Kardiovaskularni sustav: BloodFunkcije krvi, fizikalne osobine krvi, 19Dijelovi krvi, formiranje krvnih stanica,Eritrociti, leukociti, trombociti, hemostaza,Grupiranje krvi

CIRKULATORNI SISTEM

Jednoćelijski organizmi i organizmi sastavljeni od jednog ili dva sloja ćelija (dupljari) za potrebe svoga metabolizma razmenu materija obavljaju prostom i jednostavnom difuzijom. Složeniji organizmi na ovaj način ne mogu zadovoljiti svoje potrebe jer difuzija nije dovoljno brza (rastojanja među ćelijama su velika), a debljina i karakteristike slojeva ćelija je onemogućavaju. Tokom evolucije kod ovih organizama razvili su se mehanizmi koji uz difuziju omogućavaju brzi transport neophodnih materija na velike razdaljine između ćelija unutar organizma i njegove površine, kao i između tkiva i sistema organa. Svi ovi mehanizmi su objedinjeni u cirkulatornom sistemu višećelijskih organizama koji sačinjava: krv, mreža krvnih sudova i srce. Vaskularna mreža ili vaskularno korito predstavlja sistem zatvorenih cevi kroz koje protiče krv. Ggradijent pritiska koji omogućava protok u vaskularnoj mreži prozvodi srce koje vrši funkciju mišićne pumpe. Vaskularna mreža i srce čine kardiovaskularni sistem koji se često poistovećuje sa cirkulacijom. Iz didaktičkih razloga krv se razmatra izdvojeno jer uz cirkulatornu ulogu ima i mnoge druge fiziološke uloge. Drugi primeri cirkulatorni sistem su mreža limfnih susdova i limfnih žlezda, kao i cirkulacija cerebrospinalne tečnost (likvora) u nervnom sistemu. Kao poseban vid cirkulacije može se posmatrati cirkulacija očne vodice u oku i endolimfe u unutrašnjem uvu. Svi ovi cirkulatorni sistemi su povezani sa

kardiovaskularnim jer se ulivaju u njega. Generalno posmatrano svaki cirkulatorni sistem se sastoji od transportnog medijuma (krv, limfa, likvor, očna vodica, endolimfa..), sprovodnog sistema tj. cevi i ventila (vaskularna i limfna mreža, komore i subarahnoidalni prostor...) i generatora sile koja pokreće medijum (srce, hidrostatski pritisak...)

Krv

Uvod

Krv je jedino tečno vezivno tkivo, ima specifičnu građu i sastavljena je od tečnosti tj. plazme i ćelijskih elemenata (crvene i bele krvne ćelije i trombociti). Eritrociti (crvena krvna zrnca) su najmnogobrojniji elementi krvi koji preko glavnog svoga sastojka hemoglobina donose kiseonik svim drugim tkivima u organizmu. Leukociti i limfociti (bele krvna loza) u odnosu na eritrocite prisutni su u znatno manjoj meri, funkcionalno su različiti i učestvuju u imunskim reakcijama i odgovoru na inflamtorne infekcione i druge agense. Trombociti (krvne pločice) su sitni ćelijski fragmenti koji imaju glavnu ulogu u složenom procesu zgrušavanja (koagulacije) krvi. Plazma se sastoji najvećim delom od vode u kojoj su otopljeni elektroliti, belančevine, lipidi i glukoza čiji je međusobni odnos složen. Najvažniji delovi plazmatskih belančevina su koagulacioni faktori koji učestvuju u koagulaciji krvi. Kako krv cirkuliše kroz ceo organizam bilo kakvi poremećaji u njenom ćelijskom ili plazmatskom delu mogu izazvati mnogobrojne i raznovrsne poremećaje.

Funkcije krvi

Krv kao glavni transportni medijum u cirkulatornom sistemu ima veliki broj funkcija, ali joj je najvažniji zadatak da svakoj ćeliji u svakom momentu donese potrebne materije za njen metabolizam i preuzme one koje ćelija odbacuje ili sintetiše za potrebe drugih ćelija.

Nutritivna funkcija. Jedan deo neophodnih materija koje transportuje krv ćelijama su završni produkti varenja. Tako glukoza, aminokiseline, masne kiseline i masti, minerali i vitamini apsorbovani iz gastrointestinalnog trakta stižu do organa i tkiva koji ih koriste za potrebe: podmirivanja energije, rasta, sinteze novih materija, popravka oštećenja i skladištenja za naknadnu upotrebu. Respiratorna funkcija. U plućima procesom difuzije kiseonik iz udahnutog vazduha se vezuje za hemoglobin u eritrocitima krvi i transportuje do svih ćelija koje ga koriste u oksidacionim metaboličkim reakcijama u kojima se obezbeđuje preko sinteze ATP obezbeđuje energija neophodna za održavanje životnih procesa.Ekskretorna i detoksikaciona funkcija. Neke materije koje nastaju u metaboličkim procesima i nisu potrebne za dalje funkcionisanje ćelije, a čije bi nakupljanje bilo opasno, ćelija uklanja kao otpadni materijal. Ovo se odnosi na ugljen dioksid, kao i završne produkte metabolizma belančevina i ribonukleinskih kiselina(urea, kreatinin, mokraćna kiselina) koji se transportuju krvlju, a ekskretuju preko pluća, bubrega, jetre i kože. Na isti način se ekskretuju i toksične materije koje su na neki način prodrle u organizam.Regulatorna funkcija. Krv do svih ciljanih organa i ćelija prenosi hormone i druge regulatorne materije (biološki aktivne supstance, citokine, faktore

rasta, vitamine, minerale…). Ciljane ćelije reagujući na ove molekule oslobađaju nove koji opet putem krvi stižu do regulatornih centara. Na ovaj način krv učestvuje u procesu biološke komunikacije. Održavanje homeostaze tečnosti. Sekretorni procesi u organizmu kontinuirano obnavljaju tečnost u našem organizmu. Istovremeno se sastav i količina tečnosti moraju održavati na konstantnom nivou uz uklanjaje viška tečnosti i minerala. Krv u homeostatskom održavanju tečnosti ima ogroman značaj jer omogućava konstantnu razmenu materije sa intersticijumskim prostorom, čime doprinosi u održavanju acido-bazne ravnoteže, elektrolitnog sastava i volemije. Odbrambena funkcija. Krv igra esencijalnu ulogu i u zaštiti organizma . Granulociti i monociti vrše fagocitozu, B-limfociti odnosno plazma ćelije sintetizuju antitela, T-limfociti vrše funkciju ćelijskog imuniteta, dok plazma sadrži antitela, komplemente i druge zaštitne faktore. Hemostazna funkcija. Proteini plazme i trombociti, kao i zidovi krvnih sudova, predstavljaju glavne faktore čijom interakcijom dolazi do ostvarivanja hemostazne funkcije krvi, tj. procesa koagulacije. Termoregulaciona funkcija. Krv kao tečno tkivo poseduje veliki toplotni kapacitet i uz veliku mobilnost predstavlja nezaobilaznu kariku u termoregulaciji toplokrvnih organizama.

Fizičke osobine krvi

Krv je glavni transportni sistem cirkulacije i njen sastav je podređen toj nameni. Krv se sastoji od tečnosti (plazme) i uobličenih krvnih elemenata

(krvnih ćelija). Krv je crvene boje koju daje hemoglobin u eritrocitima, dok je plazma bledožućkaste boje usled prisustva bilirubina (otpadnog produkta hema). U uslovima većeg prisustva lipidnih micela-hilomikrona (apsorcija posle varenja ili poremećaja lipidnog statusa) plazma postaje mlečna tj. opalescirajuća.Specifična težina krvi na 37°C je oko 1,050g/ml, a plazme 1,020g/ml na šta imaju uticaj količina hemoglobina u eritrocitima i otopljenih proteina. Usled prisustva rastvorenih materija viskoznost plazme je 1,8 puta veća od viskoznosti same vode. Viskoznost celokupne krvi u najvećoj meri zavisi od količine krvnih ćelija i normalno je 4-5 veća od vode.

Hematokrit

Odnos plazme i ćelijskih elemenata izražava se kao hematokrit. Hematokrit (Htc) se definše kao procenat zapremine koji zauzimaju krvne ćelije u celokupnoj zapremini krvi. Normalna vrednost Htc žena je 42 %, a muškaraca 45%, Krv van krvnog suda spontano koaguliše. Usled toga, pri određivanju hematokrita da ne bi krv koagulisala, izvađenoj krvi se dodaje antikoagulantno sredstvo ili se koriste epruvete koje su već obložena njime. Potom se krv u epruveti ili kapilarnoj cevčici centrifugira 3-5 minuta na 3000-5000 obrtaja/min. Uobličeni elementi se stalože na dnu, a plazma ostane na vrhu. Između njih se nalazi tanka beličasta skrama koja sadrži leukocite (slika1),

Plazma

Plazma je tečni deo krvi i čini oko 55% celokupne krvi. Njen glavni sastojak je voda u kojoj su kao

"univerzalnom rastvaraču" rastvorene organske i neorganske materije. U fizičkom pogledu voda je tečnost i lako se kreće kroz cevi (vaskularnu mrežu), odličan je rastvarač, u normalnim uslovima je nestišljiva i ima dobar toplotni kapacitet. Toplotu lako prima i prenosi do žlezda znojnica gde se gubi isparavanjem. Rastvorene i suspendovane čestice u vodi su razni gasovi (kiseonik, ugljen dioksid, azot...), krajnji produkti varenja (glukoza, fruktoza, aminokiseline, masne kiseline, masti...), završni produkti metabolizma, razne regulatorne supstance, elektroliti. Belančevine po masi predstavljaju najzastupljeniju rastvorenu materiju u plazmi čija je koncentracija 60-80 g/L. Premda se može naći oko 100 različitih rastvorenih proteina oni se svrstavaju u tri glavne grupe: albumini, globulini i fibrinogen. U medicinske svrhe najzastupljenija je analiza krvne “slike“ te su podaci o sastavu plazme radi bolje preglednosti dati tabelarno (Tabela 1).

