Embed Size (px)
Citation preview
はじめに
卵巣表層上皮から発生する悪性腫瘍が卵巣癌
であるが，その発生には排卵が関与している．
すなわち，排卵により卵巣表層上皮の一部が破
綻し，その後，破綻した卵巣表層上皮の修復・
再生過程で遺伝子異常が起こり発癌するものと
考えられている．また排卵現象に伴い卵巣表層
上皮が陥入して，卵巣封入嚢胞（inclusion cyst）
が発生するが，間質に深く入り込んだ卵巣表層
上皮は容易にホルモンや化学物質の暴露を受け
やすく，遺伝子異常を起こして発癌する過程も
想定されている．最近，経口避妊薬（OC）に
よる排卵抑制が卵巣癌の発生を低下させること
が報告され〔１〕（表１），これらの発癌過程は
実際存在するものと考えられる．さらに，卵巣
子宮内膜症の合併頻度に関する病理組織学的な
検討〔２－１５〕（表２）から，卵巣子宮内膜症が
卵巣明細胞腺癌や卵巣類内膜腺癌の発生母地と
なっている可能性が注目され，また最近の遺伝
子解析〔１６－１９〕から，癌抑制遺伝子の１つで
ある PTEN遺伝子の異常が卵巣類内膜腺癌へ
の癌化に関与しているといわれるなど，卵巣子
宮内膜症の癌化がクローズアップされている．
そこで，今回は，卵巣子宮内膜症（卵巣チョ
〔ランチョンセミナー１〕
卵巣チョコレート嚢胞の癌化―その発生メカニズムと鑑別診断―
近畿大学医学部奈良病院産婦人科
小畑孝四郎
表１ 経口避妊薬の卵巣癌予防効果（４５ epidemiological studies）
経口避妊薬
内服期間
症例数
（Cases／controls）相対危険度
（RR and９９％FCI）
内服なし
１年未満
１－４年
５－９年
１０－１４年
１５年以上
１４７０３／５１９０８
１４９２／６３５３
２６８６／１１３２９
１５６２／７１１８
６５５／３７６５
２４７／１６３９
１．００（０．９６－１．０４）
１．００（０．９１－１．１０）
０．７８（０．７３－０．８３）
０．６４（０．５９－０．６９）
０．５６（０．５０－０．６２）
０．４２（０．３６－０．４９）
Collaborative Group on Epidemiological Studies of Ovar-ian Cancer :Lancet；３７１，３０３－１４，２００８．
日エンドメトリオーシス会誌２００９；３０：６３－７３
図１ atypical endometriosis（細胞異型・構造異型を伴う卵巣子宮内膜症）
63
コレート嚢胞）の発癌メカニズムを解説し，さら
に，癌化を視野に入れた子宮内膜症の管理の基
本となる卵巣癌との鑑別診断について述べる．
� 卵巣子宮内膜症の発癌メカニズム
１．卵巣癌における卵巣子宮内膜症の病理組織学
的合併頻度
卵巣子宮内膜症の診断基準を新たに設定し，
卵巣癌に認められる卵巣子宮内膜症を表３のご
とく３つに分類した．子宮内膜類似上皮と子宮
内膜類似間質の両方をもつものを cystic en-
dometriosis，子宮内膜類似上皮のみのものを
non-cystic endometriosis，細胞異型，構造異型を
伴うものを atypical endometriosisとした（図
１）．
さらに，non-cystic endometriosisは腺管形
成を示す type１と腺管形成を示さない type２
の２つに細分類した．また atypical endometri-
osisは Fukunagaら〔１４〕の基準に準じて，hy-
perchromasia，N/C比の増大，cellular crowding,
stratification,tufting,crowding of glands の６つ
の所見のうち３つ以上認める子宮内膜症と定義
した（表４）．卵巣癌に合併する各種卵巣子宮
内膜症の合併頻度を組織型別に検討したとこ
ろ，明細胞腺癌や類内膜腺癌でその合併率は高
率であった（表５）．従来の卵巣子宮内膜症の
診断基準である cystic endometriosisの合併頻
表２ 卵巣癌における卵巣子宮内膜症の合併率
文献
組織型
漿液性腺癌 粘液性腺癌 明細胞腺癌 類内膜腺癌
Scully et al．（１９６６）Aure et al．（１９７１）Kurman et al．（１９７２）Brecia et al．（１９８９）Crozier et al．（１９８９）Jenison et al．（１９８９）DePriest et al．（１９９２）Vercellini et al．（１９９３）McMeekin et al．（１９９５）Cuesta et al．（１９９６）Goff et al．（１９９６）Jimbo et al．（１９９７）Fukunaga et al．（１９９７）Obata et al．（２００４）
０％（０／３５７）
１．７％（２／１１８）
１２．７％（７／５５）
３．６％（８／２２０）
２．９％（１／３４）
８．７％（８／９２）
９．５％（６／６３）
４．０％（４／１００）
０．５％（１／２０３）
０％（０／６３）
６．４％（６／９４）
２．９％（１／３５）
５．７％（２／３５）
１．９％（１／５４）
２３．７％（１４／５９）
８．３％（１／１２）
３７．５％（９／２４）
２２．０％（１３／５９）
５９．１％（２６／４４）
２１．１％（８／３８）
