FIZIOPATOLOGIA SISTEMULUI ENDOCRIN

După sinteză, hormonii sunt depozitaţi în vezicule. Prin stimularea celulelor endocine, hormonii sunt secretaţi în circulaţie. Transportul lor la distantă, la celulele ţintă, este mediat de proteine plasmatice specifice cu rol de trasportor sau se face sub forma de hormoni liberi. Sunt activi doar hormonii liberi, nu şi cei legaţi de proteine. Unii hormoni sunt secretaţi in formă inactivă şi necesită o activare ulterioară.La nivelul celulelor ţintă hormonii se fixează pe receptori specifici, de la care are loc transducţia intracelulară a semnalului prin stimularea transportului unor molecule mici, electroliţi sau prin stimularea expresiei unor gene.Hormonii pot acţiona autocrin (asupra celulei care i-a secretat), paracrin (asupra celulelor vecine) şi endocrin ( la distanţă de sursa producătoare, unde ajung pe cale sanguină).

!!! Obs. 1. Sistemul endocrin este in interrelaţie cu sisternul nervos şi sistemul imun prin intermediul mediatorilor specifici fiecarui sistem.2. Există răspunsuri încrucişate = hormonii se leagă şi de receptorii altor hormoni, dar cu afinitate mai mică => efecte combinate (ex. TSH se leagă şi de receptorii LH, FSH; hormonii glucocorticoizi se leagă şi de receptorii hormonilor mineralocorticoizi)3. poate să apară fenomenul de saturaţie la nivelul receptorilor => creşterea concentraţiei de hormoni determină reducerea numărului de receptori, iar scăderea concentraţiei de hormoni stimulează creşterea numărului de receptori.

În concluzie, efectele hormonilor depind de:• factorii de stimulare ai sintezei/secreţiei hormonilor• sinteza, depozitarea, secreţia hormonilor• transportul plasmatic al hormonilor• numărul, structura şi funcţia receptorilor• transducţia intracelulară a semnalului în celula ţintă.

TULBURĂRILE REGLĂRII SECREŢIEI HORMONALEÎn ceea ce priveşte reglarea secreţiei hormonale două glande cu origine embrionară nervoasă (medulosuprarenala şi neurohipofiza) sunt reglate nervos, iar restul sunt reglate umoral. O consecinţă importantă a feedback-ului este faptul că hormonii au o durată de viaţă limitată şi că majoritatea hormonilor sunt secretaţi pulsatil. De aici şi precauţia necesară în interpretarea datelor bazate pe eşantioane izolate.Hipofuncţia endocrină poate fi cauzată de:

Hiposecreţie Rezistenţă la hormon

defecte ale receptorilor defecte de transduncţie intracelulară a semnalelor anticorpi împotriva receptorilor saturaţia receptorilor.

Hiperfuncţia endocrină poate fi determinată de hipersecreţie, prin: Hiperplazia glandei hipofize tumori ale glandei endocrine substanţe asemănătoare hormonilor.

1. TULBURĂRI DE REGLARE PRIN FACTORI UMORALI SPECIFICIExistă două categorii de hormoni din punct de vedere al reglării prin factori specifici:a. Hormoni secretaţi independent de reglarea hipotalamo-hipofizară

1

Ex.Insulina depinde doar de funcţia celulei ţintă (uitilizatorul de glucoza), respectiv de nivelulglicemiei.Rezultă trei tipuri de tulburări ale secreţiei de insulină:• Insuficienţa pancreatică scade insulina scade glicoliza hepatică hiperglicemie• Insuficienţa hepatică scade glicoliza hepatică hiperglicemie stimularepancreatică hiperinsulinism• Tumori insulinosecretante/hiperaminoacidemii hiperinsulinism hipoglicemie

b. Hormoni dependenţi de reglarea hipotalamo-hipofizară = axul hipotalamo-hipofizar reglează prin feedback pozitiv secreţia glandelor, iar hormonii glandelor reglează prin feedback negativ axul hipotalamo-hipofizar => tulburarea unei verigi dereglează tot circuitul.Rezultă că mărirea/scăderea secreţiei hormonale dependente de axul hipotalamo-hipofizar poate fi determinată de una din trei variante de creştere/scădere a secreţiei hormonale:

1. liberine hipotalamice hormoni tropi hipofizari hormonii glandei endocrine2. hormoni tropi hipofizari hormonii glandei endocrine liberine hipotalamice3. hormonii glandei endocrine liberine hipotalamice hormoni tropi hipofizari

1. liberine hipotalamice hormoni tropi hipofizari hormonii glandei endocrine2. hormoni tropi hipofizari hormonii glandei endocrine liberine hipotalamice3. hormonii glandei endocrine liberine hipotalamice hormoni tropi hipofizari

2. TULBURĂRILE DE REGLARE LA NIVELUL PROTEINELOR TRANSPORTOARE• sintezei/afinităţii proteinelor transportoare hormonii transportaţi la celula ţintă hormonii totali prin scăderea hormonilor legaţi + hormonii liberi (care determina efectul) efectul hormonilor• sintezei/afinităţii proteinelor transportoare hormonii totali prin creşterea

hormonilor legaţi + hormonii liberi (care determină efectul) efectul hormonilor

3. TULBURĂRILE DE REGLAREA LA NIVELUL RECEPTORILOR• numărului/sensibilităţii/anomalii morfo-funcţionale ale receptorilor efectului hormonilor liberine, hormoni tropi, hormonii glandei periferice• afinitatea receptorilor efectul hormonilor

TULBURĂRI HIPOTALAMICE ŞI HIPOFIZARE

Hipotalamusul este regiunea creierului care controlează un număr imens de funcţii. Glanda pituitară secretă o baterie de hormoni care influenţează practic toate procesele fiziologice.