Slika 1. Postupak pri određivanju hematoktita.

Tabela 1-Referentne vrednosti pojedinih sastojaka plazme

Sastojak Koncentracija Glavna funkcijaVoda 93% težine plazme Medium u kome su rastvoreni svi drugi sastojci Elektroliti (neorganski)

Ukupno oko 1% težine plazme Drže vodu u ECT, puferska uloga, učestvuju u ekscitabilnosti ćelija i koagulaciji krvi

Na+ 145 mM K+ 4 mMCa+2 2.5 mMMg+2 1.5 mMH+ 0.0004 mMCl- 103 mMHCO3- 24 mMFosfat (HPO4

-2) 1 mMSO4

-2 0.5 mMProteini Ukupno oko 7% plazme

7.3 g/100 ml (2.5 mM) Održavanje onkotskog pritiska plazme, puferska uloga, vezivanje i transport lipida, hormona, metala, vitamina…, kogulacioni faktori, enzimi, enzimski prekursori, antitela, hormoni

Albumini 4.2 g/100 mlGlobulini 2.8 g/100 mlFibrinogen 0.3 g/100 ml Koagulacija krviGasoviCO2 2 ml/100 ml (1 mM) Otpadni produktO2 0,2 ml/100 ml (0.1 mM) Oksidativni metabolizamN2 0,9 ml/100 ml (0.5 mM) Bez funkcijeNutrienti Glukoza i drugi ugljeni hidrati

100 mg/100 ml (5.6 mM)

Amino kiseline (ukupno)

40 mg/100 ml (2 mM)

Ukupni lipidi 500 mg/100 ml (7.5 mM)Holesterol 150–250 mg/100 ml(4–7

mM)Pojedini vitamini

0.0001–2.5 mg/100 ml(0.00005–0.1 mM)

Elementi u tragu

0.001–0.3 mg/100 ml (0.0001–0.01 mM)

Otpadni produktiUrea 34 mg/100 ml (5.7 mM)Kreatinin 1 mg/100 ml (0.09 mM)Urična kiselina 5 mg/100 ml (0.3 mM)Bilirubin 0.2–1.2 mg/100 ml

(0.003–0.018 mM)Pojedini hormoni

0.000001–0.05 mg/100 ml (10-9–10-6 mM)

Glasnici u ćelijskoj signalizaciji

Serum

Plazma predstavlja tečni deo krvi sa svim otopljenim i suspendovanim materijama dok serum predstavlja tečni deo krvi iz koga su uklonjeni faktori koagulacije i kalcijum. Serum se dobija tako što se izvađena krv ostavi da spontano zgruša i posle retrakcije (skupljanja) ugruška ostaje serum.

Funkcija proteina plazme

Veliki broj različitih proteina otopljenih u plazmi samo ukazuje na funkcionalni značaj koju krv ima u našem organizmu. Najveću količinu proteina u plazmi sintetiše jetra (oko 80%), a ostatak plazma ćelije (plazmociti) i druge ćelije uključene u imunusku nespecifičnu i specifičnu odbranu, a i mnoge druge ćelije luče regulatorne proteine. Tri glavne grupe proteina plazme su: albumin, globulini i fibrinogen.

Albumini

Najzastupljeniji proteini u plazmi su albumini (40-45 g/L) čiji je glavni zadatak da održava koloidno osmotski pritisak plazme (28 mm Hg) u mikrocirkulaciji kako bi se održala dinamička ravnoteža izmene tečnosti sa intersticijumom gde je prisutna znatno manja količina proteina, 10-20 g/L (vidi mikrocirkulaciju).Albumini imaju brojne nespecifične transportne funkcije. Njegove aminokiselinske grupe omogućavaju vezivanje drugih proteina, ali i mnogih vrsta hidrofobnih molekula kao što su masne kiseline, bilirubin, žučne kiseline, steroidi i mnogi lekovi. Više od 50% kalcijuma rastvorenog u plazmi vezano je za albumine.

Globulini

Globulini predstavljaju heterogenu grupu plazmatskih proteina gde su najzastupljeniji imunoglobulini. Poluživot im varira u zavisnosti od funkcionalne uloge. Tako se imunoglobulini u cirkulaciji zadržavaju oko 21 dan, a haptoglobin i fibrinogen oko 4 dana. Poluvek faktora XIII u plazmi iznosi oko 7 dana, protrombina 3 dana, faktora X 1.5 dan, a faktora VIII i VII samo 12, odnosno 5 sati. Veliki deo globulina (naročito iz elektroforezom dobijenih frakcija alfa-1 i alfa-2su glikoproteini ili mukoproteini (prvi sadrže manje, a drugi više od 4% ugljeno hidratnih rezidua). Većina faktora koagulacije (osim tkivnog faktora svi se nalaze otopljeni u plazmi) spada u glikoproteine (fibrinogen, protrombin, faktor V, VII, von Willebrandov faktor, faktor IX, X, XI i XIII). Proteinski deo lipoproteina, glavnih lipidnih nosača u plazmi, takođe čine globulini (alfa i beta). Proteini koji transportuju gvožđe i bakar (transferin i ceruloplazm)i, kao i transkobalamini koji transportuju vitamin B12, suisto tako globulini.

Glavni tipovi imunoglobulina (-globilina) u plazmi su IgG, IgM i IgD, a IgG čine oko 70% imunoglobulina plazme. Prvi imunoglobulin koji nastaje kao odgovor na novi antigen je IgM, dok je glavni imunoglobulin koji nastaje posle ponovljenog izlaganja antigenu IgG. IgG prolazi kroz placentu, i na taj način učestvuje u borbi protiv infekcije u intrauterinom i tokom neonatalnog perioda. O imuno i drugim globulinima biće više reči u poglavlju o imunskom sistemu.

Fibrinogen

Fibrinogen je protein koji igra ključnu ulogu u zgrušavanju krvi. Fibrinogen je lepljivi, vlaknasti i rastvorljivi I f aktor kogulacije koji je po strukturi glikoprotein koga sintetiše jetra. Normalni nivo u plazmi je 1,50-2,77g/L (zavisi od metoda kojima se meri). Povišena koncentracija fibrinogena koja se javlja kod zapaljenskih stanja ubrzava sedimentaciju krvnih ćelija jer je fibrinogen i protein akutne faze. Koncentracija fibrinogena >3.43 g/L povećava rizik od nastanka intravaskularne koagulacije i nastanka moždanog, srčanog ili nekog drugog infarkta.

Stvaranje krvnih elemenata (hemopoesis)

Svi ćelijski elementi krvi premda različiti po obliku i funkciji potiču i nastaju iz zajedničke matične, pluripotentne ćelije hemopoeze koje se diferenciraju i dele u progenitorske i dalje u prekursorske ćelije koja nastanjuje crvenu kostnu srž. Pre nego što se pojave kao zrele u krvi sve ćelije prolaze kroz nekoliko razvojnih stadijuma koji su za svaku liniju razdvojeni. Proces formiranja krvnih ćelija naziva se hemopoezom (hemopoesis). U metaboličkom smislu proces hematopoeze je veoma zahtevan jer se u organizmu odrasle osobe svaki dan stvori više od 100 milijardi krvnih ćelija. Usled toga crvena kostna srž predstavlja jedno od metabolički najaktivnijih regiona organizma. U toku detinjstva crvena kostna srž je prisutna u svim kostima, ali se do dvadesete godine života zamenjuje žutom (masnom) kosnom srži u kojoj se ne stvaraju krvne ćelije. Kod odraslih stvaranje eritrocita (eritropoeza) i trombocita se odvija u pljosnatim kostima, nepravilnim kostima i u manjoj meri u krajevima (epifizama) dugih kostiju u stvari najvećim delom u rebrima, sternumu, kičmenim pršljenovima, kostima karlice i lobanje (Slika2). U slučaju povećane potrebe organizma, masna koštana srž može ponovo da se pretvori u aktivnu koštanu srž, te se na taj način hematopoeza može povećati 4 do 8 puta, a ako ni to nije dovoljno dolazi do ekstramedularne hemopoeze (aktivišu se embrionalni hematopoetski organi slezina, jetra, limfne žlezde). Sve krvne ćelije potiču iz stem ćelija kostne srži.

Limfociti nisu izuzetak. Ako u ranom periodu života podvrgnete novonastalu krvnu ćeliju da se eksponira u jetri ili slezini, rećićemo da one imaju burzalni

uticaj i diferenciraće se u poseban tip imunih ćelija koje zovemo B limfocitima ili B ćelijama. Jednom kada su se diferencirale u zrele B ćelije one koloniziraju limfne čvorove i uvek se dele u B ćelije što se događa u perifernoj krvi i one su odgovorne za humoralni imunitet (Slika 2). Postoji i druga linija specijalizacije nekih od ovih stem ćelija (nezrelih limfocita). Kada nezreli limfocit prolazi kroz timus (grudnu žlezdu) usled uticaja ove žlezde oni postaju timusni ili T limfociti. Oni takođe kolonizuju limfne čvorove i ostaju u njima tokom celoga života deleći se u tri tipa T limfocita (vidi imuni sistem).Stvaranje zrelih krvnih ćelija (granulocita, makrofaga, eritrocita, megakarocita, mastocita, eozinofila, T- i B- limfocita) obuhvata kontinuiran proces proliferacije, diferencijacije i sazrevanja hematopoetskih ćelija (Slika 3).

