FUNCIONES Y DISFUNCIONES DE MITOCONDRIAL DINÁMICA

5/10/2018 FUNCIONES Y DISFUNCIONES DE MITOCONDRIAL DINÁMICA - slidepdf.com

http://slidepdf.com/reader/full/funciones-y-disfunciones-de-mitocondrial-dinamica 1/13

FUNCIONES Y DISFUNCIONES DE MITOCONDRIALDINÁMICA

En la década de 1950, seminal estudios de microscopía electrónica condujo a la vista canónico de las

mitocondrias como organelos en forma de frijol. Estos estudios revelaron las características

ultraestructurales de las mitocondrias, que son las membranas lipídicas dobles e inusual pliegues membrana

interna denominada crestas. Estudios recientes han dado lugar a una apreciación renovada por el hecho de

que la estructura mitocondrial es muy dinámico. Las mitocondrias tienen morfologías radicalmente

diferentes en función del tipo celular e incluso en la misma célula, la mitocondria puede tomar una variedadde morfologías, a partir de pequeñas esferas o barras cortas de tubos largos. En los fibroblastos, por

ejemplo, las mitocondrias visualiza con proteínas fluorescentes o colorantes específicos generalmente se

forman los túbulos con un m oµ m, pero su longitud puede variar desde 1 hasta 10 µ diámetro de ~ 0,5

más.

Más sorprendente aún, los estudios de imagen en células vivas indican que las mitocondrias se mueven

constantemente y se someten a las transiciones estructurales. Túbulos mitocondrial se mueven con sus ejes

longitudinales alineados a lo largo del citoesqueleto tracks3. Individuales mitocondrias pueden encontrar

unos a otros durante estos movimientos y se someten a fusión, lo que resulta en la fusión de las membranas

dobles y la mezcla de lípidos de las membranas como en el contenido intramitocondrial (RECUADRO 1).

Por el contrario, un individuo puede mitocondria dividen por fisión para producir dos o más mitocondrias

cortas.

¿Cuáles son los mecanismos moleculares que subyacen a estos comportamientos inusuales, y tienen

consecuencias para la función mitocondrial y la fisiología celular? En esta revisión, se discute la naturaleza

dinámica de la mitocondria y un resumen de los mecanismos que conducen a la fusión y la fisión

mitocondrial. Además, se discuten puntos de vista recientes en cómo estos procesos afectan la función de

las mitocondrias. Así como controlar la forma de las mitocondrias de fusión y la fisión son cruciales para el

mantenimiento de las propiedades funcionales de las mitocondrias de la población, incluida su capacidad

respiratoria.

Por otra parte, la dinámica mitocondrial tiene un papel clave en el desarrollo de los mamíferos, algunas

enfermedades neurodegenerativas y la apoptosis.

Las mitocondrias como organelos dinámicaPor varios criterios, las mitocondrias son orgánulos dinámicos. En primer lugar, la forma y el tamaño de las

mitocondrias son muy variables y están controlados por la fusión y la fisión. En segundo lugar, las

mitocondrias son transportados activamente en las células y pueden tener definida la distribución

subcelular. Finalmente, la estructura interna de la mitocondria puede cambiar en función de su estado

fisiológico.

Forma dinámica. La longitud, forma, tamaño y número de mitocondrias son controlados por la fusión y la

fisión (Figura 1a). En el estado estacionario, la frecuencia de eventos de fusión y la fisión son balanced4

para mantener la morfología general de la población mitocondrial. Cuando este equilibrio se perturba

experimentalmente, las transiciones dramáticos en la forma mitocondrial puede ocurrir. Los estudios

genéticos en levaduras y mamíferos indican que las células con una alta fusión a la fisión relación tienen

pocas mitocondrias, y que estas mitocondrias son largos y múltiples interconexiones (figura 2). Por elcontrario, las células con un fusionto baja - relación de fisión tienen numerosas mitocondrias que son

pequeñas esferas o varillas cortas - a menudo referido como "fragmentación de las mitocondrias. In vivo,

estos cambios en la dinámica de la morfología de control mitocondrial durante el desarrollo. Por ejemplo,

en Drosophila melanogaster espermatogénesis, muchas mitocondrias sincrónica se fusionan para formar la

estructura Nebenkern, lo que se requiere para la movilidad de los espermatozoides

Distribución subcelular dinámica. Mitocondrial de transporte está obligado a distribuir las mitocondrias

en toda la célula (Fig. 1B). En la mayoría de las células, las mitocondrias son muy móviles y viajar a lo

largo de las pistas del citoesqueleto. Mitocondrial de transporte depende del citoesqueleto de actina en

ciernes yeast10 y en ambos actina y los microtúbulos en células de mamíferos. Dependiendo del contexto

celular, estos procesos de transporte puedan garantizar la herencia adecuado de la mitocondria o puede

contratar a las mitocondrias de las regiones activas de la célula. Por ejemplo, en la levadura en ciernes, las



mitocondrias son transportados al interior y mantenerse en el brote en desarrollo para asegurar la herencia

mitocondrial de la célula hija.

Esta regulación de la distribución mitocondrial es particularmente evidente en las neuronas. Las mediciones

cuantitativas de transporte mitocondrial neuronal han reportado tasas que van desde 0,4 m min-1 a 0.1 a 1 m

s-1. Tales movimientos que no son continuas, sino que es relativa a la danza, con pausas a menudo seguida

de un cambio de dirección. Estos patrones pueden reflejar el apego y el desapego de los motores del

citoesqueleto. A pesar de estos movimientos puede parecer caótico, varias líneas de evidencia de los

estudios sugieren que las neuronas de transporte mitocondrial está regulada. En primer lugar, las

mitocondrias son reclutados para las regiones con demandas de alta energía, incluyendo los conos decrecimiento activo, sitios presináptica y la postsináptica sitios. Ese reclutamiento es regulado por la

activación neuronal, más el argumento de que la contratación de las mitocondrias es sensible a la situación

metabólica local. Segundos de pausa, la mitocondria neuronal con mayor frecuencia en sitios que carecen

de otras mitocondrias, lo que resulta en un buen espacio de distribución mitocondrial axonal. Los estudios

en tercer lugar, con el indicador de la membrana potencial colorante JC-1 sugieren que las mitocondrias con

membranas de alto potencial migran preferentemente en dirección anterógrada, mientras que las

mitocondrias con el traslado de la membrana de bajo potencial en el sentido retrógrado. Estos patrones

sugieren que la migración activa mitocondrias son reclutados para las regiones distales con altos

requerimientos de energía, mientras que el deterioro de las mitocondrias son devueltos al soma celular, tal

vez por la destrucción o la reparación. Por último, el transporte mitocondrial a lo largo de los axones

responde a las concentraciones locales de factor de crecimiento nervioso (NGF), lo que sugiere que las vías

de señalización específica de control de la contratación y la retención de las mitocondrias.Estructura interna dinámica. Además de los cambios en la forma general de las mitocondrias, las

estructuras internas de las mitocondrias son también dinámicos. Tomografía tridimensional de muestras

criopreservadas ha proporcionado nuevos puntos de vista de la organización de la membrana interna y la

plasticidad. La membrana interna se puede dividir en regiones distintas: la membrana límite interior, la

membrana de crestas y crestas de las uniones (Fig. 1c). La membrana límite interior comprende las regiones

en las que la membrana interna está muy cerca de la membrana externa. Estas regiones son probablemente

importantes para la importación de proteínas y pueden ser los sitios de la fusión, junto membrana externa e

interna. Las uniones estrechas crestas son el "cuello" que separan las regiones de la membrana límite

interior de la membrana crestas involucionado. Citocromo c, una proteína intermembrana de espacio, se

enriquece en el espacio que está envuelto por una membrana crestas, y la apertura de los cruces regulados

crestas podrían ser importantes para su relocalización durante la apoptosis.

