FISIPATOLOGIA Y ENFERMEDADES DEL APARATO RESPIRATORIO Las enfermedades respiratorias pueden originar tos, sibilancias, sensación de ahogo y alteración del intercambio gaseoso. Variaciones en el tono del musculo liso de las vías respiratorias. Congestión vascular de las vías respiratorias altas. Formación de tapones mucosas.

El mecanismo fisiopatológico del asma es la obstrucción de la vía respiratoria, que tiene dos componentes:1. Broncospasmo: Constituye el componente que puede ser mas rápida y completamente influenciado por los fármacos usados en el tratamiento del asma.2. Inflamación: que a su vez tiene dos componentes:a. Aumento de las secreciones mucosas: Las glándulas respiratorias secretan un moco espeso y adhesivo de difícil expulsión (discrinia), que incrementa la obstrucción bronquial.b. Edema de la mucosa respiratoria: Que contribuye al estrechamiento de las vías aéreas. El edema actúa poco en las grandes vías aéreas, sobre la resistencia, en contraposición con los otros dos mecanismos. Lo opuesto sucede en las vías aéreas pequeñas.

La inflamación crónica trae como consecuencia una hiperreactividad bronquial, que es probablemente el mecanismo patogénico más importante de todos los que subyacen en el asma. Esta hiperreactividad hace que las vías respiratorias presenten una sensibilidad anormal a diversos estímulos, lo que origina los episodios de bronco constricción. REGULACIÓN DEL TONO BRONQUIA:

La regulación del ton del musculo liso bronquial es muy compleja pues en ella participan múltiples factores, entre los que se cuentan factores nerviosos, humorales y psíquicos.El SNA (simpática y parasimpático) inerva el musculo liso de la vía aérea desde la tráquea hasta el ductus alveolar. Se considera que el equilibrio entre la relajación bronquial (receptores beta-2 adrenérgicos) y la contracción (receptores alfa-adrenérgicos y colinérgicos) está determinado principalmente por la proporción intracelular entre AMPc (relajación) y GMPc (contracción).

- Efecto del simpático: La activación de los receptores beta-2 estimula la actividad de la adenilciclasa, favoreciendo la síntesis de AMPc.- Efecto del parasimpático: La activación de los receptores colinérgicos estimula la actividad de la guanilciclasa, favoreciendo la síntesis de GMPc. ETIOPATOGENIA:La causa básica del asma es, probablemente, genética, pero existen diversos factores (alérgenos, irritantes, infecciones, etc) que desencadenan la respuesta inflamatoria, en que participan los mastocitos (respuesta inflamatoria aguda), eosinofilos, macrófagos y linfocitos T. Se ha visto que los linfocitos T relievan a mayor importancia que los mastocitos, ya que se considera al asma como una entidad de inflamación crónica. Estas células liberan diversas sustancias leucotrienos y citoquinas, que ocasionan edema inflamación bronquial y broncoconstriccion.

AGONISTAS Beta-2 adrenérgicosLos agonistas beta adrenérgicos son los broncodilatares más efectivos, pero con este fin solo son útiles los agonistas beta-2 selectivos pues:

- Los estudios funcionales en músculos lisos de las vías aéreas y en mastocitos humanos solo revelan receptores adrenérgicos beta-2.- Los agonistas beta no selectivos, que también estimulan los receptores beta-1. Presentan como inconveniente la estimulación cardiaca, y pueden producir arritmias cardiacas o exacerbación de la insuficiencia coronaria en pacientes predispuestos.En conclusión, se puede afirmar que los beta-2 agonistas son fármacos de primera línea en el tratamiento de las crisis de asma. También son necesarios en el asma crónica, habitualmente asociados a teofilina o solos, y administrados en forma de aerosol.Principales Agonistas beta-2:

Metaproterenol (isoprenalina) Terbutalina. Albuterol (salbutamol) Fenoterol Pirbuterol

Bitollterol Formoterol Salmeterol Bambuterol Tulobuterol

1. FARMACOCINETICA:Como no pertenecen al grupo de catecolaminas, los agonistas beta-2 no son sustratos de la COMT, por lo ofrecen una mayor biodispanibilidad y se pueden administrar por VO, parenteral en inhalatoria, siendo esta la más segura y, por tanto, la más usada: - La vía inhalatoria (aerosol) es la preferida en la crisis asmáticas, pues el efecto se inicia con rapidez y se circunscribe en las vías respiratorias. - Por VO se necesitan dosis mayores, con lo que aparecen más RAMs.Por estas vías los agonistas beta-2 ya no son tan específicos, cosa que hay que tener en cuenta por las posibles RAMs cardiacas y presoras.

Como se observa en el cuadro 24.7, la vía de acción más rápida es la inhalatoria, por la cual el efecto se inicia en 3-6 minutos, en el efecto máximo se alcanza en 20 a 60 minutos y se mantiene por 4hs. Sin embargo, actualmente se dispone de agonistas beta-2 de acción prolongada (formoterol, salmeterol, bambuterol) cuyos efectos se inician en 10-20 minutos y se mantienen hasta por 12hs.2. FARMACODINAMIA:a. Mecanismo de acción:

La activación de los receptores beta-2 provoca la activación de una Proteina Gs, que estimula la adenilciclasa, enzima que convierte al ATP en AMPc (segundo mensajero), el cual media los siguientes efectos:- Disminución del calcio intracelular.- Inhibición de la hidrólisis del fosfolipido inositol.- Hiperpolarizacion de la membrana.- Estimulación de la Na-K-ATPasa.b. Efectos farmacológicos: Broncodilatacion. Relajación de la musculatura lisa bronquial. Este efecto es más evidente cuando existe broncospasmo. Incremento de la actividad ciliar (mejora el clearance mucociliar), lo que favorece la movilización de las secreciones traqueobronquiales. Disminucion de las secreciones traqueobronquiales por acción inhibitoria sobre la liberación de ACh en las terminaciones colinérgicas postganglionares de las vías respiratorias. Accion antiinflamatoria inespecífica Inhibicion de la liberación de mediadores inflamatorios (histamina, bradiquinina, leucotrienos, etc.) por las células cebadas y mastocitos (accion estabilizadora de membrana que inhibe la degranulacion de estas células). Disminucion de la permeabilidad microvascular Lo que disminuye la congestion y el edema de la mucosa bronquial.

