Fiziologia Glandelor Endocrine

5/10/2018 Fiziologia Glandelor Endocrine - slidepdf.com

http://slidepdf.com/reader/full/fiziologia-glandelor-endocrine 1/104

FIZIOLOGIA GLANDELOR ENDOCRINE

Sistemul hormonal se ocupă de controlul funcţiilor metabolice

ale organismului, reglând intensitatea reacţiilor chimice din

celule, transportul substanţelor prin membranele celulare sau

alte aspecte ale metabolismului celular cum sunt creşterea şisecreţia.



In conceptia clasica hormonii sunt produsi ai unor glande lipsite de canaleexcretoare care au acces pe cale umorala (sange, limfa) asupra unortesuturi aflate la distanta de locul de producere si induc efecte specifice

asupra acestor structuri.

Conform acestei teorii hormonii se diferentiaza net de mediatorii chimici, activi lanivelul sinapselor neuro-umorale, reglarea umorala fiind conceputa separat decea nervoasa.

In afara glandelor mari, bine individualizate din punct de vedere anatomo-functional se cunosc sisteme endocrine difuze, raspandite in diferite organesi tesuturi. Acesti hormoni pot actiona local asupra unor celule tinta vecinecu celula secretoare (secretie paracrina).

Unii hormoni pot functiona ca neuro-mediatori sau neuromodulatori

eliberati in sinapsele din SNC sau periferic, in timp ce unii medioatori pot fi secretati in mediul intern ca hormoni.

Neuro-endocrinologia-stiinta experimentala si clinica dovedeste legatura stransa dintre mecanismele de reglare nervoase si umorale.

www.Re ieLive.ro Fiziolo ia Glandelor Endocrine Home

http://www.regielive.ro/




Unii dintre hormoni sunt numiţi hormoni locali iar alţii generali .

Exemple de hormoni locali sunt acetilcolina , secretina , colecistochinina .

Pe de altă parte, hormonii sistemici sunt secretaţi de către glande endocrinelocalizate în diferite regiuni din organism. Câţiva dintre hormonii generali exercităefecte asupra tuturor sau aproape a tuturor celulelor din organism, aşa cum sunt hormonul de creştere şi hormonii tiroidieni .

Alţi hormoni sistemici acţionează în primul rând asupra unor ţesuturi specifice,

de exemplu, corticotropina care stimulează cortexul adrenal sau hormonii ovarieni ce acţionează pe endometrul uterin.

Ţesuturile afectate specific pe această cale se numesc ţesuturi ţintă.

Hormonii si receptorii lor din organele tinta pot fi identificati, izolati, dozati prin RIA; pentru sinteza se foloseste ingineria genetica.





Mecanismul de acţiune al oricărui hormon este determinat de structura lui .

Hormonii principalelor glande endocrine sunt clasificaţi după structura lor în:

1. Glicoproteine - Hormonul foliculo-stimulator (FSH ), Gonadotropina corionicăumană (HCG), Tireostimulina (TSH ), Hormonul luteinizant (LH);

2. Proteine/peptide - Hormonul adrenocorticotrop (ACTH), Angiotensina,

Calcitonina,Eritropoietina, Hormonii sistemului endocrin difuz (APUD ), Insulina,Glucagonul, Hormonul de creştere (STH), Vasopresina (ADH ), Hormonulparatiroidian (PTH ), Prolactina, Relaxina, Somatostatina;

3. Amine - Noradrenalina, Adrenalina, Dopamina, Hprmonii tiroidieni;

4. Steroiz i- Adlosteron, Cortisol, Estradiol, Progesteron, Testosteron, Vitamina D.



Sediul sintezei hormonilor peptidici este reticulul plasmatic rugos .

Se sintetizează iniţial un pre-hormon , un precursur a cărei moleculă mai mare esteprocesată enzimatic până la stadiul de pro-hormon ; în aparatul Golgi, hormonul este împachetat în granule, stocat în granule şi vezicule secretorii până ce va fi eliberatdin celulele secretoare prin fenomene de difuziune sau exocitoză.

Hormonii derivaţi din aminoacizi sunt sintetizaţi în citoplasmă. Catecolaminelesunt stocate în vezicule, care sub influenţa calciului ionic vor elibera hormonul prin

exocitoză în spaţiul interstiţial şi apoi în sânge.Hormonii tiroidieni dispun de o formă specială de stocare, tiroida fiind glanaendocrină cu cele mai mari stocuri extracelulare de hormoni.

Hormonii steroizi sunt sintetizaţi în reticulul endoplasmatic neted , sinteza lorplecând de la precursori comuni, a căror prelucrare metabolică depinde de

echipamentul enzimatic specific tipului de celulă secretoare; unii precursori pot fieliberaţi ca atare în calitate de hormoni cu efecte specifice, în timp ce alte celule potprelucra metabolic mai departe precursorii respectivi, sintetizând noi hormoni cuacţiuni proprii, diferite parţial sau total de acţiunile precursorului iniţial. În corticosuprarenală de exemplu, progesteronul (pe care corpul galben ovarian îlsecretă ca hormon activ) este folosit ca precursor, fiind convertit enzimatic în diferite

zone ale corticalei în glococorticoizi, mineralocorticoizi sau androgeni.



Promptitudinea raspunsului secretor si durata actiunii variaza de la secunde,ore, zile, luni.MSR raspunde prin secretia de CA inca din prima secunda a excitarii SNSadrenal, dar durata de actiune a hormonului este de 1-3 minute, inactivarea fiind

extrem de rapida.Hormonii tiroidieni pot fi stocati luni de zile si odata secretati produc efecte dupaore, zile sau saptamani.

Transportul catre celula-tinta se face de regula prin sangele circulant, in carehormonul se afla sub forma libera sau legat de un transportor mai mult sau mai

putin specific. In general hormonii proteici, polipeptidici circula liberi, in timp cehormonii tiroidieni sunt legati de molecule proteice.

Forma libera este forma activa a hormonului.

Semi-viata unui hormon depinde de proportia dintre forma legata si cealibera. T4 care circula 99% in forma legata are o semi-viata plasmaticalunga, de 6 zile, iar aldosteronul ce se gaseste legat in proportie de 60% de15 minute

Concentratia hormonului in sange este foarte mica, de ordinul microgramelor,nanogramelor sau picogramelor/ml sange



Mecanismele de acţiune a hormonilor

Receptorii hormonali şi activarea lor Hormonii se combină cu receptorii hormonali de pe suprafaţa membranelor celulare

sau din interiorul celulelor.Combinaţia dintre hormon şi receptor declanşează în celulă o cascadă de reacţii.

Toţi sau aproape toţi receptorii hormonali sunt proteine mari şi fiecare

receptor este aproape totdeauna foarte specific pentru un anumit hormon.Receptorii în stare nelegată sunt inactivi.

Afinitatea receptorului depinde de structura spatiala secundara si tertiara ahormonului cu care interactioneaza stereospecific. Afinitatea este dependentasi de homeostazia mediului intern

Raspunsul celulei tinta:

-Concc.hormonului-Nr. Receptorilor si afinitatea lor-Durata actiunii hormonului-Durata intervalului dintre contacte succesive recptor-hormon-Starea metabolica a celulei tinta



Concc. minima necesara pentru a produce un anumit efect biologic este pragulacelui efect si difera substantial pentru unul si acelasi hormon.

Concentratia prag pentru Ad de a prode tahicardie este de 59 pg/ml, pentru a

creste Ps este de 75pg/ml, pentru a produce hiperglicemie este de 150pg/ml iarpentru a inhiba secretia de insulina este de 400pg/ml.



Receptorii membranari de suprafaţă

Aceşti receptori se combină specific cu un anumit hormon, pe care îl recunoaştedupă conformaţia sa spaţială specifică; semnalul mesagerului chimic de ordinul

I (hormonul) este transferat de către receptor în interiorul celulei cu ajutorulmesagerilor de ordinul II sau III.

Numărul receptorilor de suprafaţă (2000-10000/celulă) este reglabil prin însuşinivelul circulant al hormonilor. În mod obişnuit creşterea concentraţiei circulantede hormon activ induce reducerea numărului receptorilor pe suprafaţa celulei

ţintă; acesta este efectul „down-regulation ”.

Efectele creşterii cronice a concentraţiei hormonului în sânge poat fi astfelcontracarate cel puţin parţial prin acest mecanism de autoreglare la nivelulreceptorului. În unele cazuri, excesul hormonal induce creşterea număruluireceptorilor, urmată de amplificarea crescândă a răspunsului ţintă, acesta fiind

efectul de „up- regulation”.



Anumite condiţii metabolice pot determina variaţii ale numărului de receptori;de pildă, obezitatea induce scăderea numărului de receptori pentru insulină(de aici toleranţa scăzută la glucoză a diabeticilor obezi nedependenţi de

insulină).Unele droguri pot avea efecte asemănătoare, de exemplu sulfonil ureea induce o creştere a numărului receptorilor pentru insulină.

Numărul receptorilor poate fi afectat şi prin mecanisme autoimune (anticorpianti-receptor).

Majoritatea hormonilor peptidici şi proteici acţionează asupra unor receptorimembranari de suprafaţă; nu pot traversa membrana pentru a ajunge incitoplasma; mesajul lor este convertit de catre receptor intr-o suita de semnalechimice declansata de eliberarea unor sisteme de mesageri secunzi, capabilisa modifice metabolismul celular.



Există două sisteme principale de mediatori de ordinul II asociaţi hormonilor proteici:

-sistemul AMPc -sistemul inozitoltrifosfat-diacilglicerol (IP3-DAG).

Receptorul membranar are în structura sa trei componente:-un situs de legare a hormonului; -un situs de cuplare a complexului hormon-receptor cu efectorul;

-un efector care generează mesagerul secund prin intermediul căruia serealizează efectele intracelulare ale hormonului.

Sistemul de cuplare al complexului hormon-receptor cu efectorul estererprezentat de sistemul proteinelor G (numele provine de la capacitatea de afixa nucleotide ciclice cu guanină).



Proteina G are o structură trimerică, adicătrei subunităţi proteice-alfa, beta, gamma.Subunităţile beta şi gama sunt comune pentrutoate tipurile de proteine G. În funcţie de structuralanţului alfa se disting mai multe tipuri de proteineG, notate Gs, Gi, Gq.

Activarea proteinelor G se face prin legareahormonului cu situsul receptor. În urma activării, GDP-ul fixat pe subunitatea alfa este înlocuit cu omoleculă guoanozin-trifosfat (GTP). Această substituire determină desprindereasubunităţii alfa de pe celelalte două subunităţi,interacţionând cu sistemul efector reprezentat deo enzimă membranară cu rol în generareamesagerului secund.