Estas regiones de la membrana mitocondrial interna, no sólo morfológicamente distintos, pero también parecen constituir por separado dominios funcionales. Las proteínas que están implicadas en la

translocación de proteínas a través de la membrana interna, como el complejo TIM23, se enriquecen en la

membrana borde interior, mientras que las proteínas que participan en la fosforilación oxidativa se

enriquecen en las membranas de crestas. Además, la estructura de las membranas mitocondriales está

relacionado con el estado metabólico de las mitocondrias (Fig. 1c). Mitocondrias purificadas colocan en

condiciones de ADP baja que la respiración limitada y tienen un "ortodoxo" la morfología, que se

caracteriza por crestas estrechas y algunas uniones crestas por compartimiento crestas. ADP en alto y las

condiciones del sustrato, las mitocondrias aisladas tienen una elevada actividad respiratoria y un

"condensado" la morfología, que se caracteriza por las grandes crestas y varios cruces de crestas por

compartimiento crestas. No se sabe cómo convertir las membranas internas entre estos estados, pero la

fusión de membranas interior y la fisión podrían estar involucrados. En conjunto, estas observacionesindican que la morfología de la membrana interna está íntimamente relacionada con la bioenergética,

aunque la relación causal no está clara.

Los mediadores de la fusión y fisiónEl análisis molecular de la morfología mitocondrial comenzó con el descubrimiento en 1997 de la cebolla

D. melanogaster fusión difusa factor (FZO), una GTPasa de la membrana mitocondrial externa que se

requiere para la fusión de las mitocondrias durante la espermatogénesis. FZO es el miembro fundador de la

familia de GTPasas mitofusina. El ortólogo de levadura, Fzo1, ha conservado un papel en la fusión

mitocondrial, y las pantallas de genética de la levadura se han identificado los moduladores adicional de la

fusión y la fisión mitocondrial (Figura 3b). Los mecanismos básicos que intervienen en la fusión y la fisión

mitocondrial se entienden mejor en la levadura. Varios de estos componentes funcionalmente conservado

homólogos mamíferos. Una discusión más exhaustiva de los mecanismos moleculares de la fusión y lafisión mitocondrial se han presentado en revisiones recientes (por ejemplo, ver ref. 1).



Fusión mitocondrial. En la levadura, la maquinaria núcleo de fusión mitocondrial consta de dos GTPasas:

Fzo1 y Mgm1 (Figura 3). Fzo1 se encuentra en la membrana mitocondrial externa y es esencial para la

fusión de las membranas externas. Los homólogos de los mamíferos son los Fzo1 mitofusins MFN1 y

MFN2. Estas dos proteínas relacionadas con la forma oligomeric complejos homo y hetero-oligómeros que

son esenciales para la fusión. Mitofusins se requieren en las mitocondrias adyacentes durante el proceso de

fusión, lo que implica que forman complejos de trans entre apposing mitocondrias. Una región de repetición

heptad de MFN1 se ha demostrado que forma una espiral de la bobina antiparalela que es probablemente

involucrados en atar las mitocondrias durante la fusión.

Mgm1 es una proteína relacionada con dinamina que es esencial para la fusión de las membranasmitocondriales interna en la levadura, una función que es coherente con su localización en el espacio

intermembrana y su asociación con la membrana interna. El OPA1 orthologue de mamíferos es también

esencial para la fusión mitocondrial. En la levadura, la proteína de membrana externa Ugo1 físicamente

enlaces Fzo1 y Mgm1, pero no orthologue de mamíferos aún no ha sido descubierto.

El potencial de membrana a través de la membrana mitocondrial interna es mantenida por la cadena

transportadora de electrones y es esencial para la fusión mitocondrial. Ionóforos que disipan el potencial de

membrana mitocondrial causa la fragmentación mitocondrial, debido a una inhibición de la fusión

mitocondrial. En un ensayo in vitro fusión, tanto los protones y los componentes de gradiente eléctrico del

potencial de membrana son importantes. La relación mecanicista entre el potencial de membrana y la fusión

aún no está resuelto, pero un factor que parece ser la dependencia de procesamiento post-traduccional de

OPA1 sobre el potencial de membrana.

Trabajos recientes han identificado también los lípidos mitocondriales como factores importantes en lafusión. Mitocondrial en las pantallas de la morfología de levadura identificado a miembros de la vía de la

síntesis de ergosterol como necesarios para la morfología mitocondrial normal. Recientemente, la

fosfolipasa mitocondrial D ha sido identificado como una proteína que es importante para la fusión

mitocondrial. Esta enzima de la membrana mitocondrial externa hidroliza cardiolipina para generar ácido

fosfatídico. Curiosamente, el ergosterol se ha asociado con la levadura de fusión vacuola, y el ácido

fosfatídico se cree que juega un papel importante en la generación de la curvatura de la membrana que se

requiere para la fusión mediada por SNARE. Así, los lípidos específicos podría tener funciones similares en

distintos tipos de fusión de membranas.

Fisión mitocondrial. Fisión mitocondrial requiere la contratación de una proteína relacionada con dinamina

(Dnm1 en la levadura y Drp1 en los mamíferos) desde el citosol (Figura 4). Ambos Dnm1 y Drp1

ensamblan en lugares punteada en los túbulos mitocondrial, y un subconjunto de estos complejos de llevar alos eventos de fisión productivo. Por analogía con la función clásica de dinamina en la endocitosis, Dnm1

Drp1 y se cree que se ensamblan en anillos y espirales que rodean se contraen y el túbulo mitocondrial

durante la fisión. De acuerdo con este modelo, Dnm1 purificada de hecho se pueden formar anillos y

espirales helicoidales in vitro, con unas dimensiones que son similares a los de la constricción de las

mitocondrias. Por otra parte, Dnm1 asamblea es necesaria para la actividad de fisión.

La contratación de Dnm1 a los sitios de la levadura de fisión mitocondrial consta de tres componentes. Uno

de ellos es Fis1, una proteína mitocondrial integrales de la membrana exterior que es esencial para la fisión.