3. FARMACOLOGIA CLINICA: a. Grupo resorcinoles: Se caracterizan por poseer grupos hidroxilo en las posiciones 3 y 5 del anillo felino (en lugar de las posiciones 3 y 4 de los catecoles). Por lo tanto son resistentes a la metilación por la COMT y pueden administrarse por VO, inhalatoria y parenteral. Metaproterenol (orciprenalina) : su absorción oral alcanza un 40% en el TGI, se metaboliza a nivel hepático principalmentemediante conjugación con el acido glucoronico, siendo excretado por via renal. Es menos selectiva por los receptores beta-2 que el salbutamol o la terbutalina.

El metaproterenol también esta indicado en trastornos de la conducción AV, intoxicación digitalica, bloqueo AV de I y II grado, crisis de Stokes-Adams, Shock y bradiarritmias. Fenoterol: Sus propiedades y potencia como agonista beta-2 son similares a la terbutalina y salbutamol. Por inhalación inicia su actividad en 5 minutos y su efecto se conversa de manera característica durante 2-3 hs. Por VO su acción se inicia a los 30-60 min. Y dura 6-8 hs. Terbutalina: Es eficaz por VO, inhalatoria o SC. Es útil en el tratamiento a largo plazo de las enfermedades obstructivas de las vías respiratorias y en el broncospasmo agudo. Los efectos se producen con rapidez después de inhalación o administración parenteral; en el primer caso, su acción puede persistir durante 3-6 hs. El inicio del efecto se retrasa 1-2hs por su VO.Por su buena acción SC, la terbutalina se considera la primera alternativa por esta via en el tratamiento de urgencia del estado asmático en pacientes en quienes está contraindicada o no toleran la epinefrina (HTA, coronariopatía, etc.).

b. Grupo Saligeninas: Salbutamol (albuterol): Es resistente a la acción de la COMT y a la sulfatizacion. Sus propiedades farmacológicas e indicaciones son semejantes a la terbutalina. Carbuterol: Su acción beta-2 es similar al salbutamol. Pirtubeterol: Desde el punto de vista estructural es idéntico al albuterol, salvo por la sustitución del anillo benceno por uno de piridina. También se utiliza en casos de ICC. Clenbuterol: Su acción beta-2 es similar al salbutamol. Bitolterol: Es una agonista beta-2 en el cual los grupos hidroxilo de la mitad catecol se encuentran protegidos por esterificación con 4-metil-benzoato. Es un profármaco que debe convertirse en colterol o

terbutilnoradrenalina (que es su metabolito activo por acción de las esterasas del pulmón y otros tejidos hidrolizan este profármaco hasta su forma activa. La duración del efecto luego de inhalación varía entre 3-6hs. Formoterol: El un agonista beta-2 de accion prolongada. Su acción prolongada. Su acción broncodilatadora se inicia a los pocos minutos de la inhalación y puede persistir durante 12hs. Su ventaja principal sobre otros fármacos es esta larga duración de su acción, que puede constituir una ventaja particular en casos como asma nocturna. Procaterol: Su acción se inicia pronto, y se sostiene durante cerca 5hs. Salmeterol: Es otro agonista beta-2 de larga duración. Sus efectos comienzan a los 10-20 minutos y su acción persiste durante casi 12hs. Esto lo hace útil durante el tratamiento del asma nocturna y en el manejo del asma inducida por el ejercicio . Sin embargo, inicia sus efectos con lentitud relativa tras la inhalación, de modo que no es adecuado por sí solo para el pronto alivio de las crisis agudas de broncospasmo. Ritodrina: Es un agonista beta-2 que se desarrolló de manera especifica par usarse como relajante uterino. No obstante, sus propiedades farmacológicas son muy similares a las de otros fármacos de este grupo. Por VO, la ritodrina se absorbe con rapidez pero de manera incompleta (30%), y por vía EV excreta sin cambios una proporción de casi 50%. Se utiliza por vía EV para detener el parto prematuro.