Slika 2. Shematski prikaz mesta odvijanja normalne hemopoeze tokom život. Posle 20 godine stvaranje krvnih ćelija odvija se u nepravilnim kostima.

U normalnim uslovima proces hemopoeze je strogo kontrolisan, tako da je broj novonastalih ćelija jednak broju ćelija koje su proživele svoj životni vek ili su uništene u nekom fiziološkom ili patološkom procesu. Kompenzatorno povećanje ćelija krvi indukovano je njihovim akutnim ili hroničnim gubitkom ili zahtevom za njihovo povećanje. Kompenzatorni procesi dovode do kvalitativnih promena u satavu krvi npr. pojave eritrocitnih prekursora sa jedrom usled gubitka krvi ili povećanog zahteva za prenos kiseonika ili u toku lečenja preparatima gvožđa. Slično se događa u akutnim imunskim i imflamatornim reakcijama gde postoji zahtev za većim brojem leukocita, te se u krvi nalaze nezrele forme leukocita (pomeranje ulevo). Porast broja jedne loze može dovesti do supresije druge. U toku infektivno toksičnih reakcija (porast bele krvne loze) dolazi do supresije eritrocita (infektivna anemija), ali ovi patogeni mehanizmi nisu razjašnjeni. Hematopoezne ćelije u kostnoj srži, slezini i timusu okružene su stromalnim ćelijama koje čine fibroblasti, makrofagi, ćelije retikuluma, mastociti, endotelne ćelije koje zajedno sa ekstracelularnim matriksom (kolagen, fibronektin, mukopolisaharidi) čine hematopoetsku mikrosredinu. Kontrola hematopoetskih procesa se uglavnom odvija unutar pomenute mikrosredine. Proces diferencijacije od pluripotentne matične ćelije do zrelog eritrocita, granulocita, limfocita, monocita ili trombocita nije u potpunosti razjašnjen u smislu šta u ranoj fazi deobe usmeri stem ćeliju da postane neka od krvnih ćelija. Nesumnjivo je utvrđeno da u svim fazama razvoja pojedinih elemenata krvnih loza značajnu ulogu imaju citokini. Kako postoji veći broj citokina

koji koji učestvuju u hemopoezi njihov doprinos radi lakšeg razumevanja prikazan je tabelarno (Tabela 2). Kako je prosečan životni vek ćelija bele krvne loze u cirkulaciji mnogo kraći od eritrocita (leukociti se zadržavaju od 6-24 časa, nekada i kraće, monociti od 36- 100 časova, a eritrociti prosečno 120 dana!) prekursori bele krvne loze su zastupljeniji u kostoj srži u odnosu 3:1.

Table 2. Citokini i drugi humoralni faktori koji učestvuju u regulaciji hemopoeze.

Koštana srž je metabolički najaktivniji deo našega organizma jer se u toku dana proizvede oko 250 milijardi novih krvnih ćelija koje zamenjuju istrošene eritrocite i izumrle leukocite.

Eritropoeza

Za normalno odvijanje eritropoeze (stvaranje eritrocita) neophodni su lokalni uslovi u kostnoj srži (temp-eratura, humoralni faktori i ...), kao i gradivni elementi amino kiseline, gvožđe, vitamin B 12, folna kiselina, vitamin B6-piridoksin i mikro elementi.

Eritropoezni proces koristi gvožđe i amino kiseline dobijene iz hemoglobina razgrađenih eritrocita, pa tek onda one iz nutritivnih rezervi. To je razlog zašto se mala količina hranom unetog gvožđa apsorbuje iz digestivnog sistema. Regulacija intenziteta eritrocitopoeze zavisi od veličine parcijalnog pritiska kiseonika, a glavno mesto gde ga se on kontroliše je u bubregu. Sve ovo se odvija preko hormona eritropoetina, koji se pod uticajem koncentracije

Citokin Stimulisana ćelijska loza

Izvor citokina

IL-1 Eritrocitna Mnogobrojne ćelije u organizmu

Granulocitna  Megakariocitna  Monocyte  

IL-3 Eritrocitna T limfocitiGranulocitna  Megakariocitna  Monocyte  

IL-4 Basophil T limfocitiIL-5 Eosinophil T limfocitiIL-6 Eritrocitna Endotlne ćelije

Granulocitna FibroblasiMegakariocitna MakrofageMonocyte  

IL-11 Eritrocitna FibroblasiGranulocitna OsteoblasiMegakariocitna  

Eritropoetin Eritrocitna Bubreg  Kupfferove

ćelije u jetriSCF Eritrocitna Mnogobrojne

ćelije u organizmu

Granulocitna  Megakariocitna  Monocyte  

G-CSF Granulocitna Endotelne ćelije  Fibroblasti  Monociti

GM-CSF Eritrocitna Endotelne ćelijeGranulocitna FibroblastiMegakariocitna Monociti  T limfociti

M-CSF Monocyte Endotelne ćelije  Fibroblasti  Monociti

Trombopoetin Megakariocitna Jetra, bubreg*IL- interleukin; CSF-colony stimulating factor; G-granulocit; M-makrofag; SCF- stem cell factor.

Slika 3. Shematski prikaz hemopoeze od pluripotentne ćelije do zrelih ćelijskih elemenata krvi.

hemglobina i predhodno navedenih faktora, stvara u bubrezima.Glavno mesto stvaranja ovoga pep-tidnog hormona su intersticijumske ćelije tubula bubrega, odnosno endotelne ćelije peritubularnih kapilara bubrega, a stvaranje eritrocita reguliše preko mehanizma negativne povratne sprege. Pri nastanku anemije koja odražava smanjen nivo hemoglobina (smanjen broj eritrocita, smanjemo, nedovoljno ili defektno stvaranje hemo-globina) smanjuje se parcijalni pritisak u krvi, a time i količina kiseonika koju dobija bubrežno tkivo koje na takav podražaj reaguje stvaranjem povećane količine eritropetina, koji direktno stimuliše kostnu srž da stvara više eritrocita.Kada nivo hemoglobina poraste bubreg smanjuje sintezu eritropoetina što ima za posledicu manje stvaranje eritrocita.Sve ćelije eritrocitne loze potiču iz pluripotentne matične ćelije, a od nje nastaje unipotentna (opredeljena) matična ćelija za eritrocitnu lozu. Ova morfološki neprepoznatljiva ćelija se pod dejstvom eritropoetina diferencira u prvu prepoznatljivu ćeliju eritrocitne loze – proeritroblast. Redosled nastanka eritrocita iz pluri-potentne matične ćelije preko progeni-torskih i prekusorskih ćelija se nastavlja proeritroblastom, bazofilnim polihro-matofilni i acidofilni eritroblastom, retikulocitom i konačno zrelim eritro-citom koji ulazi u cirkulaciju.Pod uticajem eritropoetina matične ćelije opredjeljene za eritropoezu se pretvaraju u proeritroblaste, ubrzava se razmnožavanje i sazrevanje proeritro-blasta i bazofilnih eritroblasta, gubljenje jedra iz acidofilnih eritroblasta i oslo-bađanje retikulocita u krv.Osim eritropoetina na eritrocitopoezu djeluju i hipotalamus i androgeni

hormoni (stimulativno), kao i kobalt, dok estrogeni djeluju inhibitorno.Suština sazrevanja i promena u morfo-logiji ćelija eritrocitne loze je u sma-njenju njihove veličine, promeni boje citoplazme(od bazofilne do acidofilne, zavisno da li se boje baznim ili kiselim bojama usled sinteze hemoglobina), kao i promene strukture jedra i njegovo isčezavanja iz citoplazme.U proeritroblastu i bazofilnom erito-blastu se vrše sinteza proteina (RNK, DNK, globinski lanci), potrebnih za sin-tezu hamoglobina, pa je to razlog njihove bazofilnosti.Polihromatofilni eritroblast se boji i kiselo i bazno bojama, jer započinje ugradnja hemoglobina, a još je prisutna i sinteza proteina. U acidofilnom eritroblastu je sinteza proteina ne-znatna, a koncentracija hemoglobina veća, te se boji kiselim bojama.Retikulocit je prva ćelija bez jedra, koja sadrži retikulofilamentoznu supstancu, koja predstavlja ribozome u kojima je ostao jedan de mRNK (informaciona RNK), neophodne za sintezu hemo-globina. Inače se normalno nalazi 5 – 15 retikulocita na 1000 eritrocita. Kao konačan produkt eritropoeze nastaje zreo eritrocit, ćelija bez jedra, ribozoma, mitohondrija i intaktnog Krebsovog ciklusa, prečnika 7 – 8 m, a glavna funkcija mu je prenos kiseonika od pluća do svih tkiva organizma i prenos ugljendioksida od tkiva do pluća.

