Upload
emma-ligia
View
69
Download
10
Embed Size (px)
DESCRIPTION
fiziopatologie cursuri
Citation preview
Fiziopatologie-semestrul I – Ciucur Paul
Reactia inflamatorie
Def: Reactia inflamatorie este o reactie tisulara cu caracter de aparare, nespecifica, locala, constituita dintr-un ansamblu de modificari tisulare, celulare, umorale, care au ca scop curatarea si vindecarea leziunilor tisulare porduse prin actiunea diferitilor agenti agresori fie de natura septica fie aseptica
Reactia inflamatorie are si o componenta hemostatica Trei caractristici
o Este o reactie de aparare Intervine intr-o prima faza in limitarea leziunilor tisulare produse de agentul
agresogen urmand ca intr-o faza ulterioara sa intervina in reparatia tisulara Este perfect adaptata cantitativ dar si calitativ fata de intinderea si gravitatea
leziunilor tisulare Exceptii: reactia inflamatorie care insoteste boli autoimune
o Este o reactie locala Se desfasoara cu maxim de intensitate la locul de patrundere a agentului
agresogen unde incearca sa limiteze leziunile o Este o reactie nespecifica
Indiferent de natura agentului agresogen sunt parcurse aceleasi etape
Agentii etiologici ai inflamatiei o Agenti etiologici de natura infectioasa sau septica
Bacterii Virusuri Richetsii Paraziti Fungi
o Agenti etiologici de natura aseptica sau neinfectiosi Agenti fizici:
Mecanici Energia electrica Energia calorica Radiatiile ionizante
Agenti chimici Exogeni
Acizi Baze
Endogeni Acizi biliari - in cavitatea peritoneala -> peritonita chimica/
biliara o Raspunsuri imune
Etape de desfasurare a reactiei inflamatorii
Etapa vasculara (mai jos) o Consta intr-un aflux masiv de celule proinflamatorii sangvine (monocite, eozinofile,
neutrofile) la nivelul endoteliului vascular din zona lezata o Acest aflux se datoreaza formarii si eliberarii din focar a unor mediatori solubili ai
inflamatiei ce au doua categorii de proprietati Efecte vasculare locale
Vasodilatatie locala Cresterea locala a permeabilitatii capilare Modificarea fenotipica a celulelor endoteliale locale - adica stimuleaza
expresia pe membrana acestor celule a unor receptori de adeziune intercelulara pe care se vor atasa celulele proinfalmatorii recrutate local care au si ele pe suprafata lor contrareceptorii corespunzatori
Efecte chemoatractante dar si activatoare a celulelor respective Faza celulara (mai jos)
o Activarea metabolica a celulelor proinflamatorii o Odata cu activarea se initiaza cele trei functii principale a celulelor
Chemokinezie - capacitatea de migrare Capacitatea de fagocitoza Capacitatea de citotoxicitate oxigen dependenta
o Astfel se asigura asanarea focarului Reparatia tisulara (mai jos)
o Fibroplazie Refacerea structurii matricei extracelulare lezionate
o Angiogeneza o Remodelare tisulara
Rearanjare a structurilor locale pe cale de vindecare astfel ca aspectul local de dupa vindecare sa fie cat mai aproape posibil de aspectul de dinaintea leziunii
Clasificarea celulelor proinflamatorii o Celule profesionale proinflamatorii
Monocite/ macrofage Neutrofile Eozinofile
o Celule cu rol accesor in inflamatie Celule endoteliale Trombocite Mastocite perivasculare Bazofile
o Celule care intervin in reparatie Fibroblastii
Fibroplazie Remodelare tisulara
Celule endoteliale Angiogeneza
Celule epiteliale
Sectoarele de distributie ale celulelor proinflamatorii profesionale
o Sector medular Are loc diferentierea, multiplicarea si maturarea precursorilor celulelor
proinflamatorii profesionale cu mentiunea ca daca neutrofilele parasesc maduva hematogena complet maturate (*)
o Sectorul circulant Compartiment axial
in mijlocul torentului sangvin Compartiment marginal
cu viteza mai lenta la nivelul caruia celule proinflamatorii intra in contact permanent cu endoteliul vascular din intregul organism
Aceste contacte sunt slabe, laxe, multiple, mobile si mereu altele Sunt contacte receptoriale => rolling leucocitar Este un proces permanent intalnit in mod fiziologic la nivelul intregului
organism o Sectorul tisular
In conditii fiziologice, la nivelul intregului organism, din sectorul circulant intra mici cantitati de celule acestea fiind atrase de un factor chemotactic si anume componentul C3a a complemantului care se genereaza permanent in cantitate mica prin functia continua a caii alterne
Fiziologic celulele proinflamatorii au rol de curatare a detritusurilor In cazul unei leziuni rolul este acelasi dar mult mai intens
Etapa vasculara a inflamatiei Aderare crescuta a celulelor proinflamatorii la endoteliul vascular
o Etapa aderarii reversibile Stabilirea de contacte receptoriale multiple intre leucocitele marginate si
celulele endoteliale Aceste contacte sunt laxe Sunt mobile Sunt permanente/ continue Rol: aceste leucocite supravegheaza in permanenta toate tesuturile pentru a
identifica eventuala aparitie a unui focar inflamator Este mediat de receptori de adeziune celulara (CAM - cell adhesion molecules)
Clasa selectinelor Def: glicoproteine transmembranare cu functie receptoriala dpdv structural au:
Segment extracelular mai lung - are trei domenii Domeniu lectinic (asigura functia de receptor)
Recunosc lectinele Lectinele sunt tot receptori
transmembranari; sunt glicoproteine dar au continut mare de treonina, valina, acid sialic si diferite structuri glucidice
Recunosc si se leaga de structurile glucidice ale lectinelor
Domeniu EGF-like
Domeniu format din mici secvente aminoacidice repetitive
Segment transmembranar Segment intracitoplasmatic
Selectina L (leucocite) Prezenta pe suprafata tuturor leucocitelor in mod
constitutiv Leaga GlyCAM1
Selectina E (endoteliu) Prezenta pe suprafata celulei endoteliale dar nu
constitutiv ci numai in conditii inflamatorii cand in zona se elibereaza IL-1 si TNF Ele se gasesc in granulatiile sau corpusculii Weibel-
Palade Leaga
Oligozaharidul LEWEIS ES-L (ligand pt selectina E) N-ALG (n acetil lactozamina glicozilata)
Este o selectina de alarma sau de apelare a leucocitelor Cu ajutorul ei legatura fiziologica se intareste astfel ca
rollingul incetineste Selectina P (plachete)
Apare si pe endoteliu in prezenta de Trombina Bradichinina Histamina Leucotriene
Leaga PSG-L (ligand granular pentru selectina P) Selectina de alarma Cu ajutorul ei legatura fiziologica se intareste astfel ca
rollingul incetineste
o Aderarea ireversibila Presupune contacte solide, intre receptori de adeziune dintre leucocite si celule
endoteliale Intervin alte doua clase de molecule de adeziune intercelulara care nu sunt
constitutive Integrine
pe leucocite Receptori transmembranari constituiti din doua lanturi
polipeptidice diferite (heterodimer) si care in functie de structura si tipul lor pot indeplini mai multe functii (aderare ireversibila, captare detritusurilor, motilitatea celulelor)
Se clasifica in functie de lantul beta care are structura mai constanta fata de alfa
Integrine β1 VLA4 (very late antigen)
Locomotie leucocitara Se leaga de mici secvente de 3 sau 4 aminoacizi
din structura colagenului Arg - gly - asp Arg - gly - asp - serina
Legarea de ligand duce la contractia citoscheletului
Integrine β2 β2α2-a => LFA1 (antigen asociat functiei leucocitare)
Leaga ICAM => legatura solida β2α2-b => CR3 (receptor pt complement)
Leaga C3b dupa ce au functionat ca opsonine Captarea unei particule inaite de endocitoza
β2α2-c => CR4 Integrine β3
ICAM pe celule endotelialte fac parte din superclasa imunoglobulinelor
o Leucocitele pe cale de diapedeza Leucocitul elibereaza o colagenaza cand este activat care lizeaza local
membrana bazala expusa in urma permeabilizarii tesutului endotelial
Faza celulara Activarea celulelor proinflamatoare
o De catre factori chemotactici o Celulele profesionale proinflamatorii detin pe suprafata membranara receptori
specializati pentru recunoasterea factorilor chemotactici o Atasarea factorilor de receptori determina modificarea conformatiei receptorului care
se transmite la o proteina reglatoare numita proteina G. o Proteina G activata duce la activarea fosfolipazei C (PLC) => calea fostatidil-inozitolica =>
IP3 si DAG. o DAG activeaza PKC care indeplineste mai multe functii
Stimuleaza prin fosforilare majoritatea enzimelor implicate in cai metabolice celulare()
Stimuleaza genele pt diferite interleukine (IL odata produse se pot fixa pe receptori proprii de la care semnalele converg tot catre PLC => amplificare)
Stimuleaza NADPH oxidaza o IP3
Eliberare de Ca din RE. Ca activeaza o proteina Ca dependenta numita myosin light chain kinaza. Aceasta creste contractilitatea miozinei si stimuleaza o proteina numita profilina(mai jos) cu rol in emiterea de pseudopode
o Activarea celulei activeaza principalele functii ale acesteia Chemokinezia Citotoxicitatea oxigen dependenta Fagocitoza
Chemokinezia
o Reprezinta proprietatea celulelor de a migra intr-un mod strict directionat catre centrul focarului inflamator dealungul unui gradient de factori chemotactici
o Factori chemotactici de linia 1 Ex: C3a, C5a
o Factori chemotactici de linia 2 Ex: IL -1, IL - 8, TNF, LTB4, trombina, fibrinopeptidul B, kalikreina, PAF,
fragmente de matrice extracelulara, FMLP (formil-metionil-leucin-peptide - >metaboliti ai bacteriilor)
o Cuprinde 2 modificari ale conformatiei membranare Contractia corpului celular
prin contractia miozinei si a citosheletului Emiterea de pseudopode
Are la baza polimerizarea moleculelor de actina solubila din citoplasma cu fomarea la nivel submembranar a unui polimer de actina care prin efectul osmotic atrage apa, se formeaza un asa numit gel de actina care marindu-si volum prin hidratare are o actiune porpulsiv mecanica => pseudopode
Formarea gelului de actina este determinata de o serie de inductori si inhibitori Profilina
Prot bazica, submembranara 20kD In forma activata (pe calea PLC) are rolul de a capta din
citoplasma monomeri de actina si de a-i transporta submembranar pana la locusurile submembranare de polimerizare unde ii cedeaza
Gelsolina Prot bazica 80kD Se gaseste in citopasma Activa in mod natural in timpul starii de repaus a celulei Ea inhiba polimerizarea monomerilor de actina =>
impiedica emiterea de pseudopode Este inhibata la activarea caii PLC
ABP - actin binding protein - proteina de legare a actinei Proteina submembranara cu configuratie complexa Actioneaza ca si puncte nodale submembranare unde se
insera monomerii de actina adusi de profilina Emiterea de pseudopode este cuplata cu doua fenomene conexe
Repozitonarea receptorilor pentru factorii chemotactici Atunci cand celula proinflamatorie vine, intr-un anumit
sector al ei, in contact cu sursa de factori chemotactici, se produce o miscare de transtaltie a receptorilor catre zona memabranara orientata direct spre sursa de factori chemotactici = capping (caciula - calotare)
Permite detectarea unor cantitati foarte mici de factori chemotactici in acea zona
In plus se vor activa doar PLC din zona sbmembranara respectiva
PLC va activa profilina numai din zona respectiva
=> gelul de actina se formeaza numai in aceasta zona submembranara
=> se emit pseudopode numai in directia factorului chemotactic
Fixarea pseudopodelor de matricea extracel Odata cu activarea, pe membrana se exprima receptorul
VLA4 (clasificare mai sus) care recunoaste mici sevente de 3-4 aa din secventa proteinelor matricei extracitoplasmatice
Receptorul se cupleaza - se activeaza - se produce contractia corpului celular care este adus langa zona de fixare
In continuare ciclul se reia Fagocitoza
o Captarea particulelor nonself celulele fagocitare au capacitatea de a capta pe suprafata lor o serie de particule
nonself Este posibila deoarece celulele fagocitare au pe membrana lor o serie de
receptori care recunosc si leaga diferiti factori solubili numiti in general opsonine care s-au atasat in prealabil de particula nonself
Opsonine importante: C3b (generata prin functia bazala a caii alterne)
Contine o grupare tiolesterica electronofila cu care se poate lega foarte usor in mod nespecific de grupari nucleofile (care cedeaza electronii) asa cum sunt gruparile amino si hidroxi din proteine respectiv glucide membranare
celulele proprii sanatoase au mecanisme care impiedica atasarea C3b
Dupa opsonizare sufera modif conf si devin apte de a fi recunoscute de catre CR3 si CR4 (beta-integrine)
IgG Poate recunoaste o multitudine de structuri antigenice prin
capatul Fab Recunoastere specifica Dupa atasarea de antigene apare o modif conf => capatul Fc
devine capabil de a fi legat de receptori FcgamaR o Endocitarea particulelor nonself
Aparitia unei invaginari membranare adanci in zona locului de captare care atunci cand devine completa conduce la formarea unei vacuole delimitata de membrana care poarta numele de fagozom. Mai multi fagozomi se unesc pentru a forma un endozom
Endozomii transporta materialul din periferie spre zona centrala unde se vor unii cu lizozomii generand endo-lizozomii
Endozomii au rolul de degradare minora si nespecifica a continutului datorita mediului acid intracelular (in urma activarii celulare: glicoliza => acid piruvic, acid lactic)
o Degradarea materialului endocitat Lizozomii - granulatii primare/ azurofile
Contin o gama mare de enzime si factori care degradeaza in mod biochimic specific diferitele structuri. Ex: proteaze acide (se activeaza in mediul acid), hidrolaze acide, sulfataze acide, fosfataze acide, nucleaze, microperoxidazele
mieloperoxidazele - descompun peroxizii, proteine cationice lizozomale - functie de detergent
Granulatii secundare Depozite intracelulare de receptori Pot contine componente ale NADPH oxidazei ca de exemplu citocromul
B205 o In cazul in care particula nu poate fi fagocitata, celula fagocitara se "ambaleaza"
metabolic astfel ca is deverseaza continutul de enzime lizozomole acestea actionand la exteriorul celulei urmand ca fragmentele sa fie fagocitate = aceasta se numeste fagocitoza frustrata. Celulele proprii sunt protejate pt ca in focarul inflamator ajung din circulatie, prin extravazare o serie de protein-enzime care contracareaza actionea enzimelor proteolitice: alfa1-antitripsina, alfa1-antichemotripsina, beta2-macroglobulina. Ele in mod normal nu pot traversa un capilar, dar in focarul inflamatori capilarele au permeabilitate crescuta
Citotoxicitatea oxigen-dependenta o Capacitate celulelor profesionale proinflamatorii activate de a genera o serie de radicali
liberi de oxigen cu ajutorul carora degradeaza mult mai rpid dar nespecific materialul endocitat si chiar inca cel neendocitat
o Prin radical liber se intelege acea specie chimica, molecula sau atom, care detine un electron neimperecheat care ii confera o reactivitate foarte mare. Atasarea unui radical liber modifica pana la disparitie functionalitatea biologica a structurii de care s-a atasat.
