0.03 ± 0.03 0.02 ± 0.02 0.06 ± 0.04 皮膚 0.06 ± 0.00 0.06 ± 0.01 0.04 ± 0.00 0.03 ± 0.00 0.03 ± 0.00

褐色脂肪 0.10 ± 0.01 0.09 ± 0.00 0.08 ± 0.01 0.08 ± 0.01 0.05 ± 0.00 前立腺 0.05 ± 0.02 0.04 ± 0.02 0.03 ± 0.00 N.D. 0.01 ± 0.01 精嚢 0.10 ± 0.02 0.07 ± 0.02 0.04 ± 0.00 0.01 ± 0.01 0.01 ± 0.01 精巣 0.05 ± 0.00 0.04 ± 0.00 0.02 ± 0.00 0.02 ± 0.00 0.02 ± 0.00

投与量：4.5 mg/kg．平均値 ± 標準誤差 (n=3)． N.D.：検出限界以下．

2.6.4.4.1.2 単回経口投与時の全身オートラジオグラフィー添付資料 4.2.2.3-02

概要表 2.6.5.5.2

[14C]-デュロキセチン塩酸塩を 4.5 mg/kg (デュロキセチン塩酸塩として 5 mg/kg) の用量で

Fischer 344 系雄性ラットに単回経口投与し，放射能の組織分布を全身オートラジオグラフィー

により経時的に評価した．

投与後 2，4，24 及び 72 時間の全身オートラジオグラムを図 2.6.4.4-1 及び図 2.6.4.4-2 に示す．

2.6.4-28


15 17 18

9 161 3

22 824 16 18

93 8 23

12 5

図 2.6.4.4-1 [14C]-デュロキセチン塩酸塩を雄性ラットに単回経口投与した時の全身オートラ

ジオグラム (投与後 2 及び 4 時間)

投与量：4.5 mg/kg．全身オートラジオグラムの左側が頭部で右側が尾部を表す． 1：脳． 3：食道． 5：尿． 8：腸管内容物． 9：肝臓． 12：唾液腺． 15：肺． 16：胃内容物． 17：脾臓． 18：腎臓． 22：心臓血． 23：包皮腺． 24：ハーダー腺．

2.6.4-29


18

9 8 21

18

9

図 2.6.4.4-2 [14C]-デュロキセチン塩酸塩を雄性ラットに単回経口投与した時の全身オートラ

ジオグラム (投与後 24 及び 72 時間)

投与量：4.5 mg/kg．全身オートラジオグラムの左側が頭部で右側が尾部を表す． 8：腸管内容物． 9：肝臓． 18：腎臓． 21：糞．

投与後 2 時間では，胃内容物及び腸管上部内容物に最も強い放射能が認められ，次いで肝臓

が強い放射能を示した．腎臓 (髄質，皮質)，肺，脾臓及び食道等は中程度の放射能を示し，包

2.6.4-30


皮腺，唾液腺，ハーダー腺，血液及び脳は弱い放射能を示した．投与後 4 時間では，腸管内容

物の放射能が若干増強傾向を示したが，他の臓器，組織の放射能は投与後 2 時間と同程度であっ

た．投与後 24 時間では，腸管内容物及び糞が強い放射能を示し，肝臓及び腎臓 (髄質，皮質) は

弱い放射能を示した．投与後 72 時間では，投与後 24 時間と同様の放射能の分布を示したが，

全体的に放射能は減弱し，腸管内容物と糞の放射能は消失した．

2.6.4.4.1.3 反復経口投与時の定量的全身オートラジオグラフィー添付資料 4.2.2.3-03

概要表 2.6.5.5.3

[14C]-デュロキセチン塩酸塩を 5 mg/kg/日の用量で Fischer 344 系雄性ラットに 1 日 1 回 15 日

間反復経口投与し，定量的全身オートラジオグラフィーにより組織分布を評価した．

表 2.6.4.4-3 に 1，5，10 及び 15 日間反復経口投与した時の投与後 24 時間の組織中放射能濃度

を示す．副腎，全血，腎臓，肝臓及び脾臓等の多くの組織中放射能濃度は，15 回投与によって

ほぼ定常状態に達していると考えられる．

表 2.6.4.4-4 及び表 2.6.4.4-5 には，最終回投与後 336 時間までの組織中放射能濃度を示す．最

終回投与後 12 時間までに大部分の組織中放射能濃度は減少した．排泄器官である肝臓中放射能

濃度が最も高く，次いで腎臓中放射能濃度が高かった．大脳及び小脳中放射能濃度は低い値で

推移した．最終測定時点の 336 時間において，大部分の組織中放射能濃度は検出限界以下となっ

たが，腎臓，脾臓，包皮腺，肝臓，全血，甲状腺，肺及び骨髄では放射能が検出された．これ

らの組織における終末相での t1/2は，肝臓及び腎臓を除いて 307.6～545.0 時間であった．

表 2.6.4.4-3 [14C]-デュロキセチン塩酸塩を雄性ラットに 1 日 1 回 1，5，10 及び 15 日間反復経

口投与した時の投与後 24 時間における組織中放射能濃度

濃度 (µg 当量/g) 屠殺時間組織

Day 1，24 時間 Day 5，24 時間 Day 10，24 時間 Day 15，24 時間

副腎 ND 0.109 0.317 0.383 胆汁 ND ND ND ND 全血 ND 0.378 0.846 0.765 骨 (大腿骨) ND ND ND ND 骨髄 (大腿骨) ND ND 0.370 0.426 小脳 ND ND ND ND 大脳 ND ND ND ND 脳髄質 ND ND ND ND 褐色脂肪 ND 0.263 0.325 0.334 盲腸内容物 5.86 9.92 6.73 8.70 盲腸壁 1.51 2.96 1.03 1.66 脳脊髄液 ND ND ND ND 精巣上体 ND ND ND ND 投与量：5 mg/kg/日． 1 時点 1 例の値． ND：検出されず (組織形状がバックグラウンドや周囲組織と識別不能)．

(続く)

2.6.4-31


表 2.6.4.4-3 [14C]-デュロキセチン塩酸塩を雄性ラットに 1 日 1 回 1，5，10 及び 15 日間反復経

口投与した時の投与後 24 時間における組織中放射能濃度 (続き)


Day 1，24 時間 Day 5，24 時間 Day 10，24 時間 Day 15，24 時間

眼 ND ND ND ND 眼 (レンズ) ND ND ND ND ハーダー腺 ND ND ND ND 腎臓 (高 a)) 1.68 8.77 15.0 17.9 腎臓 (低 b)) 0.371 1.83 2.33 2.95 大腸内容物 10.2 12.6 14.6 28.8 大腸壁 0.908 1.06 1.59 1.45 肝臓 (高 a)) 2.03 5.69 6.91 8.64 肝臓 (低 b)) 1.01 3.97 3.97 4.81 肺 (高 a)) ND 0.204 0.391 0.555 肺 (低 b)) ND ND ND ND リンパ節 ND ND ND ND 筋肉 ND ND ND ND 心筋 ND BQL 0.176 0.351 膵臓 ND BLQ ND ND 下垂体 ND ND ND ND 血漿 ND NC BLQ NC 包皮腺 (高 a)) ND 1.33 1.85 0.372 包皮腺 (低 b)) ND 0.271 0.429 ND 前立腺 ND ND NC BQL 唾液腺 ND ND ND NC 精嚢 ND ND ND NC 皮膚 ND ND ND 0.121 小腸内容物 4.33 6.29 5.14 6.24 小腸壁 0.384 0.621 0.484 0.589 脊髄 ND ND ND ND 脾臓 (高 a)) ND 0.642 1.75 2.40 脾臓 (低 b)) ND BQL 0.224 0.180 胃内容物 ND ND ND ND 胃壁 ND ND ND ND 精巣 ND ND ND ND 胸腺 ND ND ND NC 甲状腺 ND 0.415 0.646 0.955 膀胱 0.797 BQL 0.383 0.220 尿 0.640 1.85 1.88 1.97 白色脂肪 (腎臓周囲) ND ND ND ND 投与量：5 mg/kg/日． 1 時点 1 例の値． ND：検出されず (組織形状がバックグラウンドや周囲組織と識別不能)． BQL：定量下限未満． NC：計算せず (3 つの値のうち，2 つが BQL である場合)． Day 1，24 時間の定量下限：0.169 ± 0.00283 µg 当量/g (範囲：0.167～0.171 µg 当量/g)． Day 5，24 時間の定量下限：0.159 ± 0.0177 µg 当量/g (範囲：0.146～0.171 µg 当量/g)． Day 10，24 時間の定量下限：0.165 ± 0.0219 µg 当量/g (範囲：0.149～0.180 µg 当量/g)． Day 15，24 時間の定量下限：0.160 ± 0.0123 µg 当量/g (範囲：0.144～0.181 µg 当量/g)． a) 高放射能濃度部位． b) 低放射能濃度部位．

2.6.4-32


表 2.6.4.4-4 [14C]-デュロキセチン塩酸塩を雄性ラットに 1 日 1 回 15 日間反復経口投与した時

の最終回投与後 1，2，4，6，8，12 及び 24 時間における組織中放射能濃度


1 時間 2 時間 4 時間 6 時間 8 時間 12 時間 24 時間

副腎 0.971 0.968 0.511 0.487 0.461 0.343 0.383 ^ 胆汁 106 32.6 ND ND ND ND ND 全血 1.25 1.25 1.32 1.11 1.12 1.09 0.765 骨 (大腿骨) BQL BQL ND ND ND ND ND 骨髄 (大腿骨) 0.569 0.513 0.460 0.576 0.480 0.402 0.426 小脳 0.226 0.184 NC NC BQL ND ND 大脳 0.215 0.135 0.233 NC BQL ND ND 脳髄質 0.138 0.234 0.119 NC BQL ND ND 褐色脂肪 0.491 0.454 0.439 0.343 0.431 0.541 0.334 盲腸内容物 11.0 6.13 33.2 57.5 53.8 51.8 8.70 ^ 盲腸壁 2.91 1.11 1.76 5.96 2.02 1.48 1.66 脳脊髄液 ND ND ND ND ND ND ND 精巣上体 0.142 NC NC 0.205 ND ND ND 眼 NC BQL BQL BQL ND ND ND 眼 (レンズ) BQL BQL BQL BQL ND ND ND ハーダー腺 ND 0.475 0.580 0.534 ^ 0.399 ^ 0.170 ^ ND 腎臓 (高 a)) 19.6 20.2 20.9 13.9 18.5 15.7 17.9 腎臓 (低 b)) 4.30 3.68 4.01 3.82 3.34 3.45 2.95 大腸内容物 21.4 18.7 20.3 24.2 64.1 134 28.8 ^ 大腸壁 1.25 0.551 0.513 0.370 1.93 4.72 ^ 1.45 ^ 肝臓 (高 a)) 22.3 14.7 10.8 13.5 10.9 11.2 8.64 肝臓 (低 b)) 9.74 7.26 6.03 6.82 5.81 6.98 4.81 肺 (高 a)) 2.55 3.70 1.77 1.12 0.939 0.643 0.555 肺 (低 b)) 1.59 ND ND ND ND ND ND リンパ節 0.627 0.324 0.538 0.359 NC 0.276 ND 筋肉 BQL 0.102 BQL BQL BQL BQL ND 心筋 0.529 0.522 0.397 0.384 0.292 0.319 0.351 膵臓 0.401 0.368 0.278 0.315 ND ND ND 下垂体 ND 0.832 ND ND ND ND ND 血漿 0.361 0.336 0.257 0.270 ^ 0.178 ^ 0.151 ^ NC 包皮腺 (高 a)) 1.47 1.61 2.29 0.488 1.98 0.948 0.372 包皮腺 (低 b)) 0.499 0.585 0.785 ND 0.502 0.443 ND 前立腺 0.921 0.264 NC NC 0.225 0.120 BQL 唾液腺 0.553 0.495 0.470 0.392 0.182 0.229 NC 精嚢 0.137 BQL 0.182 NC NC BQL NC 皮膚 NC 0.326 0.130 0.332 NC NC 0.121 小腸内容物 92.4 118 138 56.6 38.4 14.6 6.24 ^ 小腸壁 6.84 1.72 2.25 3.59 0.897 1.18 0.589 投与量：5 mg/kg/日． 1 時点 1 例の値． ND：検出されず (組織形状がバックグラウンドや周囲組織と識別不能)． BQL：定量下限未満． NC：計算せず (3 つの値のうち，2 つが BQL である場合)．定量下限：0.160 ± 0.0123 µg 当量/g (範囲 0.144～0.181 µg 当量/g)． ^：t1/2の算出に使用したポイント． a) 高放射能濃度部位． b) 低放射能濃度部位．

(続く)

2.6.4-33



の最終回投与後 1，2，4，6，8，12 及び 24 時間における組織中放射能濃度 (続き)


1 時間 2 時間 4 時間 6 時間 8 時間 12 時間 24 時間

脊髄 ND ND ND ND ND ND ND 脾臓 (高 a)) 2.33 2.63 2.28 2.40 2.42 2.20 2.40 脾臓 (低 b)) 0.825 0.697 0.583 0.633 0.400 0.297 0.180 胃内容物 107 102 67.5 2.84 ^ 0.615 ^ 0.310 ^ ND 胃壁 0.754 0.648 0.266 0.191 NC 0.277 ND 精巣 NC BQL 0.195 0.187 NC 0.102 ND 胸腺 0.285 0.301 0.246 0.244 BQL 0.117 NC 甲状腺 1.22 1.33 1.29 1.25 1.24 1.53 0.955 膀胱 2.11 1.22 2.55 5.96 3.58 4.21 0.220 尿 20.9 18.8 15.5 8.29 20.2 9.65 1.97 ^ 白色脂肪 (腎臓周囲) BQL BQL BQL BQL BQL ND ND 投与量：5 mg/kg/日． 1 時点 1 例の値． ND：検出されず (組織形状がバックグラウンドや周囲組織と識別不能)． BQL：定量下限未満． NC：計算せず (3 つの値のうち，2 つが BQL である場合)．定量下限：0.160 ± 0.0123 µg 当量/g (範囲 0.144～0.181 µg 当量/g)． ^：t1/2の算出に使用したポイント． a) 高放射能濃度部位． b) 低放射能濃度部位．


の最終回投与後 48，72，168 及び 336 時間における組織中放射能濃度

濃度 (µg 当量/g) 屠殺時間

48 時間 72 時間 168 時間 336 時間組織

平均値 SD 平均値 SD 平均値 SD 平均値 SD 副腎 0.347 ^ 0.098 0.183 ^ 0.159 NC NA ND NA 胆汁 ND NA ND NA ND NA ND NA 全血 1.04 0.15 1.05 ^ 0.07 0.836 ^ 0.131 0.620 ^ 0.019 骨 (大腿骨) ND NA ND NA ND NA ND NA 骨髄 (大腿骨) 0.333 0.105 0.326 ^ 0.099 0.223 ^ 0.194 0.175 ^ 0.186 小脳 ND NA ND NA ND NA ND NA 大脳 ND NA ND NA ND NA ND NA 脳髄質 ND NA ND NA ND NA ND NA 褐色脂肪 NC NA ND NA NC NA ND NA 盲腸内容物 1.37 ^ 0.16 0.299 ^ 0.020 BQL NA ND NA 盲腸壁 0.347 0.021 BQL NA ND NA ND NA 脳脊髄液 ND NA ND NA ND NA ND NA 精巣上体 ND NA ND NA ND NA ND NA

投与量：5 mg/kg/日． 1 時点 3 例の値． NC：計算せず (3 つの値のうち，2 つが BQL である場合)． BQL：定量下限未満．定量下限：0.162 ± 0.0125 µg 当量/g (範囲：0.145～0.181 µg 当量/g)． NA：適用不能 (数値がないため，標準偏差計算できず)． ND：検出されず (組織形状がバックグラウンドや周囲組織と識別不能)． SD：標準偏差． ^：t1/2の算出に使用したポイント．

(続く)

2.6.4-34



の最終回投与後 48，72，168 及び 336 時間における組織中放射能濃度 (続き)

濃度 (µg 当量/g) 屠殺時間

48 時間 72 時間 168 時間 336 時間組織

平均値 SD 平均値 SD 平均値 SD 平均値 SD 眼 ND NA ND NA ND NA ND NA 眼 (レンズ) ND NA ND NA ND NA ND NA ハーダー腺 ND NA ND NA ND NA ND NA 腎臓 (高 a)) 18.0 0.5 18.2 ^ 1.96 15.2 ^ 0.5 10.7 ^ 2.4 腎臓 (低 a)) 2.67 0.20 2.43 0.26 1.99 0.16 1.20 0.15 大腸内容物 2.93 ^ 0.36 0.557 ^ 0.161 BQL NA ND NA 大腸壁 0.210 ^ 0.204 ND NA ND NA ND NA 肝臓 (高 a)) 6.71 0.55 5.27 ^ 0.83 2.27 ^ 0.12 0.901 ^ 0.033 肝臓 (低 b)) 3.65 0.33 2.89 0.34 1.37 0.23 ND NA 肺 (高 a)) 0.464 0.102 0.443 ^ 0.017 0.356 ^ 0.088 0.246 ^ 0.034 肺 (低 b)) ND NA ND NA ND NA ND NA リンパ節 ND NA BQL NA ND NA ND NA 筋肉 ND NA ND NA ND NA ND NA 心筋 0.162 ^ 0.147 0.120 ^ 0.107 0.117 0.102 BQL NA 膵臓 ND NA ND NA ND NA ND NA 下垂体 ND NA ND NA ND NA ND NA 血漿 ND NA ND NA ND NA ND NA 包皮腺 (高 a)) 1.60 0.18 0.802 0.375 1.29 0.17 1.02 0.04 包皮腺 (低 b)) 0.318 0.275 ND NA ND NA ND NA 前立腺 BQL NA ND NA ND NA ND NA 唾液腺 ND NA ND NA ND NA ND NA 精嚢 BQL NA ND NA ND NA ND NA 皮膚 ND NA ND NA ND NA ND NA 小腸内容物 1.39 ^ 0.33 0.216 ^ 0.025 ND NA ND NA 小腸壁 0.370 0.149 0.822 0.137 0.309 0.268 ND NA 脊髄 ND NA ND NA ND NA ND NA 脾臓 (高 a)) 2.33 0.08 2.80 0.03 2.88 0.21 3.43 0.28 脾臓 (低 b)) 0.392 0.036 0.323 0.057 0.232 0.225 0.256 0.085 胃内容物 ND NA ND NA ND NA ND NA 胃壁 ND NA ND NA ND NA ND NA 精巣 ND NA ND NA ND NA ND NA 胸腺 BQL NA ND NA ND NA ND NA 甲状腺 0.944 0.012 0.862 ^ 0.118 0.625 ^ 0.032 0.596 ^ 0.092 膀胱 NC NA ND NA ND NA ND NA 尿 0.440 ^ 0.197 0.336 ^ 0.190 BQL NA NC NA 白色脂肪 (腎臓周囲) ND NA ND NA ND NA ND NA

投与量：5 mg/kg/日． 1 時点 3 例の値． NC：計算せず (3 つの値のうち，2 つが BQL である場合)． BQL：定量下限未満．定量下限：0.162 ± 0.0125 µg 当量/g (範囲：0.145～0.181 µg 当量/g)． NA：適用不能 (数値がないため，標準偏差計算できず)． ND：検出されず (組織形状がバックグラウンドや周囲組織と識別不能)． SD：標準偏差． ^：t1/2の算出に使用したポイント． a) 高放射能濃度部位． b) 低放射能濃度部位．

2.6.4-35


2.6.4.4.2 胎盤通過性添付資料 4.2.2.3-04，4.2.2.3-05

概要表 2.6.5.6.1，2.6.5.6.2

[14C]-デュロキセチン塩酸塩を 45 mg/kg の用量で妊娠第 12 日目の CD 系雌性ラットに単回経

口投与し，投与後 1，4，8，24 及び 48 時間の母体組織及び胎児中の放射能を測定した．

母体の肝臓，腎臓，卵巣，子宮，血漿，羊水及び胎児中の放射能濃度は，投与後 4 時間に最

高値を示した．その後，各組織中放射能濃度は時間経過と共に減少した (表 2.6.4.4-6)．すべて

の時点で母体の肝臓中放射能濃度は他の組織より高い値を示した．母体の羊水及び胎児中放射

能濃度はほとんどの時点で母体血漿中放射能濃度より低く，胎盤を通過し，胎児へ移行した放

射能量は，投与量の 0.02%以下であった．

表 2.6.4.4-6 [14C]-デュロキセチン塩酸塩を妊娠第 12 日目の雌性ラットに単回経口投与した時

の母体組織及び胎児中放射能濃度

組織中濃度 (µg 当量/g) 組織名 1 時間

(n=4) 4 時間 (n=4)

8 時間 (n=3)

24 時間 (n=4)

48 時間 (n=3)

血漿 2.33 ± 0.43 3.96 ± 0.96 3.48 ± 0.51 1.59 ± 0.24 0.60 ± 0.17

脳 10.48 ± 5.39 21.44 ± 5.64 21.56 ± 6.56 1.32 ± 0.90 0.20 ± 0.01

肝臓 75.47 ± 27.24 80.15 ± 26.04 50.61 ± 15.93 16.89 ± 3.03 8.69 ± 0.31

腎臓 27.81 ± 9.96 45.57 ± 13.46 36.00 ± 7.25 9.78 ± 2.42 5.36 ± 0.35

卵巣 20.25 ± 12.40 31.19 ± 7.08 25.14 ± 6.32 2.20 ± 1.29 0.76 ± 0.05

子宮 5.71 ± 2.44 13.28 ± 3.36 13.06 ± 3.98 2.03 ± 0.88 0.70 ± 0.03

胎盤 7.24 ± 2.56 18.96 ± 3.98 25.21 ± 6.72 2.86 ± 1.01 0.81 ± 0.08

羊水 0.26 ± 0.04 0.68 ± 0.20 0.54 ± 0.10 0.16 ± 0.04 0.06 ± 0.01

胎児 1.85 ± 0.94 3.76 ± 1.15 3.53 ± 0.88 0.61 ± 0.13 0.25 ± 0.03 投与量：45 mg/kg．平均値 ± 標準偏差．

[14C]-デュロキセチン塩酸塩を 45 mg/kg の用量で妊娠第 18 日目の CD 系雌性ラットに単回経

口投与し，投与後 1，4，8，24 及び 48 時間の母体及び胎児組織中の放射能を定量的全身オート

ラジオグラフィーにより評価した．

母体の多くの組織，胎児及び羊水中放射能濃度は，投与後 4 時間に最高値を示した．投与後

8 時間には母体のハーダー腺，肺，包皮腺及び皮膚以外の組織中放射能濃度は減少した (表

2.6.4.4-7)．その後，これらの組織中放射能濃度は時間経過と共に減少した．また，胎児の放射

能濃度は投与後 24 時間以降では検出限界以下となった．

2.6.4-36


表 2.6.4.4-7 [14C]-デュロキセチン塩酸塩を妊娠第 18 日目の雌性ラットに単回経口投与した時

の母体及び胎児組織中放射能濃度

組織中濃度 (µg 当量/g) 組織名

1 時間 4 時間 8 時間 24 時間 48 時間副腎 83.41 65.88 39.58 7.88 N.D. 羊水 N.D. 1.15 N.D. N.D. N.D. 全血 2.45 4.79 N.D. N.D. N.D. 骨髄 29.27 36.71 29.68 N.D. N.D. 小脳 19.53 27.28 17.46 N.D. N.D.

大脳 (高 a) ) 20.73 35.48 22.89 N.D. N.D. 大脳 (低 b) ) 8.74 22.66 16.04 N.D. N.D. 脳 (髄質) 23.32 29.88 20.69 N.D. N.D. 褐色脂肪 31.36 50.32 39.46 N.D. N.D. 盲腸壁 TNS 26.43 TNS TNS N.D.

ハーダー腺 25.67 117.34 126.23 82.69 N.D. 腸管壁 16.61 TNS TNS TNS N.D.

腎臓 (高 a) ) 130.94c) 108.17 74.56 22.31 16.41 腎臓 (低 b) ) 35.69 54.13 27.08 6.58 3.06 肝臓 (高 a) ) 198.78 210.24 80.91 13.79 7.29 肝臓 (低 b) ) 84.93 73.10 58.35 N.D. N.D. 肺 (高 a) ) 170.02c) 204.33 232.80 17.44 N.D. 肺 (低 b) ) 69.02 83.79 111.65 N.D. N.D. 乳腺組織 16.36 24.52 19.57 2.18 N.D. 筋肉 3.69 12.29 10.71 N.D. N.D. 心筋 26.17 25.24 15.76 1.62 N.D. 卵巣 63.99 91.07 59.21 TNS N.D. 膵臓 46.86 42.16 33.21 2.21 N.D. 胎盤 8.91 17.77 9.92 N.D. N.D.

包皮腺 44.05 83.75 90.53 N.D. N.D. 唾液腺 (高 a) ) 43.72 97.45 77.17 5.33 N.D. 唾液腺 (低 b) ) 19.74 42.45 28.22 N.D. N.D.

皮膚 5.10 11.93 17.64 1.78 N.D. 脊髄 6.43 25.21 18.88 N.D. N.D.

脾臓 (高 a) ) 89.37 74.90 70.98 4.82 N.D. 脾臓 (低 b) ) 48.88 52.88 51.70 N.D. N.D.

胃壁 15.62 17.13 7.37 N.D. N.D. 胸腺 (高 a) ) 24.42 44.42 39.87 N.D. N.D. 胸腺 (低 b) ) 10.92 31.59 24.51 N.D. N.D.

甲状腺 33.95 36.93 24.73 1.95 N.D. 胎児全血 1.99 4.47 3.67 N.D. N.D. 胎児脳 5.04 16.69 11.26 N.D. N.D. 胎児肝臓 5.03 13.54 9.10 N.D. N.D. 胎児心筋 5.54 10.11 6.60 N.D. N.D.

投与量：45 mg/kg． 1 時点 1 例の値． N.D.：検出下限 (0.765～3.475 µg 当量/g) 以下． TNS：測定せず． a) 高放射能濃度部位． b) 低放射能濃度部位． c) 検出上限を超えた値を除外して算出した値．

2.6.4-37


2.6.4.4.3 In vitro 血漿たん白結合率添付資料 5.3.2.1-01，5.3.2.1-02，5.3.2.1-03

概要表 2.6.5.7.1，2.6.5.7.2

[14C]-デュロキセチン塩酸塩を 150.2 あるいは 153 ng/mL の濃度で Fischer 344 系雌性ラット，

雌性ビーグルイヌ及び ICR 系雄性マウス血漿並びに日本人男女及び米国人男女より採取した血

漿に添加し，たん白結合率を超遠心法で測定した．

デュロキセチンの血漿たん白結合率はラットで 95.5%，イヌで 97.3%，マウスで 93.6%，ヒト

で 92.5～97.8%であり，いずれも高い値を示した．更に，日本人及び米国人の血漿たん白結合率

は，それぞれ 95.7 及び 95.9%であり，人種間で差は認められなかった (表 2.6.4.4-8)．また，男

性及び女性の血漿たん白結合率は，それぞれ 95.4 及び 96.4%であり，性差はみられなかった．

表 2.6.4.4-8 ヒト血漿におけるデュロキセチンの in vitro たん白結合率

たん白結合率 (%) 濃度 (ng/mL)

日本人 (n=15) 米国人 (n=15) 男性 (n=20) 女性 (n=10) 153 95.7 ± 1.3 95.9 ± 1.8 95.4 ± 1.7 96.4 ± 0.7

平均値 ± 標準偏差．

デュロキセチン塩酸塩のヒト精製たん白溶液 (0.08% α1-酸性糖たん白，4%ヒト血清アルブミ

ン及び 1% γ-グロブリン) における結合率を平衡透析法により測定した．

その結果，α1-酸性糖たん白への結合率は，デュロキセチン塩酸塩の濃度 91～268 ng/mL で 96

～97%であった．ヒト血清アルブミンへの結合率は，デュロキセチン塩酸塩の濃度 19～7817

ng/mL で 80～84%であった．γ-グロブリンへの結合率は，デュロキセチン塩酸塩の濃度 9～42

ng/mL で 26～32%であった．

阻害剤としてワルファリン，ジギトキシン及びジアゼパムを用いて，デュロキセチン塩酸塩

のヒト血清アルブミンにおける結合サイトを平衡透析法により評価した．

その結果，デュロキセチン塩酸塩のヒト血清アルブミンにおける結合サイトは，ジアゼパム

サイトであることが示唆された．

2.6.4.4.4 血漿及び大脳皮質中未変化体濃度と 5-HT 取り込み阻害添付資料 4.2.2.3-06

概要表 2.6.5.8.1

[14C]-デュロキセチンマレイン酸塩を 20 mg/kg の用量で Fischer 344 系雄性ラットに単回経口

投与し，血漿並びに大脳皮質中放射能及び未変化体濃度を測定した．また，大脳皮質ホモジネー

トにおける 5-HT 取り込み阻害を測定し，大脳皮質中未変化体濃度との関係を検討した．

血漿中放射能，血漿中未変化体，大脳皮質中放射能及び大脳皮質中未変化体はいずれも投与

後 2 時間に Cmax に達し，それぞれの濃度は，1.79 µg 当量/mL，0.22 µg/mL，6.64 µg 当量/g 及

び 3.84 µg/g であった (図 2.6.4.4-3)．大脳皮質ホモジネートにおける 5-HT 取り込み阻害も投与

後 2 時間において最大に達し，その阻害率は 86%であった．血漿中及び大脳皮質中未変化体濃

度が，それぞれ，0.04 µg/mL 及び 0.83 µg/g に減少した 8 時間後においても，5-HT 取り込みは

2.6.4-38


81%阻害された．投与後 24 時間には，5-HT 取り込み阻害はコントロール値まで回復した．そ

の時の大脳皮質中未変化体濃度は検出限界未満 (<0.025 µg/g)，血漿中未変化体濃度は 0.014

µg/mL であるのに対して，大脳皮質中放射能濃度は 0.07 µg 当量/g，血漿中放射能濃度は 0.282 µg

当量/mL であった．

時間 (hr)

5-H

Tの取

り込

み率

(コン

トロー

ルに

対す

る%

)

濃度

(ng当

量/m

Lまた

はg)

濃度

(ng当

量/m

Lまた

はg)

濃度

(ng当

量/m

Lまた

はg)

濃度

(ng当

量/m

Lまた

はg)

時間 (hr)

5-H

Tの取

り込

み率

(コン

トロー

ルに

対す

る%

)

濃度

(ng当

量/m

Lまた

はg)

濃度

(ng当

量/m

Lまた

はg)

濃度

(ng当

量/m

Lまた

はg)

濃度

(ng当

量/m

Lまた

はg)

時間 (hr)

5-H

Tの取

り込

み率

(コン

トロー

ルに

対す

る%

)

時間 (hr)

5-H

Tの取

り込

み率

(コン

トロー

ルに

対す

る%

)

濃度

(ng当

量/m

Lまた

はg)

濃度

(ng当

量/m

Lまた

はg)

濃度

(ng当

量/m

Lまた

はg)

濃度

(ng当

量/m

Lまた

はg)

濃度

(ng当

量/m

Lまた

はg)

濃度

(ng当

量/m

Lまた

はg)

濃度

(ng当

量/m

Lまた

はg)

濃度

(ng当

量/m

Lまた

はg)

図 2.6.4.4-3 [14C]-デュロキセチンマレイン酸塩を雄性ラットに単回経口投与した時の血漿並

びに大脳皮質中放射能及び未変化体濃度と大脳皮質ホモジネートにおける 5-HT

取り込み阻害

投与量：20 mg/kg． 1 時点 4 例の平均値． ○：血漿中放射能濃度，●：血漿中未変化体濃度，□：大脳皮質中放射能濃度， ■：大脳皮質中未変化体濃度，△：大脳皮質ホモジネートにおける 5-HT 取り込み阻害．

2.6.4-39


2.6.4.5 代謝

2.6.4.5.1 代謝経路

以下の項に示す，ラット，マウス，イヌ及びサル生体試料中で同定又は構造決定された代謝

物に基づき，デュロキセチン塩酸塩の代謝経路を推定した (図 2.6.4.5-1)．

2.6.4.5.2 血漿中代謝物添付資料 4.2.2.4-01，4.2.2.4-02，4.2.2.4-03，4.2.2.4-04，4.2.2.4-05

参考資料 4.2.2.4-08 概要表 2.6.5.9.1，2.6.5.9.2，2.6.5.9.3，2.6.5.9.4，2.6.5.9.5，2.6.5.9.8

各種動物における血漿中主要代謝物の割合及び検出された代謝物を表 2.6.4.5-1 にまとめた．

CD-1 系雄性マウスに [14C]-デュロキセチン塩酸塩を単回経口投与した時の血漿中には，デュ

ロキセチン以外に 4 種類の代謝物が検出された．投与後 1.5 時間における血漿中主代謝物は 4-

ヒドロキシグルクロナイド，6-ヒドロキシグルクロナイド及び脱アミノメチルカルボン酸体

の 3 種類で，それぞれ血漿中放射能の 43，31 及び 16%を占めた．その他の代謝物として，4-

ヒドロキシ体，5-ヒドロキシ体及び 6-ヒドロキシ体以外のヒドロキシデュロキセチンのグルク

ロナイドが検出されたが，デュロキセチンと同様に量的にはわずかであった．

Fischer 344系雄性ラットに [14C]-デュロキセチン塩酸塩を単回経口投与した時の血漿中には，

デュロキセチン以外に，脱アミノメチルカルボン酸体が主要な代謝物として検出され，4-ヒド

ロキシグルクロナイド及び 6-ヒドロキシグルクロナイドも検出された．デュロキセチン及び

脱アミノメチルカルボン酸体は，それぞれ投与後 2 時間における血漿中放射能の 26 及び 28%を

占め，それぞれ投与後 4 時間における血漿中放射能の 25 及び 33%を占めた．

Fischer 344系雌性ラットに [14C]-デュロキセチン塩酸塩を経口投与した時の血漿中には，デュ

ロキセチン以外に，脱アミノメチルカルボン酸体が主要な代謝物として検出され，4-ヒドロキ

シグルクロナイド及び 6-ヒドロキシグルクロナイドも検出された．デュロキセチン及び脱ア

ミノメチルカルボン酸体は，それぞれ投与後 2 時間における血漿中放射能の 49 及び 15%を占め

た．

Fischer 344 系雌雄ラットにデュロキセチン塩酸塩を混餌経口投与した時の血漿中には，雌雄

共，デュロキセチン及び脱アミノメチルカルボン酸体以外に，4-ヒドロキシグルクロナイド，

5-ヒドロキシグルクロナイド及び 6-ヒドロキシグルクロナイドも検出された．

雌性ビーグルイヌに [14C]-デュロキセチン塩酸塩を単回経口投与した時の血漿中主代謝物は

脱アミノメチルカルボン酸体で，投与後 2 時間における血漿中放射能の 31%を占めた．デュロ

キセチン及び N-脱メチル体は，それぞれ血漿中放射能の 17 及び 5%を占めた．また，ジヒドロ

ジオール体，5-ヒドロキシグルクロナイド及びシステイン抱合体も検出された．

雌性カニクイザルに [14C]-デュロキセチン塩酸塩を単回経口投与した時の血漿中には，デュ

ロキセチン以外に，6 種類のグルクロン酸抱合代謝物 [5-ヒドロキシ体，カテコール体，4-ヒド

ロキシ体，脱アミノメチルヒドロキシ体，N-ヒドロキシ体及びデュロキセチンカルバミン酸の

それぞれのグルクロナイド] が検出された．投与後 1 時間における血漿中主代謝物は 4-ヒドロ

キシグルクロナイドで，血漿中放射能の約 56%を占めた．

2.6.4-40


SN CH3

O

Hチエニルケトン (M27)ラット，イヌ

H OS

NH2

H OS COOH

O

H OS

NCH3

H

H

O HClS

NCH3

H

OHOH

SN CH3

OH

H O

H

SN

CH3

OH

H

H O

OH

SN

CH3H

H

O

OH

SN

CH3

H

H

OS

NCH3

H

COOH

SCH2CHOH

NH2

H

CONHCH2COOH

O

SCH2CHOH

NH2

SN

CH3

H

H

O

OHOH

SN

CH3

H O

H

SN

CH3

H

OCH3O-gluc.