Subunitatea alfa a proteinei G are activitate GTP-azică, hidrolizând GTP în GDP în câteva secundeşi producând revenirea la forma sa inactivă (alfa-GDP), care se reasociază cu subunitatea beta şigamma. În consecinţă se restabileşte proteina G în forma sa de repaus, ce se disociază de peefector.Există două enzime-efector principale, implicate înmecanismul de acţiune al hormonilor proteici:adenilatciclaza şi fosfolipaza C.Adenilatciclaza este activată de receptorihormonali cuplaţi cu proteinele Gs (stimulatoare)şi inhibată de receptorii hormonali cuplaţi cuproteinele Gi (inhibitoare).Ea catalizează transformarea ATP-ului în AMPc, care reprezintă mesagerul secund. Acestaactivează o enzimă celulară- proteinkinaza A, care în forma activată catalizează fosforilareaunor proteine celulare cu rol de enzimă carerealizează efectele intracelulare ale hormonului.

AMPc este degradat de o enzimă specifică numităfosfodiesteraza. Prin intermediul AMPc acţionează mai mulţi hormoni, cum ar fi

hormonul antidiuretic, hormonii tropi hipofizari, parathormonul,glucagonul, adrenalina (prin intermediul beta-receptoriloradrener ici .



Fosfolipaza C este activată dereceptori hormonali cuplaţi cu proteinaGq. Acţionează asupra unui fosfolipidmembranar-fosfatidil-inozitol-difasfat , pecare îl scindează în inozitol-trifosfat

(IP3) şi diacilglicerol (DAG). IP3 difuzează în reticulul sarcoplasmaticunde funcţionează ca un eliberator deCa2+ în citoplasmă. Efecteleintracelulare ale Ca2+ sunt mediatedupă o cuplare cu o proteină fixatoarede Ca2+ numită calmodulină, carepoate fixa 4 ioni de Ca2+. ComplexulCa2+-calmodulină interacţionează cu

diferite enzime pe care le activează,presupunându-se că ar interveni înreglarea multora din funcţiile celulare. Înmod cert intervine în diviziune celulară,mecanismele secretorii, contracţiamusculaturii netede.Dintre hormonii care ăşi exercităefectele prin eliberarea de Ca2+-intracelular amintin oxitocina,

adrenalina, colecistochinina.Diacilglicerolul rămâne fixat pemembrana celulară şi activeazăproteinkinaza C . Aceasta fosforileazăanumite proteine, schimbându-leconfiguraţia şi totodată proprietăţilefuncţionale.

Gq



Specificitatea receptorului pentru hormon este foarte ridicata. Totusi in anumiteconditii este posibil ca un receptor sa fixeze si alte substante cu o structuraasemanatoare; un compus altul decat hormonul, capabil sa se fixeze pe receptor,producand aceleasi efecte la nivelul celulei tinta este denumit agonist. Daca

fixarea pe receptor nu initiaza efecte la nivelul celulei tinta, ci blocheaza recptorulatunci substanta este un antagonist.



Activarea genelor celulare

O a doua cale majoră prin care unii hormoni acţionează, în mod specialhormonii secretaţi de cortexul adrenal, ovare şi testicule, constă în determinareasintezei de proteine în celulele ţintă; unele dintre aceste proteine sunt enzime,care la rândul lor activează alte funcţii celulare.

Secvenţa evenimentelor (pentru un hormon steroid) ar fi următoarea:

-hormonul pătrunde în citoplasma celulară, unde se leagă cu un receptor proteic specific;

-hormonul combinat cu proteina receptor difuzează sau este transportat în

nucleu ; această combinaţie activează specific genele pentru a forma ARN mesager;

- ARN mesager difuzează în citoplasmă promovând translaţia la nivelul ribozomilor şi sinteza de noi proteine.



Inactivarea- mecanisme de metabolizare urmate de excretia metabolitilor sauchiar a formei libere, active a hormonilor.Inactivarea enzimatica poate avea sediul chiar la nivel de receptor sau sediitisulare diferite (ficat, rinichi etc).



Reglarea secreţiei hormonale

Principalul mecanism de control al secreţiei endocrine îl constituie mecanismul de feed-back . Acesta funcţionează pe principiul cibernetic al sistemelor cu buclă

de reacţie. După modul în care funcţionează, se disting mai multe tipuri de bucle de feed-back: 1. Feed-back-ul hormonal- modificarea nivelului sanguin al unui hormon,modifică secreţia endocrină a acelui hormon. După lungimea buclei reglatoare se disting:

- feed-back scurt - în care modificarea nivelului sanguin al unui hormoninfluenţează direct activitatea glandei care secretă acel hormon. - feed-back lung - în care modificarea nivelului sanguin al unui hormoninfluenţează activitatea unei alte glande endocrine, care prin secreţia eiinfluenţează activitatea glandei care a secretat hormonul. În acest sens intervine activitatea axului hipotalamo-hipofizar, care prin

intermediul hormonilor tropi hipofizari, controlează activitatea majorităţiiglandelor endocrine.2. Feed-back-ul nehormonal în care modificarea unor constante biologicedependente de nivelul hormonal, controlează secreţia glandelor endocrinerespective. De exemplu, glicemia controlează secreţia de insulină; calcemiacontrolează secreţia de parathormon.





GLANDA HIPOFIZA

Numită şi glanda pituitară are mai puţin de 1 cm în diametru şi aproximativ 1 greutate; ocupă şaua turcească de la baza creierului şi este în legătură cu

hipotalamusul prin tija pituitară.

Controleaza un mare numar de functii fie prin actiune directa a hormonilor pe careii decreta, fie indirect prin hormonii glandulotropi care controleaza activitatea altorglande endocrine.Sinteza si eliberarea hormonilor hipofizari este controlata de SNC, hipotalamus si

sistemul limbic.



Fiziologia hipofizei nu poate fi inteleasa in afara sistemului de traductori neuro-

endocrini la care este conectat prin legaturi nervoase si vasculare asigurate detija pituitara. Acesti traductori sunt neuroni care convertesc semnalul nervosspecific intr-un raspuns hormonal. Principalele structuri hipotalamice cu rol detraductori sunt neuronii magnocelulari din nucleii supraoptic si paraventricular care secreta ADH si oxitocina si nucleii paraventriculari din aria hipofiziotropa ahipotalamusului care secreta hormoni de eliberare sau inhibare reglatori ai

lobului anterior hipofizar.

Din punct de vedere fiziologic, glanda hipofiză este împărţită în două porţiunidistincte: hipofiza anterioară , denumită şi adenohipofiză şi hipofiza posterioară , denumită şi neurohipofiză.



Hipofiza anterioară secretă şase hormoni iar cea posterioară doi hormoni. Hormonii hipofizei anterioare sunt:Hormonul de creştere (STH);Adrenocorticotropina (ACTH);hormonul tireo-stimulator (TSH);Prolactina ;Hormonul foliculo-stimulant (FSH);Hormonul luteinizant (LH).Glanda hipofiză anterioară conţine cel puţin cinci tipuri diferite de celulesecretorii. De obicei există un tip anume de celulă pentru fiecare hormonimportant care se sintetizează în această glandă.

Cei doi hormoni secretaţi de hipofiza posterioară sunt:Hormonul antidiu retic

Oxitocina .



Vasele portale situate inlungul tijei conecteaza plexulde capilare provenit dinarterele hipofizaresuperioare cu un al doileaplex de capilare sinusoidedin lobul anterior alhipofizei (conexiuneapermite accesulneurohormonilor hipotalamicila celulele tinta din hipofizaanterioara). Din capilarelesinusoide fenestrate aleadenohipofizei, sangele estedrenat de venelehipofizare catre sinusurilevenoase durale.

Tractul nervoshipotalamo-hipofizar estecalea de transport tranxaxonala secretiilor neuronilor cu

soma in nucleii supraopticisi paraventriculari.



Controlul secreţiei glandei hipofize de către hipotalamus

Secreţia hipofizară anterioară este controlată de hipotalamus prin intermediulhormonilor de eliberare (releasing) şi hormonilor inhibitori, secretaţi dehipotalasmus însuşi şi apoi conduşi către hipofiza anterioară prin vase mici desânge denumite vasele hipotalamo-hipofizare (sistemul port hipotalamo-hipofizar).

În hipofiza anterioară aceşti hormoni eliberatori şi inhibitori acţionează asupracelulelor glandulare şi le controlează secreţia.



Rolul hormonilor de eliberare şi de inhibare este de a controla

secreţia hormonilor hipofizei anterioare.

Pentru fiecare tip de hormon hipofizar anterior există de obicei un hormonde eliberare corespunzător; pentru unii dintre hormonii hipofizei anterioareexistă un hormon inhibitor hipotalamic corespunzător.

Pentru majoritatea hormonilor hipofizari anteriori, hormonii hipotalamici deeliberare joacă rolul cel mai important; numai pentru prolactină se pare căhormonul inhibitor este cel care exercită controlul major.

Controlul exercitat de acesti hormoni se bazeaza pe bucle de feed-back, infunctie de nivelul circulant al hormonilor controlati sau in functie de

modificarea unor constante ale homeostaziei.



Cei mai importanţi hormoni hipotalamici de eliberare şi inhibitori de sunt:

1. Hormonul de eliberare a corticotropinei (CRH );

2. Hormonul de eliberare a hormonului de creştere (GHRH);3. Hormonul de eliberare a gonadotropinei (GnRH);4. Hormonul inhibitor al prolactinei (PIH); 5. Hormonul inhibitor al secreţiei de STH (GIH);

6. Hormonul de eliberare a tireotropinei (TRH);

Toţi hormonii hipofizei anterioare, cu excepţia hormonului de creştere îşi îndeplinesc rolurile lor specifice prin stimularea unor “glande ţintă”, tiroida, corticosuprarenala, ovarele, testiculele, glandele mamare.

Hormonul de creştere nu acţionează prin intermediul unei glande ţintă,

dar în schimb îşi exercită efectul aproape asupra tuturor ţesuturilor dinorganism.



Relaţii cu opioidele endogene

Opioidele endogene sunt peptide asemănătoare cu acţiunea farmacologica a

morfinei.Ele interacţionează cu receptori sensibili la morfină şi devin inactive în prezenţablocanţilor specifici ai aceloraşi receptori (naloxonul).

În SNC sinteza lor pleacă de la molecule precursoare mari, ce sunt procesatediferit în diverse sedii celulare, pentru a da naştere unor peptice ce intervin însistemul de traductori neuro-endocrini, funcţionând ca neuro-mediatori,modulatori sau hormoni.Principalele opioide endogene sunt endorfinele şi enkefalinele.

