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Fibrilhação auricular e terapia antitrombótica: que
oportunidades para a mudança de paradigma?
Ricardo Jorge Veríssimo Martins
Dissertação de Mestrado Integrado em Medicina
Porto, 2013
Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar – Universidade do Porto
2
Ricardo Jorge Veríssimo Martins
Fibrilhação auricular e terapia antitrombótica: que oportunidades
para a mudança de paradigma?
Dissertação de candidatura ao grau de Mestre em Medicina submetida ao Instituto
de Ciências Biomédicas Abel Salazar
Orientador: Dr.ª Maria Sofia Nogueira Ribeiro e Freitas Cabral
Consultor em Cardiologia, Assistente Hospitalar do Serviço de Cardiologia do
Hospital de Santo António – Centro Hospitalar do Porto
Assistente Eventual do Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar –
Universidade do Porto
Porto, 2013
Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar – Universidade do Porto
3
Índice
Agradecimentos .................................................................................................................................. 4
Resumo ................................................................................................................................................ 5
Abstract ............................................................................................................................................... 6
Lista de Abreviaturas ........................................................................................................................... 7
Fibrilhação Auricular ........................................................................................................................... 8
Fibrilhação Auricular e risco de Tromboembolismo ......................................................................... 11
Prevenção dos Fenómenos Tromboembólicos na Fibrilhação Auricular .......................................... 13
Os novos anticoagulantes orais......................................................................................................... 17
Discussão: novos anticoagulantes orais vs. antagonistas da vitamina K .......................................... 25
Conclusões ........................................................................................................................................ 29
Referências bibliográficas ................................................................................................................. 30
Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar – Universidade do Porto
4
Agradecimentos
À Dra. Sofia Cabral, pela disponibilidade e dedicação a este projeto e pelo rigor
demonstrado ao nível da correção científica.
À minha família e amigos, pelo apoio e presença constante, acompanhando sempre de
perto todas as etapas deste processo.
E à minha mãe, por tudo o que me ensinou e pelo amor incondicional, que tornou a nossa
união eterna.
A todos, o meu sincero obrigado!
Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar – Universidade do Porto
5
Resumo
Introdução: a Fibrilhação Auricular é a arritmia cardíaca mais comum em todo o mundo,
com uma prevalência de aproximadamente 1% na população geral, que tende a aumentar
de forma drástica nos próximos anos. É tida como responsável por até um quarto de
todos os acidentes vasculares cerebrais, que são em regra mais graves neste contexto.
Assim, a sua abordagem terapêutica, para além de estratégias de controlo de ritmo e de
frequência, inclui a prevenção de fenómenos tromboembólicos, a mais temida das suas
complicações, através da anticoagulação oral. Durante décadas, os antagonistas da
vitamina K foram os únicos fármacos disponíveis para este propósito. A sua eficácia e
benefício económico são inequívocos. Apresentam, no entanto, uma série de limitações e
inconvenientes. Deste modo, alternativas válidas a estes agentes têm sido avidamente
procuradas e podem passar pelos inibidores diretos da trombina e do fator X ativado.
Objetivos: perceber em que medida se justifica a inclusão destes novos fármacos nas
guidelines europeias e americanas como agentes de primeira linha e estabelecer metas a
atingir de forma a otimizar a sua utilização na prática clínica.
Desenvolvimento e Conclusões: os novos anticoagulantes orais, além de evitarem uma
série de inconvenientes dos antagonistas da vitamina K, mostraram-se não inferiores (e
em alguns casos, superiores) a estes em termos de eficácia, segurança e custo-
efetividade. Apresentam ainda assim algumas limitações, que se perspetivam
ultrapassáveis, e que passam pela pesquisa de agentes que revertam os seus efeitos e
por testes específicos e validados para a sua monitorização e pela criação de protocolos
de atuação em caso de hemorragia ou necessidade de cirurgia urgente. Há ainda que
eliminar certas lacunas existentes na evidência, associadas à sua utilização. Se estes
objetivos forem cumpridos, a adesão à terapia anticoagulante por doentes e profissionais
será certamente superior, o que por sua vez é crucial para uma redução da incidência de
acidentes vasculares cerebrais associados à fibrilhação auricular.
Palavras-chave: fibrilhação auricular; tromboembolismo; acidente vascular cerebral;
terapia anticoagulante; antagonistas da vitamina K; dabigatran etexilato; rivaroxaban;
apixaban
Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar – Universidade do Porto
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Abstract
Introduction: Atrial fibrillation is the most common arrhythmia worldwide, affecting about
1% of the overall population and its prevalence tends to increase dramatically in the next
years. It is responsible for up to one quarter of all strokes, which are more severe in this
context. Thus, management of atrial fibrillation includes not only rhythm and rate control
strategies, but also, and above all, antithrombotic prophylaxis. During the last decades,
vitamin K antagonists were the only drugs available for this purpose. Its efficacy and
economic benefit are unequivocal. However, they have a number of limitations and
drawbacks, which triggered the search for other options such as direct thrombin and
activated factor X inhibitors, molecules with some attractive aspects when compared with
the former.
Aims: to understand if the inclusion of the new oral anticoagulants in European and
American guidelines as first line agents is warrantable and to establish goals in medical
research to optimize this drugs use in clinical practice.
Development and Conclusions: new oral anticoagulants have shown to be non-inferior
(and, in some cases, superior) to vitamin K antagonists in efficacy, safety and cost-
effectiveness. Besides, they lack some of the disadvantages of the latter. Nevertheless,
they show some limitations, which can be overcome by finding agents which revert its
effects and validated and specific laboratory tests to monitor them. Moreover, creating
recommendations regarding managing protocols in case of bleeding or need for urgent
surgery might add to their advantage in this field. However, eliminating some of the gaps in
evidence associated with these drugs use is crucial. If these goals are achieved,
adherence to anticoagulant therapy by patients and health care professionals will be surely
superior, ultimately leading to the reduction of atrial fibrillation related stroke.
Key Words: atrial fibrillation; thromboembolism; stroke; anticoagulant therapy; vitamin K
antagonists; warfarin; dabigatran etexilate; rivaroxaban; apixaban
Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar – Universidade do Porto
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Lista de Abreviaturas
ESC - European Society of Cardiology
FA - Fibrilhação Auricular
EUA - Estados Unidos da América
AVC - Acidente Vascular Cerebral
EHRA - European Heart Rhythm Association
ECG - eletrocardiograma
AE – aurícula esquerda
AAE - apêndice auricular esquerdo
AVK - antagonistas da vitamina K
INR - International Normalized Ratio
CYP - citocromo P450
P-gp - glicoproteínas de permeabilidade
RE-LY - Randomized Evaluation of Long Term Anticoagulant TherapY
mg - miligramas
AIT - acidente isquémico transitório
FDA - Food and Drug Administration
ml/min - mililitros por minuto
EMEA - European Medicines Agency
CHMP - Committee for Medicinal Products for Human Use
ROCKET-AF - Rixaroxaban Once-daily oral direct Fator Xa inhibition Compared with vitamin K
antagonism for the prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation
EAM - Enfarte Agudo do Miocárdio
AVERROES - Apixaban VERsus acetylsalicylic acid to prevent stROkES
ARISTOTLE - Apixaban for the pReventIon of STrOke in subjects with aTriaL fibrillation
PFC - plasma fresco congelado
CCP - concentrado do complexo da protrombina
PT - tempo de protrombina
aPTT - tempo de tromboplastina parcial ativada
TT - tempo de coagulação da trombina
ECT – tempo de coagulação da ecarina
PiCT - tempo de coagulação induzido pela protrombinase
AHA - American Heart Association
ASA - American Stroke Association
Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar – Universidade do Porto
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Fibrilhação Auricular
Segundo a European Society of Cardiology (ESC), Fibrilhação Auricular (FA) é
definida como a arritmia cardíaca que apresenta as seguintes características
eletrocardiográficas: intervalos R-R “absolutamente” irregulares, isto é, que não seguem
um padrão repetitivo; ausência de ondas P distintas e uma duração do ciclo auricular
(quando identificável), isto é, o intervalo entre duas ativações auriculares geralmente
variável e inferior a 200 milissegundos (traduzindo-se por uma frequência superior a 300
batimentos por minuto) [1].
