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Fibrosis Pulmonar
Idiopática
Enfermedad
Pulmonar
Difusa
Neumonias
Intersticiales
Idiopáticas
FPI
UIP NSIP
AIP
DAD
Gomez y King 2007
Bronquilitis
Respiratoria
EPI
COP
LIP
Causa
conocida drogas,colágeno
Relacionadas
a Tabaco
Granulomas Otras
formas
LAM,
Vasculitis.
etc
Histiocitosis
Langerhans
ENFERMEDAD PULMONAR DIFUSA
107 casos en INT,1997, J.Navarro y A.Undurraga
EPD N % EPD N %
Fibrosis pulmonar
idiopática
45 42 Bronquiolitis
respiratoria
1 0,9
Alveolitis alérgica
extrínseca
10 9,3 Neumonia eosinofílica 1
Enf. Tejido conectivo 10 Secuelas TBC 1
Edema pulmonar
agudo
10 Histiocitosis X 1
Silicosis 6 5,6 Sarcoidosis 1
Infecciones 5 4,6 SDRA 1
Secundario a drogas 3 2,8 Sin diagnóstico 13 12,1
Bjoraker JA et al. Am J Respir Crit Care Med. 1998;157:199.
Años
SOBREVIDA DE
UIP
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18
0
20
40
60
80
10
0
UIP
Segumiento pacientes FPI/NIU
0
20
40
60
80
100
120
140
0 año 6 meses 1 año 2 años 3 años 4 años>
Tiempo
Nu
me
ro
pacientes
Reyes y cols,INT,2005,Chile
ERJ,2010
An Official ATS/ERS/JRS/ALAT
Statement:Idiopathic Pulmonary
Fibrosis:Evidence-based Guidelines for
Diagnosis and Management
Am J Respir Crit Care Med V 183,2011
Definición • Neumonia intersticial fibrosante crónica;
• Progresiva y de causa desconocida;
• Primariamente de adultos mayores;
• Limitada al pulmón
• Asociada con patrones histopatológicos y radiológicos de UIP.
• Requiere exclusiones (exposiciones al medio ambiente, a medicamentos o a enfermedades sistémicas)
Am J Respir Crit Care Med V 183,2011
Presentación Clínica
• 6ª y 7ª década de la vida
• Más frecuente en hombres
• Antecedentes tabáquicos
• Disnea de esfuerzo y tos no explicada
• Crepitaciones basales bilaterales e
hipocratismo digital
Am J Respir Crit Care Med V 183,2011
Tabla 1: Datos demográficos, síntomas y signos
principales de pacientes con FPI/NIU.
No de pacientes 121
F / M 63 / 58
Edad años 58
Síntomas
Tos (%) 76
disnea (%) 79
Signos
hipocratismo (%) 36
crepitaciones (%) 79
Reyes, INT,Chile,2005
n %*
Edad (media ± DE) 58 ± 8 años
Sexo (Hombres) 59 41,5
Sintomáticos 128 90,1
Fuma / Fumaba 79 56,0
Fibrosis familiar 10 7,3
Hipocratismo digital 60 43,5
* Sobre 142 pacientes
Características de la muestra.
Salinas 2012,INT,Chile
Prevalencia e Incidencia
• Incidencia : 10.7/100.000 hab 7.4/100.000
(Bernalillo,Nmex,1994)
-UK 4.6/100.000 personas/año ;aumento anual
de 11% entre el 1991 -2003 (Gribbin,
Hubbard,2006)
-En US 6.8-16.3/100.000 (Raghu,2006)
• Prevalencia: 2 a 29/100.000 ( población general)
-Estudio reciente en US 14-42.7/100.000
(Raghu, 2006)
Am J Respir Crit Care Med V 183,2011
Factores de Riesgo
• Humo de cigarrillo
• Exposiciones ambientales: polvos de
metal (plomo, acero, latón), de madera de
pino, granja, crianza de pájaros,
peluquería, corte o pulido de piedras,
ganado, exposición a polvos animales o
vegetales
• Agentes microbiológicos: Epstein-
Barr,Hepatitis C, Herpes
Am J Respir Crit Care Med V 183,2011
Criterios Diagnósticos
Exclusión de causas conocidas de EPI Exposiciones del medio domésticas u
ocupacionales,enf.CV,drogas
Patrón de UIP en el TAC.AR en sujetos no biopsiados
Combinaciones específicas de
patrones de TAC y Biopsia Quirúrgica
Am J Respir Crit Care Med V 183,2011
Criterios De TC Para Patrón UIP
Patron UIP (4) Patrón PosibleUIP(3) Inconsistente con UIP
(cualquiera)
Predominio basal y
subpleural
Predominio basal y
subpleural
Predominio superior o
medio
Anormalidad
reticular
Anormalidad reticular Predominio peribronco
vascular
Panal (con o sin bron-
quiesctasias por tracción)
Extenso vidrio esmerilado
>que reticulado
Ausencia de hechos
de inconsistencia
Ausencia de hechos
de inconsistencia
Micronódulos profusos
(bilateral,> en lób,sup.)