H O

O-gluc.OCH3

SN

CH3

H O

H

SN

CH3

H

・


N-脱メチル体 (M23)イヌ

チエニルアルコール (M26)ラット，イヌ，サル

脱アミノメチルカルボン酸体 (M24)

マウス，ラット，イヌ

エポキシド

マウス，ラット，イヌ，サル

ジヒドロジオール体 (M2) 5-OH (M12) 6-OH (M13)4-OH (M14)

システイニルグリシン抱合体 (M34)ラット，イヌ


イヌ

カテコール体

グルタチオン抱合体

5-OH グルクロナイド (M4) 6-OH グルクロナイド (M8)


4-OHグルクロナイド (M6)

ジヒドロジオールグルクロナイド (M1)


ジヒドロジオールジグルクロナイド (M19)

イヌ

カテコールデュロキセチングルクロナイド (M5, M9)

イヌ，サル

6-ヒドロキシ 5-メトキシ体 (M15), 5-ヒドロキシ 6-メトキシ体 (M16)

5-ヒドロキシ 6-メトキシグルクロナイド (M3)

マウス，ラット，サル


ラット，イヌ，サル

脱アミノメチルヒドロキシグルクロナイド (M29)

サル

N-ヒドロキシグルクロナイド (M30) ラット，サル

デュロキセチンカルバミン酸グルクロナイド (M31)　　サル

SNH

COOH

O

H OS

NCH3

O-gluc.

H OS CH2O-gluc.

H OS

NH

COO-gluc.

チオフェン2-カルボン酸グリシン抱合体 (M17)ラット，イヌ，サル

マウス，ラット，イヌ，サルマウス，ラット，イヌ，サル




4-OHサルフェート (M11)サル

5-ヒドロキシ 6-メトキシサルフェート (M7)

サル

図 2.6.4.5-1 ラット，マウス，イヌ及びサルにおけるデュロキセチン塩酸塩の推定代謝経路

[ ]：推定中間代謝物

2.6.4-41


表 2.6.4.5-1 各種動物における血漿中主要代謝物の割合及び検出された代謝物

血漿中放射能に対する割合 (%) 代謝物

マウス (♂)a) ラット (♂)b) ラット (♀)c) イヌ (♀)c) サル (♀)d)

デュロキセチン + 25-26 49 17 + 4-ヒドロキシグルクロナイド

(M6) 43 + + 56

5-ヒドロキシグルクロナイド (M4) + + + 9

6-ヒドロキシグルクロナイド (M8) 31 + +

ヒドロキシデュロキセチングルクロナイド (M25) e)

+

ジヒドロジオール体 (M2) + 脱アミノメチルカルボン酸体

(M24) 16 28-33 15 31


+

N-脱メチル体 (M23) 5 N-ヒドロキシグルクロナイド

(M30) +

デュロキセチンカルバミン酸グルクロナイド (M31)

+

カテコールデュロキセチングルクロナイド (M5)

9

システイン抱合体 (M18) +

a) 投与後 1.5 時間の血漿． b) 投与後 2 及び 4 時間の血漿． c) 投与後 2 時間の血漿． d) 投与後 1 時間の血漿． e) 4 位，5 位及び 6 位以外の水酸化． +：検出．

2.6.4.5.3 尿中代謝物添付資料 4.2.2.4-01，4.2.2.4-02，4.2.2.4-03，4.2.2.4-04，4.2.2.4-05

概要表 2.6.5.9.1，2.6.5.9.2，2.6.5.9.3，2.6.5.9.4，2.6.5.9.5

各種動物における尿中主要代謝物の割合及び検出された代謝物を表 2.6.4.5-2 にまとめた．

CD-1 系雄性マウスに [14C]-デュロキセチン塩酸塩を単回経口投与した時，尿中に投与した放

射能の 43.3%が排泄され，デュロキセチン及び 12 種類の代謝物が検出された．デュロキセチン

は投与量の約 1%であった．主代謝物は 4-ヒドロキシグルクロナイド，6-ヒドロキシ体及び 6-

ヒドロキシグルクロナイドの 3 種類で，それぞれ投与量の 11，7 及び 7%を占めた．

Fischer 344 系雄性ラットに [14C]-デュロキセチン塩酸塩を単回経口投与した時，尿中に投与

した放射能の 18.7%が排泄され，15 種類の代謝物が検出された．主代謝物はチオフェン 2-カル

ボン酸グリシン抱合体及び 4-ヒドロキシグルクロナイドで，投与量のそれぞれ 4%を占めた．胆

管カニュレーションを施した Fischer 344 系雄性ラットに [14C]-デュロキセチン塩酸塩を単回経

口投与した時，尿中に投与した放射能の 31%が排泄され，15 種類の代謝物が検出された．主代

謝物はチオフェン 2-カルボン酸グリシン抱合体，チエニルケトン，4-ヒドロキシグルクロナイ

ド，5-ヒドロキシグルクロナイド及び 6-ヒドロキシグルクロナイドで，投与量のそれぞれ 5，

4，3，2 及び 2%を占めた．

2.6.4-42


表 2.6.4.5-2 各種動物における尿中主要代謝物の割合及び検出された代謝物

投与量に対する割合 (%) 代謝物無処置ラット BDC ラット d)

マウス (♂) a) (♂) e) (♀) a) (♂) e) (♀) a)

イヌ (♀) b)

サル (♀) c)

デュロキセチン 1 + + 4-ヒドロキシグルクロナイド

(M6) 11 4 4 3 3 + 12

5-ヒドロキシグルクロナイド (M4) + + + 2 3 + 8

6-ヒドロキシグルクロナイド (M8) 7 + 5 2 7

4-ヒドロキシ体 (M14) + + + 5-ヒドロキシ体 (M12) + + + + 6-ヒドロキシ体 (M13) 7 + + +


+ + + + +

5-ヒドロキシ 6-メトキシサルフェート (M7)

3


+ + + + + +

ヒドロキシデュロキセチングルクロナイド (M25) f)

+ + + +


+ +

ジヒドロジオール体 (M2) + + 6 カテコールデュロキセチングルクロナイド (M5, M9)

+ + 7

チオフェン 2-カルボン酸グリシン抱合体 (M17)

ND g) 4 ND g) 5 4 + +

チエニルアルコール (M26) + + + (4) h) + チエニルケトン (M27) + + 4 (4) h)

メチルカテコールグルクロナイド (M3)

+

システイン抱合体 (M18) 3 N-ヒドロキシグルクロナイド

(M30) +


+


+ +

4-ヒドロキシサルフェート (M11) 3

a) 0～24 時間プール尿． b) 0～24 時間尿． c) 0～72 時間尿． d) 胆管カニュレーションを施したラット． e) 0～48 時間尿． f) 4 位，5 位及び 6 位以外の水酸化． g) 検出系が未確定であったためデータなし． h) 合わせて評価． +：検出．

Fischer 344 系雌性ラットに [14C]-デュロキセチン塩酸塩を単回経口投与した時，尿中に投与

した放射能の約 25%が排泄され，14 種類の代謝物が検出された．主代謝物は 6-ヒドロキシグ

ルクロナイド及び4-ヒドロキシグルクロナイドであり，それぞれ投与量の5及び4%を占めた．

2.6.4-43


胆管カニュレーションを施した Fischer 344 系雌性ラットに [14C]-デュロキセチン塩酸塩を単回

経口投与した時，尿中に投与した放射能の 29%が排泄され，11 種類の代謝物が検出された．主

代謝物は 6-ヒドロキシグルクロナイド，チオフェン 2-カルボン酸グリシン抱合体，5-ヒドロキ

シグルクロナイド及び 4-ヒドロキシグルクロナイドで，投与量のそれぞれ 7，4，3 及び 3%

を占めた．

雌性ビーグルイヌに [14C]-デュロキセチン塩酸塩を単回経口投与した時，尿中に投与した放

射能の 35%が排泄され，12 種類の代謝物が検出された．主代謝物はジヒドロジオール体及びシ

ステイン抱合体であり，それぞれ投与量の 6 及び 3%を占めた．その他の代謝物として，4 種類

のグルクロナイド (ジヒドロジオール体，5-ヒドロキシ体，4-ヒドロキシ体及び 6-ヒドロキシ 5-

メトキシ体のそれぞれのグルクロナイド) が検出された．

雌性カニクイザルに [14C]-デュロキセチン塩酸塩を単回経口投与した時，尿中に投与した放

射能の 58.1%が排泄され，21 種類の代謝物が検出された．主代謝物は 4-ヒドロキシグルクロナ

イド，5-ヒドロキシグルクロナイド及びカテコールデュロキセチングルクロナイドであり，

それぞれ投与量の 12，8 及び 7%を占めた．また，ヒト血漿中代謝物である 5-ヒドロキシ 6-メ

トキシサルフェートも認められた．

2.6.4.5.4 胆汁中代謝物添付資料 4.2.2.4-02，4.2.2.4-06，4.2.2.4-07

概要表 2.6.5.9.2，2.6.5.9.6，2.6.5.9.7

各種動物における胆汁中主要代謝物の割合及び検出された代謝物を表 2.6.4.5-3 にまとめた．

胆管カニュレーションを施した Fischer 344 系雄性ラットに [14C]-デュロキセチン塩酸塩を単

回経口投与した時，胆汁中に投与した放射能の 55.9%が排泄され，31 種類の代謝物が検出され

た．主代謝物は 6-ヒドロキシグルクロナイドであり，投与量の 13%を占めた．更に，4-ヒドロ

キシグルクロナイド，5-ヒドロキシグルクロナイド，5-ヒドロキシ 6-メトキシグルクロナイ

ド及びジヒドロジオール体が主要な代謝物であった．

胆管カニュレーションを施した Fischer 344 系雌性ラットに [14C]-デュロキセチン塩酸塩を単

回経口投与した時，胆汁中に投与した放射能の 52.9%が排泄された．胆汁中からは，β-グルクロ

ニダーゼ (サルファターゼを含む) による加水分解の前後で 20 種類の代謝物が検出された．投

与後 0～8 時間の胆汁中には，主に 6-ヒドロキシグルクロナイドが存在し，投与量の 15%を占

めた．その他，4-ヒドロキシグルクロナイド，5-ヒドロキシグルクロナイド及びジヒドロジオー

ル体が主要な代謝物として検出された．

胆管カニュレーションを施したビーグル系雄性イヌに [14C]-デュロキセチン塩酸塩を単回経

口投与した時，胆汁中に投与した放射能の 53.8%が排泄され，デュロキセチンと 5 種類の代謝

物が検出された．主代謝物はシステイニルグリシン抱合体であり，投与量の 19%を占めた．他

の 4 種類の代謝物は，チエニルアミンの尿素結合体，チエニルアルコール，デヒドロチエニル

アミン及びデュロキセチンの分解物 (292117 [2.3.S.3 項参照]) であった．

2.6.4-44


表 2.6.4.5-3 各種動物における胆汁中主要代謝物の割合及び検出された代謝物

投与量に対する割合 (%) 代謝物

ラット (♂)a) ラット (♀)b) イヌ (♂)c) デュロキセチン + + +

デュロキセチン分解物 (M35, 292117) +

4-ヒドロキシグルクロナイド (M6) 6 6



4-ヒドロキシ体 (M14) + 5-ヒドロキシ体 (M12) + 6-ヒドロキシ体 (M13) +

カテコールデュロキセチングルクロナイド (M5, M9)

+ 4


+

ジヒドロジオール体 (M2) 6 7 5-ヒドロキシ 6-メトキシグルクロナイド (M3)

5 3

システイニルグリシン抱合体 (M34) 19

チエニルアルコール (M26) + + + チエニルアミン尿素結合体

(M32) +

チエニルケトン (M27) + + デヒドロチエニルアミン (M33) + N-ヒドロキシグルクロナイド

(M30) +


+

a) 0～24 時間の試料． b) 0～16 時間の試料． c) 0～8 時間の試料． +：検出．

2.6.4.5.5 糞中代謝物添付資料 4.2.2.4-01，4.2.2.4-02，4.2.2.4-03，4.2.2.4-04，4.2.2.4-05

概要表 2.6.5.9.1，2.6.5.9.2，2.6.5.9.3，2.6.5.9.4，2.6.5.9.5

各種動物における糞中主要代謝物の割合及び検出された代謝物を表 2.6.4.5-4 にまとめた．

CD-1 系雄性マウスに [14C]-デュロキセチン塩酸塩を単回経口投与したした時，糞中に投与し

た放射能の 45.8%が排泄され，デュロキセチン及び 2 種類の代謝物が検出された．デュロキセ

チンは 0～24 時間の糞中放射能の約 42%を占めた．2 種類の代謝物は 6-ヒドロキシ体及び 4-ヒ

ドロキシ体であり，合わせて糞中放射能の約 35%を占めた．

Fischer 344 系雄性ラットに [14C]-デュロキセチン塩酸塩を単回経口投与した時，糞中に投与

した放射能の 71.7%が排泄され，6 種類の代謝物が検出された．主代謝物は 6-ヒドロキシ体であ

り，0～48 時間の糞中放射能の約 21%を占めた．

2.6.4-45


Fischer 344 系雌性ラットに [14C]-デュロキセチン塩酸塩を単回経口投与したした時，糞中に

投与した放射能の約 77%が排泄され，デュロキセチンと 4種類の代謝物 (チエニルアルコール，

4-ヒドロキシ体，5-ヒドロキシ体及び 6-ヒドロキシ体) が検出された．チエニルアルコールが 0

～24 時間の糞中放射能の 28%を占め，4-ヒドロキシ体，5-ヒドロキシ体及び 6-ヒドロキシ体が

合わせて 47%を占めた．

雌性ビーグルイヌに [14C]-デュロキセチン塩酸塩を単回経口投与したした時，糞中にデュロ

キセチンが主に存在し，投与後 24～48 時間の糞中放射能の 56%を占めた．また，5-ヒドロキシ

体，5-ヒドロキシ 6-メトキシ体及び 6-ヒドロキシ 5-メトキシ体も検出された．

雌性カニクイザルに [14C]-デュロキセチン塩酸塩を単回経口投与した時，糞中において，放

射能で検出可能なピークはデュロキセチンと HPLC クロマトグラムのフロント部分の未同定な

ピークであった．液体クロマトグラフ質量分析計での分析では，デュロキセチンに加えて 5-ヒ

ドロキシ体及び 4-ヒドロキシ体が検出された．

表 2.6.4.5-4 各種動物における糞中主要代謝物の割合及び検出された代謝物

糞中放射能に対する割合 (%) 代謝物

マウス (♂)a) ラット (♂)b) ラット (♀)a) イヌ (♀)c) サル (♀)d)

デュロキセチン 42 6 + 56 34 4-ヒドロキシ体 (M14) (35)e) + (47)e) + 5-ヒドロキシ体 (M12) 7 (47)e) + + 6-ヒドロキシ体 (M13) (35)e) 21 (47)e)

6-ヒドロキシ 5-メトキシ体 (M15) +

5-ヒドロキシ 6-メトキシ体 (M16) +

チエニルアルコール (M26) 6 28 チエニルケトン (M27) 13

a) 0～24 時間の試料． b) 0～48 時間の試料． c) 24～48 時間の試料． d) 0～72 時間の試料． e) 混合物としての割合．

2.6.4-46


2.6.4.5.6 In vitro 代謝添付資料 5.3.2.2-01

概要表 2.6.5.10.1

後述するように，CYP2D6 がデュロキセチンの代謝に関与することが示されたので，CYP2D6

の活性欠損者 (PM：poor metabolizer) 及び EM のヒト肝ミクロソームを用い，4-ヒドロキシ体，

5-ヒドロキシ体及び 6-ヒドロキシ体への代謝のミカエリス定数 (Km)，最大反応速度 (Vmax) 及

び肝固有クリアランス (CLint) を求めた．

4-ヒドロキシ体及び 5-ヒドロキシ体への代謝の CLint は，EM ではそれぞれ 3.1～10.9 及び 3.0

～9.4 µL/min/mg であり，PM ではそれぞれ 8.4 及び 16.9 µL/min/mg と，大きな差は認められな

かった (表 2.6.4.5-5)．一方，6-ヒドロキシ体への代謝の CLint は，EM では 0.03～0.55 µL/min/mg

であったが，PM では 2.6 µL/min/mg であり，大きな差が認められた．デュロキセチンは EM に

おいては，4-ヒドロキシ体及び 5-ヒドロキシ体に効率良く代謝されることが明らかとなった．

また，後述するように，ヒトリンパ芽球細胞に発現させた CYP1A2，2A6，2B6，2C8，2C9，

2C19，2D6，2E1 及び 3A4 を用いて，デュロキセチン水酸化代謝物の生成を検討した結果，4-

ヒドロキシ体及び 5-ヒドロキシ体は CYP2D6 及び 1A2 のみで，6-ヒドロキシ体は CYP1A2 のみ

で生成が認められたことから [2.6.4.7.1 項参照]，デュロキセチンの代謝における CYP2D6 の関

与については，4-ヒドロキシ体及び 5-ヒドロキシ体の生成に寄与するものの，6-ヒドロキシ体

への代謝には関与しないと考えられる．

表 2.6.4.5-5 ヒト肝ミクロソームによる 4-ヒドロキシ体，5-ヒドロキシ体及び 6-ヒドロキシ体

の生成における酵素キネティックパラメータ

代謝物肝ミクロソームKm a)

(µmol/mL) Vmax a)

(pmol/min/mg) CLint a)

(µL/min/mg)

HLG 2.2 ± 0.2 24 ± 1 10.9

HLH 4.9 ± 0.7 15 ± 1 3.1

HLP 2.4 ± 0.2 11 ± 1 4.7

4-ヒドロキシ体

HLN b) 6.4 ± 1.1 54 ± 6 8.4

HLG 3.6 ± 0.2 34 ± 1 9.4

HLH 8.2 ± 1.1 26 ± 2 3.1

HLP 3.1 ± 0.4 9.2 ± 0.7 3.0


HLN b) 8.0 ± 0.9 134 ± 11 16.9

HLG 5.6 ± 0.3 3.1 ± 0.1 0.55

HLH 19 ± 1 5.0 ± 0.3 0.26

HLP 22 ± 4 0.6 ± 0.0 0.03


HLN b) 8.0 ± 1.0 21 ± 2 2.6 平均値 ± 標準誤差． CLint：Vmax/Km． a) 低 Km 値の酵素に対するパラメータを示す． b) CYP2D6 の PM．

2.6.4-47


2.6.4.5.7 代謝酵素誘導

2.6.4.5.7.1 ラット添付資料 4.2.3.2-02

概要表 2.6.5.12.1

デュロキセチン塩酸塩を 0.005，0.02 又は 0.08%の割合で飼料に混合して，雌雄の Fischer 344

系ラットに 6 ヵ月間混餌経口投与した時の肝臓における p-ニトロアニソール O-脱メチル化活性，

ベンツフェタミン N-脱メチル化活性，7-エトキシレゾルフィン O-脱エチル化活性及び CYP 含

量を測定した．

高濃度 (0.08%) の飼料を与えた (雄は 43 mg/kg/日，雌は 51 mg/kg/日の投与量に相当) 時，雌

雄のラット共に，CYP 含量，ベンツフェタミン N-脱メチル化活性及び 7-エトキシレゾルフィン

O-脱エチル化活性が有意に上昇し，雄性ラットにおいては p-ニトロアニソール O-脱メチル化活

性も有意に上昇した (表 2.6.4.5-6)．以上の結果より，ラットにおいて CYP1A 及び CYP2B の酵

素誘導が示唆された．

表 2.6.4.5-6 デュロキセチン塩酸塩を雌雄のラットに 6ヵ月間混餌経口投与した時のCYP酵素

活性及び CYP 含量の変動

飼料中デュロキセチン濃度 (%) 代謝反応系名/CYP 含量性

陰性対照

(0%) 投与群 0.005 0.02 0.08

雄 27.38 ± 3.60 32.97 ± 1.39 30.61 ± 1.06 37.37 ± 0.90* p-ニトロアニソール O-脱メチル化活性雌 25.08 ± 1.21 26.16 ± 1.87 25.53 ± 0.99 28.81 ± 3.99

雄 135.91 ± 11.22 158.06 ± 6.64 156.18 ± 4.81 179.52 ± 6.70*ベンツフェタミン N-脱メチル化活性雌 55.83 ± 3.12 53.10 ± 2.24 54.42 ± 2.03 83.13 ± 10.66*

雄 4.12 ± 0.42 4.87 ± 0.65 5.30 ± 0.38 15.12 ± 0.79* 7-エトキシレゾルフィン O-脱エチル化活性雌 5.37 ± 0.25 5.46 ± 0.22 7.87 ± 0.62 23.75 ± 3.49*

雄 0.684 ± 0.070 0.744 ± 0.065 0.719 ± 0.024 1.039 ± 0.018*CYP 含量

雌 0.534 ± 0.032 0.545 ± 0.036 0.580 ± 0.046 0.956 ± 0.094*平均値 ± 標準誤差 (n=5)．酵素活性の単位は nmol/mg protein/hr，CYP 含量の単位は nmol/mg protein．飼料中デュロキセチン濃度 0.005，0.02 及び 0.08%は，雄ではそれぞれ 2.77，10.66 及び 42.84 mg/kg/日の投与量

に，雌ではそれぞれ 3.25，12.52 及び 50.62 mg/kg/日の投与量に相当． *：陰性対照 (0%) 投与群に対し有意 (p<0.05，一元配置分散分析及び Dunnett の片側検定)．

2.6.4.5.7.2 イヌ添付資料 4.2.3.2-05

概要表 2.6.5.12.2

デュロキセチン塩酸塩を 3，10 又は 30 mg/kg/日の用量で，雌雄のビーグルイヌに 12 ヵ月間

反復経口投与した時の肝臓における p-ニトロアニソール O-脱メチル化活性，ベンツフェタミン

N-脱メチル化活性，7-エトキシレゾルフィン O-脱エチル化活性及び CYP 含量を測定した．

雄性イヌに 10 mg/kg/日を投与した場合において，p-ニトロアニソール O-脱メチル化活性の増

2.6.4-48


加が認められた (表 2.6.4.5-7)．また，雄性イヌに 10 mg/kg/日及び雌性イヌに 10 mg/kg/日以上を

投与した場合には，ベンツフェタミン N-脱メチル化活性が軽度に増加した．これらの結果から，

イヌにおいて CYP2B の酵素誘導が示唆された．

表 2.6.4.5-7 デュロキセチン塩酸塩を雌雄のイヌに 12 ヵ月間反復経口投与した時の CYP 酵素

活性の変動

投与量 (mg/kg/日) 代謝反応系名/CYP 含量性

陰性対照

(0 mg/kg/日) 投与群 3 10 30

雄 16.42 ± 2.11 15.37 ± 1.78 24.36 ± 2.63* 14.25 ± 1.04 p-ニトロアニソール O-脱メチル化活性雌 28.32 ± 1.25 25.75 ± 1.82 25.71 ± 0.45 20.82 ± 0.71*

雄 43.97 ± 5.34 43.06 ± 1.76 64.51 ± 6.24* 55.36 ± 8.32 ベンツフェタミン N-脱メチル化活性雌 51.74 ± 4.65 57.43 ± 5.80 77.23 ± 6.41* 76.74 ± 9.05*

雄 7.71 ± 1.48 11.70 ± 2.85 18.55 ± 2.01 18.40 ± 7.14 7-エトキシレゾルフィン O-脱エチル化活性雌 11.58 ± 1.98 12.39 ± 1.90 12.58 ± 2.68 15.39 ± 0.86

雄 0.374 ± 0.036 0.433 ± 0.062 0.439 ± 0.041 0.355 ± 0.051CYP 含量

雌 0.478 ± 0.051 0.486 ± 0.042 0.431 ± 0.027 0.400 ± 0.033平均値 ± 標準誤差 (n=4)．酵素活性の単位は nmol/mg protein/hr，CYP 含量の単位は nmol/mg protein． *：陰性対照 (0 mg/kg/日) 投与群に対し有意 (p<0.05，一元配置分散分析及び Dunnett の片側検定)．

2.6.4.5.7.3 ヒト添付資料 5.3.2.2-06

概要表 2.6.5.12.3

3 人の提供者から調製したヒト初代培養肝細胞を使用し，デュロキセチン塩酸塩 (濃度：0.01，

0.1，1.0，10 及び 100 µmol/L) による CYP1A2 及び CYP3A に対する誘導能を評価した．CYP1A2

誘導能については 7-エトキシレゾルフィンの O-脱エチル化活性を，CYP3A 誘導能については

ミダゾラムの 1'-水酸化活性を，それぞれ指標とした．

その結果，いずれの試料においてもコントロール (媒体添加) と比べて，酵素活性の顕著な上

昇は認められず，生物学的に意味のある酵素誘導は認められなかった．今回設定した化合物濃

度は，ヒト反復投与時の血漿中濃度とラットでの肝移行性から推察されるヒトでの肝臓中濃度

をほぼ網羅できていることから，臨床においてもこれら酵素の誘導が惹起される可能性は極め

て低いと考えられる．

2.6.4-49


2.6.4.6 排泄

2.6.4.6.1 ラットにおける単回経口及び静脈内投与時の尿及び糞中排泄添付資料 4.2.2.5-01，4.2.2.5-02，4.2.2.5-03

概要表 2.6.5.13.1，2.6.5.13.2，2.6.5.13.3

[14C]-デュロキセチン塩酸塩を 5 mg/kg の用量で雌雄の Fischer 344 系ラットに単回経口投与し，

放射能の尿及び糞中排泄率を測定した．また，[14C]-デュロキセチンマレイン酸塩を 5 mg/kg の

用量で雄性ラットに単回経口又は静脈内投与し，放射能の尿及び糞中排泄率を測定した．

[14C]-デュロキセチン塩酸塩を単回経口投与した場合，雄性ラットでは，投与後 72 時間まで

の尿に投与量の 19.5%が，糞に 74.3%が，それぞれ排泄された (表 2.6.4.6-1)．また，その内の大

部分は投与後 24 時間以内に排泄された．雌性ラットも同様の排泄パターンを示し，投与後 144

時間までの尿に 25.9%が，糞に 64.5%が，それぞれ排泄された．更に，[14C]-デュロキセチンマ

レイン酸塩を雄性ラットに単回経口投与した場合，投与後 72 時間までの尿に投与量の 18.3%が，

糞に 68.6%が，それぞれ排泄された．一方，[14C]-デュロキセチンマレイン酸塩を雄性ラットに

単回静脈内投与した場合，投与後 336 時間までの尿に投与量の 23.3%が，糞に 72.6%が，それぞ

れ排泄された．

ラットでは，単回経口投与時の放射能の尿及び糞中排泄率は，[14C]-デュロキセチンの塩酸塩

とマレイン酸塩で同程度あり，塩が異なっても排泄挙動に大きな差はみられなかった．また，

単回静脈内投与時においても，糞中への排泄が主であり，胆汁中への排泄が示唆された．

表 2.6.4.6-1 [14C]-デュロキセチン塩酸塩を雌雄のラットに単回経口投与した時並びに [14C]-

デュロキセチンマレイン酸塩を雄性ラットに単回経口又は静脈内投与した時の

放射能の尿及び糞中排泄率

投与量に対する排泄率 (%) 投与

経路塩性

採取時間

(時間) 尿糞屍体回収率 a)