Vários estudos epidemiológicos têm sido realizados no sentido de estimar a
prevalência de FA nas diferentes populações e, por conseguinte, aferir o seu impacto em
termos de saúde pública. Todos eles a confirmaram como sendo a arritmia cardíaca mais
comum em todo o mundo, com prevalência estimada de aproximadamente 1% nos
indivíduos com idade superior a 20 anos, nos Estados Unidos da América (EUA) [2,3],
5,5% nos indivíduos com idade superior a 55 anos, numa população holandesa [4], 8,5%
nos indivíduos com idade superior a 60 anos, numa população espanhola [5], 1,85% na
população italiana [6], e 2,5% nos indivíduos com idade superior a 40 anos, em Portugal
[7]. A sua prevalência aumenta com a idade [2,3,4,5,6,7], é mais comum em homens do
que em mulheres [2,3,4,5,6], em caucasianos do que em indivíduos de raça negra [2] e
está associada a numerosas comorbilidades (sendo causa ou consequência), como
acidente vascular cerebral (AVC) isquémico, insuficiência cardíaca congestiva,
valvulopatias, doença coronária, doença vascular periférica, cardiomiopatias, cardiopatias
congénitas, doença pulmonar obstrutiva crónica, apneia do sono, disfunção tiroideia,
dislipidemia, obesidade, diabetes mellitus e hipertensão [3,5,6,7,8,9]. Foi ainda possível
inferir/estimar que o número de indivíduos americanos com FA tenderá a aumentar de
forma drástica até 2050 para 5,6 milhões, segundo Go et al. (2001) [2], e para 8 milhões,
segundo Naccarelli et al. [3], refletindo em larga medida o esperado envelhecimento da
população, mas também se correlacionando eventualmente com a maior sobrevida das
doenças que lhe estão associadas. No que diz respeito ao prognóstico, a taxa de
mortalidade encontra-se duplicada em indivíduos com FA quando comparada com a de
indivíduos em ritmo sinusal [10,11]. Esta arritmia está ainda associada a uma elevada
taxa de internamentos hospitalares, um dos principais motivos para o seu grande impacto
económico ao nível dos sistemas de saúde. Num estudo americano, 51,9% dos doentes
com FA e idade superior a 65 anos foram hospitalizados durante um período de
Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar – Universidade do Porto
9
seguimento de 24 meses, dos quais 43,7% foram readmitidos em média 24 meses após o
primeiro internamento [9].
Embora o padrão da FA possa mudar com o tempo, é útil, com vista a uma
abordagem clínica e terapêutica mais individualizada, caracterizar a arritmia num dado
momento. Desta forma, a mesma pode ser classificada em “detetada pela primeira vez”
(978 dos 5338 doentes estudados no “The Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation”), num
primeiro episódio, ou “recorrente”, se dela se conhecem dois ou mais episódios. A “FA
recorrente” pode ainda ser dividida em “paroxística” (1517 dos 5338 doentes estudados
no “The Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation”) se os episódios da mesma são
autolimitados, não se continuando por mais de 7 dias (geralmente menos de 48 horas),
“persistente” (1167 dos 5338 doentes estudados no “The Euro Heart Survey on Atrial
Fibrillation”) se os seus episódios duram mais de 7 dias ou requerem cardioversão
farmacológica ou elétrica para serem terminados, “persistente de longa duração” se o
episódio durou mais de um ano até ao momento em que foi decidido adotar uma
estratégia de controlo de ritmo e “permanente” (1547 dos 5338 doentes estudados no
“The Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation”) se as estratégias de controlo de ritmo não
foram tentadas ou não foram eficazes, sendo a presença da arritmia aceite pelo doente e
pelo seu médico [1, 8, 12].
A avaliação clínica do doente com FA deve incluir a determinação do score da
European Heart Rhythm Association (EHRA), que classifica a arritmia com base na
severidade dos sintomas relacionados e no impacto dos mesmos na rotina diária do
doente, a determinação do risco de eventos tromboembólicos e a pesquisa de condições
que predisponham a complicações que resultem da arritmia [1].
Quanto à abordagem terapêutica, esta tem como objetivos reduzir os sintomas, se
eles existirem, e prevenir complicações graves associadas à FA [1]. Isto pode incluir
estratégias de controlo de ritmo, cuja finalidade é restaurar e/ou manter o ritmo sinusal,
estratégias de controlo de frequência, sob as quais é tentada controlar a resposta
ventricular, a terapêutica adequada de doenças concomitantes e estratégias de
prevenção tromboembólica [1,12]. Tem sido provado que as estratégias de controlo de
ritmo e de frequência não diferem em termos de prognóstico (taxas de mortalidade, quer
de todas as causas, quer de causa cardiovascular, morte súbita, AVC isquémico e
embolismo sistémico) e por isso a escolha entre uma e outra opção terapêutica deve ser
ponderada de acordo com a idade e as preferências do doente em questão, a existência
de sintomas e comorbilidades associadas, o risco de recorrência de FA e a tolerância aos
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10
fármacos antiarrítmicos [1,12,13]. As estratégias de prevenção tromboembólica serão
abordadas em maior detalhe no capítulo seguinte.
Apesar da disponibilidade de orientações clínicas continuamente atualizadas,
publicadas pela ESC, foi demonstrado que a sua aplicação em diversos países europeus
não tem sido ainda a ideal, embora o cumprimento efetivo destas orientações esteja
associado a um melhor prognóstico [8].
Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar – Universidade do Porto
11
Fibrilhação Auricular e risco de Tromboembolismo
A FA é considerada um fator de risco independente para trombose intracardíaca e
consequente embolização periférica, conferindo um risco aumentado, cinco vezes
superior, de AVC [14, 15]. Além disso, a FA é tida como responsável por até um quarto de
todos os AVC’s [16] e eles são em geral mais graves nestes doentes, causando maior
mortalidade, maior tempo de internamento hospitalar e maior impacto funcional [17, 18,
19]. Parece ainda haver uma marcada variação sazonal nas taxas de internamento por
AVC nos doentes com FA, que é caracterizada por um pico no inverno e uma diminuição
no verão. A mesma variação sazonal é encontrada no âmbito de outras doenças
cardiovasculares, particularmente na doença coronária. Acredita-se que pode estar
causalmente relacionada com a variação sazonal encontrada nos níveis de anticorpos
antifosfolipídio e endotelina, diminuídos no verão, e os níveis de monóxido de azoto,
notoriamente aumentados neste período [20, 21]. Esta, por sua vez, pode refletir o facto
do inverno ser um período de maior inatividade física e portanto de maior risco
cardiovascular. A FA é também um importante fator de risco para a recorrência de AVC
[22, 23]. Embora estejam aumentadas qualquer que seja o tipo de FA, as taxas de
recorrência de AVC e mortalidade são mais baixas na FA paroxística em relação à FA
persistente e permanente [24].
Atendendo a este aumento de risco, é fundamental no AVC de etiologia
indeterminada à data de alta (criptogénico), que corresponde a um terço dos AVC’s,
procurar pró-ativamente FA oculta, para que seja possível, se ela existir, atuar em
conformidade, e prevenir recorrências [25, 26, 27]. O método utilizado para deteção de FA
nestes doentes tem sido alvo de grande debate, mas estudos recentes indicam que a
realização de eletrocardiogramas (ECG’s) intermitentes em intervalos regulares em
combinação com ECG’s realizados de acordo com o aparecimento de sintomas durante
um período mais longo, parece ser o mais eficiente. O período durante o qual devem ser
utilizados e a idade mínima para a sua realização ainda não foram estabelecidos [28]. A
elevação dos níveis de troponinas no plasma parece ser um preditor da presença de FA e
poderá ser útil na seleção dos doentes com AVC que devem ser submetidos a
monitorização eletrocardiográfica subsequente [29, 30]. Com o mesmo propósito, tem sido
tentado criar sistemas de estratificação de risco, como é o exemplo do LADS e do STAF
[31, 32].
Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar – Universidade do Porto
12
A formação de trombos intracardíacos na FA está relacionada com a presença de
estase do sangue ao nível da aurícula esquerda (AE) e, sobretudo no apêndice auricular
esquerdo (AAE) [33, 34, 35, 36, 37, 38] e com a libertação pelo endotélio de uma série de
mediadores bioquímicos que, em última análise, contribuem para um estado de
hipercoagulabilidade (tríade de Virchow) [39, 40, 41, 42, 43]. O material trombótico
associado à FA aparece principalmente no AAE, sendo a ecocardiografia transesofágica o
método mais sensível e específico para a sua deteção [44]. Em doentes com AVC de
causa desconhecida e com contraindicações para a realização deste exame de imagem
semi-invasivo, dados recentes sugerem que os níveis de BNP podem vir a servir como
marcadores úteis da presença de trombose na AE. Ainda não existe uma explicação
universalmente aceite para este facto, mas acredita-se que o AAE e a AE possam ter
funções neuroendócrinas que passem pela produção de BNP na presença de disfunção
geradora de velocidades de fluxo baixas. A mesma disfunção, de resto, é sabido estar
fortemente relacionada com a produção de trombos [30, 45]. A presença ou ausência de
trombo intracardíaco remanescente no pós-AVC de doentes com FA pode ainda fornecer
úteis informações etiológicas. Por exemplo, a sua presença significa embolização
fragmentária e está mais comummente associada a oclusão arterial distal, parecendo
acarretar um maior risco de recorrência precoce [46].
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Prevenção dos Fenómenos Tromboembólicos na Fibrilhação
Auricular
O risco de tromboembolismo acima descrito tem sérias implicações na abordagem
terapêutica da FA, assumindo a prevenção destes fenómenos um papel fundamental. No
entanto, a anticoagulação não é isenta de riscos, e como tal, uma seleção adequada dos
doentes nos quais os seus benefícios superam os seus riscos potenciais deve ser
realizada. De forma a facilitar esta seleção e com base em fatores de risco de AVC
previamente identificados, têm sido criados vários esquemas de estratificação de risco
trombótico. De todos eles, o CHADS2 (Tabela 1) é o mais simples e o recomendado pela
ESC como ferramenta inicial e perfeitamente validada de avaliação ao nível dos cuidados
primários [1, 47, 48]. Scores elevados (≥2) estão associados não só a um maior risco de
AVC, mas também a uma maior taxa de mortalidade pós-AVC de todas as causas [1, 49].
De entre os doentes com scores baixos (0-1), é sabido que alguns apresentam de igual
modo risco aumentado de fenómenos tromboembólicos, por apresentarem outros fatores
de risco de AVC não contemplados no CHADS2. Para estes, está assim recomendada a
aplicação do CHA2DS2-VASc (Tabela 1), que permite descriminar os indivíduos de
“verdadeiro baixo risco” (CHA2DS2-VASc = 0), que não beneficiam do uso de
anticoagulação [1, 48, 50, 51, 52]. O maior risco de AVC em indivíduos com scores
elevados em ambas as escalas parece ser devido à frequência aumentada de fontes
concomitantes de cardioembolismo e ao aumento do risco de AVC de etiologia
aterotrombótica [53]. Por fim, há a referir que ambas as escalas apresentam elevado valor
prognóstico em indivíduos com AVC, permitindo inferir acerca da sua gravidade, risco de
recorrência e capacidade funcional residual [54, 55].
Diferenças entre esquemas de estraficação de risco trombótico
Fator de risco CHADS2 CHA2DS2-VASc
Insuficiência cardíaca congestiva 1 1 Hipertensão 1 1
Diabetes 1 1 Doença vascular NI 1
Idade entre os 65 e os 74 anos NI 1 Idade igual ou superior a 75 anos 1 2
Sexo feminino NI 1 AVC/Acidente isquémico transitório prévio 2 2
NI - critério não incluído
Tabela 1 – Diferenças entre esquemas de estratificação de risco trombótico
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14
No que diz respeito às complicações da anticoagulação, a hemorragia é de entre
elas a mais importante. Por isso, têm sido de igual modo criados esquemas de
estratificação de risco hemorrágico, que devem ser aplicados antes do início da terapia
anticoagulante [56]. Estes esquemas parecem ter, entre si, idêntico valor preditivo,
apresentando o HAS-BLED (Tabela 2) a vantagem de ser o mais simples [48, 57], o que
levou a que fosse incluído nas guidelines europeias [1]. No entanto, um estudo recente
demonstrou que os scores atuais são pobres em predizer o risco de hemorragia major,
reiterando, por isso, a necessidade de criação de esquemas novos e melhorados [58].
