Upload
mihaela-titei
View
83
Download
1
Embed Size (px)
DESCRIPTION
gastrologie
Citation preview
7/18/2019 Ficat alcoolic 2013
1/79
VLADA-TATIANA DUMBRAVA
doctor habilitat, profesor universitar
Elina Berliba, doctor n medicin
7/18/2019 Ficat alcoolic 2013
2/79
Alcoolul, sub diferite forme, concentraii, gusturi,
dar cu acelai tip de efecte este drogul cel mai utilizat nntreaga lume, avnd avantajul legalitii i, mai ales, alacceptrii fr rezerve de ctre societate, deinnd demulte ori valori de ritual.
n literaturamedical european relaiadirect alcool-boal hepatic
a aprut n secolul al XVIII-lea;relaia cu ciroza hepatic a fostdescris prima dat de ctreM. Baillie, n 1793.
7/18/2019 Ficat alcoolic 2013
3/79
Ficatul alcoolic poate aprea la indivizii cepot fi ncadrai n una din urmtoarele
categorii:
mari i butoricei ce consumalcool n cantitimari (peste 80gde alcool/zi mai mult de 5 ani), dar pot menine controlul asupracantitii de alcool ingerate. Ei nu au probleme sociale sau legale,
determinate de consumul de alcool.
butoriiabuziv ise caracterizeazprin imposibilitatea de a-indeplini obligaiile vieii cotidiene, rezultnd dizolvarea vieii defamilie, pierderea serviciului sau nerespectarea legilor.
butoriidependenide alcool se aseamn cu butoriiabuzivi, dar au, n plus, dependenfizicipsihicfade alcool inu-ipot impune restrngerea consumului acestuia.
7/18/2019 Ficat alcoolic 2013
4/79
Merit subliniat faptul c nici un studiu nu aartat influena tipului de butur consumat, ci
doar a cantitii de etanol pur al acesteia.
10 g de alcool = 30 ml rachiu10 g de alcool = 100 ml vin 12%10 g de alcool = 250 ml bere 5%
Un alt element important este faptul c cei
care beau zilnic sunt mai afectai dect cei care
consum intermitent i dau o ans de recuperare
organismului, de aceea cel puin 2 zile pe
sptmn este necesar s nu consume deloc
alcool.Sherlock S, Dooley J. Disease of the liver and billiary system. 2002
. ., . . . . // - 2001
7/18/2019 Ficat alcoolic 2013
5/79
EpidemiologieConsumul de alcool depinde de religie, obiceiuri locale,
costul buturilor alcoolice; cu ct este mai ieftin alcoolul, cu
att mai frecvent este consumul n populaiile defavorizate.Acest obicei nu ine cont ns de poziia social, fiindafectate toate pturile. La scar global, consumul de alcooleste, ns, n continu cretere.
Indicele consumului de alcool pentru Europa, conform
datelor OMS, anul 1995 este de circa 9,8 l/om/an, n Rusia13 l/om/an (. , 2003), n Romnia7,7 l/om (A.Trifan, C. Stanciu, 2004).
n SUA aproximativ 15,3 milioane populaie face abuzsau este dependent de alcool (Mohammed K Ismail, 2005).
n Europa, alcoolul este considerat cauza cea maifrecvent a cirozelor hepatice (Kuntz E. 2002).
RAMSTEDT M.Per capita alcohol consumption and liver cirrhosis
mortality in 14 Europeann countries // Addiction2003
7/18/2019 Ficat alcoolic 2013
6/79
Etiologie
Riscul de afectare hepatic sever crete o dat cucantitatea i durata consumului de alcool. Pentrubrbai, riscul pentru ciroz crete de 6 ori pentru unconsum de alcool de 40-60 g/zi i de 14 ori pentru 60-80 g/zi, comparativ cu riscul prezent la un consum de20 g/zi.
Cantitatea de alcool necesar pentru a produce leziunihepatice severe este 60-70 g alcool pur n zi pentrubrbai i mai mult de 20 g/zi pentru femei, consumatnu mai puin de 5 ani.
n cazul femeilor, dozele de risc cirogen suntsemnificativ mai mici.
FRENCH SW.Mechanisms of alcoholic liver injury// Canad. J. Gastroenterol2000
LUMENG L, CRABB DW.Alcoholic liver disease// Curr. Opin. Gastroenterol.2000.
7/18/2019 Ficat alcoolic 2013
7/79
Boala hepatic alcoolic(alcoholic liverdisease) cuprinde un spectru larg de modificri, de la ceamai benign hepatomegalia asimptomatic pn la cea
mai grav insuficiena hepatic sever cu hipertensiuneportal, care au n comun factorul etiologic - consumulcronic, n cantiti mari de alcool.
n termini morfopatologici,leziunile induse de alcool sunt:- ficatul gras sau steatoza,-hepatita acut alcoolic,
- hepatita cronic alcoolic,-fibroza hepatic i ciroza
hepatic
Kuntz E., Kuntz HD. Hepatology.: principles and practice. Berlin: Springer-Verlag, 2002;
Shiff ER, Sorrell M, Maddrey W. Diseases of the liver. 9th Ed, Lippincott Williams andWilkins, 2003.
7/18/2019 Ficat alcoolic 2013
8/79
BOALA ALCOOLIC A FICATULUICLASIFICAREA INTERNAIONAL A
BOLILOR, REVIZIA X Boala alcoolic a ficatului K 70 Distrofia alcoolic grsoas a ficatului K 70.0 Hepatita alcoolic (acut i cronic) K 70.1
(distrofia grsoas cu necroza hepatocitelor ireacie mezenchimal) Fibroza i scleroza alcoolic a ficatului K 70.2
(consecina steatozei hepatice i a hepatiteialcoolice)
Ciroza alcoolic a ficatului K 70.3
7/18/2019 Ficat alcoolic 2013
9/79
Dintre consumatorii cronici
de alcool la 10-35% se
dezvolt hepatita alcoolic
i la 21-31% n studiilehistologice a fost
diagnosticat ciroza
hepatic
Progression of alcoholic liver diseasein heavy drinkers
Langlet Philippe, Hepato-gastroenterology department,Brugmann University Hospital, Brussels, 2001
7/18/2019 Ficat alcoolic 2013
10/79
Factori de riscConsumul de etanol n doze ce depesc 40-
70 g alcool/zi pentru brbai i 20-30 g/zipentru femei;
Durata consumului de
alcool mai mare de 5ani, mediu 15-20 ani;
ARICO S, et all. Amount and duration of alcoholic intake in patients with chronic liver disease:an Italian multicentre study// Ital. J. Gastroenterol.1994
7/18/2019 Ficat alcoolic 2013
11/79
Factori de riscSexul indiv idu lu i
Femeile sunt mult mai susceptibile dectbrbaii la apariia injuriei hepatice alcoolicedatorit diferenelor sex-dependente nmetabolismul hepatic al alcoolului, ct i
activitii mai reduse a alcooldehidrogenazeigastrice.