Endorfinele-provin dintr-un precursor glicoproteic cu GM=31000,

proopiomelanocortina (POMC), a cărui sinteză a fost demonstrată în hipofiza

anterioară, hipotalamus, dar şi in tractul digestiv sau plămân. Din POMC derivă- ACTH, MSH, Endorfinele (a, b, g), Lipotropinele .

În SNC endorfinele induc analgezie, sedare, depresie respiratorie, stimularea ariei hipofiziotrope hipotalamice, producând creşterea secreţiei de STH, PL,

ACTH, ADH.



Enkefalinele- au o structură de pentapeptide, se sintetizează îndiferite părţi ale SNC, nu provin din POMC ci dintr -un precursornumit proenkefalina A.

Acţionează ca neurotransmiţători sau neuromodulatori inducândla nivel spinal analgezie şi la nivelul trunchiului cerebral stimularea centrului vomei şi inhibarea centrului tusei.

Acţionează şi asupra unor structuri din sistemul limbic, nucleiiamigdalieni, reglând echilibrul psiho-afectiv ; în exces pot determinao stare de euforie .



HORMONII GLANDULOTROPI ( au ca organe tinta alte glandeendocrine)

1. Hormonul adrenocorticotrop ( corticotropina sau ACTH)

Este un polipeptid cu 39 de aminoacizi şi o secvenţă peptidică comună cu hormonulmelamocitostimulator (MSH).

Secreţia bazală de ACTH este reglată prin mecanisme de feed-back cu buclă lungă,controlate de nivelul circulant al glucocorticoizilor liberi.

Creşterea concentraţiei circulante de glucocorticoizi liberi inhibă structurilehipotalamice secretoare de CRH şi pe de altă parte chiar celulele adenohipofizarecare secretă hormonul corticotrop.

Secreţia bazală nu este constantă; există variaţii diurne, cu un vârf în primele oreale dimineţii, datorate în primul rând ritmului nictemeral, ciclic al secreţiei de CRH,

la rândul său coordonată de un pace-maker al bioritmurilor, glanda epifiză.

ACTH este un hormon de stress. Faţă de secreţia bazală, prezentă chiar încondiţii lipsite de orice solicitare, secreţia de stress realizează concentraţii circulantecrescute ale ACTH, urmate de concentraţii corespunzător crescute ale cortizolului.



Tulburări ale secreţiei de ACTH

Sindromul Cushing este un ansamblu de manifestări clinice datorate

unor microadenoame secretoare de ACTH; se caracterizează prinhiperplazia bilaterală a corticosuprarenalelor, nivel circulant crescut

de ACTH, hiperpigmentarea pielii. Manifestările clinice principale

constituie un model de hiperfuncţie corticosuprarenală.



2. Hormonul tireotrop (tireostimulator sau tireostimulina-TSH)

Este un hormon cu structură glicoproteică, GM=28000D, alcătuit din douăsubunităţi, alfa şi beta. Secreţia sa este controlată de trioiodotironină (T3)

şi tiroxină (T4), hormonii tiroidieni circulanţi.

Creşterea concentraţiei plasmatice de T3 şi T4 inhibă celelele tireotropeadenohipofizare (prin reducerea sensibilităţii lor la acţiunea TRH) dar şineuronii secretori de TRH din hipotalamus, care sunt mai puţin dependenţi de nivelul plasmatic al hormonilor tiroidieni.

Secreţia hipotalamică de TRH este probabil în primul rând supusă rigorilor termoreglării, pentru că neuronii hipotalamici în funcţie de termodetectori şisistemul limbic, controlează eliberarea de TRH în sistemul port.Scăderea temperaturii ambiante este semnalul pentru creşterea secreţiei deTRH, urmată de creşterea corespunzătoare a secreţiei tiroidiene.



3. Gonadotropinele-hormonul luteinizant şi foliculostimulator (LH şi

FSH)Sunt glicoproteine alcătuite din două subunităţi ( şi ), prima fiind identică cusubunitatea omologă din TSH şi din gonadotropina corionică umană.

Efectele FSH în interacţiunea cu celulele ţintă ale gonadelor sunt:- la nivelul ovarului stimulează maturarea foliculului ovarian şi secreţia de hormoni

estrogeni de origine foliculară; -la nivelul testiculului stimulează spermatogeneza.

Efectele LH asupra gonadelor sunt:- la nivelul ovarului determină ovulaţia şi formarea corpului galben secretor de estrogeni şi progesteron; -la nivelul testiculului determină stimularea secreţiei de testosteron de către celuleleinterstiţiale.

Secreţia gonadotropă este controlată de nivelul plasmatic al steroizilor sexuali prinbucle lungi de feed-back.Controlul hipotalamic al secreţiei de FSH şi LH se realizează printr -un hormon deeliberare comun pentru ambele gonadotropine ( LH-RH ), un decapeptid, pe caleasistemului port. Mecanismele reglării diferă în funcţie de sex; la femeie variază ciclic în cadrul unui bioritm specific pe toată durata vieţii adulte.



HORMONII NON-GLANDULOTROPI

1.Hormonul de creştere

Hormonul se mai numeşte şi somatotrop (STH), este o moleculă proteică micăcare conţine 191 aminoacizi într -un singur lanţ şi are o GM=22005 D.

Stimulează creşterea tuturor ţesuturilor din organism, care sunt capabile

de creştere.

Promovează atât creşterea mărimii celulelor cât şi intensificarea mitozelor cucreşterea numărului de celule.

Pe lângă efectul de stimulare a creşterii în general, STH îndeplineşte şi altefuncţii metabolice specifice: creşte rata de sinteză proteică în toate celulele din corp ; creşte mobilizarea acizilor graşi din ţesutul adipos ca şi utilizarea acestora

pentru producţia de energie; scade rata de utilizare a glucozei în întreg

organismul.

Se poate spune că STH creşte cantitatea de proteine a organismului, utilizeazărezervele de grăsimi şi conservă glucidele.



Efecte de crestere pe cartilaj si osSTH nu are efect direct asupra creşterii elementelor cartilaginoase şi osoase alescheletului, ci prin intermediul unor factori de crestere- somatomedine.

STH acţionează în mod indirect asupra cartilajului şi osului, adică determinăficatul să sintetizeze numeroase proteine mici numite somatomedine , cu GMvariind între 4500-7500D.Funcţia lde bază a somatomedinelor este să determine producerea de cătrecondrocite a condroitin sulfatului şi colagenului, ambele fiind necesare pentrucreşterea cartilajului şi osului.

Somatomedina-C , acţionează asupra osului şi cartilajului promavând creşterealor.Somatomedina C are structură asemănătoare proinsulinei, a fost denumită şifactor de creştere insulinic (IGF -1, Insulin-like Growth Factor ). Stimulareacreşterii are loc prin intermediul unor receptori membranari cu sensibilitateparţială la insulină, de unde şi efectele hipoglicemiante ale insulinei şidezvoltarea exagerată a ţesuturilor moi în unele cazuri de insulinoamepancreatice.Prin intermediul somatomeninei, hormonul de creştere stimulează

metabolismul cartilajului epifizar şi dezvoltarea liniară a oaselor.



Rolul STH în creşterea depozitelor proteice

*STH măreşte direct transportul majorităţii aminoacizilor prin membranele

celulare către interiorul acestora. Aceasta determină creşterea concentraţieiaminoacizilor în celule şi se presupune că cel puţin în parte răspunde decreşterea sintezei proteice. Chiar dacă aminoacizii intracelulari nu suntcrescuţi, STH produce stimularea sintezei proteice în rate înalte. Se pare căacest efect apare în urma acţiunii directe a hormonului asupra mecanismuluiribozomal care este pus să producă un număr mare de molecule proteice.

*STH stimulează procesul de transcripţie în nucleu, producând o creştere asintezei de ARN. Acesta la rândul său promovează sinteza proteică. În plus, apare şi o scădere a descompunerii proteinelor intracelulare şi autilizării proteinelor şi aminoacizilor în vederea producerii de energie.

Se poate concluziona că STH măreşte aproape toate etapele aportuluide aminoacizi în celule şi ale sintezei proteice; în acelaşi timp reduce

catabolismul proteic.



Efectul STH în creşterea utilizării lipidelor în vederea producţiei de

energie

• STH determină eliberarea de către ţesutul adipos a acizilor graşi, ceea ceproduce o creştere a concentraţiei acestora în mediul intern;• intensifică la nivelul ţesuturilor conversia acizilor graşi în aceti-CoA, cuutilizarea ulterioară a acesteia pentru producţia de energie. • în prezenţa STH, lipidele sunt utilizate preferenţial în scop energogenetic, înaintea glucidelor şi proteinelor.



Efectul STH asupra metabolismului glucidic

STH are următoarele efecte asupra metabolismului celular al glucozei:• scăderea utilizării glucozei în scop energetic;• creşterea depozitelor celulare de glicogen; • diminuarea pătrunderii glucozei în celule.

Deşi mecanismul scăderii utilizării glucozei în scop energetic nu se cunoaşteprecis, totuşi se acceptă că acest efect apare în urma creşterii mobilizării şiutilizării acizilor graşi în vederea producţiei de energie; acizii graşi ar forma

astfel cantităţi mari de acetil-CoA, care la rândul său declanşează mecanismede feed-back ce blochează degradarea glicolitică a glucozei şi glicogenului. Deoarece glucoza şi glicogenul nu pot fi utilizate în scop energetic, glucozaintră în celule, este rapid polimerizată în glicogen şi depozitată. Celulele suntastfel rapid saturate cu glicogen şi nu mai pot face noi depozite. Pe măsură ce celulele se saturează cu glicogen şi utilizarea glucozei în scop

energetic scade, va scădea şi pătrunderea intracelulară a glucozei. În acestecondiţii de scădere a pătrunderii intracelulare a glucozei, concentraţiasanguină a glucozei creşte, uneori cu 50-100% peste valorile normale.

STH are efect diabetogen- excesul de hormon epuizează potenţialul

secretor al insulelor Langerhans, producând diabetul zaharat

“metahipofizar”



Reglarea secreţiei hormonului de creştere

Rata secreţiei STH se poate intensifica în interval de câteva minute în relaţie cu

starea de nutriţie, în urma unui stress ca foamea, hipoglicemia, exerciţiul fizic, excitaţie sau traumatisme. Concentraţia normală a STH în plasmă este de 3 ng/ml la adult şi de 5 ng/ml lacopil. Aceste valori adesea cresc până la 50 ng/ml după scăderea rezervelor deproteine şi glucide din corp. În condiţii de hipoglicemie , se stimulează secreţia de STH.

