筑波大学大学院博士前期課程

数理物質科学研究科修士論文

ジフルオロアルケンのタンデム環化による

ビスヘリセンの合成

中村 俊一郎

化学専攻

2014 年 2 月

筑波大学大学院博士前期課程

数理物質科学研究科修士論文

ジフルオロアルケンのタンデム環化による

ビスヘリセンの合成

中村 俊一郎

化学専攻

指導教員 市川 淳士 印

1

目次

第一章 序 2

第二章 ジフルオロアルケンのタンデム環化によるビスヘリセンの合成

第一節 ベンジル位からの炭素鎖伸長による 11

ビス(ジフルオロアルケン)の調製

第二節 ジフルオロアルケンのタンデム環化による 18

ビスヘリセンの段階的合成

第三節 ジフルオロアルケンのタンデム環化による 22

ビスヘリセンのワンポット合成

第三章 実験の部 25

第四章 総括 31

謝辞 32

2

第一章 序

複数の芳香環が縮環した化合物は、多環式芳香族炭化水素(Polycyclic Aromatic

Hydrocarbon: PAH)と呼ばれる。これら PAH は、芳香環の連結方式によってアセン

(直線型)、フェナセン(ジグザグ型)、ヘリセン(らせん型)などに分類される(図 1)。

PAH の中でもアセンやフェナセンは、平面的な幾何学構造や広く連なったπ共役

系を有することから有機半導体としての性質を有するものが多く 1)、有機発光ダイ

オードに代表される各種有機半導体の材料としての応用研究が盛んに行われてい

る 2)。

一方ヘリセンは、アセンやフェナセンが平面構造を持つのとは異なり、両末端

の芳香環同士の立体反発によって末端芳香環が上下に歪むため、三次元構造を有

する。その結果、ヘリセンにはらせん不斉が生じる(図 2)。

光学活性なヘリセンは、不斉合成から機能性材料に至る広範な分野において、

その利用価値は極めて高い 3)。例えば[6]Heliphos 2 をロジウム錯体 (0.1 mol%)の配

位子として用いた系において、イタコン酸エステル 1 に対して 1,2-ジクロロメタン

中室温で水素(1 atm)と反応させると、不斉水素化が進行して化合物(S)-3 を与える

(式 1)4) 。また、2 をパラジウム錯体の配位子として用い、ラセミ体化合物 4 に対

してマロン酸ジメチル 5 と N,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(BSA)、触媒

量の酢酸カリウムを作用させると、速度論的光学分割によって目的とする (R)-6 が

変換率 60–64%, 光学収率 84–88% ee で得られる(式 2)5)。また、アザ[6]ヘリセン

N-オキシド誘導体 9 (10 mol%)の存在下、対称エポキシド 8 に四塩化ケイ素、ジイ

ソプロピルエチルアミンを 1,2-ジクロロメタン中－78℃で作用させると、エポキシ

ドの開環による非対称化が起こり、クロロヒドリン 10 を収率 77%、光学収率 94%

3

ee で得られる(式 3)6)。また、光学活性ヘリセンジオール 11 をキラル消光剤として

利用することにより、アミノアルコールまたはアミンのエナンチオマーの識別を

達成した例も報告されている(式 4)7)。これらの他にも、ヘリセン誘導体 12 自体が

液晶性を有する例がある(図 3)8)。

4

これまでに、ヘリセン合成法としてスチルベン誘導体の光環化が知られている。

すなわちヨウ素などの酸化剤存在下でスチルベン誘導体に紫外線を照射し、電子

環状反応によって 6 員環を形成する。続いて脱水素することで、芳香環化を行う。

この手法は優れた一般性を有するため、鍵反応として種々の PAH 合成に利用され

てきた(式 5)9)。その反面、光反応に特有の高希釈条件を必要とするため、PAH の

大量供給方法としては適していない。

そのため近年では、光環化によらない合成法が開発されている。例えば、ジヨ

ードスチルベン誘導体から調製したフェニルラジカルを用いたタンデム環化反応

(式 6)10)や、白金やルテニウム触媒を用いるビアリールアセチレンの分子内環化反

応(式 7)11)などが報告されている。これらの合成法は希釈条件を必要とせず、しか

もタンデム環化反応を利用することで複数の芳香環構築を可能としている。一度

の反応によって複数の芳香環を構築する例外的な方法として、コバルト(I)または

ニッケル(0)触媒によるアセチレンの分子内三量化を利用するヘリセン誘導体の合

成法が報告されているが(式 8, 9)12)、このように効率的な合成例は極めて少ない。

5

ところで、2 つのアリール基が単結合を介して結合した化合物群は一般にビアリ

ールと呼ばれ、代表的なものとして BINAP や“アーチ状”ビアリール配位子VAPOL

が挙げられる。これらは、不斉合成における不斉源として広く利用されている。

これらの他に、FTI-276 のような生理活性を示すものも知られている(図 5)13)。

ヘリセンとビアリール化合物の両方の特徴を持つものがビスヘリセンである 14)。

近年、VAPOL のフェナントレン部位をヘリセン部位に変更することでキラルポケ

ットを形成し、基質の金属原子への配向を制御する試みがなされている(図 6) 15, 16)。

2 つの[5]ヘリセン部位を有する[5]HELOL はその例であり、ビアリール軸周りの回

転はそのヘリセン部位により制限されている。すなわち、ビアリール軸から隔た

ったベンゼン環同士がぶつかることにより、2,2’位に立体障害を導入することなく

軸性キラリティーを保持することが可能になった。

6

[5]HELOL は、アルデヒドのアルキル化反応に優れた結果を与えている (式

11)16a)。また、[5]HELOL およびその誘導体から調製されるリン酸エステルは、ア

ルコール、フェノール、アミン、カルボン酸など様々なキラル化合物とジアステ

レオマーを形成する。[5]HELOL 部位から離れたそれらのキラル中心の絶対立体配

置を、31P NMR により判別することが可能である(式 12)