HAS-BLED - um esquema de estratificação de risco hemorrágico
H Hipertensão 1
A Função renal e/ou hepática anormal (1 ponto cada) 1 ou 2
S Acidente Vascular Cerebral 1
B Hemorragia 1
L INR lábil 1
E Idade avançada (acima dos 65 anos) 1
D Drogas e/ou álcool (1 ponto cada) 1 ou 2
Máximo 9
Tabela 2 – HAS-BLED – um esquema de estratificação de risco hemorrágico
Para se perceber o mecanismo de ação dos diversos fármacos anticoagulantes, é
necessário conhecer bem a fisiologia da hemostase. Esta pode ser dividida em quatro
estadios: a hemostase primária, com a formação de um tampão plaquetário, a hemostase
secundária, com ativação da cascata da coagulação, a ação de mecanismos
antitrombóticos intrínsecos, que limitam a formação do coágulo, e a fibrinólise, na qual
ocorre dissolução do trombo. É na modulação da hemostase secundária que atuam os
fármacos anticoagulantes [59, 60]. A cascata da coagulação (Fig. 1) tem como resultado
final a ativação da protrombina (fator II), em trombina (fator IIa), pelo complexo ativador da
protrombina. A trombina, por sua vez, vai levar à formação do coágulo de fibrina, através
do fibrinogénio tecidular. O complexo ativador da protrombina é formado por duas vias
distintas, mas interdependentes, dentro da cascata da coagulação: a via extrínseca e a
via intrínseca. A via extrínseca é o processo que se inicia mais rapidamente, com a
libertação do fator tecidual pelos tecidos lesados e leva à formação de pequenas
quantidades de trombina. A via intrínseca é um processo mais demorado, resulta do
contacto das plaquetas e do fator XII com o colagénio da parede vascular e gera
Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar – Universidade do Porto
15
quantidades explosivas de trombina [61, 62, 63, 64]. De relevar que os fatores II, VII, IX e
X são sintetizados no fígado, por um mecanismo dependente da vitamina K [64, 65].
Fig. 1 – A cascata da coagulação, com a sua via extrínseca ou de iniciação (A) e a
via intrínseca ou de amplificação (B). Adaptado de Niespialowska-Steuden et al. (2012)
[94]
Durante décadas, os antagonistas da vitamina K (AVK), de que é exemplo a
varfarina, foram a única opção disponível para anticoagulação oral e por isso elegível para
ser utilizada de forma crónica na profilaxia antitrombótica nos doentes com FA. A sua
eficácia está estabelecida e é inequívoca [66, 67], tendo sido demonstrado reduzirem o
risco de AVC, quando comparada com placebo [68, 69, 70, 71], com aspirina [72, 73] e
com uma associação de aspirina e clopidogrel [74]. A anticoagulação oral com varfarina
parece também ser poupadora de custos em relação às despesas com AVC’s [75]. Ao
mesmo tempo, os AVK apresentam uma série de limitações [76], como uma janela
terapêutica estreita, um início lento de ação, uma farmacocinética e farmacodinâmica
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imprevisíveis levando a uma grande variabilidade na dose-resposta entre indivíduos e
múltiplas interações medicamentosas e com alimentos. Por tudo isto, requerem
monitorização laboratorial apertada do International Normalized Ratio (INR), para um
intervalo ótimo de 2 a 3 [77] e subsequentes ajustamentos na sua dose, o que representa
por um lado um inconveniente para o doente e por outro lado um aumento dos custos
associados à sua utilização [78]. Tal tem contribuído para uma má adesão à sua utilização
tanto da parte dos doentes como dos profissionais de saúde [78, 79, 80, 81, 82, 83, 84].
Este problema é particularmente notório nos indivíduos de idades mais avançadas, que
paradoxalmente são os que, pelo maior risco de AVC, beneficiariam mais deste tipo de
terapêutica [82, 83]. Por fim, há ainda a referir que o benefício da prevenção de eventos
tromboembólicos com AVK está francamente relacionada com a percentagem de tempo
que os doentes passam no intervalo terapêutico ótimo do INR [85]. Este é tipicamente ao
nível dos ensaios clínicos de 60-65%, excedendo claramente aquele que é atingido
habitualmente na prática clínica [86, 87]. Este facto deve ser tido em conta quando se
interpretam resultados de ensaios acerca da eficácia dos AVK [87].
Em resumo, pelos inconvenientes supracitados do atual paradigma, novos
anticoagulantes orais que representem alternativas válidas à terapia anticoagulante com
AVK têm sido avidamente procurados.
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Os novos anticoagulantes orais
Uma alternativa clinicamente válida aos AVK tem de apresentar várias
características essenciais: ser no mínimo tão eficaz quanto os mesmos nos ensaios
clínicos, ser administrada por via oral, apresentar uma margem posológica estreita ou
mesmo fixa, uma janela terapêutica ampla, pouca ou nenhuma interação alimentar e
farmacológica e uma farmacocinética e farmacodinâmica previsíveis e com baixa
variabilidade inter- e intraindividual, para assim evitar a necessidade de monitorização
regular da coagulação. Tem também que ser um fármaco seguro, bem tolerado e com
baixa frequência e gravidade de efeitos adversos [88].
As duas classes principais de novos anticoagulantes orais que foram
desenvolvidas são os inibidores diretos da trombina (fator II) e os inibidores do fator X
ativado (Xa). O mecanismo de ação dos inibidores diretos do fator II consiste na ligação
reversível ao centro ativo desta enzima, impedindo a sua interação com os substratos, o
que não só inibe a produção de fibrina, como também previne a ativação dos fatores V,
VIII, XI e XIII e a agregação plaquetária [89, 90, 91]. Os inibidores do fator X ativado, por
sua vez, atuam ligando-se diretamente e de forma reversível ao centro ativo do fator Xa,
dessa forma impedindo a conversão por ele mediada de protrombina em trombina. Uma
vez que o fator Xa apresenta poucos efeitos fora da cascata da coagulação, esta classe
farmacológica tem um menor potencial de efeitos laterais do que a classe dos inibidores
diretos da trombina [92, 93].
Ximelagatran
O ximelagatran foi o primeiro inibidor direto da trombina disponível para
administração oral [95]. Apesar de ter apresentado resultados muito promissores do ponto
de vista farmacocinético e farmacodinâmico [96, 97] e em termos de eficácia [98], foi
retirado do mercado em 2004, devido a uma alta incidência de hepatotoxicidade [99].
Dabigatran etexilato
O dabigatran etexilato foi o segundo anticoagulante oral da classe dos inibidores
diretos do fator II a aparecer. Trata-se de um pró-fármaco convertido no seu metabolito
ativo, o dabigatran, por esterases hepáticas e plasmáticas não específicas. Tem uma
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18
biodisponibilidade de 6,5%, atingindo o pico da sua concentração plasmática ao fim de 1-
2 horas. Apresenta por isso um rápido início de ação. A sua semivida plasmática é de 12-
18 horas, que obriga a duas tomas diárias, e os seus níveis plasmáticos são estáveis e
previsíveis, não exigindo assim monitorização regular dos seus efeitos na coagulação,
nem ajustamentos de dose periódicos. Não exerce qualquer efeito ao nível do citocromo
P450 (CYP), o que faz com que apresente menos interações alimentares e
medicamentosas que os AVK. No entanto, a sua absorção pode ser atrasada pela
ingestão de alimentos. Uma vez que é metabolizado pelo sistema de glicoproteínas de
permeabilidade (P-gp), a administração concomitante de inibidores (a amiodarona, o
verapamil, a quinidina, o cetoconazol e a claritromicina) ou indutores (rifampicina, a
carbamazepina e a fenitoína) deste sistema deve ser evitada. É excretado
predominantemente (80%) pelos rins e a idade parece exercer um efeito sobre os seus
parâmetros farmacocinéticos, devendo por isso ser utilizado com algumas precauções
nos indivíduos com insuficiência renal crónica moderada a severa e em idosos (Tabela 3)
[100, 101].