METILXANTINAS

Son compuestos metilados de origen natural, que estructuralmente están relacionados con el ácido úrico. Los que poseen accion broncodilatadora son la cafeína, teofilina.1. FARMACOCINETICA: Absorcion: La teofilina se absorbe bien por VO (biodisponibilidad =90-95%), rectal o parenteral, pero existen varios derivados que ofrecen algunas ventajas:- Elioxifilina: Es una teofilina en alcohol al 20%, que se absorbe mas uniformemente en el TGI.- Oxitrifilina: Que es el teofilinato de colina.- Teofilina microcristalina: De liberación lenta, que se absorbe lentamente del TGI, proporcionando niveles séricos durante periodos más prolongados. Se administra c/12 hs.- Aminofilina (etilendiamina de teofilina): Es mas soluble que la teofilina, lo que permite administrarla por VO o EV (útil en casos de ataque agudo de asma). En la sangre la aminofilina libera rápidamente a la teofilina, siguiendo desde entonces la misma farmacocinética. Cuando se usa laminofilina se debe recordar que 1mg de aminofilina equivalen a 0.85 mg de teofilina. Distribución: La teofilina se liga a las proteínas plasmáticas en un 60-80%, pero la fracción ligada disminuye hasta cerca del 40% en recién nacidos y en adultos con cirrosis hepática. Alcanza todos los liquidos extracelulares, atraviesa la placenta y se excreta en la leche materna. Metabolismo: El t1/2 de la teofilina es de 8-9 hs en adultos y 3,5 hs en niños, siendo metabolizada en un 80% a nivel hepático mediante procesos de desmetilación y oxidación. En concentraciones terapéuticas el metabolismo sigue una cinética de primer orden; sin embargo, en concentraciones mayores puede pasar a cinética de orden cero por saturación de las enzimas metabólicas. Excrecion: 90% se excreta por via renal, un 10-20% en forma inalterada (en recién nacidos prematuros hasta un 50% se excreta por via renal sin metabolizar). Existen multiples factores que interfieren con la depuración de teofilina.

2. FARMACODINAMIA:a. Mecanismo de acción: Aun es desconocido, pero se postulan los siguientes mecanismos:

Disminución del calcio intracelular. Inhibición de la fosfofiesterasa (enzima que degrada al AMPc), lo cual origina un aumento del AMPc intracelular. En la actualidad esta teoría no se acepta pues la teofilina en rangos terapéuticos no produce tal inhibición. Incremento de la unión del AMPc a ciertas proteínas de transporte. Inhibición de los receptores de adenosina. Aunque este efecto ocurre en rango terapéutico, debe destacarse que la emprofilina, un derivado de las xantinas, produce broncodilatación sin actuar sobre estos receptores. Potenciación de los inhibidores de la síntesis de PG, lo cual sugiere una acción antiinflamatoria, que se disminuirá el edema submucoso. Reducción en la captación y/o el metabolismo de las catecolaminas en los tejidos neuronales.

b. Efectos farmacológicos: Aparato respiratorio:- Broncodilatación: Relajación del musculo liso bronquial, disminuyendo el espasmo o la constricción de las vías aéreas inducidas por diferentes mecanismos: alérgenos, ejercicios, etc.- Disminución de la resistencia pulmonar: aumenta la velocidad de flujo y la capacidad pulmonar vital.- Aumento del cleareance ciliar.- Aumento de la secreción bronquial (respecto a este punto hay reportes contradictorios, pues algunos autores afirman que la secreción bronquial, aumenta, y otros que disminuye.- Inhibición de la degranulación de las células.

SNC- Efecto estimulante del SNC.- Estimulación del centro respiratorio bulbar, incrementa su sensibilidad al CO2.- Estimulación del nervio vago (X par). Corazón- En dosis bajas produce una leve disminución de la FC y aumento ligero de la presión sistólica y diastólica.- En rangos terapéuticos produce estimulación cardiaca:

Cronotropismo positivo: aumento leve de la FC. Inotropismo positivo: aumento ligero de la fuerza contráctil, con disminución de la precarga.- En dosis mayores produce taquicardia.- Aumento del flujo coronario.

Vasos sanguíneos: en general, produce vasodilatación (leve disminución de la RVP), aumentando la perfusión en la mayoría de órganos, excepto a nivel de los vasos cerebrales (vasoconstricción), lo que explica la utilidad de la cafeína en casos de migraña (cefaleas intensas producidas por vasodilatación de las arterias cerebrales). TGI: aumenta la secreción de HCI y pepsina, por lo cual debe usarse con precaucion en casos de ulcera péptica (peligro de hemorragia digestiva). Riñon (accion diurética): aumenta la excreción de agua y electrolitos en patrones muy similares a los producidos por las tiazidas. Metabolismo:- Aumenta el metabolismo basal.- Aumenta la concentración plasmática de AGL. Musculo estriado: aumenta la capacidad de trabajo muscular.

3. FARMACOLOGIA CLINICAa. Indicaciones:Son fármacos de segunda elección, cuyo uso se reserva para pacientes que no han respondido a toda la gama disponible de terapias inhaladas, o para el paciente ocasional que no puede o no quiere usa inhaladores. Además, sus RAMs hacen que sea un candidato muy poco probable para la terapia de mantenimiento, ya que la gran mayoría de pacientes pueden ser tratados adecuadamente con otros medicamentos.- Obstrucción reversible de las vías aéreas.- Asma aguda severa.La dosificación de teofilina y aminofilina es de carácter individual, en vista de su rápida metabolización. Debe tenerse en cuenta las RAM, los signos de toxicidad, los factores que alteran el metabolismo, las interacciones medicamentosas, las dosis clínicas según el peso del paciente y según las concentraciones séricas de teofilina.

Contraindicaciones y precauciones:- Hipersensibilidad a compuestos de xantina (cafeína, teobromina) y en arritmias cardiacas preexistentes, en particular taquiarritmias.- Usar con precaucion en ulcera péptica, hipertiroidismo, diabetes mellitus, epilepsia, pacientes febriles, niños pequeños, ancianos con ICC u otras alteraciones circulatorias, cor pulmonare, enfermedad renal o hepática. - Uso en gestantes: nivel de riesgo categoría C (FDA).- Uso durante lactación: se excreta en la leche materna. Puede producir irritabilidad, inquietud e insomnio en el lactante.- Uso pediátrico: no administrar dosis repetidas si la FC es mayor de 180/min. Debe administrarse con cuidado en neonatos por la disminución de la depuración y el mayor riesgo de toxicidad. Las formulas de liberación prolongada no deben usarse en menores de 12 años.