!Glanda pituitară poate fi rege, dar puterea din spatele tronului este în mod clar hipotalamusul.

Celule individuale din cadrul hipofizei secretă un singur hormon sau eventual doi în unele cazuri. Astfel, hipofiza anterioară conţine cel puţin şase endocrinocite distincte. Un mecanism important pentru controlul şi eliberarea hormonilor este inhibarea prin feedback negativ.

ADENOAMELE HIPOFIZAREAdenoamelor hipofizare sunt neoplasme benigne, ce apar de la unul din cele cinci tipuri de celule pituitare anterioare. Consecinţele au două mecanisme:

(1) extinderea masei tumorale intracraniene, deoarece hipofiza este într-un spaţiu închis, cu o capacitate foarte limitată de a găzdui o masă în expansiune

(2) sindroame induse de deficitul/supraproducţia de hormoni (a se vedea boli specifice).

2

Extinderea intracraniană a masei tumorale poate duce la: cefalee, din cauza tensiomării dura mater hidrocefalie, prin blocarea fluxului LCR defecte vizuale (hemianopsie bitemporală), datorită compresiei a fibrelor din

chisma optică paralizii ale nervilor cranieni şi epilepsia lobului temporal, datorită extensiei

laterale a tumorii rinoreea LCR, prin erodarea ţesutului osos .

Obs.!!! Microadenoamele sunt mai susceptibile de a prezenţa exces de hormoni decât efecte

locale de masă. Adenoamele mici secretorii pot provoca perturbări semnificative clinic, în timp ce adenoamelor mari care produc mai puţini hormoni pot fi clinic silenţioase şi rămân nediagnosticate.

Fenotipul clinic şi biochimic a adenoamelor hipofizare depinde de tipul de celule din care sunt derivate.

Ele sunt caracterizate prin secreţia autonomă de hormoni, cu un răspuns diminuat la mecanismele fiziologice inhibitoare.

Producerea de hormoni nu se corelează întotdeauna cu dimensiunea tumorii. Indiferent dacă o tumoră pituitară produce hormoni sau nu, prin infarct sau hemoragie

în masa tumorală se poate distruge glanda hipofiză. Acest lucru duce la hiposecreţia unuia sau a mai multor hormonii (panhipopituitarism).

Semnul distinctiv biochimic de hipopituitarism este un nivel scăzut de hormoni hipofizari şi de hormoni ai glandelor ţintă. !!! Prin contrast, insuficienţa primară a glandei ţintă se însoţeşte de scăderea hormonilor glandulari şi creşterea hormonilor hipofizari.

Hiperprolactinemia este cel mai frecvent sindrom de hipersecreţie de hormon hipofizar atât la bărbaţi cât şi la femei. Sarcina şi alăptarea sunt cauzele fiziologice importante ale hiperprolactinemiei. Hiperprolactinemia asociată somnului revine la normal în termen de o oră de trezire. Stimularea mameloanelor, orgasmul sexual pot creşte de asemenea PRL. Adenoamele hipofizare PRL-secretante (prolactinoame) sunt cele mai frecvente cauze patologice. Alte cauze de hiperprolactinemie sunt:• stimularea peretelui toracic sau traumatisme toracice (inclusiv chirurgie toracică şi herpes zoster) stimulează arcul reflexului de supt.• insuficienţa renală cronică ridică PRL prin scăderea clearance-ului.• leziunile hipotalamo-hipofizare care perturbă sinteza dopaminei (dopamina inhibă secreţia PRL), livrarea portală a hormonilor tropi (tumori hipotalamice, chisturi, tulburări infiltrative şi radiaţii)• inhibarea indusă de consumul de droguri sau de perturbare a funcţiei receptorilor dopaminergici (antipsihotice, antidepresive)• hipotiroidismul primar este asociat cu hiperprolactinemie uşoară, probabil din cauza secreţiei compensatorii de TRH (TRH stimulează sinteza de PRL).

Producţia de hormon de creştere (GH) este modulată de mai mulţi factori, inclusiv de stres, exerciţiu, nutriţie, somn şi de hormonul de creştere în sine. Cu toate acestea, reglatorii primari sunt doi hormoni hipotalamici şi un hormon de la stomac:• hormonul de eliberare a hormonului creştere (GHRH) care stimulează atât sinteza şi secreţia de hormon de creştere.• somatostatina (SS), un peptid produs de mai multe ţesuturi din organism, inclusiv de hipotalamus, care inhibă eliberarea hormonilor de creştere, ca răspuns la GHRH şi alţi factori de stimulare, cum ar fi concentraţia scăzută de glucoză din sânge.

3

• ghrelina, este un hormon peptidic secretat de stomac, care se leagă de receptorii pentru somatotrop şi stimulează puternic secreţia de hormon de creştere.Secreţia de hormon de creştere este, de asemenea parte dintr-o buclă de feedback negativ care implică IGF-I. De asemenea, prin feedback autocrin se inhibă secreţia GHRH şi are, probabil, un impact direct inhibitor asupra secreţiei de somatotrop.

Integrarea tuturor factorilor care afectează sinteza hormonului de creştere determină o secreţie pulsatilă. Concentraţiile bazale de hormon de creştere în sânge sunt foarte scăzute. La copii şi adulţi tineri, perioada cea mai intensă de eliberare a hormonul de creştere este la scurt timp după debutul somnului profund. Rata de secreţie GH din hipofiza anterioară este cea mai mare in jurul pubertăţii, şi va scădea progresiv ulterior. Cauza scăderii normale a GH cu înaintarea în vârstă nu este bine înţeleasă, dar se crede că este rezultatul, în parte, a creşterii secreţiei de somatostatină.

