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FISIOLOGIA DO EIXOHIPOTÁLAMO-HIPOFISÁRIO

Letícia Lotufo

Histórico:

• Sec. XI d.c. – Galeno - primeiras evidências daassociação íntima entre o hipotálamo e a hipófise

• 1920 – Lewi & Greving – Identificação do tratohipotalâmico-hipofisário

• 1930 – Popa & Fileding – ligação vascular entrehipotálamo e hipófise

• 1947 – Green & Harris – descobriram o significadofisiológico dessa ligação.

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Hipotálamo:• Centro de integração final de informações geradas

em deferentes regiões do organismo• Objetivos:

1. Homeostasia2. Integração organismo com o meio ambiente3. Controle da reprodução

• Estrutura:– Núcleos hipotalâmicos (corpos celulares)– Axônios– Regiões terminas

Eixo hipotálamo-Hipofisário

• Interface entre o Sistema Nervoso Central e oSistema Endócrino

• Controle da função de várias glândulas endócrinase de vários processos fisiológicos

• Hipófise é formada por duas glândulas distintas:neuro-hipófise e adeno-hipófise.

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Cavidade oralprimitiva

Neuroectoderme

Ectoderme Oral

Bolsa de Rathke

Bolsa de Rathke

Teto da Faringe

Brotamento daNeurohipófise

Infundibulum

Pars distalis

Pars nervosa

Pars intermedia

Pars tuberalis

EminênciaMediana

Osso esfenóideem desenvolvimento

PedúnculoHipofiseal

regredindo

Fonte: Van de Graaf et al., 1997. Synopsis of Human Anatomy and Physiology.

Embriologia da Hipófise

Regiões da Hipófise:

• Adeno-hipófise ou hipófise anterior – célulasendócrinas– Pars distalis

– Pars intermedia– Pars tuberalis

• Neuro-hipófise ou hipófise posterior – neurôniossecretores

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SNC Formação reticularSistema Límbico

Hipotálamo

Neuro-hipófise Adeno-hipófise

ADH Ocitocina

Glândula/Tecidos alvos

TratoHipotálamo

Neuro-Hipofisário

Sistema PortaHipotálamo-

Hipofisário

OsmolalidadePlasmática

Mecanoceptores

HormôniosAdeno-hipofisários

Hormônios liberadores

Hormônios Inibidores

PeriferiaLuzTemperaturaEstresse

Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience.

Córtexda Suprarenal

Tireóide

Fígado OvárioTestículo Mama

Glicocorticóides

TiroxinaTriiodotironina

IGF 1 EstrógenoProgesterona

Testosterona

Lobo anterior

Lobo IntermediárioLobo Neural

ADH

Ocitocina

EminênciaMediana

QuiasmaÓptico

Hipotálamo

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Hipotálamo-HipófiseAnterior

Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience.

Eminência Mediana

•Representa a interface entreo Sistema Nervoso e Adeno-hipófise

•Formada de 3 camadas:1. Ependimal (E)2. Fibrosa (Interna - ZI)3. Paliçada (Externa – ZE)

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Sistema Porta Hipotálamo-Hipofisário:

• Rede de vasos sanguíneos que fornecem amaior parte do sangue do lobo anterior dahipófise– Vasos portais longos– Vasos portais curtos

Sistema Porta Hipotálamo-Hipofisário:

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Sistema Porta Hipotálamo-Hipofisário:

Artérias hipofisáriassuperiores

Plexos capilares 1os.Rede de capilaresEminência mediana

Vasos portais longos

Lobo anterior da hipófise

Convergem

Artérias hipofisáriasinferiores

Plexo capilar ParaleloPorção inferior do tronco infundibular

Vasos portais curtos

1. Os hormônios hipotalâmicos podem ser entreguesà hipófise anterior diretamente e em altasconcentrações

2. Os hormônios hipotalâmicos não aparecem nacirculação sistêmica em altas concentrações

3. Vasos portais curtos - evidências de fluxoretrógado - Feedback Negativo

Implicações:

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Mecanismo geral de regulação da secreçãohormonal no eixo hipotálamo-hipofisário

HIPOTÁLAMO XRH

XIH

HIPÓFISEXTH

Glândula PeriféricaX

XRH

XTH

X

X

X

Características dos hormôniosliberadores hipotalâmicos:

• Secreção Pulsátil

• Ação em receptores específicos da membrana plasmática

• Transdução de sinais – envolve 2os. Mensageiros

• Estimulam liberação dos estoques por exocitose• Estimulam transcrição na adeno-hipófise

• Causam hiperplasia e hipertrofia nas células alvo

• Modulação do efeito por alteração do no. de receptores

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Células da Adeno-hipófise:

Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience.