４１．２％（７／１７）
３７．５％（９／２４）
４０．６％（１３／３２）
５４．０％（２７／５０）
４２．９％（９／２１）
２３．５％（４／１７）
９．４％（２０／２１２）
１０．８％（４／３７）
９．６％（５／５２）
２６．０％（１１／４２）
２６．３％（３０／１１４）
３０．８％（２８／９１）
３９．１％（９／２３）
２３．１％（３／１３）
４１．９％（１３／３１）
４１．９％（１３／３１）
Total ３．５％（３６／１０３９）２．３％（１１／４８４）３５．８％（１３６／３８０）２１．１％（１４０／６６３）
表３ 卵巣癌に合併する卵巣子宮内膜症の分類
１．cystic endometriosis２．non-cystic endometriosis
３．atypical endometriosis
・子宮内膜類似上皮および子宮内膜類似間質を
伴う卵巣子宮内膜症
・子宮内膜類似上皮のみ
腺管形成のあるもの（type １）腺管形成のないもの（type ２）
・細胞異型および構造異型を伴った子宮内膜症
表４ Atypical endometriosisの診断基準
下記の所見を３つ以上認める endometriosisを Atypicalendometriosisとする
１. hyperchromasia２. increased nuclear to cytoplasmic ratio３. cellular crowding４. stratification５. tufting６. crowding of glands
小畑64
度は諸家の報告とほぼ一致しているが，non-
cystic endometriosisの合併は漿液性腺癌，粘
液性腺癌でも認められ，その合併率は明細胞腺
癌，類内膜腺癌で非常に高率であった．atypical
endometriosisは類内膜腺癌，ついで明細胞腺
癌で高率に認められたが，漿液性腺癌や粘液性
腺癌ではほとんど認められなかった．
２．卵巣子宮内膜症から卵巣癌への移行像
Sampson〔２０〕，Scott〔２１〕らは子宮内膜症
の悪性化の診断基準として，１）子宮内膜症病
変と癌が同一卵巣に存在すること，２）癌がそ
の組織から発生し他の部位からの浸潤や転移で
はないこと，３）良性の子宮内膜症腺上皮を取
り囲む典型的な子宮内膜症の間質が存在するこ
と，４）良性の子宮内膜症が癌と組織学的に連
続していることの４つを挙げている．子宮内膜
症の癌化の所見としてとくに重要と思われる移
行像の有無について検討したところ，卵巣子宮
内膜症から癌への移行像は漿液性腺癌や粘液性
性腺癌ではほとんど認められなかったが，明細
胞腺癌および類内膜腺癌では半数以上に移行像
が認められた．また子宮内膜類似間質をもつ
cysic edometriosis を合併し，Sampson, Scott
らは子宮内膜症の悪性化の診断基準を満たす症
例はそれぞれ約２０％に認められた（表６）こと
から，卵巣明細胞腺癌や卵巣類内膜腺癌の多く
は卵巣子宮内膜症の癌化により発生するものと
推測された．
３．卵巣癌に合併する卵巣子宮内膜症の発生母地
（正所性子宮内膜由来か卵巣表層上皮由来か）
では，卵巣類内膜腺癌や卵巣類内膜腺癌の発
生母地となりうる卵巣子宮内膜症は正所性子宮
内膜由来（移植説）か卵巣表層上皮由来（化生
説）なのであろうか．たとえばホルモンレセプ
ター（ER，PR）を豊富にもつ卵巣類内膜腺癌
はホルモンレセプターをもつ正所性子宮内膜由
来であり，ホルモンレセプター（ER，PR）の
ほとんどもたない卵巣明細胞腺癌は，ホルモン
レセプターのほとんどない卵巣表層上皮由来と
考えると話は簡単である．そこで，中皮のマー
カーであるカルレチニン（中皮で陽性）と Ber
―EP４（中皮と扁平上皮以外の上皮で陽性）を
加えて免疫組織化学的に染色し検討した．その
結果，両卵巣癌に合併する卵巣子宮内膜症にカ
ルレチニン陽性，Ber―EP４陰性の部分が存在（卵
巣類内膜癌合併子宮内膜症で３１．９％，卵巣明細
胞腺癌で３１．３％）し，さらに，ER，PR，カル
レチニン，Ber―EP４すべて陽性（中皮からミュ
ーラー管型上皮への移行部分と考えられる）の
部分も存在する〔１５〕ことから，両者に合併す
る卵巣子宮内膜症はともに卵巣表層上皮由来の
可能性が高いと考えられる．
４．卵巣癌に合併する卵巣子宮内膜症の差異
エストロゲンレセプター（ER）はミューラ
ー管型組織に認められ，正所性子宮内膜組織で
表５ 卵巣癌における卵巣子宮内膜症の合併率
漿液性腺癌 粘液性腺癌 明細胞腺癌 類内膜腺癌
cysticendometriosis
４．０％
（４／１００）
１．９％
（１／５４）
４２．９％
（９／２１）
４１．９％
（１３／３１）
non-cysticendometriosis
２０．０％
（２０／１００）
１１．１％
（６／５４）
７６．２％
（１６／２１）
７４．２％
（２３／３１）
atypicalendometriosis
０．０％
（０／１００）
１．９％
（１／５４）
３８．１％
（８／２１）
５４．８％
（１７／３１）
（小畑孝四郎．日本産科婦人科学会雑誌 ２００３）
表６ 卵巣癌における卵巣子宮内膜症からの移行像（cystic endometriosis 合併＋移行像症例）
漿液性腺癌 粘液性腺癌 明細胞腺癌 類内膜腺癌
１．０％