Consecinţele anomaliilor GH sunt legate de efectele fiziologice.

1. Efecte asupra creşterii -Rolul major al hormonului de creştere este de a stimula în ficat şi alte ţesuturi (efect indirect) secreţia IGF-I. IGF-I stimulează proliferarea condrocitelor, rezultând creşterea oaselor şi stimulează captarea de aminoacizi şi sinteza proteinelor în muşchi şi alte ţesuturi.

2. Efecte metabolicea. stimulează anabolismul proteinelor în multe ţesuturi.b. stimulează catabolismul lipidic şi betaoxidarea în adipocite.c. contribuie la menţinerea glicemiei într-un interval normal.

Lipsa efectului GH poate rezulta nu numai dintr-un deficit în producţia de GH, ci şi prin rezistenţa la hormon.Manifestările de deficit de GH depind de vârsta de debut:• Copiii cu deficit de GH prezintă întârzierea creşterii sau nanism hipofizar.• Adulţii cu deficit de GH prezintă hiperlipidemie, schimbări în compoziţia corpului (reducerea masei slabe a organismului, creşterea masei grase cu depunerea selectivă de grăsime viscerală intraabdominal), insuficienţă ventriculară stângă, hipertensiune arterială, creşterea nivelului plasmatic de fibrinogen, demineralizarea osoasă cu risc crescut de fracturi.

Efectul hipersecreţiei de GH este de asemenea dependent de vârsta de debut şi este văzut ca două tulburări distincte:• Gigantismul este rezultatul secreţiei excesive de GH, care începe la copii sau adolescenţi. Este o tulburare foarte rară, de obicei rezultată dintr-o tumoră cu somatotropi.• Acromegalia este determinată de secreţia excesivă de hormon de creştere la adulţi. Acesta poate fi:

o GHRH-independentă din cauza unei tumori pituitare secretoare de GH sau, în cazuri rare, pot rezulta în urma unei tumori pituitare extrauterine sau prin producţie ectopică de GH în alte tumori (cancerul de pancreas sau pulmonar). Concentraţia mare de GH suprimă producţia GHRH de hipotalamus.

o GHRH-dependentă poate fi indusă de producţia de GHRH de catre o tumoră hipotalamică sau de producţia ectopică de GHRH în alte tumori (pancreas, rinichi, plămâni). GHRH stimulează somatotropii hipofizari anteriori, ceea ce duce la hiperplazia şi creşterea secreţiei de GH.

Consecinţele excesului de GH includ:• creşterea oaselor late (bose frontale, mâini şi picioare de dimensiuni mărite, prognatism, lărgirea spaţiului dintre dinţii incisivi inferiori)• proliferarea ţesuturilor moi (cresc numerele la pantofi sau la manuşi, se modifică expresia feţei)• organomegalie (macroglosie, cardiomegalie, hepatomegalie, etc)

4

• diabet zaharat (25% din pacienţi) deoarece GH contracarează acţiunea insulinei• alte manifestări: hiperhidroză, tenul gras, acanthosis nigricans, artropatie, cifoza, sindrom de tunel carpian, astenie musculară proximală, schimbarea vocii, risc crescut de polipi şi tumori maligne colonice. Frecvent sunt asociate şi alte endocrinopatii.

DISFUNCŢIILE TIROIDIENE (1) hipertiroidism(2) hipotiroidism (mixedem)(3) guşă, o mărire difuză a glandei tiroide cauzată de secreţia prelungită de TSH(4) noduli tiroidieni (neoplasme benigne sau maligne)(5) valori anormale ale testelor funcţiei tiroidiene la un pacient clinic eutiroidian.

HIPERTIROIDISMHipertiroidismul ar putea rezulta din cauze diferite, ce cresc efectul hormonilor tiroidieni. Cele mai importante sunt:1. creşterea sintezei şi secreţiei de hormoni tiroidieni 2. distrugerea glandei tiroide cu eliberare de hormoni tiroidieni3. Ingestia de excesivă de hormoni tiroidieni exogeni.

La om cea mai comună formă de hipertiroidism este boala Graves, o boala autoimună, în care autoanticorpii anti receptori TSH (TSH-R) au efect stimulator şi induc stimularea continuă a sintezei de hormoni tiroidieni. Consecinţa este că hormonii tiroidieni inhibă sinteza de TSH şi nivelul plasmatic al acestuia scade (hipertiroidism primar). În adenoamele hipofizare TSH- secretante (hipertiroidism secundar) şi în boala hipotalamică cu producţie excesivă TRH (hipertiroidism terţiar), hipertiroidismul este însoţit de TSH plasmatic crescut.Geneza de anticorpi stimulatori anti TSH-R la pacienţii cu boala Graves este incertă: combinaţie de factori de mediu şi genetici contribuie la inducerea susceptibilităţii la boala

Graves. alta teorie patogenetică implică un defect al limfocitelor T supresoare, care permite

stimularea limfocitele B de către limfocitele T helper să secrete anticorpi împotriva antigenelor receptorului TSH.