Fis1 se une indirectamente a través de Dnm1 uno de los dos adaptadores molecular, Mdv1 o Caf4 (Ref. 45)

(Fig. 4B). Ya sea Mdv1 o Caf4 es suficiente para permitir la contratación Fis1 dependiente de Dnm1,

aunque Mdv1 tiene un papel más importante en la mediación de la fisión. FIS1, el homólogo de mamíferos

de Fis1, también es esencial para la fisión mitocondrial, pero no homólogos de Mdv1 o Caf4 se conocenactualmente. FIS1 y Drp1 también son necesarios para la fisión de los peroxisomas.

Otros reguladores de la dinámicaLas actividades de fusión y fisión mitocondrial son probablemente coordinados con la fisiología celular. En

la levadura, los niveles de estado estacionario de Fzo1 son controlados por la proteína Mdm30 de la caja,

que regula negativamente Fzo1 niveles de una manera independiente del proteasoma. En células de

mamíferos, modificación post-traduccional de Drp1 regula su función en la fisión mitocondrial. El

mitocondrial ligasa de ubiquitina E3 MARCH5 es esencial para la fisión mitocondrial. Este requisito está

probablemente relacionado con la capacidad de MARCH5 para promover Drp1 ubiquitylation y asociarse

físicamente con Drp1 ubiquitylated. Además, durante la apoptosis, sumoylation de Drp1 se activa en un

BAX-y / o BAK-dependiente.

Esta modificación de Drp1 pueda afectar a su asociación con las membranas mitocondriales. Fisiónmitocondrial también está regulada por el ciclo celular. Por ejemplo, las mitocondrias en las células HeLa

son generalmente tubular, pero cada vez más fragmentado durante la mitosis, un fenómeno que podría



facilitar la división de las mitocondrias de las células hijas durante la citocinesis. Esta fragmentación de las

mitocondrias es regulada debido a la fisión mitocondrial incrementada, y la fosforilación de Drp1 durante la

mitosis se ha vinculado.

Además de los genes que codifican la fusión y los componentes centrales de fisión, otros genes pueden

afectar la morfología mitocondrial. Gran escala, pantallas visuales para la morfología aberrante

mitocondrial de la levadura mutante han producido numerosos genes de interés y proporcionó información

general sobre el control de la morfología mitocondrial. Estas pantallas sugieren que varias vías celulares

influyen en la morfología mitocondrial y la herencia, incluyendo la biosíntesis de ergosterol, la importación

de proteínas mitocondriales, la dinámica de actina, la fusión vesicular y mediada por ubiquitina dedegradación de proteínas. La estrecha relación entre la importación de proteínas mitocondriales y la

morfología ha sido enfatizado por el reciente descubrimiento de que los genes de la morfología

mitocondrial MMM1, MDM10 y MDM12 tienen un papel directo en la asamblea de β-barril proteínas en la

membrana mitocondrial externa.

Las proteínas que se requieren para el transporte mitocondrial. Dependiente de la energía el transporte

molecular a lo largo de los motores de las mitocondrias filamentos del citoesqueleto. A lo largo de los

microtúbulos, varios miembros de la familia y la dineína citoplasmática kinesin han sido implicados en el

transporte mitocondrial anterógrada y retrógrada, respectivamente. Trabajos recientes han aclarado la

relación entre la mitocondria y kinesina-1. Pantallas de genética en D. melanogaster identificado milton y

Miró, los cuales son necesarios para el transporte anterógrado mitocondrial en las neuronas. Milton

interactúa directamente con kinesina y Miro, que es una proteína de la membrana mitocondrial externa que

ha GTPasa y Ca2 +-vinculante EF-mano dominios. En la levadura, la interrupción de los orthologue MiroGEM1 resultados en las anomalías en la morfología mitocondrial y la actividad respiratoria pobres. Tanto

de unión a GTP y Ca2 + motivos de unión son esenciales para GEM1 función, que no parece estar

involucrada en la fusión o fisión. Dependiendo del tipo de célula, la mitocondria también puede viajar a lo

largo de los filamentos de actina bajo el control de los motores de la miosina.

Las proteínas que median en la morfología de la membrana interna. Los estudios de la estructura de la

membrana mitocondrial interna se complica por el estrecho vínculo entre la bioenergética mitocondrial y la

estructura de crestas. Como resultado, la alteración de las proteínas que son importantes para la bioenergía

puede conducir a un efecto secundario sobre la estructura de la membrana interna. Sin embargo, varias

proteínas, probablemente tienen una función específica en el control de la estructura de crestas. Además de

su papel en la fusión mitocondrial, Mgm1 y OPA1 son importantes para la estructura de crestas. La pérdida

de Mgm1 en la levadura o una caída de OPA1 en los resultados de las células de mamíferos en las

estructuras de la membrana interna desorganizada En ambos casos, homo-oligómeros interacciones estáninvolucradas.

Mitocondrial F1FoATP sintasa, una enzima rotativo incrustado en la membrana interna de protones que las

parejas de bombeo para la síntesis de ATP, es esencial para la estructura de crestas normal. Este papel en la

estructura de la membrana interna implica una forma dimérica de la ATP sintasa que contiene las

subunidades adicionales E y G. Tal como puede verse con el microscopio electrónico, el dímero de la ATP

sintasa tiene una interfaz dimérica con un ángulo agudo que pueden distorsionar la membrana lipídica local.

Esta distorsión puede contribuir a la curvatura de la membrana de alto que caracteriza a los túbulos crestas.

Mgm1 se requiere para la oligomerización de la ATP sintasa, estableciendo un vínculo entre estos dos

moduladores de la estructura de crestas.

Proteínas adicionales modular la dinámica interna de la membrana. En la levadura, Mdm33 se requiere para

la morfología mitocondrial normal, y su sobreexpresión conduce a la tabicación y formación de vesículas delas membranas internas. Debido a estos fenotipos, Mdm33 Se ha sugerido que tienen un papel en la fisión

membrana interna. Derribo de mitofilin en células de mamíferos provoca alteraciones dramáticas de las

crestas, lo que resulta en la formación de complejas capas de la membrana interna. El agotamiento de los

Mmm1, Mdm31 y Mdm32 - proteínas de levadura implicados en el mantenimiento del ADN mitocondrial

(mt) - también pueden causar morfologías aberrantes crestas.