16b)。

現在、ビスヘリセンとして知られているのは、[5]HELOL およびその誘導体の他

には一例を数えるのみである 14a,b)。筆者は、その原因をビアリールの合成方法に

問題があるためと考えた。[5]HELOL の合成法を図 7 に示す。[5]HELOL のビアリ

ール骨格は、酸化銀(I)によるヒドロキシヘリセンの酸化的カップリングで形成さ

7

れている。この事例は収率が良いものの、一般にこのような酸化的カップリング

は収率が低いことが多い。また、ビアリール形成に至るまでに多工程を踏まなけ

ればならない。

ところで当研究室では、フッ素の特性を活用することにより効率良く PAH を合

成する反応の開発に取り組んでいる。これまでに、1,1-ジフルオロ-1-アルケンの

Friedel–Crafts 型環化に基づくヘリセン合成を達成している 17)。ここでは、この合

成法の鍵として、フッ素置換基の特徴であるα-カルボカチオン安定化効果を利用

している。フッ素は、電子求引性の誘起効果を示すこと(－I 効果)が知られている。

しかしその一方で、フッ素の非共有電子対がカルボカチオンの空軌道と同じ 2p 軌

道に存在すること、またフッ素の炭素との結合が他のハロゲン元素のそれよりも

短いこと(Table 1)18)から、両者の軌道の重なりが良く、電子供与性の共鳴効果を示

す(＋M 効果)。これら相反する電子的効果のうち、共鳴効果が誘起効果も上回るた

め、フッ素はα位のカルボカチオンを安定化する(図 8)。

8

当研究室では、フッ素のα位カルボカチオン安定化効果に、フッ化物イオンと

しての脱離能を組み合わせることで、ドミノ Friedel–Crafts 型環化によるヘリセン

合成法を開発した 17)。1,1-ジフルオロ-1-アルケン 13 に対して超強酸の一種である

マジック酸(FSO3H・SbF5)を作用させると、フッ素のα位カルボカチオン安定化効

果を受けるカチオン中心が生じるように位置選択的なプロトン化が起こる。生じ

たカルボカチオン中間体 14 が分子内 Friedel–Crafts 型反応によって閉環し、化合

物 15 が生成する。その後、フッ化物イオンが脱離することで 14 とは異なる第 2

のカチオン中間体 16 が生じ、再び分子内 Friedel–Crafts 型反応が進行する。一連

の反応によって得られたテトラヒドロ[4]ヘリセン 18 に対して脱水素を行うこと

により、[4]ヘリセン 19 を 13 から収率 70–80%で合成した。本手法は、二度の分子

内 Friedel–Crafts 型反応を行うことによって、1 つのジフルオロビニリデン基から

連続した 2 つの芳香環を構築しながら[4]ヘリセン誘導体を合成できる。この点で、

本手法は効率の良い有用なヘリセン合成法である。

筆者は、このドミノ型のヘリセン合成反応をタンデム反応へと展開することに

より、目的であるビスヘリセンを合成できると考え、検討を行うこととした。具

体的にはまず、カップリング反応を利用して、ビアリール骨格に 2 つのジフルオ

ロアルケン部位を有する化合物を合成する(出発物質)。次に、マジック酸によるド

ミノ環化と脱水素を各々の位置で連続して行う。これにより、1 度に 4 つの芳香環

を構築しながらビスヘリセンを合成することができる。以下の章で検討の結果と

考察について述べる。

9

[参考文献]

1) Fuchibe, K.; Jyono, H.; Fujiwara, M.; Kudo, T.; Yokota, M.; Ichikawa, J. Chem. Eur.

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11) Storch, J.; Sykora, J.; Cermak, J.; Karban, J.; Cisarova, I.; Ruzicka, A. J. Org. Chem.

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J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 9175. (b)Stará, I. G.; Starý, I.; Kollárovič, A.; Teplý,

F.; Šaman, D.; Fiedler, P. Collect. Czech. Chem. Commun. 2003, 68, 917. (c)Teplý,

F.; Stará, I. G.; Starý, I.; Kollárovič, A.; Šaman, D.; Vyskočil, Š.; Fiedler, P. J. Org.

10

Chem. 2003, 68, 5193.

13) (a) Hu, G.; Huang, L.; Huang, R. H.; Wulff, W. D. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131,

15615. (b) Henry, K. J.; Wasicak, J. J.; Tasker, A. S.; Cohen, J.; Ewing, P.; Mitten,

M.; Larsen, J. J.; Kalvin, D. M.; Swenson, R.; Ng, S.-C.; Saeed, B.; Cherian, S.;

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14) (a) Nakano, D.; Hirano, R.; Yamaguchi, M.; Kabuto, C. Tetrahedron Letters 2003, 44,

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J.; Achermann, S.; Dumele, O.; Diederich, F. Eur. J. Org. Chem. 2013, 3223.