Pacienţii cu boală Graves pot dezvolta hipotiroidism mai târziu, prin mai multe mecanisme:(1) ablaţia tiroidian prin chirurgie sau radioterapie I131

(2) tiroidita autoimuna, ducând la distrugerea glandei tiroide(3) dezvoltarea de anticorpi care blochează TSH-R.Consecinţele hipertiroidismului includ:

creşterea termogenezei - creşte rata metabolismului bazal, ceea ce duce şi la pierderea în greutate, în ciuda aportului alimentar crescut.

activitate crescută SNC - nervozitate, iritabilitate, labilitate emoţională, nelinişte, şi chiar manie şi psihoză. Pacienţii se plâng de imposibilitate de concentrare şi performanţă redusă la locul de muncă sau la şcoală, tremor, reflexe exagerate, cu o fază de relaxare rapidă.

creşterea debitului cardiac, ca urmare a creşterii ritmului cardiac (tahicardie) şi a contractilităţii miocardice, a reducerii rezistenţei vasculare periferice; la pacienţii vârstnici poate apare fibrilaţie atrială; un hipertiroidism de lungă durată poate duce la cardiomegalie şi insuficienţă cardiacă congestivă severă.

creşterea catabolismului proteic determină scăderea masei musculare până la atrofie şi scăderea eficienţei musculare prin modificări ale miozinei (miopatie tirotoxică); astenia musculară proximală poate interfera cu mersul pe jos, alpinismul, sau ridicarea de greutăţi; miastenia gravis sau paralizia periodică pot însoţi hipertiroidismul; astenia musculară extremă poate provoca insuficienţă respiratorie; malnutriţia poate induce disfuncţii hepatice.

Hiperglicemie, prin creşterea gluconeogenezei hepatice, creşterea absorbţiei de carbohidraţi şi degradarea crescută a insulinei.

5

scăderea colesterolului plasmatic total, datorită creşterii numărului de receptori hepatici pentru LDL, creşterii activităţii LPL şi a lipolizei.

Creşterea necesarului de vitamine - în cazul în care sursele alimentare sunt inadecvate, pot apare sindroame de deficienţă de vitamine.

activitatea osteoblastică şi osteoclastică sporită (stimulează producţia osteoblastică de IGF-I) determină scăderea densităţii osoase şi creşterea fragilităţii scheletice, hipercalcemie, hipercalciurie şi uneori, pot aparea fracturi patologice

creşterea motilităţii GI (hiperdefecaţie) modificarea metabolismului hormonilor steroizi determină la femei oligomenoree şi

scăderea fertilităţii, iar la bărbaţi scăderea fertilităţii şi impotenţă; la bărbaţi ginecomastia poate apare secundar conversiei periferice crescute a androgenilor la estrogeni.

creşterea concentraţiei plasmatice a peptidului natriuretic atrial (ANP) şi precursorii săi.

oftalmopatia tiroidiană – Creşterea presiunii intraorbitare determină diplopie şi neuropatie optică. Din motive necunoscute, oftalmopatia Graves este mai severă la fumători şi poate fi exacerbată prin terapie cu iod radioactiv.

o Deşi patogenia oftalmopatiei tiroidiene rămâne neclară, există dovezi că TSH-R pot avea un antigen comun care este exprimat în orbită şi acest lucru ar explica asocierea strânsă cu tiroidita autoimuna.

o În plus, citokine par să joace un rol major în oftalmopatia tiroidiană: muşchii extraoculari sunt infiltraţi de către celulele T activate, iar eliberarea de citokine (cum ar fi IFN-alfa, TNF, IL-1) rezultate din activarea fibroblastelor şi creşterea sintezei de glicozaminoglicanilor ce reţin apa, conduc la tumefierea musculară şi deplasarea anterioară a globului ocular, exoftalmia. Mai târziu, are loc fibrozarea ireversibilă a muşchilor.

o Creşterea cantităţii de grăsime retrobulbară este o cauză suplimentară de expansiune.

o Asociat mai contribuie la realizarea exoftalmiei şi retracţia pleoapelor, indusă de creşterea tonusului simpatic.

Modificări cutanate: tegumentele sunt transpirate, catifelate şi calde datorită vasodilataţiei periferice; din cauza melanozei bazale şi a depunerii de hemosiderină în jurul capilarelor dermice şi în glandele sudoripare, pe extremităţile inferioare şi paturile unghiiale poate fi văzută hiperpigmentare; dermopatia tirotoxică (mixedem pretibial) are patogenie neclară.

Pot apare şi modificări la nivelul degetelor: onicoliză (retractare a unghiilor de pe patul unghial), hipocratism digital.

Hipertiroidismul netratat sau o boală intercurentă asociată, poate decompensa disfuncţia tiroidiană (tirotoxicoză). Pacienţii prezintă tahicardie, febră, agitaţie, greaţă, vărsături, diaree, şi nelinişte sau psihoză.

TIROIDITAO clasificare utilă din punct de vedere clinic se bazează pe iniţierea şi durata bolii:

Acută (infecţii bacteriene: în special aureus, Streptococcus, şi Enterobacter; infecţie fungică: Aspergillus, Candida, Coccidioides, Histoplasma, şi pneumonie cu Pneumocystis;  Tiroidita de iradiere după tratament cu I131)

Subacută (Virale, post-partum) Cronică (tiroidita lui Hashimoto, tiroidite parazitare,  Traumatice).

Tiroidita acută este rară, determină durere tiroidian, care de multe ori iradiază la gât sau urechi, guşă mică, febră, disfagie, şi limfadenopatie.Tiroidita subacută are incidenţă maximă la 30-50 de ani şi femeile sunt afectate de trei ori mai frecvent decât bărbaţii. În timpul fazei iniţiale de distrugere foliculară nu există eliberare de tiroglobulină şi hormoni tiroidieni, care să conducă la creşterea T4 şi T3 şi suprimarea de TSH.