0～24 17.5 ± 1.4 69.0 ± 2.2 - - 塩酸雄

0～72 19.5 ± 1.4 74.3 ± 2.2 3.3 97.4 ± 1.4

0～24 22.7 ± 1.1 52.4 ± 2.1 - - 塩酸雌

0～144 25.9 ± 0.9 64.5 ± 1.7 2.4 ± 0.1 92.8 ± 2.3

0～24 16.4 ± 0.3 64.0 ± 2.2 - -

経口

マレイン

酸雄

0～72 18.3 ± 0.2 68.6 ± 1.4 3.1 90.4 ± 1.5

0～24 19.9 ± 1.8 64.7 ± 0.6 - - 静注

マレイン

酸雄

0～336 23.3 ± 1.6 72.6 ± 1.3 1.3 ± 0.1 97.1 投与量：5 mg/kg．平均値 ± 標準誤差 (n=3 又は 4)． -：試料なし． a) ケージ洗浄液中の放射能が含まれる．

2.6.4-50


2.6.4.6.2 イヌにおける単回経口及び静脈内投与時の尿及び糞中排泄添付資料 4.2.2.5-04，4.2.2.5-05

参考資料 4.2.2.5-10 概要表 2.6.5.13.4，2.6.5.13.5

[14C]-デュロキセチン塩酸塩を 5 mg/kg の用量で雌性雑種イヌに単回経口投与し，放射能の尿

及び糞中排泄率を測定した．また，[14C]-デュロキセチンマレイン酸塩を 5 mg/kg の用量で雌性

雑種イヌに単回経口又は静脈内投与し，放射能の尿及び糞中排泄率を測定した．

[14C]-デュロキセチン塩酸塩を単回経口投与した場合，投与後 120 時間までの尿に 24.6%が，

糞に 58.0%が，それぞれ排泄された (表 2.6.4.6-2)．また，[14C]-デュロキセチンマレイン酸塩を

単回経口投与した場合，投与後 120 時間までの尿に 30.7%が，糞に 58.6%が，それぞれ排泄され

た．一方，[14C]-デュロキセチンマレイン酸塩を単回静脈内投与した場合，投与後 168 時間まで

の尿に投与量の 32.1%が，糞に 61.5%が，それぞれ排泄された．

イヌでも，単回経口投与後の放射能の尿及び糞中排泄率は，[14C]-デュロキセチンの塩酸塩と

マレイン酸塩で同程度であり，塩が異なっても排泄挙動に大きな差はみられなかった．また，

単回静脈内投与時においても，糞中への排泄が主であり，胆汁中への排泄が示唆された．

表 2.6.4.6-2 [14C]-デュロキセチン塩酸塩又は [14C]-デュロキセチンマレイン酸塩を雌性イヌ

に単回経口又は静脈内投与した時の放射能の尿及び糞中排泄率

投与量に対する排泄率 (%) 投与

経路塩

採取時間

(時間) 尿糞回収率

塩酸 0～120 24.6 ± 1.3 58.0 ± 4.1 82.6 ± 3.0 経口

マレイン酸 0～120 30.7 ± 1.3 58.6 ± 3.3 89.3 ± 2.0

静注マレイン酸 0～168 32.1 ± 2.4 61.5 ± 2.9 93.6 ± 2.0 投与量：5 mg/kg．平均値 ± 標準誤差 (n=3)．

2.6.4.6.3 反復経口投与時の尿，糞排泄添付資料 4.2.2.5-06

概要表 2.6.5.13.6

[14C]-デュロキセチン塩酸塩を 5 mg/kg/日の用量で Fischer 344 系雄性ラットに 1 日 1 回 14 日

間反復経口投与した時の放射能の尿糞排泄率を測定し，総投与量に対する排泄率を求めた．

最終回投与後 192 時間までの尿中に総投与量の 15.2%が，糞中に 76.6%が排泄された (図

2.6.4.6-1)．また，その内の大部分は最終回投与後 24 時間までに排泄された．屍体中には 0.5%

が残存し，回収率は 94.8%であった．

2.6.4-51


総投与放射能に対する

排泄率

(%)

時間 (日)

総投与放射能に対する

排泄率

(%)

時間 (日)

図 2.6.4.6-1 [14C]-デュロキセチン塩酸塩を雄性ラットに 1 日 1 回 14 日間反復経口投与した時

の放射能の尿及び糞中排泄率

投与量：5 mg/kg/日．平均値 ± 標準誤差 (n=4)．矢印は投与を表す．

2.6.4.6.4 胆汁排泄添付資料 4.2.2.4-02，4.2.2.4-06，4.2.2.4-07

概要表 2.6.5.14.1，2.6.5.14.2

胆管カニュレーションを施した雌雄の Fischer 344 系ラット及び雄性ビーグルイヌに [14C]-

デュロキセチン塩酸塩をそれぞれ 10 及び 5 mg/kg の用量で単回経口投与した時の放射能の尿糞

胆汁排泄率を測定した．

雄性ラットでは，投与後 72 時間までの尿に投与量の 31.5%が，糞に 3.3%が，胆汁に 55.9%が，

それぞれ排泄され，回収率は 95.9%であった (表 2.6.4.6-3)．雌性ラットでは，投与後 72 時間ま

での尿に 28.6%が，糞に 4.2%が，胆汁に 52.9%が，それぞれ排泄され，回収率は 94.0%であっ

た．イヌでは，投与後 336 時間までの尿に 19.0%が，糞に 2.3%が，胆汁に 53.8%が，それぞれ

排泄され，回収率は 76.1%であった．

これらの結果より，デュロキセチンのラット及びイヌにおける主排泄経路は胆汁であること

が明らかとなった．単回経口投与後の尿及び胆汁中の合計排泄率が，雄性ラットで 87.4%，雌

性ラットで 81.5%，雄性イヌで 72.8%であることより，ラット及びイヌにおけるデュロキセチン

の消化管からの吸収は良好であることが明らかとなった．

2.6.4-52


表 2.6.4.6-3 胆管カニュレーションを施した雌雄のラット及び雄性イヌに [14C]-デュロキセチ

ン塩酸塩を単回経口投与した時の放射能の尿，糞及び胆汁中排泄率

投与量に対する排泄率 (%) 動物性

採取時間

(時間) 尿糞胆汁屍体回収率 a)

0～24 30.2 ± 9.4 2.2 ± 0.2 54.7 ± 12.8 - - 雄

0～72 31.5 ± 9.8 3.3 ± 0.4 55.9 ± 12.6 2.1 ± 0.4 95.9 ± 2.0

0～24 27.2 ± 3.5 3.2 ± 1.0 52.1 ± 2.9 - - ラット

雌 0～72 28.6 ± 3.5 4.2 ± 1.0 52.9 ± 2.8 2.7 ± 0.2 94.0 ± 1.5

0～24 15.9 - 52.1 - - イヌ雄

0～336 19.0 2.3 53.8 b) - 76.1 投与量：ラットは 10 mg/kg，イヌは 5 mg/kg．平均値 ± 標準誤差 (n=3 又は 4)． -：試料なし． a) ケージ洗浄液中放射能が含まれる． b) 0～96 時間の値，投与後 96 時間以降は試料なし．

2.6.4.6.5 腸肝循環添付資料 4.2.2.5-07

概要表 2.6.5.14.3

胆管カニュレーションを施した Fischer 344 系雄性ラット (ドナー・ラット) に [14C]-デュロキ

セチン塩酸塩を 5 mg/kg の用量で単回経口投与し，胆汁を 18 時間採取した．この胆汁 6 mL を

別の胆管カニュレーションを施した Fischer 344 系雄性ラット (レシピエント・ラット) の十二

指腸内に 0.97 mL/hr の速度で持続投与し，尿，胆汁，糞及び屍体中の放射能を測定した．

レシピエント・ラットに投与された放射能の 14.7%が尿に，35.7%が胆汁に，28.4%が糞に，

それぞれ排泄され，15.4%が屍体から回収された (表 2.6.4.6-4)．レシピエント・ラットにおける

尿及び胆汁中排泄率並びに屍体中残存率の合計は 65.8%であり，十二指腸内に投与した放射能

の 65.8%が再吸収された．

表 2.6.4.6-4 [14C]-デュロキセチン塩酸塩をドナー・ラットに単回経口投与して得られた胆汁を

レシピエント・ラットの十二指腸内に持続投与した時の放射能の尿，胆汁及び糞

中排泄率並びに屍体中残存率

回収率 (%) 時間

尿胆汁糞屍体

0～72 時間 14.66 ± 1.27 35.74 ± 1.53 28.38 ± 6.18 15.40 ± 3.27

合計 (尿+胆汁+屍体) 65.78 ± 5.03 ドナー・ラットの投与量：5 mg/kg．平均値 ± 標準誤差 (n=3)

2.6.4-53


2.6.4.6.6 乳汁移行性添付資料 4.2.2.5-08

概要表 2.6.5.6.3

分娩後 10～13 日の授乳 CD 系雌性ラットに [14C]-デュロキセチン塩酸塩を 5 mg/kg の用量で

単回経口投与し，投与後 1，6 及び 48 時間の血漿及び乳汁中放射能を測定した．

単回経口投与後 1，6 及び 48 時間における血漿中放射能濃度は，それぞれ 1.03，0.50 及び 0.03

µg 当量/g であり，乳汁中放射能濃度は，それぞれ 0.48，0.38 及び 0.01 µg 当量/g であった (表

2.6.4.6-5)．血漿及び乳汁中放射能濃度は共に投与後 1 時間が最も高かった．血漿中放射能濃度

に対する乳汁中放射能濃度の比は，投与後 1 及び 48 時間では約 0.5，投与後 6 時間では約 0.8

であった．

表 2.6.4.6-5 [14C]-デュロキセチン塩酸塩を授乳ラットに単回経口投与した時の血漿及び乳汁

中放射能濃度

放射能濃度 (µg 当量/g) 時間 (hr)

血漿乳汁

放射能濃度比

(乳汁/血漿)

1 1.03 ± 0.30 0.48 ± 0.07 0.51 ± 0.14

6 0.50 ± 0.09 0.38 ± 0.03 0.80 ± 0.22

48 0.03 ± 0.01 0.01 ± 0.01 0.50 ± 0.00 投与量：5 mg/kg．平均値 ± 標準偏差 (n=3)．

2.6.4-54


2.6.4.7 薬物動態学的薬物相互作用

2.6.4.7.1 デュロキセチンの代謝に関与するヒト代謝酵素の同定添付資料 5.3.2.2-01，5.3.2.2-02

概要表 2.6.5.15.1，2.6.5.15.2

デュロキセチンの酸化的代謝に関与する CYP 分子種を同定するために，ヒト肝ミクロソーム

を用いて，デュロキセチン代謝物の生成を指標として，CYP1A2，2C9/10，2C19，2D6，2E1

及び 3A4 に対する抗血清を添加し，各 CYP 分子種に対する阻害試験を実施した．

CYP2D6 抗血清では，5-及び 6-ヒドロキシ体 (混合物として測定) の生成がコントロールに

対して 53%阻害され，1-ナフトールの生成が 81%阻害された (図 2.6.4.7-1)．また，CYP1A2 抗

血清では，5-及び 6-ヒドロキシ体の生成が 20%阻害され，1-ナフトールの生成が 28%阻害され

た．更に，CYP2C19 に対する抗血清で N-脱メチル体の生成が 45%阻害された．一方，CYP2E1

及び 3A4 に対する抗血清では，いずれの生成も阻害されなかった．

100

80

60

40

20

0

120

140

100

80

60

40

20

0

120

140

100

80

60

40

20

0

120

140

N-脱メチル体 5- 及び 6-ヒドロキシ体 1-ナフトール

相対

活性

（コン

トロ

ールに

対す

る%）

2D6

コントロ

ール

Pre-im

mune

1A2

2C9/1

0

2E1

3A4

2C19 2D6

コントロール

Pre-im

mune

1A2

2C9/1

0

2E1

3A4

2C19 2D6

コントロ

ール

Pre-im

mune

1A2

2C9/1

0

2E1

3A4

2C19

抗血清抗血清抗血清

図 2.6.4.7-1 ヒト肝ミクロームによるデュロキセチン代謝物の生成に及ぼすヒト CYP 分子種

に対する抗血清の阻害効果

基質濃度：25 µmol/L．

2.6.4-55


ヒトリンパ芽球細胞に発現させた CYP1A2，2A6，2B6，2C8，2C9，2C19，2D6，2E1 及び

3A4 を用いて，デュロキセチン水酸化代謝物の生成能を検討した．

CYP2D6 及び 1A2 以外の CYP 酵素による 4-ヒドロキシ体，5-ヒドロキシ体及び 6-ヒドロキ

シ体の生成並びに CYP2D6 による 6-ヒドロキシ体の生成は認められなかった．また，CYP2D6

の 4-ヒドロキシ体及び 5-ヒドロキシ体生成に対する Km 値は小さく，Vmax は大きな値を示し

た (表 2.6.4.7-1)．CYP1A2 はいずれの水酸化反応にも関与したが，その Km 値は大きく，Vmax

値は小さかった．4-ヒドロキシ体及び 5-ヒドロキシ体の生成には，主に CYP2D6 が関与してい

ることが明らかとなり，6-ヒドロキシ体の生成には CYP2D6 は関与しないと考えられる．

表 2.6.4.7-1 発現 CYP1A2 及び 2D6 による 4-ヒドロキシ体，5-ヒドロキシ体及び 6-ヒドロキ

シ体生成における酵素キネティックパラメータ

代謝物発現 CYP 分子種Km

(µmol/L) Vmax

(p mol/min/p mol P450)

CYP1A2 22 ± 1 0.35 ± 0.01 4-ヒドロキシ体

CYP2D6 1.1 ± 0.1 5.6 ± 0.1

CYP1A2 16 ± 2 0.62 ± 0.08 5-ヒドロキシ体

CYP2D6 0.9 ± 0.1 4.8 ± 0.1

CYP1A2 25 ± 1 0.15 ± 0.01 6-ヒドロキシ体

CYP2D6 NA a) NA a) 平均値 ± 標準誤差． NA：適用不能． a) 6-ヒドロキシ体が検出できないため，計算不能．

2.6.4-56


CYP2D6，CYP1A2 及び CYP2C9 の選択的阻害剤であるキニジン，フラフィリン及びスルファ

フェナゾールを用いてヒト肝ミクロソームによる 4-ヒドロキシ体，5-ヒドロキシ体及び 6-ヒド

ロキシ体生成の阻害について調べた．

キニジン (CYP2D6 阻害剤) 及びフラフィリン (CYP1A2 阻害剤) は 4-ヒドロキシ体及び 5-

ヒドロキシ体の生成を阻害したが，その程度には個体差が認められた (表 2.6.4.7-2)．スルファ

フェナゾール (CYP2C9 阻害剤) は 4-ヒドロキシ体及び 5-ヒドロキシ体の生成に影響を及ぼさ

なかった．

以上述べた発現 CYP での代謝と特異的阻害剤による阻害試験の結果より，ヒト肝ミクロソー

ムでは主に4位及び5位の水酸化が起こり，その反応には高親和性酵素として主にCYP2D6が，

低親和性酵素として主に CYP1A2 が，それぞれ関与していることが示され，6 位の水酸化反応

には CYP1A2 のみが関与していると考えられる．

表 2.6.4.7-2 各 CYP 阻害剤による 4-ヒドロキシ体，5-ヒドロキシ体及び 6-ヒドロキシ体生成

の阻害率

代謝物肝ミクロ

ソーム

フラフィリン (CYP1A2)

キニジン (CYP2D6)

スルファフェナ

ゾール (CYP2C9)

HLA 76% 23% 8.3%

HLG 25% 72% -20%

HLN a) NC b) 9.0% 19%

HLO 28% 74% 5.8%


HLQ 16% 91% 29%

HLA 89% 2.4% -4.8%

HLG 39% 47% -21%

HLN a) NC b) -0.4% 7.9%

HLO 50% 45% -1.5%


HLQ 23% 80% 8.3%

HLA NC b) -3.3% -3.3%

HLG NC b) -16% -32%

HLN a) NC b) 0% 7.3%

HLO NC b) 2.1% 4.2%


HLQ ND c) 13% 19% a) CYP2D6 の PM． b) 阻害剤存在下，生成が定量限界未満のため計算せず． c) 阻害剤非存在下，6-ヒドロキシ体の生成が定量限界未満．

2.6.4-57


2.6.4.7.2 ヒト CYP 分子種に対する in vitro 薬物相互作用添付資料 5.3.2.2-03，5.3.2.2-04，5.3.2.2-05

概要表 2.6.5.15.3，2.6.5.15.4，2.6.5.15.5

CYP3A によって代謝されるミダゾラム，CYP2D6 によって代謝されるブフラロール，CYP2C9

によって代謝されるジクロフェナック，CYP1A2 によって代謝されるフェナセチン及び

CYP2C19 によって代謝される (S)-メフェニトインの酸化反応に及ぼすデュロキセチンの阻害

作用についてヒト肝ミクロソームを用いて評価した．

デュロキセチンのミダゾラムの水酸化反応 (CYP3A) に対する Ki 値は 133 µmol/L，ブフラ

ロールの水酸化反応 (CYP2D6) に対する Ki 値は 2.4 µmol/L，ジクロフェナックの水酸化反応

(CYP2C9) に対する Ki 値は 306 µmol/L，フェナセチンの O-脱エチル化反応 (CYP1A2) に対す

る Ki 値は 17.7 µmol/L，(S)-メフェニトインの水酸化反応 (CYP2C19) に対する Ki 値は 7.1

µmol/L であった (表 2.6.4.7-3)．

表 2.6.4.7-3 ミダゾラム，ブフラロール，ジクロフェナック，フェナセチン及び (S)-メフェニ

トインの代謝に対するデュロキセチンの阻害作用

代謝反応名 CYP 分子種阻害型 Ki (µmol/L)

ミダゾラム 1’-水酸化 3A 非競合 133 ± 10

ブフラロール 1’-水酸化 2D6 競合 2.4 ± 0.1

ジクロフェナック 4’-水酸化 2C9 非競合 306 ± 31

フェナセチン O-脱エチル化 1A2 競合 17.7 ± 1.0

(S)-メフェニトイン 4’-水酸化 2C19 競合 7.1 ± 0.4 平均値 ± 標準誤差．

2.6.4-58


2.6.4.8 その他の薬物動態試験

該当する試験なし

2.6.4-59


2.6.4.9 考察及び結論

2.6.4.9.1 吸収について

[14C]-デュロキセチン塩酸塩をラット及びイヌ単回経口投与した時の未変化体の Tmax は 1.0

～2.0 時間であり，ラット及びイヌにおける尿及び胆汁中放射能排泄率の合計は，ラットで投与

量の 81.5～87.4%，イヌで投与量の 72.8%であったことから，デュロキセチン塩酸塩の消化管か

らの吸収は，比較的速やかであり，良好であった．一方，ラット及びイヌにおける BA は，そ

れぞれ 3.4 及び 10.5%であること，ラット及びイヌにおいて血漿中放射能に占める未変化体の割

合は低いことから，デュロキセチンは初回通過効果を大きく受け，代謝される割合が大きいと

考えられる．

[14C]-デュロキセチン塩酸塩又はマレイン酸塩をラット及びイヌに経口投与した時，放射能及

び未変化体の血漿中濃度から求めた薬物動態パラメータは，塩が異なっても同程度の値を示し

た．また，[14C]-デュロキセチン塩酸塩又はマレイン酸塩をラット及びイヌに経口投与した時の

尿・糞中放射能の排泄率についても，塩が異なっても同程度の値を示した．これらのことから，

デュロキセチン塩酸塩とマレイン酸塩の吸収及びその後の体内動態はほとんど同じであると考

えられる．

[14C]-デュロキセチン塩酸塩を絶食又は非絶食ラットに経口投与した時の血漿中放射能濃度

及び未変化体の薬物動態パラメータは，絶食及び非絶食ラットで差がみられないことから，食

餌による体内動態への影響はないと考えられる．また，雌雄差についても検討したが，放射能

のパラメータは同程度であり，未変化体の Cmax に大差がないことから，ラットの血漿中濃度

における雌雄差は無視できるものと考えられる．

デュロキセチン塩酸塩又はデュロキセチンマレイン酸塩のラット，イヌ及びマウスにおける

経口投与による非臨床試験は，投与剤型としてアラビアゴム懸濁液あるいは種々媒体による溶

液を用いて実施したが，デュロキセチン塩酸塩をアラビアゴム懸濁液及びエタノール水溶液で

ラットに経口投与した時の血漿中未変化体濃度を測定した結果，両剤型間で薬物動態パラメー

タに有意な差は認められなかったことから，懸濁液と溶液の両剤型間での吸収は同等であると

考えられる．

2.6.4.9.2 分布について

雄性ラットに [14C]-デュロキセチン塩酸塩を単回経口投与した時，放射能は全身に分布し，

組織中放射能は投与後 2 あるいは 4 時間に Cmax に達した．また，最終測定時点の投与後 168

時間においては，肝臓，腎臓及び全血中放射能濃度が他の組織に比べて高かった．肝臓及び腎

臓中放射能濃度が高い理由としては，デュロキセチンの排泄器官であるためと考えられる．

雄性ラットに [14C]-デュロキセチン塩酸塩 5 mg/kg を 1 日 1 回 15 日間反復経口投与した時，

最終回投与後の最終測定時点 336 時間において，単回投与後の結果と同様，肝臓，腎臓及び全

血中放射能濃度が他の組織に比べて高かった．特に，甲状腺及び全血からの放射能の消失に遅

延がみられたが，ラット混餌経口投与毒性試験において甲状腺及び血液学的検査で異常所見は

みられなかった [2.6.6.3.1 項参照]．

妊娠ラットに [14C]-デュロキセチン塩酸塩を経口投与した時，放射能の胎児への移行が認め

2.6.4-60


られたが，胎児へ移行した放射能は投与量の 0.02%以下と低く，胎盤が関門となっていること

が示唆された．

雄性ラットに [14C]-デュロキセチンマレイン酸塩を経口投与し，血漿及び大脳皮質中の放射

能及び未変化体濃度を測定した結果，血漿中放射能に対する未変化体の割合は小さかったが，

大脳皮質中放射能に対する未変化体の割合は比較的大きかった．また，大脳皮質ホモジネート

の 5-HT 取り込み阻害を測定した結果，大脳皮質未変化体濃度と 5-HT 取り込み阻害作用は相関

した．更に，5-HT 取り込み阻害がコントロール値まで回復した投与後 24 時間において，大脳

皮質中放射能濃度 (0.07 µg当量/g) は5-HT取り込み阻害の IC50値 (0.004 µg/mL) の18倍高かっ

たことから，投与後 24 時間の大脳皮質中には 5-HT 取り込み阻害作用を有するデュロキセチン

の代謝物は存在しないことが示唆された．

2.6.4.9.3 代謝について

[14C]-デュロキセチン塩酸塩はマウス，ラット，イヌ及びサルにおいて，多くの代謝物が認め

られた．イヌの尿及び胆汁において，それぞれ 12 及び 5 種類の代謝物が同定され，サルの尿に

おいては，21 種類の代謝物が同定された．試験を実施したすべての動物種において，デュロキ

セチンのナフチル環が酸化された後，更なる酸化，抱合またはジヒドロジオール体の生成が主

要な代謝経路であった．また，チエニル誘導体及びナフトールを生成するエーテル結合の開裂

反応もみられた．イヌにおける尿中主代謝物は，ジヒドロジオール体及びシステイニルヒドロ

キシ誘導体で，血漿中主代謝物は脱アミノメチルカルボン酸体であった．ジヒドロジオール体

は 3 種の動物でみられたが，システイニルヒドロキシ誘導体はイヌでのみ認められた．マウス

血漿及び尿中主代謝物並びにラット尿及び胆汁中主代謝物は，4-ヒドロキシ体と 6-ヒドロキシ

体のグルクロン酸抱合体及び脱アミノメチルカルボン酸体であった．5-ヒドロキシ体関連代謝

物は，イヌにおいて比較的多い傾向にあった．

高用量のデュロキセチン塩酸塩をラットに混餌経口投与及びイヌ反復経口投与した時，

CYP1A 及び CYP2B の誘導がみられたが，ヒト肝細胞を用いた in vitro 誘導試験では 100 µmol/L

の濃度でも CYP 酵素の誘導は認められなかった．したがって，ヒトの in vivo において酵素誘導

が起こる可能性は低いと考えられる．

2.6.4.9.4 排泄について

[14C]-デュロキセチンマレイン酸塩をラット及びイヌに経口あるいは静脈内投与した時，放射

能は主に糞中に排泄された．また，胆管カニュレーションを施したラット及びイヌに [14C]-デュ

ロキセチン塩酸塩を経口投与した場合，放射能の大部分は胆汁中に排泄された．以上のことか

ら，デュロキセチンの主排泄経路は胆汁経由の糞中排泄であることが明らかとなった．また，

胆管カニュレーションを施したラットに [14C]-デュロキセチン塩酸塩を単回経口投与して採取

した胆汁を，胆管カニュレーションを施した別のラットの十二指腸内に投与した際，胆汁中に

放射能が排泄されたことから，デュロキセチンは腸肝循環することが示された．上述したよう

に，ラット胆汁主代謝物として 4-ヒドロキシ体と 6-ヒドロキシ体のグルクロン酸抱合体が存在

することから，これらグルクロン酸抱合体が消化管内で脱抱合された後，再吸収 (腸肝循環) さ

2.6.4-61


れたものと考えられる．

授乳ラットに [14C]-デュロキセチンを経口投与した場合，放射能の乳汁への移行が認められ

たが，乳汁/血漿中放射能濃度比は 0.5～0.8 と血漿中放射能濃度を下回り，時間経過と共に乳汁

中放射能濃度は減少することから，残留性はないと考えられる．

2.6.4.9.5 薬物動態学的薬物相互作用について

デュロキセチンの CYP 酵素に対する阻害作用についてヒト肝ミクロソームを用いて評価し

た結果，デュロキセチンの CYP3A，2D6，2C9，1A2 及び 2C19 に対する Ki 値は，それぞれ 133，

2.4，306，17.7 及び 7.1 µmol/L であった．したがって，デュロキセチンは，臨床的に CYP2D6

以外の CYP を有意に阻害する可能性は低いが，CYP2D6 を阻害する可能性が示された．

臨床における薬物相互作用試験の結果では，CYP2D6 の基質であるデシプラミンとの薬物相

互作用試験で，デシプラミンの AUC が単独投与時に比べて約 3 倍大きかったことから，臨床的

に CYP2D6 を阻害することが確認された [2.7.2.2.4.1 項参照]．一方，有意に阻害する可能性が

低い CYP1A2 の基質であるテオフィリンとの薬物相互作用試験では，デュロキセチンはテオ

フィリンの血漿中濃度に影響を与えなかったことから，臨床的には CYP1A2 を阻害しないこと

が確認できた [2.7.2.2.4.3 項参照]．

デュロキセチンの代謝に関与する CYP 酵素は，ヒト肝ミクロソームの in vitro 試験の結果か

ら，主に CYP2D6 及び 1A2 であることが示された．

臨床における薬物相互作用試験の結果では，CYP1A2 の阻害剤であるフルボキサミンとの薬

物相互作用試験で，デュロキセチンの AUC が約 5 倍に増加した [2.7.2.2.4.4 項参照]．また，

CYP2D6 の PM 被験者においても，フルボキサミン併用投与により，デュロキセチンの AUC が

約 6 倍に増加し，上記の試験における CYP2D6 の EM 被験者と同様の増加を示した [2.7.2.2.4.5

項参照]．更に，CYP1A2 が誘導されていると考えられる喫煙者では，デュロキセチンの血漿中

濃度が低くなる傾向があった [2.7.2.2.5.3 項参照]．一方，CYP2D6 の阻害剤であるパロキセチン

との薬物相互作用試験では，デュロキセチンの AUC の増加は約 1.6 倍に過ぎなかった

[2.7.2.2.4.6 項参照]．したがって，臨床的には CYP2D6 の寄与より CYP1A2 の寄与が大きいと考

えられる．

以上のように，臨床試験で CYP1A2 及び 2D6 の阻害剤がデュロキセチンの AUC を増加させ，

デュロキセチンが CYP2D6 の基質の AUC を増加させたことから，CYP1A2 及び 2D6 の阻害剤

や治療域が狭い CYP2D6 の基質と併用する場合は，慎重に投与する必要があると考えられる．

2.6.4.9.6 体内動態のまとめ

デュロキセチン塩酸塩をラット及びイヌに投与した時の体内動態を図 2.6.4.9-1 に示す．

デュロキセチン塩酸塩は検討したすべての動物種において吸収は比較的速やかであり，ラッ

ト及びイヌにおける消化管からの吸収は投与量の 72.8%以上と良好であった．吸収後，放射能

は各組織に速やかに分布した．特に，主要な代謝及び排泄器官である肝臓及び腎臓は高濃度で

あった．血液からの放射能の消失遅延もみられた．妊娠ラットにおいて，放射能の胎児への移

行が認められたが，胎児へ移行した放射能は投与量の 0.02%以下と低かった．デュロキセチン

2.6.4-62


塩酸塩のラット及びイヌにおける BA は 10%以下と低く，代謝物の種類も多かった．マウス，

ラット及びサルにおける主な代謝経路は，ナフチル環の酸化及び抱合反応であった．イヌにお

ける主代謝物は，ジヒドロジオール体及びシステイニルヒドロキシ誘導体であった．ラット及

びイヌにおけるデュロキセチンの主排泄経路は，胆汁排泄を介した糞中排泄であった．授乳ラッ

トにおいて，放射能の乳汁移行が認められたが，乳汁/血漿中放射能濃度比は 0.5～0.8 で血漿中

放射能濃度を下回った．ヒト肝細胞を用いた in vitro 誘導試験では CYP 酵素の誘導は高濃度で

も認められなかったことから，ヒトの in vivo において酵素誘導が起こる可能性は低いと考えら

れる．CYP1A2 及び 2D6 の阻害剤や治療域が狭い CYP2D6 の基質と併用する場合は，慎重に投

与する必要があると考えられる．

経口投与 (100%)

吸収率バイオアベイラビリティ

ラット：81.5～87.4% ラット：3.4%

イヌ：72.8% イヌ：10.5%

胆汁

ラット：53～56%

イヌ：53.8%

再吸収

ラット：65.8%

糞代謝尿

ラット：74.3% ラット：19.5%

イヌ：60.1% イヌ：24.5%

図 2.6.4.9-1 デュロキセチン塩酸塩のラット及びイヌにおける体内動態

（消

化管）

（組

織）

（循

環

血）

（肝

臓）

2.6.4-63


2.6.4.10 図表

図表は，本文中の適切な場所に記載した．

2.6.4-64


2.6.4.11 参考文献

参考文献なし

2.6.4-65

サインバルタカプセル 20mg, 同 30mg

CTD 第 2 部資料概要

2.6.5 薬物動態試験概要表

塩野義製薬株式会社

2.6.5 目次

2.6.5 薬物動態試験概要表 2.6.5-.................................................. 11

2.6.5.1 薬物動態試験：　一覧表 2.6.5-............................................ 11

2.6.5.2 分析方法及びバリデーション試験 2.6.5-................................... 16

2.6.5.2.1 [14C]-デュロキセチンマレイン酸塩及び [14C]-デュロキセチン塩酸塩のロット番号，比放射能及び放射化学的純度 2.6.5-................ 16

2.6.5.2.2 HPLC法における分析能一覧 2.6.5-..................................... 17

2.6.5.3 薬物動態試験：　吸収：単回投与 2.6.5-................................... 18

2.6.5.3.1 雄性ラット及び雌性イヌにおける単回静脈内投与時の血漿中放射能濃度及び未変化体濃度 2.6.5-...................................... 18

2.6.5.3.2 雄性ラットにおける単回経口投与時の血漿中放射能濃度及び未変化体濃度 (塩酸塩とマレイン酸塩の比較) 2.6.5-........................ 19