15) (a) Bao, J.; Wulff, W. D.; Dominy, J. B.; Fumo, M. J.; Grant, E. B.; Rob, A. C.;

Whitcomb, M. C.; Yeung, S.M.; Ostrander, R. L.; Rheingold, A. L. J. Am. Chem.

Soc. 1996, 118, 3395. (b) Hu, G.; Holmes, D.; Gendhar, B. F.; Wulff, W. D. J. Am.

Chem. Soc. 2009, 131, 14355. (c) Bao, J.; Wulff, W. D. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115,

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16) (a) Wang, D. Z.; Katz, T. J. J. Org. Chem. 2005, 70, 8497. (b) Weix, D. J.; Dreher, S.

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Lam, K.; Rheingold, A. L. J. Org. Chem. 2000, 65, 815.

17) (a)Ichikawa, J.; Yokota, M.; Umezaki, S.; Kudo, T. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47,

4870. (b) Fuchibe, K.; Jyono, H.; Fujiwara, M.; Kudo, T.; Yokota, M.; Ichikawa, J.

Chem. Eur. J. 2011, 17, 12175.

18) 日本学術振興会, フッ素化学第 155 委員会,“フッ素化学入門－基礎と実験法

－”, 日刊工業新聞社, 1997.

11

第二章 ジフルオロアルケンのタンデム環化によるビスヘリセンの合成

第一節 ベンジル位からの炭素鎖伸長によるビス(ジフルオロアルケン)の調製

始めに、グリニャール試薬のホモカップリングを利用して、ビアリール軸形成

を行った。すなわち、4-ブロモトルエン 1a に対しテトラヒドロフラン(THF)中で

1.2 倍モル量のマグネシウムを作用させ、対応するグリニャール試薬を調製した。

これを 7 mol%の塩化鉄(III)を溶解した 1,2-ジクロロエタン中へ加え、対応する 4,4’-

ジメチルビフェニル 2a を収率 94%で得た(式 14)。同様に 2-ブロモトルエン 1b か

らは、対応する 2,2’-ジメチルビフェニル 2b を収率 98%で得た(式 15)。

次に、合成したジメチルビフェニル 2a,b のラジカル臭素化により、ベンジルブ

ロミド誘導体を合成した。四塩化炭素中、ラジカル開始剤として過酸化ベンゾイ

ル(BPO)を用いてブロモ化を試みたところ、収率 37%で 4,4’-ビス(ベンジルブロミ

ド)3a を得ることができたが、過剰ブロモ体 3a’が 16%副生した。そこで、室温で

もラジカル開始剤として使用可能な V-70 を用い、1,2-ジクロロメタン中で臭素化

を行ったところ、3a’の副生を抑えることに成功した(式 14)。すなわち、ビフェニ

ル 2a を 2.1 倍モル量の N-ブロモスクシンイミド(NBS)および 5 mol%の V-70 と共

にジクロロメタン中で加熱還流した。これにより、3a が収率 98%で得られた。同

様にして 2,2’-ジメチルビフェニル 2b から、対応する 2,2’-ビス(ベンジルブロミ

ド)3b を収率 69%で合成できた。

12

合成した 3b を用いて、環状構造を有するビス(ベンジルブロミド)誘導体 3c も合

成した。すなわち、ビス(ベンジルブロミド)3b に対して THF 中マグネシウムを作

用させて加熱還流することにより、ジヒドロフェナントレン 4を収率 74%で得た。

4 に対して 4.4 倍モル量のパラホルムアルデヒド、3.5 倍モル量のリン酸/エタノー

ル(85%)、3.1 倍モル量の臭化水素水溶液、2.4 倍モル量の臭化水素酢酸溶液(30%)