6

În timpul acestei faze distructive, absorbţia de iod radioactiv este scăzută sau nedetectabilă. După mai multe săptămâni, tiroida este sărăcită de hormonii tiroidieni stocaţi şi de obicei apare o fază de hipotiroidism, cu T4 nelegat scăzut (uneori şi T3) şi TSH crescut moderat. Absorbţia iodului radioactiv revine la normal sau este chiar creşte ca urmare a creşterii TSH. În cele din urmă, hormoni tiroidieni şi TSH revin la normal.Tiroidita silenţioasă sau tiroidita nedureroasă, apare la pacienţii cu afecţiuni autoimune tiroidiene. Ea are o evoluţie clinică similară cu cea a tiroiditei subacute, cu excepţia faptului că nu există sensibilitate tiroidiană. Condiţia apare la până la 5% din femei, la 3-6 luni după sarcină şi este numită tiroidita post-partum. Se recomandă după aceea o monitorizare anuală, deoarece o parte din aceste persoane dezvoltă hipotiroidism permanent.Tiroidita indusă de droguri se poate dezvolta la pacienţii care au primit citokine (IFN-gamma sau IL-2) sau amiodaronă şi este nedureroasă.În tiroidita cronică fibroza perturbă arhitectura glandei normale şi se poate extinde în afara capsulei tiroidei. În ciuda acestor modificări histologice extinse, disfuncţia tiroidiană este mai puţin frecventă.

HIPOTIROIDISMULHipotiroidismul este caracterizat prin niveluri serice ale T4 şi T3 anormal de scăzute. Nivelul tiroxinei libere este întotdeauna scăzut.

Clasificarea etiopatogenetică:1. Congenitale:

aplazia sau hipoplazia a glandei tiroide defecte în biosinteza sau acţiunea hormonilor

2. Dobândite Tiroidita Hashimoto deficit sever de iod Tiroidita limfocitara Ablaţie Tiroidiană Tratamentul cu 131I Radioterapia externă Droguri

   Iod anorganic   Iod organic (amiodaronă)   Thioamide    Perclorat de potasiu   Tiocianat

Litiu - sinteza diminuata de hormon Hipopituitarism cu deficit de TSH Boală hipotalamică cu deficit de TRH

Forma cea mai severă şi devastatoare a hipotiroidismului este văzută la copiii mici cu deficit congenital tiroidian. Dacă această condiţie nu este corectată prin tratament imediat după naştere, copilul va suferi deficit de creştere ireversibil şi retard mental.Cea mai frecventă cauză dobândită este tiroidita lui Hashimoto. Patogeneza tiroiditei Hashimoto este neclară. Este posibil ca un defect al limfocitelor T supresoare să permită limfocitelor T helper să interacţioneze cu antigene specifice de pe membrana celulelor foliculare tiroidiene şi să se formeaze autoanticorpi. Autoanticorpii tiroidieni cei mai importanţi sunt anticorpi anti-tireoglobulina (Tg Ab), anticorpi anti-tireoperoxidază (TPO Ab) şi anticorpi blocanţi ai receptorilor TSH (TSH-R [bloc] Ab). În fazele timpurii, titrul Tg Ab este deosebit de ridicat şi TPO Ab doar uşor crescut. Mai târziu, Tg Ab poate să dispară, dar TPO Ab persistă timp de mulţi ani. TSH-R [bloc] Ab se găseşte la pacienţii cu tiroidită atrofică şi mixedem şi la mamele care nasc copii fără ţesut tiroidian detectabil (cretini atireotici).

7

!!! Nivelurile serice ale acestor anticorpi nu sunt corelate cu severitatea hipotiroidismului, dar prezenţa lor este utilă în diagnostic.

Pacienţii cu tiroidită Hashimoto au o frecvenţă crescută a antigenului de histocompatibilitate HLA-DR5 şi boala este asociată cu alte boli autoimune. Poate să apară un sindrom poliglandular (două sau mai multe tulburări endocrine mediate prin mecanisme autoimune).

Consecinţele hipotiroidismului sunt opuse celor din hipertiroidism: Rata metabolismului bazal scăzut duce la creşterea în greutate în ciuda aportului

alimentar redus, hipotermie, intoleranţă la frig. la sugari sinapsele nu se dezvoltă normal, mielinizarea este defectuoasă şi apare retard

mental. adulţii au mai multe anomalii neurologice reversibile (vorbit încetinit, uitare, scăderea

auzului, ataxie); unii pacienţi însă au simptome mentale severe (demenţă sau psihoză); reflexe osteotendinoase sunt lente, cu o fază de relaxare încetinită; paresteziile sunt comune, adesea cauzate de neuropatii de compresie care rezultă din acumularea de mixedem (sindromul de tunel carpian şi sindromul de tunel tarsal).

slăbiciune musculară, crampe, şi rigiditate - fiziopatologia este incomplet înţeleasă. Scăderea debitului cardiac şi volumul diastolic în repaus, creşterea rezistenţei

vasculare periferice.o La început modificările de performanţă cardiacă sunt legate de schimbările

condiţiilor de încărcare şi a frecvenţei cardiaceo hipotiroidismul cronic este asociat cu bradicardie şi cardiomiopatie; aceste

modificări se pot datora depunerilor excesive de mucopolizaharide în interstitiul dintre fibrele miocardice, ducând la degenerarea fibrelor, scăderea contractilităţii, debit cardiac scăzut, dilatare cardiacă şi insuficienţă cardiacă congestivă.

o Colecţiile pericardice (cu conţinut ridicat de proteine) pot duce la modificări ECG, cu unde T aplatizate, dar tamponada cardiacă este rară.