- Uso geriátrico: precaucion en mayores de 55 años por mayor riesgo de toxicidad, especialmente en varones o portadores de enfermedad pulmonar crónica.- Uso en IR: prescribir con cautela.- Uso en IH: el t ½ de la teofilina puede prolongarse hasta 24 horas. Interacciones farmacológicas:- Halopurinol: Disminuye la depuración de las xantinas.- Anestesicos volatiles: mayor riesgo de arritmias.- Barbitúricos, carbamazepina, fenitoína, primidona y rifampicina: incrementan el metabolismo de las xantinas.- Bloqueadores beta-adrenérgicos: antagonizan los efectos de las xantinas.- Cimetidina, eritromicina, ciprofloxacino, norfloxacina, ranitidina, diltiazen y verapamil: disminuyen la depuración hepática de las xantinas.- Tabaco: puede estimular el metabolismo de las xantinas.- Litio: Se incrementa la excreción de litio.- Corticoides: Riesgo de hipernatremia.b. Toraxicidad y RAMs:El riesgo de toxicidad aumenta progresivamente con concentraciones séricas que exceden los 30 µg/ml, que ocurren generalmente como resultado de dosis múltiples, especialmente durante el tratamiento crónico. Las RAM mas frecuentes e importantes son las cardiovasculares. SNC: Cefalea, mareos, aturdimiento, excitación e incluso convulsiones (sobre todo en niños). CV: Bochorno, palpitaciones, hipotensión, taquicardia ventricular, ICC. La administración de EV rápida de aminofilina puede ocasionar una hipotensión muy marcada, por lo cual el fármaco debe infundirse en un periodo de 10-15 minutos. Respiración: Taquipea (es un estimulante del centro respiratorio). Paro respiratorio. TGU: polaquiuria, retención urinaria. Musculo esquelético: Contracciones.

Metabólicos: Aumenta los niveles de calcio sérico y urinario; aumenta la creatinina y acido úrico, disminuye el bicarbonato. Otros: Recientemente se ha descrito, aunque todavía es controvertido, problemas de aprendizaje y de conducta en niños que reciben teofilina, aun en rangos terapéuticos.

ANTITUSÍGENOS, EXPECTORANTES Y MUCOLÍTICOS Antitusígenos: Fármacos que calman o detienen la tos. Expectorantes: Fármacos que estimulan las células caliciformes o glándulas submucosas aumentando el volumen de las secreciones traqueobronquiales. Mucolíticos: Fármacos que modifican la consistencia de las secreciones mediante procesos fisicoquímicos. No aumentan la

producción de moco, solo alteran su consistencia, facilitando su expulsión.1. TRACTO RESPIRATORIO

En el árbol respiratorio existen glándulas mucosas traqueobronquiales que normalmente producen moco en volúmenes de 10-70 mL/Kg/d. Este moco mantiene húmeda las vías respiratorias.Además, el epitelio del tracto respiratorio está provisto de pestañas vibrátiles o cilios, que se encuentran en permanente movimiento ondulatorio en un solo sentido: hacia el exterior y a una velocidad de 20mm/min.Cuando una particula extraña ingresa al tracto respiratorio, se adhiere a las secreciones, que facilitan su expulsión con ayuda del movimiento ciliar hasta llegar a la glotis, donde puede seguir dos destinos: ser deglutida o expectorada al exterior.Los movimientos de los cilios son autónomos, pero pueden ser inhibidos por el enfriamiento brusco y/o anestesia general. Esto explica porque un enfriamiento brusco puede desencadenar problemas respiratorios pues, al reducirse los movimientos ciliares, se acumulan las secreciones, que pueden constituir un medio de cultivo para microorganismos patógenos (desencadenando infecciones respiratorias), u obstruir el lumen bronquial (provocando alteraciones en la ventilación).

2. TOSLa tos es un mecanismo defesivo reflejo, esencial para la vida, por el cual se eliminan partículas extrañas y secreciones con el fin de mantener permeable al tracto respiratorio para la entrada y salida del aire. Mecanismo de la tos:

La tos consiste en una expulsión súbita y ruidosa de aire de los pulmones. Esta precedida por una inspiración profunda, seguida de una espiración forzada con la glotis cerrada, los músculos respiratorios accesorios se contraen y, cuando la presión intratoracica alcanza los 120 mmHg, la glotis se abre violentamente permitiendo que el aire sea expulsado a una velocidad aproximada de 1216 km/h (superior a la velocidad del sonido), arrastrando todo tipo de secreciones y partículas extrañas que se encuentran en las vías respiratorias con una fuerza equivalente al disparo de un proyectil por una arma de fuego, lo que da una idea el gran gasto de energía que implica la tos. Clases de tos:

- Tos húmeda: Productivo o útil: se produce cuando las secreciones del tracto traqueobronquial son abundantes.- Tos seca: Inútil o improductiva: Se produce cuando el volumen de las secreciones es muy escaso o casi nulo (menos de 10-70mL/Kg/d). Regulación de la tos:La tos se regula a dos niveles:

- Aéreas periféricas o Reflexógenas: Ubicadas en la mucosa de la orofaringe, larienge, traquea y bronquios, y en otras zonas como la pleura, pericardio, capsula hepática y conducto auditivo externo. Ante un estimulo físico (presión) o químico (gas lacrimógeno) estos receptores desencadenan el reflejo tusigeno.- Centro de la tos: Se encuentra en el bulbo raquídeo, cerca al centro de la respiración, en el piso del IV ventrículo.