TRH VIP Somatostatina Neuropeptídeo Y Norepinefrina 5-HT Citocinas Dopamina

Hipotálamo

Hipófise

Tireóide

Neu

rote

nsin

a

Vaso

pres

sina

Estró

geno

, Glic

ocor

ticói

des

Somatostatina

Dopam

ina

Citocinas

Eixo Hipotálamo-Hipófise-Tireóide

Funções:•Modulação da atividademetabólica

•Síntese Protéica

•Desenvolvimento do SNC

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Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience.

Rato

Camundongo

Homem

Sapo

Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience.

Membrana Nuclear

Núcleo

Citoplasma

Extracelular

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Funções do TSH:

• ↑ proteólise da tireoglobulina

• ↑ funcionamento da bomba de iodeto

• ↑ iodetação da tirosina

• ↑ tamanho e atividade secretora das células datireóide

• ↑ hiperplasia da glândula

• Atua via Receptor de membrana, ligado à proteínaGs, ↑AMPc

Eixo Hipotálamo-Hipófise-Suprarenal

ACTH

HIPOTÁLAMO CRH

HIPÓFISEACTH

Supra RenalCortisol

CRH

Cortisol

Cortisol

Cortisol

ADH

Endorfinas, GABA NOR, Ach, 5-HT

Sono/vigíliaEstresse

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Hormônio liberador de Corticotropina (CRH):• Produzido no Núcleo Paraventricular do hipotálamo• Peptídeo de 41 aas• Atua via receptores de membrana ligados à

proteína Gs, ↑AMPc• ↑ síntese e liberação de ACTH• ADH – sinergismo• Outras funções

– Papel no despertar– Diminui função reprodutiva– Diminui crescimento e alimentação

Adrenocorticotropina (ACTH):

• Atua via receptor de membrana acoplado à proteína Gs, ↑AMPc

• ↑ Síntese e secreção de cortisol e outros esteróides pelocórtex da Glândula Supra-renal

• ↑ Crescimento de zonas específicas do córtex da Supra-renal.

Proopiomelanocortina(POMC)

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Eixo Hipotálamo-Hipófisário e o crescimento:

HIPOTÁLAMO SS GHRH

HIPÓFISEGH

FígadoOutros tecidos

GHRH

Somatomedinas (IGFs)

Glicose, AG

SS

Sono/vigíliaEstresse

Somatomedinas (IGFs)

GH

Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience.

Peptídeosinalizador

PeptídeoC-terminal

Síntese do GHRH

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Hormônio de Liberação do hormônio de crescimento(GHRH):

• Produzido pelas células do Núcleo Arqueado noHipotálamo

• Peptídeo de 37 a 44 aas

• Atua via receptores de membrana acoplados à proteínaG, ↑ AMPc, ↑Ca+2, ↑IP3 e DAG

• Causa liberação do GH

Síntese da Somatostatina:

Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience.

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Hormônio inibidor da secreção do hormônio decrescimento (GHIH ou Somatostatina)

• Produzido no Núcleo Periventricular do Hipotálamo

• Peptídeo de 14 aas.

• Atua via receptor de membrana acoplado àproteína Gi, ↓ AMPc

• Inibe ação do GHRH

• Causa hiperpolarização da célula

Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience.

HipófiseAnterior

Hipotálamo

Hormônio do crescimento

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Fatores que afetam a secreção do GH:

Agonistas alfa-adrenérgicosGravidezEstágios III e IV do sonoAgonista beta-adrenérgicosEstresseHormônio do crescimentoExercícioSomatostatinaHormônios da puberdadeSenescênciaJejum ou fomeObesidadeArginina

Alta concentração de ácidos graxoslivres

Baixa concentração de ácidosgraxos livres

Alta concentração de glicoseBaixa concentração de glicoseFatores inibidoresFatores estimuladores

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GH: Mecanismos de ação

↑ Síntese de RNA↑ Síntese de Proteína↑ Gliconeogênese

↑IGFBP↑IGF

↑ Lipólise↓ Tomada de glicose

↑ Tomada de aas↑ Síntese de Proteína↓ Tomada de glicose

GH

Tecido adiposo Fígado Músculo

IGF

↑ Síntese de RNA↑ Síntese de Proteína↑ Síntese de DNA

↑ No. e tamanho das células

↑ Tomada de aas↑ Síntese de Proteína↑ Síntese de RNA↑ Síntese de DNA

↑Colágeno↑ No. e tamanho das células

Coração, Ossos e Pulmão Condrócitos

↓ Adiposidade

↑ Tamanho e função doórgão

↑ Crescimento linear

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Ações metabólicas do GH• Carboidratos

– Aumenta glicose plasmática– Diminui sensibilidade periférica à insulina (Diabetogênico)– Aumenta liberação de glicose pelo fígado