o Exista 3 sisteme enzimatice importante in acest proces NADPH-oxidaza
Este un complex enzimatic care se formeaza submembranar (atat la nivelul submembranei celulare cat si a endozomilor)
Format din 5 subunitati care in raport cu pozitia lor membranara se impart in 2 unitati membranare
Subunitatea alfa/ GP21 Subunitatea beta/ GP 91
Situsuri de legare pt FAD si NADPH Cele doua formeaza citocromul B205
3 submembranare GP67
Se va atasa la subunitatea alfa GP47
Se va atasa la subunitatea beta RAC (componenta asociativa a raspunsului)
Se va atasa la subunitatea beta In repaus subunitatile nu sunt asamblate PLC activeaza proteina tansportoarea care preia alfa si beta din depozite
si le transporta la nivelul membranei unde cele doua se inclaveaza, se leaga intre ele iar subunitatea beta is exteriorizeaza cele dua situsuri pt FAD si NADPH
In acelasi timp tot pe calea PLC cele 3 suunitati submembranare se activeaza si se leaga la subunitatile alfa si beta
Majoritatea reactiilor cilcului Krebs sunt de dehidrogenare => H preluat de NAD care devine NADH. NADH-ul trebuie reconvertit la NAD. H este preluat pe lantul respirator si apare un transfer de electroni de pe un citocrom pe altul pana cand la capt
atomul de H este cuplat cu oxigenul. => ATP. Apar totusi scurgeri de electroni de pe lantul respirator preluati de NADPH-ul intracelular, trece apoi la subunitatea beta apoi alfa si este cedat oxigenului atomic => superoxid de la care apar apoi hidroxil-peroxizi (specii reactive de oxigen). Actioneaza apoi pe lipide => peroxizi lipidici
Mieloperoxidaza Intens stimulata de citokine inflamatorii ca TNF, IL-1 Enzima lizozomala Descompune peroxizii in prezenta ionului de clor generandu-se acidul
hipocloros si cloramine (produse cu puternic efect bactericid) Monoxid de azot sintaza
Converteste arginina in citrulina in prezenta oxigenului => monoxid de azot
Monoxid de azot + superoxid => radicalul peroxinitrit o Din circulatie extravazeaza factori care protejeaza sructurile proprii de reactiile oxidative
contracarand actiunea radicalilor liberi
Mediatori ai inflamatiei - generati sau/si eliberati din diferite tipuri celulare in focarul inflamator - caracteristici: - atrag CP din sange in focarul inflamator - activeaza metabolic CP - nespecifici - actioneaza in etape succesive (in valuri) - clasificare in functie de momentul aparitiei: 1. mediatori de linia intai - sistemul complementului - histamine - sistemul activarii de contact → sistemul kininelor + unii mediatori derivati din activarea coagularii 2. mediatori de linia a doua = lipide biologic active - PAF (factorul de activare plachetara) - PG - leucotriene 3. mediatori de linia a treia - citokine (IL) - factori de crestere celulara → rol in procesul de reparatie tisulara
Mediatori de linia I - compusi preformati (nu au nevoie de o activare metabolica a celulei pt a se sintetiza) A. Sistemul complementului - la nivelul unui focar inflamator sistemul complementului se activeaza indiferent de cauza septica si aseptica a inflamatiei respective (in focar permeabilitatea capilarului ↑ → componente ale complementului extravazeaza) - se activeaza: - pe calea clasica → SC se activeaza prin intermediul IgG care a functionat ca opsonina - pe calea alterna: prin C3b care a functionat ca opsonina - C3b se produce in cantitati mici tot timpul prin functia bazala a caii alterne
- actioneaza ca opsonina si prin modificarile functionale permite atasarea altor componente ale SC, se activeaza si se amplifica - din activarea sistemului complement rezulta o serie de factori activi = mediatori importanti pentru inflamatie - C3a si C5a → anafilatoxine cu prop de a se fixa pe receptori specifici de pe: mastocitele perivasculare, bazofilele chemoatrase in focar → degranularea celulelor → eliberarea histaminei + importante prop chemotactice - C5b6789 (C5b-9) = complex litic terminal al complementului, cu prop de a strapunge mb celulara la suprafata careia s-a activat complementul → liza osmotica a celulei (Na, ca principala particula osmotica este mult mai concentrata EC → la liza membranara Na intra in cel impreuna cu apa → cel se umfla, se baloneaza → se sparge) - complexul C5b67 are importante proprietati chemotactice - C10 → actioneaza numai pe calea clasica, intervine si in activarea factorului 12 al coagularii si indirect in activarea sistemului kininelor - FXIIa al coagularii stimuleaza activarea complementului B. Histamina = amina foarte activa care se gaseste depozitata in granulele mastocitelor perivasculare si pe bazofile - este eliberata printr-un proces de degranulare ce implica activarea metabolica a celulelor ce contin histamina - factori de degranulare - specifici - cele 2 anafilatoxine - conflictul Ag-Ac pe suprafata mastocitelor si bazofilelor (in reactii alergice - IgE) - HRF (histamin-releasing factor) → eliberat din macrofage locale activate metabolic - substanta P → neurotransmitator eliberat din fibrilele nervoase de tip C din diferite tesaturi - IL3 si IL5 → mai slab potente in a degranula mastocitele si bazofilele; - sunt eliberate de macrofage si limfocite - nespecifici - caldura intensa (arsura, inclusiv una solara) - factori mecanici (traumatism) - efectele histaminei - proinflamatorii (proflogistice) - receptori H1 si H2 → vasodilatatie locala (se gasesc inclusiv pe ff musculare netede vasculare → relaxare → vasodil → rubor si calor inflamator) - vasodilatatie → ↓ viteza de circulatie a sangelui → pseudostaza cu efect proinflamator indirect → permite atasarea CP la vas si migrarea lor catre focar - histamina filtrata este rapid inactivata de histaminaze din circulatie - isi mentine totusi destul de mult timp efectele → prin stim rec H1 si a ff nervoase de tip C locale se elibereaza substanta P (factor de degranulare) → se elibereaza o noua cantitate de histamina → procesul se autointretine in timp - de reglare a unor etape ale inflamatiei - stim rec H1 pe cel endoteliale si pericitele din peretele capilar se contracta → largirea jonctiunilor interendoteliale → ↑ permeabilitatii capilare → trecerea din sange in intestitiu a unor compusi: - proteine → ↑pco → atrage apa → hiperhidratarea interstitiului → edem inflamator → tumor → edemul este util pt ca produce o dilutie a particulelor care trebuie captate si fagocitate → sunt mai usor mobilizate pt captare
- protein-enzime cu rol protector (ex: protein-enzime care inhiba proteazele traversate din lizozomi, care ar putea dauna cel sanatoase) - factori antioxidanti → apara tesuturile sanatoase de actiunea radicalilor liberi asupra lor - factori ai coagularii - factori ai complementului - stim rec H1 de pe neutrofile → stim chemokinezia, citotoxicitatea oxigen-dependenta, productia de IL, expresia membranara de receptori pt factori chemotactici - stim rec H2 de pe eozinofile → stim citotoxiciatea oxigen-dependenta, expresia rec mb pt captare (pt C3b → CR3, CR4, pt IgG → FcγR) - antiinflamatorii (antiflogistice) - se realizeaza la conc f ↑ de histamina → stim rec H2 de pe bazofile (mai putin sensibili) → ↓ degranularea bazofilelor - H2 → histamina inhiba limfocitele NK → nu mai elibereaza mediatori proinflamatori (citokine) - stim rec H2 de pe limfocitele Ts → ↓ intensitatea RI C. Sistemul activarii de contact → factori: 1. factorul XI al coagularii 2. factorul XII al coagularii - alcatuit dintr-un singur lant polipeptidic cu o bucla inspre capatul –COOH in care se afla o legatura disulfidica - inspre capatul –NH2: His-Lis-Gly → puternic electropozitiv → secventa de legare prin care factorul XII se ataseaza usor de suprafata electronegativa a peretelui vascular lezat → prin atasare factorul sufera niste modificari conformationale → se activeaza slab - factori care activeaza mai puternic factorul XII: - kalikreina → scindeaza factorul XII in int buclei → un factor mult mai activ = factorul XIIα - componenta C19 a complementului + plasmina → scindare in afara buclei → factorul activa XIIβ 3. kininogenul cu GM mare (HMK sau HMWK) = precursor al unei kinine - format dintr-un singur lant polipeptidic sub forma de sac - in zona capetelor este travesat de 2-3 legaturi disulfidice - in portiunea centrala → secventa aminoacidica similara cu a factorului XII → se ataseaza de factorul XII si sufera o modificare conformationala si isi dezveleste 2 situsuri de legare: - pt kalikreina - pt factorul XI → prin aceasta atasare sufera modificari si incepe sa devina activ - leziune endoteliala → la locul leziunii se ataseaza factorul XII + HWMK → factorul XII se activeaza slab si activeaza PK in kalikreina → actioneaza pe factorul XII → XIIα mult mai activ → initiaza procesul de coagulare local → activeaza mai puternic factorul XI prins de HWMK → se activeaza intreaga cascada a coagularii → se genereaza trombina → transforma fibrinogenul in fibrina → in focar se formeaza o retea de fibrina si in ochiurile ei se depun neutrofile, macrofage, limfocite → bariera fibrino-imuno-leucocitara → limiteaza raspandirea inflamatiei si activitatea biologica a celulelor din retea care intervin in asanarea focarului - trombina → efecte chemotactice, stimuleaza expresia selectinei P pe suprafata cel endoteliale → semnalizeaza leucocitele sanguine ca s-a initiat un focar inflamator - odata cu leziunile endoteliale se activeaza in zona si procesul de aderare si agregare a trombocitelor → pe agregatele de trombocite se depune fibrina → microtrombi fibrinoplachetari → opresc o eventuala sangerare
4. prekalicreina (PK) → kalikreina → activeaza kininele - factorul XIIα activeaza si mai puternic prekalikreina → PK transforma o serie de kininogeni plasmatici in kinine active * ex: bradikininogen → bradikinina - efectele kininelor in inflamatie: - participa la vasodilatatie locala, ↑ permeabilitatea capilara - stimularea terminatiilor nervoase locale pt durere → efect dolorigen → dolor - stimuleaza formarea de C5a in cadrul activarii sistemului complement - factorul XIIα stim componenta C19 al complementului
Mediatori de lina 2 Autacoizi (autoamplification cell eicosanoids) Amplifica o serie de efecte proinflamatoarea Derivati din acidul eicosatetraenoic Factorul de activare plachetara