2.6.5.3.3 雌性イヌにおける単回経口投与時の血漿中放射能濃度及び未変化体濃度 (塩酸塩とマレイン酸塩の比較) 2.6.5-.......................... 20

2.6.5.3.4 雄性ラット，雌性イヌ及び雄性マウスにおける単回経口投与時の血漿中放射能濃度及び未変化体濃度 2.6.5-............................. 21

2.6.5.3.5 雌雄ラットにおける単回経口投与時の血漿中放射能濃度及び未変化体濃度 (食餌の影響及び性差) 2.6.5-............................... 22

2.6.5.3.6 雄性ラットにおける単回投与時の全血中放射能濃度 (用量相関性) 2.6.5-........................................................... 23

2.6.5.3.7 雄性ラットにおける単回投与時の血漿中未変化体濃度 (用量相関性及び剤型の影響) 2.6.5-............................................ 24

2.6.5.3.8 雄性ラットにおける吸収部位 2.6.5-................................... 25

2.6.5.4 薬物動態試験：　吸収：反復投与 2.6.5-................................... 26

2.6.5.4.1 雄性ラットにおける反復経口投与後の全血及び血漿中放射能濃度 2.6.5-............................................................. 26

2.6.5.5 薬物動態試験：　分布 2.6.5-.............................................. 27

2.6.5.5.1 雄性ラットにおける単回経口投与後の組織中放射能濃度 2.6.5-........... 27

2.6.5.5.2 雄性ラットにおける単回経口投与後の全身オートラジオグラフィー 2.6.5-.......................................................... 29

2.6.5.5.3 雄性ラットにおける反復経口投与時の定量的全身オートラジオグラフィー 2.6.5-.................................................... 30

2.6.5.6 薬物動態試験：　妊娠又は授乳動物における試験 2.6.5-...................... 39

2.6.5.6.1 妊娠ラット (妊娠第12日目) における単回経口投与時の胎盤通過性 2.6.5-.......................................................... 39

2.6.5.6.2 妊娠ラット (妊娠第18日目) における単回経口投与時の胎盤通過性 2.6.5-.......................................................... 40

2.6.5.6.3 授乳ラットにおける単回経口投与時の乳汁中排泄 2.6.5-................. 43

2.6.5.7 薬物動態試験：　たん白結合 2.6.5-....................................... 44

2.6.5.7.1 マウス，ラット，イヌ及びヒト血漿におけるin vitroたん白結合 2.6.5-............................................................. 44


2.6.5-2

2.6.5.7.2 ヒト精製たん白における結合率・ヒト血清アルブミンにおける結合サイト 2.6.5-.................................................... 45

2.6.5.8 薬物動態試験：　その他の分布試験 2.6.5-................................. 47

2.6.5.8.1 雄性ラットにおける単回経口投与後の血漿及び大脳皮質中未変化体及び放射能濃度と大脳皮質への5-HT取り込み阻害 2.6.5-.............. 47

2.6.5.9 薬物動態試験：　代謝：In Vivo 2.6.5-.................................... 48

2.6.5.9.1 雄性マウスにおける単回経口投与後の血漿，尿及び糞中代謝物 2.6.5-...... 48

2.6.5.9.2 雄性ラットにおける単回経口投与後の排泄並びに血漿，尿，胆汁及び糞中代謝物 2.6.5-............................................... 50

2.6.5.9.3 雌性ラットにおける単回経口投与後の血漿，尿及び糞中代謝物 2.6.5-...... 52

2.6.5.9.4 雌性イヌにおける単回経口投与後の血漿，尿及び糞中代謝物 2.6.5-........ 54

2.6.5.9.5 雌性サルにおける単回経口投与後の血漿，尿及び糞中代謝物 2.6.5-........ 56

2.6.5.9.6 雌性ラットにおける単回経口投与後の胆汁排泄並びに尿，胆汁及び糞中代謝物 2.6.5-................................................. 58

2.6.5.9.7 雄性イヌにおける単回経口投与後の胆汁排泄並びに血漿，尿，胆汁及び糞中代謝物 2.6.5-........................................... 60

2.6.5.9.8 雌雄ラットにおける97日間混餌経口投与後の血漿中代謝物 2.6.5-.......... 62

2.6.5.10 薬物動態試験：　代謝：In Vitro 2.6.5-.................................. 64

2.6.5.10.1 In vitro代謝 2.6.5-................................................. 64

2.6.5.11 薬物動態試験：　推定代謝経路 2.6.5-.................................... 65

2.6.5.12 薬物動態試験：　薬物代謝酵素の誘導／阻害 2.6.5-......................... 66

2.6.5.12.1 雌雄ラットにおける薬物代謝酵素誘導 2.6.5-........................... 66

2.6.5.12.2 雌雄イヌにおける薬物代謝酵素誘導 2.6.5-............................. 67

2.6.5.12.3 ヒトにおけるin vitro薬物代謝酵素誘導 2.6.5-......................... 68

2.6.5.13 薬物動態試験：　排泄 2.6.5-............................................. 69

2.6.5.13.1 雄性ラットにおける単回経口投与後の尿・糞中放射能排泄 (塩酸塩とマレイン酸塩の比較) 2.6.5-.................................... 69

2.6.5.13.2 雌性ラットにおける単回経口投与時の尿・糞中放射能排泄 2.6.5-......... 70

2.6.5.13.3 雄性ラットにおける単回静脈内投与後の尿・糞中放射能排泄 2.6.5-....... 71

2.6.5.13.4 雌性イヌにおける単回経口投与後の尿・糞中放射能排泄 (塩酸塩とマレイン酸塩の比較) 2.6.5-...................................... 72

2.6.5.13.5 雌性イヌにおける単回静脈内投与後の尿・糞中放射能排泄 2.6.5-......... 73

2.6.5.13.6 雄性ラットにおける反復経口投与時の尿・糞中放射能排泄 2.6.5-......... 74

2.6.5.14 薬物動態試験：　排泄：胆汁中 2.6.5-.................................... 76

2.6.5.14.1 雌雄ラットにおける単回経口投与後の尿・糞・胆汁中放射能排泄 2.6.5-........................................................... 76

2.6.5.14.2 雄性イヌにおける単回経口投与後の尿・糞・胆汁中放射能排泄 2.6.5-..... 77

2.6.5.14.3 雄性ラットにおける単回経口投与後の放射能の腸肝循環 2.6.5-.......... 78

2.6.5.15 薬物動態試験：　薬物相互作用 2.6.5-.................................... 79


2.6.5-3

2.6.5.15.1 N-脱メチル体，5-及び6-ヒドロキシ体並びに1-ナフトールへの代謝に関与するヒト代謝酵素の同定 2.6.5-.............................. 79

2.6.5.15.2 4-水酸化，5-水酸化及び6-水酸化代謝に関与するヒト代謝酵素の同定 2.6.5-....................................................... 80

2.6.5.15.3 ヒトCYP3A及びCYP2D6に対するin vitro薬物相互作用 2.6.5-............. 82

2.6.5.15.4 ヒトCYP2C9及びCYP1A2に対するin vitro薬物相互作用 2.6.5-............ 83

2.6.5.15.5 ヒトCYP2C19に対するin vitro薬物相互作用 2.6.5-...................... 84

2.6.5.16 薬物動態試験：　その他 2.6.5-........................................... 85


2.6.5-4


2.6.5 略号一覧表

略号略号内容

AUC 濃度－時間曲線下面積

CLint 固有クリアランス

Cmax 最高濃度

CYP チトクローム P450

EM 活性正常者

HPLC 高速液体クロマトグラフィー

5-HT セロトニン

i.v. 静脈内投与

Ki 阻害定数

Km ミカエリス定数

LC/MS/MS 液体クロマトグラフィータンデム質量分析計

NADPH 還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸

PEG ポリエチレングリコール

PM 活性欠損者

p.o. 経口投与

Radio-HPLC 放射能検出高速液体クロマトグラフィー

t1/2 消失半減期

t1/2,α α相の消失半減期

t1/2,β β相の消失半減期

t1/2,γ γ相の消失半減期

Tmax 最高濃度到達時間

Vmax 最大反応速度

2.6.5-5


デュロキセチン塩酸塩及び代謝物の構造式一覧表



SN

CH3

HClH

H

O

．

原薬

デュロキセチン分解物

(292117，M35) S

HN

H3C

OH

代謝物

カテコールデュロキセチン

グルクロナイド (M5，M9)

SN

CH3

H

OH

OO

Hgluc.

代謝物


(M34)

SN

CH3

OHSCH2CH

CONHCH2COOH

NH2

H

OH

代謝物


SN

CH3

OHSCH2CH

COOH

NH2

H

OH

代謝物

ジヒドロジオールグルクロ

ナイド (M1)

SN

CH3

H

H

O

OO

Hgluc.

代謝物

2.6.5-6



ジヒドロジオール体 (M2)

SN

CH3

H

OH

OHOH

代謝物


ド (M6)

SN

CH3

H

OH

O-gluc.

代謝物


ド (M4)

SN

CH3

H

OH

O-gluc.

代謝物


ド (M8)

SN

CH3

H

OH

O-gluc.

代謝物

4-ヒドロキシ体 (M14)

SN

CH3

H

H

O

OH

代謝物


SN

CH3

H

OH

OH

代謝物

2.6.5-7




SN

CH3

H

OH

OH

代謝物

ヒドロキシデュロキセチン


H OS

NCH3

H

OH

gluc.

代謝物

N-ヒドロキシグルクロナイ

ド (M30)

代謝物



OCH3

H OS

NCH3

H

O-gluc.

代謝物


(M16)

OCH3OH

H OS

NCH3

H

代謝物



O-gluc.

H OS

NCH3

H

OCH3

代謝物

H OS

NCH3

O-gluc.

2.6.5-8




(M15)

OHOCH3

H OS

NCH3

H

代謝物


(M24)

S COOHH O

代謝物

脱アミノメチルヒドロキシ


代謝物

N-脱メチル体 (M23)

SNH2

OH

代謝物

チエニルアミン尿素結合体

(M32) S

NH

CH3

HN NH2

代謝物

チエニルアルコール (M26) OHS

N CH3

H

代謝物

チエニルケトン (M27) S

N CH3

O

H

代謝物

チオフェン 2-カルボン酸グリ

シン抱合体 (M17) S

NH

COOH

O

代謝物

デヒドロチエニルアミン

(M33)

SNH

CH3

代謝物

H OS CH2O-gluc.

2.6.5-9



デュロキセチンカルバミン酸


代謝物

H OS

NH

COO-gluc.

2.6.5-10

2.6.5

薬物動態試験概要表


2.6.5.1 薬物動態試験：一覧表

被験物質：デュロキセチン塩酸塩デュロキセチンマレイン酸塩

試験の種類試験系投与方法実施施設試験番号試験報告書

添付場所分析法

[1-14C]-デュロキセチン塩酸塩及び [1-14C]-デュロキセチンマレイン酸塩

- ADME 01 4.2.2.1-01

[1-14C]-デュロキセチン塩酸塩 - 塩野義製薬 LY248686-B-019-N 4.2.2.1-02 [3-14C]-デュロキセチン塩酸塩 - ADME 89 4.2.2.1-03 高速液体クロマトグラフィー (HPLC) 蛍光法

- ADME 02 4.2.2.1-04

分析方法及びバリデーション

HPLC 蛍光法 - 塩野義製薬 LY248686-B-031-N 4.2.2.1-05 吸収

ラット (雄) 単回 (i.v.)，5 mg/kg ADME 07 4.2.2.2-01 デュロキセチンマレイン酸塩単回静脈内投与 (i.v.)

血漿中放射能及び未変化体濃度イヌ (雌) 単回 (i.v.)，5 mg/kg ADME 16 4.2.2.2-02

ラット (雄) 単回 (p.o.)，5 mg/kg ADME 09 4.2.2.2-03 イヌ (雌) 単回 (p.o.)，5 mg/kg ADME 18 4.2.2.2-04 ラット (雄) 単回 (p.o.)，5 mg/kg ADME 39 4.2.2.2-06

デュロキセチン塩酸塩単回経口投与 (p.o.)

血漿中放射能及び未変化体濃度ラット (雌) 単回 (p.o.)，5 mg/kg ADME 38 4.2.2.2-07 マウス (雄) 単回 (p.o.)，5 mg/kg ADME 03 4.2.2.2-05 ラット (雄) 単回 (p.o.)，5 mg/kg ADME 09 4.2.2.2-03

デュロキセチンマレイン酸塩単回経口投与

血漿中放射能及び未変化体濃度イヌ (雌) 単回 (p.o.)，5 mg/kg ADME 14 4.2.2.2-13 デュロキセチン塩酸塩

用量相関性血液中放射能濃度

ラット (雄) 単回 (p.o.)，5, 10, 20 mg/kg ADME 32 4.2.2.2-08

(続く)

2.6.5-11

2.6.5


2.6.5.1 薬物動態試験：一覧表 (続き)

被験物質：デュロキセチン塩酸塩


添付場所

吸収 (続き) デュロキセチン塩酸塩

用量相関性・剤型の比較血漿中未変化体濃度

ラット (雄) 単回 (p.o.)，5, 10, 20 mg/kg 塩野義製薬 LY248686-B-036-N 4.2.2.2-09

デュロキセチン塩酸塩反復経口投与

血漿中放射能濃度ラット (雄) 反復 (p.o.)，5 mg/kg/日，

15 日間 015R06 4.2.2.2-10

デュロキセチン塩酸塩吸収部位ラット (雄) 単回消化管ループ内投与，

5 mg/kg ADME 34 4.2.2.2-11

ラット (雄) 単回 (p.o.)，10 mg/kg 007R06 4.2.2.4-02 ラット (雌) 単回 (p.o.)，10 mg/kg ADME 76 4.2.2.4-06

デュロキセチン塩酸塩吸収率

イヌ (雄) 単回 (p.o.)，5 mg/kg ADME 74 4.2.2.4-07 分布デュロキセチン塩酸塩

単回経口投与組織分布組織中放射能濃度

ラット (雄) 単回 (p.o.)，4.5 mg/kg 塩野義製薬 LY248686-B-020-N 4.2.2.3-01

デュロキセチン塩酸塩単回経口投与組織分布

全身オートラジオグラフィーラット (雄) 単回 (p.o.)，4.5 mg/kg 塩野義製薬 LY248686-B-021-N 4.2.2.3-02

デュロキセチン塩酸塩反復経口投与組織分布

定量的全身オートラジオグラフィーラット (雄) 反復 (p.o.)，5 mg/kg/日，

15 日間 7608-227 4.2.2.3-03

妊娠ラット (妊娠第 12 日目) 単回 (p.o.)，45 mg/kg Tox 29 4.2.2.3-04 デュロキセチン塩酸塩胎盤通過性妊娠ラット (妊娠第 18 日目) 単回 (p.o.)，45 mg/kg ADME 54 4.2.2.3-05

デュロキセチン塩酸塩血漿たん白結合率

ラット (雌性)，イヌ (雌性)，マ

ウス (雄性)，ヒト (男性，女性) In vitro，150.2 ng/mL ADME 62 5.3.2.1-02

デュロキセチン塩酸塩ヒト血漿たん白結合率

ヒト (日本人，米国人：男性，女性) In vitro，153 ng/mL ADME 58 5.3.2.1-03

(続く)

2.6.5-12

2.6.5





添付場所

分布 (続き) デュロキセチン塩酸塩

ヒト精製たん白結合率・ヒト血清アル

ブミンにおける結合サイト

α1-酸性糖たん白 γ-グロブリンヒト血清アルブミン

In vitro， 9 ng/mL～8 µg/mL 塩野義製薬 LY248686-B-011-N 5.3.2.1-01

デュロキセチンマレイン酸塩大脳皮質中未変化体濃度とセロトニン (5-HT) 取り込み阻害の関係

ラット (雄) 単回 (p.o.)，20 mg/kg ADME 20 4.2.2.3-06

代謝マウス (雄) 単回 (p.o.)，10 mg/kg ADME 71 4.2.2.4-01 ラット (雄) 単回 (p.o.)，10 mg/kg 007R06 4.2.2.4-02 ラット (雌) 単回 (p.o.)，10 mg/kg ADME 60 4.2.2.4-03

ラット (雌雄) 13 週間反復 (混餌)，雄：0.01%, 0.02%, 0.08%，

雌：0.01%, 0.02%, 0.05% ADME 78 4.2.2.4-08

イヌ (雌) 単回 (p.o.)，5 mg/kg ADME 61 4.2.2.4-04

デュロキセチン塩酸塩血漿中代謝物

血漿中代謝物の検索

サル (雌) 単回 (p.o.)，5 mg/kg ADME 75 4.2.2.4-05 マウス (雄) 単回 (p.o.)，10 mg/kg ADME 71 4.2.2.4-01 ラット (雄) 単回 (p.o.)，10 mg/kg 007R06 4.2.2.4-02 ラット (雌) 単回 (p.o.)，10 mg/kg ADME 60 4.2.2.4-03 イヌ (雌) 単回 (p.o.)，5 mg/kg ADME 61 4.2.2.4-04

デュロキセチン塩酸塩尿中代謝物

尿中代謝物の検索サル (雌) 単回 (p.o.)，5 mg/kg ADME 75 4.2.2.4-05 ラット (雄) 単回 (p.o.)，10 mg/kg 007R06 4.2.2.4-02 ラット (雌) 単回 (p.o.)，10 mg/kg ADME 76 4.2.2.4-06

デュロキセチン塩酸塩胆汁中代謝物

胆汁中代謝物の検索イヌ (雄) 単回 (p.o.)，5 mg/kg ADME 74 4.2.2.4-07

(続く)

2.6.5-13

2.6.5





添付場所

代謝 (続き) マウス (雄) 単回 (p.o.)，10 mg/kg ADME 71 4.2.2.4-01 ラット (雄) 単回 (p.o.)，10 mg/kg 007R06 4.2.2.4-02 ラット (雌) 単回 (p.o.)，10 mg/kg ADME 60 4.2.2.4-03 イヌ (雌) 単回 (p.o.)，5 mg/kg ADME 61 4.2.2.4-04

デュロキセチン塩酸塩糞中代謝物

糞中代謝物の検索サル (雌) 単回 (p.o.)，5 mg/kg ADME 75 4.2.2.4-05

デュロキセチン塩酸塩 In vitro 代謝ヒト肝ミクロソーム In vitro，0.1～200 µmol/L ADME 72 5.3.2.2-01

ラット (雌雄) 反復 (混餌)， 0.05, 0.02, 0.08%，6 ヵ月 Tox 31 4.2.3.2-02 デュロキセチン塩酸塩

酵素誘導 [チトクローム P450 (CYP) 酵素]

In vivo 試験イヌ (雌雄) 反復 (p.o.)， 3, 10, 30 mg/kg/日，12 ヵ月

Tox 33 4.2.3.2-05

デュロキセチン塩酸塩酵素誘導 (CYP 酵素)

In vitro 試験ヒト初代培養肝細胞 In vitro，0.01, 0.1, 1.0, 10

及び 100 µmol/L ADME 77 5.3.2.2-06

排泄ラット (雄) 単回 (p.o.)，5 mg/kg ADME 10 4.2.2.5-01 ラット (雌) 単回 (p.o.)，5 mg/kg ADME 37 4.2.2.5-02 ラット (雄) 単回 (i..v)，5 mg/kg ADME 08 4.2.2.5-03 イヌ (雌) 単回 (p.o.)，5 mg/kg ADME 19 4.2.2.5-04

デュロキセチン塩酸塩単回経口投与

尿糞中放射能排泄率イヌ (雌) 単回 (i..v)，5 mg/kg ADME 17 4.2.2.5-05

ラット (雄) 単回 (p.o.)，5 mg/kg ADME 10 4.2.2.5-01 デュロキセチンマレイン酸塩単回経口投与

尿糞中放射能排泄率イヌ (雌) 単回 (p.o.)，5 mg/kg ADME 15 4.2.2.5-10

デュロキセチン塩酸塩反復経口投与

尿糞中放射能排泄率ラット (雄) 反復 (p.o.)，5 mg/kg/日，

14 日間 008R06 4.2.2.5-06

(続く)

2.6.5-14

2.6.5





添付場所

排泄 (続き) ラット (雄) 単回 (p.o.)，10 mg/kg 007R06 4.2.2.4-02 ラット (雌) 単回 (p.o.)，10 mg/kg ADME 76 4.2.2.4-06 デュロキセチン塩酸塩

胆汁中放射能排泄率イヌ (雄) 単回 (p.o.)，5 mg/kg ADME 74 4.2.2.4-07

デュロキセチン塩酸塩腸肝循環ラット (雄) 単回 (p.o.)，5 mg/kg ADME 33 4.2.2.5-07

デュロキセチン塩酸塩乳汁移行ラット (雌) 単回 (p.o.)，5 mg/kg ADME 53 4.2.2.5-08

薬物動態学的薬物相互作用ヒト肝ミクロソーム In vitro，25 µmoL/L 塩野義製薬 LY248686-B-028-N 5.3.2.2-02 デュロキセチン塩酸塩

ヒト代謝酵素の同定ヒト肝ミクロソーム In vitro，0.1～200 µmoL/L ADME 72 5.3.2.2-01 ヒト肝ミクロソーム In vitro，0.5～250 µmoL/L ADME 45 5.3.2.2-03 ヒト肝ミクロソーム In vitro，10～400 µmoL/L ADME 64 5.3.2.2-04

デュロキセチン塩酸塩ヒトCYPに対する in vitro薬物相互作用

ヒト肝ミクロソーム In vitro，10～75 µmoL/L ADME 105 5.3.2.2-05

2.6.5-15


2.6.5.2 分析方法及びバリデーション試験

2.6.5.2.1 [14C]-デュロキセチンマレイン酸塩及び [14C]-デュロキセチン塩酸塩のロット番号，比放射能及び放射化学的純度


標識化合物ロット番号比放射能放射化学的純度試験番号試験報告書添付場所 [1-14C]-デュロキセチンマレイン酸塩 V86-ZN5-139 23.4 µCi/mg 99.5% ADME 01 4.2.2.1-01

V86-6ME-038-1 27.7 µCi/mg 98.1%以上 ADME 01 4.2.2.1-01 V86-6ME-236-3 10.94 µCi/mg 99.1% ADME 01 4.2.2.1-01 [1-14C]-デュロキセチン塩酸塩

93-045-186-1 53.3 µCi/mg 99.8% LY248686-B-019-N 4.2.2.1-02 V86-FVU-151-1 5 µCi/mg 98.1%以上 ADME 89 4.2.2.1-03

[3-14C]-デュロキセチン塩酸塩 EPPS-06-030-67-15 5.04～10.2 µCi/mg 99.0% ADME 89 4.2.2.1-03

2.6.5-16


2.6.5.2.2 HPLC 法における分析能一覧

被検物質：デュロキセチン塩酸塩

実験内実験間化合物動物種 matrix 定量限界

(ng/mL or g) CV (%) CV (%) Bias (%) CV (%) Bias (%)

試験番号試験報告書添付場所

デュロキセチン - a) 血漿 5 0.4～1.5 b) - - - - ADME 02 4.2.2.1-04

デュロキセチンラット血漿 2 ‐ 0.9～12.4 -9.5～9.4 2.7～11.8 -2.2～1.9 LY248686-B-031-N 4.2.2.1-05

a) 記載なし． b) 実験内，実験間の記載なし． Bias (%)：真度 (%) = (測定平均値/添加濃度-1)×100． C.V. (%)：精度 (%) = 測定値の標準偏差/測定平均値×100．

2.6.5-17


2.6.5.3 薬物動態試験：吸収：単回投与

2.6.5.3.1 雄性ラット及び雌性イヌにおける単回静脈内投与時の血漿中放射能濃度及び未変化体濃度

被験物質：デュロキセチンマレイン酸塩

動物種 Fischer 344 系ラット雑種イヌ性別 (雄/雌)/動物数雄/3 雌/3 給餌絶食絶食，投与 4 時間後に給餌溶媒/投与形態 [30%エタノール/ポリエチレングリコール (PEG) 300 溶液]/溶液投与方法単回静脈内投与投与量 5 mg/kg 測定試料血漿定量物質放射能，未変化体放射性核種 14C 標識化合物 Lot No. [14C]-デュロキセチンマレイン酸塩：V86-ZN5-139 非標識化合物 Lot No. デュロキセチンマレイン酸塩：F58-KYO-152 比放射能 23.4 µCi/mg

定量法放射能：液体シンチレーションカウンタ未変化体：HPLC

PK パラメータ放射能未変化体放射能未変化体最高濃度到達時間 (Tmax，hr) 0.017 0.017 0.017 0.017 最高濃度 (Cmax，µg 当量/mL 又は µg/mL) a) 6.481 ± 0.303 b) 4.678 ± 0.230 b) 7.285 ± 1.092 b) 5.819 ± 0.607 b) 濃度－時間曲線下面積 (AUC0.017-24hr) (µg 当量·hr/mL 又は µg·hr/mL) a)

8.07 2.06 4.202 ± 0.410 b)

AUC0.017-288hr (µg 当量·hr/mL) a) 13.05 AUC0-24hr (µg 当量·hr/mL) a) 21.934 ± 2.152 b) AUC0-168hr (µg 当量·hr/mL) a) 53.082 ± 2.256 b) α相の消失半減期 (t1/2,α，hr) 7 (1～16 hr) 6.4 (2～8 hr) β相の消失半減期 (t1/2,β，hr) 23 (16～72 hr) 32 (8～72 hr) γ相の消失半減期 (t1/2,γ，hr) 92 (72～168 hr)

消失半減期 (t1/2，hr) 2.5 (1～16 hr) 3.3 (0.05～24 hr)

試験番号 ADME 07 ADME 16 試験報告書添付場所 4.2.2.2-01 4.2.2.2-02

a) デュロキセチン遊離塩基換算． b) 平均値 ± 標準誤差 (n=3)．

2.6.5-18


2.6.5.3.2 雄性ラットにおける単回経口投与時の血漿中放射能濃度及び未変化体濃度 (塩酸塩とマレイン酸塩の比較)

被験物質：デュロキセチン塩酸塩デュロキセチンマレイン酸塩試験報告書添付場所：4.2.2.2-03 試験番号：ADME 09

動物種 Fischer 344 系ラット性別 (雄/雌)/動物数雄/4 給餌非絶食溶媒/投与形態 20%エタノール水溶液/溶液投与方法単回経口投与投与量 5 mg/kg 測定試料血漿定量物質放射能，未変化体放射性核種 14C 標識化合物 Lot No. [14C]-デュロキセチン塩酸塩：V86-6ME-038-1 [14C]-デュロキセチンマレイン酸塩：V86-ZN5-139 非標識化合物 Lot No. デュロキセチン塩酸塩：508NK0 デュロキセチンマレイン酸塩：F58-KYO-152 比放射能 27.7 µCi/mg 23.4 µCi/mg


PK パラメータ放射能未変化体放射能未変化体 Tmax (hr) 4 2 4 2 Cmax (µg 当量/mL 又は µg/mL) a) 0.549 ± 0.024 b) 0.012 ± 0.004 b) 0.469 ± 0.024 b) 0.011 ± 0.001 b) AUC0-72 hr (µg 当量·hr/mL) a) 9.868 9.875 AUC0.5-8 hr (µg·hr/mL) a) 0.071 0.061 t1/2 (hr) 25 (12～72 hr) 7.6 (2～12 hr) 28 (12～72 hr) 5.6 (2～8 hr)


2.6.5-19


2.6.5.3.3 雌性イヌにおける単回経口投与時の血漿中放射能濃度及び未変化体濃度 (塩酸塩とマレイン酸塩の比較)


動物種雑種イヌ性別 (雄/雌)/動物数雌/3 給餌絶食，投与 4 時間後に給餌溶媒/投与形態 (30%エタノール/PEG 300 溶液)/溶液投与方法単回経口投与投与量 5 mg/kg 測定試料血漿定量物質放射能，未変化体放射性核種 14C 標識化合物 Lot No. [14C]-デュロキセチン塩酸塩：V86-6ME-0380-1 [14C]-デュロキセチンマレイン酸塩：V86-ZN5-139 非標識化合物 Lot No. デュロキセチン塩酸塩：508NK0 デュロキセチンマレイン酸塩：F58-KYO-152 比放射能 27.7 µCi/mg 23.4 µCi/mg


PK パラメータ放射能未変化体放射能未変化体 Tmax (hr) 2 1 3 1.5 Cmax (µg 当量/mL 又は µg/mL) a) 1.522 ± 0.285 0.067 ± 0.040 1.639 ± 0.183 0.020 ± 0.010 AUC0.25-24hr (µg 当量·hr/mL 又は µg·hr/mL) a) 17.02 ± 2.79 0.44 ± 0.10 18.14 ± 2.08 0.19 ± 0.04 AUC0.25-120hr (µg 当量·hr/mL) a) 39.87 ± 5.46 50.42 ± 5.69 AUC0.25-168hr (µg 当量·hr/mL) a) 59.40 ± 7.79 AUC0.25-336hr (µg 当量·hr/mL) a) 76.73 ± 10.84 t1/2,α (hr) 3.8 (3～8 hr) 2.3 (1～6 hr) 4 (3～8 hr) 4 (1.5～8 hr) t1/2,β (hr) 39 (8～72 hr) 52 (8～72 hr) t1/2,γ (hr) 93 (72～240 hr)

試験番号 ADME 18 ADME 14 試験報告書添付場所 4.2.2.2-04 4.2.2.2-13

平均値 ± 標準誤差 (n=3)． a) デュロキセチン遊離塩基換算．

2.6.5-20


2.6.5.3.4 雄性ラット，雌性イヌ及び雄性マウスにおける単回経口投与時の血漿中放射能濃度及び未変化体濃度


動物種 Fischer 344 系ラット雑種イヌ CD-1 系マウス性別 (雄/雌)/動物数雄/4 雌/3 雄/10 給餌非絶食絶食，投与 4 時間後に給餌非絶食溶媒/投与形態 20%エタノール水溶液/溶液 (30%エタノール/PEG 300 溶液)/溶液 20%エタノール水溶液/溶液投与方法単回経口投与投与量 5 mg/kg 測定試料血漿定量物質放射能，未変化体放射性核種 14C

標識化合物 Lot No. [14C]-デュロキセチン塩酸塩：V86-6ME-0380-1 [14C]-デュロキセチンマレイン酸塩： V86-ZN5-139

非標識化合物 Lot No. デュロキセチン塩酸塩：508NK0 デュロキセチンマレイン酸塩： F58-KYO-152

比放射能 27.7 µCi/mg 23.4 µCi/mg


PK パラメータ放射能未変化体放射能未変化体放射能未変化体 Tmax (hr) 4 2 2 1 1.5 1.5 Cmax (µg 当量/mL 又は µg/mL) a) 0.549 ± 0.024 b) 0.012 ± 0.004 b) 1.522 ± 0.285 b) 0.067 ± 0.040 b) 1.591 0.069 AUC0-72 hr (µg 当量·hr/mL 又は µg·hr/mL) a) 9.868 0.071 (0.5～8 hr) 17.02 ± 2.79 b) 0.44 ± 0.10 b)

(0.25～24 hr) 8.85 (0～24 hr) 0.25 (0～24 hr)

AUC0-120hr (µg 当量·hr/mL) a) 39.87 ± 5.46 b) 10.38 25 (12～72 hr) 7.6 (2～12 hr) 3.8 (3～8 hr) 2.3 (1～6 hr) 4.6 (2～24 hr) 2.1 (1.5～8 hr) t1/2 (hr)

39 (8～72 hr) 27 (24～96 hr)

試験番号 ADME 09 ADME 18 ADME 03 試験報告書添付場所 4.2.2.2-03 4.2.2.2-04 4.2.2.2-05

a) デュロキセチン遊離塩基換算． b) 平均値 ± 標準誤差 (ラット：n=4，イヌ：n=3)．

2.6.5-21


2.6.5.3.5 雌雄ラットにおける単回経口投与時の血漿中放射能濃度及び未変化体濃度 (食餌の影響及び性差)


