クロスカップリング用高活性ボロン酸誘導体『有機 …Chem. Sci. 2012, 3, 878. 特徴：他のボロン酸誘導体に比べ有機基の求核性が高いトリオールボレート塩

クロスカップリング用高活性ボロン酸誘導体『有機トリオールボレート塩』

北海道大学大学院工学研究院

フロンティア化学教育研究センター

特任准教授山本靖典

従来技術とその問題点

既にクロスカップリング反応をはじめ触媒的有機合成には有機ボロン酸誘導体が多用されるが、電子求引基を有するボロン酸やヘテロ芳香族ボロン酸は加水分解による脱ホウ素化が起こるため、塩基水溶液中行われる触媒反応において収率が極端に低下する問題があり、広く利用されるまでには至っていない。

ボロン酸誘導体の加水分解による脱ホウ素化の相対速度

Kuvila, H. G.; Reuwer, J. F.; Mangravite, J. A. J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 2666. Brown, R. D.; Buchanan, A. S.; Humffray, A. A. Aust. J. Chem. 1965, 18, 1521.

NB(OH)2 XAr+

NAr

B(OH)2ArH2O

B(OH)3Ar +k

パラジウム触媒

塩基

２－ピリジンボロン酸のクロスカップリング反応は進行しない。

立体障害や電子求引基によりボロン酸の安定性は低下する。

加水分解は2-ヘテロ芳香族ボロン酸において顕著である。

B(OH)2S B(OH)2 O B(OH)2

F

B(OH)2S O

B(OH)2 B(OH)2OMe

OMe

B(OH)2

5,5001 7,050 550,000 910,00012577kAr/kPh

新技術の特徴・従来技術との比較従来は、塩基水溶液中で行われるクロスカップリング等の有機ボロン酸の触媒的有機合成反応において、ボロン酸の脱水三量化や加水分解の点で２－ヘテロ芳香族ボロン酸の使用が限られていたが、「トリオールボレート塩」とすることで安定性および反応性が向上したため、触媒反応に使用することが可能となった。

O B-O

O

R

K+

R BOH

OH

OB

OBO

B

R

R

R

-3H2O

3H2Oトリオールボレート塩

R BOH

OH

OB

OBO

B

R

R

R -3H2O

KOHR B-

OH

OHOH

3H2O K+

R BO

OR B-

F

FF

K+

・ボロン酸は、脱水三量化しているため正確な量がわからない・通常、塩基により有機基の反応性を向上させている。

改善例：ピナコールエステル、トリフルオロボレート塩正確な量をコントロールできるが塩基による活性化が必要。

２-ヘテロ芳香族誘導体は加水分解が問題となり触媒反応に使用できない。

R BOH

OH

HO

HO

OH

KOHO B-

O

O

RO B O

HO

R

K+

O B-O

O

正確な量をコントロールでき塩基による活性化が不要

安定性の向上

トリオールボレート塩のX線構造

問題点

トリオールボレート塩の開発

ボロン酸の問題点

O B-O

OLi+

OB- Li+

OBF3-K+

OOB

O OO

4

BO

NO

OB

O

NO

OO

SiMe3O SnBu3O

0 5 10

1.84 2.90 6.38 7.66 9.09 12.55

5.113.65

トリオールボレート塩の性質：有機基の求核性の向上

求核性（Ｎ）

OM

H+

FGFG

+

FGFG

O

EN

k

G. Berionni, B. Maji, P. Knochel, H. Mayr, Chem. Sci. 2012, 3, 878.

特徴：他のボロン酸誘導体に比べ有機基の求核性が高い

トリオールボレート塩

ボロン酸とトリオールボレート塩の反応性の比較

PPh2

Ph2PBIPHEP

立体的に混んでいる位置でのダブルクロスカップリング反応


ArB(OH)2

Pd(PPh3)4 (10 mol%) 0%

Pd(PPh3)4 (10 mol%), K2CO3 33%

Pd(OAc)2/BIPHEP (10 mol%)CuCl (40 mol%)