ANTITUSIGÉNOSSe denomina antitusígenos, antitusivos o depresores de la tos a los fármacos que calman o alivian la tos. Según su lugar de acción se distinguen dos tipos:

- De acción central: Actúan sobre el centro bulbar de la tos.- De acción periférica: Actúan sobre aéreas reflexógenas periféricas de la tos.Como se ha hecho notar, la tos es un mecanismo defensivo del aparato respiratorio, por lo cual casi nunca debería ser tratada como síntoma aislado. La necesidad de tratamiento requiere una cuidadosa evaluación y descartar si no se trata de un síntoma inicial de patología respiratoria, ya que los antitusígenos solo son fármacos sintomáticos, que alivian la tos, pero no solucionan la causa que las produce. Por lo tanto, solo estarín indicados en casos de tos seca, tos que produzca dolor, que impida el descanso del paciente o ponga en riesgo su vida.

1. ANTITUSIGENOS DE ACCIÓN PERIFERICA:Actúan sobre las áreas reflexógenas de la tos y se dividen en:

o Sustancias demulcentes.o Anestésicos locales.o Expectorantes.

a. Sustancias demulcentes: Son sustancias de naturaleza coloidal, como los jarabes que, al ser deglutidas lentamente, forman una película protectora sobre algunas de las areas reflexogenas de la tos; por ej: sobre la mucosa orofaringea, que es la que desencadena la tos del fumador. De esta manera, protegen a la mucosa de la accion de agentes irritantes físicos y químicos (como los gases lacrimógenos y el polvillo de la tiza) y, por lo tanto, protegen o calman la tos y alivian el dolor y ardor de las mucosas inflamadas.Son utiles en casos de faringitis con ardor de garganta y tos, y en las gingivitis y estomatitis.b. Anestésicos locales:Existen una serie de preparados que en su composición contienen anestésicos locales como benzocaína, terracaína o xilocaína (ej:

Cepacaína, Cepacol, Decatileno). Cuando estos preparados se disuelven en la boca cumplen dos funciones:- El azúcar presenta actúa como sustancia demulcente.- El anestésico local anestesia la zona orofaringea. Calmanando la tos. Por lo tanto, estos antitusígenos son útiles en los casos de tos secundaria a irritación de la orofaringe.c. Expectorantes:El uso estos fármacos como antitusígenos se basa en la propiedad que tiene de aumentar el volumen de secreciones traqueobronquiales, que actúan a modo de demulcente y protegen las superficies inflamadas.Se usan para calmar la tos que se origina debajo de la orofaringe; por ej: a nivel bronquial (cuando las áreas reflexogenas de la tos a nivel de la mucosa traqueabronquial se encuentren irritadas).

2. ANTITUSIGENOS DE ACCIÓN CENTRAL:Según su origen se subclasifican en dos clases:

De origen natural: - Codeína: Es el principal representante. De origen sintético: Se absorben bien por VO y parenteral; tienen buena distribución, se metabolizan a nivel hepático y se excretan por vía renal. El clofedianol tiene una absorción, metabolismo y excreción renal lentos, lo que explica su comienzo de acción lento pero más prolongado.

- Dextrometorfano- Clobutinol- Clofedimenol- Clofedianol- Normetadonaa. Codeína: Es un antitusígeno opioide (derivado del opio), antitusígeno natural, útil porque ejerce efectos antitusígenos en dosis muy por debajo de las dosis analgésicas, y porque hasta cierto tiene acción selectiva sobre el centro de la tos.Codeína es el prototipo de los antitusivos, muy utilizado, y su efectividad sirve como referencia a nuevos fármacos.

Presentación: En forma de sulfato de codeína. Farmacocinética: Por VO se absorbe en un 60%. Su t1/2 es de 2-4 horas. Se metaboliza a nivel hepático y se elimina por vía renal mayormente en forma inactiva (un 10% se desmetila y se convierte en morfina). Mecanismo de acción: Depresión del centro de la tos. Acciones:

o Antitusígeno, analgésico y antidiarreico.o Efecto antitusígeno se alcanza con dosis subanalgésicas.o Puede causar dependencia, adicción, tolerancia, nauseas y estreñimiento.

Precaución: Cuando se administra a ancianos y niños, debido a que deprime el centro respiratorio. Dosis (VO):

o Adultos: 10-20 mg c/6-8 hs. (máximo 120 mg/d).o Niños 6-12 años: mitad de la dosis.o Niños 2-6 años: 0.25 mg/kg c/6 hs.o No usar en menores de 2 años.

RAMs: Hipersensibilidad, náuseas, constipación, depresión respiratoria (por dosis elevadas o mayor sensibilidad en ancianos, asmáticos, EOPC, insuficiencia respiratoria, sedación); prolonga el trabajo de parto y provoca abstinencia y depresión neonatal.b. Dextrometorfano:Es un antitusígeno no narcótico derivado de levorfano, con actividad antitusígena equivalente a la codeína.

Mecanismo de acción Antitusígena,: Actúa directamente en el centro bulbar de la tos, suprime el reflejo, no causa depresión del SNC ni adicción. Carece de actividad analgésica, expectorante y depresora respiratoria. Farmacocinética: Se administra por VO. Se absorbe bien del TGI y se metaboliza a nivel hepático (principalmente por la CYP2DA). Posee un t1/2 de 1.8 hs; se excreta por vía renal (90%) y fecal (7-10%).

Dosis (VO):o Adultos: 15 mg c/4-6 hs. (máximo 120 mg/d).o Niños 6-12 años: 5-10mg c/4-6 hs (máximo: 60 mg/d).o Niños 2-6 años: 2.5-5 mg c/4 hs (máximo: 30 mg/d).o Individualizar dosis en menores de 12 años.