動物種 Fischer 344 系ラット Fischer 344 系ラット Fischer 344 系ラット性別 (雄/雌)/動物数雄/4 雄/4 雌/4 給餌非絶食絶食 (投与 4 時間後に給餌) 非絶食溶媒/投与形態 20%エタノール水溶液/溶液投与方法単回経口投与投与量 5 mg/kg 測定試料血漿定量物質放射能，未変化体放射性核種 14C

標識化合物 Lot No. [14C]-デュロキセチン塩酸塩： V86-6ME-0380-1 [14C]-デュロキセチン塩酸塩：V86-6ME-236-3

非標識化合物 Lot No. デュロキセチン塩酸塩：508NK0 デュロキセチン塩酸塩：CTM00027 比放射能 27.7 µCi/mg 10.94 µCi/mg


PK パラメータ放射能未変化体放射能未変化体放射能未変化体 Tmax (hr) 4 2 4 1.5 1.5 2 Cmax (µg 当量/mL 又は µg/mL) a,b) 0.549 ± 0.024 0.012 ± 0.004 0.444 ± 0.017 0.033 ± 0.025 0.606 ± 0.096 0.010 ± 0.001 AUC0.5-24 hr (µg 当量·hr/mL 又は µg·hr/mL) a) 0.071 (0.5～8 hr) 5.95 (0.5～24 hr) 0.070 (0.5～8 hr) 6.20 (0.5～24 hr) 0.02 (0.5～4 hr)

AUC0-72hr (µg 当量·hr/mL) a) 9.868 9.31 (0.5～72 hr) 9.53 (0.5～72 hr) 25 (12～72 hr) 7.6 (2～12 hr) 7.5 (4～12 hr) 10.1 (6～24 hr) t1/2 (hr)

34.5 (24～144 hr) 48.9 (24～144 hr)

試験番号 ADME 09 ADME 39 ADME 38 試験報告書添付場所 4.2.2.2-03 4.2.2.2-06 4.2.2.2-07


2.6.5-22


2.6.5.3.6 雄性ラットにおける単回投与時の全血中放射能濃度 (用量相関性)

被験物質：デュロキセチン塩酸塩試験報告書添付場所：4.2.2.2-08 試験番号：ADME 32

動物種 Fischer 344 系ラット性別 (雄/雌)/動物数雄/5/群給餌非絶食溶媒/投与形態 20%エタノール水溶液/溶液投与方法単回経口投与投与量 5, 10, 20 mg/kg 測定試料全血定量物質放射能放射性核種 14C 標識化合物 Lot No. [14C]-デュロキセチン塩酸塩：V86-6ME-038-1 非標識化合物 Lot No. デュロキセチン塩酸塩：619NKO 比放射能 5.5 µCi/mg 定量法液体シンチレーションカウンタ PK パラメータ 5 mg/kg (n=3) b) 10 mg/kg (n=4) b) 20 mg/kg (n=4) b)

Tmax (hr) 1～4 1～4 2～8 Cmax (µg 当量/g) a) 0.375 ± 0.019 0.725 ± 0.026 1.657 ± 0.141 AUC0-48 hr (µg 当量·hr/g) a) 11.7 ± 0.3 21.8 ± 0.4 48.0 ± 0.6 t1/2 (hr) 30.0 ± 1.5 35.2 ± 3.0 39.9 ± 9.9

平均値 ± 標準誤差 (n=3 又は 4)． a) デュロキセチン遊離塩基換算． b) テクニカルな問題のため n 数が 3～4 になった．

2.6.5-23


2.6.5.3.7 雄性ラットにおける単回投与時の血漿中未変化体濃度 (用量相関性及び剤型の影響)

被験物質：デュロキセチン塩酸塩試験報告書添付場所：4.2.2.2-09 試験番号：LY248686-B-036-N

動物種 Fischer 344 系ラット性別 (雄/雌)/動物数雄/4/群給餌非絶食溶媒/投与形態 20%エタノール水溶液/溶液，10%アラビアゴム水溶液/懸濁液投与方法単回経口投与投与量 5, 10, 20 mg/kg 測定試料血漿定量物質未変化体非標識化合物 Lot No. デュロキセチン塩酸塩：034JD4 定量法 HPLC (蛍光検出法) 解析方法モデル非依存的解析投与形態 20%エタノール溶液 10%アラビアゴム懸濁液 PK パラメータ 5 mg/kg 10 mg/kg 20 mg/kg 5 mg/kg

Tmax (hr) 1.75 ± 0.50 1.38 ± 0.75 2.00 ± 0.00 2.00 ± 0.00 Cmax (ng/mL) 21.3 ± 6.2 60.8 ± 5.2 411.9 ± 227.3 23.1 ± 7.3 AUC0-∞ (ng·hr/mL) 98.0 ± 17.1 324.0 ± 45.6 2452.4 ± 1025.9 123.1 ± 14.8 t1/2,z (hr) 2.47 ± 0.40 3.76 ± 1.15 3.95 ± 2.58 3.27 ± 1.62

平均値 ± 標準偏差 (n=4)．

2.6.5-24


2.6.5.3.8 雄性ラットにおける吸収部位


動物種 Fischer 344 系ラット性別 (雄/雌)/動物数雄/4/群給餌絶食溶媒/投与形態蒸留水/溶液投与方法消化管ループ内注入投与量 5 mg/kg 測定試料 1.5 時間後の血漿定量物質放射能放射性核種 14C 標識化合物 Lot No. [14C]-デュロキセチン塩酸塩：V-86-6ME-236-3

非標識化合物 Lot No. デュロキセチン塩酸塩：619NKO 比放射能 1 µCi/mg 定量法液体シンチレーションカウンタ

血漿中放射能濃度 (µg 当量/mL) a) 時間 (hr)

胃十二指腸空腸回腸結腸 1.5 0.160 ± 0.069 1.880 ± 0.544 0.479 ± 0.041 0.591 ± 0.045 0.608 ± 0.097

平均値 ± 標準誤差 (n=4)． a) デュロキセチン遊離塩基換算．

2.6.5-25


2.6.5.4 薬物動態試験：吸収：反復投与

2.6.5.4.1 雄性ラットにおける反復経口投与後の全血及び血漿中放射能濃度

被験物質：デュロキセチン塩酸塩試験報告書添付場所：4.2.2.2-10 試験番号：015R06

動物種 Fischer 344 系ラット性別 (雄/雌)/動物数雄/6/群給餌非絶食溶媒/投与形態 10%アラビアゴム水溶液/懸濁液投与方法 1 日 1 回 15 日間反復経口投与投与量 5 mg/kg/日測定試料全血，血漿定量物質放射能放射性核種 14C 標識化合物 Lot No. [14C]-デュロキセチン塩酸塩：EPPS-06-030-67-15 非標識化合物 Lot No. デュロキセチン塩酸塩：A177070 比放射能 5.04 - 5.32 µCi/mg 定量法液体シンチレーションカウンタ

PK パラメータ全血血漿全血/血漿 Cmax (ng 当量/g) a) 3066 [11.5] 778 [14.3] 3.9

Tmax (hr) 5 [2～8] c) 4 [2～6] c) NC b) AUC0-24hr (ng 当量·hr/g) a) 62153 [8.0] 11702 [6.4] 5.3

t1/2 (hr) 333 [47.0] 67 [33.1] 5.0

6 例の平均値 [%CV] を表す． a) デュロキセチン遊離塩基換算． b) 計算せず． c) %CV の代わりに範囲を示す．

2.6.5-26

2.6.5


2.6.5.5 薬物動態試験：分布

2.6.5.5.1 雄性ラットにおける単回経口投与後の組織中放射能濃度


動物種 Fischer 344 系ラット性別 (雄/雌)/動物数雄/30 給餌非絶食溶媒/投与形態蒸留水/溶液投与方法経口投与投与量 4.5 mg/kg 測定試料組織，全血，血漿定量物質放射能放射性核種 14C 標識化合物 Lot No. [14C]-デュロキセチン塩酸塩：93-045-186-1 比放射能 53.3 µCi/mg 測定法液体シンチレーションカウンタ試料採取時間投与後 30 分，1，2，4，8，24，48，72，120 及び 168 時間 (n=3)

(続く)

2.6.5-27

2.6.5


2.6.5.5.1 雄性ラットにおける単回投与後の組織中放射能濃度 (続き)

[14C]-デュロキセチン塩酸塩を雄性ラットに単回経口投与した時の組織中放射能濃度

組織中濃度 (µg 当量/g or mL) a) 組織

30 分 1 時間 2 時間 4 時間 8 時間 24 時間 48 時間 72 時間 120 時間 168 時間血漿 0.21 ± 0.06 0.32 ± 0.02 0.28 ± 0.06 0.25 ± 0.01 0.25 ± 0.01 0.09 ± 0.01 0.06 ± 0.00 0.03 ± 0.00 0.02 ± 0.00 0.01 ± 0.00全血 0.18 ± 0.05 0.28 ± 0.01 0.28 ± 0.05 0.52 ± 0.15 0.29 ± 0.01 0.20 ± 0.00 0.19 ± 0.01 0.16 ± 0.00 0.15 ± 0.01 0.13 ± 0.00

ハーダー腺 0.17 ± 0.05 0.29 ± 0.03 0.39 ± 0.08 0.47 ± 0.04 0.39 ± 0.02 0.21 ± 0.00 0.11 ± 0.00 0.05 ± 0.01 0.04 ± 0.00 0.03 ± 0.01眼球 0.04 ± 0.01 0.07 ± 0.00 0.09 ± 0.02 0.07 ± 0.00 0.05 ± 0.00 0.02 ± 0.00 0.01 ± 0.01 N.D. 0.01± 0.00 0.01 ± 0.00大脳 0.06 ± 0.02 0.13 ± 0.01 0.14 ± 0.03 0.11 ± 0.01 0.05 ± 0.00 0.02 ± 0.00 0.01 ± 0.00 0.01 ± 0.00 0.01 ± 0.00 0.01 ± 0.00小脳 0.07 ± 0.02 0.12 ± 0.01 0.13 ± 0.03 0.09 ± 0.01 0.05 ± 0.00 0.02 ± 0.00 0.01 ± 0.00 N.D. 0.01 ± 0.00 0.01 ± 0.01

脳下垂体 N.D. 0.33 ± 0.02 0.44 ± 0.07 0.14 ± 0.07 0.16 ± 0.08 0.15 ± 0.15 0.09 ± 0.09 N.D. N.D. N.D. 頸部リンパ 0.17 ± 0.05 0.24 ± 0.03 0.27 ± 0.04 0.21 ± 0.02 0.15 ± 0.01 0.08 ± 0.01 0.07 ± 0.01 0.03 ± 0.01 0.05 ± 0.00 0.01 ± 0.01顎下腺 0.20 ± 0.06 0.29 ± 0.02 0.31 ± 0.05 0.26 ± 0.00 0.22 ± 0.01 0.06 ± 0.00 0.04 ± 0.00 0.03 ± 0.00 0.03 ± 0.00 0.02 ± 0.00甲状腺 0.28 ± 0.06 0.35 ± 0.06 0.36 ± 0.06 0.41 ± 0.04 0.31 ± 0.01 0.31 ± 0.01 0.24 ± 0.03 0.09 ± 0.04 0.09 ± 0.05 0.08 ± 0.04胸腺 0.12 ± 0.04 0.19 ± 0.01 0.21 ± 0.05 0.16 ± 0.01 0.11 ± 0.01 0.05 ± 0.00 0.05 ± 0.00 0.03 ± 0.00 0.02 ± 0.00 0.01 ± 0.01肺 0.63 ± 0.19 1.18 ± 0.12 1.22 ± 0.30 0.83 ± 0.06 0.35 ± 0.01 0.12 ± 0.00 0.08 ± 0.00 0.06 ± 0.01 0.05 ± 0.00 0.05 ± 0.00心臓 0.17 ± 0.05 0.27 ± 0.02 0.24 ± 0.05 0.20 ± 0.00 0.14 ± 0.00 0.07 ± 0.00 0.06 ± 0.00 0.04 ± 0.00 0.04 ± 0.00 0.03 ± 0.00脾臓 0.27 ± 0.08 0.42 ± 0.04 0.39 ± 0.06 0.28 ± 0.02 0.21 ± 0.01 0.15 ± 0.00 0.14 ± 0.01 0.13 ± 0.01 0.13 ± 0.00 0.11 ± 0.01肝臓 6.06 ± 2.43 7.44 ± 2.70 7.60 ± 2.64 5.06 ± 0.95 6.33 ± 0.53 3.09 ± 0.37 2.62 ± 0.42 2.05 ± 0.03 0.93 ± 0.20 0.72 ± 0.17膵臓 0.28 ± 0.10 0.40 ± 0.06 0.36 ± 0.04 0.32 ± 0.07 0.21 ± 0.00 0.06 ± 0.00 0.05 ± 0.00 0.03 ± 0.00 0.03 ± 0.00 0.02 ± 0.00

腎周囲脂肪 0.08 ± 0.02 0.23 ± 0.06 0.34 ± 0.16 0.15 ± 0.09 0.07 ± 0.00 0.05 ± 0.00 0.04 ± 0.00 0.04 ± 0.01 0.05 ± 0.01 0.03 ± 0.01副腎 0.35 ± 0.11 0.46 ± 0.02 0.40 ± 0.08 0.31 ± 0.02 0.23 ± 0.01 0.13 ± 0.01 0.11 ± 0.02 0.07 ± 0.00 0.06 ± 0.00 0.07 ± 0.01腎臓 0.98 ± 0.28 1.42 ± 0.13 1.52 ± 0.28 1.68 ± 0.02 1.68 ± 0.05 0.99 ± 0.03 0.84 ± 0.01 0.78 ± 0.01 0.67 ± 0.03 0.56 ± 0.04筋肉 0.07 ± 0.02 0.11 ± 0.01 0.11 ± 0.02 0.08 ± 0.00 0.06 ± 0.00 0.03 ± 0.00 0.02 ± 0.00 0.02 ± 0.00 0.02 ± 0.00 0.01 ± 0.00骨髄 0.16 ± 0.05 0.29 ± 0.01 0.31 ± 0.05 0.25 ± 0.04 0.20 ± 0.03 0.11 ± 0.06 0.08 ± 0.04 0.03 ± 0.03 0.02 ± 0.02 0.06 ± 0.04皮膚 0.09 ± 0.03 0.13 ± 0.01 0.13 ± 0.02 0.10 ± 0.01 0.10 ± 0.01 0.06 ± 0.00 0.06 ± 0.01 0.04 ± 0.00 0.03 ± 0.00 0.03 ± 0.00

褐色脂肪 0.13 ± 0.04 0.19 ± 0.01 0.20 ± 0.04 0.18 ± 0.01 0.18 ± 0.01 0.10 ± 0.01 0.09 ± 0.00 0.08 ± 0.01 0.08 ± 0.01 0.05 ± 0.00前立腺 0.18 ± 0.10 0.15 ± 0.07 0.52 ± 0.19 0.61 ± 0.28 0.10 ± 0.04 0.05 ± 0.02 0.04 ± 0.02 0.03 ± 0.00 N.D. 0.01 ± 0.01精嚢 0.34 ± 0.20 0.30 ± 0.08 1.20 ± 0.78 1.48 ± 1.10 0.93 ± 0.73 0.10 ± 0.02 0.07 ± 0.02 0.04 ± 0.00 0.01 ± 0.01 0.01 ± 0.01精巣 0.06 ± 0.02 0.13 ± 0.03 0.14 ± 0.04 0.14 ± 0.00 0.13 ± 0.00 0.05 ± 0.00 0.04 ± 0.00 0.02 ± 0.00 0.02 ± 0.00 0.02 ± 0.00

平均値 ± 標準誤差 (n=3)． N.D.：検出限界以下． a) デュロキセチン遊離塩基換算． (続く)

2.6.5-28

2.6.5


2.6.5.5.2 雄性ラットにおける単回経口投与後の全身オートラジオグラフィー


動物種 Fischer 344 系ラット性別 (雄/雌)/動物数雄/4 給餌非絶食溶媒/投与形態蒸留水/溶液投与方法経口投与投与量 4.5 mg/kg 測定試料全身切片放射性核種 14C 標識化合物 Lot No. [14C]-デュロキセチン塩酸塩：93-045-186-1 比放射能 53.3 µCi/mg 測定法全身オートラジオグラフィー試料採取時間投与後 2，4，24 及び 72 時間 (n=1) 結果投与後 2 時間：胃内容物及び腸管上部内容物に最も強い放射能が認められ，次いで肝臓が強い放射能を示した．腎臓 (髄質，皮質)，

肺，脾臓及び食道等は中程度の放射能を示し，包皮腺，唾液腺，ハーダー腺，血液及び脳は弱い放射能を示した．投与後 4 時間：腸管内容物の放射能が若干増強傾向を示したが，他の臓器，組織の放射能は投与後 2 時間と同程度であった．投与後 24 時間：腸管内容物及び糞が強い放射能を示し，肝臓及び腎臓 (髄質，皮質) は弱い放射能を示した．投与後 72 時間：投与後 24 時間と同様の放射能の分布を示したが，全体的に放射能は減弱し，腸管内容物と糞の放射能は消失した．

2.6.5-29

2.6.5


2.6.5.5.3 雄性ラットにおける反復経口投与時の定量的全身オートラジオグラフィー

被験物質：デュロキセチン試験報告書添付場所：4.2.2.3-03 試験番号：7608-227

動物種 Fischer 344 系ラット性別 (雄/雌)/動物数雄/22 給餌非絶食溶媒/投与形態 10%アラビアゴム水溶液/懸濁液投与方法 15 日間反復経口投与投与量 5 mg/kg/日測定試料全身切片定量物質放射能放射性核種 14C 標識化合物 Lot No. [14C]-デュロキセチン塩酸塩：EPPS-06-030-67-15 非標識化合物 Lot No. デュロキセチン塩酸塩：A177071 比放射能投与 1 日目に調製：10.1 µCi/mg，投与 8 日目に調製：10.2 µCi/mg 定量法定量的全身オートラジオグラフィー

試料採取時間 Day 1 投与後 24 時間 (n=1)，Day 5 投与後 24 時間 (n=1)，Day 10 投与後 24 時間 (n=1)，Day 15 投与後 1，2，4，6，8，12 及び 24 時

間 (n =1) 並びに投与後 48，72，168 及び 336 時間 (n =3)

(続く)

2.6.5-30

2.6.5


2.6.5.5.3 雄性ラットにおける反復経口投与時の定量的全身オートラジオグラフィー (続き)

[14C]-デュロキセチン塩酸塩を雄性ラットに 1 日 1 回 1，5 及び 10 日間反復経口投与した時の投与後 24 時間並びに 15 日間反復経口投与した時の

最終回投与後 1，2，4，6，8，12 及び 24 時間における組織中放射能濃度

濃度 (µg 当量/g) a) 屠殺時間

組織 Day 1

24 時間 Day 5

24 時間 Day 10 24 時間

Day 15 1 時間

Day 15 2 時間

Day 15 4 時間

Day 15 6 時間

Day 15 8 時間

Day 15 12 時間

Day 15 24 時間

副腎 ND 0.109 0.317 0.971 0.968 0.511 0.487 0.461 0.343 0.383 ^ 胆汁 ND ND ND 106 32.6 ND ND ND ND ND 全血 ND 0.378 0.846 1.25 1.25 1.32 1.11 1.12 1.09 0.765

骨 (大腿骨) ND ND ND BQL BQL ND ND ND ND ND 骨髄 (大腿骨) ND ND 0.370 0.569 0.513 0.460 0.576 0.480 0.402 0.426

小脳 ND ND ND 0.226 0.184 NC NC BQL ND ND 大脳 ND ND ND 0.215 0.135 0.233 NC BQL ND ND 脳髄質 ND ND ND 0.138 0.234 0.119 NC BQL ND ND 褐色脂肪 ND 0.263 0.325 0.491 0.454 0.439 0.343 0.431 0.541 0.334 盲腸内容物 5.86 9.92 6.73 11.0 6.13 33.2 57.5 53.8 51.8 8.70 ^ 盲腸壁 1.51 2.96 1.03 2.91 1.11 1.76 5.96 2.02 1.48 1.66 脳脊髄液 ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND 精巣上体 ND ND ND 0.142 NC NC 0.205 ND ND ND

眼 ND ND ND NC BQL BQL BQL ND ND ND 眼 (レンズ) ND ND ND BQL BQL BQL BQL ND ND ND ハーダー腺 ND ND ND ND 0.475 0.580 0.534 ^ 0.399 ^ 0.170 ^ ND 腎臓 (高 b)) 1.68 8.77 15.0 19.6 20.2 20.9 13.9 18.5 15.7 17.9 腎臓 (低 c)) 0.371 1.83 2.33 4.30 3.68 4.01 3.82 3.34 3.45 2.95 大腸内容物 10.2 12.6 14.6 21.4 18.7 20.3 24.2 64.1 134 28.8 ^

1 時点 1 例の値． ND：検出されず (組織形状がバックグラウンドや周囲組織と識別不能)． BQL：定量下限未満． Day 1 の定量下限：0.169 ± 0.00283 µg 当量/g (範囲：0.167～0.171 µg 当量/g)． Day 5 の定量下限：0.159 ± 0.0177 µg 当量/g (範囲：0.146～0.171 µg 当量/g)． Day 10 の定量下限：0.165 ± 0.0219 µg 当量/g (範囲：0.149～0.180 µg 当量/g)． Day 15 の定量下限：0.160 ± 0.0123 µg 当量/g (範囲：0.144～0.181 µg 当量/g)． ^：t1/2の算出に使用したポイント． a) デュロキセチン遊離塩基換算． b) 高放射能濃度部位． c) 低放射能濃度部位．

(続く)

2.6.5-31

2.6.5




最終回投与後 1，2，4，6，8，12 及び 24 時間における組織中放射能濃度 (続き)


組織 Day 1

24 時間 Day 5

24 時間 Day 10 24 時間

Day 15 1 時間

Day 15 2 時間

Day 15 4 時間

Day 15 6 時間

Day 15 8 時間

Day 15 12 時間

Day 15 24 時間

大腸壁 0.908 1.06 1.59 1.25 0.551 0.513 0.370 1.93 4.72 ^ 1.45 ^ 肝臓 (高 b)) 2.03 5.69 6.91 22.3 14.7 10.8 13.5 10.9 11.2 8.64 肝臓 (低 c)) 1.01 3.97 3.97 9.74 7.26 6.03 6.82 5.81 6.98 4.81 肺 (高 b)) ND 0.204 0.391 2.55 3.70 1.77 1.12 0.939 0.643 0.555 肺 (低 c)) ND ND ND 1.59 ND ND ND ND ND ND リンパ節 ND ND ND 0.627 0.324 0.538 0.359 NC 0.276 ND 筋肉 ND ND ND BQL 0.102 BQL BQL BQL BQL ND 心筋 ND BQL 0.176 0.529 0.522 0.397 0.384 0.292 0.319 0.351 膵臓 ND BLQ ND 0.401 0.368 0.278 0.315 ND ND ND 下垂体 ND ND ND ND 0.832 ND ND ND ND ND 血漿 ND NC BLQ 0.361 0.336 0.257 0.270 ^ 0.178 ^ 0.151 ^ NC

包皮腺 (高 b)) ND 1.33 1.85 1.47 1.61 2.29 0.488 1.98 0.948 0.372 包皮腺 (低 c)) ND 0.271 0.429 0.499 0.585 0.785 ND 0.502 0.443 ND

前立腺 ND ND NC 0.921 0.264 NC NC 0.225 0.120 BQL 唾液腺 ND ND ND 0.553 0.495 0.470 0.392 0.182 0.229 NC 精嚢 ND ND ND 0.137 BQL 0.182 NC NC BQL NC 皮膚 ND ND ND NC 0.326 0.130 0.332 NC NC 0.121

小腸内容物 4.33 6.29 5.14 92.4 118 138 56.6 38.4 14.6 6.24 ^ 小腸壁 0.384 0.621 0.484 6.84 1.72 2.25 3.59 0.897 1.18 0.589

1 時点 1 例の値． ND：検出されず (組織形状がバックグラウンドや周囲組織と識別不能)． BQL：定量下限未満． NC：計算せず (3 つの値のうち，2 つが BQL である場合)． Day 1 の定量下限：0.169 ± 0.00283 µg 当量/g (範囲：0.167～0.171 µg 当量/g)． Day 5 の定量下限：0.159 ± 0.0177 µg 当量/g (範囲：0.146～0.171 µg 当量/g)． Day 10 の定量下限：0.165 ± 0.0219 µg 当量/g (範囲：0.149～0.180 µg 当量/g)． Day 15 の定量下限：0.160 ± 0.0123 µg 当量/g (範囲：0.144～0.181 µg 当量/g)． ^：t1/2の算出に使用したポイント． a) デュロキセチン遊離塩基換算 b) 高放射能濃度部位． c) 低放射能濃度部位．

(続く)

2.6.5-32

2.6.5




最終回投与後 1，2，4，6，8，12 及び 24 時間における組織中放射能濃度 (続き)


組織 Day 1

24 時間 Day 5

24 時間 Day 10 24 時間

Day 15 1 時間

Day 15 2 時間

Day 15 4 時間

Day 15 6 時間

Day 15 8 時間

Day 15 12 時間

Day 15 24 時間

脊髄 ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND 脾臓 (高 b)) ND 0.642 1.75 2.33 2.63 2.28 2.40 2.42 2.20 2.40 脾臓 (低 c)) ND BQL 0.224 0.825 0.697 0.583 0.633 0.400 0.297 0.180 胃内容物 ND ND ND 107 102 67.5 2.84 ^ 0.615 ^ 0.310 ^ ND 胃壁 ND ND ND 0.754 0.648 0.266 0.191 NC 0.277 ND 精巣 ND ND ND NC BQL 0.195 0.187 NC 0.102 ND 胸腺 ND ND ND 0.285 0.301 0.246 0.244 BQL 0.117 NC 甲状腺 ND 0.415 0.646 1.22 1.33 1.29 1.25 1.24 1.53 0.955 膀胱 0.797 BQL 0.383 2.11 1.22 2.55 5.96 3.58 4.21 0.220 尿 0.640 1.85 1.88 20.9 18.8 15.5 8.29 20.2 9.65 1.97 ^

白色脂肪 (腎臓周囲) ND ND ND BQL BQL BQL BQL BQL ND ND

1 時点 1 例の値． ND：検出されず (組織形状がバックグラウンドや周囲組織と識別不能)． BQL：定量下限未満． NC：計算せず (3 つの値のうち，2 つが BQL である場合)． Day 1 の定量下限：0.169 ± 0.00283 µg 当量/g (範囲：0.167～0.171 µg 当量/g)． Day 5 の定量下限：0.159 ± 0.0177 µg 当量/g (範囲：0.146～0.171 µg 当量/g)． Day 10 の定量下限：0.165 ± 0.0219 µg 当量/g (範囲：0.149～0.180 µg 当量/g)． Day 15 の定量下限：0.160 ± 0.0123 µg 当量/g (範囲：0.144～0.181 µg 当量/g)． ^：t1/2の算出に使用したポイント． a) デュロキセチン遊離塩基換算 b) 高放射能濃度部位． c) 低放射能濃度部位．

(続く)

2.6.5-33

2.6.5



[14C]-デュロキセチン塩酸塩を雄性ラットに 1 日 1 回 15 日間反復経口投与した時の最終回投与後 48，72，168 及び 336 時間における組織中放射能濃度


48 時間 72 時間 168 時間 336 時間組織

平均値 SD 平均値 SD 平均値 SD 平均値 SD 副腎 0.347 ^ 0.098 0.183 ^ 0.159 NC NA ND NA 胆汁 ND NA ND NA ND NA ND NA 全血 1.04 0.15 1.05 ^ 0.07 0.836 ^ 0.131 0.620 ^ 0.019

骨 (大腿骨) ND NA ND NA ND NA ND NA 骨髄 (大腿骨) 0.333 0.105 0.326 ^ 0.099 0.223 ^ 0.194 0.175 ^ 0.186

小脳 ND NA ND NA ND NA ND NA 大脳 ND NA ND NA ND NA ND NA 脳髄質 ND NA ND NA ND NA ND NA 褐色脂肪 NC NA ND NA NC NA ND NA 盲腸内容物 1.37 ^ 0.16 0.299 ^ 0.020 BQL NA ND NA 盲腸壁 0.347 0.021 BQL NA ND NA ND NA 脳脊髄液 ND NA ND NA ND NA ND NA 精巣上体 ND NA ND NA ND NA ND NA

眼 ND NA ND NA ND NA ND NA 眼 (レンズ) ND NA ND NA ND NA ND NA ハーダー腺 ND NA ND NA ND NA ND NA 腎臓 (高 b)) 18.0 0.5 18.2 ^ 1.96 15.2 ^ 0.5 10.7 ^ 2.4 腎臓 (低 c)) 2.67 0.20 2.43 0.26 1.99 0.16 1.20 0.15 大腸内容物 2.93 ^ 0.36 0.557 ^ 0.161 BQL NA ND NA 大腸壁 0.210 ^ 0.204 ND NA ND NA ND NA

1 時点 3 例の値． NC：計算せず (3 つの値のうち，2 つが BQL である場合)． BQL：定量下限未満．定量下限：0.162 ± 0.0125 µg 当量/g (範囲：0.145～0.181 µg 当量/g)． NA：適用不能 (数値がないため，標準偏差計算できず)． ^：t1/2の算出に使用したポイント． ND：検出されず (組織形状がバックグラウンドや周囲組織と識別不能)． SD：標準偏差． a) デュロキセチン遊離塩基換算 b) 高放射能濃度部位． c) 低放射能濃度部位．

(続く)

2.6.5-34

2.6.5



[14C]-デュロキセチン塩酸塩を雄性ラットに 1 日 1 回 15 日間反復経口投与した時の最終回投与後 48，72，168 及び 336 時間における組織中放射能濃度 (続き)


48 時間 72 時間 168 時間 336 時間組織

平均値 SD 平均値 SD 平均値 SD 平均値 SD 肝臓 (高 b)) 6.71 0.55 5.27 ^ 0.83 2.27 ^ 0.12 0.901 ^ 0.033 肝臓 (低 c)) 3.65 0.33 2.89 0.34 1.37 0.23 ND NA 肺 (高 b)) 0.464 0.102 0.443 ^ 0.017 0.356 ^ 0.088 0.246 ^ 0.034 肺 (低 c)) ND NA ND NA ND NA ND NA リンパ節 ND NA BQL NA ND NA ND NA 筋肉 ND NA ND NA ND NA ND NA 心筋 0.162 ^ 0.147 0.120 ^ 0.107 0.117 0.102 BQL NA 膵臓 ND NA ND NA ND NA ND NA 下垂体 ND NA ND NA ND NA ND NA 血漿 ND NA ND NA ND NA ND NA

包皮腺 (高 b)) 1.60 0.18 0.802 0.375 1.29 0.17 1.02 0.04 包皮腺 (低 c)) 0.318 0.275 ND NA ND NA ND NA

前立腺 BQL NA ND NA ND NA ND NA 唾液腺 ND NA ND NA ND NA ND NA 精嚢 BQL NA ND NA ND NA ND NA 皮膚 ND NA ND NA ND NA ND NA

小腸内容物 1.39 ^ 0.33 0.216 ^ 0.025 ND NA ND NA 小腸壁 0.370 0.149 0.822 0.137 0.309 0.268 ND NA 脊髄 ND NA ND NA ND NA ND NA


(続く)

2.6.5-35

2.6.5



[14C]-デュロキセチン塩酸塩を雄性ラットに 1 日 1 回 15 日間反復経口投与した時の最終回投与後 48，72，168 及び 336 時間における組織中放射能濃度 (続き)