• Proteínas– Aumenta tomada de aa pelos tecidos– Aumenta síntese proteíca– Diminui produção de uréia e aumenta retenção de nitrogênio

• Lipídios– Lipolítico– Cetogênico

• IGF ou Somatomedinas– Estimulação do crescimento

Ações metabólicas: IGF-1 & -2• Efeitos em ossos e cartilagens

– Estimulação do Condrócitos (formação decartilagem)

– Mitogênicos– Estimulação de Osteoblastos– Estimulação da formação de colágeno– Estimulação da formação da matrix óssea

• Mimetiza ação da insulina com mínima eficácia– Homologia com a pro-insulina

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Eixo Hipotálamo-Hipófise e a Reprodução:

HIPOTÁLAMO GnRH

HIPÓFISEFSH LH

GônadasTestosterona/Estradiol

GnRH

Testosterona/Estradiol

Testosterona/Estradiol

Inibina

FSH LH

Inibina

Inibina

Folistatina

Ativina

DopaminaEndorfinas Norepinefrina

Hormônio de Liberação das Gonadotropinas

• Produzido no Núcleo Arqueado do Hipotálamo• Peptídeo de 10 aas• Atua via receptor de membrana acoplado à

proteína G, ↑ IP3, ↑Ca+2

• ↑ Liberação de LH e FSH• ↑ Transcrição de LH e FSH via ativação de PKC• Secreção Pulsátil – flutuações ultradianas.

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Ação das Gonadotropinas:

• Hormônio Luteinizante(LH)– ↑ AMPc– Secreção de testosterona e

de outros produtos pelascélulas de Leydig dostesticulos e pelas célulasintersticiais do ovário

• Hormônio FolículoEstimulante (FSH)– ↑ AMPc– Estimula secreção de

estradiol das célulasgranulosas do ovários edas células de Sertoli dostestículos

– Espermatogênese– Oogênese

Eixo Hipotálamo-Hipófise e a Lactação:HIPOTÁLAMO

TRH FLP Dopamina

Somatostatina

HIPÓFISEProlactina

Glândulas Mamárias

TRHFLP

Gônadas

Prolactina

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Mecanismo de ação da prolactina:

LEITE

ReceptorTirosina-quinase

Fosforilação

Fatores de transcrição

DNARNAm

Ribossomos

Enzimas Enzimas Enzimas

Síntesede Lactose

Síntesede Lipídeos

Prolactina

Glândulas mamárias

Hormônios da Neuro-hipófise:

• Hormônios produzidos esecretados por neurôniosHipotalâmicos– Hormônio Anti-diurético ou

Vasopressina– Ocitocina

• Liberação por exocitose• Controle por estímulos

nervosos que se originam nohipotálamo

SangueArterial

Adeno-hipófiseVasos

PortaisLongos

EminênciaMediana

ADHOcitocina

Infundibulum

Neuro-hipófise

Vasos PortaisCurtos

TSHACTHLHFSHGHProlactina

HipotálamoNeurôniosProdutores de ADHe de Ocitocina

Fonte: Malvin et al., 1997. Concepts in Human Physiology.

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ADH neurofisina glicoproteína

Molécula Precursora

Peptídeosinalizador

Gene

Hormônio Antidiurético• Peptídeo de 9aas• Produzido pelas células dos núcleos supraópticos e

paraventriculares do hipotálamo – terminais nervosos daneurohipófise

Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience.

ADH

pla

smát

ico

(pg/

ml)

Variação (%)

Basal

OsmolalidadePlasmática

Pressão sanguínea/volume

Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience.

Regulação da secreção de ADH:

• Osmorreceptores noHipotálamo – osmolalidadedos líquidos corporais

• Barorreceptores – Controlehemodinâmico – volume epressão no sistemacardiovascular

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Mecanismos de controle da secreção de ADH:

Fonte: Berne & Levy, 1998. Physiology.

Osmorreceptores

AferênciasBarorreceptoras

Núcleo Supraóptico

Núcleo Paraventriculares

QuiasmaÓptico

Neurohipófise

Nervos Vagoe Glossofaríngeo

Centro Vasomotor(Medula Oblonga)

CerebeloHipófise

Adenohipófise

Mecanismo de ação – Hormônio Antidiurético nos rins

βα

AMP AMPc

H2O

Células do Ducto Coletor

ADH

V2 AC

PKAinativa

PKAativa

Canaisde H2O

GTP

γ

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Ações da Ocitocina:

• Peptídeo de 9 aas

• Atua via receptores de membrana acoplados àproteína G, ↑IP3 e ↑ Ca+2

• Causa contração do útero grávido

• Causa ejeção do leite por contração das célulasmioepiteliais dos alvéolos das glândulas mamárias

• Secreção estimulada por sucção da mama