Efectul alcoolului la femei de asemenea este
potenat de ctre hormonii endogeni(progesteron), contraceptive, precum i deproducia sporit de citokine de ctre celuleleKupffer.
BECKER U, DEIS A, SORENSEN TI et al.Prediction of risk of liver disease by alcohol intake,sex and age: a prospective population study //Hepatology1996
7/18/2019 Ficat alcoolic 2013
12/79
Factori de risc Factorii nutriionali
Diferite forme de malnutriie pot contribui ladezvoltarea patologiei hepatice alcoolice prindeficiena cronic de proteine, vitamine, minerale.
Etanolul deregleaz absorbia i depozitareasubstanelor nutritive, deasemenea, scade poftade mncare pe contul calorajului propriu nalt (7,1kcal/g).
Mai important dect malnutriia pare rolulobezitii, care este considerat factorindependent de risc pentru hepatopatiilealcoolice.
7/18/2019 Ficat alcoolic 2013
13/79
Factori de risc Factorii genetici i constituionali
Viteza de eliminare a alcoolului (difer de cel puin 3ori) este determinat de polimorfismul genetic alsistemului enzimatic al alcooldehidrogenazei (ADH),aldehid dehidrogenazei (ALDH) i sistemuluimicrosomal de oxidare a alcoolului (MEOS).
Predominarea celui mai activ izoferment al ADH -ADH2 care metabolizeaz rapid alcoolul nacetaldehid i, n asociere cu forma anomal,mutant a izoenzimei ALDH2 alela ALDH2*2 (esteinactiv i nu particip la metabolizarea ulterioar aacetaldehidei) determin un nivel nalt al concentraieiacetaldehidei.
7/18/2019 Ficat alcoolic 2013
14/79
Factori de risc
Factorii genetici i constituionali
Acetaldehida acumulat condiioneaz sensibilizarea sporitctre buturile alcoolice, care se manifest prin tahicardie,transpiraii, hiperemia fieii, arsuri epigastrice, asteniemuscular, ceea ce deseori impune evitarea consumului de
alcool. Dac abuzul de alcool nu este sistat, aceste persoane auun risc superior de dezvoltare a hepatopatiei alcoolice din cauzaformrii intensive de acetaldehid.
Tipul leziunilor hepatice este codificat, de asemenea, de TNF ide enzimele ce induc fibrogeneza.
Se menioneaz asocieri ale bolii hepatice alcoolice cu anumitetipuri HLA histocompatibilitate.
7/18/2019 Ficat alcoolic 2013
15/79
Factori de risc
Toxicitatea nalt a xenobioticilor
poate interveni drept cofactor n inducerea
ficatului alcoolic. Inducia selectiv a formelorspecifice de citocrom P450 de ctre
consumul prelungit de alcool sporete
metabolizarea i detoxificarea unor
medicamente, solveni, anestezicei compuioraganici, a cror metabolii uneori sunt mai
toxici dect precursorii.
7/18/2019 Ficat alcoolic 2013
16/79
Factori de risc
Infecia cu virusurile hepatotrope. Coexistena infeciei cu virus B i C, a cror
inciden la alcoolicii cronici este superioar celeidin populaia general, duce la o accentuare a
severitii bolii hepatice alcoolice.
Cele dou noxe, alcoolul i virusul, determincreterea impresionant a riscului pentru
cancerul hepatocelular, acesta fiind la 10 ani de81%, comparativ cu 19% n prezena exclusiv aalcoolului.
DORE GJ, FREEMAN AJ et al.Is severe liver disease a common outcome for people with chronic hepatitis C? // J. Gastroenterol. Hepatol.2002
7/18/2019 Ficat alcoolic 2013
17/79
Metabolismul alcoolului
Alcoolul nu poate fi stocat n organism i decitoat cantitateaadministrat estemetabolizat, predominant la nivel hepatic(aproximativ 80-90%). Circa 10-30% din
alcool este metabolizat extrahepatic la nivelgastric, colonic, renal.
Acetaldehida intracolonic acumulat ar jucaun rol aparte n apariia simptomelor digestiveasociate alcoolismului (diaree) i n genezapolipilor sau a cancerului colonic.
FRENCH SW.Mechanisms of alcoholic liver injury// J. Gastroenterol2000
7/18/2019 Ficat alcoolic 2013
18/79
Metabolismul etanolului Sistemul citoplazmatic al alcooldehidrogenazei,
localizat n citosol; Sistemul enzimat ic oxidant microsomal, localizat n
reticulul endoplasmatic;
Catalaza, localizat n peroxizomi
Existiesterificarea alcoolului non oxidativ.
7/18/2019 Ficat alcoolic 2013
19/79
Efectele toxice ale alcoolului
Modificarea potenialului redox intracelularserealizeaz prin creterea raportului NADH/NADireprezinta baza modificrilor metabolismuluiintermediar n urma abuzului de alcool.
Excesul de NADH are ca consecin creterearaportului lactat/piruvat, iar hiperlactacidemiacontribuie la producerea acidozei, reduce eliminarearenal de acid uric, determinnd hiperuricemia.
Modificarea redox este implicat n formarea decolagen, alterarea metabolismului steroizilor igluconeogenezei.
SHERMAN D, PREEDY V, WATSON RR.Ethanol and the Liver. Mechanismsand Management // N.Y. Taylor, N.Y. Francis.2002
7/18/2019 Ficat alcoolic 2013
20/79
Cretera raportului NADH/NAD+ , estensoit de sinteza exagerat a glicero-3-
fosfatului, acumularea creia creteesterificarea i sinteza acizilor grai, cu
inhibarea degradrii i a oxidrii lor de ctremitocondriile hepatocitare.
7/18/2019 Ficat alcoolic 2013
21/79
Viteza -oxidrii acizilor grai scade ca consecin
a micorrii activitii carnitin-palnitoil-transferazei,
localizate pe partea intern a membranei mitocondriale.