48 時間 72 時間 168 時間 336 時間組織

平均値 SD 平均値 SD 平均値 SD 平均値 SD 脾臓 (高 b)) 2.33 0.08 2.80 0.03 2.88 0.21 3.43 0.28 脾臓 (低 c)) 0.392 0.036 0.323 0.057 0.232 0.225 0.256 0.085 胃内容物 ND NA ND NA ND NA ND NA 胃壁 ND NA ND NA ND NA ND NA 精巣 ND NA ND NA ND NA ND NA 胸腺 BQL NA ND NA ND NA ND NA 甲状腺 0.944 0.012 0.862 ^ 0.118 0.625 ^ 0.032 0.596 ^ 0.092 膀胱 NC NA ND NA ND NA ND NA 尿 0.440 ^ 0.197 0.336 ^ 0.190 BQL NA NC NA

白色脂肪 (腎臓周囲) ND NA ND NA ND NA ND NA


(続く)

2.6.5-36

2.6.5



[14C]-デュロキセチン塩酸塩を雄性ラットに 1 日 1 回 15 日間反復経口投与した時の最終回投与後における組織中放射能の PK パラメータ

組織 AUC0-τ (µg 当量·hr/g) a) Cmax (µg 当量/g) a) Tmax (hr) t1/2 (hr) 相関係数副腎 11.04 0.971 1 45.0 0.9210 胆汁 154.90 106 1 NC NC 全血 25.04 1.32 4 351.7 0.9969

骨 (大腿骨) NC NC NC NC NC 骨髄 (大腿骨) 10.84 0.576 6 307.6 0.9602

小脳 0.75 0.226 1 NC NC 大脳 0.88 0.233 4 NC NC 脳髄質 0.73 0.234 2 NC NC 褐色脂肪 10.53 0.541 12 NC NC 盲腸内容物 833.95 57.5 6 9.9 0.9984 盲腸壁 48.71 5.96 6 NC NC 脳脊髄液 NC NC NC NC NC 精巣上体 0.55 0.205 6 NC NC

眼 NC NC NC NC NC 眼 (レンズ) NC NC NC NC NC ハーダー腺 5.50 0.580 4 3.6 0.9963 腎臓 (高 b)) 416.95 20.9 4 343.0 0.9996 大腸内容物 1589.95 134 12 8.4 0.9958 大腸壁 56.82 4.72 12 8.1 0.9987

肝臓 (高 b)) 271.41 22.3 1 105.7 0.9916 肺 (高 b)) 25.45 3.70 2 311.5 1.0000 リンパ節 5.12 0.627 1 NC NC 筋肉 0.15 0.102 2 NC NC 心筋 8.58 0.529 1 344.4 0.7059 膵臓 2.14 0.401 1 NC NC

NC：計算せず． a) デュロキセチン遊離塩基換算 b) 高放射能濃度部位． (続く)

2.6.5-37

2.6.5



[14C]-デュロキセチン塩酸塩を雄性ラットに 1 日 1 回 15 日間反復経口投与した時の最終回投与後における組織中放射能の PK パラメータ (続き)

組織 AUC0-τ (µg 当量·hr/g) a) Cmax (µg 当量/g) a) Tmax (hr) t1/2 (hr) 相関係数下垂体 1.25 0.832 2 NC NC 血漿 3.66 0.361 1 7.8 0.9066

包皮腺 (高 b)) 25.38 2.29 4 NC NC 前立腺 2.95 0.921 1 NC NC 唾液腺 5.40 0.553 1 NC NC 精嚢 0.50 0.182 4 NC NC 皮膚 2.20 0.332 6 NC NC

小腸内容物 931.16 138 4 9.9 0.9981 小腸壁 37.06 6.84 1 NC NC 脊髄 NC NC NC NC NC

脾臓 (高 b)) 56.10 2.63 2 NC NC 胃内容物 405.01 107 1 2.0 0.9184 胃壁 4.86 0.754 1 NC NC 精巣 1.58 0.195 4 NC NC 胸腺 2.65 0.301 2 NC NC 甲状腺 30.46 1.53 12 545.0 0.8466 膀胱 66.81 5.96 6 NC NC 尿 247.29 20.9 1 18.8 0.9281

白色脂肪 (腎臓周囲) NC NC NC NC NC

NC：計算せず． a) デュロキセチン遊離塩基換算 b) 高放射能濃度部位．

2.6.5-38

2.6.5


2.6.5.6 薬物動態試験：妊娠又は授乳動物における試験

2.6.5.6.1 妊娠ラット (妊娠第 12 日目) における単回経口投与時の胎盤通過性被験物質：デュロキセチン塩酸塩試験報告書添付場所：4.2.2.3-04 試験番号：Tox 29

動物種 CD 系ラット，11 週齢性別 (雄/雌)/動物数雌 (妊娠第 12 日目)/18 給餌非絶食溶媒/投与形態 10%アラビアゴム水溶液/懸濁液投与方法経口投与投与量 45 mg/kg 測定試料組織，胎児，羊水，胎盤，血漿定量物質放射能放射性核種 14C 標識化合物 Lot No. [14C]-デュロキセチン塩酸塩：V86-6ME-038-1 非標識化合物 Lot No. デュロキセチン塩酸塩：619NKO 比放射能 27.7 µCi/mg 測定法液体シンチレーションカウンタ試料採取時間投与後 1，4，8，24 及び 48 時間 (1，4 及び 24 時間は n=4，8 及び 48 時間は n=3) 結果胎盤を通過し，胎児へ移行した放射能量は，投与量の 0.02%以下であった．

[14C]-デュロキセチン塩酸塩を妊娠第 12 日目の雌性ラットに単回経口投与した時の母体組織及び胎児中放射能濃度

組織中濃度 (µg 当量/g) a) 組織

1 時間 4 時間 8 時間 24 時間 48 時間血漿 2.33 ± 0.43 3.96 ± 0.96 3.48 ± 0.51 1.59 ± 0.24 0.60 ± 0.17 脳 10.48 ± 5.39 21.44 ± 5.64 21.56 ± 6.56 1.32 ± 0.90 0.20 ± 0.01 肝臓 75.47 ± 27.24 80.15 ± 26.04 50.61 ± 15.93 16.89 ± 3.03 8.69 ± 0.31 腎臓 27.81 ± 9.96 45.57 ± 13.46 36.00 ± 7.25 9.78 ± 2.42 5.36 ± 0.35 卵巣 20.25 ± 12.40 31.19 ± 7.08 25.14 ± 6.32 2.20 ± 1.29 0.76 ± 0.05 子宮 5.71 ± 2.44 13.28 ± 3.36 13.06 ± 3.98 2.03 ± 0.88 0.70 ± 0.03 胎盤 7.24 ± 2.56 18.96 ± 3.98 25.21 ± 6.72 2.86 ± 1.01 0.81 ± 0.08 羊水 0.26 ± 0.04 0.68 ± 0.20 0.54 ± 0.10 0.16 ± 0.04 0.06 ± 0.01 胎児 1.85 ± 0.94 3.76 ± 1.15 3.53 ± 0.88 0.61 ± 0.13 0.25 ± 0.03

平均値 ± 標準偏差 (1，4 及び 24 時間は n=4，ただし 8 及び 48 時間は n=3)． a) デュロキセチン遊離塩基換算

2.6.5-39

2.6.5


2.6.5.6.2 妊娠ラット (妊娠第 18 日目) における単回経口投与時の胎盤通過性


動物種 Crl:CD(SD)系ラット性別 (雄/雌)/動物数雌 (妊娠第 18 日目)/5 給餌絶食．投与後 4 時間から給餌溶媒/投与形態 10%アラビアゴム水溶液/懸濁液投与方法単回経口投与投与量 45 mg/kg 測定試料全身切片定量物質放射能放射性核種 14C 標識化合物 Lot No.. [14C]-デュロキセチン塩酸塩：V86-FVU-151-1 非標識化合物 Lot No.. デュロキセチン塩酸塩：034JD4 比放射能 14.71 µCi/mg (懸濁液：6.34 µCi/mg) 定量法定量的全身オートラジオグラフィー屠殺時間投与後 1，4，8，24 及び 48 時間 (n=1)

(続く)

2.6.5-40

2.6.5


2.6.5.6.2 妊娠ラット (妊娠第 18 日目) における単回経口投与時の胎盤通過性 (続き)

[14C]-デュロキセチン塩酸塩を妊娠第 18 日目の雌性ラットに単回経口投与した時の母体及び胎児組織中放射能濃度


1 時間 4 時間 8 時間 24 時間 48 時間副腎 83.41 65.88 39.58 7.88 N.D. 羊水 N.D. 1.15 N.D. N.D. N.D. 全血 2.45 4.79 N.D. N.D. N.D. 骨髄 29.27 36.71 29.68 N.D. N.D. 小脳 19.53 27.28 17.46 N.D. N.D.

大脳 (高 b)) 20.73 35.48 22.89 N.D. N.D. 大脳 (低 c)) 8.74 22.66 16.04 N.D. N.D. 脳 (髄質) 23.32 29.88 20.69 N.D. N.D. 褐色脂肪 31.36 50.32 39.46 N.D. N.D. 盲腸壁 TNS 26.43 TNS TNS N.D.

ハーダー腺 25.67 117.34 126.23 82.69 N.D. 腸管壁 16.61 TNS TNS TNS N.D.

腎臓 (高 b)) 130.94 d) 108.17 74.56 22.31 16.41 腎臓 (低 c)) 35.69 54.13 27.08 6.58 3.06 肝臓 (高 b)) 198.78 210.24 80.91 13.79 7.29 肝臓 (低 c)) 84.93 73.10 58.35 N.D. N.D. 肺 (高 b)) 170.02 d) 204.33 232.80 17.44 N.D. 肺 (低 c)) 69.02 83.79 111.65 N.D. N.D. 乳腺組織 16.36 24.52 19.57 2.18 N.D. 筋肉 3.69 12.29 10.71 N.D. N.D. 心筋 26.17 25.24 15.76 1.62 N.D. 卵巣 63.99 91.07 59.21 TNS N.D. 膵臓 46.86 42.16 33.21 2.21 N.D. 胎盤 8.91 17.77 9.92 N.D. N.D.

1 時点 1 例の値． N.D.：検出下限 (0.765～3.475 µg 当量/g) 以下． TNS：測定せず． a) デュロキセチン遊離塩基換算 b) 高放射能濃度部位． c) 低放射能濃度部位． d) 検出上限を超えた値を除外して算出した値．

(続く)

2.6.5-41

2.6.5


2.6.5.6.2 妊娠ラット (妊娠第 18 日目) における単回経口投与時の胎盤通過性 (続き)

[14C]-デュロキセチン塩酸塩を妊娠第 18 日目の雌性ラットに単回経口投与した時の母体及び胎児組織中放射能濃度 (続き)


1 時間 4 時間 8 時間 24 時間 48 時間包皮腺 44.05 83.75 90.53 N.D. N.D.

唾液腺 (高 b)) 43.72 97.45 77.17 5.33 N.D. 唾液腺 (低 c)) 19.74 42.45 28.22 N.D. N.D.

皮膚 5.10 11.93 17.64 1.78 N.D. 脊髄 6.43 25.21 18.88 N.D. N.D.

脾臓 (高 b)) 89.37 74.90 70.98 4.82 N.D. 脾臓 (低 c)) 48.88 52.88 51.70 N.D. N.D.

胃壁 15.62 17.13 7.37 N.D. N.D. 胸腺 (高 b)) 24.42 44.42 39.87 N.D. N.D. 胸腺 (低 c)) 10.92 31.59 24.51 N.D. N.D. 甲状腺 33.95 36.93 24.73 1.95 N.D. 胎児全血 1.99 4.47 3.67 N.D. N.D. 胎児脳 5.04 16.69 11.26 N.D. N.D. 胎児肝臓 5.03 13.54 9.10 N.D. N.D. 胎児心筋 5.54 10.11 6.60 N.D. N.D.

1 時点 1 例の値． N.D.：検出下限 (0.765～3.475 µg 当量/g) 以下． TNS：測定せず． a) デュロキセチン遊離塩基換算 b) 高放射能濃度部位． c) 低放射能濃度部位．

2.6.5-42

2.6.5


2.6.5.6.3 授乳ラットにおける単回経口投与時の乳汁中排泄


動物種 Crl:CD(SD)系ラット性別 (雄/雌)/動物数雌性/9 給餌非絶食溶媒/投与形態 20%エタノール水溶液/溶液投与方法単回経口投与投与量 5 mg/kg 測定試料血漿，乳汁定量物質放射能放射性核種 14C 標識化合物 Lot No. [14C]-デュロキセチン塩酸塩：V86-FVU-151-1 比放射能 14.71 µC/mg 定量法液体シンチレーションカウンタ

[14C]-デュロキセチン塩酸塩を授乳ラットに単回経口投与した時の血漿及び乳汁中放射能濃度

放射能濃度 (µg 当量/g) a) 時間 (hr)

血漿乳汁放射能濃度比

(乳汁/血漿) 1 1.03 ± 0.30 0.48 ± 0.07 0.51 ± 0.14 6 0.50 ± 0.09 0.38 ± 0.03 0.80 ± 0.22

48 0.03 ± 0.01 0.01 ± 0.01 0.50 ± 0.00

平均値 ± 標準偏差 (n=3)． a) デュロキセチン遊離塩基換算

2.6.5-43

2.6.5


2.6.5.7 薬物動態試験：たん白結合

2.6.5.7.1 マウス，ラット，イヌ及びヒト血漿における in vitro たん白結合


試験系及び方法 In vitro，超遠心法測定試料血漿，上清定量物質放射能放射性核種 14C 標識化合物 Lot No. [14C]-デュロキセチン塩酸塩：V86-FVU-151-1 非標識化合物 Lot No デュロキセチン塩酸塩：034JD4 試験濃度 150.2, 153 ng/mL 定量法液体シンチレーションカウンタ濃度 (ng/mL) たん白結合率 (%) 試験番号試験報告書添付場所マウス (ICR 系/雄) 93.6 ラット (Fischer 344 系/雌) 95.5 イヌ (ビーグル/雌) 97.3

男性 97.8, 95.9, 92.5 ヒト

女性

150.2

97.5

ADME 62 5.3.2.1-02

日本人 (n=15) 95.7 ± 1.3 米国人 (n=15) 95.9 ± 1.8 男性 (n=20) 95.4 ± 1.7

ヒト (平均値

± 標準偏差) 女性 (n=10)

153

96.4 ± 0.7

ADME 58 5.3.2.1-03

2.6.5-44

2.6.5


2.6.5.7.2 ヒト精製たん白における結合率・ヒト血清アルブミンにおける結合サイト


試験系及び方法 In vitro，平衡透析法測定試料ヒト精製たん白 (0.08% α1-酸性糖たん白，4%あるいは 1%ヒト血清アルブミン，1% γ-グロブリン) 溶液定量物質未変化体非標識化合物 Lot No デュロキセチン塩酸塩：DPD13974 試験濃度 9 ng/mL～8 µg/mL 定量法 HPLC 法ヒト精製たん白における結合率精製たん白デュロキセチン濃度 (ng/mL) たん白結合率 (%)

90.51 ± 2.81 96.58 ± 0.30 174.70 ± 9.48 96.36 ± 0.24 0.08% α1-酸性糖たん白 268.44 ± 12.38 95.52 ± 2.64 18.69 ± 1.78 79.68 ± 2.07 36.91 ± 2.64 82.24 ± 1.95 72.54 ± 4.51 83.52 ± 0.54

197.02 ± 12.40 79.95 ± 1.80 337.33 ± 41.05 84.19 ± 3.99 647.00 ± 36.31 83.57 ± 1.29

1354.67 ± 229.80 81.86 ± 5.68 3596.33 ± 495.10 81.65 ± 0.95

4%ヒト血清アルブミン

7816.67 ± 450.81 82.22 ± 3.31 9.25 ± 1.17 29.62 ± 0.28

20.83 ± 0.68 32.17 ± 2.51 1% γ-グロブリン 41.80 ± 2.66 26.17 ± 8.43

平均値 ± 標準偏差 (n=3)． (続く)

2.6.5-45

2.6.5


2.6.5.7.2 ヒト精製たん白における結合率・ヒト血清アルブミンにおける結合サイト (続き)

ヒト精製たん白における結合率阻害剤/ヒト血清アルブミン阻害剤/ヒト血清アルブミンのモル比たん白結合率 (%)

0 82.01 ± 2.87 1 82.70 ± 1.53 2 83.36 ± 1.47 ワルファリン/4%ヒト血清アルブミン

3 82.28 ± 1.62 0 62.59 ± 7.17

0.54 56.99 ± 4.50 1.05 59.68 ± 9.24 ジギトキシン/1%ヒト血清アルブミン

1.49 61.46 ± 5.38 0 79.28 ± 4.19

1.51 65.63 ± 1.18 ** 3.53 69.21 ± 3.03 ** ジアゼパム/4%ヒト血清アルブミン

4.04 66.74 ± 1.58 **

平均値 ± 標準偏差 (n=3)． **：P<0.01 (Dunnett の多重比較検定)．

2.6.5-46

2.6.5


2.6.5.8 薬物動態試験：その他の分布試験

2.6.5.8.1 雄性ラットにおける単回経口投与後の血漿及び大脳皮質中未変化体及び放射能濃度と大脳皮質への 5-HT 取り込み阻害

被験物質：デュロキセチンマレイン酸塩試験報告書添付場所：4.2.2.3-06 試験番号：ADME 20

動物種 Fischer 344 系ラット性別 (雄/雌)/動物数雄性/32 (各時点 4 例) 給餌非絶食溶媒/投与形態 20%エタノール水溶液/溶液投与方法単回経口投与投与量 20 mg/kg 測定試料血漿，大脳皮質定量物質放射能，未変化体放射性核種 14C 標識化合物 Lot No. [14C]-デュロキセチンマレイン酸塩：V86-ZN5-139 非標識化合物 Lot No デュロキセチンマレイン酸塩：F58-KYO-152 比放射能 23.4 µCi/mg [溶液：4.13 µCi/mg (24 hr group), 4.61 µCi/mg (remaining rats)] 定量法液体シンチレーションカウンタ及び HPLC 試料採取時間投与前 (Time 0) 並びに投与後 0.5，1，2，4，6，8 及び 24 時間

放射能濃度 a) 未変化体濃度大脳皮質へのセロトニン取り込み阻害 Time (hr) あるいは PK パラメータ血漿中濃度

(µg 当量/mL) 大脳皮質中濃度

(µg 当量/g) 血漿中濃度

(µg/mL) 大脳皮質中濃度

(µg/g) 5-HT 取り込み

(pmol/mg protein) % of Time 0

0 BQC BQC 0.007 ± 0.002 - 3.81 ± 0.17 100.00 ± 4.39 0.5 1.201 ± 0.128 0.90 ± 0.35 0.116 ± 0.039 0.455 ± 0.198 1.50 ± 0.26 39.31 ± 6.95 1 1.743 ± 0.164 2.68 ± 0.46 0.188 ± 0.033 1.692 ± 0.361 0.64 ± 0.08 16.76 ± 2.19 2 1.785 ± 0.070 6.64 ± 1.21 0.220 ± 0.015 3.844 ± 0.710 0.55 ± 0.07 14.42 ± 1.74 4 1.422 ± 0.063 3.54 ± 0.67 0.110 ± 0.023 1.936 ± 0.302 0.64 ± 0.07 16.80 ± 1.82 6 1.303 ± 0.096 2.82 ± 0.33 0.073 ± 0.013 1.651 ± 0.211 0.84 ± 0.02 22.01 ± 0.47 8 1.121 ± 0.050 1.62 ± 0.10 0.043 ± 0.003 0.833 ± 0.039 0.71 ± 0.15 18.61 ± 4.06

24 0.282 ± 0.015 0.07 ± 0.01 0.014 ± 0.001 BQC 3.60 ± 0.11 94.30 ± 2.98 AUC 22.39 µg 当量·hr/mL 40.27 µg 当量·hr/g 1.39 µg·hr/mL 15.16 µg·hr/g Cmax 1.785 µg 当量/mL 6.64 µg 当量/g 0.220 µg/mL 3.844 µg/g Tmax 2 hr 2 hr 2 hr 2 hr t1/2 8.3 hr (2～24 hr) 3.4 hr (2～24 hr) 2.6 hr (2～8 hr) 2.9 hr (2～8 hr)

平均値 ± 標準誤差 (n = 4)． BQC：定量下限濃度 (<0.010 µg 当量/mL，<0.010 µg 当量/g あるいは<0.025 µg/g)． a) デュロキセチン遊離塩基換算．

2.6.5-47


2.6.5.9 薬物動態試験：代謝：In Vivo

2.6.5.9.1 雄性マウスにおける単回経口投与後の血漿，尿及び糞中代謝物


試験の種類：代謝物の検索動物種 CD-1 系マウス性別 (雄/雌)/動物数雄/30 週齢 9 週齢投与方法単回経口投与投与量 8.9 mg/kg 溶媒/投与形態 10%アラビアゴム水溶液/懸濁液測定試料血漿，尿，糞方法：雄性マウスに [14C]-デュロキセチン塩酸塩 (Lot No. V86-FVU-151-1) 及びデュロキセチン塩酸塩 (Lot No, 034JD4) を単回経口投与 (8.9 mg/kg) 後の血漿，尿及び糞を採取

し，液体シンチレーションカウンタで放射能を測定した．また，血漿，尿及び糞中代謝物を放射能検出高速液体クロマトグラフィー (Radio-HPLC) 及び液体クロマトグ

ラフィータンデム質量分析計 (LC/MS/MS) で検討した．結果： [14C]-デュロキセチン塩酸塩を投与したマウスからの放射能の回収率は 91.9%であった．その内，投与量の 45.8 及び 43.3%が，それぞれ糞及び尿から回収された．回収さ

れた放射能の約 85%が投与後 24 時間以内に排泄された．尿及び糞中代謝物を Radio-HPLC 及び LC/MS/MS で検討した結果，13 種類の代謝物が同定された．尿において，デュロキセチン及び 12 種類の代謝物が同定された．デュロキセチンは 0～24 時間の尿中放射能の約 2%を占めた．3 種類の尿中主代謝物は 4-ヒドロキシグルクロナイド，6-ヒドロキシグルクロナイド及び 6-ヒドロキシ体で，それぞれトータルラジオピーク面積の 26，16 及び 17%を占めた．尿中主代謝物の構造：

SN

CH3

H

OH

O-gluc.

SN

CH3

H

OH

O-gluc.

SN

CH3

H

OH

OH

6-ヒドロキシグルクロナイド 4-ヒドロキシグルクロナイド 6-ヒドロキシ体

(続く)

2.6.5-48


2.6.5.9.1 雄性マウスにおける単回経口投与後の血漿，尿及び糞中代謝物 (続き)

糞において，デュロキセチン及び 2 種類の代謝物が同定された．デュロキセチンは 0～24 時間の糞試料中トータルラジオピーク面積の約 42%を占めた．2 種類の糞中主代

謝物は 6-ヒドロキシ体及び 4-ヒドロキシ体で，合わせてトータルラジオピーク面積の約 35%を占めた．糞中主代謝物の構造：

SN

CH3

H

OH

OH

SN

CH3

H

H

O

OH

6-ヒドロキシ体 4-ヒドロキシ体血漿において，デュロキセチン及び 4 種類の代謝物が同定された．デュロキセチン及びヒドロキシデュロキセチンのグルクロナイドはマイナーであった．投与後 1.5 時間

における 3 種類の血漿中主代謝物は，4-ヒドロキシグルクロナイド，6-ヒドロキシグルクロナイド及び脱アミノメチルカルボン酸体で，それぞれトータルラジオピーク

面積の 43，31 及び 16%を占めた．血漿中主代謝物の構造：

SN

CH3

H

OH

O-gluc.

SN

CH3

H

OH

O-gluc.

S COOHH O

4-ヒドロキシグルクロナイド 6-ヒドロキシグルクロナイド脱アミノメチルカルボン酸体

2.6.5-49


2.6.5.9.2 雄性ラットにおける単回経口投与後の排泄並びに血漿，尿，胆汁及び糞中代謝物


試験の種類：代謝物の検索動物種 Fischer 344 系ラット性別 (雄/雌)/動物数血漿採取群：雄/8，尿糞採取群：雄/4，胆管カニュレーション群：雄/6 週齢 12～14 週齢投与方法単回経口投与投与量 8.9 mg/kg 溶媒/投与形態 10%アラビアゴム水溶液/懸濁液測定試料血漿，胆汁，尿，糞方法：未処置及び胆管カニュレーションした雄性ラットに [14C]-デュロキセチン塩酸塩 (Lot No. EPPS-06-030-67-15) 及びデュロキセチン塩酸塩 (Lot No. A177070) を単回経口

投与 (8.9 mg/kg) 後の血漿，胆汁，尿及び糞を採取し，液体シンチレーションカウンタで放射能を測定した．また，血漿，胆汁，尿及び糞を質量検出による HPLC で代謝

物を検索した．結果：

総回収率胆汁糞尿ケージ洗液屍体NA 71.7% 18.7% 1.9% 1.3% 93.5%

55.9% 3.3% 31.5% 3.1% 2.1% 95.9%NA: データなし

未処置胆管カニュレーション

放射能排泄率

尿及び胆汁中排泄の結果から，デュロキセチンは良好に吸収されることが示された．雄性ラットにおいてデュロキセチン及び 32 種類の代謝物が検出された．デュロキセチンの主要代謝経路はナフチル環の酸化と引き続き起こるグルクロン酸抱合又はチエ

ニルアルコール及びチエニルケトンを生成する O-脱アルキル化であった．尿中からは 15 種の代謝物が同定された．未処置及び胆管カニュレーションラットの尿中主代謝物はチオフェン 2-カルボン酸グリシン抱合体で，投与量の 4～5%を占めた．尿中主代謝物の構造：

SNH

COOH

O

チオフェン 2-カルボン酸グリシン抱合体

(続く)

2.6.5-50


2.6.5.9.2 雄性ラットにおける単回経口投与後の排泄並びに血漿，尿，胆汁及び糞中代謝物 (続き)

糞中からは 6 種類の代謝物が同定された．未処置及び胆管カニュレーションラットの糞中の主代謝物は 6-ヒドロキシ体で，未処置ラットでは投与量の 14%を占めたが，

胆管カニュレーションラットでは 1%未満であった．糞中主代謝物の構造：

SN

CH3

H

OH

OH

6-ヒドロキシ体胆汁中からは 31 種類の代謝物が同定された．胆汁中の主代謝物は 6-ヒドロキシグルクロナイドで，投与量の 13%を占めた．更に，4-ヒドロキシグルクロナイド，5-ヒドロキシグルクロナイド，5-ヒドロキシ 6-メトキシグルクロナイド及びジヒドロジオール体が主要な代謝物であった．胆汁中主代謝物の構造：

SN

CH3

H

OH

O-gluc.

SN

CH3

H

OH

O-gluc.

SN

CH3

H

OH

O-gluc.

OCH3

H OS

NCH3

H

O-gluc.

SN

CH3

H

OH

OHOH

6-ヒドロキシグルクロナイド 4-ヒドロキシグルクロナイド 5-ヒドロキシグルクロナイド 5-ヒドロキシ 6-メトキシグルクロナイドジヒドロジオール体血漿中にはデュロキセチンの他には，脱アミノメチルカルボン酸体のみが検出された．血漿中主代謝物の構造：

S COOHH O


2.6.5-51


2.6.5.9.3 雌性ラットにおける単回経口投与後の血漿，尿及び糞中代謝物


試験の種類：代謝物の検索動物種 Fischer 344 系ラット性別 (雄/雌)/動物数雌/12 週齢 13-14 週齢投与方法単回経口投与投与量 8.9 mg/kg 溶媒/投与形態 10%アラビアゴム水溶液/懸濁液測定試料血漿，尿，糞方法：雌性ラットに [14C]-デュロキセチン塩酸塩 (Lot No. V86-FVU-151-1) 及びデュロキセチン塩酸塩 (Lot No. 034JD4) を単回経口投与 (8.9 mg/kg) 後の血漿，尿及び糞を採取

し，Radio-HPLC 及び質量検出による HPLC で代謝物を検索した．結果：雌性ラットにおいて 15 種類の代謝物が検出された．デュロキセチンの主要代謝経路は酸化と引き続き起こるグルクロン酸抱合であった．尿中からは 14 種類の代謝物が同定された．尿中主代謝物は 4-ヒドロキシグルクロナイド及び 6-ヒドロキシグルクロナイドであり，それらはそれぞれ 0～24 時間に採取

した尿中総放射能ピーク面積の 16 及び 23%であった．尿中主代謝物の構造：

SN

CH3

H

OH

O-gluc.

SN

CH3

H

OH

O-gluc.

4-ヒドロキシグルクロナイド 6-ヒドロキシグルクロナイド

(続く)

2.6.5-52


2.6.5.9.3 雌性ラットにおける単回経口投与後の血漿，尿及び糞中代謝物 (続き)

糞中からはデュロキセチンと 4 種類の代謝物が同定された．チエニルアルコールは 0～24 時間に採取した糞中総放射能ピーク面積の 28%で，4-ヒドロキシ体，5-ヒドロキ

シ体並びに 6-ヒドロキシ体の混合物は 47%であった．糞中主代謝物の構造：

OHS

N CH3

H

SN

CH3

H

H

O

OH

SN

CH3

H

OH

OH

SN

CH3

H

OH

OH

チエニルアルコール 4-ヒドロキシ体 5-ヒドロキシ体 6-ヒドロキシ体血漿中からはデュロキセチンと 3 種類の代謝物が同定された．4-ヒドロキシグルクロナイド，6-ヒドロキシグルクロナイド及び脱アミノメチルカルボン酸体であった．

デュロキセチンと脱アミノメチルカルボン酸体は血漿中の主代謝物で，それぞれ 2 時間に採取した血漿中総放射能ピーク面積の 49 及び 15%を占めた．血漿中主代謝物の構造：

SN

CH3

H

OH

O-gluc.

SN

CH3

H

OH

O-gluc.

S COOHH O

4-ヒドロキシグルクロナイド 6-ヒドロキシグルクロナイド脱アミノメチルカルボン酸体デュロキセチンの脱アミノメチルカルボン酸体は尿及び糞中には検出されなかったことから，更に，より極性の高い化合物へと代謝され，未同定の早期溶出ピークになっ

たと考えられる．

2.6.5-53


2.6.5.9.4 雌性イヌにおける単回経口投与後の血漿，尿及び糞中代謝物


試験の種類：代謝物の検索動物種ビーグルイヌ性別 (雄/雌)/動物数雌/4 月齢 4～5 ヵ月齢投与方法単回経口投与投与量 4.5 mg/kg 溶媒/投与形態 10%アラビアゴム水溶液/懸濁液測定試料血漿，尿，糞方法：雌性イヌに [14C]-デュロキセチン塩酸塩 (Lot No. V86-FVU-151-1) 及びデュロキセチン塩酸塩 (Lot No. 034JD4) を単回経口投与 (4.5 mg/kg) 後の血漿，尿及び糞を採取

し，Radio-HPLC 及び質量検出による HPLC で代謝物を検索した．結果：イヌ尿中に 12 種類の代謝物が検出された．投与後 0～24 時間に採取した尿中の 2 つの主代謝物はジヒドロジオール体及びシステイン抱合体で，それらはそれぞれ尿中総放射能ピーク面積の 25 及び 13%を占めた．また，尿中からは 4 種のグルクロナイド (ジヒドロジオールグルクロナイド，5-ヒドロキシグルクロナイド，4-ヒドロキシグルクロナイド及び 6-ヒドロキシ 5-メトキシグルクロナイド) が検出された．尿中主代謝物の構造：

SN

CH3

H

OH

OHOH

SN

CH3

OHSCH2CH

COOH

NH2

H

OH

ジヒドロジオール体システイン抱合体

(続く)

2.6.5-54


2.6.5.9.4 雌性イヌにおける単回経口投与後の血漿，尿及び糞中代謝物 (続き)

SN

CH3

H

H

O

OO

Hgluc.