O B-O

O

Ar

K+

77%

84%

88%0%収率の向上

N B(OH)2

NO

B-

O

OK+

Br

Br+or

N

NDMF, 80 °C

SBr

SBr

BS

S

B

SS NN

SN B+


Wako Organic Square 2013, 46, 8-9. 山口、若宮ら特開2009-96809

高発光性固体合成への応用

収率の向上

２-チオフェンボロン酸誘導体は加水分解により不安定

Pd 触媒、配位子塩基, reflux, 7 h

Pd 触媒, CuI

DMF, 80 °C, 1.5 h

0% (THF/H2O)31% (toluene/H2O)43% (toluene)

81%

SN B

SN

O

O

OB-

O

OLi+

ボロン酸ピナコールエステルとトリオールボレート塩の反応性の比較

OnC10H21

nC10H21O

BrBr B BnC8H17

nC8H17

+

nC8H17nC8H17

OnC10H21

nC10H21O

∗ ∗

n

Pd(OAc)2 (1 mol%)DPEphos (1 mol%)K2CO3 (4 equiv)CH3N(nC8H17)3ClCH2Cl2/H2O, 80 °C Ph2P

OPPh2

DPEphos

クロスカップリング重合への応用

分子量の増加

炭素-ホウ素結合が切断されにくい

Mn Mw Mw/Mn yield/%

12,721 30,434 2.4 88

7,811 21,242 2.7 96

5,521 17,510 3.2 55

2,301 4,657 2.0 94

Ar

(HO)2BArB(OH)2

KF3BAr

BF3K

BAr

B O

OO

O

OB-

O

OLi+ O

B-

O

OLi+

2-3 eq. 0.5 mmol

Pd(OAc)2 / 2L(3 mol%)

DMF, 22 h

Li+

HetAr

96 (50 °C)S

89 (80 °C)

N

+ Ar X

X = BrL = JohnPhos

OPPh2 PPh2

XantPhosJohnPhos

PtBu2

HetAr Ar

product yield/%a (temp.)

O

99 (50 °C)S

X = BrL = XantPhos

OOMe

74 (50 °C)

NMeO

X = IL = JohnPhos(6 mol%)

O

X = BrL = PPh3CuI (40 mol%)

CO2Me

63b (80 °C)

NS

X = BrL = JohnPhos

Ph

NNO2

88 (100 °C)X = BrL = PPh3CuI (40 mol%)

N NO2

86 (100 °C)X = BrL = PPh3CuI (40 mol%)

NH

O

99 (100 °C)X = Brdppp (5 mol%)CuI (20 mol%)

O B-O

OPPh2

PPh2

dppp

a Isolated yield.

ヘテロ芳香族トリオールボレート塩のクロスカップリング反応従来合成困難な様々なヘテロ芳香族誘導体が合成可能

63-99% 無水溶媒塩基添加不要

２-ピリジルトリオールボレート塩のクロスカップリング反応① 加水分解のため使用が制限されていた２-ピリジン誘導体が利用可能

74-99%

NO2

91b (80 °C)

N

OMeN

0.5 mmol


DMF, 22 h

Li+

N

N

+ Ar X

X = BrPdCl2dppp (2 mol%)CuI (10 mol%)

99b (80°C)X = IPdCl2dppp (2 mol%)CuI (10 mol%)

70 (80 °C)X = BrL = PPh3CuI (40 mol%)

OPPh2 PPh2

XantPhos

Ar


75 (80 °C)

N

X = BrL = PPh3CuI (20 mol%)

O

CO2MeN

93 (80 °C)X = BrPdCl2dppp (2 mol%)CuI (10 mol%)

O B-O

OPPh2

PPh2

dppp

NO2

56 (88c) (80 °C)

N

X = ClPdCl2dpppCuI (20 mol%)

OMeN

99b (80°C)X = OTfPdCl2dppp (2 mol%)CuI (20 mol%)

OMeN

74 (100 °C)X = IL = XantPhosCuI (40 mol%)

a Isolated yield. b Yields were determined by 1H NMR. c NaI (2 equiv.) was used.

N

N

3 equiv

無水溶媒塩基添加不要


２-ピリジルトリオールボレート塩のクロスカップリング② ヨウ化物および臭化物と高収率で反応する。

67-90% 0.5 mmol


DMF, 22 h

Li++ Ar X O

PPh2 PPh2

XantPhos

Ar


N

77 (100 °C)X = IL = XantPhosCuI (40 mol%)

NO2

N

77 (120 °C)X = IL = JohnPhosCuI (120 mol%)

85b (80 °C)

78b (80 °C) 77b (80 °C)

CO2Me CO2MeN N

F Cl

CO2MeN

MeO

a Isolated yield. b Yields were determined by 1H NMR.




