1

CURSUL 7 şi 8

Fiziopatologia aparatului renal Obiective: I. Nefropatiile glomerulare (glomerulopatiile) II. Bolile renale obstructive (uropatia obstructivă) III. Infecţiile urinare IV. Nefropatiile tubulo-interstiţiale V. Chistele renale VI. Insuficienţa renală acută (IRA) VII. Insuficienţa renală cronică (IRC)

I. Nefropatiile glomerulare (glomerulopatiile) Definiţie: Nefropatiile glomerulare sunt procese inflamatorii care afectează structurile glomerulare. Ambii rinichi sunt afectaţi difuz şi simetric. Glomerulopatiile se insotesc constant de proteinurie. Reprezintă o cauză frecventă de insuficienţă renală. Rapel anatomic: Glomerulii renali sunt ghemuri de capilare situate între arteriola aferentă si eferentă, susţinute de ţesut interstiţial (mezangiu). Mezangiul este compus din: celule mezangiale si o matrice extracelulară, în contact direct cu endoteliul capilar. Membrana filtrant ă glomerulară este alcătuită din 3 straturi: 1. Stratul endotelial (lamina fenestrata): - formează o reţea cu ochiuri laxe - barieră eficientă numai pentru elementele figurate ale sângelui 2. Membrana bazală (MB): - este alcătuită din 3 straturi: lamina rara internă, lamina densa şi lamina rara externă - are o structură densă de gel hiperhidratat - barieră pentru proteinele cu GM >500.000 D 3. Stratul epitelial alcătuit din podocite, celule cu prelungiri citoplasmatice (pedicele sau procese podocitare) cu ajutorul cărora se fixează pe MB. Între pedicelele podocitelor se delimiteaza spaţii tuneliforme care comunică cu capsula Bowman şi care sunt acoperite cu o matrice polianionică (încărcată electric negativ) numita glicocalix. Glicocalixul este o bariera eficientă pentru: - proteinele cu GM de 150.000 D şi - albumine (care au GM de cca. 70.000 D, dar la pH-ul sanguin normal sunt disociate ca anioni = respingere electrostatică) În consecinţă, la nivelul membranei glomerulare în mod normal, se filtrează doar proteine cu masă moleculară mică (sub 60.000 D şi diametrul de sub 4 nm), care apoi sunt reabsorbite în tubul proximal în proporţie de 99% → �o proteinurie fiziologică minimă

2

PROTEINURIA renal ă este de 2 tipuri: 1. Proteinurie glomerulară: - determinată de creşterea �permeabilităţii membranei glomerulare (glomerulonefrite) - > 3 g/zi (pina la 15 g/zi) - se caracterizează prin eliminarea de proteine cu masă moleculară mare - poate fi: • Selectivă: Cauza: leziuni glomerulare minime, limitate la glicocalix Consecinţă: pierdere exclusivă de albumine (albuminurie) • Neselectivă: Cauza: leziuni glomerulare avansate Consecinta: pierdere de albumine şi globuline 2. Proteinurie tubulară: - determinată de scăderea reabsorbţiei la nivelul tubului proximal (tubulopatii / nefropatii tubulointersti ţiale) - < 2,5 g/zi - se caracterizează prin eliminarea de proteine cu masă moleculară mică (lizozim, α1 si α2 globuline) Patogeneza nefropatiilor glomerulare În apariţia glomerulonefritelor (GN) sunt implicate 2 tipuri de mecanisme: I. Mecanisme lezionale PRIMARE: 1. Imune (majoritatea cazurilor) 2. Non-imune (HTA şi DZ, toxice: medicamente, substanţe chimice) II. Mecanisme lezionale SECUNDARE I. Mecanisme lezionale PRIMARE imune: Implică intervenţia imunităţii umorale şi celulare: a) Mecanismele umorale determină leziuni prin 2 mecanisme: ► formarea de complexe imune circulante (HS tip III) care: • se depozitează la nivel subepitelial, subendotelial sau mezangial • conţin Atg care pot fi: - exogeni: bacterieni (GN poststreptococica), virali (GN din hepatitiele virale, parotidita epidemică) - endogeni (proteine eliberate in circulaţie): ADN nuclear (GN din lupusul eritematos systemic /LES), tumorali (GN din cancerele de colon, renal, pulmonar) ► formarea de anticorpi (Atc) anti MB glomerulară (HS tip II) care: reacţionează cu antigeni (Atg) din MB cu formarea de complexe imune locale (GN din sindromul Goodpasture) Sindromul Goodpasture este o afecţiune cu interesare concomitentă renală şi pulmonară, în care Atc din clasa IgG sunt orientaţi împotriva Atg din: - MB glomerulară (împotriva colagenului IV) → �glomerulonefrită - MB a capilarelor pulmonare → �vasculită pulmonară Observaţie: În GN s-au descris numeroase tipuri de Atc ce produc leziuni glomerulare: - Atc ANCA (Anti- Neutrophil Cytoplasmic Antibodies) = anticorpi orientaţi împotriva citoplasmei neutrofilelor care stimulează neutrofilele să genereze specii reactive ale oxigenului → leziuni endoteliale - Atc anticelule endoteliale: → lezare celulelor endoteliale cu ↑ adezivitatea lor pentru leucocite - factorul nefritic C3 : Atc din clasa IgG împotriva C3 convertazei caii alterne a complementului

3

b) Mecanismele celulare implică: ► activarea limfocitelor T citotoxic-efectoare care au: - efect citotoxic direct prin eliberarea de perforină (cu acţiune similară complexului de atac membranar al complementului) - efect indirect, prin eliberarea de limfokine ce amplifică recrutarea altor celule şi procesul de proliferare locală. II. Mecanismele lezionale SECUNDARE Sunt declanşate de mecanismele PRIMARE imune şi constau în (Fig. 1): ► activarea complementului cu generarea: -mediatorilor ce au drept efect hiperpermeabilizarea endoteliului capilar (C3a şi C5a) → proteinurie si hematurie -mediatorilor cu efect chemotactic (C5,6,7) → atragerea fagocitelor (micro- şi macrofagelor) → formarea infiltratului celular inflamator local -complexului de atac membranar (C5b-9) → liza celulară ► activarea fagocitelor cu eliberarea: -mediatorilor acidului arahidonic (prostaglandine, tromboxani, leucotriene) -enzimelor lizozomale (colagenza, elastaza) -radicalilor liberi de oxigen cu efect toxic (anionul superoxid) ► activarea celulelor endoteliale şi mezangiale cu eliberarea: -citokinelor → amplificarea reacţiei inflamatorii -factorilor de creştere responsabili de: ▪îngrosarea MB (GN membranoase) ▪ proliferarea componentei celulare (GN proliferative) ▪ sinteza de matrice extracelulară (GN sclerozante) şi depunerea de fibre de colagen (GN fibrozante) ► activarea sistemului kininelor cu: -hiperpermeabilizare capilară -agravarea proteinuriei şi hematuriei ► activarea coagulării cu: -tromboză capilară -depozitarea de fibrină extracapilară şi colonizarea ei cu fibroblaşti urmată de organizarea lor fibroasă -scleroza şi fibroza focală responsabile de compresiunea şi obstrucţia capilarelor glomerulare cu scoaterea lor din funcţie Consecinţele activării mecanismelor lezionale secundare: -apariţia leziunilor glomerulare difuze -scăderea progresivă a suprafeţei de filtrare a capilarelor

4

Figura 1. Mecanisme lezionale SECUNDARE implicate în apariţia leziunilor glomerulare Observaţie: Manifestarile afectiunilor glomerulare includ: sindromul nefrotic si cel nefritic (vezi mai jos). In sindromul nefrotic, depozitarea/formarea complexelor imune are loc la nivelul celulelor epiteliale sau subepitelial, fără activarea concomitentă a răspunsului imun celular. Leziunile glomerulare sunt mai reduse, dar în absenţa unui răspuns inflamator important care să favorizeze vindecarea, proteinuria va persista luni sau chiar ani de zile. In sindromul nefritic, depozitarea complexelor imune la nivel subendotelial, al MB sau în mezangiu (structuri uşor accesibile celulelor sistemului imun) se asociază cu o reacţie inflamatorie importantă care poate acţiona ca o sabie cu 2 tăişuri:

- dacă este controlată, permite accelerarea vindecării, iar - dacă este exacerbată sau persistentă, va agrava leziunile glomerulare via producţia locală de

citokine. Afecţiunile glomerulare pot fi: - proliferative: proces inflamator hipercelular, implicând infiltrarea cu leucocite şi proliferarea celulelor glomerulare - membranoase: o îngroşare anormală a membranei bazale glomerulare - sclerotice: creşterea componentei extracelulare, la nivel mezangial, subendotelial sau subepitelial Modificările glomerulare pot fi: - difuze: afectând toţi glomerulii şi toate componentele glomerulare - focale: afectarea doar a câtorva glomeruli - segmentare: afectarea doar a unui anumit segment a fiecărui glomerul - mezangiale: afectarea doar a celulelor mezangiale MANIFEST ĂRILE NEFROPATIILOR GLOMERULARE 1. Proteinurie glomerulară şi/sau hematurie asimptomatică 2. Sindrom nefrotic 3. Sindrom nefritic acut 4. Glomerulonefrită rapid progresivă 5. Insuficienţă renală (IR)