Scăderea răspunsului ventilator la hipercapnie si hipoxie, incidenţa crescută a apneei în somn - miopatie a muşchilor căilor aeriene superioare, slăbiciune a diafragmului

colesterolul plasmatic şi nivelul trigliceridelor cresc datorită activităţii scăzute a lipoprotein-lipazei şi scăderii formării de receptori LDL hepatici.

la copii creşterea oaselor este încetinită şi maturare scheletică este întârziată, deoarece secreţia glandei pituitare de hormon de creştere poate fi deprimată (hormonii tiroidieni sunt necesari pentru sinteza acestuia); dacă nu sunt recunoscute aceste consecinţe, determină deficit permanent de înălţime.

anemie normocromă, normocitară ca urmare a eritropoezei scăzute; anemie moderată macrocitară poate apărea ca urmare a scăderii absorbţiei vitaminei B12.

Constipatia este o comună şi reflectă scăderea motilităţii gastro-intestinale. pielea este uscată şi rece

o În mod normal, pielea conţine o serie de proteine complexate cu polizaharide (acid condroitin sulfuric, acid hialuronic). În hipotiroidism, aceste complexe se acumulează, promovează retenţia de sodiu şi apă şi produc mixedem. Acumularea de mucopolizaharide în laringe poate duce la răguşeală.

părul este fragil şi lipsit de luciu, frecvent se pierde păr de pe corp (în special de pe scalp şi zona laterală a sprâncenelor).

Carotenemia (colorare galben-portocalie a pielii) poate apare deoarece hormonii tiroidieni sunt necesari pentru conversia hepatică a carotenului în vitamina A.

La femei, hipotiroidismul poate duce la menoragie, cicluri anovulatorii. Alternativ, ciclului menstrual poate deveni deficitar secundar diminuării secreţiei de gonadotropine. Pacienţii pot prezenta hiperprolactinemie, deoarece TRH stimulează eliberarea de prolactina, iar hormoni tiroidieni în mod normal un efect inhibitor asupra secreţiei de prolactină.

8

La bărbaţi, hipotiroidismul poate provoca infertilitate şi ginecomastie prin secreţie crescută de prolactină.

scăderea concentraţiei plasmatice de ANP determină vasoconstricţie şi astfel se reduce fluxul sanguin renal şi filtrarea glomerulară. Capacitatea redusă de a elimina apa poate provoca şi hiponatremie de diluţie. Cu toate acestea, nivelul creatininei serice este de obicei normal.

Hipotiroidismul sever şi de lungă durată, netratat, poate duce la o stare de comă mixedematoasă. Această condiţie este, de obicei precipitată de o boală intercurentă, cum ar fi o infecţie, accident vascular cerebral sau de un medicament (sedativ, hipnotic). Rata mortalităţii se apropie de 100%, cu excepţia cazului în care coma mixedematoasă este recunoscută şi tratată prompt.

TRH hipotalamicTSH hipofizarproteine de transport (tireoglobulina)numărului/sensibilitatii receptorilor

T3, T4 TRH hipotalamicTSH hipofizarproteine de transport (tireoglobulina)numărului/sensibilitatii receptorilor

efectul T3, T4 efect normal efectul T3, T4=>HIPOTIROIDISM =>EUTIROIDISM =>HIPERTIROIDISMSensibilitate la frig Termogeneză Temperatură corporală

crescutăglicozaminoglicanii =>reţin apa => MIXEDEM

catabolismul proteinelor EmaciereOsteoporoză

Hiperlipemiegreutatea corporală

lipoliza greutatea corporală

hipoglicemie Glicogenoliza, gluconeogeneza

hiperglicemie

Tegumente uscate sudoraţia, secreţia sebacee Hipersudoraţieseboree

Anemiebradipnee

absorbţia Vitaminei B12consum de O2

tahipnee

BradicardieHipotensiune arterialăInsuficinţă cardiacăReflux gastro-esofagianconstipaţie

răspunsul la catecolamine TahicardieHTAdiaree

Retenţie de apă şi sodiu filtrarea renală (ANP) deshidratareNanism tiroidian disproporţionat la copii

dezvoltarea în lungime a oaselor

Talie înaltă la copiiOsteoporoză la adult

Cretinism până la trei săptămîniMai tîrziu hiporeflexie, depresie, scade memoria

dezvoltarea sistemului nervos Insomnie, hiperreflexie, anxietate, tremor

GUŞAGuşa este o creştere difuză a tiroidei. Cel mai frecvent rezultată prin stimularea prelungită de către TSH (sau un agent tip TSH). Stimularea poate fi rezultatul uneia dintre cauzele de hipotiroidism (de exemplu, creşterea TSH-ului în tiroidita Hashimoto), fie de hipertiroidie (de exemplu, TSH-R [STIM] Ab în boala Graves, hCG în tumori cu celule germinale, sau TSH în adenom de glandă pituitară ). Alternativ, guşa poate apărea la un pacient clinic eutiroid.Deficitul de iod este cea mai frecventă cauză de guşă în ţările în curs de dezvoltare. O gusă se poate dezvolta şi datorită ingestiei de guşogeni (factori care blochează sinteza de hormoni

9

tiroidieni) în alimente sau ca medicamente. Cei mai mulţi pacienţi rămân clinic eutiroizi deoarece creşte producţia de TSH.