o Lipidic - origine fosfolipidica submembranara o Produs de macrofagele activate si de celulele enoteliate stimulate sub actiunea IL-1 si
TNF o Intervine in activarea metabolica a plachetelor aderate la locul leziunilor vasculare
(favorizeaza hemostaza primara) o Alte proprietati proinlfam
Puternic agent hiperpermeabilizant De 100 ori mai puternic decat histamina
Stimuleaza toate cele 3 functii ale celulelor fagocitare Leucotirenele si prostaglandinele
o Derivati propriuzisi ai acidului eicosatetraenoic (arahidonic) o In multe situatii metabolismul acestora este pluricelular sau intercelular
Un produs sintetizat pe calea de sinteza intr-un anumit tip de celula poate fi preluat de un alt tip de celula si sinteza continuata catre un alt tip de produs care nu ar fi putut fi sintetizat de niciunul din cele doua celule luate singure
Metabolism o Activare PLA2 (fosfolipaza A2)
In urma cresterii conc de Ca din citoplasma celulelor proinflamatorii o PLA2 extrage acidul arahidonic din fosfolipidele membranare o De al acidul arahidonic sinteza pornese pe ambele cai
Calea prostaglandinelor Enzima - ciclooxigenaza =>PGG2, PGH2 Apoi calea este divergenta formandu-se una dintre
PGD2 PGF2alfa PGA2 (efecte vasodilatatorii si chemotactice) PGE2(efecte vasodilatatorii si chemotactice)
In cel endoteliale(stim de IL-1 si TNF) sub actiunea prostaciclin sintetazei ia nastere PGI2(prostaciclina) - puternic vasodilatator local si anti agregant plachetar
In trombocitele agregate si sintetizeaza sub actiunea tromboxan sintetazei TXA2 - slabe actiuni vasoconstrict si este proagregant plachetar
Leucotriene Enzima: lipooxigenaza Hidroxiperoxieicosatetraenoic
=>LTA4 =>LTB4 (macrofage, leucocite) - puternic agent
chemotactic pt neutrofile, monocite si euozinofile => LTC4
=> LTD4 LTC4 si LTD4 formeaza in combinatie
SRSA() - agent de degranulare a mastocitelor si bazofilelor locale cu elibetrarea histaminei
De la HPETE -> 5HETE -> 5,12-HETE si 12,20-HETE
Mediatori de linia 3 Citokinele
o Factori de natura proteica sintetizate in special de leucocite si macrofage care indeplinesc functia de agenti de comunicare intercelulara
o IL-1 Sintetizata mai ales in macrofage, limfocite Indeplineste mai multe efecte
Are local efect vasodilatator - stimuleaza sinteza de prostaciclina PGI2 Mareste expresia receptorilor de adeziune intercelulara Scade expresia pe suprafata celulelor endoteliale a trombomodulinei
(receptor endotelial pt trombina - trombina devine inactivabila de catre antitrombina 3 circulanta) => procoagulant
Stimuleaza sinteza, in celula endoteliala, a factorului von Willebrandt - factor de natura proteica prin care se realizeaza aderare trombocitelor; el avand receptori proprii atata pe membrana trombocitelor cat si pe colagen => stimuleaza si hemostaza secundara
Stimuleaza sinteza, in cel endotel, a PAF Stimuleaza si activeaza fibroblastii din periferia focarului lezional
favorizand cicatrizarea In cantitate mare ajunge la centrul hipotalamic al termoreglarii si este
responsabila de declansarea starii febrile o TNF
Citokina produsa in majoritatea tipurilor de leucocite Creste expresia receptorilor de adeziune intercelulara Stimuleaza si activeaza fibroblastii favorizand cicatrizarea Foarte puternic agent care amplifica citotoxicitatea oxigen-dependenta
o IL-8 Produsa mai ales de celulele endoteliale stimulate cu IL-1 si TNF Puternic agent chemotactic
Contribuie la creste expresia receptorilor de adeziune o IL-6
Produsa mai ales de fibroblastii activati in focar, limfocite activate, cel endoteliale stimulate
Rol de a activa la nivelul ficatului sinteza unor proteine reactive de faza acuta - prot cu rol antiinflamator pe care ficatul le exporta si vor ajunfe in focarul inflamator unde isi vor exercita proprietatile protective antiinflamatorii Alfa1 - Antitripsina Alfa 2 macroglobulina
Se cupleaza cu detritusuri de mici dimensiuni => complexe care preluate in circulatie pot fi usor captate si degradare de catre celulele sistemului reticulohistiocitar
Prot C reactiva Se cupleaza cu detritusuri de mici dimensiuni => complexe care
preluate in circulatie pot fi usor captate si degradare de catre celulele sistemului reticulohistiocitar
Protein-enzime sau vitamine care exercita in focar rolul de factori antioxidanti
Stimuleaza axul hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian => creste conc de cortizol - stabilizeaza membranele lizozomale, impiedica degranularea mastocitelor si bazofilelor
Etapa de reparatie tisulara Indiferent de tipul de tesut unde au fost prezente leziunile inflamatorii ea include 3 faze
comune o Fibroplazia o Angiogeneza o Faza de remodelare cicatriceala
Fibroplazia o Procesul prin care se intelege refacerea matricei extracelulare lezate, asigurat de catre
fibroblasti o Si in conditii fiziologice, fibroblasii intervin in permanenta reinnoire a matricei
extracelulare degradata prin imbatranire fiziologica fiind responsabili de sinteza componentei fibrilare si amorfe
o In cazul leziunii fibroblastii au rol asemanator, insa cu intensitate mult mai mare si cu caracter local
o 3 subetape Activarea metabolica a fibroblastilor din periferia focaruli si migrarea
acestora cartre centrul focarului lezional Activarea - sub actiunea unor factori nespecifici (fragmente mici de
fibrile distruse) dar mai ales sub actiunea unor factori specifici(in special factorilor de crestere celulara) FGF - factor de crestere fibroblastica TGF - transforming PDGF - platlet derived IL-1 si TNF
Odata activati se declanseaza capacitatea de chemokinezie. Pseudopodele se fixeaza prin receptorul VLA4 pe secventel de 3-4 aa din structura colagenuliu matricei extracelulare
La un moment dat fibroblastii se opresc din migrare pt ca pseudopodele, prin receptorii VLA4 nu mai gasesc suport pt fixare
Dar fiind in continuare stimulat de factorii mai sus metionati se transforma in celula secretorie si se inconjuara de o "matrice de migrare" - rudiment de colagen
Fibroblastul isi paveaza propriul drum pana in centrul focarului inflamator
Proliferare fibroblastilor ajunsi pana in centrul focarului care se datoreaza stimularii acestora in special de catre TGF
Sinteza unui nou tesut conjunctiv tata in ceea ce priveste comp fibrilara cat si amorfa Depunere se face acum centrifug (centrul focarului ->periferie) Tesutul se numeste "de granulatie" si este imatur - fibrile groase, laxe cu
densitate mica si nu contine niciun vas de neoformatie. Daca leziunile sunt foarte profunde, fibroblastii sa depuna in compensatie o cantitae mai mare de teseut conjunctiv si apre
Exista si un mecanism de autoreglare. Fibroblastul activat elivbereaza si colagenaze care au rolul de a
Colagenazele au rolul de a inhiba TGF Depunerea si formarea acestor no fibrile este posibila deoarece din
focar, intr timp au fost inactvate o serie de proteaze lizozolae Angiogeneza
o Reprezinta refacerea structurilor vasculare lezionate, mai eact formarea unor noi capilare - vase de neoformatie
o Punctul de plecare in angiogeneza este reprezentat de celulele endoteliale ramase intacte de la periferia focarului lezional care sunt activae de o serie de factori (IL-1, TNF, ECGF, VEGF, TGF, PDGF)
o Apar doua fenomene Cel endotel incep sa produca o procolagenaza endoteliala
Aceasta va fi activata, transformata intr-o colagenaza endoteliala de catre plasmina generata local
Are rolul de al liza din loc in loc membrana bazala a capilarelor ramase intacte de la periferie si deci are rolul de a deschide calea cel activate catre centrul focarului
Dezvoltarea unei capacitati de migrare a cel endoteliale o Se ajunge la migrarea din periferia focarului din periferie catre centru a unor cordoane
de cel endoteliale care ulterior prin apoptoza celulelor endoteliale din centrul acestor cordaone se transforma in structuri tubulare
o Din acest moment acel testu de grnaulati imatur devine matur Remodelare tisulara/ cicatriceala
o Asigura treptat inchiderea zonei cicatriceale si transformarea aspectului zonei cicatriceale cat mai aproape de cel de dinaintea leziunii
o Pe masura ce fibroblastii au sintetizat noul tesut conjunctiv, ei devin din ce in ce mai subtiri si mia efilati, paratul Golgi si RE diminua mult si in schimb creste mult cantitatea de actina si miozina => se transforma in miofibroblasti
o Prin contractia miofibroblastilor, acele fibrile ale noii matrici extracelulare care initial erau laxe si cu densitate mica (raspandite) se aduna, se concentreaza (densitatea creste) si astfel, consitenta zonei vindecate, creste si se apropie de consitstenta normala
o Tot prin contractia lor zona cicatriceala se inchide treptat Aceste 3 etape sunt comune indiferent de tipul de tesut unde are loc vindcarea Particularitati
o Epiteliu Celulele epiteliale prolifereaza si refac stratul epitelial
o Tes hepatic Hepatocitele intacte de la periferia focarului prolifereaza si vor reface treptata
masa hepatocitara distrusa
Hemostaza si tulburari ale hemostazei
Hemostaza spontana este un mecanism de aparare locala declansat de o leziune a peretelui vascular si care are ca scop oprirea sangerarilor la nivelul vaselor de calibru mic si mijlociu prin formarea unui dop fibrinoplachetar
Sangerarile produse pe vase mari nu pot fi oprite prin hemostaza fiziologica (spontana) Fibrionoliza fiziologica este procesul de liza treptata a cheagului de fibrina produs in urma
activarii prealabile a hemostazei, care trebuie sa fie completa doar atunci cand leziunea de perete vascular este vindecata
Hemostaza primara (timpul vasculoplachetar) Reprezinta procesul care in conditiile unei leziuni vasculare creaza premisele pentru constituirea
unui dop strict plachetar Acest dop strict plachetar nu este insa o solutie definitiva si eficienta pt ca este slab ancorat la
peretele vascular Include mai multe etape
o Modificari hemodinamice locale Reprezentate de aparitia unei vasoconstrictii reflexe a vasului lezat realizata
printr-un reflex local de axon declansat de iritarea filetelor nervoase perivasculare prin factorul mecanic care a produs si leziunea vasculara