Mijelopoeza

Proces stvaranja ćelija bele krvne loze (mijelopoeza) koje jednim imenom zovemo leukocitima je znatno složeniji. Najzastupljenije ćelije leukocita su granulociti (75%) dok je znatno manje limfocita (25%). Granulociti su dobili ime po granulama koje se nalaze unutar citoplazme i zavisno kako se histološki

boje granulociti mogu biti neutrofili (granule se pri histološkom bojenju Giemsa-om ne boje niti eozinofilno –crveno, niti bazofilno -tamnoplavo), eozinofili (granule se boje eozinom-crveno) i bazofili (granule boje tamnoplavo). Jedra granulocita su multilobularna dok su jedra limfocita i monocita okrugla i monolobularna. Od svih leukocita najviše su prisutni neutrofili koji imaju izuzetno važnu ulogu u inaflamatornim reakcijama. Svi leukociti (granulociti, limfociti i monociti ) vode poreklo od zajedničke pluripotentne matične ćelije od koje nastaju i sve druge hematopoetske ćelije. Od ove ćelije diferencijacijom nastaje progenitorska, unipotentna (opredeljena) matična ćelija za mijelomonocitnu lozu i progenitorska matična ćelija za limfocitnu lozu.Morfološki se ove ćelije ne mogu razlikovati. Granulociti. Mijelopoeza tj. stvaranje granulocita odvija se pod uticajem mnogih citokina koji deluju u različitim stadijumima diferencijacije bele krvne loze (tabela 2 i slika 3). Najveći uticaj na mijelopoezu imaju interleukin-3, faktor stimulacije kolonija granulocita (granulocyte colony-stimulating factor; G-CSF) i factor stimulacije kolonija granulocita i makrofaga (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor; GM-CSF). Sva tri pomenuta citokina su protein koji su izolovani i prčišćeni, a zahvaljujući genskoj tehnologiji proizvodnje dostupni su u terapiji oboljenja bele krvne loze. G-CSF, GM-CSF takođe stimulišu i maturaciju monocitno-makrofagne linije bele krvne loze koja predstavlja deo imunskog sistema i koja pored krvi naseljava razna tkiva i organe učestvujući u odbrani organizma. Onjihovoj ulozi i delovanju unutar B i T limfocita biće više reči u poglavlju o imunitetu.

Prva morfološki prepoznatljiva ćelija granulocitne (mijeloidne) loze je mijeloblast, a dalje nastaju promijelocit, mijelocit, metamijelocit, štapićasti granulocit i zrela ćelija segmentovani granulocit. Deoba i sazrevanje ćelija granulocitne loze ima za posledicu smanjenje jedra, smanjenje zapremine ćelije, zgušnjavanje jedarnog hromatina i pojavu primarnih, a potom i sekundarnih granula u njihovoj citoplazmi. Prve primarne granule javljaju se u citoplazmi promijelocita. Prestanak stvaranja ovih i pojava sekundarnih granula, su znak prelaska promijelocita u mijelocit.Mijelociti su poslednje ćelije granulocitne loze sposobne za deobu, dok dalje ćelije (metamijelocit, štapićasti i segmentovani granulocit) samo sazrevaju. Smanjenje ćelija mijeloidne loze ide od mijeloblasta prečnika između 12 i 20 m pa do zrelog segmentovanog granulocita prečnika 10 do 12 m.Ponašanje specifičnih granula prema bojenju nam omogućava da međusobno neutrofile, eozinofile i bazofile. Funkcije leukocita su mnogobrojne. Učestvuju u nespecifičnoj odbrani organizma od upada mikroorganizama i drugih štetnih činilaca, uklanjaju izumrle ćelije organizma, učestvuju u alergijskim i drugim imunskim reakcijama....

Monociti. Monociti kao i granulociti vode porijeklo od progenitorske matične ćelije za mijeloidnu lozu, da bi u sledećem koraku pod uticajem induktivne hemopozne sredine nastala prekursorska (komitovana) ćelija koja se opredeljuje da daje monocitnu ili granulocitnu lozu (Slika 3).Prva morfološki prepoznatljiva ćelija monocitne loze je monoblast ćelija koja u jedru ima 2 do 6 jedaraca (znak velike

aktivnosti na sintezi proteina), ali bez granula u citoplazmi. Daljim sazrevanjem iz ove ćelije nastaje promonocit koji u jedru nema jedarca, ali ima azurofilne granule u citoplazmi. Završna ćelija monocitopoeze je zreo monocit, koji se po veličini 14 do 21 m, ne razlikuje od svojih prethodnika. Monocit je najveća ćelija periferne krvi, i jedina koja ima pseudopodije. Jedro je bez jedarceta, citoplazma ima zamućen izgled i sivoplavu boju, sa sitnim prašinastim granulama. Mladi monociti iz koštane srži prelaze u krvotok gde se prosečno zadržavaju oko 70 časova. Potom prelaze u razna tkiva (nazivaju se još i histiocitima) gde sazrevaju u ćelije mononukleusnog fagocitnog sistema tj. u tkivne makrofage. Tkivne makrofage imaju značajno veći kapacitet fagocitoze od segmentiranih granulocita i mnogo duži životni vek (i preko 70 dana).

Trombocitopoeza

Trombociti (krvne pločice) nisu ćelije već fragmenti velikih višejedarnih ćelija u kostnoj srži koje se nazivaju megakariocitima. Trombociti imaju najvažniju ulogu u procesu koagulacije krvi. Stvaranje trombocita (trombopoeza) je pod uticajem citokina posebno interleukina 3, 6 i 10 kao i trombopoetina. Najveća količina ovih citokina permanentno se sintetiše u jetri i bubrezima, a mehanizmom povratne sprege se reguliše njihova interakcija sa prekursorima trombocia što zavisi od metaboličkih hematostaznih zahteva. Najči stimulus za stvaranje novih trombocita predstavlja njihov smanjeni broj.Od progenitorske matične ćelije nastaje prekursorska (opredeljena), koja daje

prvu morfološki prepoznatljivu ćeliju trombocitne loze megakarioblast. Daljom diferancijacijom nastaje promegakariocit, a na kraju nastaje megakariocit najveća krvna ćelija promjera 35 do 165m. Iz acidofilnih megakariocita, tačnije iz produžetka njihove citoplazme (pseudopoda), koji ulaze u sinusoidne prostore koštane srži, a potom mebrana prska i oslobađaju se nastali trombociti.

Zrele ćelije svih krvnih loza, bez obzira raznolikost, nastaju u kostnoj srži od zajedničke pluripotentne matične ćelije hematopoeze kroz čudesnu i složenu interakciju različitih citokina (Slika 3). Proces hematopoeze uključuje mnogobrojne i složene homeostatske mehanizme (proliferacije, diferencijacije i sazrevanja) čiji je osnovni zadatak da se u cirkulaciju otpuštaju samo zrele ćelije i da je broj novonastalih ćelija uvek jednak broju nestalih. Zahvaljujući modernim hematološkim uređajima danas je moguće iz jedne kapljice krvi dobiti sve potrebne podatke o njenom sastavu i svojstvima. Različiti hematološki uređaji iz uzorka sortiraju krvne elemente, određuju pH plazme, sastav elektrolita, koncentraciju hemoglobin, hematokrit…(Tabela 3). Pored svih modernih uređaja ispitivanje ćelijskih elemenata krvi u smislu sagledavanja abnormalnosti oblika najbolje se vrši mikroskopijom krvnog razmaza obojenog po Giemsa-i. (Ovo je neophodno preduzimati kada god postoji sumnja na postojanje oboljenja krvi na osnovu kliničkog nalaza).

Eritrociti

Eritrocit je osoben po tome što se od vremena sazrevanja i napuštanja kostne srži održava u životu oko 120 dana, bez

jedra, ribozoma, mitohondrija i intaktnog Krebsovog ciklusa. Zreli eritrociti imaju diskoidni, bikonkavni oblik i ispunjeni su stromom u kojoj se nalazi hemoglobin. Eritrociti ostaju bez jedra u završnoj fazi maturacije eritroblasta. Nedostatak jedra je verovatno rezultat njihove funkcionalne diferencijacije kao sistema za prenos kiseonika i ugljen dioksida i regulacije pH. U tipičnom razmazu krvi eritrociti dominiraju u mikroskopskom polju i usled bikonkavnog oblika na periferiji su tamnocrveni, a centralno bleđi jer je tu disk tanji. Mladi eritrociti, retikulociti, normalno mogu da čine 1% od svih eritrocita u razmazu. Oni su zamućenog izgleda malo su bazofilni jer još uvek sadrže nešto ribozoma i mitohondrija posle izbacivanja jedra u toku zadnje faze maturacije. Pojava eritrocita sa jedrom u razmazu periferne krvi ukazuje na poremaćaj ili oboljenje crvene krvne loze. Promer eritrocita kod čoveka iznosi oko 7.2 µm, a debljina oko 2.2 µm što ukazuje da je veći od promera

najmanjih kapilara. Zapremina eritrocita (MCV) iznosi oko 90 fL (80-100 µm3).Pomenuti bikonkavni oblik diska omogućava veću promenu oblika bez promena zapremine i površine čime eritrocita ima veliku fleksibilnost koja mu omugućava lako otpuštanje kiseonika dok se provlači kroz kapilare.

Hemoglobin

Najvažniji sastojak eritrocita je hemoglobin (Hb) (Slika 4).

Koncentracija Hb u eritrocitima (MCHC) iznosi 320-360 g/L eritrocita. Veća je kod muškaraca nego kod žena zašto su odgovorni ženski polni hormoni i menstrualni ciklus (tabela 3).

Tabla 3. Normalne vrednosti krvnih formiranih elemenata dobijene automatskim brojačem .

Slika 4. Strukture hemoglobina i hema.