Contraindicaciones: En pacientes que reciben o han recibido IMAO en las 2 semanas previas (peligro de hipotensión, coma, hiperpirexia y muerte). Precaución: En sujetos cuyo trabajo requiere coordinación motora. RAMs: Somnolencia, mareos, náuseas, No produce analgesia o adicción y la depresión del SNC es ligera o no ocurre.Dextrometorfano evidencia menor intolerancia digestiva en comparación con la codecaína

c. Clobutinol:Es una fenilalquilamina, emparentada estructuralmente con la metadona. Mecanismo de acción: Suprime el reflejo de la tos por acción central sobre el bulbo raquídeo. Carece de acción analgésica o depresora respiratoria, tiene una leve actividad anestésica local. Farmacocinética: Se administra por VO o parenteral (IM, SC, EV). Se absorbe rápido del TGI, pero sufre un extenso metabolismo de primer paso (biodisponibilidad =25%). Se distribuye en un modelo bicompartimental.Posee un t1/2 de 23-32 hs, y se excreta por vía renal (>90%) y fecal (3%). Contraindiciones: Hipersensbilidad al clobutinol, embarazo, lactancia, epilepsia o antecedentes convulsivos. RAMs: Rash, náuseas, vómitos, mareo, somnolencia, insomnio, temblor y convulsiones. Interacciones:

o Codeína y morfina: pueden disminuir los efectos de codeína y morfina.o Estimulantes del SNC: mayor riesgo de convulsiones.

d. Clofedimenol:

Su acción antitusígena es similar a la codeína. Presentación: (No disponible en el Perú).

o Tabletas: 40 mg.o Ampollas: 20 mg/mL (en solución se puede usar vía EV).o Gotas: 40 mg/mL.

Dosis usual: 40 mg VO c/8 hs.o Las vías IM o EV (20-40 mg) se usan en procedimientos diagnósticos, por ej.: broncografías y broncoscopías (para evitar el reflejo tusígeno producido al introducir el broncoscopio), y en casos de hemoptisis para impedir que la tos perpetúe el sangrado producido por la TBC.o No administrar durante el primer trimestre del embarazo.

e. Otro antitusígenos sintéticos: Clofedianol: Su efecto antitusígeno es ligeramente mayor a la de codeína, pero más prolongado.

o Presentaciones:- Tabletas: 30mg.- Jarabe: 25 mg/5 mL.o Dosis Usual: 30 mg c/8 hs.

Normetadona: Tiene el doble de acción antitusígena que la codeína.o Presentaciones: Solución de 10 mg/mL, equivalente a 20 gotas.o Dosis: 7.5 mg c/12 hs =15 gotas c/8 hs.o Útil en casos de tos intensa, o cuando ésta se acompaña de dolor (pleuritis, carcinoma pulmonar, fractura de costillas), o de disnea (neumotórax, insuficiencia

ventricular izquierda). En estos casos la dosis puede elevarse hasta 10mg c/8 hs.o Puede ocasionar fármaco dependencia.

Carbapentano: Tiene una acción antitusígena mayor que la codeína.o Presentacion: Grageas de 25 mg.o Dosis Usual: 25 mg c/8 hs.

Isoamilo: Accion antitusígena similar a la codeína.o Presentacion: Jarabe de 8mg/5 mL.o Puede afectar la coordinación mental, en especial en pacientes de edad.

EXPECTORANTESSon fármacos que estimulan los mecanismos de expulsión del moco, ya sea aumentando la producción de moco, o estimulando el movimiento ciliar en las vías respiratorias.Además, el moco secretado se comporta como un demulcente natural, protegiendo a la mucosa inflamada y disminuyendo el reflejo tusígeno, por lo tanto, los expectorantes se comportan también como antitusígenos cuando la tos es improductiva.

1. EXPECTORANTES DE ACCION REFLEJASon fármacos que, al ser administrados por VO, actúan sobre la mucosa gástrica, estimulando las terminaciones sensitivas del nervio vago, lo cual, por un mecanismo reflejo vagal, estimula el incremento de las secreciones de las glándulas traqueobronquiales.a. Expectorantes salinos: Cloruro de amonio: Es un expectorante bastante activo, no provoca gran irritación gástrica y es el mejor de los expectorantes de acción refleja.- Presentacion: Tabletas de 500 mg. - Dosis Usual: 500 mg VO c/4-6 hs.- Tiene la desventaja de desdoblarse en el organismo en amoniaco, ion hidrogeno y cloruro; luego, el amoniaco se metaboliza en el hígado, convirtiéndose en urea, quedando un exceso de hidrogeniones que provocan acidosis del tipo hiperclorémico.- También es útil para acidificar la orina (antiguamente se usaba junto con los diuréticos merculiares, para favorecer su efecto, ya que estos diuréticos actúan mejor en medio ácido).- El cloruro de amonio también posee accion diurética poco potente. Yoduro de potasio: Aumenta la secreción acuosa a nivel de la submucosa bronquial, salival y nasal por acción directa o vía reflejo vagal gastropulmonar.Usado en dosis de 300-650 mg c/6-8 hs. Sus principales RAMs son gastrointestinales, rinorrea, yodismo y alteraciones tiroideas en tratamientos crónicos.

b. Expectorantes nauseativos:Los fármacos vomitivos, a dosis pequeñas, tienen acción expectorante y durante el esta nauseaoso aumentan las secreciones bronquiales. Son productos crónicos. Ipeca – ipecacuana:- Se obtiene de la Cephaelis ipecacuana.- Dosis: Jarabe 2.5 mL c/4 hs. Seneguina - ácido poligálico: - Se obtiene de la Polygala seneega.- Dosis:

o Infusión: 30 mL c/4 hs.o Jarabe: 3 mL c/4 hs.

