Focus su Drospirenone V.Bruni. Classificazione farmacologica dei Progestinici Correlati al Progesterone Attività progestinica + Attività antiandrogena

Focus su Drospirenone

V.Bruni

Classificazione farmacologica dei Progestinici

Correlati al Progesterone

Attività progestinica + Attività antiandrogena

Ciproterone acetatoClormadinone acetatoNomegestrolo acetato

Attività progestinica +modesta attività glicocorticoide

Medrossi Progesterone ac

Correlati al Testosterone

Attività progestinica +Residua attività estrogenica e androgenica (estrani)

Noretisterone / acetato

Attività progestinica +Residua attività androgenica

LevonorgestrelDesogestrel- EtonogestrelGestodene Norgestimate-Norelgestromina

Attività progestinica + Attività antiandrogenica

Dienogest

Correlati a Spironolattone Attività progestinica +Attività antialdosteronica +Attività antiandrogena

drospirenone

1930 1990 20001960 1970 1980 201019501940

1932: isolato l’estradiolo

1938: Schering sviluppa

Etinilestradiolo

1961: AnovlarEE 50 mcg +NETA 4mg

2000:OC con drospirenone

3mg/ EE 30mcg Yasmin®

1973 Microgynon®

50 mcg di EE+Lng 150mcg

2006: YAZ®

drospirenone 3mg /EE 20 mcg

24/4 regimen

1957 Enovid con 150 mcg di mestranolo 9,85 mg di noretinodrel

1957 Enovid con 150 mcg di mestranolo 9,85 mg di noretinodrel

2001EP con EE 15 mcg +Gestodene 60 mcg

1971 : anno di legalizzazione dell’uso come contraccettivo e non solo come regolarizzatore del ciclo

2006Belara in

Italia Clormadinone

acetato

Drospirenone Emivita 30 ore

Impiego in contraccezione ormonale combinataEE 30 / DRSP 3mgIn regime 21+7EE 20 / DRSP 3mgIn regime 21 + 7 24 + 4 In regime esteso In regime flessibile

Impiego in TOS

Ricadute cliniche

Specifiche indicazioni PMDD, acne

Derivato dello spironolattone

Contraccezione Ormonale combinata Sindromi Iper- androgeniche funzionali

TOS

Attività antimineralocorticoide (Blocco adipogenesi in adipociti )

Attività antiandrogena

Effetti neuroattiviPMDD

Caratteristiche di un progestinico non androgenico o con attività antiandrogena

Inibizione competitiva legame recettore androgenico

Blocco attività 5 reduttasi ( Conversione T in DHT )

In associazioni con estrogeni :

No opposizione all’effetto di stimoloesercitato dall’EE sulle SHBG

Ricadute cliniche :Legame androgeni circolantiAndrogeni liberi

Manifestazioni cliniche iperandrogenismo

No opposizione all’effetto di stimolo esercitato dall’EE sui fattori della coagulazione

Ricadute cliniche :TEV ?

No ostacolo effetti benefici estrogeno indotti su parete vasale

Release nitrossido con azionesu muscolatura liscia e vasodilatazione

SHBG

Dati in letteratura

Lenham et Al , 2006

Fenton et Al. , 2007

Dronavalli e Ehrman 2007

Kimball 2008

Koltun et Al 2008

Lucky et Al 2008

Mathur et Al 2008

Rich 2008

Maloney et Al 2009

Zouboulis e Rabe 2010

Lello et Al 2010

Bremer 2010

Vuguin 2010

Massicotte et Al 2010

Koltun et Al 2011

PCOS

Acne

PCOS

Acne

Acne

Acne

Acne

PCOS

Acne

Acne

Acne

PCOS

PCOS

PCOS

Acne

Iperandrogenismo funzionale ( Acne) ed associazioni con Drospirenone

Dati in letteraturaMeendering J.R., Contraception, 2010

Change in the brachial artery diameter 15 seconds after reactive hyperemia in PCOS

No impairment in endotelium dependentvasodilatation

Battaglia et aL., Fertility Sterility, 2010

No impairment the endothelial function or the cardiovascular risk in lean patients with PCOS. In overweight women with PCOS it does not seem to counteract the loss of weight due to healthier lifestyle changes