Element Muškarac Žena

Hemoglobin 14–18 g/dL 12–16 g/dL

Hematokrit (procenat krvi koji zauzimaju Er)

42–50% 37–47%

Broj eritrociti 4.6–6x 106/mL

4.2–5.4x 106/mL 

Mean corpuscular volume (MCV)

80–100 fL 80–100 fL

Broj leukocita 4000–11,000/mL

4000–11,000/mL

  Neutrofili 2500–7500/mL

2500–7500/mL

  Limfociti 1500–3500/mL

1500–3500/mL

  Monociti 200–800/mL 200–800/mL

  Eozinofili 60–600/mL 60–600/mL

  Bazofili < 100/mL < 100/mL

Trombociti 150,000–400,000/mL

150,000–400,000/mL

Hemoglobin je po strukturi protein koga grade četiri lanca (teramer). Sačinjavaju dva i dva proteinska lanca (kod normalnih odraslih osoba se naziva Hb-A). Svaki i lanac sadrže funkcionalni deo za vezivanje kiseonika koji se naziva hem. Hem čini tetra pirolsko jezgro u čijoj se sredini nalazi atom gvožđa. Atom gvožđa predstavlja mesto za koje se labavo (molekulski) vezuje kiseonik u plućima i sa koga se kiseonik lako oslobađa u tkivima. Najveći deo hemoglobina smešten je neposredno ispod membrane, a znatno manje ga je u citosolu eritrocita. Na ovaj način se olakšava razmena kiseonika jer se skraćuje put kojim kiseonik difunduje.

Sinteza hemoglobina

Sinteza Hb se odvija u citoplazmi crvene krvne loze tokom maturacije u kostnoj srži. Da bi se obezbedila normalna sinteza Hb neophodno je gvožđe i njegovo adekvatna dopremanje uz odgovarajuću sintezu protoporfirina i globina. Gvožđe. Kako se u našem organizmu svake sekunde stvara oko 2 miliona novih eritrocita, gvožđe je od krucijalnog značaja za eritropoezu i mora da bude prisutno u odgovarajućoj količini. Da bi ga u svakom momentu bilo u potrebnoj količini odlaže se u ćelijama kostne srži koje se nazivaju sideroblastima. Po utrošku recikliranog gvožđa koristi se ono iz zaliha. Dopremanje i čuvanje gvožđa obavlja transferin, glikoprotein plazme koga sintetiše jetra. Uz njega u transportu gvožđa učestvuje i feritin. Feritin je sveprisutni intracelularni protein koji na kontrolisan način skladišti i oslobađa gvožđe. Usled preteranog unosa ili oštećenja transportnih mehanizama gvožđa, može da nastane njegovo

ekscesivno nakupljanje u obliku hemosiderina (kompleks gvožđa, feritina i denaturisanog feritina). Feritin se odlaže u citoplazmi jetrinih ili drugih (slezina pankreas, mišići...) ćelija i može da izazove ozbiljna oštećenja, koja mogu rezultirati cirozom jetre kava se viđaju u hemosiderozi. Hem. Sinteza protoporfrina počinje u mitohondrijama retikulocita uz učešće eritropoetina i prisustvom piridoksina (vitamin B6). Protoporfirin se spaja sa gvožđem i nastaje hem. Četiri jezgra hema se ugrađuju u svaki molekul Hb. Ekscesivno stvaranje porfirina rezultira metaboličkim poremećajem koje se naziva porfirija. Globin. Sinteza globinskih lanaca se obavlja na ribozomima retikulocita. Brzina sinteze globina proporcionalna je brzini sinteze porfirina. Podesna globinska sinteza zavisi od gena. Alfa lanac sastoji se od 141 aminokiselinske rezidue dok se beta sastoji od 146. Precizan redosled ugrađivanja amino kiselina u globinski lanac je od kritične važnosti za strukturu i funkciju hemoglobina. Bilo koja greška u redosledu amino kiselina menja primarnu strukturu Hb što se reflektuje na tercijernu i kvaternernu strukuru čime se narušava njegovo fiziološko funkcionisanje. Kod lanaca globina redosled amino kiselinskih rezidua može biti i izmenjen i onad se takvi lanci označavaju grčkim slovima: Alfa α, beta β, delta δ, epsilon ε, gama γ, zetaζ. Tokom embrionalnog razvoja prisutne su različite forme hemoglobina (α2ε2, α2ε2, ζ2γ2), a u fetusu Hb

F(α2γ2) u količini 1-2% koji se polako zamenjuje hemoglobinom odraslih HbA. Kod odraslih najprisutniji je HbA (α2β2) 95-97% i HbA2 (α2δ2) 2-3%. Druge vrste Hb su obično povezane

sa poremećajima i oboljenjima crvene krvne loze.Tačkasta mutacija gena za hemoglobin koja programira da se umesto glutaminske kiseline na položaju 6 na -βlanca hemoglobina ugradi valin uzrokuje pojavu hemolitične srpaste anemije. Samo jedna pogrešno ugrađena amino kislina uzrokuje promenu oblika eritrocita koji postaju srpasti i manje elastični. Usled toga lakše se oštećuju (pucaju) pri prolazu kroz kapilare i skraćen im je životni vek. Poremećaj je izuzetno ozbiljan što čini da osobe sa ovim defektom prosečno žive između 40 i 50 godina.Vitamin B12 (kobolamin). U sintezi DNK kobolamin i folna kiselina su krucijalni kofaktori u sintezi deoksitimidina iz deoksiuridina. Kobolamin je akceptor metil grupe iz metiltetrahidrofolata što je neophodno za sintezu dve važne intracelularne komponente: metilkobolamina, koji je neophodan za sintezu metionina iz homocisteina i redukovanog terahidrofolata, koji je neophodan kao donor atoma ugljenika za sintezu puruna. Deficit rezervi kobolamina narušava sintezu DNK jer je smanjena količina purinskih baza. Nedostatak prevođenja homocisteina u metionin čini da se sintetiše ne funkcionalan Hb i sve se više sintetiše, te se stvaraju veliki ovalni eritrociti koji lako pucaju i ne mogu da obave adekvatno respiratornu funkciju. Nastaje megaloblastna perniciozna anemija. Folna kiselina u terapijskim dozama može da substituše deficit kobolamina i parcijalno spreči megaloblastične promene ćelija u krvi, ali ne sprečava neurološke poremećaje koji se viđaju u pernicioznoj anemiji. U tim uslovima dolazi do akumulacije metiltero-hidrofolata koji ne može da se zadrži unutar ćelije jer ne može biti

polimerizovan glutamatom. Dodavanje multiplih rezidua glutamata pravi polarizovanu molekulu koja ne može da difunduje van ćelije. Važno je napomenuti da se često u pernicioznoj anemiji javlja i deficit folne kiseline tako da pomenuti mehanizam ne funkcioniše. Uz to metionin može da posluži kao principalni donor metil grupa u odsustvu deficitarnog folata, ali kako metionin ne može da bude sintetisan pri deficitu kobalamina ova komponenta pretstavlja problem u purinskoj sinteziNizak nivo hemoglobin u krvi usled različitih uzroka dovešće do pojave znakova anemije najčešćeg oboljenja krvi.

Fiziološka uloga eritrocita

Glavna fizološka uloga eritrocita je učešće u disanju, ali i u regulaciji acido-bazne ravnoteže i kontroli anti oksidativne odbrane i održavanju oksidativnog statusa.

Respiratorna funkcija eritrocita

Transport kiseonika do ćelija vrši se u dva oblika. Najveća količina 97% se transportuje vezana za Hb, a 3% je rastvoreno u plazmi. Smeštanje Hb u stromi neposredno ispod membrane je od značaja za brzinu otpuštanja i vezivanja kiseonika jer se u oba slučaja ceo proces odvija prostom difuzijom gde brzina zavisi od debljine sloja kroz koji nešto difunduje. Veća debljina sporija difuzija i obrnuto. Zahvaljujući tome eritrocit velikom brzinom isporučuje kiseonik dok se protiskuje kroz kapilarnu mrežu. Istovremeno ugljen dioksid koji oslobađaju ćelije ima 20 puta veći koeficijenat difuzije od kiseonika, pa njemu nije od značaja dužina difuzionog puta posebno što se u eritrocitu pretvara u ugljičnu kiselinu i

do pluća transportuje u obliku bikarbonatnog anijona. Reakciju vode i CO2 katalizuje i oko 6000 puta ubrzava enzim karboanhidraza.U procesu respiracije hemoglobin može biti zasićen potpuno kiseonikom i tada je u formi oksihemoglobina, ili može biti manje zasićen ii biti u formi deoksihemoglobina. Oksihemoglobin nastaje u alveolama pluća gde se kiseonik iz vazduha reverzibilno, molekulski, vezuje za gvožđe u hemu čija se četiri molekula nalaze u jednom molekulu Hb. Desaturacija se odvija u kapilarnoj mreži gde ćelije preuzimaju kiseonik koji koriste za aerobnu glikolizu i oksidativnu fosforilaciju pri čemu se stvara energija u vidu ATP. Ćelije se oslobađaju ugljen dioksida čime dolazi do pomeranja acido-bazne ravnoteže ka acidozi, ali eritrociti preuzimaju deo vodeonikovih jona čime održavaju acido-baznu ravnotežu. Glavni mehanizam korekcije acido-bazne ravnoteže odvija se tokom disanja u plućima gde se ugljen dioksid izbacuje u izdahnutom vazduhu.