を作用させ、ビス(ベンジルブロミド)ジヒドロフェナントレン 3c を収率 44%で合

成した(式 16)1)。

次に、得られたビス(ベンジルブロミド)3 に対してアリルシラン 6 2)によるアリ

ル化を行った(Table 1)。まず、4,4’-ビス(ベンジルブロミド)3a および 2.1 倍モル量

のフッ化セシウムを N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)に溶かし、その溶液へ室温

で 2.1 倍モル量のアリルシラン 6 を加えた。さらに、40 ℃で加熱攪拌することよ

って、目的のビス(トリフルオロメチルアルケン)5a が収率 41%で得られた(Entry 1)。

アリルシラン 6 を 3.0 倍モル量まで増やしたが、5a の収率はむしろ 20%に低下し

た(Entry 2)。またこの条件に加えて、反応温度を 60 ℃と 80 ℃まで段階的に上げ

たが、収率は 28%に留まった(Entry 3)。

筆者は、収率が向上しない原因として、一旦生成した 5a が三分子目のアリルシ

ラン 6 と反応すること(式 17)、また、アリルシラン 6 が加熱によって揮発しその

実効量が低下していることを考えた。そこでアリルシラン 6 をむしろ 4.0 倍モル量

まで増量し、反応の完結に要する時間を短縮することで三分子目の反応を抑制す

ることを考えた(Entry 3)。その結果、Entry 1 に比べて僅かながら 5a の収率が向上

した(44%, Entry 4)。また、ビス(ベンジルブロミド)の活性化も試みた。すなわち、

10 mol%のヨウ化カリウム存在下で 3a に 6 を作用させたが、収率はむしろ低下し

た(Entry 5)。溶媒である DMF との副反応が進行したものと考えている(式 18)。

13

14

次に溶媒の検討を行った(Table 2)。まず、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N-

メチルピロリドン(NMP)、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)を用いて検討を行った

(Entries 1–3)。これらアミド系溶媒の中では、DMF が収率良く 5a を与えた(Entry 1)。

これらに対し、ジメチルスルホキシド(DMSO)を用いたところ、収率の向上に効果

が見られなかったものの、反応時間を短縮できた(Entry 4)。アセトニトリル中やヘ

キサメチルリン酸トリアミド中ではいずれも収率は低下し(Entries 5,6)、テトラヒ

ドロフラン中では反応が全く進行しなかった(Entry 7)。反応時間がより短くかつ収

率が良いことから、アリル化に用いる溶媒として DMSO を使用することとした。

筆者はこれまで、アリルシラン 6 を無溶媒で添加していた(Table 2, Entry 4)。こ

こでは、6 を DMSO 溶液として系中に加え、その濃度と反応温度について検討を

行った(Table 3)。まず、アリルシラン 6 の DMSO 溶液(2 mol/L)をこれまで通り室

温で 3a に加えた後、40 ℃に加熱して反応させたところ、収率は 44%から 51%に

向上した(Entry 1)。しかし、アリルシランの濃度を 0.7 mol/L まで下げたところ、

収率は低下した(Entries 2, 3)。アリル化反応自体は室温でほとんど進行しない。従

って、アリルシラン 6 を DMSO 溶液として加えた際に収率が向上したのは、6 と

15

ビス(ベンジルブロミド)3a との作用ではなく、別の要因による。溶媒で希釈され

ることによって、アリルシラン 6 とフッ化セシウムからアリルシリカートを生成

する過程が適度に穏やかとなったためと考えている。濃度を 0.7 mol/L まで下げた

際に収率がかえって低下したのは、全体の濃度が低下し過ぎたためと考えられる。

以上の検討から、DMSO 溶媒中で、濃度 2.0 mol/L とした 4.0 倍モル量のアリル

シラン 6 を 40 ℃で作用させることとした。

同条件を用い、3b,c のアリル化を行った(Table 4)。その結果、ビス(ベンジルブ

ロミド)3b,c から対応するビス(トリフルオロアルケン)5b,c を各々収率 62%, 67%で

合成することができた(Entry 2, 3)。なお 3b,c は 3a よりも反応性が低く、60 ℃ま

で昇温することで 5b,c を収率良く与えた。

16

合成したビス(トリフルオロメチルアルケン)5a–c とベンジルリチウムとの SN2’