În condiţii cronice, depleţia de proteine celulare pare să fie corelată cu secreţiaSTH.Se poate spune că secreţia de STH este controlată moment cu moment destarea nutriţională şi de stress a organismului şi se pare că factorul cel maiimportant în controlul secreţiei STH este nivelul proteinelor celulare , deşimodificările glicemiei, pot de asemenea să determine alterarea rapidă asecreţiei acestuia. STH operează într -un sistem de control de feed-back : când ţesuturile încep

să sufere de malnutriţie, în special în urma scăderii aportului proteic suntsecretate cantităţi mari de STH. La rândul lui, STH stimulează sinteza deproteine noi, dar în acelaşi timp conservă proteinele deja prezente în celule.



REGLAREA prin feed-back negativ cu bucla scurta- cresterea secretiei de STHinhiba celulele somatotrope adenohipofizare si structurile hipotalamicesecretoare de hormoni reglatori- STH-RH si stimuleaza celulele secretoare deSTH-IH (somatostatina)

Nivelul circulant al STH este variabil. Varful fiziologic al ritmului nictemeral sesitueaza noaptea. In primele ore de somn profund (unde delta). Pe variatiidictate de nictemer se suprapun varfuri oscilante, ce dau secretiei de STh uncaracter pulsatil.

Hipoglicemia, cresterea concc. aminoacizilor circulanti, NA, dopamina- factoristimulatori.

Cresterea concc.AGL, cortizolul- inhiba secretia de STH



Tulburări ale secreţiei hormonului de creştere

Nanismul - apare ca rezultat al deficienţei STH. În general caracterelemorfologice ale corpului se dezvoltă proporţional, dar rata dezvoltării este mai

scăzută. Un copil care atinge vârsta de 10 ani, poate avea o dezvoltarecorespunzătoare vârstei de 4-5 ani. Două treimi din cei cu nanism hipofizar nutrec prin pubertate şi nu secretă cantităţi suficiente de hormoni gonadotropipentru a-şi dezvolta funcţiile sexuale de adult. La o treime, deficienţa estenumai de STH, aşa că ei se maturizează sexual. Intelectul nu are de suferit labolnavii cu nanism hipofizar.





Gigantismul - este consecinţa faptului că celulele producătoare de STH devinextrem de active şi adesea apar tumori cu celule secretoare de hormon de

creştere. Toate ţesuturile organismului vor creşte rapid, inclusiv oasele şi dacăepifizele oaselor lungi nu au fuzionat cu diafizele, mai ales dacă acest lucru se întâmplă în adolescenţă, individul creşte în înălţime şi poate ajunge gigant, depeste 2,5 m. Majoritatea giganţilor pot prezenta şi un hipopituitarism dacătulburarea iniţială nu este corectată, deoarece tumora hipofizară continuă săcrească până când glanda este distrusă. Această insuficienţă hormonală

hipofizară globală poate conduce la moarte în perioada de vârstă a adultuluitânăr. Boala poate fi oprită în evoluţie dacă se face îndepărtarea chirurgicală atumorii sau iradierea glandei.





Acromegalia -(determinată de o tumoră a celulelor secretoare de STH ce apare după adolescenţă, adică după ce epifizele oaselor lungi au fuzionatcu diafizele)P ersoana nu mai poate creşte în înălţime dar ţesuturile moi pot continua să crească şi oasele cresc în grosime.Creşterea este mai marcată la nivelul oaselor mici ale mâinilor, picioarelor şi la oasele craniului, mandibulă, porţiuni din vertebre, a căror creştere nu încetează în adolescenţă .Mandibula protuzionează înainte, regiunea frontală a craniului proemină

din cauza dezvoltării excesive a crestelor osoase supraorbitale, nasul creşte de două ori faţă de dimensiunile normale. Picioarele se dezvoltă la dimensiuni mai mari iar degetele de la mâini devin atât de groase încât acestea capătă o mărime de două ori decât normalul. Modificările vertebrale conduc la o deformare a spatelui tip cocoaşă . Cele mai multe organe cu ţesuturi moi, mai ales limba, ficatul, rinichii capătă

dimensiuni mult crescute (prin hiperplazie celulară).

ă î



Mandibula protuzionează înainte,regiunea frontală a craniului proemină din cauza dezvoltării excesive a crestelor osoase supraorbitale, nasul creşte de două ori faţă de dimensiunile normale.





2. Prolactina

Prolactina umană este foarte asemănătoare structural cu STH, are o semi-

viaţă foarte scurtă şi este alcătuit din 199 aminoacizi. Celule ţintă pentru prolactină aparţin unei glande exocrine, glanda mamară.Prolactine asemănătoare celei hipofizare sunt secretate de placentă.Receptorii specifici pentru prolactină sunt asemănători celor pentru STH. Prolactina stimulează secreţia lactată a glandei mamare, sensibilizată deestrogeni şi progesteron; sub acţiunea sa cantitatea de ARNm şi producţia de

caseină şi lactalbumină a epiteliului exocrin mamar cresc. Sediul principal alacţiunii hormonului nu este nucleul, ci probabil sistemul de microtubuli dincitoplasmă. Prolactina este un inhibitor al activităţii gonadotrope, fiind capabilă să prevină ovulaţia. Astfel se explică în parte lipsa ciclului ovarian şi amenoreea în perioada lactaţiei post-partum.Nu este cunoscut rolul fiziologic al prolactinei la bărbat, unde concentraţiacirculantă a hormonului este prezentă, dar mai redusă decât la femei.

Î n reglarea secreţiei de prolactină hormonul inhibitor hipotalamic (PIH ) arerolul esenţial.



Dopamina, secretată de neuronii tubero-infundibulari în sistemul porthipofizar, asigură reglarea secreţiei de prolactină prin bucla scurtă de feed-back negativ, controlată de nivelul circulant al prolactinei.

Gonadoliberin Associated Peptide (GAP), un peptid format din 56 aminoacizi,ce se secretă împreună GnRH, este de asemenea implicat în reglareasecreţiei prolactinei prin hormonii hipotalamici: acţionează ca inhibitor alsecreţiei de prolactină şi stimulator al secreţiei de FSH şi LH.

În timpul sarcinii secreţia de prolactină creşte gradual, atingând un vârf lanaştere şi revenind la nivelul circulant de control după primele aproximativ 8zile post-partum.Suptul determină creşterea temporară a secreţiei de prolactină prin mecanismreflex declanşat de receptorii mamelonari, dar acest mecanism funcţionează

doar în primele 3 luni de alăptare.

Secreţia de prolactină în afara sarcinii este stimulată de efortul fizic, stressul

chirurgical şi psihologic, hipoglicemie, somn.



Hiperprolactinemia este o dereglare determinată de un exces deprolactină circulantă; este cauzată de tumori ale celulelor specifice din

lobul anterior al hipofizei şi de dereglări neuro-endocrine ale balanţei întrehormonii hipotalamici inhibitori şi eliberatori; din acest motiv agoniştiidopaminei (bromocriptina)sunt utilizaţi cu bune rezultate pentru a stopadezvoltarea tumorii şi hipersecreţia de hormon.

La femei excesul de prolactină determină infertilitate şi amenoree (lipsa

ciclului menstrual) iar la bărbaţi impotenţă şi absenţa libidoului .

Principala manifestare specifică hipersecreţiei de prolactină estegalactoreea (secreţia lactată constatată la bărbat şi femei în afarasarcinii).



3. Hormonul melanocito-stimulator (MSH )

Lobul intermediar secretă acest hormon al cărui rol este legat deapărarea prin mimetism, adică prin prompte schimbări ale culorii pielii în

acord cu luminozitatea şi culoarea mediului.

Având ca precursor proopiomelanocortina (POMC), ca şi ACTH, MSHeste alcătuit din subunităţile , , . La peşti, amfibii, reptile MSHprovoacă dispersia granulelor de pigment melanic în celulele melanoforedin piele, determinând culoarea întunecată a acesteia.

La omul adult rolul fiziologic este incert ; în condiţiile tratamentuluifarmacologic cu MSH, melanocitele din pielea umană răspund prinsinteză de melanină, determinând culoarea închisă a fanerelor şi a pielii. Subunitatea alfa a MSH conţine o secvenţă de aminoacizi comună cuACTH; de aceea în insuficienţa corticosuprarenală primară, în caresecreţia de ACTH este crescută, pielea capătă o culoare cenuşie (denumirea veche a bolii a fosrt aceea de “ diabet bronzat ”). Când insuficienţa corticosuprarenală este secundară insuficienţei adenohipofizei, hiperpigmentarea nu apare.



Glanda hipofiză posterioară

Numită şi neurohipofiză este alcătuită din celule glial-like, numite pituicite.Ele nu secretă hormoni, ci acţionează ca o structură de suport pentru un mare

număr de fibre nervoase terminale sau de terminaţii butonate ce aparţintracturilor nervoase care îşi au originea în nucleii supraoptic şi paraventricular din hipotalamusul anterior. Aceste tracturi trec către neurohipofiză prin tija pituitară.Terminaţiile nervoase sunt nişte umflături butonate care vin în contact cusuprafeţele capilarelor spre care secretă cei doi hormoni hipofizari posteriori.:

hormonul antidiuretic (ADH), denumit şi vasopresina şi oxitocina . Amândoi,aceşti hormoni sunt polipeptide mici, fiecare conţinând nouă aminoacizi.Ei sunt aproape identici, diferind doar prin doi aminoacizi.

ADH este sintetizat în primul rând în nucleuul supraoptic , pe când oxitocina este sintetizată în primul rând în nucleul paraventricular .

În condiţii de repaus, cantităţi mari atât de ADH cât şi de oxitocină seacumulează în terminaţiile nervoase din hipofiza posterioară. Apoi cândimpulsurile nervoase sunt transmise în jos de-a lungul fibrelor plecate din nucleiisupraoptic şi paraventricular, hormonii sunt imediat eliberaţi din terminaţiilenervoase şi absorbiţi în capilarele adiacente.



Rolul fiziologic al hormonului antidiuretic Cantităţi extrem de mici de ADH (2 ng) injectate unei persoane pot provocaantidiureză, adică scăderea excreţiei de apă de către rinichi. În absenţa ADH-ului, ductele colectoare şi tubii colectori sunt aproape total

impermeabili la apă, ceea ce împiedică reabsorbţia semnificativă a apei şipermite o pierdere extremă de apă în urină. În prezenţa ADH-ului, permeabilitatea la apă a acestor ducte creşte mult,ceea ce permite ca o mare cantitate de apă din lichidul tubular să fiereabsorbită, conservând astfel apa din întreg organism. Reglarea osmotică-Când lichidele corpului sunt mult concentrate, nucleulsupraoptic este excitat, impulsurile sunt transmise către hipofiza posterioarăşi ADH-ul este secretat. Acesta merge pe cale sanguină la rinichi, unde creştepermeabilitatea la apă a tubilor şi a ductelor colectoare. Ca urmare, cea maimare parte din apa din lichidul tubular este reabsorbită, în timp ce electroliţiicontinuă să fie pierduţi prin urină. Aceasta are ca efect diluţia lichiduluiextracelular, pe care îl readuce la o compoziţie osmotică normală.Unul dintre cei mai puternici stimuli de creştere a secreţiei de ADH este pierderea severă de volum sanguin. O pierdere de sânge în jur de 10% vaprovoca o creştere moderată a secreţiei de ADH iar o pierdere de sânge în jur de 25% va fi urmată de o creştere a secreţiei de ADH de 20 până la 50 de orifaţă de valorile normale.