Las funciones biológicas de la dinámica mitocondrial¿Por qué las mitocondrias continuamente fusible y dividir? Estudios recientes muestran que estos procesos

tienen importantes consecuencias para la morfología, función y distribución de las mitocondrias. En primer

lugar, la fusión y la fisión de control de la forma, longitud y número de mitocondrias. El equilibrio entre

estos procesos opuestos regula la morfología mitocondrial. En segundo lugar la fusión y la fisión permite lamitocondria a las membranas lipídicas de cambio y el contenido intramitocondrial. Ese intercambio es

crucial para mantener la salud de la población mitocondrial. En tercer lugar, la forma de las mitocondrias



afecta a la capacidad de las células para distribuir sus mitocondrias a determinados lugares subcelular. Esta

función es especialmente importante en las células altamente polarizadas, como las neuronas. Finalmente, la

fisión mitocondrial facilita la apoptosis mediante la regulación de la liberación de proteínas espacio

intermembrana, en el citosol. Como resultado de estas funciones celulares, la dinámica mitocondrial tiene

consecuencias para el desarrollo, las enfermedades y la apoptosis.

Mantener una población sana mitocondrial. Fusión mitocondrial es necesario para mantener una

población funcional mitocondrial en la célula. Fibroblastos que carecen de MFN1 MFN2 y han reducido la

capacidad respiratoria, y la heterogeneidad de las mitocondrias individuales muestran una gran forma y el

potencial de membrana. Las células que carecen OPA1 muestran defectos similares, con una reducción aúnmayor en la capacidad respiratoria.

¿Cómo proteger la función mitocondrial de fusión? Es probable que la función primaria de la fusión

mitocondrial es permitir el intercambio de contenidos entre las mitocondrias (RECUADRO - BOX1). Como

resultado, la mitocondria no se debe considerar orgánulos autónomas, sino los cientos de mitocondrias en

una célula típica de existir como una población de orgánulos que cooperar unos con otros a través de la

fusión y la fisión. Las propiedades heterogéneas de las mitocondrias en las células de la fusión con

deficiencia son compatibles con este modelo. En las células normales, algunas mitocondrias podrían ser no

funcional debido a la pérdida de los componentes esenciales. Sin embargo, esta disfunción es transitoria

porque la fusión mitocondrial ofrece una vía para que estas mitocondrias defectuosas para recuperar los

componentes esenciales (figura 5a).

Un componente esencial de la función mitocondrial es el ADN mitocondrial (ADNmt), que se organiza en

partículas compactas nucleoides llamado. El genoma de ADNmt codifica subunidades esenciales de loscomplejos respiratorios I, III y IV, y por lo tanto esencial para la fosforilación oxidativa. Cuando la fusión

mitocondrial es abolida, una gran parte de la población mitocondrial pierde nucleoides ADNmt. Durante la

división mitocondrial en las células normales, la mayoría de las mitocondrias hija herede al menos un

nucleoide ADNmt. Sin embargo, en los casos en que una hija no hereda una fusión nucleoide, mitocondrial

permitiría la restauración de ADNmt. En las células de fusión deficiente, la falta de intercambio de

contenido impide la restauración de nucleoides ADNmt y probablemente explica la heterogeneidad del

potencial de membrana y de la capacidad respiratoria reducida. Cabe señalar que las células fusiondeficient

todavía mantienen un número significativo de nucleoides ADNmt, sin embargo, debido a la fisión

mitocondrial en curso, estos nucleoides están envueltos por una masa mitocondrial pequeña, y por lo tanto

la masa funcional de las mitocondrias (al menos en términos de la bioenergética) en estas células se reduce

considerablemente (Figura 5b). Además de ADNmt, también es posible que otros componentes, tales como

sustratos, metabolitos o lípidos específicos, se pueden restaurar en mitocondrias defectuosas por fusión.Estudios adicionales determinarán si el intercambio de contenidos es la función principal de la fusión

mitocondrial. La importancia de la fusión mitocondrial en el desarrollo y la enfermedad podría ser una

consecuencia de esta función.

Las funciones esenciales del desarrollo. Las perturbaciones en la dinámica mitocondrial en el resultado de

defectos específicos de desarrollo. Los ratones que carecen de cualquiera de MFN1, MFN2 o OPA1 no

sobreviven más allá de mediados de la gestación. MFN2 tiene una función muy específica en el desarrollo

de la capa de células gigantes del trofoblasto de la placenta. Del mismo modo, MFN1 parece tener una

función de la placenta esencial.

Fisión mitocondrial es un proceso esencial. Gusanos que son deficientes en morir división mitocondrial

antes de la edad adulta. Un paciente recién nacido con una dominantnegative Drp1 alelo ha sido reportado.Este paciente falleció a aproximadamente 1 mes de edad y tenía una amplia gama de anomalías, incluyendo

el crecimiento de la cabeza reducido, aumento del ácido láctico y atrofia óptica. Los fibroblastos de este

paciente mostró mitocondrias alargadas y peroxisomas. No está claro cómo los defectos del desarrollo están

relacionadas con cambios en la forma organellar.

Distribución de las mitocondrias y el reclutamiento en las neuronas. Dada la importancia de la dinámica

de itochondrial en el mantenimiento de la bioenergética, estas dinámicas son probablemente un fenómeno

ubicuo que es importante para todas las células. Sin embargo, ciertas células, especialmente las neuronas,

parecen ser especialmente dependientes de su control adecuado. Esta dependencia de las neuronas,

probablemente se deriva de su demanda de energía de alta y la especial importancia de la distribución de las

mitocondrias adecuadas: las mitocondrias se concentran en varias regiones neuronales, incluyendo pre-y

post-sináptica sitios. Para lograr esta distribución no uniforme, las neuronas dependen en gran medida eltransporte activo de reclutar mitocondrias y otros orgánulos de las terminaciones nerviosas.



La correcta localización de las mitocondrias a los terminales del axón depende de la dinámica mitocondrial.

Neuronas que carecen de Milton, Miró o Drp1 mostrar defecto en el transporte mitocondrial y tienen

escasas mitocondrias en las terminales de los axones. Estos defectos de distribución conducen a una menor

capacidad para la transmisión sináptica. Parece probable que las mitocondrias que se localizan en las

sinapsis son fundamentalmente necesarios para conducir los procesos dependientes de ATP. Las sinapsis de

las neuronas que expresan mutantes Drp1 muestran falla en la movilización de la piscina de la vesícula de

reserva (un proceso ATPdependent), y los defectos en la transmisión sináptica puede ser rescatado por el

llenado experimental sinapsis con ATP. Además, la sinapsis-las mitocondrias localizadas ayuda a regular la

homeostasis del Ca2 +, aunque esta función parece ser crucial sólo durante la actividad sináptica intensa.Las sinapsis que carecen de Miró o Drp1 han elevado los niveles de Ca2 + en reposo, pero normal Ca2 +

dinámica se mantienen, salvo en la estimulación del nervio sostenido.

Tanto la fusión y la fisión mitocondrial afectan a la distribución de las mitocondrias en las dendritas. En las

neuronas del hipocampo, las mitocondrias se acumulan en las espinas dendríticas después de la

estimulación neuronal. La inhibición de la fisión mitocondrial provoca el alargamiento de las mitocondrias

y disminuye la abundancia de mitocondrias dendríticas y la densidad de las espinas dendríticas. Por el

contrario, la fisión aumentada facilita la movilización de las mitocondrias dendríticas y conduce a un

aumento de número de la columna vertebral. En el cerebelo, la distribución de las mitocondrias en los

procesos de las neuronas de Purkinje dendríticas es altamente dependiente de la fusión mitocondrial (ver

más abajo).

