Flöge Aachen Eisenhaltige Phosphatbinder¶ge... · Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten Jürgen Floege Eisenhaltige Phosphatbinder Fortschritt oder „ Yet another one…

Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten

Jürgen Floege

Eisenhaltige PhosphatbinderFortschritt oder „Yet another one…“?

Eisenhaltige PhosphatbinderFortschritt oder „Yet another one…“?

[email protected]

27. Berliner Dialyseseminar

Phosphorus Calcium PTHLow High Low High Low High

Baseline analysis

Block et al. 2004. USA (n = 40 538)

Kalantar-Zadeh et al. 2006. USA (n = 58 058)

Wald et al. 2008. USA (n = 1 846)

Tentori et al. 2008. Worldwide (n = 25 529)

Floege et al. 2011. Europe (n = 7 970)

Fouque et al. 2013. France (n = 8 377)

Time-dependent analysis

Kalantar-Zadeh et al. 2006. USA (n = 58 058)

Wald et al. 2008. USA (n = 1 846)

Floege et al. 2011. Europe (n = 7 970)

Naves et al. 2011. Latin America (n = 16 173)

Fouque et al. 2013. France (n = 8 377)

PO4, Ca2+, PTH und Mortalität in Dialysepatienten

Adapted from Floege J, et al. NDT 2011;26:1948-55

Reduktion erhöhter PO 4-Spiegel bei Dialyse-Patienten reduziert die 3-Jahres Mortalität

Cannata-Andia J et al, eingereicht

Initiales PO4 kontrolliert (3.6-5.2 mg/dl)Initiales PO4 kontrolliert (3.6-5.2 mg/dl) Initiales PO4 erhöht (>5.2 mg/dl)Initiales PO4 erhöht (>5.2 mg/dl)

Phosphat-Binder(49%)

Antihyper-tensiva

(18%)

Andere

Tägliche Tabletten-Last bei Dialysepatienten ist eine de r höchsten unterallen chronischen Erkrankungen (~19 Tbl/Tag)

N = 233

Mediane Tbl-Zahl der Phosphat-Binder:

Calcium-Acetat/Carb. = 9 Sevelamer = 9 Lanthan = 6

Chiu YW, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:1089–96Phosphat-Binder:

ca. 50% der täglichen Tabletten-Menge bei Dialysepatienten

DOPPS Practice Monitor December 2013

Phosphatbinder-Einsatz in Deutschland 2012-2013

N = 350 – 500 Patienten

Meta-Analysis: Calcium -free PO 4-Binders and Overall Mortality

Meta-Analysis: Calcium -free PO 4-Binders and Overall Mortality

Jamal SA et al. Lancet 2013; July 19

Pro Calcium-free Pro Calcium

0.87 (0.77-0.97)

Lanthanum

Sevelamer

Sevelamer

Risk ratio for all cause-mortality

Neue therapeutische Optionen im Phosphatmanagement

Effektiv Tbl-MengePleiotrope

Effekte

Akkumu-

lationPreis

Aluminium Ø

Calcium-Ac/Carb Ø

Sevelamer

Lanthan Ø

8

Colestilan

S-PhosphatS-Phosphat

S-CholesterinS-Cholesterin

Locatelli F et al, Nephrol Dial Transplant. 2014;29:1061-73.

9

Ca/Mg-Phosphatbinder (OsvaRen®) – Die CALMAG Studie

CaAc/MgCO 3 ist gleichwertig im Vergleich zu Sevelamer-HCl hinsichtlic hder effektiven Phosphatsenkung.

de Francisco et al. Nephrol Dial Transplant 2010; 25: 3707-17

1.5

2.0

2.5

0 1 2 3 5 7 9 13 17 21 25

CaAc/MgCO 3 Sevelamer-HCl

Study week

Ser

um P

O4

(mm

ol/L

)

1.769 mmol/L

1.704 mmol/L

K/DOQItargetrange

p=0.069



Effekte

Akkumu-

lationPreis

Aluminium Ø

Calcium-Ac/Carb Ø

Sevelamer

Lanthan Ø

Ca-Mg Ø

Colestilan

Eisenzitrat zur Phosphat-Bindung: Eisen / EPO

Lewis JB et al, J Am Soc Nephrol 2014 online pub

Randomisiert: 441

Eisenzitrat: 292 Sevelamer ± Ca-Ac: 149

2 Wochen Wash-Out

Eisenzitrat: 195 Sevelamer ± Ca-Ac: 111Woche 52:

Eisenzitrat: 91 Plazebo: 86Woche 56:

GI-Nebenwirkungen!