Crete captarea acizilor grai din ser din contul
sintezei proteinei ligande transportoare.
Se deregleaz includerea trigliceridelor (TG) n
componena lipoproteinelor de densitate foarte joas
(VLDL), condiionnd acumularea lor n ficat.
Aceste fenomene dein un rol cheie n patogenezasteatozei hepatice alcoolice
MORGAN M.Maladie alcoolique du foie: histoire naturelle, diagnostic, aspects cliniques, evaluation, prise en charge, pronostic etprevention.// In Benhamou JP (ed). Hepatologie clinique. Flammarion Medicine Sciences2003
7/18/2019 Ficat alcoolic 2013
22/79
Patogeneza ficatului alcoolic
Afectarea hepatic indus de consumul de alcoola fost explicat la nceputul secolului ca fiindmediat de deficitul proteic i de cel de colin.
Astzi a fost dovedit c alcooluli metaboliii si au efectetoxice directe asupra
hepatocitului, dar acioneazi secundar prin activareaendotoxinelor, a citokinelor i amecanismelor imune
LIEBER CS.Alcoholic liver disease.New insights in pathogenesis lead to new treatments. // J. Hepatol.2000
Ef t l t i l
7/18/2019 Ficat alcoolic 2013
23/79
Efectele toxice aleacetaldehidei
Formeazcomplexe acetaldehid-
proteince servesc ca neoantigeni;
mpiedicpolimerizarea microtubulilor;
Suprimreplicarea ADN;
Interfereaz cu lanul mitocondrial de transport alelectronilor;
Altereazmembranele plasmatice;
Promoveazperoxidarea lipidelor prin generarea de
radicali liberi idepleiade glutation; Favorizeaz activarea complimentului; stimuleaz
formarea de superoxizi;
Stimuleaz sinteza de colagen, procolagen ifibronectin.
7/18/2019 Ficat alcoolic 2013
24/79
Patogeneza ficatului alcoolic
Studii recente menioneaz rolul receptorilor alfaproliferator-activatoare ale peroxisomilor care au unrol deosebit n metabolismul hepatic al acizilor grai.Supresia lor de ctre consumul de alcool contribuie laproducerea steatozei hepatice.
Pe modele de animale s-a demonstrat c induciaadiponectinei (hormon secretat de ctre adipocite) afost implicat n aciunea protectoare a acizilor graisaturai mpotriva dezvoltrii steatozei hepatice.
Rolul factorului 1 de transcripie ce rspunde decreterea precoce se pare a avea un rol esenial nproducerea steatozei hepatice etanol-induse.
7/18/2019 Ficat alcoolic 2013
25/79
Alterarea funciei mitocondriilor
Impregnarea prelungit cu alcool determin
modificri persistente la nivelul mitocondriilor:
creterea generrii de radicali liberi,
modificarea potenialului membranar, mrirea volumului (megamitocondrii),
rupturi ale AND-ului cu inducerea apoptozei.
Aceste fenomene determin scderea capacitiide oxidare a acizilor grai, element, la fel,
implicat n depunerea grsimilor n ficat.
7/18/2019 Ficat alcoolic 2013
26/79
Hipoxia i fibroza
Predominana perivenular (centrolobular, zonaIII) a leziunilor alcoolice este explicat prinpresiunea sczut a oxigenului n aceast zoni, deci, susceptibilitatea crescut la hipoxie inecroz, dar mai ales prin metabolizarea
preferenial a etanolului n aceast arie, faptsugerat de concentraia maxim
a citocromului P450,
care n componena
sistemului MEOSparticip n oxidarea
alcoolului.
CUNNINGHAM CC, Energy availability and alcohol-relatedliver pathology //Alcoholic liver disease. Mechanisms of injury.Alcohol and Health2003
7/18/2019 Ficat alcoolic 2013
27/79
Hipoxia i fibroza
Necroza i inflamaia induse de alcool potdeclana fibroza i pot favorizadezvoltarea cirozei. Mai mult, alcoolul imetaboliii si au efecte directe asupra
metabolismului colagenului i asuprafibrogenezei, fapt ceexplic de ce cirozahepatic alcoolicpoate surveni frhepatita intermediar.
7/18/2019 Ficat alcoolic 2013
28/79
Alcoolul induce proliferarea diferitor celuleperisinusoidale (Ito) care produc colagen tip I, III i IV,
laminin i au rol n retracia cicatricial i n
hipertensiunea portal.O parte din aceste celule ptrund i n spaiul Disse,
genernd fibroza pericelular, care se considerpredictiv pentru evoluia spre ciroz.
M i l i l i
7/18/2019 Ficat alcoolic 2013
29/79
Mecanismele imunologice Pentru a explica progresiunea ficatului alcoolic n profida sistrii
consumului de alcool au fost invocate mecanismele imunologice.
7/18/2019 Ficat alcoolic 2013
30/79
Mecanismele imunologice Distribuia i persistena limfocitelor T CD4 i CD8 n
infiltratul inflamator din esutul hepatic, ca i expresiacrescut a antigenelor HLA clasa I i II pe hepatocit irelaia lor cu hialinul alcoolic i necroza evoc rolullimfocitelor T citotoxice n producerea ficatului alcoolic.
Intervenia unui mecanism imunologic este atestat i demarea inciden a autoanticorpilor la pacienii cu boalhepatic alcoolic- antinucleari i antimuchi netezi;anticorpi mpotriva unor neoantigene derivate din hialinulalcoolic i complexele protein-acetaldehid.
Mecanismele imunologice umorale se manifest princreterea nivelului imunoglobulinelor serice,predominant Ig A, i depunerea IgA pe peretelesinusoidelor hepatice.
KLASSEN LW, TUMA D, SORRELL MF.Immune mechanism of alcohol-induced liver disease// Hepatology1995
7/18/2019 Ficat alcoolic 2013
31/79
Hepatita alcoolic a fost prima boal n care s-au
demonstrat niveluri plasmatice ridicate ale TNF-alfa,
precum i citokinelor inductibile de aceasta IL-1, IL-8,
IL-6, nivelurile ridicate ale acestor citokine sunt
proporionale cu cele ale endotoxinelor i cu gravitatea
bolii, fiind factori de prognostic nefavorabil.Rolul citokinelor n
patogeneza ficatului alcoolic
a sugerat ideea tratamentului
cu factori anti TNF
(Pentoxifilina, infliximab)
7/18/2019 Ficat alcoolic 2013
32/79
Rolul endotoxinelor Rolul endotoxinelor se confirm prin faptul c
antibioticoterapia previne leziunile hepaticeinduse de hepatotoxice (tetraclorura de carbon). De asemenea au fost depistate niveluri
plasmatice ridicate ale endotoxinelori ale anticorpilor antiendotoxine
la alcoolici.Concentraia crescut
se datoreaz probabil creteriipermiabilitii intestinale , mediat de
acetaldehida intracolic sau demodificarea florei intestinale subaciunea alcoolului.