F. Mancini, Am. J. of Obst& Gynecol 2010

Thrombotic Stroke and MyocardialInfarction with Hormonal Contraception

Lidegaard NIJM ; 24 june 14, 2012

Risposta vascolare ed associazioni con Drospirenone



Sindromi Iper-androgeniche funzionali

TOS



Effetti neuroattivi PMDD

E2V 1 mg / DSP 2mg

Regime monofasico

TOS

Jurgen Dinger

Inizio trattamenti antiipertensivi = HR 0.4 ( 95% CI; 0.3 – 0.5)

Rischio TEV HR adj : 0.76 ( 95 % CI ; 0.51-1.26)

Rischio IMA HR adj : 0.5 ( 95 % CI ; 0.2-1.2 ) HR crude : 0.5 ( 95 % CI ; 0.2- 0.9 )

Rischio stroke ischemico HR adj : 0.5 ( 95 % CI ; 0.2-1.0 ) p<0.05 HR crude : 0.3 ( 95 % CI ; 0.2- 0.6 )

No modificazioni sensibilità insulina Miglioramento profilo lipidico Miglioramento reattività vascolare

Fertil Steril, 2010

E2 + DRSP

Controlli

Gambacciani et Al 2011

35 donne35 controlli

PA sistolica HOMA


TOS



Effetti neuroattivi PMDD

sintomi premestruali

Sindrome premestruale

Disturbo disforicopremestruale

80% 13-26% 3-8 %

Drospirenone : Steroide neuroattivo ?

Aumento allopregnalolone e beta-endorfine (Genazzani et.al)

Miglioramenti dal basale di tutte le voci DRSP con YAZ®

Studio a gruppi paralleli 1. a) Depressa; b) Disperata; c) Senza valore/colpevole

2. Ansiosa/tesa

3. a) Sbalzi d’umore; b) Sentirsi sensibile

4. a) Irritata/irritabile; b) Conflitti

5. Diminuzione degli interessi

6. Difficoltà a concentrarsi

7. Stanca/affaticata

8. a) Aumento appetito; b) Bisogno impellente di mangiare

9. a) Aumento durata sonno; b) Sonno disturbato

10. Travolta dagli eventi/mancanza di controllo

11. a) Dolenzia mammaria; b) Gonfiore del seno;

*p<0,05 per tutti i confronti Yonkers et al. 2005

Punt

eggi

o m

edia

no

16

14

12

10

8

6

4

2

01 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Numero di item

Pre-trattamento Trattamento

PMDD

Sindrome premestruale Disturbo disforico premestruale

Dati in letteratura

Freeman et Al 2001 2002

Pearlstein et Al 2005

Fenton et Al 2007

Lopez et Al 2008 2009 (Cochraine),

De Berardis et Al 2007

Rapkin 2008

Breek e Braverman 2010

Marr et Al 2011

Yasmin

YAZ

Progestinici non androgenici o con attività antiandrogenaInibizione competitiva legame recettore androgenico / Blocco attività 5 reduttasi

In associazioni con estrogeni :

No ostacolo a SHBG estrogeno indotto

Ricadute cliniche :Legame androgeni circolantiAndrogeni liberi

Manifestazioni cliniche iperandrogenismo

Mancata opposizione all’effetto di stimolo esercitato dall’EE sui fattori della coagulazione

Ricadute cliniche :TEV ?

No ostacolo effetti benefici estrogeno indotti su parete vasale

Release nitrossido con. azionesu muscolatura liscia e vasodilatazione

Progestinici ed emostasi

In mono-somministrazione la maggior parte dei progestinici non interferisce con i fattori della coagulazione

Problemi connessi con uso di MPA :•“ Up regulation” recettore trombina• Incremento attività procoagulatoria a livello parete vasale per attività glucocorticoide

In analisi multivariata per associazione fattori di rischio e TEV Progestin alone : Odds ratio 1.20 ( 0.40- 3.63 ) p 0.7430

Barsoum et Al 2010

Kuhl 2004

Nelle associazioni EP l’effetto dell ‘ EE sembra predominante e capace di rendere ragione dei vari dati pubblicati in letteratura

Indicatori del rischio TEV in corso di associazioni EPstante la correlazione tra SHBG e PC resistance

