Editorial

Nous avons le plaisir de vous adresser la deuxième édition de la newsletter d'ONCOLille. Vous pourrez y

trouver tout d'abord un focus sur l'arrivée officielle de nos collaborateurs du projet SMMIL-­E venant du

Japon. Vous trouverez également un bref retour sur le symposium VIDJIL qui s'est tenu avec succès en

mars dernier ainsi que diverses annonces sur les prochains événements soutenus par ONCOLille et les

appels à projets en cours.

Bonne lecture à tous

FOCUS sur le projet SMMIL-­E: Seeding

Microsystems in Medecine in Lille-­ European

Japanese Technologie against Cancer

-­Développer les bioMEMs au service de la cancérologie à Lilleinterview du Pr. Collard, directeur du projet SMMIL-­E

ONCOLille : Pourriez-­vous nous expliquer ce

que sont les bioMEMS ?

D. Collard :

Les MicroSystèmes ElectroMécanique pour la

Biologie et la santé (abbrv. bioMEMS en anglais)

sont une technologie en pleine expansion

particulièrement au Japon, pays précurseur de

cette technologie.

Il s’agit grossièrement de dispositifs miniaturisés à l’échelle du micro et nanomètre présentant des

systèmes électroniques, mécaniques et micro-­fluidiques permettant l’analyse et la manipulation très fines

des cellules et de molécules. On parle pour simplifier de « laboratoire dans une puce » (Lab-­on-­a-­chip enanglais).

Il a été par exemple possible de créer des nano-­pinces testant la rigidité d’un brin d’ADN (voir image ci-­dessous) ou des nano moteurs biologiques fait de microtubules et de kinésines.

Le niveau technologique et la maturité atteints par les bioMEMS permettent maintenant d’envisager leursintégrations dans des protocoles d’essais cliniques.

Légende: exemple de nano-­pince destinée à tester les propriétés mécaniques de cellules isolées (SNT,Silicon Nano Tweezers).

ONCOLille: D’où le projet SMMIL-­E de transfert de cette technologie sur le site Lillois?

D. Collard :

Grâce à la création de l’unité mixte LIMMS/CNRS-­IIS (Institut des Sciences Industrielle (IIS) de l’Universitéde Tokyo), une forte collaboration franco-­japonaise s’est engagée dès 1995 et de nombreux chercheursfrançais ont travaillé au côté de leur homologue japonais à Tokyo.

Sur le site lillois, la création d’ONCOLille et le support à la recherche translationnelle en cancérologie parl’INCa ont permis l’ouverture d’un champ d’application clinique et d’investigation scientifique extrêmementriche pour les bioMEMS. C’est alors engagé un processus de transfert de ces technologies bioMEMSdepuis le LIMMS au japon sous la forme du Projet SMMIL-­E.

ONCOLille : Comment cela se traduit-­il sur le terrain ?

D. Collard :

Pour que les recherches aient un réel impact sur la lutte contre le cancer, ces technologies serontinstallées au sein d’une nouvelle plateforme de l’Université de Tokyo qui sera localisée au sein du pôlehospitalo-­universitaire, au Centre Oscar Lambret, afin d’être au plus près des équipes médicales. Cetteinitiative est la première implantation de recherche de l’Institut des sciences industrielles de l’université deTokyo hors du Japon.

Les technologies transférées du Japon se placent dans le prolongement des technologies avancées del’Institut d'électronique, de microélectronique et de nanotechnologie IEMN (CNRS/Université Lille1/Université Valenciennes/ISEN Lille) et créent ainsi un continuum vers la biologie et les applicationsmédicales. Les programmes de recherche développés dans cette plateforme seront en lien avec les défisscientifiques d’ONCOLille.

De plus, il s’agira d’un observatoire privilégié permettant de mesurer l’impact sociétal des biotechnologiesconsidérées comme l’une des six technologies clés génériques dans le cadre européen Horizon 2020. En

termes de rayonnement et d’attractivité, c’est une opportunité unique de pouvoir mener des activités de

recherche de pointe, au service de la société, en collaboration avec une Institution comme l’Université de

Tokyo. L’interdisciplinarité du projet favorisera l’innovation, la production de propriété intellectuelle et la

génération de transferts de technologie vers les partenaires des industries concernées.

ONCOLille : Quelles ont été les étapes du projet ?

D. Collard :

Une convention a été signée le 14 juin 2014 entre le CNRS, IIS, l’Université de Lille-­1 et le Centre Oscar

Lambret (COL). Puis de 2014 à fin 2015, le projet s’est basé sur l’existant et sur quatre thématiques

spécifiques:

• mécanismes biomoléculaires de la résistance au traitement (dégradation d’ADN sous radiations

ionisantes, stabilisation des microtubules en chimiothérapies…)

• tri de cellules souches et de cellules tumorales circulantes ;; analyse de la dormance tumorale

• colles biologiques et néo-­tissus pour la cicatrisation post chirurgicale.

• culture 3D en chambres micro-­fluidiques permettant d’étudier des comportements cellulaires complexes

et des interactions cellulaires

Grâce à un hébergement provisoire à l’IRCL, 4 projets dont une thèse financée par ONCOlille, ont ainsi

pu démarrer rapidement dans chacune des thématiques.

Depuis le mois d’avril 2016, l’unité de recherche est maintenant officiellement ouverte et accueille

l’ensemble des membres japonais de l’équipe au sein de 150 m2 totalement rénovées par le COL au sein

de l’IRCL. 2 projets complètent à 6 le nombre total de projets (2 groupes de recherche et 8 chercheurs à

temps plein).