Quimiotaxis de linfocitos. Dinámica de la mitocondria parece ser importante para la redistribuciónadecuada mitocondrial en los linfocitos durante la quimiotaxis. Las mitocondrias se concentran en el borde

de fuga en las líneas celulares de linfocitos que migran en respuesta a los atrayentes químicos. La

modulación de la fusión o fisión mitocondrial afecta tanto a la redistribución de la mitocondria y la

migración celular. La fragmentación aumenta la redistribución de la mitocondria y la migración celular,

mientras que las condiciones que promueven la fusión tienen el efecto contrario. Por lo tanto, como en las

neuronas, la forma mitocondrial en los linfocitos pueden afectar el reclutamiento de las mitocondrias

celulares para las áreas locales.

Regulación de la apoptosis. En la apoptosis, varios cambios estructurales en las mitocondrias durante la

fase temprana de la muerte celular (Figura 6). Las mitocondrias se fragmentan debido a la actividad de

fisión mayor. En aproximadamente el mismo tiempo, la permeabilización de la membrana mitocondrial

externa (MOMP) provoca la liberación de los contenidos del espacio intermembrana, como citocromo cmitocondrial y la segunda derivada de activador de caspasas (SMAC) / Diablo, en el citoplasma. Debido a

que el citocromo c es preferentemente secuestrado en compartimentos crestas, se cree que la apertura de

crestas cruces es un paso fundamental para facilitar su liberación eficiente. Una vez en el citosol, el

citocromo c activa una cascada de caspasas que se propagan y ejecutar el programa de apoptosis. Estos tres

cambios estructurales - la fragmentación, y la remodelación de crestas MOMP - se producen en momentos

similares, pero su secuencia temporal y enlaces causales siguen siendo controvertidos.

La fragmentación mitocondrial de la apoptosis está asociada con cambios dinámicos en la localización

mitocondrial de varias proteínas, incluyendo BAX, BAK, MFN2, endophilin y Drp1 (Ref. 81). La

inhibición de la actividad mitocondrial de fisión bloques fragmentación, reduce la liberación del citocromo

c, y puede reducir o retrasar la muerte celular en función del sistema experimental. En Caenorhabditis

elegans y D. melanogaster, la interrupción de Drp1 reduce el número de muertes celulares. En variossistemas, parece que la fisión es importante para la muerte celular rápida y eficiente, a pesar de la apoptosis

puede ocurrir en ausencia de la fisión mitocondrial. Una cuestión importante a resolver en futuros estudios

es la forma en la fisión está relacionada con la permeabilización de las mitocondrias.

Sorprendentemente, la apoptosis BAX y BAK proteínas, que tienen bien establecidas las funciones pro-

apoptóticos de permeabilización de la membrana mitocondrial, también parecen regular la morfología

mitocondrial. BAX y BAK células doble knock-out han fragmentado las mitocondrias debido a la fusión

mitocondrial reducida, a pesar de la magnitud de este efecto depende del sistema experimental. Poco se

sabe acerca de cómo BAX y BAK median sus efectos en la morfología mitocondrial, pero BAX influencias

MFN2 distribución en la membrana mitocondrial externa y asociados BAK con MFN1 y MFN2.

En conjunto con MOMP, remodelación de las membranas crestas se requiere para la liberación rápida y

eficiente de citocromo c. La mayoría de citocromo c se localiza en los compartimentos crestas; OPA1

parece regular el diámetro de las uniones crestas y por lo tanto regula la liberación del citocromo c. Lasobreexpresión de OPA1 bloques de la liberación del citocromo c después de la inducción de apoptosis por



el mantenimiento de las uniones estrechas crestas. Drp1 también ha sido propuesto para desempeñar un

papel en la remodelación de crestas durante la apoptosis.

Papel en las enfermedades humanasVarias enfermedades son causadas por mutaciones en los genes que son esenciales para la dinámica de la

mitocondria (TABLA 1). Cada una de estas enfermedades causa la degeneración de los nervios específicos,

lo que refuerza la idea de que las neuronas son particularmente propensas a los defectos en la dinámica

mitocondrial.

OPA1 y autosómica dominante atrofia óptica. Mutaciones heterocigotas en OPA1 causa autosómica

dominante atrofia óptica (ADOA), la más común forma hereditaria de la neuropatía óptica. Esta enfermedadse caracteriza por la degeneración de las células ganglionares de la retina, los axones de las que forman el

nervio óptico. Más de 100 patógenos OPA1 mutaciones se han reportado, con la mayoría de los que ocurren

en el dominio GTPasa. La mitad de los mutantes codificar una proteína truncada debido a una mutación sin

sentido. A pocas mutaciones sin sentido eliminar casi toda la secuencia de codificación, lo que sugiere que

la haploinsuficiencia de OPA1 puede causar ADOA. Sigue siendo posible que otros, menos graves,

truncamientos podría tener la actividad dominante negativa.

Cómo estas mutaciones causan OPA1 los síntomas clínicos de ADOA Queda por aclarar. Las células no

neuronales de los pacientes con ADOA se han agregado, fragmentadas o mitocondrias normales, sin

embargo, porque los datos de sólo unos pocos pacientes se han reportado, no está claro si estos resultados

son la norma. Además, OPA1 mutaciones se han asociado con una reducción de la producción de ATP y la

reducción del contenido de ADN mitocondrial. Los defectos que se han documentado en tejido humano

ADOA enfermo no son tan severas como las observadas en las células experimentales en los que OPA1 seagota. Fibroblastos que son deficientes para OPA1 han fragmentado defectos mitocondria, en la respiración,

la estructura de crestas aberrante y una mayor susceptibilidad a la apoptosis.

Modelos de ratón de ADOA que contienen mutaciones OPA1 desarrollar las características de ADOA de

una manera dependiente de la edad. Ratones heterocigotos muestran una disminución progresiva en el

número de células ganglionares retinianas y las aberraciones de los axones en el nervio óptico. Los ratones

que son homocigotos para la mutación OPA1 morir en mitad de la gestación, lo cual es consistente con un

requisito esencial para la fusión mitocondrial durante el desarrollo embrionario.

MFN2 y 2A de Charcot-Marie-Tooth. Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT) la enfermedad, una

de las neuropatías hereditarias más comunes, es causada por mutaciones en al menos 30 genes diferentes.