Din aceste filete nervoase se descarca noradrenalina care este vasocosnstrictoarea
Vasoconstrictia se mentine si datorita eliberarii de mediatori cu proprietati vasoconstrictorii(tromboxan A2, serotonina) din trombocitele activate si agregate
Fluxul sangvin in vasul lezat scade astfel considerabil Aceasta scadere importanta de flux sanvin favorizeaza buna desfasurare a
celorlalte etape a hemostazei primare dar si a celei secundare Acest raspuns este posibil in conditiile in care vasul este normal (sa nu existe
vasculopatie) o Aderarea de trombocite la locul leziunii vasculare
Proces pasiv
Se realizeaza prin intermediul unor punti proteice intre membrana trombocitelor si colagenul din peretele vascular expus ca urmare a leziunii de endoteliu, reprezentate de Factorul von Willenbrandt
Factorul von Willenbrandt Proteina sinteizata de hepatocite si celule endoteliale In circulatie formeaza un complex cu factorul VIII al coagularii Poate fi prezent si in trombocite Lant polipeptidic cu mare afinitate pt anumite structuri receptore
prezente in colagenul vascular. Acestea sunt bogate in hidroxilizina si hidroxiprolina Cu unul din capetele sale se ataseaza la nivelul structurilor receptoare
respective Sufera o schimbare conformationala si devine capabil sa se lege cu
celalalt capat de receptori de pe suprafata trombocitelor (GP Ib) GP Ib
Alcatuita din lant alfa mai lung si lant beta mai scurt care are rolul de a ancora lantul alfa in membrana trombocitara
Lantul alfa contine situsul receptor Fixarea FvW determina modificari conformationale ale GP Ib
astfel ca se transmit semnale importante in activarea trombocitului GP IX
Legata de lantul beta al GP Ib Primeste astfel semnale de la GP Ib in urma carora GP IX devine
capabil sa lege factorul XI al coagularii Glicocalicina
GP Ib + GP IX
o Agregarea trombocitelor aderate Este un proces activ care necesita activarea metabolica a trombocitului si care
reprezinta procesul de stabilire a unor contacte multiple si punctiforme intre trombocitele aderate
Aceste contacte multiple se realizeaza prin pseudopodele emise de trombocitele activate si prin formarea unor punti de fibrinogen intre pseudopodele emise de trombocite
Activarea se face prin doua sisteme enzimatice PLA2
Desprinde acid arahidonic de la care, in prezenta COX si a tromboxan-sintetazei se genereaza TXA2. Acest TXA2 nou sintetizat are prorpietatea de a mobiliza Ca din REN. In trombocit exista si depozite de TXA2 preformat stocat in granulele beta care va fi eliberat in momentul activarii complete al trombocitului
PLC Cascada fosfatidilinozitolilor => IP3 si DAG IP3 elibereaza Ca din REN DAG activeaza PKC
Consecintele acestor activari enzimatice Ca crescut in citoplasma va activa o proteina contractila numita
trombostenina - component de baza al citoscheletului trombocitar. Contractia trombosteninei va duce la contractia corpului central al trombocitului ramanand in
periferie mici prelungiri - pseudopode. Contractia citoscheletului provaoca reactia de eliberare (eliberarea unor mediatori)
PKC, prin fosforilare activeaza receptorii membranari trombocitari implicati in aderare (GP IIb/IIIa). GP IIb/IIIa activat este capabil sa fixeze molecule de fibrinogen. => punti de fibrinogen intre pseudopode
La sfarsit apare un dop plachetar
o Metamorfoza vascoasa Indusa de trombina Primele cantitati de trombina se produc pe calea extrinseca a coagularii
Trombina se poate lega de GP V Legarea determina deschiderea unor canale lente de sodiu -> creste
pres osmotica -> apa patrunde in celula -> dispar golurile dintre celule -> dopul devine hemostatic
trombina desprinde un fragment terminal din lanturile α, β (fibrinopeptidele A si B) → pot polimeriza cu lanturile α si β ale moleculelor vecine → trombina transforma puntile de fibrinogen intr-o retea de fibrina
Fibrina constituita in urma procesului de coagulare va intari structura agregatului plachetar si il va lega mai puternic la peretele vascular
daca nu ar exista hemostaza secundara → se reia circulatia dupa disparitia efectului vasoconstrictor si ar reapare sangerarea.
Patologia timpului vascular - alterarea hemostazei primare o Manifestari clinice
Sindroame hemoragice manifestate prin Eruptii Petesii Epistaxis Gingivoragii Sangerari genitale
In forme mai usoare Sangerari prelungite fata de un om normal (in urma unui traumatism)
In forme mai grave Sangerarile apar spontan
o Pot fi
Vasculopatii Dobandite
Purpura anafilactica/ reumatoida (Purpura Henoch-Schonlein) Apare mai frecvent la copii si tineri dupa o infectie
streptococica mai severa (amigdalite severe sau reumatism articular acut) Clinic
Febra Sindrom purpuric Dureri articulare Dureri abdominale Insuficienta renala acuta (forme grave)
Fiziopatologie
Mecanism imunologic reprezentat de formarea in exces in circulatie de complexe imune circulante de tip antigen-anticorp (antigene streptococice - anticorpi antistreptococici)
Daca aceste complexe se formeaza in conditiile unui exces de antigene, au dimensiuni mici si pot extravaza in anumite zone capilare preferentiale La nivelul unor capilare cu presiune
mare -> caplilare glomerulare La nivelul unor capilare adaptate pt
filtrare -> capilare glomerulare si sinoviale Retele capilare cu multe bifurcatii
(regim de flux turbulent care poate forta jonctiunile interendoteliale) -> caplilare tegument sau perete intestinal
Extravazarea complexelor imune in aceste zone este urmata de activarea complementului pe calea clasica => factori proinflamatori (anafilatoxinele C3a si C5a stimuleaza mastocitele perivasculare sa se degranuleze -> creste si mai mult permeabilitatea capilara)
In formele severe ale leziunilor capilarelor glomerulare duc la o hiperactivare a hemostazei care determina impermeabilizarea vaselor => insuf renala
Scorbut (avitaminoza C) Alterarea structurii colagenului Vasele devin friabile
Purpura simplex Poate sa apara la unele femei in conditiile unui exces de
estrogeni Purpura mecanica
Purpura care apare la nivelul membrelor inferioare in conditiile unui ortostatism prelungit la persoane care au din nastere o oarecare fragilitate vasculara
Purpura senila Apare la persoane in varsta in conditiile modificarilor
degenerative generale Purpura hormonala
Poate sa apara la persoanele cu exces cronic de hormoni triroidieni sau glucocorticoizi
Excesul acestor hormoni scade sinteza proteica generala -> scade sinteza de colagen
Purpura hiperglobulinemica Seamana cu purpura anafilactica dar nu prezinta origine
infectioasa Boala autoimuna Antigenele sunt propriile imunoglobuline Anticorpii = autoanticorpi antiimunoglobuline
Ereditare
Sindroamele Ehlers - Danlos
Alterari (cantitative si calitative) importante in ceea ce priveste sinteza colagenului
Transmitere autozomal dominanta Caracteristici
Hipermotilitate articulara datorata unei hiperlaxitati ligamentare
Hiperelasticitate tegumentara cu fomarea unor pliuri ale pielii foarte mari la tractiunea tegumentului
Sindromul hemoragic Exemple
Tipul 4 de sdr ED exista o alterare grava in sinteza colagenului III care intra in structura peretelui aortic si intestinal. Apar zone de slaba rezistenta => anevrisme ale peretelui aortic care se pot rupe si provoaca hemoragii fatate.
Tipul 6 sdr ED se caracterizeaza prin deficitul genetic de lizilhidroxilaza in lipsa careia nu se sintetizeaza hidroxilizina care este un component de baza a colagenului implicat in aderarea plachetara
Telangiectazie ereditarea hemoragica (boala Rendu - Osler) Autozomal dominant Defect de embriogeneza a vaselor de calibru mic, dar in
special al venulelor Din loc in loc aceste vase mici au perete format doar din
endoteliu => apar microanevrisme care se pot rupe la cel mai mic efort (chiar si la efortul de tuse)
Trombopatii Def: reprezinta alterari functionale ale plachetelor, numarul de
trombocite fiind insa normal Genereaza aceleasi manifestari hemoragice ca la vasculopatii Exista doua categorii principale: ereditare si dobandite Trombopatii genetice
Distrofia ereditara hemoragica - sdr. Bernard-Soulier Afectiune transmisa autozomal recesiv Anomalii ale trombocitelor
Scadere a numarului de receptori pt FvW (GP Ib) -> perturbarea functiei de aderare
Scadere a GP IX (receptorii pt factorul XI al coagularii)
Deficit numeric de GP V (receptori pt trombina) -> afectarea metamorfozei vascoase
=> defucut de complex GP Ib/IX/V Deficit genetic de trombostenina -> perturbarea
agregarii Pseudoboala von Wilebrandt
Schimbare a secventei normale de legare a FvW in conditiile in care trombocitele, din considerente genetice, prezinta un numar exagerat de mare de receptori membranari pt FvW
Trombocitele pot lega FvW chiar si in absenta unei leziuni vasculare. FvW se leaga mai intai la trombocit, isi schimba conformatia si nu se mai poate lega la colagenul din focarul lezional
Trombopatia Glanzman Transmisa recesiv Afectarea functiei de agregare Anomalii ale trombocitelor
Deficit major de GP IIb/IIIa Glicoliza trombocitara este mult incetinita
datorita unui deficit genetic privind 2 enzime ale glicolizei trombocitare: deficit de piruvatkinaza si gliceraldehid - 3 -fosfat - dehidrogenaza => scade cant de ATP care va afecta toate procesele energodependente inclusiv contractia citoscheletului
Deficit de trombostenina Deficit genetic de eliberare a mediatorilor din granulele
trombocitelor Exista granule alfa/ clare care contin
Factor plachetar 3 indispensabil in calea comuna a coagularii
Factorul 4 cu functie antitrombinica Receptori de agregare FvW Fibrinogen
Exista granule beta/ dense care contin Calciu ADP Tromboxan A2 Serotonina Adrenalina
Are doua variante Absenta congenitala a diferitelor granule
In cazul absentei granulelor alfa va fi afectata atat hemostaza primara cat si cea secundara Datorita scaderii disponibilului
de FvW, GP IIb/IIIa va fi perturbata atat aderarea cat si agregarea plachetara
Deficitul de factor 3 va afecta hemostaza secundara
Absenta granulelor beta afecteaza sever procesul de agregare Trombocitele nu dispun de