型反応を利用して、タンデム環化前駆体であるビス(ジフルオロアルケン)7a–c を

合成した(Table 5)。まず、25 倍モル量のトルエンと 3.0 倍モル量のテトラメチルエ

チレンジアミン(TMEDA)の THF 溶液に対して、3.0 倍モル量のブチルリチウムを

室温で滴下した。ベンジル位の脱プロトンによって生じたベンジルリチウムに対

して、ビス(トリフルオロアルケン)5a–c を－78 ℃で作用させた。その結果、ビス

(トリフルオロメチルアルケン)5a–c からそれぞれ対応するビス(ジフルオロアルケ

17

ン)7a–c を収率 93%, 89%, 59%で合成することができた(Entries 1–3)。

18

第二節 ジフルオロアルケンのタンデム環化によるビスヘリセンの段階的合成

第一節で得たビス(ジフルオロアルケン)7のタンデム環化について検討を行った。

まず、7a の HFIP 懸濁液を 5.5 倍モル量のマジック酸の HFIP 溶液に 0℃で滴下し、

攪拌した。これにより、8a を収率 20%で得た(Table 6, Entry 1)。筆者は、7a の HFIP

に対する溶解性が低いため、7a をハロゲン系溶媒に溶かして添加することを考え

た。すなわち、マジック酸の HFIP 溶液に対して 7a のジクロロメタン溶液を滴下

したところ、7a は完全に消費されて 8a の収率が向上した(44%, Entry 2)。また、1,2-

ジクロロエタン(DCE)を用いた場合は収率 40%であった(Entry 3)。

さらに、ハロゲン系溶媒としてクロロベンゼンを用いたが、反応系は複雑化し

た(Entry 4)。o-ジクロロベンゼンでは 7a の溶解性が低かったため、室温で反応を

行ったところ、7a は消費されたものの目的とする 8a は得られなかった。

これらの検討結果から、7a を可溶化するためのハロゲン系溶媒として、ジクロ

ロメタンが良いことが分かった。そこで今後は、HFIP/ジクロロメタン混合溶媒を

用いることとした。

19

7b の HFIP 中における環化も試みた(Table 7)。7b は 0 ℃の HFIP に不溶であっ

たため、あらかじめ 7b を HFIP 中で一旦加熱して溶解した。この溶液が室温まで

下がったところでマジック酸の HFIP 溶液を滴下したところ、8b を収率 28%で与

えた(Entry 1)。一方、ジクロロメタン共溶媒中で反応を行ったところ、収率 35%で

8b を得た(Entry 2)。また、7c は顕著に高い反応性を示し、HFIP/ジクロロメタン共

溶媒中で 8c を収率 91%で与えた(Entry 3)。7c の場合、エチレン架橋部が電子供与

基として作用していることが考えられる。

20

得られた環化体 8a の脱水素条件を検討した(Table 8)。すなわち 7a に対して

5.4–5.6 倍モル量のトリチルテトラフルオロボラート(Ph3CBF4)を加え、1,2-ジクロ

ロエタン中で加熱還流した。反応時間が 1.5 時間の場合には、4 か所あるエチレン

鎖のうち 3 か所が脱水素された 9a’および 2 か所が脱水素された 9a”の混合物を

45%で与えた(Entry 1)。反応時間を 2.5 時間に延長したところ、完全に脱水素が進

行した 9a を単一の生成物として収率 18%で与えた(Entry 2)。反応時間を 12 時間ま

で伸ばしたが、収率は 8%に低下した(Entry 3)。また、環化体 8b,c からは、対応す

る脱水素体 9b,c を各々収率 33%, 58%で得た(Table 9)。しかしこれらの場合、収率

が低いことに加えて、共生成物として生じるトリフェニルメタン(Ph3CH)からの分

離が困難であるという問題が残った。

21

22

第三節 ジフルオロアルケンのタンデム環化によるビスヘリセンの

ワンポット合成

前節では、環化体 8a–c の脱水素をトリチルカチオンにより行った。この場合、

共生成物としてトリフェニルメタン(Ph3CH)が生じ、目的生成物との分離が困難で

あるという問題が生じた。

そこで筆者は、パラジウム炭素による脱水素に着目した。すなわち、8a に対し

て等重量のパラジウム炭素を p-シメン中で加熱還流したところ、目的とする 9a を

収率 53%で得ることができた(式 19)。

筆者は、このパラジウム炭素による脱水素をタンデム環化と組み合わせてワン

ポット反応とし、より簡便なビスヘリセン合成法を確立することとした(Table 10)。

まず、HFIP 中室温においてタンデム環化を行った。その後減圧下で溶媒を留去

し、p-シメンを加えてパラジウム炭素による脱水素を行ったところ、収率 13%で 9a

を得た(Entry 1)。また、0 ℃でタンデム環化を行ったところ、7a の一部が溶け残

る不均一系ではあったが、収率 22%で 9a を得た(Entry 2)。一方、マジック酸の HFIP

溶液に対して、0 ℃で 7a のジクロロメタン溶液を滴下してタンデム環化を行い、

ワンポットで脱水素を行ったところ、9a の収率が 44%まで向上した(Entry 3)。

23

7a と同様のワンポット反応を行うことによって、7b から 9b を 2 段階収率 26%

で、7c から 9c を 2 段階収率 76%で得ることができた(Table 11)。

24

[参考文献]

1) Helms, A.; Heiler, D.; McLendon, G. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 6227.

2) (a) Yamazaki, T.; Ishikawa, N. Chem. Lett. 1984, 13, 521. (b) Yamazaki, T.; Takita, K.;

Ishikawa, N. Nihon Kagaku Kaishi 1985, 11, 2131.

3) Ichikawa, J.; Yokota, M.; Umezaki, S.; Kudo, T. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47,

4870.

25

第三章 実験の部

[General]

NMR spectra were obtained on a Bruker AVANCE 500 spectrometer at the indicated

field strengths. Chemical shift values were given in ppm relative to internal Me4Si (for 1H

NMR:δ 0.00), CDCl3 (for 13

C NMR: δ 77.0), and C6F6 (for 19

F NMR: δ 0.00). IR spectra

were recorded on a Horiba FT 300S by ATR method. High-resolution mass spectra

(HRMS) were obtained with a JEOL MS-700P mass spectrometer. Elemental analyses

were performed with a YANAKO MT-3 CHN Corder apparatus.

Dry tetrahydrofuran (THF), N,N-dimethylformamide (DMF), and dichloromethane

(DCM) were dried by passing over a column of activated alumina followed by a column

of Q-5 scavenger (Engelhard). 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ol (HFIP) donated by

Central Glass Co., Ltd., tetramethylethylenediamine (TMEDA), 1,2-dichloroethane

(ClCH2CH2Cl), dimethyl solfoxide (DMSO) and p-cymene were distilled from CaH2, and

stored over molecular sieves 4Å. FSO3H·SbF5 (Magic Acid), n-BuLi (hexane solution),

FeCl3, Pd/C(10wt%), N-bromosuccinimide (NBS),

2,2’-azobis(4-methyl-2,4-dimethyl-valeronitrile) (V-70), 4-bromotoluene 1a,

2-buromotoluene 2a were purchased and used without further purification. Allylsilane 6

was prepared by the reported method.1)

Column chromatography and preparative thin-layer chromatography (PTLC) were

performed on silica gel (Kanto Chemical Co. Inc., Silica Gel 60 and Wako Pure Chemical

Industries, Ltd., B5-F), respectively.

4,4’-Dimethylbiphenyl 2a

To a THF solution (20 mL) of 4-bromotoluene 1a (25.0 g, 146 mmol) was added

magnesium turnings (4.26 g, 173 mmol) at room temperature under nitrogen. Stirring for

2 h at the temperature, the resulting solution was added to a THF solution (175 mL) of

FeCl3 (1.71 g, 10.5 mmol) and 1,2-dichloroethane (18.5 mL, 234 mmol) at room

temperature. After stirring for 17 h, the reaction was quenched with 2 mol/L aqueous

hydrochloric acid at room temperature. The organic materials were extracted with

dichloromethane three times, and the combined extracts were washed with brine and

dried over anhydrous sodium sulfate. After removal of solvents under reduced pressure,

the residue was purified by column chromatography on silica gel (hexane) to give

4,4’-dimethylbiphenyl 2a (13.1 g, 98%) as a colorless solid.

2,2’-Dimethylbiphenyl 2b

Compound 2b was prepared from 1b by the method described for 2a in 94% yield.