Viendra ensuite à l’horizon 2020, le transfert de SMMIL-­E au sein du futur bâtiment Cancer et l’installation

de nouvelles équipes en provenance du Japon pour un total de 5 groupes de recherche et 20 chercheurs

au total.

Exemple d'étude portée par le projet SMMIL-­E: Suivi en temps réel des propriétés biomécaniques des cellules tumorales circulantes

Parmi les nombreux défis qui restent à relever face au cancer, outre les résistances tumorales, le

diagnostic du développement métastatique est sans doute le plus grand challenge. Lors de ce processus,

des cellules tumorales quittent la tumeur primaire par le drainage lymphatique ou par intravasation de

l’endothéliale sanguine, puis se disséminent dans l’organisme via la circulation sanguine, on parle alors de

cellules tumorales circulantes (CTC).

De manière intéressante, la charge sanguine en CTC est directement liée au pronostic vital des patients.

L’évaluation de la présence de ces cellules dans le sang des patients et leur caractérisation pourraient

permettre une personnalisation plus aboutie de leur prise en charge.

Malgré les progrès extraordinaires de détection et d’analyse, la fréquence très faible (1 à 10 CTC pour 10

millions de cellules) et l’hétérogénéité des CTC sont des limitations majeures à leur caractérisation. Une

analyse préliminaire utilisant la « méthode de référence » du domaine, l’AFM (Atomic Force Microscopy,

microscopie à force atomique), s’est rapidement heurtée aux limitations de la technique: la nécessité

d’avoir les cellules fixée à un substrat rigide ou dans une cavité difficilement applicable dans le cas de

cellules circulantes.

Dans une étroite collaboration, les Pr. Fujita et Pr. Collard (LIMMS, Tokyo, Japon), le Dr. Lagadec

(INSERM U908, Lille, France) et les équipes de sénologie du Centre Oscar Lambret se proposent de

développer des bioMEMS afin d’isoler et de caractériser les CTC, indépendamment de marqueurs

communément utilisés tel que EpCam. Le soutien d’ ONCOLille et de la Région Nord-­Pas-­de-­Calais a

permis le recrutement d’une doctorante pour 3 ans, Mme Yuki Takayama, ingénieur de formation à IIS-­

Université de Tokyo.

Ils développent ainsi des « Silicon Nano-­Tweezer » (SNT -­ Nano-­Pinces de Silice) dont les pinces sont

montées sur des réseaux de résistances dont les changements de résonance permettent de caractériser

les propriétés biomécaniques des cellules (élasticité, plasticité, rigidité, déformabilité, etc).Dans une phase

de preuve de concept, les différentes SNT sont actuellement testées sur des lignées cellulaires, qui seront

par la suite mélangées à des échantillons de sang de donneurs sains.

Après avoir identifié les caractères spécifiques aux CTC, comparés à ceux des globules blancs normaux,

le but final du projet est de placer le système de détection et de caractérisation des cellules dans un

dispositif micro-­fluidique automatique. A partir d’échantillons sanguins de patients (biopsies liquides), ce

système sera alors capable de rapidement titrer les CTC, apporter une caractérisation biomécanique et

les isoler pour une caractérisation biologique/fonctionnelle.

Melle Yuki Takayama, étudiante en thèse co-­financée par ONCOLille, venant

de l'Université de Tokyo et travaillant avec le Dr. Lagadec sur le projet de suivi

en temps réel des propriétés biomécaniques des cellules tumorales

circulantes.

Retour sur le Workshop ONCOLille: analyse

de répertoire immunologique hétérogène au

moyen du logiciel VIDJIL

Développé avec le soutien d'ONCOLille, VIDJIL est un logiciel analysant le répertoire immunologique,

c'est-­à-­dire qu'il décrit les populations de lymphocytes. Ce logiciel examine les séquences d'ADN des

recombinaisons V(D)J et comporte une application web pour une utilisation autonome en laboratoire

d'immunologie ou d'hématologie.

Les 15 et 16 mars 2016 s'est tenu à l’Institut Gernez Rieux du campus hospitalo-­universitaire de Lille le

premier Workshop Vidjil, organisé et co-­financé par ONCOLille en partenariat avec les centres de

recherche CRIStAL (CNRS, Université Lille) et Inria Lille.

Cette rencontre, animée par Mathieu Giraud et Mikaël Salson, de l'équipe de bioinformatique Bonsai, a

rassemblé les développeurs et utilisateurs du logiciel Vidjil (36 participants de 14 laboratoires différents :

France, Italie, Belgique, UK, Russie) afin de discuter sur l’analyse de répertoires immunologiques

hétérogènes, de présenter Vidjil, et d’échanger sur son amélioration et son développement futur. De

nouveaux utilisateurs ont découvert les applications du logiciel en recherche et en clinique et ont reçu une

formation pratique sur des données cliniques. De nouvelles collaborations ont également pu voir le jour et

des échanges constructifs sur l’utilisation du logiciel ont soulevé de nouveaux enjeux algorithmiques et de

développement de Vidjil.

Nous tenons de nouveau à remercier nos orateurs John Moppett (Bristol) et Mikhail Shugay (Moscou) qui

nous ont fait l’honneur de venir sur le site lillois pour présenter leurs expériences dans le suivi de

populations de lymphocytes. Début septembre, l'équipe Bonsai, avec M. Shugay et d'autres collègues,

organiseront le workshop « RepSeq 2016 » (http://www.repseq.net/2016) adossé à la conférence