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Fr1da-Insulin- Interventions-Studie Wirksamkeit von oralem Insulin auf die Immunantwort bei Kindern mit einem Frühstadium des Typ 1 Diabetes

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  • Fr1da-Insulin-

    Interventions-Studie

    Wirksamkeit von oralem Insulin auf die Immunantwort bei Kindern mit einem Frhstadium des Typ 1 Diabetes

  • >> Einschluss in die Studie ab sofort mglich

  • Warum Insulin oral ? Insulin ist ein Schlsselantigen im Autoimmunprozess

    des Typ 1 Diabetes

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    Insulin Autoantikrper

    GAD Autoantikrper

    Antikrperinzidenz (Flle/1.000/Jahr)

    Alter (Jahre)

    Autoantikrper gegen Insulin meist zuerst entwickelt

    Hummel M, Annals of Internal Medicine 2004 Ziegler AG, Diabetologia 2012

  • Warum Insulin oral?

    Orale Antigenexposition fhrt in der Regel zur Aktivierung regulatorischer Immunprozesse (Toleranz)

    Hypothese: Aktive orale Exposition von Insulin in frher Kindheit fhrt zu einer gesteigerten Toleranz

    gegenber Insulin und verhindert somit die Krankheitsprogression bei Typ 1 Diabetes

  • Antigen (Insulin)

    Treg IL-4

    Anti-entzndlich

    IL-10 TGF-

    Th1

    Th2

    Suppression der T-Zellaktivierung

    Wirkprinzip von oralem Insulin: Induktion von Immuntoleranz

    Schleimhaut

    mukosal induzierte Toleranz nachweisbar

    Harrison, Diabetes Care 2004 Nnt-Salonen K, Lancet 2008

  • 640 Kinder mit einer Allergieanamnese (Eiweiallergie, Ekzem) Alter 4 10 Monate Randomisiert : > 6g Ernussprotein pro Woche oder totale Vermeidung von Erdnussprotein fr 5 Jahre Endpunkt: Ernussallergie-Prvalenz

    Beispiele aus der Allergieforschung: Erdnussallergie

  • Die frhe Einfhrung von Erdnussprotein fhrt zu einer deutlichen Reduktion der Allergierate

    Kinder ohne vorbestehende Sensibilisierung gegen

    Erdnuss (n=500)

    Kinder mit vorbestehende Sensibilisierung gegen

    Erdnuss (n= 89)

  • Beispiele aus einer frheren Diabetesprventionsstudie DPT-1

    Skyler J, Diabetes Care 2005

    Insulin oral (7,5mg/Tag) bei 372 Personen mit positiven Inselautoantikrpern

    Insulin oral modifiziert das Diabetesrisiko bei Kindern mit hohen Insulinautoantikrpern

    Placebo

    Insulin oral

  • Pre-

    JAMA 2015

    Kinder im Alter von 2 bis 7 Jahren

    hohes familires und HLA-genetisches Diabetesrisiko

    Inselautoantikrper-negativ

    Dosisfindungsstudie

    Behandlung: tglich orales Insulin oder Placebo

    Maximal eine Dosiserhhung nach 6 Monaten

    Behandlungsdauer maximal 18 Monate

    Orales Insulin 2.5 mg

    7.5 mg

    22.5 mg

    67.5 mg

  • Gen-Expression von Insulin-reaktiven T Zellen

    Kinder mit multiplen Insel- Autoantikrpern

    IFN

    g

    Kinder, die mit oralem Insulin

    behandelt wurden

    FO

    XP

    3

    Placebo

    2.5 mg

    7.5 mg

    22.5 mg

    67.5 mg

    Die FOXP3+ CD127- Single cell Gen-Expression findet sich vor allem nach Behandlung mit der Dosis von 67,5 mg (grn)

    IFNg: Aktivierung FOXP3: Regulation

    T-Zellen mit regulatorischem Phnotyp nach oraler Insulintherapie

  • Visits: Alle 3 Monate im Studienzentrum in Mnchen Behandlung: 1 Jahr: Tglich orale Gabe von Insulin oder Placebo (1 Kapsel pro Tag zusammen mit einer Mahlzeit) Vitamin D3 Supplementation (1000 IU tglich) bei Kindern mit Mangel (< 75 nmol/L)

    Screening Baseline 3 Monate 6 Monate 9 Monate 12 Monate max. -90 Tage 10 Tage 10 Tage 10 Tage 14 Tage

    Insulin 7.5 mg oder Placebo (3 Monate)

    Insulin 67.5 mg oder Placebo (9 Monate) Randomisierung

    1:1

    Fr1da-Insulin-

    Interventions-Studie

    Dosissteigerung

  • Ablauf

    Patienten werden im Rahmen der Fr1da-Schulung ber die Studie informiert

    Separate Einwilligungserklrung

    62 werden randomisiert, Placebo-kontrolliert (1:1), doppelblind

    Einschlussalter 2 bis 12 Jahre: somit auch fr positiv getestete Geschwisterkinder mglich

    12 Monate Behandlungszeitraum, alle 3 Monate Untersuchungen am Studienzentrum in Mnchen

    Nachuntersuchung und Betreuung in Fr1da-Verlaufskohorte

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    25(O

    H)D

    (nm

    ol/l)

    Typ 1 Diabetes

    Betazell-AK+ Kein Diabetes

    Warum Vitamin D Supplementierung ?

    Patienten mit klinisch-manifestem Typ 1 Diabetes bzw. im Frhstadium der

    Erkrankung haben hufiger erniedrigte

    Vitamin D Spiegel

  • Fr1da-Insulin-

    Interventions-Studie

    Kontakt:

    Institut fr Diabetesforschung Helmholtz Zentrum Mnchen

    Ingolstdter Landstrasse 1, 85764 Neuherberg

    Tel.: 0800 - 4 64 88 35 (kostenfrei) E-Mail: [email protected]