O B-O

OPPh2PPh2

BIPHEP

Ph2P PPh2 dppp

PCy2iPr iPr

iPrXPhos

67 (80°C)

CNN

MeO

X = ClXPhosCuI (20 mol%)

88 (80 °C)

N

X = BrBIPHEP (5 mol%)CuCl (10 mol%)

90 (80 °C)

N

X = BrBIPHEP (5 mol%)CuCl (10 mol%)

NN

MeO

JohnPhos

PtBu2

N

N

R

R

3 equiv

２-ピリジルトリオールボレート塩のクロスカップリング反応③ 入手容易な芳香族塩化物との反応も高収率で進行する。

0.5 mmol

PdCl2dcpp (3 mol%)CuI (20 mol%)N-Me EA (20 mol%)

DMF, 100 °C, 16 h

nBu4N+

+ Ar Cl Ar

product yield/%

O B-O

O

NN

1.25 mmol

dcppP P

NH OH

N-Me EA

Me

NNO2

NCN

NAc

NCO2Me

NCHO

NF

N NNHAc

NOPh

NMe

NtBu

NOMe

93% 95% 66% 67%

62%99%91%56%

88%92%95%94%

56-99% 無水溶媒

0.5 mmol

PdCl2dcpp (3 mol%)CuI (20 mol%)N-Me EA (20 mol%)

DMF, 100 °C, 16 h

nBu4N+

+ Ar Cl Ar

product yield/%

O B-O

O

NN

1.25 mmol

dcppP P

NH OH

N-Me EA

Me

N N N N

N

N

N

N

N

N

N

N N N N

93% 94%

81%83%83%R = H R = MeO

77%a64%a60%99%

FG

FG

R R

R

N

O

99%85%

R = Me R = MeO

90%99%

R = Me R = MeO

79%74%

OMe OMe OMe OMe

FMeO

a 40 mol% of CuI and N-Me EA were used

２-ピリジルトリオールボレート塩のクロスカップリング④ 様々なピリジン誘導体が合成可能

60-99% 無水溶媒

BXn HN+

1.5 mmol 1.0 mmol

NCu(OAc)2 (10 mol%)

MS4A, O2, toluene, r.t.

B(OH)2

BF3K

O B-O

OK+

アミンとのクロスカップリング反応

ボロン酸、トリフルオロボレートに比べて２～３倍の反応性


反応性の向上

ピリジントリオールボレート塩とアミンとのクロスカップリング反応

ピリジン誘導体が使用された例は極めて少ない。

トリオールボレート塩は高収率で反応が進行する。

toluene, MS-4A, O260 oC, 20 h

NNNH

70%

O B OO

N

LiCu(OAc)2 (20 mol%)

+

1.5 equiv.


NNNH

67%

O B OO

N


+

1.5 equiv.


NNNH

85%

O B OO

N


+

1.5 equiv.


NNNH

83%

O B OO

N


+

1.5 equiv.

MeO

MeO

ON

MeO BX(2 equiv.)

[Rh(nbd)2]BF4 (3 mol%)(S)-BINAP (3.3 mol%)dioxane, 95 °C, 16 h

O

NOMe

0.5 mmol

yield/%

ee/%

*[Rh(nbd)2]BF4/(S)-BINAP (5 / 5.5 mol%) was used

Synlett 2009, 994.

ピリジンボロン酸誘導体のロジウム触媒不斉共役付加反応

トリオールボレート塩のみが高収率、高選択性で反応する。


PPh2PPh2

(S)-BINAP

ヘテロ芳香族トリオールボレート塩の触媒不斉共役付加反応

81-97% ee

2-ピリジン誘導体は不斉配位子BIPAMを使用

67%, 93% ee(R,R)-Me-BIPAMKOH (20 mol%)

ON

OMe

dioxane, 95 oC, 16 hO B O

O

HetAr

Li

2 equiv.