Quistes(múltiples,
bilaterales lejos de panal
Mosaico difuso de
atenuación/atrapamiento
en 3 ó > lóbulos
Condensación
segmentaria o lobar
• ¿TAC AR sin panal pero con todos los
demás elementos de UIP incluyendo
Bronquiectasias por Tracción?
• Se propone categoría de “consistente con
patrón UIP”
(Ron du Bois,Eur Respir Rev 2012)
ATS,ERS,JRS,ALAT 2010
Criterios histopatológicos de patrón UIP
Patrón UIP
Fibrosis marcada, distorción
de la arquitectura y panal
distribución predominante
subpleural y paraseptal
Compromiso en parches por
fibrosis
Focos fibroblásticos
Ausencia de hechos contra
Patrón probable UIP
Fibrosis marcada, distorción
de la arquitectura y
panal
Ausencia de compromiso en
parches o FF pero no
ambos
Sólo panal
Ausencia de hechos contra
ATS,ERS,JRS,ALAT 2010
Criterios histopatológicos de patrón UIP
Patrón No UIP
Membranas hialinas *
COP **
Granulomas**
Inflamación intersticial +++
que infiltra lejos del panal
Cambios centrados en vía
aérea
Otros hechos que sugieran
diagnóstico alternativo
Patrón posible UIP
Compromiso en parches o
difuso por fibrosis con ó
sin inflamación intersticial
Ausencia de otros criterios
de UIP
Ausencia de hechos contra
*Excepto exacerbación
**Puede haber focos o granulomas mínimos y aislados
ATS,ERS,JRS,ALAT 2010
PATRON TAC.AR PATRON Bx.Quir DIAGNOSTICO
UIP
POSIBLE UIP
INCONSISTENTE
CON UIP
UIP
PROBABLE UIP
POSIBLE UIP
NO CLASIFICABLE
NO UIP
POSIBLE UIP
NO UIP
UIP
NO UIP
UIP
PROBABLE UIP
PROBABLE UIP
POSIBLE UIP
NO CLASIFICABLE
NO UIP
UIP
NO UIP
POSIBLE UIP
NO CLASIFICABLE
PROBABLE UIP
UIP
NO UIP
POSIBLE UIP
NO CLASIFICABLE
Sospecha de Fibrosis Pulmonar Idiopática
¿Hay Causa Identificable de EPI?
TAC de Alta Resolución
Biopsia Quirúrgica Pulmonar
FPI /NO : Tabla diagnóstica No es FPI ES FPI
no
Posible UIP
Inconsistente
con UIP
Discusión
multi
Disciplinas
UIP,Probable
UIP,Posible
Fibrosis no
clasificable
si
No UIP
ATS,ERS,JRS,ALAT 2010
FU
NC
ION
RE
SP
IRA
TO
RIA
AÑOS
Historia Natural de La FPI
Ley, Collard,King AJRCCM 183,2011
Caída promedio CVF 150-200 ml/año
FU
NC
ION
RE
SP
IRA
TO
RIA
AÑOS
Historia Natural de La FPI
26 pacientes con < 6 meses de síntomas antes de su 1a consulta (progreso
rápido) y
88 pacientes con > 24 meses de síntomas ( progreso lento).
No hubo diferencias en edad, daño fisiológico y LBA.
Se identificaron 437 diferentes genes expresados.
Progreso rápido: sobrexpresaron genes relacionados con la
morfogénesis, el stress oxidativo, la migración y proliferación y genes de
los fibroblastos y las células de músculo liso. En éstos el LBA mostró un
aumento > 2 veces de metaloproteinasa 9 que inducía una migración de
fibroblastos mayor comparados con los de crecimiento lento y controles
Exacerbaciones agudas
UIP/IPF
Años
Fu
nc
ión
y S
ínto
ma
s
1 2 3 4
Leslie 2008
Exacerbaciones en FPI
• Deterioro rápido, clínicamente
significativo, sin causa aparente
que lo explique, en período
máximo de 30 días
483 pacientes con FPI seguidos por 25 meses:
Sobrevivientes a largo
plazo
Sobrevida > 7 años 6.4%
Progresores rápidos sobrevida < 1 años 4.3%
Progresores lentos con exacerbaciones 20.5%
Progresores lentos sin exacerbaciones 68.8%
SOBREVIDA EN PACIENTES CON FPI CON Y SIN
EXACERBACIONES AGUDAS (EA). Talmadge King,AJRCCM,vol 172,2005
84 sin EA 35.2 meses de sobrevida
media vs 21.8 meses en 39 con EA
FPI diagnosticada previa o
concurrentemente
Empeoramiento de disnea en ≤ 30 días
Clínicamente significativo, sin causa
identificable
TAC : UIP + vidrio
esmerilado ó
consolidaciones
LBA ó aspirado
traqueal:sin
infección
Excluir
ICI,TEP,otra causa
de injuria + +
Casos incompletos: sospecha de exacerbación de UIP
¿Cómo se diagnostica una exacerbación aguda de una FPI?