Metabolizam eritrocita

Energetski metabolizam svake ćelije je conditio sine quanon njenoga života i opstanka. Eritrocit nije izuzetak, ali je njegov energetski metabolizam različit u odnosu na druge ćelije. Zbog izuzetne funkcionalne usmerenosti (transport gasova) nema jedro, nema ribozoma (ne sintetiše proteine), nema enzime ciklusa limunske kiseline (Krebsov ciklus) nema mitohondrija i deluje kao da nema energetskog metabolizma. Bez obzira što je eritrocit energetski malo zahtevan, respiratornu funkciju obavlja difuzijom, potrebna mu je mala količina energije za ostale funkcije. Da bi obezbedio tu energiju on u citosolu raspolaže sa enzimima koji vrše

anaerobnu glikolizu i iz jednog mola glukoze proizvode 2 mola ATP. Najveća količina ATP se koristi za rad Na-K pumpe. Poput neurona eritrociti za energiju koriste isključivo i samo glukozu. Uz glikolizu eritrociti deo glukoze mogu da prerade pentoznim putem razgradnje koji je poznat kao heksozomonofosfatni šant. Na ovaj način se prerađuje samo 10-20% glukoze u procesu koji ne troši niti stvara ATP, odvija se bez kiseonika, ali je značajan jer se u njemu sintetiše NADPH(nikotinamid-adenindinukleotid -fosfat). NADPH je moćno redukciono sretstvo uključeno kao kofaktor u mnogim enzimskim oksidoredukcionim reakcijama, ali najznačajnija uloga je u održavanje anti oksidativne odbrane i prevenciju nastanka oksidativnih oštećenja. Uz to u procesu heksozomonofosfatnog šanta stvara se još i ribozofosfat (petociklični fosforilisani šećer) koji služi za sinztezu nukleotida osnovnih delova RNK i DNK. U eritrocitima se nalazi 2,3 difosfoglicerol (2,3-DPG) koga nema u drugim ćelijama, a veoma je važan u reakciji vezivanja kiseonika za Hb. Ulaženjem ovoga jedinjenja u reakciju sa 1,3 difosfogliceratom nastaje 3-fosfoglicerat, ali uz utrošak jednog molekula ATP na taj se način gubi jedan molekul ATP koji nastaje anaerobnom glikolizom.

Razgradnja eritrocita

Kostna srž prozvodi eritrocite čiji je prosečan životni u cirkulaciji oko 120 dana posle čega bivaju razgrađeni od starane makrofaga u slezini, retikulo-endotelijalnom sistemu jetre i samoj kostnoj srži. Brzine stvaranja novih i razgradnje starih eritrocita su u normalnim uslovima identične, a u

svakoj sekundi ovim procesima je obuhvaćeno oko 2 miliona eritrocita. Membrane ostarelih eritrocita gube elastičnost, postaju porozne i počinju da propuštaju hemoglobina. Uobičajeno se tada zadržavaju u sinusima slezine, RES jetre i kostne srži jer ne mogu da se provlače kroz kapilare. Monociti (tkivni makrofazi) na eritrocite koji propuštaju hemoglobin reaguju kao na strana tela (antigen) i fagocituju ih. Peptidni lanci se vare, a amino kiseline uključuju u novu sintezu proteina. Gvožđe Fe+3 se izdvaja iz hema i transportuje do jetre odakle se dostavlja za novu ugradnju u procesu eritropoeze. Tetrapirolsko jezgro hema razgrađuje se u biliverdin (žučnu boju), a potom redukcijom nastaje bilirubin (žučni pigment). Bilirubin vezan za albumin se transportuje do jetre i uključuje u eneterohepatični ciklus žuči i žučnih kiselina. Organizam je jako štedljiv i u potpunosti reciklira ostarele ne samo razgrađene eritrocite, već sve izumrle ćelije

Granulociti

Granulociti su najzastupljenije ćelije bele krvne loze, prepoznaju se po karakterističnim granulama u citoplazmi odakle im potiče i ime, a imaju multi lobularno jedro te ih još nazivamo polimorfonuklearnim neutrofilima. Među njima najmnogobrojniji su neutrofili, potom eozinofili i bazofili (Tabela 1-2). Razvoj sva tri tipa granulocita je sličan i tokom maturacije jedro im postaje multilobularno, a citoplazma se puni granulama. Granule sadrže razne enzime, medijatore inflamacije, prostaglandine i specifične faktore koji zavise od vrste granulocita. Rane progenitorske ćelije sva tri tipa granulocita pri mikroskopomskom

posmatranju razmaza kostne srži dok su u fazi blasta ne razlikuju se među sobom, ali pod uticajem različitih citokina one pokazuju morfološke razlike zavisno od tipa granulocita.

Neutrofili

Ovi granulociti sadrže neutrofilne granule (ne boje se po Giemsi), najmnogobrojnije su ćelije bele krvne loze u krvi, ali osnovnu funkciju vrše u tkivima. Da bi stigli do tkiva i učestvovali u inflamacionim reakcijama usled prodora inflamacionih agenasa (bakterije, virusi, antigeni...) ili na mesta povrede tkiva neutrofili dijapedezom prolaze kroz fenestre između endotelnih ćelija.Neutrofili su primarni fagociti koji prvi stižu u zonu inflamacije prosečno 90 minuta po započinjanju zapaljenske reakcije. U granulama sadrže digestivne enzime i enzime (mijeloperoksidaze) koji generišu slobodne radikale koji uništavaju fagocitirane patogene. Oni su "prva linija odbrane" protiv bakterijskih infekcija i njihov smanjen broj (leukopenija) smanjuje odbrambenu moć organizma koji postaje podložan infekcijama. Prosečan životni vek neutrofila je oko 8 časova što je mnogo manji od drugih krvnih ćelija, te su oni najzastupljeniji u kostnoj srži. Posmatranje krvnog razmaza kod osoba koje imaju infekciju ukazuje ne samo na povećani broj zrelih multilobularnih neutrofila već često i na povećan broj manje zrelih ćelija. Manje zrele ćelije imaju karakterisitčno potkovičasto jedro koje nije lobularno. Nalaženje ovih nezrelih elemenata u krvi ukazuje na pomeranje u levo granulocitne linije. Bazofili

Bazofilni granulociti sadrže tamno plave i ljubičaste granule koje pokrivaju jedro. Bazofilni granulociti sadrže histamin i druge bioaktivne medijatore inflmacijei uključeni su u nastanku simptoma i znakova inflamacionih i hipersenzitivnih alergiskih reakcija. Njihov broj može porasti kod oboljenja koja nisu povezana sa hipersenzitivnošću, kao što je hronična mijeloidna leukemija.

Eozinofili

Ovi granulociti imaju eozinofilne (crvene) granule i uobičajeno bilobularno jedro. Broj eozinofilnih granulocita narasta i u alergijskim reakcijama i parazitnim infekcijama. Granule eozinofila sadrže proteine koji su toksični za parazite (nematode) koji se ne mogu fagocitovati. U alergijskim reakcijama eozinofili kontrolišu oslobađanje specifičnih medijatora i modulatora.

Monociti i limfociti

Monociti i limfociti nastaju iz iste zajedničke stem ćelije što oslikava široke pluripotentne mogućnosti ovih ćelija kada je u pitanju njihova diferencijacija. Ovo predstavlja osnovu da se transplantacijom kostne srži mogu lečiti oboljenja imunog sistema i malignomi. Monociti su dobili ime po obliku jedra koje je okruglo monocentrično. Monociti su najveće ćelije bele krvne loze i čine 3-8% od ukupnog broja leukocita. Prosečna dužina života im je u cirkulaciji 3-4 puta veća od granulocita (oko 3 dana), ali mnogo duže žive u tkivima moguće i koji mesec. Glavni zadaci monocita su da razore patogene agense, pomažu u procesima specifičnog imuniteta i služe

da razreše inflamatorni proces. Monociti koji migriraju u odgovoru na inflamatorni stimulus povećavaju broj u tkivu i sazrevaju u makrofage. U prvih 24 časa mononukleari pristižu u inflamatornu zonu, a posle 48 časova oni su dominantne ćelije. Makrofazi fagocituju znatno veću količinu patogenih agenasa od neutrofila i ne fagocituju samo patogeni materijal nego i istrošene i oštećene ćelije organizma. Oni migriraju u lokalne limfne sudove gde pripremaju aktivnost specifičnog imuniteta. Mononuklearni fagociti imaju važnu ulogu u hroničnom zapaljenju gde stvaraju zid oko patogenog materijala koji se ne može fagocitovati.Prekursori limfocita napuštaju kostnu srž ranije i za svoje sazrevanje zahtevaju ekstramedularnu (van kostne srži) sredinu. Posle sazrevanja kao B i T limfociti funkcionišu kao normalne imunske ćelije bilo u krvi ili limfnom sistemu. Limfociti su glavne ćelije specifične imune odbrane. Da bi delovao na stranu supstancu limfocit mora da je prepozna što nije slučaj sa nespecifičnim odbrambenim mehanizmima. Bilo koji strani molekul koji može da izazove specifični imuni odgovor označava se kao antigen. U većini slučajeva antigeni su proteini i u manjem broju slučajeva polisaharidi. Antigeni nema neku specifičnu strukturu koja bi ih definisala u smislu antigena već je njihova struktura samo u stanju da indukuje specifičnu imunu reakciju. Limfociti su ti koji razlikuju jedan antigen od drugoga i specifično raguju na svaku od njih. Antigeni se međusobno razlikuju po građi. Polen je primer raznovrsnih egzogenih antigena. Kao antigeni deluju i delovi ćelijske membrane bakterija, virusom zaražene ćelije, tumorozne ćelije, ili ćelije transplantirane u organizam. Uobičajeno kažemo da je antigen

prodro u organizam, ali iz ovih primera se vidi da oni mogu biti prisutni, jer ih stvaraju same ćelije organizma. Kancerozna ćelija je ćelija organizma, ali ona sintetiše molekule koje organizam ne može da prepozna kao svoje. Osnovna uloga limfocita je dau organizmu prepoznaju šta je tuđe, a šta domaćinovo uz to posreduju u svim aspektima imunskih reakcija u organizmu. U krvnom razmazu se lako prepoznaju kao male ćelije nešto veće od eritrocita sa tamnim jedrom koje ispunjava skoro celu ćeliju ostavljajući uski srp plavičaste citoplazme uglavnom bez granula.

