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from Debate to Confidence- Rosiglitazone stories
2008. 5. 9.KDA Satellite Symposium
Kim, Sungrae MD,PhDThe Catholic university of Korea
Rosiglitazone
최근 주요 임상 연구
• Diabetes Prevention -
• Delay Progression
-
Placebo Metformin Troglitazone Lifestyle intervention
0
4
8
12
16
Inci
denc
e (c
ases
/100
per
s-yr
)Diabetes Prevention Program (DPP)
Overall p<0.001
TROG v. PLAC
P<0.001
TROG v. MET
P=0.02
TROG v. LSI
P=0.18
Diabetes 54:1150-1156, 2005
6.7
12.0
3.0
5.1
Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication
Glucose or Primary Outcome Status in 94% at study end Vital Status in 98%
Screening & Randomization
Aims: Does ramipril 15 mg/d prevent diabetes?Does rosiglitazone 8 mg/d prevent diabetes?
Design: 2 X 2 factorial, double-blind RCTSample: Age 30+; IGT (FPG < 126 & 2 hr 140-199) &/or IFG (FPG 110-125)
Pts: 5269 in 191 sites, 21 countries, & F/U 3 yrs Outcome: Incident DM (confirmed FPG > 7 or
2 hr > 11.1; or MD diagnosis) or death*
Screened24592
Screened24592
Randomized5269
Randomized5269
Run-in5808
Run-in5808
Excluded: 539Excluded: 539
Excluded: 18784Excluded: 18784
Primary Outcome: Rosiglitazone
HR = 0.40 (0.35-0.46); P<0.0001
Rosiglitazone
Placebo
0 Year
Cum
ulat
ive
Haz
ard
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
1 2 3 4
2634 2470 2150 1148 1772635 2538 2414 1310 217
Placebo Rosiglitazone
60%
Summary & Conclusions: Rosiglitazone
• IGT 또는 IFG 대상으로 8 mg/day의 rosiglitazone을 투여 시
새로운 당뇨병 발생을 60% 이상 예방
• 공복 혈당과 식후 2시간 혈당은 70% 이상에서 정상화
• 전세계 모든 지역에서 같은 현상
• 3% 까지 체중증가는 있으나, waist/hip ratio에는 악영향 없음.
• ALT 수치의 감소
Rosiglitazone is effective in improvingtraditional CVD risk factors
RSG
Fat Fat redifferentiationredifferentiation
↓ BPBP
↓ Microalbuminuriaicroalbuminuria
↑ HDL and ↓ small dense LDL
↓ Insulin Insulin resistanceresistance
↓ Atherosclerosis therosclerosis ↓ CVDCVD
↓ HyperglycemiaHyperglycemia
Festa A et al. Circulation 2000; 102: 42–7; Reaven GM. Annu Rev Med 1993; 44: 121–31.
A Diabetes Outcome Progression Trial
ADOPT Objective
Compare the durability of glycaemic control using rosiglitazone versus metformin or glyburide as initial monotherapy in patients with recently diagnosed type 2 diabetes mellitus
ADOPT Design
Diet/exercisereinforcement
Run-In4 weeks
Randomisation Study end
Treatment Period4 to 6 years
Metformin (N = 1454)
Glyburide (N = 1441)
Rosiglitazone (N =1456)
Clinic visits every 2 months for 1 yr,then every 3 months
• Type 2 diabetes mellitus ≤3 years• Drug naïve• Male and female• Aged 30−75 yr inclusive• Fasting plasma glucose
126−180 mg/dl (7−10 mmol/l) after 4-week run-in and prior to randomisation
Cumulative Incidence of Monotherapy Failure (FPG >180 mg/dl)
10781076958
120712051114
139313971337
957950781
844818617
324311218
Patients at RiskRosiglitazone
MetforminGlyburide
Time (years)0 1 2 3 4 5
Perc
ent
0
10
20
30
40
Glyburide
Metformin
Rosiglitazone
Rosiglitazone vs Metformin32% risk reduction, P<0.001
Rosiglitazone vs Glyburide63% risk reduction, P<0.001
63%
32%
Fasting Plasma Glucose Over Time
Rosiglitazone vs Metformin−9.8 (−12.7 to −7.0), P<0.001Rosiglitazone vs Glyburide−17.4 (−20.4 to −14.5), P<0.001
mg/
dl
0
120
160
140
130
150Glyburide
Metformin
Rosiglitazone
0 1 2 3 4 5
Time (years)
HbA1C Over Time
0 1 2 3 4 5
Time (years)
%
0
6.0
8.0
7.0
6.5
7.5
Rosiglitazone
Glyburide
Metformin
Rosiglitazone vs Metformin−0.13 (−0.22 to −0.05), P=0.002Rosiglitazone vs Glyburide−0.42 (−0.50 to −0.33), P<0.001
단독 요법으로 혈당 조절이 유지되는 기간Time to Mean HbA1C >7%
Rosiglitazone
0 20 40 60
Metformin
Glyburide
Months
57 mo
33 mo
45 mo
Clinical Implications
• 제2형 당뇨병에서 고혈당의 진행을 늦출 수 있음.
