Afectiuni inflamatorii

Etiologie

virala rotavirusuri, enterovirusuri, adenovirusuri bacteriana stafilococ, enterobacterii, vibrionul holeric, clostridii, b. Koch fungica candida parazitara giardia, entamoeba, strongiloides, trichinella, ascaris lumbricoides criptogenica RCUH, boala Crohn

Etape:1. Ingestia2. Traversare bariere naturaleaciditate gastricabila, secretii pancreaticemotilitate intestinalamucus gastricflora saprofitaaparare umorala (IgA, IgM, IgG)aparare celulara (macrofage)3. Aderenta factori de agresivitate microbiana4. Multiplicarein lumenul intestinalmecanism noninflamator (toxinic) (holera)in celula intestinalamecanism inflamator (citotoxic) dizenteriain membrana bazalamecanism invaziv (febra tifoida)5. +/- Toxigeneza/ Invazivitate+ mecanism mixt

Crosnier et al. Nature Reviews Genetics 7, 349359 (May 2006) | doi:10.1038/nri1840Tractul digestiv se formeaza prin plierea endodermului cu formarea unui tub taperat de epiteliu pluristratificat. Pana in Z14 celulele intestinale (nediferentiate) prolifereaza activ..

Vilozitatile apar din Z15 prin proliferarea mezenchimului subjacent epiteliului intestinal si protruzionarea acestuia in tub procesul e urmat de transformarea epiteliului in unistratificat, iar sectoarele de epiteliu proliferant migreaza la baza vilozitatilor si apoi (Z7 postpartum) la nivelul criptelor.Date generale

Componentele barierei intestinale dinspre lumen spre proximitatea suprafeei epiteliale:Un strat apos internUn strat epitelial:

Fosfolipidenveli de gel mucosCel epitelialeCelule in cupa (mucus)Celule in paneras (defensine)Celule MCelule enteroendocrineesut conjunctiv subepitelialEndoteliul capilar

Celulele epiteliale rol in absorbtieCelulele in cupa secretante de mucus (bariera mecanica)Celulele in paneras aparare imuna nespecifica secreta lizozim si defensine (proteine bogate in cisteina - se leaga de membrana microbiana si formeaza pori membranari cu distructia m.o.)Celulele M corespund placilor Peyer transporta particule si microorganisme prin bariera epiteliala (endocitoza/fagocitoza) catre cel dendritice (APC) si LT intestinale si ggl mezenterici (Shigella, Salmonella, Yersinia, vs. polio, vs. reo)

Celule enteroendocrine

colecistokinina stimuleaza secretia de enzime pancreatice, biliare, activeaza centrul satietatiisomatostatina - inhiba secretiile endocrineVIP - stimuleaza contractia intestinala si relaxarea gastrica, stimuleaza secretia pancreatica si biliara, inhiba secretia acida gastrica, stimuleaza secretia de apa si electroliti la nivel intestinalsubstanta P - transmiterea stimulilor durerosi, stimuleaza centrul vomei din TC, rol in cresterea celulara, vasodilatatie si endorfine peptide opioide endogene efect analgetic, vasodilatatoareenteroglucagon actiune similara cu glucagonul pancreaticmotilina stimuleaza peristaltismul intestinal

Sectiune longitudinala prin vilozitatea intestinala si cripta adiacenta vilozitatii:Celule cu paneras la baza cripteiCelule stem deasupra celulelor cu paneras si intre eleCelule diferentiate (in cupa, enteroendocrine, M, enterocite deasupra celulelor stem

*

Vilozitatile intestinale ax vascular: arteriola, venula capilarizate si vas limfatic central

Jonctiunile stranse nu permit pasajul Agsau bacteriilor din intestin

Pasajul subepitelial al Ag necesita contractia prealabila a celulelorprin activarea lanturilor usoare de M si A

Contractia enterocitara poate fi stimulata de APC prin eliberarea de mediatori ce actioneaza pe R cuplati cu proteina G, cuactivarea PLC, cresterea nivelului de IP3si secundar de Ca

Dupa contractia enterocitelor, celuleledendritice emit prelungiri prin spatiul creat cu captarea de Ag sau Ag mici pottrece direct subepitelial

Celule dendritice dispuse subepitelial sau insinuate intre celulele epiteliale

Translocatia bacteriana pasajul epitelial are loc dupa depasirea barierelor fizice si imunologice lumenale peristaltism, mucus, IgA, defensine - favorizata de HTP - accentueaza fenomenele inflamatorii hepatice cu agravarea HTP