Trombociti

Trombociti su najmanji formirani elementi krvi koji imaju poluživot od oko 4 dana. Oni predstavljaju bezjedarne fragmente mnogo većih multijedarnih ćelija, megakariocita najvećih ćelija kostne srži. Trombociti većinom cirkulišu u krvi, ali izvesna količina se zadržava u slezini što je veoma važno u nekim imunskim poremećajima smanjenja broja trombocita (trombocitopenija). Trombociti su integralni deo sistema koagulacije (hemostaze). Mebrane trombocita sadrže veoma važne fosfolipide koji su neophodni da bi proteini koji učestvuju u koagulaciji mogli da funkcionišu. Uz to na trombocitima se nalaze važni receptori koji im omogućavaju vezivanje za endotelne ćelije (adhezija trombocita) tako da se može formirati koagulacioni čep kao odgovor na povredu krvnog suda. Ovo sprečava dalji gubitak krvi posle povrede i ograničava hemostazni odgovor na mestu povrede umesto neprikladnog širenja koagulacionog procesa.

Citoplazma trombocita sadrži guste i alfa granule koje su veoma važne za njihovo funkcionisanje u koagulacionom procesu. Fenomen aktivacije trombocita se naziva i "degranulacija" i može biti inicirana izlaganjem trombocita trombinu (aktivnom koagulacionom faktoru iz krvi), adenozin di fosfatu (ADP) ili kolagenu. Poslednja reakcija je najvažnija i odvija se kada kolagen koji se nalazi u baznoj membrani ispod endotelnih ćelija dođe u kontakt sa krvlju posle povrede. Aktivaciju trombocita izaziva i faktor aktivacije trombocita (platelet-activating factor -PAF) koji je citokin poreklom iz neutrofila. U toku aktivacije guste i alfa granule oslobađaju faktore poput ADP i nekoliko proteina kao što je trombocitni faktor 4, koji imaju važnu ulogu kako u daljoj aktivaciji tako i u vezivanju za endotelne ćelije. Trombocitni faktor 4 je veoma važan jer se na njega vezuje heparin najčešće korišćeni antikoagulantni preparat. Pri mikroskopiranju krvnog razmaza trombociti su mali nepravilni fragmenti obojeni plavo ili ružičasto. U situacijakma kada postoji veliki utrošak trombocita u perifernoj krvi se može se naći veći broj nezrelh trombocita koji su znatno veći od zrelih.

Koagulacija krvi (Hemostasis)

Hemostaza je složeni fiziološki mehanizam čiji je zadatak da spreči gubitak krvi iz povređenih krvnih sudova. Kako u ovome procesu dolazi do stvaranja krvnog ugruška tj. koaguluma uobičajeni sinonim za hemostazu je koagulacija krvi. Koagulacioni sistem je strukturalno i funkcionalno izuzetno složen. Unutar njega su uključeni mnogobrojni proteini koje sintetišu različite ćelije unutar organizma i koji fini balans koagulacije održavaju bilo u aktivnoj ili neaktivnoj formi. Koagulacioni sistem mora brzo da reaguje čim se negde pojavi gubitak krvi. Uz brzinu reakcija mora biti precizno lokalizovana i mesto da bi sekoagulacija odvijala samo u zoni gde dolazi do gubitka krvi. U određenim patološkim stanjima koagulacija može nastati unutar celoga cirkulatornog sistema što je nespojivo sa životom.

Koagulacioni sistem se sastoji iz dva dela: trombocita i koagulacionih faktora koji su u stvari proteini rastvoreni u plazmi. Krajnji rezultat aktivnosti koagulacionog sistema je formiranje krvnog ugruška (koaguluma) sastavljenog od fibrinske mreže u kojoj su trombociti kojim se sprečava krvarenje iz povređenog krvnog suda. Proces stvaranja koaguluma je veoma složen i sastoji se iz serije kaskadnih reakcija koje su međusobno uslovljene čime se obezbeđuju homeostatska kontrola (slika 5).Koagulacioni faktori cirkulišu kao neaktivni unutar cirkulatornog sistema i po funkciji su najčešće enzimi (serin proteaze). Kada se ukaže potreba (oštećenje krvnog suda i gubitak krvi) koagulacioni faktori se aktiviraju određenim redosledom (slika 5). Aktivacija koagulacionih faktora je povezana sa postojanjem drugih enzima proteaza unutar kaskade koji inaktivne

Slika 5. Spoljašnji i unutrašnji put koagulacije krvi.

faktore razgrađuju u aktivnu formu. Mnogobrojne interakcije unutar koagulacionih kaskadnih reakcija omogućavaju porast aktivacije dva ključna rana enzimska faktora (faktor VII i XI). Rezultat njihove pojačane aktivnosti je brzo povećanje trombina koji razlaže fibrinogen u fibrin koji formira koagulum. Uobičajeno se faktori koagulacije označavaju numerički rimskim brojevima II, III…(zavisno kojim su redosledom otkrivani da učestvuju u koagulacionim kaskadnim reakcijama), kada su aktivirani faktori se uz broj dodaje "a". Inaktivni faktor II (poznat i kao protrombin) kao aktiviran označava se IIa (poznat kao trombin). Najveći broj koagulacionih faktora sintetiše se u jetri, dok je faktor XIII poreklom iz trombocita, a faktor VIII sintetišu endotelne ćelije. Faktori II, VII, IX, i X su posebno značajni jer su svi zavisni od enzima karboksilaze koji se nalazi u jetri. Aktivnost gama karboksilaze zavisi od prisustva vitamina K, te njegov nedostatak izaziva koagulacione poremećaje.Antikoagulantna lekovi (varfarini) interferiraju sa vitaminom K i na taj način ostvaruju svoj učinak.

Tabela 1–3. Koagulacioni faktori u plazmi.

Naziv Mesto sinteze

Prokoagulantni faktori     Faktor I (fibrinogen) Jetra  Faktor II (protrombin) Jetra  Faktor III (tkivni tromboplastin)

Tissue

  Faktor IV (kalcijum) . . .  Faktor V (proakcelerin) Jetra  Faktor VI (zastareli naziv= Faktor Va)

. . .

  Faktor VII (prokonvertin) Jetra   Faktor VIII (antihemofilni faktor)

Endotelne ćelije

  Faktor IX (Christmasov faktor)

Jetra

  Faktor X (Stuart-Prowerov faktor)

Jetra

  Faktor XI (prethodnik tromboplastina plazme)

Jetra

  Faktor XII (Hagemanov fFaktor)

Jetra

  Faktor XIII (fibrin-stabilizujući faktor)

Trombociti

Antikoagulantni faktori     Antitrombin III Jetra  Protein C Jetra  Protein S Jetra  Plazminogen Jetra  Tkivni faktor inhibicije puteva

Endotelne ćelije

Fiziologija hemostaze

Kaskada koagulacionih reakcija (slika 5) je veoma složena i regulisana interakcija mnogobrojnih proteina. Kritična tačka čitave koagulacione kaskade oko koje su uravnoteženi prokoagulantni i antikoagulantni procesi jje aktivacija faktora X u faktor Xa. Faktor Xa formira kompleks sa faktorom Va i kalcijumom, ali istovremeno fosfolipidi iz membrane trombocita (PLs) ulazi u igru, omogućavajući da se koagulacija odvija na odgovarajućem mestu (mestu ozlede) praveći trombocitni čep. Stvoreni kompleks Xa-Va-Ca2+-PL pokazuje enzimsku aktivnost kao protrombinaza i konvertuje protrombin u trombin. Kompleks konvertuje veliki broj molekula što nije rezultat jednostavnog vezivanja već pre proteolitičke razgradnje protrombina koja omogućuje reakciju kompleksa sa okolnim intaktnim molekulima porotrombina. Na ovaj način se obezbeđuje veće pojačavanje sistema nego da je u pitanju pojačavanje sa više nivoa. Trombin je takođe serin proteaza i on razlaže okolni fibrinogen iz plazme u fibrin monomer. Fibrin monomer je

mali nerastvorljivi molekul koji polimerizuje međusobno formirajući fibrinsku mrežu. Ovaj konglomerat zatim može da očvrsne hemijskim ukrštenim vezama katalizovanim faktorom XIIIa koji se formira iz faktora XIII proteolitičnom aktivnošću trombina. Striktna kontrola aktivnosti faktora X počinje momentalno kako koagulacija započinje. Tkivni faktor poznat kao tromboplastin koji je lipidima bogati proteinski materijal koji se oslobađa u povređenom tkivu. On direktno aktivira faktor VII i u kompleksu sa faktorom VIIa aktivira i faktor IX i faktor X. Faktor Xa vezuje još jedan plazmin protein (lipidnom vezom) koji se naziva tkivni faktor inhibicije puteva (tissue factor pathway inhibitor -TFPI).TFPI ne samo da inhibiše dalju aktivnost faktora Xa već u kombinaciji sa njim inhibiše faktor VIIa. Dalja protrombinska aktivnost može se održavati samo ukoliko inicijalna povreda stvara dovoljno faktora Ixa i VIIIa koji bi aktivirali još više faktora X. Alternativni put stvaranja faktora Ixa je konmverzija faktora XI u Xia kao rezultat aktivacije proteaze faktora XII sa kinogenom (visokomolekularnim prekursorom vazoaktivnog peptida bradikinina) i kalikreinom (enzim) u prisustvu kolagena. Do kontakta sa kolagenom dolazi samo kada postoji vaskularna povreda koja izaziva adheziju i agregaciju trombocita. Faktor Xi može takođe biti aktiviran sa trombinom putem različitih pozitivnih povratnih sprega. Faktor IXa zahteva više od jednog faktora da bi sarađivao u aktivnosti faktora X. Faktor VIII normalno u kompleksu sa von Willebrandovim faktorom (vWF), proteinom koji omogućava adheziju trombocita sa endotelom. Faktor VIII se aktivira