• Rosiglitazone 이 insulin sensitivity and beta-cell function에 대한 긍정적인 효과로 인해 가장 효과적이었다.
• 제2형 당뇨병의 초기에 Rosiglitazone을 사용하는 것이
SU제제인 glyburide 나 metformin을 사용하는 것보다
바람직하다.
Adverse Events, Hospitalizations and Deaths
Hospitalizationfrom any cause
Patients, n (%)Events, n
Death from any cause, n (%)
Rosiglitazone(N = 1456)
1338 (92%)
Metformin(N = 1454)
1341 (92%)
Glyburide(N = 1441)
1321 (92%)
169 (12%)251
172 (12%)267
150 (10%)203
Patients with event(s), n (%)
34 (2.3%) 31 (2.1%) 31 (2.2%)
*연구 방법 ; meta-analysis*연구 대상 ; 발표된 논문, FDA web site, GSK의 clinical registry*포함 data ; 116 연구 중 포함 기준에 적합한 42 연구*결과; OR for MI, 1.43 (95% CI 1.03-1.98; p=0.03), OR for death from CV causes, 1.64 (95% CI 0.98-2.74; p=0.06)
* 환자를 대상으로 한 것이 아니고 발표된 data를 대상으로 한 연구였다.* 각 논문마다 MI의 기준이 통일되어 있지 않고, 여기서 보고된 작은 수의events를 가지고 위험율을 산정하는 것은 정확하지 않을 수 있다.
* 인용된 연구들은 모두 심혈관 결과를 보기 위한 것을 목적으로 한연구가 아니었다.
* 각 연구 마다 Protocol이 다르다. * 연구들은 대부분 규모가 작고 단기간의 관찰이다.
* 투약 기간과 MI, 심혈관 원인에 의한 사망 사이의 기간이 매우다양하고, 발표된 연구의 events summary만을 보고 분석하였으므로투약과 events 사이의 분석이 취약하다.
연구의 대상;
연구 대상이 된 논문의 내용;
연구 대상이 된 논문의 분석;
통계 방법의 선택?Rosiglitazone arm (n) Comparator arm (n)
15,560 12,283
GSK Data on fileEradburn MJ, et al. Stat Med 2007;26:53
Selection bias?
Event 가 없었던 연구를 포함하여 분석한 경우MI 1.43 1.26 (0.93 - 1.72)
Death 1.64 1.14 (0.74 - 1.74)
N Engl J Med 2007;357:937
Differences Between Rosiglitazone and Pioglitazone Clinical Trials Pools: Implications
for Overall Risk Estimates
RSG:• Appr 85% pbo-
controlled (where higher risk difference seen)
• Appr 15% head-to-head against SU (where less risk seen)
PIO:• Appr 20% pbo-
controlled
• Appr 62% head-to-head against SU
Risk of Cardiovascular Events in ADOPT
Endpoint Treatment # of patientswith event
Event rate per 100 PY
Hazard ratio (95% CI)
AVANDIA, n = 1456 35 0.71
MET, n = 1454 36 0.73 1.00 (0.63–1.59)MACE – adjudicated†
SU, n = 1441 28 0.66 1.11 (0.67–1.82)AVANDIA 6 0.12
MET 8 0.16 0.79 (0.27–2.27)All CV death –adjudicated†
SU 12 0.28 0.46 (0.17–1.23)
†Post-study ad-hoc analysis.Data on file, GlaxoSmithKline.
