FISIOPATOLOGIA de la FISIOPATOLOGIA de la FISIOPATOLOGIA de la FISIOPATOLOGIA de la DIABETIS MELLITUS TIPUS 2DIABETIS MELLITUS TIPUS 2

CursCurs IntensiusIntensius de de DiabetisDiabetisCu sCu s te s uste s us dede abet sabet sMarçMarç 20092009

Etiopatogènia de la DM2Etiopatogènia de la DM2Etiopatogènia de la DM2Etiopatogènia de la DM2

Resistència a la insulina

Factors Genètics

Resistència a la insulina

Secreció d´InsulinaFactors ambientals - Obesitat Factors Genètics Secreció d Insulina

DM2

Obesitat - Sedentarisme

DM2

Instauració de la DM2Instauració de la DM2Instauració de la DM2Instauració de la DM2

Resposta aguda dResposta aguda d´́insulina insulina després de glucosa i. v.després de glucosa i. v.

μ

Factors implicats en el Factors implicats en el d t i t i d l d t i t i d l deteriorament progressiu de la deteriorament progressiu de la secreció dsecreció d´́insulina en la DM2insulina en la DM2secreció dsecreció d insulina en la DM2insulina en la DM2

Genètica

Glucotoxicitat

Ge èt ca

Resistència a l´insulina

Edat

Lipotoxicitat↑ FFA↑ TG Cèl lula β

Amilina

↑ TG

↓ Efecte incretina

Cèl.lula β

HexosaminesTNF - α

Altres??

Resistència a lResistència a l´́insulinainsulinaResistència a lResistència a l insulinainsulina

Relació entre les concentracions Relació entre les concentracions d l è i d jú i dd l è i d jú i d´́i li i li de glucèmia en dejú i dde glucèmia en dejú i d´́insulina insulina

en normals, en IHC i en DM2en normals, en IHC i en DM2o s,o s,

μμ

Relació entre les concentracions Relació entre les concentracions de glucèmia en dejú i dde glucèmia en dejú i d´́insulina insulina

en normals, en IHC i en DM2en normals, en IHC i en DM2en normals, en IHC i en DM2en normals, en IHC i en DM2

μμ

Factors genèticsFactors genèticsFactors genèticsFactors genètics

Factors genèticsFactors genèticsFactors genèticsFactors genètics

• Familiars de primer grau (risc 15-40%)

• Bessons monocigots (risc 90%)

• Grups ètnics (indis pima, etc)

• MODY (gen glucoquinasa, risc 40-50%)

GlucotoxicitatGlucotoxicitatGlucotoxicitatGlucotoxicitat

EfecteEfecte del control glucèmic del control glucèmic sobre la secreció dsobre la secreció d´́insulinainsulinasobre la secreció dsobre la secreció d insulinainsulina

LipotoxicitatLipotoxicitatLipotoxicitatLipotoxicitat

Efecte deleteri dEfecte deleteri d´́elevacions elevacions prolongades dprolongades d´́àcids grassos àcids grassos prolongades dprolongades d àcids grassos àcids grassos

lliureslliures

AdipoquinesAdipoquinesAdipoquinesAdipoquines

TNF-α

βProinflamatories IL-1-βIL-6

Adipoquines IL-18

Adipoquines

fAntiinflamatories Adiponectina

IncretinesIncretinesIncretinesIncretines

El GLPEl GLP--1 i el GIP són les 1 i el GIP són les d i i i i ld i i i i ldos incretines principalsdos incretines principals

• Secretat per les cèl·lules L del intestí distal (íleon i colon)

GLP-1

• Secretat per les cèl·lules K del intesti proximal (duode)

GIP

• Suprimeix la producció hepàtica de

distal (íleon i colon)• Estimula l´alliberació d´insulina

depenent de glucosa

intesti proximal (duode)• Estimula l´alliberació d´insulina

depenent de glucosa• Suprimeix la producció hepàtica de

glucosa inhibint la secreció de glucagó de forma depenent de glucosa

• Potencia la proliferació i la supervivència de la cèl·lula beta en les cel·lules dels illots

• Potència la proliferació i la supervivència de la cèl·lula beta en models animals i illots humans

é ó éGLP-1=péptido parecido al glucagón 1; GIP=polipéptido insulinotropo depenentes de glucosaDrucker DJ Diabetes Care 2003;26:2929–2940; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:531–544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158; Trümper A et al Mol Endocrinol 2001;15:1559–1570; Trümper A et al J Endocrinol 2002;174:233–246.