Etiopatogenia guşeiI. guşa asociată cu hipotiroidism sau eutiroidie

Deficitul de Iod - interferează cu biosinteza de hormon Excesul de iod - blochează secreţia de hormon Dieta guşogenă (de exemplu, hreanul, patrunjelul, varza, napi, manioc) – interferează cu

biosinteza de hormon Medicamente guşogene (de exemplu, nitroprusiat, acid aminosalicylic) - interferează cu

biosinteza hormonului Litiu - blochează secreţia de hormon Tulburări congenitale în biosinteza hormonilor Rezistenţă pituitară şi periferică la hormoni tiroidieni

II. Guşa asociată cu hipertiroidism Boală Graves Ab TSH-R [STIM] - stimularea glandei Guşa multinodulara toxică - hiperfuncţiei autonomă Adenom hipofizar TSH secretor Tiroidită

Patogeneza în guşă rezultă din sinteza scăzută a T4 şi o creştere progresivă a TSH seric: pe măsură ce creşte TSH, reutilizarea iodului este accelerată şi raportul T3/T4 creşte. De aceea T3 poate fi crescut sau normal şi pacientul să fie eutiroid. Dacă disfuncţia se agravează, T3 şi T4 scad, TSH creşte şi pacienţii devin clinic hipotiroidieni.În stadiile incipiente de guşă, există o creştere difuză a glandei, cu hiperplazie celulară cauzată de stimularea TSH. Mai târziu, stimularea TSH continuă, nodulii se pot dezvolta mai multe în unele zone şi în altele să apară atrofie şi fibroză, producând o guşă multinodulară. Noduli devin TSH-independenţi (noduli autonomi). Astfel, după o perioadă de timp s-ar putea face o tranziţie de la un guşă toxică TSH-dependentă cu hiperplazie difuză, la una toxică/netoxică TSH-independent şi multinodulară. Mecanismul exact care stă la baza acestei tranziţii este necunoscut. Cu toate acestea, mutaţii din gena oncogenă gsp au fost găsite în nodulii de la mulţi pacienţi cu guşă multinodulară.

Consecinţele clinice după decenii de stimulare TSH sunt determinate de:o hipertrofia enormă şi extindera glandei, cu obstrucţia traheei sau disfagie secundară

obstrucţiei esofagului.o unii pacienţi cu guşă multinodulară dezvoltă târziu hipertiroidism (adenom toxic - boala

lui Plummer), în special după administrarea de iodură sau medicamente care conţin iod.

DISFUNCŢIILE CORTICOSUPRARENALIENE

EXCESUL DE GLUCOCORTICOIZI Cauze : - iatrogenă (administrare terapeutică excesivă de glucocorticoizi) - tumori secretante de h. CSR (ale CSR sau ale altor organe – carcinom bronho-pulmonar), - stimularea secreţiei prin exces de ACTH (tumori ale hipofizei)- boala Cushing.

Consecinţele excesul de glucocorticoizi:- tulburări metabolice:

o metabolismul glucidic - favorizează instalarea diabetului zaharat secundar în care secreţia de insulină este crescută adaptativ (glucocorticoizii stimulează gluconeogeneza hepatică şi inhibă pătrunderea glucozei în celule).

10

o metabolismul lipidic – deoarece glucocorticoizii stimulează lipoliza, AGL rezultaţi din intensificarea acesteia sunt folosiţi în ficat pentru sinteza unor cantităţi mari de VLDL,; adiţional, ficatul produce din AGL (rezultaţi în exces din lipoliză) corpi cetonici; acumularea de ţesut adipos este caracteristic centripetă (acumulare mai mare în regiunea trunchiului şi abdominală, precum şi în regiunea gâtului şi a feţei – facies de ,,lună plină”, în detrimental acumulării la nivelul membrelor); această dispunere a ţesutului adipos rezultă din sensibilitatea diferită a diferitelor regiuni la acţiunea glucocorticoizilor şi a insulinei.

o metabolismul proteic – glucocorticoizii favorizează catabolismul proteinelor determinând apariţia fatigabilităţii musculare prin scăderea masei musculare; adiţional apare osteoporoza ca urmare a degradării maricei osoase, striile angioide (prin degradarea fibrelor de colagen din structura pielii) şi purpura (prin degradarea fibrelor de colagen din peretele vascular şi fragilitate vasculară);

- tulburări de vindecare a plăgilor – determinate de inhibarea de către glucocorticoizi a proliferării fibrelor de colagen cu întârzierea proceselor de reparaţie tisulară; adiţional, glucocorticoizii în exces determină scăderea imunităţii favorizând instalarea infecţiilor (datorită favorizării limfopeniei şi scăderii producţiei de anticorpi).

- tulburări vasculare – sub acţiunea glucocorticoizilor creşte sensibilitatea la acţiunea catecolaminelor, rezultând creşterea contractilităţii cardiace şi vasoconstricţie, cu creşterea rezistenţei vasculare periferice; rezultatul este apariţia hipertensiunii arteriale secundare; la apariţia HTA mai contribuie şi retenţia crescută de Na şi apă.

- tulburări sanguine- glucocorticoizii determină (prin stimulare medulară) policitemie, neutrofilie şi trombocitoză; consecutiv, apare sindromul de hipervâscozitate sanguină cu hipercoagulabilitate; în aceste condiţii, există un risc crescut pentru obstrucţii vasculare trombotice (infarct miocardic, accident vascular cerebral); la creşterea riscului pentru obstrucţii vasculare mai contribuie şi HTA secundară şi hiperlipidemia (prin accelerarea procesului de ateroscleroză).

- tulburări digestive – posibila apariţie a ulcerului gastric şi duodenal prin inducerea creşterii secreţiei de acid clorhidric şi reducerea secreţiei de pepsină.

- tulburări nervoase - prin creşterea excitabilităţii sistemului nervos favorizează instalarea tulburărilor psihice.

DEFICITUL DE GLUCOCORTICOIZIConsecinţele deficitului de glucocorticozi sunt:- produce tulburări ale metabolismului glucidic cu hipoglicemie ; apare mai frecvent în

deficitul de hormoni corticosuprarenalieni cauzat de insuficienţa hipofizară (lipseşte efectul hiperglicemiant al STH-ului).