AVANDIA 106 2.14
MET 111 2.26 0.99 (0.76–1.30)
Myocardial Ischemia AEs – Non-adjudicated
SU 82 1.93 1.18 (0.88–1.57)AVANDIA 20 0.4
MET 17 0.35 1.21 (0.64, 2.32)Myocardial Infarction-adjudicated†
SU 15 0.35 1.2 (0.62, 2.35)AVANDIA 13 0.26
MET 17 0.35 0.77 (0.38–1.59)Stroke – Non-adjudicated†
SU 12 0.28 0.94 (0.43–2.07)
RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of glycaemia in Diabetes)
Europe, New Zealand, Australia의 300개 centers
4,447 명
평균 추적기간: 3.75년
2000년에 시작, 2008년 후반기에 종료될 예정, 결과는 2009년 5월에 발표될 예정.
RECORD study design
Run-in phase
Metformin
Previoustherapy
Screening
Sulfonylurea
† ≥ 8.5% on two consecutive tests > 1 month apart* ± metformin or sulfonylurea according to local clinical practice
Insulin therapy
If HbA1c remains≥ 8.5 %†
Insulin*
Insulin*
Triple therapyor insulin
+Sulfonylurea
If HbA1c ≥ 8.5 % †
+Metformin
Insulin*
Insulin*
+ Rosiglitazone
+ Sulfonylurea
+ Metformin
+ Rosiglitazone
CV outcomes assessment
Add-on study therapy; dose adjustment
Randomized treatment phase (treat to target)
Randomization
Home PD, et al. Diabetologia 2005; 48:1726–1735.
RECORD의 특징
RECORD는 양 군에서 혈당조절 정도를 일치시키도록설계되었다.
이는 조절되지 않는 혈당 자체가 심혈관계 질환의
위험과 관련된 변수로서 영향을 제거하기 위해서이다.
아반디아 safetyRECORD
아반디아 efficacyADOPT
RECORD Interim
Independent data safety monitoring board confirmed that the trial should continue.
NEJM 이슈로 환자들에게 혼란을 초래하였기 때문에RECORD Steering Committee는 환자의 안전을 최선으로생각하여 중간 분석 결과를 발표하는 것이 중요하다고 판단하였다.
이 결과는 RECORD 연구의 최종 결론이 아닌 중간 보고이다.
모든 중간분석은 최종 결론을 제공하지는 못하지만, 이번중간분석 결과는 이 논쟁에 대해서 현재까지 가장 믿을만한 결과를 제시한다.
이 정보가 의사 및 환자들에게 즉각적이고 적절하게 알려짐으로써 치료 선택이 전반적인 과학적 증거에 근거해서이루어지기를 바라기 때문이다.
Kaplan–Meier Analysis of the Primary End Point of Hospitalisation or Death from Cardiovascular Causes
Home P. et al. N Engl J Med. 2007 Published online 10.1056/NEJMoa073394
일차 평가변수인 CV 관련 입원 또는 사망에있어 아반디아 군과
대조군 사이에 통계적유의한 차이가 없었다.
Death from any cause; Cardiovascular deaths; CV Death; MI and Stroke; Acute MI (all adjudicated events)
Home P. et al. N Engl J Med. 2007 Published online 10.1056/NEJMoa073394
사망률(CV 관련 사망 또는 모든 원인의 사망), MACE, MI 등 여러 2차평가변수에서도 아반디아군과 대조군 사이 유의한 차이가 없었다.
Hospitalisation or Death from Cardiovascular causes
Home P. et al. N Engl J Med. 2007 Published online 10.1056/NEJMoa073394
RECORD Interim Analysis 요약
Cardiovascular events로 인한 입원 및 사망에
차이가 없었다.