SHBG

Marker di equilibrio tra effetti estrogenici ed effetti androgenici delle associazioni EP

L’assenza di androgenicità o l’anti-androgenicità del progestinico nelle associazioni EP può non opporsi all’effetto di stimolazione esercitato dall’EE sui fattori della coagulazione e su altre proteine di produzione epatica quali le SHBG

Tchaikovski SN & Rosing Thromb Res 2010;126(1):5-11

correlazione positivaCon PC resistance

Odlind, 2002 citato da Kluft ISGE 2006

Stima di correlazione tra incidenza di TEV /100.000 donne anno ed SHBG

Le SHBG come espressione del profilo estrogenico di una associazione EP

Raps et AL Journal of Thrombosis and Haemostasis, 10: 992–997, 2012

DRSP

Correlazione con APC resistance

SHBG /OR per TEV

Nonostante l’ acquisizione che I livelli di SHBG correlano con APC resistance possiamo affermare soltanto

che le SHBG riflettono l’effetto predominante dell’estrogeno presente nell’ associazione EP e non possono essere correlate con il rischio trombotico

E2 (100 mcg) transdermico E2 per os 1 mg + 60% + 85 %

E2 per os 2 mg + 120% + 20% + 50%

EE 5 mcg + 100% + 100%

EE 10 mcg + 200% + 150%

EE 20 mcg

+ 240% + 60% + 200%

estrogeno SHBG CBGSubstratorenina

Effetti dei differenti estrogeni ( a varie dosi ) su SHBG , CBG , Substrato renina

Kuhl,1998

Sitruk - Ware

Studio Anno DRSP /EE Lng / EE o altre

EURAS ( Dinger et Al ) 2007 9.1 / 10.000 8 / 10.000

INGENIX ( Seeger et Al) 2007 15 / 10.000 15 / 10.000

Lidegaard et Al. 2009 7.8 / 10.000 4.5 / 10.000

MEGA Study 2009(RR 6.2 per DRSP)

(RR 2.8 per Lng)

Jick et Al. ( BMJ) 2011 3.8 / 10.000 1.2 / 10.000

Parker et Al ( BMJ) 2011 2.3 / 10.000 0.9 / 10.000

Lidegaard et Al 2011 10 / 10.000 3.5 / 10.000

< 30 a 3.7 / 10.000

30-40 a 10.0 / 10.000 40-50 a 13.3 / 10.000

Studio Caso/ controllo su popolazione

Studio prospettico

Studio prospettico

Studio retrospettivo su Database nazionale

Studio Caso/ controllo edi coorte

Caso controllo

Rischio tromboembolico venoso ed associazioni EE/DRSP vs EE/Lng

Desogestrel / gestodene6.8 su 10.000

RevisioneStudio retrospettivo su Database nazionale

v

Lidegaard et Al ; BMJ 10 maggio 2012

v


Studio TASC 33.704 “new users” di Vaginal ring o COC ; incidenza VTE : 9.0 / 10.000 per VR 10.6 / 10.000 per COC s

Dinger et Al 2011ASRM 67° Annual Meeting 15-19 0ttobreOrlando , Florida



TOS



Effetti neuroattivi PMSPMDD

Particolari regimi di somministrazione

Contraccezione Ormonale combinata Sindromi Iper- androgeniche funzionali

TOS



Effetti neuroattiviPMDD

Particolari regimi di somministrazione

• EE 15 + GSD 60 24 + 4• EE 20 + DRSP 3 24 + 4 24 + 4

• EE 30 LNG 150 mc 4 cicli/anno

• 7 giorni : pausa• 7 giorni : EE 10 mcg

84 + 7• EE 20 NETA 1mg 7 giorni pausa

( non disponibile in Italia)168 + 7

• EE 20g + LNG 90 g No pausa

• EE 30g + DSPR 3 mg365• Mestruazione su decisione

della donna ( contenitore con 120 pillole )

Regime

flessibile

Menstruation – what is ‘natural’?

Present

early menarche

numerousmenstruations

late first pregnancy

short duration of breastfeeding

Until ~1900

late menarche

few menstruations

early first pregnancies

long duration of breastfeeding

many pregnancies

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