O ensaio “Randomized Evaluation of Long Term Anticoagulant TherapY” (RE-LY)
foi um estudo controlado e randomizado, de fase III, cego, conduzido com vista a aferir a
não inferioridade em termos de eficácia e segurança do dabigatran etexilato em relação à
varfarina, na prevenção de fenómenos tromboembólicos em doentes com FA não
valvular. Cada doente foi selecionado aleatoriamente para iniciar terapêutica com
dabigatran etexilado na dose de 110 ou 150 miligramas (mg) duas vezes por dia, de forma
cega, ou com varfarina titulada de forma à obtenção de um INR alvo de 2-3, de forma
não-cega. Foram seguidos durante um período médio de dois anos [102].
No que diz respeito à eficácia, avaliada primariamente com base na ocorrência ou
não de AVC ou embolismo sistémico, o dabigatran etexilato provou ser superior à
varfarina quando administrado na dose de 150 mg e não inferior quando administrado na
dose de 110 mg. A segurança foi avaliada tendo em conta a incidência de hemorragias
major, definidas como uma redução de 2 gramas por decilitro nos níveis de hemoglobina,
necessidade de transfusão de duas unidades de sangue ou hemorragias sintomáticas em
áreas ou órgãos críticos. Neste contexto, o dabigatran etexilado mostrou ser superior à
varfarina na dose de 110 mg, e não inferior na dose de 150 mg. Foi no entanto
encontrado um aumento significativo do risco de hemorragia gastrointestinal com
dabigatran etexilato [103]. A percentagem de tempo na janela terapêutica do INR, para os
doentes tratados com varfarina, não parece influenciar estes resultados [104].
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O dabigatran etexilato é igualmente eficaz e seguro em doentes com AVC’s ou
acidentes isquémicos transitórios (AIT’s) prévios [105] e em doentes que vão realizar
cardioversão [106].
Outros achados relevantes do ensaio RE-LY foram uma descontinuação da
terapêutica com dabigatran etexilato significativamente superior à verificada para a
varfarina. A principal causa para este facto foi a maior propensão do dabigatran para
causar dispepsia, que aconteceu em cerca de 10% dos doentes. Foram ainda
encontradas taxas mais elevadas de enfarte do miocárdio nos doentes tratados com
dabigatran, sem que se tivesse atingido a significância estatística [103]. Outros estudos
realizados no mesmo âmbito foram inconclusivos [107, 108, 109]. De qualquer forma, a
ser real, esta ocorrência aumentada pensa-se ser mais atribuível a efeitos protetores
coronários da varfarina do que propriamente a risco de enfarte inerente à terapia com
dabigatran [110]. Nenhum destes efeitos é, de resto, dose-dependente. Por fim,
contrariamente ao que acontecia para o ximelagatran, a incidência de hepatotoxicidade
com dabigatran não é superior àquela com doses convencionais de varfarina [103].
O dabigatran etexilato foi aprovado para a prevenção de fenómenos
tromboembólicos na FA pela Food and Drug Administration (FDA) em outubro de 2010. A
única dose aprovada foi 150 mg, duas vezes por dia, dada a “incapacidade para identificar
qualquer subgrupo de doentes no qual a utilização de uma dose inferior não
representasse uma desvantagem substancial” [111]. A sua dose deve ser reduzida para
metade (75 mg, duas vezes por dia) em indivíduos com clearances de creatinina entre os
15 e os 30 mililitros por minuto (ml/min). Está contraindicado para clearances de
creatinina inferiores a 15 ml/min [112]. Por seu turno, a European Medicines Agency
(EMEA) autorizou a utilização deste fármaco com o mesmo intuito em agosto de 2011,
nas doses de 110 e 150 mg. Após essa data, foram reportados, de forma alarmante pela
imprensa, alguns casos de hemorragias fatais associadas ao seu uso. Após uma análise
atenta de todos os casos reportados, o Committee for Medicinal Products for Human Use
(CHMP) concluiu, em maio de 2012, que o risco-benefício da utilização deste
anticoagulante se mantinha em relação ao já previsto no RE-LY e que a frequência de
hemorragias fatais associadas ao dabigatran era mesmo menor do que a encontrada nos
ensaios clínicos. Foi no entanto contraindicada a sua administração a doentes com
clearances de creatinina inferiores a 30 ml/min, e recomendada uma dose de 75 mg para
clearances de creatinina entre os 30 e os 50 ml/min. Foi ainda proposto realizar-se um
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estudo da função renal antes do início do tratamento. A repetição deste estudo deve ser
feita pelo menos uma vez por ano nos doentes com idades superiores a 75 anos [113].
Rivaroxaban
O rivaroxaban é um anticoagulante oral que pertence à classe dos inibidores do
fator X ativado. Tem uma alta biodisponibilidade, que é dose-dependente, isto é, é de 80-
100% para uma dose de 10 mg e de 66% para uma dose de 20 mg. É rapidamente
absorvido, atingindo o máximo da sua concentração plasmática ao fim de 2-4 horas da
sua administração, o que lhe confere um início rápido de ação. Apesar do seu tempo de
semivida plasmática ser de apenas 7-11 horas, a inibição do fator Xa ocorre até às 24
horas, o que permite uma única toma diária. É metabolizado no fígado pelo sistema do
CYP3A4, CYP2J2 e por hidrólise, devendo por isso ser evitada a coadministração de
inibidores ou indutores destes sistemas. É também um potente inibidor do sistema P-gp.
Não são ainda conhecidos metabolitos ativos. Sofre alguma excreção fecal (28%), mas é
eliminado predominantemente pelos rins (66%), de forma que a sua utilização não está
recomendado em indivíduos com insuficiência renal terminal e deve ser utilizado
cautelosamente em indivíduos com insuficiência renal grave (clearance de creatinina
entre os 15 e os 29 ml/min). Está, tal como todos os anticoagulantes, contraindicado em
indivíduos com doença hepática associada a coagulopatia. A farmacocinética do
rivaroxaban não é, de resto, afetada pelo género, peso corporal ou idade dos doentes
(Tabela 3) [114, 115, 116].
O ensaio “Rixaroxaban Once-daily oral direct Fator Xa inhibition Compared with
vitamin K antagonism for the prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation”
(ROCKET-AF) foi um estudo prospetivo, randomizado e duplo cego, de fase III, destinado
a demonstrar a não inferioridade do rivaroxaban em relação à varfarina, na prevenção de
fenómenos tromboembólicos e em termos de segurança, nos doentes com FA não
valvular e história de AVC, AIT, embolismo sistémico ou pelo menos dois fatores de risco
independentes para AVC [117]. Há a destacar que a população selecionada para este
ensaio apresentava, assim, um risco médio de AVC bastante superior ao da população
estudada para o RE-LY (mais de 85% dos indivíduos apresentava um score na escala de
CHADS2 igual ou superior a 3, ao passo que no RE-LY apenas 32%) [118]. Os doentes
foram selecionados aleatoriamente para iniciar terapêutica com 20 mg de rivaroxaban (ou
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15 mg no caso de insuficiência renal moderada) ou com varfarina, titulada para um INR
alvo de 2,5 e foram seguidos durante 2 anos [117].