Cardiovascular deaths또는 기타 원인으로 인한
deaths의 차이가 없었다.
Heart attack을 포함한 기타 이차 평가 변수에 차이가 없었다.
2차 평가변수 중 CHF는 두 군간 유의한 차이가 있었다.
• 이는 TZD계열과 체액저류의 관련성으로 설명된다.
CHF의 증가에도 불구하고 주 평가변수인 CV 관련 입원 및사망에서 차이가 없었다는 점이다.
Home P. et al. N Engl J Med. 2007 Published online 10.1056/NEJMoa073394
Summary and suggestion
현재까지의 연구결과에 의하면 rosiglitazone 이
심혈관계 질환을 악화시킨다고 볼 수 없다.
Rosiglitazone 사용시 심부전이 있는 환자의 경우는 주의를 요하며 이에 대한 추가 연구가 필요하다.
체액증가가 심할 경우 소량의 이뇨제를 병용해 볼 수있다.
Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2007 Jul;4(7):345.
NEJM에 발표된 논문은 아반디아가 심근 경색 혹은심혈관-관련 사망을 증가 시키는가 ? 에 대한
대답을 주지 못하고 있다.
자세한 내용을 모르는 환자 입장에서는 의사가처방한 약이 위험한 것이라고 만 생각함으로써
의사와 환자 사이의 신뢰만 떨어뜨리는 결과가 된다.
NEJM 논문에서 보듯이 완전하지도 않은 논문을 무조건빨리 발표하면 이번 경우와 같이 대중에게 커다란
영향을 주어 혼란을 일으키게 된다.
Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2007 Jul;4(7):345.
약의 안전성이나메타 분석은대규모의
RECO
처방의 변경에 대한 연구를 하는데 있어표준 방법이 아니며 ADOPT나 RECORD같은
무작위 관리 시험 (RCT)을 통해서만 가능하다.
RD 연구의 결과를 보면 아반디아는 심혈관-관련사망을 17% 낮추었다.
이는 메타 분석과는 반대되는 결과이다.
Without the statistical complex and fundamentally limitedmeta-analysis, the actual net events suggest a relative 0.021 %
lower MI risk associated with rosiglitazone.
86/14,376 (0.598) 72/11,635 (0.619) -0.021 %
McGuire DK, Diab Vasc Dis Res. 2007 Jun;4(2):77-79
미국 FDA에서는 여러 전문가의 의견을 수렴하고 FDA 자체의 조사를 종합하여2007년 11월 공식 입장을 발표하였다. 그 내용을 정리하면 다음과 같다.
“현재로서 FDA의 결론은 심장 질환이나 사망의 위험에 있어 아반디아와 다른경구 당뇨병 치료제 사이에 차이가 있다는 충분한 증거가 없다.
따라서 FDA는 아반디아가 대조군에 비하여 심혈관 위험을 실제 증가시키는 가를판단하기 위하여 GSK로 하여금 새로운 장기간의 연구를 하도록 요청하였다.
이에 GSK도 동의하였고 FDA는 곧 연구가 착수되도록 할 것이다.”
추가 경고문; “ 42개의 임상 연구 (평균 기간 6 개월; 환자 14237 명)를 대상으로 한메타 분석에서 아반디아가 위약 군에 비하여 협심증이나 심근 경색증과 같은
심근 허혈 질환 위험의 증가와 연관되어 있다는 것을 보여주었다. 다른 3 개의 연구 (평균 기간 41 개월; 환자 14067 명)에서는, 아반디아와 경구
당뇨병 치료제 혹은 아반디아와 위약 군의 비교에서 이와 같은 위험이 확인되지도않았고 배제되지도 않았다. 결과적으로, 현재까지의 모든 데이터를 종합해 볼 때
심근 허혈증과 이반디아의 관계에 대해서는 결론을 내릴 수 없다.”
어떤 경구 당뇨병 치료제도 심혈관 위험을 줄일 수 있다는 증거가 없으므로 모든허가된 당뇨병 치료제에 이러한 사실을 명기할 것을 요구한다.