（１／１００）
０．０％
（０／５４）
２３．８％
（５／２１）
２２．６％
（７／３１）
（小畑孝四郎．日本産科婦人科学会雑誌 ２００３）
卵巣チョコレート嚢胞の癌化―その発生メカニズムと鑑別診断― 65
は内膜腺上皮および間質細胞に発現する．卵巣
癌に合併する cystic endometriosisではチョコ
レート嚢胞と同様，子宮内膜類似上皮には ER
の発現はほとんど認められない．しかし，non-
cystic endometriosis（type１）では正所性子宮
内膜と同様，子宮内膜類似上皮に ERの発現が
認められる．卵巣類内膜腺癌に合併する non−
cyctic endometriosis type ２およびatypical en-
dometriosisでは ERの発現が認められるが，
卵巣明細胞腺癌に合併する non−cyctic en-
dometriosis type ２および atypical endometri-
osisでの ERの発現は，ほとんど認められなか
った〔１５〕．
また PRの発現は ERと同様に，卵巣類内膜
腺癌に合併する non-cystic endometriosis（type
２）および atypical endometriosisでその発現
が認められるが，卵巣明細胞腺癌に合併する
non−cyctic endometriosis type ２および atypi-
cal endometriosisでの PRの発現は，ほとんど
認められなかった〔１５〕．
以上の結果から卵巣表層上皮の化生によって
発生した卵巣子宮内膜のなかで中皮の性格を保
った卵巣子宮内膜症から卵巣明細胞腺癌が，ま
たミューラー管型上皮に化生した卵巣子宮内膜
症から卵巣類内膜腺癌が発生するものと考えら
れる．
５．卵巣類内膜腺癌および卵巣子宮内膜症におけ
る遺伝子解析（PTEN）
１０番染色体に存在する癌抑制遺伝子である
PTEN遺伝子の異常が卵巣類内膜腺癌で高率に
認められ〔１６，１８〕，さらに，卵巣類内膜腺癌に
合併する atypical endometriosisの４０％に１０q２３
LOHが認められる〔１７〕ことから，卵巣類内
膜腺癌の発生に PTEN遺伝子が深く関与して
いるものと思われる．また卵巣チョコレート嚢
胞の５６．５％に１０q２３LOHが，また２０．６％にmu-
tationが認められる〔１８〕ことから，卵巣チョ
コレート嚢胞は遺伝子学的にも卵巣類内膜腺癌
の発生母地となりうることが示された．
PTEN遺伝子の産物である PTEN protein
は，Akt活性を抑制することにより apotosisを
誘導して発癌に関与している．PTEN protein
陽性症例からは PTEN遺伝子の異常はほとん
ど検出されない（卵巣類内膜腺癌）が，PTEN
protein陰性症例からは PTEN遺伝子の異常は
高率に検出される（卵巣類内膜腺癌）．PTEN
蛋白を免疫染色し，卵巣類内膜腺癌の卵巣子宮
内膜症との移行部でその染色状態を検討する
と，ovarian endometriosisでは強く染色される
が，atypical endometriosisでの染色状態は減
弱し，癌ではさらに減弱する（表７）．
最近，マウスモデルで K-ras遺伝子を活性化
することで，卵巣表層上皮から子宮内膜症が出
現し，さらに PTEN遺伝子を不活化させると，
卵巣子宮内膜症に卵巣類内膜腺癌が発生するこ
とが確認された〔１８〕．
しかしながら，ヒトにおける子宮内膜症組織
からは K-ras遺伝子の異常は報告されておらず
〔２２－２４〕，ヒトにおける卵巣子宮内膜症の発生
および卵巣子宮内膜症からの癌化には K-ras遺
伝子の関与は疑問である．そこで，卵巣類内膜
腺癌に合併する卵巣子宮内膜症，異型子宮内膜
症および癌組織から DNAを抽出して K-ras
mutationの解析を行った．その結果，どの組
織からも K-ras mutationは検出されず〔２５〕，
ヒトにおいては卵巣子宮内膜症の発生や癌化に
は K-ras遺伝子の関与はほとんどないと考えら
れる．
６．卵巣明細胞腺癌および卵巣子宮内膜症におけ
る遺伝子解析（HER２）
ヒト癌遺伝子 HER２／neu（c―erbB―２）の遺
伝子産物である HER２蛋白は，ヒト上皮増殖
因子受容体ファミリーに属する増殖因子受容体
であり，その細胞質側にチロシンキナーゼ活性
表７ 卵巣類内膜腺癌に合併する卵巣子宮内膜症のPTEN protein染色陽性率
病巣部位 染色陽性率
卵巣子宮内膜症
異型子宮内膜症
類内膜腺癌
８１．５％（２２／２７）
５３．３％ （８／１５）
１７．４％ （４／２３）
（小畑孝四郎．日本産科婦人科学会雑誌 ２００３；５５：８９０
－９０２）
小畑66
領域を有する分子量約１８５kDaの膜貫通型蛋白
質である．乳癌細胞において HER２が高発現
しているものには ER，PR発現がみられない
か低下しているものが多い〔２６〕．乳癌におけ
る HER２判定基準（免疫組織化学染色）を表
８に示す．スコアー２＋，３＋を over-expres-
sionとしハーセプチン治療の対象となる．た
だし，スコアー２＋は FISHによる遺伝子増幅
が確認された症例が治療の対象とされている．
卵巣チョコレート嚢胞の上皮には ER，PR