A i i ifi i



Actioneaza pe receptori specifici:

1. V1- in musculatura neteda a vaselor si in tesutul hepatic (IP3)In interactiunea cu V1, ADH determina contractia musculaturii netede arteriolare,

cresterea rezistentei periferice si cresterea PA

2. V2- la nivelul epiteliului tubului colector (AMPc)Controlul reabsorbtiei apei la nivelul tubului colector- mentinereahomeostaziei osmotice si hidrice.Cresterea concc. ADH circulant este urmata de scaderea diurezei si concentrarea

produsilor de excretie intr-un minimum de volum. si invers.

ReglareaOsmotica - cresterea presiunii osmotice a plasmei stimuleaza secretia de ADH.Este un mecanism reflex neuro-endocrin; receptorii care initiaza acest reflex,osmoreceptorii, sunt traductori sensibili la deshidratare celulara prezenti in primul rand

in hipotalamus, dar si in ficat.Corectarea reflexa a presiunii osmotice prin ADH reprezinta un mecanism de corectievolemica . Cresterea presiunii osmotice determina retentie de apa la nivel renal, decicrestere volemica si invers.Presiunea osmotica in spatiul extracelular depinde in proportie de 95% de Na+, deciADH este cel mai important hormon pentru controlul concentratiei sodiului in mediul

intern.



Volemica - scaderea volemiei determina cresterea secretiei de ADH, antidiureza,iar prin retentie hidrica refacerea partiala sau totala a volemiei. ( Receptori- atrii,vene cave, artera pulmonara- volum-receptorii sau velo-receptorii, sensibili laintindere). Aferentele de la acesti receptori realizeaza un releu sinaptic ascendent

la nivelul NSO si PV; hipervolemia inhiba secretia de ADH iar hipovolemiastimuleaza secretia de ADH ).

FNA- (hipervolemie-distensie atriala)-inhiba secretia de ADH.

ATII- actionand la nivelul organului subfornial-stimuleaza secretia de ADH si

declanseaza senzatia de sete

Durerea, anxietatea, emotiile- stimuleaza secretia de ADH.

Alcoolul etilic- blocheaza secretia- diureza creste dupa consum de alcool.



.Diabetul insipid este expresia clinică a deficitului sau lipsei ADH. Cauzele pot figenetice, traumatice, tumorale.Se caracterizează prin diureză mare, peste 10 l/24 ore, urini diluate, cu densitate

de cel mult 1006, sete permanentă, deshidratare rapidă în lipsa unui aportcorespunzător.Tratamentul se bazează de administrarea de arginin-vasopresină, un agonistcare intereacţionează cu receptorii epiteliului tubilor colectori, fără efectepresoare dependente de interacţiunea cu receptorii din musculatura netedă avaselor.

Secreţia inadecvată de ADH este un sindrom a cărui expresie clinicădemonstrează efectele unui exces non-reglabil de ADH.Este cauzat de obicei de tumori secretante de ADH, mai frecvent carcinoamebronşice, sursa excesului fiind situată în afara sistemului hipotalamo-hipofizar,fiind practic lipsită de semnalele fiziologice de la osmo-şi volum-receptori.Se manifestă prin eliminare de urini concentrate, hiponatremie, creşteri moderateale volemiei şi presiunii arteriale şi scăderea moderată a diurezei.



OxitocinaStructura sa este asemănătoare vasopresinei. Oxitocina stimulează contracţiile uterului gravid în preajma travaliului.

Creşterea oxitocinei circulante ante-partum se face printr-un mecanism defeed-back pozitiv în timpul travaliului cu punct de plecare în receptorii de lanivelul cervixului uterin.Expulzia laptelui din glanda mamară datorată contracţiei celulelor mioepiteliale care înconjoară alveolele este un alt efect al oxitocinei. Deficitul experimental de oxitocină permite travaliul cu oarecare întârziere, dar face imposibilă alimentarea la sân.Rolul oxitoxic este exploatat farmacologic ca stimulator în cazul unui travaliu prea lent.Reglarea secreţiei acestui hormon se face prin aferenţe ce pleacă de lareceptorii colului uterin (în cursul travaliului) şi mamelonari (în cursul lactaţiei). Aferenţele parcurg ascendent măduva, trunchiul cerebral şi în final ajung lanucleul supraoptic şi paraventricular din hipotalamus stimulând secreţia deoxitocină. Nu este descrisă o patologie specifică legată de excesul sau deficitul deoxitocină.



GLANDA TIROIDĂ

Este formată din doi lobi uniţiprintr-un istm şi uneori prezintă unal treilea lob, lobul piramidal,ataşat istmului. Are o vascularizaţie bogată, cu undebit circulator/g de ţesut

comparabil cu cel din glandasuprarenală şi glomusul aortic.



Unităţile morfo-funcţionaleale glandei sunt foliculii tiroidieni , formaţiunisferice, delimitate de un

strat de celule epitelialesecretoare; conţin cantităţivariabile de coloid.Coloidul reprezintă sediulstocului extracelular dehormoni tiroidieni. Celulele

tiroidiene secretă coloidul,alcătuit dintireoglobulină (TG), oglicoproteină cuGM=660000D, bogată întirozin ă , aminoacid careconstituie substratulsintezelor de T3 şi T4 .Sintetizată în reticululendoplasmatic rugos, TGeste preluată apoi de

aparatul Golgi.

Celulele foliculare au o structură polarizatăfuncţional; un pol bazal pentru schimburile îndublu sens cu capilarele fenestrate şi un polapical pentru schimburile în dublu sens cucoloidul folicular.



Hormonii tiroidieni

Tiroxina (T4) şi triiodotironina (T3) sunt secretaţi de tiroidă predominantca T4 (90%); sunt derivaţi iodinaţi ai tirozinei.

Etapele sintezei Captatea iodului din sânge - o pompă enzimatică prezentă în membrana

celulei foliculare transportă activ iodul din spaţiul extracelular în interiorulcelulei, concentrându-l de 30 de ori sau mai mult faţă de sânge.

Oxidarea iodului ionic . Enzima responsabilă pentru această etapă este operoxidază, care transformă iodul ionic în iod atomic, în prezenţaperoxidului de hidrogen ca acceptor de electroni. Enzima este localizatăconvenabil la nivelul membranei polului apical, în apropierea TG dinaparatul Golgi.

3 . Iodinarea tirozinei . Din cele peste 100 de rezidii de tirozină/moleculă deTG, 4-8 sunt rapid iodinate, astfel încât oxidarea şi iodinarea tirozinei(organificarea iodului) sunt cuplate; reacţiile pot fi rezumate astfel: - iodinarea în poziţia 3= MIT (monoiodtirozina )- iodinarea în poziţia 5=DIT (diodtirozina )

4. Condensarea oxidativă: DIT+DIT=T4 (tiroxina) (3,5,3,5-tetraiodtironina)

MIT+DIT=T3 (triiodtironina ) (3,5,3 triiodtironina)

Captatea iodului din sânge - o pompă



p g p penzimatică prezentă în membrana celulei folicularetransportă activ iodul din spaţiul extracelular îninteriorul celulei, concentrându-l de 30 de ori saumai mult faţă de sânge.Oxidarea iodului ionic . Enzima responsabilă

pentru această etapă este o peroxidază, caretransformă iodul ionic în iod atomic, în prezenţaperoxidului de hidrogen ca acceptor de electroni.Enzima este localizată convenabil la nivelulmembranei polului apical, în apropierea TG dinaparatul Golgi. 3. Iodinarea tirozinei . Din cele peste 100 derezidii de tirozină/moleculă de TG, 4-8 sunt rapid

iodinate, astfel încât oxidarea şi iodinarea tirozinei(organificarea iodului) sunt cuplate; reacţiile pot firezumate astfel:

- iodinarea în poziţia 3= MIT (monoiodtirozina )

- iodinarea în poziţia 5=DIT (diodtirozina )

4. Condensarea oxidativă: DIT+DIT=T4 (tiroxina) (3,5,3 ,5-tetraiodtironina)

MIT+DIT=T3 (triiodtironina ) (3,5,3 triiodtironina)

Propiltiouracilul şi compuşii înrudiţi blochează iodinarea torozinei şi formarea



Propiltiouracilul şi compuşii înrudiţi blochează iodinarea torozinei şi formarea tironinelor; nivelul circulant al T3 şi T4 scade şi ca urmare secreţia de TSH adeno - hipofizară este blocată.

Urme de 3,3,5 triiodotironină numită tironina inversată sau rT3 (revers tironina )

se pot sintetiza în celula foliculară; rT3 este aproape complet lipsită de activitatehormonală şi semnificaţia ei biologică rămâne neclară. Aproximativ 45% din T4 esteconvertită tisular în rT3; este un mecanism reglator dependent de inactivare.

Tireoglobulina în care sunt incluşi hormonii nou sintetizaţi este exocitată în coloidulfolicular, realizând un stoc pe termen lung, uneori pentru zile sau luni.

Secreţia Secreţia începe prin endocitarea coloidului, din care sub acţiunea proteazelorlizozomale se eliberează T3, T4, DIT, MIT; ultimele două sunt deiodinate subacţiunea unei iodotirozin-dehalogenaze iar iodul este reutilizat.

Lipsa congenitală a deiodinazei determină efecte asemănătoare carenţei de iod îndietă. T3 şi T4 sunt eliberate în spaţiul extracelular şi apoi în sângele dincapilarele sinusoide într-o proporţie de 1/10 în favoarea T4. În decurs decâteva zile, o parte din tiroxina circulantă este deiodinată în ţesuturi la T3,forma cea mai activă. Zilnic ajung la ţesuturi 90mg T4, 35 mg T3 şi 35 mg

de rT3.



Forme de transport

Principalele proteine transportoare sunt: TBG (thyroxine-binding globulin),TBPA (thyroxine-binding prealbumin) şi albuminele.

TBG are o afinitate considerabil mai mare pentru T4 decât pentru T3; este astfelexplicabilă semiviaţa mai lungă a T4 (6-7 zile) decât a T3(o zi).