Neste estudo, ficou demonstrada a não inferioridade do rivaroxaban na dose
administrada relativamente à varfarina, quer em termos de eficácia, avaliada pela
ocorrência ou não de AVC ou embolismo sistémico, quer em termos de segurança,
avaliada pela ocorrência ou não de hemorragias major ou não-major mas clinicamente
relevantes. De assinalar que o grupo de doentes tratados com rivaroxaban apresentou
significativamente menos hemorragias fatais e hemorragias intracranianas, mas em
contrapartida sofreu significativamente mais hemorragias do trato gastrointestinal, mais
quedas da hemoglobina superiores a 2 g/dl e requereu mais transfusões sanguíneas. Em
nenhum dos casos foi conseguido provar a superioridade do novo anticoagulante oral,
para os parâmetros em estudo. Ao contrário do que aconteceu para o dabigatran
etexilato, no estudo RE-LY, o rivaroxavan mostrou ser superior à varfarina na redução da
incidência de enfarte agudo do miocárdio (EAM), embora esta superioridade não tenha
atingido a significância estatística [119]. É necessário ressalvar que o tempo no intervalo
terapêutico do INR (2-3) no grupo com varfarina foi de apenas 55%, bastante abaixo do
expectável para um estudo deste calibre, e que isto pode, até prova em contrário, ter
influenciado os resultados obtidos e sobrevalorizado os efeitos benéficos do rivaroxaban
[118].
Relativamente a outros efeitos laterais que não a hemorragia, a sua incidência foi
idêntica para ambos os grupos, nomeadamente em relação à elevação das
transaminases hepáticas, o que provavelmente estará na base de taxas de
descontinuação prematura também idênticas. Foi observado um aumento da incidência
de efeitos adversos, tais como complicações tromboembólicas, EAM e morte 2-7 dias
após a descontinuação do rivaroxaban, o que pode levantar a suspeita de um possível
efeito rebound de hipercoagulabilidade [119].
Finalmente, a população em estudo apresentava um número substancial de
indivíduos com doença renal crónica ligeira a moderada, o que permitiu provar que a
administração de 15 mg de rivaroxavan a indivíduos com clearances de creatinina entre
os 30 e os 50 ml/min é tão eficaz quanto a varfarina ou a administração de 20 mg de
rivaroxaban para indivíduos com função renal preservada [120].
Com base nos dados obtidos através do estudo ROCKET-AF, a FDA aprovou o
rivaroxaban na dose de 20/15 mg para a prevenção de fenómenos tromboembólicos na
FA em novembro de 2011, deixando o alerta para os efeitos pró-trombóticos que a
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descontinuação súbita desta terapêutica pode acarretar. A EMEA fê-lo em dezembro do
mesmo ano.
Apixaban
O apixaban é, à semelhança do rivaroxaban, um inibidor do fator Xa. Tem uma
biodisponibilidade de aproximadamente 50% e a sua absorção não é afetada pela
ingestão concomitante de alimentos. Atinge um pico na sua concentração plasmática ao
fim de 3-4 horas após a ingestão, apresentando assim um rápido início de ação. A sua
semivida é de aproximadamente 12 horas, o que obriga a duas tomas diárias. É eliminado
predominantemente com as fezes (75%), sendo a restante parte excretada na urina.
Desta forma, pode ser administrado com maior segurança que os anteriores e sem
precauções especiais a idosos ou indivíduos com insuficiência renal ligeira a moderada,
mas deve ser utilizado com cuidado em doentes com insuficiência renal grave, estando
contraindicado na insuficiência renal terminal. É metabolizado primariamente no fígado,
pelos sistemas enzimáticos do CYP3A4 e P-gp, devendo por isso ser evitado o seu uso
concomitante com inibidores ou indutores deste sistema. Pode ser usado com segurança
na doença hepática ligeira a moderada, embora esteja contraindicado na doença hepática
associada a coagulopatia (Tabela 3) [121, 122].
Propriedades farmacológicas dos novos anticoagulantes orais
Novos Anticoagulantes orais
Dabigatran Rivaroxaban Apixaban
Mecanismo de ação Inibidor direto da trombina Inibidor do fator Xa
Biodisponibilidade 6,50% 66% na dose de
20 mg 50%
Posologia Duas vezes por dia Uma vez por dia Duas vezes
por dia Máximo de
concentração plasmática
1-2 horas 2-4 horas 3-4 horas
Semivida plasmática 12-18 horas 7-11 horas 12 horas
Principal local de eliminação
80% renal 66% renal 75% fecal
Interacções farmacológicas
Indutores e inibidores do sistema P-gp
Indutores e inibidores do sistema P-gp e CYP3A4
Tabela 3 – Propriedades farmacológicas dos novos anticoagulantes orais
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Dois grandes ensaios clínicos são a base do que atualmente é conhecido acerca
da eficácia e segurança do apixaban. O primeiro deles é o “Apixaban VERsus
acetylsalicylic acid to prevent stROkES” (AVERROES). O seu objetivo foi avaliar a eficácia
e segurança do apixaban, em relação à aspirina, na profilaxia antitrombótica em doentes
com FA não valvular nos quais o uso dos AVK foi considerado inapropriado. Os doentes
eram selecionados aleatoriamente para a toma de apixaban 5 mg duas vezes por dia (ou
2,5 mg duas vezes por dia, se a sua idade fosse superior a 80 anos, o seu peso inferior a
60 kgs ou apresentassem insuficiência renal grave) ou aspirina na dose de 81-324 mg/dia
[123]. Este estudo foi interrompido prematuramente, após 1,1 anos de follow-up, dada a
clara vantagem do apixaban sobre a aspirina na prevenção de AVC e embolismo
sistémico. O apixaban conferiu ainda uma redução estatisticamente significativa do risco
de uma primeira hospitalização de causa cardiovascular comparativamente à aspirina.
Relativamente às taxas de hemorragia major e hemorragia intracraniana, indicadores de
segurança, nenhum dos fármacos provou ser superior sobre o outro. A aspirina foi das
duas a terapêutica menos bem tolerada [124].
O segundo ensaio efetuado foi denominado de “Apixaban for the pReventIon of
STrOke in subjects with aTriaL fibrillation” (ARISTOTLE) e visava numa primeira instância
comprovar a não inferioridade do apixaban relativamente à varfarina na prevenção de
fenómenos tromboembólicos em doentes com FA não valvular. Tratou-se dum estudo
randomizado, duplo cego e de fase III, cuja população apresentava scores de risco na
escala CHADS2 semelhantes à utilizada no ensaio RE-LY, cuja média foi 2,1. Foi
efetuada uma seleção aleatória dos doentes para a administração de 5 mg de apixaban
duas vezes por dia ou varfarina titulada de forma a atingir-se um INR entre os 2 e os 3.