A model summarizing the role of endotoxin-
activated Kupffer cells in alcohol-induced
liver in ur .
WHEELER MD.Endotoxin and Kupffer cell activation in alcoholic liver disease.
Alcoholic liver disease. Part IIMechanisms of injury // Alcohol and Health2003
Mecanismul hipertrofiei
7/18/2019 Ficat alcoolic 2013
33/79
Mecanismul hipertrofieihepatocitare
Creterea volumului hepatocitar esteunul din evenimentele precoce i sedatoreaz acumulrii de proteine
i de grsimi, asociatecu o retenie hidric
care, n final, duce
la balonizareacelular
HEPATITA ALCOOLIC PE FON DE STEATOZ HEPATICMACROVEZICULAR
M f t l i l i il h ti
7/18/2019 Ficat alcoolic 2013
34/79
Morfopatologia leziunilor hepaticealcoolice
Steatoza hepaticMacroscopic ficatul estemrit, ferm, de culoaregalben.
Microscopic poate ave aspect:
macrovezicular- infiltrarea grsoas hepatocitar sub forma depicturi mari, ce apare la a 3-a7-a zi;
microvezicularcrete volumul hepatocitului, citoplazma estenlocuit de picturi mici de grsime, are loc lezarea grav amitocondriilor, lipoliza intens n hepatocite i distrucia ANDmitocondrial;
lipogranulomul are loc ruptura hepatocitelor i eliberareagrsimii n spaiul extracelular
Hepatita alcoolic
7/18/2019 Ficat alcoolic 2013
35/79
Hepatita alcoolic Degenerescen balonizant a hepatocitului, Prezena n hepatocite a
hialinului alcoolic (corpusculi Mallory) Necroze centrolobulare, Infiltrat inflamator polimorfonuclear n spaiile
portale,
Proliferare de fibroblati i de esut colagen,condensat n jurul venei centrolobulare.
Liver,Mallory bodies: Alcoholic hyaline DENK H, et all.Mallory bodes revisited.// J. Hepatology2000
Ci l li
7/18/2019 Ficat alcoolic 2013
36/79
Ciroza alcoolic Ciroza micronodular
Septe fibroase, corelate cunecroza celular (creepingcol lagenosis),
Proliferarea miofibroblatilor i depunerea de colagen n zona 3
Dispariia arhitecturii i dezorganizarea reelei vasculare
Deseori este prezentinfiltraia gras a hepatocitelor
i leziuni de hepatitalcoolic
Se constat i ocretere a coninutuluide fier n hepatocite
Micronodular Alcoholic cirrhosis
St t h ti
7/18/2019 Ficat alcoolic 2013
37/79
Steatoza hepaticSTH este un stadiu precoce al hepatopatiei alcoolice ce apare la 70-90%
din pacieni cu consum excesiv de alcool. Pe fond de abstinen
modificrilehistologice pot fi complet reversibile.Tabloul clinic este necaracteristic, se poate manifesta prin:
hepatomegalie asimptomatic(60-80%) sindrom dispeptic, greuri,anorexie,
dureri surde n hipocondriul drept poate aprea icterul interesarea sistemului nervos (astenie fizic
marcat)
stigmate endocrine atrofie testicular,ginecomastie, eritem palmar isteluevasculare carenenutriionale capilaroza care realizeaz"faciesul etilic
S bi hi i l
7/18/2019 Ficat alcoolic 2013
38/79
Semne biochimice alesteatozei hepatice alcoolice:
hiperbilirubinemia (indirect),
cretereaAST,
creterea -GTP, Glutamatdehidrogenaza moderat crescut,
fosfataza alcalinmajorat,
cretenivelul trigliceridelor icolesterolului macrocitoza.
7/18/2019 Ficat alcoolic 2013
39/79
Hepatita alcoolic este reprezentat deleziuni hepatice degenerative i inflamatorii,
condiionate de intoxicaia etilic.
Se distinge hepatita alcoolic acuti cronic.
Hepatita alcoolic acut poate evolua n patru forme:
Forma latentSindromul ZieveForma anicteric
Varianta colestatic
7/18/2019 Ficat alcoolic 2013
40/79
Particulariti clinice i delaborator n hepatita alcoolic
Acuze: astenie, inapeten, poate fi vom, meteorism,diare, dureri n regiunea hipocondriului drept
Febr
Obiectiv poate fi: icter, hepato-splenomegalie, stigmatehepatice tegumentare,
Edemele, ascita, encefalopatia hepaticsunt tranzitorii
Pot fi infecii bacteriene, avitaminoze (B1, C, B12), esteposibildezvoltarea sindromului hepatorenal.
7/18/2019 Ficat alcoolic 2013
41/79
83,80%
83,30%
70,50%
70,90%
63,30%
67,60%
67,70%
63,30%
58,80%
100%
73,30%
94,10%
32,30%
6,70%
14,70%
25,80%
29,40%
16,10%
29,40%
12,90%
11,70%
0,00% 20,00% 40,00% 60,00% 80,00% 100,00% 120,00%
HCVA
HCV
HCA
Astenoneurotic Dispeptic Dolor Hepatomegalie
Splenomegalie Icter Edeme Ascita
Sindroamele clinice la pacienii cu hepatite cronice
Not:HCA Hepatit cronic alcoolic;HCV Hepatit cronic viral;HCVA Hepatit cronic mixt
(viral i alcoolic)
Analiza rezultatelor clinice n studiul efectuat n cadrul clinicii noastre a relevatprezena mai frecvent a hepatomegaliei, icterului i semnelor dehipertensiune portal (ascita, edeme) n HCA i HCVA comparativ cu HCVunde predomin sindomul astenoneurotic.Perturbrile clinice sunt mai severe n hepatita mixt HCVA versus HCV i HCA
separat.