calciu necesar contractiei citoscheletului Nu dispun de amplificatorii necesari reactiilor
In lipsa serotoninei si tromboxanului A2 nu poate fi mentinuta vasoconstrictia
Granule prezente dar deficite genetice privind sinteza unor componente stocate in aceste granule
Trombopatii dobandite
Apar in urmatoarele situatii Insuficienta renala cronica
Prin alterarea functiei de filtrare glomerulara si secretie tubulara, se acumuleaza in sange diferiti compusi toxici rezultati din activitatea metabolica printre care cel mai toxic este acidul guanidilsuccinic care perturba profund metabolismul trombocitar si astfel toate functiile trombocitare
Trombocitemiile Cresteri excesiv de mari ale numarului de trombocite, in
general peste 1milion de trombocite/mm^3 de sange datorate unei proliferari maligne ale seriei medulare trombocitare
A nu se confunda cu trombocitoza (crestere medie reactiva - nu prin proliferare maligna - ex: dupa hemoragii)
Apar sindroame hemoragice Trombocitemie esentiala - proliferare doar a
trombocitelor Asociere cu proliferare granulocitara -> trombocitemie
cu leucemie Asociere cu proliferarea seriei rosii -> trombocitemie cu
policitemie vera Boli autoimune
Autoanticorpi blocanti ai diferitelor tipuri de receptori trombocitari
Alcoolismul cronic Efectul toxic al conc crescute de alcool asupra
metabolismului trombocitar Trombopatia medicamentoasa
Efect deprimant a aspirinei pe trombocite (inhiba COX => scade TXA2 util pt eliberarea de Ca din granulele dense cat si pt mentinerea vasoconstrictiei)
Trombocitopenii Scaderi ale numarului de trombocite in sangele periferic, functiile
trombocitare fiind insa normale Nu orice trombocitopenii sunt insotite de sdr hemoragic ci doar cele cu
mai putin de 75mii trombocite/mm^3 de sange Impartite in
Trombocitopenii centrale Scaderea productiei medulare de trombocite Pot fi
Ereditare Boala Fanconi
Foarte grava Defect major al celulei stem
pluripotente la nivel medular cu alterarea severa a capacitatii de proliferare si maturare pe toate cele 3 linii medulare
=> pancitopenie severa Malformatii congenitale
Cardiace
Renale Scheletice
Perioada de viata extrem de scurta (hemoragii, infectii)
Dobandite Diferiti compusi toxici cu impact
medular Intoxicatie cu benzen
Alterari ale ADN-ului precursorilor medulari Alterari ale membranelor => pancitopenie
Intoxicatia alcoolica Scade capacitatea de maturare a precursorilor in particular a
celor de pe lina trombocitara Fenilbutazona (pancitopenie) Fluoramfenicol (pancitopenie) Diuretice tiazidice
(panciopenie) Radiatii ionizante
Alterari ale precursorilor medulari => pancitopenie
Citostatice pe termen lung in doze mari Scaderea sintezelor de ADN si
afecteaza sever capacitatea de proliferare a precursorilor medulari pe toate dele 3 linii
Inlocuirea/ dislocarea tesutului medular hematogen cu alte tesuturi Invazia leucemica Invazia metastatica Inlocuire cu tesut fibros ->
metaplazia mieloida cu mieloscleroza Invazia tuberculoasa Tezaurismoze
Trombocitopenii periferice Produse prin mecanism imunologic sau sechestrare de
trombocite sau consum exagerat de trombocite Prin mecanism imunologic
Purpura trombocitopenica autoimuna Afectiune caracterizata prin existenta
unor autoanticorpi antitrombocitari Are 2 forme de manifestare
Forma acuta destul de frecventa Poate sa apara in perioada de convalescenta de dupa o serie de
infectii virale Anticorpii antivirali pordusi pot reactiona incrucisat cu
trombocitele din cauza unui mimetism molecular (asemanare moleculara structurala foarte mare intre diferite antigene virale
de suprafata si anumite componente de suprafata a membranei trombocitare)
Se activeaza complementul si apare la nivleul membranelor trombocitare complexul de atac al membranei => trombocitoliza intravasculara
Alte trombocite pot fi captate de macrofagele splenice care au receptori Fcγ-R => trombocitoliza intrasplenica
Forma cronica mai putin frecventa Are doua subvariante
Trombocitele sufera modificari structurale membranare astfel ca nu vor mai putea fi recunoscute ca self
In cazul unor boli autoimune apar anticorpi fata de trombocite datorita pierderii tolerantei organismului fata de trombocite
Medicamentos Chinidina -> antiaritmic Chinina -> antimalaric Mecanism
Medicamentul se comporta ca o haptena care se poate cupla cu o structura proteica din membrana trombocitului => un complex la nivel membranar care devine imunogen
Antcorpii se ataseaza de structura imunogene de pe membrana trombocitului, se activeaza complementul
Alteori medicamentul se poate combina cu o proteina plasmatica => structura imunogena + anticorpi => apar apoi complexe imune circulante care pot fi captate si de trombocite pe receptori FcγR=> activarea complementuli la suprafata trobocitelor
Trombocitopenia prin izoimunizare posttransfuzionala sau fetomaterna Peste 95% din populatie detine
antigenul plachetar A1 Daca o persoana ce nu detine acest
antigen sufera o transfuzie de la un donator ale carui trombocite au acest antigen, in organismul primitorului se vor forma anticorpi anti AgPlA1
La o a doua transfuzie in aceleasi conditii se va produce trombocitoliza trombocitelor donator dar, intr-o oarecare masura, si a propriilor trombocite; din trombocitoliza plachetelor donatro se elibereaza in sange AgPlA1 + anticorpi => complexe imune ce pot fi captate de trombocitele proprii
Sechestrare crescuta de trobocite intrasplenic Hipertensiune portala
Reprezinta o crestere a presiunii hidrostatice in teritoriul venei porte inclusiv la nivelul venelor splenice si a ramificatiilor acestora
Cea mai frecventa cauza este ciroza hepatica (care are multe etiologii) Se caracterizeaza printr-un
proces intens de fibroza interstitiala Venele splenice se dilata mult, se
contorsioneaza, viteza de circulatie a sangelui scade pana la staza venoasa intrasplenica, splina creste in dimensiuni si datorita acestei staze apare o sechestrare intrasplenica a elementelor figurate sangvine => inceput de pancitopenie (care se agraveaza treptat) => hipersplenism
O serie de boli cu impact splenic care dezorganizeaza arhitectura tesutului splenic si stanjenesc cirulatia intrasplenica Staza, splenomegalie, hipersplenism Boli splenice infiltrative Boli maligne ale sistemuli limfatic Tezaurismoze splenice Hiperplazie accentuata reactiva a
tesutului limfoid splenic Consum exagerat de trombocite in sangele periferic ->
CID (coagulare intravasculara diseminata)
Hemostaza secundara (timpul plasmatic/ coagularea) Modelul acceptat actual al coagularii este asa numitul "model celular" conform caruia in
procesul de coagulare intervin doua tipuri principale de celule pe suprafata carora are loc activarea majoritatii factorilor de coagulare: trombocite si celule purtatoare de factori tisulari (macrofage si fibroblasti). Chiar si in conditii normale, fara leziune, exista o activare bazala a coagulari care este insa partiala si nu ajunge niciodata pana la final (fibrina) o In absenta lezarii endoteliului, o serie de factori plasmatici ai coagularii cu greutate
moleculara mica (7, 9 si 10) pot sa strabata peretii capilari ajungand perivascular, unde, in prezenta acelor celule purtatoare de factor tisular. Factorul VII se leaga de factorul tisular devenind activ => un complex care leaga si activeaza factorul IX si X. Deci, in permanenta, extravascular se produc cant mici de factori IXa si Xa care ajung in sange. Coagularea nu ajunge la final pt ca multe celule importante raman sechestrate extravascular.
o In caz de leziune vasculara procesul de coagulare parcurge 3 faze Faza de initiere
Are loc extravascular si corespunde cu ceea ce se numea calea extrinseca
Duce la generarea primelor cantitati de trombina in spatiul extravascular
Faza de amplificare Procesele de activare se comuta in spatiul intravascular Consta in activarea completa a trombocitelor si a marii majoritati a
factorilor de coagulare atasati pe diferitii lor receptori trombocitari
Pregateste terenul pentru o productie mare de trombina Faza de propagare
Are loc o expolzie de trombina la locul leiunii care va transforam puntile de fibrinogen dintre pseudopodele agregatului trombocitar intr-o retea de fibrina care intareste dopul si in ancoreaza mai puternic la colagenul vascular expus in focarul lezional
o Initierea o In caz de leziune, extravascular ajung cantitati mai mari de factori VII, IX, X, II. Celulele
purtatoare de factor tisular(tromboplastina) sintetizeaza si expun si factor V. o Factorul tisular leaga si activeaza factorul VII => complex factor tisular - factor VIIa care
activeaza factorul IX si X la IXa si Xa. O mare parte de Xa se leaga de factorul V de pe suprafata celulelor purtatoare si il activeaza => un complex numit protrombinaza tisulara. O alta cantitate de factor Xa este rapid inactivata de inhibitorul caii factorului tisular (TFPI) astfel ca in spatiul extravascular nu mai exista factor Xa liber (mecanism de protectie care limiteaza coagularea). Factorul IXa poate ajunge din nou in spatiul intravascular. Protrombinaza tisulara (VaXa) leaga factorul II (protrombina) in spatiul extravascular pe care il acvtiveaza la trombina.
o Amplificarea o In acelasi timp la locul leziunii se activeaza trombocitele. Factorul VIII este legat de FvW.
Are loc activarea si agregarea trombocitelor iar la locul leziunii vasculare se ataseaza sistemul activarii de contact: XII care se activeaza partial prin atasare si HMWK (kininongen cu greutate moleculare mare) care odata atasat expune situsuri ce leaga prekalicreina si factorul XI care devin astfel activabile. XII activat partial activieaza prekalikreina care activeaza complet factorul XII la XIIa. XIIa activeaza factorul XI la XIa (poderea este insa mica)
o Trombina extravasculara se fixeaza pe receptorii ei trombocitari activand hemostaza vascoasa. Trombocitele activate exprima la suprafata lor factor plachetar III (fosfolipid), factor V, GP IX activat (leaga factor XI). Trombina activeaza factorul V de pe trombocit, factorul XI legat la trombocit si pe cel legat de kininogen. Trombina desprinde factorul VIII de FvW si il activeaza => factor VIIIa liber.