Forma activă a hormonilor este cea liberă: T4-2 ng/dl şi T3-0,3 ng/dl.

Formele legate ale T4 şi T3 fiind reversibile , au rolul unui rezervor labilcirculant, utilizabil în funcţie de nevoile tisulare; formele legate determinădiferenţe în latenţa şi durata de acţiune: latenţă şi durată de acţiune lungăpentru T4 şi latenţă şi durată scurtă de acţiune pentru T3.



Interacţiunea hormonilor cu receptorii

Celule ţintă pentru hormonii tiroidieni se află practic în toate ţesuturile. T3 are acces în celula-ţintă şi reacţionează cu un receptor specific localizat înnucleu. T4 are acelaşi mod de interacţiune dar cu o afinitate mai mică pentru receptor,ceea ce înseamnă şi un efect fiziologic mai slab.

Complexul hormon-receptor ataşat de ADN stimulează translaţia şi transcripţia

ARN, cu sinteza ARNm ce va avea ca rezultat stimularea sintezei unui numărvariat de protein-enzime. Intensitatea efectului hormonal depinde de densitateanumerică şi de afinitatea receptorilor din structurile-ţintă.

Au fost semnalaţi şi receptori cu localizare extranucleară, la nivelul mitocondriilor,membrana plasmatică a timocitelor, responsabili de unele efecte imediate

independente de sintezele proteice. Au rol secundar comparativ cu receptoriinucleari.



Rolul fiziologic al hormonilor tiroidieni

1. Intensificarea metabolismelor:

metabolismul energetic - T4 şi mai ales T3 intensifică metabolismul energetic în majoritatea ţesuturilor (excepţii fac creierul, retina, adenohipofiza, testiculul,uterul, ganglionii limfatici, splina); hipersecreţia hormonilor tiroidieni determinăcreşteri marcate, uneori până la 100% ale metabolismului bazal. Intensificarea ratei metabolice generale se realizează prin utilizarea maximală a rolului energetical principiilor alimentare şi prin intensificarea termogenezei- efectul calorigen .

Există o ipoteză actuală conform căreia T3 şi T4 stimulează sinteza unorprotein-enzime reglatoare ale proceselor de transport activ, consumatoare de O2. Activitatea ATP-azei (Na+-K+) dependentă este crescută în multe ţesuturi subacţiunea hormonilor tiroidieni. Scăderea raportului ATP/ADP sub acţiunea enzimeistimulează respiraţia celulară. Mecanismul acesta de acţiune deşi valid, nuacoperă în întregime explicaţia efectului calorigen;

- metabolismul glucidic- hormonii tiroidieni stimulează absorbţia intestinală a glucozei, transportul intracelular al glucozei, glicoliza, gluconeogeneza, riposta insulinică;



metabolismul protidic - hormonii tiroidieni stimulează translaţia/transcripţia necesară sintezelor proteice (aşa se explică rolul în creştere, dezvoltare,diferenţiere); stimulează catabolismul proteic (iar lipsa unui aport alimentar

echilibrat energetic poate duce la un bilanţ azotat negativ în organism);

- metabolismul lipidic - stimularea lipolizei urmată de creşterea concentraţiei acizilor graşi liberi în plasmă şi accelerarea proceselor de beta - oxidare ; stimularea sintezei lipidelor în ficat cu scăderea concentraţiei plasmatice a trigliceridelor, fosfolipidelor şi colesterolului ; determină creşterea

numărului de receptori de tip LDL în ficat, asigurând un mecanism fiziologic de protecţie anti - aterosclerotică.



2. Stimularea creşterii şi diferenţierii La mamifere toroidectomia experimentală compromite atât creşterea cât şidiferenţierea. Hormonii tiroidieni sunt indispensabili pentru ambele procese darmecanismele de control sunt diferite. Creşterea este controlată direct şi indirect(sinteza şi secreţia de STH se află sub control tiroidian); diferenţierea estestimulată în mare măsură prin efecte directe, în special remodelarea osoasă şidezvoltarea cerebrală. A fost semnalat controlul tiroidian al sintezei şi secreţiei defactori de creştere (GF) care sunt şi factori ai diferenţierii.

3. Efecte specifice pe aparate şi organe

- aparatul cardio-vascular- creşterea forţei de contracţie a pompei ventriculare ( efect inotrop şi cronotrop pozitiv , prin mecanisnul de up-regulation exercitat de T3 şi T4 asupra beta -receptorilor adrenergici miocardici); vasodilataţie şi scăderea rezistenţei vasculare periferice ; rezultatul general al acţiunii T3 şi T4 ar ficreşterea PA sistolice, a presiunii pulsului , fără modificări în presiunea medie şi creşterea debitului cardiac; - muşchii sceletici - creşteri fiziologice ale secreţiei tiroidiene sunt urmate decreşterea tonusului, a forţei de contracţie şi de promtitudinea răspunsului reflex miotatic;



respiraţia - amplitudinea şi frecvenţa miscărilor respiratorii cresc ca urmare autilizării crescute a oxigenului, urmată de creşteri corespunzătoare ale producţieide CO2; sistemul nervos- În interacţiune cu receptorii cerebrali, hormonii tiroidieni

stimulează imediat după naştere diferenţierea neuronală, dezvoltarea normală asinapselor, mielinizarea, având un rol determinant în calitatea vieţii mentale; activitatea psihică rămâne dependentă de tiroidă la adult, a cărui viteză deideaţie şi reactivitate reflexă se corelează pozitiv cu funcţia tiroidiană; rolulstimulator se extinde şi asupra sistemului nervos periferic somatic şi vegetativ.

4. Interrelaţiile cu alte glande endocrine Intensificând metabolismul în general, creşterea şi dezvoltarea, tiroida are unefect stimulator asupra altor glane endocrine , determinând creşterea secreţiei de insulină, PTH, glucocorticoizi, sexosteroizi gonadali . Se implică astfel în reglarea glicemiei, a creşterii, a funcţiei reproductive.Somatostatina, dopamina, glucocorticoizii inhibă secreţia adenohipofizară de TSH, deci şi funcţia tiroidei.

R l ţi i h il ti idi i



Reglarea secreţiei hormonilor tiroidieni



Hipotiroidismul sau insuficienţa tiroidiană, poate fi congenitală sau dobânditădupă naştere.Copilul născut hipotiroidian prezintă un ansamblu de modificări cunoscute subdenumirea de cretinism : nanismul dizarmonic (lipsa proporţiei dintre cap, membre, trunchi, abdomemmare, limba proeminentă, ca rezultat al creşterii ţesuturilor moi în detrimentulcreşterii scheletice);deficit mintal extrem ;metabolism bazal foarte scăzut .

T3 şi T4 sunt indispensabili diferenţierii şi dezvoltării normale a sistemuluinervos în stadii precoce de dezvoltare.

În viaţa adultă forma tipică de insuficienţă tiroidiană este mixedemul cuurmătoarele manifestări:

- creşterea cantităţii de lichid interstiţial (edem) cauzată de acumulareacrescută de mucopolizaharide bogate în acid hialuronic (acest dezechilibrumetabolic demonstrează importanţa fiziologică a T3 şi T4 pentru menţinereaechilibrului anabolism/catabolism proteic);



modificări ale pielii (uscăciune, lipsa de elasticitate, pierderea părului);reducerea activităţii mentale (ideaţie foarte lentă, capacitate redusă dememorare, somnolenţă, aspect facial caracteristic- “facies buhăit” -, bradilalie,voce îngroşată);l ipsa unei rezistenţe normale la frig ;reducerea drastică a ratei metabolismului bazal ;debit cardiac scăzut, hipovolemie ;constipaţie ;hipercolesterolemie.

-gu şa

Guşa (hipertrofia tiroidei+hipersecreţia de coloid) însoţeşte frecvent insuficienţa



Guşa (hipertrofia tiroidei+hipersecreţia de coloid) însoţeşte frecvent insuficienţatiroidiană.Cauzele apariţiei unei astfel de guşi este carenţa iodată în alimentaţie; carenţade seleniu (necesar ca grupare prostetică a 5-deiodinazei); antitiroidiene de tip

“tiocianaţi” sau “propil-tiouracil” administrate terapeutic sau prezente înalimente bogate în astfel de factori “guşogeni” (legume din familia brasicaceae-varza, conopida, ce conţin un factor inactiv, progoitrina şi un co-factor activatortermolabil care o transformă în goitrină cu acţiune guşogenă; droguri guşogeneutilizate în patologia non-tiroidiană (carbonatul de litiu); reacţii ale sistemuluiimun (inflamaţii tiroidiene şi mecanisme autoimune cu formarea de anticorpi

anti-receptori tiroidieni).

Guşa lipseşte în hipotiroidismul determinat de cauze hipotalamice ( deficit de TRH) sau hipofizare (deficit de TSH) şi în insuficienţa tiroidiană tranzitorie determinată de excesul de ioduri care în concentraţii circulantede 100 x nivelul normal, inhibă efectele TSH, ducând de fapt la diminuareaglandei. Efectul antitiroidian dar ne-guşogen al iodurilor este folosit în chirurgiatiroidei pentru pregătirea pre-operatorie.



scintigrama tiroidiana









Hipertiroidismul -hiperfuncţia tiroidiană poate avea mai multe cauze, ceamai frecventă fiind boala Basedow-Graves (tireotoxicoza ); boala sedatorează unui mecanism autoimun de producere a unor auto-anticorpi

anti-receptor pentru TSH, un ansamblu de imunoglobuline G din care faceparte şi LATS (Long Acting Thyroid Stimulator), cunoscut de mai multăvreme şi prezent la 50-80% din cazurile de tireotoxicoză. Aceşti anticorpi secombină cu receptorii TSH din tiroidă şi determină un efect stimulator TSH-like de lungă durată.

Manifestările bolii sunt majoritatea consecinţa exagerării rolului fiziologic altiroidei:- creşterea metabolismului bazal ;nervozitate, insomnie, tremor muscular fin, reflexe miotatice rapide, ideaţie vie dar uneori ineficace ; pierdere în greutate în ciuda unui apetit normal sau exagerat;bilanţ azotat negativ, hipercatabolism proteic; intoleranţă la căldură; piele umedă, caldă;

exoftalmie (protuzia globilor oculari, retracţia pleoapei superioare, frecvenţă rară a



exoftalmie (protuzia globilor oculari, retracţia pleoapei superioare, frecvenţă rară aclipitului, expresie de privire fixă);guşa (aici hipertrofia glandei se asociază nu numai cu secreţie crescută de coloid, cişi cu hipersecreţie de hormoni tiroidieni, pentru că bucla reglatoare de feed-back

funcţionează iar secreţia şi nivelul circulant de TSH scad; celulele foliculare secretăcontinuu T3 şi T4 sub acţiunea LATS şi a celorlalte imunoglobuline antireceptor-TSH).