Em alguns dos doentes selecionados para a administração de apixaban foi utilizada uma
dose inferior, de 2,5 mg, caso reunissem critérios de risco para exposição excessiva ao
fármaco, relacionados com a sua idade, a presença de disfunção renal ou baixo peso
corporal. O período de seguimento foi de 1,8 anos [125].
Neste estudo, o apixaban mostrou ser não apenas não inferior, mas superior à
varfarina, no que diz respeito à eficácia, isto é, na redução da incidência de AVC e
embolismo sistémico. Curiosamente, foi nas taxas de AVC hemorrágico que esta
superioridade se fez notar, não tendo sido encontradas diferenças estatisticamente
significativas entre os dois fármacos quanto à incidência de AVC isquémico. Além disso, o
inibidor do fator Xa provou ser igualmente superior em termos da ocorrência ou não de
hemorragia major, hemorragia intracraniana e mesmo na redução da mortalidade de
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todas as causas (o que só se verificou para este fármaco). A percentagem de tempo
média no intervalo terapêutico do INR foi 62,2% [126].
Por fim, e quanto à frequência de efeitos adversos, a mesma foi similar em ambos
os grupos. As taxas de descontinuação prematura da terapêutica foram ainda assim
inferiores no grupo em que foi utilizado o apixaban [126].
A FDA aprovou a utilização do apixaban 5 mg para a prevenção de fenómenos
tromboembólicos nos doentes com FA não valvular em dezembro de 2012. A sua
aprovação na Europa foi recomendada pela CHMP.
Lip, GY et al. (2012) utilizaram os ensaios clínicos supracitados (RE-LY, ROCKET-
AF, ARISTOTLE) para efetuar comparações indiretas entre os novos anticoagulantes
orais no que diz respeito a eficácia e segurança. As diferenças encontradas foram
principalmente a maior eficácia do dabigatran na dose de 150 mg comparativamente ao
rivaroxaban e o apixaban ter mostrado ser o mais seguro quando comparado com o
rivaroxaban e o dabigatran 150 mg. Ensaios clínicos destinados a comparar de forma
direta estes fármacos são necessários para corroborar estes achados [127].
Além dos atrás referidos, outros anticoagulantes estão em estudo como potenciais
alternativas aos AVK na FA não valvular. De entre eles, destacam-se novos inibidores do
fator Xa, como o edoxaban, cuja avaliação da sua eficácia e segurança está neste
momento em curso, através de ensaios clínicos de fase III [128] e o betrixaban,
recentemente avaliado num ensaio de fase II [129].
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Discussão: novos anticoagulantes orais vs. antagonistas da vitamina
K
As principais limitações dos novos anticoagulantes orais, que podem constituir um
entrave à sua adoção como fármacos de primeira linha na terapia antitrombótica de
doentes com FA não valvular, são a ausência de um antídoto específico e validado para
reverter os seus efeitos, a ausência de um método laboratorial simples para monitorizar
os seus efeitos e o seu ainda elevado custo.
Conforme referido anteriormente, a hemorragia é a mais importante e temida
complicação da terapia anticoagulante oral, quer se utilizem AVK, quer inibidores diretos
da trombina ou do fator Xa [103, 119, 126]. Assim, é fundamental ter-se à disposição
métodos eficazes para reverter os efeitos destes fármacos, tanto nos doentes com
eventos hemorrágicos das mais variadas etiologias, como em doentes com agendamento
cirúrgico ou a necessitar de cirurgia urgente. No caso de se utilizarem os AVK, os seus
efeitos são facilmente revertidos através da descontinuação da terapêutica e a
administração de vitamina K. Uma vez que os efeitos da vitamina K só são notórios após
2-3 dias da sua administração, em situações urgentes, como o são as hemorragias major,
está preconizada ainda a administração concomitante de plasma fresco congelado (PFC)
ou concentrado do complexo da protrombina (CCP), sendo este último preferido [130].
Quando se utilizam os novos anticoagulantes orais, não existe um antídoto específico que
permita a reversão rápida dos seus efeitos, nem indicações precisas relativamente ao
modo de atuação nestas situações, e isto constitui uma limitação. No entanto, importa
sublinhar que os tempos de semivida do dabigatran, rivaroxaban e apixaban são bastante
inferiores (7-12 horas) aos da varfarina (36-42 horas) e acenocumarol (24 horas), o que
torna desde logo a descontinuação da terapêutica com os primeiros um método mais
rápido e eficaz [131, 132]. Antes de uma cirurgia eletiva, a suspensão nas tomas de
dabigatran deve ser efetuada no mínimo 24 horas antes da mesma, ou até 5 dias em
indivíduos com insuficiência renal e elevado risco de hemorragia [133]. Concretamente
em relação ao rivaroxaban, o seu possível efeito rebound de hipercoagulabilidade após
descontinuação obriga a uma atenta ponderação do risco-benefíco da mesma [119]. Este
efeito, no entanto, não está completamente demonstrado, pelo que estudos realizados
nesta matéria e uma atenta vigilância clínica são necessários. Além da descontinuação,
outros métodos podem ser utilizados, como a infusão endovenosa de fluidos e indução de
diurese, ou em última análise, a diálise, e lavagem gástrica e administração oral de carvão
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ativado nas primeiras quatro horas após a última toma. Estes métodos estão melhor
estudados para o dabigatran [131]. A administração de PFC, CCP e de fator VII
recombinante também permite a normalização dos tempos de protrombina (PT) e de
tromboplastina parcial ativada (aPTT), mas a sua eficácia na resolução de eventos
hemorrágicos está por provar [134, 135, 136]. Estão ainda em estudo anticorpos
neutralizadores do dabigatran [137]. Não esquecer que apesar desta limitação existe um
menor risco de hemorragias major associado aos novos anticoagulantes orais,
comparativamente aos AVK. Ou seja, em termos de prognóstico, a ausência de formas de
reverter os efeitos dos novos fármacos pode não condicionar tanto assim a sua
segurança. Independentemente disto, urge daqui uma necessidade da criação de
orientações clínicas fundamentadas para a abordagem deste tipo de situações,
particularmente em relação aos antagonistas do fator Xa.
Por apresentarem uma farmacocinética e farmacodinâmica mais previsíveis, com
um menor número de interações alimentares e medicamentosas e uma menor
variabilidade de resposta inter e intraindividual, os novos anticoagulantes orais
apresentam uma margem posológica estreita e dispensam a necessidade de
monitorização regular dos seus efeitos na coagulação. No entanto, a monitorização do
efeito anticoagulante ou mesmo o doseamento dos níveis do fármaco em questão
continuam a ser importantes em algumas situações, ainda que pontuais. É o caso de
doentes em que é suspeitada sobredosagem do fármaco ou má adesão à terapêutica
(ainda que a maior conveniência para os doentes dos novos anticoagulantes orais faça
prever uma maior adesão à terapêutica do que a que acontece para os AVK) e ainda para
confirmar a ausência de efeito anticoagulante antes de cirurgias programadas ou
urgentes. O INR permite uma avaliação rápida dos efeitos dos AVK. Em relação aos
novos anticoagulantes orais, nenhum método está ainda perfeitamente validado, embora
vários estejam já em estudo, por exemplo, é sabido que o aPTT se correlaciona com os
efeitos do dabigatran e que o PT se correlaciona com os efeitos do rivaroxaban [131, 134,
136]. Ainda, os tempos de coagulação da trombina (TT) e da ecarina (ECT) são testes
relativamente fiáveis para o dabigatran [136], enquanto que o tempo de coagulação
induzido pela protrombinase (PiCT) e o HepTest podem ter resultados satisfatórios para o
rivaroxaban [138]. O teste anti-fator Xa é também útil para determinar as concentrações
plasmáticas dos inibidores do fator Xa [139]. Estes testes não estão amplamente
disponíveis e a sua utilização em situações urgentes é dessa forma muito limitada. Assim
sendo, é muito importante perceber-se até que ponto a fiabilidade dos testes justifica a
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sua adoção pelos diversos centros, o que, por sua vez, contribuirá também para uma
utilização mais segura e generalizada dos novos anticoagulantes orais.