PERISCOPEComparison of Pioglitazone vs. Glimepiride on Progression of Coronary Atherosclerosis
in Patients with Type 2 Diabetes
PERISCOPEComparison of Pioglitazone vs. Glimepiride on Progression of Coronary Atherosclerosis
in Patients with Type 2 Diabetes
Stephen J. Nicholls MBBS PhD, Kathy Wolski MPH, Richard Nesto MD,
Stuart Kupfer MD, Alfonso Perez MD, Horacio Jure MD, Robert De
Larochellière MD, Cezar S. Staniloae MD, Kreton Mavromatis MD, Jacqueline
Saw MD, Bo Hu PhD, A. Michael Lincoff MD,
and E. Murat Tuzcu MD for the PERISCOPE Investigators*
Stephen J. Nicholls MBBS PhD, Kathy Wolski MPH, Richard Nesto MD,
Stuart Kupfer MD, Alfonso Perez MD, Horacio Jure MD, Robert De
Larochellière MD, Cezar S. Staniloae MD, Kreton Mavromatis MD, Jacqueline
Saw MD, Bo Hu PhD, A. Michael Lincoff MD,
and E. Murat Tuzcu MD for the PERISCOPE Investigators*
Steven E. Nissen MDSteven E. Nissen MD
Baseline Patient Characteristics (n=543)Baseline Patient Characteristics (n=543)Glimepiride
(n=273)Pioglitazone
(n=270)
Age (years) 59.7 60.0
Male gender 65.9% 68.9%
White 80.6% 83.3%
DM duration (years) 5.9 5.8
Weight (kg) 92.8 94.2
BMI 32.0 32.1
Hypertension 91.6%* 83.3%*
Current Smoker 19.4%† 11.5%†
*P = 0.002*P = 0.002 †P = 0.01†P = 0.01
Baseline Laboratory Values & Blood Pressure*Baseline Laboratory Values & Blood Pressure*
Glimepiride (n=181)
Pioglitazone (n=179)
HbA1c (%) 7.4 7.4
LDL-cholesterol (mg/dL) 94.4 93.5
HDL-cholesterol (mg/dL) 43.4† 40.8
Triglycerides (mg/dL) 145 139
hsCRP (mg/L) 3.0 2.6
Systolic BP (mmHg) 128.6 127.8
Diastolic BP (mmHg) 75.2 75.7†P = 0.05†P = 0.05*N=360 (patients with both baseline and final IVUS)*N=360 (patients with both baseline and final IVUS)
Change in Percent Atheroma Volume (%)Change in Percent Atheroma Volume (%)
P < 0.001P < 0.001
P = 0.44P = 0.44
P = 0.002P = 0.002
Glimepiride Pioglitazone
Primary Efficacy ParameterPrimary Efficacy Parameter
Results of a Multicenter Randomized Double-blind Placebo-Controlled Study to Assess
the Benefit and Safety of Rosiglitazone in Preventing Atherosclerosis Progression After
Coronary Artery Bypass Surgery in Patients with Type 2 Diabetes
Results of a Multicenter Randomized Double-blind Placebo-Controlled Study to Assess
the Benefit and Safety of Rosiglitazone in Preventing Atherosclerosis Progression After
Coronary Artery Bypass Surgery in Patients with Type 2 Diabetes
Olivier F. Bertrand, MD, PhDOlivier F. Bertrand, MD, PhDPaul Poirier, MD, PhDPaul Poirier, MD, PhD
JeanJean--Pierre DesprPierre Despréés, PhDs, PhDon behalf of VICTORY Investigatorson behalf of VICTORY Investigators
VICTORY: A Cardiometabolic TrialVICTORY: A Cardiometabolic Trial
Study Population (n = 193)
Placebo (n = 95)
Rosiglitazone (n = 98)
Age 65 ± 7 64 ± 7
Males 92% 92%
Previous MI 60% 55%
Stroke 5% 8%
Hypertension 84% 84%
Current Smoking 8% 12%
DM with diet/oral Rx 13%/87% 13%/87%