- hipoglicemia activează sistemul nervos vegetativ simpatic, inhibă eliberarea de insulină, intensifică lipoliza şi catabolismul proteic (efect determinat de scăderea cantităţii de insulină şi creşterea epinefrinei).

- epinefrina - stimulează contractilitatea cardiacă – tahicardie, stimulează secreţiea sudorală – transpiraţii excesive.

- cu timpul, reducerea sensibilităţii receptorilor cardiaci şi ai vaselor de sânge la acţiunea catecolaminelor determină scăderea tensiunii arteriale (chiar dacă există o concentraţie sanguină crescută a catecolaminelor).

- diminuarea secreţiei de acid clorhidric, la nivelul stomacului, favorizează instalarea infecţiilor gastro-intestinale ;

- diareea şi vărsăturile frecvente determină pierderea unor cantităţi crescute de apă şi electroliţi, fenomene care favorizează instalarea deshidratării.

- lipsa efectului glucocorticoizilor asupra măduvei osoase duce la anemie, neutropenie, eozinofilie şi limfocitoză.

- lipsa efectului glucocorticoizilor la nivel cerebral favorizează instalarea depresiei.

11

ACTH Hormoni glucocorticoizi

Hormoni glucocorticoizi ACTH (BOALA CUSHING) Hormoni glucocorticoizi (SINDROM CUSHING)

efectul glucocorticoizilor (BOALA ADDISON)

efect normal efectul glucocorticoizilor

hipoglicemie gluconeogenezautilizarea glucozei

hiperglicemie

proteoliza muşchii striaţi/creştereaosteoporoză

greutate corporală Hiperlipemie

lipoliza adiposVLDL

Hiperlipemieateroscleroză

BradicardieHipotensiune arterialăInsuficinţă cardiacă

răspunsul la catecolamine TahicardieHTAvasoconstricţie

NeutropenieLimfocitozăEozinofilieAnemietrombocitopenie

celule sanguine NeutrofilieLimfocitopenieEozinopenie PolicitemieTrombocitoză

Infecţii gastrointestinale secreţia de HCl şi pepsină Ulcer gastrointestinaldeshidratare secreţia ADH hiperhidrataredepresie Stimulează Sistem nervos Sindrom psihogen

EXCESUL DE MINERALOCORTICOIZI (BOALA CONN – TUMORĂ SECRETANTĂ DE ALDOSTERON)Consecinţele excesului de aldosteron:- produce hipervolemie şi hipernatremie (prin retenţia renală a apei şi a Na), care favorizează

instalarea HTA- determină eliminare renală crescută de ioni de K, H şi Mg, fenomene care induc:

hipopotasemie, scăderea concentraţiei sanguine a magneziului şi alcaloză metabolică; alcaloza metabolică induce creşterea excitabilităţii neuromusculare.

- tulburările electrolitice favorizează apariţia aritmiilor cardiace.

EXCESUL DE HORMON ANDROGENI

- apare în cazul unei tumori secretatnte de hormone androgeni- determină masculinizare şi amenoree la sexul feminin şi instalare precoce a pubertăţii

(dar cu dezvoltare incompletă ) la sexul masculin.

DEFICITUL DE MINERALOCORTICOIZIConsecinţele deficitului de aldosteron:- determină pierderea renală de Na şi, consecutiv şi de apă; rezultă deficit sever de Na şi apă cu

deshidratare hipotonă, hipovolemie şi scăderea TA; consecutiv apare creşterea volumului intracelular (hipoosmolaritatea extracelulară determină pătrunderea apei în celulă cu hiperhidratare intracelulară);

- hipovolemia duce la scăderea perfuziei renale, scăderea consecutivă a filtratului glomerular şi creşterea concentraţiei plasmatice a creatininei; scăderea perfuziei renale produce creşterea secreţiei de renină şi angiotensină II; angiotensina II stimulează secreţia de ADH care determină retenţia de apă, în scopul corectării hipovolemiei, dar accentuează hipoosmolaritatea.

- determină retenţia renală de ioni de K, Mg şi H; retenţia ionilor de K, Mg şi H determină scăderea excitabilităţii neuromusculare, tulburări de ritm cardiac.

12

DEFICITUL DE HORMONI ANDROGENIDeficitul de androgeni are consecinţe mai puţin severe, deoarece produce mainifestări clinice numai la femei (tulburări ale pilozităţii, fatigabilitate musculară). La bărbaţi o funcţie testiculară normală asigură o producţie adecvată de testosteron.

INSUFICIENŢA CORTICOSUPRARENALĂ PRIMARĂ (BOALA ADDISON)În boala Addison – glanda SR este distrusă aproape în totalitate – mecanismul se presupune a fi în majoritatea cazurilor autoimun. Cauze mai puţin frecvente sunt tuberculoza, amiloidoza, alte infecţii (în special histoplasmoza).

Prezintă toate consecinţele fiziopatologice ale deficitului de glucocorticoizi, mineralocorticoizi şi hormoni androgeni. Suplimentar, se produce o hiperpigmentare a pielii, cu următorul mecanism:- lipsa feedback-ului negativ exercitat de cortizol asupra secreţiei de ACTH, duce la creşterea

sintezei de ACTH (inclusiv a precursorului acestuia, pro-opio-melanocortina, care duce la creşterea sintezei de melanotropină şi de melanină).

Manifestarea cea mai severă a bolii, criza Addisoniană, poate apare printr-o depresie extremă a secreţiei de hormoni suprarenalieni şi determină apariţia unor tulburări severe:- fatigabilitate musculară extremă, - hipotensiune arterială severă, tahicardie- hipoglicemie, hiponatremie, oligurie, hiperkaliemie.

13