O singură manifestare a hipertiroidismului nu este consecinţa directă a excesului dehormoni tiroidieni: exoftalmia .





ECHILIBRUL FOSFO-CALCIC



ECHILIBRUL FOSFO-CALCIC

Balanta care coreleza cateva variabile (aportul alimentar, formele circulante, stocurile si excretia) cu o constanta homeostatica- nivelul

circulant al calciului si fosfatilor.

Aportul alimentar este de aproximativ 1200mg calciu si 800-12000mgfosfor/zi.

Calciul şi fosfaţii în lichidul extracelular şi plasmă; funcţia vitaminei D

Sursele de calciu în dietă sunt laptele şi produsele lactate, ele fiind surse majoreşi de fosfaţi, deşi aceştia sunt prezenţi şi în carne.

Absorbtia calciului –transport activ, la nivelul marginii in perie a enterocitului,fiind controlat de ATP-aza Ca- dependenta si reglat de vit D3; excesul calciuluiin dieta inhiba absorbtia si invers; absorbtia poate fi inhibata se de compusi care

formeaza saruri insolubile cu Ca++( acidul fitic, acidul oxalic etc).

Fosfaţii se absorb bine cu excepţia cazului când în dietă există un exces decalciu; acesta tinde să formeze compuşi de fosfat de calciu aproape insolubilicare în loc să fie absorbiţi, trec mai departe în intestinul gros şi sunt eliminaţiprin materiile fecale.

Concentraţia calciului în plasmă este de aproximativ 10 mg/dl sau 2,5



ţ p p g/ ,mmol/l .

În plasmă calciul este prezent în trei forme diferite:

aproximativ 40% din calciu este combinat cu proteinele plasmatice şinu este difuzibil prin membrana capilară;aproximativ 10% din calciu este difuzibil prin membrana capilară dar seaflă combinat cu alte substanţe din lichidul plasmatic sau interstiţial (citrat şifosfat), astfel încât nu este ionizat;restul de 50% din calciul plasmatic este difuzibil prin membrana plasmatică

şi ionizat. Prin urmare, plasma şi lichidul interstiţial au în mod normal oconcentraţie a calciului ionic de aproximativ 1,2 mmol/l.

Calciul ionic este important pentru majoritatea funcţiilor calciului înorganism:excitabilitatea membranei celulare

cuplarea excitatie-contractie, excitatie-excretie hemostaza transmiterea sinaptica secretia lactata formarea si remodelarea osului



Fosforul circulant total este de aproximativ 12mg/dl din care 1/3 se afla sub forma de fosfati anorganici, iar restul de compusi organici (ATP, AMPc etc)

Fosfaţii anorganici se află în plasmă în principal sub două forme: HPO42-şi HPO4-. Împreună concentraţia lor este de aproximativ 1,3 mml/l.

Deoarece este dificil de determinat chimic raportul exact între o formă şicealaltă din sânge, în mod obişnuit cantitatea totală de fosfat se exprimă întermen de miligrame de fosfor/dl de sânge.

Cantitatea medie de fosfat anorganic reprezentată de ambii ioni fosfat estede 4mg/dl.

DISTRIBUTIA CALCIULUI IN ORGANISM



Corpul uman are aproximativ 1kg de calciu repartizat in trei compartimente:Compartimentul ososCompartimentul rapid interschimbabil reprezentat de lichidul periostal osos

Compartimentul fluidelor extracelulare

Intre aceste compartimente exista in permanenta schimburi prin intermediulcompartimentului 2. Intre acesta si compartimentul osos schimburile se facprin procese de formare si resorbtie osoasa.

Compartimentul ososContine 99% din calciul organismului; de asemenea tesutul osos contine cam80% din fosfatii organismului.

Componenta anorganica reprezinta 70% din compozitia osului si ii asigurarezistenta.Calciul si fosfatii sunt organizati sub forma de cristale de hidroxiapatita.

In organizarea cristalelor osoase mai intra Mg, Na, K, carbonati, de regulaconjugati cu cristalele de hidroxiapatita.

Componenta organica- 90-95% din fibre de colagen organizate pe directiafortelor de tensiune osoasa si restul substanta fundamentala, mediu omogencontinand proteoglicani (condroitin sulfat, acid hialuronic)

2 Compartimentul interschimbabil- este reprezentat de calciul aflat in



2. Compartimentul interschimbabil- este reprezentat de calciul aflat insistemele canaliculare din jurul osteocitelor care contine fluidul osos. Reprezintacalea prin care se fac schimburile intre compartimente.

Depunerea Ca++ in oase este controlata de activitatea osteoblastelor,osteoclastelor si osteocitelor.



OsteoblasteleCelule de origine mesenchimala, secreta colagen si proteine (osteonectina,osteopontina, osteocalcina), implicate in faza initiala a calcificarii sistemuluiosos.Mutatii ale genelor care codifica sinteza colagenului determina osteogenesis imperfecta (asociata cu rezistenta osoasa scazuta; boala sclerelor albastre).Datorita unei fosfataze alcaline de origine osteoblastica, concentratia fosfatilordin imediata vecinatate o osteoblastelor creste, calcificarea matricei organice

este initiata.Pirofosfatul, pH-ul acid- inhiba mineralizarea.O parte din Fa difuzeaza in sangele din spatiul interstitial osos, astfel canivelul circulant al enzimei este un indicator al ritmului osteogenezei.Osteoblastele prezinta receptori pentru PTH, calcitonina, VitD3.





Difuziunea luminii la traversarea sclerei ce are structura modificata.



Sindromul Marfan este boală ereditară care se transmite după modelul autozomal



Sindromul Marfan este boală ereditară care se transmite după modelul autozomaldominant şi care afectează în primul rând scheletul, ochiul şi sistemul cardio-vascular. Afectarea cardio-vasculară este responsabilă de mortalitatea asociată sindromului.Braţele sunt lungi şi gambele sunt mari (dolicostenomelie). Oasele lungi sunt cu atât

mai lungi cu cât sunt mai periferice, anomaliile sunt maximale la nivelul mâinilor: degetelesunt foarte lungi (arahnodactilie).Deformaţia toracică constă în adesea în pectus excavatum sau carinatum (torace înfundatsau bombat).Coloana vertebrală poate prezenta aspect de cifoscolioză. Aceste deformaţii se dezvoltă încursul pubertăţii şi atunci când sunt foarte pronunţate pot justifica un tratamentchirurgical, după ce creşterea este finalizată.

Hiperlaxitatea ligamentară poate fi responsabilă de o instabilitate a articulaţiilor. Piciorulplat este o complicaţie clasică şi frecventă.



2. OsteociteleProvin din osteoblaste dupa ce matricea osoasa din jurul lor se impregneaza cu saruriminerale ramanand inconjurate de o lacuna care se prelungeste formand canale de-

alungul prelungirilor lor, metaforic numite “osteoblaste ghinioniste”, sechestrate depropria lor opera, sau mai probabil sunt celule programate sa devina mature.Prin numeroasele lor prelungiri participa impreuna cu osteoblastele la formarea unuisistem membranar interconectat, oferind o suprafata mare de schimb cu spatiulextracelular; densitatea mare a receptorilor membranari le fac deosebit desusceptibile la reglarea hormonala.

In functie de natura semnalelor reglatoare ele pot functiona fie ca celule formatoarede os, fie ca celule care determina osteoliza.

3. OsteoclasteleCelule multinucleate, cu aceeasi origine cu monocitele si macrofagele SRH, determinaresorbtia si remodelarea fiziologica a osului actionand atat asupra fazei minerale cat

si a celei organice.Cu ajutorul unei ATP-aza H+ dependente prezente in membrana lor, ele acidifica ariade tesut osos cu care se afla in contact pana la o valoare de pH de 4; la aceastavaloare hidroxiapatita se solubilizeaza si faza minerala a osului se dizolva; deasemenea secreta si proteaze care hidrolizeaza matricea organica..

Osteoclastele sunt capabile sa ingere si sa degere prin fagocitoza fragmente desubstanta organica.



substanta organica.Deficitul genetic al osteoclastelor, numit osteopetrosis , are ca rezultat crestereadensitatii osului cu efecte hematologice datorate expulzarii celulelor hematogenesi neurologice datorate ingustarii orificiilor osoase destinate pasajului nervilor

periferici.

Cresterea oaselor se afla sub controlul endocrin al STH-ului mediat desomatomedine, al HT, I si sexosteroizilor gonadali.

Remodelarea osoasa insoteste procesul de crestere si continua si dupa ce

acesta s-a incheiat. Numerosi factori controleaza acest proces pe osul intreg saupe culturi de celule: factori de crestere fibroblastica, insulin-like, PDGF, IL-1, IFN-gama.

Remodelarea osoasa si echilibrul fosfo-calcic se afla sub controlul PTH,Calcitoninei, VitD3.

Remodelarea osoasa inseamna formarea si resorbtia osoasa, care au loc inpermanenta la nivelul scheletului.Suma acestor procese este in permanenta controlata si din balanta lor seformeaza un schelet sanatos, capabil sa faca fata cerintelor.Orice dezechilibru conduce la instalarea diverselor patologii, inclusiv aosteoporozei



Remodelarea sau turnoverul osos au loc prin cuplarea proceselor de resorbtie siformare in cadrul unor unitati de formare osoasa, numite unitati multicelulare de

baza (CMB), in cadrul carora au loc secvente fin orchestrate.

La adultii tineri, resorbtia si formarea sunt egale.Postmenopauza si la persoanele in varsta resorbtia intrece formarea si se activeazamai multe unitati decat in mod normal. Aceste CMB isi mentin integritatea cca 4-8luni in medie, dar cu limite intre 3 luni si 2 ani. Resorbtia dureaza 10-13 zile, in

timp ce formarea pana la 3 luni.

In orice moment, in organism, sunt active cca 1-2 milioane de CMB, care inlocuiescintre 8-10% din tesutul osos al unui adult pe an, in vederea mentineriiproprietatilor lui in timp .

Vitamina D are un puternic efect de stimulare a absorbţiei calciului dinintestin, precum şi efecte asupra depunerii şi reabsorbţiei osoase a



intestin, precum şi efecte asupra depunerii şi reabsorbţiei osoase aacestuia.

Vitamina D trebuie mai întâi convertită în ficat şi rinichi printr-o succesiune de

reacţii până la produsul final, activ, 1,25-dihidroxicolecalciferol .

Necesarul de vitamină D la adult este de 150 -300 UI/zi , mai crescut lafemeia gravidă sau la copil.