DM duration (yrs) 8.4 ± 6.9 7.8 ± 6.4
Time since CABG (yrs) 3.7 ± 2.5 3.9 ± 2.5
Results:Results:
Study Population
Variables Placebo (n = 95)
Rosiglitazone (n = 98)
Weight (kg) 84 ± 15 86 ± 14
BMI 29.5 ± 4.6 30.2 ± 4.2
Systolic Pressure (mmHg) 129 ± 14 129 ± 13
Diastolic Pressure (mmHg) 73 ± 9 71 ± 9
Cholesterol (mg/dl) 151 ± 28 153 ± 31
LDL-Cholesterol (mg/dl) 88 ± 24 87 ± 26
HDL-Cholesterol (mg/dl) 41 ± 8 41 ± 9
TG (mg/dl) 142 ± 74 163 ± 81
Fasting Glucose (md/dl) 135 ± 30 139 ± 35
HbA1c (%) 6.91 ± 0.78 6.92 ± 1.2
CRP (mg/L) 2.54 ± 3.79 3.31 ± 7.11
Results:Results:
4
5
6
7
8
9
Baseline 2 4 6 8 10 12 mo
Glu
cose
(m
mol/
L)
Placebo Rosiglitazone
5
6
7
8
Baseline 2 4 6 12 mo
HbA1c
(%)
Placebo Rosiglitazone
P<0.0001 interaction P<0.0001 interaction
Fasting Glucose HbA1c
Glycaemic ControlResults:Results:
134 mg/dl
116 mg/dl
P = 0.94 P < 0.0001 P < 0.0001P = 0.32 P < 0.0001 P < 0.0001
0
5
10
15
20
Baseline Follow-up (6 mo) Follow-up (12 mo)
Adip
onec
tin (
ug/m
L)Placebo Rosiglitazone
P<0.0001 interaction
AdiponectinResults:Results:
P = 0.46 P < 0.0001 P < 0.0001
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
Baseline Follow-up (6 mo) Follow-up (12 mo)
LDL-
chole
ster
ol (m
mol/
L)
Placebo Rosiglitazone
10
20
30
40
50
60
Baseline Follow-up (6 mo) Follow-up (12 mo)
Sm
all LD
L par
ticl
es (
%)
Placebo Rosiglitazone
P=0.18 interaction P<0.0001 interaction
LDL-Cholesterol % Small LDL
Lipid ParametersResults:Results:
84 mg/dl
86 mg/dl
P = 0.50
P = 0.65 P = 0.0001 P = 0.001
200
250
300
350
400
450
Baseline Follow-up
SVG
pla
que
volu
me
(mm
3)
Placebo Rosiglitazone
P=0.25 ANOVAP=0.22 LSM
SVG Plaque VolumeResults:Results:
20
30
40
50
60
70
80
90
Baseline Follow-up (6 mo) Follow-up (12 mo)
E-s
elec
tin (
ng/m
L)
Placebo Rosiglitazone
P=0.0037 interaction
E-Selectin
Results:Results:Thrombosis
P = 0.53 P = 0.03 P = 0.23
What can we learnfrom past experience in
type 2 diabetes?
Analysis includes only patients continuing on monotherapy
Rosiglitazone vs metformin−9.8 (−12.6 to −7.0) mg/dl, P < 0.001
Rosiglitazone vs glyburide−17.4 (−20.4 to −14.5) mg/dl, P < 0.001
FPG (mg/dl)
Glibenclamide
Metformin
Rosiglitazone
0 1 2 3 4 5Time (years)
0
120
160
140
130
150
4-year prespecified time point for analysis
Adapted from Kahn SE, et al. N Engl J Med 2006; 355:2427–2443. http://www.adopt-study.org/slides.php (accessed 23.11.07).
Do short-term results reflect long-term outcomes?
ADOPT
Adapted from Dormandy JA, et al. Lancet 2005; 366:1279–1289.
0.25
0.20
0.15
0.10
0.05
0.0
0 6 12 18 24 30 36
5,238 5,018 4,786 4,519 4,433 4,268 693N at risk:
Pioglitazone (N events: 514/2,605)Placebo (N events: 572/2,633)
3-year estimate:23.5%21.0%
Kap
lan-
Mei
er e
vent
rate
Time from randomization (months)
Pioglitazone vs placebo: HR 0.90 (95% CI 0.80, 1.02), P = 0.095
Do short-term results reflect long-term outcomes?