O preço de venda ao público dos novos anticoagulantes orais é um dos principais
fatores com potencial para limitar a sua adoção como gold-standard na terapia
antitrombótica de doentes com FA e a adesão dos doentes à terapêutica. Embora
transversal a todos os países, esta limitação tem particular impacto em Portugal, numa
altura em que é perseguida uma contenção substancial da despesa ao nível do Sistema
Nacional de Saúde.
Os AVK são em geral fármacos muito baratos. De facto, mesmo se para além do
custo de aquisição dos fármacos, forem tidas em conta todas as despesas decorrentes da
sua utilização (monitorização laboratorial e número de consultas para ajustamento de
dose), a varfarina continua a ser mais barata que os novos anticoagulantes orais [75,
138]. No entanto, tal como demonstrado nos ensaios clínicos acima referidos, os
inibidores diretos da trombina e do fator Xa são tão ou mais eficazes que aqueles na
prevenção de fenómenos tromboembólicos e mais seguros, no que diz respeito à
ocorrência de hemorragias major, havendo, por aqui, margem para uma razão de custo-
efetividade favorável aos novos fármacos. Alguns estudos custo-efetividade têm sido
realizados nos Estados Unidos da América e demonstrado, para o dabigatran etexilato na
dose de 150 mg, uma razão de custo-efetividade adicional favorável, quando comparado
com a varfarina. Esta vantagem era mais notória nos indivíduos com maior risco de AVC e
esbatia-se naqueles sob varfarina com um excelente controlo do INR [141, 142, 143, 144].
Embora de forma menos sustentada, o rivaroxaban também parece ser custo-efetivo em
relação à varfarina, mas, na sua maioria, mais pela prevenção de eventos coronários do
que propriamente pela prevenção de AVC isquémico, na qual não tinha sido provada
vantagem [145]. Os primeiros dados existentes em relação ao apixaban demonstram o
seu custo-efetividade em relação à varfarina em doentes com no mínimo um fator de risco
adicional para AVC e um risco basal de EAM de 0,8% [146, 147]. Mais estudos a
corroborar o benefício económico destes dois últimos fármacos são necessários.
Atendendo a que a realidade americana em termos de epidemiologia e despesas em
saúde é muito diferente da europeia, e em particular da portuguesa, é fundamental a
realização de estudos de custo-efetividade mais adaptados a estas situações.
Outra desvantagem dos novos anticoagulantes orais é a ausência de dados que
comprovem a sua eficácia e segurança a longo-prazo, a qual deve ser colmatada, tal
como para a grande maioria dos novos fármacos introduzidos no mercado, por uma
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vigilância clínica atenta. Estudos efetuados por um período mais longo poderão ainda vir a
demonstrar ou não o benefício do dabigatran e do rivaroxaban em termos de mortalidade,
o qual está apenas, e para já, comprovado para o apixaban. A curta semivida dos novos
fármacos, apesar das vantagens supracitadas, diminui de imediato o seu benefício na
prevenção de AVC, quando há esquecimento das tomas.
A vantagem da utilização do dabigatran etexilato nos indivíduos com FA de baixo
ou moderado risco de AVC ainda não foi claramente elucidada pela evidência. De facto,
foi demonstrado que este fármaco reduz as taxas de AVC também em doentes com score
CHADS2 de 0-1, em relação à varfarina, sendo mais seguro que esta [103]. É necessário
aferir a sua eficácia, mas principalmente, segurança em relação à aspirina, uma vez que é
este o fármaco indicado nos indivíduos com baixo risco para AVC.
A ESC, numa atualização das suas guidelines de 2012, e a American Heart
Association (AHA) e a American Stroke Association (ASA) recomendam a utilização do
dabigatran etexilato, do rivaroxaban e do apixaban como primeira linha na profilaxia
antitrombótica de doentes com FA não valvular. Enquanto que nas guidelines europeias,
os novos fármacos são tidos como “amplamente preferíveis” em relação à varfarina, nas
recomendações americanas, a varfarina mantém-se, ainda que a par dos restantes, como
primeira linha. Dada a inexistência de ensaios clínicos que comparem os novos
anticoagulantes orais entre si, a escolha entre os diferentes agentes deve ter em conta
características individuais de cada doente, como a tolerabilidade, as suas preferências, a
adesão à terapêutica, o potencial para interações farmacológicas, o controlo do INR
apresentado (nos previamente tratados com varfarina), a presença de fatores de risco de
AVC ou de eventos coronários, e o preço [148, 149]. Por exemplo, em doentes com risco
aumentado de EAM pode ser preferível optar por rivaroxaban, em detrimento do
dabigatran etexilato. De igual modo, em doentes com bom controlo terapêutico com
varfarina pode ser preferível manter este fármaco, embora os benefícios dos novos
anticoagulantes sejam similares independentemente do uso prévio ou não de varfarina e
isto inclui a sua superioridade na incidência de hemorragia intracraniana [103, 119, 126,
150].
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Conclusões
Em conclusão, os novos anticoagulantes orais apresentam um grande número de
vantagens em relação aos AVK, no que diz respeito a farmacocinética e farmacodinâmica,
conveniência para o doente, eficácia, segurança e custo-efetividade. As suas potenciais
limitações são, conforme foi apresentado, passíveis de serem ultrapassadas. Para isso, é
necessário colmatar certas lacunas ainda existentes na evidência, nomeadamente ao
nível de protocolos de atuação em situações de hemorragia major ou cirurgia urgente, da
presença ou não de efeito rebound de hipercoagulabilidade do rivaroxaban, do custo-
efetividade ou não do rivaroxaban e do apixaban e do benefício ou não do uso do
dabigatran e outros novos anticoagulantes orais em indivíduos com scores de risco
trombótico baixos. É necessário ainda reforçar a pesquisa por agentes que possam
facilmente reverter os efeitos anticoagulantes dos novos fármacos e por testes específicos
para monitorizá-los. Concomitantemente a isto, uma redução do seu preço de venda
contribuiria para tornar a decisão da sua inclusão nas guidelines como fármacos de
primeira linha ainda mais robusta, e certamente para aumentar a adesão à sua utilização
por doentes e profissionais. Tal é absolutamente crucial para uma redução do número de
AVC’s, que são não só mais frequentes, como também mais graves, quando associados à
FA.
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