Concentraţia plasmatică a vitaminei D3 este de 3,3 ng/dl .

Transportul plasmatic se face legat de o globulină numită transcalciferol (vitamina D- Binding Protein)

Din familia vitaminei D fac parte mai mulţi compuşi, derivaţi din steroli. Sursa exogena este vitD din alimentatie (ergocalciferolul); absorbtia prin

mecanisme specifice vitaminelor liposolubileCel mai important este colecalciferolu l , numit şi vitamina D3.Cea mai mare parte din această substanţă se formează în piele ca urmare airadierii ,7-dehidrocolesterolului, de către razele ultraviolete (expunereacorespunzătoare la soare previne deficitul vitaminei D).

Vit D ingerata si cea sintetizata in piele sunt convertite în 25-



Vit D ingerata si cea sintetizata in piele sunt convertite în 25 hidroxicolecalciferol şi are loc în ficat.

In celula epiteliala tubului contort proximal al nefronului se face

conversia la 1,25-dihidroxicolecalciferol, vit D3 activa , sub actiuneaunei alfa 1-hidroxilaze , stimulata de PTH, prolactina si inhibata deexcesul de vit D3. Activitatea renala a vitaminei este controlata de calciul seric,hipercalcemia determina hidroxilarea in pozitia 24 iar 24,25-dihidroxicolecalciferolul este un metabolit cu activitate mult redusa.

Vit D3 interactioneaza cu receptori intracelulari- intestin, os, rinichi;



p , , ;Receptori specifici au mai fost identificati in piele, membrana limfocitelor simonocitelor, in muschiul scheletic, cardiac, gl.mamara, hipofiza, paratiroida.

Efecte

!. Creste absorbtia intestinala a calciului-mecanismul constind in fixarea



!. Creste absorbtia intestinala a calciului mecanismul constind in fixarea de receptori citosolici si: - formarea unei proteine care leaga calciul in intestin (Ca2+ binding protein) ce transporta Ca2+ inspre membrana bazala laterala;

- stimuleaza formarea unei ATP-aze Ca2+ la nivelul marginii in perie - stimuleaza activarea fosfatazei alcaline intracelulare

2. Osul- in doze mici favorizeaza mineralizarea; efectul este datorat cresterii absorbtiei intestinale a calciului si fosfatilor; se produce cresterea transferului Ca2+ prin membranele celulare sub efectul

vitaminei - in doze mari favorizeaza absorbtia osului in mod similar cu PTH - In absenta vit. efectul PTH de absorbtie osoasa este

diminuat(mec. de crestere a transferului Ca2+ prin membranele celulare.

3. Interealatia VitD3-PTH Deficitul de vitamina scade absorbtia intestinala de Ca2+; hipocalcemia stimuleaza sinteza PTH care favorizeaza mobilizarea calciului din oase si retinerea lui la nivel renal, cu eliminare crescuta de fosfati; se normalizeaza calciul cu demineralizare osoasa si hipofosfatemie- la copil apare rahitismul iar la adult osteomalacia

4 Stimuleaza reabsorbtia renala a calciului efect sinergic cu PTH In



4. Stimuleaza reabsorbtia renala a calciului, efect sinergic cu PTH. Inexces, 1,25 OHD3 inhiba prin efect feed-back negativ mecanismul propriei saleactivari renale.

5. Interactioneaza cu sistemul imun; a fost semnalata asocierea frecventaa deficitului de vitD (rahitismul) cu procese infectioase.

ParathormonulEste secretat de glandele paratiroide, este



un polipeptid cu GM=9500D, provinedintr-un precursor, pre-pro-hormon (115 aminoacizi), care este procesat înreticulul endoplasmatic până la un pro-hormon (90 aminoacizi) şi apoi în aparatulGolgi până la hormonul propriu zis (84aminoacizi).Este secretat prin exocitoză şi circulă liber în plasmă.Nivelul circulant variază între 10-15 pg/ml

şi are un timp de îngumătăţire de 20minute.Metabolizarea lui se face în celulele Kupferdin ficat, rinichi, paratiroidă, prinproteoliză, rezultând un peptid C-terminalinactiv şi un peptid N-terminal biologicactiv. Fragmentele peptidice sunt supuse

proteolizei maui departe sub acţiuneaproteazelor tisulare până la inactivare. Efectele PTH-ului- se remarcă asupraosului, rinichiului, tractului digestiv, fieprin efecte directe, fie prin efectelevitaminei D a cărei sinteză o controlează.

1. Sistemul osos PTH creşte mobilizarea calciului din oase; efectul este realizat în două faze:



PTH creşte mobilizarea calciului din oase ; efectul este realizat în două faze:

1.F aza rapidă -se instalează la intervale de minute; se datorează acţiunii PTHasupra osteocitelor şi se produce mobilizarea calciului din depozitele uşormobilizabile. Studii histologice arată că mobilizarea calciului se face în vecinătateaosteocitelor; acestea prezintă numeroase prelungiri care vin în contact cu o maresuprafaţă a osului, prin sistemul membranei osteocitice. Între această membrană şiosul propriu zis se găseşte o mică cantitate de fluid osos; tot la nivelul membraneiexistă şi o pompă de calciu care realizează transportul dinspre fluidul osos sprespaţiul extracelular.PTH-ul activează această pompă, favorizând transportul ionului de calciu dinspre osspre spaţiul extracelular, sărurile de calciu fiind absorbite di os; se produce osteoliza osteocitică .

2. F aza tardivă -apare în zile sau săptămâni. Prima dată are loc activarea

osteoclastelor deja existente, cu creşterea cantităţii de enzime lizozomale, urmeazăapoi formarea de noi osteoclaste din celulele progenitoare. Astfel celulelenediferenţiate se transformă în osteocite şi osteoclaste, cu reducerea relativă anumărului de osteoblaste. Compoziţia celulară a osului devine favorabilă resorbţieiosoase în dauna formării şi calcificării matricei osoase. Ţesutul osos este înlocuit cuţesut fibros, cu formarea de chiste multiple, proces denumit-osteită fibrochistică .





2. La nivel renal creşte eliminarea urinară a fosfaţilor (hiperfosfaturie); creşte reabsorbţia tubulară a calciului în nefronul distal (hipocalciurie);

i ntensifică reabsorbţia tubulară a ionilor de Mg2+ şi H+ ,inhibă reabsorbţia de K+, Na+ şi a unor aminoacizi.

3.La nivelul tractului digestiv- absoarbe activ calciul în funcţie deconţinutul dietei în fosfaţi, acid fitic, acid oxalic, sub controlul vitaminei D

Reglarea sintezei de PTH S f î l i i d f d b k i i i t d ă



Se face în general prin mecanisme de feed-back şi mecanisme asociate după cumurmează: - mecanism de feed- back negativ cu buclă scurtă - care controlează direct celulele

secretoare de PTH cu nivelul calciului ionic; hipercalcemia inhibă secreţia de PTH şiinvers; promtitudinea răspunsului este de ordinul minutelor; - mecanisme asociate- feed-back negativ exercitat de 1,25 dihidroxicolecalciferol asupra celulelor parotidiene: excesul de Vitamină D3 inhibăformarea ARNm necesar sintezei de pre-proPTH şi invers; -feed-back negativ exercitat de Mg2+ circulant - hipomagnezemia inhibă secreţia

de PTH şi invers; - interrelaţii cu receptorii adrenergici - stimularea beta-receptorilor adrenergicidetermină creşterea secreţiei de PTH.

C l it i



Calcitonina Este secretată ca polipeptid format din 32 aminoacizi cu GM=3500D; provinedintr-un pre-pro-hormon din care rezultă pe lângă calcitonină şi un peptid izolat

din circulaţie cu rol neclarificat, katacalcina.

Stimulul declanşator al secreţiei de calcitonină este hipercalcemia.O creştere de 10% a calcemiei este urmată de creşterea de câteva ori a niveluluicirculant calcitoninei. Secretată prin exocitoză, calcitonina circulă liberă. Estemetabolizată prin proteoliză şi are o semiviaţă de circulaţie de 10 minute.

Interacţionând cu receptori specifici în os şi epiteliul tubular al nefronului, calcitonina utilizează AMPc ca mesager secund.

Osul răspunde iniţial la acţiunea calcitoninei prin reducerea osteolizei osteocitare ,deplasând spre osteogeneză echilibrul proceselor de remaniere osoasă, procesvizibil în special în organismele tinere. Ulterior calcitonina determină stimularea

osteoblastelor şi apoi inhibă formarea de osteoclaste noi din celule progenitoare. Calcitonina inhibă efectele resorbtive ale PTH asupra osului.Rinichiul nu este un organ ţintă esenţial pentru calcitonină; calcitonina determinăun efect minor de reducere a reabsorbţiei tubulare a calciului. Rezultatul final al efectelor calcitoninei este hipocalcemia.

Reglarea secreţiei de calcitonină se face prin bucla scurtă de feed-back



g ţ pnegativ ce coreleaza nivelul seric al calciului ionic cu celulele secretoare decalcitonină.

Două mecanisme homeostatice controlează calcemia şi sunt controlate decalcemie.Calcitonina acţionează prompt şi pe termen scurt iar PTH are o latenţă mare şi

asigură un mecanism reglator pe termen lung.

I se atribuie calcitoninei un rol în edificarea organismelor tinere, în protecţiaorganismului matern împotriva pierderilor de calciu în timpul sarcinii, precum şirolul de revenire al hipercalcemiei postprandiale (gastrina stimulează secreţia decalcitonină).

Alti hormoni care influenteaza echilibrul fosfo-calcic:



Estrogenii- deficitul lor este asociat cu scaderea rezistentei osoase, datorat uneihipofunctii osteoblastice si a unui deficit de matrice organica. Estrogenii

stimuleaza si secretia de PTH deoarece administrarea de estrogeni in doze desubstitutie fiziologice in perioada menopauzei determina cresterea niveluluicirculant al PTH, calcemiei si 1,25OHD3.

Glucocorticoizii - calcemia scade dupa administrarea lor, datorita inhibitieiimmediate a productiei si activitatii osteoclastelor. Efectul de lunga durata consta

in deprimarea osteogenezei si stimularea resorbtiei osoase.

Prostaglandinele - PGE2-un stimulator al resorbtiei osoase

STH - determina un bilant pozitiv al calciului si fosfatilor si prin TGF-1 stimuleazasintezele proteice in os.

Insulina - stimuleaza procesul de crestere si anabolismul proteic in sistemulosos. Procesul de crestere la copilul diabetic este deficitar iar resorbtia osoasa labolnavii cu DZ netratat este excesiva.

Documents

Fiziologia Glandelor Endocrine