26

4,4’-Di(bromomethyl)biphenyl 3a

To a solution of 4,4’-dimethylbiphenyl 2a (13.1 g, 71.7 mmol) in dichloromethane

(300 mL) were added N-bromosuccinimide (27.2 g, 153 mmol) and V-70 (0.513 g, 1.66

mmol) under nitrogen. The solution was reflux for 13 h. Then the reaction was quenched

with phosphate buffer (pH 7) at room temperature. The organic materials were extracted

with CH2Cl2 three times, and the combined extracts were washed with brine and dried

over anhydrous sodium sulfate. After removal of solvents under reduced pressure, the

residue was purified by methanol twice under reduced pressure to give

4,4’-di(bromomethyl)biphenyl 3a (23.9 g, 98%) as a colorless solid.

2,2’-Di(bromomethyl)biphenyl 3b

Compound 3b was prepared from 2b by the method described for 3a in 69% yield.

2,7-Bis(bromomethyl)-9,10-dihydrophenanthrene 3c

Compound 3c was prepared by the reported method in 44% yield.2)

4,4’-Bis{3-(trifluoromethyl)but-3-en-1-yl}biphenyl 5a

Activation of CsF: Cesium fluoride (CsF, 25 g 4N Kanto Chemical Co. Inc.) was

activated by heating 170 ℃ at 4 hours under 0.5 Torr and then stored in a glove box.

Activation of MS 4A: MS 4A (powder, Aldrich) was activated by microwave (700

W) (15 s twice, 20 s twice).

Preparation of reaction apparatus: Prior to use, the activated MS 4A (83.4 mg) and

the activated cesium fluoride (45.6 mg) was again activated by heating 160 ℃ at 2 h

under 0.5 Torr.

To a DMF solution (1.6 mL) of 4,4’-bis(bromomethyl)biphenyl 3a (340 mg, 1.00

mmol) were added activated MS 4A (83.4 mg), activated cesium fluoride (160 ℃, 2 h,

0.5 Torr), and {2-(trifluoromethyl)allyl}trimethylsilane 6 (0.56 mL, 3.0 mmol) under

nitrogen. The mixture was stirred for 1.5 h at 40 ℃. Then the reaction was quenched

with phosphate buffer (pH 7) at room temperature. The mixture filtered through celite

with AcOEt. The organic materials were extracted with AcOEt three times, and the

combined extracts were washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate.

After removal of solvent under reduced pressure, the residue was purified by PTLC

(hexane:toluene = 10:1 twice) to give 5a (20%) as a colorless solid.

1H NMR (500 MHz, CDCl3): 2.55 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 2.88 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 5.32 (q, J

= 1.5 Hz, 2H), 5.70 (t, J = 1.0 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 4H);

13C NMR (126 MHz, CDCl3): 31.2, 33.4, 118.3 (q, J = 6 Hz), 123.8 (q, J = 274 Hz)

27

127.0, 128.8, 137.7 (q, J = 29 Hz), 138.9, 139.6; 19

F NMR (470 MHz, C6F6): 93.3 (s);

IR (neat): 3026, 2935, 1163, 1117, 941, 810, 771 cm–1

.

2,2’-Bis{3-(trifluoromethyl)but-3-en-1-yl}biphenyl 5b

Compound 5b was prepared from 3b by the method described for 5a in 68% yield.

1H NMR (500 MHz, CDCl3): 2.23–2.34(m, 4H), 2.48–2.53(m, 2H), 2.59–2.65(m, 2H),

5.02 (s, 2H), 5.54 (s, 2H), 7.15 (dd, J = 1.0, 7.5 Hz, 2H), 7.25–7.34 (m, 6H); 13

C NMR

(126 MHz, CDCl3): 30.6, 31.8, 118.0 (q, J = 5.8 Hz), 123.6 (q, J = 274 Hz), 126.1,

127.7, 129.0, 129.9, 137.8 (q, J = 29 Hz), 138.3, 140.5; 19

F NMR (470 MHz, C6F6):

93.2 (s); IR (neat): cm–1

.

2,7-Bis{3-(trifluoromethyl)but-3-en-1-yl}-9,10-dihydorophenanthlene 5c

Compound 5c was prepared from 3c by the method described for 5a in 48% yield.

1H NMR (500 MHz, CDCl3): 2.46 (t, J = 8.3 Hz, 4H), 2.75 (dd, J = 6.5, 9.0 Hz, 4H),

2.76 (s, 4H), 5.25 (d, J =1.3 Hz, 2H), 5.62 (s, 2H), 6.98 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.04 (dd, J =

1.8, 7.9 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 2H); 13

C NMR (126 MHz, CDCl3): 29.1, 31.2,

33.5, 118.1 (q, J = 6 Hz), 123.6, 123.8 (q, J = 274 Hz), 126.9, 128.1, 132. 5, 137.3, 137.8

(q, J = 29 Hz), 139.6; 19

F NMR (470 MHz, C6F6): 93.3(s); IR (neat):

cm–1

.