[Rh(nbd)2]BF4 (5 mol%)(S)-BINAP (5.5 mol%)

+

ON

OMe


nC5H11

ON

OMe


R1 R2

O

R1 R2

OHetAr

O NOMe

ON

OMe

ON

OMenC5H11

O

N

OMe

92%, 92% ee 96%, 97% ee 93%, 93% ee 97%, 91% eeOiPr

O

N

OMe

83%, 82% ee

OO

nC5H11

OS

S

S

90%, 94% ee 90%, 95% ee 97%, 91% ee

O

nC5H11

OS SOMe

MeO

63%, 88% ee63%, 90% ee

(R,R)-Me-BIPAM (X = O)(R,R)-N-Me-BIPAM (X = NMe)

O

O

O

OP P

XNMe2Me2N

56%, 55% ee(S)-BINAP

加水分解によりヘテロ芳香族ボロン酸を用いた例はほとんどないトリオールボレート塩の使用ヘテロ芳香族誘導体の高選択的付加反応が可能

Rh(nbd)2BF4 ( 3 mol%)

K2CO3 (20 mol%)

30 oC, 20 hdioxane / H2O = 16/1

(S)-BINAP (3.3 mol%)

2.5 equiv.

O BR

O O

OR

O B(OH)2O B O BF3K

O

O

0% 0% 0%

OO

B-

O

OLi+

82%, 98%ee

２－フリルトリオールボレート塩の触媒不斉共役付加反応

トリオールボレート塩を使用することにより反応が進行する。

他のボロン酸誘導体に比べトリオールボレート塩は反応性が高い

Rh(nbd)2BF4 ( 3 mol%)

K2CO3 (20 mol%)

30 oC, 20 hdioxane / H2O = 16/1

BINAP (3.3 mol%)R1 R2

O

R1 R2

OO

R

2.5 equiv.

OO B-

OO

Li+

R

OO

83%, 91% eea

OO

82%, 98% ee

n-C5H11

OO

90%, 99% ee

OO

86%, 92% ee

OPh

OO

70%, 94% ee

OO

79%, 99% ee

OO OMe

52%, 94% ee

OO

61%, 95% ee

OO

43%, 93% ee

O O

92%, 91% ee

OO

65%, 95% ee

O O

O

51%, 82% eea

(5 mol%, 50 °C)

(dioxane, 100 °C) Chem. Asian J. 2011, 6, 932.

82-99% ee

PPh2PPh2

(S)-BINAP

PP

CH3

CH3

(S,S)-CHIRAPHOSCHIRAPHOS

CHIRAPHOS

フリルトリオールボレート塩の触媒不斉共役付加反応高選択的に反応が進行する。

フリルトリオールボレート塩のイミンへの触媒不斉付加反応

ボロン酸の反応は収率、選択性が低い

トリオールボレート塩無水溶媒、塩基無添加高選択的に反応

B(OH)2

O

Rh(acac)(=)2DME (80 °C)

34%, 30% ee



O B-O

OLi+

OO B-

O

OLi+

O

Rh(acac)(coe)2toluene (100 °C)

71%, 65% ee 50%, 81% ee 62%, 99% ee

OO

PO

OP

N

N N

(R)-N-Me-BIPAM

Ts = SO

O

NTs

H

NHTs

Rh cat. (3 mol%)(R)-N-Me-BIPAM (3.3 mol%)Solvent, 16h

(2 equiv)O

BXMeO MeO

O

R

R

O3

MeOH-78 °C

NHTs

CO2HMeO

フリル基の酸化により光学活性アリールグリシン誘導体を合成できる

87％

+NTs

HAr

(2 equiv.)

Rh(acac)(coe)2 (3 mol%)(R)-N-Me-BIPAM (3.3 mol%)

toluene, temp, 16 h

NHTs

Ar OMe

NHTsO

Me

NHTsO

MeMeO

NHTsO

MeMeO

NHTsO

Me

MeO NHTsO

MeF3C

NHTsO

MeBr

NHTsO

MeCl

NHTsO

Me

Cl

NHTsO

MeMe

51%, 96% ee (70°C)

62%, 93% ee (100°C)

56%, 89% ee (90°C)

49%, 93% ee (70°C)

62%, 99% ee (100°C)

44%, 96% ee (100°C)