7/18/2019 Ficat alcoolic 2013
42/79
Sindromul ZieveSindromul Zieve- este un sindrom ce definetela un
etilic cronic:icterul de tip colestatic
hiperlipidemia
anemia hemolitic
Clinicse constat
alterarea strii generale: anorexie, greuri, vome,diaree, astenie intens
dureri abdominale: n hipocondrul drept, epigastice
sau n bar; pot avea caracter colicativ
febr
sindrom colestatic, icter
7/18/2019 Ficat alcoolic 2013
43/79
Indicii de laborator n sindromulZieve
Bilirubinemie mixt,predominnd cea conjugat
Cretereafosfatazei alcaline, -GTP
Hiperlipidemie mixt, cu predominanatrigliceridelor
Hipercolesterolemia, hiperfosfolipidemia
Anemia de tip hemolitic: reticulocitozperifericiertiroblastozmedular; testul Coombs negativ.
7/18/2019 Ficat alcoolic 2013
44/79
Ciroza hepatic alcoolicSimptomatologia se instaleazinsidios dup10 sau mai muliani de
consum excesiv de alcool
Clinic, ciroza hepatic alcoolic n formele avansate semanifestprin manifestrileurmtoarelorsindroame:
Sindromul hipertensiunii portale
Sindromul ascito-edematos,
Sindromul hemoragipar,
Sindromul icteric
Sindromul neuroendocrin Sindromul hepatorenal
Sindromul insuficieneihepatice
7/18/2019 Ficat alcoolic 2013
45/79
Examenul fizicn ciroza hepaticalcoolic
Hepatomegalia (dur, neregulat, nodular,nedureroas cu margine inferioar ascuit), mairar ficatul poate fi normal sau micorat.
Splenomegalia se detecteaz clinic n 30-50% dincazuri, fiindnsoitsau nu de hipersplenism
Eritemul palmar: roeaa eminenelor tenare ihipotenare; absenapilozitiiiginecomastie;
Contracturi Dupuytren-like, mrirea glandelorparotide, miopatie, polineurit, cderea prului
Examenul fizic n ciroza hepatic
7/18/2019 Ficat alcoolic 2013
46/79
Examenul fizic n ciroza hepaticalcoolic
Semne evidente de malnutriiecu dispariiaesutuluiadipos ireducerea
musculaturii scheletice, n special la nivelul centurii scapulare
Petele albe (white spots): zone cutanate rotunde, mai albe dect restulpielii, corespunztoare unei ischemii, datorit unturilor vasculare;stelue vasculare;
Cianoz important, consecin a unei micrountri intrapulmonare, ceduce la diminuarea saturaiei arteriale n oxigen;
Degetele hipocratice, cu unghii albe, datorate microunturilor perifericei scderea concentraiei albuminei serice;
Crize hipoglicemice, consecina unui hiperinsulinism bazal, ca urmare a
unei degradri hepatice sczute a insulinei
Diateza hemoragic: hematoame, purpur;
Sindroamele clinice la pacienii cu ciroz hepatic
7/18/2019 Ficat alcoolic 2013
47/79
Sindroamele clinice la pacienii cu ciroz hepaticalcoolic i ciroz hepatic viral
76,10%
86,60%
78,20%
53,30%
58,70%
53,30%
89,10%
76,60%
36,90%
80,43%
46,60%
47,80%
43,30%
71,70%
50%
66,60%
0,00% 20,00% 40,00% 60,00% 80,00% 100,00%
CHA
CHV
Astenoneurotic Dispeptic Dolor Hepatomegalie
Splenomegalie Icter Edeme Ascita
La pacienii cu ciroz hepatic alcoolic electiv au fost atestatehepatomegalia, icterul i ascita comparativ cu CHV n care mai
frecvent s-au depistat sindromul astenic i splenomegalia
Not:CHAciroz
hepatic alcoolicCHVcirozhepatic viral
Cele mai frecvente complicaii ale
7/18/2019 Ficat alcoolic 2013
48/79
Cele mai frecvente complicaii alecirozei alcoolice:
Coma hepatic~ 67,2%
Hemoragie din varicele esofagiene, mai rar gastrice -
95%
Sindrom Mallory-Weiss
Gastropatia alcoolic
Tromboza n sistemul venei porte
Sindromul hepatorenal
Carcinom hepatocelular - 29%
Complicaiiinfecioase(sepsis, peritonita, pneumonii)
Sindrom de malabsobie
7/18/2019 Ficat alcoolic 2013
49/79
Tratamentul bolii hepaticealcoolice
Suprimarea consumului de alcool esteelementul decisiv i cel mai important n tratamentulbolii hepatice alcoolice.
Respectarea regimului alimentar echilibrat,bogat n proteine, vitamine, cu aport caloriccorespunztor strii de nutriie a bolnavului. Raiaproteic depinde de prezena sau absena
encefalopatiei hepatice. Se exclud alimentele prjite,acre, srate,conservele, produsele afumate (Dieta N5).Aportul nutritiv va fi cel puin30 kcal/corp/zi
Terapia medicamentoas
7/18/2019 Ficat alcoolic 2013
50/79
Terapia medicamentoasSil imar ina (Silybum marianum)
Silimarina preparat compus din 3 flavonoizi:
Sil ibinum, Sil idyanin,
Sylicristine
alte componente:
betain, acizi graieseniali
Silimarin Sedico 140 mgSilimarin plus Sedico
Compoziie: Silymarin ........................140mg
Acetylcisteina .................200mg
Vitamina E 100mg
Vitamina C.....................150 mg
Seleniu..... ........... 25 mcg
Zinc..................................10 mg
Vitamina A 300 I.U.
Cardui marianumScot Luper, Alt. Medicine Review, vol.3, 1998
Beneficii ale Silimarinei n boala
7/18/2019 Ficat alcoolic 2013
51/79
Beneficii ale Silimarinei n boalahepatic alcoolic
Au fost identificate 16 trialuri prospective, randomizate, careau menionat efectele pozitiveale silimarinei n hepatopatii.
din cele 16 studii - 6 au fost adresate hepatopatiiloralcool-induse: s-au evaluat testele biochimice (ALT,AST, bilirubina, FA i malonaldehida), precum icercetarea histologic pn i dup tratamentul cuSilimarin. S-a dovedit ameliorarea tablouluibiochimic i histologic la pacienii cu hepatopatiealcoolic n urma tratamentului cu Silimarin.