SN

CH3

H

OH

O-gluc.

SN

CH3

H

OH

O-gluc.

O-gluc.

H OS

NCH3

H

OCH3

ジヒドロジオールグルクロナイド 5-ヒドロキシグルクロナイド 4-ヒドロキシグルクロナイド 6-ヒドロキシ 5-メトキシグルクロナイド投与後 2 時間に採取した血漿中の主代謝物は，脱アミノメチルカルボン酸体で，血漿中総放射能の 31%を占めた．しかし，デュロキセチンと N-脱メチル体は尿中には検

出されなかったが，血漿中総放射能のそれぞれ 17%及び 5%を占めた．また，ジヒドロジオール体，5-ヒドロキシグルクロナイド及びシステイン抱合体も血漿中から検

出された．N-脱メチル体以外は，ヒト血漿と異なっていた．血漿中主代謝物の構造：

S COOHH O

SNH2

OH

SN

CH3

H

OH

OHOH

SN

CH3

H

OH

O-gluc.

SN

CH3

OHSCH2CH

COOH

NH2

H

OH

脱アミノメチルカルボン酸体 N-脱メチル体ジヒドロジオール体 5-ヒドロキシグルクロナイドシステイン抱合体糞中に主に存在するのはデュロキセチンであり，投与後 24～48 時間に採取した糞中総放射能の 56%を占めた．また，5-ヒドロキシ体，5-ヒドロキシ 6-メトキシ体及び 6-ヒドロキシ 5-メトキシ体も検出された．糞中主代謝物の構造：

SN

CH3

H

OH

OH

OCH3OH

H OS

NCH3

H

OHOCH3

H OS

NCH3

H 5-ヒドロキシ体 5-ヒドロキシ 6-メトキシ体 6-ヒドロキシ 5-メトキシ体

2.6.5-55


2.6.5.9.5 雌性サルにおける単回経口投与後の血漿，尿及び糞中代謝物


試験の種類：代謝物の検索動物種カニクイザル性別 (雄/雌)/動物数雌/2 月齢 36～38 ヵ月齢投与方法単回経口投与投与量 4.5 mg/kg 溶媒/投与形態 10%アラビアゴム水溶液/懸濁液測定試料血漿，尿，糞方法：雌性サルに [14C]-デュロキセチン塩酸塩 (Lot No. V86-FVU-151-1) 及びデュロキセチン塩酸塩 (Lot No. 034JD4) を単回経口投与 (4.5 mg/kg) 後の血漿，尿及び糞を採取

し，Radio-HPLC 及び LC/MS/MS で代謝物を検索した．結果： [14C]-デュロキセチン塩酸塩を投与したサルからの放射能の回収率は 94.4%であった．その内，投与量の 32.9 及び 58.1%が，それぞれ糞及び尿から 14 日以内に回収された．

投与量の約 82%が 48 時間以内に回収された．サルにおいて 21 種類の代謝物が同定された．デュロキセチンの主な代謝経路は酸化とグルクロン酸抱合であった．尿において，21 種類の代謝物が同定された．投与後 48 時間までの尿中には 3 種類の主な代謝物が見られ，5-ヒドロキシグルクロナイド，カテコールデュロキセチングルクロナイド及び 4-ヒドロキシグルクロナイドであった．尿中主代謝物である 4-ヒドロキシグルクロナイドは，72 時間までに排泄された放射能の約 11.9%を占めた．

他の 2 種類の主要代謝物である 5-ヒドロキシグルクロナイド及びカテコールデュロキセチングルクロナイドは，それぞれ 72 時間までに排泄された放射能の 8.3 及び

6.5%を占めた．尿中主代謝物の構造：

SN

CH3

H

OH

O-gluc.

SN

CH3

H

OH

O-gluc.

OO

H OS

NCH3

H

gluc.H

5-ヒドロキシグルクロナイド 4-ヒドロキシグルクロナイドカテコールデュロキセチングルクロナイド

(続く)

2.6.5-56


2.6.5.9.5 雌性サルにおける単回経口投与後の血漿，尿及び糞中代謝物 (続き)

血漿においてデュロキセチン及び 6 種類のグルクロン酸抱合代謝物 [5-ヒドロキシ体，カテコールデュロキセチン，4-ヒドロキシ体，脱アミノメチルヒドロキシ体，N-ヒドロキシ体及びデュロキセチンカルバミン酸のそれぞれのグルクロナイド] が同定された．投与後 1 時間の血漿における主代謝物は 4-ヒドロキシグルクロナイドで，

トータルラジオピーク面積の約 56%を占めた．血漿中主代謝物の構造：

SN

CH3

H

OH

O-gluc.

4-ヒドロキシグルクロナイド糞において放射能で検出可能なピークはデュロキセチンと HPLC クロマトグラムのフロント部分の未同定なピークであった．液体クロマトグラフ質量分析計での分析で，

デュロキセチンに加えて，5-ヒドロキシ体及び 4-ヒドロキシ体が検出された．

2.6.5-57


2.6.5.9.6 雌性ラットにおける単回経口投与後の胆汁排泄並びに尿，胆汁及び糞中代謝物


試験の種類：代謝物の検索動物種 Fischer 344 ラット性別 (雄/雌)/動物数雌/6 週齢 13 週齢投与方法単回経口投与投与量 8.9 mg/kg 溶媒/投与形態 10%アラビアゴム水溶液/懸濁液測定試料胆汁，尿，糞方法：胆管カニュレーションした雌性ラットに [14C]-デュロキセチン塩酸塩 (Lot No. V86-FVU-151-1) 及びデュロキセチン塩酸塩 (Lot No. 034JD4) を単回経口投与 (8.9 mg/kg) 後の胆汁，尿及び糞を採取し，液体シンチレーションカウンタで放射能を測定した．また，胆汁，尿及び糞を質量検出による HPLC で代謝物を検索した．結果：

排泄率 (投与量に対する%) 胆汁尿糞屍体

総回収率 (%)

52.9 ± 2.8 28.6 ± 3.5 4.2 ± 0.2 2.7 ± 0.2 94.0 ± 1.5 平均値 ± 標準誤差胆汁及び尿中から，それぞれ投与量の 53%及び 29%の放射能が回収された結果から，デュロキセチンはよく吸収されることが示された．ラットにおいてデュロキセチンに加え，21 種類の代謝物が検出された．デュロキセチンの主要代謝経路は酸化と引き続き起こるグルクロン酸抱合であった．胆汁中には β-グルクロニダーゼ (サルファターゼ含む) による加水分解の前後を含め 20 種類の代謝物が同定された．投与後 0～8 時間に採取した胆汁中には主に 6-ヒド

ロキシグルクロナイドが存在し，総放射能ピーク面積の 28.6%を占めた．その他 3 種の代謝物は 4-ヒドロキシグルクロナイド，5-ヒドロキシグルクロナイド及びジヒ

(続く)

2.6.5-58


2.6.5.9.6 雌性ラットにおける単回経口投与後の胆汁排泄並びに尿，胆汁及び糞中代謝物 (続き)

胆汁中主代謝物の構造：

SN

CH3

H

OH

O-gluc.

SN

CH3

H

OH

O-gluc.

SN

CH3

H

OH

O-gluc.

SN

CH3

H

OH

OHOH

6-ヒドロキシグルクロナイド 4-ヒドロキシグルクロナイド 5-ヒドロキシグルクロナイドジヒドロジオール体尿中からは 11 種の代謝物が同定された．尿中の主代謝物は，6-ヒドロキシグルクロナイドで，投与後 0～24 時間に採取した尿中総放射能ピーク面積の 25.9%を占めた．

その他の代謝物は 4-ヒドロキシグルクロナイド，5-ヒドロキシグルクロナイド，チオフェン 2-カルボン酸グリシン抱合体，チエニルアルコール及びチエニルケトンで

あった．尿中主代謝物の構造：

SN

CH3

H

OH

O-gluc.

SN

CH3

H

OH

O-gluc.

SN

CH3

H

OH

O-gluc.

6-ヒドロキシグルクロナイド 4-ヒドロキシグルクロナイド 5-ヒドロキシグルクロナイド

SNH

COOH

O

OHS

N CH3

H

SN CH3

O

H チオフェン 2-カルボン酸グリシン抱合体チエニルアルコールチエニルケトン糞中に主に存在したのはデュロキセチンだけであった．尿及び胆汁中の主代謝物は 6-ヒドロキシグルクロナイドで投与量の総放射能の 21.8%を占めた．また，4-ヒドロキシグルクロナイド及び 5-ヒドロキシグルクロナイド

は，それぞれ 8.4%及び 9.0%を占めた．

2.6.5-59


2.6.5.9.7 雄性イヌにおける単回経口投与後の胆汁排泄並びに血漿，尿，胆汁及び糞中代謝物


試験の種類：代謝物の検索動物種ビーグルイヌ性別 (雄/雌)/動物数雄/2 月齢 26～28 ヵ月齢投与方法単回経口投与投与量 4.5 mg/kg 溶媒/投与形態 10%アラビアゴム水溶液/懸濁液測定試料胆汁，尿，血漿，糞方法：胆管カニュレーションした雄性イヌに [14C]-デュロキセチン塩酸塩 (Lot No. V86-FVU-151-1) 及びデュロキセチン塩酸塩 (Lot No. 034JD4) を単回経口投与 (4.5 mg/kg) 後の胆汁，尿及び糞を採取し，液体シンチレーションカウンタで放射能を測定した．また，血漿，胆汁，尿及び糞を質量検出による HPLC で代謝物を検索した．結果：

排泄率 (投与量に対する%) 胆汁尿糞ケージ洗液

53.8 19.0 2.3 1.0 N=1 投与後 48 時間までの尿及び胆汁中から，それぞれ投与量の 19 及び 54%の放射能が回収された結果から，デュロキセチンはよく吸収されることが示された．イヌにおいてデュロキセチンに加え，20 種類の代謝物が検出された．胆汁中にはデュロキセチンと 5 種類の代謝物が同定された．主代謝物はシステイニルグリシン抱合体で，投与後 0～8 時間に採取した胆汁中総放射能ピーク面積の 41%を

占めた．他の 4 種の代謝物は，チエニルアミンの尿素結合体，チエニルアルコール，デヒドロチエニルアミン及びデュロキセチンの分解物 (292117) であった．胆汁中主代謝物の構造：

SN

CH3

OHSCH2CH

CONHCH2COOH

NH2

H

OH


(続く)

2.6.5-60


2.6.5.9.7 雄性イヌにおける単回経口投与後の胆汁排泄並びに血漿，尿，胆汁及び糞中代謝物 (続き)

尿中からは 10 種の代謝物が同定された．主代謝物は，チオフェン 2-カルボン酸グリシン抱合体，システイン抱合体，ジヒドロジオール体で，それぞれ投与後 8～24 時間

に採取した尿中総放射能ピーク面積の 15，18 及び 23%を占めた．尿中主代謝物の構造：

SNH

COOH

O

SN

CH3

OHSCH2CH

COOH

NH2

H

OH

SN

CH3

H

OH

OHOH

チオフェン 2-カルボン酸グリシン抱合体システイン抱合体ジヒドロジオール体血漿中からはデュロキセチンに加え，5 種の代謝物が同定された．血漿中の代謝物はシステイン抱合体で，投与後 2 時間に採取した血漿中総放射能ピークエリアの 38%を

占めた（Dog No. 310211)．その他の代謝物は，ジヒドロジオール体（2 種の異性体），5-ヒドロキシグルクロナイド及び脱アミノメチルカルボン酸体であった．血漿中主代謝物の構造：

S

NCH3

OHSCH2CH

COOH

NH2

H

OH

SN

CH3

H

OH

OHOH

SN

CH3

H

OH

O-gluc.

S COOHH O

システイン抱合体ジヒドロジオール体 5-ヒドロキシグルクロナイド脱アミノメチルカルボン酸体糞中に主に存在したのはデュロキセチンだけであった．

2.6.5-61


2.6.5.9.8 雌雄ラットにおける 97 日間混餌経口投与後の血漿中代謝物


試験の種類：代謝物の検索動物種 Fischer 344 系ラット性別 (雄/雌)/動物数雌/3/群，雄/3/群週齢 6 週齢溶媒/投与形態混餌投与方法混餌経口投与，97 日間 (約 3 ヵ月間) 投与量 0.01 (雌雄)，0.02 (雌雄)，0.05 (雌) 及び 0.08% (雄) (飼料中%) 測定試料プール血漿方法：デュロキセチン塩酸塩が 0.01，0.02，0.05 及び 0.08%含有する飼料を 97 日間混餌経口投与した雌雄ラットの内，雌高投与量 (0.05%)，雄高投与量 (0.08%) 及び雌

低投与量 (0.01%) の血漿を用いて，血漿中代謝物を液体クロマトグラフィー質量分析計で検討した．Day 96～97 の 12:00 PM，4:00 PM，8:00 PM，12:00 AM，4:00 AM 及

び 8:00 AM にラットから採血し，それぞれ 4，8，12，16，20 及び 24 時間試料とした．ラット血漿試料は 3 例の動物から得られた 4 及び 8 時間血漿，12 及び 16 時間血

漿，20 及び 24 時間血漿をプールした．プール血漿をメタノールで除タンパクし，97 日間混餌経口投与した雌雄ラットの血漿中代謝物を検討するために，ポジティブ及

びネガティブモードで定性的に分析した．飼料中に含まれているデュロキセチン塩酸塩の含量，餌の消費量及び体重から投与量 (mg/kg/日) を計算すると，雌高投与量 (0.05%)，雄高投与量 (0.08%) 及び雌低投与量 (0.01%) は，それぞれ 29.0，42.1 及び 6.3 mg/kg/日と計算された．結果： 97 日間混餌経口投与した雌雄ラット血漿中に観察された代謝物を次ページの表に要約する．5-ヒドロキシグルクロナイド，4-ヒドロキシグルクロナイド及び 6-ヒドロ

キシグルクロナイドはすべての血漿試料で観察された．また，脱アミノメチルカルボン酸体についてもすべての血漿試料で観察された．これら 97 日間混餌経口投与後

の血漿中代謝物プロファイルの結果，未変化体，3 種類のグルクロナイド及び脱アミノメチルカルボン酸体がすべての血漿試料で観察され，雌雄ラット血漿中代謝物プロ

ファイルに差はみられなかった．

(続く)

2.6.5-62


2.6.5.9.8 雌雄ラットにおける 97 日間混餌経口投与後の血漿中代謝物 (続き)

雌雄ラットにおける 97 日間混餌経口投与後の血漿中代謝物

検出された化合物血漿試料 a)

デュロキセチン 5-ヒドロキシグルクロナイド

4-ヒドロキシグルクロナイド

6-ヒドロキシグルクロナイド


雌高投与量 (4 及び 8 時間)

+ + + + +


+ + + + +


+ + + + +

雄高投与量 (4 及び 8 時間)

+ + + + +


+ + + + +


+ + + + +

雌低投与量 (4 及び 8 時間)

+ + + + +


+ + + + +


+ + + + +

+：フルスキャンマスクロマトグラムにおける代謝物特有のイオンの検出． a) 2 時点の 3 例のプール血漿．

2.6.5-63


2.6.5.10 薬物動態試験：代謝：In Vitro

2.6.5.10.1 In vitro 代謝被験物質：デュロキセチン塩酸塩試験報告書添付場所：5.3.2.2-01 試験番号：ADME 72

試験の種類：ヒト肝ミクロソームによる 4-ヒドロキシ体，5-ヒドロキシ体及び 6-ヒドロキシ体の生成における酵素キネティックパラメータ方法及び結果：CYP2D6 の活性欠損者 [poor metabolizer (PM)] を含む 4 人のヒト肝ミクロソームを用い，4-ヒドロキシ体，5-ヒドロキシ体及び 6-ヒドロキシ体のミカエリス

定数 (Km)，最大反応速度 (Vmax) 及び肝固有クリアランス (CLint：Vmax/Km) を求めた．

代謝物 4-ヒドロキシ体 5-ヒドロキシ体 6-ヒドロキシ体ヒト肝ミクロソーム HLG，HLH，HLN (CYP2D6 の PM) 及び HLP

デュロキセチン塩酸塩濃度 0.1～100 µmol/L (HLG)，0.5～200 µmol/L

(HLH)，1.0～200 µmol/L (HLN) 及び 0.5～200 µ mol/L (HLP)

0.1～100 µmol/L (HLG) 及び 0.5～200 µmol/L (HLH，HLN 及び HLP)

1.0～100 µmol/L (HLG)，1.0～200 µmol/L (HLH)，0.5～200 µmol/L (HLN) 及び

25～200 µM (HLP)

反応液の組成及び反応反応液 200 µL：ヒト肝ミクロソーム (0.025 mg protein)，100 mmol/L リン酸ナトリウム緩衝液 (pH 7.4) 及び 1 mmol/L NADPH (還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸)，プレインキュベーション：37°C で 3 分間 (without NADPH)，インキュベーション：37°C で 20 分間 (with NADPH)

代謝物肝ミクロソーム Km a) (µmol/mL) Vmax a) (pmol/min/mg) CLint a) (µL/min/mg)

HLG 2.2 ± 0.2 24 ± 1 10.9 HLH 4.9 ± 0.7 15 ± 1 3.1 HLP 2.4 ± 0.2 11 ± 1 4.7 4-ヒドロキシ体

HLN b) 6.4 ± 1.1 54 ± 6 8.4 HLG 3.6 ± 0.2 34 ± 1 9.4 HLH 8.2 ± 1.1 26 ± 2 3.1 HLP 3.1 ± 0.4 9.2 ± 0.7 3.0 5-ヒドロキシ体

HLN b) 8.0 ± 0.9 134 ± 11 16.9 HLG 5.6 ± 0.3 3.1 ± 0.1 0.55 HLH 19 ± 1 5.0 ± 0.3 0.26 HLP 22 ± 4 0.6 ± 0.0 0.03 6-ヒドロキシ体

HLN b) 8.0 ± 1.0 21 ± 2 2.6

平均値 ± 標準誤差． a) 低 Km 値の酵素に対するパラメータを示す． b) CYP2D6 の PM．

4-ヒドロキシ体及び 5-ヒドロキシ体の CLint は，CYP2D6 の活性正常者 [extensive metabolizer (EM)] ではそれぞれ 3.1～10.9 及び 3.0～9.4 µL/min/mg であり，CYP2D6 の PMではそれぞれ 8.4 及び 16.9 µL/min/mg と，大きな差は認められなかった．一方，6-ヒドロキシ体への代謝の CLint は，CYP2D6 の EM では 0.03～0.55 µL/min/mg であったが，

CYP2D6 の PM では 2.6 µL/min/mg であり，大きな差が認められた．デュロキセチンは CYP2D6 の EM においては，4-ヒドロキシ体及び 5-ヒドロキシ体に効率良く代謝され

ることが明らかとなった．

2.6.5-64


2.6.5.11 薬物動態試験：推定代謝経路


2.6.5-65


2.6.5.12 薬物動態試験：薬物代謝酵素の誘導／阻害

2.6.5.12.1 雌雄ラットにおける薬物代謝酵素誘導被験物質：デュロキセチン塩酸塩試験報告書添付場所：4.2.3.2-02 試験番号：Tox 31

動物種 Fischer 344 系ラット性別 (雄/雌)/動物数雌雄/5/群週齢 5-6 週齢溶媒/投与形態混餌投与方法混餌経口投与，6 ヵ月間投与量 0 (陰性対照投与群)，0.005，0.02 及び 0.08% (飼料中%) 測定試料肝臓方法：肝臓の p-ニトロアニソール O-脱メチル化活性 (CYP 全体)，ベンツフェタミン N-脱メチル化活性 (CYP2B)，7-エトキシレゾルフィン O-脱エチル化活性 (CYP1A) 及び CYP 含量を測定した．

結果：飼料中デュロキセチン濃度 (%)

代謝反応系名/CYP 含量性陰性対照 (0%)

投与群 0.005 0.02 0.08 雄 27.38 ± 3.60 32.97 ± 1.39 30.61 ± 1.06 37.37 ± 0.90* p-ニトロアニソール O-脱メチル化活性

(nmol/mg protein/hr) 雌 25.08 ± 1.21 26.16 ± 1.87 25.53 ± 0.99 28.81 ± 3.99 雄 135.91 ± 11.22 158.06 ± 6.64 156.18 ± 4.81 179.52 ± 6.70* ベンツフェタミン N-脱メチル化活性

(nmol/mg protein/hr) 雌 55.83 ± 3.12 53.10 ± 2.24 54.42 ± 2.03 83.13 ± 10.66* 雄 4.12 ± 0.42 4.87 ± 0.65 5.30 ± 0.38 15.12 ± 0.79* 7-エトキシレゾルフィン O-脱エチル化活性

(nmol/mg protein/hr) 雌 5.37 ± 0.25 5.46 ± 0.22 7.87 ± 0.62 23.75 ± 3.49* 雄 0.684 ± 0.070 0.744 ± 0.065 0.719 ± 0.024 1.039 ± 0.018*

CYP 含量 (nmol/mg protein) 雌 0.534 ± 0.032 0.545 ± 0.036 0.580 ± 0.046 0.956 ± 0.094*

平均値 ± 標準誤差 (n=5)． *：陰性対照 (0%) 投与群に対し有意 (p<0.05，一元配置分散分析及び Dunnett の片側検定)．飼料中デュロキセチン濃度 0.005，0.020 及び 0.080%は，雄ではそれぞれ 2.77，10.66 及び 42.84 mg/kg/日の平均投与量に，雌ではそれぞれ 3.25，12.52 及び 50.62 mg/kg/日の平均投与量に相当．

高濃度 (0.08%) の飼料を与えた (雄は 43 mg/kg/日，雌は 51 mg/kg/日の投与量に相当) 時，雌雄のラット共に，CYP 含量，ベンツフェタミン N-脱メチル化活性及び 7-エトキシレゾルフィン O-脱エチル化活性が有意に上昇し，雄性ラットにおいては p-ニトロアニソール O-脱メチル化活性も有意に上昇した．以上の結果より，ラットに

おいて CYP1A 及び CYP2B の酵素誘導が示唆された．

2.6.5-66


2.6.5.12.2 雌雄イヌにおける薬物代謝酵素誘導被験物質：デュロキセチン塩酸塩試験報告書添付場所：4.2.3.2-05 試験番号：Tox 33

動物種ビーグルイヌ性別 (雄/雌)/動物数雌雄/4/群月齢 5 ヵ月齢溶媒/投与形態粉末/カプセル投与方法反復経口投与，12 ヵ月間投与量 0 (陰性対照投与群)，3，10 及び 30 mg/kg/日測定試料肝臓方法：肝臓の p-ニトロアニソール O-脱メチル化活性 (CYP 全体)，ベンツフェタミン N-脱メチル化活性 (CYP2B)，7-エトキシレゾルフィン O-脱エチル化活性 (CYP1A) 及び CYP 含量を測定した．

結果：投与量 (mg/kg/日)

代謝反応系名/CYP 含量性陰性対照

(0 mg/kg/日) 投与群 3 10 30 雄 16.42 ± 2.11 15.37 ± 1.78 24.36 ± 2.63* 14.25 ± 1.04 p-ニトロアニソール O-脱メチル化活性

(nmol/mg protein/hr) 雌 28.32 ± 1.25 25.75 ± 1.82 25.71 ± 0.45 20.82 ± 0.71* 雄 43.97 ± 5.34 43.06 ± 1.76 64.51 ± 6.24* 55.36 ± 8.32 ベンツフェタミン N-脱メチル化活性

(nmol/mg protein/hr) 雌 51.74 ± 4.65 57.43 ± 5.80 77.23 ± 6.41* 76.74 ± 9.05* 雄 7.71 ± 1.48 11.70 ± 2.85 18.55 ± 2.01 18.40 ± 7.14 7-エトキシレゾルフィン O-脱エチル化活性

(nmol/mg protein/hr) 雌 11.58 ± 1.98 12.39 ± 1.90 12.58 ± 2.68 15.39 ± 0.86 雄 0.374 ± 0.036 0.433 ± 0.062 0.439 ± 0.041 0.355 ± 0.051

CYP 含量 (nmol/mg protein) 雌 0.478 ± 0.051 0.486 ± 0.042 0.431 ± 0.027 0.400 ± 0.033

平均値 ± 標準誤差 (n=4)． *：陰性対照 (0 mg/kg/日) 投与群に対し有意 (p<0.05，一元配置分散分析及び Dunnett の片側検定)．雄性イヌに 10 mg/kg/日を投与した場合において，p-ニトロアニソール O-脱メチル化活性の増加が認められた．また，雄性イヌに 10 mg/kg/日及び雌性イヌに 10 mg/kg/日以上を投与した場合には，ベンツフェタミン N-脱メチル化活性が軽度に増加した．これらの結果から，イヌにおいて CYP2B の酵素誘導が示唆された．

2.6.5-67


2.6.5.12.3 ヒトにおける in vitro 薬物代謝酵素誘導


試験の種類：ヒト初代培養肝細胞におけるデュロキセチンによる CYP1A2 及び CYP3A 誘導の評価方法：ヒト初代培養肝細胞を使用し，デュロキセチンによる CYP1A2 及び CYP3A に対する誘導能を評価した．CYP1A2 誘導能については 7-エトキシレゾルフィン O-脱エチル化

活性，CYP3A 誘導能についてはミダゾラム 1'-水酸化活性を指標とし，ポジティブコントロールには 3-メチルコランスレン (CYP1A2，1 µg/mL) 及びリファンピシン (CYP3A，

10 µmol/L) を用いた．反応条件及び測定方法を以下に示す．

反応条件 6-well 培養プレート中のヒト遊離肝細胞単層膜と種々濃度のデュロキセチン塩酸塩 (0.01，0.1，1.0，10 又は 100 µmol/L) を Hepatocyte Maintenance Medium ("HMM"，100 nmol/L インシュリン，100 nmol/Lデキサメサゾン，50 µg/mL ゲンタマイシン及び 50 ng/mL アンフォテリシン B を含む) 中で 48 時間イ

ンキュベートした．インキュベーション終了後，medium を除去し，酸化的代謝物の抱合反応を防ぐ

ために，3 mmol/L サリチルアミドを含む HMM 中で 10 分間プレインキュベーショトした．その後，3 mmol/L サリチルアミドを含む HMM 中でミダゾラム (10 µmol/L) あるいは 7-エトキシレゾルフィン (2 µmol/L) と 30 分間インキュベートした．反応終了後の medium 中の生成物 (1'-水酸化ミダゾラムあ

るいはレゾルフィン) を LC/MS/MS で定量した．コントロール 0.1% DMSO

結果：ポジティブコントロールとして用いた 3-メチルコランスレン及びリファンピシンは，CYP1A2 及び CYP3A4 活性を，それぞれコントロールに比べて 92 倍以上及び 2倍以上誘導した．3 人の提供者から調製した培養肝細胞を用いてデュロキセチンの誘導能を検討した結果，CYP1A2 で触媒される 7-エトキシレゾルフィン O-脱エチル化活

性あるいはCYP3Aで触媒されるミダゾラム1'-水酸化活性の有意な誘導は認められなかった (最も誘導された場合でも，コントロールに比べて，CYP1A2活性が1.9倍，CYP3A活性が 1.2 倍)．デュロキセチンの 100 µmol/L の濃度において，3 個体の内 2 個体で 7-エトキシレゾルフィン O-脱エチル化活性及びミダゾラム 1'-水酸化活性の有意な減少が

認められた．しかしながら，デュロキセチンの 100 µmol/L の濃度においては，培養細胞のプレートからの脱離が認められており，この活性減少はたん白含量の低下による

ものと考えられる．以上，デュロキセチンの CYP1A2 及び CYP3A 誘導能を 3 人の提供者から調製した培養肝細胞を用いて評価した結果，いずれの試料においてもコントロール (媒体添加) と比べて，酵素活性の顕著な上昇は認められず，生物学的に意味のある酵素誘導は認められなかった．今回設定した化合物濃度は，ヒト反復投与時の血漿中濃度とラットで

の肝移行性から推察されるヒトでの肝臓中濃度をほぼ網羅できていることから，臨床においてもこれら酵素の誘導が惹起される可能性は極めて低いと考えられる．

2.6.5-68


2.6.5.13 薬物動態試験：排泄

2.6.5.13.1 雄性ラットにおける単回経口投与後の尿・糞中放射能排泄 (塩酸塩とマレイン酸塩の比較)

被験物質：デュロキセチン塩酸塩デュロキセチンマレイン酸塩試験報告書添付場所：4.2.2.5-01 試験番号：ADME 10

動物種/系統 Fischer 344 系ラット性別 (雄/雌)/動物数雄/4 給餌－溶媒/投与形態 20%エタノール水溶液/溶液投与方法単回経口投与投与量 5 mg/kg 測定試料尿，糞，屍体，ケージ洗液定量物質放射能放射性核種 14C 標識化合物.Lot No. [14C]-デュロキセチンマレイン酸塩：V86-ZN5-139 [14C]-デュロキセチン塩酸塩：V86-6ME-038-1 非標識化合物 Lot No. デュロキセチンマレイン酸塩：F58-KYO-152 デュロキセチン塩酸塩：508NK0

比放射能 23.4 µCi/mg 27.7 µCi/mg 定量法液体シンチレーションカウンタ

排泄率 (% of dose) デュロキセチンマレイン酸塩デュロキセチン塩酸塩

試料採取時間 (hr)

尿糞合計尿糞合計 0～24 16.4 ± 0.3 64.0 ± 2.2 80.4 17.5 ± 1.4 69.0 ± 2.2 86.5

24～48 1.1 ± 0.1 4.5 ± 1.0 5.6 1.3 ± 0.0 5.2 ± 1.1 6.5 48～72 0.7 ± 0.1 0.1 ± 0.0 0.8 0.8 ± 0.1 0.1 ± 0.0 0.9 Total 18.3 ± 0.2 68.6 ± 1.4 86.8 19.5 ± 1.4 74.3 ± 2.2 93.9 屍体 3.1 3.3

ケージ洗液 0.3 0.3 総計 90.4 ± 1.5 97.4 ± 1.4

平均値 ± 標準誤差 (n=4) 又は平均値．

2.6.5-69


2.6.5.13.2 雌性ラットにおける単回経口投与時の尿・糞中放射能排泄


動物種 Fischer 344 系ラット性別 (雄/雌)/動物数雌/ 4 給餌非絶食溶媒/投与形態 20%エタノール水溶液/溶液投与方法単回経口投与投与量 5 mg/kg 測定試料尿，糞，ケージ洗液，屍体定量物質放射能放射性核種 14C 標識化合物 Lot No. [14C]-デュロキセチン塩酸塩：V86-6ME-236-3 非標識化合物 Lot No. デュロキセチン塩酸塩：CTM00027

比放射能 10.94 µC/mg (投与検体：2.19 µC/mg) 定量法液体シンチレーションカウンタ

排泄率 (% of dose) 試料採取時間 (hr)

尿糞ケージ洗液屍体合計 0～24 22.7 ± 1.1 52.4 ± 2.1 -

24～48 2.0 ± 0.1 10.6 ± 1.6 - 48～72 0.5 ± 0.1 1.0 ± 0.1 - 72～96 0.3 ± 0.1 0.3 ± 0.0 - 96～120 0.2 ± 0.1 0.1 ± 0.0 -

120～144 0.2 ± 1.1 0.1 ± 0.0 - 合計 25.9 ± 0.9 64.5 ± 1.7 0.0 ± 0.0 2.4 ± 0.1 92.8 ± 2.3

平均値 ± 標準誤差 (n=4)． -：計算せず．

2.6.5-70


2.6.5.13.3 雄性ラットにおける単回静脈内投与後の尿・糞中放射能排泄被験物質：デュロキセチンマレイン酸塩試験報告書添付場所：4.2.2.5-03 試験番号：ADME 08