Pasajul transepitelial al bacteriilor (sageti negre)N neutrofileIEL limfocite epitelialeLP lamina propria

Etapele procesului inflamator intestinal

Controlul florei bacteriene saprofite

Translocatia bacteriana este conditionata de:

concentratia bacteriana intralumenala favorizata de reducerea peristaltismului,

contaminare alimentara permeabilitatea intestinala hipoxie, acidoza, ATP redus, lipopolizaharide

scazute, reducerea NO, cresterea TNF imunitatea locala chemotactism diminuat, complement scazut, fagocitoza redusa

Bacteriemia portala determina/agraveaza disfunctiile hepatice, cu risc de insuficienta renala, encefalopatie hepatica, decompensari vasculare prin agravarea HTP cu risc de hemoragii prin ruperea varicelor esofagiene/gastrice

Disfunctii metabolice generate de translocatia bacteriana

Alcool/toxice enteraleMacrofage/monocite TNF, PGE2, IL10 MHCII prezentarea de Ag LT proliferarea IL2, IFN IL4, IL10 Activarea neutrofilelor cu eliberare de O2- Recrutarea intestinala de neutrofileImunosupresieCresterea permeabilitatii intestinaleTranslocatie bacteriana/multiplicareSepsisMSOF

IL 10 scade productia de citokine inflamatorii (IL2,3 TNF, IFN) scade expresia Ag MHCII

IL4 creste recrutarea LB producatoare de IgE scade producerea de LTh1, macrofage, celule dendritice stimuleaza diferentierea LTh0 in LTh2 cu producere de IL4

TNF, O2- - accelereaza procesele apoptotice intestinale

PGE2 stimuleaza peristaltismul intestinal si productia de mucus

Stari de socReducerea VST/VSCE cu reducerea perfuziei intestinale si cresterea permeabilitatii intestinaleInfectie sistemicaTranslocatie bacterianaSepsisMSOFCresterea bacteriemieisi concentratiei toxinelor portaleBacteriemie/toxine sistemiceLeziuni/insuficienta hepatica

Tonusul colinergic si homeostazia imunitara intestinala

Tonusul colinergic crescut se asociaza cu toleranta imunitara digestiva , iar cel scazut cu intoleranta imunitara si proces inflamator

Holera prototipAlti agenti etiologici:E Coli enterotoxigen ETEC Stafilococul auriu enterotoxigen Clostridii Bacilus cereus paraziti (criptosporidium, giardia)

Afecteaz intestinul subire

Patogenie Este ingerata doar toxina sauBacteriile adera la mucoasa fara a provoca leziuni, fara traversarea epiteliului intestinal

Virionii se multiplica in lumen si produc enterotoxineEnterotoxina stimuleaza adenilatciclaza sinteza de AMPc deschiderea paralitica a canalului de Cl secretie masiva spre lumen de Cl, Na si secundar de apa

DIAREE APOAS + DESHIDRATARE!!

V.CH. ENTEROTOXINA se ataseaza de receptorul gangliozidic GM1 la suprafata celulara (subunitatea B) si este endocitata subunitatea A - determina cresterea nivelului de adenilatciclaza AMPc secretia de Cl, Na, HCO3 si apa in lumenul intestinal

Na este mentinut in lumen datorita interactiunii ionice cu Cl si atrage secundar apa - diaree apoas cu pierdere de bicarbonat, scaderea VSCE cu fenomene de hipoperfuzie sistemica secundara

- Acidoza metabolica si hiperpotasemia secundara risc de stop cardiac

*

Dizenteria prototipAlti agenti etiolgici: E Coli enteroinvaziv EI Salmonele nontifice Yersinia enterocolitica Campylobacter spp Protozoare (amoeba)

Lezeaza celula intestinalaAfecteaza colonul, sigmoidul, rectul (+/- ileonul terminal)

Patogenie Microorganismul adera patrunde in celula intestinala unde se multiplica leziuni ale mucoasei intestinale exsudat inflamator:

Scaune muco-pio-sanghinolente, febra ,sepsis

Febra tifoida prototipAlti agenti etiologici: virusuri

Salmonella typhi si paratyphi mecanism invaziv particular intestin subire; prin distructie elibereaza endotoxineAdera la epiteliul intestinal traverseaza epiteliul intestinal se multiplic in macrofagele din ganglionii mezenterici limfatice circulatie sistemica bacteriemii si manifestari sistemice

Virusurile: intestin subtire scurtarea vilozittilor, microvililor, distrugerea marginii in perie cresterea permeabilitatii mucoasei cresterea fluxului hidroelectrolitic diaree apoasa