Reine US-Studie



Randomisiert: 441

Eisenzitrat: 292 Sevelamer ± Ca-Ac: 149

2 Wochen Wash-Out

Eisenzitrat: 195 Sevelamer ± Ca-Ac: 111Woche 52:

Eisenzitrat: 91 Plazebo: 86Woche 56:

GI-Nebenwirkungen!

Reine US-Studie

2520 mg elementares Eisen

mit den Mahlzeiten!

(übliche orale Eisen-Dosis

ca. 200 mg)

Eisenzitrat zur Phosphat-Bindung


PO4 [mg/dl]* Woche 52 Woche 56

Eisenzitrat 5,12 ± 0,12 4,86± 0,13

Plazebo 5,44 ± 0,15 7,21 ± 0,19

* Mittel ± SEM

Pri

mä

rer

En

dp

un

kt

EisenzitratEisenzitrat

Sevelamer

Ca-Acetat

Sevelamer

Ca-Acetat

EisenzitratEisenzitrat

Sevelamer

Ca-Acetat

Sevelamer

Ca-Acetat



Ferritin [ng/ml]

Woche 52

Median

Ferritin[ng/ml]

Transferrin-S. [%]

iv-Eisen*[mg/Woche]

EPO*[IU/Woche]

Hb[g/dl]

Fe-Zitrat 858 36 13 5303 11,2

Sev/Ca-Ac 576 28 27 6954 11,0

* Median während des gesamten Follow-up

Press Release Jan 2013

The overall rate of gastrointestinal-related adverse events, excluding feces discoloration which is an asymptomatic Zerenex side effect, were 39% Zerenex vs. 44% Active Control.

most common gastrointestinal adverse events were: • diarrhea, incl. soft stools (27% Zerenex vs. 14% Control)• nausea (14% Zerenex vs. 14% Control)• vomiting ( 9% Zerenex vs. 13% Control)• constipation ( 8% Zerenex vs. 5% Control).

Press Release Jan 2013

The overall rate of gastrointestinal-related adverse events, excluding feces discoloration which is an asymptomatic Zerenex side effect, were 39% Zerenex vs. 44% Active Control.

most common gastrointestinal adverse events were: • diarrhea, incl. soft stools (27% Zerenex vs. 14% Control)• nausea (14% Zerenex vs. 14% Control)• vomiting ( 9% Zerenex vs. 13% Control)• constipation ( 8% Zerenex vs. 5% Control).



Effekte

Akkumu-

lationPreis

Aluminium Ø

Calcium-Ac/Carb Ø

Sevelamer

Lanthan Ø

Ca-Mg Ø

Colestilan

Fe-Zitrat Ø ?

Eisen (III)-Oxyhydroxid bindet Phosphat durchErsetzen von Hydroxy-Gruppen

P

O OH

HO

Fe(III)

OH PhosphateFe(III)

O

O

PA21 besteht aus:

Eisen ~21%

Saccharose ~30%

Stärke ~30%

Wasser <10%

Wk 12 Wk 27Wk 8Baseline Wk 24Wk -4

Randomisation

Dose Titration

Primary Efficacy:“superiority of main-tenance dose vs low

dose”

24 WeekSafety Data

Maintenance Maintenance

End of Titration

Stage 2

Secondary Efficacy: “non-inferiority”

PA-CL-05BPA-CL-05A Stage 1

PA211.0 - 3.0 g /

day

Stage 2: PA21 Maintenance dose group

Stage 2: PA21 Low dose group

(250mg/day)

Sev-CO32.4 – 14.4 g /

day

Subjects not participating in Stage 2 continue directly to

PA-CL-05B at Week 24

PA211.0 – 3.0 g / day

Sev-CO3

4.8 – 14.4 g / day (Down titration to 2.4g/day possible)

Washout

(2-4 weeks)

PA21 Phase III Studien -DesignFloege J et al, Kidney Int 2014 online

Mean (SEM) Change in Serum Phosphorus During Stage 2 [N=93]

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

00,20,40,60,8

11,21,41,61,8

22,2

Week 24/BL 25 26 27/EP

Mea

n C

hang

e in

S-P

hosp

horu

s (m

mol

/L)