2. EXPECTORANTES DE ACCION DIRECTAEstas sustancias actúan poniéndose en contacto con la mucosa y glándulas traqueobronquiales, estimulando en forma directa el incremento del volumen de sus secreciones, facilitando su expulsión.a. Esencias (aceites esenciales):Son líquidos oleosos, volátiles, formados por una mezcla de hidrocarburos alifáticos llamados terpenos y sus productos de oxidación (alcoholes, aldehídos y cetonas). Se extraen de vegetales.

Las esenciales son poderosos expectorantes; se absorben por la piel, TGI y a través de las vías SC,IM y pulmonar (inhalación). Sus principios activos, combinados con acido glucoronico, se eliminan por vía pulmonar (lo que les permite actuar directamente sobre la mucosa bronquial cuando se administran por VO o parenteral) y renal.Las concentraciones requeridas normalmente son de 2% ó 0.2%.

Esencia de trementina: Se encuentra bajo dos formas:- Hidrato de Terpina: 200 mg VO c/8 hs.- Esencia de trementina: Inhalaciones al 0.2%.- Inhalaciones: Diluir litro de agua hirviendo, inhalando½ el vapor. Esta vaporización calienta, da humedad y lleva el aceite esencial (volátil) al aparato respiratorio, poniéndolo en contacto con las glándulas. Esencia de eucalipto: El principio activo es el eucaliptol o cineol, que se obtiene de las hojas.- Se elimina por via respiratoria.- Tintura 2% de inhalaciones.- I.M. al 10%- Dosis: 0.3 – 0.6 mL c/12 hs.

Esencia de aguja de pino: - Dosis: Inhalación al 0.2%.- Intoxicación: Se presenta en casos de sobredosis y ocasiona:

o En el TGI: Náuseas, vómitos, diarreas.o A nivel renal: Hematuria, albuminuria.o En el SN: Convulsiones, delirio, excitación.b. Bálsamo: Son oleo-resinas (mezcla de esencias y resinas), que contienen los ácidos benzoico y cinámico. Su acción expectorante es muy escasa. Los principales son:

Bálsamo de Benjui: Tintura al 2%, en inhalaciones. Bálsamo de Tolú: Contiene muy pocos componentes activos como para tener propiedades expectorantes y se emplea más bien como correctivo del sabor. Dosis usual del jarabe 10 mL c/4 hs.

MUCOLITICOSSon fármacos que disminuyen la consistencia de las secreciones del árbol respiratorio, fluificandolas y favoreciendo su ulterior expulsión. Además, la fluidificación del moco reduciría la retención de las secreciones y aumenta el aclarado mucociliar, disminuyendo con ello la frecuencia e intensidad de la tos.

Contenido PorcentajeAgua 95%Glucoproteínas 2Proteínas (Ig. Lisozima, lactoferrina) 1Lípidos 1Sales inorgánicas 1De acuerdo con su procedencia y características químicas, se distinguen 3 grupos de mucolíticos:

Derivados tiólicos: (mucoliticos azufrados).- Acetilcisteína (N-acetil-L-cisteína).- Carbocisteína (S-carboximetil-L-cisteína). Derivados de la vasicina: Proceden de un alcaloide de la nuez de Malabar, una planta usada en el tratamiento del asma en la India.-Bromhexina-Ambroxol Derivados enzimáticos: - Dornasa alfa- Tripsina- Quimotripsina Agentes tensioactivos:- Tiloxapol

1. ACETILCISTEINAEs un derivado aminoácido semisintetico, producto azufrado que se obtiene por acetilación de la cisteína y presenta un grupo tiol libre (-SH). Mecanismo de acción: - Mucolítico: Tiene un grupo sulfhidrilo que rompe los enlaces disulfuro, por lo que fragmenta las cadenas de mucinas, IgA y sereoalbumina de la secreción, alterando asi su consistencia.

Composición del Moco Respiratorio

Así, provoca la licuefacción del moco y así facilita su eliminación. Su eficacia aumenta en medio alcalino.- Antiinflamatorio: in vitro impide la activación de factores de transcripción (NK-kB) inflamatorios, por lo que tendría alguna accion antiinflamatoria.- Antídoto en caso de intoxicación por acetaminofén (paracetamol): En este tipo de intoxicación se producen alteraciones hepáticas y se utiliza la acetilcisteína como antídoto, pues restablece los depósitos hepáticos de glutatión. Farmacocinética: Se administra por VO e IM. Se absorbe rápidamente del TGI, pero sufre un extenso metabolismo de primer paso a nivel hepático e intestinal (biodisponibilidad =4-10%). Circula ligado a las tres proteínas plasmáticas en un 50% y cruza la placenta. Se excreta por vía renal (30%). Utilidad terapéutica: - Mucolitico - Queratoconjuntivitis del RN.- Íleo por meconio. En los casos en el que el meconio (heces del recién nacido) no se pueden expulsar, pues la acetilcisteína modifica la consistencia del meconio, facilitando su evacuación.- Antídoto en las intoxicaciones por paracetamol. Contraindicaciones y precauciones:- Hipersensibilidad a la acetilcisteína.- Precaución en úlcera péptica, várices esofágicas, insuficiencia respiratoria severa en gerontes y debilitados, asma.- Uso en gestantes: Nivel de riesgo categoría B.- Uso pediátrico: Sin información específica. RAMs: - CV: Hipotensión, taquicardia.- Piel: Rash, urticaria.- TGI: Náuseas, vómitos, estomatitis.- SN: Somnolencia, cefalea.- ORL: Rinorrea, tinnitus.- Resp: Broncospasmo, disnea, dolor depresivo en el pecho, hemoptisis.- Otros: Anafilaxia, fiebre, escalofríos. Interacciones: - Incompatibilidad con oxitetracilina, tetracilina, lactobionato de eritromicina, anfotericina B, ampicilina, aceites yodados,

quimiotripsina, tripsina y peróxido de hidrogeno (administrar separados).- La acetilcisteína precipita cuando se administra conjuntamente con penicilina.- No usar junto con carbón activado en el tratamiento de la intoxicación por acetaminofén pues limita la eficacia de la acetilcisteína.-2. CARBOCISTEINAEs otro derivado sintético azufrado del aminoácido cisteína cuyo grupo tiol se encuentra bloqueado, debido a lo cual la carbocisteína no es precursor de glutatión, y no está indicada en casos de intoxicación por paracetamol.