Concentraia bacterian este de cca 1012/ml1,2Microflora normal conine 300 500 de specii bacterieneTractul gastro-intestinal superior conine cteva specii bacteriene din cauza:compoziiei mediului localactivitii motorii propulsive fazice ce nu permite o colonizare stabilColonul conine o concentraie foarte mare bacterian replicativ intraluminalCca 60% din coninutul materiilor fecale este reprezentat de bacterii1,11,12

1 Simon GL, Gorbach SL. The human microflora. Dig. Dis. Sci. 1986;31: 147; 2 Ellis M. Preventing microbial translocation in hematologicalmalignancy. Br. J. Hematol. 2004; 125: 282; 11 Madara JL. Pathobiology of the intestinal epithelial barrier. Am. J.Pathol. 1990; 137: 1273-81.; 12 Wiest R, Rath HC. Bacterial translocation in the gut. Best Pract.Res. Clin. Gastroenterol. 2003; 17: 397-425.

Fermentarea reziduurilor alimentare nedigerabileFermentarea mucusului endogenProducerea de acizi grai cu lan scurt prin metabolismul anaerob al peptidelor i proteinelorParticip la:sinteza vitaminei Kabsorbia de Ca2+, Mg+ i FeModuleaz proliferarea i diferenierea cel. epiteliale Asigur intr-o anumit msur competena sist. imunPrevine ataarea bacteriilor enteroinvazive

Administrarea de antibiotice/chimioterapice antineoplazice poate duce la dezechilibrarea florei prezente, cu selectionarea/favorizarea dezvoltarii anumitor specii deja existente sau favorizarea colonizarii cu specii exogeneCare Ab? ~toate, mai fr. Blactamine aminopeni, C3; Lincosamide

Factori favorizanti : varsta>, colita pseudomembranoasa in antecedente, chirurgie dig

Cel mai frecvent selectat = Clostridium difficile; rar: fungi, stafilococ auriu, Cl perfringens

*

Cl difficile : dobandit exogen (spori ubicuitari, inclusiv manupurtati de catre personalul intraspitalicesc) sau endogen (flora proprie intestinala)

Crearea nisei (Ab) colonizare Cl diff.- secretie toxine A+B (responsabile de efectele citopatice pe mucoasa colonului: ruperea jonctiunilor intercelulare + aflux de neutrofile)

Rezultat: lezare mucoasei, sangerare, formare de pseudomembrane muco-pio-sangvinolente

Clostridium botulinum G + anaerob strict, sporulatsol + sediment marin

7 sue, patogene pt om 4: A B E F

gravitate: E=?A>B

Contaminare exogena indirecta (alimentara = ingerare toxina: A SUA-conserve vegetale; B Romania - conserve carne; E peste) -direct (toxicomani)Contaminare endogena: copii (dezvoltare intestinala de Cl. Botulinum cu producere in situ de toxina) miere contaminata

Patogenie: toxina botulinica = neurotoxina termolabilaprodusa in cursul cresterii bacteriene sub forma de prototoxina cu toxicitate mic, se activeaza in vivo,devenind cea mai toxica substanta biologica existenta

substrat de atasare: sinapsa colinergica (placa neuromusculara + SNV parasimpatic) => bloc presinaptic; fixare specifica, ireversibila, interferand cu ionii Ca, blocheaza eliberarea acetilcolinei => paralizii flasce ( durata: pan la formare de noi butoni sinaptici: > 30-60 zile)

Toxina nu (?) trece bariera hemato-encefalic=> Nu da semne SNC

Cauze de aparitie

1. Infectia cu Helicobacter pylori (peste 60% din pacientii cu UG/UD)

- produce adezine cu rol in aderarea la epiteliul gastric (BabA se leaga de Ag Lewis) injecteaza peptidoglicani in celula epiteliala activeaza NOD 1 (nucleotid binding oligomerization domain) creste eliberarea locala de IFN, TNF si IL6 si stimuleaza autofagia (TNF altereaza aderarile interepiteliale si favorizeaza carcinogeneza) injecteaza CagA (cytotoxin-associated gene A) in celula epiteliala (tip IV de secretie) cu alterari citoscheletale, ale adeziunii si comunicarii celulare (carcinogeneza)

- produce ureaza cu eliberare de CO2 si NH3 (cu fixare de H si reducerea aciditatii gastrice mec de adaptare bacterian)