Las personas afectadas tienen motor progresivo distal y sensoriales que se originan en los pies y manos

como consecuencia de la degeneración de los nervios periféricos de largo. Dependiendo del tipo de la CMT,

estas enfermedades son causadas por un defecto primario en las células de Schwann que mielinizar losnervios periféricos o por un defecto en las propias neuronas. CMT2A es un axonopatía que es causado por

este último tipo de defecto, y se ha asociado con> 40 mutaciones en MFN2. Casi todos estos alelos de

enfermedad contienen mutaciones sin sentido o corto, dentro del marco supresiones. La mayoría de las

mutaciones de racimo en o cerca de el dominio GTPasa, pero algunos también se producen en cada uno de

los dominios heptad repetir de MFN2. Además de la pérdida de la función nerviosa periférica, un subgrupo

de pacientes con CMT2A han atrofia óptica, lo que sugiere que OPA1 y MFN2 mutaciones pueden llevar a

la superposición de los resultados clínicos.

Debido a las dificultades en el estudio de tejido nervioso de los pacientes, los mecanismos patogénicos que

conducen a la degeneración de los nervios periféricos en CMT2A no se comprenden bien. Sólo un estudio

ha reportado defectos ultraestructurales en las mitocondrias de los nervios de los pacientes con CMT2A.

Mitocondrias en el nervio sural de dos pacientes mostraron aberraciones estructurales en sus membranasexternas e internas, junto con la inflamación que es sugestivo de disfunción mitocondrial. La agregación de

las mitocondrias también se observó. Curiosamente, los alelos de la agregación CMT2A causa MFN2

mitocondrial y posterior defectos en el transporte mitocondrial en las neuronas. Sin embargo, el fenotipo de

la agregación mitocondrial es dependiente de la sobreexpresión significativa, y por lo tanto su importancia

para la patogénesis de la enfermedad aún no se ha aclarado.

Varias cuestiones desconcertantes aún quedan por resolver sobre la genética molecular de CMT2A. ¿De qué

manera la mutación de una copia de MFN2 conducir a la enfermedad? ¿Por qué son las neuronas periféricas

a largo selectivamente afectados, dado que MFN2 es una proteína ampliamente expresada? Indicios de estos

problemas han llegado a partir del análisis de los alelos CMT2A en ratones. Muchos alelos CMT2A de

Mfn2 no son funcionales para la fusión cuando se expresa solo. Sin embargo, la actividad de fusión de estos

alelos no funcionales pueden ser eficazmente complementada por tipo salvaje MFN1 (pero no MFN2). Esta

complementación se debe a la capacidad de MFN1 y MFN2 para formar hetero-oligomeric complejos queson funcionales para la fusión. En un paciente con CMT2A, por lo tanto, las células que expresan MFN1

están protegidos de la pérdida bruta de la actividad de fusión. Por el contrario, las células con expresión



MFN1 poco o nada de sufrir una mayor pérdida relativa de la actividad de fusión. En parte, estas

propiedades de los alelos CMT2A podrían estar detrás de la pérdida selectiva de neuronas sensoriales y

motoras. De acuerdo con este modelo, MFN2 parece ser más alta expresión en el tejido nervioso central y

periférico de MFN1 (SAD y DCC, observaciones no publicadas). Incluso en los nervios periféricos, parece

que los defectos mitocondriales de fusión son parciales ya que sólo los nervios más largos se ven afectados.

Lo más probable, las dimensiones extremas de los nervios periféricos larga hacen más vulnerables a los

cambios en la dinámica de la mitocondria.

¿Cómo podrían las perturbaciones en la fusión mitocondrial conducen a la neurodegeneración? Pistas sobre

los mecanismos patogénicos han venido de la constatación de que los ratones que carecen de MFN2muestran la degeneración de las neuronas altamente específico de Purkinje en el cerebelo, lo que resulta en

ataxia cerebelosa. Las células de Purkinje son las neuronas eferentes único del cerebelo, y tienen forma

exquisita procesos dendríticos. Tanto las células de Purkinje en desarrollo y maduros que pierden MFN2 no

apoyan consecuencia dendríticas, en particular la de las espinas dendríticas, que son los sitios de las

conexiones sinápticas. En condiciones normales las células de Purkinje, abundante tubular mitocondria

residen en los procesos dendríticas. Por el contrario, las células de Purkinje mutantes se han fragmentado

las mitocondrias que no distribuyan de manera efectiva a lo largo de los procesos dendríticas. Además, las

células de Purkinje muestran una pérdida de la actividad respiratoria, probablemente debido a una

acumulación de mitocondrias que falta nucleoides ADNmt. Por lo tanto, la pérdida de fusión mitocondrial

en las neuronas de Purkinje perjudica la actividad respiratoria y localización mitocondrial.

GDAP1 y 4A de Charcot-Marie-Tooth. Otra forma de CMT se asocia a defectos en la dinámica de lamitocondria. Gangliósidos diferenciación inducida asociada a la proteína-1 (GDAP1) se encuentra mutado

en CMT4A, una de las pocas formas recesivas de la enfermedad de CMT. CMT4A tiene ambas

características desmielinizantes y axonales y, en consonancia con esta presentación clínica mixta, GDAP1

se expresa tanto en células de Schwann y las neuronas. GDAP1 es una proteína integral de membrana

externa que probablemente afecta a la división mitocondrial. Alelos de enfermedad o bien no localizar a la

mitocondria o defectos en la estimulación de la fisión mitocondrial cuando se sobreexpresa. Si GDAP1

alelos de enfermedad interrumpir la fisión mitocondrial normal, pueden causar defectos mitocondriales de

distribución similares a los que son inducidos por las mutaciones Drp1 discutido anteriormente.

PerspectivasEl estudio de la dinámica de la mitocondria ha experimentado grandes avances en los últimos años. Ahora

está claro que la dinámica de la mitocondria es importante para el estado funcional de las mitocondrias. Al permitir el intercambio de contenido entre las mitocondrias de fusión y la fisión evitar la acumulación de

mitocondrias defectuosas. Estos procesos opuestos también controlar la forma mitocondrial, que afecta a la

distribución de las mitocondrias, así como su participación en la apoptosis. Como resultado, la dinámica

mitocondrial es particularmente importante en las células y los tejidos que tienen una dependencia especial

sobre la función mitocondrial. Defectos en la dinámica mitocondrial puede manifestar en el desarrollo de

los mamíferos apoptosis, y la enfermedad. A medida que nuestro conocimiento de la dinámica mitocondrial

aumenta, podemos esperar para conocer su participación en otros procesos. El vínculo entre los defectos de

fusión mitocondrial, enfermedades neurodegenerativas, es particularmente intrigante. En estudios futuros,

los mecanismos fisiopatológicos que subyacen a las enfermedades neurodegenerativas como ADOA y

CMT2A se espera que sea aún más diseccionado en modelos animales apropiados.

CrestasInvaginaciones de la membrana mitocondrial interna.

Nebenkern estructuraUna estructura citosólica, se encuentra en algunas espermátidas insecto, que es formado por la fusión de las

mitocondrias.

AnterógradaLa dirección desde el cuerpo celular hacia la periferia.