の発現がないか減弱していることが多い〔２７〕．
卵巣チョコレート嚢胞における HER２蛋白の
発現を検討してみると，卵巣チョコレート嚢胞
の上皮および間質の一部にその発現が認めら
れ，上皮細胞における over-expressionは３０％
（３／１０）にみられた（表９）．
表９ 卵巣子宮内膜症における ER，PR，HER２発現
症例ER PR HER２
上皮 間質 上皮 間質 上皮 間質
１
２
３
４
５
６
７
８
９
１０
２＋
２＋
－
１＋
１＋
１＋
２＋
１＋
１＋
２＋
２＋
２＋
１＋
１＋
２＋
２＋
２＋
２＋
２＋
２＋
２＋
１＋
－
－
－
－
１＋
１＋
１＋
１＋
２＋
２＋
２＋
１＋
１＋
２＋
２＋
２＋
２＋
２＋
＋２
＋１
０
＋１
＋２
＋１
＋２
＋１
０
＋１
＋
＋
＋
＋
＋
＋
－
＋
＋
＋
陽性率 ４０％ ８０％ １０％ ８０％ ８０％ ９０％
（Obata K et al．１０th World Congress on Endometriosis２００８. Melbourne, Australia）
表１０ HER―２ Over-expression in Clinical Speci-mens（Immunohistochemistry）
Histological type Over-expression（％）
Clear cell adenocarcinomaSerous adenocarcinomaEndometrioid adenocarcinomaMucinous adenocarcinoma
１５／３５（４２．９）＊
１１／５３（２０．８）
３／１３（２３．１）
３／１０（３０．０）
＊ P＝０．０２６ vs. serous adenocarcinoma（Fujimura M et al. Jpn J Cancer Res２００２；９３：１２５０－１２５７）
表１１ 卵巣明細胞腺癌に合併する卵巣子宮内膜症における HER２ Over-expression
Histological type Over-expression（％）
Ovarian endometriosisAtypical endometriosisClear cell adenocarcinoma
０／８（０．０）
３／９（３３．３）
９／１３（６９．２）
表８ HER２判定基準（乳癌）
スコア 染色パターン
０ 細胞膜に陽性染色なし，もしくは細胞膜の陽性染色がある腫瘍細
胞が１０％未満
１＋ ほとんど識別できないほど，かすかな細胞膜の染色がある腫瘍細
胞が１０％以上．腫瘍細胞は細胞膜のみが部分的に染色
２＋ 弱～中等度の完全な細胞膜の陽性染色がある細胞が１０％以上
３＋ 強い完全な細胞膜の陽性染色がある細胞が１０％以上
卵巣チョコレート嚢胞の癌化―その発生メカニズムと鑑別診断― 67
＊p＜0.01
＊
＊ ＊ ＊
0102030405060708090100
陽性率
Calretinin Ber―EP4 ER PR Bcl―2
抗体
0
30.8
68.2
92.3
77.3
34.6
86.4
34.6
90.9
23.1
Inclusion Cyst 卵巣子宮内膜症性嚢胞
卵巣癌における HER２蛋白の発現は卵巣明
細胞腺癌に多く〔２８〕（表１０），その発生に HER
２が関与しているかもしれない．そこで，卵巣
明細胞腺癌に合併する卵巣子宮内膜症におけ
る，HER２蛋白の発現状態を検討したところ，
卵巣子宮内膜症，卵巣異型子宮内膜症，明細胞
腺癌の順にその発現頻度は高くなった（表１１）．
これらの結果から，卵巣子宮内膜症から卵巣
明細胞腺癌の発癌過程に HER２蛋白の関与が
示唆されるとともに，卵巣チョコレート嚢胞は
卵巣明細胞腺癌の発生母地として最適な状態と
考えられた．
７．卵巣チョコレート嚢胞の発生と発癌
卵巣チョコレート嚢胞の発生機序として移植
説および化生説が有力であるが，その進展様式
として，�癒着部分から広がる，�封入嚢胞の
化生から広がる，�卵胞の生理的破裂部分から
広がるなどの諸説〔２９〕がいわれているがいま
だ明らかではない．卵巣チョコレート嚢胞の上
皮には ER，PRの発現が減弱していることや
中皮のマーカーであるカルレチニンの発現がチ
ョコレート嚢胞周辺に存在する non-cystic en-
dometriosis type １やチョコレート嚢胞の上皮
の一部に認められることから，卵巣チョコレー
ト嚢胞も卵巣表層上皮の化生により発生してい
る可能性が高いと考えられる．さらに，卵巣チ
図２ 卵巣封入嚢胞および卵巣チョコレート嚢胞における免疫組織化学
染色
（小池英爾，小畑孝四郎ほか．近畿大医誌 ２００８；３３�：５７－６１）
図３ 卵巣チョコレート嚢胞の発生仮説
�卵巣表層上皮の陥入と化生
図４ 卵巣チョコレート嚢胞の発生仮説
�子宮内膜類似上皮への化生
（non−cystic endometriosis type１の形成）
小畑68
ョコレート嚢胞の上皮と封入嚢胞の上皮の ER,
PR，Ber―EP４，カルレチニンの発現状態を比
較してみると，卵巣チョコレート嚢胞の上皮は
中皮の性格を，また封入嚢胞の上皮はミューラ
ー管型上皮の性格を強くもつ〔３０〕（図２）こ
とから卵巣チョコレート嚢胞の発生過程で封入
嚢胞を介さない可能性が高いと考えられる．こ