oslobađanjem iz vWF. Faktori VIIIa i IXa, u prisustvu fosfolipida (opet, uobičajeno iz trombocita) i kalcijuma zajedno aktiviraju faktor X.Dva složena antikoagulantna sistema takođe pomažu u kontroli hemostaze. Prvi je trombolitički sistem koji je u osnovi uključen u rastvaranje ugruška koji je već formiran. U ovom sistemu serum proteaza (plazmin) razlaže fibrin što rezultira u razgradnji ugruška i stvaranju degradacionih sastojaka koji inhibišu trombin. Kompletirajući ovu povratnu spregu plazmin se stvara iz vlastitog prekurskog proteina plazminogena aktivnošću trombina (slika 1-4). Plazminogen takođe može biti razgrađen u plazmin od strane tkivnog aktivatora plazminogena (tissue plasminogen activator, t-PA). t-PA i srodni proteini koriste se klinički za razgradnju ugrušaka u koronarnim i cerbralnim arterijama pri nastanku miokardijalnog odnosno moždanog infarkta. Drugi deo antikoagulantnog sistema karakteriše grupa inhibitornih koagulantnih faktora koju čine antitrombin III, protein S i protein C. Antitrombin III je proteazani inhibitor i on fizički blokira aktivnost serin proteaza u koagulacionoj kaskadi. Njegova aktivnost se u prisustvu heparina pojačava 2000 puta. Protein C aktiviran trombinom razlaže faktor Va u inaktivnu formu tako da protrombinozni kompleks ne može razlagati protrombin u trombin. Protein C za aktivnost zahteva protein S kao kofaktor i ovaj kompleks inaktiviše faktor VIIIa.

Laboratorijsko testiranje koagulacionog procesa

Laboratorijskim ispitivanjima se mogu određivati kako koncentracija

tako apsulutni nivo aktivnosti svakog pojedinačnog koagulacionog faktora. Iz praktičnih razloga se uobičajeno koriste dva in vitro testa: protrombinsko vreme (PT) i aktivirano parcijalno protrombinsko vreme (aPTT) u kojima se meri vreme potrebno za stvaranje ugruška krvi. Testovi su koncipirani tako da će vreme stvaranja koaguluma biti produženo u različitim patološkim stanjima. Bilo koji poremećaj koagulacionih faktora neizbežno dovodi do promene u oba testa usled multiple interakcije koagulacionih faktora (slika 5). PT se uobičajeno ispituje kod osoba koje uzimaju antikoagulantnu terapiju (varfarin). Pri uzimanju varfarinskih preparata svi faktori koagulacije koji zavise od vitamina K imaju sniženu koncentraciju te je PT produženo. Pri uzimanju visokih doza antikoagulanata može biti produženo i vreme za aPTT. Antikoagulantni lekovi deluju najjače na faktor VII koji ima najkraći poluživot, pa mu nivo najbrže opada. Trombin ima kritičnu ulogu u stvaranju koaguluma i da bi se održavao potrebni antikoagulantni nivo njegova koncentraqcija terapijski mora biti redukovana. Kada su faktori VIII i IX sniženi ili im je koncentracija normalna, a aktivnost smanjena usled prisustva drugih molekula vreme aPTT je produženo. aPTT je veoma senzitivan na prisustvo heparina koji je vezan sa antitrombinom III, tako da služi za posmatranje antikoagulantnog efekta ne vezanog heparina. Nisko molekularni heparini u kombinaciji sa antitrombinom III prevashodno inhibiraju faktor Xa, te se on koristi za prevenciju ili lečenje tromboze. Vreme aPTT pri ovome lečenju neće biti produženo van uobičajenog terapijskog ranga za nevezani heparin.

Sistemi krvnih grupa

Krvno grupni sistemi predstavljaju klasifikaciju krvi kod ljudi na osnovu naslednih svojstava eritrocita koje se određuju na osnovu prisustva ili odsustva antigena na površini eritrocitne membrane. Mnogi od ovih antigena prisutni su na površini ćelija drugih tkiva. Razlike u pogledu antigenog sastava leukocita takođe postoje, ali one nisu te koje određuju globalna svojstva krvnih grupa, te se o njima ovde ne diskutuje. Postoji više od 20 krvno grupnih sistema kod ljudi jer eritrociti na površini membrane ekspresioniraju 400 različitih proteina i glikoproteina koji determinišu njihovu antigenu strukturu, pa je broj kombinacija veliki.

Najznačajniji sistem krvnih grupa je AB0 (AB-nula) koji je otkrio austrijski imunolog Karl Landstener 1901. godine čija je klasifikacija zasnovana na prisustvu ili odsustvu antigena A i B. Uz

ove antigene još je od značaja prisustvo ili odsustvo Rhesus D antigena (poznatog ka RH faktor, otkriven 1937. godine). Mnogi drugi antigeni su manje prisutni, a neki veoma retki. Značaj antigena se određuje na osnovu reakcije imunskog sistema na prisustvo krvi drugih osoba pri trnasfuziji ili nekom drugom medicinskom unošenju krvnih produkata. Ukoliko imunski sistem ne prepozna antigene u tuđoj krvi kao svoje on već ima ili, počinje protiv njih da gradi antitela. Reakcija antitela i antigena dovodi do burnih post transfuzionih reakcija u kojoj se tuđa krv razara i uz obilje oslobođenih medijatora dolazi do intravaskularne koagulacije i oštećenja mikrocirkulacije sa konsekventnim oštećenjem tkiva i

organa, pa i do smrti.

AB0 krvno grupni sistem

Slika 6. Shematski prikaz krvnih grupa AB0 sistema prema pripadajućim antigenima i stvaranju antitela (detaljan opis dat je u tekstu).

Krvna grupa se nasleđuje od oba roditelja. Krvne grupe AB0 sistema kontroliše jedan gen sa tri alela: i, IA i IB. Gen kodira enzim koji koji modifikuje sadržaj ugljenohidratnih rezidua antigena na eritrocitima. Alel IA ima za posledicu krvnu grupu A. IB krvnu grupu B i i krvnu grupu 0. IA i IB su dominantni nad alalom I tako da ljudi sa krvnom grupom 0 imaju ii alael, a IAIA, Iai imaju krvnu grupu A, dok IBIB i Ibi imaju krvnu grupu B. Ljudi koji imaju oba fenotip IAIB, pošto su A i B kodominantni imaju krvnu grupu AB. Roditelji koji imaju krvnu grupu A i B mogu imati dete krvne grupe A, B, ili AB. Nemoguće je da roditelji koji ima krvnu grupu AB ima dete krvne grupe 0.

U prvim godinama života naš imunski sistem počinje da stvara anti A i anti B antitela koja su iz klase IgM. Produkcija kreće usled senzibilizacije iz okoline putem hrane, bakterija i virusa. Osobe krvne grupe A imaju antigen A i stvaraju anti B-antitelo, a krvna grupa B suprotno. Osobe sa krvnom grupom AB imaju prisutna oba antigena i ne stvaraju antitela, dok osobe krvne grupe 0 nemaju ni A ni B antigen i stvaraju ant A i anti B antitela. Upravo je ovaj odnos posedovanja iantigena i stvaranje suprotnog antitela osnova utemeljenja 4 osnovne krvne grupe AB0 sistema (Slika 6).

Resus faktor D

Mnogi ljudi imaju resus (Rh) faktor antigen na membrani eritrocita. Ovaj antigen je otkriven najpre kod zelenih majmuna (rhesus macacus) otuda naziv rezus faktor (Rh0, ili Ekspresija ovoga faktora je različita, ali nasledno dominantan te je moguća kombinacija Rh+ (DD,Dd) i za Rh-(dd). Oko 85% ljudi južne Evrope je Rh+.

Nasuprot A i B antigena gde se senzibilizacijom stvaraju antitela kod nosioci Rh faktora toga nema, ali u slučajevima kada Rh- osoba stupi u kontakt sa Rh+D antigenom može započeti stvaranje antitela D. Ovo se događa kod Rh- majki koje nose Rh+Dd fetuse i kada dođe do senzibilizacije krvi majke sa krvlju fetusa. Tada Rh anti-Rh antitiela prelaze preko posteljice iz krvi majke i uništavaju krv fetusa. Tako nastaje hemolitična bolest novorođenčeta.

dođe do kontakta

Rh faktor na crvene krvne stanice. Rh prijevoznici nemaju protutijela za Rh faktor, ali možete ih učiniti ako je izložen Rh. Najčešće se vidi kada u dijete posteljice prije rođenja. Rh faktor ulazi dijete uništavanja djetetove crvene krvne stanice. To se zove hemolitička bolest.

Kardiovaskularni sustav: BloodFunkcije krvi, fizikalne osobine krvi, 19Dijelovi krvi, formiranje krvnih stanica,Eritrociti, leukociti, trombociti, hemostaza,Grupiranje krviKardiovaskularni sustav: srceSjediste, mjesto poslovanja, perikarda, srca zid, komora srca 20Protok krvi kroz srce, srčani zalisci, Heart krviopskrbe, Provođenje sustava, srčani ciklus, Srčaniizlaz, Pravilnik o otkucaja srcaKardiovaskularni sustav: krvnih žilaAnatomija krvnih žila, krvni tlak, Venska 21povratak, kontrola krvnog tlaka, puls, KrvožilnirutaLimfni sustav i imunitetFunkcije, Anatomija, limfna tkiva, limfne cirkulacije, 22

Imunitet i imuni funkcija