RetrógradoLa dirección de las regiones periféricas hacia el cuerpo celular.

Fosforilación oxidativa

Una vía bioquímica para la producción de ATP que se traduce en el consumo de oxígeno y se localiza en las crestasmitocondriales.

Espiral de la bobina



Un motivo estructural que está formado por secuencias de polipéptidos que contienen hidrofóbicas heptad repite.

DinaminaA GTPasa de gran tamaño que se cree que median en la escisión de vesículas en la endocitosis.

Potencial de membrana mitocondrialEl gradiente electroquímico que existe a través de la membrana mitocondrial interna.

ErgosterolUn compuesto esteroide que es un componente de las membranas de células de levadura y que podría tener un papel

similar al de colesterol en las membranas de células de mamíferos.

SNARE

(Soluble N-ethylmaleimidesensitive proteína de fusión (NSF), proteína de unión (SNAP) de los receptores). Un granα-helicoidalproteína que interviene en la fusión específica de vesículas con las membranas de destino.

F-box proteínaUna proteína que contiene un motivo de caja, un pequeño dominio que se utiliza para las interacciones proteína. El

más caracterizado de la caja unitaria proteínas son componentes de una ubiquitina ligasa E3, y ayuda en la degradación

de la proteína ubiquitina-dependiente mediante el reconocimiento de sustratos específicos.

β-barril proteínasUna proteína compuesta de una β-hoja que se enrolla en un cilindro. Uno de ellos mitocondrial β-barril proteínas es

VDAC (dependiente de la tensión canal de aniones), que forma un poro en la membrana externa.

KinesinUna proteína de los microtúbulos basado en el motor molecular que es lo más a menudo dirigido hacia el final, más de

los microtúbulos.

Dineína

Un motor molecular basada en microtúbulos que se dirige hacia el extremo negativo de los microtúbulos.EF-mano de dominioUna hélice-lazo-hélice de proteínas motivo que puede obligar a un ion Ca2 +.

Mitocondrial F1F0 ATP sintasaUna gran multisubunit enzima incrustado en las crestas mitocondriales que utiliza el gradiente de protones a través de

la membrana interna para sintetizar ATP.

El ADN mitocondrial(ADNmt). Un genoma circular (~ 16 kb en mamíferos), ubicado en la matriz mitocondrial que codifica 13 polipéptidos

de la cadena transportadora de electrones, 22 tARN y 2 rARN.

NucleoideUna masa compacta de ADN. El ADN mitocondrial se organiza en nucleoides, cada uno compuesto de varios genomas

mitocondrialesQuimiotaxisEl movimiento dirigido de células en respuesta a un estímulo químico.Permeabilización de la membrana mitocondrial externa (MOMP).La apertura de los poros en la membrana mitocondrial externa - un evento temprano en la apoptosis, que libera

factores apoptóticos del espacio intermembrana mitocondrial.

HaploinsuficienciaUn estado de genética en diploides en el que una única copia funcional de un gen es suficiente para mantener un

fenotipo normal.

Nervio suralA los nervios sensoriales que inervan la pantorrilla y el pie que normalmente se investigó por medio de biopsia para la

evaluación de las neuropatías periféricas.

Recuadro 1 | ¿Qué ocurre con los componentes mitocondrial después de la fusión?En las películas de time-lapse de la etiqueta de las mitocondrias en las células vivas, las mitocondrias se

observan a someterse a ciclos de fusión y fisión. Con cada caso de fusión, las mitocondrias se fusionan dos

en uno. Intuitivamente, la verdadera fusión se espera la participación de la membrana externa y la fusión de

la membrana interna, que también daría lugar a la mezcla de contenido de la matriz. De hecho, estas

expectativas se han confirmado experimentalmente. Eventos aparente fusión que se han visualizado en las

células puede ser confirmado mediante un ensayo de la fusión de células híbridas mitocondrial (ver figura).

En este ensayo, las mitocondrias en las dos líneas celulares diferentes son diferencialmente etiquetados con

mitocondrial, dirigida proteína verde fluorescente (GFP) y DsRed. Las líneas celulares son co-chapada en

cubreobjetos y se expone brevemente al glicol de polietileno, una sustancia química que induce a las células

adyacentes a fusionarse en híbridos de células. Después de un período de recuperación, los híbridos de

células son examinadas para la fusión mitocondrial. En los híbridos de células de las células normales, los

resultados de la fusión mitocondrial en las mitocondrias que llevan tanto las buenas prácticas agrarias y

DsRed (ver figura arriba). Las células que son defectuosos para los híbridos de la fusión de célulasmitocondriales forma distinta con el rojo y el verde las mitocondrias (ver figura abajo). Un ensayo

conceptual similar se puede realizar con las células de levadura por lo que permite cepas de levadura de la



etiqueta de cigotos compañero y la forma. Mediante el uso de la matriz de orientación fluoróforos, estos

ensayos muestran que los resultados de la fusión mitocondrial en la mezcla de contenido de la matriz. Por

otra parte, mediante el uso de marcadores mitocondriales que se localizan en las membranas externas o

internas, la fusión de las membranas individuales pueden ser demostrado experimentalmente, en

condiciones normales, la fusión de membranas externas e internas parecen estar estrechamente

sincronizados.

Una cuestión importante es lo que sucede con el ADN mitocondrial (ADNmt) después de la fusión. Cada

mitocondria contiene múltiples copias del genoma mitocondrial que se organizan en uno o más nucleoides.

Después de la fusión, estos nucleoides parecen ser móviles y, potencialmente, pueden interactuar unos conotros. En células de mamíferos, la recombinación del ADNmt se ha documentado, pero su extensión y su

importancia no está clara.



Figura1. Las mitocondrias como organelos dinámico.a |. fusión mitocondrial y el número de la fisión de control mitocondrial y el tamaño Con la fusión, dos mitocondrias

convertido en una mitocondria sola más grande, con continuas membranas interior y exterior. Por el contrario, una

mitocondria solo se puede dividir en dos distintas mitocondrias por la fisión b |. En los sistemas de mamíferos, las

mitocondrias se distribuyen por todo el citoplasma por transporte activo a lo largo de los microtúbulos y los filamentos

de actina. Distintos motores moleculares de transporte a la mitocondria en direcciones anterógrada o retrógrada c |.

Dinámica de la membrana interior. El diagrama indica las diferentes regiones de la membrana interna. Los paneles

inferiores muestran microscopía electrónica (EM) de dos tomografías mitocondrias en diferentes condiciones

metabólicas (membrana roja, exterior, membrana amarilla, frontera interior, de color verde, la membrana de crestas).