れらの所見から卵巣チョコレート嚢胞の発生機
序を次のような段階を踏むと考えられた．すな
わち，新たな卵巣チョコレート嚢胞の発生仮説
は，�卵巣表層上皮の陥入と化生（図３），�
子宮内膜類似上皮への化生（non-cystic en-
dometriosis type１の形成）（図４），�子宮内
膜類似間質の誘導（cystic endometriosisの形
成）（図５），�間質の消退出血様反応と上皮の
剥脱（図６）が起こり，この反応が繰り返され
ると上皮細胞のほとんど認めないわれわれが通
常組織でよくみる典型的なチョコレート嚢胞が
形成される．欠損した上皮細胞は修復・再生す
表１２ 年齢別に見た卵巣チョコレート嚢胞の卵巣癌合併率
年齢 チョコレート嚢腫 卵巣癌合併数合併率
（％）
２０歳未満
２０歳代
３０歳代
４０歳代
５０歳代
６０歳代
７０歳以上
４６
１９０８
３４５０
２３６２
４１５
５５
２７
０
１１
４５
９７
９１
２７
１１
０．００
０．５８
１．３０
４．１１
２１．９３
４９．０９
４０．７４
合計 ８２６３ ２８２ ３．４１
（日産婦生殖・内分泌委員会；エンドメトリオーシス研究
会会員を対象としたアンケート調査による）
図５ 卵巣チョコレート嚢胞の発生仮説
�子宮内膜類似間質の誘導
（cystic endometriosisの形成）
図６ 卵巣チョコレート嚢胞の発生仮説
�間質の消退出血様反応と上皮の剥脱
卵巣チョコレート嚢胞の癌化―その発生メカニズムと鑑別診断― 69
5.0％
10.0％
15.0％
20.0％
25.0％
頻度
2.0％4.0％6.0％8.0％
10.0％12.0％14.0％16.0％18.0％20.0％
卵巣癌合併率
卵巣チョコレート嚢胞の大きさ 卵巣癌合併率
0.0％
1�
2�
3�
4�
5�
6�
7�
8�
9�
10�
11�
12�
13�
14�
15�以上
チョコレート嚢胞の長径
0.0％
1 2 3 4 5 6 7 8 9
10
11
12
13
14
15以上
チョコレート嚢胞の長径（cm）
頻度
卵巣癌合併率
る過程で遺伝子異常を起こし，発癌すると推測
される．また最近，経口避妊薬で卵巣チョコレ
ート嚢腫の縮小効果〔３１－３４〕や維持・再発遅
延効果〔３５－３８〕が報告されており，これらの
事実は経口避妊薬で卵巣チョコレート嚢胞での
消退出血様反応が抑制されている可能性を示唆
するものと思われる．もし，これらの過程が正
しければ卵巣チョコレート嚢胞からの発癌を経
口避妊薬が抑制するかもしれない．Modugno
ら〔３９〕は経口避妊薬の卵巣癌予防効果は子宮
内膜症を合併しているほうが合併していない症
例に比べ強いと報告しており，この仮説を支持
するものと考えられる．
� 卵巣チョコレート嚢胞と卵巣癌の鑑別診断
卵巣チョコレート嚢胞と卵巣癌の鑑別診断は
治療を選択するうえで非常に重要である．鑑別
診断で重要なポイントは，�年齢，�卵巣嚢胞
の長径，�腫瘍マーカー，�画像診断（超音波
検査，MRI）である．
年齢別にみた卵巣チョコレート嚢胞の卵巣癌
合併率を表１２に示す．２０歳未満では卵巣癌の合
併はなく，年齢が上昇するにしたがってその合
併頻度は上昇し，とくに４０歳以上で高率となり
５０歳以上では非常に高率となる〔４０〕．
卵巣チョコレート嚢胞の大きさの分布と日産
婦生殖内分泌委員会でのアンケート調査から推
測した卵巣チョコレート嚢胞の大きさと卵巣癌
の合併率を図７に示す．卵巣チョコレート嚢胞
の大部分はその長径が１０cm以下である．卵巣
チョコレート嚢胞と卵巣癌が同側に合併してい
る症例は，嚢胞の長径が４cm未満では卵巣癌
との合併は全くないが，嚢胞の長径が１０cmを
超えると卵巣癌の合併は急増する〔４１〕．
卵巣チョコレート嚢胞での腫瘍マーカーの陽
性率は CA１２５ ４２．６％，CA１９―９ ３０．４％，STN
１１．１％で，陽性症例の平均値は CA１２５ ２１９．８
U/ml，CA１９―９ １２３．６U/ml，STN ７０．１U/
mlであった．最高値は CA１２５ ９５１３U/ml，CA
１９―９ １２５６U/ml，STN １４９．８U/mlであり，
鑑別診断は不可能と思われる〔４２〕．またMal-
kasianら〔４３〕は CA１２５の Cut-off値を６５U/ml
とした場合の良性疾患と卵巣癌との鑑別診断の
感度と特異度はそれぞれ８９～９２％，７５～８３％と
報告し，また島田ら〔４４〕は CA１２５の Cut-off
値を９５U/mlとした場合のチョコレート嚢胞と
卵巣癌との鑑別診断の感度と特異度はそれぞれ
６０．０％，７８．９％と報告しており，腫瘍マーカー
のみでの鑑別診断には限界がある．
島田ら〔４４〕は CA１２５値の Cut-off値を９５U/
表１３ 卵巣チョコレート嚢胞の卵巣癌合併率（同側性）
大きさ（長径） ２０歳代 ３０歳代 全年齢
１０cm以上９cm８cm７cm６cm５cm４cm
１．０７％
０．００％
０．００％
０．００％
０．００％
０．００％
０．４８％
０．６９％
０．４０％
０．５７％
０．２２％
０．１９％
０．００％
１．０８％
１０．１０％
２．２５％
１．６５％
０．９７％
０．９０％
０．４８％
０．９９％
（小畑孝四郎ほか，産婦人科の実際 ２００７；５６�：１４８５－