2 trialuri au evaluat efectele pozitive ale Silimarinei n
ciroza alcoolic i nonalcoolic
Sistematizarea tuturor studiilor randomizate cu privire la efectele silimarinei n afeciunile hepatice a fost realizat
de National Center for Complementary and Alternative Medicine, 2000
Sistematizarea tuturor studiilor randomizate cu privire la efectele silimarinei n afeciunile hepatice a fost realizat de
National Center for Complementary and Alternative Medicine, 2000 www.ahrq.gov/clinic/epcsums/milktsum.htm
Silimarina Efecte terapeutice
7/18/2019 Ficat alcoolic 2013
52/79
Silimarina. Efecte terapeutice
Protejaz celulele hepatice de variai ageni toxici, micornd reaciade rspuns celular la agenii nocivi prin stimularea superoxidazei,normalizeaz coninutul de glutation n hepatocite
Efect antioxidant, datorat interaciunii
silimarinei cu radicalii liberi, micorndoxidarea peroxidic a lipidelor membranare,inhib lipooxigenaza, normalizeaz consumulde glutation
Stimuleaz regenerarea hepatocitelor, stimulndARN-polimeraza i sporind sinteza proteinelor ifosfolipidelor structurale i funcionale
Silimarina Efecte terapeutice
7/18/2019 Ficat alcoolic 2013
53/79
Silimarina. Efecte terapeutice
Efect antiinflamator datorat inhibiiei migrrii neutrofilelor,activitii celulelor Kupfer, sintezei leucotrienilor i formriiprostaglandinelor
Efect antifibrotic prin reducerea proliferrii i conservriicelulelor stelate n miofibroblati
oSporete sinteza proteic, datoritactivrii mitozei celulare
oReduce sinteza colesterolului,micornd hydroxil-metylglutarilreductaza
oEfectul de imunomodulare.
Silimarina
7/18/2019 Ficat alcoolic 2013
54/79
SilimarinaPosologie
Efectele adversesunt rare, dar totui prezente: Probleme gastro-intestinale (nausea, diaree,
dispepsie, meteorism, anorexie)
Cefalee, insomnie, astenie
Reacii cutanate (prurit, urticaria,) Artralgii; Rhinoconjunctivit
Posologie: cte 240-500 pe zi,
divizat n 2-3 prize.Doza >1500 mg pe zi poateinduce diareea, sporindfluxul i secreia biliar.
Fosfolipidele eseniale
7/18/2019 Ficat alcoolic 2013
55/79
Fosfolipidele eseniale -stabilizatori ai membranei celulare
http://www.biosci.uga.edu/almanac/bio_103/notes/may_15.html .
Eseniale N,
Eseniale forte N,
Fosfolipidele posed un rol universal norganism, iar afectarea funciilor lor se
petrece n maladii virale
sau toxice ale ficatului.
Astfel, este logic administrarea
n organism a fosfolipidelor exogene, cu
coninut de acizi grai semisaturai, care
se pot include
n membrana celular i modula
rspunsul enzimatic
Fosfolipidele eseniale
http://www.biosci.uga.edu/almanac/bio_103/notes/may_15.htmlhttp://www.biosci.uga.edu/almanac/bio_103/notes/may_15.html7/18/2019 Ficat alcoolic 2013
56/79
Fosfolipidele eseniale
EFECTE
Aciune hepatoprotectorie Stimuleaz sinteza fosfolipidelor endogene Restabilete structurile membranare a celulei, din
contul umplerii fisurilor cu fosfolipidele eseniale Asigur plasticitatea membranar Favorizeaz creterea potenialului metabolic,
detoxifiant, energetic al membranei Protejeaz enzimele mitocondriale i microsomale
de aciunea alcoolului, toxinelor, virusurilor
conin molecule de polienil-fosfatidilcolin cuconcentraie mare de acizi grai polinesaturai
F f li id l i l
7/18/2019 Ficat alcoolic 2013
57/79
Fosfolipidele esenialeEfecte
Inhib sinteza citochinelor proinflamatorii Posed proprieti antioxidative Asigur funcionarea sistemelor de transport a
hepatocitului
Proprieti imunomodulatorii Micoreaz apoptoza hepatocitar Stopeaz fibrogeneza Inhib transformarea lipocitelor n fibroblati Particip n sinteza prostaglandinelor Normalizeaz metabolizmul lipidic(scderea
colesterolului i trigliceridelor, majorarea fraciei delipoproteide de densitate nalt.)
Mecanismul restabilirii integritii
7/18/2019 Ficat alcoolic 2013
58/79
Mecanismul restabilirii integritiimembranei celulare de ctre
ESSENIALE FORTE N
Sudarea locului lezat a membranei celulare
(hepatocitelor)
Restabilirea activitii membranare
ctivarea fermenilor fosfolipid-dependente
Fosfolipidele eseniale
7/18/2019 Ficat alcoolic 2013
59/79
Fosfolipidele esenialeCompozitie:O capsula Essentiale N contine: EPL 300 mg; iar 1
ampula (5 ml) solutie Essentiale N250 mg de EPL. Acest preparat
nu contine complex de vitamine. Conform studiilor recente,eficacitatea Essentiale N este superioar preparatului Essentiale( . ,2001).
Contraindicatii i efecte secundarenu sunt cunoscute.
Posologie,mod de administrare:Iniial 500-1000 mg/zi i/v timp de 10-14 zile,
ulterior 1800 mg/zi - cate 2 capsule de 3 ori
pe zi sau 3 capsule de 2 ori pe zi,
administrate cu putin lichid
in timpul meselor timp ndelungat
(2-6 luni).