Organización crestas pueden variar ampliamente, a menudo en respuesta al estado bioenergético de la célula: una

"ortodoxa" morfología de crestas, crestas estrechas y con pocos cruces crestas crestas por compartimiento, se

encuentra en condiciones de ADP baja, mientras que un "condensado" la morfología, con grandes crestas y las uniones

de varias por compartimiento crestas, se encuentra en alta ADP conditions19. EM imágenes reproducidas con el

permiso de la referencia. 19 © (2006) Elsevier. CJ, crestas de unión, CM, crestas de membrana, de IBM, la membranade frontera interior, mensajería instantánea, la membrana interna, IMS, el espacio intermembrana, OM, la membrana

externa.

FIGURA 2 | fusión y fisión mitocondrial regulan la morfología.

Longitud mitocondrial, el tamaño y la conectividad son determinados por las tasas relativas de fusión y fisión

mitocondrial. En células de tipo salvaje (como se muestra en el panel central), en los túbulos mitocondrias forma de

longitud variable. Ante la falta de fusión mitocondrial (por ejemplo, en mitofusina (NMF)-nula células (como se

muestra en el panel izquierdo), que carecen de MFN1 y MFN2), sin oposición, los resultados de fisión en una

población de mitocondrias que son fragmentadas. Por el contrario, la disminución de la fisión en relación a la fusión

(por ejemplo, en células Drp1 K38A (que se muestra en el panel de la derecha), que tienen una forma dominante

negativa de dynamin relacionados con la proteína-1 (Drp1)) resultados en las mitocondrias alargadas y muy

interconectado. Barra de escala representa el 10 m.

FIGURA 3 | fusión mitocondrial.

http://translate.googleusercontent.com/translate_c?hl=es&langpair=en%7Ces&rurl=translate.google.com.pe&u=http://www.nature.com/nrm/journal/v8/n11/full/nrm2275.html&usg=ALkJrhhC07MBufYZWhxOtfuhmipAUuGX-A#B19






a | la fusión mitocondrial está formado por la membrana externa (OM) de fusión seguido por la membrana interna

(IM) de la fusión. Normalmente, estos eventos ocurren de forma coordinada b |. Las proteínas dynamin relacionados

Fzo1 y Mgm1 son moléculas clave en la maquinaria de la levadura de fusión mitocondrial. Fzo1 es una proteína

integral de membrana externa con GTPasa y dominios heptad repetir que la cara del citoplasma. Todos los dominios

son necesarios para la actividad de fusión de Fzo1. Mgm1 está presente en la membrana interna, frente al espacio

intermembrana (IMS), y es procesado proteolíticamente por una proteasa romboidal. Tanto a largo (l-Mgm1) y corto

(s-Mgm1) las formas son necesarias para la fusión mitocondrial. Además de la fusión de la membrana interna, Mgm1se requiere para el mantenimiento de las estructuras de crestas. Ugo1 se une a la Fzo1 y Mgm1 y, probablemente, las

coordenadas de su función. Todos los componentes están codificadas por el ADN nuclear. Las proteínas mitofusina

MFN1 y MFN2 son los homólogos mamíferos de Fzo1; OPA1 es el homólogo de mamíferos de Mgm1. No homólogo

de mamíferos de Ugo1 ha sido identificado hasta el momento.

FIGURA 4 | fisión mitocondrial.

a | En la levadura de fisión mitocondrial es mediado por la proteína Dnm1 dynamin relacionados. Dnm1 citoplasma se localiza en

la membrana mitocondrial externa (OM), donde se oligomeriza en una estructura de anillo que se contrae y separa de lamitocondria. En este modelo, Dnm1 funciones de una manera análoga a la forma dinamina funciones en la endocitosis b |. Lalocalización de Dnm1 en la membrana mitocondrial externa es mediada por las proteínas y Fis1 adaptador Mdv1 y Caf4. Fis1 es

una proteína integral de membrana externa que interactúa con los extremos N de Mdv1 y Caf4. Ambos Mdv1 y Caf4 han C-

terminal de WD-40 repite que se unen Dnm1. Fis1 y Dnm1 tienen homólogos mamíferos (FIS1 y Drp1, respectivamente), pero noMdv1 o Caf4 homólogos han sido identificados hasta ahora. IM, la membrana interna.

FIGURA 5 | dinámica mitocondrial protege la función mitocondrial.



a | En células de tipo salvaje, la gran mayoría de las mitocondrias son funcionales (en verde). En este esquema

simplificado, una mitocondria es representado como no funcionales (en naranja). Una de las varias posibles razones

para la disfunción es la falta de ADN mitocondrial (ADNmt) nucleoides (que se muestra como círculos negro). La

mitocondria disfuncional puede recuperar su función y del ADNmt por la fusión con una mitocondria vecinos. La

mitocondria fusionados experimenta la fisión, tanto con su hija mitocondrias nucleoides ADNmt de recepción. Cabe

señalar que la identidad de la hija mitocondrias son distintas de las mitocondrias de los padres, debido al intercambio

de contenidos y el hecho de que el punto de fisión es típicamente distinto del punto de fusión b |. Deficientes en la

fusión de células, las mitocondrias son fragmentados debido a la fisión en curso en la ausencia de la fusión. Las

mitocondrias que carecen de ADNmt se acumulan nucleoides porque no hay una vía de mitocondrias defectuosas para

recuperar el ADN mitocondrial. Deficiencia de la fusión de las células pueden mantener nucleoides ADNmt, peronucleoides como servir una masa mucho más pequeña mitocondrial.

FIGURA 6 | dinámica de la mitocondria durante la apoptosis.

En una etapa temprana de la apoptosis, tres cambios estructurales en las mitocondrias. La fragmentación se produce

como resultado de la mediación de fisión aumentó dynamin relacionados con la proteína-1 (Drp1) y la fisión-1

proteína mitocondrial (FIS1). Permeabilización de la membrana externa mitocondrial (MOMP, indica esboza trazos)

es inducida por el BAX pro-apoptóticos de la familia y los miembros BCL2-BAK. MOMP permite la liberación de

citocromo c (que se muestra como puntos rojos) y otras proteínas solubles del espacio intermembrana. Sin embargo,

la liberación de citocromo c es eficaz sólo si las uniones crestas se ensanchan para permitir el escape de la sala de

crestas. Las proteínas relacionadas con dinamina OPA1 Drp1 y han sido implicados en la remodelación de crestas.

TABLA 1 | Los trastornos asociados con perturbaciones mitocondria

Enfermedad La función mitocondrial Gene Descripción

CMT2A Fusión MFN2 Autosómica dominante, la neuropatía

periférica

ADOA Fusión OPA1 Autosómica dominante, atrofia óptica

(ADOA)

CMT4A La fisión? GDAP1 Autosómica recesiva, la neuropatía periférica

Sin nombre Fisión Drp1 Letalidad neonatal

CMT, de Charcot-Marie-Tooth; Drp1, dynamin relacionados con la proteína-1; GDAP1, gangliósidosdiferenciación inducida asociada a la proteína-1; MFN2, mitofusina-2; OPA1, atrofia óptica-1.

Documents

FUNCIONES Y DISFUNCIONES DE MITOCONDRIAL DINÁMICA