１４９３）
図７ 大きさ別にみた卵巣チョコレート嚢胞の卵巣癌合併率
（卵巣癌の合併が同側の症例）
（小畑孝四郎ほか．日本臨床 ２００４；６２：６１５－６２２）
小畑70
ml，腫瘍の長径の Cut-off値を７cmにした場
合のチョコレート嚢胞と卵巣癌との鑑別診断の
陽性的中率は８１．５％，陰性的中率は８７．３％と報
告しており，２つのパラメーターである程度の
鑑別診断は可能のようであるが，まだまだ限界
がある．
嚢胞の長径が１０cm未満の場合，画像診断で
充実部分が認められなかったときの良性腫瘍の
頻度は全年齢で９９．４％，４０歳未満で９９．７％であ
り〔４２〕，画像診断で充実性部分がなく，嚢胞
の長径が１０cm未満であればぼぼ良性と診断で
きるが，問題は凝血塊を伴う卵巣チョコレート
嚢胞と卵巣癌との鑑別診断である．
チョコレート嚢胞の画像診断における充実性
部分の出現頻度は超音波断層法２６．４％，CT
１７．７％，MRI７．５％で，その頻度がもっとも高
いのは超音波検査であり，超音波検査における
充実性エコー像を伴う卵巣腫瘍について充実性
エコー内の血流の有無を検討した．超音波カラ
ードップラー法にて嚢胞内の充実性エコー内に
血流が認められれば，約８０％が境界悪性あるい
は悪性腫瘍であった．また充実性エコー内に血
流が認められなくても，約２０％が境界悪性ある
いは悪性腫瘍であり，注意が必要である．とく
に妊孕能が問題となる４０歳未満で，比較的卵巣
癌の合併のリスクが少ない嚢胞の長径１０cm未
満の症例で検討すると，超音波カラードップラ
ー法にて嚢胞内の充実性エコー内に血流が認め
られれば約８０％が悪性腫瘍であるが，充実性エ
コー内に血流が認めらない場合でも，約５％に
境界悪性腫瘍が認められた〔４５〕．
妊孕能の温存がとくに問題となる２０歳代，３０
歳代における卵巣チョコレート嚢胞の卵巣癌合
併率を示す（表１３）．２０歳代で嚢胞の長径が１０cm
以下ではほとんど卵巣癌の合併はない．しかし
ながら，最近，２４歳で嚢胞の長径が４cmのチ
ョコレート嚢胞と術前診断した境界悪性腫瘍の
１例［CA１２５：２７．６U/ml，超音波検査：充実
性エコー像（＋），血流（－）］〔４６〕をはじめ，
３０歳で発見された卵巣子宮内膜症合併卵巣明細
胞腺癌の１例［CA１２５：１３．９U/ml，超音波検
査：長径５．５cm，充実性エコー像（＋），血流
（＋）］や２９歳で発見された卵巣子宮内膜症合併
卵巣類内膜腺癌の１例［CA１２５：２６．７U/ml，
超音波検査：長径４９．５mm，充実性エコー像
（＋），血流（－）］を経験（本誌他稿参照）し
ており，３０歳以下であっても充実性エコー像を
認める症例は慎重な診断が必要である．
鑑別診断のまとめ
１．年齢４０歳以上，嚢胞の長径が１０cm以上で
チョコレート嚢胞の卵巣癌合併率は急増す
る．
２．CA１２５のみでは鑑別診断は困難である．
３．CA１２５値が９５U/ml以上で腫瘍の長径が７
cm以上の場合８１．５％が悪性である．
４．嚢胞の長径が１０cm未満の場合，画像診断
で充実部分が認められなければ，ほぼ良性
で あ る（全 年 齢；９９．４％，４０歳 未 満；
９９．７％）．
５．年齢が４０歳未満で嚢胞の長径が１０cm未満
の場合で，充実性エコーで血流が認められ
れば，８３．３％が悪性であるが，血流が認め
られない場合でも約５％に境界悪性腫瘍が
含まれる．
６．３０歳以下で嚢胞の長径が１０cm未満でも充
実性エコー像を認める場合には悪性を疑っ
て慎重に診断すべきである．
文 献〔１〕Collaborative Group on Epidemiological Studies
of Ovarian Cancer. Lancet２００８；３７１：３０３－３１４〔２〕Scully RE et al. The development of malignancy
in endometriosis. Clin Obstet Gynecol １９６６；９：３８４－４１１
〔３〕Aure JC et al. Carcinoma of the ovary and en-dometriosis. Acta Obstet Gynecol Scand １９７１；５０：６３－６７
〔４〕Kurman RJ. Endometrioid and clear cell carci-noma of the ovary. Cancer１９７２；２９：１６５３－１６６４
〔５〕Brescia BJ et al. Endometrioid and clear cell car-cinoma of the ovary. Int J Gynecol Pathol１９８９；８：１３２－１３８
〔６〕Crozier MA et al. Clear cell carcinoma of theovary : a Study of５９ cases. Gynecol Oncol１９８９；３５：１９９－２０３
〔７〕Jenison EL et al. Clear celladenocarcinoma of the
卵巣チョコレート嚢胞の癌化―その発生メカニズムと鑑別診断― 71
ovary : A clinical analysis and comparison withserous carcinoma. Gynecol Oncol１９８９；３２：６５－７１