o Faza de propagare o Factorul XIa devine capabil sa lege IX => factoru IXa. IXa se leaga de si formeaza un
complex cu VIIIa, complex numit tenaza. Tenaza este capabila sa activeze factorul X. Factorul Xa de catre tenaza, are afinitate mare pt fatorul V de pe trombocit si se genereaza la suprafata trombocitului un complex trimolecular factor III, Va si Xa numit protrombinaza adevarata care actionannd pe factorul II genereaza mari cantitati de trombina care va actionea pe puntile de fibrinogen (factor I) dintre trombocite generand reteaua de fibrina
Patologia hemostazei secundare - coagulopatii o Dpdv clinic, elementul caracteristic este "hemoragia in doi timpi". Initial exista o
agresiune care produce o hemoragie. Daca heostaza este normala, hemoragia se opreste. Daca exista coagulopatie si nu se formeaza cheagul, dopul de trombina va fi dizlocat odata cu incetarea vasoconstrictiei si apare un al doilea timp al hemoragiei
o Coagulopatii prin deficite izolate - mostenite Hemofilii
Deficite izolate ale unuia sau altuia dintre factorii caii numita anterior "intrinseca"
Hemofilia A Deficit ereditar de factor VIII
Cea mai frecventa hemofilie Transmisa prin cromozomul X - boala se transmite prin femei
dar se manifesta la barbati In functie de concentratia plasmatica a factorului VIII exista mai
mutle forme clinice Forma severa
Conc plasmatica de factor VIII < 1% din normal Sangerari spontane si severe
Prelungite si abundente ale plagii ombilicale
Subcutanate Hematoame musculare Sangerari submucoase Sangerari intraarticulare (la cazaturi)
Repetarea acestora poate conduce la organizarea fibraosa intraarticulara cu anchiloza si invaliditate
Forma medie Conc plasmatica de factor VIII intre 1-5% din
normal Manifestari intermediare
Forma usoara Conc pasmatica de factor VIII intre 5-20% din
normal Sangerarile spontane nu apar In cazul unor interventii chirurgicale, extractii
dentare, leziuni traumatice, sangerarile sunt mai abundente si mai prelungite fata de cazul unei persoane sanatoase
Conc plasmatica de factor VIII mai mare de 20% nu este insotita de manifestari patologice
Deficitul de factor VIII poate aparea in boala von Wilebrandt dar nu singur ci asociat cu deficit de FvW. Boala von Wilebrandt este o boala genetica caracterizata prin scaderea cant de FvW in circulatie. FvW este sintetizat in celule endoteliale si hepatocite. Sinteza incepe prin formarea unor monomeri de FvW care ulterior se asambleaza generand FvW matur. Acesti monomeri au insa un rol important in activarea genei factorului VIII. Factorul VIII se ataseaza la FvW si apoi acest complex este eliberat in circulatie. Exista trei tipuri de boala vW: Tipul 1
FvW matur sintetizat normal, de el se leaga si factorul VIII insa acest complex nu poate fi transferat in sange. Va fi afectata atat hemostaza primara (afectarea aderarii) cat si cea secundara
Tipul 2 Are 2 subtipuri
Tipul 2a Productie normala de
monomeri de FvW dar care nu se asambleaza sau se asambleaza in cantitate redusa. In general hemostaza secundara nu este insa tulburata semnificativ
Tipul 2b Monomerii de FvB se
sintetizeaza normal, ei se asambleaza dar se asambleaza incorect. Hemostaza secundara nu este afetata pt ca FvW modificat poate totusi transporta factorul VIII
Tipul 3 Deficienta marcata de monomeri FvW
Hemofilia B Deficit ereditar de factor IX Mai rara Transmitere autozomala Manifestari clinice similare cu hemofilia A
Hemofilia C Deficit ereditar de factor XI
Hemofilia Hagemann Deficit ereditar de factor XII care nu are manifestari clinice
(factorul XI poate fi activat de trombina) Parahemofilii
Deficite ereditarea ale unor factori fie de pe calea extrinseca, fie comuna
Manifestari asemanatoare cu hemofilia Parahemofilia Alexander Parahemofilia Owren
Defict de factor V Parahemofilia Stuart-Prower Hipofibrinogenemia congenitala/ afibrinogenemia congenitala
Durata de viata scurta Sindroame hemoragice extrem de grava
o Coagulopatii prin deficite asociate - dobandite Sunt dobandite in cadrul unor conditii patologice
Hipovitaminoza K Insuficienta hepatica Coagularea inravasculara diseminata
Hipovitaminoza K Vit K se absoarme intestinal impreuna cu lipidele. Are rol in definitivarea
sintezei hepatice a 4 factori proteici ai coagularii: II, VII, IX si X Acesti factori au o caracteristica. Intre capatul carboxiteminal o
secventa poliglutamil Vit K, dupa absorbtie ajunge direct la ficat unde este in prealabil activata
de catre epoxidaza Vit K activa activeaza o carboxilaza hepatica care introduce o grupare
carboxil in pozitia gama a fiecarui acid glutamic => scvente gama-carboxi-glutamica care pot lega acum ioni de Ca si sa interactioneaza cu alti factori ai coagularii
Este responsabila de aparitia unor sindroame hemoragice Se paote produce prin
Deficit de aport
La nou nascutul prematur mai ales daca este hranit cu laptele matern (la nastere se administreaza profilactic vit K)
La adulti, prin suprimarea consumarii vit K sau prin consumarea de medicamente ce distruge flora bacteriana (care sintetizeaza vit K)
Deficit de absorbite Malabsorbite Maldigestie al limpidelor; ex: colestaza, pancreatita
cronica cu deficit de lipaza. Tulburarea transportului vit K postabsorbite; ex: insuf hepatica
cu hipertensiune portala se dezvolta numeroase anastomoze portocave prin care sangele sunteaza ficatul ajungand in circulatia generala unde se diueaza si intr-un tarziu vitK va ajunge la fiacat dar in conc mai mica
Incapacitatea ficatului de a stoca si activa vit K Insuficienta hepatica
Scaderea capacitatii de sinteza proteica a ficatului afecteaza si sinteza unor factori proteici ai coagularii atat vitaminoK-independenti cat si dependenti (deficit accentuat de hipovitaminoza K)
Trombocitopenia datorata sechestrarii de trombocite intrasplenice Sindrom de hiperfibrinoliza primara
Excesul de fibrinoliza se datoreaza unui exces de plasmina Hiperplasminemie se datoreaza faptului ca ficatul insuficient nu
mai produce alfa2-antiplasmina si pt ca nu mai poate capta si inactiva activatorii tisulari de plasminogen
Tesuturile, mai ales endoteliul produce in permanenta astfel de activatori anticoagulanti
Excesul de plasmina lizeaza factor I, VIII, X Ruptura unor anastomoze portocave foarte dilatate
Varice esofagiene Coagulare intravasculara diseminata
Sdr de maxima gravitate, plurietiologic caracterizat prin hiperactivarea procesului de coagulare mai ales in teritorii vaste ale microcirculatiei unde se formeaza adevarate dopuri de fibrina sau fibrinoplachetare care blocand circulatia in aceste vase mai mici genereaza implicit focare multiple de necroza in tesuturi care sunt responsabile de aparitia unei insuficiente multiple de organe
Are dou variante CID debuteaza prin hiperambalarea caii de contact
Apare ori de cate ori se constituie leziuni endoteliale intinse
Aceste leziuni endoteliale intinse se pot produce in cazul unor septicemii severe prin actiunea directa sau in cazul starilor severe de hipoxie si de acidoza ca in starile de soc sau mai rar pot sa apara vasculite in cazul unor boli infectioase sau autoimune cand exista cantitate mare de complexe imune care duc la leziuni intinse de endoteliu
Daca nu se intervine rapid, totul sfarseste printr-un grav sindrom hemoragic la baza caruia stau urmatoarele mecanisme Coagulopatia de consum Trombocitopenie de consum
Hiperfibrinoliza secundara (deversare mare de t-PA din endotelii => hiperplasminemie)
CID debuteaza prin hiperambalarea caii factorului tisular
In circulatie se deverseza cantitati mari de factor tisular: ruptura de placenta, embolia cu lichid amniotic, neoplasme
In circulatie ajung cant mari de factor tisular si factor cinci. Apare tenaza care activeaza X iar Xa impreuna cu Va formeaza o protrombinaza care transforma masiv in circulatie protrombina in trombina iar ptrombina in exces poate transforma fibrinogenul circulant in cheaguri de fibrina
Aici nu apar leziuni endoteliale (nu participa trombocitele)
Si in acest caz apare un grav sindrom hemoragic cu doua mecanisme Coagulopatie de consum Hiperfibrinoliza secundara (deversare mare de
t-PA din endotelii - hipoxie in aval de blocaj) *Completare curs din data de 3 decembrie 2014
Fiziopatologia diabetului zaharat
DZ este o boala de metabolism cu evolutie cronica caracterizata prin tulburari ale metabolismului glucidic (hiperglicemie bazala sau scaderea tolerantei la glucoza) la care se asociaza si tulburari ale metabolismului lipidic, protidic, hidroelectrolitic, acidobazic, toate acestea datorandu-se unui deficit absolut sau relativ de insulina
Clasificarea etiopatogenica Clase clinice
o Diabet zaharat clinic manifest Glicemie bazala peste limita normala Diabet zaharat primar
Diabet zaharat de tip I (insulinodependent) Determinat genetic Caracterizat prin deficit absolut de insulina Are patogenie autoimuna Debuteaza de regula in copilarie, de aceea se mai numeste si DZ
juvenil Diabet zaharat de tip II (insulinoindependent)
Are determinism genetic Nu are patogenie autoimuna Debuteaza de obicei dupa 40 ani Se asociaza foarte frecvent cu obezitatea Se mai numeste si DZ de maturitate
Diabet zaharat secundar (Diabet zaharat determinat de alte conditii, negenetice)
Endocrinopatii cronice cu exces de hormoni antagonici insulinei Hipercorticism Hipertiroidism
Folosirea abuziva, pe termen lung a unor medicamente cu potential diabetogen Medicamente care pot sa scada secretia de insulina Medicamente care pot sa scada efectele tisulare ale insulinei
(cresc rezistenta tisulara la insulina) o Diabet zaharat prin scaderea tolerantei la glucoza
Glicemie bazala normala (rezerve de insulina suficiente in stare bazala dar in caz de suprasolicitare, acestea nu mai sunt suficinete si in aceste conditii, glicemia va creste cu mult mai mult decat la o persoana sanatoasa in aceleasi conditii si va reveni la valorile intiale mult mai lent)
Postprandial Hiperglicemie postprandiala
Conditii agresogene Apare hiperglicemie postagresiva
Traumatisme Hemoragii Infarct Interventii chirurgicale
Se poate pune in evidenta prin testul de toleranta la glucoza (se faca daca la un pacient gasim glicemie bazala normala)
o Diabet zaharat gestational Poate sa apara la unele femie in timpul sarcinii datorita unor dezechilibre
hormonale ce afecteaza homeostazia glicemica si care poate imbraca fie forma unui diabet zaharat de tip clinic manifest fie forma mai usoara a dz cu toleranta scazuta la glucoza
Dupa terminarea sarcinii insa, acesta dispare Clase cu risc statistic crescut
o Cuprind acea categorie de indivizi care au glicemie bazala normala, au rezultate normale si la testul de toleranata la glucoza dar in viitor vor face cu mare probabilitate un diabet zaharat deoarece intrunesc o serie de factori majori de risc (antecedente ereditare, consuma medicamente cu potential diabetoge, endocrinopatii, obezi)
Diabetul zaharat de tip I (insulinodependent) Deficitul de insulina este atat de mare incat corectarea modificarilor metabolice se face prin
tratament cu insulina Se complica foarte frecvent cu cetoacidoza diabetica care poate merge pana la coma diabetica
cetoacidotica si chiar moartea Datorita lipsei insulinei se producet treptat atrofia tes adipos si muscular - diabet zaharat di tip
slab Patogenia este autoimuna. Declansarea se datoreaza, in peste 90% din cazuri, unor factori
ereditari: o Exista o serie de gene ereditare mostenita
Aceste gene apartin sistemului HLA
HLA DR3 HLA DR4 HLA DqW2 HLA DQW 7 HLA DQW 8 HlA B8 HLA B 15 HLA A1
Aceste gene determina exprimarea unor molecule particulare care pot lega diferite autoantigene pe care sa le expune la suprafata intr-o forma imunogena => raspuns autoimun celular
Prezenta acestor gene poate sa determine expresia pe celulele pancreatice de MHC II. Si ele vor putea colecta autoantigene si sa le expune in forma imunogena => RIU
o Factori de mediu Virusul urlian Virusul Coksakie B Virusul mononucleozie infectioase Acestia determina alterari ale celulelor care fac posibil ca sistemul imuitar sa nu
mia recunoasca celulele afecta ca proprii si sa se declanseze un raspuns o Mimetism molecular
Reactii incrucisate Au loc fara o predispozitie genetica