5

SINDROMUL NEFROTIC (SN) Definiţie: complex de simptome, cu apariţie progresivă şi remisiune lentă, determinate de creşterea permeabilităţii capilarelor glomerulare, ce cuprinde: 1. Proteinurie > 3,5 g/zi 2. Hipoalbuminemie < 30 g/l (V.N. = 40 -50 g/l) 3. Edem 4. Hiperlipemie + lipidurie 5. Hipercoagulabilitate Etiologie: ● SN primar (idiopatic, ce apare în absenţa unei alte afecţiuni de bază): - reprezintă 75% din cazuri - clinic se manifestă prin: a) GN cu leziuni minime (nefroza lipoidică) - apare la copii - proteinurie este selectivă - răspuns bun la corticoterapie & prognostic favorabil b) Nefropatiile membranoase - apar la adulţi - răspuns slab la corticoterapie & prognostic rezervat =evoluţie spre IR ● SN secundar (unei afecţiuni subiacente): - reprezintă 25% din cazuri - apare în contextul unor boli de bază: 1. Afectare glomerulară prin mecanism IMUN: a) GN prin formare de complexe imune circulante: GN acută poststreptococica, din b. autoimune (LES, vasculite necrozante), din afecţiuni maligne, induse medicamentos b) GN prin anticorpi anti-MB: sdr. Goodpasture 2. Afectare glomerulară NON-IMUN Ă: diabet zaharat, amiloidoză renală, sarcină Patogeneza sindromului nefrotic: 1. Proteinuria: - este proteinurie glomerulară > 3,5 g/zi şi poate fi: - selectivă (SN pur, funcţional) - neselectivă (SN impur, organic – care asociază HTA, hematurie microscopică, şi uneori IR) Consecinţele proteinuriei din SN (Fig. 2): pierderea unor proteine transportoare • hipotiroidism dt. de: pierderea urinară a globulinei transportoare a tiroxinei • deficit de vit. D, hipocalcemie şi hiperparatiroidism secundar dt de: pierderea urinară a proteinei transportoare a 25 hidroxi-colecalciferolului →deficienţă de activare a vitaminei D (↓ formei sale active: 1,25 di-hidroxicolecalciferol necesară absorbţiei Ca) → hipocalcemia prin ↓ absorbţiei intestinale a Ca → stimularea secreţiei de hormon paratiroidian → hiperparatiroidism secundar → decalcifierea oaselor prin mobilizarea calciului (osteopatie) • hipercoagulabilitate şi accidente trombotice (tromboza venelor renale, tromboza venoasă profundă, embolia pulmonară) dt. de: pierderea urinară de antitrombină III (AT III) şi heparină • anemia microcitară hipocromă (rezistenţă la tratamentul cu fier) dt. de: pierderea urinară de transferină • manifestări toxice medicamentoase dt. de: hipoalbuminemie cu ↓ proteinelor transportoare → ↑ fracţia plasmatică libera a medicamentelor → fenomene toxice chiar şi la concentraţii terapeutice

6

• creşterea susceptibilităţii la infecţii dt. de pierderea urinară de IgG şi componente ale complementului → mai ales infecţii stafilococice sau pneumococice

Figura 2. Consecinţele pierderii renale de proteine in SN. 2. Hipoalbuminemia: are la bază 3 mecanisme (combinte în grade variate): a. Pierderile de proteine - pe cale renală (proteinurie > 3,5 g/zi) - pe cale intestinală (prin enteropatia exudativă) b. Creşterea catabolismului renal al proteinelor - creşterea filtrarii glomerulare solicită la maximum reabsorbţia tubulară a proteinelor filtrate, care este insoţită de un catabolism crescut al acestora la nivelul celulelor tubulare - catabolismul lipoproteinelor în cursul reabsorbtiei lor dt. încărcarea grasă a celulelor tubulare (cel mai evidentă în nefroza lipoidică) c. Scăderea sintezei hepatice de albumine dt. de: - carenţa de AA (aminoacizi) necesară sintezei hepatice, ce apare prin scăderea absorbţiei intestinale ca urmare a edemului mucoasei intestinale Consecinţele hipoalbuminemiei: - ↓ presiunii oncotice plasmatice → ↑ compensator sinteza de globuline → disproteinemia din sindromul nefrotic caracterizată prin: ▪ hipoalbuminemie ▪ ↑ α2-şi ß-globulinelor ▪ ↓ gama-globulinelor Observatie: hipoalbuminemia nu se corelează cu intensitatea proteinuriei (deoarece ficatul poate sintetiza până la 50 g albumine/zi, iar prin proteinurie se pierd maximum 15 g/zi) 3. Edemul: Cauza: factorul determinant este hipoalbuminemia cu ↓ presiunii oncotice plasmatice (Pop) Mecanisme: la baza lui stau 2 procese (Fig.3):

7

a. Trecerea apei din vase în interstiţiu (alterarea reparti ţiei LEC) datorita scăderii Pop cu: - creşterea presiunii de filtrare la capatul arterial al capilarelor - scăderea presiunii de reabsorbţie la capatul venos al capilarelor sistemice b. Scăderea volumului arterial efectiv (hipovolemia) ce declanşează creşterea reabsorbţiei renale de Na şi apă prin: - activarea sistemului renina-angiotensina-aldosteron → ALDO stimulează primar reabsorbţia tubulară distală de Na - creşterea stimulării simpato-adrenergice → vasoconstricţie renală (favorizată şi de angiotensina II) → ↓FG + ↑reabsorţia tubulară proximală de Na şi apă - ↓ eliberarii şi a nivelului seric al factorilor natriuretici

Figura 3. Mecanismele implicate în apariţia edemului în sindromul nefrotic Observaţie: Poate apare DISPNEE datorită: unui edem pulmonar, unui revărsat pleural, prezenţei ascitei. 4. Hiperlipemia (şi lipiduria): - se manifestă prin creşterea concentraţiei plasmatice a LDL şi VLDL (Fig. 4) Cauza: este o consecinţă a proteinuriei şi a hipoalbuminemiei: • hipoalbuminemia şi ↓Pop→ compensator ↑ sinteza hepatică de albumine, dar şi globuline (dintre care fac parte şi apoproteinele din constituţia lipoproteinelor) → ↑ sinteza hepatică de LDL →↑ nivelul seric al LDL-colesterolului • pierderea de proteine reglatoare: lipoproteinlipaza şi heparina (cofactorul ei) → ↓ catabolismului lipoproteinelor care conţin trigliceride → ↑ trigliceridelor de tip VLDL Consecinţa: risc aterogen crescut → cardiopatie ischemică, deşi nivelul HDL este normal

8

Figura 4. Mecanismele hiperlipemiei din sindromul nefrotic 5. Hipercoagulabilitatea: Cauza: etiologie plurifactoriala, dt. de: - pierderea urinară de AT III - ↓ concentraţiei/activităţii proteinelor C şi S - hiperfibrinogenemie secundar creşterii sintezei hepatice de globuline - creşterea agregării trombocitare Consecinţe: tromboze spontane şi risc de embolie pulmonară Observaţie: - tromboza acută a venelor renale (debut acut cu dureri în flancuri, hematurie macroscopică, proteinurie masivă, varicocel stâng, scăderea FG) - tromboza cronică a venelor renale (asimptomatică)

SINDROMUL NEFRITIC Definiţie: manifestarea clinică a GN acute, caracterizată printr-o inflamaţie proliferativă acută, care obstruează lumenul capilarelor glomerulare şi lezează peretele capilar, şi în care leziunile glomerulare apar rapid (ore/zile) şi conduc la: 1. Proteinurie 2. Hematurie macroscopică (“tea or cola colored”) 3. Edeme (periorbitale) 4. Oligurie 5. HTA 6. Retenţie azotată cu uremie. Cel mai frecvent se însoţesc de sdr. nefritic, GN acută poststreptococică şi GN membranoproliferative. Patogeneza: - mecanismele lezionale PRIMARE imune (depozitarea glomerulară de complexe imune sau formarea de Atc anti-MB)→activarea mecanismelor lezionale SECUNDARE responsabile de apariţia unei intense reacţii inflamatorii care explică simptomatologia de mai sus