Les incretines regulen lLes incretines regulen l´́homeostasi de la homeostasi de la glucosa amb efectes sobre la funció de les glucosa amb efectes sobre la funció de les glucosa amb efectes sobre la funció de les glucosa amb efectes sobre la funció de les

cèl·lules dels illotscèl·lules dels illotsIngestió

Depenent de glucosa↑ insulina

L´insulinaaugmenta la

ió

Ingestió

Lliberació d´ incretines en l´intestí

PàncreasVia GI

↑ insulina des de cèl·lula beta

(GLP-1 y GIP)

captació perifèricade glucosa

GLP-1 i GIP actius

en l intestíControl de la

glucèmiacèl. alfacèl. beta

GlucagóDes de cèl·lules

L´augment d´ insulina i el descens deglucagó redueixen la producció

alfa (GLP-1)Depenent de

glucosa

la producció hepàtica deglucosa

Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:2653–2659; Zander M et al Lancet 2002;359:824–830; Ahrén B Curr Diab Rep2003;3:365–372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483.

LL´́efecte incretina després de glucosa oral efecte incretina després de glucosa oral està reduït en la DMestà reduït en la DM22s dus du

Glucosa oral (50 g/400 ml) Glucosa intravenosa isoglucémica/L) Controles sanos (n=8) Diabetes tipo 2 (n=14)

/L)

( g ) g

10

15

20

osa

(mm

ol/

10

15

20

osa

(mm

ol/

0

10

ucem

ia v

eno

5

0

10

5

ucem

ia v

eno

Efecto incretina normal

0–10G

lu

60 120 180

80

U/L

)

0

80

U/L

)

–5 –10 60 120 180–5Glu

Efecto incretina reducido

40

60

ulin

a IR

(mU

40

60

ulin

a IR

(mU

* * * * * * *

Ti ( i t )

0

Insu 20

Ti ( i t )

0

Insu 20

–10 60 120 180–5 –10 60 120 180–5

** * * * *

*p≤0,05 frente al valor respectivo tras la carga oralIR=inmunorreactivaNauck M et al Diabetologia 1986;29:46–52.

Tiempo (minutos) Tiempo (minutos)

Nivells de GLPNivells de GLP--1 reduïts en la 1 reduïts en la DM2DM2DM2DM2

TNG ( 33)20

** *

*

TNG (n=33)Diabetis tipus 2 (n=54)

15

20

/L) *

**

10

15

(p

mo

l/

5

10

GLP

-1

0

5

*p<0,05, diabetis tipus 2 devant a TNG

0 60 120 180 240

Temps (minuts)p<0,05, diabetis tipus 2 devant a TNG

Inici de menjar en temps 0 i final de menjar a les 10–15 minuts.Toft-Nielsen M-B et al J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3717–3723.

TNG: Tolerancia Normal a la Glucosa

El GLPEl GLP--1 augmenta la proliferació i 1 augmenta la proliferació i inhibeix linhibeix l´́apoptosi de la cèl lula apoptosi de la cèl lula inhibeix linhibeix l apoptosi de la cèl·lula apoptosi de la cèl·lula

beta en rates diabètiques Zuckerbeta en rates diabètiques Zucker

Apoptòsi de cèl·lula beta302,5 Proliferació de cèl·lula beta

25

20

2,0

1 5Augmento de 1,4 vegades reducció

10

15

1,0

1,5 1,4 vegades(p<0,05) de 3,6

vegades(p<0,001)

0

5

0

0,5

Control Tractamentamb GLP-1

Control Tractament amb GLP-1

Estudi en rates diabètiques Zucker que van rebre una infussió de dos dies de GLP-1 o serum sali, seguit d´ una proba de tolerància a la glucosa. Farilla L et al Endocrinology 2002;143:4397–4408.

El GLPEl GLP--1 preservà la morfologia de 1 preservà la morfologia de les cèl·lules dels illots humans les cèl·lules dels illots humans in in les cèl lules dels illots humans les cèl lules dels illots humans in in

vitrovitroCélulas tratadas con

GLP-1Control

Dia 1

Els illots tractats amb

Dia 3

Els illots tractats amb GLP-1 en cultiusvaren mantenir l´integritat durant mes temps.

Dia 5

Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158.