Mecanismo de acción mucolítico: Idéntico al descrito para acetilcisteína. Farmacocinética: Se administra por VO. Se absorbe rápidamente del TGI, pero sufre un metabolismo intenso de primer paso (biodisponibilidad <10%). Tiene cierta afinidad por el tejido pulmonar. Se excreta por via renal, 42% sin metabolizar (t1/2 = 2hs). Indicaciones: - Mucolítico. Contraindicaciones y precauciones: - Hipersensibilidad a la carbocisteína.- Ulcera péptica.- Uso en gestantes: nivel de riesgo categoría B (FDA).- Uso en IH o IR: Sin indicación de ajuste. RAMs: - Piel: Rash - TGI: Vomitos, diarrea, dispepsia, estomatitis.- SN: Cefaleas.- Otros: Hipersensibilidad.

3. BROMHEXINA Y AMBROXOLLa bromhexina es un compuesto sintetico, derivado del bencilamonio, que procede de un alcaloide de la nuez de Malabar.El ambroxol, uno de sus metabolitos activos, tiene mayor potencia que la bromhexina. Mecanismo de accion mucolítico: in vitro ejercen accion mucolitica por desporalizacion de las sialomucinas, con reducción de la viscosidad. Los efectos in vivo son muy inconstantes, lo que

origina incertidumbr sobre su aplicación y escaso convencimiento sobre su utilidad real. Farmacocinética:- Bromhexina: Se administra por VO e IM. Se absorbe en forma rápida del TGI, pero sufre un extenso metabolismo de primer paso hepático (biodisponibilidad =15-20%). Se distribuye en la mayoría de tejidos, especialmente broncopulmonar. Se une a las proteínas en un 90-99%, cruza la placenta y se excreta en la leche materna. Se elimina por via renal (85% como metabolitos) y por via fecal (t1/2 de eliminación =12-25 hs). Posee un metaboliyo activo: el ambroxol.

- Ambroxol: Se administra por VO y se absorbe rápidamente del TGI (biodisponibilidad =70%). Se distribuye ampliamente, cruza la placenta, llega a la leche materna y se metaboliza a nivel hepático (t1/2 =9 hs). Se excreta por via renal (90%), principalmente como metabolitos, 5-6% sin alterar. Contraindicaciones y precauciones: - Hipersensibilidad a la bromhexina o al ambroxol.- Precaución en caso de úlcera gástrica, gestantes y lactancia.- Uso en gestantes: nivel de riesgo categoría B (FDA).- Uso en IR e IH: sin indicación de ajustes.- La presentación parenteral se puede emplear por inhalación. Diluir con agua destilada.- Administrar por vía EV en 2-3 minutos.- No mezclar la presentación parenteral con soluciones alcalinas. RAMs:- Piel: rash- TGI: Náuseas, epigastralgia. Vómitos, diarrea.- TGU: enuresis- SN: mareo, cefaleas.4. TILOXAPOLl Es un fármaco sintético que se presenta en solución acuosa al 0.125% con bicarbonato y glicerina. Mecanismo de acción: - Mucolitico: Es un detergente que posee un radical hidrofílico y otro lipofílico, lo que le permite modificar la

tensión superficial de las secreciones; penetra entre la secreción mucosa y la pared traqueobronquial (mucosa), abriendo el espacio virtual, licuefactando así las secreciones.5. DORNASALa dornasa alfa es una versión obtenida por ingeniería genética de la desoxirribonucleasa I humana de carácter recombinante (enzima huamana natural que lisa el ADN extracelular), y se emplea exclusivamente en el tratamiento de la fibrosis quística, en la que el moco es muy rico en ADN por la masiva infiltración de neutrofilos en las vías respiratorias afectadas. Mecanismo de acción: Esta enzima rompe con el ADN extracelular presente en las secreciones de las vías aéreas (el cual es producido por los neutrofilos), reduciendo asi en forma dosisdependiente la elasticidad y adhesividad del esputo.

Puesto que los antibióticos aminoglucosidos que normalmente se emplean para tratar las infecciones de la fibrosis quística (mucoviscidosis) se fijan a los glucopeptidos de la mucina y a las fracciones del esputo que contienen ADN, la existencia de la dornasa puede facilitar la acción bactericida de estos antibióticos.La dornasa mejora la función pulmonar de los pacientes con una enfermedad ligera o moderada y con una capacidad vital forzada (CVF) >=40%, pero su efecto es escaso o nulo cuando la CVF es =40%.

Indicaciones: Para mejorar la función pulmonar con fibrosis quística en niños >5 años y con capacidad vital forzada >40%. Dosis (vía inhalatoria): 2.5 mg en una inhalación diaria (con nebulizador y compresor). En pacientes >21 años: 2.5 mg c/12hs. RAMs: Dolor torácico, fiebre, conjuntivitis, dispepsia, ronquera, faringitis, disnea, laringitis, rinitis, función pulmonar disminuida, erupciones cutáneas, urticaria.