9

- modificari glomerulare: 1.creşterea numărului de celule glomerulare sau inflamatorii (proliferative) -proliferarea celulelor endoteliale şi mezangiale -infiltrarea leucocitară (neutrofile, monocite, limfocite) -formarea de depozite semilunare (celule epiteliale, leucocite) în spaţiul Bowman → OBLITERAREA lumenului capilar 2. îngroşarea membranei bazale (membranoase): depunerea de material dens, noncelular pe MB 3. modificări ale componentelor noncelulare - SCLEROZA: producţie excesivă a matricei mezangiale→ creştera materialului extracelular în ţesutul mezangial, subendotelial sau subepitelial glomerular - FIBROZA: depunerea de fibre de colagen - lezarea MB si a glicocalixului → ↑ localizată a permeabilităţii MB → proteinurie glomerulară neselectivă → hipoalbuminemie cu ↓ Pop → edem - lezarea endoteliului → hematuria - obstrucţia capilarelor glomerulare intrinsecă (prin microtrombi trombocitari, scleroza şi fibroza focală) şi extrinsecă (compresiunea exercitată de infiltratul inflamator) → ↓ fluxului sanguin şi a suprafeţei de filtrare → ↓ FG Consecinţele ↓ FG sunt: - oligurie (diureza sub 500 ml /zi) → retenţie azotată - hiperhidratare - activarea sistemului renină–angiotensină–aldosteron → retentie hidrosalină → HTA de volum urmată de acumularea apei în ţesuturi → agravarea edemului (Fig.5) - distrugerea celulelor producătoare de eritropoietină + hematurie→ anemie GN acută poststreptococică parcurge următoarele etape: 1. Infecţie faringiană sau cutanată streptococică; 2. Interval liber de 7-12 zile, necesar dezvoltării anticorpilor 3. Depunerea de complexe imune cu IgG si complement la nivel subepitelial 4. Declanşarea unui răspuns inflamator local cu formarea inflitratului celular inflamator şi proliferare celulară Rezoluţia este spontană la copii după 6-8 săptămâni. Adulţii se recuperează mai lent; la 20% persistă proteinuria sau scăderea FG la 1 an post-GN. Dg de laborator: ASLO ↑, scăderea componentelor cascadei complementului (C3)

10

Figura 5. Patogeneza sdr. nefritic asociat glomerulonefritei acute GN rapid progresivă - este o GN severă, cu evoluţie accelerata spre insuficienţă renală (săptămâni, luni) Patogeneză: - proliferare celulară extracapilară (70%), focală sau segmentală, cu recrutarea de monocite sau macrofage, cu formarea de semilune care obstruează spaţiul Bowman - depozite de Atc anti-MBG si Atc ANCA Cauze: - boli infecţioase sau sistemice (ex. LES, sindromul Goodpasture) - medicamente (Penicilina, Hidralazina, Rifampicină) Observaţie: Majoritatea afectărilor glomerulare pot produce un sindrom mixt: nefritic şi nefrotic, fiind necesară biopsia renală pentru diagnostic. Glomerulii pot fi afectaţi şi prin alte mecanisme în afara celor inflamatorii: -creşterea presiunii în capilarele glomerulare (hipertensiune arterială, tromboză venoasă renală, insuficienţă cardiacă dreaptă) -hiperfiltrare: în nefropatia diabetică, IRC -scăderea perfuziei: ATS -depunere glomerulară de proteine: mielomul multiplu. II. Bolile renale obstructive (uropatia obstructivă) Obstrucţia urinară poate apare la orice vârstă şi se poate dezvolta la orice nivel al tractului urinar de la uretră până la pelvisul renal. Etiologie: Condiţiile care produc obstrucţia tractului urinar sunt prezentate în Tabelul 1.

11

Tabelul 1. Cauzele obstrucţiei tractului urinar

1. Litiaza renală Reprezintă cea mai frecventă cauză o obstrucţiei tractului urinar. Calculii renali pot apare în orice parte a tractului urinar, dar cel mai frecvent se dezvoltă la nivelul rinichilor. Calculii conţin substanţe excretate în mod normal prin urină. Sunt structuri policristaline ce conţin un nucleu (nidus) de iniţiere a cristalizării. Mediul urinar favorizează precipitarea si cristalizarea componentelor urinare cu creşterea dimensiunilor calculilor. Patogeneza: Există 3 teorii principale care explică procesul de formare al calculilor urinari: 1. Teoria saturaţiei: suprasaturarea urinii cu componentele prezente în calculi favorizează cristalizarea ± exces de ADH (hipovolemie, stress) 2. Teoria deficitului inhibitorilor: deficit de inhibitori endogeni ai litogenezei (nefrocalcina, citrat urinar, Mg, mucoproteina Tamm-Horsfall) Citratul este un produs normal al ciclului acidului citric în celulele renale, el leagă Ca şi inhibă nucleaţia şi creşterea cristalelor. Consumarea lui este favorizată de acidoza metabolică. Se recomandă suplimentarea cu citrat de Ca în tratamentul unor forme de calculi hipocitraturici. 3. Teoria matricială: mucopolizaharidele eliberate din celulele epiteliale tubulare se comportă ca nidusuri pentru formarea calculilor.

12

Tabelul 2. Tipurile de calculi renali şi factorii favorizanţi ai formării lor.

Relaţia infecţie-calculi (Fig. 6) Frecvent infecţia este produsă de microorganisme ce descompun ureea. Ureaza bacteriană hidrolizează ureea în amoniac. Amoniacul impreuna cu ionii de hidrogen genereaza ionul amoniu cu creşterea pH-ului urinar. În urina alcalină creşte concentraţia de fosfat care formează cu magneziul calculi de struvit (fosfat de magneziu). Aceşti calculi cresc proporţional cu creşterea numărului de bacterii, şi ating dimensiuni foarte mari (calculi coraliformi). Manifestări clinice: 1. Colica renală - se datorează unor calculi cu diametrul de 1-5 mm care se pot deplasa în ureter, dar pot produce şi obstrucţie - se caracterizează prin: - dureri acute, intermitente , în flancuri ± iradiere în: cadranul abdominal inferior, zona vezicală, perineu, scrot ± piele rece, umedă, greţuri, vărsături ± blocarea căilor urinare → distensie, reflux urinar spre bazinet si tubii renali→reducerea filtr ării glomerulare (prin ↑ presiunii capsulare) - este posibil pasajul spontan al calculilor 2. Durerea necolicativă - este produsă de calculi ce produc distensia calicelor şi a pelvisului renal

13

- durere surdă, în flancuri, ce variază în intensitate - exagerată de ingestia unor mari cantităţi de lichide

Figura 6. Relaţia infecţie-calculi Consecinţele uropatiilor obstructive (Fig. 7): Efectele lezionale depind de gradul şi durata obstrucţiei: - staza urinară→infecţii, calculi - obstrucţie→↑ presiunii intravezicale→ischemia mucoasei→↓ apărării mucoasei vezicale - ↑ presiunea retrogradă → hidroureter (dilatarea ureterului proximal) sau hidronefroză (dilatarea bazinetului şi calicelor, în care s-a acumulat urina)→ leziuni ischemice renale, atrofie renală - IRA (bilaterală, acută) - IRC (bilaterală, cronică)

Figura 7. Consecinţele obstrucţiei tractului urinar.

uree NH3

NH4+

H+

Alcaliniza rea urinii

pp sărurilor calculi de struvit

Proteus Stafilo

UREAZĂ

14

III. Infec ţiile urinare Mecanismele de apărare ale tractului urinar sunt reprezentate de: - evacuarea urinii din vezică (în timpul micţiunii sunt îndepărtate bacteriile de la nivelul uretrei) - mucina conţine substanţe protectoare sintetizate de celulele epiteliale. Stratul de MUCINĂ leagă apa, rezultând o barieră protectoare între bacterii şi epiteliul vezical. - răspunsul imun local: IgA, fagocite - miscările peristaltice (facilitează deplasarea urinii) - lungimea uretrei la sexul masculin - proprietăţile antibacteriene ale lichidului prostatic - flora bacteriană normală periuretrală: Lactobacillus Cauzele infecţiilor urinare: 1. Perturbarea mecanismelor de apărare ale gazdei 2. Exacerbarea virulenţei agenţilor patogeni 1. Perturbarea mecanismelor de apărare ale gazdei. La femei, după menopauză reducerea estrogenilor determină: - scăderea producţiei de mucină - alterarea florei periuretrale (agravata de antibioterapie) În hidroureter →↑ presiunii ureterale→dilatarea peretelui ureteral →pierderea capacităţii de a genera contracţii peristaltice După 50 de ani, hipertrofia prostatei este frecventă→obstrucţie, risc crescut de infecţie urinară 2. Virulenţa germenilor patogeni depinde de: - capacitatea de a pătrunde si supravieţui la nivelul tractului urinar (TU) - aderarea de ţesuturile TU: prin pili - depăşirea efectelor distructive ale sistemului imun - rezistenţa la agenţi antimicrobieni Factori predispozanţi pentru infecţiile urinare: - obstrucţia urinară - refluxul urinar - tulburări neurologice ce afectează golirea vezicii - sexul feminin (16-35 ani, menopauza, sarcina) - vârsta avansată - diabetul zaharat, imunosupresia - manevre instrumentale (cateterismul, cistoscopia) Germeni incriminaţi: - E. Coli, Proteus, Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Pseudomonas - Staphylococcus - Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae - Herpes simplex (uretrită) - Trichomonas vaginalis - Candida Calea de pătrundere a germenilor: - infecţii ascendente (uretră) - sanguină (la persoane imunodeprimate)

15

Manifestari clinice: - Bacteriuria asimptomatică - Uretrita : Neisseria gonorrhae: disurie (arsuri la debutul micţiunii), secreţii purulente la nivelul meatului urinar - Cistită (infecţie urinară joasă): disurie, polakiurie, urini tulburi - Pielonefrită (infecţie urinară înaltă) IV. Afecţiunile tubulo-intersti ţiale Definiţie: procese patologice ce afectează tubii renali (proximali şi distali) şi ţesutul interstiţial (modificări inflamatorii renale care NU afectează glomerulii renali) Clasificare: Acute 1. Pielonefritele acute 2. Nefropatiile interstiţiale iatrogene (medicamentoase) 3. Necroza tubulară acută (vezi IRA) Cronice: produc fibroză interstiţială, atrofie tubulară, infiltrare cu mononucleare 1. Pielonefritele cronice 2. Acidozele tubulare renale (proximală si distală) şi sindromul Fanconi 1. Pielonefritele Definiţie: = inflamaţii ale parenchimului şi pelvisului renal (infecţiile tractului urinar superior) Clasificare: A. Pielonfrite acute (PNA, Fig. 8) B. Pielonefrite cronice (PNC) A. Pielonefrita acută (PNA)

Figura 8. Pielonefrita acută.