ACIDUL URSODEOXICOLIC
7/18/2019 Ficat alcoolic 2013
60/79
ACIDUL URSODEOXICOLIC(Ursosan, Ursofalk)
Hepatoprotector, condiionat de capacitatea AUDC de a stabilizastructura membranei hepatocitare i, astfel, protejaz hepatocitul deaciunea factorilor lezani, inclusiv alcoolul; efect citoprotector destabilizare a membranei hepatocitare
Imunomodulatorscade expresia antigenilor de histocompatibilitate
HLA-1 pe hepatocit i HLA-2 pe celulele epiteliale ale ducturilor biliare,micoreaz producerea de citokine proinflamatorii;
Anticolestaticstimulnd exocitoza n hepatociteprin alfa-proteinchinaza Ca dependent, AUDCdiminuiaz concentraia acizilor biliarti toxici;
Scade concentraiasanguin i hepatic de acizi
biliari, (favoriznd pe de o parte excreia lor
biliar, iar pe de alt parte inhibnd absorbia
lor la nivelul intestinal) Acidul ursodeoxicolic
BETTINI R. GORINI M. Use of ursodeoxycholic acid combined with silymarin in the treatment of chronicethyl-toxic hepatopathy// Clin. Ther.2002
ACIDUL URSODEOXICOLIC
7/18/2019 Ficat alcoolic 2013
61/79
ACIDUL URSODEOXICOLIC(Ursosan, Ursofalk)
Determin creterea fluiditii bileiprin modificarea raportuluisecreie hidroelectric/secreie de mucine
Antiapoptozicmicoreaz concentraiaCa ionizant intracelular, prentmpin eliberarea
citrocromului C din mitocondrii; Inhib disfuncia mitocondrial cauzat de expunerea la
acizii biliari hidrofobi
Hipolipidemicreduce absorbia colesterolului ntestinal,scade sinteza hepatic i excreia biliar a lui;
Efect antifibrotic
Efect anticanceros
ACIDUL URSODEOXICOLIC
7/18/2019 Ficat alcoolic 2013
62/79
ACIDUL URSODEOXICOLIC npatologia hepatic alcoolic URSOSAN,
Ursofalk
se administreaz
cte 15 mg/kg/24 ore,n 2 prize dimineaa
i seara n timpul mesei,
timp de 3-6 luni.
ACIDUL URSODEOXICOLIC
7/18/2019 Ficat alcoolic 2013
63/79
ACIDUL URSODEOXICOLICEfecte adverse sunt rare:diaree, constipaii,
greuri, dureri epigastrale i n hipocondriuldrept, calcificarea calculilor biliari, reaciialergice (prurit cutanat sau erupii cutanate)
Interactiuni medicamentoase:Ursosan nu trebuie
administrat in acelasi timp cu colestiramina,colestipol sau preparate antiacide ce continhidroxid de aluminiu, deoarece acestea secombina cu acidul ursodeoxycholic in intestin,impiedicand astfel absorbtia substantei din
intestin si reduce astfel eficacitatea acestuia.
Glucocorticoizii
7/18/2019 Ficat alcoolic 2013
64/79
GlucocorticoiziiUtilizarea acestora se bazeaspe urmtoareleefecte: Supresia injuriei imun-mediate
Aciuneaantifibroticide inhibiiea eliberriiTNF-alfa Inhibarea producieide colagen tip I iIV Efect antiinflamator Ameliorare a sintezei hepatice de albuminRspunsulla tratament este dictat de gravitatea afeciunii.Se folosete pentru evaluare indicele Maddrey folosind formula:
4,6 x (timpul protombineitimpul de control) + bilirubina total 17Efectele benefice ale glucocorticoizilor se nregistreaz n cazurile severe
indice Maddrey peste 32n hepatita acut dozele sunt de 30- 40 mg Prednisolon timp de 4 sptmni; 20
mg/zi7 zile i 10 mg/zi 1 sptmn.
Corticoterapia este contraindicatn:- hemoragii digestive superioare,- infeciisistemice,- insuficienrenal,- diabet zaharat
Carithers R.L jn, Herlong H.F, Diehl A.M. et al.: Methylprednisolone therapy
in patients with severe alcoholic hepatitis. A randomized multicenter trial.Ann. Intern. Med. 1989
Frecvent este ntrebuinat cunoscutul detoxificantH l A
7/18/2019 Ficat alcoolic 2013
65/79
Hepasol A.Preparatul conine:
Arginin -aminoacid semiesenial necesar pentrusinteza ureei n ficat, protejeaz dehiperamoniemie;
Asparaginat- un produs primar necesar pentrusinteza aminoacizilor eseniali, posed aciuneanabolizant;
Acid malonicparticip la formarea ATP n ciclulKrebs, este precursorul aspartatului; Sorbitglucid, surs de energie pentru sinteza
ureei; Vitaminele grupei Bverigi importante ale
proceselor metabolice n ficat.
Reprezint o combinaie optimal de substanecare particip n ciclul acizilor tricarbonici i nsinteza ureei.
Preparatul Hepasol A se administreaz 500 ml i/v,cu viteza 40 pic/minut.
Sargenor
7/18/2019 Ficat alcoolic 2013
66/79
Sargenoraspartata de arginin
HEPATOPROTECTOR
Stimuleaz metabolismul proteic: - asigur aportul de aminoacizi necesari sintezei
proteinelor - intervine n sinteza acizilor nucleici ADN i ARN,
favoriznd sinteza de proteine la nivel celular
Ant i tox ic : - intervine n ciclul ureei,concentraia amoniaculuirezultat n urma metabolismuluiproteic
- administrare doz unic nintoxicaiile cu amoniu mpiedic apariia semnelor de intoxicaie
Sargenor
7/18/2019 Ficat alcoolic 2013
67/79
Posologie i mod de administrareAduli: 2 - 3 fiole pe zi
Copii: ntre 3 i 9 ani: 1 fiol pe zi
ntre 9 i 12 ani: 1 - 2 fiole pe zi
Fiolele se administreaz diluaten puin ap, de preferin nainte
de mas.Durata unei cure de tratament
este de 15 zile.
SargenorAspartat de arginin
Abordarea anti TNF
7/18/2019 Ficat alcoolic 2013
68/79
Abordarea anti-TNF
Pentoxifilina
Inhib eliberarea TNF-alfa i a altorcitokine ichemokine
Aciuneantifibrotic
Amelioreazmicrocirculaia
Scade riscul sindromului hepato-renal
Se administreazn dozde 200 mg x 3 ori/ziper os, timp de 2 luni.
Propiltiouracilul
Blochez starea hipermetabolicindus de alcool
Are efecte vasodilatatoare directe
Antioxidante
Scade hipoxia zonei perivenulare,micornd leziunile
Se recomand n doz de 300 mg/zi petermin lung.
Akriviadis E., et al. Pentoxifylline impoves short-term
survival in severe acute alcoholic hepatitis: a double-blind, placebo-controlled trial. Gastroenterology 2000
S-adenozil-L-metionina
7/18/2019 Ficat alcoolic 2013
69/79
S-adenozil-L-metionina(Heptral)
Amelioreazfunciahepatocitelor
Cretefluiditatea membranei
Sporeteproducerea de antioxidani
Crete eliminarea radicalilor liberi i a altormetaboliitoxici din hepatocite
Sporete activitatea colagenazei, activeazcelulele hepatice stelate,mpiedicdezvoltarea
fibrozei ia cirozei hepatice.