Diabetul zaharat de tip II Deficit relativ de insulina Este ereditar dar nu este asociat cu sistemul de gene HLA, nu are patogenie autoimuna Se asociaza frecvent cu obezitatea Mecanismul patogenic: cresterea rezistentei tisulare la actiunea insulinei In obezitate, datorita unor factori genetici, scade foarte mult patrunderea glucozei in celulele
adipoate hipertrofiate si hiperplaziate => creste nivelul glicemiei => stimuleaza secretia de insulina (la inceput apare un hiperinsulinism) => conc crescuta de insulina in circulatie determina treptat prin mecanism de feedback negativ de down-regulation scaderea expresiei de receptori celulari pt insulina => cresterea glicemiei => solicita si mai mult secretia de insulina samd pana se ajunge la epuizarea celulelor beta-pancreatice (hipoinsulinism)
Alteori, tot datorita unor factori genetici rezistenta creste intr-un alt mod o Nr normal de receptori dar cu alterari morfologice sau calitative o Defecte ale mesageriol secunzi la nivelul celulei tinta
Alteori poate sa apara prin produse secretorii anormale ale tesutului beta -panc o Datorita unei mutatii in gena insulinei se secreta o insulina anormala o Conversia proinsulinei in insulina sa nu se manifeste
Diabetul zaharat gestational In timpul sarcinii, in mod normal exista o crestere a rezistentei tisulare la actiunile iinsulinei
datorata conc crescute ale unor hormoni antagonici insulinei dar si datorita hormonului lactogen
plancentar. In acelasi timp creste si secretia pancreatica de insulina din cauza hiperplaziei tesutului pancreatic (datorita estrogenilor si progesteronului)
In majoritatea cauzelor se instaleaza un echilibru care nu determina modificarea glicemiei In mai putine situatii pot exista dezechilibre => diabetul zaharat gestational Dupa terminarea sarcinii cand toate modificarile hormonale revin la normal, boala dispare
Mecanisme de actiune intracelulara a insulinei Insulina influenteaza dpdv metabolic multe tesuturi, dar in principal acelea care au densitate
foarte mare de receptori insulinici numite si insulinodependente: o Muscular o Adipos o Ficat
Tesuturi insulinoindependente o Tesut nervos (exceptie: neuronii din centrul foamei)
Dupa fxarea pe receptor, complexul receptor insulina este internalizat iar insulina isi va exercita efectele ata timp cat ramane legata de receptor pt ca dupa un anumit timp complexul ajunge intr-un lizozom unde insulina este degradata iar receptorul este recirculat si expus
Insulina o Activeaza guanilat-ciclaza => creste GMPc o GMPc
activeaza sintetazele (insullina - anabolizant) Trigliceri Glicogen-sintetaza *completare
Activeaza proteinkinaze care la randul lor stimuleaza alte enzime de pe alte cai metabolice celulare
o Fixarea pe receptor Mobilizarea unor ioni de Ca fixati pe fata interna a membranei de catre unele
proteine => inhiba adenilat ciclaza => inhiba diferite enzime AMPc dependente: Lipaza Fosforilazele (glicogenoliza)
o Stimuleaza activitatea pompelor de sodiu si de potasiu Implicarea insulinei in diferite metabolisme in cazul diabetului zaharat
o Insulina si metabolismul glucidic In cond fiziologice, insulina are 5 efecte majore pe metabolismul glucidic:
Stimuleaza patrunderea glucozei in celule sub forma de glucozo -6-P Prin stimularea unui GLUT 4 Prin activarea hexokinazei care fosforileaza glucoza patrunsa
imediat la G-6-P Stimuleaza consumul intracelular de glucoza Stimuleaza glicoliza pt ca activeaza 2 enzime cheie
Fosfofructokinaza Piruvatkinaza
Stimuleaza ciclul Krebs prin stimularea Piruvat dehidrogenazie Malat dehidrogenazei Citrat sintetaza
Stimuleaza depunerea de depozite de glicogen in muschi si adipos. (glicogenogeneza)
Inhiba glicogenoliza (inhiba fosforilazele) Inhiba gluconeogeneza din precursori
Piruvatcarboxilaza Fosfoenolpiruvat carboxikinasa 1-6 difosfataza G-6-fosfataza
=> efect hipoglicemiant In conditiile deficitului de insulina
Vor aparea efectele contrare celor de mai sus => hiperglicemie Valoarea prag pentru filtrul glomerular: 180 g/100ml
La depasire apare glicozuria Glucoza este puternic osmotic activa => trage o mare cantitate
de apa care nu se mai reabsoarbe => poliurie (osmotica) => bolnavul va avea mereu o tendinta la deshidratare extracelulara; apa eliminata determina cresterea relativa a conc Na. hiperosmoza extracelulara duce la deshidratare celulara => sete (polidipsie)
Polifagie (neuronii din centrul foamei depind de conc de insulina pt a capta glucoza)
o Insulina si metabolismul protidic In conc normala, insulina are urmatoarele efecte pe metabolismul protidic (in
special in tesut hepatic si muscular) Stimuleaza sintezele de proteine prin fatptul ca
creste acizii nucleici prin activarea ADN ai ARN polimerazelor Faciliteaza formarea legaturilor intre aminoacizi Activeaza factori de transcriptie Indirect, prin activarea cilcului Krebs, creste productia de
energie necesara pt aceste sinteze Scade catabolismul proteinelor tisulare prin faptul ca inhiba partial
activitatea unor proteaze lizozomale In conditiile unui deficit sever de insulina (DZ I), sintezele proteice sunt mult
diminuate, va predomina catabolismul proteic, ceea ce explica "topirea" maselor musculare; vindecarea extrem de dificila a unor eventuale leziuni tisulare
inflamatorii sau de alta natura; scade sinteza de IgG => risc de aparitie a unor complicatii infectioase; nivel crescut in circulatie de compusi azotati precum acid uric, uree,
creatinina o Insulina si metabolismul lipidic
In conc fiziologica, insulina are urmatoarele efecte pe metabolismul lipidic (tesut hepatic si adipos) Stimuleaza sinteza de acizi grasi deoarece
activeaza enzima cheie, respectiv acetil-CoA-carboxilaza Indirect, prin stimularea suntului pentozofosfatilor creste
disponibiliul de NADPH necesar sintezei de acizi grasi
Stimuleaza sinteza de trigliceride din acizi grasi si glicerol, deoarece activeaza trigliceridsintetaza
Insulina stimuleaza sinteza de colesterol deoarece activeaza enzima cheie, respectiv hidroxi-metil-glutaril-CoA-
reductaza Indirect, creste disponibiliul de NADPH
=> insulina creste lipogeneza Insulina inhiba lipoliza la nivelu tesutului adipos deoarece inhiba lipaza
hormono-sensibila a tesutului adipos La nivelul ficatului, insulina inhiba in buna masura, degradarea oxidativa
a acizilor grasi, orientandu-i mai mult catre sinteza de trigliceride pt ca inhiba acil-carnitin-transferaza (enzima care transfera acizii grasi din citoplasma in mitocondrie)
La nivelul ficatului, stimuleaza formarea de lipoproteine; dar nivelul lor plasmatic si implicit nivelul de lipide plasmatice nu creste deoarece insulina stimuleaza in acelasi timp si metabolizarea periferica, tisulara a lipoproteinelor activeaza lipoproteinlipaza de la nivelul endoteliilor in special
din tesutul adipos care metabolizeaza lipoproteinele bogate in trigliceride: VLDL, chilomicroni)
Insulina creste expresia tisulara a receptorilor pt LDL In conditiile unui deficit sever de insulina (DZ I), toate aceste efecte sunt
profund perturbate si vor aparea efectele contrare Lipogeneza este mult diminuata, in schimb se activeaza foarte mult
lipoliza din tesutul adipos (hidroliza trigliceridelor) => "topire" a tesutului adipos Se deverseaza in plasma cantitati mari de glicerol care ajung la ficat. Aici
glicerolul ia calea glicogenezei => creste glicemia si mai mult La ficat ajung si acizi grasi care vor fi orientati preponderent catre
degradare oxidativa. Din degradarea oxidativa => cantitati mari de acetil-CoA care, la nivelul ficatului intra in 3 cai metabolice principale, dar toate insulinodependente: Ciclul Krebs Sinteza de acizi grasi Sinteza de colesterol
Cantitatea mare de acetil-CoA forteaza o a patra cale metabolica (foarte redusa in mod normal) care nu necesita prezenta insulinei, si anume cetogeneza => creste productia de corpi cetonici: acid acetoacetic, betahidroxibutiric si acetona => creste cetonemia, cetonuria si pe masura ce mecanismele compensatorii sunt depasite va aparea o acidoza metabolica cunoscuta sub numele de cetoacidoza diabetica ce poate sa mearga pana la coma cetoacidotica
Cresterea nivelului de lipoproteine plasmatice si implicit de lipide plasmatice chiar daca lipogeneza e scazuta. Acestea cresc din cauza lipsei lor de metabolizare periferica
Complicatiile diabetului zaharat Prin importantele tulburari metaboice pe care le da deficitul de insulina, apar foarte multe
complicatii legate direct sau indirect de toate aparatele si sistemele, complicatii care din pacate conduc si la scaderea sperantei de viata
Clasificare o Complicatii acute
Cetoacidoza diabetica
Coma o Complicatii cronice
Complicatii acute
o Cetoacidoza diabetica Complica frecvent DZ I, chiar tratat corect cu insulina Acidoa este initial compensata (pH-ul este inca in limite normale) Daca pe acest fond de deficit major de insulina apar o serie de factori care
maresc si mai mult deficitul de insulina, cetogeneza creste si mai mult, mecanismele compensatorii incep sa fie depasite iar pH va scadea => acidoza metabolica decompensata
Acesti factori se numesc factori precipitanti sau declansatori Principalii factori precipitanti sunt
Diferitele conditii agresogene pt organism Infectii Traumatisme Accidente vasculare Infarct acut de miocard Hemoragii grave Interventii chirurgicale ample
Hormoni antagonici insulinei Sarcina Administrarea din diferite motive a unor medicamente care, in cadrul
reactiilor adverse, pot reduce si mai mult secretia pancreatica de insulina sau cresc rezistenta periferica la insulina (beta-blocante, etc)
Starile emotionale intense (catecolamine) Intreruperea din diferite motive sau din neglijenta a tratamentului cu
insulina Intreruperea alimentatiei (creste lipoliza => creste cetoacidoza)
Mecanismele compensatorii Interventia bazelor tampon extracelulare(bicarbonat de sodiu) si
intracelulare(proteinat de potasiu) care fixeaza o buna parte din hidrogenul in exces Interventia aparatului respirator
Centrul respirator bulbar detine chemoreceptori foarte sensibili la conc plasmatica a ionilor de hidrogen
Creste conc ionilor de H => stimularea centrului respirator => creste frecventa si amplitudinea misc ventilatorii (polipnee) => creste eliminarea de CO2; respiratia unui bolnav cetoacidotic are un miros de mere putrede din cauza eliminarii acetonei pe cale respiratorie; pierdere de apa
Interventia rinichiului In conditiile unui exces de ioni de H, un rinichi normal are
capacitatea de a creste secretia si excrestia ionilor de H inclusiv sub forma amoniogenezei, in paralele cu cresterea regenerarii in celula tubulara si a recuparerii de bicarbonat de sodiu (principala baza tampon extracelulara)
Cand aceste mecanisme sunt depasite de continuarea secretiei de corpi cetonici, pH-ul plasmatic incepe sa scada si se va instala acidoza metabolica decompensata
O acidoza decompensata produce multiple efecte negative preucum Scade tonusul vascular atat arterial cat si venos
Scade tens arteriala Staza in diferite organe Scaderea intoarcerii venoase
Scade contractilitatea miocardica (debitul cardiac incepe sa se reduca) => apare o scadere a perfuziei tesuturilor in special a tesutului cerebral Inhiba foarte multe sisteme enzimatice celulare, inclusiv la nivel
cerebral Inhiba pompele membranare de sodiu si de potasiu
Alterarea repartitiei normale a sodiului si potasiului tulbura procesul electrogenic cerebral
Alti factori care agreaveaza efectele cetoacidozei Hiperglicemia crescuta mult cu tulburari hidroosmolare (apare
glicozurie, iar prin diureze osmotica indusa de lgucoza apare o peierdere mare de apa) Corpii cetonici se elimina si prin mucoasa gastrica, dau iritatie
gastrica cu varsaturi => pierdere de apa Pierderea de apa din LEC va produce o crestere relativa a
natremie, care alaturi de hiperglicemie determina hiperosmolaritate. Acesta hiperosmolaritate determina atragerea de apa din sectorul celular in cel extracelular de unde va continua sa se piarda
Apare o deshidratare globala care indirect amplifica suferinta cerebrala Deshidratare extracel =>hipovolemie => scade tens
arteriala => scade perfuzia cerebrala; se poate ajunge chiar la soc hipovolemic (creste glicoliza anaeroba cu formare de acid lactic, suprima functia renala => acidoza se agraveaza)
Deshidratarea celulara => blocaj al biochimiei celulare (toate reactiile biochimice se desfasoara numai in mediu apos)