16

Germeni incriminaţi : -bacterii gram negative: E. coli, Proteus, Klebsiella, Enterobacter, Pseudomonoas -bacterii gram pozitive : Stafilococci, Streptococcus faecalis (mai rar) Observaţie: Medulara renală este vulnerabilă datorită: - acidităţii sale crescute - hipoxiei - tonicităţii - concentraţiei de amoniac. Diagnosticul de laborator: - leucociturie cu cilindrii leucocitari - detectarea Atc care acoperă bacteriile prin IF Accesul infecţiei la rinichi (Fig. 9): - pe cale ascendentă (de la tractul urinar inferior), favorizată de: refluxul urinar, obstrucţii de tract urinar, manevrele instrumentale, sarcină, vezică neurogenă - pe cale hematogenă (în septicemii, endocardită infecţioasă), la pacienţi debilitaţi, sub terapie imunosupresivă Observaţie Terapia imunosupresoare determină dezvoltarea unei pielonefrite subclinice; infecţiile sunt favorizate de bacterii gram-negative şi candida; infecţiile metastatice stafilococice sau fungice se pot răspândi la nivel renal de la nivel cutanat sau osos. B. Pielonefrita cronică Definiţie: inflamaţia cronică cu scleroza interstiţiului renal si atrofie tubulară, leziuni cicatriceale şi deformări ale calicelor si pelvisului Patogeneza: infecţii bacteriene + obstrucţii/reflux vezico-ureteral Manifestări: ± simptomele PNA - consecinţele lezării segmentelor medulare ale nefronului: ansa lui Henle şi ductul colector • pierderea capacităţii de concentrare a urinii: poliurie, nicturie • afectarea acidifierii urinii → urină alcalină ± consecinţele afectării tubului proximal: glicozurie, aminoacidurie (tardiv) ± reducerea reabsorţiei tubulare de Na ± afectare glomerulară (tardivă) - proteinurie - HT severă ce contribuie la evoluţia afecţiunii → IR (11-20% din cauzele de IR) 2. Nefropatiile interstiţiale induse medicamentos A. Prin toxicitate tubular ă directă (efect dependent de doză) - aminoglicozide (gentamicina) - AINS (diclofenac, indometacin); în mod normal perfuzia medularei este menţinută de eliberarea de prostaglandine vasodilatatoare; inhibarea sintezei de prostaglandine de către AINS perturbă acest mechanism protector - asocieri de analgezice a la long (fenacetină) - citostatice (cisplatin) - imunosupresoare (ciclosporina)

17

→ necroză papilară B. Prin reacţii imunoalergice (efect independent de doză) - sulfamide - antibiotice (beta-lactamine: penicilină, ampicilină, meticilină) - diuretice: furosemid, tiazidice → febră, eozinofilie, hematurie, proteinurie, erupţie cutanată Observaţii: Nefrite interstiţiale pot apare şi datorită altor cauze: -depunere de săruri de calciu (nefrocalcinoză) în hipervitaminoza D, hipercalcemiile tumorale -depunerea de acid uric -radiaţii -reacţia de rejet a rinichiului transplantat -siclemie 3. Acidozele tubulare renale proximală (Fig.9) şi distală (Fig.10) şi sindromul Fanconi

Figura 9. Acidoza tubulară proximală.

18

Figura 10. Acidoza tubulară distală. Sindromul Fanconi: - este o disfuncţie generalizată a tubului proximal (TP) - defecte multiple ce intereseaza reabsorbţia glucozei, AA, fosfaţilor, ac. uric, bicarbonatului - manifestari: = la copii: tulburări de creştere şi rahitism = la adulţi: osteomalacie = acidoză moderată = poliurie, polidipsie

V. Chistele renale Definiţie: cavităţi căptuşite cu un epiteliu, pline cu un material lichid sau semisolid Origine: -se dezvoltă prin extensia epiteliului tubular (din tubul distal şi colector); treptat îşi pierd contactul cu nefronul Clasificare: - număr: unice/multiple - dimensiuni: micro-/macroscopice - simptomatice/asimptomatice -origine: congenitale/dobândite (simple) Chistele congenitale: • Rinichiul polichistic: transmis dominant sau recesiv autozomal • Boala medulară chistică (nefroftizis)

19

Chistele simple apar pe măsura înaintării în vârstă, datorită dializei sau datorită unor afecţiuni tubulare. Chistele pot fi prezente concomitent şi în alte organe: ficat, pancreas şi se pot asocia cu anevrisme vasculare.

Figura 11. Formarea chistelor renale în rinichiul polichistic Rinichiul polichistic În forma transmisă dominant autozomal există 2 tipuri: • Tipul I: mutaţii ale genei PKD1 (85%)→ defect al polilicistinei 1 • Tipul II: mutaţii ale genei PKD2 (15%)→ defect al policistinei 2 Cele 2 proteine (policistina 1 şi 2) sunt inserate la nivelul membranei celulare epiteliale şi au rol în: proliferarea, diferenţierea şi apoptoza celulară, producţia de matrice de către celulele tubulare, secreţia de lichid (extensia chistului) (figura 11). Se formează chiste în fiecare segment tubular, care se separă de nefron. În forma transmisă recesiv autozomal Cauza: mutaţia genei PKHD1→ defect al fibrocistinei (fibrocistina este implicată în reglarea proliferării şi adeziunii celulare) Se formează chiste mici, alungite, în ductul colector; îşi păstrează contactul cu nefronul de origine. În toate formele de rinichi polichistic: rinichii sunt de dimensiuni MARI, cu un contur extern deformat de numeroasele chiste.

Rinichiul polichistic

tubi renali intac ţi

proliferare celular ă

secre ţie ↑

formare de chiste

Policistină 1,2 (defect)

-Clasificare :

•Tipul I: mutaţii ale genei PKD1

(85%) •Tipul II: mutaţii ale genei PKD2

(15%)

20

Figura 12. Consecinţele şi manifestările chistelor renale VEGF=vascular endothelial growth factor Afectarea renală cronică în chistele renale (figura 12): Cauze: - datorată presiunii exercitate prin expansiunea chistului - pierderea prin apoptoză de celule tubulare renale - acumularea unor mediatori inflamatori. Consecinţe: Compresiunea ţesutului renal determină: - ischemie: → angiogeneză (datorită eliberării de VEGF) → sângerări, HEMATURIE → activarea sistemului RAA → HTA → leziuni tubulare -obstrucţie tubulară -întinderea capsulei → DURERE VI. Insuficien ţa renală acută (IRA) Definiţie: = sindrom clinic, umoral si urinar caracterizat prin ↓ bruscă si potenţial reversibilă a funcţiei renale de excreţie care se manifesta prin: • ↓ filtrarii glomerulare (FG) • ↑ rapidă a nivelului seric al compuşilor azotaţi (azotemie/retenţie azotată acută) ± oligurie • perturbarea metabolismului hidroelectrolitic (HE) şi acidobazic (AB) Clasificare: I. După etiologie:

• IRA de cauză prerenală (hipoperfuzie renală) • IRA intrinsecă (afectarea structurii renale; parenchimatoasă, organică) • IRA postrenală (obstructivă)

Chiste renale

chiste

compresiunea ţesutului renal

ischemie obstr. tubular ă

întinderea capsulei

VEGF

RAA

HTA

leziuni tubulare

litiaz ă DURERE

COLICĂ renal ă

angiogenez ă

sânger ări HEMATURIE

expansiune

21

! In absenţa tratamentului, indiferent de etiologie, IRA conduce la necroza tubulară acută. II. Dup ă gradul de afectare al diurezei:

• IRA cu diureză păstrată: diureză > 400 ml/zi • IRA oligurică (<400 ml/zi) • IRA anurică (<100 ml/zi)

Clasificarea după etiologie: I. IRA de cauze prerenale (reprezinta 55-60% din cazurile de IRA) - în mod normal, rinichiul primeşte 22% din debitul cardiac - rinichiul normal poate tolera reduceri mari ale fluxului sanguin înaintea apariţiei leziunilor renale; ↓ FSR → ↓ RFG → ↓ cantitatea substanţelor filtrate → ↓ fluxul de sânge necesar pentru reabsorbţia acestor substanţe - mecanismele compensatorii sistemice şi locale menţin FG în ciuda hTA sistemice - datorită intervenţiei lor există o mare capacitate de a tolera stările însoţite de hipoperfuzie renală → necroza tubulară acută (NTA) apare la ↓ FSR < 20% din normal -datorită ratei lor metabolice crescute, celulele epiteliale tubulare sunt cele mai vulnerabile la ischemie