4,4’-Bis(4,4-difluoro-3-phenethylbut-3-en-1-yl)biphenyl 7a

The preparation of 7a is described as a reported procedure. To a THF solution (15

mL) of N,N,N’,N’-tetramethylethylenediamine (TMEDA, 1.0 mL, 6.7 mmol) and toluene

(5.9 mL, 55 mmol) was added butyllithium (4.20 mL, 1.60 M in hexane, 6.70 mmol) at

room temperature under nitrogen.2)

The reaction mixture was stirred for 30 min at room

temperature and cooled to –78 ℃. A THF solution (5 mL) of 5a (0.888 g, 2.23 mmol)

was added to the THF solution of benzyllithium. After stirring for 1 h at the temperature,

the mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 1 h. The reaction

was quenched with aqueous NH4Cl. The organic materials were extracted three times with

AcOEt. The combined extracts were dried over anhydrous sodium sulfate. After removal

of the solvent under reduced pressure, the residue was purified by column

chromatography on silica gel (hexane/CH2Cl2 10:1 to 2:1) to give 7a (1.13 g, 93%) as a

colorless solid.

1H NMR (500 MHz, CDCl3): 2.27–2.36 (m, 8H), 2.73 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 2.74 (t, J =

6.5 Hz, 4H), 7.18 (d, J = 6.9 Hz, 4H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 4H),

7.29 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 4H); 13

C NMR (126 MHz, CDCl3): ,

28

28.20, 33.6, 34.0, 88.1 (dd, J = 17, 17 Hz), 126.1, 127.0, 128.3, 128.4, 128.7, 138.8,

140.1, 141.2, 153.7 (dd, J = 285, 285 Hz); 19

F NMR (470 MHz, C6F6): 67.0 (s); IR

(neat): 3026, 2927, 1747, 1496, 1209, 744 cm

–1; EA : Found. C 79.65%, H 6.46%;

Calcd. for C36H34F4: C 79.68%, H 6.32%.

2,2’-Bis(4,4-difluoro-3-phenethylbut-3-en-1-yl)biphenyl 7b

Compound 7b was prepared from 5b by the method described for 7a in 89% yield as

a colorless liquid.

1H NMR (500 MHz, CDCl3): 1.93–2.13 (m, 8H), 2.35–2.52 (m, 8H), 7.02 (d, J = 7.5 Hz,

4H), 7.17 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz, 4H), 7.22–7.32 (m, 10H); 13

C NMR (126 MHz, CDCl3):

, 31.6 (d, J = 2 Hz), 33.6 (d, J = 3 Hz), 88.0 (t, J = 17 Hz), 125.97, 126.01,

127.7, 128.27, 128.28, 129.1, 130.0, 139.0, 140.5, 141.1, 153.4 (t, J = 285 Hz)19

F NMR

(470 MHz, C6F6): 66.6 (s); IR (neat): cm–1

; EA: Found. C

79.54%, H 6.55 %; Calcd. for C36H34F4: C 79.68%, H 6.32%.

2,7-Bis(4,4-difluoro-3-phenethylbut-3-en-1-yl)-9,10-dihydrophenanthrene 7c

Compound 7c was prepared from 5c by the method described for 7a in 59% yield as

a colorless liquid.

1H NMR (500 MHz, CDCl3): 2.22 (ddt, J = 2.0, 2.0, 8.0 Hz, 8H), 2.58–2.66 (m, 8H),

2.75 (s, 4H), 6.94 (d, J =1.6 Hz, 2H), 7.00 (dd, J = 1.7, 8.0 Hz, 2H), 7.06–7.13 (m, 6H),

7.19 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 2H); 13

C NMR (126 MHz, CDCl3): 28.1,

28.2, 29.1, 33.7, 34.0, 88.2 (t, J = 17 Hz), 123.5, 126.1, 126.8, 128.1, 128.3, 128.4, 132.4,

137.2, 140.2, 141.2, 153.7 (t, J = 285 Hz); 19

F NMR (470 MHz, C6F6): 67.0 (s); IR

(neat): 2952, 2931, 1745, 1205, 818, 742 cm

–1; EA: Found. C 80.32 %, H 6.44 %; Calcd.

for C38H36F4: C 80.26%, H 6.38%.

2,2’-Bis(benzo[c]5,6,7,8-tetrahydrophenanthrene) 8b

The synthesis of 8b is described as a reported procedure.3)

To a solution of 7b (21.3

mg, 0.0393 mmol) in dichloromethane (50 L) and HFIP (0.5 mL) were added to a

solution of FSO3H·SbF5 (Magic Acid, 78.1 mg, 0.247 mmol) in HFIP (0.5 mL) at 0 ℃.

After having been stirred for 40 min at 0 ℃, at the temperature, phosphate buffer (pH 7)

was added to quench the reaction. The organic materials were extracted with CH2Cl2 three

times. The combined extracts were washed with brine and dried over anhydrous sodium

sulfate. After removal of the solvent under reduced pressure, the residue was purified by

column chromatography (hexane:toluene = 10:1 three times) to give 8b (6.3 mg, 35%) as

a colorless solid.

1H NMR (500 MHz, CDCl3): 2.25 (dd, J = 7.5, 13.5 Hz, 4H), 2.36 (t, J = 7.5 Hz, 4H),

29

2.50 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.77 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 7.13 (dd, J = 1.1, 7.5 Hz, 2H), 7.17–7.27

(m, 8 H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.7 Hz, 2H); 13

C NMR (126 MHz, CDCl3):

IR (neat): cm–1

. HRMS m/z

(M+): Calcd. for C36H31 463.2428, Found: 463.2422 [M＋H]＋.

