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分子シミュレーションによるDNA・クロマチン・ゲノム動構造研究
高田彰二・京大理・生物物理
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2
DNA2重らせん
ヌクレオソーム
クロマチン 染色体
Ｘ線結晶解析で詳細に解明 光学顕微鏡等で計測
エピジェネティックな変化→ クロマチン動的構造変化→ 転写活性変化→ 高次現象（発生・分化・老化・がん化・iPS）
未解明ゾーン
エピジェネティックな変化
クロマチンと生命機能
クロマチン構造が転写活性を制御する
不活性
活性
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DNase-seq ChIP-seq
RNA-seq
次世代シークエンサーによるゲノム機能解析
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Dekkerら、Science 2002, Science 2009
ゲノムフォールディング解析：3C, Hi-C法
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分解能の劇的な改善Hi-C 2009、 ヒトゲノム、分解能 ～1MbHi-C 2013、 ヒトゲノム、分解能 ～40kbIn
situ Hi-C 2014、ヒトゲノム、分解能 ～1kbMicro-C 2015、 酵母、 分解能 ～200base
ゲノムフォールディング解析：3C, Hi-C法Dekker, Lieberman Aidenら
ヌクレオソーム分解能
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• コンタクト情報測定・計算技術• コンパートメント・機能ドメイン• イメージング技術• データ整備
NIHグラント～100億円/ 5年
細胞核の包括的理解目指す
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QM/MM
MMMolecular mechanics
CGCoarse-grained粗視化
複雑分子系のマルチスケールモデルQMQuantum mechanics
化学反応系、高精度、重い計算、小分子
中心（化学反応系、高精度）周辺（非反応系、溶媒、低精度）
非反応系、低精度、軽い計算、大分子系
非反応系、さらに低精度、さらに軽い計算、巨大分子複合体、長時間
1998 ノーベル化学賞ab-initio MO
マルチスケールモデリング2013 ノーベル化学賞
さらに粗視化 細胞スケールの分子シミュレーション
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謝辞池口（横浜市大）
アクアポリンの全原子分子動力学シミュレーション
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次世代抗がん剤
(ダサチニブ)のSrc kinase結合過程の全原子分子動力学シミュレーション
ShawらJACS２０１１
ダサチニブ：イマチニブ耐性に対抗
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Anton’s challenge for long time MD
D. E. Shaw
Special-purpose machineHardware coding
1ms MD (x100 longer than others)
Rare, intermittent, and collective transitions among
substates
Shaw et al Science 2010, 2011
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分子動力学シミュレーションNewtonの運動方程式
iii m aF
iii
mV arr
Vは全系のポテンシャルエネルギー
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22
2
)(21)()()( htdtrdht
dtdrtrhtr iiii
2
21 hm(t)F(t)hv(t)rh)(tri
iiii
Taylor展開
Newtonの運動方程式を使う
分子動力学シミュレーションNewtonの運動方程式
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＋）
ii
iii mhrtVhtvtrhtr 2/)()()()( 2
ii
iii mhrtVhtvtrhtr 2/)()()()( 2
ii
iii mhrtVhtrtrhtr /)()()(2)( 2
3項間の漸化式
分子動力学シミュレーションNewtonの運動方程式
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分子力場：分子系のエネルギーＶ を分子構造（各原子のxyz座標）の関数で表す
bond angle
eqeqr KrrKV22 )()( θθθ
dihedral
n nV γφcos12
ji ij
ji
ij
ij
ij
ij
εRqq
RB
RA
612
r
θ
φ
各パラメータは“原子タイプ”ごとに定義される
分子動力学シミュレーション
クーロン力ファンデルワールス力
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（粗視化）分子動力学シミュレーション
)()()( alexperiment RVRVRV phys
)R(ln)R( alexperimentalexperiment PTkV B逆Boltzmann法
実験データ駆動モデル
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粗視化分子シミュレーション
Atomic CG
蛋白質：アミノ酸1個を1つのビーズで表現する
DNA：ヌクレオチド1個を3つのビーズで表現する
実質的に100000 ～10000000倍の高速化
Atomic CG
CG
Atomic
-
10
100
1000
10000
100000
1000000
1 100 10000 1000000
FLO
PS
#core
CafeMol, software for CGMDKenzakiSimulating “protein at
work”
Also for nucleic acids, membrane, and their complex
Protein:Structure-based, switching
Fortran 90, MPI & openMP
Running on K-computer
DNA：Structure-based+ P-Chem
Membrane：P-Chem
Source available for ver2.1 (proteins, DNA, & RNA), at
www.cafemol.org
Parallel performance REMD @RICCparallel 99.995%
1-node efficiency 33％
J. Comp. Theo. Chem. 2011
1 peta
1 tera
10giga
Protein-DNAcomplex
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（非格子） 郷モデルはフォールディング反応を
よく記述できる(ENMの非共有結合を解離可能にした)
natnon
3
12
2
contactnat
3
10
0
12
01
dihedral0
30
2
angles0
20
bondsr0
65
))]}cos(3([1)]cos([1{
)()(K)|(
ji ijji ij
ij
ij
ij
iiii
iiii
rD
rr
rr
KK
KbbV
εε
φφφφ
θθ
－ －－ － φ１φ
RR
Kr = 100ｅ Kθ1 = 20ｅ Kφ
3= 1.0ｅ Kφ= 0.5ｅ
ε１=ε２=0.17ｅ D=0.45（Å）
Subscript 0 means the value at native
Permanent bond
Fragile bond
Clementi, Nymeyer, & Onuchic 2000
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19
Major tumor suppressor: p53
From Fersht, Ann Rev Biochem
Homo-4mer4 domains
disordered regions
Terakawa
DNA binding domain
p53 is multi-target transcription factors
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特異結合モード、Coreを使う非特異モード CTD使ってスライド
p53-DNA 結合の２つのモード (非特異 vs 特異)
Go-interaction added
Terakawa & Takada, Sci. Rep. 2015Terakawa et al JACS
2012
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p53のDNAセグメント間移動
TerakawaAccounts Chem. Res. 2015
約10μs
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DnaA(R1)
DnaA(R5)
DnaA(τ2)
DnaA(I1)DnaA(I2)
DnaA(R2)
DnaA(C3)
DnaA(C2)DnaA(I3)DnaA(C1)
DnaA(R4
清水
Left-half Right-half
片山研との共同研究(九大)
E. Coli DNA複製開始複合体モデリング
PNAS 2016
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清水
E. Coli DNA複製開始複合体モデリング原子モデル＋短時間MD
PNAS 2016
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24
トリヌクレオソームカノニカルH3-H3-H3
In silico 塩濃度 NaCl20, 50, 70, 100, 120, 150, 200
mMで、温度一定の長時間MDを繰り返す
高木トリ-ヌクレオソームの動態ハイブリッドSAXS/MD
胡桃坂研
佐藤研
高田研
池口研
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5
NaCl 210 mM
ERK小型の非転写因子
p53大型の転写因子
HMGB1小型の転写因子
[nucleosome] ~ 0.1mMTerakawa Kanada
クロマチン環境下の転写因子動態
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5
ERK小型の非転写因子
p53大型の転写因子
HMGB1小型の転写因子
Terakawa KanadaNaCl 210 mM[nucleosome] ~
0.5mMクロマチン環境下の転写因子動態
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講演では、ここでゲノムフォールディングについて話します。