64%, 96% ee (100°C)

45%, 94% ee (70°C)

44%, 98% ee (70°C)

*OMe

O B-

O

OLi+

フリルトリオールボレート塩のイミンへの触媒不斉付加反応

89-99% ee

高選択的に反応が進行する

まとめ

トリオールボレート塩により加水分解のため使用が制限されていたヘテロ芳香族ボロン酸誘導体が触媒反応に利用できるようになった。

O B-O

O

N

O

O B-O

O

FG

Li+

Li+

N NN

90%

R1 R2

OO

89-99% ee

R1 R2

O

NTs

HAr HNTs

Ar ON

N

70%


82-99% ee

O

N OMe

93% ee

O

ロジウム触媒

銅触媒

NH

O B-O

ONa+HN

O

99%

ロジウム触媒

ロジウム触媒


クロスカップリング反応不斉付加反応

トリオールボレート塩

想定される用途

有機ボロン酸を用いた触媒反応において使用するホウ素試薬の量を正確に測ることができ、加水分解による収率低下が問題となる場合、収率が向上する。また、達成された成果に着目すると、創薬やエレクトロニクス材料といった分野に展開することが可能と思われる。

実用化に向けた課題

実際の医農薬品合成中間体や有機エレクトロニクス材料中間体など具体的な標的分子合成の応用事例が少ない。２-ヘテロ芳香族以外の２級アルキル誘導体やトリフルオロメチル化物に関しては未解決である。

企業への期待

有機合成の技術を持つ、企業との共同研究を希望。また、医農薬品を開発中の企業、有機エレクトニクス分野への展開を考えている企業には、本技術の導入が有効と思われる。特許実施にあたっては和光純薬工業㈱と調整が必要トリオールボレート塩は特許権者である和光純薬工業㈱より調達することを想定

本技術に関する知的財産権発明の名称：有機トリオールボレート塩を含んでなる有機合成用試薬出願番号：PCT/JP2008/051208 出願人：和光純薬工業株式会社発明者：宮浦憲夫、山本靖典発明の名称：有機トリオールボレート塩の製造方法出願番号：PCT/JP2012/062906 出願人：和光純薬工業株式会社発明者：山本靖典

Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 928-931. Chem. Asian J. 2008, 3, 1517-1522. Synlett 2009, 994-998. Heterocycles 2010, 80, 359-368. Chem. Asian J. 2011, 6, 932-937. Aust. J. Chem. 2011, 64, 1447-1453. Synlett 2011, 1769-1773. Tetrahedron 2011, 67, 6804-6811. Molecules 2013, 18, 430-439. Org. Lett. 2013, 15, 4308-4311. Org. Synth. 2011, 88, 79-86. Chem. Lett. 2011, 40, 702-704.

本技術に関する非特許文献

Wako Organic Square 2007, 27, 2-4. 和光純薬時報 2008, 76(2), 2-5. Organmetallic News 2010, 72-77. Heterocycles, 2012, 85, 799-819.

総説

トリオールボレート塩の合成

触媒反応に関して

2005年-2008年 JST研究成果活用プラザ北海道育成研究 (宮浦憲夫代表）に採択(分担者) 2006年-2009年和光純薬工業株式会社と共同研究実施トリオールボレート塩を試薬として販売（現在４１種類） 2010年-2013年科学研究費補助金基盤研究Cに採択「トリオールボレート塩を用いる革新的炭素―炭素結合形成反応の開発」 2013年-2014年 JST A-STEP探索タイプに採択「医薬品合成試薬２－ピリジントリオールボレート塩の開発」

産学連携の経歴

お問い合わせ先北海道大学産学連携本部

産学連携コーディネーター須佐太樹

ＴＥＬ 011－706－9559

ＦＡＸ 011－706－9550

e-mail [email protected]

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特任准教授山本靖典

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クロスカップリング用高活性ボロン酸 誘導体『有機 …Chem. Sci. 2012, 3, 878. 特徴：他のボロン酸誘導体に比べ有機基の求核性が高い トリオールボレート塩

クロスカップリング用高活性ボロン酸誘導体『有機 …Chem. Sci. 2012, 3, 878. 特徴：他のボロン酸誘導体に比べ有機基の求核性が高いトリオールボレート塩