PATRON DE TAC Y
SOBREVIDA
Línea amarilla: patrón periférico
Línea púrpura: patrón multifocal
Línea verde: patrón difuso Akira et al AJRespir Crit Care
Med V178,2008
Churg et al
AJ Pathol Feb 2007
DAD
COP
GRANDES
FOCOS
FIBROBLAS-
TICOS
RGE FPI+
E
CA
ATC
HP
TTos
FU
NC
ION
RE
SP
IRA
TO
RIA
AÑOS
Otras Condiciones Que Modulan La Evolución de FPI
HIPOTESIS EPITELIAL
Desconocido
Inflamación
Autoinmunidad
Micro aspiración
Cigarrillo
Estímulo pro
apoptótico
Células del
epitelio
alveolar
Injuria
epitelial
Proliferación de fibroblastos
Activación de depósito de colágeno
Fibrosis pulmonar
Hechos Asociados Con Aumento Del
Riesgo de Mortalidad en FPI
• Factores basales -Nivel de disnea
-DLCO < 40% del teórico
-Desaturación <88% en 6MWT
-Grado de panal en TAC
-Hipertensión pulmonar
ATS,ERS,JRS,ALAT 2010
n = 129
Supervivencia según DLCO inicial
menor a 40 % del teórico. 0.0
00.2
50.5
00.7
51.0
0
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168
Meses
DLCO > 40 % DLCO < 40 %
p < 0,001
Salinas y cols,2012
Hechos Asociados Con Aumento Del
Riesgo de Mortalidad en FPI
• Factores longitudinales -Aumento en el nivel de disnea
-Disminución en CVF >10% valores absolutos
-Disminución en DLCO > 15% valores absolutos
-Empeoramiento de fibrosis en el TAC
ATS,ERS,JRS,ALAT 2010
n = 121
Supervivencia según cambio anual
porcentual de la CVF
Salinas y cols,INT,Chile,2012
Biomarcadores Séricos y de LBA*
• KL-6 (Krebs von den Lungen)
• Proteina del surfactante A y D
• CCL 18 sérico
• Péptido natriurético cerebral
• MMP 1 y 7
• SP-A en LBA
• Fibrocitos circulantes
ATS,ERS,JRS,ALAT 2010 *Pobre especificidad, estudios limitados,no
prospectivos,no validados
:factores de crecimiento y
quemokinas: migración de
fibroblastos residentes y
fibrocitos,TGFβ,EMTy
miofibroblastos
Genética
Vejez
RGE,cigarrillo,virus
Muerte Cel I y II
Proliferación
y migración
celular
Fibrocitos
céls.mesenquimáticas
miofibroblastos(EMT)
King,Pardo,Selman,Lancet 2011
Aumento
permeabilidad
vascular
King,Pardo,Selman 2011
FIN
Muchas Gracias
Factores Genéticos en FPI
• Fibrosis Idiopática Familiar < 5% (cluster en Finlandia)
• ELMOD 2 gen en cromosoma 4q31
• Pedigree muestran > de un tipo de EPI
• Transmisión autosómica dominante con penetración
variable
• Mutaciones en gen de proteina del surfactante C ó A2
(SFTPA2)
• Diversos componentes del gen de la telomerasa, que
resulta en acortamiento de los telómeros(15% de la FPI
familiar y 3% de la esporádica)
• Diversas comunicaciones no validadas; hasta el
momento no hay factores genéticos consistentemente
asociados a FPI esporádica Am J Respir Crit Care Med V 183,2011
Mal adaptación de
procesos reparativos
Patogénesis de la Fibrosis Pulmonar Idiopática
Respuesta
reactiva
aberrante
p.ej.
recapitulación
de vías
embriológicas
Fibroblastos
“susceptibles” Activación y
expansión de
miofibroblastos
EMT
FIBROSIS
Modificado de Selman 2011
Pulmón viejo
susceptible
Coágulo
Apoptosis de AEC
EGF
MMP1
MMP7