- produce proteaze, fofsolipaze cu lezarea cel. epiteliale gastrice

- mediu hiperacid HP colonizeaza regiunea antrala celule oxintice

2. Tatamentul medicamentos

AINS 30% din pacientii prezinta sdr dispeptic inh. COX inh producerii de PG COX 1 PG implicate in protectia gastrica, sinteza si eliberarea de mucus (PGE) COX 2 PG implicate in raspunsul algic, inflamator Ex. meloxicam (-) carcinogeneza, (+) trombozele, AVC, IMA

Spironolactona inhiba procesul de fibroza si cicatrizare (mediat de aldosteron)

3. Factori de mediu (fumatul, alcoolul, consum de droguri)

4. Factori genetici 20% din pacientii cu UD au agregare familiala

5. Stres fizic (traumatisme, interventii chirurgicale, sepsis, hipotensiune arteriala)

6. Stari hipersecretorii: gastrinoame, fibroza chistica, hiperplazie de mucoasa antrala, reflux duodeno-gastric

7. Alte afectiuni asociate cu patologia ulceroasa: ciroza hepatica, BPOC, infectii cu CMV, VEB, HIV, boli autoimune, boala de iradiere

Mecanisme de protectie celulara antiulceroasa:

jonctiuni intercelulare stranse;sinteza si eliberarea de mucus;producerea si eliberarea de bicarbonat;canale ionice din mb bazolaterala;capilarele sangvine submucoase;turn-over epitelial crescut al celulelor mucoasei gastrice.

Simptomatologie:

Durere epigastrica postprandiala (imediat dupa masa UG sau la 2-3h UD), calmata de antiacide sau alimentatie in cazul UDDurere nocturna importanta UD

UG durerea ulceroasa in timpul alimentatiei sau imediat dupa alimentatie apare prin urmatoarele mecanisme: secretie acida crescuta prin reflexul cefalic - secretie acida crescuta secundar distensiei mecanice gastrice - secretie acida crescuta secundar compusilor alimentari - lipsa mecanismelor de protectie antiacida locala la nivelul ulceratiei - microtraumatisme locale determinare de peristaltica gastrica

UD durerea ulceroasa postprandiala tardiva sau nocturna apare prin urmatoarele mecanisme:

- persistenta secretiei acide gastrice superioara nivelului bazal 3-4 ore postprandial corelata cu diminuarea secretiei duodenale de bicarbonat - evacuarea alimentelor din stomac si pierderea elementului de tampon alimentar - tonusul parasimpatic crescut in timpul noptii - disparitia durerii prin diluarea sucului gastric secundara ingestiei de alimente solide/lichide

Proces inflamator al pancreasului caracterizat prin activarea enzimelor pancreatice in situ (intrapancreatic) cu distructii tisulare importante secundare

Cauzelitiaza/microlitiaza biliara pacreatita de pasaj secundara iritatiei mecanice repetate pe termen lung

consumul de alcool

- spasm al sfincterului Oddi; - aparitia de precipitate proteice intraductale (enzime, proteine secretorii pancreatice); - reducerea secretiei de litostatina si transformarea ei in litostatina S1 cu precipitare secundara; - creste sinteza de enzime pancreatice fragilitatea granulelor de zimogen intracelulare si fragilitatea granulelor lizozomale; - activeaza citocromul P450 2E1 creste nivelul de radicali liberi de oxigen.

abuzul de alimente mese bogate in grasimi, alcool

Hipertrigliceridemia (>1000 mg/dL) nivel crescut persistent de chilomicroni cu precipitarea acestora la nivel capilar si fenomene hipoxice/ischemice locale, acidoza, acumulare de radicali liberi de oxigen, activarea intracelulara a zimogenilor

Hipercalcemia precipitarea Ca in lumenele ductale, bloc secretor la nivelul celulelor acinare, activare intracelulara a zimogenilor

DZ tip II - cu hipertrigliceridemie secundara

medicamente a.valproic, citostatice, inh de reverstranscriptaze (HIV), estrogeni (hiperlipemie)

traumatisme iatrogene (ERCP, endoscopie) si noniatrogene (accidente)

boli infectioase virale (hepatita B, varicela, VEB), bacteriene (legioneloza, salmoneloza), parazitoze (ascaridioza, toxoplasmoza)

Simptomatologie

greturi, varsaturi accentuate la alimentatiedurere abdominala epigastrica in bara cu iradiere posterioarahipotensiune in caz de deshidratare sau hemoragiereducerea peristaltismului intestinalfebra la aparitia ariilor de necroza/suprainfectarii acestoraicter compresie a CBPDZ in formele necrotico-hemoragice severe

Complicatii

deshidratarenecrozaabces pancreaticpseudochist/chist pancreatichemoragie intraabdominalatromboza de vena splenica/mezenterica superioara

**

*