4,4’-Bis(benzo[c]phenanthrene) 9a

The synthesis of 9a is described as a typical procedure.3)

To a solution of 7a (80.4

mg, 0.148 mmol) in dichloromethane (0.75 mL) and HFIP (3 mL) was added to a solution

of FSO3H·SbF5 (Magic Acid, 255 mg, 0.805 mmol) in HFIP (12 mL) at 0 ℃. After

having been stirred for 20 min at 0 ℃, phosphate buffer (pH 7) was added to quench the

reaction. The organic materials were extracted with CH2Cl2 three times. The combined

extracts were washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After removal

of the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved to p-cymene.

Palladium/carbon (100 wt%, 69.6 mg) was added to this solution. The reaction mixture

was stirred for 12.5 h under reflux. The mixture was filtered, and the organic materials

were extracted three times with AcOEt. The combined extracts were washed with water

and dried over anhydrous sodium sulfate. After removal of the solvent under reduced

pressure, the residue was purified by column chromatography (hexane:toluene = 10:1) to

give 9a (30.0 mg, 0.066 mmol, 44%) as a colorless solid.

1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.60–7.66(m, 4H), 7.87 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 4H), 7.95 (d,

J = 8.6 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.06 (dd, J = 7.0, 2.5 Hz, 2H), 8.10 (dd, J = 8.5,

2.0 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 9.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 9.59 (s, 2H); 13

C NMR

(126 MHz, CDCl3): 125.5, 125.9, 126.5, 126.7, 126.9, 127.1, 127.6, 127.7, 127.8, 128.7,

129.2, 130.4, 130.8, 131.4, 132.7, 133.6, 137.0, 139.0; IR (neat): 3626, 2351, 1714,

1495, 841 cm–1

.

2,2’-Bis(benzo[c]phenanthrene) 9b

Compound 9b was prepared from 7b by the method described for 9a in 26% yield as

a colorless solid.

1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.64 (t,

J = 7.5 Hz, 2H), 7.68–7.76(m, 6H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 9.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H),

9.26 (d, J = 8.7 Hz, 2H); 13

C NMR (126 MHz, CDCl3): 125.5, 125.7, 125.9, 126.2,

126.7, 126.9, 127.5, 127.7, 127.9, 128.2 (2C), 128.6, 130.4, 130.5, 130.7, 132.8, 133.6,

139.2; IR (neat): 2925, 1417, 1261, 912, 837, 748 cm–1

.

30

Dinaphto [1,2-a, 1’,2’-o] pentaphene 9c

Compound 9c was prepared from 7c by the method described for 9a in 76% yield, as

a yellow solid.

1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.55 (dd, J = 1.4, 7.0 Hz, 2H), 7.63 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz,

2H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.79 (s, 2H), 7.80 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz,

2H), 7.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.38 (s, 2H), 9.32 (d, J = 8.5 Hz,

2H), 10.60 (s, 2H); 13

C NMR (126 MHz, CDCl3): 122.5, 125.6, 126.9, 127.1, 127.2,

127.31, 127.33, 127.4, 127.50, 127.54, 127.8, 128.9, 129.1, 129.3, 130.3, 130.6, 131.1,

132.3, 133.7; IR (neat): cm–1

.

(参考文献)

1) Yamaguchi, M. et al. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 4969.

2) Helms, A.; Heiler, D.; McLendon, G. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 6227.

3) Ichikawa, J.; Yokota, M.; Kudo, T.; Umezaki, S. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 120,

4948.; Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 4870 and references therein.

31

第四章 総括

筆者は本修士論文において、ジフルオロアルケンのタンデム環化によるビスヘ

リセン合成法について検討を行った。

まず、トリルグリニャール試薬の酸化的二量化を利用してビトリルを合成した

(式 20)。ここで形成した炭素－炭素結合がビスヘリセンのビアリール軸となる。

得られたビトリルのメチル基から炭素鎖伸長を行い、タンデム環化前駆体である

ビス(ジフルオロアルケン) 7a–c を得た。

次に、合成したビス(ジフルオロアルケン) 7a–c のマジック酸による環化と、続

く脱水素について検討を行った(式 21)。その結果、タンデム環化生成物の単離を

行わずに脱水素するワンポット反応を採用することにより、ビスヘリセンの合成

を達成した。

ビスヘリセンの構造で重要な要素の１つは、言うまでもなくビアリール軸であ

る。当研究室で開発したヘリセン骨格構築法は、ジフルオロアルケンのドミノ

Friedel–Crafts 型環化を利用するものであり、基質中に必然的にベンゼン環を含む。

従って本手法は、本研究で実際に利用したアリールグリニャール試薬のホモカッ

プリングを始め各種クロスカップリング等の高収率で進行するビアリール合成法

32

との相性が良い。すなわち本論文で述べたビス(ジフルオロアルケン)のタンデム環

化を利用する手法は、基質の適用範囲が広く有用なビスヘリセン合成法である。

謝辞

本研究を進めるにあたり終始ご指導ご鞭撻を賜わりました、本学教授 市川 淳

士 先生に心から感謝の意を表します。また、本研究を進めるにあたり、直接指導

を賜り、適切な助言によって研究を支えてくださいました、本学准教授 渕辺 耕

平 博士に深く感謝致します。研究を進める上で数々の有益なご助言を頂きました、

本学助教授 藤田 健志 博士に心から御礼申し上げます。

研究室に配属されてから、実験方法や研究姿勢を教えて頂いた諸先輩方、研究

の苦楽を共にした同輩、後輩の皆様に感謝致します。

最後に、筆者を温かく見守り励ましてくれた、両親、妹をはじめ親戚の方々に

心から感謝致します。

2014 年 2 月