NU compromite integritatea parenchimului renal - este reversibilă în condiţiile dg. precoce şi a refacerii hemodinamicii renale - se caracterizează printr-o scădere acută a debitului urinar insoţită de: ↓ FG şi azotemie prerenală, cu OLIGURIE FUNCŢIONALĂ (tabelul 3) Cauze: stările patologice însoţite de hipoperfuzie (ischemie) renală survenite pe rinichi normali: ● hipovolemia determinată de: - pierderi de lichide: - pe cale cutanată (transpiratii profuze, hemoragii, plasmoragii) - pe cale renală (diabet insipid) - pe cale digestivă (varsaturi incoercibile, diaree profuză, fistule) - sechestrări de lichide: - in spatiul retroperitoneal (pancreatita acută = hematom retroperitoneal) - in ansele intestinale obstruate (ocluzii intestinale) - la nivelul seroaselor (peritonite) - la nivel interstiţial (sindromul de strivire, hipoalbuminemii marcate) - reducerea aportului: deshidratare, alterarea statusului mental ● alterarea hemodinamicii renale din: - stările de şoc cu hipotensiune arterială (reducerea volumului arterial efectiv): şocul cardiogen (infarctul miocardic intins, tamponada inimii) şocul distributiv (alergic, toxico-septic, neurogen) - vasoconstricţie renală: hipercalcemie, catecolamine, endotoxine, substanţe de contrast, dopamina în doze mari, ciclosporină, amfotericină B - alterarea autoreglării renale: administrarea necontrolată de AINS, IEC, diuretice - sindromul hepato-renal (vezi Fiziopatologia aparatului digestiv III)

22

Figura 13. Patogeneza IRA prerenală. (TAM=presiunea arterială medie, aa=arteriolă aferentă, ae=arteriolă eferentă, SRAA=sistemul reninaangiotensina- aldosteron, ADH=h. antidiuretic, AII=angiotensina II, FG=filtrarea glomerulara, vd=vasodilataţie, vc=vasoconstricţie) Mecanisme nervoase şi umorale sistemice şi locale→menţinerea RFG în ciuda hTA sistemice (Fig. 13). Depăşirea mecan compens se produce la o TAM de 80 mmHg Datorit ă intervenţiei mecanismelor compensatorii există o toleranţă mare a rinichiului la scăderea perfuzie sale: NTA apare la ↓ FSR<20% din VN. Risc crescut de NTA (situaţii în care ischemii mai puţin severe provoacă IRA): • vârstnici (predispoziţie spre hipovolemie şi prevalenţă mare a afecţiunilor vasculare renale) • afectarea aa (nefroscleroza din HTA, microangiopatia diabetică, ATS) • medicatia de tipul antiinflamatoarelor non-steroidiene (inhibitia ciclooxigenazei ↓ productia de prostaglandine v.d.) şi a inhibitorilor enzimei de conversie a AII (IECA) şi blocanţii receptorilor angiotensinei (BRA) (anularea efectelor AII de v.c. ae cu ↑ presiunii de filtrare si menţinerea FG). IECA şi BRA reduc presiunea intraglomerulară → efecte protectoare la pacienţii hipertensivi sau cu DZ tip 2, şi pot cauza insuficienţă prerenală dacă sunt combinate cu diuretice. • insuficienţă renală preexistentă, diabet zaharat → identificarea persoanelor cu risc crescut este importantă datorită morbidităţii şi mortalităţii crescute

Hipovolemie moderat ă

↓TAM

mecanisme compensatorii sistemice -RAA -stimularea simpatică -ADH (AVP)

mecanisme compensatorii locale autoreglare vd aa: NO, PGl vc ae: AII

menţinerea RFG

↓RFG IRA PRERENALĂ

depăşirea mecan compens hipoperfuzie severă, prelungită

23

Figura 14. Evolutia IRA prerenala. Numeroase mecanisme fiziopatologice pot împiedica recuperarea FG sau restaurarea excreţiei normale, chiar după normalizarea TA: -constricţia arteriolei eferente prin următoarele mecanisme: • deficitul energetic → perturbă funcţionarea ATP-azei Na/K dependente → ↑ concentraţiei intracelulare de Na → ↑ Ca intracelular (3Na+/Ca2+ exchanger) → vc • deficitul energetic → generarea de adenozină din ATP → vc renală • ischemia + ↑ cantităţii de Na care ajunge la macula densa (datorită reducerii reabsorbţiei de Na) → eliberarea de renină → activarea sistemului RAA → formarea de angiotensină II → vc -obstrucţia filtrului glomerular de către fibrină, agregate eritrocitare -obstrucţia lumenului tubular prin celule tubulare descuamate, cristale, edemaţierea celulelor tubulare -staza intravasculară datorită trombozei sau adeziunii eritrocitelor distruse la nivelul peretelui vascular; lezarea celulelor endoteliale → ↓ sintezei de NO → stază intravasculară (celulele sanguine NU pot părăsi reţeaua dintre medulara renală şi cortexul renal, chiar dacă creşte presiunea de perfuzie) II. IRA de cauze renale (reprezinta 35-40% din cazurile de IRA) - se mai numeşte şi IRA renală intrinsecă sau azotemie renală - când perfuzia renală scade sub 25% din normal apar modificări ischemice (figura 14) - datorită ratei lor metabolice crescute, celulele epiteliale tubulare sunt cele mai vulnerabile la leziuni ischemice Forme clinice: 1. Necroza tubulară acută (NTA): distrugerea celulelor epiteliale tubulare

A. NTA ischemică B. NTA nefrotoxică

2. Afecţiunile parenchimului renal 3. Obstrucţia tubulară intrarenală

24

A. NTA ischemică: -aceleaşi cauze ca la IRA prerenală, dar insulta este mai severă şi prelungită (Fig. 14) -RFG NU se îmbunătăţeşte cu restaurarea fluxului sanguin renal Etiologie: 1. Ischemia renală prelungită (toate cauzele de IRA prerenală când acestea acţionează pe o durată lungă sau cu o intensitate foarte mare): post-chirurgie cardio-vasculară, traumatisme severe, hemoragii grave, hipovolemii severe, septicemii (în stările septice IRA are etiologie mixtă: prerenală şi renală), arsuri Stările septice produc ischemie prin următoarele mecanisme: - vasodilataţie sistemică - hipoperfuzie renală -toxine care sensibilizează celulele tubulare renale la efectele ischemiei Traumatismele şi arsurile produc ischemie prin efectele combinate ale hipovolemiei, mioglobinuriei, altor toxine eliberate din celulele lezate 2. Afecţiunile parenchimului renal: GN acute, nefropatiile interstitiale infecţioase (pielonefrite), infiltratele parenchimale (limfoame, sarcoidoză) 3. Obstrucţia tubulară intrarenală: prin precipitarea la nivelul tubilor contorţi de:

• uraţi (gută, post-chimio/radioterapie ce induc citoliză) • sulfamide, metotrexat (supradozaj) • lanţuri uşoare de Igl (precipitarea paraproteinelor în mielomul multiplu) • hemoglobina sau mioglobina (IRA mixtă nefrotoxică şi obstructivă) • oxalaţi

B. IRA nefrotoxică: leziunile tubulare se produc prin: vc renală, leziuni tubulare directe, obstrucţii intratubulare (prin detritusurile celulelor necrozate) Rinichiul este extreme de sensibil la leziuni nefrotoxice datorită: perfuziei abundente, abilităţii de a concentra toxine la nivelul medularei şi rolului său metabolic (transformarea unor agenţi relative inofensivi în metaboliţi toxici) Etiologie: Prezenţa substanţelor nefrotoxice (agravată de coexistenţa unei ischemii renale !) de tipul: a. Toxinelor endogene: produc obstrucţie intratubulară - pigmenti: hemoglobina (hemolize patologice, accidente transfuzionale, intoxicatii cu ciuperci, muşcături de şarpe), mioglobina (rabdomioliza din din sindromul de strivire, electrocutare, efort excesiv, hipertermie, convulsii, alcoolism) pot creşte în ser; hemoglobina şi mioglobina sunt filtrate la nivel glomerular, precipită în lumenul tubular - lanţurile uşoare de Igl (în mielomul multiplu) - acidul uric (guta, sindromul de liză tumorală) b. Toxinelor exogene: - medicamente nefrotoxice: antibiotice aminoglicozidice, chimioterapice (cisplatin), antifungice (amfotericina B) - solvenţi organici, substanţe de contrast - sărurile metalelor grele (Pb, Hg – HgCl2= sublimat) Cisplatinul se acumulează în celulele tubulare proximale, producând: leziuni mitocondriale, inhibiţia ATP-azei Substanţele de contrast produc efecte toxice tubulare şi ischemie renală