〔８〕DePriest PD et al. Endometrioid carcinoma ofthe ovary and endometriosis. Gynecol Oncol１９９２；４７：７１－７５
〔９〕Vercellini P et al. Endometriosis and ovarian can-cer. Am J Obstet Gynecol１９９３；１６９：１８１－１８２
〔１０〕MacMeekin DS et al. Endometrioid adenocarci-noma of the ovary and its relationship to en-dometriosis. Gynecol Oncol１９９５；５９：８１－８６
〔１１〕Cuesta RS et al. Histologic transformation of be-nign endometriosis to early epithelial ovarian can-cer. Gynecol Oncol１９９６；６０：２３８－２４４
〔１２〕Goff BA et al. Clear cell adenocarcinoma of theovary : A distinct histologic type with poor prog-nosis and resistance to platinum-based chemo-therapy in stage � disease. Gynecol Oncol１９９６；６０：４１２－４１７
〔１３〕Jimbo H et al. Prevalence of ovarian endometri-osis in epithelial ovarian cancer. Int J Obstet Gy-necol１９９７；５９：２４５－２５０
〔１４〕Fukunaga M et al. Ovarian atypical endometrio-sis : Its close association with malignant epithelialtumours. Histopathology１９９７；３０：２４９－２５５
〔１５〕小畑孝四郎．卵巣子宮内膜症の癌化とその治療．
日産婦会誌 ２００３；５５：８９０－９０２
〔１６〕Obata K et al. Frequent PTEN?MMAC muta-tions in endometrioid but not serous or muci-nous epithelial ovarian tumors. Cancer Res１９９８；１５：２０９５－２０９７
〔１７〕Obata K et al. Common genetic changes be-tween endometriosis and ovarian cancer. GynecolObstet Invest２０００；５０：３９－４３
〔１８〕Sato N et al. Loss of heterozygosity on１０q２３.３and mutation of the tumor suppressor genePTEN in benign endometrial cyst of the ovary :possible sequence progression from benign en-dometrial cyst to endometrioid carcinoma andclear cell carcinoma of the ovary. Cancer Res２０００；６０：７０５２－７０５６
〔１９〕Dinulescu DM et al. Role of K-ras and Pten inthe development of mouse models of endometrio-sis and endometrioid ovarian cancer. Nat Med２００５；１１：６３－７０
〔２０〕 Sampson JA. Endometrial carcinoma of theovary, arising in endometrial tissue in that organ.Arch Surg１９２５；１０：１－７２
〔２１〕Scott RB. Malignant changes in endometriosis.Obstet Gynecol１９５３；２：２８３－２８９
〔２２〕Vercellini P et al. Analysis of p５３ and ras genemutations in endometriosis. Gynecol Obstet Invest１９９４；３８：７０－７１
〔２３〕Amemiya S et al. Malignant transformation ofendometriosis and genetic alterations of K − rasand microsatellite instability. Int J Gynecol Obstet２００４；８６：３７１－３７６
〔２４〕Foulkes WD et al. Mutation analysis of RASKand the ’FLR exon’ of NF １ in sporadic ovariancarcinoma. Eur J Cancer１９９４；３０：５２８－５３０