動物種 Fischer 344 系ラット性別 (雄/雌)/動物数雄性/ 3 給餌絶食溶媒/投与形態 (30%エタノール/PEG 300 溶液)/溶液投与方法単回静脈内投与投与量 5 mg//kg 測定試料尿，糞，屍体定量物質放射能放射性核種 14C 標識化合物 Lot No. 14C-デュロキセチンマレイン酸塩：V86-ZN5-139 非標識化合物 Lot No. デュロキセチンマレイン酸塩：F58-KYO-152

比放射能 23.4 µCi/mg 定量法液体シンチレーションカウンタ

排泄率 (% of dose) 試料採取時間 (hr) 尿糞屍体 Total

0～24 19.9 ± 1.8 64.7 ± 0.6 84.6 24～48 1.4 ± 0.2 5.6 ± 1.5 7.0 48～72 0.5 ± 0.1 1.0 ± 0.1 1.5 72～96 0.2 ± 0.1 0.4 ± 0.0 0.6 96～120 0.3 ± 0.0 0.3 ± 0.1 0.6

120～144 0.2 ± 0.0 0.2 ± 0.0 0.4 144～168 0.1 ± 0.0 0.1 ± 0.0 0.2 168～192 0.2 ± 0.0 0.1 ± 0.0 0.3 192～216 0.1 ± 0.0 0.1 ± 0.0 0.2 216～240 0.1 ± 0.0 0.1 ± 0.0 0.2 240～264 0.1 ± 0.0 0.0 ± 0.0 0.1 264～288 0.1 ± 0.0 0.0 ± 0.0 0.1 288～312 0.0 ± 0.0 0.0 ± 0.0 0.0 312～336 0.0 ± 0.0 0.0 ± 0.0 0.0

Total 23.3 ± 1.6 72.6 ± 1.3 95.8 ± 0.9 総計 1.3 ± 0.1 97.1

平均値 ± 標準誤差 (n=3) 又は平均値．

2.6.5-71


2.6.5.13.4 雌性イヌにおける単回経口投与後の尿・糞中放射能排泄 (塩酸塩とマレイン酸塩の比較)


動物種/系統イヌ/雑種性別 (雄/雌)/動物数雌/3 給餌絶食溶媒/投与形態 (30%エタノール/PEG 300 溶液)/溶液をゼラチンカプセル (#000) に添加投与方法単回経口投与投与量 5 mg/kg 測定試料尿，糞定量物質放射能放射性核種 14C 標識化合物 Lot No. [14C]-デュロキセチン塩酸塩：V86-6ME-038-1 [14C]-デュロキセチンマレイン酸塩：V86-ZN5-139 非標識化合物 Lot No. デュロキセチン塩酸塩：508NK0 デュロキセチンマレイン酸塩：F58-KYO-152 比放射能 27.7 µCi/mg 23.4 µCi/mg 定量法液体シンチレーションカウンタ

排泄率 (% of dose) 試料採取時間 (hr) 尿糞尿糞

No.1 No.2 No.3 No.1 No.2 No.3 No.1 No.2 No.3 No.1 No.2 No.3 0～24 19.0 16.1 18.0 7.4 NS 43.9 20.7 23.4 22.4 0.0 NS NS 24～48 2.7 4.4 6.4 NS 57.7 7.6 3.9 3.9 4.2 46.7 0.1 NS 48～72 2.8 0.9 0.9 40.6 7.4 2.3 2.8 2.1 2.2 9.4 47.5 50.7 72～96 0.3 0.4 0.5 4.0 NS 1.2 1.0 1.5 0.4 7.7 NS NS

96～120 0.7 0.3 0.4 0.5 1.0 0.4 0.5 2.4 0.6 NS 5.0 8.7 Total 25.5 22.1 26.2 52.6 66.1 55.4 28.9 33.3 29.8 63.8 52.6 59.4 総計 58.0 ± 4.1 24.6 ± 1.3 58.6 ± 3.3 30.7 ± 1.3

尿 + 糞 82.6 ± 3.0 89.3 ± 2.0 試験番号 ADME 19 ADME 15

試験報告書添付場所 4.2.2.5-04 4.2.2.5-10

総計は平均値 ± 標準誤差． NS：No sample obtained．

2.6.5-72


2.6.5.13.5 雌性イヌにおける単回静脈内投与後の尿・糞中放射能排泄

被験物質：デュロキセチンマレイン酸塩試験報告書添付場所：4.2.2.5-05 試験番号：ADME 17

動物種/系統イヌ/雑種性別 (雄/雌)/動物数雌/3 給餌絶食溶媒/投与形態 (30%エタノール/PEG 300 溶液)/溶液投与方法静脈内投与投与量 5 mg/kg 測定試料尿，糞定量物質放射能放射性核種 14C 標識化合物 Lot No. [14C]-デュロキセチンマレイン酸塩：V86-ZN5-139 非標識化合物 Lot No. デュロキセチンマレイン酸塩：F58-KYO-152 比放射能 23.4 µCi/mg 定量法液体シンチレーションカウンタ

排泄率 (% of dose) 試料採取時間 (hr) 尿糞合計

0～24 21.9 ± 3.3 NS 21.9 24～48 5.5 ± 0.6 39.1 ± 8.6 44.6 48～72 2.4 ± 0.5 10.8 ± 7.3 13.2 72～96 1.1 ± 0.2 7.8 ± 2.1 8.9

96～120 0.7 ± 0.1 1.5 ± 0.8 2.1 120～144 0.3 ± 0.0 1.6 ± 0.2 1.9 144～168 0.3 ± 0.0 0.8 ± 0.1 1.0

Total 32.1 ± 2.4 61.5 ± 2.9 93.6 ± 2.0

平均値 ± 標準誤差 (n=3) 又は平均値． NS：No sample obtained．

2.6.5-73


2.6.5.13.6 雄性ラットにおける反復経口投与時の尿・糞中放射能排泄


動物種 Fischer 344 系ラット性別 (雄/雌)/動物数雄性/4 給餌－溶媒/投与形態 10%アラビアゴム水溶液/懸濁液投与方法反復経口投与，1 日 1 回 14 日間投与量 5 mg/5 mL/kg/日 (25 µCi/kg/日) 測定試料尿，糞，ケージ洗液，屍体定量物質放射能放射性核種 14C 標識化合物 Lot No. [14C]-デュロキセチン塩酸塩：EPPS-06-030-67-15 非標識化合物 Lot No. デュロキセチン塩酸塩：A177070 比放射能記載なし．定量法液体シンチレーションカウンタ

排泄率 (% of dose administered each day) 試料採取時間 [投与回数 (最終回投与後の時間)] 尿糞ケージ洗液屍体合計

1 11.7 ± 0.5 59.3 ± 2.7 2.4 ± 0.3 NA 73.5 ± 2.9 2 13.0 ± 3.1 88.3 ± 3.4 2.3 ± 0.4 NA 103.6 ± 2.5 3 10.0 ± 2.1 72.6 ± 6.2 3.5 ± 0.7 NA 86.1 ± 6.3 4 8.8 ± 1.9 79.3 ± 7.2 2.5 ± 0.2 NA 90.6 ± 6.0 5 13.6 ± 2.4 61.1 ± 7.1 1.6 ± 0.1 NA 76.3 ± 5.6 6 18.4 ± 2.4 70.6 ± 3.6 1.3 ± 0.2 NA 90.3 ± 2.4 7 15.5 ± 1.8 67.5 ± 2.2 0.9 ± 0.1 NA 83.9 ± 3.2 8 23.1 ± 4.4 94.0 ± 9.0 1.5 ± 0.3 NA 118.6 ± 12.8 9 13.1 ± 2.0 77.7 ± 2.8 1.6 ± 0.1 NA 92.4 ± 3.7

10 8.0 ± 2.4 87.7 ± 1.2 4.1 ± 0.7 NA 99.8 ± 2.3 11 19.3 ± 2.7 71.1 ± 3.3 3.4 ± 1.0 NA 93.8 ± 1.1 12 16.8 ± 3.2 71.0 ± 4.9 3.4 ± 0.4 NA 91.2 ± 2.9 13 19.4 ± 1.2 71.9 ± 2.9 2.6 ± 1.2 NA 93.9 ± 1.1

平均値 ± 標準誤差 (n=4)． NA：Not applicable． (続く)

2.6.5-74


2.6.5.13.6 雄性ラットにおける反復経口投与時の尿・糞中放射能排泄 (続き)

排泄率 (% of dose administered each day) 試料採取時間

[投与回数 (最終回投与後の時間)] 尿糞ケージ洗液屍体合計

14 (24 hr) 16.4 ± 1.4 78.4 ± 1.5 2.0 ± 0.3 NA 96.8 ± 1.7 14 (48 hr) 2.1 ± 0.2 12.9 ± 1.4 0.5 ± 0.1 NA 15.5 ± 1.6 14 (72 hr) 1.2 ± 0.3 1.8 ± 0.5 0.2 ± 0.0 NA 3.2 ± 0.7 14 (96 hr) 0.5 ± 0.1 1.7 ± 0.4 0.1 ± 0.0 NA 2.3 ± 0.4

14 (120 hr) 0.6 ± 0.0 1.2 ± 0.2 0.1 ± 0.0 NA 1.9 ± 0.2 14 (144 hr) 0.4 ± 0.0 0.9 ± 0.1 0.1 ± 0.0 NA 1.3 ± 0.1 14 (168 hr) 0.3 ± 0.0 0.6 ± 0.1 0.0 ± 0.0 NA 1.0 ± 0.0 14 (192 hr) 0.3 ± 0.0 0.5 ± 0.0 0.0 ± 0.0 6.8 ± 0.1 7.6 ± 0.1

Total for all 14 doses 15.2 ± 2.3 76.6 ± 4.3 2.5 ± 0.4 0.5 ± 0.0 94.8 ± 4.0 累積排泄率 (% of total administered 14 dose) 試料採取時間

[投与回数 (最終回投与後の時間)] 尿糞ケージ洗液屍体合計

1 0.8 ± 0.0 4.0 ± 0.2 0.2 ± 0.0 NA 5.0 ± 0.2 2 1.7 ± 0.3 10.0 ± 0.4 0.3 ± 0.0 NA 12.0 ± 0.4 3 2.4 ± 0.4 14.9 ± 0.8 0.6 ± 0.1 NA 17.8 ± 0.8 4 3.0 ± 0.5 20.3 ± 1.3 0.7 ± 0.1 NA 24.0 ± 1.2 5 3.9 ± 0.7 24.4 ± 1.8 0.8 ± 0.1 NA 29.1 ± 1.6 6 5.1 ± 0.8 29.2 ± 2.1 0.9 ± 0.1 NA 35.2 ± 1.7 7 6.2 ± 1.0 33.8 ± 2.2 1.0 ± 0.1 NA 40.9 ± 2.0 8 7.7 ± 1.3 40.1 ± 2.8 1.1 ± 0.1 NA 49.0 ± 2.8 9 8.7 ± 1.4 46.1 ± 3.0 1.2 ± 0.2 NA 56.0 ± 3.1

10 9.3 ± 1.6 52.8 ± 3.1 1.5 ± 0.2 NA 63.6 ± 3.3 11 10.8 ± 1.8 58.2 ± 3.4 1.8 ± 0.3 NA 70.8 ± 3.4 12 12.1 ± 2.0 63.6 ± 3.7 2.1 ± 0.3 NA 77.8 ± 3.6 13 13.6 ± 2.1 69.1 ± 4.0 2.2 ± 0.4 NA 84.9 ± 3.7

14 (24 hr) 14.8 ± 2.2 75.1 ± 4.1 2.4 ± 0.4 NA 92.3 ± 3.8 14 (48 hr) 15.0 ± 2.3 76.1 ± 4.2 2.4 ± 0.4 NA 93.5 ± 3.9 14 (72 hr) 15.1 ± 2.3 76.2 ± 4.2 2.5 ± 0.4 NA 93.7 ± 4.0 14 (96 hr) 15.1 ± 2.3 76.3 ± 4.3 2.5 ± 0.4 NA 93.9 ± 4.0

14 (120 hr) 15.2 ± 2.3 76.4 ± 4.3 2.5 ± 0.4 NA 94.1 ± 4.0 14 (144 hr) 15.2 ± 2.3 76.5 ± 4.3 2.5 ± 0.4 NA 94.2 ± 4.0 14 (168 hr) 15.2 ± 2.3 76.6 ± 4.3 2.5 ± 0.4 NA 94.2 ± 4.0 14 (192 hr) 15.2 ± 2.3 76.6 ± 4.3 2.5 ± 0.4 0.5 ± 0.0 94.8 ± 4.0

平均値 ± 標準誤差 (n=4)． NA：Not applicable．

2.6.5-75


2.6.5.14 薬物動態試験：排泄：胆汁中

2.6.5.14.1 雌雄ラットにおける単回経口投与後の尿・糞・胆汁中放射能排泄


動物種 Fischer 344 系ラット性別 (雄/雌)/動物数雄性/4 雌性/4 給餌非絶食溶媒/投与形態 10%アラビアゴム水溶液/懸濁液投与方法単回経口投与投与量 10 mg/kg 測定試料胆汁，尿，糞，ケージ洗液，屍体定量物質放射能放射性核種 14C 標識化合物 Lot No. [14C]-デュロキセチン塩酸塩：EPPS-06-030-67-15 [14C]-デュロキセチン塩酸塩：V86-FVU-151-1 比放射能 5.19 µCi/mg 記載なし．定量法液体シンチレーションカウンタ

排泄率 (% of dose) 雄雌試料採取時間 (hr)

胆汁尿糞屍体回収率 a) 胆汁尿糞屍体回収率 a) 0～24 54.7 ± 12.8 30.2 ± 9.4 2.2 ± 0.2 - 89.8 ± 3.0 52.1 ± 2.9 27.3 ± 3.5 3.2 ± 1.0 - 87.2 ± 1.5 0～72 55.9 ± 12.6 31.5 ± 9.8 3.3 ± 0.4 2.1 ± 0.4 95.9 ± 2.0 52.9 ± 2.8 28.6 ± 3.5 4.2 ± 1.0 2.7 ± 0.2 94.0 ± 1.5

試験番号 007R06 ADME 76 試験報告書添付場所 4.2.2.4-02 4.2.2.4-06

平均値 ± 標準誤差 (n=4)． -：試料なし． a) ケージ洗液中放射能 (雄で投与量の 3.1 ± 1.1%，雌で投与量の 5.6 ± 1.7%) を含む．

2.6.5-76


2.6.5.14.2 雄性イヌにおける単回経口投与後の尿・糞・胆汁中放射能排泄

被験物質：デュロキセチン試験報告書添付場所：4.2.2.4-07 試験番号：ADME 74

動物種ビーグルイヌ性別 (雄/雌)/動物数雄/2 給餌非絶食溶媒/投与形態 10%アラビアゴム水溶液/懸濁液投与方法単回経口投与投与量 5 mg/kg 測定試料胆汁，尿，糞，ケージ洗液定量物質放射能放射性核種 14C 標識化合物 Lot No. [14C]-デュロキセチン塩酸塩：V86-FVU-151-1 比放射能記載なし．定量法液体シンチレーションカウンタ

排泄率 (% of dose) 試料採取時間 (hr)

胆汁尿糞回収率 b) 0～24 52.1 15.9 - 68.4

0～336 53.8 a) 19.0 2.3 76.1

n=1． -：試料なし． a) 0～96 時間の値，投与後 96 時間以降は試料なし． b) ケージ洗液中放射能 (投与量の 1.0%) を含む．

2.6.5-77


2.6.5.14.3 雄性ラットにおける単回経口投与後の放射能の腸肝循環


動物種 Fischer 344 系ラット性別 (雄/雌)/動物数雄性/3 給餌非絶食溶媒/投与形態 20%エタノール水溶液/溶液投与方法別ラットにおいて単回経口投与後に得た胆汁を十二指腸内投与投与量 5 mg/kg (経口投与) 測定試料胆汁，尿，糞，ケージ洗液，屍体定量物質放射能放射性核種 14C 標識化合物 Lot No. [14C]-デュロキセチン塩酸塩：V86-6ME-038-1 非標識化合物 Lot No. デュロキセチン塩酸塩：619NKO 比放射能－ (投与検体：4.77 µC/mg) 定量法液体シンチレーションカウンタ

排泄率 (% of infused radioactivity) 試料採取時間 (hr)

胆汁尿糞ケージ洗液屍体合計 0～6 5.14 ± 1.55 5.14 ± 1.55 6～18 23.67 ± 2.25 28.81 ± 0.70

18～24 3.65 ± 0.82 11.63 ± 1.23 a) 7.64 ± 4.38 a) 51.73 ± 3.70 24～48 2.78 ± 0.86 2.20 ± 0.16 12.92 ± 5.04 69.63 ± 6.98 48～72 0.50 ± 0.29 0.83 ± 0.16 7.82 ± 2.52 0.38 ± 0.09 15.40 ± 3.27 94.55 ± 3.76 合計 35.74 ± 1.53 14.66 ± 1.27 28.38 ± 6.18 0.38 ± 0.09 15.40 ± 3.27 -

合計 (胆汁+尿) 50.38 ± 2.10 合計 (胆汁+尿+屍体) 65.78 ± 5.03

平均値 ± 標準誤差 (n=3)． a) 0～24 hr -: 計算せず．

2.6.5-78

2.6.5


2.6.5.15 薬物動態試験：薬物相互作用

2.6.5.15.1 N-脱メチル体，5-及び 6-ヒドロキシ体並びに 1-ナフトールへの代謝に関与するヒト代謝酵素の同定


試験の種類：デュロキセチンの N-脱メチル体，5-及び 6-ヒドロキシ体並びに 1-ナフトールへの代謝に関与するヒト CYP 分子種の同定方法： 50 mmol/L Tris-HCl 緩衝液にヒト肝ミクロソーム (最終濃度：0.4 mg protein/mL) を加えた後，水 (コントロール)，ヒト血清 (pre-immune) あるいはヒトの各 CYP (1A2，2C9/10，2C19，2D6，2E1 及び 3A4) 抗血清をそれぞれ 50 µL 添加し，室温で放置した．30 分後，デュロキセチン塩酸塩 (25 µmoL/L) を添加し，次いで，10 mmol/L NADPH (100 µL) を加えて最終容量 1 mL とした後，37°C にて 20 分間インキュベートした．アセトニトリル (1 mL) を加え，20 秒間 vortex して反応を停止させた後，遠心分離した．上清を

ろ過 (サンプレップ 4(T)-HV) し，その一部を HPLC にて基質を測定した．抗体による阻害の程度は，control のピーク面積に対する各抗血清添加時のピーク面積の割合より

算出した．

コントロールに対する割合 (%) 抗血清

N-脱メチル体 5-及び 6-ヒドロキシ体 1-ナフトールコントロール 100.0 100.0 100.0

Pre-immune 103.2 122.6 94.8 1A2 97.5 80.3 72.2

2C9/10 80.4 137.0 92.8 2C19 54.8 129.4 89.9 2D6 102.6 46.8 19.3 2E1 103.4 129.5 87.3 3A4 99.8 128.0 83.2

結果： CYP2D6 抗血清では，5-及び 6-ヒドロキシ体 (混合物として測定) の生成がコントロールに対して 53%阻害され，1-ナフトールの生成が 81%阻害された．また，CYP1A2 抗

血清では，5-及び 6-ヒドロキシ体の生成が 20%阻害され，1-ナフトールの生成が 28%阻害された．更に，CYP2C19 に対する抗血清で N-脱メチル体の生成が 45%阻害された．

2.6.5-79

2.6.5


2.6.5.15.2 4-水酸化，5-水酸化及び 6-水酸化代謝に関与するヒト代謝酵素の同定


試験の種類：デュロキセチンの 4-水酸化，5-水酸化及び 6-水酸化代謝に関与するヒト CYP 分子種の同定方法：デュロキセチンの 4-水酸化，5-水酸化及び 6-水酸化代謝に関与するヒト CYP 分子種について，発現系ヒト CYP 酵素及びヒト肝ミクロソームを用いて検討した．実験方法

を以下に示す．

発現系ヒト CYP 酵素を用いた代謝実験発現系ヒト CYP 酵素ヒトリンパ芽球細胞に発現させた CYP1A2，2A6，2B6，2C8，2C9，2C19，2D6，2E1 及び 3A4

反応液の組成及び反応

反応液 200 µL：発現系ヒト CYP 酵素 (0.2 mg protein)，100 mmol/L リン酸ナトリウム緩衝液 (pH 7.4)，2 mmol/L NADPH 及び

デュロキセチン塩酸塩 (2.5 µmol/L)，インキュベーション：37°C で 60 分間酵素キネティックパラメータを算出するために，CYP1A2 については 0.2 mg protein (デュロキセチン塩酸塩濃度：4-水酸化代

謝は 0.5～200 µmol/L，5-水酸化代謝は 0.1～5 µmol/L，6-水酸化代謝は 0.5～75 µmol/L) で 20 分間インキュベートした．同様に，CYP2D6 については 0.05 mg protein (デュロキセチン塩酸塩濃度：4-水酸化代謝，5-水酸化代謝共 0.1～200 µmol/L) で3 分間インキュベートした．

ヒト肝ミクロソームを用いた阻害実験ヒト肝ミクロソーム HLA，HLG，HLN (CYP2D6 の PM)，HLO 及び HLQ

阻害剤 (濃度，CYP 酵素) キニジン (10 µmol/L，CYP2D6)，スルファフェナゾール (10 µmol/L，CYP2C9) 及びフラフィリン (10 µmol/L，CYP1A2)

反応液の組成及び反応

反応液 200 µL：ヒト肝ミクロソーム (0.025 mg protein)，100 mmol/L リン酸ナトリウム緩衝液 (pH 7.4)，1 mmol/L NADPH 及

びデュロキセチン塩酸塩 (2.5 µmol/L) キニジン及びスルファフェナゾールについては，デュロキセチン塩酸塩添加前に NADPH 存在下， 37°C で 3 分間プレインキュベートした．フラフィリンについては，デュロキセチン塩酸塩添加前に NADPH 存在下，37°C で 15 分間プレインキュベートした．プレインキュベーション後，デュロキセチン塩酸塩を添加して 37°C で 20 分間インキュベートした．

(続く)

2.6.5-80

2.6.5


2.6.5.15.2 4-水酸化，5-水酸化及び 6-水酸化代謝に関与するヒト代謝酵素の同定 (続き)

結果：ヒトリンパ芽球に発現させた各種 CYP 酵素を用いて，デュロキセチンの水酸化代謝について検討した結果，CYP2D6 及び CYP1A2 以外の発現系 CYP 酵素による 4-ヒドロ

キシ体，5-ヒドロキシ体及び 6-ヒドロキシ体の生成並びに発現系 CYP2D6 による 6-ヒドロキシ体の生成は認められなかった．また，発現系 CYP2D6 による 4-ヒドロキシ体

及び 5-ヒドロキシ体の生成における見かけの Km はいずれも約 1 µmol/L と小さく，発現系 CYP1A2 による 4-ヒドロキシ体，5-ヒドロキシ体及び 6-ヒドロキシ体の生成にお

ける見かけの Km はいずれも約 20 µmol/L とやや大きい値であった．したがって，4-ヒドロキシ体及び 5-ヒドロキシ体の生成には，主として CYP2D6 が関与していること

が示され，6-ヒドロキシ体の生成には CYP2D6 は関与しないと考えられる．

発現系 CYP1A2 及び CYP2D6 による 4-ヒドロキシ体，5-ヒドロキシ体及び 6-ヒドロキシ体生成における酵素キネティックパラメータ 4-ヒドロキシ体 5-ヒドロキシ体 6-ヒドロキシ体

発現系 CYP 分子種 Km (µmol/L)

Vmax (pmol/min/pmol CYP)

Km (µmol/L)


Km (µmol/L)


CYP1A2 22 ± 1 0.35 ± 0.01 16 ± 2 0.62 ± 0.08 25 ± 1 0.15 ± 0.01 CYP2D6 1.1 ± 0.1 5.6 ± 0.1 0.9 ± 0.1 4.8 ± 0.1 NA a) NA a)

平均値 ± 標準誤差． NA: Not applicable a) 6-ヒドロキシ体が検出できないため，計算不能．キニジン (CYP2D6 阻害剤) 及びフラフィリン (CYP1A2 阻害剤) は 4-ヒドロキシ体及び 5-ヒドロキシ体の生成を阻害したが，その程度には個体差が認められた．スルファ

フェナゾール (CYP2C9 阻害剤) は 4-ヒドロキシ体及び 5-ヒドロキシ体の生成に影響を及ぼさなかった．また，フラフィリンは 6-ヒドロキシ体の生成を定量限界以下にま

で阻害した．

4-ヒドロキシ体 5-ヒドロキシ体 6-ヒドロキシ体

ヒト肝ミクロソーム

フラフィリン (CYP1A2)


スルファフェ

ナゾール (CYP2C9)

フラフィリン(CYP1A2)


スルファフェ


フラフィリン(CYP1A2)


スルファフェ


HLA 76% 23% 8.3% 89% 2.4% -4.8% NC b) -3.3% -3.3% HLG 25% 72% -20% 39% 47% -21% NC b) -16% -32%

HLN a) NC b) 9.0% 19% NC b) -0.4% 7.9% NC b) 0% 7.3% HLO 28% 74% 5.8% 50% 45% -1.5% NC b) 2.1% 4.2% HLQ 16% 91% 29% 23% 80% 8.3% ND c) 13% 19%

NC: Not calculated ND: Not determined a) CYP2D6 の PM． b) 阻害剤存在下，生成が定量限界未満のため計算せず． c) 阻害剤非存在下，6-ヒドロキシ体の生成が定量限界未満．

ヒト肝ミクロソームでは主に 4 位及び 5 位の水酸化が起こり，その反応には高親和性酵素として主に CYP2D6 が，低親和性酵素として主に CYP1A2 が，関与していること

が示され，6 位の水酸化反応には CYP1A2 のみが関与していると考えられる．

2.6.5-81

2.6.5


2.6.5.15.3 ヒト CYP3A 及び CYP2D6 に対する in vitro 薬物相互作用


試験の種類：ヒト CYP3A 及び CYP2D6 に対するデュロキセチンの in vitro 薬物相互作用方法：ヒト肝ミクロソームを使用し，CYP3A 及び CYP2D6 のプローブとして，それぞれミダゾラム及びブフラロールを用いて，NADPH 存在下でデュロキセチンとインキュベー

トし，ミダゾラム及びブフラロールの代謝物を HPLC で測定した．反応条件及び測定方法を以下に示す．

基質 (CYP 分子種) ミダゾラム (CYP3A) ブフラロール (CYP2D6) ヒト肝ミクロソーム HL-O HL-G

反応液 200 µL：反応液 150 µL： Human liver microsomes (0.1 mg protein)/

100 mmol/L リン酸ナトリウム緩衝液 (pH 7.4) Human liver microsomes (15 µg protein)/

100 mmol/L リン酸ナトリウム緩衝液 (pH 7.4) 5 mmol/L MgCl2 5 mmol/L MgCl2

0.4 U Glucose-6-phosphate dehydrogenase 0.4 U Glucose-6-phosphate dehydrogenase 1 mmol/L NADPH 1 mmol/L NADPH

反応液の組成

1 mmol/L Glucose-6-phosphate 1 mmol/L Glucose-6-phosphate 基質濃度 12.5, 25, 50, 75, 100 µmol/L 4.2, 8.4, 16.9, 33.7, 50.6 µmol/L

デュロキセチン濃度 62.5, 125, 250 µmol/L 0.5, 2.0, 5.0, 10 µmol/L 反応時間，温度 5 分，37°C 30 分，37°C

測定物質 1'-Hydroxy midazolam 1'-Hydroxy bufuralol

測定方法 HPLC/UV detection at 220 nm HPLC/Fluorescent detection (励起波長：252 nm，検出波長：302 nm)

結果：デュロキセチンは CYP3A の基質であるミダゾラムの 1'-水酸化代謝を非競合的に阻害し，阻害定数 (Ki) は 133 ± 10 µmol/L であった．また，CYP2D6 の基質であるブフラロー

ルの 1'-水酸化代謝を競合的に阻害し，Ki 値は 2.4 ± 0.1 µmol/L であった．

2.6.5-82

2.6.5


2.6.5.15.4 ヒト CYP2C9 及び CYP1A2 に対する in vitro 薬物相互作用


試験の種類：ヒト CYP2C9 及び CYP1A2 に対するデュロキセチンの in vitro 薬物相互作用方法：ヒト肝ミクロソームを使用し，CYP2C9 及び CYP1A2 のプローブとして，それぞれジクロフェナック及びフェナセチンを用いて，NADPH 存在下でデュロキセチンとインキュ

ベートし，ジクロフェナック及びフェナセチンの代謝物を HPLC で測定した．反応条件及び測定方法を以下に示す．

基質 (CYP 分子種) ジクロフェナック (CYP2C9) フェナセチン (CYP1A2) ヒト肝ミクロソーム HLB，HLH，HLM 及び HLP

反応液の組成

反応液 200 µL： Human liver microsomes (0.05 mg protein)/

100 mmol/L リン酸ナトリウム緩衝液 (pH 7.4) 1 mmol/L NADPH


100 mmol/L リン酸ナトリウム緩衝液 (pH 7.4) 1 mmol/L NADPH

基質濃度 2.5, 5.0, 10, 25, 50 µmol/L 12.5, 25, 50, 75, 100 µmol/L デュロキセチン濃度 100, 200, 300, 400 µmol/L 10, 25, 50, 100 µmol/L 反応時間，温度 15 分，37°C 30 分，37°C

測定物質 4'-Hydroxy diclofenac Acetaminophen (O-Deethylation of phenacetin) 測定方法 HPLC/Electrochemical detection HPLC/UV detection at 254 nm

結果：デュロキセチンは CYP2C9 の基質であるジクロフェナックの 4'-水酸化代謝を非競合的に阻害し，Ki 値は 306 ± 31 µmol/L であった．また，CYP1A2 の基質であるフェナセチ

ンのアセトアミノフェンへの代謝を競合的に阻害し，Ki 値は 17.7 ± 1.0 µmol/L であった．

2.6.5-83

2.6.5


2.6.5.15.5 ヒト CYP2C19 に対する in vitro 薬物相互作用


試験の種類：ヒト CYP2C19 に対するデュロキセチンの in vitro 薬物相互作用方法：ヒト肝ミクロソームを使用し，CYP2C19 のプローブとして (S)-メフェニトインを用いて，NADPH 存在下でデュロキセチンとインキュベートし，(S)-メフェニトインの代謝

物を LC/MS/MS で測定した．反応条件及び測定方法を以下に示す．

基質 (CYP 分子種) (S)-メフェニトイン (CYP2C19) ヒト肝ミクロソーム Lot # 821-1

反応液の組成


100 mmol/L リン酸カリウム緩衝液 (pH 7.4) 1 mmol/L NADPH

基質濃度 10, 25, 50, 100, 250 µmol/L デュロキセチン濃度 10, 25, 50, 75 µmol/L 反応時間，温度 60 分，37°C

測定物質 4'-Hydroxymephenytoin 測定方法 LC/MS/MS

結果：デュロキセチンは CYP2C19 の基質である (S)-メフェニトインの 4'-水酸化代謝を競合的に阻害し，Ki 値は 7.1 ± 0.4 µmol/L であった．

2.6.5-84

2.6.5


2.6.5.16 薬物動態試験：その他


2.6.5-85

Documents

サインバルタカプセル 20mg, 同30mg CTD 第2 部 …...2.6.4 薬物動態試験の概要文 略称 構造式 由来 ジヒドロジオール ジグルク ロナイド (M19)

サインバルタカプセル 20mg, 同30mg CTD 第2 部 …...2.6.4 薬物動態試験の概要文略称構造式由来ジヒドロジオールジグルクロナイド (M19)