25

NTA este adesea reversibilă. Procesul depinde de refacerea celulelor lezate, îndepărtarea celulelor necrotice şi cilindrilor intratubulari, regenerarea celulelor tubulare, pentru a asigura continuitatea epiteliului tubular. Riscul apariţiei efectelor tubulare toxice este mai mare la vârstnici, cei cu afecţiuni renale preexistente, depleţie de volum, diabet zaharat, expunere recentă la alţi agenţi nefrotoxici. III. IRA de cauze postrenale (reprezintă 5% din cazurile de IRA) - se mai numeşte şi IRA obstructivă sau azotemie postrenală Etiologie: Obstructia tubulara acută poate fi la nivel: a) Intrarenal → IRA renală intrinsecă b) Extrarenal: - ocluzii ureterale (calculi, tumori, fibroză retroperitoneală) - ocluzii uretrale (stricturi) - afecţiuni vezicale (vezica neurogenă, neoplasme) - afecţiunile prostatei (adenom, neoplasm) Manifestarea majoră a IRA = oligoanuria care se produce prin 3 mecanisme (Fig.15): 1. Scăderea perfuziei renale (ischemie renală) şi a filtr ării glomerulare (este principalul mecanism) = det. declanşarea tulburărilor hemodinamice renale ce constau în scăderea marcată a fluxului sanguin renal (FSR) în zona corticală (90% este normal distribuit la acest nivel) cu redistribuirea lui către zona medulară Cauze : tulburarile hemodinamice au la baza vasoconstricţia renală indusă de: - creşterea stimulării simpato-adrenergice cu centralizarea circulatiei - activarea SRAA - eliberarea de vasopresină - eliberare de endotelină induse de scăderea presiunii de perfuzie (în IRA de cauze prerenale) Consecinţele activarii acestor mecanisme: - scăderea suprafeţei de filtrare glomerulară şi a FG - creşterea rezistentei vasculare renale - pierderea capacităţii de autoreglare a FSR 2. Obstrucţia tubulară cu blocarea cailor de excretie prin : - celule descuamate (necroza celulelor tubulare) - cilindri intratubulari: epiteliali (NTA), hematici (hemoglobina), hialini (mielom multiplu), urici (tratamente chimio- si radioterapice) 3. Retrodifuziunea totală si neselectivă a urinii primare în spatiul interstitial: Dereglarea elementelor de legătură între cel epit tubulare→ retrodifuziunea urinii primare în interstiţiu→reducerea hipertoniei medularei→reducerea capacităţii de concentrare - apare în IRA insoţită de NTA (prin necroza epiteliului tubular se pierde permeabilitatea selectivă a tubilor contorti)

26

Figura 15. Mecanismele oligoanuriei din IRA. Fazele evolutive ale IRA: I. Faza de iniţiere (debut) II. Faza de menţinere (stare) III. Faza de recuperare a funcţiei renale (convalescenţa) I. Faza de iniţiere (debut) - este perioada de la expunerea la agentul cauzal (ischemie, toxine) până la instalarea leziunilor tubulare (ore, zile) - domină simptomatologia dt. de factorul cauzal:

• cauzele prerenale: semnele de şoc (hipovolemic, cardiogen distributiv) • cauzele renale: semnele ischemiei renale prelungite sau a nefrotoxicităţii • cauzele postrenale: semnele blocajului intra/extrarenal

- funcţia renală de excreţie = alterată → retenţie azotată asimptomatică - funcţiile de reglare a homeostaziei mediului intern şi cea endocrină = nu sunt afectate Manifestări: - oligurie (diureză < 400 ml/zi) la 50-60% din cazuri = forma oligurică de debut - restul de 40-50% din cazuri prezintă diureză normală (diureză > 800 ml/zi) = forma nonoligurică de debut, dar cu ↓ capacitatii de concentrare a urinii; persoanele cu IR fără oligurie au valori mai mari ale RFG, excretă mai multe deşeuri azotate, apă şi electroliţi şi au mai puţine complicaţii decât cei cu oligurie - refacerea perfuziei renale sau eliminarea toxinelor în această fază determină recuperarea completă a funcţiei renale

27

Tabelul 3. Oliguria din IRA prerenal ă şi NTA Oliguria func ţională

(IRA prerenală) Oliguria organică (NTA)

leziuni tubulare - NTA

densitatea urinară >1012 <1012

uree/creatinină plasmatică (10-15:1)

20-30:1 10-15:1

Na urinar (mmol/l) <10 >20

FENa <1% (99% din Na filtrat este reabsorbit)

>1%

sedimentul urinar ±cilindrii hialini cilindrii granuloşi, epiteliali, celule epiteliale tubulare alterate, eritrocite

FENa = excreţia fracţionată de Na Oliguria func ţională se caracterizează prin (tabelul 3):

- leziuni renale moderate - ↑ disproporţionată a ureei comparativ cu creatinina (o RFG reduse permite un timp mai

îndelungat particulelor mici, de tipul ureei să fie reabsorbite, creatinina are moleculă mai mare, este nedifuzibilă, rămâne în lichidul tubular şi este excretată

- FENa <1%: oliguria se datorează reducerii perfuziei renale; nefronii răspund în mod adecvat prin reducerea FENa pentru a conserva volumul vascular

- densitate urinară > 1012 (capacitate de concentrare urinară normală) - uree eliminată > 10 g/24 ore - raport urinar Na/K < 1 = capacitate de conservare a Na în organism normală

Oligurie organică se caracterizează prin:

- leziuni renale severe (necroză tubulară acută) cu afectarea funcţiilor tubulare - densitate urinară < 1012 � urină izo- / hipotonă (incapacitate de concentrare urinară) - uree eliminată < 10 g/24 ore - raport urinar Na/K > 1 = incapacitate de conservare a Na în organism

II. Faza de menţinere (stare) - se caracterizeaza prin oligurie sau anurie (diureză < 100 ml/zi) - sunt alterate toate funcţiile renale (filtrare glomerulară, transport tubular, reglare a homestaziei mediului intern şi endocrină) - alterarea homeostaziei mediului intern determină următoarele manifestări: 1. Retenţia azotată -consta în ↑ nivelului seric al compuşilor azotaţi neproteici (CAN): uree, creatinină, ac.uric Cauze: - alterarea funcţiei renale de excreţie (↓ FG)

28

- ↑ producţiei CAN prin ↑ catabolismului proteic (distrucţii tisulare, febră, infecţii) Manifestări: - în IRA cu catabolism proteic normal: - ureea sanguină ↑ cu 10-20 mg%/zi - creatinina serică ↑ cu 0,5-1 mg%/zi - în IRA cu catabolism proteic ↑: - ureea sanguină ↑ cu 40-100 mg%/zi - creatinina serică ↑ cu 2-5 mg%/zi (în procesele de mioliză ↑ disproporţionat faţă de uree) 2. Alterarea bilanţului apei - constă în apariţia unei hiperhidratări globale (intoxicaţie cu apă) Cauze: - blocarea eliminării renale de apă (oligoanurie) - ↑ producţiei de apă metabolică (400 ml/zi normal, 1000ml/zi în catabolism ↑) Consecinte: retenţia de apă mai mare decat retenţia de Na → hiperhidratare extracelulară hipotonă →�apa migrează în celule (gradient osmotic) →hiperhidratare globală (extra- şi intracelulară) Manifestări:

- hiperhidratarea extracelulară � = ↑ volemiei � HTA de volum

= ↑ volumului interstiţial � edem periferic, risc de edem pulmonar acut - hiperhidratare intracelulară � edem cerebral � sindrom de hipertensiune

intracraniană, risc de stop cardio-respirator 3. Alterarea bilanţului sodiului - constă în apariţia hiponatremiei Cauze: - mecanismul diluţional (retenţia de apă > retenţia de Na) - transmineralizare (toxinele uremice inhibă pompa Na/K →Na intra si K iese din celule, prin transport pasiv în virtutea gradientului de concentraţie) ± pierderi digestive de Na (vărsături, diaree) 4. Alterarea bilanţului potasiului - constă în apariţia hiperpotasemiei Cauze: - ↓ �eliminării renale (oligo-anurie) - transmineralizare (toxinele uremice inhibă pompa Na/K) - ieşirea K-ului din celule (datorită acidozei metabolice, la schimb cu intrarea H) ± eliberarea K din celule (distrucţii tisulare) Manifestări: Potasiul creste cu 0,3-0,5 mEq/zi: -manifestări neuromusculare, cardiovasculare, renale -semne neuromusculare: astenie, mialgii, oboseală musculară • la valori ale K+ < 6,5 mEq/zi: - asimptomatic - hipertonie vagală → risc de moarte subită (stop cardiac prin asistolie) • la valori ale K+ > 7 mEq/zi → modificări EKG: T amplu, ascuţit; PR alungit; P aplatizat; QRS lărgit • la valori ale K+ > 11 mEq/zi → stop cardiac (prin fibrilaţie ventriculară)

29

5. Alterarea echilibrului acido-bazic - constă în apariţia acidozei metabolice

- determinată de: - incapacitatea excreţiei sarcinii zilnice de anioni nevolatili (datorită oligoanuriei) �

anionii fixi tamponaţi de HCO3- plasmatic � ↓ HCO3

-/H2CO3 sub 20 � ↓ pH sub 7,35

-acidoza este compensată respirator prin hiperventilaţie reflexă (clinic: dispnee Kussmaul) � ↓ PaCO2 � ↓ H2CO3 � HCO3

-/H2CO3 şi pH revin la normal 6. Alterarea bilanţului fosforului, calciului si magneziului - constă în hiperfosfatemie, hipocalcemiei şi hipomagneziemie Hiperfosfatemia este determinată de:

- ↓ eliminării renale a fosfaţilor - + eliberări tisulare crescute de fosfaţi (distrucţii tisulare, catabolism crescut)

Hipocalcemia este determinată de: - modificarea raportului fosfo-calcic (datorită hiperfosfatemiei) � precipitarea Ca sub

formă de săruri de fosfat în ţesuturi - ↓ absorbtiei intestinale a calciului datorită deficitului de vit D3 activă