Tesutul cerebral este protejat un anumit timp deoarece neuronii contin compusi osmotic activi numiti osmmoli idiogeni. Dar cand presiunea osmotica extracelulara devine prea mare va aparea si deshidratarea cerebrala care va produce un blocaj al metabolismului crerebral => "paralizie biochimica" a centrilor vitali si moarte
Starea de deshidratarea se agraveaza in conditiile pierderii constientei pt ca nu mai exista polidipsia
Tulburari electrolitice
Potasiu Pierderi pe cale renala
Poliuria osmotica care creste viteza fluxului urinar si impiedica reabsorbtia buna a potasiului
Saruri de potasiu cu corpii cetonici care sunt eliminati renal
Hiperaldosteronismul secundar Secretie crescuta de aldosteron la
nivelul corticosuprarenalei datorita activarii sistemului renina-angiotensina-aldosteron (hipoperfuzia renala)
Reabsorbtie de sodiu la schimb cu posasiu si hidrogen
Potasemia este foarte crescuta din cauza iesirii masive de potasiu din sectorul celular (proteinatul de potasiu leaga hidrogen in celula, elibereaza potasiu care apoi iasa din celula)
Pe masura ce capitalul celular de potasiu se reduce, potasemia scade si se ajunge la starea de hipopotasemie severa
Se perturba procesele electrogenice Suferinta cerebrala Tulburari de ritm cardiac ce scad si mai mult
performanta cardiaca Tulburari de motilitate gastro-intestinala cu
staza gastrointestinala, ileus dinamic, pareze gastro-intestinale insotite de varsaturi
Sodiu Hipernatremie prin hemoconcentratia consecutiva
pierderilor mari de apa Imreuna cu hiperglicemia este responsabila de
hiperosmolaritatea extracelulara care la randul ei provaoca deshidratarea celulara foarte nociva
In stadii avansate, se produce o hiponatremie care se explica prin intrarea treptat ireversibila a sodiuliu in sectorul celular si imposibilitatea expulzarii acestuia din cauza blocarii pompelor de Na/K => hiperosmolaritatea tinde sa se reduca dar este deja tarziu. O oarecare contributie o are si pierderea de sodiu sub forma de saruri ale corpilor cetonici acizi
o Coma diabetica hiperosmolara fara cetoacidoza Este o complicatie acuta, grava a diabetului zaharat de tip 2
insulinoindependent si care, dpdv biologic se caracterizeaza prin Hiperglicemie foarte mare >400-500mg/100ml Deshidratare profunda Hiperosmolaritate peste 350mOsm/l Absenta cetoacidozei
Absenta cetoacidozei se explica prin faptul ca in diabetul zaharat de tip 2 deficitul de insulina nu este atat de grav incat sa determine o lipoliza exagerata si implicit o cetogeneza exagerata, insa este suficient de mare acest deficit de insulina pt a induce hiperglicemia excesiva cu glicozurie -> poliurie -> deshidratare profunda consecutiva
Daca pe acest fond al tendintei permanente la deshidratare survin o serie de factori care amplifica pierderile de apa, tendinta la deshidratare se transforma intr-o deshidratare reala, mecanismul setei si polidipsia nemaifiind suficiente pt compensarea pierderilor, care va antrena o suferinta cerebrala accentuata cu instalarea comei si chiar aparitia decesului
Acesti factori, care amplifica pierderea de apa, sunt factori precipitanti ai comei hiperosmolare fara cetoacidoza si in functie de modalitatea lor de actiune se impart in 2 mari categorii 1. Factori care maresc suplimentar pierderile de apa prin cresterea suplimentara a
hiperglicemiei a. Factori care cresc suplimentar glicemia prin scaderea suplimentara a secretiei de
insulina
Intreruperea antidiabeticelor orale Administrarea unor medicamente care, in cadrul
reactiilor adverse pot scadea secretia de insulina Diuretice tiazidice Betablocante Clorcromazina
Pancreatite acute de diferite etiologii care se pot extinde si la tesutul beta-pancreatic cu agravarea deficitului de secretie al insulinei
b. Factori care cresc suplimentar glicemia prin cresterea productiei hepatice de glucoza Excesul de cortizon
Exogen Administrare de cortizonice
Edogen Hiperfunctie corticosuprarenaliana
c. Factori care cresc suplimentar glicemia prin scaderea utilizarii glucozei la nivel tisular Anestezia generala Hipotermia Starile de hipoxie Administrarea unor mendicamente care pot creste
rezistenta tisulara la insulina d. Factori care cresc suplimentar glicemia prin cresterea aportului de glucoza
Nerespectarea regimului hipoglucidic Administrarea unor solutii de glucoza perfuzabile la un
pacient care nu a fost investigat suficient si nu este cunoscut ca pacient diabetic 2. Factorii care maresc suplimentar pierderile de apa in mod direct
a. Diferite afectiuni gastrointestinale cu varsaturi, sindroame diareice b. Administrarea abuziva de diuretice c. O serie de boli febrile cu hipersudoratie, cu polipnee d. O serie de boi neurologice de diferite cauze care pot produce absenta senzatiei de
sete Initial, pierderile de lichide antreneaza o deshidratare extracelulara hipertona
determinata atat de hipernatremie cat si de insasi hiperglicemie Hipernatremia este una relativa datorita hemoconcentratiei Hiperosmolaritatea extracelulara determina atragerea de apa celulara in
sectorul extracelular de unde va continua sa se piarda pe diferite cai Suferinta cerebrala se datoreaza atat deshidratarii celulare cat si extracelulare
Deshidratarea extracel => Scade volemia => Scade debitul cardiac => Scade tensiunea arteriala => hipoperfuzie cu hipoxie
Deshidratare celulara => blocarea biochimiei celulare => paralizie metabolica a centrilor vitali => moarte
La suferinta cerebrala concura si tulburarile ionilor de potasiu si respectiv de sodiu Potasiu
Pierderile de potasiu pe cale renala sunt foarte mari datorate poliuriei osmotice
Dar in principal pierderea se datoreaza hiperaldosteronismului (hipoperfuzie renala -> stim RAA)
Initial potasemia poate sa fie normala sau crescuta datoria iesirii ionilor de potasiu solviti in apa celulara odata cu fuga apei catre sectorul extracelular (diferit fata de cetoacidoza)
Potasemia incepe sa scada apoi si se ajunge la hipopotasemie in stadiile avansate
Hipopotasemia contribuie la suferinta cerebrala Se altereaza procesul neurogenic cerebral
Hipopotasemia determina altarari ale ritmului cardiac -> scade debitul cardiac -> se accentueaza suferinta hipoxica
Tulburari ale tonusului musc gastrointestinale -> staza -> varsaturi
Sodiu Hipernatremia relativa accentuata pe masura ce continua
pierderile hidrice, impreuna cu hiperglicemia sunt responsabile de hiperosmaolaritatea din segmentul extracelular, factor important in aparitia deshidratarii celulare
Spre deosebire de coma cetoacidotica, unde in starea avansata apare hiponatremie prin intrare in sectorul celular, in coma hiperosmolara fara cetoacidoza, hipernatremia nu se reduce deoarece fara acidoza grava, pompele de Na/K functioneaza suficient de bine
Datorita hipoperfuziei severe, hipoxiei si predominantei glicolizei anaerobe poate sa apara o acidoza lactica ce duce la suferinte suplimentare
Complicatii cronice ale diabetuliu zaharat o Angiopatia diabetica
Desemneaza toate alterarile structurale, dar si functionale vasculare induse de importantele tulburari metabolice determinate de deficitul cronic, absolut sau relativ de insulina
Exista o macroangiopatie diabetica ce se refera la alterarile artereleor mari si mijlocii si o microangiopatie diabetica ce se refera la alterarile vaselor de calibru mic (arteriole si capilare)
o Mecanismele fiziopatologice si formele de manifestare ale macroangiopatiei diabetice In geneza macroangiopatiei diab intervin urmatoarele mecanisme mai
importante Alterarea metab lipidic in sensul aparitiei unui exces plasmatic de
lipoproteine, si deci a uni exces lipidic, care creste riscul de aterogeneza la un bolnav diabetic. Peretii areterelor mari se ingroasa foarte mult care diminua lumenul dari si rigidizeaza peretelui
Glicozilarea colagenului din peretii arteriali. Astfel colagenul glicozilat devine mai rigid si poate atasa foarte usor molecule de LDL glicozilate ajunse in spatiul subendotelial => creste densitatea retelei de colagen
Folosirea de catre celulel din structura vaselor mari, in particular a arterelor mari si mijlocii, in conditiile deficitului de insulina a unor cai de metabolizare a glucozei insulinoindependente. Intrarea glucozei in celulele vasculare nu depinde de insulina dar metabolizarea pe calea uzuala a glicoizei necesita prezenta de insulina. Lipsa de insulina va forata alte doua cai de metabolizare a glucozei: Calea poliol
Metabolizeaza glucoza la doi polialcoli Glucaza este convertita la sorbitol in prezenta
aldozoreductazei Dupa care in prezenta sorbitol-deH sorpbitolul trece in
fructozo-1-fosat Acesti 2 compsusi sunt greu difuzibili, se acumuleaza si
fiind osmotic activi atrag o cantitate semnificativa de apa, celulele se hiperhidrateaza si se ajunge la o balonizare a acestor celule => degenerescenta hidropica
Aceasta cale poate sa se desfasaore si in alte tesuturi Degenerescenta tecii Schwann -> contribuie la
neuropatia diabetica Degenerescenta la nivelu cristalinului -> tip
particular de cataracta a bolnavilor cu diabet Calea acidului glicuronic
Acumularea de acid glicuronic duce la formarea de mucopolizaharide
Acumularea de mucopolizaharide in peretii vaselor -> ingosare, rigidizare, diminuare suplimentara a lumenului
Formele de manifestare deriva din ischemia care poate merge pana la necroza (dtorita ingustarii lumenului) si din hipertensiunea arteriala pe care rigidizarea peretilor arteriali o induce prin cresterea rezistentei arteriale la flux
Principale forme de manifestare Cardiopatie ischmeica
Afectarea coronarelor Poate merge pana la IMA
AVC ischemic Infarct cerebral Deficite neurologice Pana la moarte
Sindrom de ischemie periferica Afecteaza in special membrele inferioare Se ajunge la necroza, gangrena si necesitatea amputarii memb
inf Complicatiile HTA
AVC hemoragic Nefroangioscleroza -> insuficienta renala Agraveaza procesul de ateroscleroza (noi leziuni pe peretele
rigidizat -> formare de trombusuri fibrinoplachetare) Poate agrava o insuf cardiaca stanga prin cresterea postsarcinii
si chiar un edem pulmonar acut
o Mecanismele fiziopatologice si formele de manifestare ale microaangiopatiei Mecanisme
Glicozilarea colagenului la niv arteriolelor -> perete ingrosat, lumen diminuat, perete rigidizat
Folosirea de catre celulele din acete vase mici a unei cai insulinoindependente de metabolizare a glucozei si anume calea acidului glicuronic. Aceste celule nu detin sorbitol-deH si aldozoreductaza
Glicozilarea hemoglobinei. Hemoglobina glicozilata are afinitatea mai mare pt oxigen. In plus datorita deficituliu de insulina scade glicoliza eritrocitara si se va produce mai putin 2,3-BPG care scade si mai mult cedarea oxigenului
=> aprovizionarea cu oxigen al tesuturilor este mai mica fata de normal => hipoxie care face ca in unele tesuturi sa se intensifice glicoliza anaeroba (tesuturi insulinoindependente) => creste productia de acid lactic => scade tonusul arteriolar => scade viteza de circulatie a sangelui in retelele capilare. In plus mediul acid scade tonusul jonctiunilor interednotelialte => extravazare hidrica din vas in interstitiu => creste vascozitatea sangelui in microcirculatie => scade si mai mult viteza de circulatie => se inrautateste hipoxia. Vascozitaea crescuta creste posibilitatea aparitiei de trombi => microfocare necrotice in tesuturile respective
Forme de manifestare Retinopatia diabetica
Poate merge pana la orbire Glomerulopatia diabetica
Poate merge pana la afectarea grava a functiei de filtrare si insuficienta renala
Neuropatia dibetica Datorita vaselor mici care iriga nervii (vasa nervorum) Degenerescenta hidropica a tecilor Schwann Neuropatia somatica
De natura senzitiva (afectarea in principal a sensib proprioceptive)
De natura motorie (scaderea fortei musculare, reflexelor osteotendinoase)
Neuropatia vegetativa Pe plan cardiovasc -> tahicardie constanta, chiar si in
timpul somnului; se produce si hipotensiune ortostatica; Pe plan gastrointestinal
Tulb de motilitate Hipomotilitate si chiar pareza functionala cu
staza gastrointestinala, varsaturi, constipatie Pe plan urogenital
Hipokinezie a vezicii urinare -> staza urinara -> infectii urinare
Pe plan genital Impotenta sexuala la barbat
La nivel cutanta
Scade secretia glandelor sudoripara mergand pana la anhidroza (absenta secretiei) -> tegumente uscate -> fisuri ce se suprainfecteaza care nu se mai vindeca