Se utilizeaz preparatul Heptral 400 mg x 2 ori/zi1-2 luni.
Mato J. M., Camara J., Fernandez-de Paz J., Caballerria L at al. S-adenosylmethionine in alcoholic liver
cirrhosis: a randomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter clinical trial. L. Hepatol. 1999
Metadoxina
7/18/2019 Ficat alcoolic 2013
70/79
Metadoxina Metadoxina conine piridoxalL-2.pirolidone-5-carboxilat,
care n organism se transform n doi metabolii activi:piridoxin i pirolidon carboxilat.
Efecte:
Grbete clearance-ul plasmatic al alcoolului i alacetaldehidei i reduce expunerea ficatului la produi toxici.
Restabilete funcia normal de protecie a hepatocitelor prinrestabilirea concentraiei de glutation.
Accelereaz activitatea enzimelor ALD i ALDH. Restabilete funcionalitatea mitocondriilor lezate de ctre
consumul de alcool.
Utilizat n doze 1,0-1,5 g/zi (cte 1 pastil de 2 ori/zi), s-a doveditbenefic n boala alcoolic a ficatului
Antioxidani
7/18/2019 Ficat alcoolic 2013
71/79
Antioxidaniadministrarea combinat a vitaminei E, A, Selenium, Zinc(Triovit, Trivi plus) a ameliorat tratamentul i a redus rata
mortalitii n hepatita alcoolic.Acioneaz asupra radicalilor liberi, rezultani din
oxidarea alcoolului.
Suplimentarea nutriional:Vitaminele: B150 mg/zi, B6250 mg/zi, vitamina A i E;Acid folic 10-20 mg/zi, Zn, Mg sunt utile la alcoolicii cu
denutriie.
Preparate lipotrope- colin, metionin, betain, inozitol.Aminoacizii cu lan ramificat sunt rezervai pacienilor
cu icter i insuficien nutriional important.
Hormonii steroizi androgeni i
7/18/2019 Ficat alcoolic 2013
72/79
Hormonii steroizi androgeni ianabolizani
se folosesc n ideea stimulrii sintezii de proteine i
acizi nucleici.Se administreaz la pacienii cu hepatitele alcoolice
moderate sau severe, cu malnutriie moderat.Oxandrolonul n doze de 60-80 mg/zi, 1-3 luni.
Colchicina Reduce depunerea de colagen i gradul fibrozei
Inhib migraia leucocitelor polimorfonucleare n ficat
Diminueaz asamblarea microtubilor
Se administrat n doz de 1 mg/zi 5 zile pesptmn timp ndelungat.
Transplantul hepatic
7/18/2019 Ficat alcoolic 2013
73/79
p p
Transplantul hepatic este singurul tratament
eficace pentru ciroza hepatic, cu osupravieuire posttransplant n jur de 70% la
5 ani
Liver transplantation
Prognosticul
7/18/2019 Ficat alcoolic 2013
74/79
Prognosticul
Prognosticul n boala alcoolica ficatului depinde de:
- suprimarea consumului de alcool
- severitatea afectriihepatice.
Asocierea cirozei, prezena icterului sau aascitei, hemoragia digestiv superioar sunt
factori de prognostic nefavorabil.
Profilaxia bolii hepatice alcoolice
7/18/2019 Ficat alcoolic 2013
75/79
Profilaxia bolii hepatice alcoolice
Exist tendina, cvasigeneral, de a nu acorda
atenie i ngrijire pacienilor cu alcoolism cronic,adesea din cauza lipsei de solicitare sau chiar arefuzului din partea pacienilor a unei asistenemedicale.
Trebuie de avut n vedere faptul calcoolismul nueste un viciu moral, ci o patologie social. Se impune,deci, o depistare activio supraveghere medicalaalcoolicilor cronici, n vederea depistrii precoce a
atingerii viscerale, respectiv hepatice.
Profilaxia i tratamentul hepatopatiei alcooliceeste strns corelat cu abstinena sau continuareaconsumului de alcool.
Profilaxia primar
7/18/2019 Ficat alcoolic 2013
76/79
Profilaxia primarConstn:
Eliminarea cauzei, adic a consumului sistematic de alcool i prevenireahepatopatiei alcoolice;
Educaiasanitara populaiei(organizarea discuiilor,leciilor,convorbirilorcu populaia,propaganda medicalantialcoolic la televiziune i radiourilelocale, pregtireabuletinelor sanitare);
Educaiatineretului care trebuie snceapdin timpul colii;
Aciuneade lmurire trebuie sse bazeze pe o documentaietiinific,cuexemplificriclinice care sgseascaderenela auditoriu.
Activitatea pentru combaterea abuzului de alcool este o lupt dificilmpotriva unor prerigreite. n general nu se merge pe linia unei abstineneabsolute, ci mpotriva abuzului, a exceselor, subliniindu-se nocivitateaconsumului sistematic, a dozelor mari de alcool pe nemncate.
Profilaxia secundar
7/18/2019 Ficat alcoolic 2013
77/79
Profilaxia secundarPrevede stoparea consumului de alcool i tratamentul
respectiv odatcu descoperirea patologiei hepatice alcoolice,ntroducerea unui program complex de reabilitare, ceea ce
poate avea efecte benefice curative ide prevenire a evoluieimaladiei.
Se impune o aciune de depistare activ pentrusurprinderea stadiului iniial, precoce, cnd se poate contape o reversibilitate totala hepatopatiei.
Folosind cteva teste screening CAGE, -GTP,volumul globular mediu, hiperlipidemia, Ig A crescut - sepot depista marii consumatori de etanol i patologiahepatic.
7/18/2019 Ficat alcoolic 2013
78/79
ulumim pentru atenie
Ch. DarwinDin observaiunile noastre,ale tatlui i bunicului meu, care dateazde mai mult de un secol, rezult c nuexist o cauz de suferin, de boal i demizerie mai puternic dect alcoolismul
7/18/2019 Ficat alcoolic 2013
79/79
Proverb japonez
Cu primul pahar omul bea vin, cu aldoilea vinul bea vin, cu al treilea
vinul l bea pe om