Mea

n C

hang

e in

S-P

hosp

horu

s (m

g/dL

)

Weeks in Study

PA21 MDPA21 LD

p = < 0.001

PA-CL-05A - primärer Endpunkt:PA21 Erhaltungs-Dosis effektiver als geringe PA21-D osis

Floege J et al, Kidney Int 2014 online

PA-CL-05A – sekundärer Endpunkt: Non-inferior zu Sevelamer nach 12 Wochen

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

Mea

n S

erum

Pho

spho

rus

(mg/

dL)

Weeks in Study

PA21 Sev-CO3

KDOQI Upper Range Limit

Mean (SEM) Serum Phosphorus in Stage 1 [N=685]

3

2.5

2

1.5

1

0.5

0

Mea

n S

erum

Pho

spho

rus

(mm

ol/L

)

Secondary Efficacy: “non-inferiority”


-0,97

-0,87

-0,77

-0,67

-0,57

-0,47

-0,37

-0,27

-0,17

-0,07

-3

-2,5

-2

-1,5

-1

-0,5

0

Cha

nge

in S

erum

Pho

spho

rus

(mm

ol/L

)

Cha

nge

in S

erum

Pho

spho

rus

(mg/

dL)

Weeks of Treatment in PA-CL-05A & -05B

PA21 Sevelamer

PA-CL-05A PA-CL-05B

Sevelamer is always sevelamer carbonate in the PA21 Phase III programme

PA-CL-05: Phosphat-Reduktion über 52 Wochen

Full analysis set (N=1041)


Mea

n da

ily n

umbe

r of

tabl

ets

take

n

Therapy start

PA-CL-05A: Tabletten -Menge (Stage 1)

Mittl. tägliche Dosis (g/Tag), Woche 0-24

PA211.5 ± 0.6

SEVELAMER6.5 ± 2.5


PA-CL-05: iPTH, S-Ca2+, FGF23(N=1055)

Floege J et al, Kidney Int 2014 online und unpublizierte Daten

0

100

200

300

400

500

600

0

50

100

150

200

250

300

Mea

n C

hang

e in

Ser

um F

errit

in

(pm

ol/L

)

Mea

n C

hang

e in

Ser

um F

errit

in

(ng/

mL)

Weeks on Study Treatment

PA21Sevelamer

PA-CL-05: Ferritin(N=1055)

US EU Other countries

Mean change PA21 Sevelamer PA21 Sevelamer PA21 Sevelamer

ng/mL 200 100 98 2 61 -36


-5

0

5

10

15

20

25

Mea

n C

hang

e in

Ser

um T

SAT

(%

)


PA21Sevelamer

PA-CL-05: Transferrin -Sättigung(N=1055)


6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

60

70

80

90

100

110

120

130

140

150

Mea

n H

aem

oglo

bin

(g/d

L)

Mea

n H

aem

oglo

bin

(g/L

)


PA21Sevelamer

PA-CL-05: Hämoglobin(N=1055)


PA21(N=707) %

Sevelamer(N=348) %

Any TEAE 89% 89%

Any severe TEAE 16% 18%

Any serious TEAE 27% 30%

Deaths 3% 4%

Any TEAE leading to discontinuation

21% 10%

PA-CL-05: Gesamte Treatment Emergent Adverse Events (n=1055)


PA21(N=707) %

Sevelamer(N=348) %

Any Gastrointestinal Disorders

53% 43%

Diarrhoea 24% 12%

Faeces discoloured 16% 0%

Nausea 10% 14%

Vomiting 6% 9%

Constipation 5% 8%Dyspepsia 4% 5%Abdominal pain 8% 9%Gastritis 2% 2%Flatulence 1% 2%

PA-CL-05: GI-TEAEs ab >2% der Patienten (n=1055)


PA-CL-05: Auftreten von Diarrhoe unter PA21




Effekte

Akkumu-

lationPreis

Aluminium Ø

Calcium-Ac/Carb Ø

Sevelamer

Lanthan Ø

Ca-Mg Ø

Colestilan

Fe-Zitrat Ø ?

Fe-Oxyhydroxid Ø

Tamura MK et al, Kidney Int. 2012;82:261-9

Ein Aspekt, der in Leitlinien und Diskussionen unterge ht: Lebenserwartung von Dialysepatienten nach Dialyse-Begi nn (USA 2012)

Documents

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