〔２５〕椎名昌美ほか．卵巣子宮内膜症の癌化における K−ras遺伝子の関与．エンドメトリオーシス研会誌２００６；２７：１４９－１５１
〔２６〕Berns EM et al. Prevalence of amplification ofthe oncogenes c−myc, HER２/neu, and int－２in one thousand human breast tumors : correla-tion with steroid receptors. Eur J Cancer １９９２；２８：６９７－７００
〔２７〕天野陽子ほか．チョコレート嚢胞における HER２／neu発現の検討―新たな治療戦略を求めて―．エンドメトリオーシス研会誌 ２００８；２９：６４
〔２８〕Fujimura M et al. HER２ is frequently over−ex-pressed in ovarian clear cell adenocarcinoma :Possible novel treatment modality using recombi-nant monoclonal antibody against HER２ , Tras-tuzumab. Jpn J Cancer Res ２００２；９３：１２５０－１２５７
〔２９〕手島伸一ほか編集 卵巣腫瘍病理アトラス
〔３０〕小池英爾ほか．卵巣子宮内膜症性嚢胞の成因に関
する研究．近畿大医誌 ２００８；３３：５７－６１
〔３１〕杉田ほか．月経困難症に対する低用量ピル処方例
の検討．日産婦東京会誌 ２００３；５２：１８６－１９０
〔３２〕楠原浩二．低用量ピル（OC）は子宮内膜症の進行にブレーキをかけられるか？ 産婦の実際
２００５；５４：６２９－６３５
〔３３〕川田清弥ほか．子宮内膜症に対する組み合わせ薬
物療法．Horm Front Gynecol２００６；１３：６９－７３〔３４〕篠崎百合子ほか．卵巣チョコレート嚢胞に対する
低用量ピル（OC）の治療効果の検討．産婦の実際２００７；５６：１５５７－１５６２
〔３５〕北脇 城ほか．子宮内膜症に対する GnRHアゴニストに引き続く低用量ダナゾールまたは EP合成剤投与による長期内分泌維持療法．エンドメトリオ
ーシス研会誌 ２００４；１２５：４０－４４
〔３６〕Muzii L et al. Postoperative administration ofmonophasic combined oral contraceptives after la-paroscopic treatment of ovarian endometriomas :A prospective, randomized trial. Am J Obstet Gy-necol２０００；１８３：５８８－５９２
〔３７〕竹原幹雄ほか．卵巣チョコレート嚢胞に対する保
存手術と GnRHアゴニスト併用療法の治療成績．Horm Front Gynecol２００６；１３：１８７－１９１
〔３８〕Vercellini P et al. Postoperative oral contracep-tive exposure and risk of endometrioma recur-rence. Am J Obstet Gynecol ２００８；１９８：５０４．e１－５
小畑72
〔３９〕Modugno F et al. Oral contraceptive use, repro-ductive history, and risk of epithelial ovarian can-cer in women with and without endometriosis.Am J Obstet Gynecol２００４；１９１，７３３－７４０
〔４０〕日本産科婦人科学会編．子宮内膜症取扱い規約
第２部 治療編・診療編．金原出版，２００４
〔４１〕小畑孝四郎ほか．子宮頸癌・子宮体癌・卵巣癌の
診断と治療：特論―婦人科癌における子宮内膜症
の合併．日本臨床 ２００４；６２：６１５－６２２
〔４２〕小畑孝四郎ほか．子宮内膜症の特殊病態を病理と
臨床から考える；臨床から―子宮内膜症と卵巣癌
―．産婦の実際 ２００７；５６：１４８５－１４９３
〔４３〕Malkasian et al. Preoperative enaluation of serum
CA１２５ levels in premenopausal and postmeno-pausal patients with pelvic masses : discriminationof benign from malignant disease. Am J ObstetGynecol１９８８；１５９：３４１－３４６
〔４４〕島田宗昭ほか．卵巣チョコレート嚢胞から悪性腫
瘍除外診断の試み．日婦腫瘍会誌 ２００５；２３：６７
－７１
〔４５〕小畑孝四郎ほか．卵巣チョコレート嚢胞の取り扱
い―oncologistの立場から―．エンドメトリオーシス研会誌 ２００６；２７：２２－２６
〔４６〕天野陽子ほか．卵巣チョコレート嚢胞と鑑別が困
難であった卵巣境界悪性腫瘍の１例．エンドメト
リオーシス研会誌 ２００６；２７：１４６－１４８
卵巣チョコレート嚢胞の癌化―その発生メカニズムと鑑別診断― 73