PROactive
*Median trial duration: 5 months (range 3–24 months). Did not include UKPDSRR = relative risk
Short-term studies: metformin has less benefit than comparators
Study METn/N
Comparisonn/N
RR (fixed)95% CI
Weight(%)
RR (fixed)95% CI
All-cause mortalityDeFronzo 1995 1/210 0/209 49.6 2.99 [0.12, 72.88]
Horton 2000 1/178 0/172 50.4 2.90 [0.12, 70.69]Subtotal (95% CI) 388 381 100.0 2.94 [0.31, 28.16]
Ischaemic heart diseaseDeFronzo 1995 1/210 0/209 25.2 2.99 [0.12, 72.88]Hallsten 2002 1/13 0/14 24.2 3.21 [0.14, 72.55]Horton 2000 1/178 0/172 25.5 2.90 [0.12, 70.69]Teupe 1991 1/50 0/50 25.1 3.00 [0.13, 71.92]
Subtotal (95% CI) 451 445 100.0 3.02 [0.62, 14.75]
Saenz A, et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 3.
0.01 0.1 1 10 100Favours metformin Favours comparison
UKPDS: metformin has greater benefit than comparators
UKPDS METn/N
Conventional n/N
RR (fixed)95% CI
Weight(%)
RR (fixed)95% CI
Any diabetes-related outcomes
98/342 160/411 100.0 0.74 [0.60, 0.90]
Diabetes-related death
28/342 55/411 100.0 0.61 [0.40, 0.94]
All-cause mortality 50/342 89/411 100.0 0.68 [0.49, 0.93]
Myocardial infarction 39/342 73/411 100.0 0.64 [0.45, 0.92]
Stroke 12/342 23/411 100.0 0.63 [0.32, 1.24]Peripheral vascular disease
6/342 9/411 100.0 0.80 [0.29, 2.23]
Microvascular 24/342 38/411 100.0 0.76 [0.46, 1.24]
Saenz A, et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 3.
0.2 0.5 1 2 5
RR = relative risk
Favours metformin Favours comparison
Meta-analysis * Summary of relevant study results
* Quality depend on each study
Original study (RCT)* Summary of individual
patient data * Design and conduct for
specific primary objective
Meta-analysis generates hypothesis,RCT provides the answer.
What is the CV profile of rosiglitazone?Signal of
increased risk
Meta-analysesGSK ICT analysis1
Nissen, et al.2
Singh, et al.3
Ongoing CV studies
Randomized controlled trials
ACCORDAPPROACH
BARI 2DRECORD
VADTVICTORY
No increased risk
Randomized controlled trialsRECORD Interim Analysis4
ADOPT5
Meta-analysesLago, et al.6
Epidemiological studies7
Rosen, et al.8
McAfee, et al.9
“… we believe that only prospective clinical trials designed for the specific purpose of establishing the cardiovascular benefit or risk of rosiglitazone will resolve the
controversy about its safety”10 (Diamond 2007)1http://ctr.gsk.co.uk/Summary/Rosiglitazone/III_CVmodeling.pdf (accessed 23.02.08). 2Nissen SE et al. N Engl J Med 2007; 356:2457–2471.
3Singh S et al. JAMA 2007; 298:1189–1195. 4Home PD. N Engl J Med 2007; 357:28–38. 5Krall RL. Lancet 2007; 369:1995–1996. 6Lago RM et al. Lancet 2007; 370:1129–1136. 7GSK Briefing Document 2007. http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/07/briefing/2007-4308b1-02-gsk-backgrounder.pdf (accessed 23.02.08). 8Rosen CJ. N Engl J Med 2007; 357:844–846. 9McAfee AT et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2007; 16:711–
725. 10Diamond GA et al. Ann Intern Med 2007; 147:578–581.
Between Cloud , 2007
Sunset of Great Ocean Road , 2007
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