Manifestări : - frecvent asimptomatică datorită efectului opus al acidozei metabolice - induce hiperexcitabilitate neuromusculară (parestezii, crampe musculare) şi modificări EKG (alungirea QT şi risc de fibrilaţie ventriculară) Hipermagneziemia este determinată de:

- ↓ eliminării urinare a Mg - complică ocazional nefrotoxicitatea citostaticelor (amfotericina B, cisplatin) care lezează

predominent ramura ascendenta a ansei Henle (sediul reabsorbţiei urinare a magneziului) � hipomagnezemie

Manifestari : - hiperexcitabilitate neuro-musculara si aritmii cardiace III. Faza de recuperare a funcţiei renale - constă în: • reluarea diurezei cu poliurie • FG, ureea şi creatinina revin treptat la valorile normale • regenerarea progresivă a celulelor epiteliului tubular → recuperarea funcţiilor renale de concentrare şi diluţie • pierderile de Na, apă, bicarbonat, K pot fi importante şi pot pune în pericol viaţa pacienţilor Observaţie: Dacă tubii renali sunt lezaţi (de exemplu, de către metalele grele), insuficienţa renală poliurică apare ca răspuns primar (poliurie cu RFG redusă). VII. Insuficien ţa renală cronică Definiţie: scăderea lentă, progresivă şi ireversibilă a funcţiei renale de excreţie datorită ↓ numărului de nefroni funcţionali Consecinţe: - ↓ FG - ↑ concentraţiei substanţelor reabsorbite

30

Etiologie Este stadiul terminal al nefropatiilor cronice evolutive şi complică afecţiuni cronice. 1. Diabetul zaharat – cea mai frecventa cauza de IRC! 2. Hipertensiune arterială 3. Glomerulonefritele cronice 4. Rinichiul polichistic 5. Infecţiile şi nefropatiile tubulo-intersti ţiale (pielonefritele) 6. Uropatiile obstructive (litiaza renală) Observaţie: Afecţiunile renale cronice sunt definite prin existenţa unor leziuni renale ≥3 luni, cu anomalii structurale sau funcţionale renale şi rata FG normală sau scăzută. Patogeneza - procesul lezional cronic → excluderea funcţională a unor nefroni → hipertrofia + hiperperfuzia compensatorie a nefronilor restanţi contribuie la menţinerea o bună perioadă de timp a unei FG normale, dar cu preţul unei „hipertensiuni” la nivelul nefronilor funcţionali care va constitui stimulul pentru declanşarea procesului de scleroză glomerulară - hiperfiltrarea maladaptativă contribuie la apariţia sclerozei şi la distrugerea pregresiva a nefronilor restanţi astfel: ↑↑ filtrarea glomerulară de proteine � acumularea lor în aria mezangială şi subendotelial cu eliberarea de mediatori proinflamatori şi transformarea celulelor epiteliale în fibroblaşti � sinteză crescută de colagen � glomeruloscleroză (proces autointreţinut responsabil de distrugerea neuronilor restanţi (chiar după înlăturarea cauzei declanşante) (Fig. 16)

Figura 16. Patogeneza IRC

31

Fazele evolutive ale IRC I. Scăderea rezervei funcţionale renale - constă în scăderea FG până la 50% din normal - conservarea tuturor funcţiilor renale (excreţie, reglare a homestaziei mediului intern si endocrină) prin următoarele mecanisme compensatorii:

- diureză forţată (↑ concentraţiei plasmatice a produşilor azotaţi face ca eliminarea urinară a acestora să rămână constantă în ciuda ↓ FG) are la bază relaţia:

QE = FG (1/2) x P (2) Unde QE = cantitatea eliminată urinar şi P= concentraţia plasmatică a substanţei - creşterea fracţiunii excretate de solviţi per nefron restant

- diureză osmotică (creşterea sarcinii osmotice = nr de particule ce trebuie eliminate per nefron restant atrage eliminarea de apă) şi va conduce în timp la pierderea capacităţii de concentrare a urinii

- simptomatologia clinică de IRC este absentă - ureea şi creatinina NU depăşesc limita superioară a valorilor normale dar, pe fondul scăderii rezervei funcţionale renale, riscul instalării azotemiei creşte la orice injurie renală adiţională (ex. medicamente nefrotoxice) II. Faza compensată (retenţie azotată compensată) - constă în scăderea FG între 50% - 20% din normal - alterarea funcţiei renale de excretie →azotemie - apar hipertensiunea arterială şi anemia - diureza osmotică (↓ capacităţii de concentrare a urinii) conduce la poliurie cu izostenurie (urina izotonă cu plasma). III. Faza decompensată iniţială: - constă în scăderea FG sub 20% din normal - alterarea funcţiilor renale de excreţie şi reglare a homeostaziei mediului intern - apar: = edeme, acidoză metabolică, hiperkaliemie = complicaţii neurologice, gastrointestinale, cardiovasculare. IV. Faza decompensată terminală (“uremie cronică”): - constă în scăderea FG sub 5% din normal - alterarea tuturor funcţiilor renale (excreţie, reglare a homeostaziei mediului intern şi endocrină) + inflamaţie sistemică progresivă (↑ proteinei C reactive) - apar modificari organice ce conduc la ↓ dimensiunilor rinichilor : = scăderea nr. capilarelor glomerulare = glomeruloscleroza = atrofie şi fibroză tubulară - acumularea toxinelor uremice: ureea, compusii guanidinici (guanidina, metil şi dimetil guanidina, acidul guanidin succinic, creatina şi creatinina), acidul uric, aminele alifatice şi aromatice, indoli, fenoli, dimetil-arginină, homocisteina, metilglioxalul, hipuraţi, lipide şi peptide cu GM de 300-2000 Da determină efecte nefavorabile: • tulbur ări metabolice şi celulare • complicaţii: cardiovasculare, pulmonare, digestive, hematologice, nervoase, dermatologice - dializa sau transplantul renal conditionează supravieţuirea Toxinele uremice îşi exercită efectul toxic prin diferite mecanisme: - dimetil-arginina: inhibă sinteza NO → ischemie → ↑ TA

32

- metilglioxalul: determină apoptoză, accelerează degradarea eritrocitelor, alterarea funcţiei leucocitare - ureea: în concentraţii mari poate destabiliza proteinele, produce ratatinarea celulelor; prin degradare formează amoniac→halitoză, tulburări gastro-intestinale (concentraţia sa poate fi redusă prin restricţia aportului proteic)

Manifestările IRC: Tulburări apar doar când RFG scade sub 25% din valoarea normală. Alterarea funcţiei renale de reglare a homeostaziei mediului intern interesează: 1. Bilanţul apei - este echilibrat, dar labil - pierderea capacităţii de concentraţie si diluţie a urinii → �poliurie fixă (indiferent de aportul hidric) cu izostenurie - mecanismele care contribuie la pierderea funcţie de concentrare urinară (inhibarea reabsorbţiei apei): • diureza osmotică (datorită ↑ �sarcinii osmotice per nefron) • alterarea mecanismului multiplicator contracurent (datorită reducerii gradientului osmotic din medulara renală secundar modificărilor organice) • scăderea sensibilităţii tubilor distali la ADH (datorită acumularii toxinelor uremice) - hipervolemia → eliberarea de factori natriuretici → inhibarea ATP-azei Na/K dependente: 2. Bilanţul sodiului - este menţinut în limite normale până în stadiile avansate ale IRC (↓ FG < 5-10%) datorită ↑ fracţiei de sodiu eliminate/nefron restant - mecanismele care ↑ �excreţia fracţională a Na: • ↑ presiunii hidrostatice în capilarele peritubulare (dt. de HTA) + ↓ presiunii oncotice în capilarele peritubulare (dt. de proteinurie) → ↓ reabsorbţia tubulară proximală a Na → compromite mecanismul de concentrare a urinii • ↑ sintezei şi eliberării de hormon natriuretic (datorită tendinţei la ↑ volemiei) → ↓ reabsorbţia tubulară distală de Na • ↑ eliberării renale de prostaglandine → ↓ reabsorbţia tubulară de Na în ramura ascendentă a ansei Henle • toxinele uremice inhibă pompa Na/K dependentă → ↓ reabsorbţia tubulară aNa • ↑ sarcinii osmotice per nefron restant → ↓ reabsorbţia tubulară de Na (diureza osmotică reduce timpul de contact dintre urină şi tubii renali) • retenţia de hipuraţi (rezultaţi prin conjugarea acidului benzoic cu glicina) → activarea secreţiei lor tubulare → ↓ reabsorbţiei de Na (negativarea lumenul tubular + efect osmotic) -reabsorbţia redusă a Na în tubul proximal → ↓ reabsorbţia altor substanţe: fosfaţi, acid uric, bicarbonat, calciu, uree, glucoză, AA 3. Bilanţul potasiului -este echilibrat până în stadiile avansate ale IRC, prin următoarele mecanisme:

� ↑ secreţiei de K în tubii distali şi colectori (datorită electronegativităţii crescute a lumenului tubular + ↑ fluxului tubular prin diureză osmotică)

� ↑ eliminării extrarenale de K (la nivelul colonului sub acţiunea aldosteronului) Hiperpotasemia apare în IRC doar în condiţiile:

� ↑ eliberării tisulare (ex., hemoliză patologică) � ↑ aportului exogen � tratamentului cu spironolactonă

33

4. Bilanţul fosforului şi calciului - este alterat în stadiul de IRC decompensată - cauza: ↓ eliminării de acizi nevolatili (fosfaţi, sulfaţi) determină: acumulare tranzitorie de fosfat = hiperfosfatemie → ↑ raportului fosfo-calcic: tendinţa de precipitare a sărurilor de calciu în ţesuturi (articulaţii, piele, peretele vascular) = hipocalcemie agravată de: - ↓ formei active a vitaminei D = 1,25 dihidroxi-calciferol (dat. lipsei celei de-a doua hidroxilări la nivel renal a hidroxicalciferolului) → ↓ absorbţia intestinală a Ca → stimularea eliberării de parathormon (PTH); PTH reface temporar echilibrul fosfocalcic prin: - mobilizarea calciului din oase → refacerea calcemiei - ↑ fosfaturia + ↓ calciuria → refacerea raportului P/Ca ↓ progresivă a FG (sub 25% din normal) determină retenţie permanentă de fosfat → hiperparatiroidism secundar → creşterea activităţii osteoclastice → osteopatie renală manifestată prin: = osteomalacie/rahitism renal la copii = osteoporoză = distrofie fibrochistică 5. Alterarea echilibrului acido-bazic - conată în apariţia unei acidoze metabolice - cauze: • ↓ reabsorbţiei tubulare de HCO3 → pierdere renală de HCO3 • ↓ amoniogenezei renale →↓ generarii HCO3 plasmatic → ↓ raportul HCO3/H2CO3 sub 20 →↓ pH sub 7,35 - mecanismul de acidifiere urinară este menţinut normal până în stadiile finale - acidoza este moderată deoarece în tamponarea acizilor nevolatili (retenţia lor datorită ↓ eliminării renale) intervin sărurile din oase dar cu agravarea osteopatiei renale Tulbur ările metabolice şi celulare asociate uremiei: I. Tulbur ările metabolice 1. Metabolismul glucidic: - ↓ toleranţei la glucoză cu hiperglicemie se datorează: deficitului intracelular de K (dat. transmineralizării) → ↓ depozitarea glucozei sub formă de glicogen (glicogenosinteza necesită o concentratie normală de K intracelular) • acidozei metabolice → inhibiţia glicolizei (↓ captarea şi utilizarea glucozei la nivel periferic) → insulinorezistenţă (ce contribuie alături de deficitul renal de degradare şi eliminare a insulinei la apariţia hiperinsulinismului) • hiperglucagonemia (datorită scăderii catabolismului glucagonului care se realizează la nivel renal) → glicogenoliza (↑ mobilizarea glucidelor din depozite) - reducerea captării şi degradării insulinei → hiperinsulinism (necesarul de insulină ↓ paralel cu azotemia progresivă) 2. Metabolismul lipidic: - dislipidemie (↑ VLDL + ↓ HDL): ⇒ Hipertrigliceridemia (↑ VLDL) prin:

� ↑ sintezei hepatice de VLDL � ↓ degradării VLDL (dat. ↓ activitatii lipoproteinlipazei care se pierde pe cale renală

prin proteinurie glomerulară) ⇒ ↓ HDL � ateroscleroză accelerată

34

3. Metabolismul proteic: - apare bilant azotat negativ care se datorează: - deficitului de aport exogen (malabsorbţia aminoacizilor datorită tulburarilor digestive din uremia cronică) - ↑ hormonilor catabolizanţi (glucagon, cortizol, catecolamine) - rezistenţa ţesuturilor la acţiunea hormonilor anabolizanţi (datorită toxinelor uremice) → UREMIA = o stare de CATABOLISM CRONIC II. Tulbur ări celulare

- toxinele uremice inhibă ATPaza Na/K dependentă � � transmineralizare � hipotermie (la aceasta contribuie şi ↓ energogenezei celulare sub acţiunea toxinelor

uremice) Complicaţiile uremiei sunt consecinţele: 1. acumulării toxinelor uremice 2. pierderii unor funcţii renale: excreţie, regl. hormonală 3. inflamaţiei sistemice progresive: ↑ proteinei C reactive 1. Complicatii cardiovasculare: • Hipertensiune arterială prin dublu mecanism: - renovasculară (prin activarea sistemului RAA) - renoprivă (↑ volemiei + deficit de factori hipotensori renali) • Insuficienţa cardiacă prin mecanisme multiple: - suprasolicitare hemodinamică de presiune (dt. de HTA) - suprasolicitare hemodinamică de volum (dt. de retentia �e Na şi apă) - IC cu DC ↑ (anemii, fistule arterio-venoase) - disfuncţie sistolică (datorită fibrozei miocardice, uremiei, hiperparatiroidismului) - disfuncţie diastolică (datorită HVS) • Pericardita uremică (acumularea de lichid sero-hemoragic) - efectul iritativ al toxinelor uremice • Cardiomiopatia uremică - ↓ contractilităţii sub acţiunea toxinelor uremice • Ateroscleroza (ATS) accelerată datorită: - ↓ HDL, HTA şi hiperinsulinismului Observaţie: Sindroamele cardiorenale şi renocardiace sunt disfuncţii concomitente ale cordului şi rinichilor ; disfuncţia acută sau cronică a unui organ determină disfuncţia acută sau cronică a celuilalt organ. 2. Complicaţii pulmonare: - plamânul uremic (edem perihilar asemanator cu cel din edemul pulmonar) - alterarea reglării centrilor respiratori produsă de acidoza si toxinele uremice - hiperventilaţie reflexă pentru compensarea acidozei renale 3. Complicaţii digestive: - anorexie, greţuri, vărsături (efectele toxice ale ureei) → malnutriţie - gastroenterita şi stomatita uremică cu apariţia faetorului uremic (ureea difuzează din sânge în lumenul tractului digestiv, iar sub acţiunea ureazelor

35

bacteriene este degradată la amoniac → amoniacul are efecte ulcerative şi determină faetorul uremic al respiraţiei) ● ulceraţii hemoragice gastro-intestinale → anemie (↑ gastrinemiei → hiperaciditate → ulcer) ● cresterea amilazei serice de până la 3x faţă de valorile normale, fără semne de afectare pancreatică, datorită retenţiei amilazei excretate, în mod normal, prin urină 4. Complicaţii hematologice:

• anemie normocitară, normocromă prin: - deficit de eritropoetină - hemoliză patologică (datorită toxinelor uremice) - inhibiţie medulară dată de toxinele uremice - pierderea de hematii prin hemoragii digestive (ulceraţii gastrointestinale) - fibroză medulară (PTH) - inflamaţia cronică - deficit de fier, vit B12 → activarea sistemului simpatic

• limfocitopenie + scăderea chemotactismului polimorfonuclearelor →afectarea imunităţii celulare şi umorale →↑ susceptibilităţii la infecţii, reacţie febrilă redusă

• sindrom hemoragipar (efecte determinate de acidul guanidin-succinic) prin: - ↓ agregarii si aderarii trombocitare (factorul principal) - ↓ activităţii factorului T3 plachetar - sângerări anormale/spontane (gastrointestinale, cerebrovasculare), echimoze

5. Complicaţii nervoase:

• Encefalopatia uremică: iritabilitate ↑, insomnie, astenie, tulburări de memorie, de percepţie, coma uremică, ↓ pragului convulsivant

• Neuropatia periferică: leziuni pe nervii periferici → nevrite si polinevrite (componenta senzitivă şi motorie, MI, simetrică), mişcări de fineţe, restless leg syndrome (atrofia şi demielinizarea fibrelor nervoase datorită toxinelor uremice)

• Neuromusculare: crampe, fasciculaţii, asterixis 6. Complicaţii dermatologice:

• Tegumente uscate ← reducerea perspiraţiei ← reducerea dimensiunilor glandelor sudoripare

• Depozite cutanate de urocrom → pigmentare • Prurit intens cu excoriaţii (datorită depunerilor patologice de Ca în tegumente) • Dermopatie nefrogenă fibrozantă: induraţii subcutanate progresive • “Chiciura uremică”: concentraţia de uree din lichidul sudoral poate atinge nivele suficient

de mari; după evaporarea transpiraţiei apare ca o pudră albă, fină • Purpur ă • Terry’s nails: unghii subţiri, friabile, cu o bandă deculoare închisă, urmată de o bandă albă

7. Complicaţii endocrine: afectarea inactivării renale a hormonilor • ↑ PTH, insulină (→ hipoglicemie), glucagon, gastrină, prolactină • hiperprolactinemia → inhibă eliberarea de gonadotropine →↓estrogenii şi testosteronul • ↓estrogenii → tulb. menstruale (amenoree), avorturi • ↓ testosteron → oligospermie, disfuncţie sexuală, impotenţă • formarea intrarenală de renină şi prostaglandine poate fi: ↑ (în ischemie → HTA) sau ↓ (moartea celulelor producătoare de renină şi prostaglandine)

36

8. Complicaţii osteo-articulare

• acidul uric poate precipita la concentraţii mari, mai ales la nivel articular → GUTĂ • calcificări metastatice articulare, periarticulare • osteopatia renală: dureri osoase, fracturi • rahitism , osteomalacie